KR20010042788A - 디히드로피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 관한 것이다.
＜화학식 I＞
＜화학식 Ia＞
또한, 본 발명은 화학식 I 및 Ia의 화합물의 제조 방법 및 약제로서 특히 B형 간염의 치료 및 예방에 있어서의 용도에 관한 것이다.

Description

디히드로피리미딘 {Dihydropyrimidines}
본 발명은 신규 디히드로피리미딘 화합물, 이들의 제조 방법 및 약제로서, 특히 B형 간염의 치료 및 예방법에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
디히드로피리미딘이 심혈관계에 작용한다는 것은 이미 유럽 특허 공개 EP 103 795 A2에 알려져 있다.
본 발명은 화학식 I 또는 그의 이성체인 화학식 Ia의 신규 디히드로피리미딘 화합물 및 그의 염을 제공한다.
식 중,
R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피리딜, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬 또는 하기 화학식의 라디칼인데,
여기서, 상기 언급한 고리 계는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 동일한 또는 상이한 치환체 (그 일부가 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 할로겐으로 치환될 수 있음)에 의해 단일 또는 다중 치환될 수 있고(있거나), 상기 언급한 고리 계는 화학식 -S-R6, NR7R8, CO-NR9R10, SO2-CF3및 -A-CH2-R11의 기로 치환될 수 있고,
여기서,
R6는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐이고,
R7, R8, R9및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 페닐, 히드록실-치환된 페닐, 히드록실, (C1-C6)-아실 또는 (C1-C6)-알킬이며, 그 일부가 히드록실, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 페닐 또는 히드록실-치환된 페닐으로 치환될 수 있고,
A는 O, S, SO 또는 SO2인 라디칼이고,
R11은 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 단일 또는 다중 치환될 수 있는 페닐이고,
R2는 화학식 -XR12또는 -NR13R14의 라디칼인데,
여기서,
X는 결합 또는 산소이고,
R12는 수소이거나, 또는 O, CO, NH, -NH-(C1-C4)-알킬, -N-((C1-C4)-알킬)2, S 및 SO2로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 쇄 성분을 함유할 수 있고 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 탄소수 6 내지 10의 아랄킬, 헤테로아릴 또는 화학식 -NR15R16의 기 (여기서, R15및 R16은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 벤질 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄)로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 또는 불포화 (C1-C8)-탄화수소 라디칼이고,
R13및 R14는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, (C1-C6)-알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이고,
R3은 수소, 아미노 또는 화학식의 라디칼이거나, 포르밀, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 피리딜이거나, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시, 아지도, 시아노, 히드록실, 카르복실, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 5 내지 7-원의 헤테로시클릭 고리, (C1-C6)-알킬티오 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체 그 일부가 아지도 또는 아미노로 치환될 수 있음)로 단일 또는 다중 치환될 수 있고(있거나), 트리아졸릴로 치환 (그 일부가 (C1-C6)-알콕시카르보닐로 3회 까지 치환될 수 있음)될 수 있고(있거나), 화학식 -OSO2-CH3또는 (CO)a-NR17R18의 기로 치환될 수 있는 탄소수 8 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼인데,
여기서, a는 0 또는 1이고, R17및 R18은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 아릴, 탄소수 6 내지 10의 아랄킬을 나타내며, 또는 (C1-C6)-알콕시카르보닐, 히드록실, 페닐 또는 벤질 (상기 페닐 또는 벤질은 히드록실, 카르복실, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 단일 또는 다중 치환될 수 있음)로 치환될 수 있거나, 화학식 NH-CO-CH3또는 NH-CO-CF3기로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이거나, R17및 R18은 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하고,
R3은 메톡시로 치환될 수 있는 페닐이거나,
R2및 R3은 함께 화학식의 라디칼을 형성하고,
R4는 수소, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 벤조일 또는 탄소수 2 내지 6의 아실이고,
R5는 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬티오, 카르브알콕시, (C1-C6)-아실옥시, 아미노, 니트로, 모노- 및 (C1-C6)-디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 3회 까지 치환되는 피리딜이다.
본 발명에서, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로헥실을 의미한다. 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 바람직하다.
통상적으로 아릴은 탄소수 6 내지 10의 방향족 라디칼을 의미한다. 바람직한 아릴 라디칼은 페닐 및 나프틸이다.
본 발명에서, (C1-C6)-아실은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 아실 라디칼을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 아실 라디칼이 바람직하다. 특히 바람직한 아실 라디칼은 아세틸 및 프로피오닐이다.
본 발명에서, (C1-C6)-알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 언급될 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 있다.
탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼이 바람직하다.
본 발명에서, (C2-C6)-알케닐은 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼을 의미한다. 탄소수 3 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼이 바람직하다. 언급될 수 있는 예로는 에테닐, 프로페닐, 알킬, n-펜테닐 및 n-헥세닐이 있다.
본 발명에서, (C1-C6)-알콕시는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이 바람직하다. 언급될 수 있는 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 있다.
본 발명에서, (C1-C6)-알킬티오는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오 라디칼을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오 라디칼이 바람직하다. 언급될 수 있는 예로는 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오가 있다.
본 발명에서, (C1-C6)-알콕시카르보닐은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 라디칼을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 라디칼이 바람직하다. 언급될 수 있는 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐이 있다.
직쇄, 분지쇄 또는 시클릭형의 포화 또는 불포화 (C1-C8)-탄화수소 라디칼에는, 예를 들면 상기한 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-시클로알킬, 바람직하게는 (C1-C6)-알킬이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 상과 거울상의 관계 (에난티오머) 또는 상과 거울상의 관계가 아닌 (디아스테레오머)와 같은 입체이성체로 존재할 수 있다. 본 발명은 에난티오머 또는 디아스테레오머 및 이들의 개별 혼합물에 관한 것이다. 라세미체는 디아스테레오머와 같이, 알려진 방법에 의해 입체이성적으로 순수한 구성분으로 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물에는 화학식 I 및 Ia의 이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다. R4가 수소인 경우, 이성체 I 및 Ia는 토우토머 평형 상태로 존재한다.
