KR20050042252A

KR20050042252A - Ｎｍｄａ 수용체 리간드로서의 피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20050042252A
Application number: KR1020047007031A
Authority: KR
Inventors: 알라닌알렉산더; 부에텔만베른트; 헤이츠네이다르트마리-파울르; 피날드엠마누엘; 빌러레네
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2001-11-09
Filing date: 2002-11-02
Publication date: 2005-05-06
Also published as: US20030119870A1; AU2002351816B2; PL369544A1; DE60203820D1; ATE293619T1; RU2004117595A; BR0213977A; US6831087B2; KR100589995B1; EP1448547A1; JP4188837B2; RU2303037C2; AR037221A1; ES2240829T3; JP2005513004A; MXPA04004308A; AU2002351816B8; CN1585762A; DE60203820T2; CA2467973A1

Abstract

본 발명은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물; 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염에 관한 것이다:

화학식 (IA)

화학식 (IB)

상기 식에서, R¹ 및 R²는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -NR⁶C(O)C(O)O-저급알킬, -NR⁶-(CH₂)_n-OH, -NR⁶C(O)-저급 알킬, -NH-벤질 또는 NR⁶C(O)-(CH₂)_n-OH이고; R⁶는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; R'은 수소 또는 저급 알킬이고; R³은 수소 또는 아미노이고; R⁴는 수소 또는 저급 알킬이고; R⁵는 수소 또는 할로겐이며; 또는 R¹ 및 R'은 -(CH₂)₄-기에 연결된 탄소 원자로 결합될 수 있고; 또는 R² 및 R³는 -N(R⁶)-CH₂-O-CH₂-에 연결된 탄소 원자로 결합될 수 있으며; n은 0, 1, 2 또는 3이다.

이러한 화합물은 NMDA 수용체에 우수한 친화성을 가지며, 따라서 이러한 수용체에 관련된 질병의 치료에 사용될 수 있다.

Description

ＮＭＤＡ 수용체 리간드로서의 피리딘 유도체{PYRIDINE DERIVATIVES AS NMDA RECEPTOR LIGANDS}

본 발명은 하기의 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -NR⁶C(O)C(O)O-저급알킬, -NR⁶-(CH₂)_n-OH, -NR⁶C(O)-저급 알킬, -NH-벤질 또는 NR⁶C(O)-(CH₂)_n-OH이고;

R⁶는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

R'은 수소 또는 저급 알킬이고;

R³은 수소 또는 아미노이고;

R⁴는 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 할로겐이며; 또는

R¹ 및 R'은 -(CH₂)₄-기에 연결된 탄소 원자로 결합될 수 있고; 또는

R² 및 R³는 -N(R⁶)-CH₂-O-CH₂-에 연결된 탄소 원자로 결합될 수 있으며;

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

화학식 (IA) 또는 (IB)로 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은 유용한 치료적 특성으로 구별된다. 본 발명의 화합물은 CNS의 발달 뿐만 아니라 학습 및 기억력 형성 과정을 매개함으로써 신경 세포 활성 및 가소성을 조절하는데 주요한 역할을 하는, NMDA(N-메틸-D-아스파테이트)-수용체 하위 유형의 선택적 차단제이다.

급성 및 만성형 신경 퇴화(neurodegeneration)의 병리 상태에서, NMDA 수용체의 과잉 활성은 신경 세포의 사망을 일으키는 주요한 요인이다. NMDA 수용체는 2개의 하위 단위 집단, 즉 다른 유전자에서 기원하는 NR-1(8개의 다른 접합 변형체) 및 NR-2(A 내지 D)로 구성된다. 2개의 하위 단위 집단의 구성은 다른 두뇌 영역에서 별개의 분포를 나타낸다. 다른 NR-2 하위 단위를 갖는 NR-1의 이형 조합은 다른 약학적 특성을 나타내는 NMDA 수용체를 생성한다. NMDA NR-2B 수용체 하위 유형의 특이적 차단제로 가능한 치료적 징후는, 예를 들어 발작 및 뇌 외상에 의해 야기되는 급성형 신경 퇴화, 및 알츠하이머씨 질환, 파킨슨씨 질환, 헌팅턴씨 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)), 박테리아 또는 바이러스성 감염에 관련된 신경 퇴화와 같은 만성형 신경 퇴화, 및 이에 부가하여 우울증 및 만성 및 급성 통증을 포함한다.

본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 제조, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염을 함유하는 약제, 이러한 약제의 제조 및 질병, 특히 상기 언급된 종류의 질병 및 장애를 억제 또는 예방하는데 있어서 및 각각의 대응 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.

본원에 사용된 하기의 일반적인 용어의 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합되어 나타나 있는지 여부에 상관없이 적용된다.

본원에 사용된, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등)를 나타낸다. 바람직하게 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다.

용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.

용어 "약학적으로 허용가능한 산부가 염"은 무기 및 유기산(예를 들어, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 염을 포함한다.

화학식 (IA)의 화합물이 바람직하다.

전형적으로 R²가 아미노인 화학식 (IA)의 화합물, 예를 들어 하기의 화합물이 바람직하다:

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아민,

Rac.-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아민,

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아민,

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일-아민,

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-에틸-피리딘-4-일-아민 또는

[4-아미노-6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올.

추가의 바람직한 화학식 (IA)의 화합물은 R²가 -NH(CH₂)₂OH인 화합물이며, 예를 들어 하기의 그룹이다:

2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아미노]-에탄올,

2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일-아미노]-에탄올 또는

2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아미노]-에탄올.

R²가 -NH-저급 알킬인 화학식 (IA)의 화합물 또한 바람직하며, 예를 들어 하기의 화합물이다:

[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 또는

[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-디메틸-아민.

화학식 (IB)의 화합물 또한 바람직하다.

R²가 수소인 화학식 (IB)의 화합물이 바람직하며, 예를 들어 하기의 화합물이다:

2-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 또는

2-(2-메틸-피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린.

추가의 바람직한 화학식 (IB)의 화합물은 R²가 아미노이며, 예를 들어 하기의 화합물이다:

4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일-아민 또는

4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일-아민.

R²가 -NHC(O)C(O)OCH₂CH₃ 또는 -NH(CH₂)₂OH인 화학식 (IB)의 화합물 또한 바람직하며, 예를 들어 하기와 같다:

N-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일]-옥살람산 에틸 에스테르 또는

2-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일-아미노]-에탄올.

