PL193898B1 - Pochodne dihydropirymidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środki lecznicze i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne dihydropirymidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środki lecznicze i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL193898B1
PL193898B1 PL99343481A PL34348199A PL193898B1 PL 193898 B1 PL193898 B1 PL 193898B1 PL 99343481 A PL99343481 A PL 99343481A PL 34348199 A PL34348199 A PL 34348199A PL 193898 B1 PL193898 B1 PL 193898B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
group
compounds
formula
alkyl
Prior art date
Application number
PL99343481A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343481A1 (en
Inventor
Jürgen Stoltefuss
Siegfried Goldmann
Thomas Krämer
Karl-Heinz Schlemmer
Ulrich Niewöhner
Arnold Paessens
Erwin Graef
Stefan Lottmann
Karl Deres
Olaf Weber
Jörn Stölting
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL343481A1 publication Critical patent/PL343481A1/xx
Publication of PL193898B1 publication Critical patent/PL193898B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

1. Pochodne dihydropirymidyny o ogólnym wzorze I wzglednie ich postacie izomeryczne o wzorze la w których to wzorach R 1 oznacza grupe fenylowa albo grupe o wzorze przy czym wyzej podane uklady pierscieniowe sa ewentualnie jedno- lub wielokrotnie, jednakowo lub róznie podstawio- ne przez podstawniki wybrane z grupy obejmujacej atomy chlorowca, grupy trifluorometylowe, nitrowe, hydroksylowe i (C 1-C 6)- alkilowe, i/lub wyzej podane uklady pierscieniowe sa ewentualnie podstawione przez grupe o wzorze NR 7 R 8 , w której R 7 i R 8 oznaczaja atomy wodoru,……………………………………………………………………………………………………. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne dihydropirymidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środki lecznicze i sposób ich wytwarzania. Pochodne te stanowią nowe związki. Środki lecznicze stosuje się zwłaszcza do leczenia i zapobiegania w przypadku zapalenia wątroby B.
Z publikacji EP 103796 A2 znane są dihydropirymidyny o działaniu wywierającym wpływ na krążenie.
Pochodne dihydropirymidyny, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że przedstawia je ogólny wzór I
względnie ich postacie izomeryczne o wzorze la
w których to wzorach 1
R1 oznacza grupę fenylową albo grupę o wzorze
przy czym wyżej podane układy pierścieniowe są ewentualnie jedno- lub wielokrotnie, jednakowo lub różnie podstawione przez podstawniki wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, grupy trifluorometylowe, nitrowe, hydroksylowe i (C1-C6)-alkilowe, i/lub wyżej podane układy pierścieniowe są ewentualnie podstawione przez grupę o wzorze NR7R8, w której
R7 i R8 oznaczają atomy wodoru,
12
R2 oznacza grupę o wzorze -XR12, w której
X oznacza atom tlenu,
R12 oznacza allil lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C8)-alkilową, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę fenoksy,
R3 oznacza grupę aminową, (C1-C4)-alkilową albo cyklopropyl,
R4 oznacza atom wodoru, 5
R5 oznacza grupę pirydylową, która jest do 3-krotnie jednakowo lub różnie podstawiona przez atom chlorowca, grupę trifluorometylową, grupę (C1-C6)-alkoksylową i (C1-C6)-alkilową, oraz ich sole.
Korzystnie, we wzorach I względnie la podstawniki mają następujące znaczenia
R1 oznacza grupę fenylową albo grupę o wzorze
PL 193 898 B1
przy czym wyżej podane układy pierścieniowe są ewentualnie jedno- lub 2-krotnie, jednakowo lub różnie podstawione przez podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, nitrową, grupę metylową, aminową i hydroksylową,
R2 oznacza grupę o wzorze -XR12, w której
X oznacza atom tlenu,
R12 oznacza allil lub grupę (C1-C4)-alkilową, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę fenoksy, 3
R3 oznacza grupę aminową, cyklopropylową lub (C1-C4)-alkilową,
R4 oznacza atom wodoru, 5
R5 oznacza grupę pirydylową, która jest do 2-krotnie, jednakowo lub różnie, podstawiona fluorem, chlorem, bromem, grupą (C1-C4)-alkoksylową lub (C1-C4)-alkilową, oraz ich sole.
Korzystnie, we wzorach I względnie la podstawniki mają następujące znaczenia
R1 oznacza grupę fenylową albo grupę o wzorze
przy czym wyżej podane układy pierścieniowe są ewentualnie do 2-krotnie, jednakowo lub różnie podstawione podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, grupę hydroksylową, trifluorometylową, aminową, nitrową i metylową,
R2 oznacza grupę o wzorze -XR12, w której X oznacza atom tlenu,
R12 oznacza allil lub grupę (C1-C4)-alkilową, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę fenoksy, 3
R3 oznacza grupę aminową, cyklopropylową albo (C1-C4)-alkilową,
R4 oznacza atom wodoru, 5
R oznacza grupę pirydylową, która jest do 2-krotnie, jednakowo lub różnie, podstawiona przez fluor, chlor, grupę (C1-C3)-alkoksylową albo (C1-C3)-alkilową, oraz ich sole.
Korzystnie, we wzorach l względnie la podstawniki mają następujące znaczenia
R1 oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie do 2-krotnie, jednakowo lub różnie, podstawiona przez fluor, chlor, brom, jod, grupę metylową albo nitrową,
12 12
R oznacza grupę -XR , w której X oznacza atom tlenu, a R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla,
R3 oznacza grupę metylową, etylową albo cyklopropylową,
R4 oznacza atom wodoru, a 5
R5 oznacza grupę pirydylową, która jest do dwukrotnie, jednakowo lub różnie, podstawiona fluorem lub chlorem, oraz ich sole.
5
Korzystnie, we wzorach l względnie laR5 oznacza grupę 2-pirydylową, która jest podstawiona przez 1lub 2 atomy fluoru.
Najbardziej korzystne są związki o następującej budowie
PL 193 898 B1
PL 193 898 B1
Cl
PL 193 898 B1
PL 193 898 B1
PL 193 898 B1
PL 193 898 B1
PL 193 898 B1
PL 193 898 B1
PL 193 898 B1
PL 193 898 B1
PL 193 898 B1
PL 193 898 B1
Szczególnie korzystne są związki o następującej budowie
oraz ich sole.
Sposób wytwarzania pochodnych dihydropirymidyny, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że
[A] aldehydy o ogólnym wzorze Il
R1-CHO (Il) 1 w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z amidynami lub ich chlorowodorkami o wzorze lll
NH (III)
NH, w którym R3 ma znaczenie wyżej podane, i związkami o ogólnym wzorze IV R3-CO-CH2-CO-R2 (lV) w którym R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności obojętnych rozpuszczalników organicznych z dodatkiem lub bez dodatku zasad względnie kwasów, albo
[B] związki o ogólnym wzorze V
PL 193 898 B1
COR“
R—C: H (V)
CO-R w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z amidynami o ogólnym wzorze III
\ nh2 (III) 5 w którym R5 ma znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności obojętnych rozpuszczalników organicznych w temperaturze 20-150°C z dodatkiem lub bez dodatku zasad lub kwasów, albo
[C] aldehydy o ogólnym wzorze II
R1-CHO (II) 1 w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze VI
R-—C=C-CO-R2 | Η (VI) nh2 w którym R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, i z amidynami o ogólnym wzorze lll, jak wyżej opisano, albo
[D] aldehydy o ogólnym wzorze lI poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze lV i z iminoeterami o ogólnym wzorze Vll
w którym R5 ma znaczenie wyżej podane, a R1 oznacza grupę (C1-C4)-alkilową, w obecności soli amonowych.
Środki lecznicze, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że zawierają co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze l albo Iai ewentualnie dalsze farmaceutyczne substancje czynne.
Sposób wytwarzania środków leczniczych, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze l albo la, ewentualnie z zastosowaniem zwykłych substancji pomocniczych i nośników, przeprowadza się w odpowiednią postać do aplikowania.
