SK15652000A3 - Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečiva tieto látky obsahujúce a ich použitie - Google Patents

Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečiva tieto látky obsahujúce a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK15652000A3
SK15652000A3 SK1565-2000A SK15652000A SK15652000A3 SK 15652000 A3 SK15652000 A3 SK 15652000A3 SK 15652000 A SK15652000 A SK 15652000A SK 15652000 A3 SK15652000 A3 SK 15652000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
SK1565-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286407B6 (sk
Inventor
J�rgen STOLTEFUSS
Siegfried Goldmann
Thomas Krmer
Karl-Heinz Schlemmer
Ulrich NIEW�HNER
Arnold Paessens
Erwin Graef
Stefan Lottmann
Kark Deres
Olaf Weber
J�rn ST�LTING
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK15652000A3 publication Critical patent/SK15652000A3/sk
Publication of SK286407B6 publication Critical patent/SK286407B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových dihydropyrimidínových zlúčenín, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiv, obzvlášť na ošetrenie a profylaxiu hepatitídy B.
Doterajší stav techniky
Z publikácie EP 103 796 A2 sú známe dihydropyrimidíny s účinkom ovplyvňujúcim krvný obeh.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú dihydropyrimidínové zlúčeniny všeobecného vzorca I
prípadne ich izomérna forma všeobecného vzorca la
(la)
31575/H v ktorých
R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, triazolylový, pyridylový alebo cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšky vzorcov
pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo atómami halogénu, a/alebo uvedené kruhové systémy sú pripadne substituované skupinami vzorcov -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-CF3 a -A-CH2R11, pričom
R6 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómami halogénu,
R7, R8, R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, hydroxysubstituovanú fenylovú skupinu, hydroxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou,
31575/H alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami valkoxyle, fenylovou skupinou alebo hydroxysubstituovanou fenylovou skupinou,
A znamená zvyšok O, S, SO alebo SO2 a
R11 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaná substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričom
X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
R12 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami valkoxyle alebo priamy, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 8 uhlíkovými atómami, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteročleny reťazca zo skupiny zahrňujúcej O, CO, NH, -NH-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, -N-(alkyl)2 so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami, S alebo SO2 a ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo aralkylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo znamená heteroarylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR15R16, pričom
R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, zvyšok vzorca formylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, alebo znamená priamy, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne
31575/H raz alebo niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaný aryloxyskupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, päťčlenným až sedemčlenným heterocyklickým kruhom, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná azidoskupinou alebo aminoskupinou, a/alebo je substituovaný triazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NR17R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo arylovú alebo aralkylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo viackrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo je alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
R17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
31575/H
R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca 0—,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu alebo acylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami a
R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až trikrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, karbalkoxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, nitroskupinou alebo alkylaminoskupinou alebo dialkylaminoskupinou so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, a ich soli.
Cykloalkylová skupina s 3 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu cyklopropylovú, cykiobutylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu. Výhodne je možné uviesť cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu.
Arylová skupina znamená všeobecne aromatický zvyšok so 6 až 10 uhlíkovými atómami, pričom ako výhodné aromatické zvyšky je možné uviesť fenylovú a naftylovú skupinu.
Acylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený acyiový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom výhodný je priamy alebo rozvetvený acyiový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Obzvlášť výhodné acylové zvyšky sú acetylová a propionylová skupina.
Alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom ako príklady je možné uviesť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, ŕerc-butylovú, n-pentylovú a n-hexylovú skupinu. Výhodné sú priame alebo rozvetvené alkylové zvyšky s 1 až 4 uhlíkovými
31575/H atómami.
Alkenylová skupina s 2 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkenylový zvyšok s 2 až 5 uhlíkovými atómami, pričom výhodné sú priame alebo rozvetvené alkenylové zvyšky s 3 až 5 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť etenylovú, propenylovú, butenylovú, n-pentenylovú a n-hexenylovú skupinu.
Alkoxyskupina s 1 až · 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkoxylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom výhodný je priamy alebo rozvetvený alkoxylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu a propoxyskupinu.
Alkyltioskupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkyltiozvyšok so 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom výhodný je alkyltiozvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť metyltioskupinu, etyltioskupinu a propyltioskupinu.
Alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami valkoxyle znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkoxykarbonylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, výhodne priamy alebo rozvetvený alkoxykarbonylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami valkoxyle. Ako príklady je možné uviesť metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú a propoxykarbonylovú skupinu.
Priama, rozvetvená alebo cyklická, nasýtená alebo nenasýtená uhľovodíková skupina zahrňuje napríklad vyššie opísané alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami,' alkenylové skupiny s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylové skupiny s 3 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález
31575/H sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich zmesí.
Racemátové formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne čisté súčasti.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrňujú izoméry všeobecných vzorcov I a la, ako i ich zmesi. V prípade, že R4 je vodíkový atóm, vyskytujú sa izoméry všeobecného vzorca I a la v tautomérnej rovnováhe:
Látky podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež ako soli. V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyseliňa benzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
·*
Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako kovové alebo amóniové soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté soli, ako i amóniové soli, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamin, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo 2-fenyletylamín.
31575/H
Výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, prípadne la, v ktorých
R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, pyridylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok alebo zvyšky vzorcov alebo pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, metylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu a skupiny vzorcov -CO-NH-CH2-C(CH3)3. -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2C6H5i -CO-NH-C6H5i -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 alebo -S-pCI-C6H4.
R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričom ,
X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
R12 znamená vodíkový atóm, alkenylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR15R16, pričom
R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
31575/H
R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkýlovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo zvyšok vzorca
OCH3 alebo formylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo alkýlovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou alebo tiazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť alkyl substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NR17R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú alebo benzylovú skupinu, alebo znamenajú alkýlovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo viackrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
R17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh,
31575/H alebo
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo acetylovú skupinu a
R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, prípadne la, v ktorých
R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, pyridylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok alebo zvyšky vzorcov alebo pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, metylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu,
31575/H aminoskupinu, karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu a skupiny vzorcov -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2C6H5i -CO-NHC6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 alebo -S-pCI-C6H4,
R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričom
X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
R12 znamená vodíkový atóm, alkenylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami ktorá je prípadne substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR15R16, pričom
R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu.
R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo zvyšok vzorca
H3CO^x
I
OCH, alebo formylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou alebo .tiazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť alkyl substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo - (CO)a-NR17R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
31575/H
R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú alebo benzylovú skupinu, alebo znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo dvakrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
R17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca θ'--',
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo acetylovú skupinu a
R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a ich soli.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, prípadne la, v ktorých
R1 znamená fenylový zvyšok, ktorý je pripadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaný substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovou skupinou alebo nitroskupinou,
31575/H
R2 znamená zvyšok vzorca -XR12, pričom X znamená kyslíkový atóm a
R12 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R3 znamená metylovú, etylovú alebo cyklopropylovú skupinu, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca θ'-'-',
R4 znamená vodíkový atóm alebo acetylovú skupinu a
R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, a ich soli.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I alebo la, v ktorých
R5 znamená 2-pyridylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 atómami fluóru.
Rovnako tak sú celkom obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecných vzorcov I, prípadne la, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.