상기 언급된 화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물은 본 발명에 따라 하기 a), b), c), d), e) 또는 f)에 의해 제조될 수 있다:

a) 하기 화학식 (ⅡA) 또는 (ⅡB)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물을 제조한다:

화학식 (IA)

화학식 (IB)

(상기 식에서, R¹- R⁵ 및 R'은 상기에서 정의된 바와 같고 hal은 브롬 또는 염소이다), 또는

b) 화학식 (ⅡA3)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IA1)의 화합물을 제조한다:

화학식 (Ⅲ)

(상기 식에서, R³- R⁵는 상기에서 정의된 바와 같다), 또는

c) 화학식 (IA2) 또는 (IB2)의 화합물을 ClC(O)C(O)OCH₂CH₃와 반응시켜 화학식 (IA3) 또는 (IB3)의 화합물을 제조한다:

(상기 식에서, R¹, R³- R⁵ 및 R'은 상기에서 정의된 바와 같다), 또는

d) 화학식 (IA3) 또는 (IB3)의 화합물을 AlLiH₄/THF와 같은 환원제로 환원시켜 화학식 (IA4) 또는 (IB4)의 화합물 또는 화학식 (IA5) 또는 (IB5)의 화합물을 제조한다:

화학식 (IA3)

화학식 (IB3)

e) 화학식 (IA2) 또는 (IB2)의 화합물을 ClC(O)OCH₂CH₃ 또는 CH₃C(O)Cl 또는 ClC(O)-페닐 또는 CHOOH/CH₂O로 각각 반응시켜 화학식 (IA6) 또는 (IB6)의 화합물 또는 화학식 (IA7) 또는 (IB7)의 화합물 또는 화학식 (IA8) 또는 (IB8)의 화합물 또는 화학식 (IA9) 또는 (IB9)의 화합물을 얻는다:

화학식 (IA2)

화학식 (IB2)

f) 화학식 (IA10) 또는 (IB10)의 화합물을 HCOOH/CH₂O와 반응시켜 화학식 (IA11) 또는 (IB11)의 화합물을 얻는다:

(상기 식에서, R¹, R⁴, R⁵ 및 R'은 상기에서 정의된 바와 같다).

그리고 바람직한 경우, 수득한 화학식 (I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.

하기에 화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물의 제조를 더욱 상세히 기술한다:

상기 기술된 다양한 공정 및 하기 기술되는 반응식 (1) - (12)에 따라서, 화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물을 공지된 과정, 예를 들어 하기 방법에 의해 제조할 수 있다:

화학식 (ⅡA) 또는 (ⅡB)의 화합물, 예를 들어 2-브로모-피리딘-4-일-아민 또는 4-브로모-피리딘-2-일-아민, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 같은 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 혼합물을 150℃에서 약 3시간 동안 교반한다. 추출 과정 후에, 유기상을 건조 및 농축하여 일반식 (IA) 또는 (IB)의 화합물의 유리 염기를 수득한다.

화학식 (ⅡA1)의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다:

아세트산 중의 화학식 (ⅡA)의 화합물, 예를 들어 2-브로모-6-에틸-피리딘(데이비스(S.G.Davies) 및 쉽톤(M.R.Shipton)의 문헌["J.Chem.Soc.", Perkin Trans.1, 1991, 3, 501])의 용액에 퍼아세트산을 가하고, 50℃ 미만으로 유지한다. 모두 가한 후 혼합물을 약 50℃에서 5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한다. 분쇄된 얼음을 가하고 수용성 KOH 용액으로 pH를 12가 되도록 맞춘다. 추출 후 화합된 유기상을 건조 및 증발시켜 화학식 (ⅣA)의 대응 산화물을 수득한다. 그 후, 아이스 배스로 냉각하면서 HNO₃를 적가하고, 이어서 H₂SO₄를 적가한다. 혼합물을 약 90℃에서 90분간 교반하고 실온으로 냉각한다. 분쇄된 얼음을 가하고 수용성 NaOH 용액으로 pH 12가 되도록 맞춘다. 추출 후 화합된 유기상을 건조 및 증발시켜 다음 단계에서 바로 사용할 수 있는 화학식 (ⅤA)의 화합물을 수득한다. 아세트산 중의 화학식 (ⅤA)의 화합물의 용액을 분말철로 처리한다. 혼합물을 서서히 100℃까지 가열하고 1시간 동안 이 온도로 유지한다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔여물을 결정화하여 화학식 (ⅡA1)의 화합물을 수득한다.

화학식 (IA)의 대응 화합물은 상기 기술된 바에 따라 제조할 수 있다.

더욱이, 화학식 (ⅡA2)의 화합물이 하기로서 제조될 수 있다:

진한 H₂SO₄ 중의 화학식 (ⅤA1)의 화합물, 예를 들어 2-브로모-6-메틸-4-니트로-피리딘(푸즈코(A.Puszko)의 문헌["Pr.Nauk.Akad.Ekon.Im.Oskara Langego Wrocl awiu", 1984, 278, 169])의 용액에 CrO₃를 가하고, 55℃ 미만으로 유지하였다. 4시간 후에 혼합물을 70℃로 30분간 동안 가열하고 실온으로 냉각한다. 얼음으로 냉각된 물을 가하여 70℃ 미만으로 유지한다. 혼합물을 하룻 밤 동안 방치하여, 화학식 (VA2)의 화합물을 얻는다. THF 중의 이 화합물의 대응하는 용액을 보란/THF로 처리한다. 혼합물을 6시간 동안 환류하고, 이어서 분말철을 가한 뒤, 아세트산을 가한다. 6시간 동안 환류한 후, 혼합물을 여과, 증발, 분획, 건조하고 농축하여 화학식 (ⅡA2)의 화합물을 수득한다. 화학식 (IA)의 대응 화합물은 상기 기술된 바에 따라 제조할 수 있다.

화학식 (ⅡA3)의 화합물을 하기의 방법으로 제조할 수 있다: 아이스 배스로 냉각하면서, 화학식 (Ⅵ)의 화합물, 예를 들어 2-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 1-옥사이드(지메르만(S.Zimmermann) 등의 문헌 ["J.Am.Chem.Soc.", 1991, 113, 183])를, 진한 H₂SO₄로 처리한 후, 진한 HNO₃로 처리한다. 결과로서 생성되는 혼합물을 약 90℃로 90분간 가열하고, 냉각하고 분쇄 얼음을 가한다. NaOH를 pH7이 되도록 가하고 수상을 추출, 건조 및 농축하여 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 수득한다. 화학식 (Ⅶ)의 화합물, 예를 들어 2-브로모-4-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 1-옥사이드, 분말철 및 아세트산의 혼합물을 약 100℃로 1시간 동안 가열한다. 냉각 후 혼합물을 여과, 증발하고 잔여물을 분획한다. 유기상을 건조 및 농축하여 화학식 (ⅡA3)의 화합물을 얻는다. 화학식 (IA1)의 대응하는 화합물은 상기에 기술된 바에 따라 제조할 수 있다.

