BR112020008050A2 - composto modulador alostérico positivo de receptor muscarínico m1, composição farmacêutica compreendendo o referido composto, uso dos mesmos e combinação - Google Patents

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Abdul Rasheed Mohammed
Anil Karbhari Shinde
Shankar Reddy GAGGINAPALLY
Durga Malleshwari KANCHARLA
Santosh Kumar Pandey
Renny Abraham
Venkateswarlu Jasti
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Abstract

A presente invenção se refere aos compostos da fórmula (I) ou suas formas isotópicas, estereoisômeros, tautômeros ou sal (ou sais) farmaceuticamente aceitável dos mesmos como moduladores alostéricos positivos de receptor muscarínico M1 (PAMs de M1). A presente invenção descreve a preparação, composição farmacêutica e o uso do composto fórmula (I).

Description

COMPOSTO MODULADOR ALOSTÉRICO POSITIVO DE RECEPTOR MUSCARÍNICO M1, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O REFERIDO COMPOSTO, USO DOS MESMOS E COMBINAÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I), ou suas formas isotópicas, estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, como moduladores alostéricos positivos de receptor muscarínico M1 (PAMs de M1). A presente invenção descreve também o método de fabricação de tais compostos, as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e seu uso.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Os receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChRs) que pertencem à família da classe A de receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são expressados amplamente ao longo do corpo. Cinco subtipos denominados M1 a M5 que respondem à acetilcolina (ACh) neurotransmissora endógena foram identificados até a data. Os mesmos desempenham função na regulação da atividade de muitas funções importantes do sistema nervoso central e periférico incluindo a função cognitiva. M1, M3 e M5 se acoplam a Gq, enquanto M2 e M4 se acolham através de Gi/o às trajetórias de sinalização a jusante e aos sistemas efetores associados (Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69 a 99; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232 a 243). M2 e M3 são expressados altamente na periferia e são conhecidos por estarem envolvidos na motilidade gastrointestinal (GI) e respostas parassimpáticas, como salivação (Life Sciences, 1993, 52, 441 a 448). O receptor muscarínico M1 é expressado predominantemente nas regiões cerebrais, como córtex, hipocampo e amígdala que estão envolvidos na cognição e, portanto, espera-se que a ativação seletiva do receptor M1 aumente o desempenho cognitivo (Annals of Neurology, 2003, 54, 144 a 146).
[003] A xanomelina, um agonista de receptor muscarínico de acetilcolina com seletividade razoável para os subtipos M1 e M4, produziu efeitos significativos na cognição em um teste clínico de doença de Alzheimer(AD) (Alzheimer Disease and Associated Disorders, 1998, 12(4), 304 a 312) embora os efeitos colaterais gastrointestinais levem a uma alta taxa de abandono nos testes clínicos. Há um alto grau de conservação entre os subtipos de receptor muscarínico nos seus sítios de ligação ao ligante de acetilcolina ortostérico, o que dificulta a identificação de um agonista seletivo de M1.
[004] Para contornar essa questão de seletividade e segurança, uma abordagem alternativa consiste em desenvolver PAMs de M1 que atuam no sítio de ligação alostérica menos conservado. A Merck relatou o desenvolvimento de PAM de M1, PQCA (ácido 1-{[4-ciano-4-(piridina-2-il)piperidin-1-il] metil}-4-oxo- 4H-quinolizina-3-carboxílico). Esse composto é altamente seletivo para M1 em relação aos outros subtipos de receptor muscarínico e constatou-se ser eficaz em vários modelos pré-clínicos de cognição (Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21 a 30) sem nenhum efeito colateral gastrointestinal em doses iguais ou menores que uma margem de cinco vezes da dose eficaz mínima exigida para aprimorar a cognição. Nos estudos pré-clínicos, foi demonstrado que a ativação de M1 aumenta a concentração de acetilcolina neurotransmissora no cérebro. Além disso, a ativação de M1 tem potencial como terapia modificadora de doença para AD tanto ao deslocar o processamento de APP para a trajetória de α-secretase não amiloidogênica quanto ao diminuir a hiperfosforilação de tau. Os modulares alostéricos positivos no receptor M1 demonstraram um aumento da geração de sAPPα in-vitro (The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271 a 14286). Portanto, os PAMs de M1 fornecem uma abordagem para direcionar tanto o tratamento sintomático quanto o tratamento modificador de doença de déficits cognitivos em AD e esquizofrenia.
[005] As publicações de pedido de patente PCT WO2017155050, WO2017143041, WO2017123482 e WO2011149801 revelaram alguns compostos de PAM de M1. Embora vários PAMs de M1 tenham sido revelados na literatura até a data, nenhum fármaco que atua como PAM de M1 é lançado no mercado.
[006] Embora as técnicas anteriores revelem compostos de PAM de M1 que são úteis no tratamento de doenças relacionadas a CNS, existe uma questão de penetração cerebral deficiente e efeitos colaterais colinéticos, como hiperssalivação, diarréia e êmese. Portanto, há uma necessidade não atendida e escopo para revelar e desenvolver novos PAMs de M1 com boa penetração cerebral e sem nenhum efeito colateral colinérgico para o tratamento de distúrbios relacionados a CNS.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] No primeiro aspecto, a presente invenção se refere aos PAMs de M1 do composto de fórmula (I),
Y O X N H A
OH A1 R1 (I) ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; em que: R1 é −(C6-10)-arila ou −(C5-10)-heteroarila; cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, −OH, −O−(C1-6)−alquila, −S−(C1-6)−alquila, −N(CH3)2, −(C1- 6)−alquila, −(C3-6)−cicloalquila, halo(C1-6)−alquila, −NH2, −CN e R1a;
R1a é −(C6-10)-arila ou −(C5-10)-heteroarila; cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, −OH, −NH2, −CN, −O−(C1-6)−alquila, −S−(C1- 6)−alquila, −(C1-6)−alquila e −(C3-6)-cicloalquila; A1 é CH2 ou CHF; o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em: ; “ ” representa ponto de ligação; R2 é hidrogênio, −(C1-6)−alquila ou −(C3-6)−cicloalquila; R3 é hidrogênio, halogênio, −OH, −(C1-6)−alquila, −O−(C1-6)−alquila ou halo(C1-6)−alquila; R4 é hidrogênio, −(C1-6)−alquila ou halo(C1-6)−alquila; R5 é hidrogênio, −(C1-6)−alquila ou halo(C1-6)−alquila; X1 é independentemente selecionado a partir de O, S, NH ou NCH3; Y1 é independentemente selecionado a partir de N ou CH; X é independentemente selecionado a partir de CH2, O, NH ou NCH3; e Y é independentemente selecionado a partir de CH2, O, NH ou NCH3.
[008] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere aos processos para preparar o composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[009] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere à composição farmacêutica contendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[010] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos selecionados a partir de inibidores de acetilcolinesterase e antagonista de receptor NMDA.
[011] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como moduladores alostéricos positivos de receptor muscarínico M1.
[012] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença ou distúrbios selecionados a partir de distúrbios cognitivos, de dor ou de sono.
[013] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença ou distúrbios selecionados a partir de doença de Alzheimer, esquizofrenia, demência da doença de Parkinson, demência devido aos corpos de Lewy, aos distúrbios de dor ou sono.
[014] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de doença ou distúrbios relacionados ao receptor muscarínico M1 que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[015] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso do composto de fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença ou distúrbios relacionados aos receptores muscarínicos M1.
[016] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na modulação alostérica positiva do receptor muscarínico M1.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[017] Figura 1. Efeito de composto de teste (Exemplo 11) em combinação com donepezila nas oscilações teta no hipocampo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[018] Salvo se indicado de outro modo, os termos a seguir usados no relatório descritivo e nas reivindicações têm os significados determinados abaixo:
[019] O termo “(C1-6)−alquila” como usado na presente invenção se refere ao hidrocarboneto alifático de cadeia ramificada ou linear contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de (C1-6)−alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. De preferência, (C1- 6)−alquila é metila, etila ou isopropila.
[020] O termo “halogênio” ou “halo” como usado na presente invenção se refere ao flúor, cloro, bromo ou iodo. De preferência, halogênio é flúor, cloro ou bromo. Com mais preferência, halogênio é flúor ou cloro.
[021] O termo “halo(C1-6)−alquila” como usado na presente invenção se refere a (C1-6)-alquila conforme definido acima em que um ou mais hidrogênio do mesmo átomo de carbono ou átomo de carbono diferente são substituídos pelos mesmos halogênios ou por halogênios diferentes. Exemplos de halo(C1- 6)−alquila incluem fluorometila, clorometila, fluoroetila, difluorometila, diclorometila, trifluorometila, difluoroetila e similares.
[022] O termo, “(C3-6)−cicloalquila” como usado na presente invenção se refere ao anel de hidrocarboneto monocíclico saturado contendo três a seis átomos de carbono. Exemplos do grupo (C3-6)-cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
[023] O termo “(C6-10)−arila” como usado na presente invenção se refere a anéis de hidrocarboneto aromático contendo seis a dez átomos de carbono. Exemplos do grupo (C6-10)-arila incluem fenila ou naftila.
[024] O termo “(C5-10)−heteroarila” como usado na presente invenção se refere a sistemas de anel heterociclo monocíclico aromático ou bicíclico aromático contendo cinco a dez átomos. Exemplos do grupo (C5-10)−heteroarila incluem 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, furila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, pirrolila, pirazolila, tiazolila, tienila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, benzodioxolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazepinila, benzoxazolila, imidazopiridinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopiridinila, imidazopirazinila, imidazopirimidinila, tienopirimidinila, furopirimidinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, tiazoloporimidinila, pirazolotriazinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila e N- óxidos das mesmas.
[025] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata a doença, afecção ou distúrbio particular (ii) elimina um ou mais sintomas da doença,
afecção ou distúrbio particular, (iii) retarda ao aparecimento de um ou mais sintomas da doença, afecção ou distúrbio particular descrito na presente invenção.
[026] O termo “forma isotópica” como usado na presente invenção se refere ao composto de fórmula (I) em que um ou mais átomos do composto de fórmula (I) são substituídos por seus respectivos isótopos. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem 2H (deutério) e 3H (trítio).
[027] O termo “estereoisômeros” como usado na presente invenção se refere aos isômeros do composto de fórmula (I) que diferem na disposição de seus átomos no espaço. Os compostos revelados na presente invenção podem existir como único estereoisômero, racematos e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros. Pretende-se que todos tais estereoisômeros únicos, racematos de misturas dos mesmos estejam dentro do escopo da presente invenção.
[028] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” como usado na presente invenção se refere aos sais do composto ativo, isto é, o composto de fórmula (I), e são preparados através da reação com o ácido ou derivado de ácido apropriado, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos na presente invenção.
[029] O termo “distúrbio cognitivo” como usado na presente invenção se refere a um grupo de distúrbios de saúde mental que afeta principalmente o aprendizado, memória, percepção e resolução de problema, e inclui amnésia, demência e delírio. Os distúrbios cognitivos podem ocorrer devido à doença, distúrbio, enfermidade ou toxicidade. De preferência, o distúrbio cognitivo é demência. Exemplo de demência inclui, mas se limita a, demência na doença de Alzheimer, demência na doença de Parkinson, demência na doença de Huntington, demência associada à síndrome de Down, demência associada à síndrome de Tourette, demência associada à pós-menopausa, demência frontotemporal, demência de corpos de Lewy, demência Vascular, demência em HIV, demência na doença de Creutzfeldt-Jakob, demência persistente induzida por substância, demência na doença de Pick, demência na esquizofrenia, demência senil e demência nas condições médicas em geral.
[030] O termo “paciente” como usado na presente invenção se refere a um animal. De preferência, o termo “paciente” se refere a mamífero. O termo mamífero inclui animais, como camundongos, ratos, cães, coelhos, porcos, macacos, cavalos, pombos, xenopus laevis, peixe-zebra, porquinhos-da-Índia e seres humanos. Com mais preferência, o paciente é ser humano.
MODALIDADES
[031] A presente invenção engloba todos os compostos descritos pelo composto de fórmula (I) sem qualquer limitação, entretanto, os aspectos e elementos preferenciais da invenção são discutidos na presente invenção na forma das modalidades a seguir.
