CZ293482B6 - DihydropyrimidinyŹ způsob jejich výrobyŹ léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

DihydropyrimidinyŹ způsob jejich výrobyŹ léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ293482B6
CZ293482B6 CZ20003871A CZ20003871A CZ293482B6 CZ 293482 B6 CZ293482 B6 CZ 293482B6 CZ 20003871 A CZ20003871 A CZ 20003871A CZ 20003871 A CZ20003871 A CZ 20003871A CZ 293482 B6 CZ293482 B6 CZ 293482B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20003871A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003871A3 (cs
Inventor
Stoltefussájürgen
Goldmannásiegfried
Krämeráthomas
Schlemmerákarl@Heinz
Niewöhneráulrich
Paessensáarnold
Graefáerwin
Lottmannástefan
Deresákark
Weberáolaf
Stöltingájörn
Original Assignee
Bayeráaktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayeráaktiengesellschaft filed Critical Bayeráaktiengesellschaft
Publication of CZ20003871A3 publication Critical patent/CZ20003871A3/cs
Publication of CZ293482B6 publication Critical patent/CZ293482B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká dihydropyrimidinových sloučenin obecného vzorce IŹ popřípadě IaŹ ve kterých mají substituenty specifické významyŹ způsobu jejich výrobyŹ meziproduktů pro jejich výrobuŹ a jejich použití pro výrobu léčivŹ obzvláště pro ošetření a profylaxi virových onemocněníŹ obzvláště hepatitidy Bŕ

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká dihydropyrimidinových sloučenin obecného vzorce I, popřípadě Ia, ve kterých mají substituenty specifické významy, způsobu jejich výroby, meziproduktů pro jejich výrobu, a jejich použití pro výrobu léčiv, obzvláště pro ošetření a profylaxi virových onemocnění, obzvláště CD hepatitidy B.
CD
CM co
CO σ> CM
N o
Dihydropyrimidiny, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových dihydropyrimidinových sloučenin, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště pro ošetření a profylaxi hepatitidy B.
Dosavadní stav techniky
Z publikace EP 103 796 A2 jsou známé dihydropyrimidiny s účinkem ovlivňujícím krevní oběh.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou dihydropyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I
popřípadě jejich izomemí forma obecného vzorce la
ve kterých
R1 značí fenylový, fiirylový, thienylový, triazolylový, pyridylový nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytků vzorců nebo
- 1 CZ 293482 B6 přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou nebo vícekrát, stejně nebo různě substituované substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo atomy halogenu, a/nebo uvedené kruhové systémy jsou popřípadě substituované skupinami vzorců -S-R6, NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-CF3 a -A-CH2Rh, přičemž
R6 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomy halogenu,
R7, R8, R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, hydroxysubstituovanou fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylovou skupinou nebo hydroxysubstituovanou fenylovou skupinou,
A značí zbytek O, S, SO nebo SO2 a
R11 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituovaná substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R2 značí zbytek vzorce -XR12 nebo --NR13Rla, přičemž
X značí vazbu nebo kyslíkový atom,
R12 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 8 uhlíkovými atomy, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva stejné nebo různé heteročleny řetězce ze skupiny zahrnující O, CO, NH, -NH-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, -N-(alkyl)2 se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, S nebo SO2 a který je popřípadě substituovaný atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo aralkylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo značí heteroarylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR15R16, přičemž
R15 a R16 jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,
R3 značí vodíkový atom, aminoskupinu, zbytek vzorce
OCH, .
formylovou skupinu, kyanoskupinu,
-2CZ 293482 B6 trifluormethylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo značí přímý, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, který je popřípadě jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituovaný aryloxyskupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným heterocyklickým kruhem, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná azidoskupinou nebo aminoskupinou, a/nebo je substituovaný triazolylovou skupinou, která sama může být substituovaná až třikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, a/nebo může být substituovaný skupinami vzorců -OSO2-CH3 nebo -(CO)a-NR17R18, přičemž a značí číslo 0 nebo 1 a
R17 a R18 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo arylovou nebo aralkylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, přičemž fenylová nebo benzylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo je alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy popřípadě substituovaná skupinami vzorců NH-CO-CH3 nebo NH-CO--CF:, nebo
R17 a R18 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinylový nebo pyrrolidinylový kruh, nebo
R3 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, ' nebo
R2 a RJ tvoří společně zbytek vzorce -Ov,
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo acylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy a
R5 značí pyridylovou skupinu, která je až třikrát substituovaná stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, karbalkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, nitroskupinou nebo alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, a jejich soli.
Cykloalkylová skupina se 3 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu. Výhodně je možno uvést cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu.
-3CZ 293482 B6
Arylová skupina značí všeobecně aromatický zbytek se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž jako výhodné aromatické zbytky je možno uvést fenylovou a naftylovou skupinu.
Acylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímý nebo rozvětvený acylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž výhodný je přímý nebo rozvětvený acylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Obzvláště výhodné acylové zbytky jsou acetylová a propionylová skupina.
Alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, rerc-butylovou, n-pentylovou a n-hexylovou skupinu. Výhodné jsou přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Alkenylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímý nebo rozvětvený alkenylový zbytek se 2 až 5 uhlíkovými atomy, přičemž výhodné jsou přímé nebo rozvětvené alkenylové zbytky se 3 až 5 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést ethenylovou, propenylovou, butenylovou, n-pentenylovou a n-hexenylovou skupinu.
Alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímý nebo rozvětvený alkoxylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž výhodný je přímý nebo rozvětvený alkoxylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu a propoxyskupinu.
Alkylthioskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímý nebo rozvětvený alkylthiozbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž výhodný je alkylthiozbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příklady je inožno uvést methylthioskupinu, ethylthioskupinu a propylthioskupinu.
Alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu značí v rámci předloženého vynálezu přímý nebo rozvětvený alkoxykarbonylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, výhodně přímý nebo rozvětvený alkoxykarbonylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu. Jako příklady je možno uvést methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou a propoxvkarbonylovou skupinu.
Přímá, rozvětvená nebo cyklická, nasycená nebo nenasycená uhlovodíková skupina zahrnuje například výše popsané alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylové skupiny se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat ve stereoizomemích formách, které se chovají jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich směsí. Racemátové formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoizomemě čisté součásti.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují izomery obecných vzorců I a Ia, jakož i jejich směsi. V případě, že R4 je vodíkový atom, vyskytují se izomery obecného vzorce I a Ia v tautomemí rovnováze:
-4CZ 293482 B6
Látky podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také jako soli. V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.
Fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina nafitalendisulfonová.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu. Obzvláště výhodné jsou například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli, jakož i amoniové soli, které jsou odvozeny od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-fenylethylamin.
Výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, popřípadě Ia, ve kterých
R1 značí fenylový, furylový, thienylový, pyridylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový zbytek nebo zbytky vzorců nebo
přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituované substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, methylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluor-5CZ 293482 B6
methoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu a skupiny vzorců -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2-OH,
-CO-NH-CH2C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH>-C6H4, -O-CH2-C6H3 nebo -SpCl—CňHj,
R2 značí zbytek vzorce -XR12 nebo -NR13R14, přičemž
X značí vazbu nebo kyslíkový atom,
R12 značí vodíkový atom, alkenyiovou skupinu s l až 4 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR15R16, přičemž
R15 a R16 jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
R3 značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo zbytek vzorce h3co och3 , nebo formylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou nebo thiazolylovou skupinou, která sama může být substituovaná až třikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, a/nebo může být alkyl substituovaný skupinami vzorců -OSO2-CH3 nebo -(CO)aNR17R18, přičemž a značí číslo 0 nebo 1 a
R17 a R18 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, přičemž fenylová nebo benzylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy popřípadě substituovaná skupinami vzorců NH-CO-CH3 nebo NH-CO-CF3, nebo
R17 a R18 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinylový nebo pyrrolidinylový kruh, nebo
R3 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou,
-6CZ 293482 B6 nebo
R2 a R3 tvoří společně zbytek vzorce (vzorec).
