BR112017026272B1 - Composto e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DESORDEM RELACIONADA A RECEPTOR M1 MUSCARÍNICO E USO DO COMPOSTO. A presente invenção se refere a um composto tendo a fórmula (I), ou estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis como moduladores alostéricos positivos de receptor M1 muscarínico. A presente invenção também se refere a métodos de preparar os referidos compostos e composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos. Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de várias desordens que são relacionadas a receptor M1 muscarínico.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a compostos tendo a fórmula (I), ou ás suas formas isotópicas, estereoisômeros, ou aos sais farmaceuticamente aceitáveis como moduladores alostéricos positivos de receptor M1 muscarínico (PAMs de M1). A presente invenção também descreve método de produzir os referidos compostos, composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos e o uso dos mesmos.
Antecedentes da Invenção
[002] Receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChRs), que pertencem à família de classe A dos receptores acoplados a proteína G (GPCRs). Os mesmos são amplamente expressos através do corpo. Cinco subtipos denominados M1 a M5 que respondem à acetilcolina de neurotransmissor endógeno (ACh) foram identificados até agora. Os mesmos desempenham um papel fundamental na regulação da atividade de muitas importantes funções do sistema nervoso central e periférico incluindo função cognitiva. M1, M3 e M5 se acopla a Gq, enquanto que M2 e M4 se acoplam por meio de Gi/o a trajetos de sinalização à jusante e sistemas efetores associados (Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69-99; Pharmacology & Therapeutics, 2008,117, 232-243). M2 e M3 são altamente expressos na periferia e são conhecidos por estarem envolvidos em motilidade gastrointestinal (GI) e nas respostas parassimpáticas tais como salivação (Life Sciences, 1993, 52, 441-448). O receptor muscarínico M1 é predominantemente expresso nas regiões cerebrais tais como no córtex, hipocampo e amídala que envolveu em cognição e, portanto, a ativação seletiva do receptor M1 seria esperada reforçar o desempenho cognitivo (Annals of Neurology, 2003, 54, 144 - 146).
[003] Xanomelina, um agonista de receptor de acetilcolina muscarínico com razoável seletividade para os subtipos M1 e M4, produziu significantes efeitos na cognição em um teste clínico de doença de Alzheimer (AD) (Alzheimer Disease and Associated Disorders, 1998, 12(4), 304-12) embora efeitos colaterais gastrointestinais conduziram a uma elevada taxa de evasão nos testes clínicos. Há um alto grau de conservação entre subtipos de receptores muscarínicos em seus campos de ligação de ligante de acetilcolina ortostéricos o que torna difícil se identificar um agonista seletivo para M1.
[004] Para se superar esse item de seletividade e segurança, uma abordagem alternativa consiste de desenvolver PAMs de M1 que agem em um campo de ligação alostérico menos conservado. Merck reportou o desenvolvimento de modulador alostérico positivo M1, PQCA (ácido 1-{[4-ciano-4-(piridina-2-il)piperidin-1-il]metil}-4-oxo- 4H-quinolizina-3-carboxílico). O referido composto é altamente seletivo para M1 em relação aos outros subtipos de receptor muscarínico e foi observado ser eficaz em diversos modelos pré-clínicos de cognição (Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21-30) sem efeitos colaterais gastrointestinais em doses iguais a ou menores do que uma margem de cinco vezes a partir da dose efetiva mínima necessária para aprimorar a cognição. Em estudos pré-clínicos foi demonstrado que a ativação de M1 aumenta concentração de acetilcolina de neurotransmissor no cérebro. Ademais, a ativação de M1 tem potencial como uma terapia de modificação de doença para a AD não só por desviar o processamento de APP em direção do trajeto de α-secretase não amiloidogênica, mas também por reduzir a tau hiper-fosforilação. Moduladores alostéricos positivos no receptor M1 demonstraram aumentar a geração de sAPPα in-vitro (The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 1427114286). Portanto, PAMs de M1 proporcionam uma abordagem para objetivar o tratamento não só sintomático, mas também de modificação de doença de déficits cognitivos em AD e esquizofrenia.
[005] Os pedidos de patente internacional publicados sob os Nos. WO 2015 049574, WO 2015 028483, WO 2007 067489 e WO 2011 149801 descrevem alguns compostos PAM M1. Embora diversos PAMs de M1 tenham sido descritos na literatura até a presente data, nenhum fármaco que age como PAM M1 foi lançado no mercado. Portanto, há uma necessidade não alcançada e âmbito para descobrir e desenvolver novos PAMs de M1 com novas estruturas químicas desprovidas de quaisquer efeitos colaterais para o tratamento de desordens, que sejam reguladas por receptores M1.
Sumário da Invenção
[006] Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a PAMs de M1 de composto tendo a fórmula (I),
Figure img0001
[007] em que:
[008] A1 e A2 são cada um dos quais independentemente e representam CH, CF ou N;
[009] W é O, S, S(O) ou S(O)2;
[010] R1 é
Figure img0002
[011] R2 é
Figure img0003
[012] em que: * representa o ponto de fixação;
[013] R3 é OH, F, NH2 ou H;
[014] R4 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de halogênio, -O-CH3; -S-CH3, -N(CH3)2, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -CN, fenila, piridila e hidrogênio; em que fenila e piridila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio ou CH3;
[015] X é CH2, O ou NH;
[016] a é 0 ou 1; e b é 1 ou 2;
[017] ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[018] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se aos processos para preparar o composto tendo a fórmula (I), ou um estereoisômero e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[019] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a fórmula (I), ou um estereoisômero e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[020] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), ou um estereoisômero e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso as PAM M1.
[021] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula (I), ou um estereoisômero e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de várias desordens selecionadas a partir de AD, esquizofrenia, desordens cognitivas, dor ou desordens do sono.
[022] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de desordens relacionadas a receptor M1 muscarínico, que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula (I), ou um estereoisômero e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[023] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso do composto tendo a fórmula (I), ou um estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de desordens relacionadas a receptor M1 muscarínico. Breve Descrição dos Desenhos
[024] A Figura 1: Efeito do exemplo 18 com donepezila em déficit de memória induzido por tempo.
[025] A Figura 2: O índice discriminativo mostrando o Efeito do exemplo 18 com donepezila em déficit de memória induzido por tempo.
[026] A Figura 3: Efeito do exemplo 18 no déficit de memória induzido por escopolamina.
[027] A Figura 4: Efeito do exemplo 18 nos níveis corticais de sAPPα em camundongos machos C57BL/6J.
[028] A Figura 5: Efeito do exemplo 18 nos níveis corticais de sAPPα em ratos machos Wistar.
[029] A Figura 6: Efeito do exemplo 18 no fluxo de sangue cerebral no córtex frontal. Descrição Detalhada da Realização Preferida
[030] A não ser que de outro modo determinado, os termos a seguir usados na especificação e nas reivindicações têm os significados dados abaixo:
[031] O termo “halogênio” quer dizer flúor, cloro, bromo ou iodo.
