WO2011136700A2 - Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) - Google Patents
Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- WO2011136700A2 WO2011136700A2 PCT/RU2011/000276 RU2011000276W WO2011136700A2 WO 2011136700 A2 WO2011136700 A2 WO 2011136700A2 RU 2011000276 W RU2011000276 W RU 2011000276W WO 2011136700 A2 WO2011136700 A2 WO 2011136700A2
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- compounds
- properties
- agent exhibiting
- memory
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- Agent exhibiting properties of an activator of cognitive functions (options)
- the invention relates to the field of the pharmaceutical industry and medicine and relates to compounds that may find application as a medicine capable of positively modulating the activity of the Central Nervous System (CNS).
- CNS Central Nervous System
- CNS central nervous system
- Alzheimer's and others diseases including various types of senile dementia, anticholinesterase drugs such as tacrine, amiridine, donepezil can be used. These drugs are used for various dementias, however, so far, mainly, as an adjuvant.
- Alzheimer's disease involves a decrease in the receptor activity of muscarinic m2 and nicotinic receptors.
- a damage to the cholinergic system is associated with reduced activity of acetylcholine transferase in this disease and a high level of acetylcholine reuptake - all this leads to a weakening of cognitive functions.
- the models show the participation of acetylcholine in the functions of cognition and learning.
- the objective of the invention is the search for new effective agents, the use of which can provide approaches to the treatment of such diseases, as well as the search for new agents capable of positively) influencing memory functions, i.e. search for compounds that are activators of cognitive functions.
- the problem is solved by the synthesis and biological study of new compounds that exhibit high biological activity in vivo in relation to cognitive functions. These substances are promising as agents on the basis of which it is possible to create new original drugs that can positively modulate the activity of the Central Nervous System (CNS).
- CNS Central Nervous System
- an agent exhibiting the properties of an activator of cognitive functions which is 1, 3-dimethyl-5- (pyridyl-4-amino) methylene barbituric acid of the formula (1):
- an agent exhibiting the properties of an activator of cognitive functions which is 4-amino-1 - (3-nitro-2-oxo-1-phenyl-1, 2-igidronaphthyridinyl) pyridinium chloride of the formula (2):
- Methods for the synthesis of target compounds include the participation of 4-aminopyridine as an intermediate to obtain substances that include 4-aminopyridine or 4-aminopyridinium fragments (compounds 1 and 2) in their structures and, accordingly, provide technologically acceptable conditions for the preparation of target products from available raw materials and without applying special conditions for the process.
- cholinergic neurotransmitter system of the brain is involved in the neurochemical mechanisms of memory and learning, at the first stage, it is important to study the effect of the selected compounds on nicotinic type acetylcholine receptors.
- mice were trained according to the step down method [1], in a chamber with an electrode floor and a platform for avoidance.
- the parameters of electrical irritation for the animal upon leaving the safety site were 50 V / for 3-5 s.
- the criterion of learning and memory was the retention of the animal on the site for 1 minute when testing 2 and 24 hours after training.
- a learning deficit was created by administering scopolamine (1.0 mg / kg, ip) 15 minutes before training and reducing the number of training sessions in animals to two instead of five (undertraining).
- scopolamine 1.0 mg / kg, ip
- Preservation of the mnemotropic effect of the compounds in conditions of learning deficiency was evaluated by the number of animals in the group (in%) kept on the safety site (with immobilization).
- the studied compounds were administered immediately before training (before scopolamine) and immediately after training.
- the studied compounds were administered intraperitoneally according to two schemes: the first - compounds in doses of 0.01-0, 1 and 1, 0 (or 3.0) mg / kg, 40 minutes before training and, accordingly, 5 minutes before scopolamine, the second - compounds in the same doses immediately after training.
- the control was carried out in parallel in each series of experiments: one control group received physiological saline instead of the studied substances and scopolamine, the second control group received scopolamine according to the corresponding scheme and in the same volumes.
- the dose of the test substance was considered effective when the number of positive reactions was significantly different from the reactions of animals that were injected with saline and scopolamine. Statistical analysis was performed with significance of differences from the negative control at p ⁇ 0.05.
