UA63998C2 - Похідні піримідинкарбонової кислоти, лікарський засіб на їх основі, 3,5-дифтор-2-піримідинкарбоксимідамід та 3,5-дифторпіримідин-2-карбонітрил - Google Patents
Похідні піримідинкарбонової кислоти, лікарський засіб на їх основі, 3,5-дифтор-2-піримідинкарбоксимідамід та 3,5-дифторпіримідин-2-карбонітрил Download PDFInfo
- Publication number
- UA63998C2 UA63998C2 UA2000116511A UA2000116511A UA63998C2 UA 63998 C2 UA63998 C2 UA 63998C2 UA 2000116511 A UA2000116511 A UA 2000116511A UA 2000116511 A UA2000116511 A UA 2000116511A UA 63998 C2 UA63998 C2 UA 63998C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- substituted
- phenyl
- cases
- Prior art date
Links
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 139
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- -1 trifluoromethoxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims description 5
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ATUOLSDAAPMVJJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CN=C(C#N)C(Cl)=C1 ATUOLSDAAPMVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical class C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WDLIDNANRSUVFL-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=NC=C(F)C=C1F WDLIDNANRSUVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- BRKFQVAOMSWFDU-UHFFFAOYSA-M tetraphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BRKFQVAOMSWFDU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RODXBOIDZPQDBH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RODXBOIDZPQDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXAZPPGFLETFR-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine Chemical class FC1=CN=CC(F)=C1 WRXAZPPGFLETFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLBIFECTHKFYKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CN=C(C#N)C(F)=C1 WLBIFECTHKFYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUKJVWUITYUNPT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=NC=C(F)C=C1F DUKJVWUITYUNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1 CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZFPSCNTFBJZHB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CN=C1C#N VZFPSCNTFBJZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGSRJYWURHANOG-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=NC=CC=C1F PGSRJYWURHANOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000353134 Arripis georgianus Species 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- YBAZKCWCUHCSHJ-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC=C1)C1N=C(NC(=C1C(=O)O)C)C1=NC=CC=C1F Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)C1N=C(NC(=C1C(=O)O)C)C1=NC=CC=C1F YBAZKCWCUHCSHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100152433 Caenorhabditis elegans tat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037319 Hepatitis infectious Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical group COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000080590 Niso Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007660 Sechium edule Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical compound [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- IMBKASBLAKCLEM-UHFFFAOYSA-L ferrous ammonium sulfate (anhydrous) Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O IMBKASBLAKCLEM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000252 konjac Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SOGUCWFOKBJAQO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-chloro-4-fluorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(F)C=C1Cl SOGUCWFOKBJAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVNJBPMQWSIGJK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C=2C(=CC(F)=CN=2)F)=NC1C1=CC=C(F)C=C1Cl FVNJBPMQWSIGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Abstract
Винахід відноситься до сполук загальної формули (І) чи (Іа). Винахід відноситься, крім того, до способу одержання сполук формул (І) чи (Іа) і їх застосування як лікарських засобів, зокрема, для лікування і профілактики Гепатиту В. (I) (Ia)
Description
Опис винаходу
Запропонований винахід відноситься до нових сполук дигідропіримідину, способу їх одержання та їх 2 застосування як лікарських засобів, зокрема, для лікування і профілактики Гепатиту В.
З публікації європейської заявки на патент ЕР 103796А2 уже відомі дигідропіримідини, що впливають на кровообіг.
Винахід відноситься тепер до нових сполук дигідропіримідину загальної формули (І) в во о
ХХ () в" м до і і або її ізомерної форми (Іа) в! тр ми (а)
МА в М в? , не с ре у якій
В! означає феніл, фурил, тієніл, триазоліл, піридил, циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю чи залишки формул о -6 й | ще со 30 Фо о ; або ще о, й 35 , (Се) при цьому вищенаведені кільцеві системи при необхідності заміщені однократно чи багаторазово, однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, трифторметил, нітро, ціано, трифторметокси, карбоксил, гідроксил, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, алкоксикарбоніл з 1-6 атомами вуглецю, і алкіл з 1-6 атомами вуглецю, що, у свою чергу, може бути заміщений арилом з 6-10 атомами вуглецю чи « 70 ГТалогеном, 2 с іабо вищенаведені кільцеві системи при необхідності заміщені групами формул -5-859, -МВ'в8, й -с0о-МВОВ 9, -805-СЕз і -А-СНо-В , и? де означає феніл, у деяких випадках заміщений галогеном,
В", 8, в ї 279 однакові або різні й означають водень, феніл, гідрокси-заміщений феніл, гідрокси, ацил з
Ме 1-6 атомами вуглецю чи алкіл з 1-6 атомами вуглецю, що, у свою чергу, може містити як заступники гідрокси, оо алкоксикарбоніл з 1-6 атомами вуглецю, феніл чи гідрокси-заміщений феніл,
А означає залишок О, 5, 5О чи 505, ее, В"! означає феніл, у деяких випадках заміщений від одного до декількох разів, однаковими або різними (Те) 20 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нітро, трифторметил, алкіл з 1-6 атомами вуглецю чи алкокси з 1-6 атомами вуглецю, со 22 означає залишок формули -ХВ 12 чи -«МА ЗВЯ, де
Х означає зв'язок або атом кисню,
В? означає водень, лінійний або розгалужений алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-6 атомів вуглецю, або (Ф) лінійний, розгалужений чи циклічний, насичений чи ненасичений вуглеводневий залишок з 1-8 атомами вуглецю, г що у деяких випадках містить у ланцюзі один чи два однакових або різних гетероатоми з групи О, СО, МН, -МН-(С4-Су)-алкіл, -М-КС41-С)-алкіл!і», З чи ЗО», і який у деяких випадках містить замісники (галоген, нітро, во ціано, гідрокси, арил з 6-10 атомами чи вуглецю аралкіл з 6-10 атомами вуглецю, гетероарил чи групу формули -МАВ 916, де в'яївВ однакові або різні й означають водень, бензил або алкіл з 1-6 атомами вуглецю,
ВЗ В однакові або різні й означають водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або циклоалкіл з 3-6 атомами 65 вуглецю,
ВЗ означає водень, аміно або означає залишок формули н,со р , й й означає форміл, ціано, трифторметил чи піридил, або означає лінійний, розгалужений чи циклічний, насичений чи ненасичений вуглеводневий залишок з 1-8 атомами вуглецю, що у деяких випадках містить один або кілька, однакових або різних замісників: арилокси з 6-10 атомами вуглецю, азидо, ціано, гідрокси, карбоксил, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-6 атоми /о Вуглецю, 5-7 - членне гетероциклічне кільце, алкілтіо з 1-6 атомами вуглецю або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, що, у свою чергу, може бути заміщений азидо- чи аміно-групою, мМабо містить як замісник триазоліл, що, у свою чергу, може бути заміщений до трьох разів алкоксикарбонілом, де алкокси містить 1-6 атоми вуглецю, і/або може бути заміщений групами формул -050».СНуз чи -(СО)а- МЕ/7В 8, де а означає число 0 чи 1,
В ї 278 однакові або різні й означають водень або арил, аралкіл з 6-10 атомами вуглецю, або означають алкіл з 1-6 атомами вуглецю, що у деяких випадках несе замісники: алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-6 атоми вуглецю, гідроксил, феніл або бензил, при цьому феніл або бензил у деяких випадках заміщені однократно або багаторазово, однаковими або різними замісниками: гідрокси, карбоксилом, алкілом з 1-6 атомами вуглецю або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, чи алкіл з 1-6 атомами вуглецю, при необхідності заміщений групами формул МН-СО-СНуз чи МН-СО-СЕз, або
В її ВВ разом з атомом азоту утворюють морфолінове, піперидинільне чи піролідинільне кільце, або
ВЗ означає феніл, у деяких випадках заміщений метокси, с або о
В2 ії ВЗ разом утворюють залишок формули-о. /-
В" означає водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкеніл з 2-4 атомами вуглецю, бензоїл чи ацил з 2-6 атомами вуглецю, с 25 означає піридил, що має до трьох однакових або різних замісників: галоген, гідрокси, ціано, Фо трифторметил, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомами вуглецю, карбалкокси, ацилокси з 1-6 атомами вуглецю, аміно, нітро, моно- чи діалкіламіно, де алкіл містить 1-6 атомів (о) вуглецю, та їх солі. со
Циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю в рамках винаходу означає циклопропіл, циклопентил, циклобутил чи циклогексил. У якості переважних варто назвати циклопентил чи циклогексил. (Се)
Арил означає в загальному випадку ароматичний залишок з 6-10 атомами вуглецю. Переважними арильними залишками є феніл і нафтил.
Ацил з 1-6 атомами вуглецю в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений ацильний залишок з 1-6 « атомами вуглецю. Перевагу має лінійний або розгалужений ацильний залишок з 1-4 атомами вуглецю. Особливо переважними ацильними залишками є ацетил і пропіонил. т с Алкіл з 1-6 атомами вуглецю в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1-6 в атомами вуглецю. Як приклад варто назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, тер-бутил, н-пентил чи н-гексил. » Перевагу має лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1-4 атомами вуглецю.
Алкеніл з 2-6 атомами вуглецю в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкенільний залишок з 2-8 атомами вуглецю. Перевагу має лінійний або розгалужений алкенільний залишок з 3-5 атомами вуглецю. Як (о) приклад варто назвати етеніл, пропеніл, бутеніл, н-пентеніл чи н-гексеніл. о Алкокси з 1-6 атомами вуглецю в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкокси-залишок з 1-6 атомами вуглецю. Перевагу має лінійний або розгалужений алкокси-залишок з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад іс) варто назвати метокси, етокси і пропокси. о 20 Алкілтіо з 1-6 атомами вуглецю в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкілтіо-залишок з 1-6 атомами вуглецю. Перевагу має лінійний або розгалужений алкілтіо-залишок з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад со варто назвати метилтіо, етилтіо і пропілтіо.
Алкоксикарбоніл з 1-6 атомами вуглецю в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкоксикарбонільний залишок з 1-6 атомами вуглецю. (Перевагу має лінійний або розгалужений алкоксикарбонільний залишок з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад варто назвати метоксикарбоніл,
Ге! етоксикарбоніл і пропоксикарбоніл.
Лінійний, розгалужений чи циклічний, насичений чи ненасичений вуглеводневий залишок з 1-8 атомами де вуглецю включає, наприклад, вищеописані алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл з 2-6 атомами вуглецю або циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, переважно алкіл з 1 -6 атомами вуглецю. 60 Сполуки згідно з винаходом можуть існувати в стереоізомерних формах, що відносяться одна до іншої або як зображення і дзеркальне відображення (енантіомери), або не як зображення і дзеркальне відображення (діастереомери). Винахід відноситься як до енантіомерів, так і до діастереомерів і їх сумішей. Рацемічні форми, також як і діастереомери, можуть бути розділені відомим способом на стереоізомерні однорідні складові частини. бо Сполуки даного винаходу включають ізомери загальних формул (І) і (Іа), а також їх суміші. У випадку, коли В7 означає водень, ізомери (І) і (Іа) перебувають в таутомерній рівновазі:
в" в' по оо ! ож:
ВЗ М до я М до і. () (а)
Заявлені речовини можуть знаходитися також у формі солей. У рамках винаходу переважними є фізіологічно прийнятні солі.