[032] A frase, "quantidade terapeuticamente eficaz" é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata a doença, condição ou desordem particular (ii) elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem particular (iii) retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem particular descrita aqui.
[033] O termo, “forma isotópica” como usado aqui refere-se ao composto tendo a fórmula (I) em que um ou mais átomos do composto tendo a fórmula (I) são substituídos por seus isótopos respectivos. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem 2H (deutério) e 3H (trítio).
[034] O termo, “estereoisômeros” como usado aqui refere-se a isômeros de composto tendo a fórmula (I) que diferem no arranjo de seus átomos no espaço. Os compostos descritos aqui podem existir como estereoisômeros simples, racematos e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. Todos os referidos estereoisômeros simples, racematos e misturas dos mesmos são pretendidos estarem incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
[035] O termo, “sal farmaceuticamente aceitável” como usado aqui refere-se a sais do composto ativo, isto é, o composto tendo a fórmula I, e são preparados por reação com o ácido apropriado ou derivado ácido, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos aqui. Realizações
[036] A presente invenção engloba todos os compostos descritos pelo composto tendo a fórmula (I) sem limitação, entretanto, os aspectos e os elementos preferidos da presente invenção são discutidos aqui na forma das realizações a seguir.
[037] Em uma realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que: W é O; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[038] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que: W é S ou S(O); ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[039] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que: A1 é CH ou CF; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[040] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que: A1 é N; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[041] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que: A2 é CH ou CF; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[042] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que: A2 é N; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[043] Em ainda outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que: W é O; A1 é CH ou CF; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[044] Em ainda outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que: W é O; A2 é CH ou CF; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[045] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[046] R1 é
Figure img0004
[047] em que * representa o ponto de fixação; X, R3 e a são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[048] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[049] R1 é
Figure img0005
[050] em que * representa o ponto de fixação; X, R3 e a são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[051] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[052] R1 é
Figure img0006
[053] em que * representa o ponto de fixação; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[054] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[055] R2 é
Figure img0007
[056] em que * representa o ponto de fixação; R4 e b são como definidos no primeiro aspecto ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[057] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[058] R2 é
Figure img0008
[059] em que * representa o ponto de fixação; R4 e b são como definidos no primeiro aspecto ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[060] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[061] R2 é
Figure img0009
[062] em que * representa o ponto de fixação; R4 e b são como definidos no primeiro aspecto ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[063] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[064] R1 é
Figure img0010
[065] R2 é
Figure img0011
[066] em que * representa o ponto de fixação; X é CH2; R3, R4, a e b são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[067] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[068] R1 é
Figure img0012
[069] R2 é
Figure img0013
[070] em que * representa o ponto de fixação; X é CH2; R3, R4, a e b são como definidos no primeiro aspecto, ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[071] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[072] R1 é
Figure img0014
[073] R2 é
Figure img0015
[074] em que * representa o ponto de fixação; X é NH; R3, R4, a e b são como definidos no primeiro aspecto, ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[075] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[076] W é O;
[077] A1 e A2 são CH;
[078] R1 é
Figure img0016
[079] R2 é
Figure img0017
[080] em que * representa o ponto de fixação; R3, R4, X, a e b são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[081] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[082] W é S;
[083] A1 e A2 são CH;
[084] R1 é
Figure img0018
[085] R2 é
Figure img0019
[086] em que * representa o ponto de fixação; R3, R4, X, a e b são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[087] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[088] W é O;
[089] A1 e A2 são CH;
[090] R1 é
Figure img0020
[091] R2 é
Figure img0021
[092] em que * representa o ponto de fixação; X é CH2; R3, R4, a e b são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[093] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[094] W é S;
[095] A1 e A2 são CH;
[096] R1 é
Figure img0022
[097] R2 é
Figure img0023
[098] em que * representa o ponto de fixação; X é CH2; R3, R4, a e b são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[099] Em ainda outra realização os compostos representativos da presente invenção incluem, mas não são limitados a,
[100] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[101] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-fluorobenzil) -8-fluoro- 4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[102] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{2-fluorobenzil}-4H- pirido [3,2-b] [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[103] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-benzil-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[104] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(4-metoxibenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[105] N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(4-metoxibenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[106] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[107] N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(3-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[108] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3-metoxibenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[109] N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(3-metoxibenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[110] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metoxipiridin-4-ilmetil)- 4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[111] N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metoxipiridin-4-ilmetil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[112] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[113] N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(4-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[114] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metoxipiridin-5-ilmetil)- 4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[115] N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metoxipiridin-5-ilmetil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[116] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3-trifluorometilbenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[117] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[118] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3,4-difluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[119] N-(3-hidroxitetrahydrpiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[120] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[121] N-(cis- 1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(piridin-3-ilmetil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[122] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(piridin-4-ilmetil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[123] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[124] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(piridin-2-ilmetil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[125] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3,4-diclorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[126] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metilpiridin-3-ilmetil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[127] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,4-diclorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[128] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,3-difluorobenzil)-8- fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[129] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-benzil-4H-pirido [3,2- b] [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[130] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-1-benzil-1H-pirido [2,3- b] [1,4]oxazina-3-carboxamida;
[131] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-1-{2,3-difluorobenzil}-1H- pirido [2,3-b] [1,4]oxazina-3-carboxamida;
[132] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H- pirido [3,2-b] [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[133] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3-fluoropiridin-4-ilmetil)- 4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[134] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorobenzil)-4H- pirido [3,2-b] [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[135] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-1-(3-fluorobenzil)-1H- pirido [2,3-b] [1,4]oxazina-3-carboxamida;
[136] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-trifluorometilbenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[137] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-clorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[138] N-(trans-1R, 2R-2-hidroxiciclopentil)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[139] N-(trans-1R, 2R-2-hidroxiciclopentil)-4-(2-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[140] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-clorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[141] N-(trans-1R, 2R-2-hidroxiciclopentil)-4-(2,3-difluorobenzil)-8- fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[142] N-(2-hidroximetilfenil)-4-(2-fluorobenzil)-4H-benzo [1,4]oxazina- 2-carboxamida;
