JPH1029985A

JPH1029985A - 新規ニトロキノキサリンジオン誘導体

Info

Publication number: JPH1029985A
Application number: JP8205469A
Authority: JP
Inventors: Shun Ishiguro; 駿石黒; Shinichi Shimada; 信一島田; Motohide Seya; 元秀瀬谷; Masayuki Okue; 雅之奥江; Yuzo Yagi; 勇三八木; Nobuo Okane; 信夫大金; Yasunari Saito; 康成斉藤
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1996-07-17
Filing date: 1996-07-17
Publication date: 1998-02-03

Abstract

(57)【要約】【課題】新規な神経細胞死抑制活性を有する化合物を
提供する。【解決手段】次の一般式（Ｉ）で示されるニトロキノ
キサリンジオン誘導体又はその薬学的に許容される酸付
加塩。【化１】（式中、Ｒは置換されていてもよいナフチル基、キノリ
ル基又はイソキノリル基、ｎは０、１又は２を示す。）【効果】本発明化合物は、神経細胞死抑制活性を有
し、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン
舞踏病、脳卒中、低血糖症脳障害、後天性免疫不全症候
群、筋萎縮性側索硬化症、及び末梢性神経障害で観察さ
れる神経変性等の予防及び治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なニトロキノ
キサリンジオン誘導体及びその薬学的に許容される酸付
加塩に関する。本発明化合物は神経細胞死抑制活性を有
し、その活性よりアルツハイマー病、パーキンソン病、
ハンチントン舞踏病、脳卒中、低血糖症脳傷害、後天性
免疫不全症候群、筋萎縮性側策硬化症等の神経退行性疾
患、及び末梢性神経障害で観察される神経変性等の予防
及び治療剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】アルツハイマー病、パーキンソン病、ハ
ンチントン舞踏病、脳卒中、低血糖症脳傷害、エイズ、
筋萎縮性側策硬化症又は生理的な老齢化の本態が神経細
胞死であることが示唆されている〔Johson and Deckwer
th, Annual Review of Neuroscience 16, 31-46(1993)
〕。そのため、神経細胞死に対して抑制活性を示す物
質が神経変性疾患治療剤として有用であることは、多く
の研究者が指摘するところである〔Loughlin and Fallo
n, Neurotrophic Factors (1993) Academic Press〕。
これまで、神経細胞の生存や神経突起成長を促進する一
群のペプチド性高分子であるニューロトロフィック因子
(Nerve growth factor, Ciliary neurotrophic facto
r, Brain-derived neurotrophic factor, Neurotrophin
-3, Neurotrophin-4/5, Leukemia inhibitory factor,
Basic fibroblast growth factor 等)が注目され、その
治療剤としての可能性が試されてきた。しかし、血液脳
関門通過性の点や異なる神経節ニューロンに対しては逆
に神経細胞死を誘発すること、さらにニューロトロフィ
ック因子そのものが内在性のパイロゲンであること等の
問題点が指摘されており、いまだに満足のいく臨床成績
が得られていない現状である〔Eide et al.,Experiment
al Neurology, 121,200-214(1993);Shapiro et al.,Pro
ceedings of the National Academy of Sciences U.S.
A. 90,8614-8618(1993);Kessler et al.,Neuron,11,112
3-1132(1994).〕。これらの観点から、神経細胞死に対
して抑制効果を有する低分子有機化合物の薬剤開発が強
く望まれていた。

【０００３】一方、ニトロキノキサリンジオン誘導体
は、ストリキニーネ非感受性グリシン受容体拮抗作用及
び／又は非 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 型グルタミン
酸受容体拮抗作用を有する化合物としていくつか報告さ
れている (WO 94/00124 A1、Chmori et al., J.Med.Che
m. 37, 467-475(1994)、Bigge et al., J.Med.Chem,.3
8,3720-3740(1995), WO 92/07847 A1、EP 260467 A2、
特開平8-59660)。これらの中で、キノキサリン環上にニ
トロ基とアリールチオ基が結合した化合物は特開平8-59
660 に報告されているが、このアリールの縮合二環式芳
香環としては、ベンゾオキサゾリン環、ベンゾチアゾリ
ン環しか合成されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】よって本発明は、神経
細胞死に対して優れた抑制効果を有する新規化合物を提
供することを課題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上述の状況
を鑑み鋭意探索した結果、必ずニトロ基と、イオウ原子
を介して縮合二環式芳香環がキノキサリンジオン環に結
合した化合物が、軸索流阻害剤であるコルヒチンで誘発
した神経細胞死に対して優れた抑制活性を有することを
見出し、本発明を完成するに至った。よって本発明は、
新規なニトロキノキサリンジオン誘導体及びその薬学的
に許容される酸付加塩に関する。本発明化合物は神経細
胞死抑制活性を有し、その活性よりアルツハイマー病、
パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳卒中、低血糖
症脳傷害、後天性免疫不全症候群、筋萎縮性側策硬化症
等の神経退行性疾患、及び末梢性神経障害で観察される
神経変性等の予防及び治療剤として有用である。

【０００６】

【発明の実施の形態】即ち、本発明は、次の一般式
（Ｉ）

【０００７】

【化５】

【０００８】で示されるニトロキノキサリンジオン誘導
体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分とす
る神経細胞死抑制剤に関するものである。ただし式中、
Ｒは置換されていてもよいナフチル基、キノリル基、イ
ソキノリル基、ｎは０、１又は２を表す。ｎは好ましく
は１又は２、さらに好ましくはｎは２である。Ｒは好ま
しくは１−ナフチル基、２−ナフチル基、５−キノリル
基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル
基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イ
ソキノリル基又は８−イソキノリル基、さらに好ましく
は１−ナフチル基又は５−イソキノリル基である。