31575/H
Tabuľka A
31575/H
Tabuľka A (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka A (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka A (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka A (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka A (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka A (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka A (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka A (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka A (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka A (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka A (pokračovanie) » , Štruktúra F
H,C—O ož
Cl
N Cl
N
H3C
31575/H
Celkom obzvlášť výhodné sú nasledujúce zlúčeniny.
F
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby dihydropyridínov všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa [A] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca II
R1-CHO (II), v ktorom má R1 vyššie uvedený význam, s amidínmi alebo ich hydrochloridmi všeobecného vzorca lll
\
NH, (Nl) v ktorom má R5 vyššie uvedený význam a so zlúčeninami všeobecného vzorca IV
R3-CO-CH2-CO-R2 (IV),
31575/H v ktorom majú R2 a R3 vyššie uvedený význam, prípadne za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla s prídavkom alebo bez prídavku bázy, prípadne kyseliny, alebo sa [B] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca V
CORJ
R— H \ , CO-R2 (V) v ktorom majú R1, R2 a R3 vyššie uvedený význam, s amidínmi všeobecného vzorca III (III)
NH v ktorom má R3 vyššie uvedený význam, prípadne za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí 20 °C až 150 °C s prídavkom alebo bez prídavku bázy alebo kyseliny, alebo sa [C] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca II R1-CHO v ktorom má R1 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca VI
R3-C = CH-CO-R2 I
OD.
(VI)
31575/H v ktorom majú R2 a R3 vyššie uvedený význam a s amidínmi všeobecného vzorca III, ako je opísané vyššie, alebo sa [D] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca IV a iminoétery všeobecného vzorca VII
HN
R-O' ^C-R5 (VII) v ktorom má R5 vyššie uvedený význam a
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, za prítomnosti amóniových solí.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
NaOAc ->
O O
31575/H
Pre všetky varianty spôsobu A, B, C a D prichádzajú ako rozpúšťadlá do úvahy všetky inertné organické rozpúšťadlá. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je etylalkohol, metylalkohol a izopropylalkohol, étery, ako je dioxán, dietyléter, tetrahydrofurán, glykolmonometyléter a glykoldimetyléter, alebo ľadová kyselina octová, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetonitril, pyridín a triamid kyseliny hexametylfosforečnej.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí 20 °C až 150 °C, výhodne však pri teplote varu použitého rozpúšťadla.
Reakcie sa môžu uskutočňovať za normálneho tlaku, môže sa ale pracovať za zvýšeného tlaku. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.
Reakcie sa môžu uskutočňovať za prídavku alebo bez prídavku báz, prípadne kyselín. Ukázalo sa však, že reakcia podľa predloženého vynálezu prebieha výhodne za prítomnosti slabších kyselín, ako je napríklad kyselina octová alebo kyselina mravčia.
Aldehydy všeobecného vzorca II, používané ako východiskové látky, sú známe, alebo sa môžu vyrobiť pomocou metód, známych z literatúry (pozri T.
D. Harris a G. P. Roth, J. Org. Chem. 44 146 (1979), DOS 2 165 260 (1972), DOS 2 401 665 (1974), Mijano a kol., Chem. Abstr. 59, (1963) 13 929 c, E. Adler a H. -D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961), E. P. Papadopoulos, M. Mardin a Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)).
Ylidén-p-ketoestery všeobecného vzorca V, používané ako východiskové látky, sa môžu vyrobiť pomocou z literatúry známych metód (pozri G. Jones, „The Knoevangel Condensation“, in Organic Reactions, Vol. XV. 204 ff. (1967)).
Estery kyseliny énaminokarboxylovej všeobecného vzorca VI a iminoétery všeobecného vzorca VII, používané ako východiskové látky, sú známe alebo sa môžu vyrobiť pomocou z literatúry známych metód [pozri S. A. Glickman a A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)).
Estery β-ketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca IV, používané ako východiskové látky, sú známe alebo sa môžu vyrobiť pomocou z literatúry
31575/H známych metód (napríklad D. Bormann, „Umsetzung von Diketen mit
Alkoholen, Phenolen und Merkaptanen“, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff, (1968); Y. Oikawa, K. Sugano a O.
Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)).
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú čiastočne známe, alebo v prípade, že R5 znamená difluórovanú pyridylovú skupinu, nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
R5-CN (VIII) v ktorom má R5 vyššie uvedený význam, ako zvyčajne cez iminoéter a potom s chloridom hlinitým v metylalkohole (pozri W. K. Filé, Heterocycles 22, 93-96 (1984); T. Sakamoto, S. Kaneda, S. Nishimura, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull, 33, 565-571 (1986), alebo inými z literatúry známymi metódami, ako je napríklad Garipiati, Tetrahedron Lett., 1990, str. 1969-1972; Boere a kol., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161; Caton a kol., J. Chem. Soc. 1967, 1204.
Všetky kroky spôsobu sa uskutočňujú za normálneho tlaku a pri teplote v rozmedzí 0 °C až 130 °C, výhodne 20 °C až 100 °C.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež medziprodukt všeobecného vzorca
ako i jeho soli, z ktorého sa dajú vyrobiť výhodné konečné produkty. So zreteľom na soli týchto zlúčenín sa poukazuje na vyššie uvažované adičné soli s kyselinami a obzvlášť na hydrochlorid. Výroba tejto zlúčeniny sa uskutočňuje spôsobom opísaným v príkladoch uskutočnenia a v tejto súvislosti sa poukazuje
31575/H tiež na ďalej uvedenú reakčnú schému.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú známe alebo sa môžu pomocou známych spôsobov vyrobiť analogicky ako je opísané v príkladoch I a II tak, že sa pyridíny všeobecného vzorca IX
R5-H (IX), v ktorom je vodík v polohe orto k dusíkovému atómu a R5 má vyššie uvedený význam, nechá najprv zreagovať pri teplote v rozmedzí 50 °C až 150 °C, výhodne 100 °C v zmesi peroxidu vodíka a ľadovej kyseliny octovej na zodpovedajúce N-oxidy a potom sa uskutoční reakcia s trimetylsilylkyanidom (TMSCN) spôsobom známym z literatúry vo vyššie uvedených inertných rozpúšťadlách, výhodne acetonitrilu, tetrahydrofuránu alebo toluénu pri teplote miestnosti alebo za varu pod spätným chladičom, pripadne za prídavku báz, ako je trietylamín alebo DBU, alebo sa v zlúčeninách všeobecného vzorca X
v ktorom Y a Z znamenajú substitučné zvyšky pyridínového kruhu, uvedené u R5, vymení pomocou kyanidov, ako je kyanid draselný alebo kyanid meďný, atóm chlóru za kyanidovú skupinu, alebo sa v prípade, že R5 znamená difluórpyridylovú skupinu, nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca XI
Y'
Z'
N CN (XI) v ktorom sú Y' a Z' rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm chlóru alebo
31575/H brómu, pomocou metód známych z literatúry s fluoridmi alkalických kovov alebo fluoridom amónnym, výhodne s fluoridom draselným, v polárnych rozpúšťadlách, ako sú napríklad polyglykoly a ich étery, dimetylsulfoxid alebo sulfolan, prípadne za prídavku katalyzátorov fázového prenosu v zmysle výmennej reakcie halogén - fluór.
Vynález sa týka tiež zlúčeniny nasledujúceho vzorca, z ktorej sa dá vyrobiť zodpovedajúci amidínový medziprodukt spôsobom uvedeným v príkladoch.
