TW548274B - Dihydropyrimidines having hepatitis B therapeutic efficacy - Google Patents

Dihydropyrimidines having hepatitis B therapeutic efficacy Download PDF

Info

Publication number
TW548274B
TW548274B TW088106067A TW88106067A TW548274B TW 548274 B TW548274 B TW 548274B TW 088106067 A TW088106067 A TW 088106067A TW 88106067 A TW88106067 A TW 88106067A TW 548274 B TW548274 B TW 548274B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
patent application
scope
cns
national standard
paper size
Prior art date
Application number
TW088106067A
Other languages
English (en)
Inventor
Jorn Stolting
Juergen Stoltefuss
Siegfried Goldmann
Thomas Kramer
Karl-Heinz Schlemmer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Application granted granted Critical
Publication of TW548274B publication Critical patent/TW548274B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Description

)48274 發明説明（1 及作新穎二氫嘧啶類之化合物，其製法 * 用途’特別是作為治療及預防B型肝 炎之醫藥品之用途。 ％ 一氫嘧文類具有心血管之作用係已知於Ερ 103 796 Α2公開案中。 本發明今提供如通式⑴之新穎二氫嘴唆類 或其異構型式（la) -OC、 GC. R3 一 R1 I 乂 Ν 11 (I) N^R5 R4 _ ίή-;« 章.理 R1 Ϊ L·!^ J 人 fjJR4 (la) 、n^r5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， R1代表苯基，呋喃基，噻吩基，三唑基，吡啶基， 具有3至6個碳原子之環烷基或為下式之基團，
萘莩 中fl I曾Γ弋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 一」 -^095Α(9ΒΛΥΕΡ+ 548274 A7 B7 五、發明説明（2 )
f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j Ά〔-V-丨 1 '： ;:拳_ - ^ 上述環系可選擇地被相同或不同選自由鹵素、三 氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、羧基、經 基、（C!- C6)-烧氧基’（C!- C6)-烧氧羰基及 C6)-烷組成基之取代基所單-或多取代，此部份可 被具6至10個碳原子之芳基或鹵素所取代， 及/或該環系可選擇地被式-S-R6，NR7R8，C(K NR9R10，SO2-CF3 及-A-CH2-RU 之基團所取代， -訂- 其中， R6代表苯基，其可選擇地被_素取代， R7，R8，R9及R1G相同或不同且每一基代表氫、苯 基、經羥基-取代之苯基、羥基、（Ci—C6) —酿 基或（CrC6)-烧基，此部份可被輕基，（。― C6)-烷氧羰基，苯基或經羥基-取代之苯基 取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 代表0，S，S0或802之基團， R11代表苯基，其係可選擇地被相同或不同選自 由i素、硝基、三氟甲基，（c广Ce)〜烷基及 (Ci-C6)-烷氧基所組成之取代基所單_至多 取代， R2代表式-XR12或-NR13R14之基團， -4-
548274 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 其中， X 代表鍵或氧，
Rl2代表氫、直鏈或支鏈（c厂C6)-烷氧羰基或直 鏈’支鏈或環狀飽和或不飽和（Crk)-烴基， 其可選擇地含有一或二個相同或不同由含有 〇，CO，NH，-NH-(CrC4)-烷基，—N-UCrC4)-烷 基）2，S及S〇2基團之雜鏈元且可選擇地被鹵 素、硝基、氰基、經基或具6至10個碳原子之 芳基或具有6至10個碳原子之芳烷基，雜芳基 或式-NR15R16之基團所取代， 其中， R15及R16相同或不同且每一基代表氫、辛 基或（q-C6)-烧基， R13及R14相同或不同且每一基代表氫、—烷 基或具有3至6個碳原子之環烷基， R3代表氫、胺基或代表下式之基團，
代表甲酿基，氰基，三氟甲基或吡啶基，或 代表至多具8個碳原子之直鏈、支鏈或環狀飽和或 不飽和烴基，其可選擇地被相同或不同選自包含 具有6至10個碳原子之芳氧基、疊氮基、氰基、羥 基、魏基、（CrC6)-烧氧魏基，具5-至7-元之雜環 —------ -5- 本紙張尺度適财國國家標準（CNS ) A4規格（2Κ)Χ297公董) 〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548274 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 基，（Ci-C6)-烧硫基及（〇厂〇6)-燒氧基組成之取代 基所單-或多取代，此部份可被疊氮基或胺基所取 代， 及/或被三唑基所取代，此部份可被（CrCe)燒氧罗炭 基至多3次取代， 及/或可被式-OS〇2-CHS或（C0)a-NR17R18之基團所取 代， 其中， a 代表數字0或1， R17及R18相同或不同，且每一基代表氫或芳基，具 有6至10個碳原子之芳烷基， 或代表（q-c6)-烧基，其可選擇地被（q-c6)-烷氧羰基、羥基、苯基或苄基取代，而苯基 或苄基可選擇地被相同或不同選自由羥基、 羧基、（q-c6)-烷基或（cvk)-烷氧基組成之 取代基所單—或多取代， 或（Crc6)-烷基可選擇地被式NH-C〇-CH3或NH-⑶-cf3之基團取代， 或 R17及R18與氮原子一起形成嗎福σ林基、六氫吼唆基 或四氫吡啶基環， 或 R3代表苯基，其可選擇地被曱氧基取代， 或 —---_~ 6 -_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548274 R5 、發明説明（ R:及R3-起形成式—〇v之基團， R代表氫、（CrC4)-烷基、（c2-c4)-烯基、苄醯基或 代表具有2至6個碳原子之醯基， 代表吡啶基其可係被相同或不同選自含鹵素、羥 基、氰基、三氟甲基、（C厂c6) —烷氧基、（Ci—c6) — 烷基、（C1—ce) —烷硫基、幾烷氧基、（CrC6)-醯氧 基、胺基、硝基、單-及（Ci—Ce)二烷胺基組成之 取代基至多3次取代， 及其垣類。 在本文中，具有3至6個碳原子之環烷基或（c3_ CG)環烷基代表環丙基、環戊基、環丁基或環己基。 較佳者為環戊基或環己基。 芳基’通常代表具有6至1〇個碳原子之芳族基 團，較佳之芳基為苯基及萘基。 在本文中，（C!-C6)-醯基代表具有丨至6個碳原子 直鏈或支鏈醯基。較佳者為具有丨至4個碳原子，直鏈 或支鏈醯基。特別佳之醯基為乙醯基及丙醯基。 在本文中，（CrC6)-烷基代表具有丨至6個碳原子 之直鏈或支鏈烧基。可提及之實例為：甲基、乙基、 丙基、異丙基、第三丁基、正戊基及正己基。 較佳者為具有1至4個碳原子直鏈或支鏈烷基。 在本文中’（(：厂(：6)-烯基代表具有2至5個碳原子 之直鏈或支鏈烯基。較佳者為具3至5個碳原子，直鏈 或支鏈烯基。可提及之實例為：乙烯基、丙烯基、烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