[032] Em uma modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: o anel A é selecionado a partir dos grupos que consistem em: ; em que R2, R4, R5 e “ ” são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[033] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: o anel A é selecionado a partir dos grupos que consistem em: ; em que R2, R5 e “ ” são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[034] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: o anel A é selecionado a partir dos grupos que consistem em: ; em que X1, Y1, R2 e R3 são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[035] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: o anel A é selecionado a partir dos grupos que consistem em: ; em que X1, Y1, R2, R3 e “ ” são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[036] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: o anel A é selecionado a partir dos grupos que consistem em: ; em que R2 e “ ” são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[037] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: o anel A é
N
N R2 ; em que R2 e “ ” são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[038] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é −(C6-10)-arila ou −(C5-10)-heteroarila; cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, −OH, −O−(C1-6)−alquila, −S−(C1-6)−alquila, −N(CH3)2, −(C1-6)−alquila, −(C3-6)−cicloalquila, halo(C1-6)−alquila, −NH2 e −CN ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[039] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é −(C6-10)-arila ou −(C5-10)-heteroarila; cada uma das quais é substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de R1a, halogênio, −OH, −O−(C1-6)−alquila, −S−(C1-6)−alquila, −N(CH3)2, −(C1- 6)−alquila, −(C3-6)−cicloalquila, halo(C1-6)−alquila, −NH2 e −CN; em que R1a é conforme definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[040] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é −(C6-10)-arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, −OH, −O−(C1- 6)−alquila, −S−(C1-6)−alquila, −N(CH3)2, −(C1-6)−alquila, −(C3-6)−cicloalquila, halo(C1-6)−alquila, −NH2 e −CN ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[041] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é −(C5-10)-heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, −OH, −O−(C1-6)−alquila, −S−(C1-6)−alquila, −N(CH3)2, −(C1-6)−alquila, −(C3- 6)−cicloalquila, halo(C1-6)−alquila, −NH2 e −CN ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[042] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é −(C6-10)-arila substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de R1a, halogênio, −OH, −O−(C1-6)−alquila, −S−(C1-6)−alquila, −N(CH3)2, −(C1-6)−alquila, −(C3-6)−cicloalquila, halo(C1- 6)−alquila, −NH2, −CONH2 e −CN; em que R1a é conforme definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[043] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é −(C5-10)-heteroarila substituída com um ou mais R1a; em que R1a é conforme definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[044] Em uma outra modalidade, o composto preferencial da invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em: N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-5- metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2,3-difluorobenzil)-5-metilquinolina-8- carboxamida; N-(cis-3S,4S-3-hidróxi-tetra-hidropiran-4-il)-6-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-5- metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-5- metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2-fluorobenzil)-5-metilquinolina-8- carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-5- metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-5- ilmetil]-5-metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[2,3-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-benzil]-5-metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-5-metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(4-pirazol-1-il-benzil)-5-metilquinolina- 8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-5-metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(4-tiazol-4-il-benzil)-5-metilquinolina-
8-carboxamida; N-(cis-3S,4S-3-hidróxi-tetra-hidropiran-4-il)-6-(4-tiazol-4-il-benzil)-5- metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-benzil-5-metilquinolina-8- carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-5- metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-5- metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(4-pirazol-1-il-benzil)-5-metil-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-5-metil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-5-metil-6-(4-pirazol-1-il-benzil)- imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-5-metil-6-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-benzil]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[2,3-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-benzil]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2.3-difluorobenzil)-imidazo[1,2- a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(4-tiazol-4-il-benzil)-imidazo[1,2- a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(4-fenil-benzil)-imidazo[1,2-a]piridina- 8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida;
N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-(4-pirazol-1-il-benzil)-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-benzil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[2-cloropiridin-3-ilmetil]-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[4-(tiazol-4-il)-benzil]-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[2,3-difluorobenzil]-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[3,4-difluorobenzil]-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- piridin-3-ilmetil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[2,3-difluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-benzil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[2,3-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-benzil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-2,7-dimetil-6-(4-pirazol-1-il-benzil)-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-2,7-dimetil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-
benzil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-2,7-dimetil-6-(4-tiazol-4-il-benzil)-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-3,7-dimetil-6-[2-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-benzil]-3H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-3,7-dimetil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-3H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-3,7-dimetil-6-[2,3-difluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-benzil]-3H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-3,7-dimetil-6-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- piridin-3-ilmetil]-3H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-3,7-dimetil-6-[4-(tiazol-4-il)-benzil]-3H- benzimidazol-4-carboxamida; e N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-2,4-dimetil-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-benzofuran-7-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Procedimentos Experimentais:
[045] O esquema -1 retrata processos gerais para preparação do composto de fórmula (I), em que: T é −(C1-6)−alquila, A1 é CH2; anel A, R1, X e Y são como definidos acima. Esquema-1
Etapa-1: Preparação do composto de fórmula 2
[046] Reage-se o composto de fórmula 1 com o composto de fórmula A, R1-A1-Cl
A na presença de dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) e de uma base selecionada a partir de carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de sódio em uma mistura de solventes, como água, THF e 1,4- dioxano sob refluxo por 3 a 7 h para obter o composto de fórmula 2. Etapa-2: Preparação do composto de fórmula 3
[047] O composto de fórmula 2 é hidrolisado para o composto de fórmula 3 em uma mistura de solventes, como água, THF e metanol com o uso de hidróxido de sódio sob refluxo por 2 a 17 h. Etapa-1a: Preparação do composto de fórmula 2a
[048] Reage-se o composto de fórmula 1a com o composto de fórmula A, R1-A1-Cl
A na presença de dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) e de uma a base selecionada a partir de carbonato de potássio e carbonato de sódio em uma mistura de solventes, como água e 1,4-dioxano sob refluxo por 3 a 5 h para obter o composto de fórmula 2a. Etapa-1b: Preparação do composto de fórmula 2b
[049] O composto de fórmula 2a é hidrolisado para o composto de fórmula 2b em uma mistura de solventes, como água e etanol com o uso de hidróxido de potássio sob refluxo por 2 a 4 h. Etapa-2a: Preparação do composto de fórmula 3
[050] O composto de fórmula 2b é hidrolisado para o composto de fórmula 3 com o uso de aquoso a uma temperatura na faixa de 95C a 105C por 5 a 7 h. Etapa-3: Preparação do composto de fórmula (I)
[051] O composto de fórmula 3 é ligado à amina,
Y
X NH2 .HCl
OH na presença de reagente de ligação, HATU, DCC ou EDC e de uma base, DIPEA em um solvente selecionado a partir de DMF, THF, diclorometano ou 1,4- dioxano à TA de um dia para o outro para obter o composto de fórmula (I). Preparação de sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I)
[052] O composto de fórmula (I) pode ser convertido opcionalmente no seu sal farmaceuticamente aceitável através da reação com o ácido ou derivado de ácido apropriado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados estarão evidentes para esses elementos versados na técnica. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácido oxálico, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, málico, tartárico, benzóico, p-toluico, p- toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido metanossulfônico ou naftalenossulfônico. Preparação de estereoisômeros do composto de fórmula (I)
[053] Os estereoisômeros dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados de uma ou mais formas convencionais apresentadas abaixo: a. Um ou mais reagentes podem ser usados na sua forma opticamente ativa. b. O catalisador opcionalmente puro ou ligantes quirais junto com o catalisador de metal podem ser empregados no processo de redução. O catalisador de metal pode ser ródio, rutênio, índio e similares. Os ligantes quirais podem, de preferência, fosfinas quirais. c. A mistura de estereoisômeros pode ser decomposta por métodos convencionais, como formação de sais diastereoméricos com ácidos quirais ou aminas quirais ou aminoálcoois quirais. Então, a mistura resultante de diastereômeros pode ser separada por métodos, como cristalização fracionada, cromatografia e similares, que são seguidos por uma etapa adicional de isolar o produto opticamente ativo do material/sal decomposto. d. A mistura de estereoisômeros pode ser decomposta por métodos convencionais, como resolução microbiana, decompondo os sais diastereoméricos formados com ácidos quirais ou bases quirais. Os ácidos quirais que podem ser empregados podem ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido lático, ácido canforossulfônico, aminoácidos e similares. As bases quirais que podem ser empregadas podem ser alcaloides de cinchona, brucina ou um aminoácido básico, como lisina, arginina e similares.
[054] Em uma outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável adequado inclui cloridrato, bromidrato, oxalato, fumarato, tartrato, maleato e succinato.
[055] Em um outro aspecto da presente invenção, o composto de fórmula (I) consiste em moduladores alostéricos positivo de receptor muscarínico M1.
[056] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento da doença ou distúrbio selecionado a partir de distúrbio cognitivo, esquizofrenia, distúrbios de dor ou sono, que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[057] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de doenças de Alzheimer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[058] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de doenças de Alzheimer que inclui doença de Alzheimer leve, doença de Alzheimer moderada, doença de Alzheimer grave, doença de Alzheimer leve a moderada ou doença de Alzheimer moderada a grave que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[059] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I) para uso no tratamento de doença ou distúrbio selecionado a partir de distúrbio cognitivo, esquizofrenia, distúrbios de dor ou sono.
[060] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso do composto de fórmula (I) na fabricação de medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbio selecionados a partir de distúrbio cognitivo, esquizofrenia, distúrbios de dor ou sono.
[061] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso do composto de fórmula (I) na fabricação de medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbio selecionado a partir de distúrbio cognitivo.
[062] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso do composto de fórmula (I) na fabricação de medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer.
[063] Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção se refere à combinação de composto de fórmula (I) com um ou mais outros agentes terapêuticos, como inibidores de acetilcolinesterase e antagonista de receptor NMDA.
[064] Em uma outra modalidade, o composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser usado em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos no tratamento de doenças ou distúrbios para os quais o composto de fórmula (I) da presente invenção tem utilidade. Exemplos das combinações dos compostos da presente invenção incluem combinação com os agentes terapêuticos para o tratamento de doença de Alzheimer, por exemplo, inibidores de acetilcolinesterase, como galantamina, rivastigmina, donepezila e tacrina; e antagonista de receptor NMDA, como memantina.
[065] Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção se refere à combinação de composto de fórmula (I) com pelo menos um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir de galantamina, rivastigmina, donepezila, tacrina e memantina.
[066] Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção se refere à combinação de composto de fórmula (I) com um ou mais outros agentes terapêuticos, como inibidores de acetilcolinesterase e antagonista de receptor NMDA para uso no tratamento de distúrbio cognitivo, esquizofrenia, distúrbios de dor ou sono.
[067] Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção se refere à combinação de composto de fórmula (I) com um ou mais outros agentes terapêuticos, como inibidores de acetilcolinesterase e antagonista de receptor NMDA para uso no tratamento de doença de Alzheimer.
[068] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere à composição farmacêutica do composto de fórmula (I). A fim de usar o composto de fórmula (I) ou seus estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, o mesmo será formulado normalmente em uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão.
[069] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas de uma maneira convencional com o uso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são diluentes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, deslizante, polímeros, agentes de revestimento, solventes, co-solventes, conservantes, agentes umidificantes, agentes espessantes, agentes antiespuma, agentes adoçantes, agentes aromatizante, antioxidantes, corantes, solubilizantes, plastificantes, agentes dipersantes e similares. Os excipientes são selecionados a partir de celulose microcristalina, manitol, lactose, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido de sódio, amido de milho ou derivados do mesmo, povidona, crospovidona, estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, palmitostearato de glicerila, talco, dióxido de silicone coloidal, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, estearil sulfato de sódio, estearato de zinco, ácido esteárico ou óleo vegetal hidrogenado, goma arábica, magnésia, glicose, gorduras, ceras, óleos naturais ou endurecidos, água, soluções fisiológicas de cloreto de sódio ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol ou glicerol, soluções de açúcar, como soluções de glicose ou soluções de manitol e similares ou uma mistura dos vários excipientes.
[070] Ainda em um outro aspecto, os compostos ativos da invenção podem ser formulados na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, pó, grânulos, pellets, adesivos, implantes, filmes, líquidos, semi-sólidos, géis, aerossóis, emulsões, elixires e similares. Tais composições farmacêuticas e processos para preparar as mesmas são bem conhecidos na técnica.
[071] Ainda em um outro aspecto, a composição farmacêutica da presente invenção contém 1 a 90 %, 5 a 75 % e 10 a 60 % em peso dos compostos da presente invenção ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. A quantidade dos compostos ativos ou seu sal farmaceuticamente aceitável na composição (ou composições) pode variar cerca de 1 mg a cerca de 500 mg ou cerca de 5 mg a cerca de 400 mg ou cerca de 5 mg a cerca de 250 mg ou cerca de 7 mg a cerca de 150 mg ou em qualquer faixa que esteja dentro da faixa mais ampla de 1 mg a 500 mg.
[072] A dose dos compostos ativos pode variar dependendo dos fatores, como idade, e peso do paciente, natureza e gravidade da doença a ser tratada e de tais outros fatores. Portanto, qualquer referência relativa à quantidade farmacologicamente eficaz dos compostos de fórmula geral (I), estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos se refere aos fatores supracitados.
[073] As abreviações a seguir são como usados na presente invenção: AMP: Monofosfato de adenosina AUC: Área sob a curva Cmáx: Concentração máxima CDCl3: Clorofórmio deuterado Cs2CO3: Carbonato de césio DCM: Diclorometano DCC: N,N'-Dicicloexilcarbodi-imida DIPEA: N,N-Di-isopropiletilamina DMF: N,N-Dimetilformamida DMSO: Sulfóxido de dimetila EC50: Meia concentração eficaz máxima EDC: Dicloreto de etileno EtOAc: Acetato de etila EtOH: Etanol h: Hora (ou Horas) HATU: Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio HCl: Ácido clorídrico H2O: Água H2SO4: Ácido sulfúrico Cs2CO3: Carbonato de potássio KNO3: Nitrato de potássio LC-MS/MS: Cromatografia líquida-Espectrometria de massa/Espectrometria de massa mmol: milimol (ou milimols)
NaHCO3: Bicarbonato de sódio NaOH: Hidróxido de sódio Na2SO4: Sulfato de sódio NH4Cl: Cloreto de amônio RT: Temperatura ambiente (25 °C a 30 °C) ROA: Rota de Administração p.o: via Oral THF: Tetraidrofurano T1/2: Meia vida útil X-Phos: 2-Diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropilbifenila
EXEMPLOS
[074] Os compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os procedimentos experimentais a seguir com o uso de materiais e condições adequados. Os exemplos a seguir são fornecidos apenas a título de ilustração, mas não limitam o escopo da presente invenção. Preparação de Intermediários: Intermediário 1: Ácido 6-bromo-5-metilquinolina-8-carboxílico (I-1)
[075] A uma solução agitada de ácido 2-amino-5-bromo-4-metil-benzoico (15,9 g, 69,1 mmol) em nitrobenzeno (22,8 ml) à RT, foram adicionados glicerol (24,8 g, 269,6 mmol) seguido por H2SO4 concentrado (22,28 g, 222.8 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 125 C e foi agitada a essa temperatura por 16 h. Após resfriar a mesma à RT, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com gelo & diluída com água e EtOAc. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com sistema de solvente de DCM de metanol amoniacal a 10%. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título.