N CN
Vyššie uvedené spôsoby sa dajú znázorniť na 3,5-difluórpyridylových zlúčeninách napríklad pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Cl
Cl
CuCN
Cl·
Cl
H-OCl C1 TMS-CN
Cl >
CN
Cl
Kŕ
NH
NH x HCI
31575/H
Antivírusový účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa skúša podľa metód opísaných Sellsom a kol. (M. A. Sells, M.-L. Chen a G. Acs (1987)
Proc. Natl. Acad. Sci. 84,1005-1009) a Korbom a kol. (B. E. Korba a J. L. Gerin (1992) Antiviral Research 19, 55-70).
Antivírusové testy sa uskutočňujú na mikrotitračnej doštičke s 96 jamkami. Prvý vertikálny rad doštičky obsahuje iba rastové médium a bunky HepG2.2.15. Slúži ako vírusová kontrola.
Základné roztoky testovaných zlúčenín (50 mM) sa pripraví rozpustením v dimetylsulfoxide, ďalšie riedenie sa uskutočňuje v rastovom médiu HepG2.2.15. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa spravidla pipetujú v testovacej koncentrácii 100 μΜ (1. testovacia koncentrácia) vždy do druhého vertikálneho radu mikrotitračnej doštičky a potom sa v druhom kroku zriedi 210 krát v rastovom médiu plus 2 % fetálneho teľacieho séra (objem 25 μΙ).
Každá miska mikrotitračnej doštičky obsahuje potom 225 μΙ HepG2.2.15 bunkovej suspenzie (5 x 104 buniek/ml) v rastovom médiu plus 2 % fetálneho teľacieho séra. Testovaná vsádzka sa inkubuje počas 4 dní pri teplote 37 °C a s 5 % CO2.
Potom sa supernatant odsaje a vyleje a misky sa naplnia 225 μΙ čerstvo pripraveného rastového média. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa znovu pridajú ako desaťkrát koncentrovaný roztok v objeme 25 μΙ. Vsádzka sa inkubuje počas ďalších 4 dní.
Pred odstránením supernatantu na stanovenie antivírusového efektu sa bunky HepG2.2.15 pomocou svetelnej mikroskopie alebo pomocou biochemických dôkazových postupov (napríklad farbenie Alamar-Blue alebo Tryptofanblau) skúšajú na cytotoxické zmeny.
Potom sa supernatanty odoberú a pomocou vákua sa odsajú na nylonovou membránou obopnutej Dot-Blot-komore s 96 miskami (podľa údajov výrobcu).
31575/H
Stanovenie cytotoxicity
Substanciou indukované cytotoxické alebo cytostatické zmeny HepG2.2.15-buniek sa zisťujú napríklad svetelnou mikroskopiou ako zmeny morfológie buniek. Takéto substanciou indukované zmeny HepG2.2.15-buniek v porovnaní s nespracovanými bunkami sú zrejmé napríklad ako bunková lýzia, vákuolizácia alebo zmenená morfológia buniek. 50 % cytotoxicita (tox.-50) znamená, že 50 % buniek má morfológiu porovnateľnú so zodpovedajúcou bunkovou kontrolou.
Prijateľnosť niektorých zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu bola dodatočne testovaná na iných hostiteľských bunkách, ako sú napríklad HeLabunky, primárne periférne ľudské krvné bunky alebo transformované bunkové línie ako bunky H-9.
Neboli zistené žiadne cytotoxické zmeny pri koncentráciách zlúčenín podľa predloženého vynálezu > 10 μΜ.
Stanovenie antivírusového účinku
Po transfere supernatantu na nylonovú membránu Blot aparatúry (pozri vyššie) sa supernatanty HepG2.2.15 buniek denaturujú (1,5 M NaCI/0,5 N NaOH), neutralizujú (0,3 M NaCI/0,5 M Tris HCl, pH 7,5) a premyjú (2 x SSC). Potom sa DNA inkubáciou filtra pri teplote 120 °C počas 2 až 4 hodín napečie na membránu.
Hybridizácia DNA
Dôkaz vírusovej DNA spracovaných HepG2.2.15-buniek na nylonových filtroch sa spravidla uskutočňuje nerádioaktívnymi, digoxigenín-zmáčanými hepatitis B-špecifickými DNA-sondami, ktoré sú podľa údajov výrobcu značené digoxigenínom, čistené a používané na hybridizáciu.
Prehybridizácia a hybridizácia sa uskutočňuje 5 x SSC, 1 x blokačným
31575/H činidlom, 0,1 % N-lauroylsarkozínom, 0,2 % SDS a 100 gg spermií sleďov.
Prehybridizácia sa uskutočňuje počas 30 minút pri teplote 60 °C.
Dôkaz HBV DNA protilátkami digoxigenínu
Imunologický dôkaz digoxigenínom značené DNA sa uskutočňuje podľa údajov výrobcu.
Filtre sa premyjú a prehybridizujú sa v blokačnom činidle (podľa údajov výrobcu). Potom sa hybridizujú počas 30 minút Anti-DIG-protilátkou, ktorá bola kopulovaná s alkalickou fosfatázou. Po premývacom kroku sa substrát, do ktorého bola pridaná alkalická fosfatáza, CSPD, inkubuje s filtrom počas 5 minút, načo sa zabalí do plastikovej fólie a inkubuje sa ďalších 15 minút pri teplote 37 °C. Chemiluminiscencia hepatitis-B špecifických DNA-signálov sa zviditeľní expozíciou filtra na rôntgenový film (inkubácia vždy podľa sily signálu: 10 minút až 2 hodiny).
Polomaximálna inhibičná koncentrácia (IC-50, inhibičná koncentrácia 50 %) je stanovená ako koncentrácia, pri. ktorej sú v porovnaní s nespracovanou vzorkou hepatitis-B špecifické pásy redukované zlúčeninou podľa predloženého vynálezu o 50 %.
Spracovanie HepG2.2.15-buniek, produkujúcich vírus hepatitídy B, zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, vedie prekvapivo k redukcii vírusovej DNA v supernatante bunkovej kultúry, ktorá je vypúšťaná bunkami vo forme viriónov do supernatantu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú nové, nepredpokladané a cenné.účinky proti vírusom. Sú prekvapivo antivírusovo účinné proti hepatitíde B (HBV) a sú teda vhodné na ošetrenie vírusmi indukovaných ochorení, obzvlášť akútne a chronicky perzistentných vírusových infekcií HBV. Chronické vírusové ochorenie, vyvolané HBV, môže viesť k rôzne ťažkým prejavom chorôb; ako je známe, vedie chronická vírusová infekcia hepatitídy B v mnohých prípadoch k cirhóze pečene a/alebo k hepatocelulárnemu karcinómu.
31575/H
Ako indikačné oblasti podľa predloženého vynálezu použiteľných zlúčenín je možné napríklad uviesť:
Ošetrenie akútnych a chronických vírusových infekcií, ktoré môžu viesť k infekčnej hepatitíde, napríklad infekcia vírusmi hepatitídy B. Obzvlášť výhodné je ošetrenie chronických infekcií hepatitídy B a ošetrenie akútnych vírusových infekcií hepatitídy B.
Predmetom predloženého vynálezu sú také farmaceutické prípravky, ktoré okrem netoxických inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I a la, prípadne látok uvedených v tabuľke A, alebo z jednej alebo viacerých účinných látok všeobecného vzorca I, la a Ib pozostávajú, ako i spôsob výroby takýchto prípravkov.