- the studied substances 1 and 2 improved the learning and memory of experimental animals in conditions of scopolamine amnesia. At the same time, there were no significant differences in effectiveness when testing learning and memory after 2 and 24 hours.
- the compounds had the maximum effect in animals at a very low dose, 0.01 mg / kg and slightly less pronounced - in doses of 0, 1 and 1, 0 mg / kg.
- the introduction of compounds before training and immediately after training did not significantly change the severity of the mnemotropic effect in animals.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций, выбран из 1,3-диметил-5-(пиридил-4-амино)метилен- барбитуровой кислоты и 4-Амино- 1-(3-нитро-2-оксо- 1 -фенил- 1,2- дигидронафтиридинил)пиридиния хлорида. Предлагаемые в качестве агентов соединения проявляют высокую биологическую активность.
Description
Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты)
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается соединений, которые могут найти применении в качестве лекарственного средства, способного положительно модулировать активность Центральной Нервной Системы (ЦНС).
Предшествующий уровень техники
В настоящее время одной из фундаментальных проблем современной биологии является изучение закономерностей формирования памяти в головном мозге. В этом отношении важнейшей задачей является выяснение теоретического и практического вопроса о том, как именно активация нервных клеток обусловливает развитие памяти [ 1 ] . Вследствие этого, принципиальным подходом к решению данной проблемы является синтез и биологическое исследование новых оригинальных соединений, способных активировать когнитивные функции и выявление общих закономерностей получения таких веществ и возможности использовании их в медицинской практике.
Известно значительное число веществ, при помощи которых можно управлять многими функциями центральной нервной системы (ЦНС). К ним относятся разнообразные химические соединения, влияющие на психическое состояние и эмоции, уменьшающие восприятие болевых ощущений, способствующие развитию сна, вызывающие наркоз, обладающие противосудорожным действием и др.
Известно, что при различных органических и функциональных нарушениях центральной нервной системы (астенические состояния, снижение интеллектуал ьно-мнестических функций), которые сегодня еще не поддаются эффективному лечению терапевтическими средствами, могут применяться препараты, активирующие когнитивные функции. В последние годы было установлено, что при болезни Альцгеймера и других
заболеваниях, включая различные виды старческих деменций, могут применяться такие антихолинэстеразные препараты, как такрин, амиридин, донепезил. Эти препараты используют при различных деменциях, правда, пока, в основном, как вспомогательные средства.
Болезнь Альцгеймера включает снижение рецепторной активности мускариновых м2 и никотиновых рецепторов. С повреждением холинергической системы связана сниженная при этой болезни активность ацетилхолинтрансферазы, высокий уровень обратного захвата ацетилхолина - все это приводит к ослаблению когнитивных функций. В настоящее время на моделях показано участие ацетилхолина в функциях познания и обучаемости.
Необходимо также рассматривать и другой подход, связанный с воздействием на один из подтипов глутаматных рецепторов - NMDA- рецепторы, гиперактивация которых может приводить к активизации нейродегенеративных симптомов [2,3]. Было синтезировано значительное количество соединений, блокирующих суперактивацию этих рецепторов.
В частности, из уровня техники известны соединения, представляющие собой производные пиридина и лекарственные средства, обладающие селективной блокирующей активностью в отношении подвида NMDA- рецепторов на их основе, которые могут быть (патент РФ2303037, опубл. 20.07.2007). Однако данные соединения могут вызвать ряд побочных эффектов.
Наиболее близкими по достигаемому результату являются соединения, представляющие собой 4-амино- и 2,4-диаминопиридиновые производные, стимулирующие когнитивные функции. Данные производные сочетают
свойства антагонистов NMDA-рецепторов со свойствами умеренных ингибиторов ацетилхолинэстеразы и свойствами агонистов никотиновых рецепторов и симпатомиметиков (ЕА200801639 (А 1 ), опубл. 2009-08-28). Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога.
Сущность изобретения
Задача изобретения - поиск новых эффективных агентов, использование которых может обеспечить подходы к лечению таких заболеваний, а также изыскание новых средств, способных к положительном)' воздействию на функции памяти, т.е. поиск соединений, являющихся активаторами когнитивных функций.