【０００９】式（Ｉ）で示される本発明のニトロキノキ
サリンジオン誘導体の具体例として、以下の化合物を挙
げることができる。（１）6-(5- イソキノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-
キノキサリンジオン（２）6-(5- イソキノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1
H,4H)-キノキサリンジオン（３）6-(5- イソキノリンスルフィニル)-7-ニトロ-2,3
(1H,4H)-キノキサリンジオン（４）6-(6- イソキノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-
キノキサリンジオン（５）6-(6- イソキノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1
H,4H)-キノキサリンジオン（６）6-(7- イソキノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-
キノキサリンジオン（７）6-(7- イソキノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1
H,4H)-キノキサリンジオン（８）6-(5- キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノ
キサリンジオン（９）6-(5- キノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4
H)-キノキサリンジオン（10）6-(6- キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノ
キサリンジオン（11）6-(6- キノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4
H)-キノキサリンジオン（12）6-(7- キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノ
キサリンジオン（13）6-(7- キノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4
H)-キノキサリンジオン（14）6-(8- キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノ
キサリンジオン（15）6-(8- キノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4
H)-キノキサリンジオン（16）6-(1- ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キ
ノキサリンジオン（17）6-(1- ナフタレンスルフィニル)-7-ニトロ-2,3(1
H,4H)-キノキサリンジオン（18）6-(2- ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キ
ノキサリンジオン（19）6-(2- ナフタレンスルフィニル)-7-ニトロ-2,3(1
H,4H)-キノキサリンジオン（20）6-(4-メチル-1-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1
H,4H)-キノキサリンジオン（21）6-(4-メチル-1-ナフタレンスルフィニル)-7-ニト
ロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオン（22）6-(4-メトキシ-1-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3
(1H,4H)-キノキサリンジオン（23）6-(4-メトキシ-1-ナフタレンスルフィニル)-7-ニ
トロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオン（24）6-(4-フェニル-1-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3
(1H,4H)-キノキサリンジオン（25）6-(4-フェニル-1-ナフタレンスルフィニル)-7-ニ
トロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオン

【００１０】上記化合物のうち特に好ましい化合物とし
ては、6-(5- イソキノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1
H,4H)-キノキサリンジオンと6-(5- イソキノリンスルフ
ィニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオン、6-
(1- ナフタレンスルフィニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キ
ノキサリンジオンの化合物である。これらの化合物は後
記工程図及び実施例に記載した合成経路と同様の方法に
よって合成することができる。

【００１１】本発明化合物（Ｉ）はキノキサリンジオン
骨格に基づき、互変異性体が存在する。また、置換基の
種類によっては、光学異性体（光学活性体、ジアステレ
オマー等）が存在する。本発明には、これらの異性体の
分離されたものあるいは混合物を包含する。本発明化合
物（Ｉ）は酸又は塩基と塩を形成する。酸との塩として
は塩酸、臭化水素酸、ヨウ素水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸との鉱酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、
マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、
リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタ
ンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を
挙げることができる。塩基との塩としてはナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等
の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノール
アミン等の有機塩基又はリジン、アルギニン、オルニチ
ン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げら
れる。さらに、本発明化合物（Ｉ）は水和物、エタノー
ル等との溶媒和物や結晶多形を形成する場合もある。

【００１２】本発明に係わる化合物は、以下の (a),(b)
２種の反応式で示される方法により製造することができ
る。

【００１３】

【化６】

【００１４】式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは置換されて
いてもよいナフチル基、キノリル基、又はイソキノリル
基を表す。又、メルカプト化合物の塩類は、対応するア
セチルチオ誘導体やベンゾイルチオ誘導体をメタノール
溶媒中でナトリウムメトキシドと室温で反応させること
により得られる。反応は通常ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）アセトニト
リル、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶
媒中で加温して行われる。反応を促進するために水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸
カリウム、ナトリウムメトキシド等の塩基を添加するの
が好ましい。このようにして得られた化合物（IV）を、
過酸化水素又は有機過酸化物酸、マンガン化合物、クロ
ム酸、有機過酸、ペルオキソ硫酸などの酸化剤で酸化す
ることにより本発明化合物（Ｉ）が得られる。

【００１５】このようにして得られた本発明化合物は、
遊離のまま、あるいはその塩として単離・精製される。
単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結
晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用
して行われる。

【００１６】

【化７】

【００１７】式中、メルカプト化合物（ＲＳＨ）又はそ
の塩類は、対応するアセチルチオ誘導体やベンゾイルチ
オ誘導体をメタノール溶媒中でナトリウムメトキシドと
室温で反応させることにより得られる。メルカプト化合
物と2-クロロ-5- ニトロアニリンとの縮合は (a)法と同
様の方法で行われる。化合物 (VI) の還元は、金属、金
属塩、金属水素化物、金属水素錯化合物や接触水素添加
によって行われる。ジアミノ化合物 (VII)と、シュウ酸
又はその反応性誘導体の縮合は、通常水性又はアルコー
ル溶媒中で行われ、反応を促進するために、塩酸の如き
酸を添加するのが好ましい。化合物 (VIII) の酸化は、
(a)法と同様の方法で行われ、ニトロ化は硝酸、硝酸と
硫酸の混酸、硝酸アセチル、窒素酸化物、ニトロニウム
テトラフルオロボラート、ニトロニウムトリフルオロメ
タンスルホナート等によって行われる。このようにして
得られた本発明化合物は、遊離のまま、あるいはその塩
で (a)法と同様の方法で単離・精製される。

【００１８】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いず
れでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。

【００１９】投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の
注射剤、座剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通
常成人１人当たり、１日につき１〜1000mg、好ましくは
50〜200mg の範囲で１日１回から数回に分け経口投与さ
れるか又は成人１人当たり、１日につき１〜500mg の範
囲で１日１回から数回に分け静脈内投与されるか、又
は、１日１時間〜24時間の範囲で静脈内持続投与され
る。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変
動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合
もある。

【００２０】

【実施例】以下の実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、これらは単に例示するのみであり、これらに
よって本発明は何ら限定されるものではない。尚、実施
例で使用する主な原料化合物の製造法を参考例として説
明する。