[076] Rendimento: 9,65 g (52 %); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 16,49 (bs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,93 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=4,3, 8,6 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H); Massa (m/z): 265,8, 267,8 (M+H)+. Intermediário 2: 6-Bromo-5-metilquinolina-8-caboxilato de metila (I-2)
[077] A uma solução agitada de ácido 6-bromo-5-metil-quinolina-8- carboxílico (I-1) (9,65 g, 36,2 mmol) em metanol (145,1 ml) resfriado a 0 C, foi adicionado lentamente cloreto de tionila (15,7 ml, 145,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente à temperatura de refluxo e foi agitada a essa temperatura por 16 h. Após resfriar a mesma à RT, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em NaHCO3 aquoso a 10% e EtOAc. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[078] Rendimento: 9,7 g; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,05 (d, J=3,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,52 (dd, J=4,0 Hz, 8,5 Hz 1H), 4,04 (s, 3H), 2,81 (s, 3H); Massa (m/z): 280,1, 282,1 (M+H)+. Intermediário 3: (3-Ciano-6-metilpiridin-2-il)-carbamato de terc-butila (I- 3)
[079] A uma solução agitada de 2-cloro-6-metil-nicotinonitrila (0,4 g, 2,62 mmol) em THF seco (10,4 ml) resfriado a 0 C, foi feita a adição sequencial de carbamato de terc-butila (1,5 g, 13,1 mmol) Cs2CO3 (3,25 g, 9,99 mmol), X-Phos (0,025 g, 0,052 mmol) e tris(dibenzilidineacetona)dipaládio[0] (0,12 g, 0,13 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 65 C e foi agitada a essa temperatura por 7 h. Após resfriar a mesma à RT, foi adicionada a quantidade adicional de Cs2CO3 (3,25 g, 9,99 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 65 C e foi agitada a essa temperatura por mais 7 h. A mistura de reação foi resfriada à RT, e foi filtrada através de cama de celite. A cama de celite foi lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com solução de NaHCO3 aquoso a 10%. A camada orgânica foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título.
[080] Rendimento: 0,55 g (87%); 1H - RMN (400 MHz, CDCl3):  7,82 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,29 (bs, 1H), 7,00 (d, J=7,80 Hz, 1H), 2,56 (s, 1H), 1,47 (s, 9H); Massa (m/z): 234,1 (M+H)+. Intermediário 4: 2-Amino-6-metilnicotinonitrila (I-4)
[081] A uma solução agitada de (3-ciano-6-metil-piridin-2-il)-carbamato de terc-butila (I-3), (0,55 g, 2,36 mmol) em DCM (9,4 ml) resfriado a 0 C, foi adicionado TFA (0,22 ml, 10,7 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente à RT, e foi agitada a essa temperatura por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a massa bruta foi diluída com solução de NaHCO3 aquoso a 10% e EtOAc. As duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título.
[082] Rendimento: 0,31 g (100%); 1H - RMN (400 MHz, DMSO):  7,73 (d, J=7,60 Hz, 1H), 6,78 (bs, 2H), 6,53 (d, J=8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H); Massa (m/z): 134,0 (M+H)+. Intermediário 5: 2-Amino-5-bromo-6-metilnicotinonitrila (I-5)
[083] A uma solução agitada de 2-amino-6-metil-nicotinonitrila (I-4) (0,31 g, 2,3 mmol) em 1, 2-dicloroetano (9,4 ml) à RT, foi adicionado NBS recentemente cristalizado (0,46 g, 2,6 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 85 C e foi agitada e essa temperatura por 3 h. A mistura de reação foi resfriada à RT, e foi diluída com água e CHCl3. As duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título.
[084] Rendimento: 0,38 g (87%); 1H - RMN (400 MHz, CDCl3):  7,74 (s, 1H), 5,12 (bs, 2H), 2,52 (s, 3H); Massa (m/z): 212,0, 214,0 (M+H)+. Intermediário 6: 6-Bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila (I- 6)
[085] A uma solução agitada de 2-amino-5-bromo-6-metil-nicotinonitrila (I- 5), (0,38 g, 1,8 mmol) em etanol (7,1 ml) à RT, foi adicionado cloro acetaldeído (solução aquosa a 49%, 0,23 ml, 3,56 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 85 C e foi agitada a essa temperatura por 6 h. A mistura de reação foi resfriada à RT, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[086] Rendimento: 0,1 g (23%); 1H - RMN (400 MHz, CDCl3): 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 2,86 (s, 3H); Massa (m/z): 235,9, 238,0 (M+H)+. Intermediário 7: 2-Acetilamino-5-bromo-4-metilbenzoato de metila (I-7)
[087] A uma solução agitada de 2-amino-5-bromo-4-metilbenzoato de metila (2,0 g, 8,19 mmol) em DCM seco (32,7 ml) resfriado a 0 C, foram adicionados trietilamina (1,7 ml, 8,2 mmol) e cloreto de acetila (0,65 g, 8,19 mmol) em sequência. A mistura de reação foi colocada gradualmente à RT, e agitada por 2 h antes de ser diluída com DCM e água. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título.
[088] Rendimento: 2,3 g (95%); 1H - RMN (400 MHz, DMSO):  10,46 (bs, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); Massa (m/z):
286.0, 288.2 (M+H)+. Intermediário 8: 2-Acetilamino-5-bromo-4-metil-3-nitrobenzoato de metila (I- 8)
[089] O 2-acetilamino-5-bromo-4-metil-benzoato de metila (I-7) (1,0 g, 3,49 mmol) foi adicionado ao ácido nítrico fumegante (98%, 3.5 ml) resfriado a 0 C por um período de 15 minutos. Após agitação por mais 15 minutos, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente ao adicionar água gelada e EtOAc. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título como sólido marrom (1,0 g) no rendimento de 95%. 1H - RMN (400 MHz,DMSO):  10,49 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); Massa (m/z): 330,9, 332,9 (M+H)+. Intermediário 9: 6-Bromo-2,7-dimetil-1H-benzimidazol-4-carboxilato de etila (I-9)
[090] A uma solução agitada de 2-acetilamino-5-bromo-4-metil-3- nitrobenzoato de metila (I-8), (1,0 g, 3,02 mmol) em uma mistura de 1:2:4 de H2O:THF:EtOH (12,0 ml) à RT, foram adicionados pó de ferro (0,85 g, 15,1 mmol) e NH4Cl (0,82 g, 15,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente à temperatura de refluxo e agitada por 2 h. Após resfriar a massa de reação à RT, a mesma foi filtrada através da cama de celite. A cama de celite foi lavada com etanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e, assim, a massa bruta obtida foi diluída com EtOAc e água. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto do título acima.
[091] Rendimento: 0,47 g (50%); 1H - RMN (400 MHz, DMSO):  12,40 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,44 (q, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,37 (t, J=7,0 Hz, 3H); Massa (m/z): 297.0, 299.0 (M+H)+. Intermediário 10: 2-Formilamino-5-bromo-4-metilbenzoato de metila (I- 10)
[092] A uma solução agitada de 2-amino-5-bromo-4-metilbenzoato de metila (2,0 g, 8,19 mmol) em ácido fórmico (32.7 ml) aquecido a 100 C, e foi agitada a essa temperatura por 16 h. A reação foi resfriada gradualmente à RT, foi diluída com EtOAc e água. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título.
[093] Rendimento: 2,0 g (90%); 1H - RMN (400 MHz, CDCl3):  10,91 (bs, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); Massa (m/z): 272,2, 274,0 (M+H)+. Intermediário 11: 2-Formilamino-5-bromo-4-metil-3-nitrobenzoato de metila (I-11)
[094] O 2-formilamino-5-bromo-4-metil-benzoato de metila (I-10) (2,5 g, 9,19 mmol) foi adicionado ao ácido nítrico fumegante (98%, 9,2 ml) resfriado a 0 C por um período de 15 minutos. Após agitação por mais 15 minutos, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente ao adicionar água gelada e EtOAc. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título.
[095] Rendimento: 2,0 g (70%); 1H - RMN (400 MHz, CDCl3):  9,47 (bs, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,50 (s, 3H); Massa (m/z): 315,2, 317,0 (M+H)+.
Intermediário 12: 6-Bromo-7-metil-1H-benzimidazol-4-caboxilato de etila (I-12)
[096] A uma solução agitada de 2-formilamino-5-bromo-4-metil-3- nitrobenzoato de metila (I-11) (2,0 g, 6,31 mmol) em uma mistura de 1:2:4 de H2O:THF:EtOH (25,0 ml) à RT, foram adicionados pó de ferro (1,76 g, 31,55 mmol) e NH4Cl (1,7 g, 31,55 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente à temperatura de refluxo e agitada por 6 h. Após resfriar a massa de reação à RT, a mesma foi filtrada através da cama de celite. A cama de celite foi lavada com etanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e, assim, a massa bruta obtida foi diluída com EtOAc e água. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto do título acima.
[097] Rendimento: 0,72 g (40%); 1H - RMN (400 MHz, CDCl3):  10,51 (bs, 1H), 8,10 (s, 2H), 4,47 (q, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,44 (t, J=6,8 Hz, 3H); Massa (m/z): 282,9, 285,0 (M+H)+. Intermediário 13: 2-Hidroxi-4-metilbenzoato de metila (I-13)
[098] A uma solução de ácido 2-hidroxi-4-metil-benzoico (10 g, 0,065 mol) em metanol (50 ml), foi adicionado cloreto de tionila (15 ml, mol) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 12 h, resfriada à RT, concentrada à vácuo para obter o produto bruto. Ao produto bruto, foram adicionados 200 ml de água e basificado com amônia aquosa, e extraído com diclorometano (200 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 ml) e seca em Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada à vácuo para produzir o composto do título.
[099] Rendimento: 10,7 g (98.1%); 1H – RMN (CDCl3, 400 MHz)  ppm: 2,34 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,68-6,70 (d, J=8 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,69-7,71 (d, J=8,12
Hz, 1H), 10,71 (s, 1H); Massa (m/z): 167,1 (M+H)+. Intermediário 14: 5-Bromo-2-hidroxi-4-metilbenzoato de metila (I-14)
[0100] A uma solução de 2-hidroxi-4-metil-benzoato de metila (10,6 g, 0,06 mol) em clorofórmio (20 ml), foi adicionado bromo (3,27 ml, 0,06 mol) gota a gota a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi neutralizado com solução de sulfeto de sódio sob resfriamento a gelo, pH 8, e a mistura foi extraída com diclorometano (100 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 ml) e seca em Na2SO4 e o solvente foi concentrado à vácuo para obter o composto bruto que foi purificado adicionalmente por cromatografia flash com om uso de n-hexano: acetato de etila (97:3) para produzir o composto do título. Rendimento: 15 g (98.1%); 1H – RMN (CDCl3, 400 MHz)  ppm: 2,38 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Massa (m/z): 244,8 (M+H)+. Intermediário 15: 5-Bromo-2-hidroxi-4-metil-3-nitrobenzoato de metila (I- 15)
[0101] A uma mistura de 5-bromo-2-hidroxi-4-metil-benzoato de metila (13,3 g, 0,05 mol) em H2SO4 (60 ml), foi adicionado KNO3 (8,2 g, 0,08 mol) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi vertida em 1000 ml de água gelada durante o qual os sólidos foram precipitados. Esses sólidos foram filtrados e dissolvidos em CH2Cl2 (500 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (250 ml), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em evaporador rotativo para obter a massa bruta do composto do título.
[0102] Rendimento: 13,9 g; 1H – RMN (CDCl3, 400 MHz)  ppm: 2,39 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 8,12 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); Massa (m/z): 290,0 (M+H)+. Intermediário 16: 2-Hidroxi-4-metil-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]
dioxaborolan-2-il)-benzoato de metila (I-16)
[0103] A uma solução de 5-bromo-2-hidroxi-4-metil-3-nitro-benzoato de metila (0,1 g, 0,0003 mol) em 1,4-dioxano (10 ml) em um tubo vedado sob N2 a 25 °C, foi adicionado complexo de dicloreto de acetato de potássio (0,101 g, 0,001 mol), bis(pinacolato)diboron (0,131 g, 0,0005 mol) e 1,1- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) e com diclorometano (0,028g, 0,00003 mol). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h, resfriada à RT, filtrada através de um bloco de celite e lavada com acetato de etila (20 ml x 2). O filtrado foi concentrado à vácuo para obter o produto bruto do composto do título.