Účinné látky všeobecného vzorca I, la a Ib by sa mali vyskytovať vo vyššie uvedených farmaceutických prípravkoch v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú zmes.
Vyššie uvedené farmaceutické prípravky môžu okrem zlúčenín všeobecného vzorca I, la a Ib obsahovať tiež ďalšie farmaceutické účinné látky.
Výroba vyššie uvedených farmaceutických prípravkov sa uskutočňuje zvyčajnými spôsobmi pomocou známych metód, napríklad miešaním účinnej látky alebo účinných látok s nosnou látkou alebo nosnými látkami.
Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež vo veterinárnej medicíne na dosiahnutie požadovaných výsledkov ako výhodné aplikovať účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu v celkovom množstve asi 0,5 až 500, výhodne 1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viac jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky výhodne v množstve asi 1 až asi 80, obzvlášť 1 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť však potrebné sa od uvedených dávok odchýliť a síce v závislosti od druhu a telesnej hmotnosti ošetrovaného objektu, od druhu a váhy ochorenia, od druhu prípravku a aplikácie liečiva, ako i od časového
31575/H obdobia, prípadne intervalu podávania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny Príklad I
3-fluórpyridín-N-oxid
N' i
O'
11,10 g (114,324 mmol) 3-fluórpyridínu sa rozpustí v 74,00 ml kyseliny octovej, pridá sa 22,20 ml peroxidu vodíka a mieša sa počas 7 hodín pri teplote kúpeľa 100 °C. Potom sa reakčná zmes zahustí na objem 30 ml, pridá sa 30 ml vody a opäť sa zahusti na 30 ml. Roztok sa rozmieša s dichlórmetánom, zalkalizuje sa uhličitanom draselným, vodná fáza sa dvakrát vytrepe dichlórmetánom, vysuší a zahustí.
Výťažok: 11,5 g (88,9 %)
T.t.: 66 až 68 ’C.
Príklad II
2-kyano-3-fluórpyridín
31575/H
5,20 g (45,980 mmol) zlúčeniny z príkladu I sa rozpustí v 50 ml acetonitrilu, pod argónovou atmosférou sa pridá 13,70 g (138,092 mmol) trimetylsilylnitrilu a pomaly sa nechá pritekať 12,80 ml trietylaminu. Roztok sa mieša počas 7 hodín za varu pod spätným chladičom a potom cez noc pri teplote miestnosti. Po zahustení vo vákuu vodnej vývevy sa získaný zvyšok vyberie do dichlórmetánu, dvakrát sa vytrepe 50 ml 2 N uhličitanu sodného, premyje sa vodou, vysuší a zahustí.
Výťažok (surový): 5,3 g (olejovitá látka)
Stĺpcová chromatografia: metylénchlorid/etylacetát 10:1 olejovitá látka stuhne!
Príklad III
Hydrochlorid 2-amidino-3-fluórpyridínu
10,30 g (84,355 mmol) zlúčeniny z príkladu II sa rozpustí v 30 ml metylalkoholu, tento roztok sa zmieša s roztokom 0,40 g (17,391 mmol) sodíka v 65 ml metylalkoholu a reakčná zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote 20 “C. Potom sa pridá 5,44 g (101,682 mmol) chloridu amónneho a 17,39 mmol (1,04 ml) kyseliny octovej, mieša sa počas 28 hodín pri teplote 40 °C a ochladí sa. Roztok sa odsaje od nerozpustnej soli (1,78 g), zahustí sa, vyzráža sa acetónom, zrazenina sa rozmieša s acetónom, odsaje a premyje.
Výťažok: 10,6 g
T.t.: 150 °C (rozklad).
31575/H
Príklad IV
2-kyano-3,5-dichlórpyridín
Metóda 1 g (0,158 mol) 3,5-dichlórpiridín-1 -oxidu (Johnson a kol., J. Chem. Soc. B., 1967, 1211) sa rozpustí v 80 ml dichlórmetánu, postupne sa zmieša s
21,8 ml (0,174 mol) trimetylsilylkyanidu a 14,6 ml (0,158 mol) chloridu kyseliny dimetylkarbamidovej a mieša sa počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s 100 ml 10 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného a intenzívne sa mieša počas 10 minút. Po oddelení fáz sa raz vytrepe dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušia a zahustia. Získaný zvyšok sa za použitia dichlórmetánu chromatografuje na silikagéli a rekryštalizuje sa z malého množstva metylalkoholu.
Získa sa takto 11 g (40,2 %) 2-kyano-3,5-dichlórpyridínu (t.t. 102 ’C).
Metóda 2
Analogicky s postupom podľa Troschuetze a kol., J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1815-1821 sa 150 ml dietylénglykoldimetyléteru (diglym), 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-trichlórpyridínu, 2,0 g (0,005 mol) tetrafenylfosfóniumbromidu, 4,0 g (0,024 mol) jemne práškovitého jodidu draselného a 75,0 g (0,838 mol) kyanidu medného zmieša pod dusíkovou atmosférou a mieša sa počas 24 hodín za varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá ďalších 100 ml diglymu, 2,0 g (0,005 mol) tetrafenylfosfóniumbromidu, 4,0 g (0,024 mol) jemne
31575/H práškovitého jodidu draselného a 75 g (0,838 mol) kyanidu medného a mieša sa ďalších 89 hodín za varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa táto odsaje a filtrát sa zbaví destilačné diglymu. Získaný zvyšok sa vyberie do toluénu a premyje sa vodným roztokom Mohrovej soli a potom roztokom hydrogénuhličitanu sodného (peroxidový test). Potom sa premyje vodou do neprítomnosti diglymu, prefiltruje sa cez celit, filtrát sa vysuší pomocou síranu horečnatého a roztok sa zahustí.
Získa sa takto 18,0 g (40,0 %) 2-kyano-3,5-dichlórpyridínu.
Príklad V
3,5-difluórpyridín-2-karbonitril g (0,29 mol) 3,5-dichlórpyridín-2-karbonitrilu (príklad IV), 33,6 g (0,58 mol) fluoridu draselného a 10 g polyetylénglykolu 8000 sa zmieša so 125 ml dimetylsulfoxidu a zahrieva sa počas 30 minút na teplotu 160 °C. Po ochladení sa produkt spoločne s dimetylsulfoxidom za vysokého vákua oddestiluje, destilát sa dá do vody, extrahuje sa toluénom, extrakt sa oddelí a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Produkt sa nechá ďalej reagovať vo forme toluénového roztoku..
Rf = 0,43, cyklohexán/etylacetát = 7:3.
Príklad VI
Hydrochlorid 3,5-difluór-2-pyridínkarboximidamidu
31575/H
33,4 g (0,624 mol) chloridu amónneho sa suspenduje v 1 I toluénu a ochladí sa na teplotu 5 °C. Do tejto suspenzie sa prikvapká 328 ml trimetylalumínia (2 M v hexáne, 0,624 mol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti až do ukončenia vývinu metánu. Potom sa prikvapká toluénový roztok 3,5-dichlórpyridín-2-karbonitrilu (roztok z príkladu V) a zmes sa mieša cez noc pri teplote 80 °C. Po ochladení na teplotu 0 °C až -5 °C sa prikvapkáva metylalkohol až do ukončenia vývinu plynu, soli sa odsajú a premyjú sa dvakrát malým množstvom metylalkoholu. Roztok sa vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozpustí v 500 ml zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu (9 : 1) a znovu sa odsaje od anorganických solí. Po odparení sa získa 23,6 g (39,1 %) 3,5-difluór2-pyridínkarboximidamidu vo forme hydrochloridu (t.t.: 183 °C).