더욱이, 화학식 (IA3) 또는 (IB3)의 화합물은 화학식 (IA2) 또는 (IB2)의 화합물과 에틸 클로로옥소아세테이트의 반응으로서 제조할 수 있다. 그 후, 얻어진 화학식 (IA3) 또는 (IB3)의 화합물을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시킨다. 후처리 과정 및 크로마토그래피 후, 화학식 (IA4) 및 (IA5) 또는 (IB4) 및 (IB5)의 화합물의 유기 염기를 얻을 수 있다.

화학식 (IA9) 또는 (IB9)의 화합물은 하기에 따라 제조할 수 있다:

포름산 중의 화학식 (IA2) 또는 (IB2)의 화합물, 예를 들어 2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아민의 용액을 수용성 포름 알데히드 용액으로 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 환류한 뒤 휘발 성분을 증발시킨다. 잔여물을 분획하고 유기상을 분리, 건조하고 농축한다.

화학식 (IA6), (IB6), (IA7), (IB7), (IA8) 또는 (IB8)의 화합물은 화학식 (IA2) 또는 (IB2)의 화합물을 에틸 클로로포르메이트, 아세틸클로라이드 또는 벤조일 클로라이드로 각각 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 이 반응은 통상적인 방법으로 실행할 수 있다.

화학식 (IA11) 또는 (IB11)의 화합물 또는 유사 화합물은 포름산 중의 화학식 (IA10) 또는 (IB10)의 화합물, 예를 들어 [2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-에틸-아민의 용액으로부터 반응식 (11) 및 (12)에 따라서 제조할 수 있다. 이 용액을 수용성 포름알데히드 용액으로 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 환류한 후, 휘발 성분을 증발시킨다. 잔여물을 분획하고 유기상을 분리, 건조 및 농축하여 화학식 (IA11) 또는 (IB11)의 화합물을 수득한다.

약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야의 기술자에게 공지된 수단에 의해 제조할 수 있다. 화학식 (Ⅰ)의 산부가 염은 약학적 용도로 특히 적합하다.

하기의 반응식 (1) - (12)에서, 통상적인 방법으로 제조될 수 있는 공지된 화합물, 상업적인 생산물 또는 화합물로부터 시작하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정이 기술된다.

화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물의 제조는 실시예 1 - 35에서 더욱 상세히 기술된다:

(R¹ 내지 R⁵ 및 R'의 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.)

(R¹, R³ 및 R'의 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.)

(R¹및 R³의 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.)

(R' 및 R³의 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.)

(R³- R⁵의 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.)

(R¹, R³ - R⁵ 및 R'의 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.)

(R¹ 및 R³ - R⁵의 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.)

(R¹및 R³ - R⁵의 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.)

(R¹, R³ - R⁵및 R'의 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.)

(R¹, R', R⁴, R⁵및 R⁶의 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.)

(R¹, R⁴ 및 R⁵의 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.)

상기에서 언급된 바와 같이, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 산부가 염은 유용한 약물동력학적 특성을 가진다. 그들은 CNS의 발달 뿐만 아니라 학습 및 기억력 형성 과정을 매개하는데 주요 역할을 하는 신경 세포 활성 및 가소성을 조절하는 중요한 기능을 갖는, NMDA-수용체 하위 유형 2B의 선택적 차단제이다.

화합물은 하기에 주어진 시험에 따라서 평가되었다.

시험 방법

³ H-Ro 25-6981 결합(Ro 25-6981은 [R-(R^*, S^*)]-α-(4-하이드록시-페닐)-β-메틸-4-(페닐-메틸)-1-피페리딘 프로판올이다)

체중 150 내지 200g의 수컷 풀린스도르프(Fullinsdorf) 알비노 랫트를 이용하였다. 세포막은 소뇌 및 연수를 제외한 전뇌를 저온 트리스(Tris)-HCl 50mM, EDTA 10mM, pH 7.1 완충액 25부피 내에서 폴리트론(Polytron)(10.000rpm, 30초)으로 균질화하여 제조되었다. 균질 현탁액을 4℃에서 10분간 48,000g로 원심 분리하였다. 펠렛을 동일한 부피의 완충액에서 폴리트론을 이용하여 재현탁하고 균질 현탁액을 37℃에서 10분간 배양하였다. 원심 분리 후 펠렛을 동일한 부피의 완충액에서 균질화하고 -80℃에서 16시간 이상 10일 이하 동안 냉각하였다. 결합 분석을 위해 균질 현탁액을 37℃로 녹이고, 원심 분리하고 펠렛을 상기와 같이 트리스-HCl 5mM, pH 7.4 저온 완충액에서 3회 세척하였다. 최종 펠렛을 동일한 완충액에서 재현탁시키고 최종 농도 200mg 단백질/ml에서 사용하였다.

³H-Ro 25-6981 결합 실험은 트리스-HCl 50mM, pH 7.4 완충액을 이용하여 수행하였다. 치환 실험을 위해, 5nM의 ³H-Ro 25-6981을 이용하였고 비특이적 결합이 10mM의 테트라하이드로이소퀴놀린을 이용하여 측정하여 대개 총 10%를 산출하였다. 배양 시간은 4℃에서 2시간이었고 분석은 와트만(Whatmann) GF/B 유리 섬유 필터(스위스 쮜리히 소재 팩커드(Packard)의 유니필터-96(Unifilter-96)) 상의 여과에 의해 중단하였다. 필터는 저온 완충액으로 5회 세척하였다. 필터 상의 방사능을 40mL의 마이크로신트 40(microscint 40) (스위스 쮜리히 소재의 칸베라 팩커드 S.A.(Canberra Packard S.A.))를 첨가한 후 팩커드 탑(Packard Top)-카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기 상에서 계수하였다.

화합물의 결과를 최소 8개의 농도값을 이용하여 측정하였고 1회 이상 반복하였다. 수집된 표준화된 수치를 상대 상위 및 하위 95% 신뢰 구간으로 IC₅₀을 제공하는 비선형 회기 계산 프로그램을 이용하여 분석하였다.

상기 언급된 방법에 따라 시험된, 화학식 (Ⅰ)의 바람직한 화합물의 IC₅₀(μM)은 0.02μM미만이다. 하기의 표에 바람직한 화합물의 IC₅₀값들을 나타내었다:

본원에 기술된 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 염은 표준의 약학적 투여 형태, 예를 들어 유기 또는 무기 비활성 캐리어 물질과 같은 통상적인 약학적 보조 물질(예; 물, 젤라틴, 유당, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 검, 폴리알킬렌-글리콜 등)과 함께 예컨대 경구 또는 비경구용의 약학적 투여형으로 혼입될 수 있다. 약학적 제재는 고체 형태(예; 정제, 좌제, 캡슐제) 또는 액체 형태(예; 용액, 현탁액 또는 유제)로 사용될 수 있다. 약학적 보조 물질이 첨가될 수 있으며 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 변화시키거나 완충액으로서 작용하는 염을 포함한다. 약학적 제제는 또한 다른 치료학적 활성 물질을 함유할 수 있다.