Фізіологічно прийнятними солями можуть бути солі заявлених сполук з неорганічними й органічними кислотами. Перевагу мають солі з неорганічними кислотами, наприклад, такими як соляна кислота, 7/5 бромисто-воднева кислота, фосфорна кислота або сірчана кислота, або солі з органічними карбоновими чи сульфокислотами, наприклад, такими як оцтова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, винна кислота, молочна кислота, бензойна кислота або метансульфокислота, етансульфокислота, фенілсульфокислота, толуолсульфокислота чи нафталін-дисульфокислота.
Фізіологічно прийнятними солями можуть бути також солі металів або амонійні солі сполук згідно з 2о винаходом. Особливо кращими є, наприклад, натрієві, калієві, магнієві чи кальцієві солі, а також амонійні солі, що походять від аміаку чи органічних амінів, наприклад, таких як етиламін, ди- чи триетиламін, ди- чи триетанолумін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, аргінін, лізин, етилендіамін чи 2-фенілетиламін.
Кращими є сполуки загальної формули (І) чи (Іа), у якій
В! означає феніл, фурил, тієніл, піридил, циклопентил чи циклогексил або залишки формул Га - ч б Ге) щу , г с
Мо
С й або б» ' со при цьому вищенаведені кільцеві системи при необхідності заміщені однократно чи дворазово, однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, трифторметил, нітро, ЗО25-СЕз, метил, о ціано, трифторметокси, аміно, гідрокси, карбоксил, метоксикарбоніл і залишки формул -СО-МН-СНо-С(СН3)з, -бо-Мн(СН)»ОН, -СО-МН-СНо-СеНв, -СО-МН- СеНв, -«СО-МН(роОн)- СеНу -0О-СНо- СеНев або -5-рСІ- СеНу. 22 означає залишок формули -ХВ 12 чи -«МА ЗВЯ, « це ' ші
Х означає зв'язок або атом кисню, с 272 означає водень, алкеніл з 1-4 атомами вуглецю, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, :з» або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках містить як замісники піридил, ціано, фенокси, бензил чи залишок формули -МЕ 915, де
Ге») 275 15 однакові або різні й означають водень, бензил чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю, с ВЗ 8 однакові або різні й означають водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю або циклопропіл,
ВЗ означає водень, аміно або залишок формулин,со о ї со сн,
ІЧ е) або означає форміл, ціано, трифторметил чи піридил, або означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках має замісники: галоген, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, гідрокси чи триазоліл, що, у свою чергу, може бути заміщений до трьох разів алкоксикарбонілом, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, о і/або алкіл, у деяких випадках заміщений групами формул ко -0805-СНуз або (СО)А-МА ВВ, де 60 а означає число 0 чи 1,
В в однакові або різні й означають водень, феніл або бензил, або означають алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках має замісники: алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, гідроксил, феніл або бензил, при цьому феніл або бензил у деяких випадках заміщені однократно або багаторазово, однаковими або різними замісниками: гідрокси, карбокси, алкілом з 1-4 атомами вуглецю або бо алкокси з 1-4 атомами вуглецю, і/або алкіл з 1-4 атомами вуглецю при необхідності заміщений залишками формул -МН-СО-СНуз чи -МН-СО-СЕв, або
В в'8 разом з атомом азоту утворюють морфолінове, піперидинільне чи піролідинільне кільце, або
ВЗ означає феніл, у деяких випадках заміщений метокси, або 22 і З разом утворюють залишок формули шо
ВЕ означає водень, метил, бензоїл чи ацетил, 70 ВЗ означає піридил, заміщений до двох разів однаковими або різними замісниками: фтором, хлором, бромом, алкокси з 1-4 атомами вуглецю або алкілом з 1-4 атомами вуглецю, та їх солі.
Особливу перевагу мають сполуки загальної формули (І) чи (Іа), у якій
В! означає феніл, фурил, тієніл, піридил, циклопентил, циклогексил чи залишки формул пог одне
Кк ; Ж
Ме, при цьому вищенаведені кільцеві системи при необхідності заміщені до двох разів однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що включає фтор, хлор, бром, йод, гідрокси, трифторметил, нітро, 5025-СЕз, с метил, ціано, аміно, трифторметокси, карбоксил, метоксикарбоніл і залишки формул -СО-МН-СНо-С(СН»3)»з, о -бо-мМн(СН)»ОоН, -СО-МН-СН»о- СеНбв, -СО-МН- СеНв, -СО-МН-(роОн)-СеСу, -0-СНо- СеНе5 чи -5-рСІ- СеНу
В2 означає залишок формули -ХВ 12 чи -МВ ЗВ,
Де
Х означає зв'язок або атом кисню, со
В? означає водень, алкеніл з 1-3 атомами вуглецю, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, Ге»! чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках містить як замісники піридил, ціано, фенокси, бензил чи залишок формули -МА 19815, де В 5 ії Е 15 однакові або різні й означають водень або метил, Ф
ВЗ 8 однакові або різні й означають водень, алкіл з 1-3 атомами вуглецю або циклопропіл, со
ВЗ означає водень, аміно або залишок формули тсо «о ів або « означає форміл, ціано, трифторметил, циклопропіл чи піридил, або - с означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках заміщений фтором, хлором алкоксикарбонілом, й де алкокси містить 1-3 атоми вуглецю, гідрокси чи триазолілом, що, у свою чергу, може бути заміщений до трьох "» разів алкоксикарбонілом, де алкокси містить 1-3 атоми вуглецю, і/або алкіл, у деяких випадках заміщений групами формул -0505-СНаз чи (СО)А-МА 788,
Де
Ге) а означає число 0 чи 1, с В в однакові або різні й означають водень, феніл або бензил, або означають алкіл з 1-3 атомами вуглецю, що у деяких випадках має замісники: алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-3 атоми вуглецю, іс), гідроксил, феніл або бензил, при цьому феніл або бензил у деяких випадках заміщені однократно чи дворазово, о 50 однаковими або різними замісниками: гідрокси, карбокси, алкілом з 1-3 атомами вуглецю або алкокси з 1-3 атомами вуглецю, со іабо алкіл з 1-4 атомами вуглецю при необхідності заміщений залишками формул -МН-СО-СН3з чи -МН-СО-СЕз, або В"! ії К"8 разом з атомом азоту утворюють морфолінове, піперидинільне чи піролідинільне кільце, або 29 ВЗ означає феніл, у деяких випадках заміщений метокси,
ГФ) або 7 В2 ії ВЗ разом утворюють залишок формули ше ;
В означає водень, метил, бензоїл чи ацетил, бо В? означає піридил, заміщений до двох разів однаковими або різними замісниками: фтором, хлором, алкокси з 1-3 атомами вуглецю або алкілом з 1-3 атомами вуглецю, та їх солі.
Цілковиту перевагу мають сполуки загальної формули (І) чи (Іа), у якій Б! означає феніл, у деяких випадках заміщений до двох разів однаковими або різними замісниками: фтором, хлором, бромом, йодом, метилом чи 65 нітро, В2 означає -ХВ"?, де Х означає кисень, а В? означає лінійний або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, ВЗ означає метил, етил чи циклопропіл,
або
В2 ії ВЗ разом утворюють залишок формули 779». ;
В" означає водень чи ацетил, а
В? означає піридил, заміщений до двох разів однаковими або різними замісниками - фтором або хлором, та їх солі.
Ще більшу перевагу мають сполуки загальної формули (І) чи (Іа), у якій Е? означає 2-піридил, що може бути 70 заміщений одним чи двома атомами фтору.
Також цілковиту перевагу мають заявлені сполуки загальних формул (І) чи (Іа), наведені в таблиці А.
Таблиця А: сна ще
Е ж ХХ но М з 7 і Що
Ох нас. с 2 Ї о
Ге; мое її нет й ше я (ее) ; (о)
ІЙ (о) (зе) насос,
Й Е КК ре) нс ! й: н М ш- « - с . и? (о) (95) се) с
ІЧ е) іме) 60 б5
Таблиця А: (Продовження) пинИ с а ку
На З ре ! о і ШИ ня М з шо й о ще. й то -КЕ
ГА ої 7 Ї Е вс М й шк н -й--О
Е не чо
Ї о; | М ; 6 с - се «обнаооих о
Ї я о ї М у ! ноб ТИ | те | с та Ф
Таблиця А: (Продовження)
Ме що г со в) (Се) о м шик ве « тя - с в . а М во йо
М з нс р
М ж (е)) (95) нс.
Ії) Тер
М Е
Фо і чут (Че) Ко у
Нас | р Е ж о рі о) не ак а бо б5
Таблиця А: (Продовження) ! й: сі о ню-о ша в 7 ро нс М ! й:
Мт е з ню сі "ї
ЩО м -я
Е
! г рах не | Ії І ни лиш с й о сно М Е
КА (л-енатніомер не К ЦІ й в г)
ШИ
Таблиця А: (Продовження (о) ст а ! (22)
Я со нію-ню-9 а (Се) 7
У | Ї ЇЇ (-)енантіомер
М « - с ; т нІю-наІо-о сі
І Її | Ну о
Ф що со й
СІ ї-о 50 рі ()-енантіомер
М се) виш й со Б З
Е йо в: ню ДОлечо іч - М с й шо р М шк 60 б5
Таблиця А: (Продовження)
Структура сі
Нас-
М
1 нс М й:
М о зн Й СІ
М Е б м ше ще
Мт с п в о вОщ вас М й
М шт с нс йо. (8)
ГТ м МВ | со ! в жи Фо
Таблиця А: (Продовження)
Ф
(зе) йо ще Ге) сі
Наб-- в ші | ща - с . сі нас-о, гам шк
Ф но Со о -щ се) ! (се) Ге
ІЧ е) на "1 нас: тк сх
І
Ф) и іме) бо б5
Таблиця А: (Продовження)
ВГ ве ви Її не М і з
М» г 5 - нс-- о М Її ніс ІН | З
М шт ї- г хе нс 4 ес сч 7 21 о нас ІН ! й:
М шт г) зо Таблиця А: (Продовження) ій (о) со не сі
У в (се) «1 по ТК ! з й я « - с г ;» не сі у
Ї І
Ф еру (95) М шт (се) є со о щк со | ща йбта о Її З ніс М й:
Н !
