RU2452733C2 - Антагонисты trpv1 и их применение - Google Patents

Антагонисты trpv1 и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2452733C2
RU2452733C2 RU2009143763/04A RU2009143763A RU2452733C2 RU 2452733 C2 RU2452733 C2 RU 2452733C2 RU 2009143763/04 A RU2009143763/04 A RU 2009143763/04A RU 2009143763 A RU2009143763 A RU 2009143763A RU 2452733 C2 RU2452733 C2 RU 2452733C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
halogen
alkyl
compound according
och
independently
Prior art date
Application number
RU2009143763/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009143763A (ru
Inventor
Лэйкеа ТАФЕСС (US)
Лэйкеа ТАФЕСС
Нориюки КУРОСЕ (JP)
Нориюки КУРОСЕ
Original Assignee
Пэдью Фарма Л.П.
Шионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пэдью Фарма Л.П., Шионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Пэдью Фарма Л.П.
Publication of RU2009143763A publication Critical patent/RU2009143763A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2452733C2 publication Critical patent/RU2452733C2/ru

Links

Images

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы I
Figure 00000455
или его фармацевтически приемлемым производным, где значения радикалов X, W, R4, Ar1, Ar2, R3, R4, R20 такие, как представлено в пункте 1 формулы изобретения. Также изобретение описывает композицию для лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК, на основе соединения формулы I, способ ингибирования TRPV1 функции в клетке, а также способ лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК. Технический результат: получено и описано новое соединение, которое может найти свое применение в медицине. 6 н. и 40 з.п.ф-лы, 10 пр., 1 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385

Claims (46)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000386

или его фармацевтически приемлемые производные, где Х представляет собой О, S, N-CN, N-OH или N-OR10;
W представляет собой N или С;
пунктирная линия означает присутствие или отсутствие связи, и когда пунктирная линия означает присутствие связи, или W представляет собой N, тогда R4 отсутствует, в противном случае R4 представляет собой -Н, -ОН, -OCF3, -галоген, -(C1-C6)алкил, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -СН(галоген)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -С(O)Н, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10 или -NO2;
R10 представляет собой -(C1-C4)алкил;
каждый R13 независимо представляет собой -Н, -(C1-C4)алкил, -(C1-C4)алкенил, -(C1-C4)алкинил или -фенил;
Ar1 представляет собой
Figure 00000387
,
Figure 00000388
,
Figure 00000389
,
Figure 00000390
,
Figure 00000391
,
Figure 00000392
,
Figure 00000393
,
Figure 00000394
,
Figure 00000395
, или
Figure 00000396
;
Ar2 представляет собой
Figure 00000397
,
Figure 00000398
,
Figure 00000399
,
Figure 00000400

Figure 00000401
,
Figure 00000402

Figure 00000403
,
Figure 00000404
,
Figure 00000405
,
Figure 00000406
или
Figure 00000407
;
с представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
Y1, Y2, Y3 независимо представляют собой С, N или О;
где не более чем один из Y1, Y2 или Y3 может быть О и для каждого Y1, Y2 и Y3, который представляет собой N, N связан с одной RZ1 группой и для каждого Y1, Y2 и Y3, который представляет собой С, С связан с двумя R10 группами, при условии, что имеются не более чем общее количество, состоящее из двух (C1-C6)алкильных групп, замещенных по всем Y1, Y2 и Y3;
R12a и R12b независимо представляют собой -Н или -(C1-C6)алкил;
Е представляет собой =O,=S,=СН(C1-C5)алкил, =СН(C1-C5)алкенил, -NH(C1-C6)алкил или =N-OR20;
R1 представляет собой -Н, -галоген, -(C1-C4)алкил, -NO2, -CN, -ОН, -ОСН3, -NH2, -С(галоген)2, -СН(галоген)2, -CH2(галоген), -ОС(галоген)3, -ОСН(галоген)2 или -OCH2(галоген);
каждый R2 независимо представляет собой:
(a) -галоген, -ОН, -O(C1-C4)алкил, -CN, -NO2, -NH2, -(С1-C10)алкил, -(С2-C10)алкенил, -(С2-C10)алкинил, -фенил, или
(b) группу формулы Q;
где Q представляет собой
Figure 00000408
,
Figure 00000409
,
Figure 00000410
,
Figure 00000411
,
Figure 00000412
,
Figure 00000413
,
Figure 00000414
,
Figure 00000415
,
Figure 00000416
,
Figure 00000417
,
Figure 00000418
или
Figure 00000419
;
Z1 представляет собой -Н, -OR7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N(R20)2 или -галоген;
Z2 представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -CH2-OR7, -фенил или -галоген;
каждый Z3 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил или -фенил;
Z4 представляет собой -Н, -ОН, -OR10, -(C1-C6)алкил или -N(R20)2;
J представляет собой -OR20, -SR20, -N(R20)2 или -CN;
при условии, что по крайней мере одна R2 группа представляет собой группу формулы Q и при условии, что когда Z1 представляет собой -OR7 или -SR7, тогда Z2 не является -галогеном;
каждый R3 независимо представляет собой:
(a) -Н, (C1-C6)алкил или CH2OR7; или
(b) две R3 группы вместе образуют (С2-С6)мостик, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R8 групп и указанный мостик необязательно содержит группу -НС=СН- внутри (С2-С6)мостика; или
(c) две R3 группы вместе образуют -CH2-N(Ra)-CH2- мостик,
Figure 00000420