Задача решается синтезом и биологическим исследованием новых соединений, которые проявляют высокую биологическую активность in vivo в отношении когнитивных функций. Эти вещества перспективны как агенты, на основе которых возможно создание новых оригинальных лекарственных препаратов, способных положительно модулировать активность Центральной Нервной Системы (ЦНС).
Подробное описание изобретения
Среди множества синтезированных нами веществ был проведен отбор по принципу наибольшей активности и высокому терапевтическому индексу (отношение эффективной дозы к токсической дозе) и выбрано два наиболее перспективных соединения ( 1 , 2), которые могут быть использованы в качестве агентов, проявляющих свойства активаторов когнитивных функций.
Таким образом, объектами изобретения являются :
- агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций, который представляет собой 1 ,3-диметил-5-(пиридил-4- амино)метиленбарбитуровую кислоту формулы ( 1 ):
Методы синтеза целевых соединений предусматривают участие 4- аминопиридина в качестве промежуточного соединения для получения веществ, включающих в свои структуры 4-аминопиридиновый или 4- аминопиридиниевый фрагменты (соединения 1 и 2) и, соответственно, обеспечивающих технологически приемлемые условия получения целевых продуктов из доступного сырья и без применения особых условий проведения процесса.
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими ниже представленными примерами осуществления:
Пример 1
Получение 1 ,3-диметил-5-(пиридил-4-амино)метиленбарбитуровой кислоты 1 )
Спектр 1 НЯМР (D6 ДМСО): 5мд 3,21 (6Н) ( 1 ,3-ди-Ме), 8,09, 8,74, 8,77 (аром, протоны и винильный протон), 12, 13 (NH - уш. синглет, Ш).
Пример 2
Получение 4-Амино- 1 -(З-нитро-2-оксо- 1 -фенил- 1 ,2-дигидронафтириди- нил)пиридиния хлорида (2)
Метод 1. Смесь 0.26 г (0.86 ммоль) 3-нитро-2-оксо- 1 -фенил-5-хлор- 1 ,2- дигидро- 1 ,6-нафтиридина (4) и 0. 1 6 г ( 1 .70 ммоль) 4-аминопиридина в 20 мл изопропанола кипятили 4 ч. Осадок при кипении не растворяется. После охлаждения реакционной массы до 20 °С осадок отфильтровали, промыли изопропанолом, ДМФА. Получили 0.19 г (56 %) соединения 2. Т. пл 326-329 °С. Масс-спектр, m/z (ESI): 360 [M+Hf ; 7 1 9 [2M+H ; 285 [M-N02-CO]. Спектр ЯМР Ή (ДМСО- 16 , δ, м.д.): 6.70 (д, 1 Η, Н(8), : о=6.02 Гц), 7.02 (д, 2 Н, Н(5"), Н(5"), 3J0=6.67 Гц), 7.38, 7.63 (оба м, по 2 Н, 3 Н, Ph), 8.38 (д, 2 Н, Н(5 '), Н(5 ), .20 Гц); 8.47 (д, 1 Н, Н(7), 3J0=6. 1 3), 8.71 (с, 1 Н, Н(4)); 8.92
(уш.с, 2 H, NH2). Найдено, (%): С, 57.57 ; Н 3.99; N 1 7.70. C
Вычислено, (%):С, 57.66; Н 3.57 ; N 1 7.69.
Метод 2. Смесь 0. 15 г (0.50 ммоль) 3-нитро-2-оксо- 1-фенил-5-хлор- 1 ,2- дигидро- 1 ,6-нафтиридина (4) и 0.05 г (0.50 ммоль) 4-аминопиридина в 1 5 мл ацетонитрила кипятили 86 ч. Контроль ТСХ. Осадок при кипении не растворяется. После охлаждения реакционной массы до 20 °С осадок от- фильтровали, промыли ацетонитрилом. Получили 0. 1 4 г (72 %) аналити- чески чистого образца 2. Температура плавления не дает депрессии с об- разцом, полученным по методу 1 .