Związki o ogólnym wzorze l albo la, zgodnie z wynalazkiem, służą do stosowania jako środki lecznicze.
Związki o ogólnym wzorze I albo la, zgodnie z wynalazkiem, służą do wytwarzania środków leczniczych.
Związki o ogólnym wzorze l albo la, zgodnie z wynalazkiem, stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia ostrych lub przewlekłych chorób wirusowych.
Związki o ogólnym wzorze I albo la, zgodnie z wynalazkiem, stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia ostrych lub przewlekłych infekcji zapalenia wątroby B.
Grupa (C1-C8)-alkilowa, zwłaszcza (C1-C6)-alkilowa, oznacza w ramach wynalazku prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-8, zwłaszcza o 1-6 atomach węgla. Przykładowo wymienia się grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, t-butylową, n-pentylową i n-heksylową.
PL 193 898 B1
Korzystna jest prosta lub rozgałęziona grupa alkilowa o 1-4 atomach węgla.
Związki według wynalazku mogą występować w postaciach stereoizomerycznych, które zachowują się jak obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo które nie zachowują się jak obraz i odbicie lustrzane (diastereomery). Wynalazek dotyczy zarówno enancjomerów jak i diastereomerów oraz ich każdorazowych mieszanin. Postacie racemiczne, jak również diastereomery można w znany sposób rozdzielać na składniki stereoizomerycznie jednorodne.
Związki według wynalazku obejmują izomery o ogólnym wzorze l i la oraz ich mieszaniny. W przypadku, gdy R4 oznacza atom wodoru, izomery o wzorach l i la występują w równowadze tautomerycznej:
Związki według wynalazku mogą też występować w postaci soli. W ramach wynalazku korzystne są sole dopuszczalne fizjologicznie.
Jako sole dopuszczalne fizjologicznie wymienia się sole związków według wynalazku z kwasami nieorganiczymi lub organicznymi. Korzystne są sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy lub kwas siarkowy, albo sole z organicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, takimi jak na przykład kwas octowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas benzoesowy, albo kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas fenylosulfonowy, kwas toluenosulfonowy lub kwas naftalenodisulfonowy.
Jako dopuszczalne sole można również brać pod uwagę sole z metalami albo sole amonowe związków według wynalazku. Szczególnie korzystne są np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, oraz sole amonowe, które wywodzą się od amoniaku albo od amin organicznych, takich jak na przykład etyloamina, di-względnie trietyloamina, di-względnie trietanoloamina, dicykloheksyloamina, dimetyloaminoetanol, arginina, lizyna, etylenodiamina lub 2-fenyloetyloamina.
Sposób według wynalazku można wyjaśnić za pomocą następujących schematów:
PL 193 898 B1
We wszystkich wariantach sposobu A, B, C i D jako rozpuszczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne. Wymienia się tu korzystnie alkohole, takie jak etanol, metanol, izopropanol, etery, takie jak dioksan, eter dietylowy, tetrahydrofuran, eter monometylowy glikolu, eter dimetylowy glikolu albo lodowaty kwas octowy, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, acetonitryl, pirydynę i heksametylotriamid kwasu fosforowego.
Temperatura reakcji może się zmieniać w szerokim zakresie. Na ogół proces prowadzi się w temperaturze 20-150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia każdorazowego rozpuszczalnika.
Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem normalnym, ale też pod ciśnieniem podwyższonym. Na ogół proces prowadzi się pod ciśnieniem normalnym.
Reakcję można prowadzić z dodatkiem lub bez dodatku zasad względnie kwasów, okazało się jednak, że proces według wynalazku korzystnie prowadzi się w obecności słabszych kwasów, takich jak np. kwas octowy lub kwas mrówkowy.
Stosowane jako substancje wyjściowe aldehydy o ogólnym wzorze lI są znane albo można je wytwarzać metodami znanymi z literatury (np. T.D. Harris i G.P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979), niemiecki ogłoszony opis patentowy nr 2165260, lipiec 1972, niemiecki ogłoszony opis patentowy 2401665, lipiec 1974, Mijano i inni, Chem. Abstr. 59, (1963), 13929 c, E. Adler i H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961), E.P. Papadopoulos, M. Mardin i Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)).
Stosowane jako substancje wyjściowe ylideno-e-ketoestry o wzorze V można wytwarzać metodami znanymi z literaury (np. G. Jones, The Knoevenagel Condensation w Organic Reactions, tom
XV, 204 i następne (1967)).
Stosowane jako substancje wyjściowe estry kwasów enaminokarboksylowych o wzorze VI iiminoetery o ogólnym wzorze VII są znane albo można je wytwarzać metodami znanymi z literatury (np. S.A. Glickman i A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)).
Stosowane jako substancje wyjściowe estry kwasów β-ketokarboksylowych o ogólnym wzorze lV są znane albo można je wytwarzać metodami znanymi z literatury (np. D. Borrmann, Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen w Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tom Vll/4, 230 i następne (1968); Y. Oikawa, K. Sugano i O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)).
Związki o ogólnym wzorze lll są po części znane albo w przypadku, gdy R5 oznacza difluorowanągrupę pirydylową, nowe i można je wytwarzać w ten sposób, że związki o wzorze VIII
R5-CN (Vlll) w którym R5 ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji jak zwykle poprzez iminoetery i następnie z chlorkiem amonu w metanolu (np. W.K. Fife, Heterocycles 22, 93-96 (1984); T. Sakamoto, S. Kaneda, S. Nishimura, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull. 33, 565-571 (1986)) albo za pomocą innych metod znanych z literatury, takich jak np. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, str. 1969-1972, Boere i inni, J. Organomet.Chem. 1987, 331, 161, Caton i inni, J. Chem. Soc. 1967, 1204.
Wszystkie etapy sposobu prowadzi się pod ciśnieniem normalnym i w zakresie temperatury 0-130°C, korzystnie 20-100°C.
Ze związkupośredniego o następującym wzorze
oraz jego soli można otrzymywać korzystne produkty końcowe. Pod względem soli tego związku wskazuje się na wyżej wymienione sole addycyjne z kwasami, a zwłaszcza na chlorowodorek. Związki te wytwarza się w sposób opisany w przykładach i w związku z tym wskazuje się na niżej podany schemat reakcji.
Związki o wzorze Vlll są znane albo można je wytwarzać znanymi metodami analogicznie do przykładów I i II, przy czym pirydyny o ogólnym wzorze lX
PL 193 898 B1
R5-H (IX) 5 w których wodór występuje w pozycji orto wobec azotu i w których R5 ma wyżej podane znaczenie, najpierw poddaje się reakcji w temperaturze 50-150°C, korzystnie 100°C, w H2O2/lodowatym kwasie octowym do odpowiednich N-tlenków i następnie prowadzi się reakcję z cyjankiem trimetylosililu (TMSCN) w sposób opisany w literaturze w wyżej podanych obojętnych rozpuszczalnikach, korzystnie w acetonitrylu, THF, toluenie w temperaturze pokojowej albo w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, ewentualnie z dodatkiem zasad, takich jak trietyloamina lub DBU, albo w związkach o wzorze X
5 w których Y i Z oznaczają podane dlaR5 podstawniki pierścienia pirydylowego, za pomocą cyjanków, takich jak cyjanek potasu lub cyjanek miedzi, chlor wymienia się na cyjanek, albo w przypadku, gdy R5 oznacza grupę difluoropirydylową, związki o wzorze XI
w których Y' i Z'są jednakowe lub różne i oznaczają chlor lub brom, poddaje się reakcji z fluorkami metali alkalicznych względnie amonu, korzystnie z fluorkiem potasu, metodami znanymi z literatury, w polarnych rozpuszczalnikach, takich jak na przykład poliglikole i ich etery, DMSO albo sulfolan, ewentualnie z dodatkiem katalizatorów przenoszenia faz, w myśl reakcji wymiany chlorowiec-fluor.
Ze związku o podanym niżej wzorze można otrzymywać odpowiedni pośredni produkt amidynowy w sposób przedstawiony w przykładach.