[0104] Rendimento: 1,4 g; Massa (m/z): 336,2 (M+H)+. Intermediário 17: 2-Hidroxi-4-metil-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- 3-nitrobenzoato de metila (I-17)
[0105] A uma solução de 2-hidroxi-4-metil-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoato de metila (1,5 g, 0,004 mol) em uma mistura de 100 ml de THF e 10 ml de água sob N2, foi adicionado complexo de éster de ácido 2-Hidroxi-4-metil-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- benzoico metílico (1,11 g, 0,004 mol), carbonato de césio (2,90 g, 0,008 mol) e [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio (II), 1:1 com diclorometano (0,369 g, 0,0004 mol). A mistura foi refluxada por 7h, resfriada à RT, filtrada através de celite, e lavada com acetato de etila (100 ml x 2). O filtrado foi concentrado à vácuo para obter o composto bruto que foi purificado adicionalmente por cromatografia flash com o uso de acetato de etila: n-hexano (60:40) para obter o composto do título.
[0106] Rendimento: 0,196 g; 1H – RMN (CDCl3, 400 MHz)  ppm: 2,19 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,91 a 3,97 (m, 5H), 7,14 a 7,25 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,46 a 7,50 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,73 a 7,77 (m, 2H), 11,14 (s, 1H); Massa (m/z): 382,1 (M+H)+.
Intermediário 18: 3-Amino-2-hidroxi-4-metil-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-benzil]-benzoato de metila (I-18)
[0107] A uma solução de 2-hidroxi-4-metil-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-3-nitro-benzoato de metila ( 0,196 g, 0,0005 mol) em metanol (20 ml) foi adicionado paládio a 10% em carbono (0,109 g, 0,001 mol) e agitado sob atmosfera de hidrogênio por 5 h e filtrou a massa através de celite e lavada com metanol (50 ml). O filtrado foi concentrado à vácuo para obter o composto bruto que foi purificado adicionalmente por cromatografia flash com o uso de acetato de etila: hexano (60:40) para obter o composto do título.
[0108] Rendimento: 0,93 g; 1H – RMN (CDCl3, 400 MHz)  ppm: 2,04 (s, 3H), 3,84 (bs, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 7,06 a 7,08 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,34 a 7,36 (d, J=8,04 Hz, 2H ), 7,56 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 10,83 (s, 1H); Massa (m/z): 352,2 (M+H)+. Intermediário 19: 5-Metil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-8-caboxilato de metila (I-19)
[0109] Foi adicionado Cs2CO3 (0,430 g, 0,001 mole) a uma solução agitada de 3-amino-2-hidroxi-4-metil-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-benzoato de metila (0,93 g, 0,0026 mol), 1-bromo-2-cloroetano (0,06 ml, 0,007 mol) em DMF (2 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 h, resfriada, vertida na água (50 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados no evaporador rotativo para obter a massa bruta que foi purificada por cromatografia de coluna com o uso de metanol: diclorometano (2:98) para obter o composto do título.
[0110] Rendimento: 0,99 g; Massa (m/z): 378,1 (M+H)+. Intermediário 20: 5-Bromo-4-metil-2-prop-2-iniloxibenzoato de metila (I- 20)
[0111] A uma solução agitada de 5-bromo-2-hidroxi-4-metilbenzoato de metila (0,75 g, 3,06 mmols) em acetonitrila (12,2 ml) à RT, foram adicionados K2CO3 (0,633 g, 4,60 mmol) e brometo de propargila (0, 2 ml, 3,36 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura de refluxo por 16 h, resfriada à RT, diluída com EtOAc e água. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução de salmoura, secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter o composto do título.
[0112] Rendimento: 0,85 g (98%); 1H - RMN (400 MHz, DMSO):  7,82 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 2,38 (s, 3H); Massa (m/z): 283,0, 285,0 (M+H)+. Intermediário 21: 5-Bromo-2,4-dimetilbenzofuran-7-caboxilato de metila (I-21)
[0113] 5-Bromo-4-metil-2-prop-2-iniloxibenzoato de metila (0,85 g, 3,0 mmol) em N-metilpirrolidinona (1,49 ml) foi aquecido entre 202 C a 205 C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada a 0 C, e arrefecida bruscamente ao adicionar mistura de gelo e água. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução de salmoura, secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter o composto do título como sólido esbranquiçado.
[0114] Rendimento: 0,3 g (35%); 1H - RMN (400 MHz, CDCl3):  8,02 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,53 (s, 6H); Massa (m/z): 282,6, 284,9 (M+H)+. Exemplo 1:
[0115] N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-5- metilquinolina-8-carboxamida;
N O N H
OH Cl
N Etapa 1: Síntese de 6-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-5-metilquinolina-8- caboxilato de metila
[0116] A uma solução agitada de 6-bromo-5-metilquinolina-8-caboxilato de metila (I-2) (0,25 g, 0,89 mmol) em 1,4-dioxano (5,9 ml) resfriado à RT, foram adicionados acetato de potássio (0,27 g, 3,1 mmol) e bis(pinacolato)diboron (0,34 g, 1,33 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos e foi adicionado dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(II) (72,8 mg, 0,08 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 100 C e foi agitada a essa temperatura por 10 h. Após resfriar a mesma à RT, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi dissolvido na mistura de 4:1 de 1,4-dioxano e água (5,9 ml). Foram adicionados K2CO3 sólido (0,16 g, 1,14 mmol) e 2-cloro-4-clorometil-piridina (0,9 g, 1,5 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos e foi adicionado dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (62,3 mg, 0,07 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 100 C e foi agitada a essa temperatura por 8 h. Após resfriar a mesma à RT, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida o éster de boronato bruto foi dissolvido em água e EtOAc. A massa de reação foi filtrada através da cama de celite e duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[0117] Rendimento: 111 mg (40 %); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,07 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J =5,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,53 (dd, J=4,0 ,8,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (d, J=4,9 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); Massa (m/z): 327.2, 328.9 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de ácido 6-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-5-metilquinolina-8- carboxílico
[0118] A uma solução agitada de 6-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-5- metilquinolina-8-caboxilato de metila obtido na etapa 1 (0,11 g, 0,34 mmol) na mistura de 1:1 de H2O e metanol (2,0 ml) resfriada a 0 C, foi adicionado NaOH sólido (0,04 g, 1,01 mmol). Após a agitação por 2 h à temperatura de refluxo, a mistura de reação foi resfriada à RT, acidificada com HCl a 2N e extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título.
[0119] Rendimento: 0,11 g (100 %); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 16,65 (bs, 1H), 8,94 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=4,3 ,8,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,99 (d, J=4,9 Hz, 1H) 4,29 (s, 2H), 2,65 (S, 3H); Massa (m/z): 312.9, 314.9 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2-cloropiridin-4- ilmetil)-5-metilquinolina-8-carboxamida
[0120] A uma solução agitada de ácido 6-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-5- metilquinolina-8-carboxílico (114 mg, 0,34 mmol) em DCM (3,4 ml) resfriado a 0 C, DIPEA (0,18 ml, 1,1 mmol), foram adicionados cloridrato de cis 2-aminociclo- hexanol (50,6 mg, 0,43 mmol) e TBTU (151,6 mg, 0,40 mmol) em sequência. Após a agitação por 16 horas à RT, a mistura de reação foi diluída com água e DCM. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[0121] Rendimento: 90,0 mg (64 %); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,52 (bs, 1H), 8,92 (d, J=4,1 Hz, 1H), 8,7 (s,1H), 8,53 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J=5,12 Hz, 1H),7,56 (dd, J=4,1 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (s J=5,08 Hz, 1H), 4,39 (bs, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,00 a 3,94 (m, 1H), 3,64 a 3,50 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,17 a 2,13 (m, 2H), 1,81 a 1,78 (m, 2H), 1,48 a 1,45 (m, 4H); Massa (m/z): 410,1, 412,1 (M+H)+.
[0122] Os exemplos a seguir foram sintetizados ao seguir o procedimento experimental conforme descrito na preparação do Exemplo 1 com o uso do intermediário apropriado, I-2, com alguma variação não crítica. Exemplo Estrutura e nome da IUPAC Dados de caracterização n° 1 N O H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,51 (bs, 1H), 8,89 (d, J=3,92 Hz, 1H),
N
H 8,70 (s,1H), 8,53 (d, J=7,4 Hz, 1H), OH 7,53 (dd, J=4,2 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,02
F (dd, J = 8,5 Hz, 17,2 Hz, 1H), 6,93 Exemplo F (dd, J=7,9 Hz, 13,1 Hz, 1H), 6,68 (t, 2 J=6,8 Hz, 1H), 4,45 (bs, 1H), 4,30 (bs, 2H), 3,99 a 3,96 (m, 1H), 3,62 a N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 3,59 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,16 a hexil)-6-(2,3-difluorobenzil)- 2,12 (m, 2H), 1,76 a 1,80 (m, 2H), 5-metilquinolina-8- 1,50 a ,45 (m, 4H); Massa (m/z): carboxamida; 411,1 (M+H)+.
N O O 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,78
N H (bs, 1H), 8,91 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,72 OH (s,1H), 8,54 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,57 (dd, J=3,8 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,22 (d, Exemplo N J=8,2 Hz, 1H), 5,07 (bs, 1H), 4,27 (s, 3 Cl 2H), 4,13 a 4,11 (m, 3H), 3,73 a 3,72 N-(cis-3S,4S-3-hidróxi-tetra- (m, 1H), 3,65 a 3,52 (m, 1H), 3,3 a hidropiran-4-il)-6-(2- 3,25 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,15 a cloropiridin-5-ilmetil)-5- 2,12 (m, 1H), 1,99 a 1,90 (m, 1H); metilquinolina-8- Massa (m/z): 412,1, 414,2 (M+H)+. carboxamida;
N O 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,50
N (bs, 1H), 8,92 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,71
H (s,1H), 8,54 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,10
OH (d, J=4,8 Hz, 1H),7,57 (dd, J=4,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J=16,14 Hz, Exemplo F 1H), 6,62 (s, 1H), 4,37 (bs, 1H), 4,32 4
N (s, 2H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,20 a 2,16 N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- (m, 2H), 1,85 a 1,75 (m, 2H), 1,40 a hexil)-6-(2-fluoropiridin-4- 1,26 (m, 4H); Massa (m/z): 394,0 ilmetil)-5-metilquinolina-8- (M+H)+. carboxamida; 1
N O H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,51 (bs, 1H), 8,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H),
N
H 8,72 (s,1H), 8,53 (d, J=8,64 Hz, 1H), OH 7,52 (dd, J=4,1 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m, 1H), 7,07(t, J=9,3 Hz, Exemplo 1H), 6,99 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,92 (t, 5 J=7,1 Hz, 1H), 4,50 (bs, 1H), 4,28 F (bs, 2H), 4,03 a 3,93 (m, 1H), 3,612 N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- a 3,52 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,2 a hexil)-6-(2-fluorobenzil)-5- 2,10 (m, 2H), 1,85 a 1,75 (m, 2H), metilquinolina-8- 1,50 a 1,30 (m, 4H); Massa (m/z): carboxamida; 392,9 (M+H)+.