Пример 3
Изучение активности синтезированных соединений in vivo
Для изучения активности синтезированных соединений in vivo применялась одна из самых используемых методологий изыскания и оценки активации когнитивных функций - улучшение или облегчение выработки УРПИ (условный рефлекс пассивного избегания) у животных. Со времени исследования когнитивных свойств ноотропила и до сих пор, пассивное избегание (УРПИ) используется чаще, чем другие поведенческие процедуры для изучения и скрининга лекарств с эффектом на процессы обучения и памяти на грызунах. УРПИ используется для исследования действия лекарств на обучение (при введении тестируемого вещества до тренировочной сессии), на сохранение или удержание в' памяти (при введении веществ после тренировки) и на извлечение информации из памяти (введение веществ до тестирования памяти). Метод также используется для изучения и тестирования веществ на моделях нарушения обучения и памяти, обусловленного экспериментальными дисфункциями мозга
(холинергической, ГАМК-ергической, вызванной холинергическим токсином AF64A), при алкоголь-бензодиазепиновой, электрошоковой, гипоксической, возрастной амнезиях, ингибировании синтеза белка и др. [4-6] .
Таким образом, наряду с другими современными поведенческими методиками (оперантные, лабиринтные и др.), исследование методом УРПИ
направлено на изучение и скрининг потенциальных препаратов, которые могут применяться при когнитивных расстройствах вследствие нейродегенеративных заболеваний у животных (болезнь Альцгеймера, мультиинфарктное слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Геттингтона, эпилепсия, множественный склероз и др.).
Поскольку в нейрохимические механизмы памяти и обучения вовлечена холинергическая нейромедиаторная система мозга, на первом этапе важно проведение изучения влияния отобранных соединений на рецепторы ацетилхолина никотинового типа.
Среди исследований, посвященных применению методологии УРПИ для изучения активации когнитивных функций отметим также работы [7- 13].
В результате проведенных исследований установлено, что заявляемые агенты проявляют мнемотропные свойства, что позволяет использовать их в плане создания препаратов для лечения расстройств когнитивных функций. Сравнительное изучение особенностей влияния соединений 1 и 2 на обучение и память мышей в тесте условной реакции пассивного избегания (УРПИ) на модели амнезии, вызванной введением блокатора центральных холинорецепторов скополамина (Скоп.).
Исследования проведены на 470 мышах-са цах, массой 20-22 г, по 20 животных на дозу. Обучение мышей УРПИ проводили по методу step down [1 ], в камере с электродным полом и площадкой для избегания. Параметры электрического раздражения для животного при сходе с площадки безопасности составляли 50 в/ в течение 3-5 с. Критерием обучения и памяти являлось удержание животного на площадке в течение 1 минуты при тестировании через 2 и 24 часа после обучения.
Дефицит обучения создавали введением за 15 минут до обучения скополамина (1 ,0 мг/кг, в/б) и сокращением числа обучающих сессий у животных до двух вместо пяти (недотренированность).
Сохранение мнемотропного действия соединений в условиях дефицита обучения оценивали по количеству животных в группе (в %) удерживающихся на площадке безопасности (с иммобилизацией).
Для оценки влияния на различные фазы формирования памяти (фиксация, консолидация и воспроизведение) исследуемые соединения вводили непосредственно перед обучением (до скополамина) и сразу после обучения. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно по двум схемам: первая - соединения в дозах 0,01- 0, 1 и 1 ,0 (или 3,0) мг/кг, за 40 мин до обучения и соответственно за 5 мин до скополамина, вторая - соединения в тех же дозах сразу после обучения. Контроль проводили параллельно в каждой серии экспериментов: одна контрольная группа вместо исследуемых веществ и скополамина получала физиологический раствор, вторая контрольная группа - скополамин по соответствующей схеме и в тех же объемах.
Доза исследуемого вещества считалась эффективной, когда число положительных реакций значительно отличалось от реакций животных, которым вводили физиологический раствор и скополамин. Статистический анализ проводили с достоверностью различий от отрицательного контроля при р<0,05.
Как показали результаты исследований, обучаемость после 2-ой тренировочной сессии у контрольных животных составляет в среднем 80% и не изменяется существенно при тестировании через 2 и 24 часа. Введение центрального холиноблокатора скополамина привело к снижению этого показателя в среднем до 28%, что свидетельствует о комбинированном действии препарата (амнезии) и недотренированности.