Ra выбирают из -Н, -(C1-C6)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2 или -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc;
Rb выбирают из:
(a) -Н, -(C1-C6)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(от 3- до 7-членного)гетероцикла, -N(Rc)2, -N(Rc)-(С3-С8)циклоалкила или -N(Rc)-(от 3-до 7-членного)гетероцикла; или
(b) -фенила, -(от 5- или 6-членного)гетероарила, -N(Rc)-фенила или -N(Rc)-(от 5- до 10-членного)гетероарила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R7 групп;
каждый Rc независимо выбирают из -Н или -(C1-C4)алкила;
каждый R7 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-C6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(C3-C8)циклоалкил, -(C5-C8)циклоалкенил, -фенил, -(C1-C6)галогеналкил, -(C1-C6)гидроксиалкил, -(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, -(C1-C6)алкил-N(R20)2 или -CON(R20)2;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой:
(a) -(C1-C6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С3-С8)циклоалкил, -(C5-C8)циклоалкенил или -фенил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 -ОН групп; или
(b) -Н, -CH2C(галоген)3, -С(галоген)3, -СН(галоген)2, -CH2(галоген), -ОС(галоген)3, -ОСН(галоген)2, -OCH2(галоген), -SC(галоген)3, -SCH(галоген)2, -SCH2(галоген), -CN, -O-CN, -ОН, -галоген, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7 или -S(O)2R7;
каждый R11 независимо представляет собой -CN, -ОН, -(C1-C6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -галоген, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -OC(O)R7 или -OC(O)OR7;
каждый R14 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С3-С8)циклоалкил, -(C5-C8)циклоалкенил, -(C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкил, -фенил, -С(галоген)3, -СН(галоген)2, -CH2(галоген), -(от 3- до 7-членный)гетероцикл, -(C1-C6)галогеналкил, -(С2-С6)галогеналкенил, -(С2-С6)галогеналкинил, -(С2-С6)гидроксиалкенил, -(С2-С6)гидроксиалкинил, -(C1-C6)алкокси(С2-С6)алкил, -(C1-C6)алкокси(С2-С6)алкенил, -(C1-C6)алкокси(С2-С6)алкинил, -(C1-C6)алкокси(С3-С8)циклоалкил, -CN, -ОН, -галоген, -ОС(галоген)3, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -O(CH2)bOR7, -O(CH2)bSR7, -O(CH2)bN(R7)2, -N(R7)(CH2)bOR7, -N(R7)(CH2)bSR7, -N(R7)(CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -S(O)R7 или -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -SO2C(галоген)3, -SO2 (от 3- до 7-членного)гетероцикл, -CON(R7)2, -(C1-C5)алкил-С=NOR7, -(C1-C5)алкил-C(O)-N(R7)2, -(C1-C6)алкил-NHSO2N(R7)2 или -(C1-C6)алкил-С(=NH)-Н(R7)2;
каждый R20 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил или -(С3-С8)циклоалкил;
каждый R21 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил,
Figure 00000421
,
Figure 00000422
,
Figure 00000423
или
Figure 00000424
;
каждый галоген независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I;
n представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;
р представляет собой целое число, равное 1 или 2;
каждый b независимо представляет собой 1 или 2;
q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
r представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
s представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
t представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3; и m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2.
2. Соединение формулы II:
Figure 00000425