N O 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,51
N (bs, 1H), 8,90 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,70 H (s,1H), 8,52 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,25
OH (s, 1H), 7,55 (dd, J=4,0 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,21 (d, Exemplo N J=8,3 Hz, 1H), 4,40 (bs, 1H), 4,26 (s, 6 2H), 4,0-3,91 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, Cl 1H), 2,63 (s, 3H), 2,2-2,10 (m, 2H), N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 1,82-1,73 (m, 2H), 1,38-1,23 (m, hexil)-6-(2-cloropiridin-5- 4H); Massa (m/z): 410,0, 412,1 ilmetil)-5-metilquinolina-8- (M+H)+. carboxamida;
N O 1
N H H-RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 11,51 OH (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,51 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,39 N (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,53 (dd, J=4,1, 8,6 Hz, 1H), 7,40- Exemplo 7,30 (m, 2H), 4,47 (bs, 1H), 4,27 (s, 7 N N 2H), 4,04-3,90 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,64 a 3,50 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 2,17 a 2,13 (m, 2H), 1,81 a 1,78 (m, hexil)-6-[2-(1-metil-1H- 2H), 1,48 a 1,45 (m, 4H); Massa pirazol-4-il)-piridin-5-ilmetil]- (m/z): 456,1 (M+H)+. 5-metilquinolina-8- carboxamida;
N O 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,52
N (bs, 1H), 8,89 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,72
H
OH F (s, 1H) , 8,53 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,77 F (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (dd, J=4,1, 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7,6 Hz, 1H), Exemplo 6,68 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,46 (bs, 1H), 8 N 4,29 (s, 2H), 3,99 a 3,97 (m, 1H),
N 3,95 (s, 3H), 3,62 a 3,58(m, 1H), N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 2,65 (s, 3H), 2,29 a 2,18 (m, 2H), hexil)-6-[2,3-difluoro-4-(1- 1,82 a 1,78 (m, 2H), 1,45 a 1,35 (m, metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- 4H); Massa (m/z): 491,0 (M+H)+. 5-metilquinolina-8-
carboxamida;
N O 1
N H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,79
H (bs, 1H), 8,74 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,66
OH (s, 1H) , 8,33 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,84 F (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,60 a 7,49 (m, 1H), 7,43 (dd, J=4,1, 8,6 Hz, 1H), Exemplo 7,19 a 7,08 (m, 2H), 5,61 (bs, 1H), 9 N 4,83 (s, 2H), 4,03 a 3,98 (m, 1H),
N 3,96 (s, 3H), 3,70 a 3,58 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,25 a 2,18 (m, 2H), N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 1,81 a 1,70 (m, 2H), 1,43 a 1,32 (m, hexil)-6-[3-fluoro-4-(1-metil- 4H); Massa (m/z): 473,1 (M+H)+. 1H-pirazol-4-il)-benzil]-5- metilquinolina-8- carboxamida;
N O 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,52
N H (bs, 1H), 8,89 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,75 OH (s, 1H) , 8,53 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 a 7,52 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,43 Exemplo (s, 1H), 4,46 (bs, 1H), 4,32 (s, 2H), 10 N N 3,99-3,96 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,18 a 2,12 (m, 2H), 1,93 a 1,79 (m, 2H), N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 1,42 a 1,30 (m, 4H); Massa (m/z): hexil)-6-(4-pirazol-1-il- 441,1 (M+H)+. benzil)-5-metilquinolina-8- carboxamida; 1 N O H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,50 (bs, 1H), 8,88 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,73
N H (s, 1H) , 8,54 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,69 OH (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,54 (dd, J=4,1, 8,6 Hz, 1H), 7,16 a 7,08 (m, 2H), Exemplo 6,91 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,50 (bs, 1H), 11 4,27 (s, 2H), 4,04 a 3,95 (m, 1H),
F
N 3,92 (s, 3H), 3,65 a 3,55 (m, 1H), N 2,65 (s, 3H), 2,25 a 2,18 (m, 2H), 1,85 a 1,70 (m, 2H), 1,56 a 1,42 (m, N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 4H); Massa (m/z): 473,1 (M+H)+.
hexil)-6-[2-fluoro-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-benzil]-5- metilquinolina-8- carboxamida;
N O 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,54
N H (bs, 1H), 8,88 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,85 OH (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,52 (dd, J=3,7 , 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, Exemplo 1H) , 7,20 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,54 12 N (bs, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,12 a 3,91
S (m, 1H), 3,65 a 3,52 (m, 1H), 2,65 N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- (s, 3H), 2,20 a 2,11 (m, 2H), 1,84 a hexil)-6-(4-tiazol-4-il-benzil)- 1,73 (m, 2H), 1,48 a 1,36 (m, 4H); 5-metilquinolina-8- Massa (m/z): 458,2 (M+H)+. carboxamida;
N O O 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,83
N H (bs, 1H), 8,89 (d, J = 3,1 Hz, 1H), OH 8,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,54 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,54 (dd, J=4,1, 8,6 Hz, 1H) ,7,47 (s, Exemplo 1H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 2H), 5,21 (bs, 13 N 1H), 4,33 (s, 2H), 4,29 a 4,13 (m,
S 2H), 4,11 a 4,0 (m, 1H), 3,78 a 3,69 N-(cis-3S,4S-3-hidróxi-tetra- (m, 1H), 3,55 a 3,48 (m, 2H), 2,64 hidropiran-4-il)-6-(4-tiazol-4- (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,0 a 1,93 (m, il-benzil)-5-metilquinolina-8- 1H); Massa (m/z): 460,1 (M+H)+. carboxamida; 1 N O H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 11,55 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J=3,2 Hz,
N
H 1H), 8,75 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,4 Hz, OH 1H), 7,52 (dd, J=3,7, 8,4 Hz, 1H), Exemplo 7,24 (d, J=6,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J=6,9 14 Hz, 1H), 7,13 (d, J=6,9 Hz, 2H), 4,57 (bs, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,12 a 3,91 (m, 1H), 3,65 a 3,52 (m, 1H), 2,62 N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- (s, 3H), 2,20 a 2,11 (m, 2H), 1,84 a hexil)-6-benzil-5- 1,73 (m, 2H), 1,48 a 1,36 (m, 4H);
metilquinolina-8- Massa (m/z): 375,2 (M+H)+. carboxamida;
N O 1
N H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,51
H (bs, 1H), 8,87 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,76
OH (s, 1H) , 8,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51(dd, J=4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, Exemplo J=8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,0 Hz, 2H),
N 15 4,50 (bs, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,03 a
N 3,92 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,65 a N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 3,57 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,20 a hexil)-6-[4-(1-metil-1H- 2,10 (m, 2H), 1,83 a 1,75 (m, 2H), pirazol-4-il)-benzil]-5- 1,60 a 1,25 (m, 4H); Massa (m/z): metilquinolina-8- 455,1 (M+H)+. carboxamida;
[0123] Os Exemplos 16 e 17 foram preparados pelos procedimentos experimentais a seguir conforme descrito na preparação do Exemplo 1 com o uso do intermediário apropriado, I-19, com alguma variação não crítica. Exemplo Estrutura e nome da IUPAC Dados de caracterização n° O O H – RMN (DMSO-d6, 400 MHz)  1 HN ppm: 1,15-1,18 (m, 4H), 1,56 a 1,64
N H (m, 2H), 1,83-1,85 (m, 1H), 1,93 (s, OH 3H), 1,99 a 2,02 (m, 1H), 3,19 a 3,21 (m, 2H), 3,56 a 3,60 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,21 (m, Exemplo 2H), 4,69 a 4,71 (d, J=5,2 Hz, 1H), 16 N 5,31 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,04 a N 7,06 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,41 a 7,43 (d, J=7,90 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,96 N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- a 7,97 (d, J=7,04 Hz, 1H), 8,04 (s, hexil)-6-[4-(1-metil-1H-pirazol- 1H); Massa (m/z): 460,9 (M+H)+. 4-il)-benzil]-5-metil-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-8- carboxamida;
O O 1 H – RMN (DMSO-d6, 400 MHz)  HN ppm: 1,22 a 1,24 (m, 4H), 1,55 a
N H 1,62 (m, 2H), 1,82 a 1,83 (m, 2H), OH 1,92 (s, 3H), 2,82 a 2,84 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,54 a 3,55 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,50 (s, Exemplo 1H), 7,00 (s, 1H), 7,17 a 7,19 (d,
N 17 N J=8,3 Hz, 2H), 7,65 a 7,69 (m, 3H), 8,34 (s, 1H); Massa (m/z): 447,2 N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- (M+H)+. hexil)-6-(4-pirazol-1-il-benzil)- 5-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazina-8- carboxamida; Exemplo 18: N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-5-metil-6-[4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-benzil]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida;
N O N N H OH N
N Etapa 1: Síntese de 5-metil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
[0124] A uma solução agitada de 6-bromo-5-metil-imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila (I-6) (0,1 g, 0,42 mmol) em tolueno (5.9 ml) à RT, foram adicionados acetato de potássio (0,14 g, 1,43 mmol) e bis(pinacolato)diboron (0,16 g, 0,63 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos e foi adicionado dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (17,0 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 100 C e foi agitada a essa temperatura por 20 h. Após resfriar a mesma à RT, o produto bruto em tolueno foi diluído com a mistura de 9:1 de 1,4-dioxano e água (3,7 ml). Foram adicionados K2CO3 sólido (0,07 g, 0,5 mmol) e 4-(4-clorometil-fenil)-1-metil-1H- pirazol (0,07 g, 0,35 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos e foi adicionado dicloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(II) (28,0 mg, 0,04 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 100 C e foi agitada a essa temperatura por 6 h. Após resfriar a mesma à RT, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em água e EtOAc. A massa de reação foi filtrada através da cama de celite e duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[0125] Rendimento: 40 mg (35%); 1H - RMN (400 MHz, CDCl3):  7,82 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,04 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,00 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); Massa (m/z): 328,1 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 5-metil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida
[0126] A uma solução agitada de 5-metil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila obtida na etapa 1 (0,02 g, 0,06 mmol) na mistura de 1:1 de H2O e etanol (1,0 ml) à RT, foi adicionado KOH sólido (0,009 g, 0,15 mmol). Após a agitação por 3 h a 85 C, a mistura de reação foi resfriada à RT, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter o composto do título.
[0127] Rendimento: 0,02 g (95%); 1H - RMN (400 MHz, DMSO):  8,05 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,1 Hz,
2H), 7,21 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,86 (s, 3H); Massa (m/z): 346,1 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de ácido 5-metil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico
[0128] A uma solução agitada de 5-metil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida obtida na etapa 2 (0,02 g, 0,06 mmol), foi adicionado HCl aquoso (5N, 1,0 ml). Após a agitação por 6 h a 100 C, a mistura de reação foi resfriada à RT, a mistura de reação foi basificada com Solução de amônia aquosa. O produto bruto foi extraído com a mistura de 9:1 de DCM e metanol para obter o composto do título.
[0129] Rendimento: 0,02 g (100%); 1H - RMN (400 MHz, DMSO):  8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H) 8,09 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H); Massa (m/z): 347,1 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-5-metil-6-[4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida
[0130] A uma solução agitada de ácido 5-metil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-benzil]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico obtido na etapa 3 (20,0 mg, 0,06 mmol) em DCM (1,0 ml) resfriado a 0 C, foram adicionados DIPEA (0,02 ml, 0.15 mmol), cloridrato de cis 2-aminociclo-hexanol (8,7 mg, 0,06 mmol) e HATU (24,1 mg, 0,063 mmol) em sequência. Após a agitação por 1 h à RT, a mistura de reação foi diluída com água e DCM. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[0131] Rendimento: 18,0 mg (72%); 1H - RMN (400 MHz, CDCl3):  10,44 (d,
J=6,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J=5,96 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,16 Hz, 2H), 7,21 (d, J=6,6 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,98 (s, 3H); 3,97 a 3,90 (m, 1H), 3,62 a 3,56 (m, 1H), 2,86 (s, 3H); 2,18 a 2,08 (m, 2H), 1,77 a 1,75 (m, 2H), 1,41-1,43 (m, 4H); Massa (m/z): 444,1 (M+H)+.
[0132] Os Exemplos 19 a 26 a seguir foram sintetizados pelo procedimento experimental a seguir conforme descrito na preparação do Exemplo18 com o uso do intermediário apropriado, I-6, com alguma variação não crítica. Exemplo Estrutura e nome da IUPAC Dados de caracterização n°
N O 1
N N H H - RMN (400 MHz, CDCl3): 10,34 OH (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,59 (d, J=8,8, 3H), 7,2 (d, Exemplo J=3,2 Hz, 2H), 6,81 (d, J=7,2 Hz, 1H), 19 N N 4,05 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,12 (d, 1H), 1,77 N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- a 1,75 (m, 4H), 1,41 a 1,43 (m, 4H); hexil)-5-metil-6-(4-pirazol-1- Massa (m/z): 430,2 (M+H)+. il-benzil)-imidazo[1,2- a]piridina-8-carboxamida;
N O
N N H H - RMN (400 MHz, CDCl3):  10,43 1
F
OH (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,75 a 7,65 (m, 2H), 7,60 a 7,50 (m, 2H), 7,18 a 7,0 (m, 2H), 7,04 a 6,98 (m, Exemplo 1H), 4,10 (s, 2H), 4,08 a 3,98 (m, 20 N 1H), 3,94 (s, 3H), 3,62 a 3,53 (m, N-N 1H), 2,80 (s, 3H), 2,16 a 2,12 (m, (cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 2H); 1,77 a 1,75 (m, 2H), 1,41 a hexil)-5-metil-6-[2-fluoro-4- 1,43 (m, 4H); Massa (m/z): 462,1 (1-metil-1H-pirazol-4-il)- (M+H)+. benzil]-imidazo[1,2- a]piridina-8-carboxamida
N O N N
H 1 H - RMN (400 MHz, CDCl3):  10,3
OH (bs, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (d, J=2,0 Hz, 1H), F 7,61 (d, J=4,4 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), Exemplo 7,0 a 6,96 (m, 1H), 4,05 (s, 2H),
F N 21 N 3,96 (s, 3H), 3,95-3,89 (m, 1H), 3,6 a 3,5 (m, 1H), 2,13 (d, J=12,8 Hz, N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 2H), 1,78 (d, J=9,2 Hz, 2H), 1,48 a hexil)-6-[2,3-difluoro-4-(1- 1,25 (m, 4H); Massa (m/z): 466,2 metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- (M+H)+. imidazo[1,2-a]piridina-8- carboxamida;
N O N N
H 1 H - RMN (400 MHz,CDCl3):  10,4
OH (bs, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,15 a Exemplo 6,95 (m, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,95-3,8 22 F (m, 2H), 3,61 a 3,48 (m, 1H), 2,20 a F 2,10 (m, 2H), 1,85 a 1,75 (m, 2H), N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 1,40 a 1,22 (m, 4H); Massa (m/z): hexil)-6-(2.3-difluorobenzil)- 386,1 (M+H)+. imidazo[1,2-a]piridina-8- carboxamida;
N O
N N 1 H - RMN (400 MHz,CDCl3):  10,41 H (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,12
OH (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), Exemplo 7,52 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,0 Hz, 2H), 23 N 4,06 (s, 2H), 3,93 a 3,90 (m, 1H), S 3,6 a 3,58 (m, 1H), 2,14 (d, J=10,8 N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- Hz, 2H), 1,78 (d, J=9,6 Hz, 2H), 1,42 hexil)-6-(4-tiazol-4-il-benzil)- a 1,23 (m, 4H); Massa (m/z): 433,1 imidazo[1,2-a]piridina-8- (M+H)+. carboxamida;
N O 1 H - RMN (400 MHz, CDCl3):  10,42
N N
H (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J=6,4 Hz, OH 1H), 8,21 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 (d, J=6,4 Hz, Exemplo 2H), 7,60 a 7,52 (m, 2H), 7,43 (t, 24 J=7,6 Hz, 2H), 7,35 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J=6,4 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 3,93 a 3,85 (m, 2H), 3,62 a 3,57 (m, hexil)-6-(4-fenil-benzil)- 1H), 2,17 a 2,11 (m, 2H), 1,79 a imidazo[1,2-a]piridina-8- 1,77 (m, 2H), 1,58 a 1,33 (m, 4H); carboxamida; Massa (m/z): 426,2 (M+H)+.