基、正戊烯基及正己烯基。 在本文中，（CrCJ-烧氧基代表具有K6個碳原 子之直鏈或支鏈烧氧基。較佳者為具有⑴個碳原子 直鏈或支鏈院氧基。可提及之實例為：甲氧基、乙氧 基及丙氧基。 在本文中，（q-C6)-烷硫基代表具有丨至6個碳原 子直鏈或支鏈烷硫基。較佳者為具有丨至4個碳原子， 直鏈或支鏈烷硫基。可提及之實例為：甲硫基、乙硫 基及丙硫基。 在本文中，（CrC6)-烷氧羰基代表具有丨至6個碳 原子之直鏈或支鏈烷氧羰基。較佳者為具有丨至4個碳 原子之直鏈或支鏈烷氧羰基。可提及之實例為··甲氧 羰基、乙氧羰基及丙氧羰基。 直鏈，支鏈或環狀、飽和或不飽和（C〗_C8) 一烴 基，包括，例如，上述之（Ci-C：6)-烷基、（c2-c6)-烯基 或（C3-C6)-環烷基，宜為（CrCe)-烷基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明之化合物其可以立體異構形式存在， 其或為像及鏡像（對映體），或其不作為像及鏡像（非 對映體）。本發明係關於對映體或非對映體二者及關 於其個別之混合物。如同非對映體，其消旋形式可， 可同樣的用已知方法分離出立體異構形之均勻組份。 本發明之化合物包括通式（I)及（la)之異構物及其 混合物。如果R4為氫，則異構物（I)及（la)存在於互變 異構之平衡中： -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ''' 548274 五、發明説明（ 548274 R2 — OC、 Λ 0)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明之物質也可^ 中，以生理上可接受之垣類為較佳者工 在本文 生理上可接受之埕類係為可 無機或有機酸化合之_。較康料明化合物與 如，氯氣酸、氯漠酸、丄二r類是與無機酸例 石立㈣t欠次石双5夂，或與有機羧酸或 :s:例如，醋酸、順式丁婦二酸、反式丁烯二酸、類 — 义礼酉夂、本甲酸或甲磺酸、乙 喊、本姐、甲苯俩«二俩化合之垣類。 生理上可接受之毯類亦可為根據本發明化合物之 金屬或㈣。特別佳者為，例如，納、鉀、鎂或辦 垤，及由氨何生出之胺塩，或由有機胺類，例如，乙 胺、二-或三乙胺，二_或三乙醇胺、二環己胺、二甲 胺基乙醇'精胺酸、離胺酸、乙二胺或2_苯基乙胺衍 生初來的銨垣。 根據本發明通式（I)及（Ia)之化合物中較佳者為， 其中 r1代表苯基、呋喃基、噻吩基.、吡啶基、環戊基或 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公慶） 548274 A7 B7 五、發明説明（β ) Ο 環己基或代表下式之基團，
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 而上述環系可選擇地被相同或不同選自由鹵素、 三氟甲基、硝基、so2-cf3、甲基、氰基、三氟甲 氧基、胺基、羥基、羧基、甲氧羰基及式-CO-NH-CH2-C(CH3)3，-CO-NH(CH2)2OH，-CO-NH-CH2-C6H5， -CO-NH-C6H5，-CO-NH-(POH)-C6H4, -0-CH2-C6H5，或 -S-pCl-CgHj組成之取代基所單或二次取代， R2 代表式-XR12或-NR13R14之基團， 其中， X 代表鍵或氧原子， R12代表氫，（(：厂(：4)-烯基，（CrCO-烷氧羰基或 (Ci-CO-烷基，其可選擇地被吡啶基、氰基、 苯氧基、苄基或式-NR15R16之基團所取代， 其中， _-^0-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548274 A7 —------ B7 ___ 五、發明説明（） R15及R16相同或不同且每一基代表氫，苄基或 (Ci-C4)-烷基， R13及R14相同或不同且每一基代表氫，（Ci—C4)_烷 基或環丙基，
R 代表氫，胺基或下式之基團， h3co 或 代表甲醯基、氰基、三氟甲基、環丙基或Π比啶基， 或 代表（CrG)-烷基可選擇地被函素，（CrG)-烷氧 羰基、羥基或被三唑基所取代，此部份可被（Ci-C4)-烧氧幾基至多三次取代， 及/或烷基，其可選擇地被式-(^02-(：113或（〇))3 -NRnR18之基團所取代， 其中， a 代表數字0或1’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R17及R18相同或不同且每一基代表氫、苯基或苄 基，或 代表q-Cf烷基，其可選擇地被（CrG)-烷氧 羰基、羥基、苯基或苄基取代，而苯基或苄 基可選擇地被相同或不同選自由羥基、緩 基、（q-c4)-烷基及（(Vc4)-烷氧基組成之 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八了规格（21〇χ297公釐） ' 548274 A7 r ^--__ B7 t發明説明（l〇 ) 取代基所單—或多取代， 及/或（ci—C4)-烷基可選擇地被式-NH-CO-CHq ο 或-NH-CO-CF3之基團所取代， 或 R及R與氮原子一起形成嗎福咁基、六氫吡啶 基或四氫吡咯基環， 或 ^ 代表本基，其可選擇地被甲氧基取代， 或 R及R3—起形成下式—〇\/之基團， R 代表氫、甲基、苄醯基或乙醯基， R5代表吼咬基其係相同或不同由氟、氯、溴、（Cr C4)-烧氧基及（(^-(：4)-烧基組成之取代基至多2次 取代， 及其塩類。 根據本發明之通式（I)及（ia)化合物中特別佳者為 其中， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R代表苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、環戊基、 環己基或下式之基團，
L_____-12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 11548274 A7 B7 五、發明説明（ 或
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 而上述環系可選擇地被相同或不同選自由氟、 氯、溴、碘、羥基、三氟甲基、硝基、S02-CF3、 甲基、氰基、胺基、三氯甲氧基、羧基、甲氧羰 基及式-CO-NH~CH2-C(CH3)3，-CO-NIKCHAOH’-CO-NH - CH2-C6H5 ，-CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -0-Μ2-(：6(：5或S-pCl-C6H4組成之取代基所至多2次取 代， R2代表式-XR12或—NR13R14之基團，其中，X 代表一鍵或氧原子，R12代表氫、（CrC3)-烯基、（CrC4)-烷氧羰基 (c广C4)-烷基，其係可選擇地被吡啶基、… 基、笨氧基、苄醯基或被式—NR1SR16基團所取 代，其中 R15及R16相同或不同且每一基代表氫或甲基， R13及R14相同或不同且每—基代表氫、烧基 或環丙基， R代表氫、胺基或下式之基團 或氰
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 548274 A7 B7 五、發明説明（12 )
代表甲醯基、氰基、三氣甲基、環丙基或σ比tr定基 或 代表（CrC4)-烷基其可選擇地被氟、氯、（Ci—C3) — 烧氧羧基、經基或被三嗤基取代，此部份可被（(^一 c3)-烷氧羰基所至多三次取代， 及/或烷基，其可選擇地被-oso2-ch3或（CO)A-NR17R18基團取代， 其中 a代表數字0或1， R17及R18相同或不同且每一基代表氫、苯基或午 基，或 代表（CrC3)-烷基可選擇地被（CrC3)-烷氧幾 基、經基、苯基或辛基取代，而苯基或节基可 選擇地被相同或不同自由經基、羧基、 CI3)-院基或（Ci-C3)-烧氧基組成之取代基所單一 或二取代， 及/或（crC4)-烷基可選擇地被式-NH-CO-CH3或-NH - CO-CF3基團所取代， 或 _ -14-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548274 發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與氮原子一起形成嗎福咁基、六氫吡啶基 或四氫咄咯基環， 或 R3代表苯基，其可選擇地被甲氧基取代， 或 R2及R3-起形成式—之基團， R4代表氫、甲基、苄醯基或乙醯基， R代表比σ定基，其可被相同或不同由氟、氯、（C卜 C3)-烧氧基及（Ci_C3)-烷基所組成之取代基至多2次 取代， 及其塩類。 根據本發明之通式（I)及（la)化合物中特別佳者 為， 其中 R 代表苯基’其可選擇地被相同或不同由氟、氯、 漠、峨、曱基及硝基組成之取代基至多2次取代， R2代表-XR12,其中X為氧且ru為至多具4個碳原子直 鏈或支鏈烷基， R3代表甲基、乙基或環丙基， 或 R2及R3—起形成下列一〇\/之基團， R4代表氫或乙醯基， 且 R5代表吡啶基，其可選擇地被相同或不同由氣及 )17 氯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（14 ) 組成之取代基至多2次取代， 及其塩類。 根據本發明之通式（I)或（la)之化合物中更佳者 為，其中R5代表可被1至2個氟原子取代之2-吡啶基。 根據本發明之通式（I)及（la)化合物中最佳者係列 於表A : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _-16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（15 ) 表A :結構式
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ci
-線_ -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（16 )
表A :(續） 結構式 —!i埋
〇< 丫 F
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） l·---.-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 548274 A7 B7 17 五、發明説明（ 表A :(續） 結構式
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
!專 -I3 」TIS' 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 表A :(續）
----------- 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（ 19