투여량은 제한된 범위 내에서 변화될 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요구에 맞춰질 수 있다. 경구 투여의 경우에 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 투여량은 1회 투여량 당 약 0.1mg 내지 1일당 약 1000mg의 범위이며, 상기 상한선은 지시에 따라 초과될 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들은 어떠한 방법에 의해서도 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 모든 온도는 섭씨로 주어진다.

실시예 1

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아민 1: 1 염산염

2-브로모-피리딘-4-일-아민(0.5g, 2.9mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(1.1g, 8.7mmol)의 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추출 과정(AcOEt/H₂O) 후에 유기상을 건조(Na₂SO₄), 및 농축하고 크로마토그래피(SiO ₂를 고정상, CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH=140/10/1를 이동상으로 하여)하여 표제의 화합물(0.39g, 60%)의 유리 염기를 무색의 오일로서 수득하였다. 염화 수소 처리로 백색의 결정을 수득하였다. Mp.252℃(분해)(이소프로판올/AcOEt), MS:m/e=226(M+H⁺).

실시예 2

Rac.-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아민 1: 1 퓨마레이트

실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-브로모-피리딘-4-일-아민과 rac.-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(그루네왈드(G.Grunewald) 등의 문헌["J.Med.Chem.", 1988, 31, 433])의 반응 및 퓨마레이트염으로서 유리 염기의 결정화에 의해 표제의 화합물을 백색 결정으로 수득하였다. Mp.178-179℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=239(M⁺).

실시예 3

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아민 1: 1 퓨마레이트

실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-브로모-5-메틸-피리딘-4-일-아민(푸즈코(A.Puszko) 및 탈리크(Z.Talik)의 문헌["Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu", 1980, 167, 177])과 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응 및 퓨마레이트염으로서 유리 염기의 결정화에 의해 표제의 화합물을 백색의 결정으로 수득하였다. Mp.110℃(분해)(MeOH/Et₂O), MS:m/e=240(M+H⁺).

실시예 4

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일-아민 1: 1 퓨마레이트

실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-브로모-6-메틸-피리딘-4-일-아민(푸츠코의 문헌["Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu", 1984, 278, 169])과 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응 및 퓨마레이트염으로서 유리 염기의 결정화에 의해 표제의 화합물을 백색의 결정으로 수득하였다. Mp.110℃(분해)(MeOH/Et₂O), MS:m/e=239(M⁺).

실시예 5

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-에틸-피리딘-4-일-아민 1: 1 퓨마레이트

a) 2-브로모-6-에틸-피리딘 1-옥사이드

아세트산(15ml) 중의 2-브로모-6-에틸-피리딘(15.4g, 82.8mmol)(데이비스 및 쉽톤의 문헌["J.Chem.Soc.", Perkin Trans. 1, 1991, 3, 501])의 용액에 퍼아세트산(26ml의 39% 용액)을 가하고 50℃ 미만으로 유지하였다. 모두 가한 후 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 분쇄된 얼음(40g)을 가하고 40% 수용성 KOH 용액으로 pH를 12로 맞추었다. CHCl₃(6x60ml)로 추출한 후 화합된 유기상을 건조(Na₂CO₃)하고 증발시켜 표제의 화합물 20.0g(100%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS:m/e=201(M⁺).

b) 2-브로모-6-에틸-4-니트로-피리딘 1-옥사이드

아이스 배스로 냉각시키면서 HNO₃(100%, 25ml)를 2-브로모-6-에틸-피리딘 1-옥사이드(실시예 5a)(20.0g, 99mmol)에 적가하고, 이어서 H₂SO₄(98%, 17ml)를 적가하였다. 혼합물을 90℃에서 90분간 교반하고 실온으로 냉각하였다. 분쇄된 얼음(500g)을 가하고 28% 수용성 NaOH 용액으로 pH를 12로 맞추었다. AcOEt(4x250ml)로 추출한 뒤 화합된 유기상을 건조(Na₂CO₃)하고 증발시켜 다음 단계에서 바로 이용되는 황색 고체 덩어리 15.9g(65%)을 수득하였다.

c) 2-브로모-6-에틸-피리딘-4-일아민

아세트산(310ml) 중의 2-브로모-6-에틸-4-니트로-피리딘 1-옥사이드(실시예 5b)(15.9g, 69mmol) 용액을 분말철(25.8g, 462mmol)로 처리하였다. 혼합물을 서서히 100℃로 가열하고 이 온도에서 1시간 유지하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 용매를 증발시킨 후 잔여물을 결정화하여 표제의 화합물을 베이지 색 물질(88%)로서 수득하였다. Mp.75-77℃(펜탄), MS:m/e=200(M⁺).

d) 2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-에틸-피리딘-4-일-아민 1:1 퓨마레이트

실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-브로모-6-에틸-피리딘-4-일-아민(실시예 5c)과 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과의 반응 및 퓨마레이트 염으로서 유리 염기의 결정화에 의해 표제의 화합물을 백색 결정 물질로서 수득하였다. Mp.140-141℃(AcOEt), MS:m/e=254(M+H⁺).

실시예 6

[4-아미노-6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올

a) 6-브로모-4-니트로-피리딘-2-카복실산

진한 H₂SO₄(100ml) 중의 2-브로모-6-메틸-4-니트로-피리딘(17.8g, 82.0mmol)(푸츠코의 문헌["Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu", 1984, 278, 169) 용액에 CrO₃(32.8g, 328mmol)를 가하고 55℃ 미만으로 유지하였다. 4시간 후 혼합물을 70℃로 30분간 가열하고 실온으로 냉각하였다. 얼음으로 냉각된 물(500ml)을 가하고 70℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 하룻 밤 동안 방치하여 표제의 화합물을 베이지색 물질(76%)로서 결정화하였다. Mp.173-175℃(H₂O), MS:m/e=246(M⁺).

b) (4-아미노-6-브로모-피리딘-2-일)-메탄올

THF(150ml) 중의 6-브로모-4-니트로-피리딘-2-카복실산(실시예 6a)(6.60g, 29.1mmol) 용액을 보란/THF(87ml의 1M 용액)로 처리하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류하고, 이어서 분말철(16.3g, 291mmol)을 가한 후, 아세트산(150ml)을 가했다. 6시간 동안 교반을 지속하고, 혼합물을 여과, 증발 및 분획(AcOEt/NaHCO₃-용액)하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄), 농축하고 크로마토그래피(SiO₂를 고정상, CH₂Cl₂/MeOH=93/7을 이동상으로 하여)하여 (4-아미노-6-브로모-피리딘-2-일)-메탄올 2.0g(34%)을 백색 고체 물질로서 수득하였다. Mp.144-145℃(AcOEt), MS:m/e=202(M⁺).

c) [4-아미노-6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올

실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라, (4-아미노-6-브로모-피리딘-2-일)-메탄올(실시예 6b)과 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과의 반응에 의해 표제의 화합물을 회백색 결정 물질로서 수득하였다. Mp.183-184℃(AcOEt), MS:m/e=255(M⁺).