또한, 본 발명에 따른 물질은 염으로 존재할 수 있다. 본 발명에서, 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
생리학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산을 이용한 본 발명의 화합물의 염일 수 있다. 무기산, 예를 들면 염산, 브롬산, 인산 또는 황산을 이용한 염 또는 유기 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들면 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 또는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 페닐술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산을 이용한 염이 바람직하다.
또한, 생리학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따른 화합물의 금속 또는 암모늄 염일 수 있다. 예를 들면, 소듐, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 또한 암모니아, 또는 유기 아민, 예를 들면 에틸아민, 디- 또는 트리에틸아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민 또는 2-페닐에틸아민에서 유도된 암모늄 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 하기 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 그의 염이 바람직하다.
식 중,
R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 하기 화학식의 라디칼인데,
여기서, 상기한 고리 계는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, SO2-CF3, 메틸, 시아노, 아미노, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 카르복실, 메톡시카르보닐 및 화학식 -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2-C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5또는 -S-pCl-C6H4의 라디칼로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 단일 또는 2회 치환될 수 있고,
R2는 화학식 -XR12또는 -NR13R14의 라디칼인데,
여기서,
X는 결합 또는 산소 원자이고,
R12는 수소이거나, 또는 (C1-C4)-알케닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 또는 (C1-C4)-알킬이며, 이들은 피리딜, 시아노, 페녹시, 벤질 또는 화학식 -NR15R16의 라디칼 (여기서, R15및 R16은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 벤질 또는 (C1-C4)-알킬임)로 치환될 수 있고,
R13및 R14는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, (C1-C4)-알킬 또는 시클로프로필이고,
R3은 수소, 아미노 또는 화학식의 라디칼이거나, 포르밀, 시아노, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 또는 피리딜이거나, 또는 할로겐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 히드록실로 치환되거나 트리아졸릴 (그 일부가 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 3회 까지 치환될 수 있음)로 치환될 수 있는, (C1-C4)-알킬이고(이거나) 알킬은 화학식 -OSO2-CH3또는 (CO)a-NR17R18의 기로 치환될 수 있는데,
여기서, a는 0 또는 1이고, R17및 R18은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 페닐 또는 벤질이거나, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 히드록실, 페닐 또는 벤질로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이고, 상기 페닐 또는 벤질은 히드록실, 카르복실, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 단일 또는 다중 치환될 수 있고(있거나) (C1-C4)-알킬은 화학식 -NH-CO-CH3또는 -NH-CO-CF3의 라디칼로 치환될 수 있거나, R17및 R18은 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하거나,
R3은 메톡시로 치환될 수 있는 페닐이거나,
R2및 R3은 함께 화학식의 라디칼을 형성하고,
R4는 수소, 메틸, 벤조일 또는 아세틸이고,
R5는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알콕시 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 2회 까지 치환되는 피리딜이다.
본 발명에 따른 하기 화학식 I 및 Ia의 화합물이 바람직하다.
R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 하기 화학식의 라디칼인데,
여기서, 상기한 고리 계는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, SO2-CF3, 메틸, 시아노, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 메톡시카르보닐 및 화학식 -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2-C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5또는 -S-pCl-C6H4의 라디칼로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 2회 까지 치환될 수 있고,
R2는 화학식 -XR12또는 -NR13R14의 라디칼인데,
여기서,
X는 결합 또는 산소 원자이고,
R12는 수소이거나, 또는 (C1-C3)-알케닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 또는 (C1-C4)-알킬이며, 이들은 피리딜, 시아노, 페녹시, 벤질 또는 화학식 -NR15R16의 라디칼 (여기서, R15및 R16은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 메틸임)로 치환될 수 있고,
R13및 R14는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, (C1-C3)-알킬 또는 시클로프로필이고,
R3은 수소, 아미노 또는 화학식의 라디칼, 또는 포르밀, 시아노, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 또는 피리딜, 또는 불소, 염소, (C1-C3)-알콕시카르보닐, 히드록실로 치환되거나 트리아졸릴 (그 일부가 (C1-C3)-알콕시카르보닐로 3회 까지 치환될 수 있음)로 치환될 수 있는, (C1-C4)-알킬이고(이거나), 알킬은 화학식 -OSO2-CH3또는 (CO)a-NR17R18의 기로 치환될 수 있는데,
여기서, a는 0 또는 1이고, R17및 R18은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 페닐 또는 벤질이거나, (C1-C3)-알콕시카르보닐, 히드록실, 페닐 또는 벤질로 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬이고, 상기 페닐 또는 벤질은 히드록실, 카르복실, (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 단일 또는 2회 치환될 수 있고(있거나) (C1-C3)-알킬은 화학식 -NH-CO-CH3또는 -NH-CO-CF3의 라디칼로 치환될 수 있거나, R17및 R18은 질소와 함께 모르폴린, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하거나,
R3은 메톡시로 치환될 수 있는 페닐이거나,
R2및 R3은 함께 화학식의 라디칼을 형성하고,
R4는 수소, 메틸, 벤조일 또는 아세틸이고,
R5는 불소, 염소, (C1-C3)-알콕시 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 2회 까지 치환되는 피리딜이다.
본 발명에 따른 하기 화학식 I 및 Ia의 화합물이 특히 바람직하다.
식 중,
R1은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 2회 까지 치환될 수 있는 페닐이고,
R2는 X가 산소이고 R12가 탄소수 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 -XR12이고,
R3은 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이거나,
R2및 R3은 함께 화학식의 라디칼을 형성하고,
R4는 수소 또는 아세틸이고,
R5는 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 2회 까지 치환되는 피리딜이다.
R5가 1 내지 2개의 불소 원자로 치환될 수 있는 2-피리딜인 본 발명에 따른 화학식 I 및 Ia의 화합물이 보다 더 바람직하다.
