CZ20003871A3 - Dihydropyrimidiny, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Dihydropyrimidiny, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20003871A3
CZ20003871A3 CZ20003871A CZ20003871A CZ20003871A3 CZ 20003871 A3 CZ20003871 A3 CZ 20003871A3 CZ 20003871 A CZ20003871 A CZ 20003871A CZ 20003871 A CZ20003871 A CZ 20003871A CZ 20003871 A3 CZ20003871 A3 CZ 20003871A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20003871A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293482B6 (cs
Inventor
Jürgen Stoltefuss
Siegfried Goldmann
Thomas Krämer
Karl-Heinz Schlemmer
Ulrich Niewöhner
Arnold Paessens
Erwin Graef
Stefan Lottmann
Kark Deres
Olaf Weber
Jörn Stölting
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ20003871A3 publication Critical patent/CZ20003871A3/cs
Publication of CZ293482B6 publication Critical patent/CZ293482B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových dihydropyrimidinových sloučenin, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště pro ošetření a profylaxi hepatitidy B .
Dosavadní stav techniky
Z publikace EP 103 796 A2 jsou známé dihydropyrimidiny s účinkem ovlivňujícím krevní oběh.
Podstata vynálezu Předmětem předloženého vynálezu jsou dihydropyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I
R
R-OC (I)
R' ,4 popřípadě jejich isomerní forma obecného vzorce Ia w'
ve kterých
R1 značí fenylový, furylový, thienylový, triazolylový, pyridylový nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytky vzorců nebo
přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou nebo víckrát, stejně nebo různě substituované substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo atomy • · · · · • · · · · halogenu, a/nebo uvedené kruhové systémy jsou popřípadě substituované skupinami vzorců -S-R^ , -NR^R^ , -CO-NR^R-^θ’ -SC^-CF^ a -A-CH^rH , přičemž zr
R značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomy halogenu, & Q Ί Π
R , R°, R^ a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, hydroxysubstituovanou fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylovou skupinou nebo hydroxyskubstituovanou fenylovou skupinou,
A značí zbytek 0, S, SO nebo SO2 a
R3·3· značí fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituovaná substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
12 1314
R značí zbytek vzorce -XR nebo -NR R , přičemž
X značí vazbu nebo kyslíkový atom, značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou • · · · · «
alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 8 uhlíkovými atomy, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva stejné nebo různé heteročleny řetězce ze skupiny zahrnující 0, CO, NH, -NH-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, -N-(alkyl)2 se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, S nebo S02 a který je popřípadě substituovaný atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo aralkylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo značí heteroarylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR^^R3^, přičemž
-i r -i z
RJ·'’ a R·1 0 jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkový mi atomy a ϊ Q -j Λ φ Q
R J a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, aminoskupinu, zbytek vzorce h3co och3 formylovou skupinu, kyanoskupinu, triíluormethylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo značí přímý, rozvětvený nebo cyklický, nasycený φ · φφφφ • φ · φ φ φ φ φ • · φ · φ φ φ · φ φ · · φφ φφ nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, který je popřípadě jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituovaný aryloxyskupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným heterocyklickým kruhem, alkylthioskupinou s í až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná azidoskupinou nebo aminoskupinou , a/nebo je substituovaný triazolylovou skupinou, která sama může být substituovaná až třikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, a/nebo může být substituovaný skupinami vzorců -OSO2-CH3 nebo -(CO)a~NR17R18 , přičemž a značí číslo 0 nebo 1 a
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo arylovou nebo aralkylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, přičemž fenylová nebo benzylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo je alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými
• * · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ·· ·· atomy popřípadě substituovaná skupinami vzorců
NH-CO-CH3 nebo NH-CO-CF3 , nebo
1 &
R a R tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinylový nebo pyrrolidinylový kruh, nebo a
R značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo
1
R a R tvoří společně zbytek vzorce—
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo acylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy a
R^ značí pyridylovou skupinu, která je až třikrát substituovaná stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, karbalkoxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinou, nitroskupinou nebo alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, a jejich soli.
<
• 4 · 4 » ·
4 4
Cykloalkylová skupina se 3 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu. Výhodně je možno uvést cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu.
Arylová skupina značí všeobecně aromatický zbytek se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž jako výhodné aromatické zbytky je možno uvést fenylovou a naftylovou skupinu.
Acylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímý nebo rozvětvený acylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž výhodný je přímý nebo rozvětvený acylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Obzvláště výhodné acylové zbytky jsou acetylová a propionylová skupina.
Alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou a n-hexylovou skupinu. Výhodné jsou přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Alkenylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímý nebo rozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 5 uhlíkovými atomy, přičemž výhodné jsou přímé nebo rozvětvené alkenylové zbytky se 3 až 5 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést ethenylovou, propenylovou, butenylovou, n-pentenylovou a n-hexenylovou skupinu.
99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
Alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímý nebo rozvětvený alkoxylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž výhodný je přímý nebo rozvětvený alkoxylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu a propoxyskupinu.
Alkylthioskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímý nebo rozvětvený alkylthiozbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž výhodný je alkylthiozbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methylthioskupinu, ethylthioskupinu a propylthioskupinu.
Alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu značí v rámci předloženého vynálezu přímý nebo rozvětvený alkoxykarbonylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, výhodně přímý nebo rozvětvený alkoxykarbonylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu. Jako příklady je možno uvést methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou a propoxykarbonylovou skupinu.
Přímá, rozvětvená nebo cyklická, nasycená nebo nenasycená uhlovodíková skupina zahrnuje například výše popsané alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylové skupiny se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat ve stereoisomerních formách, které se chovají jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz • 9 ····
9 · 9 « 9 9 9
9 9 ·
9 9 9
9 9 9
9 · 9 a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich směsí. Racemátové formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně čisté součásti.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují isomery obecných vzorců I a Ia , jakož i jejich směsi. V pří pádě, že R4 je vodíkový atom, vyskytují se isomery obecného vzorce I a Ia v tautomerní rovnováze :
Látky podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také jako soli. V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.
Fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo • « «ο· kyselina naftalendisulfonová.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu. Obzvláště výhodné jsou například sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté soli, jakož i amoniové soli, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-fenylethylamin.
Výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , popřípadě la , ve kterých
Rl značí fenylový, furylový, thienylový, pyridylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový zbytek nebo zbytky vzorců nebo
přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituované substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu • · • · • · » · • · · · • · · · • · · · • · · · ·· 9·
SC^-CFg, methylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu a skupiny vzorců -CO-NH-CH2-C(CH.j) g , -CO-NH(CH2)2θΗ » -CO-NH-CH2C6H5 , -CO-NH-C6H5 , -CO-NH-(pOH)-C6H4 , -O-CH2-C6H5 nebo -S-pCl-C6H4 , značí zbytek vzorce -XR4^ nebo -NR43R44 , přičemž
X značí vazbu nebo kyslíkový atom,
7
R značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR43R4(\ přičemž
-i c 4 (Z a R±o jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, a
R značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo zbytek vzorce
H3CO och3
4
4
4 4 4
φ 4 4 4 4 4 4
444 44 ·· 44 nebo formylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, cyklkopropylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou nebo thiazolylovou skupinou, která sama může být substituovaná až třikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, a/nebo může být alkyl substituovaný skupinami vzorců -OSO2-CH3 nebo -(CO)a-NR17R18 , přičemž a značí číslo 0 nebo 1 a
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, přičemž fenylová nebo benzylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy popřípadě substituovaná skupinami vzorců NH-CO-CH3 nebo NH-CO-CF3 , nebo
Ί Ύ 18
Rx' a R ° tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinylový nebo pyrrolidinylový kruh, • · · · · ·
nebo α
R značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo
3
R a R tvoří společně zbytek vzorce —0^/,
R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a
R^ značí pyridylovou skupinu, která je až dvakrát substi tuovaná stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , popřípadě Ia , ve kterých r! značí fenylový, furylový, thienylový, pyridylový, cyk lopentylový nebo cyklohexylový zbytek nebo zbytky vzorců
• · · · • » · « nebo
přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituované substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, methylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu a skupiny vzorců -CO-NH-CH2-C(CH3)3 , -CO-NH(CH2)20H , -CO-NH-CH2C6H5 , -CO-NH-C6H5 , -CO-NH-(pOH)-C6H4 , -O-CH2-C6H5 nebo -S-pCl-C6H4 ,
R2 značí zbytek vzorce -XR^2 nebo -Nr13rÍ4 , přičemž
X značí vazbu nebo kyslíkový atom,
7
R značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR-^rIú, přičemž
RXJ a R jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a • 9 9* 99 ·· »9 9 ·9 9 9 9 9 9 9
999 9999 • 9 9 9999999 9
99 999 9999
9999 99 999 99 99 99
R13 a R34 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, o
R značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo zbytek vzorce h3co och3 nebo formylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, cyklkopropylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou nebo thiazolylovou skupinou, která sama může být substituovaná až třikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, a/nebo může být alkyl substituovaný skupinami vzorců -OSO2-CH3 nebo -(CO)a~NR17R18 , přičemž a značí číslo 0 nebo 1 a
Ύ 1
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, přičemž fenylová nebo benzylová skupina je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou sku99 ·9 99
9 9 < « · * · · 9 β 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 »· 99 99
9« 9*99 *
9 9 9 · « » · • 9 9 9
9 9 t
9999 ·« »«* pinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy popřípadě substituovaná skupinami vzorců NH-CO-CH3 nebo NH-CO-CF3 , nebo
R a R tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinylový nebo pyrrolidinylový kruh, nebo
O
R značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo
R^ a R^ tvoří společně zbytek vzorce ,
R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a r5 značí pyridylovou skupinu, která je až dvakrát substi tuovaná stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , popřípadě Ia , ve kterých
R1 značí fenylový zbytek, který je popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituovaný substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou skupinu nebo nitroskupinu, o -i o
R značí zbytek vzorce -XR , přičemž
X značí kyslíkový atom a
-i 2
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy,
R značí methylovou, ethylovou nebo cyklopropylovou skupinu , nebo
3
R a R tvoří společně zbytek vzorce —O^^-, značí vodíkový atom nebo acetylovou skupinu a r5 značí pyridylovou skupinu, která je až dvakrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, a j ej ich soli.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I nebo Ia , ve kterých
R^ značí 2-pyridylovou skupinu, která může být substituovaná 1 až 2 atomy fluoru.