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7五、發明説明（2〇 )表A ·(讀久結構式In 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
一_拎:#J.;:Ti L----^-----— -衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 _-22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 表A :(續）
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 ) 表A :(續）
_-24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 表A:(續）
_-25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（24 ) 表A ··(續） 結構式 p
F k----r-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）
、1T < 548274 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（25 ) 表A :(續）
_-27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 Δ7 Α7 __Β7 五、發明說明（26 ) 表A:(續)_ |結構式~~
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（ 27 根據本發明之通式⑴化合物可#下列製法製備 [A]將通式（π)之醛類 RlCHO 其中 R1具前述定義，與脒類或式（III)之氫氯化物 (II) NH CT \ 》 nh2 mm 其中， η 丨'判 R5具前述定義， -¾¾ gA. 與通式（IV)化合物進行反應 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3-C0-CH2-C0-R2 (IV) 其中， R及R分別具前述定義， 如果適當，在惰性有機溶劑存在之下，添加或 驗或酸， 或 [B]將通式（V)化合物 添加 -29- 本紙張尺度適财_家標準（CNS)A4gi^x297公餐 548274 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 發明説明（28) r1—C=Cy COR" CO-Rz 其中， R1，!?2及R3分別具前述定義， 與通式（III)之脎類進行反應
，NH (V) _C‘ NH. (ΠΙ) αντίί? -Λίί ί '^ί ; ν| ::崇园 其中， C R5具前述定義， 如果適當，在惰性有機溶劑存在之下，在20°C與150°C 溫度間，添加或不添加驗或酸， 或 [C]將通式（II)之醛類
Ri-CHO (II) 其中， R1具前述定義， 與通式（VI)化合物 -C=C—CO-RI H NH0 (VI) p4丨中” I ?Tt -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（ 29 其中， R2及R3係分別如前述定義， 與前述之通式（111)之脎類進行反應 或 [D]將通式（II)醛類與通式（IV)化合物及通式（VII)亞 胺基醚類 HN, :C—R5 (VII) L· 其中 R5具前述定義， 且 R1 為（Cf C4)-烧基， 在銨塩存在下進行反應。 根據本發明之製法可藉下列程式為例闡明： [A] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
Br
NaOAc + 〇 ΟΗ,οΑΛ
〇’、CH,
,ΝΗ/ΟΓ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（30 ) 對於各反應A、B、C及D中，適當的溶劑為所有惰 性有機溶劑。較佳者包括醇類，例如，乙醇、甲醇、 異丙醇、醚類，例如二哼烷、二乙基醚、四氳呋喃、 乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚、冰醋酸、二曱基曱醯 胺、二甲亞石風、乙腈、°比咬及六次甲基構三醯胺。 反應溫度可在相當廣大的範圍間變化。通常，反 應係在20°C和150°C間進行，但宜在沸點溫度時進行則 有待商榷。 反應可在常壓下，或在昇高壓下進行。通常，反 應係在常壓下進行。 反應可在添加或不添加驗或酸之下進行；然而， 根據本發明之反應發現宜在相對微酸，例如醋酸或甲 酸存在之下進行。 以通式（II)之醛類作為起始物質係為已知，或 可依照文獻[參考T.D. Harris及 G.P. Roth, J. Org. Chera. M， 146(1979)， German Offenlegungsschrift 2 165 260，七月 1972，German Offenlegungsschrift 2 401 665，七月 1974，Mijano 等人；Chem· Abstr· 迎，（1963)，13 929c，E· Adler 及 H.-D· Becker， Chem. Scand. 1_5, 849 (1961)，E.P· Papadopoulos， M. Mardin 及 Ch. Issidoridis，J. Org. Chem Soc. 迮，2543 (1956)]中之已知方法製備。 以通式（V)之亞-石-酮酯類用作為起始物質可依照 文獻〔參考 G. Jones，“The Knoevenagel Condensation”，有 _______-32-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548274 A7 B7 五、發明説明（31 ) 機反應中，第十五卷，204 ff(1967)〕中之已知方法 製備。 以式（VI)烯胺羧酸酯類及通式（VII)之亞胺基醚類 作為起始物質係為己知或可依照文獻「參考 S· A· Glickman 及 A· C· Cope，J· Am. Chem· Soc· 67, 1017 (1945)]中之已知方法製備。 以通式（IV)之-酮羧酸酯類作為起始物質係為 已知或可由文獻[例如，D· Borrmann，“ Umsetzung von Diketen mit Alkoholen， Phenolen und Mercaptanen ’’ ， in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie， Vol. VII/4,230 ff (1968) ; Y· Oikawa，K.Sugano 及 0· Yonemitsu， J· Org. Chem.显，2087(1978)]中之已知方法製備。 部份通式（III)之化合物係為已知，或，當R5為二 氟吡啶基時係為新穎，且其可藉著將式（VIII)化合物 R5-CN (VIII) 其中 R5具前述定義， 以習用方式經過亞胺基醚類且最後與在甲醇中之氣化 銨進行反應而製得[參考本文中之W.K· Fife,雜環類22, 93-96(1984) ； T.Sakamoto,S.Kaneda,S. Nishimura, Η. Yamanaka，Chem. Pharm，Bull· 33，565-571(1986)]或由文 獻，例如，Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, pp. 1969- ______-33-__ 本紙張尺度適用中國國篆^準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ----------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548274 A7 B7 五、發明説明（32 ) 1972，g〇_ere 等人;J· Organomet· Chem· 1987, 331，161， Caton等人；J· Chem Soc· 1967, 1204·中之其他已知方法 製備。 所有製程皆在常壓及自〇°C至130°C溫度範圍下進 行，宜為自20°C至100°C。
因此，本發明亦關於如下式之中間體 nh2 及其私類’以此可製得較佳之最終產物。關於該化合 物之塩類，可參考上述酸加成的塩類且特別是氫氯酸 故。该化合物之製備係如實例中所述，且可參考下述 之反應程式。 式（V111)化合物本身係為已知或可用類似實例j及 II之已知方法與通式（IX)之吡啶類進行反應而製得， R5-Η (IX) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中氫在氮之鄰位且其中R5係如前述定義，起始在5〇 至150 C，宜為100 C，在ΙΟ〆冰醋酸中而產生相關的 Ν-氧化物，接著再與三甲基甲矽烷基氰化物（TMSCN)參 考已知於文獻之方法在上述之惰性溶劑，宜為乙腈、 THF、甲苯在室溫下或在迴流之溫度進行反應，如 548274 A7 B7 五、發明説明（ 33 適當，添加鹼例如三乙胺或DBU 或在式（X)化合物中
(X) 其中，Y及Z代表在R5中所提及之吡啶環取代基，將氯 用氰化物，例如氰化鉀或氰化銅之氰基置換，或當R5 代表二氟吡啶基時，將式（XI)化合物 碎