또한, 표 A에 나열한 본 발명에 따른 화학식 I 및 Ia의 화합물이 특히 바람직하다.
하기 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다.
[A] 화학식 II의 알데히드를 경우에 따라서 불활성 유기 용매의 존재하에 염기 또는 산을 첨가하거나 첨가하지 않고, 화학식 III의 아미딘 또는 이들의 염산염 및 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나,
(식 중, R1, R2, R3및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
[B] 화학식 V의 화합물을 경우에 따라서 불활성 유기 용매의 존재하에 20℃ 내지 150℃의 온도에서 염기 또는 산을 첨가하거나 첨가하지 않고, 화학식 III의 아미딘과 반응시키거나,
＜화학식 III＞
(식 중, R1, R2, R3및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
[C] 화학식 II의 알데히드를 화학식 VI의 화합물 및 상기한 화학식 III의 아미딘과 반응시키거나,
＜화학식 II＞
(식 중, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같음)
[D] 화학식 II의 알데히드를 암모늄 염의 존재하에 화학식 IV의 화합물 및 화학식 VII의 이미노 에테르와 반응시킨다.
(식 중, R1은 (C1-C4)-알킬이고, R5는 상기 정의한 바와 같음)
본 발명의 제조 방법은 하기 반응식을 이용하여 설명할 수 있다.
모든 별형의 방법에 적합한 용매는 모두 불활성 유기 용매이다. 바람직하게는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올과 같은 알콜, 디옥산, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 글리콜 모노메틸 에테르, 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 또는 빙초산, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 피리딘 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드가 포함된다.
반응 온도는 비교적 광범위하게 다양할 수 있다. 일반적으로, 반응은 20 내지 150℃에서 수행되지만, 바람직하게는 해당 용매의 비점에서 수행된다.
반응은 대기압, 또는 승압 상태에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
반응은 염기 또는 산을 첨가 또는 비첨가하며 수행될 수 있지만, 본 발명의 방법은 비교적 약산, 예를 들면 아세트산 또는 포름산의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 II의 알데히드는 알려져 있거나 문헌 [해리스 (T.D. Harris) 및 로스 (G.P. Roth)등의 J.Org. Chem. 44, 146 (1979), German Offenlegungsschrift 2 165 260, July 1972, German Offenlegungsschrift 2 401 665, July 1974, 미자노 (Mijano) 등의 Chem. Abstr. 59, (1963), 13 929 c, 애들러 (E. Adler) 및 베커 (H.D. Becker)의 Chem. Scand. 15, 849 (1961), 파파도풀로스 (E.P. Papadopoulos), 마딘 (M. Mardin) 및 이시도리디스 (Ch. Issidoridis)의 J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)]에 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 일리덴-β-케토 에스테르는 문헌 [존스 (G. Jones)의 "The Knoevenagel Condensation", in Organic Reactions, Vol. XV, 204 ff. (1967)]에 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 VI의 엔아미노카르복실산 에스테르 및 화학식 VII의 이미노 에테르는 알려져 있거나 문헌 [글릭만 (S.A. Glickman) 및 코프 (A.C. Cope)의 J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)]에 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 IV의 β-케토카르복실산 에스테르는 문헌 [예를 들면, 보만 (D. Borrmann)의 "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff (1968); 오이까와 (Y. Oikawa), 스가노 (K. Sugano) 및 요네미쯔 (O. Yonemitsu)의 J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)]에 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물 중 어떤 것은 알려져 있거나, R5가 이불소화 피리딜인 경우 신규한 것이고, 이들은 화학식 VIII의 화합물을 이미노 에테르를 통해 통상적인 방법으로 최종적으로는 메탄올 중 염화 암모늄과 반응시키거나 [피페 (W.K. Fife)의 Heterocycles 22, 93-96 (1984); 사까모또 (T. Sakamoto), 가네다 (S. Kaneda), 니시무라 (S. Nishimura), 야마나까 (H. Yamanaka)의 Chem. Pharm. Bull. 33, 565-5871 (1986) 참조], 예를 들면 가리기파티 (Garigipati)의 문헌 [Tetrahedron Lett. 1990, pp. 1969-1972], 보에르 (Boere) 등의 문헌 [J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161], 캐톤 (Caton) 등의 문헌 [J. Chem. Soc. 1967, 1204]에 알려진 다른 방법으로 제조할 수 있다.
(식 중, R5는 상기 정의한 바와 같음)
모든 방법 단계는 대기압 및 0℃ 내지 130℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 수행된다.
또한, 본 발명은 바람직한 최종 생성물을 제조할 수 있는 하기 화학식의 중간체 및 그의 염에 관한 것이다. 이 화합물의 염과 관련하여, 상기언급한 산 부가염 및 특히 염산염이 바람직하다. 이 화합물은 실시예에 기술한 바와 같이 제조되고, 이에 관련하여 하기 반응식이 바람직하다.
화학식 VIII의 화합물은 그 자체가 알려져 있거나, 실시예 I 및 II와 유사하게 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 IX의 피리딘을 초기 50 내지 150℃, 바람직하게는 100℃에서, H2O2/빙초산 중에서 반응시켜 해당하는 N-옥시드를 수득한 후, 문헌에 알려진 방법으로 상기 언급한 불활성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴, THF, 톨루엔 중 실온 또는 환류 온도에서, 경우에 따라 트리에틸아민 또는 DBU와 같은 염기를 첨가하며 트리메틸실릴 시아니드 (TMSCN)와 반응시키거나,
(식 중, 수소는 질소에 대하여 오르쏘 위치이고, R5는 상기 정의한 바와 같음)
화학식 X의 화합물 중 염소를 칼륨 시아니드 또는 구리 시아니드와 같은 시아니드를 사용하여 시아니드로 치환하거나,
(식 중, Y 및 Z는 R5에서 언급한 피리딜 고리의 치환 라디칼을 의미함)
R5가 디플루오로피리딜인 경우 화학식 XI의 화합물을 문헌에 알려진 방법으로 극성 용매, 예를 들면 폴리글리콜 및 이들의 에테르, DMSO 또는 술포란 중에서 경우에 따라 상간 이동 촉매를 첨가하는 할로겐-불소 치환 반응으로 알칼리 금속 또는 불화 암모늄, 바람직하게는 불화 칼륨과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, Y' 및 Z'은 동일하거나 상이하며, 각각 염소 또는 브롬을 의미함)
또한, 본 발명은 실시예에 기재된 방법으로 제조할 수 있는 해당 아미딘 중간체인 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다.