Powyższy sposób odnośnie związków 3,5-difluoropirydylowych można przykładowo przedstawić za pomocą następującego schematu reakcji:
PL 193 898 B1
Działanie przeciwwirusowe związków według wynalazku testuje się w oparciu o metody opisane w publikacjach takich jak Sells i inni (M.A. Sells, M.-L. Chen i G. Acs (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 1005-1009) i Korba i inni (B.E. Korba i J.L. Gerin (1992) Antiviral Research 19, 55-70).
Testy przeciwwirusowe prowadzi się na płytkach do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach. Do pierwszego pionowego szeregu płytki wprowadza się tylko pożywkę i komórki HepG2.2.15. Służą one jako wirusowa próba kontrolna.
Roztwory podstawowe testowanych związków (50 mM) rozpuszcza się najpierw w DMSO, dalsze rozcieńczenia sporządza się w pożywce dla HepG2.2.15. Związki według wynalazku na ogół w testowym stężeniu 100 m M (1. stężenie testowe) pipetuje się każdorazowo do drugiego pionowego 10 szeregu płytki do mikromiareczkowania i następnie w dwóch etapach rozcieńcza się 210-krotnie w pożywce z dodatkiem 2% płodowej surowicy cielęcej (objętość 25 ml).
Do każdego zagłębienia płytki do mikromiareczkowania wprowadza się następnie 225 ml zawiesiny komórek HepG2.2.15 (5 x 104 komórek/ml) w pożywce z dodatkiem 2% płodowej surowicy cielęcej. Testowane próbki poddaje się inkubacji w ciągu 4 dni w temperaturze 37°C, 5% CO2.
Następnie ciecz znad osadu odsysa się i odrzuca, a do zagłębień dodaje się 225 ml świeżo sporządzonej pożywki. Związki według wynalazku dodaje się każdorazowo ponownie w postaci 10-krotnie stężonego roztworu w objętości 25 ml. Próbki poddaje się dalszej inkubacji w ciągu 4 dni.
Przed zbiorem cieczy znad osadu dla oznaczenia działania przeciwwirusowego komórki HepG2.2.15 bada się pod mikroskopem optycznym albo za pomocą metod biochemicznych (np. barwienie błękitem Alamar albo barwienie błękitem trypanowym) na zmiany cytotoksyczne.
Następnie ciecz znad osadu zbiera się i odsysa się w próżni w komorach Dot-Blot o 96 zagłębieniach pokrytych napiętą błoną nylonową (zgodnie ze wskazówkami wytwórcy).
Oznaczanie cytotoksyczności
Wywołane substancją cytotoksyczne lub cytostatyczne zmiany komórek HepG2.2.15 określa się np. za pomocą mikroskopu optycznego jako zmiany w morfologii komórek. Takie wywołane substancją zmiany komórek HepG2.2.15 w porównaniu z komórkami nietraktowanymi obserwuje się np. jako lizę komórek, wakuolizację albo zmienioną morfologię komórek. Cytotoksyczność 50% (Tox.-50) oznacza, że 50% komórek wykazuje morfologię porównywalną z odpowiednią kontrolą komórek.
Tolerowanie niektórych związków według wynalazku testuje się dodatkowo na innych komórkach żywicielach, takich jak np. komórki HeLa, pierwotne obwodowe komórki krwi człowieka albo transformowane linie komórkowe, takie jak komórki H-9.
Nie stwierdza się żadnych cytotoksycznych zmian przy stężeniu związków według wynalazku >10 mM.
PL 193 898 B1
Oznaczanie działania przeciwwirusowego
Po przeniesieniu cieczy znad osadu na błonę nylonową urządzenia Blot (patrz wyżej) ciecze znad osadu komórek HepG2.2.15 poddaje się denaturacji (1,5 M NaCl/0,5 N NaOH), po czym zobojętnia się (3 M NaCl/0,5 M Tris HCl, pH 7,5) i przemywa się (2xSSC). Następnie DNA spieka się z błoną przez inkubację filtru w temperaturze 120°C w ciągu 2-4 godzin.
Hybrydyzacja DNA
Wykrywanie wirusowego DNA traktowanych komórek HepG2.2.15 na filtrach nylonowych prowadzi się zazwyczaj za pomocą nieradioaktywnych, znaczonych digoksygeniną, specyficznych wobec zapalenia wątroby B sond DNA, które zgodnie ze wskazówkami wytwórcy znaczy się digoksygeniną, oczyszcza i stosuje do hybrydyzacji.
Hybrydyzację wstępną i hybrydyzację prowadzi się, stosując 5xSSC, 1xreagent blokujący, 0,1% N-lauroilosarkozynę, 0,02% SSDS i 100 mg DNA spermy śledzia. Hybrydyzację wstępną prowadzi się w ciągu 30 minut w temperaturze 60°C, hybrydyzację specyficzną prowadzi się, stosując 20-40 ng/ml traktowanego digoksygeniną i denaturowanego HBV-specyficznego DNA (14 godzin, 60°C). Następnie filtry przemywa się.
Wykrywanie HBV DNA za pomocą przeciwciał digoksygeniny
Immunologiczne wykrywanie znaczonego digoksygeniną DNA prowadzi się według wskazówek wytwórcy:
Filtry przemywa się i poddaje się wstępnej hybrydyzacji w reagencie blokującym (według wskazówek wytwórcy). Następnie prowadzi się hybrydyzację za pomocą przeciwciał Anti-DlG sprzężonych z alkaliczną fosfatazą w ciągu 30 minut. Po przemywaniu substrat wprowadza się do alkalicznej fosfatazy, CSPD, w ciągu 5 minut poddaje inkubacji z filtrami, po czym pakuje się do folii plastikowej i poddaje dalszej inkubacji w ciągu 15 minut w temperaturze 37°C. Chemiluminescencję sygnałów DNA specyficznych dla zapalenia wątroby B uwidocznia się przez ekspozycję filtrów na filmie rentgenowskim (inkubacja w zależności od mocy sygnałów: 10 minut do 2 godzin).
Półmaksymalne stężenie hamujące (lC-50, stężenie hamujące 50%) określa się jako stężenie, przy którym w porównaniu z nietraktowaną próbą pasma specyficzne dla zapalenia wątroby B zostają zredukowane za pomocą związków według wynalazku o 50%.
Traktowanie komórek HepG2.2.15 produkujących wirusa zapalenia wątroby B związkami według wynalazku prowadzi nieoczekiwanie do redukcji wirusowego DNA w cieczy znad osadu kultury komórkowej, który został oddzielony od komórek w postaci wirionów w cieczy znad osadu kultury komórkowej.
Związki według wynalazku wykazują nowe, nie dające się przewidzieć i cenne działanie przeciwko wirusom. Działają one niespodziewanie przeciwwirusowo wobec wirusów zapalenia wątroby B (HBV) i w związku z tym nadają się do leczenia schorzeń wywołanych wirusem, zwłaszcza ostrych i przewlekłych infekcji wirusowych HBV. Przewlekłe schorzenie wirusowe wywołane przez HBV może prowadzić do obrazów chorobowych o zróżnicowanym stopniu ciężkości; jak wiadomo, przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby B prowadzi w licznych przypadkach do marskości wątroby i/lub do raka wątrobowokomórkowego.
Jako dziedziny zalecane do stosowania związków według wynalazku można wymienić na przykład:
Leczenie ostrych i przewlekłych infekcji wirusowych, które mogą prowadzić do zakaźnego zapalenia wątroby, na przykład infekcje wirusami zapalenia wątroby B. Szczególnie korzystne jest leczenie przewlekłych infekcji zapalenia wątroby B i leczenie ostrych infekcji wirusowych zapalenia wątroby B.
Wynalazek obejmuje też preparaty farmaceutyczne, które obok nietoksycznych, obojętnych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników zawierają jeden lub więcej związków o wzorze l, la względnie związków z tabeli A, albo które składają się z jednej lub więcej substancji czynnej o wzorze l i la, oraz sposób wytwarzania takich preparatów.