丨 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (XI) 丨’ J 其中γ與z相同或不同，且每一基代表氯或溴，與鹼金 屬或氟化銨，宜為氟化鉀，依照文獻之已知方法，在 極性溶劑中，例如，聚乙二醇類及其趟類，聰〇或# 烧中，如《當的添加相-轉換—酶，在鹵素 : 反應中進行反應。 人換 因此，本發明亦關於下式化合物， rb从可丨、/从⑽虚L丨"… 叩r Γ日 1 、π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產物，由此可以依照實例所述之方法製備^寻
,安專| I中η m =:::於3’5，°定基化合物，_ 本紙張尺度刺㈣醉縣（CNSTA4規格（ -35- 548274 A7 B7 五、發明説明（34)
根據本發明化合物之抗病毒作用係依照Sells等人 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -S·口 (Μ·Α· Sells，M.-L. Chen，及G. Acs (1987) Proc· Natl· Acad· Sci· 84, 1005-1009)及 Korba 等人（Β·Ε· Korba及 J.L· Gerin (1992)抗病毒研究19, 55-70)所述之方法測 定。 抗病毒試驗係在96-孔之微滴定盤上進行。盤上之 第一垂直列僅包含生長培養基及HepG2. 2. 15細胞。以此 為病毒對照級。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 檢測化合物（5OmM)之儲備溶液係先溶解於DMS0中， 再於生長培養基中製備稀釋之B型肝炎病毒-產生之 HepG2. 2.15細胞。照例的，根據本發明之化合物係以 ΙΟΟμΜ(第一測試濃度）之試驗濃度分別滴入板面之第二 垂直列’且然後將2%小牛胚胎血清（體積25微升）加在生 長培養基中，以每次2行，稀釋至21G倍。如此微滴定盤 __-36- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 548274 B7 五、發明説明（35 ) 上之每一孔中含有225微升HepG2. 2. 15細胞懸浮液（5xl04 細胞/毫升）及2%小牛胚胎血清於生長培養基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將試驗混合物在37°C，5%C02下培養4天。 用虹吸管吸取上層清液並棄之，並加入225微升新 備製之生長培養基至孔内，根據本發明之化合物以體積 25微升10倍濃度之溶液再次加入每一試驗組中。將該混 合物再繼續培養4天。 在吸取上層清液測定抗病毒效應以前，用光顯微鏡 或用生化檢定方法（例如Alamar藍染色或Trgpan藍染 色），檢測HepG2. 2. 15細胞毒性變化情形。然後用減壓 方式吸取上層清液並置於具有96 -孔覆蓋著尼龍薄膜之 班點槽上（根據製造商說明書）。 細胞毒素之測定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在HepG2. 2. 15細胞中誘發細胞毒性之物質或細胞狀 態改變係例如用光顯微鏡以細胞形體變化來測定。該物 質其在誘發HepG2. 2. 15細胞形體之改變與未處理之細胞 相比較，是看得到的，例如，細胞溶解，空泡形成或改 變的細胞形體。50%毒性（Tox-50)意指與相關之對照組 比較，有50%之細胞發生形體變化。 根據本發明之一些化合物其相容性係以其他寄主細 胞做附加的試驗，例如，HeLa細胞，主要的末稍人體血 液細胞或變性的細胞紋，例如H-9細胞。 根據本發明之化合物其濃度>1〇μΜ時不可能測得任何細 _-37-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 548274 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（36 ) 胞毒性之改變。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 抗病毒作用之測定 將上層清液移置在班點裝置（參閱上述）之尼龍膜上 後，將HepG2.2.15細胞之上層清液變性（1.5M NaCl/0.5 NaOH)，中和（3M Nacl/0.5M tris HC1，ρΗ7·5)且清洗 (2xSSC)。將濾器在120°C培養2-4小時，而將DNA烘貼在 薄膜上。 MA之雜化 照例，係用非放射性，異經基毛地黃毒苷配基標記 B型肝炎的特定DNA探針，在尼龍濾器進行經HepG2.2.15 細胞處理過之病毒DNA之檢測，其係根據製造者之指示 在每一雜化案例做標記及純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 簡言之，前雜化與雜化作用在5xSSC，lx阻斷試 劑，0. 1%N-月桂醯曱替甲氨酸，0. 02%SDS及100微克之 腓魚精液DNA中進行。而前雜化在60°C下進行30分鐘， 特定之雜化係用20-40毫微克/毫升地谷新配質的，變性 的HBV-特定DNA(14小時，60°C)進行作用。然後清洗濾 器。 用地谷新配質抗體做HBV DNA檢定 以地谷新配質標記之DNA免疫檢定，係根據製造商之 指示進行。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 548274 五、發明説明（ 37 A7 B7 步驟，將驗性碌酸酶之基f，CSPD雜:: 置，在心 1〇八於⑺1 片（培養時間依訊號強度：由 二下暴露可0型肝炎-特定麵發出化學 根據本發明之化合物，以其半數最大抑制濃产 IC-50 ? 車乂，B尘肝炎-特定光譜帶降低了 5⑽。 用根據本發明之化合物處理B型肝炎病毒一產生之 H^G2.2.15細料，可導致在細胞培養上層清液中病 毋DNA驚人的減少，其係以病毒粒子形式自細胞排放 至細胞培養上層清液中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明之化合物具有一新穎的、不可預知且 有孤的抗病毋作用。其具有驚人之抗B型肝炎病毒 之活動力，且因此適合作為治療病毒—誘發之疾病的 治療，特別是對急性及慢性頑固型之Ηβν病毒感染 病。由HBV引起之慢性病毒疾病可導致嚴重的臨床症 狀’已知丨又性Β型肝炎病毒傳染病，時常會導致肝臟 硬化及/或肝細胞癌。 根據本發明之化合物具可利用之指示範圍可提及 之貫例為·可導致感染性肝炎之急性及慢性病毒傳染 病之治療，例如，Β型肝炎病毒感染。特別是對β型慢 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CINLS ) Λ4現格（210Χ297公釐） 38 548274 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 性肝炎傳染病及急性β型肝炎病毒傳染病之治療。 本發明包含製藥配方，其除了無毒性之惰性製藥 上可接叉的賦形劑外，包含一或多種式（I)(Ia)化合物 或列於表A者，或係包含一或多種式⑴，（Ia)及（Ib) 之活性化合物，以及包含這些配方之製備方法。 上述製藥配方中式（I)及（Ib)活性化合物應以約 0.1至99.5/。重1之濃度存在，宜為約〇5至重量之 總混合物。 上述之製藥配方中，除了式（〇、及化合 物外，亦可包含其他製藥上的活性化合物。 上述之製藥配方係用已知方法藉習用方式製備， 例如，將活性化合物與賦形劑混合。 通常，根據本發明之活性化合物每24小時以總 約〇·5至約500,宜為丨至丨⑽毫克/公斤體重給藥，如 適當，以多數個別劑量型式來達到所欲結果已被證，、 對人類及動物用藥均有益處。個別劑量所包含活性化 合物之量宜為自約丨至約80,尤其為丨至刈毫克/公斤體重。然而，亦可能需要違反上述提及之劑量，而 決於治療對象之體質與體重，疾病之性質及嚴重性 衣d的形式及醫藥品之給藥方式，以及給藥期間或用 藥間距。
起合物 實例I
---------«衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 量 果實 之 取 548274 Α7 Β7 五、發明説明（ 39 丨-氟吼咬N-氧化物
、N+ ά
F
將11· 10克（114· 324毫莫耳）3-氟吡啶溶解於 74· 00毫升醋酸中，加入22· 2〇毫升h2〇2，且將混合物 在100 C水浴溫度下攪拌7小時。將混合物濃縮至3〇毫 升’再加入30毫升水，並將混合物再次濃縮至3〇毫 升。將溶液與二氯甲烷攪拌，藉加入K2C〇3予以鹼化， 分離各相且將水相用二氯甲烷萃取二次，乾燥且濃 縮。 產物：11· 5g(88. 9%) 熔點：66-68°C 實例11 2~~氰基-3-氟ϋ比σ定 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將5· 20克（45. 980毫莫耳）實驗丨製得之化合物溶類 於50毫升乙腈中，在氬氣下，加入13 7〇克（138 〇92毫 莫耳）三甲基曱矽烷基腈，且將128〇毫升三乙胺慢傾 地摻和。將溶液於迴流中攪拌7小時且然後在室溫寺 過夜。然後用水泵予以濃縮，在二氯甲烷中提取用5| -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公董 548274 Α7 Β7 五、發明説明（ 毫升2Ν碳酸納振|用水清洗、乾燥且濃縮。 產物（粗製的）：5· 3g(油）。 官柱層析法··二氣曱烷至二氯甲烷/醋酸乙酯1〇:1 油已凝固。 實例III 2-甲月米-3-氟σ比咬氫氣化物
•NhCcr NH.