상기 방법은 3,5-디플루오로피리딜 화합물에 관련하여 하기 반응식에 의해 예시 설명된다.
본 발명에 따른 화합물의 항바이러스 활성은 셀즈 (M.A. Sells, M.-L. Chen 및 G. Acs) 등의 문헌 [(1987) Proc. Natl. Acad. Sci 84, 1005-1009] 및 코르바 (B.E. Korba 및 J.L. Gerin) 등의 문헌 [(1992) Antiviral Research 19, 55-70]에 기재된 방법에 따라 검사하였다.
항바이러스 시험은 96-웰 마이크로타이터 판에서 수행하였다. 배양 배지와 HepG2.2.15 세포만을 판의 제1 수직열에 첨가하였다. 이 열을 바이러스 대조 표준으로 하였다.
시험 화합물의 스톡 용액 (50 mM)을 처음에는 DMSO에 용해시키고 HepG2.2.15의 배양 배지로 추가의 희석 용액을 제조하였다. 보통 시험 농도 100 μM (제1 시험 농도)의 본 발명에 따른 화합물을 각각 피펫으로 마이크로타이터 판의 제2 수직 열에 넣고, 2%의 태아 송아지 혈청을 첨가한 배양 배지 (부피 25 ㎕)을 사용하여 매번 2 배율로 210-배 까지 희석하였다.
이어서, 2% 태아 송아지 혈청을 첨가한 배양 배지의 HepG2.2.15 세포 현탁액 (5 x 104세포/㎖) 225 ㎕를 마이크로타이터 판의 각 웰에 첨가하였다.
시험 회분을 37℃, 5% CO2에서 4일 동안 배양하였다.
상청액을 사이펀으로 빨아내서 제거하고, 새로 제조한 배양 배지 225 ㎕를 웰에 가했다. 본 발명의 화합물을 각각 10 배 농도, 25 ㎕ 부피의 용액으로 1회 더 첨가하였다. 회분을 4일 동안 더 배양하였다.
항바이러스 활성을 측정하기 위해 상청액을 수집하기 전에, HepG2.2.15 세포를 광학 현미경 또는 생화학적 검출 방법으로 세포상해 변화에 대하여 검사하였다.
상청액을 수집하고, 감압에 의해 나일론 막으로 덮힌 96-웰 도트 블롯 챔버 상으로 사이펀을 이용하여 빨아냈다 (제조업체의 설명서를 따름).
＜세포상해성의 측정＞
HepG2.2.15 세포에서 물질-유도된 세포상해 또는 세포 활동 억제 변화는 세포의 형태의 변화로, 예를 들면 광학 현미경으로 측정하였다. HepG2.2.15 세포의 이와 같은 물질-유도 변화는 비처리된 세포와 비교하여, 예들 들면 세포 용해, 액포화 또는 변화된 세포 형태로서 관찰될 수 있다. 세포상해 50% (Tox.-50)은 50%의 세포가 해당 세포 대조 표준과 유사한 형태를 갖는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물 중 일부의 적합성을 추가로 다른 숙주 세포, 예를 들면 HeLa 세포, 사람의 제1 말초 적혈구 또는 H-9 세포와 같은 형질 전환 세포계에서 시험하였다.
10 μM을 초과하는 본 발명의 화합물의 농도에서, 어떠한 세포상해 변화도 관찰되지 않았다.
＜항바이러스 활성의 측정＞
블롯 장치의 나일론 막상에 상청액을 옮긴 후 (상기 참조), HepG2.2.15 세포의 상청액을 변성화하고 (1.5 M NaCl/0.5 N NaOH), 중성화하고 (3 M NaCl/0.5 M Tris HCl, pH 7.5) 세척하였다 (2 x SSC). 120℃에서 2 내지 4시간 동안 필터를 배양함으로써, DNA를 막상에서 베이킹하였다.
＜DNA의 혼성화＞
나일론 필터상의 처리된 HepG2.2.15 세포의 바이러스 DNA는 일상적으로, 각각 제조업체의 설명서에 따라서 디곡시게닌으로 표지된 비-방사선 디곡시게닌-표지 B형 간염-특이적 DNA 프로브를 이용하여 측정하였다.
예비혼성화 및 혼성화는 5 x SSC, 1 x 차단제, 0.1% N-라우로일사르코신, 0.02% SDS 및 청어 정자의 DNA 100 ㎍ 중에서 수행하였다. 예비혼성화는 60℃에서 30분 동안 수행하고 특이적 혼성화는 20 내지 40 ng/㎖의 디곡시겐-결합된 변성 HBV-특이적 DNA (14 시간, 60℃)를 사용하여 수행하였다. 이어서 필터를 세정하였다.
＜디곡시게닌 항체에 의한 HBV DNA의 측정＞
디곡시게닌-표지 DNA를 제조업체의 설명서에 따라서 면역학적으로 검출하였다. 필터를 세정하고 차단제로 예비혼성화하였다 (제조업체의 설명서를 따름). 이어서 알칼리성 포스파타제와 결합된 항-DIG 항체를 사용하여 30분 동안 이들을 혼성화하였다. 세정 단계 후, 알칼리성 포스파타제의 기질, CSPD를 가하고 필터와 함께 5분 동안 배양한 후, 플라스틱 필름으로 싸서 37℃에서 추가로 15분 동안 배양하였다. B형 간염-특이적 DNA 신호의 화학발광은 X-선 필름 상에 필터를 노출시킴으로써 가시화되었다 (신호 강도에 좌우되는 배양 : 10분 내지 2시간).