Исследуемые вещества 1 и 2 улучшали обучение и память экспериментальных животных в условиях скополаминовой амнезии. При этом существенных различий в эффективности при тестировании обучения и памяти через 2 и 24 часа не отмечалось. Соединения обладали максимальным эффектом у животных в весьма низкой дозе, 0,01 мг/кг и несколько менее
выраженным - в дозах 0, 1 и 1 ,0 мг/кг. Введение соединений до обучения и непосредственно после обучения существенно не изменило выраженности мнемотропного эффекта у животных.
Таблица 1
Когнитивная активность и острое токсическое действие
соединений формул 1 и 2.
Таким образом, проведенные исследования показали способность соединений оказывать выраженное стимулирующее действие на процессы обучения и памяти у животных. Показано, что все соединения оказывают стимулирующее влияние, как на процесс фиксации памятного следа, так и консолидацию или хранение информации.
Кроме того, представляется вероятным создание на их основе новых оригинальных лекарственных препаратов, положительно воздействующих на улучшение памяти и способность к обучению.
Список литературы
Цинь Д., В мире науки, 2007, 1 1 , с. 18-25
Бачурин CO., "Вопросы медицинской химии "2001 , >2, 1 -4 1
Граник В. Г., Метаболизм экзогенных соединений, М, Вузовская книга, 2006.
Nabeshima Т. - Ameliorating Effects of Nefiracetam (DM-9384) on Brain Dys-function // Drags of Today, 1994, 30(5), 357-379.
Heise G.A. - Behavioral Methods for Measuring Effects of Drugs on Learning and Memory in Animals // Medicinal Research Review, 1984, 4, 535-558. Sato T, Ishida T, Tanaka К et al - Ameliorative and Exacerbating Effects of [pGlu4,Cyt6] AVP(4-9) on Impairment of Step-Through Passive Avoidance Task Performance by Group II Metabotropic Glutamate Receptor-Related Drugs in Mice// J.Pharmacol Sci , 2005, 97, 437-442.
Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Расторгуева H.A., Лисица Е.А, Папахин Д-М., Паршин В. А., Граник В. Г. Новый способ получения производных
[1 ,4]диазепино[6,5-Ь]индола, Изв. Академии наук, Серия химическая, 2006, JYO 12, стр. 2193-2199
Возякова Т.И., Алексеева Л.М., Паршин В. А., алинкина М.А., Граник В.Г. Синтез и фармакологическое изучение производных 2,3,4- триаминопиридинов, Хим.фарм.журн. 2006,λ<ο 1 2, 8- 1 2.
Андреева Н.И., Головина СМ., Паршин В. А., Машковский М.Д. Новые дан-ные о психофармакологических свойствах антидепрессанта азафена, Хим.фарм.журн. 1997, 3, 10-13.
Camps P., Munoz-Torrero D. Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2002, v.2, p. l l .
Hsu R.S., Shutske G.M., Dileo E.M., Chesson S.M., Linville A.R., Allen R.C. Drug. Metab. Disposit, 1990, v. 1 8, JV« 5, p. 779.
Rohawski M.A., Wenk C.L. CNS Drug Reviews, 2003, v.9, JST« 3, p. 275-308. Cumin R., Bandle E.F., Gamzu E. and Haefely W.E. // Psychopharmacology (Bed.), 1982.- v.78 - p. 104- 1 1 1.