실시예 7

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-4-일-아민 1: 1 염산염

a) 2-브로모-4-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 1-옥사이드

아이스 배스로 냉각된 2-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 1-옥사이드(8.0g, 35mmol)(지메르만 등의 문헌["J.Am.Chem.Soc.", 1991, 113, 183])을 진한 H₂SO₄(65ml)로 처리하고, 이어서 진한 HNO₃(10ml)로 처리하였다. 결과로서 생성되는 혼합물을 90℃로 90분간 가열하고, 냉각한 후 분쇄된 얼음(200g)을 가하였다. NaOH(28%)를 가하여 pH 7로 맞추고 수상을 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)하고 농축하여 표제의 화합물 7.9g(83%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS:m/e=272(M⁺).

b) 2-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-4-일-아민

2-브로모-4-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 1-옥사이드(실시예 7a)(7.9g, 28.9mmol), 분말철(13.3g, 238mmol) 및 아세트산(160ml)의 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각한 후 혼합물을 여과 및 증발시키고 잔여물을 분획(AcOEt/NaHCO₃-용액)하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄), 농축하고 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH=98/2를 이동상, SiO₂를 고정상으로 하여)하여 표제의 화합물 2.4g(37%)을 갈색 고체 물질로서 수득하였다. MS:m/e=226(M⁺).

c) 2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-4-일-아민 1:1 염산염

실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-4-일아민(실시예 7b)과 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응 및 염산염으로서 유리 염기의 결정화에 의해 표제의 화합물을 회백색 결정 물질로서 수득하였다. Mp.109-110℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=279(M⁺).

실시예 8

N-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일]-옥살람산 에틸 에스테르

아이스 배스로 냉각시키면서, THF(25ml) 중의 에틸 클로로옥소아세테이트(2.0g, 14.6mmol)의 용액을 피리딘(40ml) 중의 2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일-아민(실시예 4)(2.9g, 12.1mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하고, 증발 및 분획(AcOEt/NaHCO₃-용액)하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄), 농축하고 결정화하여 표제의 화합물 3.1g(75%)을 밝은 갈색 고체 물질로서 수득하였다. Mp.128-129℃(AcOEt), MS:m/e=340(M+H⁺).

실시예 9

2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아미노]-에탄올 1: 1 염산염

a) N-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-옥살람산 에틸 에스테르 1:1 염산염

실시예 8에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일아민(실시예 1)과 에틸 클로로옥소아세테이트의 반응 및 염산염의 결정화에 의해 표제의 화합물을 백색 결정 물질로서 수득하였다. Mp.>187℃(분해)(EtOH/Et₂O), MS:m/e=326(M+H⁺).

b) 2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아미노]-에탄올 1:1 염산염

THF(41ml) 중의 N-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-옥살람산 에틸 에스테르(실시예 9a)(1.3g, 4.1mmol) 용액을 아이스 배스에서 냉각하고 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.31g, 8.2mmol)을 5부분으로 나누어 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 포화 수용성 세이그네트(Seignette)-염 용액으로 식힌 후 AcOEt(200ml)로 희석하였다. 유기상을 분리, 건조(Na₂SO₄)하고 농축하였다. 크로마토그래피(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH=140/10/1을 이동상, SiO₂를 고정상으로 하여)하여 표제의 화합물의 유리 염기를 무색 오일(0.79g, 72%)로서 수득하였다. 염화 수소 처리 및 헥산 적정으로 표제의 화합물을 백색 흡습성 거품으로 수득하였다. MS:m/e=270(M+H⁺).

실시예 10

2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일-아미노]-에탄올 1: 1 염산염

실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라, N-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일]-옥살람산 에틸 에스테르(실시예 8)를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켰다. 후처리 과정 및 크로마토그래피 후 표제의 화합물의 유리 염기를 0.1N 염산 일정액으로 처리하고, 여과 및 동결-건조하였다. MS:m/e=284(M+H⁺).

실시예 11

2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아미노]-에탄올 1: 1 퓨마레이트

a) N-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일]-옥살람산 에틸 에스테르

실시예 8에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아민(실시예 3)과 에틸 클로로옥소아세테이트의 반응에 의해 표제의 화합물을 백색 결정 물질로서 수득하였다. Mp.110-111℃(AcOEt), MS:m/e=340(M+H⁺).

b) 2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아미노]-에탄올 1:1 퓨마레이트

실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라, N-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일]-옥살람산 에틸 에스테르(실시예 11a)를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켰다. 후처리 과정 및 크로마토그래피 후 표제의 화합물의 유리 염기를 퓨마르산 일정액으로 처리하고 백색 염으로서 결정화하였다. Mp.232-233℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=284(M+H⁺).

실시예 12

[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 1: 1 퓨마레이트

a) [2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-카밤산 에틸 에스테르 1:1 염산염

실시예 8에 기술된 일반적인 방법에 유사하게, 2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아민(실시예 1)과 에틸 클로로포메이트의 반응 및 이후의 백색 염산염의 결정화에 의해 표제의 화합물을 수득하였다. Mp.>213℃(분해)(MeOH/Et₂O), MS:m/e=298(M+H⁺).

b) [2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 1:1 퓨마레이트

실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라, [2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-카밤산 에틸 에스테르(실시예 12a)를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켰다. 후처리 과정 및 크로마토그래피 후 표제의 화합물의 유리 염기를 퓨마르산 일정액으로 처리하고 백색 결정 물질을 수득하였다. Mp.171-172℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=239(M⁺).

실시예 13

[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-디메틸-아민 1: 1 퓨마레이트

포름산(16ml) 중의 2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아민(실시예 1)(2.3g, 10.0mmol)의 용액을 수용성 포름알데히드 용액(40% 용액 8ml)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 휘발 성분을 증발시켰다. 잔여물을 분획(AcOEt/NaHCO₃-용액)하고 유기상을 분리, 건조(Na₂SO₄) 및 농축하였다. 크로마토그래피(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH=300/10/1을 이동상, SiO ₂를 고정상으로)하여 표제의 화합물의 유리 염기를 무색 오일(1.44g, 57%)로서 수득하였다. 이것을 백색 퓨마레이트 염으로서 결정화하였다. Mp.177-178℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=254(M+H⁺).

실시예 14

5-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-1-메틸-1,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-d][1,3]옥사진 1: 1 염산염

표제의 화합물의 유리 염기를 [2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-디메틸-아민(실시예 13)의 합성 과정에서 부생성물(0.54g, 19%)(낮은 극성)로서 수득하였다. 이것을 백색 염산염으로 결정화하였다. Mp.220-221℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=282(M+H⁺).