[143] N-(2-hidroximetilfenil)-4-(2,3-difluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[144] N-(2-hidroximetilfenil)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[145] N-(2-hidroximetilfenil)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[146] N-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo [1,4]oxazina -2-carboxamida;
[147] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-benzil-8-fluoro-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[148] N-(cis-1R, 2R-2-hidroxiciclohexil)-4-{2-fluorobenzil}-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[149] N-(cis-1R, 2R-2-hidroxiciclohexil)-4-{2-fluorobenzil}-8-fluoro- 4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[150] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{3-fluorobenzil}-8-fluoro- 4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[151] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-fenilpiridin-4-ilmetil)-4H- benzo [1,4] oxazina-2-carboxamida;
[152] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-fenilpiridin-4-ilmetil)-8- fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[153] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-8- fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[154] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-fluorobenzil)-5-fluoro- 4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[155] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(piridin-2-ilmetil)-5-fluoro- 4H-benzo [1,4] oxazina-2-carboxamida;
[156] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(piridin-4-ilmetil)-8-fluoro- 4H-benzo [1,4] oxazina-2-carboxamida;
[157] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(6'-fluoro-5'-metil- [2,3']bipiridinil-4-ilmetil)-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[158] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4- [2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)- piridin-4-ilmetil]-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[159] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(1-metil-1H-pirazol-3- ilmetil)-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[160] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-fluorobenzil)-5,8- difluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[161] N-(cis- 1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3-fluoropiridin-4-ilmetil)-8- fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[162] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-8- fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[163] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-8- fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[164] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[165] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[166] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(piridin-4-ilmetil)-5,8- difluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[167] N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[168] N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[169] N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-trifluorometilbenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[170] N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-metoxipiridin-5-ilmetil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[171] N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(piridin-4-ilmetil)-8-fluoro-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[172] N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[173] N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[174] N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[175] N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[176] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H- benzo [1,4]tiazina-2-carboxamida;
[177] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]tiazina-2-carboxamida;
[178] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-benzil-4H- benzo [1,4]tiazina-2-carboxamida;
[179] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{4-metoxibenzil}-4H- benzo [1,4]tiazina-2-carboxamida;
[180] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{4-fluorobenzil}-4H- benzo [1,4]tiazina-2-carboxamida;
[181] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{piridin-4-ilmetil}-4H- benzo [1,4]tiazina-2-carboxamida;
[182] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{2-cloropiridin-5-ilmetil}-4H- benzo [1,4]tiazina-2-carboxamida;
[183] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{piridin-2-ilmetil}-4H- benzo [1,4]tiazina-2-carboxamida;
[184] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-oxo- 4H-benzo [1,4]tiazina-2-carboxamida;
[185] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-benzil-1-oxo-4H- benzo [1,4]tiazina-2-carboxamida;
[186] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{3-fluorobenzil}-1-oxo-4H- benzo [1,4]tiazina-2-carboxamida;
[187] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{piridin-2-ilmetil}-1-oxo-4H- benzo [1,4]tiazina-2-carboxamida;
[188] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{2-cloropiridin-5-ilmetil}-1- oxo-4H-benzo [1,4]tiazina-2-carboxamida;
[189] N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo [1,4] oxazina-2-carboxamida;
[190] N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[191] N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H-benzo [1,4] oxazina-2-carboxamida; e
[192] N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo [1,4] oxazina-2-carboxamida;
[193] ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[194] Em ainda outra realização os compostos representativos do sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção incluem, mas não são limitados a,
[195] hidrocloreto de N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-8- fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[196] hidrocloreto de N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)- 8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[197] trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2,3- difluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[198] trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)- 4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[199] trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(4-fluorobenzil)- 8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[200] trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(4-fluorobenzil)- 4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida;
[201] trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2,3- difluorobenzil)-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida; e
[202] trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)- 8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida.
[203] O esquema geral 1 ilustra os processos para a preparação de intermediários, em que W é O e S; A1, A2, e R2 são como definidos no primeiro aspecto.
[204] Esquema Geral 1
Figure img0024
[205] Etapa 1: Preparação do composto tendo a fórmula (ii)
[206] O composto tendo a fórmula (i) é reagido com bromoacetato de etila na presença de base selecionada a partir de carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio em um solvente selecionado a partir de acetonitrila, DCM, DCE, acetona, THF, DMF e DMSO a uma faixa de temperatura de 80-100 °C por 15-17 horas para se obter o composto tendo a fórmula (ii).
[207] Etapa 2: Preparação do composto tendo a fórmula (iii)
[208] O composto tendo a fórmula (ii) obtido na etapa 1 é reagido com formato de metila na presença de hidreto de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, diisopropilamida de lítio (LDA) ou hexametildisilazeda de lítio (LiHMDS) a 0 °C para RT por 3-5 horas para se obter o composto tendo a fórmula (iii). Etapa 3: Preparação do composto tendo a fórmula (iv)
[209] O composto tendo a fórmula (iii) obtido na etapa 2 é reagido com amina, R2-CH2-NH2 em um solvente selecionado a partir de metanol, etanol e isopropanol na faixa de temperatura de 25-30 °C, por 10-14 horas para se obter o composto tendo a fórmula (iv). As aminas, R2-CH2-NH2 foram ou procuradas a partir de fontes comerciais ou preparadas ou a partir de seus respectivos haletos/mesilatos/tosilados através de azedas ou por redução das respectivas nitrilas. Os haletos/mesilatos/tosilados foram deslocados com azeda usando azeda de sódio em solventes selecionados a partir de DMSO, DMF, DMA e NMP na faixa de temperatura de a partir de RT a 110 °C. As azedas e as nitrilas foram reduzidas para aminas usando agentes de redução selecionados a partir de PPh3/H2O, Pd/C/H2, Raney níquel e NaBH4/NiCl2 em solventes selecionados a partir de THF, MeOH, EtOH e H2O na faixa de temperatura de 0 °C a RT.
[210] Etapa 4: Preparação do composto tendo a fórmula (v)
[211] O composto tendo a fórmula (iv) obtido na etapa 3 é reagido com iodeto de cobre, cloreto de cobre ou brometo de cobre na presença de base selecionada a partir de carbonato de césio, carbonato de potássio ou fosfato de potássio em um solvente selecionado a partir de DMF, NMP, DMA, DMSO, THF e DCE a uma temperatura que varia a partir de RT a 90 °C por 5-7 horas para se obter o composto tendo a fórmula (v).
[212] Etapa 5: Preparação do composto tendo a fórmula (A)
[213] O composto tendo a fórmula (v) obtido na etapa 4 é reagido com hidróxido de sódio em uma mistura de 1:1 de água e metanol sob refluxo por 3-5 horas para se obter o composto tendo a fórmula (A).
[214] O Esquema Geral-2 ilustra os processos para a Preparação do composto tendo a fórmula (I), em que A1, A2, W, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima.
[215] Esquema Geral-2
Figure img0025
[216] Preparação do composto tendo a fórmula (I)
[217] O composto tendo a fórmula (A) é acoplado com amina, R1- NH2 na presença de reagentes de acoplamento tais como HATU, DCC, DIC, TBTU ou EDC e base orgânica tais como DIPEA, TEA, DABCO e DBU em um solvente selecionado a partir de DCM, DMF, DMA, NMP e THF a uma faixa de temperatura de 25-30 °C por 1517 horas para se obter o composto tendo a fórmula (I). As aminas de R1-NH2, tais como (1S,2S)-2-aminociclohexanol (CAS No. 13374-30-6), (1R,2R)-2-aminociclohexanol (CAS No. 931-16-8), 1-amino-2-metil-2-propanol, 2-amino-3-metil-1-butanol, álcool 2- aminobenzílico, (1R,2R)-trans-2-aminociclopentanol (CAS No. 68327-11-7) e trans 4- amino tetrahidropiran-3-ol (CAS No. 215940-92-4) foram procurados a partir de fontes comerciais, enquanto que terc-butil 4-amino-3-hidroxi piperidine-1-carboxilato foi preparado usando os procedimentos como descritos na patente europeia EP 0 076 530 A2 e terc-butil 4-amino-3-fluoro piperidine-1-carboxilato foi preparado usando os procedimentos como descritos no pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2012 108490A1.