Claims
1 . Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций, характеризующийся тем, что он представляет собой 1 ,3-диметил-5- (пиридил-4-амино)метиленбарбитуровой кислота формулы ( 1 ),
2. Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций, характеризующийся тем, что он представляет собой 4-Амино-1-(3- нитро-2-оксо- 1 -фенил- 1 ,2-дигидронафтиридинил)пиридиния хлорид формулы (2)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11775360.8A EP2564851B1 (en) | 2010-04-30 | 2011-04-28 | Agent exhibiting the properties of a cognitive function promoter |
| EA201201437A EA021482B1 (ru) | 2010-04-30 | 2011-04-28 | Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) |
| US13/695,257 US8476433B2 (en) | 2010-04-30 | 2011-04-28 | Agent exhibiting the properties of a cognitive function promoter (embodiments) |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010117541/15A RU2438672C1 (ru) | 2010-04-30 | 2010-04-30 | Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) |
| RU2010117541 | 2010-04-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2011136700A2 true WO2011136700A2 (ru) | 2011-11-03 |
| WO2011136700A3 WO2011136700A3 (ru) | 2012-02-23 |
Family
ID=44862098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2011/000276 WO2011136700A2 (ru) | 2010-04-30 | 2011-04-28 | Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8476433B2 (ru) |
| EP (1) | EP2564851B1 (ru) |
| EA (1) | EA021482B1 (ru) |
| RU (1) | RU2438672C1 (ru) |
| WO (1) | WO2011136700A2 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2303037C2 (ru) | 2001-11-09 | 2007-07-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиридина и лекарственное средство на их основе, обладающее селективной блокирующей активностью в отношении подвида nmda-рецепторов |
| EA200801639A1 (ru) | 2008-02-21 | 2009-08-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валексфарм" | Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ их применения |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0436236A (ja) | 1990-05-30 | 1992-02-06 | Mitsui Pharmaceut Inc | 脳神経障害及び脳循環代謝障害の改善治療剤 |
| AU1625192A (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-03 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| ID19155A (id) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Tanabe Seiyaku Co | Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya |
| US20060211731A1 (en) * | 1999-05-05 | 2006-09-21 | Les Laboratories Servier | New substituted pyridine or piperidine compounds |
| TW200533371A (en) | 2004-04-15 | 2005-10-16 | Dainippon Pharmaceutical Co | Medicament comprising a combination of an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivative |
| GB0420970D0 (en) | 2004-09-21 | 2004-10-20 | Smithkline Beecham Corp | Novel triazoloquinoline compounds |
| JP5319121B2 (ja) | 2007-01-30 | 2013-10-16 | 株式会社東芝 | 診療支援システム及び診療支援装置 |
-
2010
- 2010-04-30 RU RU2010117541/15A patent/RU2438672C1/ru active
-
2011
- 2011-04-28 EP EP11775360.8A patent/EP2564851B1/en not_active Not-in-force
- 2011-04-28 US US13/695,257 patent/US8476433B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-28 WO PCT/RU2011/000276 patent/WO2011136700A2/ru active Application Filing
- 2011-04-28 EA EA201201437A patent/EA021482B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2303037C2 (ru) | 2001-11-09 | 2007-07-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиридина и лекарственное средство на их основе, обладающее селективной блокирующей активностью в отношении подвида nmda-рецепторов |
| EA200801639A1 (ru) | 2008-02-21 | 2009-08-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валексфарм" | Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ их применения |
Non-Patent Citations (13)
| Title |
|---|
| ANDREEVA N.I.; GOLOVINA S.M.; PARSHIN V.A.; MASHKOVSKY M.D.: "New data on psychopharmacological properties of the antidepressant azafen", CHEM. PHARM. JOURNAL, 1997, pages 10 - 13 |
| BACHURIN S.O., ISSUES OF MEDICAL CHEMISTRY, vol. 2, 2001, pages 1 - 41 |
| CAMPS P.; MUNOZ-TORRERO D., MINI REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 2, 2002, pages 11 |
| CIN D., WORLD OF SCIENCE, vol. 11, 2007, pages 18 - 25 |
| GRANIK V.G.: "Metabolism of exogenous compounds", 2006, VUZOVSKAYA KNIGA |