/7i雄叟I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將10· 30克（84· 355毫莫耳）實例丨丨製得之化合物溶 解於30毫升甲醇中。將溶液與含〇. 4〇克（17· 391毫莫耳） 鈉在65毫升甲醇中之溶液混和且在2〇擾拌72小時。 然後加入5. 44克（101· 682毫莫耳）氯化銨（用臼磨碎）及 17.39毫莫耳（1.04毫升）醋酸，且將混合物在仙它攪拌 28小時且冷卻。用空吸法過濾得（1.78克）不溶解的鹽 並將濾液濃縮，用丙酮濃縮且隨即再用丙酮攪拌，用 空吸法過濾出來且清洗。 產率：10.6克 熔點：約在150°C分解
實例IV 2-氰基-3, 5-二氣-吼ϋ定 -42- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) Α4規格（21GX297公釐） -- 548274 A7 ___B7 五、發明説明（41 )
方法1 : 將26克（0· 158莫耳）3, 5-二氯-吡啶1-氧化物 (Johnson等人，J· Chem· Soc· B，1967, 1211)溶解於 80 毫 升CH2C12中且與21· 8毫升（〇. 174莫耳）三甲基甲硅烷基 氰化物及14· 6毫升（〇· 158莫耳）二甲基氨基曱醯氣化物 充份混合且在室溫下攪拌48小時。將混合物與100毫升 10°/◦強度之NaHC03溶液混和且劇烈攪拌1〇分鐘。分離各 相，將水相用CH2C12萃取一次且將合併之有機相乾燥 且濃縮。殘質用CH2C12在矽膠上做層析且用一點點甲 醇再結晶。如此可獲得llg(40.2%)之2-氰基-3, 5-二氯 -吡啶（熔點：102°C )。 方法2 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照 Troschuetz，R·等人，J· Heterocycl· Chem· 1996, 33, 1815-1 821之方法，將150毫升二乙二醇二甲 醚（diglyme)，47.68 克（0.261 莫耳）2,3,5-三氯吡啶， 2.0克（0.005莫耳）四苯基鱗漠、化物，4.0克（0.024莫耳） 碘化鉀細粉及75. 0克（0. 838莫耳）氰化亞銅在氮氣中加 入，並將混合物於迴流中攪拌24小時。將另外1〇〇毫升 之二乙二醇二甲醚，2.0克（0.005莫耳）四苯基鱗溴化 ______-43-_____ 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 42 物，4.0克（0.024莫耳）KI細粉及75克（0.838莫耳）CuCN 隨即加入，並將混合物於迴流中再攪拌89小時。將混 合物冷卻至室溫且用空吸法過濾，且濾液自大部份之 二乙二醇二甲醚中蒸餾出來。殘質在甲苯中提取且先 用莫耳氏塩之水溶液清洗然後用NaHC03溶液（過氧化物 試驗）清洗。然後將混合物用水洗去多餘的二乙二醇 二甲驗，並用寅氏塩過濾，將濾液在MgS04上乾燥，並 將溶液濃縮。可製得18.0克（40.0%)之2-氰基-3, 5-二 氯吡啶。 實例V 3，5 --—氣-ϋ比咬-2 _月膏
將50克（〇· 29莫耳）3, 5-二氯吡啶-2-腈（實例IV)， 33. 6克（〇· 58莫耳）氟化鉀及1〇克聚乙二醇8〇〇〇與125毫 升DMSO摻和且在！^^加熱3〇分鐘。冷卻後，將產物與 DMSO —起在高度真空下蒸餾，並將蒸餾液倒入水中， 用甲苯萃取且在Na2S04上乾燥。產物可為（匕值·· 〇. 43, 裱己烷/醋酸乙酯=7.3)在甲苯中之溶液而繼續反應。
548274 發明説明（
實例VI 3，5->一氣-2-吼义竣亞胺酿胺氮氣化物
c丨一 _專 |中一 β弋丨 卜\| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將33· 4克（0· 624莫耳）氯化銨懸浮於1升甲^中且 冷卻至0-5°C。逐滴加入328毫升之三曱基銘（2Μ在己烧 中，0· 624莫耳）且將混合物在室溫攪拌直到甲燒停止 排出。逐滴加入在甲苯中之3, 5-二氣-吡啶—2-腈溶液 (由實例V製得之溶液）且將混合物在8(Tc攪拌過夜。冷 卻至自0至-5°C後，逐滴加入MeOH直到氣體停止排出， 用空吸法過濾出塩類且用一點點Me〇H清洗2χ。將混合 物用旋轉蒸發器濃縮且其殘質溶解於5〇〇毫升 CH/^/MeOHO: 1)中，再用空吸法自無機塩中過濾出 來。將混合物用旋轉蒸發器濃縮，獲得23. 6克 (39· 1%)3, 5-二氟-2-吡啶羧亞胺醯胺之氫氯化物（、熔 點：183°C ) iL：NMR(DMS0-D6) : 8. 3-8· 45(m，1H)，8, 8(d，J=2HZ，1H)， 9.7(s，寬，4H)ppm·
實例VII 2-乙酿基-3-(2-氯-4氟苯基）-2-丙烯酸甲酯 45· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐 548274
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將50克（315毫莫耳）2_氯+貌_苯甲路及36 6克 (315毫莫耳）乙醯醋酸甲酯溶解於15〇毫升異丙醇中且 與1.7毫升六氫吡啶醋酸酯摻和。並將混合物在室溫 攪拌過夜，且然後用二氣甲烷稀釋且用水萃取，在硫 酸鈉上乾燥且濃縮。粗製的產物以順式—反式混合物 繼續反應。 复例之盥備 實例1 4-（2-演苯基）-2-(3-氟17比°定-2-基）—6-甲基一1 4--氮- 哺σ定-5-魏酸乙酉旨
將含92. 50毫克（500微莫耳）2-溴笨甲酸之3毫升乙 ___-46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） *-- 548274 A7 ____ _B7 五、發明説明（45 ) 醇與65.0毫克乙醯醋酸乙酯，91. 80毫克實例ΠΙ製得 之化合物及43. 06毫克醋酸納充份摻和，並將混合物沸 騰6小時。將混合物冷卻、濃縮、溶解於2毫升1 n j]C 1 及4毫升H2〇及酷酸乙醋中’分離各相，其有機相以1毫 升之1N HC1卒取且將水及合併之水相用乙_清洗。將 水相用稀氨溶液予以驗化，用醋酸乙g旨萃取，且將有 機相用清洗，乾燥且濃縮。殘質溶解於一點點乙鱗 中且結晶。將結晶用空吸法濾出，用乙醚清洗且在6〇 它在減壓下乾燥。 TLC ··純（甲苯/醋酸乙酯=4:1) 產率：92毫克（44%)
熔點：163-165°C 列於表1之化合物可藉實例1之方法製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548274 A7 B7 五、發明説明（ 46 m 實例號確
Si熔點。c
Rf 2
F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HX.
>120 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 152-53
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（ 47 表1 (續) 實例號碼. ：p Μ構式 熔點°C〔
Rf 〇〜+〆〇
142-143
HX
142 -143 139-140 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
9 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ini 代：一Γ-Ν一 548274 Α7 Β7 五、發明説明（48 ) 續 IX 表 一 ί 丁 ^13ν, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例藏廢 _b' 結構式卜”1 ! η、丨 熔點t: h二^ Rf ί ^ 卜 8 Ν' |h3c.〇 CAcl Ο^γ^Ν F η2ν 人 Η 173-175 - 9 h3c、〇 ϊ h3c 人 fjj 人^ H N^J 0 174-175 - 10 F ' φ 127-129 - p專 Ιφ 1曾代 子•埋 Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) €衣.