[218] Preparação do composto tendo a fórmula (I) (em que W é S( = O))
[219] O composto tendo a fórmula (I) (em que W é S) é reagido com NaIO4 em um solvente selecionado a partir de uma mistura de 1:1:2 de metanol, THF e água a uma faixa de temperatura de 25-30 °C por 14-17 horas para se obter o composto tendo a fórmula (I) (em que W é S( = O)).
[220] Preparação de sal farmaceuticamente aceitável de composto tendo a fórmula (I)
[221] O composto tendo a fórmula (I) pode ser opcionalmente convertido em seu sal farmaceuticamente aceitável por reação com o ácido apropriado ou derivado ácido.
[222] Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão aparentes para aqueles versados na técnica. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidroclorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico & fosfórico ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácido oxálico, succinico, maleico, acético, fumárico, cítrico, málico, tartárico, benzoico, p-toluico, p-toluenossulfônico, benzenossulfônico, metanossulfônico ou ácido naftalenossulfônico.
[223] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica do composto tendo a fórmula (I). De modo a usar o composto tendo a fórmula (I), ou os seus estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em terapia, os mesmos serão normalmente formulados em uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão.
[224] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas em um modo convencional usando um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O excipiente farmaceuticamente aceitável é um veículo ou diluente. Assim, o composto ativo da presente invenção pode ser formulado para dosagem oral. As referidas composições farmacêuticas e processos para preparar as mesmas são bem conhecidos na técnica.
[225] A dose do composto ativo pode variar dependendo de fatores tais como idade e peso de paciente, da natureza e da gravidade da doença a ser tratada e outros fatores. Portanto, qualquer referência relativa a quantidade farmacologicamente eficaz dos compostos tendo a fórmula geral (I), estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos refere-se aos fatores acima mencionados.
[226] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se um método de tratamento de desordens relacionadas a receptor M1 muscarínicos.
[227] Em outra realização, as desordens relacionadas a receptor M1 muscarínicos são selecionadas a partir do grupo que consiste de AD, esquizofrenia, desordens cognitivas, dor ou desordens do sono.
[228] Em ainda outra realização, a presente invenção refere-se um método de tratamento de desordens relacionadas a receptor M1 muscarínicos que compreende o composto tendo a fórmula (I) em combinação com outros agentes terapêuticos selecionados a partir de inibidores de colinasterase, por exemplo, donepezila, e antagonistas receptores de NMDA, por exemplo, memantina.
[229] Reagentes comerciais foram usados sem purificação adicional. RT é definida como uma faixa de temperatura ambiente, tipicamente a partir de 25 °C a 35 °C. Todos os espectros de massa foram obtidos usando as condições ESI a não ser que de outro modo determinado. Os espectros de 1H-NMR foram registrados a 400 MHz em um Instrumento Bruker. Clorofórmio deuterado, metanol ou sulfóxido de dimetila foi usado como o solvente. TMS foi usado como um padrão de referência interna. Os valores de desvio químico são expressos em valores de partes por milhão (δ). As abreviações a seguir são usadas para a multiplicidade de sinais de NMR: s = singlet, bs = singlet amplo, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = doublet duplo, dt = triplet duplo, tt = triplet de triplets, m = multiplet. Cromatografia se refere a uma cromatografia de coluna realizada usando sílica de gel de malha 100 - 200 e executada sob condições de pressão de nitrogênio (cromatografia flash).
[230] Os estereoisômeros em regra são em geral obtidos como racematos que podem ser separados nos isômeros oticamente ativos em um modo conhecido em si. No caso dos compostos tendo a fórmula geral (I) tendo um átomo de carbono assimétrico a presente invenção refere-se à forma D, a forma L e misturas de D, L e no caso de composto tendo a fórmula geral (I) que contém um número de átomos de carbono assimétrico, as formas diastereoméricas e a presente invenção se estende a cada uma das referidas formas estereoisoméricas e às misturas das mesmas incluindo os racematos. Os referidos compostos tendo a fórmula geral (I) que têm um carbono assimétrico e como uma regra são obtidos como racematos podem ser separados um a partir do outro pelos métodos usuais, ou qualquer determinado isômero pode ser obtido por síntese estéreo específica ou por síntese assimétrica. Entretanto, é também possível se empregar um composto oticamente ativo a partir do início, um composto enantiomérico ou diastereomérico correspondentemente oticamente ativo sendo obtido como o composto final.
[231] Os estereoisômeros de compostos tendo a fórmula geral (I) podem ser preparados por uma ou mais vias apresentadas abaixo:
[232] Um ou mais dos reagentes pode ser usado em sua forma oticamente ativa.
[233] Catalisadores oticamente puros ou ligantes quirais junto com catalisador de metal podem ser empregados no processo de redução. O catalisador de metal pode ser Ródio, Rutênio, Índio e semelhante. Os ligantes quirais podem preferivelmente ser fosfinas quirais. (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).
[234] A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como formar sais diastereoméricos com ácidos quirais ou aminas quirais ou amino álcoois quirais, amino ácidos quirais. A mistura resultante de diastereômeros pode então ser separada por métodos tais como cristalização fracional, cromatografia e semelhante, que é seguido por uma etapa adicional de isolar o produto oticamente ativo por hidrolisar o derivado.
[235] A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como resolução microbiana, resolver os sais diastereoméricos formados com ácidos quirais ou com bases quirais.
[236] Ácidos quirais que podem ser empregados podem ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfônico, amino ácidos e semelhante. As bases quirais que podem ser empregadas podem ser os alcaloides cinchona, brucina ou um amino ácido básico tal como lisina, arginina e semelhante. No caso dos compostos tendo a fórmula geral (I) que contêm isomerismo geométrico a presente invenção refere- se a todos os referidos isômeros geométricos.
Figure img0026
Figure img0027
[237] Preparação de Intermediários:
[238] Intermediário 1: 2,3-Difluorobenzilamina (I-1)
[239] Etapa 1: Preparação de 1-azidometil-2,3-difluorobenzeno
[240] A uma solução agitada de 1-bromometil-2,3-difluorobenzeno (50,0 g, 241,5 mmol) em DMF (483,0 mL) a RT, azeda de sódio (23,5 g, 362,3 mmol) foi adicionada por um período de 15 minutos e a mistura de reação foi agitada a RT por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com éter e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anídrico e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter o composto de título.