Ж ко 60 б5
Таблиця А: (Продовження)
Е сі
Нео. о І м
АХА
Нас: Й | са дЩщ й Е
Е ві сі
Ї нот оо Ї -
Е
Е шк й й (о) ню то Її нс х в я со
Таблиця А: (Продовження) (є)
Ф
Е
' (зе)
З Ге) р
Шк м ва я - с Е . ? о са сі не ди ! М т хх, не М т й с | | і ХХ
Е Е се) о ; о і с сі нс о" : М » оо 1 о не н р І
У вч юю Пса я бо б5
Таблиця А: (Продовження)
Е ди та не--о і и ніс у й ве й ї нт о М
М ее сі р й ; см о о) вто М - Хм
Е й со
Цілковиту перевагу мають такі сполуки:
Ге)
Ге) (Се) - с . а (е)) (95) (се)
Фо со ко бо б5
Е
З Ше нас ї в
Шо | Ї
М Ме
Но роя
Е Е
Е с сі о й Х | о
М нас М й: Ф со ря (Се)
Е Е
Сполуки згідно з винаходом загальної формули (І) можуть бути отримані таким чином, що ЦА) альдегіди « загальної формули (ІІ) - с В!-сно (Ії) ;» у якій
В має вищевказане значення, піддають взаємодії з амідинами чи їх гідрохлоридами формули (ІІІ) ра
Ш б в-А-е. (І) с МН». о у якій со 50 В? має вищевказане значення, і сполуками загальної формули (ІМ) со З-со-снНо-сСо-82 (ІМ), у якій В2 і ЕЗ мають вищевказані значення, у разі потреби в присутності інертного органічного розчинника з додаванням або без додавання основи або кислоти,
Ф) або ка ІВ) сполуки загальної формули (М) ! ою 60 К-с- (У) ї босоді у якій
В", 82 і ВЗ мають вищевказані значення, 65 піддають взаємодії з амідинами загальної формули (ЇЇ)
р Ш - чн Шо
МН» у якій 2? має вищевказане значення, у разі потреби в присутності інертного органічного розчинника при температурах між 20"С і 15072 з додаванням або без додавання основи або кислоти, або 70 ІСІ альдегіди загальної формули (ІЇ)
В'-сно (І, у якій
В" має вищевказане значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули (МІ) к--с-6-со (хв н
МН» 20 . у якій
В2 їі ВЗ мають вищевказані значення, і амідинами загальної формули (ІІІ), як описано вище, або
ОЇ альдегіди загальної формули (ІІ) піддають взаємодії зі сполуками загальної формули (ІМ) і «с іміноефірами загальної формули (МІЇ)
МН о ві-6. (УЦ;
ОВ! й
Що с зо у якій 2? має вищевказане значення, Ме. а (22)
КЕозначає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, у присутності солей амонію. і,
Способи згідно з винаходом можуть бути розкриті повніше на прикладі наступної реакційної схеми: «я
ІІ о о | й: а (й, я ню оон, ня м дМНьсї « 40.9 сн Мна т с ї ч Марс Вг "» ---к, 0 | В Е
На о (о) НМ - (95) Для усіх варіантів способу А, В, С і О як розчинник розглядаються всі інертні органічні розчинники. До со них відносяться, наприклад, переважно спирти, такі як етанол, метанол, ізопропанол, ефіри, наприклад, діоксан, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, монометиловий ефір етиленгліколю, диметиловий ефір (се) 50 етиленглікюлю, чи етилацетат, диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетонітрил, піридин чи со гексаметилтриамід фосфорної кислоти.
Температура реакції може варіюватися в широкому діапазоні. У загальному випадку працюють між 20 і 1507С, переважно, при температурі кипіння використовуваного в конкретному випадку розчинника.
Реакція може бути проведена при нормальному тиску, але також і при підвищеному тиску. У загальному випадку працюють при нормальному тиску.
ГФ) Реакція може бути проведена з додаванням чи без додавання основ чи кислот. Але показано, що згідно з 7 винаходом реакція переважно відбувається в присутності більш слабких кислот, таких як, наприклад, оцтова кислота чи мурашина кислота. во Використовувані як вихідні речовини альдегіди загальної формули (І) відомі чи можуть бути отримані з використанням відомих у літературі методів (порівн. Т.О.Наїтів па о.Р.Коїй, 9У.Огд.Спет. 44,146(1979), опис винаходу до викладенної заявки ФРН 2 165 260, ди 1972, опис винаходу до викладенної заявки ФРН 2401665,
Ушії 1974, Мідапо еї аїЇ.,, Спет.АрзігМ. 59, (1963), 13 929 с, Е.Айдіег па Н.-О.ВесКег, Спет.5Зсапа. 15, 849(1961), Е.Р.Рарадороціоз, М.Магаїп опа Сп.Іввідогіаів, У.Огд.Спет.5ос. 78, 2543(1956)|.
Використовувані як вихідні речовини іліден- Д-кетоефіри формули (М) можуть бути отримані відомими з 65 літератури методами |порівн. б.)опев5, "Пе Кпоемепаде! Сопдепвзайоп", іп Огдапіс Кеасіоп, Мої. ХМ, 204 її.
Використовувані як вихідні речовини ефіри енамінкарбонових кислот формули (МІ) і іміноефіри загальної формули (МІ) відомі чи можуть бути отримані відомими з літератури методами |порівн. 5.А.СіІісКтап апа
А.С.Соре, У.Атег.Спет.5ос. 67, 1017, (1945)).
Використовувані як вихідні речовини ефіри р-кетокарбонових кислот формули (ІМ) можуть бути отримані відомими з літератури методами Інаприклад, ЮО.Вогтапп, "Отвеї2ипод моп Оікегеп тії АІКопоЇеп, РпепоЇїеп па
Мегсаріапеп", іп Ноиреп-УУеуЇ, МеШодеп адег огдапізвспеп СПпетіє, Мої. МІ/4, 230 й. (1968) ; У.ОїіКамжа,
К.Бидапо ипа О.Мопетіїви, У.Огуд.Спет. 43, 2087 (1978)|. 70 Сполуки загальної формули (І) відомі частково й у випадку, коли В? означає дифторований піридил, є новими, і можуть бути отримані таким чином, що сполуки формули (МІП!) то-сМ (МІ), у якій
Е? має зазначене вище значення, як звичайно переводять в іміноефіри, а потім піддають перетворенню хлоридом амонію в метанолі |порівн.
МУ.К. Ріїе, Не(егосусіев 22, 93-96 (1984); Т. 5БаКатоїйо, 5.Капеда, 5.Мізпітига, Н.МатапаКка, Спет.РІагпт.Виїї. 33, 565-571 (1986)| або іншими відомими з літератури способами, як, наприклад, Сагідіраїйі, Тей(гаедгоп І ей. 1990, 5. 1969-1972, Воеге ейа).. У.Огдапотеї.Спет. 1987,161. Саюп ега!., У.Спет.5ос. 1967.1204.
Усі стадії процесу відбуваються при нормальному тиску й в діапазоні температур від 0 "С до 1307С, переважно, від 20 "С до 10070.
Винахід відноситься також до проміжного продукту наступної формули
Е ж Е Ге! | о - МН
М
Мне
І с а також до його солей; з вищенаведеної сполуки можуть бути отримані переважні кінцеві продукти. Що Фо стосується солей цієї сполуки, то варто вказати на вищезгадані солі, утворені за рахунок приєднання кислот, і зокрема, на гідрохлорид. Одержання цієї сполуки відбувається, як описано в прикладах, і відповідно зазначено Ге) також на реакційній схемі, наведеній нижче. с
Сполуки формули (МІ!) відомі і можуть бути отримані відомим способом аналогічно прикладу І і ІІ, таким чином, що піридини загальної формули (ІХ) (Се) то -Н (Х), у якій водень знаходиться в орто-положенні стосовно азоту й у якій Б У має зазначене вище значення, « спочатку при 50-1507"С, переважно при 100"С, у суміші пероксид водню/крижана оцтова кислота вводять у - с реакцію з відповідними М-оксидами, а потім проводять реакцію з триметилсилілціанідом (ТМСОСМ) відомим з а літератури способом в наведених вище органічних розчинниках, переважно, в ацетонітрилі, тетрагідрофурані "» (ТГФ), толуолі, при кімнатній температурі, у деяких випадках з додаванням основ, таких як триетиламін чи діазабіциклоундекан (ОВ), або таким чином, що в сполуках загальної формули (Х) то нн Он ік 4 с , о 50 у якій М і 7 означають залишки замісників піридильного кільця, зазначені для К 5, за допомогою ціанідів, і42) таких як ціанід чи калію ціанід міді, обмінюють хлор на ціанід, або у випадку, коли В? означає дифторпіридил, сполуки загальної формули (ХІ)
У у ря ї ра с о д-хЕО з М см , у якій У і 7 однакові або різні й означають чи хлор бром, 60 піддають взаємодії з фторидами лужних чи металів амонію, переважно, із фторидом калію, відомим з літератури способом, у полярних розчинниках, як, наприклад, полігліколях та їх ефірах, диметилсульфоксиді (ДМСО) чи сульфолані, у деяких випадках з додаванням каталізаторів фазового переносу, для проведення реакції обміну галоген-фтор.
Винахід відноситься також до сполуки нижчеподаної формули, з якої може бути отриманий відповідний бо амідиновий проміжний продукт способом, описаним в прикладах:
Ів
М СМ.
Вищерозглянутий спосіб розкривається на прикладі 3,5-дифторпіридинових сполук за допомогою наступної реакційної схеми:
М ва с СІ с І су -Нро; ту тмо-см йо
М ій ММ
Е Е Е о, Іво Ад(СНЗ)ІМНасі. й: н 7 до 720 Мом тк х неї
МН»
Антивірусна активність сполук згідно з винаходом була досліджена методами, описаними Селлом і ін. (М.А.Зеїв, М.-ЇСпеп апа с.Асз (1987) Ргос.Майй.Асайд.Зсі. 84, 1005-1009) і Корбой та ін. (В.ЕЕ.Когбра апа си 25 .)М.Сетгіп (1992) Апіїміга! Кезеагсі 19, 55-70). о
Антивірусні тести проводили на мікротитрувальних пластинках з 96 заглибленнями (лунками). Перший вертикальний ряд пластинки містив лише середовище для культивування і клітини Нерс2.2.15. Він служив як контроль в експерименті.
Розчини штамів тестованих сполук (50ММ) спочатку розчиняли в ДМСО, а наступні розведення одержувалив 0 середовищі для культивування клітин Нерос2.2.15. Сполуки згідно з винаходом піпетували, як правило, у тестовій концентрації тО0ОмкМ (1. тестова концентрація), відповідно, у другий вертикальний тестовий ряд мікро Ф титрувальної пластинки, а потім на другій стадії розводили в 2/9 рази середовищем для культивування з (о) додаванням 295 внутрішньоутробної телячої сироватки (обсяг 25мкл). со
У кожній лунці мікротитрувальної пластинки містилося в такий спосіб 225мкл суспензії НерО2.2.15-клітин (Бх107 клітин/мл) у середовищі для культивування і плюс 295 внутрішньоутробної телячої сироватки. ісе)
Тестовий зразок інкубували 4 дні, 37"С, 596 СО».
Потім верхню частину відсмоктували і відкидали, і в такий спосіб у чашках містилося 225мМкл свіжоприготовленого середовища для культивування. Сполуки згідно з винаходом додавали, відповідно, зновуу «ф вигляді 10-кратно сконцентрованого розчину в об'ємі 25мкл. Зразки інкубували ще 4 дні.
Перед збором верхньої частини для визначення антивірусної активності Нерс2.2.15-клітини досліджували під З с світловим мікроскопом або за допомогою біохімічного методу визначення (наприклад, блакитне фарбування з "» АїІатаг чи фарбування з Тгтурапріце) на цитотоксичні зміни. " Потім поверталися до зібраних верхніх шарів, їх відсмоктували за допомогою вакууму на відповідних рогВіоі-камерах з 96 чашками, обтягнутих нейлоновою мембраною (відповідно до інструкцій виготовлювача).
Визначення цитотоксичности
Ме. Індуковані речовинами цитотоксичні чи цитостатичні зміни клітин Нерс2.2.15 виявляли, наприклад, за 2) допомогою світлового мікроскопа у вигляді змін клітинної морфології. Подібні індуковані речовинами зміни клітин Нерс2.2.15 у порівнянні з клітинами, що не піддавалися обробці, виявлялися у вигляді целізу, ік вакуолізації чи зміненої клітинної морфології. 5095 цитотоксичність (тока-50) означає, що 5090 клітин мають
Ге) 20 морфологію, порівнянну з відповідними контрольними клітинами.