Stejně tak jsou zcela obzvláště výhodné sloučeniny
4
podle předloženého vynálezu obecných vzorců I , popřípadě Ia, které jsou uvedené v následující tabulce A .
Tabulka A
Tabulka A (pokračování)
.Λ· • · • · · · • * · · • · · « • · · ·
Tabulka A (pokračování)
44 • · 4 4
4 4 4
- 21 4 4·· * ·
4
4
4444 44
4 4 4 • 4 44
Tabulka A (pokračování)
- 22 Tabulka A (pokračování)
• · · · • · 9
9
Tabulka A (pokračování) • *· 99 99 •99 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9
99 9 9
φφ φφφφ φφ φφ
ΦΦΦΦ · ·
Tabulka A (pokračování)
φφ φφ ·· ···· ·· ·· • · 9
9 9
9 9 ···· Φ·
99
Tabulka A (pokračování)
99
9 · ·
9999
9999 99
9 9 9
9 9 9 «0
- 26 Tabulka A (pokračování)
• 4 4 4 4 4
4 •
444
4»
4 4 • 4 ·
4 φ
4 4 • 4 44
Tabulka A (pokračování)
·· ··*· ·· ·» • · · · • · · ·
- 28 t
• · · · ·· ··
Tabulka A (pokračování)
• · ·** 9 l
99 9·
9 9 99 9 9 9 9 9 9 *· · · · · · · · * · · ······'·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 ·· »· ·<
- 29 Tabulka A (pokračování)
Zcela obzvláště výhodné jsou následující sloučeniny.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby dihydropyridinů obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se [A] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
R^-CHO (II), ve kterém má R^ výše uvedený význam, s amidiny nebo jejich hydrochloridy obecného vzorce III
NH
R—C
NH„ (III) »9 99
- 31 ··«· 9« • 9 9 9 9 ·
9 9 4 9 9 9
9 9 9 9 9 * · 99 ve kterém má R3 výše uvedený význam a se sloučeninami obecného vzorce IV r3-co-ch2-co-r2 (IV), o a ve kterém mají R a R výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti inertního organického rozpouštědla s přídavkem nebo bez přídavku base, popřípadě kyseliny, nebo se [B] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce V
OOR
R—C=CX H \ (V)
CO-R
3 ve kterém maj í R , R a R výše uvedený význam, s amidiny obecného vzorce III
NH (lil)
NH.
* 3 z ve kterém má R výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě v rozmezí 20 °C až 150 °C s přídavkem nebo bez přídavku base nebo kyseliny, nebo se « » 9 9 • ·
- 32 • · · · · · • · · « * • · · • · · • · · · · · [C] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
R1-CHO (II), ve kterém má R1 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VI
R—C=C CO-R2
NH, (VI) o
ve kterém maj í R a R výše uvedený význam a s amidiny obecného vzorce III , jak je popsáno výše, nebo se [D] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce IV a iminoethery obecného vzorce VII
HN
R-0' ^C-R5 (VII) ve kterém má R3 výše uvedený význam a
RJ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, za přítomnosti amoniových solí.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
• 0 ·
* *
9999 9 9
Pro všechny varianty způsobu A, B, C a D přicházejí jako rozpouštědla v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je ethylalkohol, methylalkohol a isopropylalkohol, ethery, jako je dioxan, diethylether, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether a glykoldimethylether, nebo ledová kyselina octová, dimethylf ormamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, pyridin a triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 20 °C až 150 °C , výhodně však při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Reakce se mohou provádět za normálního tlaku, může se ale pracovat za zvýšeného tlaku. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
t * • ·
• · · « • · · · • · · · • · · · »» »»
Reakce se mohou provádět za přídavku nebo bez přídavku basí, popřípadě kyselin. Ukázalo se však, že reakce podle předloženého vynálezu probíhá výhodně za přítomnosti slabších kyselin, jako je například kyselina octová nebo kyselina mravenčí.
Aldehydy obecného vzorce II , používané jako výchozí látky, jsou známé, nebo se mohou vyrobit pomocí metod, známých z literatury (viz T. D. Harris a G. P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979) , DOS 2 165 260 (1972), DOS 2 401 665 (1974) , Mijano a kol., Chem. Abstr. 59, (1963) 13 929 c, E. Adler a H.-D. Becker, Chem. Scand. 15. 849 (1961) , E. P. Papadopoulos, M. Mardin a Ch. Issidoridis, J. Org. Chem.
Soc. 78, 2543 (1956)).
Yliden-p-ketoestery obecného vzorce V , používané jako výchozí látky, se mohou vyrobit pomocí z literatury známých metod (viz G. Jones, The Knoevangel Condensation, in Organic Reactions, Vol. XV, 204 ff. (1967)).
Estery kyseliny enaminokarboxylové obecného vzorce VI a iminoethery obecného vzorce VII , používané jako výchozí látky, jsou známé nebo se mohou vyrobit pomocí z literatury známých metod [viz S.A. Glickman a A.C. Cope,
J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)).
Estery β-ketokarboxylových kyselin obecného vzorce IV, používané jako výchozí látky, jsou známé nebo se mohou vyrobit pomocí z literatury známých metod (například D. Bormann, Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Merkaptanen, Houben-Veyl, Mwethoden der organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff, (1968); Y. Oikawa, K. Sugano a 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)).
©♦ ·© ·· • · · · · · • © · · · · • · · « · · · • · · · · · • · © © © · e • · © · · ·
Sloučeniny obecného vzorce III jsou částečně známé, nebo v případě, že R^ značí difluorovanou pyridylovou skupinu, nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VIII
R5-CN (VIII) ve kterém má R$ výše uvedený význam, jako obvykle přes iminoether a potom s chloridem hlinitým v methylalkoholu (/viz V.K. Fife, Heterocycles 22, 93-96 (1984); T. Sakamoto, S. Kaneda, S. Nishimura, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull. 33, 565-571 (1986) , nebo jinými z literatury známými metodami, jako je například Garipiati, Tetrahedron Lett, 1990, str. 1969-1972; Boere a kol., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161; Caton a kol., J. Chem. Soc. 1967, 1204 .
Všechny kroky způsobu se provádějí za normálního tlaku a při teplotě v rozmezí 0 °C až 130 °C , výhodně 20 °C až 100 °C .