или его фармацевтически приемлемое производное, где
Х представляет собой О, S, N-CN, N-OH или N-OR10;
W представляет собой N или С;
пунктирная линия означает присутствие или отсутствие связи, и когда пунктирная линия означает присутствие связи, или W представляет собой N, тогда R4 отсутствует, в противном случае R4 представляет собой -Н, -ОН, -OCF3, -галоген, -(C1-C6)алкил, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -СН(галоген)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -С(O)Н, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10,-NHC(O)R13,-CON(R13)2,-S(O)2R10 или -NO2;
R10 представляет собой -(C1-C4)алкил;
каждый R13 независимо представляет собой -Н, -(C1-C4)алкил, -(C1-C4)алкенил, -(C1-C4)алкинил или -фенил;
Ar1 представляет собой
Figure 00000387
,
Figure 00000388
,
Figure 00000389
,
Figure 00000390
,
Figure 00000393
,
Figure 00000391
или
Figure 00000396
;
Ar2 представляет собой
Figure 00000397
,
Figure 00000398
,
Figure 00000399
,
Figure 00000400

Figure 00000401
,
Figure 00000402

Figure 00000403
,
Figure 00000404
,
Figure 00000405
,
Figure 00000426
или
Figure 00000407
;
с представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
Y1, Y2, Y3 независимо представляют собой С или N;
где для каждого Y1, Y1 и Y3, который представляет собой N, N связан с одной R10 группой и для каждого Y1, Y2 и Y3, который представляет собой С, С связан с двумя R20 группами, при условии, что имеются не более чем общее количество, состоящее из двух (С1-С6)алкильных групп, замещенных по Y1, Y2 и Y3;
R12a и R12b независимо представляют собой -Н или -(C1-C6)алкил;
Е представляет собой =O, =S, =СН(C1-C5)алкил, =СН(C1-C5)алкенил, -NH(C1-C6)алкил или =N-OR20;
R1 представляет собой -Н, -галоген, -(C1-C4)алкил, -NO2, -CN, -ОН, -ОСН3, -NH2, -С(галоген)3, -СН(галоген)2, -CH2(галоген), -ОС(галоген)3, -ОСН(галоген)2 или -OCH2(галоген);
каждый R2 независимо представляет собой:
(a) -галоген, -ОН, -O(C1-C4)алкил, -CN, -NO2, -NH2, -(С1-C10)алкил, -(С2-C10)алкенил, -(С2-C10)алкинил, -фенил, или
(b) группу формулы Q;
где Q представляет собой
Figure 00000409
;
Z1 представляет собой -ОН, -SH, -N(R20)2, -CH2-ОН, -CH2-SH или -CH2-N(R20)2;
Z2 представляет собой -Н, -СН3 или CH2OR7 и каждый Z3 независимо представляет собой -Н или -СН3;
J представляет собой -ОН, -SH или -N(R20)2;
при условии, что по крайней мере одна R2 группа представляет собой группу формулы Q;
каждый R3 независимо представляет собой:
(а) -Н или (C1-C6)алкил; или
(b) две R3 группы вместе образуют (С2-С6)мостик, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R8 групп и указанный мостик необязательно содержит группу -НС=СН- внутри (С2-С6)мостика; или
(c) две R3 группы вместе образуют -CH2-N(Ra)-CH2- мостик,
Figure 00000420