R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a
R5 značí pyridylovou skupinu, která je až dvakrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy r.ebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce 1, popřípadě la, ve kterých
R’ značí fenylový, furylový, thienylový, pyridylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový zbytek nebo zbytky vzorců .N nebo přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituované substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, methylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu a skupiny vzorců -CO-NH-CH^CÍCH^, -CO-NH(CH2)?OH, -CO-NH-CH2C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CHrC6H5 nebo -SpCl—CůHj,
R2 značí zbytek vzorce -XR12 nebo -NRI3R14, přičemž
X značí vazbu nebo kyslíkový atom,
R12 značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy valkoxylu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR15R16, přičemž
-7CZ 293482 B6
R15 a R16 jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
R3 značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo zbytek vzorce
H3co
OCH, , nebo formylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou nebo thiazolylovou skupinou, která sama může být substituovaná až třikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, a/nebo může být alkyl substituovaný skupinami vzorců -OSO2-CH3 nebo -(CO)aNR17R18, přičemž a značí číslo 0 nebo 1 a
R17 a R18 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, přičemž fenylová nebo benzylová skupina je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy popřípadě substituovaná skupinami vzorců NH-CO-CH3 nebo NH-CO-CF3, nebo
R17 a R18 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinylový nebo pyrrolidinylový kruh, nebo
R3 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo
R2 a R3 tvoří společně zbytek vzorce (vzorec),
R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a
R5 značí pyridylovou skupinu, která je až dvakrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
-8CZ 293482 B6
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, popřípadě la, ve kterých
R1 značí fenylový zbytek, který je popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituovaný substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou skupinu nebo nitroskupinu,
R2 značí zbytek vzorce -XR12, přičemž
X značí kyslíkový atom a
R12 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R1 značí methylovou, ethylovou nebo cyklopropylovou skupinu, nebo
R2 a RJ tvoří společně zbytek vzorce (vzorec),
R4 značí vodíkový atom nebo acetylovou skupinu a
R5 značí pyridylovou skupinu, která je až dvakrát substituovaná stejně nebe různě atomem fluoru nebo chloru, a jejich soli.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I nebo la, ve kterých
R5 značí 2-pyridylovou skupinu, která může být substituovaná 1 až 2 atomy fluoru.
Stejně tak jsou zcela obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu obecných vzorců I, popřípadě la, které jsou uvedené v následující tabulce A.
-9CZ 293482 B6
Tabulka A
-10CZ 293482 B6
Tabulka A - pokračování
-11 CZ 293482 B6
Tabulka A - pokračování
-12CZ 293482 B6
Tabulka A - pokračování
-13CZ 293482 B6
Tabulka A - pokračování
-14CZ 293482 B6
Tabulka A - pokračování
-15CZ 293482 B6
Tabulka A - pokračování
-16CZ 293482 B6
Tabulka A - pokračování
-17CZ 293482 B6
Tabulka A - pokračování
-18CZ 293482 B6
Tabulka A - pokračování
-19CZ 293482 B6
Tabulka A - pokračování
-20CZ 293482 B6
Tabulka A - pokračování
Zcela obzvláště výhodné jsou následující sloučeniny.
-21 CZ 293482 B6
F
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby dihydropyridinů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se [A] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
R’-CHO (II), ve kterém má R* výše uvedený význam, s amidiny nebo jejich hydrochloridy obecného vzorce III .NH
Rs— C7 (ΙΠ),
NH, ve kterém má R5 výše uvedený význam a se sloučeninami obecného vzorce IV
R3-CO-CHr-CO-R2 (IV ), ve kterém mají R2 a R3 výše uvedený význam,
-22CZ 293482 B6 popřípadě za přítomnosti inertního organického rozpouštědla s přídavkem nebo bez přídavku báze, popřípadě kyseliny, nebo se [B] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce V
(V), ve kterém mají R1, R2 a R3 výše uvedený význam, s amidiny obecného vzorce III
(III) ve kterém má R3 výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě v rozmezí 20 až 150 °C s přídavkem nebo bez přídavku báze nebo kyseliny, nebo se [C] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
R'-CHO (II), ve kterém má R1 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VI
C=C--CO-R2
I H nh2 (VI), ve kterém mají R2 a R3 výše uvedený význam a s amidiny obecného vzorce III, jak je popsáno výše, nebo se [D] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce IV a iminoethery obecného vzorce VII
-23CZ 293482 B6
(VII), ve kterém má R5 výše uvedený význam a
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, za přítomnosti amoniových solí.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
[A]
Pro všechny varianty způsobu A, B, C a D přicházejí jako rozpouštědla v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je ethylalkohol, methylalkohol a izopropylalkohol, ethery, jako je dioxan, diethylether, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether a glykoldimethylether, nebo ledová kyselina octová, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, pyridin a triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 20 až 150 °C, výhodně však při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Reakce se mohou provádět za normálního tlaku, může se ale pracovat za zvýšeného tlaku. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Reakce se mohou provádět za přídavku nebo bez přídavku bází, popřípadě kyselin. Ukázalo se však, že reakce podle předloženého vynálezu probíhá výhodně za přítomnosti slabších kyselin, jako je například kyselina octová nebo kyselina mravenčí.
Aldehydy obecného vzorce II, používané jako výchozí látky, jsou známé, nebo se mohou vyrobit pomocí metod, známých z literatury (viz T. D. Harris a G. P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979), DOS 2 165 260 (1972), DOS 2 401 665 (1974), Mijano a kol., Chem. Abstr. 59, (1963) 13 929 c,
-24CZ 293482 B6
E. Adler a H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961), E. P. Papadopoulos, M. Mardin a
Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)).
Yliden-p-ketoestery obecného vzorce V, používané jako výchozí látky, se mohou vyrobit pomocí z literatury známých metod (viz G. Jones, „The Knoevangel Condensation“, in Organic Reactions, Vol. XV, 204 ff. (1967)).
Estery kyseliny enaminokarboxylové obecného vzorce VI a iminoethery obecného vzorce VII, používané jako výchozí látky, jsou známé nebo se mohou vyrobit pomocí z literatury známých metod [viz S. A. Glickman a A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)).
Estery β-ketokarboxylových kyselin obecného vzorce IV, používané jako výchozí látky, jsou známé nebo se mohou vyrobit pomocí z literatury známých metod (například D. Bormann, „Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Merkaptanem“, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff, (1968); Y. Oikawa, K. Sugano a O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)).
Sloučeniny obecného vzorce III jsou částečně známé, nebo v případě, že R5 značí difluorovanou pyridylovou skupinu, nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VIII
R5-CN (VIII), ve kterém má R5 výše uvedený význam, jako obvykle přes iminoether a potom s chloridem hlinitým v methylalkoholu (/viz W. K. Fife, Heterocycles 22, 93-96 (1984); T. Sakamoto, S. Kaneda, S. Nishimura, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull. 33, 565-571 (1986), nebo jinými z literatury známými metodami, jako je například Garipiati, Tetrahedron Lett, 1990, str. 1969-1972; Boere a kol., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161; Caton a kol., J. Chem. Soc. 1967,1204.
Všechny kroky způsobu se provádějí za normálního tlaku a při teplotě v rozmezí 0 až 130 °C, výhodně 20 až 100 °C.
Předmětem předloženého vynálezu je také meziprodukt obecného vzorce
jakož i jeho soli, ze kterého se dají vyrobit výhodné konečné produkty. Se zřetelem na soli těchto sloučenin se poukazuje na výše uvažované adiční soli s kyselinami a obzvláště na hydrochlorid. Výroba této sloučeniny se provádí způsobem popsaným v příkladech provedení a v této souvislosti se poukazuje také na dále uvedené reakční schéma.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí známých způsobů vyrobit analogicky jako je popsáno v příkladech I a II tak, že se pyridiny obecného vzorce IX
R5-H (IX),
-25CZ 293482 B6 ve kterém je vodík v poloze ortho k dusíkovému atomu a R5 má výše uvedený význam, nechá nejprve zreagovat při teplotě v rozmezí 50 až 150 °C, výhodně 100 °C ve směsi peroxidu vodíku a ledové kyseliny octové na odpovídající N-oxidy a potom se provede reakce strimethylsilylkyanidem (TMSCN) způsobem známým z literatury ve výše uvedených inertních rozpouštědlech, výhodně acetonitrilu, tetrahydrofůranu nebo toluenu při teplotě místnosti nebo za varu pod zpětným chladičem, popřípadě za přídavku bází, jako je triethylamin nebo DBU, nebo se ve sloučeninách obecného vzorce X
(X), ve kterém Y a Z značí substituční zbytky pyridinového kruhu, uvedené u R5, vymění pomocí kyanidů, jako je kyanid draselný nebo kyanid měďný, atom chloru za kyanidovou skupinu, nebo se v případě, že R5 značí difluorpyridylovou skupinu, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce XI
(XI), ve kterém jsou Y' a Y' stejné nebo různé a značí atom chloru nebo bromu, pomocí metod známých z literatury s fluoridy alkalických kovů nebo fluoridem amonným, výhodně s fluoridem draselným, v polárních rozpouštědlech, jako jsou například polyglykoly a jejich ethery, dimethylsulfoxid nebo sulfolan, popřípadě za přídavku katalyzátorů fázového přenosu ve smyslu výměnné reakce halogen-fluor.