절반-최대 억제 농도 (IC-50, 억제 농도 50%)를 B형 간염-특이적 밴드가 비처리 시료와 비교하여 본 발명의 화합물에 의해 50% 감소되었을 때의 농도로서 측정하였다.
놀랍게도, B형 간염 바이러스를 생산하는 HepG2.2.15 세포를 본 발명에 따른 화합물로 처리한 결과, 세포 배양 상청액 중 바이러스의 DNA, 즉 세포에 의해 비리온의 형태로 세포 배양 상청액 내로 방출되는 바이러스 DNA가 감소되었다.
본 발명에 따른 화합물은 예상치 못한 유용한 신규 항 바이러스 활성을 갖는다. 놀랍게도, 이들은 B형 간염 (HBV)에 항바이러스 활성을 나타내며, 따라서 바이러스-유발 질환, 특히 급성 및 만성적으로 지속되는 HBV 바이러스 감염을 치료하는데 적합하다. HBV에 의해 야기되는 만성 바이러스 질환은 각종 위험한 임상학적인 증상을 야기할 수 있다. 알려진 바와 같이, 만성 B형 간염 바이러스 감염은 흔히 간경화 및(또는) 간세포 암종을 유발한다.
본 발명에 따른 유용한 화합물의 적용증 범위로는 다음의 예를 들 수 있다.
감염성 간염, 예를 들면 B형 간염 바이러스 감염을 야기할 수 있는 급성 및 만성 바이러스 감염의 치료. 만성 B형 간염의 치료 및 급성 B형 간염 바이러스 감염의 치료가 특히 바람직하다.
본 발명은 비독성 불활성의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하며, 하나 이상의 화학식 I, Ia 또는 표 A의 화합물을 함유하고 하나 이상의 화학식 I, Ia 및 Ib활성 화합물을 포함하는 제제 및 이와 같은 제제를 제조하는 방법을 포함한다.
상기언급한 제제에서, 화학식 I, Ia 및 Ib의 활성 화합물은 총 혼합물 중 대략 0.1 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 대략 0.5 내지 95 중량%의 농도로 존재해야 한다.
상기언급한 제제는 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 이외에도 제약상 활성 화합물을 더 함유할 수 있다.
상기언급한 제제는 알려진 방법에 의해 통상적인 방법, 예를 들면 활성 화합물(들)과 부형제(들)을 혼합하여 제조한다.
일반적으로, 대략 0.5 내지 대략 500, 바람직하게는 24시간 당 1 내지 100 mg/체중kg의 총량으로, 경우에 따라서 수회 개별 투여 형태로 활성 화합물을 투여하여 목적하는 결과를 얻는 것이 사람 및 수의학용 의약에 있어서 모두 유리한 것으로 밝혀졌다. 개별 투여량은 약 1 내지 약 80, 특히 1 내지 30 mg/체중kg의 양으로 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 그러나, 치료받을 환자의 체력 및 체중, 질환의 성질 및 정도, 제제 및 약제의 투여 방식 및 투여가 실시되는 시간 또는 실시사이의 간격에 따라서 앞서 상술한 투약량에서 벗어나는 것이 요구될 수도 있다.
＜출발 물질＞
＜실시예 I＞
3-플루오로피리딘 N-옥시드
11.10 g (114.324 mmol)의 3-플루오로피리딘을 74.00 ㎖의 아세트산에 용해시켰다. 22.20 ㎖의 H2O2를 가하고 혼합물을 욕에서 100℃의 온도로 7시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 30 ㎖로 농축하고, 30 ㎖의 물을 첨가하고, 혼합물 다시 한 번 30 ㎖로 농축하였다. 이 용액을 디클로로메탄과 교반하고 K2CO3를 첨가하여 알칼리성화하고, 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 건조 및 농축하였다.
수율 11.5 g (88.9%)
융점 : 66 내지 68℃
＜실시예 II＞
2-시아노-3-플루오로피리딘
5.20 g (45.980 mmol)의 실시예 I의 화합물을 50 ㎖의 아세토니트릴에 용해시켰다. 아르곤하에, 13.70 g (138.092 mmol)의 트리메틸실릴니트릴을 첨가하고 12.80 ㎖의 트리에틸아민을 서서히 혼합하였다. 용액을 환류하며 7시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물 펌프를 이용하여 용액을 농축하고 디클로로메탄으로 취하고 50 ㎖의 2 N 탄산 나트륨으로 2회 진탕하고 물로 세정, 건조 및 농축하였다.
수율 (조물질) : 5.3 g (오일)
칼럼 크로마토그래피 : 메틸렌 클로라이드 대 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 10:1
오일이 고화됨!
＜실시예 III＞
2-아미디노-3-플루오로피리딘 염산염
10.30 g (84.355 mmol)의 실시예 II의 화합물을 30 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 메탄올 65 ㎖ 중 나트륨 0.40 g (17.391 mmol)의 용액과 혼합하고, 20℃에서 72시간 동안 교반하였다. 5.44 g (101.682 mmol)의 염화 암모늄 (사발에서 분쇄함) 및 17.39 mmol (1.04 ㎖)의 아세트산을 첨가하고 혼합물을 40℃에서 28시간 동안 교반하고 냉각하였다. 불용성 염을 흡인 여과 제거하고 (1.78 g) 여과액을 농축하고, 아세톤으로 농축한 후 아세톤과 교반하고, 흡인 여과 제거하고 세정하였다.
수율 : 10.6 g
융점 : 약 150℃에서 분해됨.