Ra выбирают из -Н, -(C1-C6)алкила, -(C3-C8)циклоалкила, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2 или -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc;
Rb выбирают из:
(a) -Н, -(C1-C6)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(от 3- до 7-членного)гетероцикла, -N(Rc)2, -N(Rc)-(С3-С8)циклоалкила или -N(Rc)-(от 3-до 7-членного)гетероцикла; или
(b) -фенила, -(от 5- или 6-членного)гетероарила, -N(Rc)-фенила или -N(Rc)-(от 5- до 10-членного)гетероарила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R7 групп;
каждый Rc независимо выбирают из -Н или -(C1-C4)алкила;
каждый R7 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(C3-C8)циклоалкил, -(C5-C8)циклоалкенил, -фенил, -(C1-C6)галогеналкил, -(C1-C6)гидроксиалкил, -(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, -(C1-C6)алкил-N(R20)2 или CON(R20)2;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой:
(a) -(C1-C6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С3-С8)циклоалкил, -(C5-C8)циклоалкенил или -фенил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 -ОН групп; или
(b) -Н, -CH2C(галоген)3, -С(галоген)3, -СН(галоген)2, -CH2(галоген), -ОС(галоген)3, -ОСН(галоген)2, -OCH2(галоген), -SC(галоген)3, -SCH(галоген)2, -SCH2(галоген), -CN, -O-CN, -ОН, -галоген, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7 или -S(O)2R7;
каждый R11 независимо представляет собой -CN, -ОН, -(C1-C6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -галоген, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -OC(O)R7 или -OC(O)OR7;
каждый R14 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(C3-C8)циклоалкил, -(С5-С8)циклоалкенил, -(C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкил, -фенил, -С(галоген)3, -СН(галоген)2, -CH2(галоген), -(от 3- до 7-членный)гетероцикл, -(C1-C6)галогеналкил, -(С2-С6)галогеналкенил, -(С2-С6)галогеналкинил, -(С2-С6)гидроксиалкенил, -(С2-С6)гидроксиалкинил, -(C1-C6)алкокси(С2-С6)алкил, -(C1-C6)алкокси(С2-С6)алкенил, -(C1-C6)алкокси(С2-С6)алкинил, -(C1-C6)алкокси(C3-C8)циклоалкил, -CN, -ОН, -галоген, -ОС(галоген)3, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -O(CH2)bOR7, -O(CH2)bSR7, -O(CH2)bN(R7)2, -N(R7)(CH2)bOR7, -N(R7)(CH2)bSR7, -N(R7)(CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -S(O)R7 или -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -SO2C(галоген)3, -SO2 (от 3- до 7-членного)гетероцикл, -CON(R7)2, -(C1-C5)алкил-C=NOR7, -(C1-C5)алкил-C(O)-N(R7)2, -(C1-C6)алкил-NHSO2N(R7)2 или -(C1-C6)алкил-C(=NH)-H(R7)2;
каждый R20 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил или -(С3-С8)циклоалкил;
каждый галоген независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I;
n представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;
р представляет собой целое число, равное 1 или 2;
каждый b независимо представляет собой 1 или 2;
q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
r представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
s представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
t представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3; и m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2.
3. Соединение формулы III:
Figure 00000427

или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х представляет собой О, S, N-CN, N-OH или N-OR10;
W представляет собой N или С;
пунктирная линия означает присутствие или отсутствие связи и когда пунктирная линия означает присутствие связи или W представляет собой N, тогда R4 отсутствует, в противном случае R4 представляет собой -Н, -ОН, -OCF3, -галоген, -(C1-C6)алкил, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -СН(галоген)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -С(O)Н, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10 или -NO2;
каждый R3 независимо представляет собой:
(a) -Н или (C1-C6)алкил; или
(b) две R3 группы вместе образуют (С2-С6)мостик, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R8 групп и указанный мостик необязательно содержит группу -HC=CH- внутри (С2-С6)мостика; или
(c) две R3 группы вместе образуют -CH2-N(Ra)-CH2- мостик,
Figure 00000420

Ra выбирают из -Н, -(C1-C6)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2 или -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc;
Rb выбирают из:
(a) -Н, -(C1-C6)алкила, -(С3-С8)циклоалкила, -(от 3- до 7-членного)гетероцикла, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C8)циклоалкила или -N(Rc)-(от 3-до 7-членного)гетероцикла; или
(b) -фенила, -(от 5- или 6-членного)гетероарила, -N(Rc)-фенила или -N(Rc)-(от 5- до 10-членного)гетероарила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R7 групп;
каждый Rc независимо выбирают из -Н или -(C1-C4)алкила;
m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
где Ar1 представляет собой:
Figure 00000428

R1 представляет собой -Cl, -F или -CF3;
где Ar2 представляет собой:
Figure 00000429
,
Figure 00000430
,
Figure 00000431
,
Figure 00000432
,
Figure 00000433
Figure 00000434
или
Figure 00000435