【００２１】参考例１：5-(3-アミノ-4-ニトロベンゼン
チオ) イソキノリン 5-ベンゾイルチオイソキノリン1.18g(4.45mmol) をメタ
ノール40ml、クロロホルム4ml に溶解させ、ナトリウム
メトキシド500mg(9.26mmol) を加え30分間室温で攪拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ
50mlに溶解させ5-クロロ-2- ニトロアニリンを加え、14
0 ℃、4 時間加熱攪拌した。冷却後、反応混合液に水を
加え生じた沈殿を濾取し、水洗することで表題化合物1.
45g(定量的) を粉末として得た。以下得られた5-( 3-ア
ミノ-4- ニトロベンゼンチオ) イソキノリンの物理化学
的性質を示す。融点: 204.5 〜206.0 ℃ 質量分析値(m/z):298(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.44(1H,s),8.58(1H,d),8.35(1H,d),8.17(1H,d),7.9
1-7.78(3H,m),7.33(1H,s),6.41(1H,s),6.29(1H,d) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3450,3270,3130,
1620,1570,1490,1470,1320,1240

【００２２】参考例２：5-(3,4-ジアミノベンゼンチオ)
イソキノリン 5-(3-アミノ-4-ニトロベンゼンチオ) イソキノリン1.45
g(4.51mmol) を濃塩酸40mlに溶解させ、塩化スズ (II)
二水和物4.00g(17.7mmol) を加え3 時間室温で攪拌し
た。反応混合液に氷水を加え、次いで水酸化ナトリウム
で液性をアルカリ性とした。生じた沈殿を濾取し、シリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル)にて分離精製
することで表題化合物750mg(57.2%)を粉末として得た。
以下得られた5-( 3,4-ジアミノベンゼンチオ) イソキノ
リンの物理化学的性質を示す。融点: 182.5 〜183.0 ℃ 質量分析値(m/z):268(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.30(1H,d),8.55(1H,d),8.00(1H,d),7.89(1H,d),7.5
2(1H,dd),7.26(1H,dd),6.68-6.57(3H,m),4.80(4H,brs) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3450,3270,3130,
1620,1570,1490,1470,1320,1240

【００２３】参考例３：6-(5-イソキノリンチオ)-2,3(1
H,4H)-キノキサリンジオン 5-(3,4-ジアミノベンゼンチオ) イソキノリン500mg(1.8
7mmol) を4N- 塩酸30mlに溶解させ、しゅう酸二水和物5
00mg(3.97mmol) を加え２時間加熱還流した。反応混合
液を冷却して生じた沈殿を濾取し、水洗することで表題
化合物310mg(51.3%)を粉末として得た。以下得られた6-
(5-イソキノリンチオ)-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオン
の物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:11.99(1H,brs),11.82(1H,brs),9.60(1H,s),8.64(1H,
d),8.28(1H,d),8.22(1H,d),7.86-7.77(2H,m),7.12(1H,
s),7.04(1H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,3020,2920,
1710,1640,1380,810

【００２４】参考例４：6-o-(N,N-ジメチルチオカルバ
モイル) イソキノリン 6-イソキノリノール7.00g(48.2mmol) と水酸化カリウム
2.70g(48.2mmol) をH₂O70ml,THF70ml に溶解させ、10℃
以下にてN,N-ジメチルチオカルバモイルクロライド8.94
g(72.3mg) のTHF25ml 溶液をゆっくり滴下した後、室温
で１時間攪拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、Et₂Oを
加え2N-塩酸にて抽出した。抽出液を水酸化ナトリウム
水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで2 回抽出、
乾燥、濃縮して油状物8.50g を得た。油状物を塩化水素
飽和メタノールに溶解し、酢酸エチルを加えていくこと
で生じた沈殿を濾取し表題化合物6-o-(N,N-ジメチルチ
オカルバモイル) イソキノリン6.08g(46.9%)を粉末とし
て得た。以下、得られた6-o-(N,N-ジメチルチオカルバ
モイル) イソキノリンの物理化学的性質を示す。融点: 210.0 〜215.5 ℃ 質量分析値(m/z):233(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.86(1H,s),8.67(1H,d),8.55(1H,d),8.43(1H,d),8.0
4(1H,d),7.81(1H,dd),3.40(3H,s)3.39(3H,s)

【００２５】参考例５：6-アセチルチオイソキノリン 6-o-(N,N-ジメチルチオカルバモイル) イソキノリン3.5
0g(15.1mmol) を270℃にて45分間加熱攪拌した。冷却後
酢酸エチルから結晶化させ、濾過し褐色粉末1.70g を得
た。得られた褐色粉末のうち650mg をエチレングリコー
ル9ml 、4N-水酸化ナトリウム4.5ml 中170 ℃で3 時間
還流した。反応混合液を中和し濃縮した後、ピリジン35
mlに溶解し氷冷下ゆっくりと無水酢酸35mlを滴下し、室
温で2.5 時間攪拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、酢
酸エチルに溶解させ炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、
次いで2N-塩酸で抽出した。抽出液をアルカリ性とし酢
酸エチルで抽出、乾燥、濃縮して油状物700mg を得た。
次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：
メタノール=95:5)にて精製し、表題化合物を380mg を油
状物として得た。以下得られた6-アセチルチオイソキノ
リンの物理化学的性質を示す。質量分析値(m/z):204(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃) δ:9.28(1H,s),8.58(1H,d),7.99(1H,d),7.94(1H,s),7.6
4(1H,d),7.59(1H,dd),2.49(3H,s)

【００２６】参考例６：7-o-(N,N-ジメチルチオカルバ
モイル) イソキノリン 7-イソキノリノール10.0g(68.9mmol) と水酸化カリウム
3.90g(68.9mmol) をH₂O100ml,THF100ml に溶解させ、参
考例4 と同様にして表題化合物6.50g(35.1%)を結晶とし
て得た。以下得られた7-o-(N,N-ジメチルチオカルバモ
イル) イソキノリンの物理化学的性質を示す。融点: 214.5 〜215.5 ℃ 質量分析値(m/z):233(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.84(1H,s),8.68(1H,d),8.48(1H,d),8.33(1H,d),8.2
0(1H,d),7.96(1H,dd),3.40(6H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3450,3070,2520,
2330,2060,1930,1550,1500,1390