[241] Rendimento: 43,4 g. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22 - 7,05 (m, 3H), 4,44 (s, 2H).
[242] Etapa 2: Preparação de 2,3-difluorobenzilamina:
[243] A uma solução agitada de 1-azidometil-2,3-difluorobenzeno (41,3 g, 244,3 mmol) obtido na etapa acima em THF (490,0 mL) a 0 °C, trifenilfosfina (70,4 g, 268,8 mmol) e água (13,2 mL, 733,0 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a RT por 16 horas e diluída com acetato de etila. A massa de reação foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A massa bruta obtida foi purificada por cromatografia de coluna de sílica gel para se obter o composto de título.
[244] Rendimento: 23,1 g; 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,15 - 7,0 (m, 3H), 3,93 (s, 2H); Massa (m/z): 144,1 (M+H)+.
[245] Ao se usar o procedimento experimental acima, as benzil aminas substituídas a seguir foram preparadas iniciando a partir dos respectivos haletos de benzila oferecidos no comércio através de azeda intermediários.
[246] Intermediário 2: 3-Trifluorometilbenzilamina (I-2)
[247] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,60 (s, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 3H), 3,95 (s, 2H); Massa (m/z): 176,4 (M+H)+.
[248] Intermediário 3: 4-Pirazol-1-il benzilamina (I-3)
[249] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41(d, J = 8,3Hz, 2H), 6,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H); Massa (m/z): 174,0 (M+H)+,
[250] Intermediário 4: 3,4-Difluorobenzilamina (I-4)
[251] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22 - 7,08 (m, 2H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 3,85 (s, 2H); Massa (m/z): 144,1 (M+H)+,
[252] Intermediário 5: 2,4-Diclorobenzilamina (I-5)
[253] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 - 7,50 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), Massa (m/z): 176,2, 178,1 (M+H)+,
[254] Intermediário 6: 4-Piridilmetilamina (I-6)
[255] A uma solução agitada de 4-cianopiridina (100,0 mg, 0,96 mmol) em metanol (4,0 mL) a RT, 10 % Pd/C (50,0 mg) foi adicionada e agitada por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A massa de reação foi filtrada através de um acolchoamento de celite e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter o composto de título.
[256] Rendimento: 63,6 mg; 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,52 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H); Massa (m/z): 109,2 (M+H)+.
[257] Ao se usar o procedimento experimental acima, as piridila aminas substituídas a seguir foram preparados iniciando a partir das respectivas oferecidas no comércio piridila nitrilas.
[258] Intermediário 7: 3-Aminometilpiridina (I-7)
[259] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H); Massa (m/z): 109,1 (M+H)+.
[260] Intermediário 8: 2-Aminometil-6-metilpiridina (I-8)
[261] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,62 - 7,51 (m, 1H), 7,20 - 7,0 (m, 2H), 4,12 - 4,0 (m, 2H), 2,54 (s, 3H); Massa (m/z): 123,0 (M+H)+.
[262] Intermediário 9: 3-fluoro-4-aminometilpiridina (I-9)
[263] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 3,91 (s, 2H); Massa (m/z): 127,1 (M+H)+.
[264] Intermediário 10: 2-Fenil-4-aminometilpiridina (I-10)
[265] Etapa 1: Preparação de 2-fenil-4-cianopiridina
[266] A uma solução agitada de 2-cloro-4-cianopirdine (500 mg, 3,61 mmol) em uma mistura de 1:1 de DMF e água (18 mL) a RT, ácido fenilborônico (524,1 mg, 4,33 mmol), PPh3 (2,8 mg, 0,01 mmol), Pd2(dba)3 (16,5 mg, 0,018 mmol) foram adicionados em sequência. A temperatura da reação foi então elevada para 110 °C e agitada os conteúdos à essa temperatura por 1 hora. A massa de reação foi diluída com éter, lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título.
[267] Rendimento: 43,4 g; 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,45 (d, J = 4,9 Hz, 1H); Massa (m/z): 181,2 (M+H)+.
[268] Etapa 2: Preparação de 2-fenil-4-aminometilpiridina
[269] A uma solução agitada de 2-fenil-4-cianopiridina (625,0 mg, 3,4 mmol) em metanol (17,0 mL) a RT, 10 % Pd/C (312,0 mg) foi adicionada e agitada por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A massa de reação foi filtrada através de um acolchoamento de celite e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter o composto de título.
[270] Rendimento: 63,6 mg; 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 5H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H); Massa (m/z): 185,1 (M+H)+.
[271] Ao se usar o procedimento experimental acima, o intermediário a seguir foi preparado com algumas variações não fundamentais.
[272] Intermediário 11: 2-(2-fluoro-3-metilpiridina-5-il)-4- aminometilpiridina (I-11)
[273] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,63 (dd, J = 5,0, 7,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); Massa (m/z): 218,1 (M+H)+.
[274] Intermediário 12: 2-bromofenoxi acetato de etila(I-12)
Figure img0028
[275] A uma solução de 2-bromofenol (30,2 g, 174,6 mmol), Cs2CO3 (85,3 g, 261,8 mmol) em acetonitrila (350 mL), bromoacetato de etila (23,2 mL, 209,5 mmol) foi adicionada por um período de 15 minutos a RT e mistura de reação foi agitada a RT por 15 minutos. A temperatura da mistura de reação foi gradualmente elevada para refluxo e agitada por 16 horas sob refluxo até que o fenol inicial foi consumido como indicado por TLC. A massa de reação foi resfriada a RT, filtrada através de um acolchoamento de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo até secar. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto de título.
[276] Rendimento: 43,8 g; 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H); Massa (m/z): 281,1, 283,1 (M+Na)+.
[277] Ao se usar o procedimento experimental acima, os intermediários a seguir, I-13 a I-17 foram preparados.
[278] Intermediário 13: 2-bromo-6-fluoro fenoxi acetato de etila (I-13)
Figure img0029
[279] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 7,0 - 6,91 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H); Massa (m/z): 299,0, 301,1 (M+Na)+.
[280] Intermediário 14: 3-bromo piridin-2-iloxi acetato de etila (I-14)
Figure img0030
[281] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,36 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H); Massa (m/z): 260,1, 262,1 (M+H)+.
[282] Intermediário 15: 2-fluoro piridin-3-iloxi acetato de etila (I-15)
Figure img0031
[283] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); Massa (m/z): 200,2 (M+H)+.
[284] Intermediário 16: 2-bromo-3-fluoro fenoxi acetato de etila (I-16)
Figure img0032
[285] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7,25 - 7,0 (m, 1H), 6,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H); Massa (m/z): 277,0, 279,0 (M+H)+.
[286] Intermediário 17: 2-bromo-3,6-difluoro fenoxi acetato de etila (I- 17)
Figure img0033
[287] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,10 - 7,0 (m, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H); Massa (m/z): 294,0, 296,0 (M+H)+.