Сумісність деяких зі сполук згідно з винаходом перевіряли додатково на інших видах клітини-хазяїна, як, со наприклад, клітини Неї а, первинних периферійних кров'яних клітинах людини чи трансформованих клітинних лініях, наприклад, клітинах ІН-9.
Не могло бути встановлено ніяких цитотоксичних змін при концентрації сполук згідно з винаходом більш 10мкМ.
ГФ) Визначення антивірусної активності
Після переносу верхніх частин на нейлонову мембрану Блот-аппарата (див. вище) верхні частини де Неро2.2.15-клітин денатурували (1,5М МасСі/0,5М Маон), нейтралізували (3 Масі/0,5 трис-НСІ, рн?7,5) і промивали (2 х розчин хлориду і цитрату натрію (З5С)). Потім ДНК сушили за допомогою інкубації фільтра при 60 1202 протягом 2-4 годин на мембрані.
Гібридизація ДНК
Визначення вірусних ДНК оброблених Нерос2.2.15-клітин на нейлонових фільтрах проводили, як правило, з нерадіоактивними, дигоксигенін-маркованими ДНК-зондами, специфічними у відношенні Гепатиту В, що маркували за інструкцією виготовлювача дигоксигеніном, очищали і використовували для гібридизації. бо Прегібридизацію і гібридизацію проводили в суміші, що містить 5х5ЗС, 1 х блокувального реагенту, 0,190
М-лауроїлсаркозину, 0,0290 додецилсульфату натрію (505) і 1ООмкг ДНК зі сперми морського оселедця.
Прегібридизацію проводили 30 хвилин при 60"С, а специфічну гібридизацію здійснювали із застосуванням 20-4Онг/мл маркованої дідоксиненіном денатурованої НВ специфічної ДНК (14 годин, 60"С). Потім фільтри промивали.
Виявлення ДНК ГВВ (вірус Гепатиту В) за допомогою антитіл дигоксигеніну Імунологічні властивості дигоксигенін-маркованих ДНК досліджували відповідно до інструкцій виготовлювача:
Фільтри промивали і проводили прегібридизацію в блокувальному реагенті (за інструкцією виготовлювача).
Потім протягом 30 хвилин проводили гібридизацію з антитілом анти-ДИГ, що було зв'язано з лужною 7/0 фосфатазою. Після стадії промивання додавали субстрат лужної фосфатази (С5РО), інкубували 5 хвилин з фільтрами, потім упаковували в поліетиленову фольгу і інкубували ще 15 хвилин при 37"С. Сигнали, що відповідають за хемілюмінесценцію ДНК, специфічної у відношенні Гепатиту В, виявляли при експозиції фільтра на рентгенівській плівці (інкубація в залежності від сили сигналу: від 10 хвилин до 2 годин).
Концентрацію інгібітора на половині від максимальної (КІ-50, інгібуюча концентрація 5095) визначали як 7/5 Концентрацію, при якій інтенсивність смуг, характерних для Гепатиту-В, відносно необробленої проби була знижена на 50 9б.
Обробка Нерс2.2.15-клітин, що продукують вірус Гепатиту В, сполуками згідно з винаходом разючим чином приводить до того, що у верхній частині клітинних культур знижується кількість вірусної ДНК, що виводиться з клітин у формі віріонів у верхню частину клітинних культур.
Сполуки згідно з винаходом виявляють нову, не передбачувану заздалегідь і дуже цінну дію проти вірусів.
Вони разючим чином проявляють антивірусну дію проти вірусу Гепатиту В (ГВ-вірус) і тим самим придатні для лікування захворювань, індукованих вірусами, зокрема, гострих і хронічних уроджених вірусних інфекцій, зв'язаних із ГВ-вірусом. Хронічне вірусне захворювання, викликане ГВ-вірусом, може привести до різних важких проявів хвороби; відомо, що вірусна інфекція хронічного Гепатиту В у багатьох випадках приводить до цирозу сч ов печінки і/або до печіночної карциноми.
Як показові області для сполук, застосовуваних згідно з винаходом, можуть бути, наприклад, названі: і)
Лікування гострих і хронічних вірусних інфекцій, що можуть привести до інфекційного гепатиту, наприклад, інфекції з вірусами Гепатиту В. Особливу перевагу має лікування хронічних інфекцій Гепатиту В і лікування гострих вірусних інфекцій Гепатиту В. со зо До заявленого винаходу відносяться також фармацевтичні сполуки, що, поряд з нетоксичними, інертними, фармацевтично придатними носіями, містять одну чи кілька сполук формул (І), (Іа) або наведених у таблиці А, Ме або складаються з однієї чи кількох активних компонентів формул (І), (Іа) і (ІБ), а також спосіб одержання Ге! зазначених сполук.
Активні компоненти формул (І), (Іа) і (ІБ) мають міститися у вищенаведених фармацевтичних сполуках у ме) концентрації приблизно від 0,1 до 99,5 мас. 956, переважно приблизно від 0,5 до 95 мас. 95 від загальної маси Ге суміші.
Наведені вище фармацевтичні сполуки, крім сполук формул (І), (а) і (ІБ), можуть містити також інші фармацевтичні активні компоненти.
Одержання наведених вище фармацевтичних сполук проводять звичайним способом за відомими методами, «
Наприклад, змішанням однієї чи кількох активних компонентів з одним чи кількома носіями. з с У загальному випадку, як у медицині, так і у ветеринарії при лікуванні, для досягнення бажаного результату виявляється кращим вводити одну чи кілька заявлених речовин у загальних кількостях від приблизно ;» 0,5 до приблизно 500, переважно від 1 до 1ООмг/кг ваги тіла за 24 години, у разі потреби у формі кількох окремих прийомів. Окремий прийом включає одну чи кілька активних компонентів переважно в кількостях від приблизно 1 до приблизно 80, зокрема, від 1 до ЗОмг/кг-ваги тіла. Але може знадобитися відхилення від б зазначеного дозування; дозування, зокрема, може залежати від виду і ваги тіла об'єкта, що підлягає лікуванню, характеру і ступеню тяжкості захворювання, типу сполуки і способу прийому ліків, а також від температури або о інтервалу часу, протягом якого відбувається прийом ліків.
Ге) Вихідні сполуки Приклад
З-Фторпіридин-М-оксид се) зд ик в (У а
І. (9) 11,10г (114,324ммоль) З-фторпіридину розчиняють у 74,00мл оцтової кислоти. Додають 22,20мл пероксиду
ГФ) водню і перемішують 7 годин при температурі водної бані 1007С. Потім розчин упарюють до ЗОмл, додають ЗОмл 7 води і знову упарюють до ЗОмл. Отриману суміш розмішують з дихлорметаном, шляхом додавання карбонату калію надають лужного характеру, органічний шар відокремлюють, водну фазу струшують 2 рази з дихлорметаном, об'єднані органічні витяжки сушать і упарюють. Вихід: 11,5г (88,990) Т.пл.: 66-68" бо Приклад ІІ 2-ціано-3-фторпіридин б5
Ж Е ви ше 5,20г (45,980ммоль) сполуки з прикладу | розчиняють у 5Омл ацетонітрилу. Під аргоном додають 13,70г (138,092ммоль) триметилсилілнітрилу і повільно доливають 12,80мл триетиламіну. Розчин перемішують 7 годин зі зворотним холодильником до наступного дня. Після згущування за допомогою водоструминного насосу 70 додають дихлорметан, отриманий розчин струшують 2 рази з 2М розчином карбонату натрію, щораз по 5Омл, промивають водою, сушать і упарюють. Вихід (сирий продукт): 5,3г (масло)
Колонкова хроматографія: елюент (від чистого метиленхлориду до суміші метиленхлорид/етилацетат 10:1.
Масло затвердіває!
Приклад ІІ 2-амідино-3-фторпіридин-гідрохлорид
Б Е
СА ле аг
М й 10,30г (84,355ммоль) сполуки з прикладу ІЇ розчиняють у ЗОмл метанолу. До отриманого розчину додають розчин 0,40г (17,391ммоль) натрію в 65 мл метанолу і перемішують 72 години при 2070. Потім додають 5,44г (101,682ммоль) хлориду амонію (розтертого в ступці) і 17,39ммоль (1,04мл) оцтової кислоти, суміш перемішують 28 годин при 40"С і охолоджують. с
Розчин відсмоктують від нерозчинної солі (1,78г), упарюють, додають ацетон і упарюють, потім залишок г) розмішують з ацетоном, відсмоктують і промивають.
Вихід: 10,6г
Т.пл.: 150"С(розкл.)
Приклад ЇМ со 2-ціано-3,5-дихлорпіридин Фо ще й
М Б
(Се)
Метод 1 26г (0,158моль) 3,5-дихлорипіридин-1-оксиду (оппзоп еї аїЇ., У. Спет. бос. В, 1967, 1211) розчиняють у 8Омл метиленхлориду і додають послідовно 21,8мл (0,174моль) триметилсилілціаніду і 14,бмл (0,158моль) « хлорангідриду диметилкарбамідної кислоти і перемішують 48 годин при кімнатній температурі. До отриманого розчину додають 1О0Омл 10 95о-ного розчину бікарбонату натрію й інтенсивно перемішують 10 хвилин. Після - с поділу шарів водний шар струшують 1 разів з метиленхлоридом, і об'єднані органічні витяжки сушать і упарюють. "з Залишок хроматографують на силікагелі з метиленхлоридом і перекристалізовують з невеликої кількості , метанолу.
Одержують 11г (40295) 2-ціано-3,5-дихлорпіридину (Т.пл.: 1027).
Метод 2
Ге) Аналогічно тому, як описано в роботі Тгозспцеї К. еї аї, У. Не(егосусі. Спет. 1996, 33, 1815-1821, 15й0мл с диметилового ефіру діетиленгліколю (дигліму), 47,68г (0,261моль) 2,3,5-трихлорпіридину, 2,0г (0,005моль) тетрафенілфосфоній-броміду, 4,0г (0,0024моль) здрібненого в дрібний порошок йодиду калію і 75,0г (0,838моль) (Се) ціаніду міді (І) змішують під азотом і перемішують зі зворотним холодильником 24 години. Потім до суміші со 50 додають ще 100мл дигліму, 2,0г (0,005моль) тетрафенілфосфоній-броміду, 4,О0г (0,024моль) здрібненого в дрібний порошок йодиду калію і 75г (0,83вмоль) ціаніду міді (І) і перемішують ще 89 годин зі зворотним
ІЧ е) холодильником. Після охолодження до кімнатної температури твердий осад відсмоктують, і з фільтрату ретельно видаляють диглім перегонкою. Залишок розчиняють у толуолі, отриманий розчин промивають розчином солі Мора і потім розчином бікарбонату натрію (пероксидний тест). Потім промивають водою, що не містить дигліму. Фільтрують через цеоліт, фільтрат сушать над сульфатом магнію і розчин упарюють.
Одержують 18,0г (40,095) 2-ціано-3,5-дихлорпіридину.