、1T #f -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（ 49 表1(續） !#i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例宽碼 小 _ 結構式 丨# 4 r U，- .j ’ ί Ί 了熔點。C Rf 丨V、 1. ^ 丨 11 Cl ";0 h3c 人 rjj^j Λ 133-134 - 12 HsC.〇 O °^y\ h3c"^n^n 110-111 - 13 HSC-〇 0- °^xx h3c^^n^ 、CI xHCI 222 decomposition - 14 、FX h3c 人 rjr H XF 、N F 140-142 - 51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T rill -—- - ί·— . 548274 A7 B7 五、發明説明（ 50 表1(續） η 實例號 * \ · φ 結構式 Μ
賴。C
Rf 15
165-167 180-182 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（ 51 表1 (續） 實句ii考 Ict7 -：； 19 結構式 熔點°c
Rf ρι ：
F
151-153 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
117-119 (-)-對掌異; of實例4 I: 138-140 163-165
、1T
C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 548274 A7 B7 丨蔡_丨中利丨 發明説明（ 52 表1(續） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1¾¾ f«v -rjr: j實例號碼 結構式 i雖m 1 ，\·· 1 1 溶點°C Rf 23 η〜（^LC| νΛ F H 124-126 - 24 u o^Al 1 h3c 入 T 人] H 123-125 - 25 Λ h3c W vJN F H N^J 145-146 - 26 h3〇-〇 9^c| 120-122 - 蔡專: η- ^ ϋ -ξ匕 I曰< v：l 叫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -線- -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（„ prMi 1 Ί:表1(續） h λιΙ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號碼 結構式 j 炫點。C Rf 27 0 h3c—〇 T 、CI 144-146 /)~rr^N ci 〇 JL· JJ L 1 h3c 八 γ 9' 9 A 11 + ，、〇- 28 135-137 - h3c—〇\ ( IF 〇义jl h3c"^n^ YS H 29 C h3c—〇 丁 143-144 si F 〇义J L i H3C^^n/ Υί Λ -55- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（ 54 察專 表1 (續) 蔡專1
Esffy 實例號碼 結構式^
熔點°C
Rf ο 3
156-157 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «衣·
、1T 新 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 548274 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（） 表A :(續）
-57- -----------,·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（ 56 表1(續） pil 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-58- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 57 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 軺: I r ·~ . 實例號碼 結Ψ bs r :y 熔點°C丨 • :r_. Rf 39 Ί Η〆 Λ 丫、h3 rT^N F H N^J 167-169 - 40 h3c—h2c—Ο ch Η〆 d〇, F H N^i 129-130 - 41 h3c—h2c-o y~ H〆 a f H N^i 163-164 - 五、發明説明（ 表1(續 丨蔡i !Ψ η :曾^ 举:！ ,:f八 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（ 58 表1(續） h ^ 蔡專 丨由 ，*V3—·7 ·「乂 v 實例號碼 結構式 1 熔點0C Rf 42 H3C—〇
120-122 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I I t _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（59 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
----------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -^1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（60 ) 表1(續) 實例號碼 結構式 熔點°c
Rf 48
131-132°C
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
It 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 51
HX
133-134°C
2 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（61 ) 表丄（續） 實例號碼 結構式 丨曾叫 丨)奢：g丨 熔點°c
Rf 52
ο
F.
NIH 、 v C
135-136°C ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）
、1T 548274 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62 )
-64- ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（ 63 表K續） 丨義 丨中萍1丨 中不 實例號碼 結構式 熔點。C 骑ί-Λ
Rf
〇· 14(環己 不定形 01=7:3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
_-65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（ 64 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例61 4 (2-氯-4-氟笨基）-2-(3, 5-二氟—2-吡啶基）-6-曱基一 1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯（參閱表列） 將4. 5克（23. 2毫莫耳）3, 5-二氟—2吡啶羧亞胺醯 胺氫氯化物（實例VI)及7· 7克（30毫莫耳）2-乙醯基一3-(2-氣-4-氟苯基）-2-丙浠酸甲酯（實例vh )及2. 3克 (27. 9¾莫耳）醋酸納溶解或懸浮於12〇毫升異丙醇中且 迴流沸騰4小時。將混合物冷卻至室溫且然後由無機 士孟中以空吸法濾出且濃縮。殘質用3〇毫升in HC1及35 毫升醋酸乙酯提取，分離各相，將醋酸乙酯相用3〇毫 升1N培酸再萃取一次。將合併之水相每次用1 〇毫升二 乙醚萃取三次。水相用NaOH予以鹼化且用醋酸乙酯萃 取。‘有機相在Na2S04上乾燥且濃縮。 可獲得7·4克（80%)產物（熔點：126°C) ^tNMR (DMSQ-Dg) · 2· 4(s，3H)，3· 5(s，3H)，6· 0(s，1H) 7.2(m，lH)，7.4(m，2H)，8.0(m，lH)，8.55(d，J=2Hz，lH)， 9. 75(s, NH)ppm. 對映體在偏光管柱中分離後可得到（ —）—對映體 (Chiralpak AS from Baker，流動相正庚院/乙醇=8·2) 熔點：117°C(自乙醇） 旋光率62.8G(MeOH) -66· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «衣· 548274 Α7 Β7 五、發明説明（65 ) 實例號碼結構式 flM+H]~~~IMS ES +
S' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 62
c 3 H r三-' NIhyaΟΛc cl
Ni F N—H
N
不定形y (-)-.Γ:對掌異構物 β 23(環己 烧/醋酸乙 酯=7:3) 、?τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
不定形
Ϊ丨 7 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（ 66 續 κίν 2表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號碼 1 1結構式 [M+H] MS ES + pi 64 (λ H3C——Ο Ξ Cl o^l II ϊ h3c 入 Η 119-120°C (-)-f 對掌異構< 卜r: μ j/代 65 Br 。乒 H3CT^O^Y^N H3cX^j^ 159°C - 66 Cl Λ 〇 丫 F h3c人fjj人〆， hfAAf 154°C - -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548274 A7 B7 五、發明説明（67 )
个」I 實例號碼 67 68 69 t!結構式
HX
Η
cl 两+H】声:竿MSES + ΙΦ 不定形ί: :0.33 _知己烧iv I i:醋酸乙， =1:1)(_)—對掌 異構咚^ •Si (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 不定#心 狀30(環己; IW醋酸乙 fil=7:3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
α
152°C
專! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -69- 548274 Α7 Β7 五、發明説明（68 ) 表2(續)
實例號碼結構式 f[M+H] %MISES + ti? I
Ίχ 7
91-93°Cp(，）對燊c. 異構物丨諫； …Γ-.ν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 72 h3c、
0^。 〇 丫 N 不定形_ •20 (¾¾
烧/醋酸Q :育丨 •计丨利| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 73
F i- h3c，^
酯： =1:1)
H.C
!i: 不定形Γ 0.27 (CH2C12/ MeOH= 95:5) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -70- 548274 A7 B7 五、發明説明（69 ) 裏丨 實例號碼 [M+H] MSES + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
F
------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 费丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548274 A7 B7 五、發明説明（ 70 ϋ(續/ 實例號碼 Π 結構式 [Μ+Η] MSES + 77 CH。
372
F
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 548274 實例號碼~丨'| 了坤構式 [M+H] |MS ES + A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（71 ) 表2(續:
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 548274 Α7 Β7 五、發明説明（ 72 表2(續
實例號碼 ,Μ :結構式 [Μ+Η] MSES + 84 .wd—;v! 广,¥11r,.,1 C 3 Η 〇
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .4. 卽·3χ：):熔點，攝氏溫度 -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 548274 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 '1 專利#1Γ ϋί沉说7號 ROC Patent Appln.No. 881060671修正之申請專利範圍中文本-附件(一） — Amended Claims in Chinese - EncL (D(民國92年6月（b日送呈） (Submitted on June IG， 2003) 1. 一種如通式(I)之化合物 10 R1 R—OC. 人 (I) R3^\N^\R5 或其異構形式Cla) 15 R—OC
    (la) 其中 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1代表苯基，其可選擇地被相同或不同選自由鹵 素、NH2、三氟甲基、硝基、羥基及(CrC6)-烧 基組成之取代基單_或二取代；或下式之基團 25