| HEISE G.A.: "Behavioral Methods for Measuring Effects of Drugs on Learning and Memory in Animals", MEDICINAL RESEARCH REVIEW, vol. 4, 1984, pages 535 - 558 |
| HSU R.S.; SHUTSKE G.M.; DILEO E.M.; CHESSON S.M.; LINVILLE A.R.; ALLEN R.C., DRUG. METAB. DISPOSIT, vol. 18, no. 5, 1990, pages 779 |
| NABESHIMA T: "Ameliorating Effects of Nefiracetam (DM-9384) on Brain Dysfunction", DRUGS OF TODAY, vol. 30, no. 5, 1994, pages 357 - 379 |
| ROHAWSKI M.A.; WENK C.L., CNS DRUG REVIEWS, vol. 9, no. 3, 2003, pages 275 - 308 |
| RYABOVA S.Y.; ALEXEEVA L.M.; RASTORGUEVA N.A.; LISICAH E.A; PAPAKHIN D.M.; PARSHIN V.A.; GRANIK V.G.: "A new method of synthesis of derivatives of [1,4]diazepino[6,5-b]indole, Bulletin of Academy of Sciences", CHEMISTRY SERIES, 2006, pages 2193 - 2199 |
| SATO T; ISHIDA T; TANAKA K ET AL.: "Ameliorative and Exacerbating Effects of [pGlu4,Cyt6] AVP(4-9) on Impairment of Step-Through Passive Avoidance Task Performance by Group II Metabotropic Glutamate Receptor-Related Drugs in Mice", J.PHARMACOL SCI, vol. 97, 2005, pages 437 - 442 |
| See also references of EP2564851A4 |
| VOZYAKOVA T.I.; ALEXEEVA L.M.; PARSHIN V.A.; KALINKINA M.A.; GRANIK V.G.: "Synthesis and pharmacological study of derivatives of 2,3,4-triaminopyridines", CHEM. PHARM. JOURNAL, 2006, pages 8 - 12 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2564851B1 (en) | 2014-06-11 |
| WO2011136700A3 (ru) | 2012-02-23 |
| EA021482B1 (ru) | 2015-06-30 |
| EA201201437A1 (ru) | 2013-04-30 |
| EP2564851A2 (en) | 2013-03-06 |
| US8476433B2 (en) | 2013-07-02 |
| EP2564851A4 (en) | 2013-03-20 |
| RU2438672C1 (ru) | 2012-01-10 |
| US20130131342A1 (en) | 2013-05-23 |
| RU2010117541A (ru) | 2011-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3020870C (en) | Inhibitors of activin receptor-like kinase | |
| Brown et al. | From structure to clinic: Design of a muscarinic M1 receptor agonist with the potential to treat Alzheimer’s disease | |
| CA2576269C (en) | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation | |
| CA2934553C (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| JP7076441B2 (ja) | ＰＤＥ２阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体 | |
| AU2017393082B2 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| EP3810611A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| IL256354B (en) | History of benzodiazepines, preparations and their use for the treatment of cognitive impairment | |
| CN115175911A (zh) | 用于治疗认知损害的苯二氮䓬衍生物、组合物和方法 | |
| WO2022023450A1 (en) | Chiral synthesis of fused bicyclic raf inhibitors | |
| CA3102762A1 (en) | Eaat2 activators and methods of using thereof | |
| MX2014000255A (es) | Compuestos organicos. | |
| BR112020008050A2 (pt) | composto modulador alostérico positivo de receptor muscarínico m1, composição farmacêutica compreendendo o referido composto, uso dos mesmos e combinação | |
| EP3091982B1 (en) | Organic compounds | |
| DD290884A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridyl- und pyrimidylderivaten | |
| RU2438672C1 (ru) | Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) | |
| BR112019012821A2 (pt) | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo | |
| Walby et al. | Structure-Affinity relationships of novel σ2R/TMEM97 ligands | |
| CN113461683B (zh) | 一种7-氮杂吲哚类杂环化合物及其制备方法和应用 | |
| KR20110116153A (ko) | 신생물성 장애를 위한 병용 요법 | |
| WO2024039886A1 (en) | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| EA041402B1 (ru) | Производные пиразотетрагидроизохинолина в качестве положительных модуляторов допаминового d1 рецептора | |
| OA20303A (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment. | |
| BR122021006373B1 (pt) | Antagonistas de tlr7/8 policíclicos, seus usos, e composição farmacêutica | |
| BR112016014564B1 (pt) | Compostos derivados de benzodiazepina, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso da mesma para o tratamento de deficiência cognitiva associada a um distúrbio do sistema nervoso central |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11775360 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A2 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 201201437 Country of ref document: EA |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2011775360 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 13695257 Country of ref document: US |