【００２７】参考例７：7-s-(N,N-ジメチルカルバモイ
ル) イソキノリン 7-o-(N,N-ジメチルチオカルバモイル) イソキノリン5.0
0g(21.5mmol) を270℃で45分間加熱攪拌し、冷却後生じ
た固体を酢酸エチルにて再結晶することで表題化合物3.
22g(64.5%)を結晶として得た。以下得られた7-s-(N,N-
ジメチルカルバモイル) イソキノリンの物理化学的性質
を示す。融点: 108.5 〜112.0 ℃ 質量分析値(m/z):233(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃) δ:9.23(1H,s),8.56(1H,d),8.14(1H,d),7.83(1H,d),7.7
6(1H,dd),7.66(1H,d),3.14(3H,s),3.05(3H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,1660,1360,
1100,850

【００２８】参考例８：7-アセチルチオイソキノリン 6-s-(N,N-ジメチルカルバモイル) イソキノリン2.00g
(8.61mmol) をエチレングリコール16ml、4N-水酸化ナト
リウム4ml 中170 ℃で3 時間還流した。反応混合液を中
和し濃縮した後、ピリジン50mlに溶解し氷冷下ゆっくり
と無水酢酸50mlを滴下した後、室温で一夜攪拌した。反
応混合液を濃縮し酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗い、次いで2N-塩酸で抽出した。水層
をアルカリ性とし酢酸エチルで抽出、乾燥、濃縮して油
状物1.30g を得た。次にシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼン：メタノール=95:5)にて精製し、表題
化合物を1.20g(68.6%)を油状物として得た。以下得られ
た7-アセチルチオイソキノリンの物理化学的性質を示
す。質量分析値(m/z):204(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃) δ:9.25(1H,s),8.58(1H,d),8.07(1H,d),7.85(1H,s),7.6
7-7.65(2H,m),2.49(3H,s)

【００２９】参考例９：7-o-(N,N-ジメチルチオカルバ
モイル) キノリン 7-キノリノール5.20g(35.8mmol) と水酸化カリウム2.00
g(35.8mmol) をH₂O50ml,THF50ml に溶解させ、参考例4
と同様にして反応させて得られた固体を酢酸エチルにて
再結晶し、表題化合物5.64g(67.8%)を結晶として得た。
以下得られた7-o-(N,N-ジメチルチオカルバモイル) キ
ノリンの物理化学的性質を示す。融点: 139.0 〜142.0 ℃ 質量分析値(m/z):233(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:8.92(1H,dd),8.17(1H,d),7.83(1H,d),7.76(1H,d),7.
40-7.36(2H,m),3.49(3H,s)3.42(3H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,3070,2520,
2330,2060,1930,1550,1500,1390

【００３０】参考例１０：7-s-(N,N-ジメチルカルバモ
イル) キノリン 7-o-(N,N-ジメチルチオカルバモイル) キノリンを270
℃で45分間加熱攪拌し、冷却後生じた固体を酢酸エチル
にて再結晶することで表題化合物4.04g(73.5%)を結晶と
して得た。以下得られた7-s-(N,N-ジメチルカルバモイ
ル) イソキノリンの物理化学的性質を示す。融点: 110.5 〜111.5 ℃ 質量分析値(m/z):233(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃) δ:8.93(1H,dd),8.26(1H,d),8.16(1H,dd),7.82(1H,d),
7.66(1H,dd),7.42(1H,dd),3.14(3H,s),3.05(3H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,1660,1360,
1100,840

【００３１】参考例１１：7-アセチルチオキノリン 6-s-(N,N-ジメチルカルバモイル) キノリン 3.00g(12.9
mmol)をエチレングリコール24ml、4N-水酸化ナトリウム
12ml中、参考例８同様に処理して得られた固体を酢酸エ
チルにて再結晶することにより表題化合物1.68g(64.1%)
を結晶として得た。以下得られた7-アセチルチオキノリ
ンの物理化学的性質を示す。質量分析値(m/z):204(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃) δ:8.95(1H,dd),8.21(1H,s),8.17(1H,d),7.85(1H,d),7.
55(1H,dd),7.45(1H,dd),2.49(3H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,1700,1490,
1150,900,840,620

【００３２】実施例１6-(5-イソキノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキ
サリンジオン 5-ベンゾイルチオイソキノリン1.73g(6.5mmol)をメタノ
ール50ml、クロロホルム5ml に溶解させ、ナトリウムメ
トキシド500mg(9.26mmol) を加え30分間室温で攪拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ
50mlに溶解させ6-フルオロ-7- ニトロ-2,3(1H,4H)-キノ
キサリンジオンを加え、140 ℃で一夜加熱攪拌した。冷
却後、反応混合液に水を加え生じた沈殿を濾取し、水洗
後、メタノール洗いすることで表題化合物1.90g(79.8%)
を粉末として得た。以下得られた6-(5-イソキノリンチ
オ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオンの物理化
学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):367(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:11.87(2H,brs),9.48(1H,s),8.53(1H,d),8.43(1H,d),
8.23(1H,dd),7.89-7.83(2H,m),6.15(1H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3450,3050,1700,
1660,1600,1530,1510,1390,1340,1300,840

【００３３】実施例２6-(5- イソキノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-
キノキサリンジオン表題化合物は、以下の (a)、(b）２種類の方法で合成し
た。（a)法 6-(5-イソキノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキ
サリンジオン1.00g を濃硫酸20mlに溶解させ、Beckmann
混液(K₂Cr₂O₇1g - H₂SO₄1ml - H₂O 9ml の混合液)20m
l 滴下後、一夜室温にて攪拌した。反応混合液に水を加
え生じた沈殿を濾取し、水洗することで表題化合物640m
g(50.3%)を粉末として得た。