Vynález se týká také sloučeniny následujícího vzorce, ze které se dá vyrobit odpovídající amidinový meziprodukt způsobem uvedeným v příkladech.
Výše uvedené způsoby se dají znázornit na 3,5-difluorpyridylových sloučeninách příkladně pomocí následujícího reakčního schéma:
-26CZ 293482 B6
Antivirální účinek sloučenin podle předloženého vynálezu se zkouší podle metod popsaných Sellsem a kol. (M. A. Sells, M.-L. Chen a G. Acs (1987) Proč. Nati. Acad. Sci. 84, 1005-1009) a Korbou a kol. (B. E. Korba a J. L. Gerin (1992) Antiviral Research 19, 55-70).
Antivirální testy se provádějí na mikrotitrační destičce s 96 miskami. První vertikální řada destičky obsahuje pouze růstové médium a buňky HepG2.2.15. Slouží jako virová kontrola.
Základní roztoky testovaných sloučenin (50 mM) se připraví rozpuštěním v dimethylsulfoxidu, další ředění se provádí v růstovém médiu HepG2.2.15. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se zpravidla pipetují v testovací koncentraci 100 μΜ (1. testovací koncentrace) vždy do druhé vertikální řady mikrotitrační destičky a potom se ve druhém kroku zředí 210krát v růstovém médiu plus 2 % fetálního telecího séra (objem 25 μΐ).
Každá miska mikrotitrační destičky obsahuje potom 225 μΐ HepG2.2.15 buněčné suspenze (5x104 buněk/ml) v růstovém médiu plus 2% fetálního telecího séra. Testovaná vsázka se inkubuje po dobu 4 dnů při teplotě 37 °C a s 5 % CO2.
Potom se supematant odsaje a vylije a misky se naplní 225 μΐ čerstvě připraveného růstového média. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se znovu přidají jako desetkrát koncentrovaný roztok v objemu 25 μΐ. Vsázka se inkubuje po dobu dalších 4 dnů.
Před odstraněním supematantu pro stanovení antivirálního efektu se buňky HepG2.2.15 pomocí světelné mikroskopie nebo pomocí biochemických důkazních postupů (například barvení Alamar-Blue nebo Tryptofanblau) zkoušejí na cytotoxické změny.
Potom se supematanty odeberou a pomocí vakua se odsají na nylonovou membránou obepnuté Dot-Blot-komoře s 96 miskami (podle údajů výrobce).
-27CZ 293482 B6
Stanovení cytotoxicity
Substancí indukované cytotoxické nebo cytostatické změny HepG2.2.15-buněk se zjišťují například světelnou mikroskopií jako změny morfologie buněk. Takovéto substancí indukované změny HepG2.2.15-buněk ve srovnání s nezpracovanými buňkami jsou patrné například jako buněčná lyse, vakuolisace nebo změněná morfologie buněk. 50% cytotoxicita (tox.-50) znamená, že 50 % buněk má morfologii, srovnatelnou s odpovídající buněčnou kontrolou.
Přijatelnost některých ze sloučenin podle předloženého vynálezu byla dodatečně testována na jiných hostitelských buňkách, jako jsou například HeLa-buňky, primární periferní lidské krevní buňky nebo transformované buněčné linie jako buňky H-9.
Nebyly zjištěny žádné cytotoxické změny při koncentracích sloučenin podle předloženého vynálezu > 10 μΜ.
Stanovení antivirálního účinku
Po transferu supematantu na nylonovou membránu Blot aparatury (viz výše) se supematanty HepG2.2.15 buněk denaturují (1,5 M NaCl/0,5 N NaOH), neutralizují (0,3 M NaCl/0,5 M Tris HC1, pH 7,5) a promyjí (2 x SSC). Potom se DNA inkubací filtru při teplotě 120 °C po dobu 2 až 4 hodin napeče na membránu.
Hybridizace DNA
Důkaz virální DNA zpracovaných HepG2.2.15-buněk na nylonových filtrech se zpravidla provádí neradioaktivními, digoxigenin-zamčenými hepatitis B-specifíckými DNA-sondami, které jsou podle údajů výrobce značené digoxigeninem, čištěné a používané k hybridizací.
Prehybridizace a hybridizace se provádí 5 x SSC, 1 x blokačním činidlem, 0,1 % N-lauroylsarkosinem, 0,2 % SDS a 100 pg spermatu sleďů. Prehybridizace se provádí po dobu 30 minut při teplotě 60 °C, specifická hybridizace s 20 až 40 ng/ml digoxigeninem značené denaturované HBV-specifické DNA (14 h, 60 °C). Potom se filtry promyjí.
Důkaz HBV DNA protilátkami digoxigeninu
Imunologický důkaz digoxigeninem značené DNA se provádí podle údajů výrobce.
Filtry se promyjí a prehybridizují se v blokačním činidlem (podle údajů výrobce). Potom se hybridizují po dobu 30 minut Anti-DIG-protilátkou, která byla kopulována s alkalickou fosfatázou. Po promývacím kroku se substrát, do kterého byla přidána alkalická fosfatáza, CSPD, inkubuje s filtrem po dobu 5 minut, načež se zabalí do plastikové fólie a inkubuje se dalších 15 minut při teplotě 37 °C. Chemiluminiscence hepatitis-B specifických DNA-signálů se zviditelní expozicí filtru na rentgenový film (inkubace vždy podle síly signálu : 10 minut až 2 hodiny).
Polomaximální inhibiční koncentrace (IC-50, inhibitorická koncentrace 50 %) je stanovena jako koncentrace, při které jsou ve srovnání s nezpracovaným vzorkem hepatitis-B specifické pásy redukovány sloučeninou podle předloženého vynálezu o 50 %.
Zpracování HepG2.2.15-buněk, produkujících virus hepatitidy B, sloučeninami podle předloženého vynálezu, vede překvapivě k redukci virální DNA v supematantu buněčné kultury, která je vypouštěna buňkami ve formě virionů do supematantu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují nové, nepředpokládatelné a cenné účinky proti virům. Jsou překvapivě antivirálně účinné proti hepatitidě B (HBV) a jsou tedy vhodné pro ošetření viry indukovaných onemocnění, obzvláště akutně a chronicky persistentních virových
-28CZ 293482 B6 infekcí HBV. Chronické virové onemocnění, vyvolané HBV, může vést k různě těžkým projevům nemoci; jak je známo, vede chronická virová infekce hepatitidy B v mnoha případech k cirhóze jater a/nebo k hepatocelulámímu karcinomu.
Jako indikační oblasti podle předloženého vynálezu použitelných sloučenin je možno například uvést:
Ošetření akutních a chronických virových infekcí, které mohou vést k infekční hepatitidě, například infekcí viry hepatitidy B. Obzvláště výhodné je ošetření chronických infekcí hepatitidou B a ošetření akutních virových infekcí hepatitidou B.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických inertních farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a Ia, popřípadě látek uvedených v tabulce A, nebo z jedné nebo více účinných látek obecného vzorce I, Ia a Ib sestávají, jakož i způsob výroby takovýchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I, Ia a Ib by se měly vyskytovat ve výše uvedených farmaceutických přípravcích v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95% hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou kromě sloučenin obecného vzorce I, Ia a Ib obsahovat také další farmaceutické účinné látky.