1H-NMR (DMSO-De): 8,3 - 8,45 (m, 1H), 8,8 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,7 (s, šir., 4H) ppm.
Príklad VII
Metylester kyseliny 2-acetyl-3-(2-chlór-4-fluórfenyl-2-propénovej)
31575/H g (315 mmol) 2-chlór-4-fIuór-benzaldehydu a 36,6 g (315 mmol) metylesteru kyseliny acetoctovej sa rozpustí v 150 ml izopropylalkoholu a zmieša sa s 1,7 ml piperidínacetátu. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi metylénchloridom a vytrepe sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný produkt sa nechá ďalej reagovať ako surová cis/trans zmes.
Výrobné príklady
Príklad 1
Etylester kyseliny 4-(2-brómfenyl-2-(3-fluórpyridín-2-yl)-6-metyl-1,4-dihydropyrimidín-5-karboxylovej
92,50 mg (500 gmol) 2-brómbenzaldehydu sa v 3,00 ml etylalkoholu postupne zmieša s 65,0 mg etylesteru kyseliny octovej, 91,80 nrtg zlúčeniny z príkladu III a 43,06 mg octanu sodného a reakčná zmes sa varí počas 6 hodín. Potom sa ochladí, zahustí, zvyšok sa rozpustí v 2 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, 4 ml vody a etylesteru kyseliny octovej, fázy sa rozdelia, organická fáza sa extrahuje 1 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a vodou a spojené vodné fázy sa premyjú dietyléterom. Vodná fáza sa zalkalizuje zriedeným roztokom amoniaku, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, premyje sa vodou, vysuší a zahustí. Získaný zvyšok sa rozpustí v malom množstve dietyléteru a nechá sa vykryštalizovať. Kryštály sa odsajú, premyjú sa
31575/H dietyléterom a pri teplote 60 °C sa vo vákuu usušia.
DC: čistý (toluén/etylacetát = 4:1)
Výťažok: 92 mg (44 %)
T.t.: 163 až 165 °C.
Analogicky ako je opísané v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
31575/H
Tabuľka 1
príklad Štruktúra 1.1.ľci Rf
2 A H.C^ Jk/L v' F 121-123 -
J 0 o y^ci H.C^ ,J\ J 0 Ti N ľ (! l!' M H=c^rr 1 H As/ >120 -
4 ú a, ArS 5 H’c<ľ hú H 152-53 -
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
príklad Štruktúra t.t.pci Rr
C ’v0
5 fS 142-143
H=C-0 1
0<l F II 1
H.C^ J w
H
f %
6 ^Cl 142-143 -
^ch3
h
Cl I
Ä
7 139-1.40 -
K:COOCV T II L =
H,CX w Έ
H Nx
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
príklad Štruktúra c.e.pc] Rr
S H’c-0 'CI 173-175
II F
h2nx T š
i N, A
x
9 H.C\ lL ’ 0 1 rO N F íf Ϊ ľ H® 17-1-175 -
H N,
F . 1
1 ίιΊ
10 H.C^ J 0 | U 127-129 -
cr'' |1 N
H.CX II II 1 γ ss
H „ F
Cl
ch3 f A
ll u T 133-134 •
oA
h3c^ sA | T| NL
1 H s F u
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
príklad Štruktúra t.ť.rcj Rf
12 h=% Q fa> 110-111 -
13 H.C. Q J o y^ci o'^x<^s'n II x HCI ótô 222 rozklad i
14 H’cl o^jl iN F J i II H 140-142 »· -
13 H.C^ C^\Z 1 í F F oX|l Γ F H’C ΐ IM H N\Y 163-167 -
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
príklad Štruktúra t.t.pcj Rf
20 ϋ ( Ό ^Cl 117-119
o^Y J| ii N. (-)-
h3c^ N^ 1 H Enantiomér
H r z
príkladu
4
21 h3C < '—O nhí s II ci Cl i 138-140 -
H,C/ Λ
H U
ff
22 h3c-0 ^Cl 163-165
o h ^N 1!
h3c^ ΊΜ Y J
i N„ A
f|
23 H2C=\ o |l XCI 124-126
<0 h3c^ ^'N F 1 1
H
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
príklad Štruktúra t.t.rq Rf
24 H’c i lil K 123-125 -
25 Η,ς C °bC h,c i X F [SrS h M 145-146 -
26 c 9h.c-o | X^N F °d x x H 120-122 -
27 H.C-0 V\\ 0 X H.C'T^ J I F λ Cl 144-146 -
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
psiklad / Štruktúra = .t-[»d Rf
32 OH H.C \ 3 \ ci '--O I 'Z—íf|N F 3 i II H N^J 247-248 -
2 2 ΗΛ\ Oxc, ΐΛύΰ F 119-120 (-)Enantiomér -
34 ό H.C—H.C-0 ' «bCxl J I II H 129-!30°C (·) Enantiomér -
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
príklad Štruktúra Rr
F I
X s
35 'pi (-)- -
l k,c-h2c-o χ· C Ul Enanciomér
5 A II F 1 z príkladu
h3c γ 19
H N>
Br
X s
36 L 126-127 -
H.C—H,C-0 - - \ 1 Γ
y s Cl
oz j II x
H.C J < N ' Y Ί
H N> 1
Br t 1 1
í
37 156-15S -
H.C—H.C—0 w A \ r
Ί| II F ·'
0 II II
H,C N I H Ί
1 H II Nv
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
psiklad Štruktúra t.t.rcj Rr
Cl
ífS
3S Lá 162-163 -
H3C—H2C—0 T r
h3c XI 1 F 1 Y]
1 H
F
Λ
39 h3c—h.c-o LÁ \3H3 167-169 -
oz 1 !L ŕ· r 1
H.C 4 D
F
Ä
40 II 'Cl F 1 Υη 129-130 -
H.C—H.C-0 T m 3 1 H .·
’ (íL
Lá >1
41 H.C—H,C-0 -T| 1 F 163-164 -
oz il ti
H3C i ΪΊ
I H
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
príklad Štruktúra t.t.pcj Rr
Cl
Λ Ί
42 h!C-0 | h3c^n N F SA 120-122
H v
Br
A
43 h3c-o v ^F 103-104 -
Z—ffN Cl ° A X A H.cAAA j I
H
A 4 H3CO2C. hjt J 0 r kA :i I. cľ A 210-212 -
H J F U
45 n3c LA Cl 132-133°C
II F I
h3cx Λ
H
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
príklad * / Štruktúra |t.t.[ecj Rf
F
rj-
46 h3c. ^0 % 95-96’C -
0 D ‘N II Cl
h3c^ “Nx I lí
I H N
ľ
X X
47 H.C J x —0 \ X Cl 154-155’C -
X·'. 0 I x l II Cl 1
H.C^ Λ y' ó
*1
48 H.C, J ^0 T ^Er 13l-132°C
0 ] N II Cl
Nx I lí
i H i 1 N,
49 h3c^ Br 137-I3S°C e
r II Cl 1
Λ
H M
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
príklad Štruktúra Rr
Cl
ť S
50 H3C\^-0 [[ T 184-186°C -
ľ i x II CT
h3c< II f Ίίι
H
Clx 'V Cl
51 H,C\—0 ? 133-13—aC -
cX Ii II F I
h3cx >r vS
H u
0“
C!