    -75 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88095B-接 1 548274 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 10 2· 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 R代表式-XR12， 其中 x為氧， Rl2代表氫，直鏈或支鏈(CrC4)-烷基、（CrC4) 稀基或苯氧基； r3代表(crc6)-烷基、（c3-c7)-環烷基或胺基； r4代表氫； r5代表吡啶基，其可被相同或不同選自含鹵素、 二氣甲基、（Ci-C6)"·烧氧基及(Cl-C6)-烧基所組 成之取代基取代至多3次， 及其扭類。 如申請專利範圍第1項之通式(I)或(la)化合物， 其中， Rl代表笨基，其可選擇地被相同或不同由氟、氯、 溴、碘、曱基及硝基所組成之取代基取代至多2 次， R2代表OCR12，其中X為氧且R12為至多具4個碳原子 直鏈或支鏈烷基， R3代表甲基、乙基或環丙基， R4代表氫， 且 R5代表吡啶基，其可選擇地被相同或不同由氟及氣 組成之取代基取代至多2次， 及其k類。 ·** 76 -
    規格（210x297公楚）
    548274 as Β8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 3. 如申請專利範圍第1或2項之通式(I)或(la)化合物，其 中R5係為2-吡啶基，其可被1或2個氟原子取代。 4. 如申請專利範圍第1項中之化合物，其結構式如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    Η
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548274 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 548274 8 8 8 8 A B c D r ·/<' 六、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐) 548274 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    計........：線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 548274 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 F
    ㈠對拿異構物 F
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    ㈠-對掌異構物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 548274 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 548274 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    裝........計----------線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 548274 六、申請專利範圍
    -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548274 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    C 3 Η
    C 3 Η
    F --------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 丨線· 5 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 548274 I . C8 六、申請專利範圍 Η Η
    F 6 8 --------------.— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 548274 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    -------------裝·-------訂.--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 548274 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5.如申請專利範圍第1項中之化合物，其結構式如下： F
    計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其鹽類。 6. 一種製備如申請專利範圍第1至5項中任一項化合物的 方法 20 其特徵在於， (A)將通式(II)之醛類 R^CHO (II) 其中， R1如申請專利範圍第1項中所定義， -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548274 A8 B8 C8 D8 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 與脎類或式(III)之氫氯化物 'NH R5—C， (ΠΙ) \ NH0 其中， R5如申請專利範圍第1項中所定義， 與通式(IV)化合物進行反應 R3-CO-CH2-CO-R2 (IV) 其中， R2及R3如申請專利範圍第1項中所定義， 如果適當，在惰性有機溶劑存在之下，添加或不添加 驗或酸， 或 (B)將通式(V)化合物 COR 20 其中 Rl-S=c( CO-R" (V) R1，R2及R3分別如申請專利範圍第1項中所定義 與通式(III)之脒類進行反應， -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548274 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，NH (ΙΠ) NHn 其中， R5如申請專利範圍第1項中所定義， 或 如果適當，在惰性有機溶劑存在之下，在20°C與150°C 溫度間，添加或不添加鹼或酸， 或 10 (C)將通式(II)之醛類 R^CHO (II) 計 其中 線 R1如申請專利範圍第1項中所定義 與通式(VI)化合物 15 —C=：C CO-R 1 Η ΝΗ. (VI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中， R2及R3分別如申請專利範圍第1項中所定義， 與前述之通式(III)之脒類進行反應， 或 (D)將通式(II)醛類與通式(IV)化合物及通式(VII)亞胺 基醚類 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 548274 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 HN, X-R (VII) 5 其中 R5如申請專利範圍第1項中所定義 且 R1 為(CrC4)-烷基， 在銨塩存在下進行反應。 10 7. —種如下式之化合物，
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 及其垣類。 8. 一種如下式之化合物， 20 F
    CN F 9. 如申請專利範圍第1或2項之通式(I)或(la)化合物，其 係用作醫藥組成物。 10. 如申請專利範圍第1或2項之通式⑴或(la)化合物，其 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 548274 as Β8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 係用於製備醫藥組成物。 11. 如申請專利範圍第1或2項之通式(I)或(la)化合物，其 係用於製造急性或慢性病毒疾病之醫藥品。 12. 如申請專利範圍第1或2項之通式(I)或(la)化合物，其 5 係用於製造治療急性或慢性B型肝炎傳染病之醫藥 品。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
TW088106067A 1998-04-18 1999-04-16 Dihydropyrimidines having hepatitis B therapeutic efficacy TW548274B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817264A DE19817264A1 (de) 1998-04-18 1998-04-18 Neue Dihydropyrimidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW548274B true TW548274B (en) 2003-08-21

Family

ID=7864972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW088106067A TW548274B (en) 1998-04-18 1999-04-16 Dihydropyrimidines having hepatitis B therapeutic efficacy

Country Status (37)

Country Link
US (3) US6696451B1 (zh)
EP (1) EP1080086B1 (zh)
JP (2) JP4590097B2 (zh)
KR (1) KR100636771B1 (zh)
CN (1) CN1159311C (zh)
AR (1) AR018187A1 (zh)
AT (1) ATE223401T1 (zh)
AU (1) AU740318B2 (zh)
BG (1) BG64649B1 (zh)
BR (2) BR9909730B1 (zh)
CA (1) CA2328780C (zh)
CO (1) CO5021127A1 (zh)
CU (1) CU23049A3 (zh)
CZ (1) CZ293482B6 (zh)
DE (2) DE19817264A1 (zh)
DK (1) DK1080086T3 (zh)
ES (1) ES2183548T3 (zh)
GT (1) GT199900056A (zh)
HK (1) HK1039119A1 (zh)
HU (1) HUP0102372A3 (zh)
ID (1) ID27263A (zh)
IL (2) IL138584A0 (zh)
MY (1) MY126527A (zh)
NO (2) NO321985B1 (zh)
NZ (1) NZ507569A (zh)
PE (1) PE20000427A1 (zh)
PL (1) PL193898B1 (zh)
PT (1) PT1080086E (zh)
RU (1) RU2245881C9 (zh)
SI (1) SI1080086T1 (zh)
SK (1) SK286407B6 (zh)
SV (1) SV1999000047A (zh)
TR (1) TR200003011T2 (zh)
TW (1) TW548274B (zh)
UA (1) UA63998C2 (zh)
WO (1) WO1999054326A1 (zh)
ZA (1) ZA200005136B (zh)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4289100A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis
EP1193259A4 (en) 1999-06-23 2003-01-29 Ajinomoto Kk dihydropyrimidine
AU3009801A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of medicaments for treating viral diseases
DE10012823A1 (de) 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013125A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10125131A1 (de) 2001-05-23 2002-12-05 Bayer Ag Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats
US20040092735A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium
CN101104604B (zh) * 2006-07-10 2011-03-02 北京摩力克科技有限公司 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101104617B (zh) * 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
RU2452733C2 (ru) * 2007-04-27 2012-06-10 Пэдью Фарма Л.П. Антагонисты trpv1 и их применение
KR101173892B1 (ko) * 2007-06-18 2012-08-16 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘
PE20130180A1 (es) 2007-07-12 2013-03-06 Novartis Ag Soluciones farmaceuticas orales que comprenden telbivudina
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
MX2015002511A (es) 2012-08-24 2016-03-08 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuestos de dihidropirimidina y su aplicacion en productos farmaceuticos.