N O N N H
OH Exemplo
N 25 N Massa (m/z): 430,2 (M+H)+.
N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- hexil)-6-[4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-benzil]- imidazo[1,2-a]piridina-8- carboxamida;
N O N N H OH
F Exemplo 26 N Massa (m/z): 448,1 (M+H)+.
N N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- hexil)-6-[2-fluoro-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-benzil]- imidazo[1,2-a]piridina-8- carboxamida; Exemplo 27: N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-(4-pirazol-1-il- benzil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;
N O HN N H OH N
N Etapa 1: Síntese de 7-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-benzimidazol-4-carboxilato de etila
[0133] A uma solução agitada de 6-bromo-7-metil-1H-benzimidazol-4- caboxilato de etila (I-12) (0,3 g, 1,06 mmol) em tolueno (5,0 ml) à RT, foram adicionados acetato de potássio (0,35 g, 3,6 mmol) e bis(pinacolato)diboron (0,4 g, 1,6 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos e foi adicionado dicloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (86,6 mg, 0,11 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 110 C e foi agitada a essa temperatura por 12 h. Após resfriar a mesma à RT, a massa de reação foi filtrada em celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Assim, o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[0134] Rendimento: 0,24 g (70%); 1H - RMN (400 MHz, CDCl3):  10,50 (bs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 4,49 (q, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,44 (t, J=3,2 Hz, 3H), 1,39 (s, 12H); Massa (m/z): 331,1 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 7-metil-6-(4-pirazol-1-il-benzil)-1H-benzimidazol-4- caboxilato de etila
[0135] 7-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- benzimidazol -4-caboxilato de etila obtido na etapa 1 (0,1 g, 0,3 mmol) foi dissolvido na mistura de 5:1 de 1,4-dioxano e água (3,6 ml). Foram adicionados
K2CO3 sólido (0,06 g, 0,42 mmol) e 1-(4-clorometil-fenil)-1H-pirazol (0,06 g, 0,31 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos e foi adicionado dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (24,7 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente à temperatura de refluxo e foi agitada a essa temperatura por 12 h. Após resfriar a mesma à RT, a massa de reação foi filtrada através da cama de celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[0136] Rendimento: 87,0 mg (80%); 1H - RMN (400 MHz,CDCl3):  10,45 (bs, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89-7,88 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,61-7,59 (d, J=6,9 Hz, 2H), 7,24(d, J=6,5 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,47 (q, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,1 Hz, 3H); (Massa (m/z): 361,1 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de ácido 7-metil-6-(4-pirazol-1-il-benzil)-1H- benzimidazol-4-carboxílico
[0137] A uma solução agitada de 7-metil-6-(4-pirazol-1-il-benzil)-1H- benzimidazol-4-caboxilato de etila obtido na etapa 2 (0,1 g, 0,28 mmol) na mistura de 1:1 de H2O e metanol (3.0 ml) resfriada a 0 C, foi adicionado NaOH sólido (0,022 g, 0,55 mmol). Após a agitação por 2 h à temperatura de refluxo, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida à metade do seu volume, foi resfriada à RT, acidificada com HCl a 1N e extraída com a mistura de 9:1 de DCM e metanol. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título.
[0138] Rendimento: 0,083 g (90%); 1H - RMN (400 MHz,DMSO:  15,59 (bs, 1H), 9,45 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,29 a 7,27 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,66 (s, 3H); Massa (m/z): 333,1 (M+H)+.
Etapa 4: Síntese de N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-(4-pirazol- 1-il-benzil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[0139] A uma solução agitada de ácido 7-metil-6-(4-pirazol-1-il-benzil)-1H- benzimidazol-4-carboxílico obtido na etapa 3 (100,0 mg, 0,3 mmol) em DCM (3.0 ml) resfriado a 0 C, foram adicionados DIPEA (0,075 ml, 0,45 mmol), cloridrato de cis 2-aminociclo-hexanol (45,5 mg, 0,17 mmol) e HATU (114,0 mg, 0,3 mmol) em sequência. Após a agitação por 2 h à RT, a mistura de reação foi diluída com água e DCM. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[0140] Rendimento: 83,9 mg (65%); 1H - RMN (400 MHz, CDCl3):  10,3 (bs, 1H), 9,89 (bs, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50-7,52 (d, J=5,36 Hz, 2H), 7,13 a 7,11 (d, J=6,48 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,15 (bs, 1H), 4,03,90 (m, 1H), 3,65 a 3,55 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,20 a 2,10 (m, 2H), 1,86 a 1,77 (m, 2H), 1,43 a 1,39 (m, 4H); Massa (m/z): 430,5 (M+H)+.
[0141] Os Exemplos 28 a 45 a seguir foram sintetizados pelo procedimento experimental a seguir conforme descrito na preparação do Exemplo 27 com o uso dos intermediários apropriados, I-9 e I-12, com alguma variação não crítica.
Exemplo Estrutura e nome da IUPAC Dados de caracterização n°
N O HN
N H H - RMN (400 MHz,CDCl3):  1 OH 10,15 (bs, 1H), 9,89 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,3 a 7,29 (d, J=7,2 Exemplo Hz, 2H), 7,09 a 7,07 (d, J=8,0 Hz, 28 N 2H), 4,24 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,56
N (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,12 (d, 1H), 1,86 a 1,77 (m, 4H), 1,43 a 1,39 N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- (m, 4H); Massa (m/z): 444,1 hexil)-7-metil-6-[4-(1-metil- (M+H)+. 1H-pirazol-4-il)-benzil]-1H- benzimidazol-4-carboxamida;
N O HN N
H 1 H - RMN (400 MHz, CDCl3):  9,91 OH (bs, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,14 (s, Exemplo 1H), 6,99 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,97 29 N (s, 3H), 3,70 a 3,60 (m, 1H), 3,60 a N 3,50 (m, 2H), 2,19 a 2,01 (m, 2H), N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 1,82 a 1,70 (m, 2H), 1,42 a 1,31 hexil)- -6-[4-(1-metil-1H- (m, 4H); Massa (m/z): 430,2 pirazol-4-il)-benzil]-1H- (M+H)+. benzimidazol-4-carboxamida;
N O HN N
H H - RMN (300 MHz, CDCl3):  8,08 1 OH (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,18 a 7,03 (m, 4H), 6,92 a 6,80 Exemplo (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 30 3,62 a 3,43 (m, 2H), 2,48 (bs, 1H),
F N 2,20 a 2,08 (m, 2H), 1,83 a 1,73 N (m, 2H), 1,50 a 1,20 (m, 4H); Massa (m/z): 462,2 (M+H)+. N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- hexil)-7-metil-6-[2-fluoro-4-
(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-1H-benzimidazol-4- carboxamida;
N O HN
N H - RMN (400 MHz, CDCl3):  9,84 1 H (bs, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 a 7,90
OH (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,68 a 7,55 Exemplo (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 31 4,19 (bs, 1H), 4,02 a 3,90 (m, 1H), 3,75 a 3,65 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), Cl N 2,20 a 2,01 (m, 2H), 1,82 a 1,64 N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- (m, 2H), 1,48 a 1,58 (m, 4H); hexil)-7-metil-6-[2- Massa (m/z): 399,1, 401,0 (M+H)+. cloropiridin-3-ilmetil]-1H- benzimidazol-4-carboxamida;
N O H - RMN (400 MHz, CDCl3):  8,85 HN 1
N H
OH (s, 1H), 8,60 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,26 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,20 Exemplo (s, 2H), 4,18 (bs, 1H), 3,98 a 3,90 32 N (m, 1H), 3,36 a 3,50 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,20 a 2,10 (m, 2H), 1,89 a
S N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 1,67 (m, 2H), 1,48 a 1,44 (m, 2H), hexil)-7-metil-6-[4-(tiazol-4- 1,37 a 1,28 (m, 2H); Massa (m/z): il)-benzil]-1H-benzimidazol-4- 447,2 (M+H)+. carboxamida;
N O HN N
H H - RMN (400 MHz, CDCl3):  1 OH 10,02 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=7,2 Exemplo Hz, 1H), 6,98 (dd, J=8,0 Hz, 1H), 33 6,62 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,99 a F 3,90 (m, 2H), 3,66 (bs, 1H), 2,80 F (s, 3H), 2,20 a 2,05 (m, 2H), 1,77 a N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 1,69 (m, 2H), 1,55 a 1,29 (m, 4H): hexil)-7-metil-6-[2,3- Massa (m/z): 400,4 (M+H)+. difluorobenzil]-1H- benzimidazol-4-carboxamida;
N O HN N
H OH 1 H - RMN (400 MHz, CDCl3):  8,08 (s, 1H), 7,85 a 7,75 (m, 1H), 7,10 a 7,0 (m, 2H), 6,90 a 6,78 (m, 2H), Exemplo 4,12 (s, 2H), 4,0 a 3,92 (m, 2H), 34 F 3,75 a 3,60 (m, 1H), 2,80 (s, 3H),
F 2,20 a 2,10 (m, 2H), 1,80 a 1,70 N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- (m, 2H), 1,49 a 1,25 (m, 4H); hexil)-7-metil-6-[3,4- Massa (m/z): 400,4 (M+H)+. difluorobenzil]-1H- benzimidazola-4- carboxamida;
N O HN N
H OH H - RMN (400 MHz, CDCl3):  9,83 1 (bs, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,31 (s, Exemplo 1H), 7,30 a 7,25 (m, 2H), 4,15 (s,
N 35 N 2H), 4,0 a 3,90 (m, 1H), 3,93 (s, N 3H), 3,65 a 3,49 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,15 a 2,05 (m, 2H), 1,85 a N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 1,75 (m, 2H), 1,44 a 1,40 (m, 4H); hexil)-7-metil-6-[6-(1-metil- Massa (m/z): 445,2 (M+H)+. 1H-pirazol-4-il)-piridin-3- ilmetil]-1H-benzimidazol-4- carboxamida;
NH O N N H OH
F Exemplo F 36 Massa (m/z): 480,2 (M+H)+.
N
N N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- hexil)-7-metil-6-[2,3-difluoro- 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-
benzil]-1H-benzimidazol-4- carboxamida;
NH O N N H OH F
F Exemplo
N 37 N Massa (m/z): 466,1 (M+H)+.