실시예 15

N-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-아세트아미드 1: 1 염산염

실시예 8에 기술된 일반적인 방법에 유사하게, 2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아민(실시예 1)과 아세틸 클로라이드의 반응 및 백색 염산염의 결정화에 의해 표제의 화합물을 수득하였다. Mp.229-230℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=267(M⁺).

실시예 16

[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-에틸-아민 1: 1 퓨마레이트

실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라, N-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-아세트아미드(실시예 15)를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켰다. 후처리 과정 및 크로마토그래피 후에 표제의 화합물의 유리 염기를 퓨마르산 일정액으로 처리하고 백색 염으로 결정화하였다. Mp.73-74℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=254(M⁺).

실시예 17

벤질-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-아민

a) N-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-벤즈아미드

실시예 8에 기술된 일반적인 방법에 유사하게, 2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아민(실시예 1)과 벤조일 클로라이드의 반응 및 이후의 유리 염기의 결정화에 의해 표제의 화합물을 수득하였다. Mp.139-140℃(AcOEt/iPr₂O), MS:m/e=330(M+H⁺).

b) 벤질-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-아민

실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라, N-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-벤즈아미드(실시예 17a)를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켰다. 후처리 과정 및 크로마토그래피 후 표제의 화합물의 유리 염기를 염화수소로 처리하고 Et₂O/펜탄으로 연화하였다. 표제의 화합물을 백색 다공성 물질로서 수득하였다. MS:m/e=315(M⁺).

실시예 18

6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-메틸-피리딘-2-일-아민 1: 1 염산염

실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 6-브로모-4-메틸-피리딘-2-일-아민(죤슨(F.Johnson)등의 문헌["J.Org.Chem.", 1962, 27, 2473])과 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응 및 염산 염으로서 유리 염기의 결정화에 의해 표제의 화합물을 백색 결정 물질로서 수득하였다. Mp.196-197℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=240(M+H⁺).

실시예 19

6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일-아민 1: 1 염산염

실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 6-브로모-피리딘-2-일-아민과 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응 및 염산 염으로서 유리 염기의 결정화에 의해 표제의 화합물을 밝은 갈색 결정 물질로서 수득하였다. Mp.177-178℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=225(M+H⁺).

실시예 20

2-(4-메틸-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 1: 1 염산염

실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-브로모-4-메틸-피리딘 및 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응 및 염산염으로서 유리 염기의 결정화에 의해 표제의 화합물을 백색 결정 물질로서 수득하였다. Mp.142-143℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=224(M⁺).

실시예 21

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일-아민 1:1 염산염

a) 2-(3-니트로-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린

이소프로판올(30ml) 중의 2-클로로-5-니트로-피리딘(1.58g, 10mmol)의 현탁액을 실온에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(2.6g, 20mmol)으로 처리하였다. 결과로서 생성되는 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과, 분획(AcOEt/Et₂O)하고 유기상을 건조(Na₂SO₄)하였다. 용매를 증발시킨 뒤 표제의 화합물을 황색 고체 덩어리(1.4g, 55%)로 수득하였다. MS:m/e=256(M+H⁺).

b) 2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일-아민 1:1 염산염

메탄올(50ml) 중의 2-(3-니트로-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(실시예 21a)(1.4g, 5.5mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(10%, 140mg)을 가하고 결과로서 생성되는 혼합물을 24시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과한 후, 반응 혼합물을 농축 및 크로마토그래피(헥산/AcOEt=4/1을 이동상, SiO₂를 고정상으로)하여 표제의 화합물(0.64g, 52%)의 유리 염기를 갈색 오일로서 수득하였다. 염화 수소의 처리로 백색 결정을 얻었다. Mp.195-196℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=225(M⁺).

실시예 22

C-[6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일]-메틸아민 염산염(1: 2)

a) 6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-2-카복실산 아미드

실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 6-클로로-피리딘-2-카복실산 아미드와 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응 및 유리 염기의 결정화에 의해 표제의 화합물을 밝은 황색 결정 물질로서 수득하였다. Mp.145-150℃(AcOEt/헥산), MS:m/e=253(M⁺).

b) C-[6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일]-메틸아민 염산염(1:2)

실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라, 6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-2-카복실산 아미드(실시예 22a)를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켰다. 후처리 과정 및 크로마토그래피 후에 표제의 화합물의 유리 염기를 염화 수소로 처리하고 회백색 염으로서 결정화하였다. Mp.192-195℃(iPr₂O), MS:m/e=239(M⁺).

실시예 23

5-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-1-에틸-1,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-d][1,3]옥사진 1: 1 염산염

포름산(16ml) 중의 [2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-에틸-아민(실시예 16)(0.8g, 3.1mmol)의 용액을 수용성 포름알데히드 용액(40% 용액 8ml)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 휘발 성분을 증발시켰다. 잔여물을 분획(AcOEt/NaHCO₃-용액)하고 유기상을 분리, 건조(Na₂SO₄) 및 농축하였다. 크로마토그래피(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH=400/10/1을 이동상, SiO₂를 고정상으로)하여 표제의 화합물의 유리 염기를 무색 오일(0.74g, 81%)로서 수득하였다. 이것을 백색 염산염으로 결정화하였다. Mp.197-198℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=295(M⁺).

실시예 24

2-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린

4-클로로-피리딘 1:1 염산염(24.5g, 163mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(65.3g, 490mmol)의 혼합물을 150℃로 서서히 가열했다. 30분 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H₂O(700ml) 및 2N NaOH(82ml)를 가한 후 이어서 AcOEt(300ml로 5회)로 추출하였다. 화합된 유기상을 건조(Na₂SO₄)하고 용매를 증발시켰다. 펜탄으로 연화하고 재결정화하여 표제의 화합물(30.2g, 88%)을 밝은 갈색 결정 물질로서 수득하였다. Mp.95-96℃(AcOEt), MS:m/e=210(M⁺).

실시예 25

5-클로로-2-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 1: 1 염산염

N-메틸-피롤리디논(15ml) 중의 4-브로모-피리딘 1:1 염산염(0.95g, 4.9mmol), 5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(카이저(C.Kaiser)등의 문헌["J.Med.Chem.", 1980, 23, 506])(0.99g, 4.9mmol) 및 Na₂CO₃(1.8g, 17mmol)의 혼합물을 170℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 모든 휘발 성분을 증발(50℃, 0.01mbar)시키고 잔여물을 분획(AcOEt/H₂O)하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄), 농축 및 크로마토그래피(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH=250/10/1을 이동상, SiO₂를 고정상으로)하여 표제의 화합물의 유리 염기를 밝은 갈색 결정 물질로서(0.71g, 59%)로서 수득하였다. 이것을 백색 염산염으로 결정화하였다. Mp.258-259℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=244(M⁺).