Substancje czynne o wzorach l i la powinny w wyżej wymienionych preparatach farmaceutycznych występować w stężeniu około 0,1 do 99,5% wagowych, korzystnie około 0,5 do 95% wagowych całej mieszaniny.
Wyżej wymienione preparaty farmaceutyczne oprócz związków o wzorze l i la mogą zawierać też dalsze farmaceutyczne substancje czynne.
Wyżej opisane preparaty farmaceutyczne wytwarza się w znany sposób, np. drogą mieszania jednej lub więcej substancji czynnej z jednym lub więcej nośnikiem.
PL 193 898 B1
Na ogół dla uzyskania pożądanych skutków okazało się korzystne zarówno w medycynie jak i w weterynarii podawanie jednej lub więcej substancji czynnej według wynalazku w łącznej ilości około 0,5 do około 500, korzystnie 1do 100 mg/kg wagi ciała w ciągu 24 godzin, ewentualnie w postaci kilku dawek pojedynczych. Dawka pojedyncza zawiera jedną lub kilka substancji czynnych korzystnie w ilości około 1do około 80, zwłaszcza 1do 30 mg/kg wagi ciała. Może jednak okazać się pożądane odstąpienie od wymienionego dawkowania, a mianowicie w zależności od rodzaju i wagi ciała traktowanego obiektu, od rodzaju i stopnia schorzenia, od rodzaju preparatu i sposobu aplikowania leku, oraz od czasu względnie przedziału czasowego, w którym zachodzi podawanie.
Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków wyjściowych.
Przykład l. N-tlenek 3-fluoropirydyny
11,10 g (114,324 mmoli) 3-fluoropirydyny rozpuszcza się w 74,00 ml kwasu octowego. Dodaje się 22,20 ml H2O2i miesza się w ciągu 7 godzin w temperaturze łaźni 100°C. Następnie zatęża się do objętości 30 ml, dodaje się 30 ml wody i ponownie zatęża się do objętości 30 ml. Roztwór miesza się z dichlorometanem, alkalizuje się za pomocą K2CO3, warstwy rozdziela się, fazę wodną wytrząsa się 2-krotnie z dichlorometanem, suszy się i zatęża.
Wydajność: 11,5 g (88,9%)
Temperatura topnienia: 66-68°C.
Przykład II. 2-Cyjano-3-fluoropirydyna
5,20 g (45,980 mmoli) związku z przykładu l rozpuszcza się w 50 ml acetonitrylu. W atmosferze argonu dodaje się 13,70 g (138,092 mmoli) trimetylosililonitrylu i powoli wprowadza się 12,80 ml trietyloaminy. Roztwór miesza się w ciągu 7 godzin w warunkach powrotu skroplin przez noc w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu z zastosowaniem strumieniowej pompki wodnej pozostałość roztwarza się w dichlorometanie, wytrząsa się 2 razy z 50 ml 2N węglanu sodu, przemywa się wodą, suszy się i zatęża.
Wydajność (surowy produkt): 5,3 g (olej)
Chromatografia kolumnowa: chlorek metylenu do chlorek metylenu/octan etylu 10:1
Olej zestala się.
Przykład III. Chlorowodorek 2-amidyno-3-fluoropirydyny
10,30 g (84,355 mmoli) związku z przykładu II rozpuszcza się w 30 ml metanolu. Do roztworu dodaje się roztwór 0,40 g (17,391 mmoli) sodu w 65 ml metanolu i miesza się w ciągu 72 godzin w temperaturze 20°C. Następnie dodaje się 5,44 g (101,682 mmoli) chlorku amonu (rozdrobnionego) i 17,39 mmoli (1,04 ml) kwasu octowego, miesza się w ciągu 28 godzin w temperaturze 40°C i chłodzi
PL 193 898 B1 się. Nierozpuszczoną sól odsysa się (1,78 g), zatęża, zatęża z acetonem, po czym miesza z acetonem, odsysa i przemywa.
Wydajność: 10,6 g
Temperatura topnienia: ~150°C (rozkład)
Przykład lV. 2-Cyjano-3,5-dichloro-pirydyna
Metoda 1:
g (0,158 mola) 1-tlenku 3,5-dichloro-pirydyny (Johnson i inni, J. Chem. Soc. B, 1967, 1211) rozpuszcza się w 80 ml CH2Cl2 i kolejno dodaje się 21,8 ml (0,174 mola) cyjanku trimetylosililu i 14,6 ml (0,158 mola) chlorku kwasu dimetylokarbaminowego i miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny dodaje się 100 ml 10% roztworu NaHCO3 i w ciągu 10 minut miesza się intensywnie. Po rozdzieleniu faz wytrząsa się 1 raz z CH2Cl2 i połączone fazy organiczne suszy się i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii za pomocą CH2Cl2 na żelu krzemionkowym i przekrystalizowuje się z niewielkiej ilości metanolu. Otrzymuje się 11 g (40,2%) 2-cyjano-3,5-dichloropirydyny (temperatura topnienia: 102°C).
Metoda 2:
Analogicznie do R. Troschuetz i innych, J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1815-1821, 150 ml eteru dimetylowego glikolu dietylenowego (Diglyme), 47,68 g (0,261 mola) 2,3,5-trichloropirydyny, 2,0 g (0,005 mola) bromku tetrafenylofosfoniowego, 4,0 g (0,024 mola) drobno sproszkowanego jodku potasui 75,0 g (0,838 mola) cyjanku miedzi (l) łączy się w atmosferze azotu i miesza się w ciągu 24 godzin w warunkach powrotu skroplin. Następnie dodaje się dalsze 100 ml Diglyme, 2,0 g (0,005 mola) bromku tetrafenylofosfoniowego, 4,0 g (0,024 mola) drobno sproszkowanego Kl i 75 g (0,838 mola) CuCN i miesza się dalej w ciągu 89 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (RF). Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsysa się, a przesącz uwalnia się w dużym stopniu od Diglyme drogą destylacji. Pozostałość roztwarza się w toluenie i przemywa się wodnym roztworem soli Mohra, a następnie roztworem NaHCO3 (test nadtlenkowy). Następnie wodą przemywa się do stanu wolnego od Diglyme. Następnie sączy się przez celit, przesącz suszy się nad MgSO4 i roztwór zatęża się. Otrzymuje się 18,0 g (40,0%) 2-cyjano-3,5-dichloropirydyny.
Przykład V. 3,5-Difluoro-pirydyno-2-karbonitryl
Do 50 g (0,29 mola) 3,5-dichloro-pirydyno-2-karbonitrylu (przykład IV), 33,6 g (0,58 mola) fluorku potasu i 10 g glikolu polietylenowego 8000 wprowadza się 125 ml DMSO i ogrzewa się w ciągu 30 minut w temperaturze 160°C. Po ochłodzeniu produkt wraz z DMSO oddestylowuje się w wysokiej próżni, destylat wprowadza się do wody, ekstrahuje się toluenem i suszy się nad Na2SO4. Produkt poddaje się dalszej reakcji w postaci roztworu toluenowego.
Wartość Rf: 0,43 (cykloheksan/octan etylu =7:3)
Przykład VI. Chlorowodorek 3,5-difluoro-2-pirydynokarboksimidamidu
PL 193 898 B1
33,4 g (0,624 mola) chlorku amonu zawiesza się w 1 litrze toluenu i chłodzi się do temperatury 0-5°C. Następnie wkrapla się 328 ml trimetyloglinu (2M w heksanie, 0,624 mola) i miesza się w temperaturze pokojowej aż do zakończenia wydzielania metanu. Następnie wkrapla się toluenowy roztwór 3,5-dichloro-pirydyno-2-karbonitrylu (roztwór z przykładu V), po czym miesza się przez noc w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu do temperatury 0°do -5°C wkrapla się MeOH aż do zakończenia wydzielania gazu, sole odsysa się i 2-krotnie przemywa się niewielką ilością MeOH. Następnie odwirowuje się, pozostałość rozpuszcza się w 500 ml CH2Cl2/MeOH (9:1) i ponownie odsysa się nieorganiczne sole. Po odwirowaniu jako pozostałość otrzymuje się 23,6 g (39,1%) 3,5-difluoro-2-pirydynokarboksimidamidu w postaci chlorowodorku (temperatura topnienia: 183°C).