ІФ) Приклад М іме) 3,5-дифторпіридин-2-карбонітрил
КЕ
60 | За ш- тем
До суміші 50г (0,29моль) З3,5-дихлорпіридин-2-карбонітрилу (приклад 4), 33,б6г (0,58моль) фториду калію і бо /10г поліетиленгліколю 8000 додають 125мл ДМСО і нагрівають 30 хвилин при 1602С. Після охолодження продукт відганяють у високому вакуумі разом із ДМСО, дистилят виливають на воду, екстрагують толуолом і сушать над сульфатом натрію. Продукт піддають подальшому перетворенню у вигляді толуольного розчину. (Значення К,; 0,43, циклогексан/етилацетат - 7:3).
Приклад МІ 3,5-дифтор-2-піридинкарбоксімідамід-гідрохлорид
Е
Ро их ше мн; о
Мн, 33,4г (0,624моль) хлориду амонію суспендують в 1л толуолу і охолоджують до 0-57С. До отриманої суміші краплями додають 328мл триметилалюмінію (2М розчин у гексані, 0,624моль) і перемішують при кімнатній температурі до закінчення виділення метану. Потім краплями додають толуольний розчин 75 З3З,5-дихлорпіридинкарбонітрилу (розчин із прикладу М) і перемішують до наступного дня при 807С. Після охолодження до температури від 0 до -5'С краплями додають метанол до закінчення газовиділення, сіль відсмоктують і промивають 2 рази невеликою кількістю метанолу. Метанол упарюють на роторі, залишок розчиняють у 500мл суміші дихлорметан/метанол (9:1) і ще раз відсмоктують для звільнення від неорганічних солей. Після упарювання на роторі залишається 23,6бг (39,195) 3,5-дифтор-2-піридинкарбоксімідаміду у вигляді гідрохлориду (Т.пл.: 1832С). "Н-ЯМР (ДМСО-О6): 8,3-8,45 (м, 1Н), 8,8 (д, |Їх2ГЦ, 1Н), 9,7 (з, уш., 4Н) млн.ч.
Приклад МІЇ
Метиловий ефір 2-ацетил-3-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-пропенової кислоти
Е с (8) о СІ
НО. ду /й х с нас б» 50г (315ммоль) 2-хлор-4-фторбензальдегіду і Зб,бг (З15ммоль) метилового ефіру ацетооцтової кислоти (Ф розчиняють у 150мл ізопропанолу і додають 1,7мл піперидин-ацетату. Суміш перемішують до наступного дня при кімнатній температурі, розбавляють метиленхлоридом і струшують з водою; органічний шар сушать над о сульфатом натрію й упарюють. Отриманий сирий продукт у вигляді суміші цис/транс -ізомерів піддають Ге) подальшому перетворенню.
Приклади одержання кінцевих сполук
Приклад 1 «
Етиловий ефір 4-(2-бромфеніл)-2-(3-фторпіридин-2-іл)-6-метил-1,4-дигідропіримідин-5-карбонової кислоти -
Са с ща . :з» Вг б
ЩО
ІЙ б ню н і хе (95) Н М - іш До 92,50г (5бОммоль) 2-бромбензальдегіду в З,00мл етанолу послідовно додають 65,0 г ацетооцтового ефіру, (се) 20 91,80г сполуки з прикладу ІШ і 43,0бг ацетату натрію і кип'ятять б годин. Суміш охолоджують, упарюють, со залишок розчиняють у суміші 2мл 1М соляної кислоти і 4мл води й етилацетату, розділяють шари, органічний шар екстрагують їмл 1М соляної кислоти і водою, і об'єднані водні шари промивають ефіром. Водний шар підлуговують спиртовим розчином аміаку до лужної реакції, екстрагують етилацетатом, промивають водою, сушать і упарюють. Залишок розчиняють у невеликій кількості ефіру і дають викристалізуватися. Отриманий осад відсмоктують, промивають ефіром і сушать у вакуумі при 60".
ГФ) ТШХ (тонкошарова хроматографія): чиста речовина (толуол/етилацетат - 4:1) кю Вихід: 92мг (4490)
Т.пл.:163-16576.
Аналогічно методиці прикладу 1 були отримані сполуки, наведені в Таблиці 1 60 б5
Таблиця 1
Ме Структура Т.пл. (с вки! 000000 . о СІ 2 нео. у А н 121-123 - 1
Й го я - є
Що
Ф
1 зи і о
Е! но р м більше 120 щ
М пр на сну
З й 4 2 мое 152-53 не " ! й:
М ший
ОзнО с
А о 5 Нас хе ща 142-143 - о Ї Ї Е ! (ее) зо «и
Ми (о)
Таблиця 1 (Продовження) Ф - (зе)
Є ТплЇс - (Се) ноу в сі в 142-143 о. ч сто Ма ши - с Ж . а сі 7 нзсоос. 138-140 -
Ї Й
Ф | й Ку о щи (Се) с 50 Но сі 8 173-175 - о М со | | ІЙ нм М ! ВЗ і М шт ск
Ф) | Нас о | ра бе ко 9 | 174-175 о | Ї Е й 6о ніс | Ї й нн М и 65
Таблиця 1 (Продовження) т ги
Е со У сі 127-129 г нс м Мо | | р
Е сї сну 11 щі 133-134 "її бою нь
Ф нс о Я 12 у, 104 о шик нас м й вий с
Тт-И-3И8-И.И83И3ИКВБВК3Ш3КВК3-0353- о 13 па о сі го 97 хнеї розкладання / - со не У Ма і; в (22) (о)
Таблиця 1 (Продовження) (зе)
Приклад Структура зв (000001. БИ с нс й З в Е о. 14 р. | ; е 140-442 « не І | й: 2 с шив . "» в ніс о й 15 165-167 97 | Ї Е
Ф не шк (65) ! н що (Се) я Ї
Ге) 50 с ЕС ої 16 о, | 180-182 о М Е 42) | Ії нс Ї ! й н М ше - о 17 не сито 148-149 - ку ко й чо о І нас: М ке 60 От н М шт б5
Таблиця 1 (Продовження) . Приклад Структура Т.пл. СІ
Е ел
Ї Е
Ф
18 нео о би фі 121-123 й Е "1 ЇЇ не Ї ! й н М
Е с не 19 М а За о 1514153
І во с) | Ї Е нс тв ! й і М шт сн 20 С сі 117-118 "ЇЇ М не Аж енантіомер й Ї | з прикладу 4 с щ е - о
Таблиця 1 (Продовження)
ПІ с Т.лл.ГС В,
Ки со о нд | Ге) о оз те 2 188-140 - (о) й (в М І со нс М й ще Ге)
Ф
З и сі « 22 нас-о 163-165
М є | - с нас Ї | Ж :з» й Шах с шк о
У о с 23 124-126 - (22) У ! й о нс м а се) й х кб р (се) | о. со а 24 у ЇЙ 123-125 - о | Ї Е їй ух і
ЇЇ я М іме) бо б5
Таблиця 1 (Продовження)
ІЗ
9 не щ
З
25 М о би о 145-146 - о ж: й
Ц р не Ії ! й:
ЩІ я
Ф
За ої 26 н-о. м 120-122 «| її | М ! Зо і М ших ни и
Хе со 27 но єї Ї а 144-146 несло Я: ще сі Ї с
Ж
М о о) 28 135-157
Нао--о
ДО веб | с» со бо Ф
Таблиця 1 (Продовження) Ге) ні і о (зе) в (Се) г 29 ніс-о. 143-144
М ню | і ко « н М шт -- - 52 5 - - с і "з й: Вг и Зо ні-о 158-157
М сш нс | ! ку
Ф боя
ВГ
(95)
Те) й 31 Ка 134-135 се) о | М (Че) не І Б ! н М
І Нас
ОН пс й (Ф) з2 ме й: сі затв о и що ще ном ! й: во що б5
Таблиця 1 (Продовження)
Мо ій с 2 | 119-120 с за нс сі й ща (3- о М й енантіомер бою
Я винний
Е
129-130 за о нНае-н,-о, енантіомер га Ме «і нас: Ї Ї й пи :
ОО - 35 с енантіомер
Нас-н,с-о. з прикладу й М Е 19 с 7 ще о нс Ї | й: н й
Таблиця 1 (Продовження) (ее)
Нео ИН ан НН їй
Ме ій (22) со
Зб Е 125-127 нс-ніс-о м (Се) й !
С пе: Ї | ху н Аа г ч - с 37 Е 156-158 п нас-нус-о, » зс- нь н " о | | Е ніс І ! Ме:
Ге»! |! шк
ЇЇ
(95) ! а ! І
Й Й
(се) зв і ве 162-163 - нс-нс-о. (Се) о ! Її ІЙ со не Ї ! з н М шт ко 60 б5
Таблиця 1 (Продовження)
Ме
Е
2 за 167-169
Сн нІс-ню-о. о | Ї Ії нс Ії і й 70 Кк
Е
40 295-130 сі 1
Нус-н-о
М
«| 1 не ї і з н Ж я
У
41 Іво-н,о-о 163-164 я М є і ! Ко; Ії ! ко с
І оо о
Таблиця 1 (Продовження)
Приклад Структура Т.пл. (С
У с (ге) й Ф о 120-122 Ге)
Е
Нео-о Ге)
Й в Е що (Ге) піс |; | й: я М г з с 43 103-104 - ч Е я бо но-о
К ! "І но В; й
Ф | І я (95) се) сі 44 нІсос 210-212 со ше гм ие
І ще
І н
ШШЦЩШЩШЦЩЬЛЬ ОВ іме) 60 б5
Таблиця 1 (Продовження)
Приклад Структура Т.пл. ГО)
Пі НИ п Бон СН сі ! 45 ноо 182-133 -
М Е що нс Ії ! й | ЖК
Е
46 сі 95-96 но-о м
Ж сі с ще ніс Ії | й н М -
Е
І
А? 154-155 - нки СІ о ! Ї сі с ніс М ху з "о (5) н М
Таблиця 1 (Продовження)
Фо
Ме то Ф ньо. о вг б 48 131-132 -
У | ; сі Ге) м М ще (Ге)
Н М нас о Вг « м 137-138 - о | Ї с с нас бух ч Її и?» "ши
СІ не я Ї
І іа 50 Ка й: їй 184-186 (95) о ї в се) тс у» сі сі со ще (9) 51 . 133-134 - ой М
ЇЇ м
ГФ) но ; ко 60 б5
Таблиця 1: (Продовження)
Приклад Структура Т.пл. СІ
ПЕ Бл - о в их
Бе о 135-136
Нас. З Е : о ! ; Е 70 не ; | з н М ш-
Е
53 о ! 131 І.
Нас. у в 1 м нет | Зх н ОЕ
Е
Аморфна 017 5а о с речовина (цикло- наб. су Ї. М гексан / с щу ще етип- пе о ацетат о шо йо -73) ів
Таблиця " (Продовження) со (о)
Приклад Структура Т.пл. ГО
Ї Е со 55 о І 124 (Се)
ІЙ
Ннаєтто М нс Ї | з н ра «
Е
| | - ч 5в о СІ та - "» Її на 0. ра М наст тм ;
М у н (о) сна (95) -- 3 ( Я- ЖЯ-2 (- (се) її
І«е) 250 57 132 -
СІ с нс 7 ! й-й : Ї м шо | Н 4
Ф) нс ко 60 б5
Таблиця 1 "Продовження) же!