【００３４】(b)法 6-(5-イソキノリンチオ)-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオ
ン70.0mg(0.217mmol)を濃硫酸2ml に溶解させ、Beckman
n混液2ml 滴下後３時間室温にて攪拌した。反応混合液
に水を加え生じた沈殿を濾取し、水洗することで白色粉
末50.0mgを得た。次いで得られた白色粉末を濃硫酸1ml
に溶解させ、発煙硝酸１滴加え室温で２時間攪拌した。
反応混合液に水を加え生じた沈殿を濾取し、水洗するこ
とで表題化合物30.0mg(34.8%) を粉末として得た。

【００３５】以下得られた6-(5-イソキノリンスルホニ
ル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオンの物理化
学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):399(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.47(1H,brs),12.36(1H,brs),9.62(1H,s),8.70(1H,
d),8.63(1H,d),8.51(1H,dd),8.26(1H,d)8.17(1H,s),8.0
1(1H,dd),7.71(1H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,3050,2740,
1710,1650,1610,1540,1380,1340,1320,1140

【００３６】実施例３6-(5-イソキノリンスルフィニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)
-キノキサリンジオン 6-(5-イソキノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキ
サリンジオン124mg(0.338mmol)を酢酸6ml に溶解させ、
35% 過酸化水素水6ml 滴下後４時間室温にて攪拌した。
反応混合液に生じた沈殿を濾取し、水洗、メタノール洗
い後、表題化合物640mg(50.3%)を粉末として得た。以
下、得られた6-(5-イソキノリンスルフィニル)-7-ニト
ロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオンの物理化学的性質を
示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):383(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.70(1H,brs),12.41(1H,brs),9.47(1H,s),8.78(1H,
d),8.61(1H,d),8.33(1H,d),8.21(1H,d)8.05(1H,s),7.68
(1H,dd),7.59(1H,dd) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3540,3130,3070,
2950,1710,1600,1540,1500,1330,1040

【００３７】実施例４6-(6-イソキノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキ
サリンジオン 6-アセチルチオイソキノリン300mg(1.48mmol) をメタノ
ール10mlに溶解させ、ナトリウムメトキシド170mg(3.15
mmol) を加え30分間室温で攪拌した。反応混合物を減圧
下濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ15mlに溶解させ6-フル
オロ-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオン332mg
(1.48mmol) を加え、実施例１と同様にして表題化合物2
20mg(55.3%)を粉末として得た。以下得られた6-(6-イソ
キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオ
ンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):367(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:11.95(2H,brs),9.42(1H,s),8.61(1H,d),8.31(1H,s),
8.25(1H,d),8.00(1H,s),7.91(1H,d),7.70(1H,d),6.64(1
H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3450,1700,1660,
1630,1530,1380,1340,1300

【００３８】実施例５6-(6-イソキノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-
キノキサリンジオン 6-(6-イソキノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキ
サリンジオン150mg(0.409mmol)を濃硫酸1.5ml に溶解さ
せ、Beckmann混液3.5ml 滴下後、一夜室温にて攪拌し
た。反応混合液に水を加え生じた沈殿を濾取し、水洗す
ることで表題化合物137mg(74.9%)を粉末として得た。以
下得られた6-(5-イソキノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,
3(1H,4H)-キノキサリンジオンの物理化学的性質を示
す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):399(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.44(2H,brs),9.61(1H,s),8.73-8.71(2H,m),8.48(1
H,d),8.29(1H,d),8.16(1H,s)8.03(1H,d),7.74(1H,d) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,3060,2950,
1720,1660,1620,1550,1400,1380,1350,1150,1130,670

【００３９】実施例６6-(7-イソキノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキ
サリンジオン 7-アセチルチオイソキノリン910mg(4.48mmol) をメタノ
ール10mlに溶解させ、ナトリウムメトキシド520mg(9.63
mmol) を加え30分間室温で攪拌した。反応混合物を減圧
下濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ40mlに溶解させ6-フル
オロ-7- ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオン1.00g
(4.44mmol) を加え、実施例１と同様にして表題化合物
1.40g(85.3%)を粉末として得た。以下得られた6-(7-イ
ソキノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジ
オンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):367(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:11.98(2H,brs),9.41(1H,s),8.63(1H,d),8.50(1H,s),
8.12(1H,d),7.96-7.94(2H,m),7.81(1H,dd),6.41(1H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3450,1700,1650,
1630,1600,1530,1380,1340,1300

【００４０】実施例７6-(7-イソキノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-
キノキサリンジオン 6-(6-イソキノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキ
サリンジオン500mg(1.36mmol) を濃硫酸5ml に溶解さ
せ、Beckmann混液9ml 滴下後、一夜室温にて攪拌した。
反応混合液に水を加え生じた沈殿を濾取し、水洗するこ
とで表題化合物389mg(63.9%)を粉末として得た。以下得
られた6-(7-イソキノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1
H,4H)-キノキサリンジオンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):399(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.43(2H,brs),9.66(1H,s),8.84(1H,s),8.72(1H,d),
8.27-8.04(4H,m),7.72(1H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,1720,1610,
1550,1340,1160

【００４１】実施例８6-(5-キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリ
ンジオン 5-ベンジルチオキノリン700mg(2.64mmol) をメタノール
20ml、クロロホルム2ml に溶解させ、ナトリウムメトキ
シド300mg を加え30分間室温で攪拌した。反応混合物を
減圧下濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ30mlに溶解させ6-
フルオロ-7- ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオン60
0mg(2.64mmol) を加え、実施例１と同様にして表題化合
物600mg(62.0%)を粉末として得た。以下得られた6-(5-
キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオ
ンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):367(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:11.82(2H,brs),9.00(1H,dd),8.48(1H,d),8.31(1H,
d),8.08(1H,d),8.03(1H,s),7.94(1H,dd),7.59(1H,dd),
6.20(1H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,3080,2920,
1710,1670,1630,1530,1490,1370,1340,1310,820