1H-NMR (DMSO-D6): 8,3-8,45(m, 1H), 8,8(d, J=2Hz, 1H), 9,7(s, szeroki, 4H) ppm
Przykład VII. Ester metylowy kwasu 2-acetylo-3-(2-chloro-4-fluorofenylo)-2-propenowego
g (315 mmoli) 2-chloro-4-fluoro-benzaldehydu i 36,6 g (315 mmoli) estru metylowego kwasu acetylooctowego rozpuszcza się w 150 ml izopropanolu i traktuje się 1,7 ml octanu piperydyny. Miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza się chlorkiem metylenu i wytrząsa z wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Produkt w postaci surowej poddaje się dalszej reakcji w postaci mieszaniny cis/trans.
Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków końcowych.
Pr zykł a d 1. Ester etylowy kwasu 4-(2-bromofenylo)-2-(3-fluoropirydyn-2-ylo)-6-metylo-1,4-dihydro-pirymidyno-5-karboksylowego
92,50 mg (500 mmoli) 2-bromobenzaldehydu w 3,00 ml etanolu miesza się kolejno z 65,0 mg estru etylowego kwasu acetylooctowego, 91,80 mg związku z przykładu III i 43,06 mg octanu sodu i gotuje się w ciągu 6 godzin. Następnie chłodzi się, zatęża się, rozpuszcza się w 2 ml 1N HCl i 4 ml wody i octanu etylu, rozdziela się, fazę organiczną ekstrahuje się 1ml 1N HCli wodą i połączone fazy wodne przemywa się eterem. Fazę wodną alkalizuje się rozcieńczonym roztworem amoniaku, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą, suszy i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości eteru, przy czym wykrystalizowuje produkt. Produkt ten odsysa się, przemywa się eterem i suszy się w temperaturze 60°C w próżni.
Chromatografia cienkowarstwowa (DC): czysty (toluen/octan etylu = 4:1)
Wydajność: 92 mg (44%)
Temperatura topnienia: 163-165°C.
Analogicznie do przykładu 1 wytwarza się związki zebrane w tabeli 1.
PL 193 898 B1
T a b e l a 1
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
lAl
LA CI
ο
2 H,C^ X Λ X τΓ *Ί 121-123 -
h3c^
Α υ< F
F ^F
c I ^Cl
3 Ν >120 -
μ H3C^N- Χ^Ν ||
Η FX I)
-ο w 9 Al
4 ΓίΝ II F 152-53 -
HF η UL Ί< ι ^ίΓι
Η
%- θ'
5 142-143 -
h II F
h3c Ψ Μ
Η
(l
h3c\ < 3 ο >Ac,
6 ° ιΓ II 142-143 -
μ η3ο^ II ι >L . (Γ V ch3
1 Η Μ
PL 193 898 B1 cd. tabeli 1
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
Λ
7 H3COOC T 'hi!1 139-140 -
h3c AA Ίη
H
HCX 3 O LA Cl
8 D 11 F 173-175 -
k2n^ T tS
H
Ij
H’C'O -©LL^.
9 ° ιΓ II F 174-175 -
H3C νΑί
Η N„
F
ίίΊ
10 H3% 127-129
OT' Ίι II
V H Jl .N. Η Ί
H ,, F
Cl
ęn3 ΊίΊ
11 A, cr> Π^Ν II 133-134 -
h3c< Η Jl .N.
Μ
PL 193 898 B1 cd. tabeli 1
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
ί|
H,C^ 3 ο
12 ° ιΓ 110-111 -
II h3c II ,N. i
w
ify
Η’% ^Cl
13 0 li 3 I Π x HCl 222 rozkład -
ł H F
14 Η3% i 1 F O ογύ 11 'F F 140-142
πγ II 1 m
1 H
i|
15 H.C^ < 3 O ο-γ JL F N II F F 165-167 -
h3c^ 1! I A
1 H
Jj
16 H3c—c?1_' 'Cl F 180-182
ojł H3(T J 'NT I yS
H
PL 193 898 B1 cd. tabeli 1
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
ιΡί
H,C > Cl
3 \ O
17 o7 Xjl F 148-149 -
h3cx A
H nY
F
ίι^Ι
Cl
18 H3C-0 A N F 121-123 -
o7
h3c 1 Η 1
1 H n>A
F
Λ
H,C LA
19 <-0 ci 151-153 -
-lA N F
o7 II ii
H3C' I ΪΊ
1 H
CH, rf
k' t
0 V -ci
117-119
20 A A N /-/-enancjomer z przykładu 4 -
”3θ II >*· Ί
H F A
H,C O Cl
21 V 0 A Cl 138-140 -
H3c- *1 yS
A
PL 193 898 B1 cd. tabeli 1
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
22 h3c-0 —ilN 163-165 -
23 H2C=x L 2 \ α o 1 >-γγ F Η3°^ΐ ifS h 124-126 -
24 O-Λ O. O >n, H’c f ΙΙΊ H 123-125 -
25 1 h3c Lk ^-° i Λ—rr^N f όΠΙ Jl 1 H3C V ΙΙΊ H 145-146 -
26 >/—A F 120-122 -
PL 193 898 B1 cd. tabeli 1
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
h3c-o Τ' XCI
27 om ji Cl 144-146 -
h3c 1 yS
1 H
Cl lY 1 0 + / o=z
28 h3c-0 | N F 135-137 -
o J 1 ίί
h3c ΪΊ
H
H3C-0 Yr
29 σ 1 rj 1 143-144 -
h3c< yS
H
Br
rS
LJ
30 h3c-o F 156-157 -
0 1 1 JL 1
h3c ΪΊ
H
Br
ίιΊ
31 H3<\-_ 0 O 134-135
li tf F
oz JI 0
h3cx Ύί
A
PL 193 898 B1 cd. tabeli 1
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
32 OH Λ—Ti^n F S'C 4¾ 247-248 -
35 F h3c—h2c-o y~T| N F ° Jl X 1 H3° Ϊ ΙΙΊ H N^J /-/-enancjomer przykładu 19 129-130°C -
36 Br h3c—h2c-o Π’0 H 126-127 -
37 Br h3c—h2c-o JL^F >/—[f|N F H 156-158 -
38 Cl ά, h3c—h2c-o 1 t?—if^N F 162-163 -
PL 193 898 B1 cd. tabeli 1
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
39 F h3c—h2c-o T 3 - n6 167-169 -
40 F h3c—h2c-o I λ—rf^N f οΗί II 1 HaC i HI H 129-130 -
41 H3C—H2c-O rf—rf^N F 163-164 -
42 Cl h,c—o JL F OJIa -c Γϋ 120-122 -
43 h3c-o f f óhrji ϊ ·' n6 103-104 -
PL 193 898 B1 cd. tabeli 1
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
44 A flcclc. JL Ti n+ cr h3c 7 H Ap F 210-212 -
45 n3C ψΧι ° 11 i H’c 7 ΐίΊ Η ΝΆ 132-133°C -
46 F KC. (1 3 γχι ° λλλ 95-96°C -
47 F HA Ck 0 xCXX - ήδ 154-155°C -
48 „ CU ° 1 jL X -KO 131-132°C -
PL 193 898 B1 cd. tabeli 1
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
49 °©χ £ H3C 1* ΐίη Η 137-138°C -
50 CI μι ρ Η H3C\__-Ο °^Χ1 X η3° I ιΓί Η 184-186°C -
51 CIV^/CI Η^ο ψ ° 111 Λ 1 Η Ν\© 133-134°C -
52 Ι· ϊ °^Ν Α h3c^o ο^ν F HaC ι ΗΊ η Ν\© 135-136°C -
53 F Ο Y^CI H Jl X HaC 1 lf Η Us 131°C -
PL 193 898 B1 cd. tabeli 1
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
54 F Λ H'C'° 1 1 N h3c v iTN<j h AA Óh3 bezpostaciowy 0.17 /cyklo- heksanoctan etylu =7:3)
55 F „A, «.c^AA, ya 124°C -
56 F „A H3C'^^O'^jxA^N h3c 7 τΓΝ^1 h A, 141°C -
57 F A Ά Λ A x H3C 1 if H AA / H3C 132°C -
58 F o y^ci ^A JA κ HaC i iT H AA H3cA bezpostaciowy 0.14 /cyklo- heksanoctan etylu =7:3)
PL 193 898 B1 cd. tabeli 1
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
59 F o ηΑ-ci HaC i ιΓΝ^Ί H F ^^ T bezpostaciowy 0.23 /cykloheksanoctan etylu = 7:3)
60 F .A h-c'oMn H’c I jfL H pA\^A\F 126°C -
P r z y k ł a d 61. Ester metylowy kwasu 4-(2-chloro-4-fluorofenylo)-2-(3,5-difluoro-2-pirydynylo)-6-metylo-1,4-dihydro-pirymidyno-5-karboksylowego (patrz tabela)
4,5 g (23,2 mmoli) chlorowodorku 3,5-difluoro-2-pirydynokarboksimidamidu (przykład VI) wraz z7,7 g (30 mmoli) estru metylowego kwasu 2-acetylo-3-(2-chloro-4-fluorofenylo)-2-propenowego (przykład VII) i 2,3 g (27,9 mmoli) octanu sodu rozpuszcza się względnie zawiesza w 120 ml izopropanolu i gotuje się w ciągu 4 godzin w warunkach powrotu skroplin.
Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsysa się nieorganiczne sole i przesącz zateża się. Pozostałość roztwarza się w 30 ml 1N HCl i 35 ml octanu etylu i fazy rozdziela się. Fazę octanu etylu ekstrahuje się jeszcze raz 30 ml 1N HCl. Połączone fazy wodne wytrząsa się trzykrotnie z porcjami po 10 ml eteru dietylowego. Fazę wodną alkalizuje się za pomocą NaOH i wytrząsa się z octanem etylu. Fazy organiczne suszy się nad Na2SO4 i zateża się. Otrzymuje się 7,4 g (80%) produktu (temperatura topnienia: 126°C).
1H-NMR (DMSO-D6): 2,4(s, 3H), 3,5(s, 3H), 6,0(s, 1H), 7,2(m, 1H), 7,4(m, 2H), 8,0(m, 1H), 8,55(d, J=2Hz, 1H), 9,75(s, NH) ppm
Po rozdzieleniu enancjomerów na chiralnych kolumnach (Chiralpak AS firmy Baker, środek rozwijający: n-heptan/etanol = 8:2) można otrzymać (-)-enancjomer.
Temperatura topnienia: 117°C (z etanolu)
Skręcalność właściwa: -62,8° (MeOH)
PL 193 898 B1
T a b e l a 2
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
61 F Ą H,(\ X 3 O j| p > H F ^^ T 117°C /etanol/ (-)-enancjomer -
62 F Ą H3C^XxO'^xrj^^'N H3° I lfN^ H F ^^ T bezpostaciowy (-)-enancjomer 0.23 /cyklo- heksanoctan etylu = 7:3)
63 F h3c-o XCI Λ—r, n «7 x x ΚΟ'Ύ'γ'Υ Λ II H N\X bezpostaciowy 0.36 /toluenoctan etylu = 1:1) /-/- enancjomer
64 F a, h3c-0 = ο>Υχ ? HsC i li] H NX 119-120°C (-)-enancjomer
PL 193 898 B1 cd. tabeli 2
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
65 Br o H3cAy\| HaC 1 iTL H 159°C -
66 1 ΗΛΑ 154°C -
67 Br h’V Ok ° ll I) ?' H’c 7 ιΓί H N^J bezpostaciowy 0.33 /toluenoctan etylu =1:1) /-/- enancjomer
68 F o y^c| h3c-^ Aa ° II Γ HaC 1 [fY bezpostaciowy 0.30 /cyklo- heksanoctan etylu =7:3)
69 F o M^c. AAf% h AkA\ cr xi 152°C 0.35 /cyklo- heksanoctan etylu =7:3)
PL 193 898 B1 cd. tabeli 2
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
70 Br H,C ίΐ 1 v° y© ° 11 I HLCx^N'''X>rXA1 3 1 Η Νχ^Ι bezpostaciowy 0.33 /toluen-octan etylu =1:1)
71 Cl H,C fl 1 V° JL F ° 1 i i h3c y ιΓ η H M 91-93°C (-)-enancjomer
72 (A /O ° TA H=>c\ A A 1 AT H3C v lfL hfJU bezpostaciowy 0.20 /cyklo- heksan-octan etylu =1:1)
73 o Υ^νη2 H3C\ A A ° II Γ H=c 7 TiA Hf/U bezpostaciowy 0.27 (CH2Cl2/ MeOH=95:5)
74 F o Hs% χ χ n AA 362
PL 193 898 B1 cd. tabeli 2
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
75 F A Αν A 376
76 F A Ι^νΧΖ|ΓΝ<^ι CH3 A f 371
77 ęH3 A H3C 7 hfA^ 372
78 ęH3 0 Ma Π'θ^θ JaL θΗ3 H f>A 385
79 □ A fi 1 F F Η3Ο^Α<η^Ν H’c i IlA hfA 408
PL 193 898 B1 cd. tabeli 2
Przykład nr Budowa T.t.[°C] Rf
80 oQ< A X F F HjC^° jiX9 CH, H JL X 421
81 CK + O“ XX X A X f F H3° ° || H H3° 7 lfNX H fAa 453
82 ck+zo- ΧΓ X X X f F CH3 Η 466
83 F X X X f F H3C ° ]| fj1 H3C 7 ΐδδ H Ak 425
84 oA H3C'^O'x^jzX^N γ^ν^ιΓν<ϊι CH, H Jt X 3 371
T.t./°C/ = temperatura topnienia w stopniach Celsjusza

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne dihydropirymidyny o ogólnym wzorze I względnie ich postacie izomeryczne o wzorze la w których to wzorach 1
    R1 oznacza grupę fenylową albo grupę o wzorze przy czym wyżej podane układy pierścieniowe są ewentualnie jedno- lub wielokrotnie, jednakowo lub różnie podstawione przez podstawniki wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, grupy trifluorometylowe, nitrowe, hydroksylowe i (C1-C6)-alkilowe, i/lub wyżej podane układy pierścieniowe są ewentualnie podstawione przez grupę o wzorze NR7R8, w której
    R7 i R8 oznaczają atomy wodoru,
    2 12
    R2 oznacza grupę o wzorze -XR12, w której
    X oznacza atom tlenu,
    R12 oznacza allil lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C8)-alkilową, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę fenoksy,
    R3 oznacza grupę aminową, (C1-C4)-alkilową albo cyklopropyl,
    R4 oznacza atom wodoru, 5
    R5 oznacza grupę pirydylową, która jest do 3-krotnie jednakowo lub różnie podstawiona przez atom chlorowca, grupę trifluorometylową, grupę (C1-C6)-alkoksylową i (C1-C6)-alkilową, oraz ich sole.
  2. 2. Związki o ogólnym wzorze I względnie la według zastrz. 1, w których to wzorach 1
    R1 oznacza grupę fenylową albo grupę o wzorze
    PL 193 898 B1 przy czym wyżej podane układy pierścieniowe są ewentualnie jedno- lub 2-krotnie, jednakowo lub różnie podstawione przez podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, nitrową, grupę metylową, aminową i hydroksylową,
    R2 oznacza grupę o wzorze -XR12, w której
    X oznacza atom tlenu,
    R12 oznacza allil lub grupę (C1-C4)-alkilową, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę fenoksy, 3
    R3 oznacza grupę aminową, cyklopropylową lub (C1-C4)-alkilową,
    R4 oznacza atom wodoru, 5
    R5 oznacza grupę pirydylową, która jest do 2-krotnie, jednakowo lub różnie, podstawiona fluorem, chlorem, bromem, grupą (C1-C4)-alkoksylową lub (C1-C4)-alkilową, oraz ich sole.