N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- hexil)-6-[2,3-difluoro-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- 1H-benzimidazol-4- carboxamida;
O
N HN H - RMN (400 MHz,CDCl3):  9,94 1
N H(s, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,67 (s, 1H),
OH 7,54 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J=6,5 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,11 (s, Exemplo 2H), 4,05 a 3,95 (m, 1H), 3,65 a 38 N 3,56 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,61 (s,
N 3H), 2,35 (s, 1H), 2,21 a 2,15 (m, N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 2H), 1,80 a 1,78 (m, 2H), 1,47 a hexil)-2,7-dimetil-6-(4-pirazol- 1,41 (m, 4H); Massa (m/z): 444,5 1-il-benzil)-1H-benzimidazol- (M+H)+. 4-carboxamida;
N O HN
N 1 H - RMN (400 MHz,CDCl3):  9,93
H OH (bs, 1H), 9,81 (bs, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (d, J=4,68 Hz, 2H), 7,04 (d, J=7,9 Exemplo Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 39
N 3,56 (m, 2H), 2,760 (s, 6H), 2,12
N (d, 1H), 1,86 a 1,77 (m, 4H), 1,43 a 1,39 (m, 4H); Massa (m/z): 458,1 N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- (M+H)+. hexil)-2,7-dimetil-6-[4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-
1H-benzimidazol-4- carboxamida;
N O 1
HN H - RMN (400 MHz,CDCl3): 9,95
N H (bs, 1H), 9,81 (bs, 1H), 8,86 (s,
OH 1H), 7,92 (d, J=6,1 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,00 (d, J=6,1 Hz, 2H), 6,96 (s, Exemplo 1H), 4,11 (s, 2H), 4,05 a 3,95 (m, 40 N 1H), 3,65 a 3,55 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,2 (s, 1H), 2,18 S a 2,10 (m, 2H), 1,80 a 1,77 (m, N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 2H), 1,47 a 1,44 (m, 4H); Massa hexil)-2,7-dimetil-6-(4-tiazol- (m/z): 461,2 (M+H)+. 4-il-benzil)-1H-benzimidazol- 4-carboxamida;
N O
N N H - RMN (400 MHz, DMSO):  1
H OH 8,25 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,41 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,19 (s, Exemplo F 1H), 6,94 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,63 (d, 41 N N J=5,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,64 (bs, 1H), 2,47 (s, 3H), N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 1,97 a 1,89 (m, 2H), 1,87 a 1,62 hexil)-3,7-dimetil-6-[2-fluoro- (m, 2H), 1,32 a 1,23 (m, 4H); 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- Massa (m/z); 476,2,0 (M+H)+, benzil]-3H-benzimidazol-4- carboxamida;
N O N
N 1 H - RMN (400 MHz,CDCl3):  7,83
H OH (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), Exemplo 7,08 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,03 (d, 42 J=7,2 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,92 (s, N 6H), 3,3 (bs, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,17 N (s, 1H), 2,23 a 2,09 (m, 2H), 1,92 a N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 1,95 (m, 2H), 1,41 a 1,32 (m, 4H); hexil)-3,7-dimetil-6-[4-(1- Massa (m/z); 458,4 (M+H)+, metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-
3H-benzimidazol-4- carboxamida;
N O N
N H - RMN (400 MHz, CDCl3):  7,84 1
OH H (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,12 a 7,08 (m, 1H), 6,63 a 6,61 (m, 1H), 6,05 Exemplo (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,95
F 43 N (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,90 a 3,85
F N (m, 1H), 3,73 a 3,63 (m, 1H), 3,29 N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- (d, J=4,4 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,16 hexil)-3,7-dimetil-6-[2,3- a 2,08 (m, 2H), 1,82 a 1,75 (m, difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol- 2H), 1,45 a 1,20 (m, 4H); +Massa 4-il)-benzil]-3H-benzimidazol- (m/z); 494,3 (M+H) , 4-carboxamida;
N O
N 1
N
H H - RMN (400 MHz,CDCl3): 9,96 OH (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,43 a 7,32 (m, 2H), Exemplo N 4,17 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,0 a 44 N
N 3,90 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,75 a 3,58 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,20 a N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- 2,10 (m, 2H), 2,04 (bs, 1H), 1,78 a hexil)-3,7-dimetil-6-[6-(1- 1,70 (m, 2H), 1,32 a 1,25 (m, 4H); metil-1H-pirazol-4-il)-piridin- Massa (m/z); 459,2 (M+H)+, 3-ilmetil]-3H-benzimidazol-4- carboxamida; N O H - RMN (400 MHz, CDCl3):  8,86 1
N N (s, 1H), 8,75 (0d, J=4,0 Hz, 1H),
H OH 8,29 (s, 1H), 7,9 a 7,8 (m, 2H), Exemplo 7,49 a 7,44 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 45 4,28 (s, 2H), 4,20 (bs, 1H), 4,06 (s, N 3H), 3,73 (bs, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,67 a 2,55 (m, 4H), 1,3 a 1,24 (m,
S 2H), 0,97 a 0,86 (m, 2H); Massa N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo- (m/z): 461,2 (M+H)+. hexil)-3,7-dimetil-6-(4-tiazol-
4-il-benzil)-3H-benzimidazol- 4-carboxamida; Exemplo 46: N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-2,4-dimetil-5-[4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-benzil]-benzofuran-7-carboxamida;
O O N H OH N
N Etapa 1: 2,4-dimetil-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-benzofuran-7- caboxilato de metila
[0142] A uma solução agitada de 5-bromo-2,4-dimetil-benzofuran-7- caboxilato de metila (I-21) (0,1 g, 0,35 mmol) em tolueno (3,5 ml) à RT, foram adicionados acetato de potássio (0,106 g, 1,43 mmol) e bis(pinacolato)diboron (0,13 g, 053 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos e foi adicionado dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(II) (43,0 mg, 0,053 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 100 C e foi agitada a essa temperatura por 20 h. Após resfriar a mesma à RT, o produto bruto em tolueno foi diluído com a mistura de 9:1 de 1,4- dioxano e água (3,7 ml). Foram adicionados K2CO3 sólido (0,06 g, 0,42 mmol) e 4- (4-clorometil-fenil)-1-metil-1H-pirazol (0,06 g, 0,30 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos e foi adicionado dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(II) (25,0 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 100 C e foi agitada a essa temperatura por 6 h. Após resfriar a mesma à RT, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em água e EtOAc. A massa de reação foi filtrada através da cama de celite e duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[0143] Rendimento: 0,59 mg( 52%); 1H - RMN (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); Massa (m/z): 375,0 (M+H)+. Etapa 2: ácido 2,4-Dimetil-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- benzofuran-7-carboxílico
[0144] A uma solução agitada de 2,4-dimetil-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-benzofuran-7-caboxilato de metila (0,06 g, 0,16 mmol) na mistura de 1:1 de H2O e metanol (0,6 ml) resfriada a 0 C, foi adicionado NaOH sólido (0,013 g, 0,31 mmol). Após a agitação por 2 h à temperatura de refluxo, a mistura de reação foi resfriada à RT, acidificada com HCl a 2N e extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido esbranquiçado.
[0145] Rendimento: 0,045 g (80 %); 1H - RMN (400 MHz, DMSO): 13,8 (bs, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,04 Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); Massa (m/z): 360,9 (M+H)+. Etapa 3: N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-2,4-dimetil-5-[4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-benzil]-benzofuran-7-carboxamida;
[0146] A uma solução agitada de ácido 2,4-dimetil-5-[4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-benzil]-benzofuran-7-carboxílico (45,0 mg, 0,12 mmol) em DCM (0,5 ml)
resfriado a 0 C, foram adicionados DIPEA (0,05 ml, 0,31 mmol), cloridrato de cis 2-aminociclo-hexanol (19,0 mg, 0,12 mmol) e HATU (52.3 mg, 0.14 mmol) em sequência. Após a agitação por 2 horas à RT, a mistura de reação foi diluída com água e DCM. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[0147] Rendimento: 21,1 mg (36%); 1H - RMN (400 MHz, CDCl3):  7,8 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,16 Hz, 2H), 7,10 (d, J=7,96 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,97 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,56 a 3,49 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,16 a 2,12 (m, 2H), 1,80 a 1,77 (m, 2H), 1,49 a 1,38 (m, 4H); Massa (m/z): 458,0 (M+H)+. Exemplo 47: Determinação de valores de potência alostérica EC50 para receptor Muscarínico M1 :
[0148] Uma linha celular de CHO estável que expressa o receptor Muscarínico M1 humano recombinante e o sistema repórter pCRE-Luc foi usada para ensaio à base de célula. O ensaio oferece uma abordagem não radioativa para determinar a ligação de um composto a GPCRs. Nesse ensaio específico, o nível de AMP cíclico intracelular que é modulado por ativação ou inibição do receptor é medido. As células recombinantes abrigam o gene repórter de luciferase sob o controle do elemento de resposta de cAMP.
[0149] As células acima foram crescidas em placas brancas de fundo claro de 96 poços no meio Hams F12 contendo 10 % de soro fetal bovino (FBS). Antes da adição de compostos ou agonista padrão, as células foram privadas de soro de um dia para o outro. Foram adicionadas concentrações aumentadas de composto de teste junto com EC20 de acetilcolina no meio OptiMEM às células. A incubação foi continuada a 37 °C na incubadora de CO2 por 4 h. O meio foi removido e as células foram lavadas com solução salina tamponada com fosfato. As células foram lisadas e a atividade de luciferase foi medida em um Luminômetro. As contagens de luminescência em cada concentração de item de teste foram normalizadas para a resposta máxima induzida por acetilcolina e os dados foram analisados com o uso de software Graphpad. Os valores de EC50 dos compostos foram definidos como a concentração exigida para estimular a atividade de luciferase em 50 % na presença de EC20 de acetilcolina.
Exemplo n° EC50 (nM) Exemplo n° EC50 (nM) 1 719 24 3908 2 1681 25 444 3 1237 26 3338 4 960 27 357 5 2341 28 105 6 1668 29 449 7 232 30 151 8 168 31 2816 9 185 32 516 10 157 33 3660 11 100 34 2283 12 258 35 237 13 249 36 465 14 555 37 597 15 197 38 694 16 798 39 895 17 1116 40 1498 18 248 41 1063 19 178 42 10000 20 28 43 1460 21 1046 44 208 22 3822 45 10000 23 308 46 299 Exemplo 48:
Estudo Farmacocinético de Roedores
[0150] Ratos Wistar machos (260 ± 50 gramas) foram usados como animais experimentais. Os animais foram alojados individualmente em gaiola de polipropileno. Dois dias antes do estudo, os ratos Wistar machos foram anestesiados com isoflurano para colocação cirúrgica de cateter da veia jugular. Os ratos foram divididos aleatoriamente para dosagem oral (3 mg/kg) e intravenosa (i.v) (1 mg/kg) (n = 3/grupo) e em jejum de um dia para o outro antes da dosagem oral (p.o.). Entretanto, para os ratos alocados para dosagem intravenosa (i.v.), o alimento e água foram fornecidos ad libitum.
[0151] No ponto pré-determinado, o sangue foi coletado através da veia jugular e reabastecido com um volume equivalente de solução salina normal. O sangue coletado foi transferido em um tubo eppendorf marcado contendo 10 µL de heparina como um anticoagulante. Tipicamente, as amostras sanguíneas foram coletadas nos pontos de tempo a seguir: 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 h após a dose. O sangue foi centrifugado a 4000 rpm por 10 minutos. O plasma foi separado e armazenado congelado a -80 °C até a análise. As concentrações dos compostos de teste foram quantificadas no plasma pelo método de LC-MS/MS qualificado com o uso da técnica de extração adequada. Os compostos de teste foram quantificados na faixa de calibração de cerca de 1 a 1000 ng/ml no plasma. As amostras de estudo foram analisadas como uso de amostras de calibração na batelada de amostras de controle de qualidade espalhadas pela batelada.
[0152] Os parâmetros farmacocinéticos Cmáx, Tmáx (h), AUCt, T1/2, depuração e biodisponibilidade (F) foram calculados pelo modelo não comportamental com o uso de modelo não comportamental padrão através do uso de ´pacote de Software Phoenix WinNonlin versão 6.0.2 ou 6.0.3.
Exemplo Tmáx AUC0-t t1/2 Depuração ROA Cmáx(ng/ml) F (%) n° (h) (ng.h/ml) (h) (ml/min/kg)
0,50 1,1 360 ± oral 150 ± 39 - ± - 117 1,0 0,1 1 24 ± 8 1,3 i.v. - - 492 ± 22 ± 34 ± 1,5 0,5 0,50 2,0 oral 48 ± 23 - 158 ± 58 ± - 2,0 0,2 2 14 ± 5 1,6 i.v. - - 367 ± 39 ± 45 ± 5 0,3 1,3 1001 ± oral 582 ± 72 0,5 ± - 38 0,2 6 50 ± 2 1,5 i.v. - - 664 ± 81 ± 25 ± 3,3 0,6 3,6 oral 2327 ± 441 2 18400 ± - 0,2 8 100 ± 16 3,3 6147 ± i.v. - - ± 2,7 ± 0,2 485 0,7 1,0 4,8 9693 ± 40300 ± oral - ± - 1415 9418 2,0 1,6 11 105 ± 25 3,9 12767 ± i.v. - - ± 1,3 ± 0,2 2146 0,2 1,9 oral 70 ± 23 0,5 137 ± 28 ± - 0,1 14 13 ± 2,7 0,8 i.v. - 346 ± 25 ± 48 ± 3,4 0,1 3,7 8187 ± oral 1540 ± 397 2,0 ± 15 2176 40 ± 11 0,3 i.v. 6857 ± 3,1 2,5 ± 0,6
1806 ± 0,3 1,3 705 ± oral 288 ± 26,5 1 ± - 118 0,1 17 37 ± 6 1,3 i.v. - - 635 ± 70 ± 26 ± 3 0,2 Exemplo 49: Estudo de Penetração no Cérebro de Roedores
[0153] Ratos Wistar machos (260 ± 40 gramas) foram usados como animais experimentais. Três animais foram alojados em cada gaiola. Os animais receberam água e alimento ad libitum ao longo do experimento foram mantidos em um clico de claro/escuro de 12 h.
[0154] A penetração no cérebro foi determinada de maneira discreta nos ratos. Um dia antes do dia de dosagem, os ratos Wistar machos foram aclimatizados e agrupados aleatoriamente de acordo com o seu peso. Em cada ponto de tempo (0,5, 1 e 2 h), n = 3 animais foram usados.
[0155] Os compostos de teste foram pré-formulados adequadamente e administrados oralmente a (equivalente em base livre) 3 mg/kg. As amostras sanguíneas foram removidas através de punção cardíaca ao usar anestesia com isoflurano. Os animais foram sacrificados para coletar tecido cerebral. O plasma foi separado e amostras cerebrais foram homogeneizadas e armazenadas congeladas a -20 °C até a análise. As concentrações dos compostos de teste em plasma e no cérebro foram determinadas com o uso do método de LC-MS/MS.