Výroba výše uvedených farmaceutických přípravků se provádí obvyklými způsoby pomocí známých metod, například míšením účinné látky nebo účinných látek s nosnou látkou nebo nosnými látkami.
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné, aplikovat účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až asi 500, výhodně 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky výhodně v množství asi 1 až asi 80, obzvláště 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být však potřebné se od uvedených dávek odchýlit a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na druhu a tíži onemocnění, na druhu přípravku a aplikace léčiva, jakož i na časovém období, popřípadě intervalu podávání.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
3-fluorpyridin-N-oxid
O'
11,10 g (114,324 mmol) 3-fluorpyridinu se rozpustí v 74,00 ml kyseliny octové, přidá se
22,20 ml peroxidu vodíku a míchá se po dobu 7 hodin při teplotě lázně 100 °C. Potom se reakční
-29CZ 293482 B6 směs zahustí na objem 30 ml, přidá se 30 ml vody a opět se zahustí na 30 ml. Roztok se rozmíchá s dichlormethanem, zalkalizuje se uhličitanem draselným, vodná fáze se dvakrát vytřepe dichlormethanem, vysuší a zahustí.
Výtěžek: 11,5 g (88,9%)
T.t.: 66 až 68 °C.
Příklad II
2-kyano-3-fluorpyridin
5,20 g (45,980 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí v 50 ml acetonitrilu, pod argonovou atmosférou se přidá 13,70 g (138,092 mmol) trimethylsilylnitrilu a pomalu se nechá přitékat 12,80 ml triethylaminu. Roztok se míchá po dobu 7 hodin za varu pod zpětným chladičem a potom přes noc za teploty místnosti. Po zahuštění za vakua vodní vývěvy se získaný zbytek vyjme do dichlormethanu, dvakrát se vytřepe 50 ml 2 N uhličitanu sodného, promyje se vodou, vysuší a zahustí.
Výtěžek (surový): 5,3 g (olejovitá látka) Sloupcová chromatografíe: methylenchlorid/ethylacetát 10 : 1 olejovitá látka ztuhne!
Příklad III
Hydrochlorid 2-amidino-3-fluorpyridinu
10,30 g (84,355 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí ve 30 ml methylalkoholu, tento roztok se smísí s roztokem 0,40 g (17,391 mmol) sodíku v 65 ml methylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě 20 °C. Potom se přidá 5,44 g (101,682 mmol) chloridu amonného a 17,39 mmol (1,04 ml) kyseliny octové, míchá se po dobu 28 hodin při teplotě 40 °C a ochladí se. Roztok se odsaje od nerozpustné soli (1,78 g), zahustí se, vysráží se acetonem, sraženina se rozmíchá s acetonem, odsaje a promyje.
Výtěžek: 10,6 g
T.t.: 150 °C (rozklad).
-30CZ 293482 B6
Příklad IV
2-kyano-3,5-dichlorpyridin
Metoda 1 g (0,158 mol) 3,5-dichlorpyridin-l-oxidu (Johnson a kol., J. Chem. Soc. B., 1967, 1211) se rozpustí v 80 ml dichlormethanu, postupně se smísí se 21,8 ml (0,174 mol) trimethylsilylkyanidu a 14,6 ml (0,158 mol) chloridu kyseliny dimethylkarbamidové a míchá se po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se smísí se 100 ml 10% roztoku hydrogenuhlicitanu sodného a intenzivně se míchá po dobu 10 minut. Po oddělení fází se jednou vytřepe dichlormethanem a spojené organické fáze se vysuší a zahustí. Získaný zbytek se za použití dichlormethanu chromatografuje na silikagelu a překrystalizuje se z malého množství methylalkoholu.
Získá se takto 11 g (40,2 %) 2-kyano-3,5-dichlorpyridinu (t.t. 102 °C).
Metoda 2
Analogicky s postupem podle Troschuetze a kol., J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1815-1821 se 150 ml diethylenglykoldimethyletheru (diglym), 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-trichlorpyridinu, 2,0 g (0,005 mol) tetrafenylfosfoniumbromidu, 4,0 g (0,024 mol) jemně práškovitého jodidu draselného a 75,0 g (0,838 mol) kyanidu měďného smísí pod dusíkovou atmosférou a míchá se po dobu 24 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá dalších 100 ml diglymu, 2,0 g (0,005 mol) tetrafenylfosfoniumbromidu, 4,0 g (0,024 mol) jemně práškovitého jodidu draselného a 75 g (0,838 mol) kyanidu měďného a míchá se dalších 89 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se tato odsaje a filtrát se zbaví destilativně diglymu. Získaný zbytek se vyjme do toluenu a promyje se vodným roztokem Mohrovy soli a potom roztokem hydrogenuhličitanu sodného (peroxidový test). Potom se promyje vodou do nepřítomnosti diglymu, přefiltruje se přes celit, filtrát se vysuší pomocí síranu hořečnatého a roztok se zahustí.
Získá se takto 18,0 g (40,0 %) 2-kyano-3,5-dichlorpyridinu.
Příklad V
3,5-difluorpyridin-2-karbonitril
g (0,29 mol) 3,5-dichlorpyridin-2-karbonitrilu (příklad IV), 33,6 g (0,58 mol) fluoridu draselného a 10 g polyethylenglykolu 8000 se smísí se 125 ml dimethylsulfoxidu a zahřívá se po dobu 30 minut na teplotu 160 °C. Po ochlazení se produkt společně s dimethylsulfoxidem za vysokého vakua oddestiluje, destilát se dá do vody, extrahuje se toluenem, extrakt se oddělí a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Produkt se nechá dále reagovat ve formě toluenového roztoku.
-31 CZ 293482 B6
Rf = 0,43, cyklohexan/ethylacetát = 7:3.
Příklad VI
Hydrochlorid 3,5-difluor-2-pyridinkarboximidamidu
33,4 g (0,624 mol) chloridu amonného se suspenduje v 1 1 toluenu a ochladí se na teplotu 5 °C. K této suspenzi se přikape 328 ml trimethylaluminia (2 M v hexanu, 0,624 mol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti až do ukončení vývinu methanu. Potom se přikape toluenový roztok 3,5-dichlorpyridin-2-karbonitrilu (roztok z příkladu V) a směs se míchá přes noc při teplotě 80 °C. Po ochlazení na teplotu 0 až -5 °C se přikapává methylalkohol až do ukončení vývinu plynu, soli se odsají a promyjí se dvakrát malým množstvím methylalkoholu. Roztok se za vakua odpaří, získaný zbytek se rozpustí v 500 ml směsi dichlormethanu a methylalkoholu (9: 1) a znovu se odsaje od anorganických solí. Po odpaření se získá 23,6 g (39,1 %) 3,5difluor-2-pyridinkarboximidamidu ve formě hydrochloridu (t.t.: 183 °C).
'H-NMR (DMSO-D6): 8,3 - 8,45 (m, 1H), 8,8 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,7 (s, šir., 4H) ppm.
Příklad VII
Methylester kyseliny 2-acetyl-3-(2-chlor—4-fluorfenyl-2-propenové
g (315 mmol) 2-chlor-4-fluor-benzaldehydu a 36,6 g (315 mmol) methylesteru kyseliny acetoctové se rozpustí ve 150 ml izopropylalkoholu a smísí se s 1,7 ml piperidinacetátu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs zředí methylenchloridem a vytřepe se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný produkt se nechá dále reagovat jako surová cis/trans směs.
-32CZ 293482 B6
Výrobní příklady
Příklad 1
Ethylester kyseliny 4-(2-bromfenyl)-2-(3-fluorpyridin-2-yl)-6-methyl-l ,4-dihydro-pvrimid in-5-karboxy lové
92,50 mg (500 gmol) 2-brombenzaldehydu se ve 3,00 ml ethylalkoholu postupně smísí se 65,0 mg ethylesteru kyseliny octové, 91,80 mg sloučeniny z příkladu III a 43,06 mg octanu sodného a reakční směs se vaří po dobu 6 hodin. Potom se ochladí, zahustí, zbytek se rozpustí ve 2 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, 4 ml vody a ethylesteru kyseliny octové, fáze se rozdělí, organická fáze se extrahuje 1 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a vodou a spojené vodné fáze se promyjí diethyletherem. Vodná fáze se zalkalizuje zředěným roztokem amoniaku, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší a zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v malém množství diethyletheru a nechá se vykrystalizovat. Krystaly se odsají, promyjí se diethyletherem a při teplotě 60 °C se ve vakuu usuší.