  3. 3. Związki o ogólnym wzorze li la według zastrz. 1, w których to wzorach 1
    R1 oznacza grupę fenylową albo grupę o wzorze przy czym wyżej podane układy pierścieniowe są ewentualnie do 2-krotnie, jednakowo lub różnie podstawione podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, jod, grupę hydroksylową, trifluorometylową, aminową, nitrową i metylową,
    R2 oznacza grupę o wzorze -XR12, w której X oznacza atom tlenu,
    R12 oznacza allil lub grupę (C1-C4)-alkilową, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę fenoksy, 3
    R3 oznacza grupę aminową, cyklopropylową albo (C1-C4)-alkilową,
    R4 oznacza atom wodoru, 5
    R5 oznacza grupę pirydylową, która jest do 2-krotnie, jednakowo lub różnie, podstawiona przez fluor, chlor, grupę (C1-C3)-alkoksylową albo (C1-C3)-alkilową, oraz ich sole.
  4. 4. Związki o ogólnym wzorze l względnie la według zastrz. 1, w których to wzorach 1
    R1 oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie do 2-krotnie, jednakowo lub różnie, podstawiona przez fluor, chlor, brom, jod, grupę metylową albo nitrową,
    2 12 12
    R2 oznacza grupę -XR12, w której X oznacza atom tlenu, a R12 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla,
    R3 oznacza grupę metylową, etylową albo cyklopropylową,
    R4 oznacza atom wodoru, a 5
    R5 oznacza grupę pirydylową, która jest do dwukrotnie, jednakowo lub różnie, podstawiona fluorem lub chlorem, oraz ich sole.
    5
  5. 5. Związki o ogólnym wzorze I względnie la według zastrz. 1 do 4, w których to wzorach R5 oznacza grupę 2-pirydylową, którą jest podstawiona przez 1lub 2 atomy fluoru.
  6. 6. Związki według zastrz. 1 o następującej budowie
    PL 193 898 B1
    PL 193 898 B1
    Cl
    PL 193 898 B1
    PL 193 898 B1
    PL 193 898 B1
    PL 193 898 B1
    PL 193 898 B1
    PL 193 898 B1
    PL 193 898 B1
    PL 193 898 B1
    PL 193 898 B1
    PL 193 898 B1
  7. 7. Związki według zastrz. 1 o następującej budowie:
    oraz ich sole.
  8. 8. Sposób wytwarzania związków o wzorze l względnie la określonych w zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że [A] aldehydy o ogólnym wzorze Il
    R1-CHO (lI) w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z amidynami lub ich chlorowodorkami o wzorze lII
    NH (III)
    NH, w którym R3 ma znaczenie wyżej podane, i związkami o ogólnym wzorze IV R3-CO-CH2-CO-R2 (lV) w którym R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności obojętnych rozpuszczalników organicznych z dodatkiem lub bez dodatku zasad względnie kwasów, albo [B] związki o ogólnym wzorze V
    PL 193 898 B1
    COR3
    R1—C=C (V) H \
    CO-R2
    1 2 3 w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z amidynami o ogólnym wzorze lII w którym R5 ma znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności obojętnych rozpuszczalników organicznych w temperaturze 20-150°C z dodatkiem lub bez dodatku zasad lub kwasów, albo [C] aldehydy o ogólnym wzorze II
    R1-CHO (lI) 1 w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze VI
    R— C=C—CO-R2 | Η (VI) nh2 w którym R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, i z amidynami o ogólnym wzorze III, jak wyżej opisano, albo [D] aldehydy o ogólnym wzorze II poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze IV i z iminoeterami o ogólnym wzorze VII w którym R5 ma znaczenie wyżej podane, a R1 oznacza grupę (C1-C4)-alkilową, w obecności soli amonowych.
  9. 9. Środki lecznicze, znamienne tym, że zawierają co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze I albo la określonych w zastrz. 1do 7 i ewentualnie dalsze farmaceutyczne substancje czynne.
  10. 10. Sposób wytwarzania środków leczniczych, znamienny tym, że co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze I albo la określonych w zastrz. 1 do 7, ewentualnie z zastosowaniem zwykłych substancji pomocniczych i nośników, przeprowadza się w odpowiednią postać do aplikowania.
  11. 11. Związki o ogólnym wzorze I albo la określonych w zastrz. 1 do 7 do stosowania jako środki lecznicze.
  12. 12. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I albo la określonych w zastrz. 1 do 7 do wytwarzania środków leczniczych.
  13. 13. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I albo la określonych w zastrz. 1 do 7 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia ostrych lub przewlekłych chorób wirusowych.
  14. 14. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze lalbo la określonych w zastrz. 1 do 7 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia ostrych lub przewlekłych infekcji zapalenia wątroby B.
PL99343481A 1998-04-18 1999-04-07 Pochodne dihydropirymidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środki lecznicze i sposób ich wytwarzania PL193898B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817264A DE19817264A1 (de) 1998-04-18 1998-04-18 Neue Dihydropyrimidine
PCT/EP1999/002344 WO1999054326A1 (de) 1998-04-18 1999-04-07 Dihydropyrimidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343481A1 PL343481A1 (en) 2001-08-27
PL193898B1 true PL193898B1 (pl) 2007-03-30

Family

ID=7864972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99343481A PL193898B1 (pl) 1998-04-18 1999-04-07 Pochodne dihydropirymidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środki lecznicze i sposób ich wytwarzania

Country Status (37)

Country Link
US (3) US6696451B1 (pl)
EP (1) EP1080086B1 (pl)
JP (2) JP4590097B2 (pl)
KR (1) KR100636771B1 (pl)
CN (1) CN1159311C (pl)
AR (1) AR018187A1 (pl)
AT (1) ATE223401T1 (pl)
AU (1) AU740318B2 (pl)
BG (1) BG64649B1 (pl)
BR (2) BRPI9917862B8 (pl)
CA (1) CA2328780C (pl)
CO (1) CO5021127A1 (pl)
CU (1) CU23049A3 (pl)
CZ (1) CZ293482B6 (pl)
DE (2) DE19817264A1 (pl)
DK (1) DK1080086T3 (pl)
ES (1) ES2183548T3 (pl)
GT (1) GT199900056A (pl)
HK (1) HK1039119A1 (pl)
HU (1) HUP0102372A3 (pl)
ID (1) ID27263A (pl)
IL (2) IL138584A0 (pl)
MY (1) MY126527A (pl)
NO (2) NO321985B1 (pl)
NZ (1) NZ507569A (pl)
PE (1) PE20000427A1 (pl)
PL (1) PL193898B1 (pl)
PT (1) PT1080086E (pl)
RU (1) RU2245881C9 (pl)
SI (1) SI1080086T1 (pl)
SK (1) SK286407B6 (pl)
SV (1) SV1999000047A (pl)
TR (1) TR200003011T2 (pl)
TW (1) TW548274B (pl)
UA (1) UA63998C2 (pl)
WO (1) WO1999054326A1 (pl)
ZA (1) ZA200005136B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058302A1 (de) * 1999-03-25 2000-10-05 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
AU5568400A (en) 1999-06-23 2001-01-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel dihydropyrimidine derivatives
AU3009801A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of medicaments for treating viral diseases
DE10012823A1 (de) * 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013125A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10125131A1 (de) 2001-05-23 2002-12-05 Bayer Ag Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats
US20040092735A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium
CN101104604B (zh) * 2006-07-10 2011-03-02 北京摩力克科技有限公司 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101104617B (zh) * 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
RU2452733C2 (ru) * 2007-04-27 2012-06-10 Пэдью Фарма Л.П. Антагонисты trpv1 и их применение
CN101328171A (zh) 2007-06-18 2008-12-24 张中能 一种溴苯基-取代的噻唑二氢嘧啶
CN101686938B (zh) 2007-07-12 2012-09-05 诺瓦提斯公司 包含替比夫定的口服药物溶液
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
HUE034919T2 (en) * 2012-08-24 2018-03-28 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 2,4,5,6-substituted 3,6-dihydropyrimidine derivatives such as hepatitis B virus (HBV) polymerase inhibitors, for example, for the treatment of chronic hepatitis
KR20150054795A (ko) 2012-09-10 2015-05-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-아미노산 헤테로아릴다이하이드로피리미딘
CN103664899B (zh) * 2012-09-11 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
WO2014074906A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Indiana University Research And Technology Corporation Alternative uses for hbv assembly effectors
CN105188821B (zh) 2013-03-15 2020-01-07 费雪派克医疗保健有限公司 用于医疗回路的组件
TW201609652A (zh) * 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（三）
AU2014352404B2 (en) 2013-11-19 2018-07-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
ES2688600T3 (es) 2013-11-27 2018-11-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Procesos para preparar derivados de dihidropirimidina e intermedios de los mismos
MX2016012573A (es) 2014-03-28 2018-02-19 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuestos de dihidropirimidina y su aplicacion en productos farmaceuticos.