＜실시예 IV＞
2-시아노-3,5-디클로로-피리딘
방법 1:
26 g (0.158 mol)의 3,5-디클로로-피리딘 1-옥시드 (존슨 (Johnson) 등의 J. Chem. Soc. B, 1967, 1211)을 80 ㎖의 CH2Cl2에 용해시키고 연속적으로 21.8 ㎖ (0.174 mol)의 트리메틸실릴 시아니드 및 14.6 ㎖ (0.158 mol)의 디메틸카르바모일 클로라이드와 혼합하고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 ㎖의 10% 농도 NaHCO3용액과 혼합하고 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2로 1회 추출하고 유기상을 모아, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2를 사용하여 크로마토그래피하고 소량의 메탄올에서 재결정하였다. 11 g (40.2%)의 2-시아노-3,5-디클로로-피리딘 (융점 : 102℃)를 얻었다.
방법 2:
트로슈에츠 (Troschuetz, R.) 등의 문헌 [J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1815-1821]에 따른 방법에 의해, 150 ㎖의 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임), 47.68 g (0.261 mol)의 2,3,5-트리클로로피리딘, 2.0 g (0.005 mol)의 테트라페닐포스포늄 브로마이드, 4.0 g (0.024 mol)의 요오드화 칼륨 미세 분말 및 75.0 g (0.838 mol)의 구리(I) 시아니드를 질소하에 첨가하고 혼합물을 환류하며 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 또다른 100 ㎖의 디글라임, 2.0 g (0.005 mol)의 테트라페닐포스포늄 브로마이드, 4.0 g의 (0.024 mol)의 KI 미세 분말 및 75 g (0.838 mol)의 CuCN을 첨가하고 혼합물을 환류하에 89시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 흡인 여과 제거하고, 여과액을 증류하여 대부분의 디글라임을 제거하였다. 잔류물을 톨루엔으로 취하고 모어 (Mohr)의 염 수용액으로 세정한 후 NaHCO3용액으로 세정하였다 (퍼옥시드 시험). 이어서, 물로 혼합물을 세정하여 글라임을 제거하고 셀라이트로 여과하고 여과액을 MgSO4에서 건조시키고 용액을 농축하였다. 18.0 g (40.0%)의 2-시아노-3,5-디클로로피리딘을 얻었다.
＜실시예 V＞
3,5-디플루오로-피리딘-2-카르보니트릴
50 g (0.29 mol)의 3,5-디클로로피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 IV), 33.6 g (0.58 mol)의 불화 칼륨 및 10 g의 폴리에틸렌 글리콜 8000을 125 ㎖의 DMSO와 혼합하고 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각한 후, 생성물을 DMSO와 함께 고진공하에 증발 제거하고, 증류액을 물에 붓고, 톨루엔으로 추출하고 Na2SO4에서 건조하였다. 생성물을 톨루엔 중 용액으로 더 반응시켰다.
(Rf값 : 0.43, 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 7.3)
＜실시예 VI＞
3,5-디플루오로-2-피리딘카르복스이미드아미드 염산염
33.4 g (0.624 mol)의 염화 암모늄을 1 L의 톨루엔에 현탁하고 0 내지 5℃로 냉각하였다. 328 ㎖의 트리메틸알루미늄 (헥산 중 2 M, 0.624 mol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 메탄올의 발생이 중지될 때까지 교반하였다. 톨루엔 중 3,5-디클로로-피리딘-2-카르보니트릴의 용액 (실시예 V의 용액)을 적가한 후 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 0 내지 -5℃로 냉각한 후, MeOH를 가스 발생이 중지될 때까지 적가하고, 염을 흡인 여과 제거하고 소량의 MeOH로 2회 세척하였다. 회전 증발기를 사용하여 혼합물을 농축하고 잔류물을 500 ㎖의 CH2Cl2/MeOH (9:1)에 용해하고, 다시 한 번 무기염으로부터 흡인 여과 제거하였다. 혼합물을 회전 증발기로 농축하여 23.6 g (39.1%)의 3,5-디플루오로-2-피리딘카르복스이미드아미드를 염산염으로 얻었다 (융점 : 183℃).
1H-NMR (DMSO-D6) : 8.3-8.45(m,1H), 8.8(d,J=2Hz,1H), 9.7(s,br,4H) ppm.
＜실시예 VII＞
메틸 2-아세틸-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-프로페노에이트
50 g (315 mmol)의 2-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드 및 36.6 g (315 mmol)의 메틸 아세토아세테이트를 150 ㎖의 이소프로판올에 용해하고 1.7 ㎖의 피페리딘 아세테이트와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물로 추출하고 황산 나트륨에서 건조하고 농축하였다. 시스-트랜스 혼합물인 조생성물을 더 반응시켰다.
＜제조 실시예＞
＜실시예 1＞
에틸 4-(2-브로모페닐)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-1,4-디히드로-피리미딘-5-카르복실레이트
3.00 ㎖의 에탄올 중 92.50 mg (550 μmol)의 2-브로모벤즈알데히드를 연속적으로 65.0 mg의 에틸 아세토아세테이트, 91.80 mg의 실시예 III의 화합물 및 43.06 mg의 아세트산 나트륨과 혼합하고 혼합물을 6시간 동안 비등시켰다. 혼합물을 냉각, 농축하고 2 ㎖의 1 N HCl 및 4 ㎖의 H2O 및 에틸 아세테이트에 용해하고 상을 분리시키고 유기상을 1 ㎖의 1 N HCl 및 물로 추출하고 수성상을 모아 에테르로 세정하였다. 묽은 암모니아 용액을 사용하여 수성상을 알칼리성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 H2O로 세정하고 건조 및 농축하였다. 잔류물을 소량의 에테르에 용해하여 결정화하였다. 결정을 흡인 여과 제거하고 에테르로 세정하고 60℃에서 감압하에 건조하였다.
TLC : 순수 (톨루엔/에틸 아세테이트 = 4:1)
수율 : 92 mg (44%)
융점 : 163 내지 165℃
표 1에 나열된 화합물을 실시예 1의 방법에 의해 제조한다.