52 1 135-130’C •
HO'? ^F
XN F ...
Η,Ο'^Ν 2 i (T
H U Nx s?
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
príklad Štruktúra t.t.[°C] Rr
F
.f
53 0 13l°C -
H’C'o\ II
'N^ I 1 h
1 H \^JÍ A r
|
54 Λ H.C Λ___ „.A J amori 0,17 (cyklohexán/
x 'j'U'Tf etylacetát = 7:3
H II én3
F
ΙιΊ
55 0 1 ^Cl 12-=C„ -
Ίιχ'Ν
· h3cz V v
H IL
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
príklad Štruktúra c.t.í’C] Rf
F 0,23
59 0 CL ‘Cl amor f (cyklohexán/
etyl-
acetát
Jl £ .N. = 7:3
h3c' I Y *Ί
1 H jľa.
Fx r
F I
ľf s
60 12Ó’C
0 Y Cl
k
- OY
A x JA
H.C H
H A
F F
31575/H
Príklad 61
Metylester kyseliny 4-(2-chlór-4-fluórfenyl)-2-(3,5-difluór-2-pyridinyl)-6-metyl1,4-dihydro-pyrimidín-5-karboxylovej (pozri tabuľka 2)
4,5 g (23,2 mmol) hydrochloridu 3,5-difluór-2-pyridínkarboximidamidu (príklad VI) sa rozpusti, pripadne suspenduje sa 7,7 g (30 mmol) metylesteru kyseliny 2-acetyl-3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-2-propénovej (príklad VII) a 2,3 g (27,9 mmol) octanu sodného v 120 ml izopropylalkoholu a reakčná zmes sa vari počas 4 hodín pod spätným chladičom.
Po ochladení na teplotu miestnosti sa odsajú anorganické soli a roztok sa zahustí. Získaný zvyšok sa vyberie do 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a 35 ml etylesteru kyseliny octovej a fáza sa oddelí. Etylacetátová fáza sa ešte extrahuje 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Spojené vodné fázy sa trikrát vytrepú vždy 10 ml dietyléteru. Vodná fáza sa zalkalizuje hydroxidom sodným a vytrepe sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa.
Získa sa takto 7,4 g (80 % ) produktu,
T.t.: 126 °C 1H-NMR (DMSO-De): 2,4 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,75 (s, NH) ppm.
Po rozdelení enantiomérov na chirálnom stĺpci (Chiralpak AS, Baker, pohyblivá fáza n-heptán/etylalkohol 8 : 2) sa môže získať (-)-enantiomér.
T.t.: 117 °C (z etylalkoholu)
Špec. otáč.: - 62,8 0 (metylalkohol).
Analogicky ako je opísané v príklade 61 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
31575/H
Tabuľka 2
príklad Štruktúra [M+H] MS ES +
F
lí -s
61 ÍL 0 Ά 117eC (etanoQ
Jl N' | jl H N*1 (-)Enantiomér
H F^ A
F 1
62 0 í 1 -C X Cl amor f 0,23 (cyklohexán/
H2C^\yX T II (-)Enantiomér etylacetát
H.CX J rn = 7:3
f' r
f“ P
fí s 0,36
63 H.C-0 II N A ’CI F amorŕ (toluén/ etylacetát = 1.1
H3C* J[ >A Ά (-)-Enantiomér
H I
31575/H
Tabuľka 2 (pokračovanie)
príklad Štruktúra [M+H] MS ES -h
64 άο H,C-0 = ϊ 1ΙΊ h 119-I20°C (’)Enantiomer
65 Br HsC 159CC -
66 Cl H,C 0 >f N ÄVx h3c n (f X h Jk^k 154SC l· -
31575/H
Tabuľka 2 (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka 2 (pokračovanie)
príklad Štruktúra [M+H] MS ES +
70 Br Kjv (X '—o F °ΛλΧ H’c nô amor f 0,33 (toluén/ etylacetát = 1:1
71 Cl h:c rS \-0 0 ll^N F H' N^J 91-93°C (-) / Enantiomér
72 CX-w° o H,C^ U 1 Ο γ^ Ν Ó“ H'cIÔô amor f 0,20 (cyklohexán/ etylacetát = 1:1
73 0 h3c^ 11 1 ŕ. ¢0 amor f 0,27 (CH2CI;/ MeOH = 95 : 5
31575/H
Tabuľka 2 (pokračovanie)
príklad Štruktúra [M+H] MS ES +
74 F A H,C^ Jk 3 0 }| N wXô 362
75 - £ H,C CZ N I .n n h 37o
76 AI 1 N lf ·” CH3 h fA^ · 371
31575/H
Tabuľka 2 (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka 2 (pokračovanie)
31575/H
Tabuľka 2 (pokračovanie)
31575/H
1. Dihydropyrimidínové zlúčeniny všeobecného vzorca I

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY prípadne ich izomérna forma všeobecného vzorca la (la) v ktorých
    R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, triazolylový, pyridylový alebo cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšky vzorcov
    31575/H pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituované substituenty zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo atómami halogénu, a/alebo uvedené kruhové systémy sú prípadne substituované skupinami vzorcov -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-CF3 a -A-CH2R11, pričom
    R6 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómami halogénu,
    R7, R8, R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, hydroxysubstituovanú fenylovú skupinu, hydroxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, fenylovou skupinou alebo hydroxysubstituovanou fenylovou skupinou,
    A znamená zvyšok O, S, SO alebo SO2 a
    R11 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaná substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
    R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričom
    X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
    R12 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo priamy, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový
    31575/H zvyšok s 1 až 8 uhlíkovými atómami, ktorý pripadne obsahuje jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteročleny reťazca zo skupiny zahrňujúcej O, CO, NH, -NH-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, -N-(alkyl)2 so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami, S alebo SO2 a ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo aralkylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo znamená heteroarylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR1SR16, pričom
    R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
    R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami,
    H.CO
    R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, zvyšok vzorca T
    OCK3 formylovú skupinu, kyanoskúpinu, trifluórmetylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, alebo znamená priamy, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne raz alebo niekoľkokrát rovnako alebo rôzne substituovaný aryloxyskupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, päťčlenným až sedemčlenným heterocyklickým kruhom, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná azidoskupinou alebo aminoskupinou, a/alebo je substituovaný triazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NR17R18, pričom
    31575/H a znamená číslo 0 alebo 1 a
    R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo arylovú alebo aralkylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami valkoxyle, hydroxyskupinou fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo viackrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo je alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
    R17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
    R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca 0^«-^ )
    R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu alebo acylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami a
    R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až trikrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, karbalkoxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, nitroskupinou alebo alkylaminoskupinou alebo dialkylaminoskupinou so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle,
    31575/H a ich soli.
  2. 2. Dihydropyrimidínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, prípadne la, v ktorých
    R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, pyridylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok alebo zvyšky vzorcov alebo pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, metylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu a skupiny vzorcov -CO-NH-CH2-C(CH3)3. -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2C6H5, -CO-NH-C6H5i -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 alebo -S-pCI-C6H4.