R14 представляет собой -Н, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)алкил, -SO2CF3, -SO2(C1-C6)алкил, -ОСН3, -ОСН3СН3 или -ОСН(СН3)2 и предпочтительно представляет собой -CF3, -OCF3, -Cl или -F;
R14' представляет собой -Н, -Cl, -F, -Br, -СН3, -CH2CH3, -ОСН3, -ОСН(СН3)2 или -ОСН3СН3; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -Cl, -Br, -F, -СН3, -ОСН3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, изо-пропил или трет-бутил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где Х=O.
5. Соединение по любому из пп.1-3, где R4 представляет собой галоген, предпочтительно F.
6. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой галоген, предпочтительно Cl или F для соединений формулы I или II, и Cl, F или CF3 для соединений формулы III.
7. Соединение по любому из пп.1-3, где W представляет собой С и пунктирная линия отсутствует.
8. Соединение по любому из пп.1-3, где W представляет собой С и пунктирная линия представляет собой двойную связь.
9. Соединение по любому из пп.1-3, где W представляет собой N, R4 отсутствует и пунктирная линия отсутствует.
10. Соединение по п.1 или 2, где Ar1 представляет собой
Figure 00000436

причем для соединений формулы II n предпочтительно равен 1.
11. Соединение по п.1, где Q-группа выбрана из
Figure 00000408
,
Figure 00000409
,
Figure 00000410
,
Figure 00000411
,
Figure 00000412
или
Figure 00000413
12. Соединение по п.1, где n равен 1 и Q выбирают из
Figure 00000408
или
Figure 00000409
13. Соединение по п.1 или 2, где J выбирают из OR20 или -N(R20)2 и предпочтительно представляет собой OR20, наиболее предпочтительно ОН.
14. Соединение по п.1 или 2, где R20 выбирают из Н или -(C1-C6)алкила и предпочтительно представляет собой Н.
15. Соединение по п.1, где Z2 независимо выбирают из Н или (C1-C6)алкила и предпочтительно представляет собой Н.
16. Соединение по п.1, где Z1 представляет собой Н или -CH2OR7 и предпочтительно представляет собой Н.
17. Соединение по п.1, где Z2 выбирают из H1-(C1-C6)алкила или -CH2OR7 и предпочтительно представляет собой Н.
18. Соединение по п.1 или 2, где Ar2 представляет собой
Figure 00000437
.
19. Соединение по п.1 или 2, где Ar2 представляет собой
Figure 00000438

и где для соединений формулы I R14 предпочтительно независимо выбирают из галогена, С(галогена)3, -(C1-C6)алкила, OR7, ОС(галогена)3 или SO2C(галогена)3 и для соединений формулы II R14 предпочтительно независимо выбирают из Н, галогена, С(галогена)3, -(C1-C6)алкила, OR7, ОС(галогена)3 или SO2C(галогена)3, предпочтительно из галогена, С(галоген)3 или ОС(галоген)3.
20. Соединение по п.1 или 2, где галоген представляет собой F или Cl.
21. Соединение по п.1 или 2, где s или q равны 1 или 2.
22. Соединение по п.1 или 2, где Ar2 представляет собой
Figure 00000439

и где R8 и R9 независимо выбирают из Н, галогена и -(C1-C6)алкила и предпочтительно из Н или галогена, где галоген представляет собой C1 или F.
23. Соединение по п.2, где Z1 представляет собой Н, OR7 или CH2OR7 и предпочтительно представляет собой OR7, где R7 предпочтительно представляет собой Н или (C1-C6)алкил.
24. Соединение по п.2, где Z1 представляет собой ОН или CH2OH.
25. Соединение по п.1 или 2, где Ar2 представляет собой 2-пиридил или фенил, s или q равны 1 и R14 заместитель на 4-положении Ar2-заместителя.
26. Соединение по п.1 или 2, где Ar2 представляет собой 2-пиридил или фенил, s или q равны 2 и R14 заместитель в 3- и 4-положении Ar2-заместителя.
27. Соединение по п.2, где R1 представляет собой Cl, Z2 представляет собой Н и Z3 представляет собой Н.
28. Соединение по п.2, где R1 представляет собой Cl, R4 представляет собой F, Z2 представляет собой Н и Z3, представляет собой Н.
29. Соединение по любому из пп.1-3, где m равен 0.
30. Соединение по любому из пп.1-3, где m равен 1, и предпочтительно R3 представляет собой (C1-C6)алкил, наиболее предпочтительно -СН3 или -CH2CH3.
31. Соединение по п.3, где Ar2 выбирают из
Figure 00000429
,
Figure 00000440
,
Figure 00000432
,
Figure 00000433
Figure 00000434
или
Figure 00000435
.
32. Соединение по п.3, где Ar2 представляет собой
а)
Figure 00000441
или
б)
Figure 00000442