【００４２】実施例９6-(5-キノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノ
キサリンジオン 6-(5-キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリ
ンジオン200mg(0.55mmol) を濃硫酸2ml に溶解させ、Be
ckmann混液3.5ml 滴下後、一夜室温にて攪拌した。反応
混合液に水を加え生じた沈殿を濾取し、水洗することで
表題化合物170mg(77.6%)を粉末として得た。以下得られ
た6-(5-キノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キ
ノキサリンジオンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):399(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.47(1H,brs),12.33(1H,brs),9.07(1H,d),8.80(1H,
d),8.43(1H,d),8.28(1H,d),8.10(1H,s),8.02(1H,dd),7.
74-7.71(2H,m) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,3050,2930,
1700,1620,1540,1370,1350,1150 元素分析値(C₁₇H₁₀N₄O₆S・1/2H₂SO₄・1/2H₂Oとして計算) Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 44.74 2.65 12.27 10.54 実測値 44.43 2.85 11.96 10.47

【００４３】実施例１０6-(6-キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリ
ンジオン 6-アセチルチオキノリン300mg(1.48mmol) をメタノール
20ml、クロロホルム2ml に溶解させ、ナトリウムメトキ
シド200mg(3.70mmol) を加え30分間室温で攪拌した。反
応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ20mlに
溶解させ6-フルオロ-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリ
ンジオン410mg(1.81mmol) を加え、実施例１と同様にし
て表題化合物600mg(77.7%)を粉末として得た。以下得ら
れた6-(6-キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキ
サリンジオンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):367(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:9.00(1H,dd),8.45(1H,d),8.36(1H,d),8.11(1H,d),7.
92(1H,s),7.80(1H,dd),7.63(1H,dd),6.36(1H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3450,3060,1700,
1620,1490,1340,1300

【００４４】実施例１１6-(6-キノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノ
キサリンジオン 6-(6-キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリ
ンジオン200mg(0.55mmol) を濃硫酸2ml に溶解させ、Be
ckmann混液3.5ml 滴下後、一夜室温にて攪拌した。反応
混合液に水を加え生じた沈殿を濾取し、水洗することで
表題化合物170mg(77.6%)を粉末として得た。以下得られ
た6-(5-キノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キ
ノキサリンジオンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):399(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.48(2H,brs),9.16(1H,dd),8.82(1H,d),8.76(1H,
d),8.28(1H,d),8.12(1H,s),8.10(1H,dd),7.81(1H,dd),
7.70(1H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3450,3070,1710,
1600,1540,1380,1340,1220,1160,1130,670

【００４５】実施例１２6-(7-キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリ
ンジオン 7-アセチルチオキノリン1.50g(7.38mmol) をメタノール
100ml 、クロロホルム10mlに溶解させ、ナトリウムメト
キシド1.00g(18.5mmol) を加え30分間室温で攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ100m
l に溶解させ6-フルオロ-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキ
サリンジオン1.68g(7.46mmol) を加え、実施例１と同様
にして表題化合物2.52g(87.2%)を粉末として得た。以下
得られた6-(7-キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キ
ノキサリンジオンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):367(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:11.99(2H,brs),9.00(1H,dd),8.50(1H,d),8.29(1H,
s),8.15(1H,d),8.01(1H,s),7.67-7.65(2H,m),6.63(1H,
s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,3050,2920,
1710,1660,1630,1600,1530,1490,1380,1340

【００４６】実施例１３6-(7_-キノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノ
キサリンジオン 6-(7-キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリ
ンジオン500mg(1.36mmol) を濃硫酸5ml に溶解させ、Be
ckmann混液9ml 滴下後、一夜室温にて攪拌した。反応混
合液に水を加え生じた沈殿を濾取し、水洗することで表
題化合物350mg(64.6%)を粉末として得た。以下得られた
6-(7-キノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノ
キサリンジオンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):399(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.47(1H,brs),12.42(1H,brs),9.15(1H,dd),8.66(1
H,d),8.51(1H,s),8.34(1H,d),8.14(1H,s),7.98(1H,dd),
7.83(1H,dd),7.69(1H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,3070,1710,
1600,1550,1400,1350,1160,1130,670,660 元素分析値(C₁₇H₁₀N₄O₆S・3/4H₂SO₄・3/2H₂Oとして計算) Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 40.92 2.93 11.23 11.25 実測値 40.79 3.07 11.27 11.12

【００４７】実施例１４6-(8-キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリ
ンジオン 8-キノリンチオール1.00g(6.20mmol) をＤＭＦ100ml に
溶解させ6-フルオロ-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリ
ンジオン1.68g(7.46mmol) 、炭酸カリウム2.57g(18.6mm
ol) を加え、3 時間100 ℃で攪拌した。冷却後、反応混
合液に水を加え生じた沈殿を濾取し、水洗後、メタノー
ル洗いすることで表題化合物879mg(50.1%)を粉末として
得た。以下得られた6-(8-キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3
(1H,4H)-キノキサリンジオンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):367(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:8.90(1H,dd),8.47(1H,dd),8.10(1H,d),7.88(1H,br
s),7.80(1H,s),7.66(1H,dd),7.61(1H,dd),6.08(1H,brs) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3420,1660,1620,
1580,1550,1510,1490,1300

【００４８】実施例１５6-(8-キノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノ
キサリンジオン 6-(8-キノリンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリ
ンジオン200mg(0.546mmol)を濃硫酸2ml に溶解させ、Be
ckmann混液3.5ml 滴下後、一夜室温にて攪拌した。反応
混合液に水を加え生じた沈殿を濾取し、水洗することで
表題化合物110mg(50.2%)を粉末として得た。以下得られ
た6-(8-キノリンスルホニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キ
ノキサリンジオンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):399(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.52(1H,brs),12.36(1H,brs),8.92(1H,dd),8.59(1
H,s),8.55-8.41(3H,m),7.91(1H,dd),7.61(1H,dd),7.54
(1H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3450,3070,2940,
1710,1620,1550,1400,1340,1330,1150 元素分析値(C₁₇H₁₀N₄O₆S・3/4H₂SO₄・1/2H₂Oとして計算) Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 50.12 2.72 13.75 7.87 実測値 50.26 2.39 13.38 7.80