[0156] Os compostos de teste foram quantificados em plasma e no homogenato cerebral pelo método de LC-MS/MS qualificado com o uso de técnica de extração adequada. Os compostos de teste foram quantificados na faixa de calibração de 1 a 500 ng/ml em plasma e no homogenato cerebral. As amostras de estudo foram analisadas como uso de amostras de calibração na batelada de amostras de controle de qualidade espalhadas pela batelada. A extensão da razão de cérebro-plasma foi calculada (Cb/Cp) e os resultados são tabulados abaixo. Penetração no cérebro de rato em Exemplo n° dose única (Cb/Cp) a 3 mg/kg, p.o. @ 1,0 h 1 0,54 ± 0,04 2 1,74 ± 0,03 6 0,26 ± 0,04 11 0,14 ± 0,01 14 1,27 ± 0,07 15 0,78 ± 0,22 17 0,32 ± 0,06 Exemplo 50: Modelo de Tarefa de Reconhecimento de Objeto
[0157] As propriedades de melhoramento de cognição de compostos dessa invenção foram estimadas com o uso desse modelo.
[0158] Os ratos Wistar machos (8 a 10 semanas de idade) foram usados como animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos com 20 % de privação de alimento a partir do dia anterior ao experimento. Água foi fornecida ad libitum ao longo do experimento. Os animais foram mantidos em um ciclo de claro/escuro de 12 h no ambiente com temperatura e umidade controlada. O experimento foi executado na arena circular constituída de acrílico. Os ratos foram habituados em arenas individuais por até 45 min na ausência de qualquer objeto no dia 1.
[0159] Um grupo de 12 ratos recebeu veículo e um outro conjunto de animais recebeu o composto de fórmula (I) antes de testes familiares (T1) e de escolha(T2). Durante a fase de familiarização, (T1), os ratos foram colocados individualmente na arena por 3 minutos, na qual dois objetos idênticos (a1 e a2) foram posicionados 10 cm da parede. 24 h após T1, o ensaio para o teste de memória de longo prazo foi realizado. Os mesmos ratos foram colocados na mesma arena que foram colocados no teste T1. Durante a fase de escolha (T2), os ratos foram alocados para explorar a arena por 3 minutos na presença de uma cópia de objeto familiar (a3) e um novo objeto (b). Durante os testes T1 e T2, explorações de cada objeto (definida como cheirar, lamber, mastigar ou mover as vibrissas enquanto direciona o nariz para o objeto a uma distância de menos de 1 cm) foram gravadas com uso de cronômetro.
[0160] T1 é o tempo total gasto explorando os objetos familiares(a1+a2).
[0161] T2 é o tempo total gasto explorando os objetos familiares e os novos objetos (a3+b).
[0162] O teste de reconhecimento de objeto foi realizado conforme descrito por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats- Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47 a 59. Tempo de exploração médio  Exemplo Dose S.E.M (s) Inferência Número Objeto familiar Novo objeto 11 0,3 mg/kg, p.o. 12,20 ± 1,89 17,33 ± 1,39 Ativo 14 3 mg/kg, p.o. 8,35 ± 1,98 15,54 ± 3,58 Ativo 15 1 mg/kg, p.o. 12,93 ± 1,83 20,42±3,42 Ativo Exemplo 51: Avaliação de modulação teta no hipocampo dorsal de ratos Wistar machos anestesiados em combinação com donepezila inibidor de acetilcolinesterase.
[0163] O efeito do Exemplo 11 em combinação com donepezila na atividade cerebral como um ponto final farmacodinâmico é avaliado.
[0164] Os ratos Wistar machos (240 a 320 g) foram anestesiados por administração intraperitoneal de uretano (1,2 a 1,5 g/kg) para implantação de um cateter na veia femoral esquerda. O The animal foi colocado em uma estrutura estereotáxica para implantar um eletrodo (fio de aço inoxidável,
Plastics One) no hipocampo dorsal (AP: –3,8 mm; ML: +2,2 mm; DV: –2,5 mm; Paxinos and Watson, 2004). O eletrodo estimulador bipolar (fios de aço inoxidável não torcidos, separados por 0,75 a 1,0 mm nas suas pontas, Plastics One) foi implantado no Núcleo Pontis Oralis (NPO; AP: -7,8 mm; ML: 1,8 mm; DV: -6,0 mm; Paxinos and Watson, 2004). Adicionalmente, um eletrodo foi implantado no cerebelo que serviu como uma referência. O ritmo de hipocampo θ foi evocado através de um trem de estímulo elétrico 6-s (20 a 160 µA, duração de pulso de 0,3-ms, 250 Hz) entregue ao NPO em uma taxa de 0,01 trens/s com um estimulador Grass S88 e uma unidade de isolamento de estímulo PSIU6 (Grass Medical Instruments, Quincy, MA). EEG foi gravado em uma taxa de 1000 Hz com o uso de software Ponemah (Versão 5.2) e armazenado para análise off- line com o uso de NeuroScore (Versão 3.0). O nível de amplitude de linha de base foi alcançado ao usar a corrente exigida para elicitar o ritmo θ para 50% da amplitude máxima sob condições de controle. Após o período de estabilização de uma hora, uma gravação de linha de base foi feita por 30 min seguida pelo tratamento de veículo ou do Exemplo 11 (1 mg/kg, i.v.). Donepezila (0,3 mg/kg, i.v.) foi administrado 30 min após o tratamento do Exemplo 11 e a gravação foi continuada por mais 1 hora. Análise estatística
[0165] A potência na frequência de ritmo θ no período de estímulo durante o período de linha de base de 30 min foi calculada e as alterações em % nessas medidas após tratamento foram calculadas. A alteração em porcentagem na potência teta relativa após a combinação do Exemplo11 e de donepezila foi comparada ao donepezila com o uso de análise de variância bidirecional (tempo e tratamento), seguida pelo pós-teste de Bonferroni. A significância estatística foi considerada em um valor p menor que 0,05. Referência:
[0166] 1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, Nova Iorque. Resultados:
[0167] O tratamento com donepezila produziu aumento moderado na potência θ de hipocampo. O exemplo 11 em combinação com donepezila produziu aumento significativo nos níveis de potência θ. O efeito no tratamento de combinação foi observado como sendo significativamente superior ao donepezila sozinho (Figura 1).
[0168] A área média abaixo dos valores de curva (AUC) calculada após o tratamento do Exemplo 11 e donepezila foi significativamente superior em comparação ao tratamento com donepezila sozinho (Figura 1).

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I):
Y
O X
N
H
A
OH A1 R1 (I) em que: R1 é −(C6-10)-arila ou −(C5-10)-heteroarila; cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, −OH, −O−(C1-6)−alquila, −S−(C1-6)−alquila, −N(CH3)2, −(C1- 6)−alquila, −(C3-6)−cicloalquila, halo(C1-6)−alquila, −NH2, −CN e R1a; R1a é −(C6-10)-arila ou −(C5-10)-heteroarila; cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, −OH, −NH2, −CN, −O−(C1-6)−alquila, −S−(C1- 6)−alquila, −(C1-6)−alquila e −(C3-6)-cicloalquila; A1 é CH2 ou CHF; o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em: ; “ ” representa ponto de ligação;
R2 é hidrogênio, −(C1-6)−alquila ou −(C3-6)−cicloalquila; R3 é hidrogênio, halogênio, −OH, −(C1-6)−alquila, −O−(C1-6)−alquila ou halo(C1-6)−alquila; R4 é hidrogênio, −(C1-6)−alquila ou halo(C1-6)−alquila; R5 é hidrogênio, −(C1-6)−alquila ou halo(C1-6)−alquila; X1 é independentemente selecionado a partir de O, S, NH ou NCH3; Y1 é independentemente selecionado a partir de N ou CH; X é independentemente selecionado a partir de CH2, O, NH ou NCH3; e Y é independentemente selecionado a partir de CH2, O, NH ou NCH3; ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em: ; R1 é −(C6-10)-arila ou −(C5-10)-heteroarila; cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio e R1a; R1a é −(C5-10)-heteroarila; que é opcionalmente substituída com −(C1- 6)−alquila; A1 é CH2; “ ” representa ponto de ligação; R2 é hidrogênio ou −(C1-6)−alquila; R5 é hidrogênio; X é independentemente selecionado a partir de CH2 ou O; e
Y é independentemente selecionado a partir de CH2; ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em: ; R1 é −(C6-10)-arila ou −(C5-10)-heteroarila; cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio e R1a; R1a é −(C5-10)-heteroarila; que é opcionalmente substituída com −(C1- 6)−alquila; A1 é CH2; “ ” representa ponto de ligação; R2 é hidrogênio ou −(C1-6)−alquila; R3 é hidrogênio ou −(C1-6)−alquila; X1 é independentemente selecionado a partir de O ou NH; Y1 é independentemente selecionado a partir de N ou CH; X é independentemente selecionado a partir de CH2; e Y é independentemente selecionado a partir de CH2; ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
o anel A é
N
N R2 ; R1 é −(C6-10)-arila; que é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio e R1a; R1a é −(C6-10)-arila ou −(C5-10)-heteroarila; cada uma das quais é opcionalmente substituída com −(C1-6)−alquila; A1 é CH2; “ ” representa ponto de ligação; R2 é hidrogênio ou −(C1-6)−alquila; X é independentemente selecionado a partir de CH2; Y é independentemente selecionado a partir de CH2; ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-5- metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2,3-difluorobenzil)-5-metilquinolina-8- carboxamida; N-(cis-3S,4S-3-hidróxi-tetra-hidropiran-4-il)-6-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-5- metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-5- metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2-fluorobenzil)-5-metilquinolina-8- carboxamida;
N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-5- metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-5- ilmetil]-5-metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[2,3-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-benzil]-5-metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-5-metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(4-pirazol-1-il-benzil)-5-metilquinolina- 8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-5-metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(4-tiazol-4-il-benzil)-5-metilquinolina- 8-carboxamida; N-(cis-3S,4S-3-hidróxi-tetra-hidropiran-4-il)-6-(4-tiazol-4-il-benzil)-5- metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-benzil-5-metilquinolina-8- carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-5- metilquinolina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-5- metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(4-pirazol-1-il-benzil)-5-metil-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-5-metil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-5-metil-6-(4-pirazol-1-il-benzil)-
imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-5-metil-6-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-benzil]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[2,3-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-benzil]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(2,3-difluorobenzil)-imidazo[1,2- a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(4-tiazol-4-il-benzil)-imidazo[1,2- a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-(4-fenil-benzil)-imidazo[1,2-a]piridina- 8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-(4-pirazol-1-il-benzil)-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-benzil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[2-cloropiridin-3-ilmetil]-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[4-(tiazol-4-il)-benzil]-1H- benzimidazol-4-carboxamida;
N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[2,3-difluorobenzil]-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[3,4-difluorobenzil]-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- piridin-3-ilmetil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-7-metil-6-[2,3-difluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-benzil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-6-[2,3-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-benzil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-2,7-dimetil-6-(4-pirazol-1-il-benzil)-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-2,7-dimetil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-2,7-dimetil-6-(4-tiazol-4-il-benzil)-1H- benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-3,7-dimetil-6-[2-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-benzil]-3H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-3,7-dimetil-6-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-3H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-3,7-dimetil-6-[2,3-difluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-benzil]-3H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-3,7-dimetil-6-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- piridin-3-ilmetil]-3H-benzimidazol-4-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-3,7-dimetil-6-[4-(tiazol-4-il)-benzil]-3H- benzimidazol-4-carboxamida; e N-(cis-1S,2S-2-hidróxi-ciclo-hexil)-2,4-dimetil-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-
benzil]-benzofuran-7-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de doença ou distúrbio mediado por receptor muscarínico M1, em que a referida doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbios de dor ou sono.
8. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de doença ou distúrbio mediado por receptor muscarínico M1 , em que a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbios de dor ou sono.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cognitivo é selecionado a partir do grupo que consiste em demência na doença de Alzheimer, demência na doença de Parkinson, demência na doença de Huntington, demência associada à síndrome de Down, demência associada à síndrome de Tourette, demência associada à pós-menopausa, demência frontotemporal, demência de corpos de Lewy, demência Vascular, demência em HIV, demência na doença de Creutzfeldt-Jakob, demência persistente induzida por substância, demência na doença de Pick, demência na esquizofrenia, demência senil e demência nas condições médicas em geral.
10. Uso da composição farmacêutica definida na reivindicação 6,
caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença ou distúrbio selecionado a partir de distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbios de dor ou sono.
11. Uso do composto de fórmula (I) definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença ou distúrbio selecionado a partir de distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbios de dor ou sono.
12. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de fórmula (I) definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 com um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir de inibidores de acetilcolinesterase e antagonista de receptor NMDA.
13. Combinação de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o inibidor de acetilcolinesterase é selecionado a partir do grupo que consiste em donepezila, rivastigmina, tacrina e galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
14. Combinação de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o antagonista de receptor NMDA é memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
15. Combinação de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbios de dor ou sono em um paciente.
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