실시예 26

8-클로로-2-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 1: 1 퓨마레이트

실시예 25에 기술된 일반적인 방법에 따라, N-메틸-피롤리디논 중의 4-브로모-피리딘 1:1 염산염과 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(카이저 등의 문헌["J.Med.Chem.", 1980, 23, 506]) 및 Na₂CO₃의 반응에 의해 표제의 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이것을 밝은 황색 퓨마레이트 염으로 결정화하였다. Mp.178-179℃(MeOH), MS:m/e=244(M⁺).

실시예 27

6-클로로-2-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 1: 1 염산염

실시예 25에 기술된 일반적인 방법에 따라, N-메틸-피롤리디논 중의 4-브로모-피리딘 1:1 염산염과 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(카이저 등의 문헌["J.Med.Chem.", 1980, 23, 506]) 및 Na₂CO₃의 반응에 의해 표제의 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이것을 밝은 갈색 염산염으로 결정화하였다. Mp.>250 ℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=245(M+H⁺).

실시예 28

7-클로로-2-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린

실시예 25에 기술된 일반적인 방법에 유사하게, DMF 중의 4-클로로-피리딘 1:1 염산염과 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(카이저 등의 문헌["J.Med.Chem.", 1980, 23, 506]) 및 Cs₂CO₃의 반응에 의해 표제의 화합물을 백색 결정 물질로서 수득하였다. Mp.100-101℃(AcOEt/펜탄), MS:m/e=244(M⁺).

실시예 29

rac.-4-메틸-2-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 1: 1 염산염

실시예 25에 기술된 일반적인 방법에 따라, N-메틸-피롤리디논 중의 4-브로모-피리딘 1:1 염산염과 rac.-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(그루네왈드 등의 문헌["J.Med.Chem.", 1988, 31, 433]) 및 Na₂CO₃의 반응에 의해 표제의 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이것을 회백색 염산염으로서 결정화하였다. Mp.224-227℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=224(M⁺).

실시예 30

4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일-아민

실시예 24에 기술된 일반적인 방법에 따라, 4-브로모-피리딘-2-일-아민(덴 헤르토그(H.J.den Hertog)의 문헌["Recl.Trav.Chim.Pays-Bas", 1945,64,85])을 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 반응시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH=300/10/1을 이동상, SiO₂를 고정상으로)하고 결정화하여 표제의 화합물을 회백색 결정 물질로서 수득하였다. Mp.160-161℃(CH₃CN), MS:m/e=226(M+H⁺).

실시예 31

2-(2-메틸-피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 1: 1 퓨마레이트

실시예 24에 기술된 일반적인 방법에 따라, 4-브로모-2-메틸-피리딘(오치아이(S.Ochiai)의 문헌["Pharm.Bull.", 1954, 2, 147])을 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 반응시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH=200/10/1을 이동상, SiO ₂를 고정상으로)하여 표제의 화합물을 백색 퓨마레이트 염으로서 결정화하였다. Mp.155-156℃(MeOH/Et₂O), MS:m/e=225(M+H⁺).

실시예 32

4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일-아민 1: 1 퓨마레이트

a) 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-일-아민

2,4-디브로모-6-메틸-피리딘(번스타인(J.Bernstein) 등의 문헌["J.Amer.Chem.Soc.", 1947, 69, 1147])(22.6g, 90mmol) 및 수용성 암모니아(25%, 260ml)의 혼합물을 160℃의 오토클레이브에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Et₂O로 추출하였다. 유기상을 건조(Na₂SO₄), 농축하고 크로마토그래피(AcOEt/헥산/NEt₃=10/30/1을 이동상, SiO₂를 고정상으로)하여 표제의 화합물을 백색 결정 물질(4.0g, 6%)로서 수득하였다. NMR(250MHz, DMSO):δ=3.33(s, 3H, CH ₃), 6.13(s. broad, 2H, NH ₂), 6.44(s. 1H. arom-H), 6.54(s, 1H, arom-H).

b) 4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일-아민 1:1 퓨마레이트

실시예 24에 기술된 일반적인 방법에 따라, 4-브로모-6-메틸-피리딘-2-일-아민(실시예 32a)을 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 반응시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH=200/10/1을 이동상, SiO₂를 고정상으로)하여 백색 퓨마레이트 염으로서 결정화하였다. Mp.>270℃(MeOH), MS:m/e=240(M+H⁺).

실시예 33

N-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일]-옥살람산 에틸 에스테르 1: 1 염산염

실시예 8에 기술된 일반적인 방법에 따라, 4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일-아민(실시예 32)과 에틸 클로로옥소아세테이트를 반응시키고 이어서 염산염의 결정화에 의해 표제의 화합물을 밝은 황색 결정 물질로서 수득하였다. Mp.>160℃(분해)(EtOH/Et₂O), MS:m/e=340(M+H⁺).

실시예 34

N-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일]-2-하이드록시-아세트아미드

THF(20ml) 중의 N-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일]-옥살람산 에틸 에스테르(실시예 33)(0.43g, 1.3mmol)의 용액을 아이스 배스에서 냉각하고 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.12g, 3.2mmol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 수용성 세이그네트-염 용액을 가한 후 여과했다. 유기상을 건조(Na₂SO₄)하고 농축하였다. 크로마토그래피(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH=200/10/1을 이동상, SiO ₂를 고정상으로)를 한 후, 표제의 화합물을 무색 오일(0.18g, 47%)로서 수득하였다. Mp.160-162℃(AcOEt), MS:m/e=296(M-H⁺).

실시예 35

2-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일-아미노]-에탄올 1: 1 퓨마레이트

실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라, N-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일]-옥살람산 에틸 에스테르(실시예 33)을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켰다. 후처리 과정 및 크로마토그래피 후에 표제의 화합물의 유리 염기를 퓨마르산 일정액으로 처리하고 백색 염으로 결정화하였다. Mp.160℃(MeOH), MS:m/e=284(M+H⁺).

실시예 A

정제 제형(습윤 과립화)

제조 공정

1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화했다.

2. 과립을 50℃에서 건조하였다.

3. 과립을 적당한 제분 장치를 통과하게 했다.

4. 항목 5를 가하여 3분간 혼합하고; 적당한 압착기로 압착하였다.

실시예 B

캡슐 제형

제조 공정

1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기 내에서 30분간 혼합하였다.

2. 항목 4 및 5를 가하고 3분간 혼합하였다.

3. 적당한 캡슐로 충전했다.