【００４９】実施例１６6-(1-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサ
リンジオン 1-ナフタレンチオール1.60g(10.0 mol) をＤＭＦ130ml
に溶解させ6-フルオロ-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサ
リンジオン2.27g(10.1mmol) 、炭酸カリウム2.76g を加
え、実験例14と同様にして表題化合物1.45g(36.0%)を粉
末として得た。以下得られた6-(1-ナフタレンチオ)-7-
ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオンの物理化学的性
質を示す。融点: >270℃ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:8.17(1H,d),8.12(1H,d),8.06(1H,d),7.97(1H,dd),7.
91(1H,s),7.67-7.54(3H,m),5.90(1H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3450,1680,1550,
1500,1300

【００５０】実施例１７6-(1-ナフタレンスルフィニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-
キノキサリンジオン 6-(1-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサ
リンジオン360mg(0.985mmol)を酢酸30mlに懸濁させ、35
% 過酸化水素水20ml滴下後、一夜室温にて攪拌した。反
応懸濁液を濾取し、水洗することで表題化合物320mg(8
4.8%)を粉末として得た。以下得られた6-(1-ナフタレン
スルフィニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオ
ンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):382(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.64(1H,brs),12.43(1H,brs),8.82(1H,d),8.19(1H,
s),8.11-8.05(3H,m),7.81(1H,dd),7.70(1H,dd),7.48(1
H,dd),7.28(1H,d) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,3140,3050,
2930,1710,1600,1550,1500,1390,1330,1040,770

【００５１】実施例１８6-(2-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサ
リンジオン 2-ナフタレンチオール1.60g(10.0 mol) をＤＭＦ130ml
に溶解させ6-フルオロ-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサ
リンジオン2.27g(10.1mmol) 、炭酸カリウム2.76g を加
え、実験例14と同様にして表題化合物2.95g(80.0%)を粉
末として得た。以下得られた6-(2-ナフタレンチオ)-7-
ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオンの物理化学的性
質を示す。融点: >270℃ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:8.29(1H,d),8.05-8.00(3H,m),7.95(1H,s),7.66-7.59
(2H,m),7.54(1H,dd),6.46(1H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,3050,2920,
17001630,1530,1390,1340,1300

【００５２】実施例１９6-(2-ナフタレンスルフィニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-
キノキサリンジオン 6-(2-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサ
リンジオン180mg(0.492mol) を酢酸15mlに懸濁させ、35
% 過酸化水素水10ml滴下後、実験例17と同様にして表題
化合物130mg(69.6%)を粉末として得た。以下得られた6-
(2-ナフタレンスルフィニル)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キ
ノキサリンジオンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):382(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.45(2H,brs),8.39(1H,s),8.15(1H,s),8.08-7.93(4
H,m),7.64-7.60(2H,m),7.51(1H,dd) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,3140,3060,
2930,1710,1600,1540,1410,1330,1070

【００５３】実施例２０6-(4-メチル-1-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-
キノキサリンジオン 4-メチル-1-ナフタレンチオール1.00g(7.57 mol) をＤ
ＭＦ60mlに溶解させ6-フルオロ-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-
キノキサリンジオン1.42g(6.31mmol) 、炭酸カリウム2.
60g を加え、実験例14と同様にして表題化合物769mg(3
2.1%)を粉末として得た。以下得られた6-(4-メチル-1-
ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジ
オンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):380(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:8.17-8.14(2H,m),7.93(1H,s),7.87(1H,d),7.64-7.51
(3H,m),2.76(3H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3430,1670,1550,
1300

【００５４】実施例２１6-(4-メチル-1-ナフタレンスルフィニル)-7-ニトロ-2,3
(1H,4H)-キノキサリンジオン 6-(4-メチル-1-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-
キノキサリンジオン200mg(0.527mmol)を酢酸20mlに懸濁
させ、35% 過酸化水素水15ml滴下後、実験例17と同様に
して表題化合物178mg(85.4%)を粉末として得た。以下得
られた6-(4-メチル-1-ナフタレンスルフィニル)-7-ニト
ロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオンの物理化学的性質を
示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):396(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.64(1H,brs),12.40(1H,brs),8.84(1H,d),8.19(1H,
s),8.16(1H,d),8.06(1H,s),7.84-7.72(2H,m),7.35(1H,
d),7.17(1H,d),2.66(3H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3050,2920,1720,
1680,1390,1320

【００５５】実施例２２6-(4-メトキシ-1-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4
H)-キノキサリンジオン 4-メトキシ-1-ナフタレンチオール1.00g(5.26mmol) を
ＤＭＦ50mlに溶解させ6-フルオロ-7-ニトロ-2,3(1H,4H)
-キノキサリンジオン986mg(4.38mmol) 、炭酸カリウム
1.82g を加え、実験例14と同様にして表題化合物1.69g
(97.6%)を粉末として得た。以下得られた6-(4-メトキシ
-1-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリ
ンジオンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):396(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:8.27(1H,m),8.06(1H,m),7.90(1H,d),7.88(1H,s),7.5
7-7.55(2H,m),7.12(1H,d),5.84(1H,s),4.06(3H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3450,1670,1570,
1500,1480,1300

【００５６】実施例２３6-(4-メトキシ-1-ナフタレンスルフィニル)-7-ニトロ-
2,3(1H,4H)-キノキサリンジオン 6-(4-メトキシ-1-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4
H)-キノキサリンジオン400mg(1.01mmol) を酢酸30mlに
懸濁させ、35% 過酸化水素水20ml滴下後、実験例17と同
様にして表題化合物382mg(91.7%)を粉末として得た。以
下得られた6-(4-メトキシ-1-ナフタレンスルフィニル)-
7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオンの物理化学的
性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):412(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.40(2H,brs),8.74(1H,d),8.25(1H,d),8.20(1H,s),
8.05(1H,s),7.81(1H,m),7.67(1H,m),7.26(1H,d),6.94(1
H,d),3.96(3H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3080,2940,1730,
1690,1530,1500,1380,1330,1270,1030