Е
Аморфна бла 58 о 1 речовина (цикло- нічо Ї м тексан/
Ї м етил- нс М Ме ацетат: не
Аморфна |02з 59 речовина (цикло о сі гексані наєттчо Ї М етип-
ЖХ | М ацетат нас г -7:3) нов !
Е
7 с
Бо 126 - о та (о)
Ноя о Її у то ню тм Ї з
Нови се)
Фо
Приклад 61 Ге!
Метиловий ефір 4-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-(3,5-дифтор-2-піридинил)-6-метил-1,4-дигідропіримідин-5-карбонової кислоти (див. ме) таблицю) со 4,5г (23,2ммоль) З3,5-дифтор-2-піридинкарбоксімідамід-гідрохлориду (приклад МІ), 7,7г (ЗОммоль) метилового ефіру 2-ацетил-3-(2-хлор-4-фтор-феніл)-2-пропенової кислоти (приклад МІЇ) їі 2,3г (27,9ммоль) ацетату натрію розчинять або суспендують у 120мл ізопропанолу і кип'ятять 4 години зі зворотним холодильником.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш відсмоктують від неорганічних солей і « упарюють. Залишок розчиняють у ЗОмл ТМ соляної кислоти і Зомл етилацетату, і розділяють шари. Шар з с етилацетату ще раз екстрагують ЗОмл 1М соляної кислоти. Об'єднані водні шари струшують три рази з . діетиловим ефіром, щораз, відповідно, по 10 мл. Водні витяжки підлуговують гідроксидом натрію до лужної и?» реакції і струшують з етилацетатом. Органічні витяжки сушать над сульфатом натрію й упарюють. Одержують 7 Аг (8095) цільового продукту (Т.пл.: 1267) "Н-ЯМР (ДМСО-Ов): 2,4 (з, ЗН), 3,5 (з, ЗН), 6,0 (з, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 8,0 (м, 1Н), 8,55
Ге») (д, )Ї-2Гу, 1Н), 9,75 (з, МН) млн.ч.
Після розділення енантіомерів на хіральних колонках (СПпігаїрак А5 моп ВакКег, елюент н-гептан/етанол - о 8:2) може бути отриманий (-) - енантіомер. (Се) Т.пл.: 11770 (з етанолу)
Питоме обертання: -62,8" (метанол). іш Сполуки, отримані по прикладах 62-84, представлені в Таблиці 2.
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 2
Ме:
Е чис - (етанол) 61 Ку ж о сі енантіомер
Ніс, о їх овес ! хе й кий
Е
Аморфне 023 речовина (циклогек- бе (У сан/-етип- сі внантіомер ацетат г -и:8) нюо : -Т о Її | м поса Ме
Ще а
Е
0,36
Аморофна (топуог/- 53 речовина етилацетат 1 а 17) ! (С)енан-
Неб---- тіомер
С» . М (о
Таб. Пп сч аблиця 2 (Продовження) ця 2 (Проді ) о
Що:
Е пелгос а. енантіомер ва сі со і пас ТІ І Ге) », ск в Ф
Коси со
Вг 1в80С іс), 65 9 Е песто
ХХ « нс М і з 10 ДО чи з с і т 85 и"? 154С - є) Е вето у в й оо. о ви в аль В ш (се) 20 (се) 42) 25 ко 60 бо
Таблиця 2 (Продовження)
М: г 0,33
Аморфна (топуол/ 657 речовина етилаце
Е тат нс п о. | М ! енантіом ер нас "і й й Мой
Е
0,30
Аморфна (цикло- речовина гексан/ - етипаце
СІ тат-7:3)
Нас М (о,
ЩІ ЩО не т і Бе мо д-- і
Е
0,35 (цикло 69 | й ва гексан/ - єтипаце "ле ке тате73) ню ! М
Ї м ! нас М ! й:
Я бач с
Таблиця 2 (Продовження) Ге)
Ме: |! г 033 ху Аморфна (толуслі 70 | | речовина етипаце (ге) ра тат-1:1) не Й (22) бруе Ф що вх йо со стр
Зо 91-99С со тд! о -
Е енантіомер нс б ї « нас: й: шк но ножа с ого (9) Аморфна (цикло ч - 72 7 речовина гексан/ - и | Ме етилаце ! Г- тат-17) нс | в ! М, ож ав
Ї
Ф г, (95) ог
Аморфна (сс 73 Мне речовина /МеОн- і, 955)
Нау М (г) ок то м | Б с А ко 60 б5
Таблиця 2 (Продовження)
Мо: 74 о. зв2
Е н. Ж м
Її ро 7170 р дО 75 376 -
Оу
Наст М шина і -Ж з 76 | зи о Куй ноти Ї сир» сн» ї є | р сч
Таблиця 2 (Продовження) Ге) "Я їй 372 7 (ее)
Ї Й Ге»)
Ні | Ї Ге) ! М шо о ще со
На (Се) 78 (А зв
Ї Е вот р « і: 2 у її з н р с я . и? 79 щока 408
Е нює м 395 і щем Мо з М
Ф | Що.
Нв (95) се) во ? х, 421
Е
(се) 50 пото | Її м к схе со й о ко бо б5 й оо ві з в 453 я у м то й
Он 82 466
Е
Іл, нат Ї Її ак Мо
Сн» ве т й
ВЗ | Е 425
І й? | Її ТЕ
І НІ Ї Ї
! їй й - л-НІ М5 ЕБ. см з
Ме: ї Ге) ві | р З71
Е нт М "ХК ж со сне їй р (є) (22)
Т.пл. С) - точка плавлення в градусах Цельсія со
Зо
Claims (10)
1. Похідні піримідинкарбонової кислоти загальної формули (І) () « в! 7 во З с М "о єАХ 3 М до Ф ві (95) чи її ізомерної форми (Іа) ї-о 1 (в) Е 1 що 2 со о 4 МК 59 3 ре о Кк М р ко у якій В! означає феніл, фурил, тієніл, триазоліл, піридил, циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю або залишки формул бо 5 , Й М б5
М З» І й " або М , о ' при цьому вищенаведені кільцеві системи при необхідності заміщені однократно або багаторазово, однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, трифторметил, нітро, ціано,
75 трифторметокси, карбоксил, гідроксил, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-6 атомів вуглецю, і алкіл з 1-6 атомами вуглецю, що, у свою Чергу, може бути заміщений арилом з 6-10 атомами вуглецю або галогеном,
іабо вищенаведені кільцеві системи при необхідності заміщені групами формул -5-25, -МА'/В8, -с0о-Мв во, -505-СЕз і -А-СНо-В 7", де 2? означає феніл, у деяких випадках заміщений галогеном, В", 8, в ї 279 однакові або різні й означають водень, феніл, гідроксизаміщений феніл, гідрокси, ацил з 1-6 атомами вуглецю чи алкіл з 1-6 атомами вуглецю, що, у свою чергу, може містити як замісники гідрокси, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-6 атомів вуглецю, феніл чи гідроксизаміщений феніл, с А означає залишок О, 5, 5О чи 505, Ге) В! означає феніл, у деяких випадках заміщений від одного до декількох разів, однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нітро, трифторметил, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, со зо В2 означає залишок формули -ХВ 12 чи -МВ ЗВ, де Ге) Х означає зв'язок або атом кисню, Фо 272 означає водень, лінійний або розгалужений алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-6 атомів вуглецю, лінійний, розгалужений чи циклічний, насичений чи ненасичений вуглеводневий залишок з 1-8 атомами вуглецю, ме)
зв що у деяких випадках містить у ланцюзі один чи два однакових або різних гетероатоми з групи О, СО, МН, «о -МН-(С4-Су)-алкіл, -М-КС1-Су)-алкіл|і», З чи 505, і який у деяких випадках заміщений галогеном, нітро, ціано, гідрокси, арилом з 6-10 атомами вуглецю чи аралкілом з 6-10 атомами вуглецю, гетероарилом чи групою формули -МЕ ЗВ 15,
де « 255 однакові або різні й означають водень, бензил чи алкіл з 1-6 атомами вуглецю, - с ВЗ В однакові або різні й означають водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або циклоалкіл з 3-6 атомами "з вуглецю, " ВЗ означає водень, аміно або залишок формули но , або жи о що означає форміл, ціано, трифторметил чи піридил, або означає лінійний, розгалужений чи циклічний, ї-о насичений чи ненасичений вуглеводневий залишок з 1-38 атомами вуглецю, що у деяких випадках має один чи (се) 20 кілька однакових або різних замісників: арилокси з 6-10 атомами вуглецю, азидо, ціано, гідрокси, карбоксил, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-6 атомів вуглецю, 5-7--ленне гетероциклічне кільце, алкілтіо з 1-6 со атомами вуглецю або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, що, у свою чергу, може бути заміщений азидо- чи аміногрупою, мМабо містить як замісник триазоліл, що, у свою чергу, може бути заміщений до трьох разів алкоксикарбонілом, де алкокси містить 1-6 атомів вуглецю, і/або може бути заміщений групами формул ГФ) -0805-СНз чи «СО)а-МВ ВВ, По) де а означає число 0 чи 1,
во В ї 278 однакові або різні й означають водень або арил, аралкіл з 6-10 атомами вуглецю, або означають алкіл з 1-6 атомами вуглецю, що у деяких випадках має замісники: алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-6 атомів вуглецю, гідроксил, феніл або бензил, при цьому феніл або бензил у деяких випадках заміщені однократно або багаторазово, однаковими або різними замісниками гідрокси, карбоксилом, алкілом з 1-6 атомами вуглецю або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, чи алкіл з 1-6 атомами вуглецю при необхідності
65 заміщений групами формул МН-СО-СНуз чи МН-СО-СЕ»з,
або
В їв" разом з атомом азоту утворюють морфолінове, піперидинільне чи піролідинільне кільце, або ВЗ означає феніл, у деяких випадках заміщений метокси, або В2 ії ВЗ разом утворюють залишок формули 70 В" означає водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкеніл з 2-4 атомами вуглецю, бензоїл чи ацил з 2-6 атомами вуглецю, 25 означає піридил, що має до трьох однакових або різних замісників: галоген, гідрокси, ціано, трифторметил, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомами вуглецю, карбалкокси, ацилокси з 1-6 атомами вуглецю, аміно, нітро, моно- чи діалкіламіно, де алкіл містить 1-6 атомів вуглецю, та їх солі.