где R14 выбирают из -Н, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)алкила, SO2CF3, SO2(C1-C6)алкила, -ОСН3, -OCH2CH3, -ОСН(СН3)2 и предпочтительно представляет собой -CF3, -OCF3, -Cl или -F,
в)
Figure 00000443
,
где R14' выбирают из -Н, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)алкила, SO2CF3, SO2(C1-C6)алкила, -ОСН3, -OCH2CH3, -ОСН(СН3)2 и предпочтительно представляет собой -CF3, -OCF3, -ОСН3, -OCH2CH3, -Cl или -F,
г)
Figure 00000444
,
где R14' выбирают из -Н, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)алкила, SO2CF3, SO2(C1-C6)алкила, -ОСН3, -OCH2CH3, -ОСН(СН3)2 и предпочтительно представляет собой -CF3, -OCF3, ОСН3, OCH2CH3, -Cl или -F,
д)
Figure 00000445

или
е)
Figure 00000446

где каждый R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -Cl, -Br, -F, -СН3, -ОСН3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, изо-пропил или трет-бутил.
33. Соединение по п.3, где хиральный атом углерода Q-группы имеет (S)-конфигурацию:
Figure 00000447
.
или (R)-конфигурацию:
Figure 00000448
.
34. Соединение по п.2, где
a) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН и J представляет собой -ОН,
b) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH и J представляет собой -ОН.
c) W представляет собой С, где пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген и Ar1 представляет собой
Figure 00000387

d) W представляет собой С, пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген и Ar1 представляет собой
Figure 00000387

е) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, R4 представляет собой -галоген и Ar1 представляет собой
Figure 00000387

f) W представляет собой С, X представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, R4 представляет собой -галоген и Ar1 представляет собой
Figure 00000387

g) W представляет собой С, где пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой
Figure 00000449

и Ar2 представляет собой
Figure 00000437

h) W представляет собой С, пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой
Figure 00000387
,
и Ar2 представляет собой
Figure 00000437

i) W представляет собой С, X представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, R4 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой
Figure 00000387
,
и Ar2 представляет собой
Figure 00000437

j) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, R4 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой
Figure 00000387
,
и Ar2 представляет собой
Figure 00000437

k) W представляет собой С, пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой
Figure 00000387
,
и Ar2 представляет собой
Figure 00000450

l) W представляет собой С, пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой
Figure 00000387
,
и Ar2 представляет собой
Figure 00000450

m) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, R4 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой
Figure 00000451

и Ar2 представляет собой
Figure 00000450

n) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, R4 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой
Figure 00000452

и Ar2 представляет собой
Figure 00000450
35. Соединение по п.34, где для вариантов g), h), k) или l) R1 представляет собой -Cl, Z2 представляет собой -H и Z3 представляет собой -H.
36. Соединение по п.34, где для вариантов i), j), m) или n) R1 представляет собой -Cl, Z2 представляет собой -H и Z3, представляет собой -H.
37. Соединение по п.3, имеющее формулу
Figure 00000453

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой -Cl, -F, -CF3, или -СН3;
R3 представляет собой -СН3 или -CH2CH3; и
R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -Cl, -Br, -F, -СН3, -ОСН3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, изо-пропил или трет-бутил.
38. Соединение по п.37, где R8 и R9 каждый независимо представляет собой -Н, -Cl, -Br, -F, -СН3, -ОСН3, -OCH2CH3, -CF3, или -OCF3.
39. Соединение по п.37 или 38, где R1 представляет собой -F и F3 представляет собой -СН3.
40. Соединение по п.3, имеющее формулу
Figure 00000454