Předmětem předloženého vynálezu je také meziprodukt obecného vzorce
jakož i jeho soli, ze kterého se dají vyrobit výhodné
ΦΦ ·4> ΦΦ
Φ φ * · Φ ·
Φ Φ Φ Φ · · • « • ΦΦΦ * « « · « Φ Φ · * • ΦΦ ΦΦ ·* ·» konečné produkty. Se zřetelem na soli těchto sloučenin se poukazuje na výše uvažované addiční soli s kyselinami a obzvláště na hydrochlorid. Výroba této sloučeniny se provádí způsobem popsaným v příkladech provedení a v této souvislosti se poukazuje také na dále uvedené reakční schéma.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí známých způsobů vyrobit analogicky jako je popsáno v příkladech I a II tak, že se pyridiny obecného vzorce IX
R5-H (IX), ve kterém je vodík v poloze ortho k dusíkovému atomu a R$ má výše uvedený význam, nechá nejprve zreagovat při teplotě v rozmezí 50 °C až 150 °C , výhodně 100 °C ve směsi peroxidu vodíku a ledové kyseliny octové na odpovídající N-oxidy a potom se provede reakce s trimethylsilylkyanidem (TMSCN) způsobem známým z literatury ve výše uvedených inertních rozpouštědlech, výhodně acetonitrilu, tetrahydrofuranu nebo toluenu při teplotě místnosti nebo za varu pod zpětným chladičem, popřípadě za přídavku basí, jako je triethylamin nebo DBU , nebo se ve sloučeninách obecného vzorce X
ve kterém Y a Z značí substituční zbytky pyridinového kruhu, uvedené u R$ , vymění pomocí kyanidů, jako je kyanid • · · · • · • ·
* ··« · *· draselný nebo kyanid měďný, atom chloru za kyanidovou skupinu , nebo se v případě, že R5 značí difluorpyridylovou skupinu, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce XI
N CN ve kterém jsou Y’ a Y’ stejné nebo různé a značí atom chloru nebo bromu, pomocí metod známých z literatury s fluoridy alkalických kovů nebo fluoridem amonným, výhodně s fluoridem draselným, v polárních rozpouštědlech, jako jsou například polyglykoly a jejich ethery, dimethylsulfoxid nebo sulfolan, popřípadě za přídavku katalysátorů fázového přenosu ve smylu výměnné reakce halogen-fluor.
Vynález se týká také sloučeniny následujícího vzorce, ze které se dá vyrobit odpovídající amidinový meziprodukt způsobem uvedeným v příkladech.
N CN
Výše uvedené způsoby se dají znázornit na 3,5-difluorpyridylových sloučeninách příkladně pomocí následuj ícího reakčního schéma :
• · · ·
Antivirální účinek sloučenin podle předloženého vynálezu se zkouší podle metod popsaných Sellsem a kol. (M. A. Sells, M.-L. Chen a G. Acs (1987) Proč. Nati. Acad. Sci. 84, 1005-1009) a Korbou a kol. (B. E. Korba a J. L. Gerin (1992) Antiviral Research 19, 55-70).
Antivirální testy se provádějí na mikrotitrační destičce s 96 miskami. První vertikální řada destičky obsahuje pouze růstové medium a buňky HepG2.2.15 . Slouží jako virová kontrola.
Základní roztoky testovaných sloučenin (50 mM) se připraví rozpuštěním v dimethylsulfoxidu, další ředění se provádí v růstovém mediu HepG2.2.15 . Sloučeniny podle předloženého vynálezu se zpravidla pipetují v testovací koncentraci 100 μΜ (1. testovací koncentrace) vždy do druhé vertikální řady mikrotitrační destičky a potom se ve druhém kroku zředí 2^Qkrát v růstovém mediu plus 2 % fetálního • · lt«· ·· ·· ·· • Ο 9 · · * • · · · · « · · · · · • ·· *· *· telecího séra (objem 25 μΐ).
Každá miska mikrotitrační destičky obsahuje potom 225 μΐ HepG2.2.15 buněčné suspense (5 x 10^ buněk/ml) v růstovém mediu plus 2 % fetálního telecího séra. Testovaná vsázka se inkubuje po dobu 4 dnů při teplotě 37 °C a s 5 % C02 .
Potom se supernatant odsaje a vylije a misky se naplní 225 μΐ čerstvě připraveného růstového media. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se znovu přidají jako desetkrát koncentrovaný roztok v objemu 25 μΐ. Vsázka se inkubuje po dobu dalších 4 dnů.
Před odstraněním supernatantu pro stanovení antivirálního efektu se buňky HepG2.2.15 pomocí světelné mikroskopie nebo pomocí biochemických důkazních postupů (například barvení Alamar-Blue nebo Tryptofanblau) zkoušejí na cytotoxické změny.
Potom se supernatanty odeberou a pomocí vakua se odsají na nylonovou membránou obepnuté Dot-Blot-komoře s 96 miskami (podle údajů výrobce).
Stanovení cytotoxicity
Substancí indukované cytotoxické nebo cytostatické změny HepG2.2.15-buněk se zjišťují například světelnou mikroskopií jako změny morfologie buněk. Takovéto substancí indukované změny HepG2.2.15-buněk ve srovnání s nezpracovanými buňkami jsou patrné například jako buněčná lyse, vakuolisace nebo změněná morfologie buněk. 50% cytotoxicita (tox.-50) znamená, že 50 % buněk má morfologii, srovná- 40
Φ φ telnou s odpovídající buněčnou kontrolou.
Přijatelnost některých ze sloučenin podle předloženého vynálezu byla dodatečně testována na jiných hostitelských buňkách, jako jsou například HeLa-buňky, primární periferní lidské krevní buňky nebo transformované buněčné linie jako buňky H-9 .
Nebyly zjištěny žádné cytotoxické změny při koncentracích sloučenin podle předloženého vynálezu > 10 μΜ .
Stanovení antivirálního účinku
Po transferu supernatantu na nylonovou membránu Blot aparatury (viz výše) se supernatanty HepG2.2.15 buněk denaturují (1,5 M NaCl/0,5 N NaOH), neutralisují (0,3 M NaCl/0,5 M Tris HC1, pH 7,5) a promyjí (2 x SSC). Potom se DNA inkubací filtru při teplotě 120 °C pop dobu 2 až 4 hodin napeče na membránu.
Hybridisace DNA
Důkaz virální DNA zpracovaných HepG2.2.15-buněk na nylonových filtrech se zpravidla provádí neradioaktivními, digoxigenin-zmačenými hepatitis B-specifickými DNA-sondami, které jsou podle údajů výrobce značené digoxigeninem, čištěné a používané k hybridisaci.
Prehybridisace a hybridisace se provádí 5 x SSC , 1 x blokačním činidlem, 0,1 % N-lauroylsarkosinem, 0,2 % SDS a 100 pg spermatu sledu. Prehybridisace se provádí po dobu 30 minut při teplotě 60 °C .
··»♦ • · * · • 0 00 0 9 9 0 · 0 0 0 0 • 000 0000
00 0 0 0 0 0 · 0 000 0000
00000 00 0·
Důkaz HBV DNA protilátkami digoxigeninu
Imunologický důkaz digoxigeninem značené DNA se provádí podle údajů výrobce.
Filtry se promyjí a prehybridisují se v blokačním činidle (podle údajů výrobce). Potom se hybridisují po dobu 30 minut Anti-DIG-protilátkou, která byla kopulována s alkalickou fosfatasou. Po promývacím kroku se substrát, do kterého byla přidána alkalická fosfatasa, CSPD, inkubuje s filtrem po dobu 5 minut, načež se zabalí do plastikové folie a inkubuje se daLších 15 minut při teplotě 37 °C . Chemiluminiscence hepatitis-B specifických DNA-signálů se zviditelní exposicí filtru na rentgenový film (inkubace vždy podle síly signálu : 10 minut až 2 hodiny).
Polomaximální inhibiční koncentrace (IC-50, inhibitorická koncentrace 50 %) je stanovena jako koncentrace, při které jsou ve srovnání s nezpracovaným vzorkem hepatitis-B specifické pásy redukovány sloučeninou podle předloženého vynálezu o 50 % .
Zpracování HepG2.2.15-buněk, produkujících virus hepatitidy B , sloučeninami podle předloženého vynálezu, vede překvapivě k redukci virální DNA v supernatantu buněčné kultury, která je vypouštěna buňkami ve formě virionů do supernatantu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují nové, nepředpokládatelné a cenné účinky proti virům. Jsou překvapivě antivirálně účinné proti hepatitidě B (HBV) a jsou tedy vhodné pro ošetření viry indukovaných onemocnění, obzvláště akutně a chronicky persistentních virových infekcí • · 4 4 4 4 · 4 ♦ • 4 4 4 4 4 4 »
4 · 4 · 4 · 44 4 · 4 4 4444 « «4444 4> ·4
HBV. Chronické virové onemocnění, vyvolané HBV , může vést k různě těžkým projevům nemoci; jak je známo, vede chronická virová infekce hepatitidy B v mnoha případech k cirrhose jater a/nebo k hepatocelulárnímu karcinomu.
Jako indikační oblasti podle předloženého vynálezu použitelných sloučenin je možno například uvést :
Ošetření akutních a chronických virových infekcí, které mohou vést k infekční hepatitidě, například infekcí viry hepatitidy B. Obzvláště výhodné je ošetření chronických infekcí hepatitidou B a ošetření akutních virových infekcí hepatitidou B .
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických inertních farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a Ia, popřípasdě látek uvedených v tabulce A , nebo z jedné nebo více účinných látek obecného vzorce I, Ia a Ib sestávají, jakož i způsob výroby takovýchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I, Ia a Ib by se měly vyskytovat ve výše uvedených farmaceutických přípravcích v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou kromě sloučenin obecného vzorce I, Ia a Ib obsahovat také další farmaceutické účinné látky.