JP6113285B2 (ja) 2012-09-10 2017-04-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防用の６−アミノ酸ヘテロアリールジヒドロピリミジン
CN103664899B (zh) * 2012-09-11 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CA2889892A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Indiana University Research And Technology Corporation Alternative uses for hbv assembly effectors
CN110960777B (zh) 2013-03-15 2023-10-20 费雪派克医疗保健有限公司 用于医疗回路的组件
BR102014028162A2 (pt) * 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
WO2015074546A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
KR102284944B1 (ko) 2013-11-27 2021-08-03 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 유도체 및 이의 중간산물의 제조 방법
EP3122747B1 (en) 2014-03-28 2020-05-20 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
NZ727601A (en) 2014-05-30 2022-01-28 Qilu Pharmaceutical Co Ltd Dihydropyrimido fused ring derivative as hbv inhibitor
CN105153164B (zh) * 2014-05-30 2018-10-30 齐鲁制药有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
US10098889B2 (en) 2015-02-07 2018-10-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Complexes and salts of dihydropyrimidine derivatives and their application in pharmaceuticals
AU2018291688B2 (en) * 2017-06-27 2022-02-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10759774B2 (en) 2017-09-28 2020-09-01 The Curators Of The University Of Missouri Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly
BR112020008765A2 (pt) 2017-11-02 2020-10-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg indol-2-carboxamidas pirazolo-piperidina substituídas altamente ativas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
MA50524A (fr) 2017-11-02 2020-09-09 Aicuris Gmbh & Co Kg Nouveaux indole-2-carboxamides à substitution amino-thiazole hautement actifs agissant contre le virus de l'hépatite b (vhb)
JP2021523160A (ja) * 2018-05-08 2021-09-02 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ジヒドロピリミジン誘導体及びｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の治療におけるその使用
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AU2019373679A1 (en) 2018-11-02 2021-05-27 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel urea 6,7-dihydro-4H-thiazolo(5,4-c)pyridines active against the hepatitis B virus (HBV)
UY38437A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117189A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
US20220048919A1 (en) 2018-12-20 2022-02-17 Janssen Phrmaceutica NV Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis b infections
SG11202111236UA (en) 2019-04-30 2021-11-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
KR20220002498A (ko) 2019-04-30 2022-01-06 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 인돌리진-2-카르복스아미드
KR20220003023A (ko) 2019-04-30 2022-01-07 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 옥살릴 피페라진
CN113767102A (zh) 2019-04-30 2021-12-07 艾库里斯有限及两合公司 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新的苯基和吡啶基脲类化合物
WO2020255016A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH550189A (de) 1971-01-08 1974-06-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren.
CH569043A5 (zh) 1973-01-23 1975-11-14 Ciba Geigy Ag
US4371537A (en) * 1981-08-13 1983-02-01 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
DE3234684A1 (de) 1982-09-18 1984-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JPS60185764A (ja) 1984-03-05 1985-09-21 Wako Pure Chem Ind Ltd ピリジン誘導体の新規な製造法
US4698340A (en) 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
GB8906168D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6204221B1 (en) 1996-11-12 2001-03-20 Syngenta Crop Protection, Inc. Herbicides
SE9702564D0 (sv) 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200005136B (en) 2001-03-02
NZ507569A (en) 2002-04-26
RU2245881C9 (ru) 2006-02-10
RU2245881C2 (ru) 2005-02-10
AR018187A1 (es) 2001-10-31
BRPI9917862B8 (pt) 2021-05-25
JP5237332B2 (ja) 2013-07-17
NO20045259L (no) 2000-12-13
US7514565B2 (en) 2009-04-07
BG104812A (en) 2001-06-29
BR9909730B1 (pt) 2012-09-04
NO321985B1 (no) 2006-07-31
US20070117812A1 (en) 2007-05-24
SV1999000047A (es) 2000-06-23
KR20010042788A (ko) 2001-05-25
CN1305471A (zh) 2001-07-25
US20040167135A1 (en) 2004-08-26
EP1080086B1 (de) 2002-09-04
UA63998C2 (uk) 2004-02-16
CA2328780C (en) 2008-09-23
CN1159311C (zh) 2004-07-28
CU23049A3 (es) 2005-06-24
BR9917862B1 (pt) 2013-05-07
IL138584A0 (en) 2001-10-31
PL193898B1 (pl) 2007-03-30
NO20005215L (no) 2000-12-13
BG64649B1 (bg) 2005-10-31
MY126527A (en) 2006-10-31
DE19817264A1 (de) 1999-10-21
SK15652000A3 (sk) 2001-04-09
ID27263A (id) 2001-03-22
HUP0102372A3 (en) 2003-01-28
BR9909730A (pt) 2000-12-19
CZ20003871A3 (cs) 2001-01-17
DK1080086T3 (da) 2002-12-23
WO1999054326A8 (de) 1999-12-29
AU3813399A (en) 1999-11-08
ATE223401T1 (de) 2002-09-15
ES2183548T3 (es) 2003-03-16
CA2328780A1 (en) 1999-10-28
CO5021127A1 (es) 2001-03-27
AU740318B2 (en) 2001-11-01
NO329020B1 (no) 2010-07-26
WO1999054326A1 (de) 1999-10-28
TR200003011T2 (tr) 2001-01-22
JP2010241837A (ja) 2010-10-28
PE20000427A1 (es) 2000-06-25
PL343481A1 (en) 2001-08-27
SK286407B6 (sk) 2008-09-05
JP4590097B2 (ja) 2010-12-01
NO20005215D0 (no) 2000-10-17
PT1080086E (pt) 2002-12-31
EP1080086A1 (de) 2001-03-07
HK1039119A1 (en) 2002-04-12
HUP0102372A2 (hu) 2001-12-28
IL138584A (en) 2006-09-05
KR100636771B1 (ko) 2006-10-23
SI1080086T1 (en) 2003-02-28
JP2002512243A (ja) 2002-04-23
DE59902573D1 (en) 2002-10-10
CZ293482B6 (cs) 2004-05-12
US6696451B1 (en) 2004-02-24
GT199900056A (es) 2000-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW548274B (en) Dihydropyrimidines having hepatitis B therapeutic efficacy
TW206208B (zh)
CA3088927C (en) Biaryl derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
TW520360B (en) Substituted pyridines and biphenyls
TWI373471B (en) 2-amino-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-ones
TWI393715B (zh) 作為組織胺ｈ3受體調節劑之經取代的吡啶基醯胺化合物
US6833378B2 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
AU2017287553B2 (en) Imidazopyrazinamine phenyl derivative and use thereof
TW201720809A (zh) 轉染過程重排之抑制劑
TW200402294A (en) Chemical compounds
CZ302359B6 (cs) Triazolové slouceniny a jejich použití
TW200836740A (en) Novel 2, 4-dianilinopyrimidine derivatives, their preparation, as medicaments, pharmaceutical compositions and in particular as IKK inhibitors
JP6918378B2 (ja) ＣａＭＫＩＩ阻害剤及びその使用
TW201138779A (en) Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
TW201011009A (en) Novel pyrrolidin-2-ones
TW201144294A (en) Picolinamide and pyrimidine-4-carboxamide compounds, process for preparing and pharmaceutical composition comprising the same
CA2800998A1 (en) Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
TW200817359A (en) Chemical compounds
TW201522337A (zh) 經取代之三環吡唑並－嘧啶化合物類
TW201116281A (en) N atom containing ring acylguanidine derivatives
TW200800192A (en) 1-Aminoisoquinoline derivatives, preparation thereof and therapeutic application thereof
HUE024989T2 (en) Azaindole derivatives as ABI and SRC protein kinase inhibitors
TWI254706B (en) Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
AU616307B2 (en) Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
KR20050042252A (ko) Ｎｍｄａ 수용체 리간드로서의 피리딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent