RU2438672C1 - Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) - Google Patents
Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2438672C1 RU2438672C1 RU2010117541/15A RU2010117541A RU2438672C1 RU 2438672 C1 RU2438672 C1 RU 2438672C1 RU 2010117541/15 A RU2010117541/15 A RU 2010117541/15A RU 2010117541 A RU2010117541 A RU 2010117541A RU 2438672 C1 RU2438672 C1 RU 2438672C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- versions
- properties
- amino
- cognitive function
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложены агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций, представляющий собой 1,3-диметил-5-(пиридил-4-амино)метилен-барбитуровой кислоты (1), и агент того же назначения, 4-амино-1-(3-нитро-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидронафтиридинил)пиридиния хлорида (2) - варианты. Показана высокая биологическая активность в условиях скополаминовой амнезии предлагаемых агентов. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины.
В настоящее время одной из фундаментальных проблем современной биологии является изучение закономерностей формирования памяти в головном мозге. В этом отношении важнейшей задачей является выяснение теоретического и практического вопроса о том, как именно активация нервных клеток обусловливает развитие памяти [1]. Вследствие этого принципиальным подходом к решению данной проблемы является синтез и биологическое исследование новых оригинальных соединений, способных активировать когнитивные функции, и выявление общих закономерностей получения таких веществ и возможности использовании их в медицинской практике.
Известно значительное число веществ, при помощи которых можно управлять многими функциями центральной нервной системы (ЦНС). К ним относятся разнообразные химические соединения, влияющие на психическое состояние и эмоции, уменьшающие восприятие болевых ощущений, способствующие развитию сна, вызывающие наркоз, обладающие противосудорожным действием и др.
Известно, что при различных органических и функциональных нарушениях центральной нервной системы (астенические состояния, снижение интеллектуально-мнестических функций), которые сегодня еще не поддаются эффективному лечению терапевтическими средствами, могут применяться препараты, активирующие когнитивные функции. В последние годы было установлено, что при болезни Альцгеймера и других заболеваниях, включая различные виды старческих деменций, могут применяться такие антихолинэстеразные препараты, как такрин, амиридин, донепезил. Эти препараты используют при различных деменциях, правда, пока, в основном, как вспомогательные средства.
Болезнь Альцгеймера включает снижение рецепторной активности мускариновых м2 и никотиновых рецепторов. С повреждением холинергической системы связана сниженная при этой болезни активность ацетилхолинтрансферазы, высокий уровень обратного захвата ацетилхолина - все это приводит к ослаблению когнитивных функций. В настоящее время на моделях показано участие ацетилхолина в функциях познания и обучаемости.
Необходимо также рассматривать и другой подход, связанный с воздействием на один из подтипов глутаматных рецепторов - NMDA-рецепторы, гиперактивация которых может приводить к активизации нейродегенеративных симптомов [2, 3]. Было синтезировано значительное количество соединений, блокирующих суперактивацию этих рецепторов.
В частности, из уровня техники известны соединения, представляющие собой производные пиридина и лекарственные средства, обладающие селективной блокирующей активностью в отношении подвида NMDA-рецепторов на их основе, которые могут быть (патент РФ 2303037, опубл. 20.07.2007). Однако данные соединения могут вызвать ряд побочных эффектов.
Наиболее близкими по достигаемому результату являются соединения, представляющие собой 4-амино- и 2,4-диаминопиридиновые производные, стимулирующие когнитивные функции. Данные производные сочетают свойства антагонистов NMDA-рецепторов со свойствами умеренных ингибиторов ацетилхолинэстеразы и свойствами агонистов никотиновых рецепторов и симпатомиметиков (EA 200801639 (A1), опубл. 2009.08.28). Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога.
Задача изобретения - поиск новых эффективных агентов, использование которых может обеспечить подходы к лечению таких заболеваний, а также изыскание новых средств, способных к положительному воздействию на функции памяти, т.е. поиск соединений, являющихся активаторами когнитивных функций.
Задача решается синтезом и биологическим исследованием новых соединений, которые проявляют высокую биологическую активность in vivo в отношении когнитивных функций. Эти вещества перспективны как агенты, на основе которых возможно создание новых оригинальных лекарственных препаратов, способных положительно модулировать активность Центральной Нервной Системы (ЦНС).
Среди множества синтезированных авторами веществ был проведен отбор по принципу наибольшей активности и высокому терапевтическому индексу (отношение эффективной дозы к токсической дозе) и выбрано два наиболее перспективных соединения (1, 2), которые могут быть использованы в качестве агентов, проявляющих свойства активаторов когнитивных функций.
Таким образом, объектами изобретения являются:
- агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций, который представляет собой 1,3-диметил-5-(пиридил-4-амино)метиленбарбитуровую кислоту формулы (1):
- агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций, который представляет собой 4-амино-1-(3-нитро-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидронафтиридинил)пиридиния хлорид формулы (2):
Методы синтеза целевых соединений предусматривают участие 4-аминопиридина в качестве промежуточного соединения для получения веществ, включающих в свои структуры 4-аминопиридиновый или 4-аминопиридиниевый фрагменты (соединения 1 и 2) и, соответственно, обеспечивающих технологически приемлемые условия получения целевых продуктов из доступного сырья и без применения особых условий проведения процесса.
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими ниже представленными примерами осуществления:
Пример 1
Получение 1,3-диметил-5-(пиридил-4-амино)метиленбарбитуровой кислоты (1)
К суспензии 7,8 г 1,3-диметилбарбитуровой кислоты в 50 мл серного эфира прибавляют по каплям 14,7 мл диэтилацеталя диметилформамида (можно также использовать диметилацеталь диметилформамида), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и отфильтровывают 9,82 г енамина 3. Смесь 1,05 г соединения 3 и 0,47 г 4-аминопиридина нагревают на масляной бане до температуры бани ≈160°C и затем выдерживают при 160-170°C в течение 30 мин, отфильтровывают 1,1 г (85%), т.пл. 233-235°C (из ДМФА).
Спектр 1HЯМР (D6 ДМСО): δмд 3,21 (6Н) (1,3-ди-Ме), 8,09, 8,74, 8,77 (аром. протоны и винильный протон), 12,13 (NH - уш. синглет, 1 Н).
Пример 2
Получение 4-амино-1-(3-нитро-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидронафтириди-нил)пиридиния хлорида (2)
Метод 1. Смесь 0.26 г (0.86 ммоль) 3-нитро-2-оксо-1-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-1,6-нафтиридина (4) и 0.16 г (1.70 ммоль) 4-аминопиридина в 20 мл изопропанола кипятили 4 ч. Осадок при кипении не растворяется. После охлаждения реакционной массы до 20°C осадок отфильтровали, промыли изопропанолом, ДМФА. Получили 0.19 г (56%) соединения 2. Т.пл 326-329°C. Масс-спектр, m/z (ESI): 360 [М+Н]+; 719 [2М+Н]+; 285 [M-NO2-CO]. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д.): 6.70 (д, 1 H, H(8), 3Jo=6.02 Гц), 7.02 (д, 2 H, H(5''), H(5''), 3Jo=6.67 Гц), 7.38, 7.63 (оба м, по 2 H, 3 H, Ph), 8.38 (д, 2 H, H(5'), H(5'), 3Jo=7.20 Гц); 8.47 (д, 1 H, H(7), 3Jo=6.13), 8.71 (с, 1 H, H(4)); 8.92 (уш.с, 2 H, NH2). Найдено, (%): C, 57.57; H 3.99; N 17.70. C19H14N5O5Cl. Вычислено, (%):C, 57.66; H 3.57; N 17.69.
Метод 2. Смесь 0.15 г (0.50 ммоль) 3-нитро-2-оксо-1-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-1,6-нафтиридина (4) и 0.05 г (0.50 ммоль) 4-аминопиридина в 15 мл ацетонитрила кипятили 86 ч. Контроль ТСХ. Осадок при кипении не растворяется. После охлаждения реакционной массы до 20°C осадок отфильтровали, промыли ацетонитрилом. Получили 0.14 г (72%) аналитически чистого образца 2. Температура плавления не дает депрессии с образцом, полученным по методу 1.
Пример 3
Изучение активности синтезированных соединений in vivo
Для изучения активности синтезированных соединений in vivo применялась одна из самых используемых методологий изыскания и оценки активации когнитивных функций - улучшение или облегчение выработки УРПИ (условный рефлекс пассивного избегания) у животных. Со времени исследования когнитивных свойств ноотропила и до сих пор пассивное избегание (УРПИ) используется чаще, чем другие поведенческие процедуры для изучения и скрининга лекарств с эффектом на процессы обучения и памяти на грызунах. УРПИ используется для исследования действия лекарств на обучение (при введении тестируемого вещества до тренировочной сессии), на сохранение или удержание в памяти (при введении веществ после тренировки) и на извлечение информации из памяти (введение веществ до тестирования памяти). Метод также используется для изучения и тестирования веществ на моделях нарушения обучения и памяти, обусловленного экспериментальными дисфункциями мозга (холинергической, ГАМК-ергической, вызванной холинергическим токсином AF64A), при алкоголь-бензодиазепиновой, электрошоковой, гипоксической, возрастной амнезиях, ингибировании синтеза белка и др. [4-6].
Таким образом, наряду с другими современными поведенческими методиками (оперантные, лабиринтные и др.) исследование методом УРПИ направлено на изучение и скрининг потенциальных препаратов, которые могут применяться при когнитивных расстройствах вследствие нейродегенеративных заболеваний у животных (болезнь Альцгеймера, мультиинфарктное слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Геттингтона, эпилепсия, множественный склероз и др.).
Поскольку в нейрохимические механизмы памяти и обучения вовлечена холинергическая нейромедиаторная система мозга, на первом этапе важно проведение изучения влияния отобранных соединений на рецепторы ацетилхолина никотинового типа.
Среди исследований, посвященных применению методологии УРПИ для изучения активации когнитивных функций, отметим также работы [7-13].
В результате проведенных исследований установлено, что заявляемые агенты проявляют мнемотропные свойства, что позволяет использовать их в плане создания препаратов для лечения расстройств когнитивных функций.
Сравнительное изучение особенностей влияния соединений 1 и 2 на обучение и память мышей в тесте условной реакции пассивного избегания (УРПИ) на модели амнезии, вызванной введением блокатора центральных холинорецепторов скополамина (Скоп.).
Исследования проведены на 470 мышах-самцах массой 20-22 г, по 20 животных на дозу. Обучение мышей УРПИ проводили по методу step down [1], в камере с электродным полом и площадкой для избегания. Параметры электрического раздражения для животного при сходе с площадки безопасности составляли 50 в/в течение 3-5 с. Критерием обучения и памяти являлось удержание животного на площадке в течение 1 минуты при тестировании через 2 и 24 часа после обучения.
Дефицит обучения создавали введением за 15 минут до обучения скополамина (1,0 мг/кг, в/б) и сокращением числа обучающих сессий у животных до двух вместо пяти (недотренированность).
Сохранение мнемотропного действия соединений в условиях дефицита обучения оценивали по количеству животных в группе (в %), удерживающихся на площадке безопасности (с иммобилизацией).
Для оценки влияния на различные фазы формирования памяти (фиксация, консолидация и воспроизведение) исследуемые соединения вводили непосредственно перед обучением (до скополамина) и сразу после обучения. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно по двум схемам: первая - соединения в дозах 0,01-0,1 и 1,0 (или 3,0) мг/кг, за 40 мин до обучения и соответственно за 5 мин до скополамина, вторая - соединения в тех же дозах сразу после обучения. Контроль проводили параллельно в каждой серии экспериментов: одна контрольная группа вместо исследуемых веществ и скополамина получала физиологический раствор, вторая контрольная группа - скополамин по соответствующей схеме и в тех же обьемах.
Доза исследуемого вещества считалась эффективной, когда число положительных реакций значительно отличалось от реакций животных, которым вводили физиологический раствор и скополамин. Статистический анализ проводили с достоверностью различий от отрицательного контроля при p<0,05.
Как показали результаты исследований, обучаемость после 2-й тренировочной сессии у контрольных животных составляет в среднем 80% и не изменяется существенно при тестировании через 2 и 24 часа. Введение центрального холиноблокатора скополамина привело к снижению этого показателя в среднем до 28%, что свидетельствует о комбинированном действии препарата (амнезии) и недотренированности.
Исследуемые вещества 1 и 2 улучшали обучение и память экспериментальных животных в условиях скополаминовой амнезии. При этом существенных различий в эффективности при тестировании обучения и памяти через 2 и 24 часа не отмечалось. Соединения обладали максимальным эффектом у животных в весьма низкой дозе, 0,01 мг/кг и несколько менее выраженным - в дозах 0,1 и 1,0 мг/кг. Введение соединений до обучения и непосредственно после обучения существенно не изменило выраженности мнемотропного эффекта у животных.
| Таблица 1 | ||||
| Когнитивная активность и острое токсическое действие соединений формул 1 и 2 | ||||
| Исследуемые соединения | Дозы, мг/кг, в/б | Кол-во животных с УРПИ (%) | Острая токсичность в/б, мг/кг | Терапевтическая широта ЛД50/МЭД |
| Соед 1 | 0,01 | 90,0 | 15,3±2,6 | 1530 |
| 0,1 | 80,0 | (11,7-21,0) | ||
| 1,0 | 60,0 | P<0,05 | ||
| 10,0 | 50,0 | |||
| Соед 2 | 0,01 | 60 | 107,7±14,1 | 10770 |
| 0,1 | 80 | (84,5-137,3) | ||
| 1,0 | 70 | P<0,05 | ||
| 10,0 | 60 | |||
| Скополамин | 1,0 | 35 | - | - |
Таким образом, проведенные исследования показали способность соединений оказывать выраженное стимулирующее действие на процессы обучения и памяти у животных. Показано, что все соединения оказывают стимулирующее влияние как на процесс фиксации памятного следа, так и консолидацию или хранение информации.
Кроме того, представляется вероятным создание на их основе новых оригинальных лекарственных препаратов, положительно воздействующих на улучшение памяти и способность к обучению.
Список литературы
1. Цинь Д. В мире науки. 2007, №11, с.18-25.
2. Бачурин C.O. Вопросы медицинской химии. 2001, №2, 1-41.
3. Граник В.Г. Метаболизм экзогенных соединений. М.: Вузовская книга, 2006.
4. Nabeshima Т. - Ameliorating Effects of Nefiracetam (DM-9384) on Brain Dys-function // Drugs of Today, 1994, 30(5), 357-379.
5. Heise G.A. - Behavioral Methods for Measuring Effects of Drugs on Learning and Memory in Animals // Medicinal Research Review, 1984, 4, 535-558.
6. Sato T., Ishida T., Tanaka К. et. al. - Ameliorative and Exacerbating Effects of [pGlu4, Cyt6] AVP(4-9) on Impairment of Step-Through Passive Avoidance Task Performance by Group II Metabotropic Glutamate Receptor-Related Drugs in Mice // J.Pharmacol Sci, 2005, 97, 437-442.
7. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Расторгуева H.A., Лисица Е.А., Папахин Д.М., Паршин В.А., Граник В.Г. Новый способ получения производных [1,4]диазепино[6,5-b]индола. Изв. Академии наук, Серия химическая, 2006, №12, стр.2193-2199.
8. Возякова Т.И., Алексеева Л.М., Паршин В.А., Калинкина М.А., Граник В.Г. Синтез и фармакологическое изучение производных 2,3,4-триаминопиридинов. Хим. фарм. журн., 2006, №12, 8-12.
9. Андреева Н.И., Головина С.М., Паршин В.А., Машковский М.Д. Новые данные о психофармакологических свойствах антидепрессанта азафена. Хим. фарм. журн., 1997, №3, 10-13.
10. Camps P., Munoz-Torrero D. Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2002, v.2, p.11.
11. Hsu R.S., Shutske G.M., Dileo E.M., Chesson S.M., Linville A.R., Allen R.C Drug. Metab. Disposit, 1990, v.18, №5, p.779.
12. Rohawski M.A., Wenk C.L. CNS Drug Reviews, 2003, v.9, №3, p.275-308.
13. Cumin R., Bandle E.F., Gamzu E. and Haefely W.E. // Psychopharmacology (Berl.), 1982. - V.78 - P.104-111.
Claims (2)
1. Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций, характеризующийся тем, что он представляет собой 1,3-диметил-5-(пиридил-4-амино)метиленбарбитуровую кислоту формулы (1)
2. Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций, характеризующийся тем, что он представляет собой 4-амино-1-(3-нитро-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидронафтиридинил)пиридиния хлорид формулы (2)
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010117541/15A RU2438672C1 (ru) | 2010-04-30 | 2010-04-30 | Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) |
| US13/695,257 US8476433B2 (en) | 2010-04-30 | 2011-04-28 | Agent exhibiting the properties of a cognitive function promoter (embodiments) |
| PCT/RU2011/000276 WO2011136700A2 (ru) | 2010-04-30 | 2011-04-28 | Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) |
| EA201201437A EA021482B1 (ru) | 2010-04-30 | 2011-04-28 | Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) |
| EP11775360.8A EP2564851B1 (en) | 2010-04-30 | 2011-04-28 | Agent exhibiting the properties of a cognitive function promoter |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010117541/15A RU2438672C1 (ru) | 2010-04-30 | 2010-04-30 | Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010117541A RU2010117541A (ru) | 2011-11-10 |
| RU2438672C1 true RU2438672C1 (ru) | 2012-01-10 |
Family
ID=44862098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010117541/15A RU2438672C1 (ru) | 2010-04-30 | 2010-04-30 | Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8476433B2 (ru) |
| EP (1) | EP2564851B1 (ru) |
| EA (1) | EA021482B1 (ru) |
| RU (1) | RU2438672C1 (ru) |
| WO (1) | WO2011136700A2 (ru) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0436236A (ja) | 1990-05-30 | 1992-02-06 | Mitsui Pharmaceut Inc | 脳神経障害及び脳循環代謝障害の改善治療剤 |
| IL101860A0 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-30 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| ID19155A (id) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Tanabe Seiyaku Co | Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya |
| US20060211731A1 (en) * | 1999-05-05 | 2006-09-21 | Les Laboratories Servier | New substituted pyridine or piperidine compounds |
| US6831087B2 (en) | 2001-11-09 | 2004-12-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridine substituted isoquinoline derivatives |
| TW200533371A (en) | 2004-04-15 | 2005-10-16 | Dainippon Pharmaceutical Co | Medicament comprising a combination of an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivative |
| GB0420970D0 (en) * | 2004-09-21 | 2004-10-20 | Smithkline Beecham Corp | Novel triazoloquinoline compounds |
| JP5319121B2 (ja) | 2007-01-30 | 2013-10-16 | 株式会社東芝 | 診療支援システム及び診療支援装置 |
| EA014100B1 (ru) | 2008-02-21 | 2010-08-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валексфарм" | Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения |
-
2010
- 2010-04-30 RU RU2010117541/15A patent/RU2438672C1/ru active
-
2011
- 2011-04-28 EP EP11775360.8A patent/EP2564851B1/en not_active Not-in-force
- 2011-04-28 WO PCT/RU2011/000276 patent/WO2011136700A2/ru active Application Filing
- 2011-04-28 EA EA201201437A patent/EA021482B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-04-28 US US13/695,257 patent/US8476433B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БАЗА ДАННЫХ REGISTRY RN 338394-17-5 Entered STN: 25 May 2001 [он-лайн] [найдено 2011-03-15] (Найдено из базы данных STN). Salgaro-Zamora H. et al. An unexpected condensation reaction involving 2-amino-pyridine, DFM and barbituric acids. Revista de la Sociedad Quimica de Mexico 2004 48(4), 246-249 Реферат [он-лайн] [найдено 2011-03-15] (Найдено из базы данных STN). Schmidt A. et al. Novel barbituric acid derivatives, uracil-pyridinium salts and polycondensed oxopyrimidines. Heterocycles 1996 43(10), 2153-2167 Реферат [он-лайн] [найдено 2011-03-15] (Найдено из базы данных STN). * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2564851B1 (en) | 2014-06-11 |
| WO2011136700A3 (ru) | 2012-02-23 |
| EP2564851A2 (en) | 2013-03-06 |
| EP2564851A4 (en) | 2013-03-20 |
| US20130131342A1 (en) | 2013-05-23 |
| US8476433B2 (en) | 2013-07-02 |
| EA021482B1 (ru) | 2015-06-30 |
| RU2010117541A (ru) | 2011-11-10 |
| WO2011136700A2 (ru) | 2011-11-03 |
| EA201201437A1 (ru) | 2013-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3020870C (en) | Inhibitors of activin receptor-like kinase | |
| EP3810608B1 (en) | Oga inhibitor compounds | |
| US11021482B2 (en) | Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors | |
| KR102534962B1 (ko) | 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물 | |
| IL279751A (en) | Polycyclic compounds and their use in the treatment of immune disorders | |
| CA2934553C (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| JP6541871B2 (ja) | Ｉｒａｋ４阻害剤、及びその応用 | |
| AU2021200164B2 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| TW201722961A (zh) | 作為mdm2－p53抑制劑之新穎螺﹝3h－吲哚－3，2´－吡咯啶﹞－2（1h）－酮化合物及其衍生物 | |
| CN106456653A (zh) | 高胰岛素血症相关病症的治疗 | |
| IL272016B2 (en) | Pyrrolidine history and their use as tlr7/8 antagonists | |
| EP3577121A1 (en) | Oga inhibitor compounds | |
| BR122021002178B1 (pt) | Uso de compostos inibidores de pirimidinil tirosina quinase | |
| JP2018523672A (ja) | Ｉｒａｋ４阻害剤、及びその応用 | |
| CA3047684A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| KR20200081424A (ko) | 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제 | |
| EP4188923A1 (en) | Chiral synthesis of fused bicyclic raf inhibitors | |
| CN115175911A (zh) | 用于治疗认知损害的苯二氮䓬衍生物、组合物和方法 | |
| CN109071524A (zh) | 作为eaat2活化剂的哒嗪衍生物 | |
| MX2014000255A (es) | Compuestos organicos. | |
| EP3091982B1 (en) | Organic compounds | |
| RU2438672C1 (ru) | Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) | |
| CN104955454B (zh) | 趋化因子受体拮抗剂 | |
| BR112019012821A2 (pt) | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo | |
| TW200906831A (en) | Kinase inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20120828 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20160801 |