или его фармацевтически приемлемая соль.
41. Соединение по любому из пп.1-3, где фармацевтически приемлемое производное представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
42. Соединение по п.41, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой фумарат.
43. Композиция для лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК, содержащая соединение по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
44. Способ ингибирования TRPV1 функции в клетке, включающий взаимодействие клетки, способной к экспрессии TRPV1 с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемым производным.
45. Способ лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК у животных, включающий введение животным, нуждающихся в нем, эффективного количества соединения по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемого производного.
46. Соединение по любому из пп.1-42 для применения в виде лекарственного препарата для лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК.
RU2009143763/04A 2007-04-27 2008-04-25 Антагонисты trpv1 и их применение RU2452733C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92666107P 2007-04-27 2007-04-27
US60/926,661 2007-04-27
US93003607P 2007-05-11 2007-05-11
US60/930,036 2007-05-11
US60/937,003 2007-06-21
US96240907P 2007-07-27 2007-07-27
US60/962,409 2007-07-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009143763A RU2009143763A (ru) 2011-06-10
RU2452733C2 true RU2452733C2 (ru) 2012-06-10

Family

ID=44736181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009143763/04A RU2452733C2 (ru) 2007-04-27 2008-04-25 Антагонисты trpv1 и их применение

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2452733C2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021235983A1 (ru) 2020-05-20 2021-11-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б.Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0592949A2 (de) * 1992-10-12 1994-04-20 Dr. Karl Thomae GmbH N-(Aminocarbonyl-) Piperidin/Piperazin-Derivate als aggregationshemmende Wirkstoffe
RU2245881C2 (ru) * 1998-04-18 2005-02-10 Байер Акциенгезельшафт Дигидропиримидины, промежуточные продукты и лекарственное средство

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0592949A2 (de) * 1992-10-12 1994-04-20 Dr. Karl Thomae GmbH N-(Aminocarbonyl-) Piperidin/Piperazin-Derivate als aggregationshemmende Wirkstoffe
RU2245881C2 (ru) * 1998-04-18 2005-02-10 Байер Акциенгезельшафт Дигидропиримидины, промежуточные продукты и лекарственное средство

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021235983A1 (ru) 2020-05-20 2021-11-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б.Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009143763A (ru) 2011-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2014015465A5 (ru)
RU2403251C2 (ru) Производные 2, 4-ди(гетеро)ариламинопиримидина в качестве ингибиторов zap-70
RU2405774C9 (ru) Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы
RU2348617C2 (ru) Производные 2-пиридона в качестве ингибиторов эластазы нейтрофилов и их применение
RU2012127334A (ru) Производные 5-замещенного хиназолинона, содержащие их композиции и способы их применения
RU2403258C2 (ru) Тиазолилдигидроиндазолы
RU2020115095A (ru) Пиридиновые, пиразиновые и триазиновые соединения в качестве аллостерических ингибиторов shp2
JP2010528089A5 (ru)
SE8401331D0 (sv) Meta-phenylenediamine coupler compounds and oxidative hair dye compositions and methods using same
EP1325921A3 (en) Oxo or oxy-pyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators
RU2017132433A (ru) Фторированные производные тетрагидронафтиридинилнонановой кислоты и их применение
JP2018507238A5 (ru)
JP2006501181A5 (ru)
DK596483D0 (da) Laegemidler pa basis af naphthalen eller azanaphthalencarboxamidderivater,naphthalen-eller azanaphthalencarboxamidderivater og fremgangsmade til deres fremstilling
JPWO2019213318A5 (ru)
JP2017508794A5 (ru)
RU2017145930A (ru) МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ)
JP2020521767A5 (ru)
JP2017508795A5 (ru)
JP2016531126A5 (ru)
RU2008119994A (ru) Ингибиторы калиевых каналов
BRPI0515998A (pt) compostos heterocìclicos adequados para tratar desordens que respondem à modulação do receptor d3 de dopamina
RU2017141561A (ru) Производные тетрагидронафтиридинилпропионовой кислоты и их применение
BR112012032813A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, método para prevenir, tratar ou melhorar uma doença ou condição.
RU98117621A (ru) Новые производные пиперазина и пиперидина, способ их получения, фармкомпозиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200426