DC: čistý (toluen/ethylacetát = 4:1)
Výtěžek: 92 mg (44 %)
T.t.: 163 až 165 °C.
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1.
-33CZ 293482 B6
Tabulka 1
přiklad Struktura t.t.pcj Rf
f Ji
s 0 i| A XI
2 121-123 -
γ %
H •I
7 *n
li
>> 0 H3C^ 3 fl II ‘N II ‘Cl >120 -
H-C^ .3 [i TJ' | II /N. i
1 H F' aji
4 CH, r< ςΛ Cl 152-53
ο<ιΓ Ή II F
h3c'A rr 1 π A
H fl Ns
-34Tabulka 1 - pokračování
CL 293482 B6
příklad Struktura t.t.rci Rf
v
5 ΙΙΊ 142-143
H3Cv 3 O
γΓ'Ν II F
h3c· iSí
H Nx
í|
6 H3Ck 3 0 y^ci 142-143
0 ií
II H3c^ .N. .CH i ií Ύ
H
Cl
ίίΊ
7 T 139-140 -
h3cooc ¢11 F
h3c í lí
Η N
-35CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
příklad. Struktura Rf
8 H,C^ 3 0 Ca XI 173-175
CT' Yn II F
h2nz JI II I Ίί
H Π N.
í|
9 ΊΠ 174-175
0 lí F
H3C^ ySi
Η N.
F
ίιΊ
10 u 127-129 -
cr V
H3C' Ίί A.
A r JI
Cl
CH, k 0 itS
11 v 133-134 -
CT'' 11 H
H3CX JI II A x F ]í N.
-36CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
příklad Struktura t.t.rcj Rf
Ρί
H,C^ l 3 Π u
12 110-111 -
crS 1 II
h3ct N ιΓ *1
fA>
ιΡί
13 H3Cv. 3 0 y^ CI 222
0 j| H3cAn' 'N II x HCI p rozklad
H
14 h3c 1 Fx CL a 140-142
cr^ Λ i
h3cx i1 li]
i^l c
UL/
15 T F 165-167 -
(/S íff 1
h3ct Ί1 iÍj H
-37CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
příklad Struktura t.t.rcj Rf
16 ,, r. CK h3c-0 x-A ‘Cl 180-182
f N F
o J 1 n
h3ct 1 H ΊΓ Nx A
A
17 H_C s 3 \ cr o O SCI 148-149
1Λ N F
h3cx I
A II N,
F
Γί
18 h30-o ‘Cl 121-123 *
Γ“Ν F
o 1 i A i
h3c^ r s
A
F
A
19 o A “Ο 151-153 -
T| N F
o7 y ·ι
Ar 1 A,
H N.
-38CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
příklad Struktura t.t.rc] Rf
20 CH, íf k ( o Y^CI 117-119
Jl 11 NL (-)-
h3c^ lí Enantiomer
14 Jt Z
přikladu
4
21 h 3c '—o 'Cl 138-140
‘ΤΓ'Ν Cl
o7 Jl Jí
h3c' Ά
íí
22 II H3c-O -Aci 163-165
// li
°z ji X
H3cr o
Η N. ^d
23 H2C=\ '“-O u XI 124-126
—rf^N F
o7 11 I
h3c v iS
H
-39CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
příklad Struktura t.t.rcj Rf
fí
24 0—X -0 |l XI 123-125
w F
oz II 1
rr i |í
I H ll Νχ
(i 1
25 H,C V o χ^ 145-146 -
íl F
oz II 1]
h3c^ | JÍ ΖΊ
1 H li N.
fí
26 h3c-o |l SCI 120-122
Ti F
oz II Y s
H Νχ J
íl
|l ''Cl
27 H3C—0 144-146 -
o h3c I h IT I H Cl Ί
H Nx
-40CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
přiklad Struktura t.t.rcj Rf
Cl 0
IL
tj 0
28 H3C-O X 135-137
/—rí F
oz Ji X X
h3c·^ n
H
Br
29 H3C-0 143-144 -
^N F
° JI A A
H3c N | Η Ί
H nX
Br
íí
30 [1 h3c-0 χΧ 156-157 -
// 11 F
°z J! 11
H3(T 1 Λ
H N^X
Br
íS
31 H,C ψ 134-135
Vo
1 N F
o J 1 l|
h3c XhT 1 n
1 H
-41 CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
přiklad Struktura t.t.|°C] Rf
OH
32 H_C *1 247-24S
V o y ci
^N F
σ H l[
h3c > lf Ί
Η Ν'
í
h5c2X 1 <Α·α
*» n cl T 119-120
11 (-)-
> H3C^ ^Nlí i 1 Ί Enantiomer
A /
F
F
ίιΊ 129-130°C
34 u (-) -
h3c—h2c-o Enantiomer
’ΤΓ'Ν F
oz 1' L
h3c I líS
1 H
-42CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
přiklad Struktura t.t.pc] Rf
F
lil
35 LA “Pt (-)- -
H-C—HjC—0 Enantiomer
F
o7 1 n z přikladu
H3CT 1 Y Ί 19
i H II N,
Br
ífl
36 LA 126-127 -
h3c-h2c-o Γ
Cl
o7 l X I
h3c γ Ί
H N.
Br
ífl
37 LA 156-158 -
h3c—h2c-o Γ
F
o7 1 >1
h3(T t Y Ί
1 H li N.
-43CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
příklad Struktura t.t.rcj Rf
38 Cl áF H,C—H,C—0 Qll h3c 3 i II h 162-163 -
39 F HjC—HjC—0 X CHí mi H 167-169 -
40 ..'i. íVA H 129-130 -
41 H3C—H2c-O H 163-164 -
-44Tabulka 1 - pokračování
CL 293482 B6
-45CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
příklad Struktura t.t.rcj Rf
F
46 H3C> IL 95-96°C
y Cl
0 h II Cl
h3c^ (Al
N H N-
F
A
47 h3c —0 LA Cl 154-1555C -
°z 1 11 Cl
HaCT I ťS
1 H
h3c- ί[
^0 τ Br 13i-132°C
48 -
0 |T Cl
h3c^ fSí 'ί
A N A
49 HaC Br 137-138°C
cr~~ Cl Cl
1 A
1 H
-46CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
příklad Struktura t-H°cj Rf
Cl
íí ί
50 h3c. ___0 [1 /0 N 184-186°C -
cY II 11 ΙΟ F
h3c' tS
A
Cl Cl
|j
51 h3cv [1 133-134°C -
Q> Y || F 1
H3C Ý
H U
0“
L Cl
52 0 Y 135-136°C -
H3C-o
0 ‘N II F I
η3ο^ Ή Y s
Λ nL
-47CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
příklad Struktura t.t.rcj Rf
53 F 0 H,C^ JL ° HsC iU 131eC -
54 F o Qo 'πκ H’c i 1Γ in3 amorf 0,17 (cyklohexan/ethylacetát = 7:3)
55 F íTl O y^CI H3CXS H UF 124°C -
-48CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
příklad Struktura Rf
F
íí
56 (1 0 Y^d 14I°C -
H
HjC^ - Ν γ 1
H O έκ3
F
Íí
57 o υ II V^ci 132°C
II H3(T i h Ί
A M
/ó h3c
F
58 0 Ól Y^ci TMÍ amorf t 0,14 (cyklohexan/ethylacetát = 7:3)
H3Cy
A U J
H,C-°
-49CZ 293482 B6
Tabulka 1 - pokračování
příklad Struktura t.t.rci Rf
F
0,23
[ίη (cyklo-
59 CA amorf hexan/-
O Cl ethyl-
acetát
H3C'^^O'A η π = 7:3)
JL !L
h3c' 1
H _ ΛΑ
F
F
l| Ά|
60 [1 126°C
O Cl
II
II - Jčx -N.
h3c^ V lí
H c A .^A.