2. Похідні піримідинкарбонової кислоти загальної формули (І) чи (Іа) згідно з п. 1, у якій В! означає феніл, фурил, тієніл, піридил, циклопентил чи циклогексил або залишки формул Ф М с, с (ее) або М , Ме) з Ф -щ-Е7 (зе) (Се) при цьому вищенаведені кільцеві системи при необхідності заміщені однократно чи дворазово, однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, трифторметил, нітро, 5025-СЕз « (трифторметилсульфоніл), метил, ціано, трифторметокси, аміно, гідрокси, карбоксил, метоксикарбоніл і залишки формул -СО-МН-СНО-С(СН3з)з, -СО-МН(СНО»ОН, -СО-МН-СНо-СеНь, -СО-МН-СеНв, /-СО-МН-(рон)-СеН»а, ші с -0-СнНь-СвН5 чи -8-рСІ-СвНа, ч» 22 означає залишок формули -ХВ 12 чи -«МА ЗВЯ, п де Х означає зв'язок або атом кисню, Ф 45 272 означає водень, алкеніл з 1-4 атомами вуглецю, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках містить як замісники піридил, ціано, фенокси, бензил чи (95) залишок формули -МЕ 915, Ге пе 275 15 однакові або різні й означають водень, бензил чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю, ік ВЗ 8 однакові або різні й означають водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю або циклопропіл, (Че ВЗ означає водень, аміно або залишок формули асо ; о з іме) або означає форміл, ціано, трифторметил чи піридил, або 60 означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках має замісники: галоген, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, гідрокси чи триазоліл, що, у свою чергу, може бути заміщений до трьох разів алкоксикарбонілом, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, і/або алкіл, у деяких випадках заміщений групами формул -0505-СНаз чи (СО)аА-МВ ВВ, де 65 а означає число 0 чи 1, Ві в'8 однакові або різні й означають водень, феніл або бензил,
або означають алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках має замісники: алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, гідроксил, феніл або бензил, при цьому феніл або бензил у деяких випадках заміщені однократно або багаторазово, однаковими або різними замісниками: гідрокси, карбокси, алкілом з 1-4 атомами вуглецю або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю при необхідності заміщений залишками формул -МН-СО-СНуз чи -МН-СО-СЕ», або В в'8 разом з атомом азоту утворюють морфолінове, піперидинільне чи піролідинільне кільце, 70 або ВЗ означає феніл, у деяких випадках заміщений метокси, або В2 ії ВЗ разом утворюють залишок формули шо ВЕ означає водень, метил, бензоїл чи ацетил, ВЗ означає піридил, заміщений до двох разів однаковими або різними замісниками: фтором, хлором, бромом, алкокси з 1-4 атомами вуглецю або алкілом з 1-4 атомами вуглецю, та їх солі.
3. Похідні піримідинкарбонової кислоти загальної формули (І) чи (Іа) згідно з п. 1, у якій В! означає феніл, фурил, тієніл, піридил, циклопентил, циклогексил або залишки формул 5 , с М (8) ше: со зо | р о (22) або М , о й й шк, « при цьому вищенаведені кільцеві системи при необхідності заміщені до двох разів однаковими або різними т с замісниками, вибраними з групи, що включає фтор, хлор, бром, йод, гідрокси, трифторметил, аміно, нітро, ч» 5О2-СЕз, метил, ціано, трифторметокси, карбоксил, метоксикарбоніл і залишки формул -СО-МН-СНо-С(СН3)з, " -бо-мМн(СнО)»ОонН, -СО-МН-СНо-СеНв, -СО-МН-СеНв, -СО-МН-(роОнН)-СеНу, -О-СНо-СеНв чи -5-рСІ-СеН», В2 означає залишок формули -ХВ 12 чи -МВ ЗВ, де Ме Х означає зв'язок або атом кисню, оз В? означає водень, алкеніл з 1-3 атомами вуглецю, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках містить як замісники піридил, ціано, фенокси, бензил ї-о або залишок формули -МЕ 2815, се) де со 85 в 75 однакові або різні й означають водень або метил, ВЗ В однакові або різні й означають водень, алкіл з 1-3 атомами вуглецю або циклопропіл, ВЗ означає водень, аміно або залишок формули назсо ' о т з СН з 60 або означає форміл, ціано, трифторметил, циклопропіл чи піридил, або означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках містить замісники: фтор, хлор, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-3 атоми вуглецю, гідрокси або триазоліл, що, у свою Чергу, може бути заміщений до трьох 65 разів алкоксикарбонілом, де алкокси містить 1-3 атоми вуглецю, і/або алкіл у деяких випадках заміщений групами формул -0О505-СН»з або (СО)а- МАЕ //В 8,
де а означає число 0 чи 1, В в однакові або різні й означають водень, феніл або бензил, або означають алкіл з 1-3 атомами вуглецю, що у деяких випадках має замісники: алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-3 атоми вуглецю, гідроксил, феніл або бензил, при цьому феніл або бензил у деяких випадках заміщені однократно чи дворазово, однаковими або різними замісниками: гідрокси, карбокси, алкілом з 1-3 атомами вуглецю або алкокси з 1-3 атомами вуглецю, або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, при необхідності заміщений залишками формул-МН-СО-СНз або
70. -МН-СО-СЕз, або В в'8 разом з атомом азоту утворюють морфолінове, піперидинільне чи піролідинільне кільце, або ВЗ означає феніл, у деяких випадках заміщений метокси, або 22 і З разом утворюють залишок формули В означає водень, метил, бензоїл чи ацетил, В? означає піридил, заміщений до двох разів однаковими або різними замісниками: фтором, хлором, алкокси з 1-3 атомами вуглецю або алкілом з 1 -3 атомами вуглецю, та їх солі.
4. Похідні піримідинкарбонової кислоти загальної формули (І) чи (Іа) згідно з п. 1, у якій с й й У й й й В" означає феніл, у деяких випадках заміщений до двох разів однаковими або різними замісниками: фтором, (У хлором, бромом, йодом, метилом або нітро, В2 означає -ХЕ 2, де Х означає кисень, а Б/2 означає лінійний або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, со зо ВЗ означає метил, етил чи циклопропіл, або б» 22 і З разом утворюють залишок формули Ге»! - и о 4 ісе) Кк" означає водень чи ацетил, і ВЗ означає піридил, заміщений до двох разів однаковими або різними замісниками - фтором або хлором, та їх солі. «
5. Похідні піримідинкарбонової кислоти загальної формули (І) чи (Іа) згідно з одним із пп. 1-4, у якій В? - с означає 2-піридил, що може бути заміщений одним чи двома атомами фтору.
6. Похідні піримідинкарбонової кислоти згідно з п. 1, що є сполуками з такою структурою: . "» , сну С (о) о ГК) ! се) Е М о о ІЧ е) М Хе -Нз Н М - іме) 60 б5
Ох '
зо. р, 70 о мо Нз Ї | В: Н М СІ ' з Нбоос і о Но М ах (ее) шо / Ге) ! Ге) НІ (се; СІ « ж Б ші ? с х» Нам Ї | В: й Ше я б» М , ооо (Се) З од й с со о М Е о Нзе Ї | й: то н М ах во б5
Е ! Нас М цк НС М й: Е - (о ' Нз о М М (ее) зо Нзо М | а б в їй (Се) Нас « - М с :» | М Нзс Й ї й: Ф Е -ЖЙй-А с ! Те Нз о 50 со Вг | ЇЇ Е
(Ф. юною ІЗ бо М ЖЩ- б5
Шк і Е ве М о що нс М | й: М их ! Но Е Е Е с На й | й: о М зо їй с СІ о нас-- со о? | | Е (Се) нс Со 5 М ші с БЖйА- ;» ! с Ге) СІ Фо Х я жили М ШІ со нас М | Ж
М
Ф. ко бо б5 -д1-
Нзс-- о? М Е нзо Н | й: й М и (-)-енантіомер,
о . сч о сн М Е М (ее) з Ніс В Ї їй -Е- Ге») (-)-енантіомер, с (Се) сі « з Нзо-НаІю-о0 З7З с М Е » І у. Ну М й: я ЇМ я (95) Е се) о 50 ІЧ е) СІ не о 5 мов ю Ше 60 НІ Й Мих б5
(-)-енантіомер, Нз СІ М 70 й | | М нзе Й й: . Е - , Ну СІ Ї СІ Нзе В | й: о М ших ЛИ со Ф ; СІ б НА Ге)
В. М (Се) Ну М 7-х « - с М -х :» шо (о) СЛ ен ЧИ що (Се) с 0 с | х Е со На М | кх
М. ших
(Ф. ко бо 65
9 за СІ за й Ніс М | й: дДА-
20. На се о | | й о На Н Ї с со : М ж Ф , Ге) Ге) (Се) СІ Нас-- о? шу 5 й і ? с М и Ф , (95) їй 50 СІ со Нзб-- з ші о ж ШИ з ко М -- во б5 -АА-
І о '
Її. Й М о- Нзс-- В шу ші нас Со М жде 7 Вг ( пато ої ї се о нс М й: М се) -Жх7У Фо г ' Ф со (се) нНзс-- « 2 М Е - с ої ;» нс М ах М Ф Ж г) г ' о о 50 со на о М Е Ф) од По) нс її | М: бо М - 65
Н , нс СІ 7170 о? І Е нс ї | й: Мо их Е , СІ Нз у сч Ії й нс М й: со І Ф - Ге) Г со (Се) нд СІ « - с М їХ І І» о М Шх Но Н Фо М и о Е о , со (Че) СІ не. Її м М бо Но М | й -й Е 65 -Ав-
Е ; (о 70 но М НС М ї й: - Е Е ' СІ сч Наст о Ї о М Ф
Е в. Ф» їй | со (Се) СІ « 0 нс - с Ше; М ;» | М нзс М й: Ф - оз Е Е Ф Е о 50 со 4 сі !
де. М бо Нзс Й й: ХО Е Е б5 -Д7-
Е ' 4 сі Е ю но І М нс М ї й: Ш Е Е Е ' - СІ ЕЇ се Ную- 0 М. о о (ее) зо Нзе м | бах о М - Ф Вг , о (Се) Е « - с :» наст о не Мо Ф з їх (95) - Ф Е Е о 50 І . со Е
(Ф. з рі нелоо М 60
М . р. 55 Е Е -АВ-
7. Похідні піримідинкарбонової кислоти згідно з п. 1, що є сполуками з такою структурою: Е Сі ш 70 Ф І Нас і М з Ніс гу Е Е Е с СІ (8) ри ! Н НІС о : М со зо | Ф М нс М й: Ф Н со Е ХО Е Ге) або їх солі.
8. 3,5-дифтор-2-піримідинкарбоксимідамід формули « зо с Е - - г» В Мн М р 45 Мне та його солі, що є проміжними продуктами для одержання похідних піримідинкарбонової кислоти формули (І) і згідно з п. 1.
Ге) 9. 3,5-дифтор-піримідин-2-карбонітрил формули лань ЧА со Хом М Ге! що є проміжним продуктом для одержання похідних піримідинкарбонової кислоти формули (І) згідно з п. 1.