[288] Intermediário 18: 2-bromofenilsulfanil acetato de etila (I-18)
Figure img0034
[289] A uma solução de 2-bromotiofenol (10,0 g, 52,9 mmol), Cs2CO3 (25,8 g, 79,4 mmol) em acetonitrila (210 mL) a RT, bromoacetato de etila (7,0 mL, 63,5 mmol) foi adicionada por um período de 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a RT por 15 minutos e a mistura de reação foi refluída (80-85 °C) por 16 horas até que o fenol inicial foi consumido como indicado por TLC. A mistura de reação foi resfriada a RT, filtrada através de um acolchoamento de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo até secar. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto de título.
[290] Rendimento:13,8 g; 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); Massa (m/z): 275,0, 277,1 (M+H)+.
[291] Intermediário 19: 2-(2-bromofenoxi)-3-hidroxi acrilato de metila (I-19)
Figure img0035
[292] A uma solução agitada do intermediário, I-12 (18,02 g, 69,5 mmol) em formato de metila (105,3 mL) resfriada a 0 °C, uma suspensão de hidreto de sódio (11,1 g, 278,0 mmol, 60 % de dispersão de óleo) foi lentamente adicionada por 0,5 hora e agitada por 4 horas. A mistura de reação foi tratada com água resfriada com gelo (400 mL) e separada a camada aquosa. A camada aquosa foi acidificada com 1N HCl e então extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, solução saturada de NaHCO3 e finalmente com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter um produto bruto (18,9 g) como uma mistura de isômeros com suficiente pureza para uso nas próximas reações sem purificação adicional. 1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,1 (bs, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H); Massa (m/z): 271,2, 273,1 (M-H)+.
[293] Com o uso do procedimento de reação acima os intermediários a seguir, I-20 a I-24 foram preparados usando os intermediários I-13 a I-17.
[294] Intermediário 20: 2-(2-bromo-6-fluorofenoxi)-3-hidroxi acrilato de metila (I-20)
Figure img0036
[295] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,45 - 7,32 (m, 2H), 7,18 - 6,95 (m, 2H), 3,68 (s, 3H); Massa (m/z): 313,0, 315,1 (M+Na)+.
[296] Intermediário 21: 2-(3-bromopiridin-2-iloxi)-3-hidroxi acrilato de metila (I-21)
Figure img0037
[297] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,84 (t, 1H), 3,78 (s, 3H); Massa (m/z): 246,0, 248,1 (M+H)+.
[298] Intermediário 22: 2-(2-fluoro piridin-3-iloxi)-3-hidroxi acrilato de metila (I-22)
Figure img0038
[299] Massa (m/z): 213,2 (M+H) +.
[300] Intermediário 23: 2-(2-bromo-3-fluorofenoxi)-3-hidroxi acrilato de metila(I-23)
Figure img0039
[301] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,26 - 7,15 (m, 2H), 6,90 - 6,80 (m, 1H), 6,70 - 6,60 (m, 1H), 3,82 (s, 3H); Massa (m/z): 289,0, 291,2 (M-H)+.
[302] Intermediário 24: 2-(2-bromo-3,6-difluorofenoxi)-3-hidroxi acrilato de metila (I-24)
Figure img0040
[303] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,15 - 6,80 (m, 3H), 3,90 (s, 3H); Massa (m/z): 307,0, 309,0 (M-H)+.
[304] Intermediário 25: 2-(2-bromofenilsulfanil)-3-hidroxi acrilato de metila (I-25)
Figure img0041
[305] A uma solução agitada do intermediário, I-18 (16,0 g, 58,2 mmol) em formato de metila (88,1 mL) resfriada a 0 °C, uma suspensão de hidreto de sódio (9,3 g 232,7 mmol, 60 % de dispersão de óleo) foi lentamente adicionada por 0,5 hora. A mistura de reação foi agitada por 4 horas e tratada com água resfriada com gelo (400 mL). As duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi acidificada com 1N HCl e então extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água, solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anídrico; o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12,49 (bs, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,62 (bs, 1H); Massa (m/z): 287,1, 289,1 (M+H)+.
[306] Intermediário 26: 4-(2-fluorobenzil)-4H-benzo [1,4]oxazina-2- carboxilato de metila (I-26)
Figure img0042
[307] A uma solução do intermediário, I-19 (1,2 g, 4,4 mmol) em MeOH (18 mL) foi adicionada 2-fluorobenzilamina (0,55 g, 4,4 mmol) e agitada por 12 horas a temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados até secar. O resíduo bruto (1,79 g) foi redissolvido em DMF (4,4 mL) e CuI (175,6 mg, 0,92 mmol) e Cs2CO3 (3,1 g, 9,2 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar vigorosamente a 8590 °C por 6 horas. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 10 % de solução de HCl, com salmoura e secos sobre Na2SO4 anídrico. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título. Rendimento: 1,48 g; 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 1H), 7,20 - 7,0 (m, 3H), 6,70 - 6,60 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,75 (s, 3H); Massa (m/z): 300,2 (M+H)+.
[308] Com o uso do procedimento de reação acima, os intermediários a seguir, I-27 a I-31 foram preparados por reagir os intermediários I-20 a I-24 com benzil aminas apropriadas.
[309] Intermediário 27: 8-fluoro-4-(2-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxilato de metila (I-27)
Figure img0043
[310] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,60 - 6,50 (m, 3H), 6,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); Massa (m/z): 318,2 (M+H)+.
[311] Intermediário 28: 1-benzil-1H-pirido [2,3-b] [1,4]oxazina-3- carboxilato de metila (I-28)
Figure img0044
[312] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,54 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 5H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,60 - 6,50 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,72 (s, 3H); Massa (m/z): 283,2 (M+H)+.
[313] Intermediário 29: 4-(2-fluorobenzil)-4H-pirido [3,2- b] [1,4]oxazina-2-carboxilato de metila (I-29)
Figure img0045
[314] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 1H), 7,10 - 7,0 (m, 1H), 6,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 5,1,7,5, Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,73 (s, 3H); Massa (m/z): 301,1 (M+H)+.
[315] Intermediário 30: 5-fluoro-4-(2-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxilato de metila (I-30)
Figure img0046
[316] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,70 - 6,62 (m, 1H), 6,55 - 6,40 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); Massa (m/z): 318,3 (M+H)+.
[317] Intermediário 31: 5,8-difluoro-4-(2-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxilato de metila (I-31)
Figure img0047
[318] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,47 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,56 - 6,38 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 3,76 (s, 3H); Massa (m/z): 336,2 (M+H)+.
[319] Intermediário 32: 4-(2,3-difluorobenzil)-4H-benzo [1,4]tiazina-2- carboxilato de metila (I-32)
Figure img0048
[320] A uma solução do intermediário, I-25 (0,8 g, 2,77 mmol) em MeOH (11 mL) foi adicionada 2,3-difluorobenzilamina, (I-1, 0,4 g, 2,77 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12 horas a temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados até secar. O resíduo bruto (1,21 g) foi redissolvido em DMF (5,4 mL) e à solução CuI (55,6 mg, 0,29 mmol) e K3PO4 (1,24 g, 5,86 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar vigorosamente a 100-110 °C por 16 horas. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com água e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 10 % de solução de HCl, com salmoura e secos sobre Na2SO4 anídrico. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para proporcionar o composto de título.