Claims

하기 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염:

화학식 (IA)

화학식 (IB)

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -NR⁶C(O)C(O)O-저급알킬, -NR⁶-(CH₂)_n-OH, -NR⁶C(O)-저급 알킬, -NH-벤질 또는 NR⁶C(O)-(CH₂)_n-OH이고;

R⁶는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

R'은 수소 또는 저급 알킬이고;

R³은 수소 또는 아미노이고;

R⁴는 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 할로겐이며; 또는

R¹ 및 R'은 -(CH₂)₄-기에 연결된 탄소 원자로 결합될 수 있고; 또는

R² 및 R³는 -N(R⁶)-CH₂-O-CH₂-에 연결된 탄소 원자로 결합될 수 있으며;

n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (IA)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염:

화학식 (IA)

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 및 R'은 제 1 항에서 기술된 바와 같다.
제 2 항에 있어서,

R²가 아미노인 화학식 (IA)의 화합물.
제 3 항에 있어서,

화합물이 하기로부터 선택된 화학식 (IA)의 화합물:

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아민,

Rac.-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아민,

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아민,

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일-아민,

2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-에틸-피리딘-4-일-아민 및

[4-아미노-6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올.
제 2 항에 있어서,

R²가 -NH(CH₂)₂OH인 화학식 (IA)의 화합물.
제 5 항에 있어서,

화합물이 하기로부터 선택된 화학식 (IA)의 화합물:

2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일-아미노]-에탄올,

2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-4-일-아미노]-에탄올 및

2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-메틸-피리딘-4-일-아미노]-에탄올.
제 2 항에 있어서,

R²가 -NH-저급 알킬인 화학식 (IA)의 화합물.
제 7 항에 있어서,

화합물이 하기로부터 선택된 화학식 (IA)의 화합물:

[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 및

[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-일]-디메틸-아민.
하기 화학식 (IB)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염:

화학식 (IB)

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제 1 항에서 기술된 바와 같다.
제 9 항에 있어서,

R²가 수소인 화학식 (IB)의 화합물.
제 10 항에 있어서,

화합물이 하기로부터 선택된 화학식 (IB)의 화합물:

2-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 및

2-(2-메틸-피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린.
제 9 항에 있어서,

R²가 아미노인 화학식 (IB)의 화합물.
제 12 항에 있어서,

화합물이 하기로부터 선택된 화학식 (IB)의 화합물:

4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일-아민 및

4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일-아민.
제 9 항에 있어서,

R²가 -NHC(O)C(O)OCH₂CH₃ 또는 -NH(CH₂)₂OH인 화학식 (IB)의 화합물.
제 14 항에 있어서,

화합물이 하기로부터 선택된 화학식 (IB)의 화합물:

N-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일]-옥살람산 에틸 에스테르 및

2-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메틸-피리딘-2-일-아미노]-에탄올.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 비활성 캐리어를 포함하는 질병의 치료를 위한 약제.
제 16 항에 있어서,

발작 및 뇌 외상 등에 의해 야기되는 급성형 신경 퇴화 및 알츠하이머씨 질환, 파킨슨씨 질환, 헌팅턴씨 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 박테리아 또는 바이러스성 감염에 관련된 신경 퇴화와 같은 만성형 신경 퇴화, 및 이에 부가하여 우울증 및 만성 또는 급성 통증을 포함하는, NMDA 수용체 하위 유형 특이적 차단제로의 치료적 징후에 기초한 질병의 치료를 위한 약제.
하기의 공정을 포함하는 제 1 항에서 정의된 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물의 제조 공정:

a) 하기 화학식 (ⅡA) 또는 (ⅡB)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물을 생성한다:

화학식 (ⅡA)

화학식 (ⅡB)

화학식 (Ⅲ)

화학식 (IA)

화학식 (IB)

(상기 식에서, R¹- R⁵ 및 R'은 제 1 항에서 정의된 바와 같고 hal은 브롬 또는 염소이다), 또는

b) 화학식 (ⅡA3)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IA1)의 화합물을 생성한다:

화학식 (ⅡA3)

화학식 (Ⅲ)

화학식 (IA1)

(상기 식에서, R³- R⁵는 제 1 항에서 정의된 바와 같다), 또는

c) 화학식 (IA2) 또는 (IB2)의 화합물을 ClC(O)C(O)OCH₂CH₃와 반응시켜 화학식 (IA3) 또는 (IB3)의 화합물을 생성한다:

화학식 (IA2)

화학식 (IB2)

화학식 (IA3)

화학식 (IB3)

(상기 식에서, R¹, R³- R⁵및 R'은 제 1 항에서 정의된 바와 같다), 또는

d) 화학식 (IA3) 또는 (IB3)의 화합물을 AlLiH₄/THF 등의 환원제로 환원시켜 화학식 (IA4) 또는 (IB4)의 화합물 또는 화학식 (IA5) 또는 (IB5)의 화합물을 생성한다:

화학식 (IA3)

화학식 (IB3)

화학식 (IA4)

화학식 (IB4)

화학식 (IA5)

화학식 (IB5)

(상기 식에서, R¹, R³- R⁵ 및 R'은 제 1 항에서 정의된 바와 같다), 또는

e) 화학식 (IA2) 또는 (IB2)의 화합물을 ClC(O)OCH₂CH₃ 또는 CH₃C(O)Cl 또는 ClC(O)-페닐 또는 CHOOH/CH₂O로 각각 반응시켜 화학식 (IA6) 또는 (IB6)의 화합물 또는 화학식 (IA7) 또는 (IB7)의 화합물 또는 화학식 (IA8) 또는 (IB8)의 화합물 또는 화학식 (IA9) 또는 (IB9)의 화합물을 얻는다:

화학식 (IA2)

화학식 (IB2)

화학식 (IA6)

화학식 (IB6)

화학식 (IA7)

화학식 (IB7)

화학식 (IA8)

화학식 (IB8)

화학식 (IA9)

화학식 (IB9)

(상기 식에서, R¹, R³- R⁵ 및 R'은 제 1 항에서 정의된 바와 같다), 또는

f) 화학식 (IA10) 또는 (IB10)의 화합물을 HCOOH/CH₂O와 반응시켜 화학식 (IA11) 또는 (IB11)의 화합물을 얻는다:

화학식 (IA10)

화학식 (IB10)

화학식 (IA11)

화학식 (IB11)

(상기 식에서, R¹, R⁴, R⁵ 및 R'은 제 1 항에서 정의된 바와 같다), 그 후 필요에 따라 화학식 (I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킨다.
제 18 항에 따른 공정 또는 이와 균등한 방법에 의해 제조되는 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물.
질병의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
발작 및 뇌 외상 등에 의해 야기되는 급성형 신경 퇴화 및 알츠하이머씨 질환, 파킨슨씨 질환, 헌팅턴씨 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 박테리아 또는 바이러스성 감염에 관련된 신경 퇴화와 같은 만성형 신경 퇴화, 및 이에 부가하여 우울증 및 만성 또는 급성 통증을 포함하는, NMDA 수용체 하위 유형 특이성 차단제로 치료적 징후에 기초한 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
상기 본원에 기술된 발명.