F
Příklad 61
Methylester kyseliny 4-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-l ,4io dihydro-pyrimidin-5-karboxylové (viz tabulka 2)
4,5 g (23,2 mmol) hydrochloridu 3,5-difluor-2-pyridinkarboximidamidu (příklad VI) se rozpustí, popřípadě suspenduje se 7,7 g (30 mmol) methylesteru kyseliny 2-acetyl-3-(2-chlor-4fluorfenyl)-2-propenové (příklad VII) a 2,3 g (27,9 mmol) octanu sodného ve 120 ml 15 izopropylalkoholu a reakční směs se vaří po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem.
Po ochlazení na teplotu místnosti se odsají anorganické soli a roztok se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 35 ml ethylesteru kyseliny octové a fáze se oddělí. Ethylacetátová fáze se ještě extrahuje 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Spojené vodné 20 fáze se třikrát vytřepou vždy 10 ml diethyletheru. Vodná fáze se zalkalizuje hydroxidem sodným a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
Získá se takto 7,4 g (80 %) produktu.
T.t.: 126 °C ’Η-NMR (DMSO-D6): 2,4 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,75 (s, NH) ppm.
-50CZ 293482 B6
Po rozdělení enantiomerů na chirálním sloupci (Chiralpak AS, Baker, pohyblivá fáze nheptan/ethvlalkohol 8 : 2) se může získat (~)-enantiomer.
T.t.: 117 °Č (z ethylalkoholu)
Spec, otáč.: -62,8 ° (methylalkohol).
Tabulka 2
příklad Struktura [M+H] MSES +
F
íf
61 117°C
o 2 Cl
H,CL JL j (Ethanol)
3 0 ΤΓ | N X (A
HsC^ Y Enantiomer
H II
F |
62 ( s amorf 0,23 (cyklo-
o Cl hexan/-
í (-)- ethylacetát
X .A N. Enantiomer = 7:3)
h3c N
A
F ^-c·
F
[í 0,36 (toluen/-
63 h3c--O 11 Cl amorf ethylacetát
= 1:1)
F (-)-Enan-
JI il tiomer
H3C' Ύ
A II N.
-51 CZ 293482 B6
Tabulka 2 - pokračování
přiklad Struktura [M+H] MS ES +
F 1
A
64 Cl 119-120°C
h3c- —0 \ (-)-
\— ťx Cl
Enantiomer
h3cx SA tS
A N^J
Br
li A
65 [I \Ar- l59eC
o ψ F
h3c^ X
H3cr Y7
A JL F r
Cl
lí A
66 (I 154°C
0 γ^ F
h3c< ''Ά X
HaC^ Yí H 1
F T
-52CZ 293482 B6
Tabulka 2 - pokračování
příklad Struktura [M+H] MS ES +
Br
Λ 0, 33
H,C (toluen/-
67 Vo LAf amorf ethylacetát = 1:1)
C) íil Cl I (-)-Enan-
H3CX lSí A tiomer
Η N
F
68 Λ 0,30 (cyklo-
0 amorf hexan/ethyl-
H3C\ A acetát
J 1 |\L = 7:3)
H3C
A A
cr Cl
F
M 0,35
69 152°C (cyklo-
0 Cl hexan/ethyl-
íN II acetát
N = 7:3)
V π A
A JI
cr Cl
-53CZ 293482 B6
Tabulka 2 - pokračování
Příklad Struktura [M+H] MS ES +
Br
0,33
70 h3c \_n ‘ LA ‘F amorf (toluen/ethyl-
acetát = 1:1)
CT] II Cl |
H3C> Y Ί
N.
Cl
H.C
71 \ '—0 CA F 9l-93eC
'1 (-)
θι F Enantiomer
h3ct Y
H Π N.
(1 'N
o 0,20
72 H 1 amorf
ifN II A (cyklo-
O O hexan/ethyl-
|l II
HjC^ ^hf acetát
A JI = 1:1)
F
ιΓ^ι
73 h3c^ O LA nh2 amorf 0,27 (CH2C12 /
lili* JSL MEOH- 95 : 5
h3cx I
1 H l
F
-54CZ 293482 B6
Tabulka 2 - pokračování
přiklad Struktura [M+H] MS ES +
F
rí
74 [1 o x -Ap 362
H3C 'Ai
II h3c^ Λ H A F^ >L 0
F
ΙΊ
75 0 LA F 376
H3cx 1 π
H3cr 1 II SN'X^' | η Ί
1 H s F
F
ίΊ
76 0 la F 371
H3CX II
1 II I
ch3 1 H ,, F -M
-55CZ 293482 B6
Tabulka 2 - pokračování
-56CZ 293482 B6
Tabulka 2 - pokračování
-57CZ 293482 B6
Tabulka 2 - pokračování
přiklad Struktura [M+H] MSES +
84 O 371*
h3c^
CH, H Jí 3 F
Analogicky jako je popsáno v příkladě 61 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Dihydropyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I (I), 15 popřípadě jejich izomemí forma obecného vzorce Ia (Ia), ve kterých
    R1 značí fenylový, furylový, thienylový, triazolylový, pyridylový nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytky vzorců
    -58CZ 293482 B6 nebo přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou nebo víckrát, stejně nebo různě substituované substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu. trifluormethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo atomy halogenu, a/nebo uvedené kruhové systémy jsou popřípadě substituované skupinami vzorců -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-CF3 a -A-CHR11, přičemž
    R6 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomy halogenu,
    R7, R8, R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, hydroxysubstituovanou fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alky lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylovou skupinou nebo hydroxysubstituovanou fenylovou skupinou,
    A značí zbytek O, S, SO nebo SO2 a
    R11 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou až několikrát, stejně nebo různě substituovaná substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    R2 značí zbytek vzorce -XR12 nebo -NR13R14, přičemž
    X značí vazbu nebo kyslíkový atom,
    R12 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 8 uhlíkovými atomy, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva stejné nebo různé heteročleny řetězce ze skupiny zahrnující O, CO, NH, -NH-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, -N-(alkyl)2 se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, S nebo SO2, a který je popřípadě substituovaný atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo aralkylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo značí heteroarylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR1SR16, přičemž
    R15 a R16 jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
    -59CZ 293482 B6
    R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,
    R3 značí vodíkový atom, aminoskupinu, zbytek vzorce och3 , formylovou skupinu, kyanoskupinu, nebo trifluormethylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo značí přímý, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, který je popřípadě jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituovaný aryloxyskupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, azidoskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným heterocyklickým kruhem, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná azidoskupinou nebo aminoskupinou, a/nebo je substituovaný triazolylovou skupinou, která sama může být substituovaná až třikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, a/nebo může být substituovaný skupinami vzorců -OSO2-CH3 nebo -(CO)a-NR17R18, přičemž a značí číslo 0 nebo 1 a
    R17 a R18 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo arylovou nebo aralkylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, přičemž fenylová nebo benzylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo je alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy popřípadě substituovaná skupinami vzorců NH-CO-CH3 nebo NH-CO-CF3, nebo
    R17 a R18 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinylový nebo pyrrolidinylový kruh,
    R3 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo
    R2 a R3 tvoří společně zbytek vzorce
    R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu nebo acylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy a
    R5 značí pyridylovou skupinu, která je až třikrát substituovaná stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, karbalkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými
    -60CZ 293482 B6 atomy v alkoxylu, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, nitroskupinou nebo alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu,
    5 a jejich soli.
  2. 2. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, popřípadě Ia, ve kterých
    10 R1 značí fenylový, furylový, thienylový, pyridylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový zbytek nebo zbytky vzorců nebo
    15 přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituované substituenty ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, methylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu a skupiny vzorců -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH,
    20 -CO-NH-CH2C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 nebo -SpCl-C6H4,
    R2 značí zbytek vzorce -XR12 nebo -NR13R14, přičemž
    25 X značí vazbu nebo kyslíkový atom,
    R12 značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná pyridylovou skupinou,
    30 kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou nebo skupinou vzorce
    -NR15R16, přičemž
    R15 a R16 jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
    R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
    R3 značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo zbytek vzorce
    -61 CZ 293482 B6
    OCH, nebo formylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou nebo thiazolylovou skupinou, která sama může být substituovaná až třikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, a/nebo může být alkyl substituovaný skupinami vzorců -OSO2-CH3 nebo -(CO)aNR17R18, přičemž a značí číslo 0 nebo 1 a
    R17 a R18 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, přičemž fenylová nebo benzylová skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy popřípadě substituovaná skupinami vzorců NH-CO-CH3 nebo NH-CO-CF3, nebo
    R17 a R18 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinylový nebo pyrrolidinylový kruh, nebo
    R3 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo
    R2 a R3 tvoří společně zbytek vzorce značí vodíkový atom, methylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a
    R5 značí pyridylovou skupinu, která je až dvakrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
  3. 3. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, popřípadě vzorce Ia, ve kterých
    R1 značí fenylový, furylový, thienylový, pyridylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový zbytek nebo zbytky vzorců nebo přičemž výše uvedené kruhové systémy jsou popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituované substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, methylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu a skupiny vzorců -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 nebo -SpCl—C6FLt,
    R2 značí zbytek vzorce -XR12 nebo -NR13R14, přičemž
    X značí vazbu nebo kyslíkový atom,
    R12 značí vodíkový atom, alkenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou nebo benzylovou skupinou nebo značí skupinu vzorce -NRI5R16, přičemž
    R15 a R16 jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
    R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
    R3 značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo zbytek vzorce
    H.
    OCH3 nebo formylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou nebo triazolylovou skupinou, která sama může být substituovaná až třikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu,
    -63CZ 293482 B6 a/nebo může být alkyl substituovaný skupinami vzorců -OSO2-CH3 nebo -(CO)aNRI7R18, přičemž a značí číslo 0 nebo 1 a
    R17 a R18 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový' atom, fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, přičemž fenylová nebo benzylová skupina je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná, stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy popřípadě substituovaná skupinami vzorců NH-CO-CH3 nebo NH-CO-CF3, nebo
    R17 a R18 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinylový nebo pyrrolidinylový kruh, nebo
    R3 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo
    R2 a R3 tvoří společně zbytek vzorce
    R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a
    R5 značí pyridylovou skupinu, která je až dvakrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
  4. 4. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, popřípadě Ia, ve kterých
    R1 značí fenylový zbytek, kteiý je popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituovaný substituenty ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou skupinu nebo nitroskupinu,
    R2 značí zbytek vzorce -XR12, přičemž
    X značí kyslíkový atom a
    R12 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    R3 značí methylovou, ethylovou nebo cyklopropylovou skupinu, nebo
    -64CZ 293482 B6 —O
    R2 a R3 tvoří společně zbytek vzorce
    R4 značí vodíkový atom nebo acetylovou skupinu a
  5. 5 R5 značí pyridylovou skupinu, která je až dvakrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, a jejich soli.
    10 5. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, popřípadě la, ve kterých R5 značí 2-pyridylovou skupinu, která je substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru.
  6. 6. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 s následující strukturou
    -65CZ 293482 B6
    -66CZ 293482 B6
    -67CZ 293482 B6 //
    -68CZ 293482 B6
    -69CZ 293482 B6 //
    -70CZ 293482 B6
    -71 CZ 293482 B6
    -72CZ 293482 B6
    -73CZ 293482 B6
    -74CZ 293482 B6
    Cl
    -75CZ 293482 B6
  7. 7. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 s následující strukturou nebo jejich soli.
  8. 8. Způsob výroby dihydropyridinů obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se [A] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
    R’-CHO (Π),
    15 ve kterém má R1 výše uvedený význam, s amidiny nebo jejich hydrochloridy obecného vzorce III (III), ve kterém má R5 výše uvedený význam a se sloučeninami obecného vzorce IV
    -76CZ 293482 B6
    R3-CO-CH2-CO-R2 (IV ), ve kterém mají R2 a R3 výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti inertního organického rozpouštědla s přídavkem nebo bez přídavku báze, popřípadě kyseliny, nebo se [B] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce V
    COR3
    R^-C=CX (V), H \ 2
    CO-R2 ve kterém mají R1, R2 a R3 výše uvedený význam, s amidiny obecného vzorce III /NH
    Rs— (Hl).
    \ nh2 ve kterém má R3 výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě v rozmezí 20 až 150 °C s přídavkem nebo bez přídavku báze nebo kyseliny, nebo se [C] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
    R*-CHO(II), ve kterém má R1 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VI
    R3—C=CCO-R
    I Η(VI), nh2 ve kterém mají R2 a R3 výše uvedený význam a s amidiny obecného vzorce III, jak je popsáno výše, nebo se
    -ΊΊCZ 293482 B6 [D] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce IV a iminoethery obecného vzorce VII (VII) , ve kterém má R’ výše uvedený význam a
    R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, za přítomnosti amoniových solí.
  9. 9. Léčivo pro ošetření virových infekcí, obsahující alespoň jednu dihydropyrimidinovou sloučeninu obecného vzorce I nebo Ia podle některého z nároků 1 až 7 a popřípadě další farmaceutické účinné látky.
  10. 10. Způsob výroby léčiv pro ošetření virových infekcí, vyznačující se tím, že se alespoň jedna dihydropyrimidinová sloučenina obecného vzorce I nebo Ia podle některého z nároků 1 až 7 převede za případného použití obvyklých pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.
  11. 11. Dihydropyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia podle některého z nároků 1 až 7 pro použití jako léčiva pro ošetření virových infekcí.
  12. 12. Použití dihydropyrimidinových sloučenin obecného vzorce I nebo la podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiv pro ošetření akutních nebo chronických virových onemocnění.
  13. 13. Použití dihydropyrimidinových sloučenin obecného vzorce I nebo Ia podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiv pro ošetření akutních nebo chronických infekcí hepatitidou B.
CZ20003871A 1998-04-18 1999-04-07 DihydropyrimidinyŹ způsob jejich výrobyŹ léčiva tyto látky obsahující a jejich použití CZ293482B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817264A DE19817264A1 (de) 1998-04-18 1998-04-18 Neue Dihydropyrimidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003871A3 CZ20003871A3 (cs) 2001-01-17
CZ293482B6 true CZ293482B6 (cs) 2004-05-12

Family

ID=7864972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003871A CZ293482B6 (cs) 1998-04-18 1999-04-07 DihydropyrimidinyŹ způsob jejich výrobyŹ léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6696451B1 (cs)
EP (1) EP1080086B1 (cs)
JP (2) JP4590097B2 (cs)
KR (1) KR100636771B1 (cs)
CN (1) CN1159311C (cs)
AR (1) AR018187A1 (cs)
AT (1) ATE223401T1 (cs)
AU (1) AU740318B2 (cs)
BG (1) BG64649B1 (cs)
BR (2) BR9909730B1 (cs)
CA (1) CA2328780C (cs)
CO (1) CO5021127A1 (cs)
CU (1) CU23049A3 (cs)
CZ (1) CZ293482B6 (cs)
DE (2) DE19817264A1 (cs)
DK (1) DK1080086T3 (cs)
ES (1) ES2183548T3 (cs)
GT (1) GT199900056A (cs)
HU (1) HUP0102372A3 (cs)
ID (1) ID27263A (cs)
IL (2) IL138584A0 (cs)
MY (1) MY126527A (cs)
NO (2) NO321985B1 (cs)
NZ (1) NZ507569A (cs)
PE (1) PE20000427A1 (cs)
PL (1) PL193898B1 (cs)
PT (1) PT1080086E (cs)
RU (1) RU2245881C9 (cs)
SI (1) SI1080086T1 (cs)
SK (1) SK286407B6 (cs)
SV (1) SV1999000047A (cs)
TR (1) TR200003011T2 (cs)
TW (1) TW548274B (cs)
UA (1) UA63998C2 (cs)
WO (1) WO1999054326A1 (cs)
ZA (1) ZA200005136B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058302A1 (de) * 1999-03-25 2000-10-05 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
EP1193259A4 (en) 1999-06-23 2003-01-29 Ajinomoto Kk dihydropyrimidine
AU3009801A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of medicaments for treating viral diseases
DE10012823A1 (de) * 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013125A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10125131A1 (de) 2001-05-23 2002-12-05 Bayer Ag Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats
US20040092735A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium
CN101104604B (zh) 2006-07-10 2011-03-02 北京摩力克科技有限公司 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101104617B (zh) * 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
RU2452733C2 (ru) * 2007-04-27 2012-06-10 Пэдью Фарма Л.П. Антагонисты trpv1 и их применение
CN102066369B (zh) 2007-06-18 2013-05-29 广东东阳光药业有限公司 一种溴苯基-取代的噻唑二氢嘧啶
AR067630A1 (es) 2007-07-12 2009-10-21 Novartis Ag Soluciones farmaceuticas de telbivudina y metodo de tratamiento
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US9340538B2 (en) 2012-08-24 2016-05-17 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
AU2013311705A1 (en) 2012-09-10 2015-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of Hepatitis B virus infection
CN103664899B (zh) * 2012-09-11 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
WO2014074906A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Indiana University Research And Technology Corporation Alternative uses for hbv assembly effectors
BR102014028162A2 (pt) * 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
CN104650068B (zh) 2013-11-19 2018-08-10 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
WO2015078391A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof
MX2016012573A (es) 2014-03-28 2018-02-19 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuestos de dihidropirimidina y su aplicacion en productos farmaceuticos.