Výroba výše uvedených farmaceutických přípravků se provádí obvyklými způsoby pomocí známých metod, například
« 9 9 · · « *
9 99 99 99 míšením účinné látky nebo účinných látek s nosnou látkou nebo nosnými látkami.
Všeobecně se ukázalo jak v humání, tak také ve veterinární medicíně pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné, aplikovat účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až asi 500 , výhodně 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky výhodně v množství asi 1 až asi 80 , obzvláště 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti . Může být však potřebné se od uvedených dávek odchýlit a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na druhu a tíži onemocněni, na druhu přípravku a aplikace léčiva, jakož i na časovém období, popřípadě interalu podávání.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
3-fluorpyridin-N-oxid
0'
11,10 g (114,324 mmol) 3-fluorpyridinu se rozpustí v 74,00 ml kyseliny octové, přidá se 22,20 ml peroxidu vodíku a míchá se po dobu 7 hodin při teplotě lázně 100 °C. Potom se reakční směs zahustí na objem 30 ml, přidá ·♦ ♦ 4 · · · ·
se 30 ml vody a opět se zahustí na 30 ml. Roztok se rozmíchá s dichlormethanem, zalkalisuje se uhličitanem draselným, vodná fáze se dvakrát vytřepe dichlormethanem, vysuší a zahustí.
Výtěžek : 11,5 g (88,9 %)
T. t. : 66 až 68 °C .
Příklad II
2-kyano-3-fluorpyridin
5,20 g (45,980 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí v 50 ml acetonitrilu, pod argonovou atmosférou se přidá 13,70 g (138,092 mmol) trimethylsilylnitrilu a pomalu se nechá přitékat 12,80 ml triethyíaminu. Roztok se míchá po dobu 7 hodin za varu pod zpětným chladičem a potom přes noc za teploty místnosti. Po zahuštění za vakua vodní vývěvy se získaný zbytek vyjme do dichlormethanu, dvakrát se vytřepe 50 ml 2 N uhličitanu sodného, promyje se vodou, vysuší a zahustí.
Výtěžek (surový) : 5,3 g (olejovotá látka)
Sloupcová chromatografie: methylenchlorid/ethylacetát 10 : 1 olejovitá látka ztuhne !
• · * < · « ·· ·· * · t « • · · «
Příklad
III
Hydrochlorid 2-amidino-3-fluorpyridinu
10,30 g (84,355 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí ve 30 ml methylalkoholu, tento roztok se smísí s roztokem 0,40 g (17,391 mmol) sodíku v 65 ml methylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě 20 °C . Potom se přidá 5,44 g ridu amonného a 17,39 mmol (1,04 ml) míchá se po dobu 28 hodin při teplotě
Roztok se odsaje od nerozpustné soli (1,78 g), zahustí se, vysráží se acetonem, sraženina se rozmíchá s acetonem, odsaj e a promyj e.
(101,682 mmol) chlokyseliny octové, °C a ochladí se.
Výtěžek : 10,6 g
T.t. : 150 °C (rozklad).
Příklad
IV
2-kyano-3,5-dichlorpyridin
g (0,158 mol) 3,5-dichlorpyridin-l-oxidu (John9 9 9 9 ·
9 9 9
9 9 9
99 999
99 9«
9 9 9 *
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 99 son a kol., J. Chem. Soc. B., 1967, 1211) se rozpustí v 80 ml dichlormethanu, postupně se smísí se 21,8 ml (0,174 mol) trimethylsilylkyanidu a 14,6 ml (0,158 mol) chloridu kyseliny dimethylkarbamidové a míchá se po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se smísí se 100 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a intensivně se míchá po dobu 10 minut. Po oddělení fází se jednou vytřepe dichlormethanem a spojené organické fáze se vysuší a zahustí. Získaný zbytek se za použití dichlormethanu chromatografuje na silikagelu a překrystalisuje se z malého množství methylalkoholu.
Získá se takto 11 g (40,2 %) 2-kyano-3,5-dichlorpyridinu (t.t. 102 °C).
Metoda 2
Analogicky s postupem podle Troschuetze a kol., J. Heterocycl. Chem. 1996. 33, 1815-1821 se 150 ml diethylenglykoldimethyletheru (diglym) , 47,68 g (0,261 mol)
2,3,5-trichlorpyridinu, 2,0 g (0,005 mol) tetrafenylfosfoniumbromidu, 4,0 g (0,024 mol) jemně práškovitého jodidu draselného a 75,0 g (0,838 mol) kyanidu měďného smísí pod dusíkovou atmosférou a míchá se po dobu 24 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá dalších 100 ml diglymu, 2,0 g (0,005 mol) tetrafenylfosfoniumbromidu, 4,0 g (0,024 mol) jemně práškovitého jodidu draselného a 75 g (0,838 mol) kyanidu měďného a míchá se dalších 89 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se tato odsaje a filtrát se zbaví destiladivně diglymu. Získaný zbytek se vyjme do toluenu a promyje se vodným roztokem Mohrovy soli a potom roztokem hydrogenuhličitanu sodného (peroxidový test). Potom se promyje vodou do nepřítomnosti diglymu, přefiltruje ·· ··
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 ·· ···· • ·
se přes cwelit, filtrát se vysuší pomocí síranu hořečnatého a roztok se zahustí.
Získá se takto 18,0 g (40,0 %) 2-kyano-3,5-dichlorpyridinu.
Příklad V
3,5-difluorpyridin-2-karbonitril
g (0,29 mol) 3,5-dichlorpyridin-2-karbonitrilu (příklad IV) , 33,6 g (0,58 mol) fluoridu draselného a 10 g polyethylenglykolu 8000 se smísí se 125 ml dimethylsulfoxidu a zahřívá se po dobu 30 minut na teplotu 160 °C. Po ochlazení se produkt společně s dimethylsulfoxidem za vysokého vakua oddestiluje, destilát se dá do vody, extrahuje se toluenem, extrakt se oddělí a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Produkt se nechá dále reagovat ve formě toluenového roztoku.
= 0,43 , cyklohexan/ethylacetát =7:3.
Příklad VI
Hydrochlorid 3,5-difluor-2-pyridinkarboximidamidu
Cl • · · · ·· 9·9 · « ·
33,4 g (0,624 mol) chloridu amonného se suspenduje v 11 toluenu a ochladí se na teplotu 5 °C . K této suspensi se přikape 328 ml trimethylaluminia (2 M v hexanu, 0,624 mol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti až do ukončení vývinu methanu. Potom se přikape toluenový roztok 3,5-dichlorpyridin-2-karbonitrilu (roztok z příkladu V) a směs se míchá přes noc při teplotě 80 °C . Po ochlazeni na teplotu 0 °C až -5 °C se přikapává methylalkohol až do ukončení vývinu plynu, soli se odsají a promyjí se dvakrát malým množstvím methylalkoholu. Roztok se za vakua odpaří, získaný zbytek se rozpustí v 500 ml směsi dichlormethanu a methylalkoholu (9 : 1) a znovu se odsaje od anorganických solí. Po odpaření se získá 23,6 g (39,1 %) 3,5-difluor-2-pyridinkarboximidamidu ve formě hydrochloridu (t.t. : 183 °C).
1H-NMR (DMSO-D6) : 8,3-8,45 (m, IH), 8,8 (d,J=2Hz, IH),
9,7 (s, šir., 4H) ppm.
Příklad VII
Methylester kyseliny 2-acetyl-3-(2-chlor-4-fluorfenyl-2-propenové
F
'0 • 0 · ·· · · 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 0 0 0 • 0 · 00 000 00 0 0 00 000 0000
0000 00 *00 00 0· ·· g (315 mmol) 2-chlor-4-fluor-benzaldehydu a 36,6 g (315 mmol) methylesteru kyseliny acetoctové se rozpustí ve 150 ml isopropylalkoholu a smísí se s 1,7 ml piperidinacetátu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs zředí methylenchloridem a vytřepe se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný produkt se nechá dále reagovat jako surová cis/trans směs.
Výrobní příklady
Příklad 1
Ethylester kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-(3-fluorpyridin-2-yl)-6-methyl-l,4-dihydro-pyrimidin-5-karboxylové
92,50 mg (500 gmol) 2-brombenzaldehydu se ve 3,00 ml ethylalkoholu postupně smísí se 65,0 mg ethylesteru kyseliny octové, 91,80 mg sloučeniny z příkladu III a 43,06 mg octanu sodného a reakční směs se vaří po dobu 6 hodin. Potom se ochladí, zahustí, zbytek se rozpustí ve 2 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, 4 ml vody a ethylesteru kyseliny octové, fáze se rozdělí, organická fáze se extrahuje 1 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a vodou a spojené vodné fáze se promyjí diethyletherem. Vodná fáze se zalkalisuje zředěným ·· *« ··· ·
roztokem amoniaku, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší a zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v malém množství diethyletheru a nechá se vykrystalisovat. Krystaly se odsají, promyjí se diethyletherem a při teplotě 60 °C se ve vakuu usuší.
DC : čistý (toluen/ethylacetát =4:1)
Výtěžek : 92 mg (44 %)
T.t. : 163 až 165 °C .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následuj ící tabulce 1 .
9999 « »9 9« 99
9 99 9 · 9999
999 9999 » 99 99 999 99 9 • 99 999 9999
9999 99 999 99 99 99
Tabulka
příklad Struktura t.t.pc] Rf
f
0 || X Cl
2 121-123 -
li II 3 1 N.
i H 1L A/
/F F
Ti
-> 0 H,CX X 3 o 1 II N η ΌΙ >120 -
H.C^ O H ττ i I! X Ίι
l H Fx
4 CH, S k l 0 X Cl 152-53
θ^ιΓ” ,1 F
H,C^lT 3 1 X X
1 H 1 N.
·· ·&·· • 9ft €9 ··
9 · 99 · · 9 9 9 9 ·· «·· 9 9 9 9 « 9 Ί 99 999 99 » · 9 9 9 · »999 €999 99 999 »9 ♦· 9«
Tabulka 1 (pokračování)
příklad Struktura t.t.rcj Rf
°v-°
5 fíl 142-143
H3C ^0
O' «II F
H3Cx 1 π Ί
1 H 1 i Nx
ií
6 H,CX 3 0 |i y^ci 142-143
CF |N
h3c t ,N. .CH, 3
1 1 H <
Cl
Λ
7 o 139-140 -
h3cooc F
h3c ΛΛ A
H N.
444444 · ·· ·· * · • · ··· · · 4 4 4 • 4 444 4444 • 44 44 444 44 ·
0444 4« 444 44 44 49
Tabulka 1 (pokračování)
příklad Struktura t -t.[°Cl Rf
H,CX 3 0 XI
8 v 173-175 -
CT i! F
h2n' JI 1Ji Ί\Γ
H 1 N,
fj
9 h3c^ k 3 0 Ή 174-175
II F
h3c/ i II
Η N„
F
ίΐ^Ί
10 H,CX 3 0 127-129 -
CT ΤΓ'Ν tl
h3c' JI II I γ xN- Xl
H „ F
Cl
9h3
11 133-134 -
rfN
Η II I íl Ί
I H / F
• · · ·
- 54 Tabulka 1 (pokračování)
příklad Struktura t.ť.I-CJ Rf
12 H,C^ 3 0 ψ 110-111
H3CT
fju
13 HX 3 0 XI 222
° II H.C^X' 3 1 N II XHCI li u rozklad
H fa>
14 h3c 1 F' 0 'M-F 140-142
CH ifX F II 1
h3c Υ/Λ
H N^J
H’% [ ^Xz
15 I F F 165-167 -
Λ li i
I H3cr
H
• · · · • · ··
• «ř
- 55 Tabulka 1 (pokračování)
příklad Struktura t.t.[°C] Rf
16 ,, ~ Cr H3C-O XI 180-182
1 F
σ \ 1 1,
h3<A I H
1 H 11 Nx
17 HX 3 \ cr '—o XCI 148-149
ΤίΉ F
oz 1' H
h3c^ |f Ί
i H Π N. A
F
fí
18 h3c-0 XI 121-123 -
Γ'Ν F
σ 1 i X 1
h3c< r s
H N\
F
19 HX '—-o Xi 151-153 -
1, N F
O 1' Η
h3c^ X^' 1 |f
H «
*9 • 99 9 · · 9 9 • · · · · ··· • · · · * · ·
99 9 ♦ 9 99
9 9 9 9 9 9
999 «9 99
Tabulka 1 (pokračování)
příklad. Struktura t.t.rq Rf
ch3 <
20 v 'Aci 117-119
cA< 1 'N (-)-
JI h3c^ 'N' Šf νί Enantiomer
H 2
příkladu
4
fj
21 H3C \ '“--Ο [1 •Cl 138-140
Cl
oz |l jí I
h3c Ά
H
|j
22 H3c-o ^Cl 163-165 -
\-r< N
°z JI 1,
h3(T Ν' |
i H li N„ -ACI
23 H2C=\ ^C1 124-126
F
oz 1 11
h3c | yS
1 H
• · φ · φ φ « · φ • « φ φ • ΦΦΦ φ φ φφ φφ • · φ · • φ · φ • φ φ φ φ φ φ φ • φ « φ
Tabulka 1 (pokračování)
přiklad Struktura t.t.PC] Rf
o—λ l[
.—/ \ XI
24 / \ -o 123-125 -
w F
oz li 1 Ϊ
H3Cz Ί
H nI
25 H.C 145-146
V
— F
oz II il
h3c N |í ί
i H li N.
Cl
26 H3C-0 120-122 -
~N F
oz II l|
I π
1 H li Nx
Cl
27 h3c-0 144-146 -
~jT Cl
oz [1 il
H3C I γ
H
• · • · · · · ·
φ · · · * · · ♦ • φ φ φ • « · φ • · · · ♦ φ · φ
Tabulka 1 (pokračování)
Tabulka 1 (pokračování)
• « · · · · » · · · · • · ·· ·· » 9 9 4
I · · 4
- 60 Tabulka 1 (pokračování)
příklad Struktura t.c.pc] Rf
F
ίίΊ
35 O (-)- -
h5c- -h2c-o <zi Enantiomer
F
OZ 1 1 X z příkladu
h3c^ i lf ί 19
1 H i 1 K
Br
fl^l
36 AA 126-127 -
h3c- -h2c-o Γ
Cl
oz 1 A A
h3c< Y Ί
H N.
Br
37 AA 'r 156-158
h3c- -h2c-o Γ
F
OZ ' 1 Η
h3cT I Ί
I H II IA
a a a · a a • · a • a • · a • a • · • a * a • a·· a· ··· ·· aa • a * · • · a a
Tabulka 1 (pokračování)
• · · · 0 0
Tabulka 1 (pokračování)
• · ♦ · » ·
Tabulka 1 (pokračování)
• · «··· ····
·· ·· • · · · • · · · • · · · • * · ♦ ·· ··
- 64 Tabulka 1 (pokračování)
příklad Struktura t.t.pcj Rf
Cl
í|
50 H3C x_-0 [l_ <° 184-186°C -
1 II Ι- Ο F
h3c II 1 ΪΊ
1 H
Cl Cl
51 h3c 133-134°C -
CT jí || F |
H3c·
H M
0“
I Cl
52 0 Y A; 135-136°C -
0 if 'N F |
h3c^ 'IsT Sr s
H N-s
•0 ·*·♦
0« 00
0 0 0
0 0 ·
0 0 0 • 0 0 0
0 0 0
0 0
0 0 0
Tabulka 1 (pokračování)
příklad Struktura t.t.rc] Rf
F
[j
53 0 A 131°C -
H,C\ JL ° li II
H3CT II 1
1 11 h li. T
F
54 0 •ý^ci amorf 0,17 (cyklo. hexan/-
H,C^ JI . ° lf •ethyl- acetát
h3c^ if N'XÁ< 1 N. = 7:3)
! H X X Ík3
F
(ll
55 o \d xi 124°C -
h3c^^o^ 11
h3c II II I V
i H XF
44
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
Tabulka 1 (pokračování)
příklad Struktura t.t.I°CJ Rf
F
rj'
56 O -Ac, 141°C -
II
11 h3c - /N N TÚ Ά í
1 1 H O 6h3
F
[j
57 o yki 132°C -
H,C. JJ 0 fí
h3cT x JL .N
h IL·^
/ h3c
F
58 0 Λ amorfi 0,14 (cyklo- hexan/- ethyl- acetát
h3c^^oA 'Τί'Ν 11 = 7:3)
h3c' Ν γύ 1
Η
H3C 0
• « • ·
- 67 .Tabulka 1 (pokračování)
příklad Struktura t.t.PC] Rf
F
59 O H3c^^o^ Λ 'ΎΓ'Ν 'Cl amorf 0,23 (cyklohexan/ethylacetát . = 7:3)
H3Cz Ά
ří
F
í|
60 (1 o -Aci 126°C -
h3c^0JL II
h3c^ II 1 ,N-
1 11 H Jí F
• · · · · · • ·* ·· ·· ♦ · · · · · · · • · · · « « · • · » · · ·· · • · · · · · · ··· *· ·· 99
Příklad 61
Methylester kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-l,4-dihydro-pyrimidin-5-karboxylové (viz tabulka 2)
4,5 g (23,2 mmol) hydrochloridu 3,5-difluor-2-pyridinkarboximidamidu (příklad VI) se rozpustí, popřípadě suspenduje se 7,7 g (30 mmol) methylesteru kyseliny 2-acetyl-3-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-propenové (příklad VII) a
2,3 g (27,9 mmol) octanu sodného ve 120 ml isopropylalkoholu a reakční směs se vaří po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem.
Po ochlazení na teplotu místnosti se odsají anorganické soli a roztok se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 35 ml ethylesteru kyseliny octové a fáze se oddělí. Ethylacetátová fáze se ještě extrahuje 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Spojené vodné fáze se třikrát vytřepou vždy 10 ml diethyletheru.
Vodná fáze se zalkalisuje hydroxidem sodným a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
Získá se takto 7,4 g (80 %) produktu.,
T.t. : 126 °C
(DMSO-DÓ): 2,4 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 6,0 (s, 1H) ,
7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 8,0 (m, 1H) ,
8,55 (d , J=2Hz, lh), 9,75 (s, NH) ppm.
Po rozdělení enantiomerů na chirálním sloupci (Chiralpak AS, Baker, pohyblivá fáze n-heptan/ethylalkohol • · · 9 4 4 ·· 44 • · 4 44 4 4 ···· • · ··· 4 4 4 4 • · · »4 444 44 « • 4 4 · 4 · 4 · · · • ••4 44 444 44 44 «4
8:2) se může získat (-)-enantiomer.
T.t. : 117 °C (z ethylalkoholu)
Spec. otáč. : -62,8 ° (methylalkohol).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 61 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2 .
• Φ 999· «* 99 99
9 9 9 9 9 • ··· φφφ· • Φ * · · φ Φ φφ φ • Φ 9 ΦΦΦΦ ·· ··» 99 99 99
- 70 Tabulka 2
příklad Struktura fM+H] MS ES +
F 1
ΙίΊ
61 aA 117°C
o ci
h,(l Á x (Ethanol)
(-)-
H3C V
<5s Enantiomer
H A ^A\
F f
F
62 A amorf 0,23 (cyklo-
0 Cl hexan/-
h 3° (-)- Enantiomer ethyl- acetát = 7:3)
πΑΧ Π Ί
I H JI x-JL
F ^^ F
F
Λ 0,36 (toluen/-
63 'Cl amorf ethyl-
h3c—o acetát = 1:1) (-)-Enantiomer
y-N 0 A A H3C^N^ F A
H n\A
·· «··* «· 4· ► · · 4 · · 4 ··«·> 4*
Tabulka 2 (pokračování)
příklad Struktura (M+H] MS ES +
F I
[«A
64 H3C- -0 CT H3C yk —rf^N ci MÁ, 119-120°C (-)- Enanriomer
H
Br
A
65 o I F 159°C -
h3c^ ΪΓ^Ν li
h3c· 1< JL .N N ^1
'F
Cl
lij
66 0 UF 154°C -
h3c^ li
Η,Ο' N j<
^FXÁ 'F
• · · ·
Tabulka 2 (pokračování)
příklad Struktura [M+H] MS ES +
Br 0,33
H C (Ti (toluen/-
67 3 \ '—0 amorf ethylacetát = 1:1)
oz 'rfN Cl (-)-Enan-
h3cx tiomer
Η n
F
68 Λ 0,30 (cyklo-
amorf hexan/-
0 γ Cl ethyl-
H,C\ JI acetát
il N. = 7:3)
h3cT 1 γ
H A
cr 'Cl
F
0,35
69 152°C (cyklo-
0 Y Cl hexan/- ethyl-
FLC^O^A II acetát
3 1 hL = 7:3)
h3cT 1 γ
* i I H A
cr Cl
• · · · · ·
Tabulka 2 (pokračování) • · · • · • · 9 • · · • · · · · ·
Λ · · · · · • · · · · · * · · · · • · · · 9 9 ·
Beispiel-Nr.: Struktura (M+HJ MS ES +
Br
H,C 3 \ \----Q A 0,33
70 0 1 T amorf (toluen/ethylacetát = 1:1)
C) ii Cl I
H3CX Ί
H N.
Cl
fí^
FLC
71 3 \ '—0 T 91-93°C
(-)
cy ίϊ'Ν 1 X F Enantiomer
Η3<Τ i ΊΓ
1 H Π N,
(Γ^Ί
N
o 0,20
72 H„C II | amorf
II A __ (cyklo-
U hexan/ethyl-
ií JJL
h3c^ ή 1 acetát = 1:1)
Γ
Γ/
73 0 h3c U I nh2 amorf 0,27 (CH2C12/
MEOH=
TiN JI £ 95 : 5
h3cx I
1 . H
F'
Tabulka 2 (pokračování)
příklad Struktura [M+H] MS ES +
F
íí
74 (1 o γΛρ 362
H3C η
h3c>x A
h Λ J
F
Γί
75 0 , Y^F 376
h3c^ fN li
H3C^ 1 II 1 X
1 i H F A
F
76 o iXF 371
h3c^ i^N
A γ
ch3 H F^ A
Tabulka 2 (pokračování) • · · · · · • · · · • · • · » • · · • · β · · · · • · · · · e • · · · · · • · · · · · • · « · · · · • ♦ · · · · • · · · ·«
• · · · · · 'Tabulka 2 (pokračování)
Μ ·♦··
Tabulka 2 (pokračování)
přiklaď Struktura [M+H] MS ES +'
íí
84 O 371*
H3C^
JI x. JL /N 1 lf
ch3
• · · · · ·
MteS advokát
W 00 PRAHA Z Kokova a

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    Dihydropyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I popřípadě jejich isomerní forma obecného vzorce Ia (Ia) ve kterých
    R1 značí fenylový, furylový, thienylový, triazolylový, pyridylový nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytky vzorců nebo
    Ν přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou nebo víckrát, stejně nebo různě substituované substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, triíluormethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo atomy halogenu, a/nebo uvedené kruhové systémy jsou popřípadě substituované skupinami vzorců -S-R^ , -NR^R^ , -CO-NR^R3®’ -SO2-CF3 a -A-CH^R3-! , přičemž
    RD značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomy halogenu,
    Ύ Λ Q 10
    R , R°, R* a R υ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, hydroxysubstituovanou fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylovou skupinou nebo hydroxyskubstituovanou fenylovou
    94 9994
    4444 44 • 44 ·· «4
    44« · 4 «4 4
    4 4 · 4 4 4 4
    4 4 444 44 4 • 4 · 4 4 4 4
    444 49 44 44 skupinou,
    A značí zbytek 0, S, SO nebo SO2 a
    1 1
    R značí fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituovaná substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    R^ značí zbytek vzorce -XRF^ nebo -NR33rÍ4 , přičemž
    X značí vazbu nebo kyslíkový atom,
    1 9
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 8 uhlíkovými atomy, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva stejné nebo různé heteročleny řetězce ze skupiny zahrnující 0,
    CO, NH, -NH-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, -N-(alkyl)2 se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, S nebo SO2 a který je popřípadě substituovaný atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo aralkylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo značí heteroarylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NRiJR'LO, přičemž jsou stejné nebo rozdílné a značí ©· ©9··
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 *999 • · · 99 999 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 99 999 ·· 9© 9© vodíkový atom, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
    R J a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,
    Q
    R značí vodíkový atom, aminoskupinu, zbytek vzorce
    OCH3 formylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo značí přímý, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, který je popřípadě jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituovaný aryloxyskupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným heterocyklickým kruhem, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná azidoskupinou nebo aminoskupinou, a/nebo je substituovaný triazolylovou skupinou, která sama může být substituovaná až třikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, a/nebo může být substituovaný skupinami vzorců -OSO2-CH3 nebo -(CO)a-NR^7Rl8 > přičemž ·· ···· ·· ·· 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9··
    9 9 9 99 999 99 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 99 999 99 99 99 a značí číslo 0 nebo 1 a
    Ί 7 18
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo arylovou nebo aralkylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, přičemž fenylová nebo benzylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo je alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy popřípadě substituovaná skupinami vzorců NH-CO-CHg nebo NH-CO-CFg , nebo
    17 18
    R a R tvoří spolecne s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinylový nebo pyrrolidinylový kruh, nebo a
    R značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo
    R2 a R3 tvoří společně zbytek vzorce —θχ/
    R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí99 9999
    9 9 99 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 99 999 99 9 kovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo acylovou skupinu se
  2. 2 až 6 uhlíkovými atomy a
    R.5 značí pyridylovou skupinu, která je až třikrát substituovaná stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, karbalkoxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinou, nitroskupinou nebo alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, a jejich soli.
    2. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 , obecného vzorce I , popřípadě Ia , ve kterých
    R1 značí fenylový, furylový, thienylový, pyridylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový zbytek nebo zbytky vzorců ·* ··· · nebo přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituované substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu SC^-CF^, methylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu a skupiny vzorců -CO-NH-Cl^-CÍCH^)3 , -CO-NHCCl^)2θΗ , -CO-NH-CH2C6H5 , -CO-NH-C6H5 , -CO-NH-(pOH)-C6H4 , -O-CH2-C6H5 nebo -S-pCl-C6H4 , značí zbytek vzorce -XR^ nebo -NR-*-3r14 , přičemž
    X značí vazbu nebo kyslíkový atom,
    1 J
    R značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu s 1 až
    4 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR^^R^^, přičemž
    RXJ a R10 jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a • 00 00 00
    000 0 · 00 ·
    0 0 0 0 0 0 0
    00 000 00 0
    0 0 0 0 0 0 0
    000 00 00 00
    I a rÁ4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, a
    R značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo zbytek vzorce h3co och3 nebo formylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, cyklkopropylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou nebo thiazolylovou skupinou, která sama může být substituovaná až třikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, a/nebo může být alkyl substituovaný skupinami vzorců -OSO2-CH3 nebo -(CO)a~NRl7Rl8 , přičemž a značí číslo 0 nebo 1 a
    17 i 2
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, přičemž fenylová nebo benzylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, *· ··· · a/nebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy popřípadě substituovaná skupinami vzorců NH-CO-CH3 nebo NH-CO-CF3 , nebo
    1 Ύ IR
    Rx/ a R tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinylový nebo pyrrolidinylový kruh, nebo
    O
    R značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo
    9 *3
    R a R tvoří společně zbytek vzorce —O
    R^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a r5 značí pyridylovou skupinu, která je až dvakrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
  3. 3. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 , obecného vzorce I , popřípadě Ia , ve kterých
    Rl značí fenylový, furylový, thienylový, pyridylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový zbytek nebo zbytky ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · ··· ·· ··· ·· ·· ·· vzorců nebo přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituované substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, methylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu a skupiny vzorců -CO-NH-CH2-C(CH3)3 , -CO-NH(CH2)20H , -CO-NH-CH2C6H5 , -CO-NH-C6H5 , -CO-NH-(pOH)-C6H4 , -O-CH2-C6H5 nebo -S-pCl-C6H4 ,
    R2 značí zbytek vzorce -XR32 nebo -NrI^rI^ , přičemž
    X značí vazbu nebo kyslíkový atom,
    1 9
    R značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu s 1 až
    3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo al44 4444
    9 44 44 44
    444 4 4 ·· 4
  4. 4 4 4 4 4 4 4
    44 444 44 4
    4 4 4 4 4 4 4
    444 44 44 44
    4«44 kýlovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR-^^R3·^, přičemž
    -t Ί A
    R J a R ° jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
    R3·3 a r!4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, α
    R značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo zbytek vzorce
    H,CO. .
    OCH3 nebo formylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, cyklkopropylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou nebo thiazolylovou skupinou, která sama může být substituovaná až třikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, a/nebo může být alkyl substituovaný skupinami vzorců -OSC^-CHj nebo -(CO)a-NR^^R^^ , přičemž a značí číslo 0 nebo 1 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový •to ··*·
    - 89 - .* \ • · · · · to ···· toto·· ·« to·* ·» Λ* ·* atom, fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, přičemž fenylová nebo benzylová skupina je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy popřípadě substituovaná skupinami vzorců NH-CO-CH3 nebo NH-CO-CF3 , nebo
    1 Ύ 18
    Rx/ a R tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinylový nebo pyrrolidinylový kruh, nebo a
    R značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo
    R a R tvoří společně zbytek vzorce —
    R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a r5 značí pyridylovou skupinu, která je až dvakrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, ·· 44 44 • · · · 4 · • · · 4 4 9 • 4 9 9 4 9 9 • · 4 4 4 · • · 4 · · · nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
    4. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 , obecného vzorce I , popřípadě la , ve kterých
    R1 značí fenylový zbytek, který je popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituovaný substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou skupinu nebo nitroskupinu,
    9 12
    R značí zbytek vzorce -XR , přičemž
    X značí kyslíkový atom a
    1 2
    R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až
    4 uhlíkovými atomy,
    3 *
    R značí methylovou, ethylovou nebo cyklopropylovou skupinu, nebo
    2 3
    R a RJ tvoří společně zbytek vzorce —
    R^ značí vodíkový atom nebo acetylovou skupinu a značí pyridylovou skupinu, která je až dvakrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, ···· a jejich soli.
  5. 5. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 , obecného vzorce I , popřípadě Ia , ve kterých R~> značí 2-pyridylovou skupinu, která je substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 1 s následující strukturou
    44 ·· ·· »4 · 4 4 * ř * 4 4 4 · • · · · 4 4 · » _ 94 -
    99 99
    9 9 9 »
    9 9 9 9
    9 9 9 9 ·♦ 9· • · · · • · · ♦ • · φ · • · · · φ · · Φ ·» φ φ ·· 4 4 «4 « 4 Φ4ΦΦ · Φ Φ 4
    4 4 444 φ · Φ ·
    4« 44 444 44 4
    9 9 *9*9 • 9 99
    9 9 9 9 • 9 9 · • 9 9 *
    9 9 9 9
    99 99
    - 100 - • · ♦ · c;Pv
    - 102 φφ ·♦··
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 1 s následující strukturou
    F nebo jejich soli.
  8. 8. Způsob výroby dihydropyridinů obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 , vyznačující se tím, že se [A] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II rUcho (II), ve kterém má R^ výše uvedený význam, s amidiny nebo jejich hydrochloridy obecného vzorce III
    103 R=-C^
    NH (III) • · ···4 • · 4 • · • 4 • · « • ·· · ·· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · ·
    NH, ve kterém má R3 výše uvedený význam a se sloučeninami obecného vzorce IV r3-co-ch2-co-r2 (IV),
  9. 9 3 ve kterém maj í R a R výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti inertního organického rozpouštědla s přídavkem nebo bez přídavku base, popřípadě kyseliny, nebo se [B] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce V
    R1— H \
    COR' (V)
    CO-R
    17 3 ve kterem mají R , R a R výše uvedený význam, s amidiny obecného vzorce III
    NH
    R— C (III)
    NH, ve kterém má R výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě v rozmezí 20 °C až 150 °C s přídavkem nebo bez
    104 přídavku base nebo kyseliny, nebo se [C] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
    R1-CHO (II), ve kterém má R3 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VI
    R—C=C-CO-R2 i Η (VI)
    NH2
    O Q ve kterém maj í R a RJ výše uvedený význam a s amidiny obecného vzorce III , jak je popsáno výše, nebo se [D] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce IV a iminoethery obecného vzorce VII
    HN
    C—R
    R-O' (VII) ve kterém má
    R~ výše uvedený význam značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, za přítomnosti amoniových solí.
    - 105 ·· «·«· ···♦ ·· *· • · · * • · · · • · · * • · · · ·♦ ·· ·»
    9. Sloučenina vzorce a její asoli.
  10. 10. Sloučenina vzorce
  11. 11. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo Ia podle některého z nároků 1 až 7 a popřípadě další farmaceutické účinné látky.
  12. 12. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I nebo Ia podle některého z nároků 1 až 7 převede za případného použití obvyklých pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.
  13. 13. Sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia podle některého z nároků 1 až 7 pro použití jako léčiva.
  14. 14. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo Ia podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiv.
  15. 15.
    Použití sloučenin obecného vzorce I nebo Ia podle
    106 ve ···· • · · • · • v • · · ···· ·· • v* • · v · • · · • · · ··· v· • v ·· v V · · • · · · • · v · • · · · ·· ·· některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiv pro ošetření akutních nebo chronických virových onemocnění.
  16. 16. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo la podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiv pro ošetření akutních nebo chronických infekcí hepatitidou B .