10. Лікарський засіб, що містить щонайменше одну сполуку загальної формули (І) або (Іа) згідно з одним із де пп. 1-7 і при необхідності містить інші активні фармацевтичні компоненти. 60 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 2, 15.02.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19817264A DE19817264A1 (de) | 1998-04-18 | 1998-04-18 | Neue Dihydropyrimidine |
PCT/EP1999/002344 WO1999054326A1 (de) | 1998-04-18 | 1999-04-07 | Dihydropyrimidine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA63998C2 true UA63998C2 (uk) | 2004-02-16 |
Family
ID=7864972
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000116511A UA63998C2 (uk) | 1998-04-18 | 1999-07-04 | Похідні піримідинкарбонової кислоти, лікарський засіб на їх основі, 3,5-дифтор-2-піримідинкарбоксимідамід та 3,5-дифторпіримідин-2-карбонітрил |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6696451B1 (uk) |
EP (1) | EP1080086B1 (uk) |
JP (2) | JP4590097B2 (uk) |
KR (1) | KR100636771B1 (uk) |
CN (1) | CN1159311C (uk) |
AR (1) | AR018187A1 (uk) |
AT (1) | ATE223401T1 (uk) |
AU (1) | AU740318B2 (uk) |
BG (1) | BG64649B1 (uk) |
BR (2) | BRPI9917862B8 (uk) |
CA (1) | CA2328780C (uk) |
CO (1) | CO5021127A1 (uk) |
CU (1) | CU23049A3 (uk) |
CZ (1) | CZ293482B6 (uk) |
DE (2) | DE19817264A1 (uk) |
DK (1) | DK1080086T3 (uk) |
ES (1) | ES2183548T3 (uk) |
GT (1) | GT199900056A (uk) |
HK (1) | HK1039119A1 (uk) |
HU (1) | HUP0102372A3 (uk) |
ID (1) | ID27263A (uk) |
IL (2) | IL138584A0 (uk) |
MY (1) | MY126527A (uk) |
NO (2) | NO321985B1 (uk) |
NZ (1) | NZ507569A (uk) |
PE (1) | PE20000427A1 (uk) |
PL (1) | PL193898B1 (uk) |
PT (1) | PT1080086E (uk) |
RU (1) | RU2245881C9 (uk) |
SI (1) | SI1080086T1 (uk) |
SK (1) | SK286407B6 (uk) |
SV (1) | SV1999000047A (uk) |
TR (1) | TR200003011T2 (uk) |
TW (1) | TW548274B (uk) |
UA (1) | UA63998C2 (uk) |
WO (1) | WO1999054326A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200005136B (uk) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU4289100A (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis |
WO2000078730A1 (fr) | 1999-06-23 | 2000-12-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Nouveaux derives dihydropyrimidiniques |
AU3009801A (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Combinations of medicaments for treating viral diseases |
DE10012823A1 (de) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
DE10013125A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
DE10013126A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
DE10125131A1 (de) | 2001-05-23 | 2002-12-05 | Bayer Ag | Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats |
US20040092735A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-13 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefuroxime sodium |
CN101104617B (zh) * | 2006-07-10 | 2010-06-23 | 北京摩力克科技有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
CN101104604B (zh) * | 2006-07-10 | 2011-03-02 | 北京摩力克科技有限公司 | 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
RU2452733C2 (ru) * | 2007-04-27 | 2012-06-10 | Пэдью Фарма Л.П. | Антагонисты trpv1 и их применение |
DK2514750T5 (en) * | 2007-06-18 | 2014-02-17 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | BROMPHENYL-SUBSTITUTED THIAZOLYLDIHYDROPYRIMIDINES |
NZ582443A (en) | 2007-07-12 | 2011-04-29 | Novartis Ag | Oral pharmaceutical solutions containing telbivudine |
US20130267517A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
HUE034919T2 (en) * | 2012-08-24 | 2018-03-28 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | 2,4,5,6-substituted 3,6-dihydropyrimidine derivatives such as hepatitis B virus (HBV) polymerase inhibitors, for example, for the treatment of chronic hepatitis |
WO2014037480A1 (en) | 2012-09-10 | 2014-03-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
CN103664899B (zh) * | 2012-09-11 | 2017-06-16 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
AU2013342164A1 (en) * | 2012-11-09 | 2015-06-04 | Assembly Biosciences, Inc. | Alternative uses for HBV assembly effectors |
EP2968823B8 (en) | 2013-03-15 | 2022-02-16 | Fisher & Paykel Healthcare Limited | Components for medical circuits |
TW201609652A (zh) * | 2013-11-12 | 2016-03-16 | 陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程(三) |
EP3071564B1 (en) | 2013-11-19 | 2020-08-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals |
CN104672223B (zh) | 2013-11-27 | 2018-03-13 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体 |
US9771358B2 (en) | 2014-03-28 | 2017-09-26 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals |
US9938301B2 (en) * | 2014-05-30 | 2018-04-10 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyrimido fused ring derivative as HBV inhibitor |
CN105153164B (zh) * | 2014-05-30 | 2018-10-30 | 齐鲁制药有限公司 | 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物 |
RU2017127611A (ru) | 2015-02-07 | 2019-03-07 | Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. | Комплексные соединения и соли производных дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах |
KR20200020887A (ko) | 2017-06-27 | 2020-02-26 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 헤테로아릴디히드로피리미딘 유도체 및 b형 간염 감염의 치료 방법 |
US10759774B2 (en) | 2017-09-28 | 2020-09-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly |
MA50520A (fr) | 2017-11-02 | 2020-09-09 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nouveaux indole-2-carboxamides à substitution pyrazolo-pipéridine hautement actifs agissant contre le virus de l'hépatite b (vhb) |
WO2019086141A1 (en) | 2017-11-02 | 2019-05-09 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel, highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
EP3790866A4 (en) * | 2018-05-08 | 2022-03-02 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | DIHYDROPYRIMIDE DERIVATIVES AND USES THEREOF IN THE TREATMENT OF HBV INFECTION OR HBV-INDUCED DISEASE |
US11053235B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-07-06 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases |
UY38435A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
AR117189A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-07-21 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
WO2020089460A1 (en) * | 2018-11-02 | 2020-05-07 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazolo[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv) |
UY38437A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv) |
UY38436A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
UY38439A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Novedosas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
CN113227090A (zh) | 2018-12-20 | 2021-08-06 | 詹森药业有限公司 | 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法 |
CN113767101A (zh) | 2019-04-30 | 2021-12-07 | 艾库里斯有限及两合公司 | 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新的吲哚-2-甲酰胺类化合物 |
KR20220003023A (ko) | 2019-04-30 | 2022-01-07 | 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 | B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 옥살릴 피페라진 |
EP3962913A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-03-09 | AiCuris GmbH & Co. KG | Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
CA3138384A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv) |
WO2020255016A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH550189A (de) | 1971-01-08 | 1974-06-14 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren. |
CH569043A5 (uk) | 1973-01-23 | 1975-11-14 | Ciba Geigy Ag | |
US4371537A (en) * | 1981-08-13 | 1983-02-01 | The Dow Chemical Company | Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity |
DE3234684A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
JPS60185764A (ja) * | 1984-03-05 | 1985-09-21 | Wako Pure Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体の新規な製造法 |
US4698340A (en) * | 1984-07-19 | 1987-10-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same |
US4727073A (en) | 1984-10-01 | 1988-02-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives and composition of the same |
GB8906168D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
AR010061A1 (es) | 1996-11-12 | 2000-05-17 | Garcia Cattebeke Cybele Carina | Derivado de 3-(2-piridil)-pirazol substituidos, un proceso para su preparacion, compuestos intermediarios, una composicion herbicida e inhibidoradel crecimiento de plantas, un metodo para controlar e inhibir el crecimiento de las plantas y el uso de dicha composicion |
SE9702564D0 (sv) * | 1997-07-02 | 1997-07-02 | Astra Ab | New compounds |
-
1998
- 1998-04-18 DE DE19817264A patent/DE19817264A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-07 HU HU0102372A patent/HUP0102372A3/hu unknown
- 1999-04-07 NZ NZ507569A patent/NZ507569A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 PT PT99920603T patent/PT1080086E/pt unknown
- 1999-04-07 ES ES99920603T patent/ES2183548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 DK DK99920603T patent/DK1080086T3/da active
- 1999-04-07 PL PL99343481A patent/PL193898B1/pl unknown
- 1999-04-07 SI SI9930139T patent/SI1080086T1/xx unknown
- 1999-04-07 ID IDW20002111A patent/ID27263A/id unknown
- 1999-04-07 AT AT99920603T patent/ATE223401T1/de active
- 1999-04-07 DE DE59902573T patent/DE59902573D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 KR KR1020007011527A patent/KR100636771B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 SK SK1565-2000A patent/SK286407B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 WO PCT/EP1999/002344 patent/WO1999054326A1/de active IP Right Grant
- 1999-04-07 BR BRPI9917862A patent/BRPI9917862B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 CN CNB998074950A patent/CN1159311C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 EP EP99920603A patent/EP1080086B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 CU CU20000220A patent/CU23049A3/es unknown
- 1999-04-07 CA CA002328780A patent/CA2328780C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 BR BRPI9909730-3A patent/BR9909730B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 JP JP2000544665A patent/JP4590097B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 IL IL13858499A patent/IL138584A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-07 RU RU2000129148/04A patent/RU2245881C9/ru active
- 1999-04-07 US US09/673,592 patent/US6696451B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AU AU38133/99A patent/AU740318B2/en not_active Expired
- 1999-04-07 TR TR2000/03011T patent/TR200003011T2/xx unknown
- 1999-04-07 CZ CZ20003871A patent/CZ293482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 PE PE1999000309A patent/PE20000427A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 SV SV1999000047A patent/SV1999000047A/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 GT GT199900056A patent/GT199900056A/es unknown
- 1999-04-16 AR ARP990101779A patent/AR018187A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 TW TW088106067A patent/TW548274B/zh active
- 1999-04-16 CO CO99022937A patent/CO5021127A1/es unknown
- 1999-04-16 MY MYPI99001481A patent/MY126527A/en unknown
- 1999-07-04 UA UA2000116511A patent/UA63998C2/uk unknown
-
2000
- 2000-09-20 IL IL138584A patent/IL138584A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 ZA ZA200005136A patent/ZA200005136B/xx unknown
- 2000-09-29 BG BG104812A patent/BG64649B1/bg unknown
- 2000-10-17 NO NO20005215A patent/NO321985B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-21 HK HK02100473A patent/HK1039119A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-17 US US10/781,075 patent/US20040167135A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-01 NO NO20045259A patent/NO329020B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-15 US US11/639,955 patent/US7514565B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-07-23 JP JP2010165860A patent/JP5237332B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA63998C2 (uk) | Похідні піримідинкарбонової кислоти, лікарський засіб на їх основі, 3,5-дифтор-2-піримідинкарбоксимідамід та 3,5-дифторпіримідин-2-карбонітрил | |
JP6134338B2 (ja) | B型肝炎ウイルス共有結合閉環状dna形成の阻害剤およびそれらの使用方法 | |
CA2832846C (en) | Substituted benzene compounds | |
TWI518084B (zh) | 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法 | |
JP4351053B2 (ja) | ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系hivインテグラーゼ阻害薬 | |
DK151331B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
CA2700088A1 (en) | Quinolone derivative | |
WO2008109154A1 (en) | Chemokine receptor modulators | |
MXPA06009132A (es) | Inhibidores de integrasa de vih. | |
WO2008112156A1 (en) | Chemokine receptor modulators | |
CN104926829A (zh) | 一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 | |
EP1984323A1 (en) | Viral polymerase inhibitors | |
JP2020531461A (ja) | Ahr阻害剤およびその使用 | |
CN111410661A (zh) | 帽依赖性内切核酸酶抑制剂及其用途 | |
JP2010535155A (ja) | ウイルスポリメラーゼ阻害剤 | |
JP2020143161A (ja) | CaMKII阻害剤及びその使用 | |
JP5404607B2 (ja) | 抗rnaウイルス作用を有するアニリン誘導体 | |
MX2009000882A (es) | Inhibidores de la polimerasa virica. | |
IE47481B1 (en) | 1-piperidinophthalazine cardiac stimulants | |
CN109369623B (zh) | 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 | |
CN115160301A (zh) | 一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途 | |
CN109384727B (zh) | 酞嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
WO2013043961A1 (en) | Compounds useful as inhibitors of choline kinase | |
KR20140069204A (ko) | 콜린 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 | |
MX2008009479A (es) | Inhibidores de la polimerasa virica |