CA2950807C (en) * 2014-05-30 2022-05-31 Medshine Discovery Inc. Dihydropyrimido fused ring derivative as hbv inhibitor
CN105153164B (zh) * 2014-05-30 2018-10-30 齐鲁制药有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
CN105859708B (zh) 2015-02-07 2020-01-21 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物的盐及其在药物中的应用
WO2019001420A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATING INFECTIONS WITH HEPATITIS B VIRUS
US10759774B2 (en) 2017-09-28 2020-09-01 The Curators Of The University Of Missouri Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly
EA202091114A1 (ru) 2017-11-02 2020-07-24 Айкурис Гмбх Унд Ко. Кг Новые высокоактивные пиразолопиперидин-замещенные индол-2-карбоксамиды, активные против вируса гепатита в (hbv)
BR112020008762A2 (pt) 2017-11-02 2020-10-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg indol-2-carboxamidas amino-tiazol substituídas altamente ativas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
EP3790866A4 (en) * 2018-05-08 2022-03-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company DIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USES IN THE TREATMENT OF HEPATITIS B VIRUS INFECTION OR HEPATITIS B VIRUS INDUCED DISEASES
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
UY38439A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novedosas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38437A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
EA202191221A1 (ru) 2018-11-02 2021-08-04 Айкурис Гмбх Унд Ко. Кг НОВЫЕ МОЧЕВИНО-6,7-ДИГИДРО-4H-ТИАЗОЛО[5,4-c]ПИРИДИНЫ, АКТИВНЫЕ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА В (HBV)
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
WO2020125729A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis b infections
CU20210090A7 (es) 2019-04-30 2022-06-06 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos derivados de oxalil piperazinas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
CN113748113A (zh) 2019-04-30 2021-12-03 艾库里斯有限及两合公司 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新型吲哚嗪-2-甲酰胺类化合物
PH12021500047A1 (en) 2019-04-30 2023-01-23 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
CA3138384A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv)
WO2020255016A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130304C (cs) * 1964-02-12
CH550189A (de) 1971-01-08 1974-06-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren.
CH569043A5 (cs) 1973-01-23 1975-11-14 Ciba Geigy Ag
US4371537A (en) * 1981-08-13 1983-02-01 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
DE3234684A1 (de) 1982-09-18 1984-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JPS60185764A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Wako Pure Chem Ind Ltd ピリジン誘導体の新規な製造法
US4698340A (en) 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
GB8906168D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
KR20000053201A (ko) * 1996-11-12 2000-08-25 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터 제초제로서 유용한 피라졸 유도체
SE9702564D0 (sv) * 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TR200003011T2 (tr) 2001-01-22
US20070117812A1 (en) 2007-05-24
NO329020B1 (no) 2010-07-26
BRPI9917862B8 (pt) 2021-05-25
CU23049A3 (es) 2005-06-24
CA2328780A1 (en) 1999-10-28
RU2245881C2 (ru) 2005-02-10
NO20005215L (no) 2000-12-13
DE59902573D1 (en) 2002-10-10
MY126527A (en) 2006-10-31
JP4590097B2 (ja) 2010-12-01
WO1999054326A8 (de) 1999-12-29
HK1039119A1 (en) 2002-04-12
SK286407B6 (sk) 2008-09-05
IL138584A0 (en) 2001-10-31
AR018187A1 (es) 2001-10-31
AU3813399A (en) 1999-11-08
NO321985B1 (no) 2006-07-31
US20040167135A1 (en) 2004-08-26
NO20005215D0 (no) 2000-10-17
GT199900056A (es) 2000-10-07
UA63998C2 (uk) 2004-02-16
ATE223401T1 (de) 2002-09-15
DK1080086T3 (da) 2002-12-23
PE20000427A1 (es) 2000-06-25
NZ507569A (en) 2002-04-26
SV1999000047A (es) 2000-06-23
JP5237332B2 (ja) 2013-07-17
BRPI9917862A2 (cs) 2010-12-07
US7514565B2 (en) 2009-04-07
BG104812A (en) 2001-06-29
WO1999054326A1 (de) 1999-10-28
DE19817264A1 (de) 1999-10-21
TW548274B (en) 2003-08-21
CN1305471A (zh) 2001-07-25
US6696451B1 (en) 2004-02-24
BR9909730A (pt) 2000-12-19
BRPI9917862B1 (pt) 2013-05-07
NO20045259L (no) 2000-12-13
PL193898B1 (pl) 2007-03-30
JP2002512243A (ja) 2002-04-23
BR9909730B1 (pt) 2012-09-04
HUP0102372A3 (en) 2003-01-28
RU2245881C9 (ru) 2006-02-10
SK15652000A3 (sk) 2001-04-09
CO5021127A1 (es) 2001-03-27
CZ20003871A3 (cs) 2001-01-17
BG64649B1 (bg) 2005-10-31
KR20010042788A (ko) 2001-05-25
ZA200005136B (en) 2001-03-02
EP1080086A1 (de) 2001-03-07
SI1080086T1 (en) 2003-02-28
CA2328780C (en) 2008-09-23
HUP0102372A2 (hu) 2001-12-28
IL138584A (en) 2006-09-05
ID27263A (id) 2001-03-22
AU740318B2 (en) 2001-11-01
KR100636771B1 (ko) 2006-10-23
JP2010241837A (ja) 2010-10-28
ES2183548T3 (es) 2003-03-16
EP1080086B1 (de) 2002-09-04
PL343481A1 (en) 2001-08-27
CN1159311C (zh) 2004-07-28
PT1080086E (pt) 2002-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293482B6 (cs) DihydropyrimidinyŹ způsob jejich výrobyŹ léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
RU2443703C2 (ru) Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины
US6436943B1 (en) Use of dihydropyrimidines as medicaments, and novel substances
US20030232842A1 (en) Medicaments against viral diseases
JP2012158611A (ja) ２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
BG65106B1 (bg) Заместени 2-арил-3-(хетероарил)-имидазо[1,2-а]пиримидини, лекарствени средства, които ги съдържат, използването им и метод за тяхното получаване
DE69217308T2 (de) Dihydropyridine zur Anwendung in der Antitumor-Therapie
CN115703761A (zh) 作为wwp1抑制剂的化合物及其应用
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
WO2008086730A1 (fr) Composés de tétrahydroquinazoline et leur utilisation dans la préparation de médicaments destinés au traitement et à la prévention de viroses
JPS60214778A (ja) Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途
CZ390992A3 (en) Pyrimidine derivatives, process of their preparation and use as substances for increase of anti-tumor activity
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
Liu et al. Synthesis and Anti‐HBV Activities Evaluation of New Ethyl 8‐Imidazolylmethyl‐7‐hydroxyquinoline‐3‐carboxylate Derivatives in vitro
SK155395A3 (en) Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them
Kulshrestha et al. Multifarious stage synthesis of uniquely substituted Chromeno derivatives of carboxy and amino pyrimidine
MXPA00010153A (en) Dihydropyrimidines
CN118302413A (zh) 抗SARS-CoV-2药
JPS6081173A (ja) ジヒドロピリミジン誘導体およびその製造法
EP0189254A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
CS249525B2 (cs) Způsob výroby dihydropyridinů
KR20000031735A (ko) 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190407