＜실시예 61＞
메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로-2-피리디닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (표 참조)
4.5 g (23.2 mmol)의 3,5-디플루오로-2-피리딘카르복스이미드아미드 염산염 (실시예 VI)와 함께 7.7 g (30 mmol)의 메틸 2-아세틸-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-프로페노에이트 (실시예 VII) 및 2.3 g (27.9 mmol)의 아세트산 나트륨을 120 ㎖의 이소프로판올에 용해 또는 현탁하고 환류하에 4시간 동안 비등시켰다.
혼합물을 실온으로 냉각한 후 유기 염으로부터 흡인 여과 제거하고 농축하였다. 잔류물을 30 ㎖의 1 N HCl 및 35 ㎖의 에틸 아세테이트로 취하고 상을 분리하였다. 에틸 아세테이트 상을 30 ㎖의 1 N HCl로 1회 재-추출하였다. 수성상을 모아 매회 10 ㎖의 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. NaOH를 사용하여 수성상을 알칼리성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 농축하였다.
7.4 g (80%)의 생성물을 얻었다 (융점 : 126℃)
1H-NMR (DMSO-D6) : 2.4(s,3H), 3.5(s,3H), 6.0(s,1H), 7.2(m,1H), 7.4(m,2H), 8.0(m,1H), 8.55(d,J=2Hz,1H), 9.75(s,NH) ppm.
키랄 칼럼상에서 에난티오머를 분리한 후 (-)-에난티오머를 얻는다 (키랄팩 AS : 베이커사 (Baker) 제품, 이동상 n-헵탄/에탄올=8:2).
융점 : 117℃(에탄올로부터)
비회전 : -62.8。 (MeOH)

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia의 이들의 이성체 및 이들의 염.
    ＜화학식 I＞
    ＜화학식 Ia＞
    식 중,
    R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피리딜, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬 또는 하기 화학식의 라디칼인데,
    여기서, 상기 언급한 고리 계는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 동일한 또는 상이한 치환체 (그 일부가 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 할로겐으로 치환될 수 있음)에 의해 단일 또는 다중 치환될 수 있고(있거나), 상기 언급한 고리 계는 화학식 -S-R6, NR7R8, CO-NR9R10, SO2-CF3및 -A-CH2-R11의 기로 치환될 수 있고,
    여기서,
    R6는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐이고,
    R7, R8, R9및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 페닐, 히드록실-치환된 페닐, 히드록실, (C1-C6)-아실 또는 (C1-C6)-알킬이며, 그 일부가 히드록실, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 페닐 또는 히드록실-치환된 페닐으로 치환될 수 있고,
    A는 O, S, SO 또는 SO2인 라디칼이고,
    R11은 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 단일 또는 다중 치환될 수 있는 페닐이고,
    R2는 화학식 -XR12또는 -NR13R14의 라디칼인데,
    여기서,
    X는 결합 또는 산소이고,
    R12는 수소이거나, 또는 O, CO, NH, -NH-(C1-C4)-알킬, -N-((C1-C4)-알킬)2, S 및 SO2로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 쇄 성분을 함유할 수 있고 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 탄소수 6 내지 10의 아랄킬, 헤테로아릴 또는 화학식 -NR15R16의 기 (여기서, R15및 R16은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 벤질 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄)로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 또는 불포화 (C1-C8)-탄화수소 라디칼이고,
    R13및 R14는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, (C1-C6)-알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이고,
    R3은 수소, 아미노 또는 화학식의 라디칼이거나, 포르밀, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 피리딜이거나, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시, 아지도, 시아노, 히드록실, 카르복실, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 5 내지 7-원의 헤테로시클릭 고리, (C1-C6)-알킬티오 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체 (그 일부가 아지도 또는 아미노로 치환될 수 있음)로 단일 또는 다중 치환될 수 있고(있거나), 트리아졸릴로 치환 (그 일부가 (C1-C6)-알콕시카르보닐로 3회 까지 치환될 수 있음)될 수 있고(있거나), 화학식 -OSO2-CH3또는 (CO)a-NR17R18의 기로 치환될 수 있는 탄소수 8 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼인데,
    여기서, a는 0 또는 1이고, R17및 R18은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 아릴, 탄소수 6 내지 10의 아랄킬을 나타내거나, 또는 (C1-C6)-알콕시카르보닐, 히드록실, 페닐 또는 벤질 (상기 페닐 또는 벤질은 히드록실, 카르복실, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 단일 또는 다중 치환될 수 있음)로 치환될 수 있거나, 화학식 NH-CO-CH3또는 NH-CO-CF3기로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이거나, R17및 R18은 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하고,
    R3은 메톡시로 치환될 수 있는 페닐이거나,
    R2및 R3은 함께 화학식의 라디칼을 형성하고,
    R4는 수소, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 벤조일 또는 탄소수 2 내지 6의 아실이고,
    R5는 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬티오, 카르브알콕시, (C1-C6)-아실옥시, 아미노, 니트로, 모노- 및 (C1-C6)-디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 3회 까지 치환되는 피리딜이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 하기 화학식의 라디칼인데,
    여기서, 상기한 고리 계는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, SO2-CF3, 메틸, 시아노, 아미노, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 카르복실, 메톡시카르보닐 및 화학식 -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2-C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5또는 -S-pCl-C6H4의 라디칼로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 단일 또는 2회 치환될 수 있고,
    R2는 화학식 -XR12또는 -NR13R14의 라디칼인데,
    여기서,
    X는 결합 또는 산소 원자이고,
    R12는 수소이거나, 또는 (C1-C4)-알케닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 또는 (C1-C4)-알킬이며, 이들은 피리딜, 시아노, 페녹시, 벤질 또는 화학식 -NR15R16의 라디칼 (여기서, R15및 R16은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 벤질 또는 (C1-C4)-알킬임)로 치환될 수 있고,
    R13및 R14는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, (C1-C4)-알킬 또는 시클로프로필이고,