CZ20003871A 1998-04-18 1999-04-07 DihydropyrimidinyŹ způsob jejich výrobyŹ léčiva tyto látky obsahující a jejich použití CZ293482B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817264A DE19817264A1 (de) 1998-04-18 1998-04-18 Neue Dihydropyrimidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003871A3 true CZ20003871A3 (cs) 2001-01-17
CZ293482B6 CZ293482B6 (cs) 2004-05-12

Family

ID=7864972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003871A CZ293482B6 (cs) 1998-04-18 1999-04-07 DihydropyrimidinyŹ způsob jejich výrobyŹ léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (37)

Country Link
US (3) US6696451B1 (cs)
EP (1) EP1080086B1 (cs)
JP (2) JP4590097B2 (cs)
KR (1) KR100636771B1 (cs)
CN (1) CN1159311C (cs)
AR (1) AR018187A1 (cs)
AT (1) ATE223401T1 (cs)
AU (1) AU740318B2 (cs)
BG (1) BG64649B1 (cs)
BR (2) BRPI9917862B8 (cs)
CA (1) CA2328780C (cs)
CO (1) CO5021127A1 (cs)
CU (1) CU23049A3 (cs)
CZ (1) CZ293482B6 (cs)
DE (2) DE19817264A1 (cs)
DK (1) DK1080086T3 (cs)
ES (1) ES2183548T3 (cs)
GT (1) GT199900056A (cs)
HK (1) HK1039119A1 (cs)
HU (1) HUP0102372A3 (cs)
ID (1) ID27263A (cs)
IL (2) IL138584A0 (cs)
MY (1) MY126527A (cs)
NO (2) NO321985B1 (cs)
NZ (1) NZ507569A (cs)
PE (1) PE20000427A1 (cs)
PL (1) PL193898B1 (cs)
PT (1) PT1080086E (cs)
RU (1) RU2245881C9 (cs)
SI (1) SI1080086T1 (cs)
SK (1) SK286407B6 (cs)
SV (1) SV1999000047A (cs)
TR (1) TR200003011T2 (cs)
TW (1) TW548274B (cs)
UA (1) UA63998C2 (cs)
WO (1) WO1999054326A1 (cs)
ZA (1) ZA200005136B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4289100A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis
WO2000078730A1 (fr) 1999-06-23 2000-12-28 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives dihydropyrimidiniques
AU3009801A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of medicaments for treating viral diseases
DE10012823A1 (de) 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013125A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10125131A1 (de) 2001-05-23 2002-12-05 Bayer Ag Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats
US20040092735A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium
CN101104617B (zh) * 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101104604B (zh) * 2006-07-10 2011-03-02 北京摩力克科技有限公司 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
RU2452733C2 (ru) * 2007-04-27 2012-06-10 Пэдью Фарма Л.П. Антагонисты trpv1 и их применение
DK2514750T5 (en) * 2007-06-18 2014-02-17 Sunshine Lake Pharma Co Ltd BROMPHENYL-SUBSTITUTED THIAZOLYLDIHYDROPYRIMIDINES
NZ582443A (en) 2007-07-12 2011-04-29 Novartis Ag Oral pharmaceutical solutions containing telbivudine
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
HUE034919T2 (en) * 2012-08-24 2018-03-28 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 2,4,5,6-substituted 3,6-dihydropyrimidine derivatives such as hepatitis B virus (HBV) polymerase inhibitors, for example, for the treatment of chronic hepatitis
WO2014037480A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN103664899B (zh) * 2012-09-11 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
AU2013342164A1 (en) * 2012-11-09 2015-06-04 Assembly Biosciences, Inc. Alternative uses for HBV assembly effectors
EP2968823B8 (en) 2013-03-15 2022-02-16 Fisher & Paykel Healthcare Limited Components for medical circuits
TW201609652A (zh) * 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（三）
EP3071564B1 (en) 2013-11-19 2020-08-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
CN104672223B (zh) 2013-11-27 2018-03-13 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体
US9771358B2 (en) 2014-03-28 2017-09-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
US9938301B2 (en) * 2014-05-30 2018-04-10 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimido fused ring derivative as HBV inhibitor
CN105153164B (zh) * 2014-05-30 2018-10-30 齐鲁制药有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
RU2017127611A (ru) 2015-02-07 2019-03-07 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Комплексные соединения и соли производных дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах
KR20200020887A (ko) 2017-06-27 2020-02-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 헤테로아릴디히드로피리미딘 유도체 및 b형 간염 감염의 치료 방법
US10759774B2 (en) 2017-09-28 2020-09-01 The Curators Of The University Of Missouri Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly
MA50520A (fr) 2017-11-02 2020-09-09 Aicuris Gmbh & Co Kg Nouveaux indole-2-carboxamides à substitution pyrazolo-pipéridine hautement actifs agissant contre le virus de l'hépatite b (vhb)
WO2019086141A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel, highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
EP3790866A4 (en) * 2018-05-08 2022-03-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company DIHYDROPYRIMIDE DERIVATIVES AND USES THEREOF IN THE TREATMENT OF HBV INFECTION OR HBV-INDUCED DISEASE
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117189A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
WO2020089460A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazolo[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv)
UY38437A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
UY38436A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38439A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novedosas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
CN113227090A (zh) 2018-12-20 2021-08-06 詹森药业有限公司 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
CN113767101A (zh) 2019-04-30 2021-12-07 艾库里斯有限及两合公司 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新的吲哚-2-甲酰胺类化合物
KR20220003023A (ko) 2019-04-30 2022-01-07 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 옥살릴 피페라진
EP3962913A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 AiCuris GmbH & Co. KG Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
CA3138384A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv)
WO2020255016A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH550189A (de) 1971-01-08 1974-06-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren.
CH569043A5 (cs) 1973-01-23 1975-11-14 Ciba Geigy Ag
US4371537A (en) * 1981-08-13 1983-02-01 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
DE3234684A1 (de) * 1982-09-18 1984-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JPS60185764A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Wako Pure Chem Ind Ltd ピリジン誘導体の新規な製造法
US4698340A (en) * 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
GB8906168D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
AR010061A1 (es) 1996-11-12 2000-05-17 Garcia Cattebeke Cybele Carina Derivado de 3-(2-piridil)-pirazol substituidos, un proceso para su preparacion, compuestos intermediarios, una composicion herbicida e inhibidoradel crecimiento de plantas, un metodo para controlar e inhibir el crecimiento de las plantas y el uso de dicha composicion
SE9702564D0 (sv) * 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TW548274B (en) 2003-08-21
DE59902573D1 (en) 2002-10-10
BRPI9917862B8 (pt) 2021-05-25
CA2328780C (en) 2008-09-23
NO20045259L (no) 2000-12-13
TR200003011T2 (tr) 2001-01-22
JP5237332B2 (ja) 2013-07-17
BRPI9917862A2 (cs) 2010-12-07
AR018187A1 (es) 2001-10-31
PL193898B1 (pl) 2007-03-30
US6696451B1 (en) 2004-02-24
EP1080086B1 (de) 2002-09-04
SK15652000A3 (sk) 2001-04-09
MY126527A (en) 2006-10-31
JP2002512243A (ja) 2002-04-23
EP1080086A1 (de) 2001-03-07
CU23049A3 (es) 2005-06-24
PT1080086E (pt) 2002-12-31
ZA200005136B (en) 2001-03-02
CA2328780A1 (en) 1999-10-28
US7514565B2 (en) 2009-04-07
US20070117812A1 (en) 2007-05-24
NO20005215D0 (no) 2000-10-17
SV1999000047A (es) 2000-06-23
WO1999054326A1 (de) 1999-10-28
BG64649B1 (bg) 2005-10-31
BR9909730A (pt) 2000-12-19
JP2010241837A (ja) 2010-10-28
DE19817264A1 (de) 1999-10-21
SK286407B6 (sk) 2008-09-05
US20040167135A1 (en) 2004-08-26
WO1999054326A8 (de) 1999-12-29
BG104812A (en) 2001-06-29
NO329020B1 (no) 2010-07-26
HUP0102372A3 (en) 2003-01-28
RU2245881C9 (ru) 2006-02-10
HK1039119A1 (en) 2002-04-12
CZ293482B6 (cs) 2004-05-12
BRPI9917862B1 (pt) 2013-05-07
AU740318B2 (en) 2001-11-01
DK1080086T3 (da) 2002-12-23
NO321985B1 (no) 2006-07-31
CN1159311C (zh) 2004-07-28
GT199900056A (es) 2000-10-07
KR100636771B1 (ko) 2006-10-23
JP4590097B2 (ja) 2010-12-01
CO5021127A1 (es) 2001-03-27
ES2183548T3 (es) 2003-03-16
CN1305471A (zh) 2001-07-25
PE20000427A1 (es) 2000-06-25
IL138584A0 (en) 2001-10-31
RU2245881C2 (ru) 2005-02-10
SI1080086T1 (en) 2003-02-28
HUP0102372A2 (hu) 2001-12-28
IL138584A (en) 2006-09-05
KR20010042788A (ko) 2001-05-25
ATE223401T1 (de) 2002-09-15
NZ507569A (en) 2002-04-26
ID27263A (id) 2001-03-22
PL343481A1 (en) 2001-08-27
BR9909730B1 (pt) 2012-09-04
AU3813399A (en) 1999-11-08
NO20005215L (no) 2000-12-13
UA63998C2 (uk) 2004-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003871A3 (cs) Dihydropyrimidiny, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
JP2528218B2 (ja) ピリミジン誘導体
US6436943B1 (en) Use of dihydropyrimidines as medicaments, and novel substances
KR20010042787A (ko) 신규의 2-헤테로시클릭 치환된 디히드로피리미딘
WO2000058302A1 (de) Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
EP0000150B1 (en) Dihydropyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them.
WO2008086730A1 (fr) Composés de tétrahydroquinazoline et leur utilisation dans la préparation de médicaments destinés au traitement et à la prévention de viroses
JPS60214778A (ja) Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途
CN108516969B (zh) 喹啉缩氨基硫脲-吡啶有机化合物及其制备方法与应用
EP0220653B1 (en) 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US3215697A (en) Novel 4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinazolines
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
JPH0121828B2 (cs)
JPH0240383A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
EP2812333B1 (en) Pyrroloquinoline alkaloids as antimalarial agents and process for the preparation thereof
MXPA00010153A (en) Dihydropyrimidines
JPS6081173A (ja) ジヒドロピリミジン誘導体およびその製造法
EP0189254A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
PL136240B2 (en) Process for preparing novel 10-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroacridone
CN102775400A (zh) N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺或其药学可接受盐和制法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190407