    R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričom
    X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
    R12 znamená vodíkový atóm, alkenylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle
    31575/H alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR15R16, pričom
    R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
    R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo zvyšok vzorca
    H-CO
    OCH, alebo formylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou alebo tiazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť alkyl substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NR17R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
    R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú alebo benzylovú skupinu, alebo znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo viackrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    31575/H a/alebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
    R17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
    R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca θ'-—'
    R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo acetylovú skupinu a
    R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
  3. 3. Dihydropyrimidinové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, prípadne la, v ktorých
    R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, pyridylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok alebo zvyšky vzorcov alebo
    31575/H pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, metylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu a skupiny vzorcov -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2C6Hs, -CO-NHC6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 alebo -S-pCI-C6H4,
    R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričom
    X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
    R12 znamená vodíkový atóm, alkenylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami ktorá je prípadne substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR1SR16, pričom
    R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
    R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu.
    R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo zvyšok vzorca H2Cox^·
    I
    OCH, alebo formylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu,
    31575/H cyklopropylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou alebo tiazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť alkyl substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NR17R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
    R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú alebo benzylovú skupinu, alebo znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo dvakrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
    R17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
    R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca ,
    R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo acetylovú skupinu a
    R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná
    31575/H rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, alebo alkoxyskupinou s 1 až uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a ich soli.
  4. 4. Dihydropyrimidínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, prípadne la, v ktorých
    R1 znamená fenylový zvyšok, ktorý je prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaný substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovú skupinu alebo nitroskupinu,
    R2 znamená zvyšok vzorca -XR12, pričom
    X znamená kyslíkový atóm a
    R12 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
    R3 znamená metylovú, etylovú alebo cyklopropylovú skupinu, alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca ,
    R4 znamená vodíkový atóm alebo acetylovú skupinu a
    R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, a ich soli.
  5. 5. Dihydropyrimidínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, prípadne la, v ktorých R5 znamená 2-pyridylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru.
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 1 s nasledujúcou štruktúrou
    31575/H
    31575/H
    31575/H
    31575/H
    31575/H
    31575/H
    31575/H
    31575/H
    31575/H
    F
    31575/H
    31575/H
    31575/H
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 1 s nasledujúcou štruktúrou alebo ich soli.
  8. 8. Spôsob výroby dihydropyridínov všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa [A] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca II
    R1-CHO (II), v ktorom má R1 vyššie uvedený význam, s amidínmi alebo ich hydrochloridmi všeobecného vzorca III .NH
    Rs— (III) nh2
    31575/H v ktorom má R5 vyššie uvedený význam a so zlúčeninami všeobecného vzorca IV
    R3-CO-CH2-CO-R2 (IV), v ktorom majú R2 a R3 vyššie uvedený význam, prípadne za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla s prídavkom alebo bez prídavku bázy, prípadne kyseliny, alebo sa [B] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca V
    R-0=0^ H \
    COR'3 (V)
    CO-R v ktorom majú R1, R2 a R3 vyššie uvedený význam, s amidínmi všeobecného vzorca III
    NH
    R—C \
    NH.
    (III) v ktorom má R3 vyššie uvedený význam, prípadne za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí 20 °C až 150 °C s prídavkom alebo bez prídavku bázy alebo kyseliny, alebo sa [C] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca II
    R1-CHO (II),
    31575/H v ktorom má R1 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca VI
    R3-C = CH-CO-R2 (VI)
    I nh2 v ktorom majú R2 a R3 vyššie uvedený význam a s amidínmi všeobecného vzorca III, ako je opísané vyššie, alebo sa [D] nechajú reagovať aldehydmi všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca IV a iminoétery všeobecného vzorca VII
    HN (VII)
    R1-O v ktorom má R5 vyššie uvedený význam a
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, za prítomnosti amóniových solí.
  9. 9. Zlúčenina vzorca a jej soli.
    31575/H
  10. 10. Zlúčenina vzorca
  11. 11. Liečivo, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la podľa niektorého z nárokov 1 až 7 a pripadne ďalšie farmaceutické účinné látky.
  12. 12. Spôsob výroby liečiv, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna zlúčenina všeobecného vzorca I alebo la podľa niektorého z nárokov 1 až 7 prevedie za prípadného použitia obvyklých pomocných látok a nosičov na vhodnú aplikačnú formu.
  13. 13. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na použitie ako liečiva.
  14. 14. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo la podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na výrobu liečiv.
  15. 15. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo la podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na výrobu liečiv na ošetrenie akútnych alebo chronických vírusových ochorení.
  16. 16. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo la podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na výrobu liečiv na ošetrenie akútnych alebo chronických
    31575/H
SK1565-2000A 1998-04-18 1999-04-07 Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie SK286407B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817264A DE19817264A1 (de) 1998-04-18 1998-04-18 Neue Dihydropyrimidine
PCT/EP1999/002344 WO1999054326A1 (de) 1998-04-18 1999-04-07 Dihydropyrimidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15652000A3 true SK15652000A3 (sk) 2001-04-09
SK286407B6 SK286407B6 (sk) 2008-09-05

Family

ID=7864972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1565-2000A SK286407B6 (sk) 1998-04-18 1999-04-07 Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie

Country Status (37)

Country Link
US (3) US6696451B1 (sk)
EP (1) EP1080086B1 (sk)
JP (2) JP4590097B2 (sk)
KR (1) KR100636771B1 (sk)
CN (1) CN1159311C (sk)
AR (1) AR018187A1 (sk)
AT (1) ATE223401T1 (sk)
AU (1) AU740318B2 (sk)
BG (1) BG64649B1 (sk)
BR (2) BR9909730B1 (sk)
CA (1) CA2328780C (sk)
CO (1) CO5021127A1 (sk)
CU (1) CU23049A3 (sk)
CZ (1) CZ293482B6 (sk)
DE (2) DE19817264A1 (sk)
DK (1) DK1080086T3 (sk)
ES (1) ES2183548T3 (sk)
GT (1) GT199900056A (sk)
HK (1) HK1039119A1 (sk)
HU (1) HUP0102372A3 (sk)
ID (1) ID27263A (sk)
IL (2) IL138584A0 (sk)
MY (1) MY126527A (sk)
NO (2) NO321985B1 (sk)
NZ (1) NZ507569A (sk)
PE (1) PE20000427A1 (sk)
PL (1) PL193898B1 (sk)
PT (1) PT1080086E (sk)
RU (1) RU2245881C9 (sk)
SI (1) SI1080086T1 (sk)
SK (1) SK286407B6 (sk)
SV (1) SV1999000047A (sk)
TR (1) TR200003011T2 (sk)
TW (1) TW548274B (sk)
UA (1) UA63998C2 (sk)
WO (1) WO1999054326A1 (sk)
ZA (1) ZA200005136B (sk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4289100A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis
WO2000078730A1 (fr) 1999-06-23 2000-12-28 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives dihydropyrimidiniques
WO2001045712A1 (de) * 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Aktiengesellschaft Arzneimittelkombinationen gegen virale erkrankungen
DE10012823A1 (de) * 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013125A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10125131A1 (de) 2001-05-23 2002-12-05 Bayer Ag Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats
US20040092735A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium
CN101104604B (zh) * 2006-07-10 2011-03-02 北京摩力克科技有限公司 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101104617B (zh) 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
RU2452733C2 (ru) * 2007-04-27 2012-06-10 Пэдью Фарма Л.П. Антагонисты trpv1 и их применение
RU2443703C2 (ru) 2007-06-18 2012-02-27 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины
BRPI0815562A2 (pt) 2007-07-12 2015-02-18 Novartis Ag Soluções farmacêuticas orais contendo telbivudina.