    R3은 수소, 아미노 또는 화학식의 라디칼이거나, 포르밀, 시아노, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 또는 피리딜이거나, 또는 할로겐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 히드록실로 치환되거나 트리아졸릴 (그 일부가 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 3회 까지 치환될 수 있음)로 치환될 수 있는, (C1-C4)-알킬이고(이거나) 알킬은 화학식 -OSO2-CH3또는 (CO)a-NR17R18의 기로 치환될 수 있는데,
    여기서, a는 0 또는 1이고, R17및 R18은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 페닐 또는 벤질이거나, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 히드록실, 페닐 또는 벤질로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬이고, 상기 페닐 또는 벤질은 히드록실, 카르복실, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 단일 또는 다중 치환될 수 있고(있거나) (C1-C4)-알킬은 화학식 -NH-CO-CH3또는 -NH-CO-CF3의 라디칼로 치환될 수 있거나, R17및 R18은 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하거나,
    R3은 메톡시로 치환될 수 있는 페닐이거나,
    R2및 R3은 함께 화학식의 라디칼을 형성하고,
    R4는 수소, 메틸, 벤조일 또는 아세틸이고,
    R5는 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알콕시 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 2회 까지 치환되는 피리딜
    인 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 하기 화학식의 라디칼인데,
    여기서, 상기한 고리 계는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, SO2-CF3, 메틸, 시아노, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 메톡시카르보닐 및 화학식 -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2-C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5또는 -S-pCl-C6H4의 라디칼로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 2회 까지 치환될 수 있고,
    R2는 화학식 -XR12또는 -NR13R14의 라디칼인데,
    여기서,
    X는 결합 또는 산소 원자이고,
    R12는 수소이거나, 또는 (C1-C3)-알케닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 또는 (C1-C4)-알킬이며, 이들은 피리딜, 시아노, 페녹시, 벤질 또는 화학식 -NR15R16의 라디칼 (여기서, R15및 R16은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 메틸임)로 치환될 수 있고,
    R13및 R14는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, (C1-C3)-알킬 또는 시클로프로필이고,
    R3은 수소, 아미노 또는 화학식의 라디칼이거나, 포르밀, 시아노, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 또는 피리딜이거나, 또는 불소, 염소, (C1-C3)-알콕시카르보닐, 히드록실로 치환되거나 트리아졸릴 (그 일부가 (C1-C3)-알콕시카르보닐로 3회 까지 치환될 수 있음)로 치환될 수 있는, (C1-C4)-알킬이고(이거나), 알킬은 화학식 -OSO2-CH3또는 (CO)a-NR17R18의 기로 치환될 수 있는데,
    여기서, a는 0 또는 1이고, R17및 R18은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 페닐 또는 벤질이거나, (C1-C3)-알콕시카르보닐, 히드록실, 페닐 또는 벤질로 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬이고, 상기 페닐 또는 벤질은 히드록실, 카르복실, (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 단일 또는 2회 치환될 수 있고(있거나) (C1-C3)-알킬은 화학식 -NH-CO-CH3또는 -NH-CO-CF3의 라디칼로 치환될 수 있거나, R17및 R18은 질소와 함께 모르폴린, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하거나,
    R3은 메톡시로 치환될 수 있는 페닐이거나,
    R2및 R3은 함께 화학식의 라디칼을 형성하고,
    R4는 수소, 메틸, 벤조일 또는 아세틸이고,
    R5는 불소, 염소, (C1-C3)-알콕시 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 2회 까지 치환되는 피리딜
    인 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 2회 까지 치환될 수 있는 페닐이고,
    R2는 X가 산소이고 R12가 탄소수 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 -XR12이고,
    R3은 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이거나,
    R2및 R3은 함께 화학식의 라디칼을 형성하고,
    R4는 수소 또는 아세틸이고,
    R5는 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 치환체로 2회 까지 치환되는 피리딜
    인 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 1 또는 2개의 불소 원자로 치환되는 2-피리딜인 화학식 I 및 Ia의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 구조의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 염.
  8. [A] 화학식 II의 알데히드 화합물을 경우에 따라서 불활성 유기 용매의 존재하에 염기 또는 산을 첨가하거나 첨가하지 않고, 화학식 III의 아미딘 또는 이들의 염산염 및 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나,
    ＜화학식 II＞
    ＜화학식 III＞
    ＜화학식 IV＞
    (식 중, R1, R2, R3및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
    [B] 화학식 V의 화합물을 경우에 따라서 불활성 유기 용매의 존재하에 20℃ 내지 150℃의 온도에서 염기 또는 산을 첨가하거나 첨가하지 않고, 화학식 III의 아미딘과 반응시키거나,
    ＜화학식 V＞
    ＜화학식 III＞
    (식 중, R1, R2, R3및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
    [C] 화학식 II의 알데히드를 화학식 VI의 화합물 및 상기한 화학식 III의 아미딘과 반응시키거나,
    ＜화학식 II＞
    ＜화학식 VI＞
    (식 중, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같음)
    [D] 화학식 II의 알데히드를 암모늄 염의 존재하에 화학식 IV의 화합물 및 화학식 VII의 이미노 에테르와 반응시키는 것
    ＜화학식 VII＞
    (식 중, R1은 (C1-C4)-알킬이고, R5는 상기 정의한 바와 같음)
    을 특징으로 하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
  9. 하기 화학식의 화합물 및 그의 염.
  10. 하기 화학식의 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 1종 이상을 함유하고, 경우에 따라서 제약상 활성 화합물을 더 함유하는 약제.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 1종 이상을 적절한 투여 형태로 전환하고, 경우에 따라서 통상적인 보조제 및 부형제를 사용하는 것을 특징으로 하는 약제의 제조 방법.
  13. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I 및 Ia의 화합물.
  14. 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I 및 Ia의 화합물의 용도.
  15. 급성 또는 만성 바이러스 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I 및 Ia의 화합물의 용도.
  16. 급성 또는 만성 B형 간염의 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I 및 Ia의 화합물의 용도.
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