[321] Rendimento: 0,55 g; 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,20 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 6,90 - 6,78 (m, 3H), 6,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,74 (s, 3H); Massa (m/z): 333,0 (M+H)+.
[322] Intermediário 33: ácido 4-(2-fluorobenzil)-4H-
Figure img0049
[323] A uma solução agitada do intermediário, I-26 (1,45 g, 4,86 mmol) em uma mistura de 1:1 de metanol e água (24 mL), NaOH (0,39 g, 9,7 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi refluída (85-90 °C) por 4 horas. Após resfriamento da massa de reação para RT os voláteis foram evaporados para a metade de seu volume sob pressão reduzida. A massa de reação obtida foi lavada uma vez com éter, resfriada a 5 °C, acidificada com 1N HCl e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto de título.
[324] Rendimento: 0,4 g; 1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,1 (bs, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 6,7, 13,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,70 - 6,62 (m, 2H), 6,50 - 6,42 (m, 1H), 6,42 - 6,36 (m, 1H), 4,61 (s, 2H); Massa (m/z): 286,2 (M+H)+.
[325] Com o uso do procedimento de reação acima, os intermediários a seguir, I-34 a I-38 foram preparados por usar os intermediários, I-27 a I-31.
[326] Intermediário 34: Ácido 8-fluoro-4-(2-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxílico (I-34)
Figure img0050
[327] 1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,33 (bs, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,70 - 6,62 (m, 2H), 6,28 - 6,22 (m, 1H), 4,64 (s, 2H); Massa (m/z): 304,2 (M+H)+.
[328] Intermediário 35: Ácido 1-Benzil-1H-pirido [2,3-b] [1,4]oxazina-3- carboxílico (I-35)
Figure img0051
[329] 1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,33 (bs, 1H), 7,52 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 4H), 7,28 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 5,0, 7,7 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H); Massa (m/z): 269,2 (M+H)+.
[330] Intermediário 36: Ácido 4-(2-fluorobenzil)-4H-pirido [3,2- b] [1,4]oxazina-2-carboxílico (I-36)
Figure img0052
[331] 1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,18 - 7,03 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 5,1, 7,6 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H); Massa (m/z): 287,2 (M+H)+.
[332] Intermediário 37: Ácido 5-fluoro-4-(2-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxílico (I-37)
Figure img0053
[333] 1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,42 (bs, 1H), 7,53 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 1H), 6,68 - 6,58 (m, 1H), 6,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H); Massa (m/z): 304,3 (M+H)+.
[334] Intermediário 38: Ácido 5,8-Difluoro-4-(2-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxílico (I-38)
Figure img0054
[335] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,45 (bs, 1H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,82 - 6,72 (m, 1H), 6,72 - 6,62 (m, 1H), 4,74 (s, 2H); Massa (m/z): 322,1 (M+H)+.
[336] Intermediário 39: Ácido benzo [1,4]tiazina-2-carboxílico (I-39)
Figure img0055
[337] A uma solução agitada do intermediário, I-32 (0,23 g, 0,69 mmol) em uma mistura de 1:1 de metanol e água (2,8 mL), NaOH (55,2 mg, 1,4 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi refluída (85-90 °C) por 6 horas. Após resfriamento da massa de reação a RT, os voláteis foram evaporados para a metade de seu volume sob pressão reduzida. A massa de reação obtida foi lavada com éter, resfriada a 0-5 °C, acidificada com 1N HCl e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto de título.
[338] Rendimento: 0,21 g; 1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,36 (bs, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 6,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H); Massa (m/z): 318,3 (M-H)+.
[339] Preparação de compostos representativos de fórmula (I).
[340] Exemplo 1:
[341] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida
Figure img0056
[342] A uma solução do intermediário, I-33 (100,8 mg, 0,35 mmol) em diclorometano (2,0 mL) a RT, DIPEA (0,15 mL, 0,88 mmol), HATU (0,15 g, 0,39 mmol) e hidrocloreto de (1S,2S) 2-aminociclohexanol (53,5 mg, 0,35 mmol) foi adicionada em sequência ao mesmo em que foi agitada vigorosamente. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada por 16 horas antes de ser diluída com diclorometano. A massa de reação foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi evaporado sob vácuo. A massa bruta obtida foi purificada em coluna de sílica gel para proporcionar o composto de título.
[343] Rendimento: 106,4 mg; 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,46 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,05 (m, 2H), 6,72 - 6,62 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,56 - 6,49 (m, 1H), 6,30 - 6,23 (m, 1H), 5,99 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,83 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 3,76-3,65 (m, 1H), 3,45 - 3,36 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,42 - 1,18 (m, 4H); Massa (m/z): 383,4 (M+H)+.
[344] Exemplos 2 a 72: Os compostos dos Exemplos 2 a 72 foram preparados por se seguir os procedimentos experimentais como descritos no Exemplo 1 dado acima, com algumas variações não fundamentais usando ácidos apropriados, por exemplo, I-33 a I-38 com adequado R1NH2.
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[345] Exemplo 73:
[346] hidrocloreto de N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-8- fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida
Figure img0086
[347] Etapa 1: Preparação de N-(1-tertbutoxicarbonil-3- fluoropiperidin-4-il)-4-(2-fluoro benzil)-8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida
[348] Ácido 4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2- carboxílico (I-34) foi tratado com terc-butil 4-amino-3-fluoropiperidine-1-carboxilato na presença de HATU por seguir o procedimento como descrito na preparação do Exemplo 1 para se obter o composto de título.
[349] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,44 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,67 - 6,50 (m, 3H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 52,0 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,38 - 4,10 (m, 3H), 3,10 - 2,80 (m, 2H), 1,91 - 1,72 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); Massa (m/z): 504,4 (M+H)+.
[350] Etapa 2: Preparação de Hidrocloreto de N-(3-fluoropiperidin-4- il)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida
[351] A uma solução agitada do composto obtido na etapa acima 1 (50,0 mg, 0,1 mmol) em IPA (1,0 mL) resfriada a 0 °C, uma solução de 3N HCl em IPA (0,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 1 hora e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter a massa que foi lavada diversas vezes com éter para proporcionar o composto de título.
[352] Rendimento: 43 mg; 1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,22 (bs, 1H), 8,63 (bs, 1H),7,51 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,78 - 6,62 (m, 2H), 6,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 47,6 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 4,40 - 4,15 (m, 2H), 3,20 - 3,0 (m, 2H), 2,10 - 1,96 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H); Massa (m/z): 404,2 (M+H)+.