CN105153164B (zh) * 2014-05-30 2018-10-30 齐鲁制药有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
CA2950807C (en) * 2014-05-30 2022-05-31 Medshine Discovery Inc. Dihydropyrimido fused ring derivative as hbv inhibitor
WO2016124126A1 (en) 2015-02-07 2016-08-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Complexes and salts of dihydropyrimidine derivatives and their application in pharmaceuticals
CN110809574A (zh) * 2017-06-27 2020-02-18 詹森药业有限公司 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
US10759774B2 (en) 2017-09-28 2020-09-01 The Curators Of The University Of Missouri Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly
CA3081386A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Aicuris Gmbh & Co. Kg Highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
EA202091114A1 (ru) 2017-11-02 2020-07-24 Айкурис Гмбх Унд Ко. Кг Новые высокоактивные пиразолопиперидин-замещенные индол-2-карбоксамиды, активные против вируса гепатита в (hbv)
JP2021523160A (ja) * 2018-05-08 2021-09-02 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ジヒドロピリミジン誘導体及びｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の治療におけるその使用
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
JP2022506351A (ja) 2018-11-02 2022-01-17 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規ウレア６，７－ジヒドロ－４ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117189A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
US20220048919A1 (en) 2018-12-20 2022-02-17 Janssen Phrmaceutica NV Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis b infections
JP2022531199A (ja) 2019-04-30 2022-07-06 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のフェニル及びピリジル尿素
EP3962909B1 (en) 2019-04-30 2023-10-04 AiCuris GmbH & Co. KG Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv)
BR112021021564A2 (pt) 2019-04-30 2022-01-04 Aicuris Gmbh & Co Kg Indol-2-carboxamidas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
JP2022533007A (ja) 2019-04-30 2022-07-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のインドリジン－２－カルボキサミド
WO2020255016A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH550189A (de) 1971-01-08 1974-06-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren.
CH569043A5 (pl) 1973-01-23 1975-11-14 Ciba Geigy Ag
US4371537A (en) * 1981-08-13 1983-02-01 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
DE3234684A1 (de) 1982-09-18 1984-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JPS60185764A (ja) 1984-03-05 1985-09-21 Wako Pure Chem Ind Ltd ピリジン誘導体の新規な製造法
US4698340A (en) * 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
GB8906168D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1998021199A2 (en) 1996-11-12 1998-05-22 Novartis Ag Pyrazole derivatives useful as herbicides
SE9702564D0 (sv) 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BG64649B1 (bg) 2005-10-31
US7514565B2 (en) 2009-04-07
BG104812A (en) 2001-06-29
TW548274B (en) 2003-08-21
ATE223401T1 (de) 2002-09-15
US20070117812A1 (en) 2007-05-24
SV1999000047A (es) 2000-06-23
IL138584A0 (en) 2001-10-31
HUP0102372A3 (en) 2003-01-28
CA2328780C (en) 2008-09-23
WO1999054326A1 (de) 1999-10-28
PL343481A1 (en) 2001-08-27
US20040167135A1 (en) 2004-08-26
CA2328780A1 (en) 1999-10-28
BR9909730A (pt) 2000-12-19
JP2010241837A (ja) 2010-10-28
BRPI9917862B1 (pt) 2013-05-07
DE59902573D1 (en) 2002-10-10
CU23049A3 (es) 2005-06-24
HUP0102372A2 (hu) 2001-12-28
IL138584A (en) 2006-09-05
BRPI9917862B8 (pt) 2021-05-25
ES2183548T3 (es) 2003-03-16
US6696451B1 (en) 2004-02-24
ZA200005136B (en) 2001-03-02
DE19817264A1 (de) 1999-10-21
CN1159311C (zh) 2004-07-28
HK1039119A1 (en) 2002-04-12
CN1305471A (zh) 2001-07-25
GT199900056A (es) 2000-10-07
WO1999054326A8 (de) 1999-12-29
EP1080086B1 (de) 2002-09-04
NO329020B1 (no) 2010-07-26
KR20010042788A (ko) 2001-05-25
NO20005215L (no) 2000-12-13
SK15652000A3 (sk) 2001-04-09
JP2002512243A (ja) 2002-04-23
JP5237332B2 (ja) 2013-07-17
ID27263A (id) 2001-03-22
JP4590097B2 (ja) 2010-12-01
TR200003011T2 (tr) 2001-01-22
BRPI9917862A2 (pl) 2010-12-07
NO20045259L (no) 2000-12-13
CZ20003871A3 (cs) 2001-01-17
UA63998C2 (uk) 2004-02-16
PT1080086E (pt) 2002-12-31
KR100636771B1 (ko) 2006-10-23
AU3813399A (en) 1999-11-08
NZ507569A (en) 2002-04-26
BR9909730B1 (pt) 2012-09-04
CZ293482B6 (cs) 2004-05-12
AR018187A1 (es) 2001-10-31
CO5021127A1 (es) 2001-03-27
NO20005215D0 (no) 2000-10-17
SK286407B6 (sk) 2008-09-05
RU2245881C9 (ru) 2006-02-10
SI1080086T1 (en) 2003-02-28
MY126527A (en) 2006-10-31
EP1080086A1 (de) 2001-03-07
AU740318B2 (en) 2001-11-01
PE20000427A1 (es) 2000-06-25
NO321985B1 (no) 2006-07-31
RU2245881C2 (ru) 2005-02-10
DK1080086T3 (da) 2002-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193898B1 (pl) Pochodne dihydropirymidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środki lecznicze i sposób ich wytwarzania
EP0579496B1 (en) 4-Aminoquinazoline derivatives, and their use as medicine
JP2528218B2 (ja) ピリミジン誘導体
JP5970421B2 (ja) ブロモフェニル置換チアゾリルジヒドロピリミジン
DE60315479T2 (de) Pyrimidinamid derivate und deren verwendung
CZ99693A3 (en) Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups
BG65106B1 (bg) Заместени 2-арил-3-(хетероарил)-имидазо[1,2-а]пиримидини, лекарствени средства, които ги съдържат, използването им и метод за тяхното получаване
JP2002512233A (ja) 薬剤としてのジヒドロピリミジン類の使用及び新規な物質
WO2000058302A1 (de) Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
CN111303075A (zh) 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
DE60226225T2 (de) Phtalazine derivate mit angiogenesis inhibierender wirkung
WO1992006087A1 (fr) Derive d&#39;ethynylphenyle a substitution pyridazinone et medicament contre les affections des organes circulatoires contenant ce derive en tant qu&#39;ingredient actif
US20040176365A1 (en) Pde IV inhibitors
WO1996002540A1 (de) Heterocyclyl-1-phenyl substituierte chinoloncarbonsäuren als antivirale mittel
MXPA00010153A (en) Dihydropyrimidines
JPS635089A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法及びその化合物を含有する医薬
KR100479019B1 (ko) 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
EP0189254A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
JPS61243080A (ja) ５−チアゾリル−２−ピリドン誘導体、その製法およびそれからなる強心剤
JPH1029985A (ja) 新規ニトロキノキサリンジオン誘導体