【００５７】実施例２４6-(4-フェニル-1-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4
H)-キノキサリンジオン 4-フェニル-1-ナフタレンチオール1.00g(4.23mmol) を
ＤＭＦ40mlに溶解させ6-フルオロ-7-ニトロ-2,3(1H,4H)
-キノキサリンジオン866mg(3.85mmol) 、炭酸カリウム
1.60g を加え、実験例14と同様にして表題化合物1.37g
(80.6%)を粉末として得た。以下得られた6-(4-フェニル
-1-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリ
ンジオンの物理化学的性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):442(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:8.25(1H,m),8.04(1H,d),7.91(1H,m),7.89(1H,s),7.6
1-7.49(8H,m),5.93(1H,s) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3440,1660,1570,
1500,1300

【００５８】実施例２５6-(4-フェニル-1-ナフタレンスルフィニル)-7-ニトロ-
2,3(1H,4H)-キノキサリンジオン 6-(4-フェニル-1-ナフタレンチオ)-7-ニトロ-2,3(1H,4
H)-キノキサリンジオン400mg(0.906mmol)を酢酸30mlに
懸濁させ、35% 過酸化水素水20ml滴下後、実験例17と同
様にして表題化合物406mg(98.0%)を粉末として得た。以
下得られた6-(4-フェニル-1-ナフタレンスルフィニル)-
7-ニトロ-2,3(1H,4H)-キノキサリンジオンの物理化学的
性質を示す。融点: >270℃ 質量分析値(m/z):458(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d₆) δ:12.69(1H,brs),12.40(1H,brs),8.94(1H,d),8.23(1H,
s),8.09(1H,s),7.89-7.41(9H,m),7.35(1H,d) 赤外吸収スペクトルν_max(KBr) cm^-1:3440,1720,1540,
1390,1330,1030

【００５９】実施例２６神経細胞死抑制効果本実施例は、 Nakagawa-Yagiの方法（Biochemical and
Biophysical ResearchCommunications, 199,807-817(19
94)) に従った。即ち、ヒトニューロブラストーマＳＨ
−ＳＹ５Ｙ細胞（Sloan-Kettering 研究所、Dr. Biedle
r より譲り受ける) を60mm培養ディッシュ当たり3x10⁵
個で10％牛胎仔血清含有ダルベッコ培地に分注した。翌
日、レチノイン酸 (10μM)処理を行い５日間培養後、コ
ルヒチン(１μM)を含む 10%牛胎仔血清含有ダルベッコ
培地に置換し、さらに３日間培養した。神経細胞死に対
する効果は、培養液中に漏出したＬＤＨ(Lactate dehyd
rogenase) 量を測定することにより評価した。数値はコ
ルヒチンによって誘発された漏出ＬＤＨ量を１００とし
た抑制率（％）で示した。結果を図１に示す。

【００６０】この結果から明らかなように、被験物質中
実施例２、３、及び１７の化合物が30-300μM の濃度範
囲で顕著な神経細胞死抑制効果を示した。又、実施例１
６の化合物も 100μM で同様の活性を示した。

【００６１】

【発明の効果】従って本発明により、新規なニトロキノ
キサリンジオン誘導体及びその薬学的に許容される酸付
加塩が提供される。本発明化合物は神経細胞死抑制活性
を有し、その活性よりアルツハイマー病、パーキンソン
病、ハンチントン舞踏病、脳卒中、低血糖症脳傷害、後
天性免疫不全症候群、筋萎縮性側策硬化症等の神経退行
性疾患、及び末梢性神経障害で観察される神経変性等の
予防及び治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明化合物の神経細胞抑制死に対する効果
を抑制率と濃度の関係により示すグラフ。縦軸はコルヒ
チンによって漏出された漏出ＬＤＨ量に対する抑制率、
横軸は濃度（μM) をそれぞれ示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＴＡ６１Ｋ 31/495 ＡＤＴＣ０７Ｄ 401/12 ２４１Ｃ０７Ｄ 401/12 ２４１ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 215:36 241:44） (Ｃ０７Ｄ 401/12 217:02 241:44） (72)発明者奥江雅之栃木県下都賀郡石橋町石橋405 (72)発明者八木勇三栃木県宇都宮市横山３丁目16−17 (72)発明者大金信夫栃木県河内郡南河内町緑６丁目17−３ (72)発明者斉藤康成栃木県下都賀郡壬生町落合３丁目７−34 ラ・セゾン国谷202

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（Ｉ）【化１】で示されるニトロキノキサリンジオン誘導体又はその薬
学的に許容される酸付加塩。（ただし式中、Ｒは置換さ
れていてもよいナフチル基、キノリル基、イソキノリル
基、ｎは０、１又は２を表す。）
【請求項２】Ｒが以下に示す置換基のいずれかであ
る、請求項１記載のニトロキノキサリンジオン誘導体又
はその薬学的に許容される酸付加塩。【化２】（Ｒ’は直鎖又は分枝状の C₁-C₅アルキル基の低級アル
キル基、直鎖又は分枝状の C₁-C₅アルコキシル基の低級
アルコキシル基又はフェニル基を表す。）
【請求項３】Ｒが５−キノリル基、６−キノリル基、
７−キノリル基、８−キノリル基のいずれかである、請
求項１又は２記載のニトロキノキサリンジオン誘導体又
はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】Ｒが５−イソキノリル基、６−イソキノリ
ル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基のいず
れかである、請求項１又は２記載のニトロキノキサリン
ジオン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】請求項１〜３のいずれか１項記載のニトロ
キノキサリンジオン誘導体又はその薬学的に許容される
酸付加塩を製造するに当たり、ＲＳＨ又はその塩類と以
下に示す化合物（III)を反応させて得られた以下に示す
化合物（IV）を酸化することを特徴とする製造方法。【化３】
【請求項６】請求項１〜３のいずれか１項記載のニトロ
キノキサリンジオン誘導体又はその薬学的に許容される
酸付加塩を製造するに当たり、ＲＳＨ又はその塩類と以
下に示す化合物（Ｖ）を反応させて得られた以下に示す
化合物（VI）を還元し、得られた以下に示す化合物（VI
I) に（COOH)₂ 又はその反応性誘導体を反応させて得ら
れた以下に示す化合物（VIII) を酸化及びニトロ化する
ことを特徴とする製造方法。【化４】