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
AU2013305390C1 (en) * 2012-08-24 2015-12-24 Ruyuan Wei Xiang Technology Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
MA37942B1 (fr) 2012-09-10 2020-01-31 Hoffmann La Roche Hétéroaryldihydropyrimidines d'acide 6-aminé pour le traitement et la prophylaxie d'une infection par le virus de l'hépatite b
CN103664899B (zh) * 2012-09-11 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CA2889892A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Indiana University Research And Technology Corporation Alternative uses for hbv assembly effectors
AU2014230083B2 (en) 2013-03-15 2019-07-25 Fisher & Paykel Healthcare Limited Components for medical circuits
BR102014028162A2 (pt) * 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
KR20160077050A (ko) 2013-11-19 2016-07-01 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도
WO2015078391A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof
MX2016012573A (es) 2014-03-28 2018-02-19 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuestos de dihidropirimidina y su aplicacion en productos farmaceuticos.
CN105153164B (zh) * 2014-05-30 2018-10-30 齐鲁制药有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
EP3150600B1 (en) * 2014-05-30 2018-06-27 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimido loop derivative as hbv inhibitor
CN105859708B (zh) 2015-02-07 2020-01-21 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物的盐及其在药物中的应用
US11639350B2 (en) 2017-06-27 2023-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10759774B2 (en) 2017-09-28 2020-09-01 The Curators Of The University Of Missouri Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly
EP3704127A1 (en) 2017-11-02 2020-09-09 AiCuris GmbH & Co. KG Novel, highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
SG11202003746UA (en) 2017-11-02 2020-05-28 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
CN112638883A (zh) * 2018-05-08 2021-04-09 爱尔兰詹森科学公司 二氢嘧啶衍生物及其在治疗hbv感染或hbv诱发疾病中的用途
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
AU2019373679A1 (en) 2018-11-02 2021-05-27 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel urea 6,7-dihydro-4H-thiazolo(5,4-c)pyridines active against the hepatitis B virus (HBV)
UY38437A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
AR116948A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
CN113227090A (zh) 2018-12-20 2021-08-06 詹森药业有限公司 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
MX2021013085A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
EP3962909B1 (en) 2019-04-30 2023-10-04 AiCuris GmbH & Co. KG Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv)
EP3962912A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 AiCuris GmbH & Co. KG Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv)
US20220227789A1 (en) 2019-04-30 2022-07-21 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
WO2020255016A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH550189A (de) 1971-01-08 1974-06-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren.
CH569043A5 (sk) 1973-01-23 1975-11-14 Ciba Geigy Ag
US4371537A (en) * 1981-08-13 1983-02-01 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
DE3234684A1 (de) 1982-09-18 1984-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JPS60185764A (ja) 1984-03-05 1985-09-21 Wako Pure Chem Ind Ltd ピリジン誘導体の新規な製造法
US4698340A (en) 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
GB8906168D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
AU725228B2 (en) 1996-11-12 2000-10-12 Novartis Ag Novel herbicides
SE9702564D0 (sv) * 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP5237332B2 (ja) 2013-07-17
BR9909730A (pt) 2000-12-19
JP2002512243A (ja) 2002-04-23
NZ507569A (en) 2002-04-26
CN1305471A (zh) 2001-07-25
HK1039119A1 (en) 2002-04-12
PE20000427A1 (es) 2000-06-25
EP1080086B1 (de) 2002-09-04
US20070117812A1 (en) 2007-05-24
GT199900056A (es) 2000-10-07
UA63998C2 (uk) 2004-02-16
BRPI9917862B8 (pt) 2021-05-25
CZ293482B6 (cs) 2004-05-12
NO20005215L (no) 2000-12-13
AU3813399A (en) 1999-11-08
US20040167135A1 (en) 2004-08-26
HUP0102372A3 (en) 2003-01-28
WO1999054326A8 (de) 1999-12-29
BG64649B1 (bg) 2005-10-31
JP4590097B2 (ja) 2010-12-01
BG104812A (en) 2001-06-29
TW548274B (en) 2003-08-21
NO329020B1 (no) 2010-07-26
BR9909730B1 (pt) 2012-09-04
PL193898B1 (pl) 2007-03-30
WO1999054326A1 (de) 1999-10-28
KR100636771B1 (ko) 2006-10-23
CA2328780C (en) 2008-09-23
BRPI9917862A2 (sk) 2010-12-07
PL343481A1 (en) 2001-08-27
DE19817264A1 (de) 1999-10-21
SI1080086T1 (en) 2003-02-28
AR018187A1 (es) 2001-10-31
DE59902573D1 (en) 2002-10-10
CN1159311C (zh) 2004-07-28
MY126527A (en) 2006-10-31
RU2245881C2 (ru) 2005-02-10
IL138584A0 (en) 2001-10-31
BRPI9917862B1 (pt) 2013-05-07
NO20045259L (no) 2000-12-13
JP2010241837A (ja) 2010-10-28
EP1080086A1 (de) 2001-03-07
NO321985B1 (no) 2006-07-31
CU23049A3 (es) 2005-06-24
RU2245881C9 (ru) 2006-02-10
ES2183548T3 (es) 2003-03-16
CA2328780A1 (en) 1999-10-28
KR20010042788A (ko) 2001-05-25
SV1999000047A (es) 2000-06-23
US7514565B2 (en) 2009-04-07
NO20005215D0 (no) 2000-10-17
CO5021127A1 (es) 2001-03-27
PT1080086E (pt) 2002-12-31
ZA200005136B (en) 2001-03-02
US6696451B1 (en) 2004-02-24
TR200003011T2 (tr) 2001-01-22
CZ20003871A3 (cs) 2001-01-17
SK286407B6 (sk) 2008-09-05
HUP0102372A2 (hu) 2001-12-28
IL138584A (en) 2006-09-05
AU740318B2 (en) 2001-11-01
DK1080086T3 (da) 2002-12-23
ID27263A (id) 2001-03-22
ATE223401T1 (de) 2002-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15652000A3 (sk) Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečiva tieto látky obsahujúce a ich použitie
US6436943B1 (en) Use of dihydropyrimidines as medicaments, and novel substances
RU2443703C2 (ru) Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины
US20030232842A1 (en) Medicaments against viral diseases
EP0100200B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
WO2001068641A1 (de) 6-aminoalkyl-dihydroppyrimidine und ihre verwendung als arzneimittel gegen virale erkrankungen
WO2000058302A1 (de) Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
KR20010042787A (ko) 신규의 2-헤테로시클릭 치환된 디히드로피리미딘
US4847379A (en) 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters
WO2001068642A1 (de) Dihydropyrimidine und ihre verwendung als arzneimittel zur behandlung von hepatitis b
WO2001068639A1 (de) Dihydropyrimidin-5-carbonsäureester und ihre verwendung als arzneimittel gegen virale erkrankungen
JPS60214778A (ja) Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途
KR100532028B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산 에스테르 유도체와그들의 제조방법
MXPA00010153A (en) Dihydropyrimidines
US6166035A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and their use in therapy
EP0189254A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20130226

TC4A Change of owner's name

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20130503

MK4A Patent expired

Expiry date: 20190407