[353] Exemplo 74:
[354] hidrocloreto de N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)- 8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida
Figure img0087
[355] Etapa 1: Preparação de N-(1-tertbutoxicarbonil-3- fluoropiperidin-4-il)-4-(2,3-difluoro benzil)-8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida
[356] O referido composto foi preparado usando a etapa 1 do procedimento do exemplo 73.
[357] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,28 - 7,20 (m, 1H), 7,20 - 7,06 (m, 2H), 6,68 - 6,50 (m, 3H), 6,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 49,8 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,40 - 4,10 (m, 3H), 3,12 - 2,78 (m, 2H), 1,92 - 1,78 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); Massa (m/z): 522,3 (M+H)+.
[358] Etapa 2: Preparação de Hidrocloreto de N-(3-fluoro piperidin-4- il)-4-(2,3-difluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida
[359] O referido composto foi preparado usando a etapa 2 do procedimento do exemplo 73.
[360] 1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,16 (bs, 1H), 8,62 (bs, 1H), 7,50 - 7,10 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 2H), 6,68 - 6,40 (m, 1H), 6,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 48,3 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,35 - 4,10 (m, 2H), 3,20 - 3,0 (m, 2H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H); Massa (m/z): 422,3 (M+H)+.
[361] Exemplo 75:
[362] trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2,3- difluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida F O r-^NH
Figure img0088
[363] Etapa 1: Preparação de N-(1-tertbutoxicarbonil-3- hidroxipiperidin-4-il)-4-(2,3-difluoro benzil)-8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida
[364] O composto de título foi preparado usando a etapa 1 do procedimento do exemplo 73.
[365] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,25 - 7,16 (m, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 2H), 6,70 - 6,50 (m, 3H), 6,12 - 6,02 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,40 - 4,10 (m, 3H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 3,50 - 3,38 (m, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,70 - 2,55 (m, 1H), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H); Massa (m/z): 520,2 (M+H)+.
[366] Etapa 2: Preparação de Trifluoroacetato de N-(3- hidroxipiperidin-4-il)-4-(2,3-difluoro benzil)-8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida
[367] A uma solução agitada do composto obtido na etapa 1 (75,0 mg, 0,14 mmol) em DCM (0,7 mL) resfriada a 0 °C ácido trifluoroacético (0,7 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a RT por uma hora e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter uma massa bruta que foi triturada diversas vezes com éter para se obter o composto de título.
[368] 1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (bs, 2H), 7,50 - 7,10 (m, 3H), 6,80 - 6,70 (m, 3H), 6,35 - 6,25 (m, 1H), 5,60 - 5,50 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,90 - 3,70 (m, 2H), 3,60 - 3,20 (m, 3H), 3,20 - 3,0 (m, 2H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H); Massa (m/z): 420,3 (M+H)+.
[369] Exemplo 76:
[370] trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)- 4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida
Figure img0089
[371] Etapa 1: Preparação de N-(1-tertbutoxicarbonil-3- hidroxipiperidin-4-il)-4-(2-fluoro benzil)-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida
[372] O composto de título foi preparado usando a etapa 1 do procedimento do exemplo 73.
[373] 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,50 - 7,40 (m, 1H), 7,20 - 7,20 (m, 1H), 7,18 - 7,02 (m, 2H), 6,72 - 6,62 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,55 - 6,48 (m, 1H), 6,32 - 6,25 (m, 1H), 6,02 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,40 - 4,10 (m, 3H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,70 - 2,57 (m, 1H), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H); Massa (m/z): 484,3 (M+H)+.
[374] Etapa 2: Preparação de Trifluoroacetato de N-(3- hidroxipiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida
[375] O composto de título foi preparado usando a etapa 2 do procedimento do exemplo 75.
[376] 1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (bs, 2H), 7,70 - 7,10 (m, 5H), 6,80 - 6,60 (m, 3H), 6,50 - 6,40 (m, 1H), 5,50 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,90 - 3,70 (m, 2H), 3,40 - 3,25 (m, 3H), 3,10 - 2,90 (m, 2H), 2,88 - 1,78 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 1H); Massa (m/z): 384,3 (M+H)+.
[377] Exemplos 77 a 80: Os compostos de Exemplo 77 a 80 foram preparados por se seguir os procedimentos experimentais como descritos nos Exemplos 75 e 76 dado acima, com algumas variações não fundamentais.
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[378] Exemplo 81:
[379] N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida
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[380] A uma solução agitada de Hidrocloreto de N-(3-fluoropiperidin- 4-il)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida (exemplo 73, 20,0 mg, 0,045 mmol) em acetato de etila (2,0 mL), resfriada a 0 °C, uma solução de NaOH (1N, 0,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título.
[381] Rendimento: 15,0 mg; 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,44 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 7,13 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,63 - 6,43 (m, 3H), 6,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 50,1 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 3,4 - 3,28 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,90 - 2,65 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H); Massa (m/z): 404,3 (M+H)+.
[382] Exemplos 82 a 84: Os compostos de Exemplo 82 a 84 foram preparados por se seguir os procedimentos experimentais como descritos no Exemplo 81 dado acima, com algumas variações não fundamentais.
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[383] Exemplo 85:
[384] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,3-difluorobenzil)-4Hbenzo[1,4]tiazina-2-carboxamida
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[385] A uma solução do intermediário, I-39 (200,8 mg, 0,63 mmol) em diclorometano (2,0 mL) a RT, DIPEA (0,27 mL, 01,56 mmol), HATU (0,29 g, 0,75 mmol) e hidrocloreto de (1S,2S) 2-amino ciclohexanol (94,5 mg, 0,63 mmol) foi adicionado em sequência ao mesmo e foi agitado vigorosamente. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada por 16 horas e diluída com diclorometano. A massa de reação foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi evaporado sob vácuo. A massa bruta obtida foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica gel para proporcionar o composto de título.
[386] Rendimento: 210,0 mg; 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,39 (s, 1H), 7,18 - 7,03 (m, 3H), 7,03 - 6,91 (m, 3H), 6,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,0 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,77 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,67 (m, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 2,05 - 1,98 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,43 - 1,22 (m, 4H); Massa (m/z):
[387] Exemplos 86 a 92: Os compostos de Exemplos 86 a 92 foram preparados por se seguir os procedimentos experimentais como descritos no Exemplo 85 dado acima, com algumas variações não fundamentais
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[388] Exemplo 93:
[389] N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-oxo- 4H-benzo [1,4] tiazina-2-carboxamida
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[390] A uma solução agitada de composto de exemplo 85 (136,0 mg, 0,33 mmol) em mistura de 1:1 de metanol e THF (1,4 mL) a RT, solução de NaIO4 (76,5 mg, 0,36 mmol) em água (1,6 mL) foi adicionada por um período de 15 minutos. A massa de reação foi agitada por 16 horas a RT e filtrada através de um acolchoamento de celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. A massa bruta foi dissolvida em diclorometano e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título.
[391] Rendimento: 115 mg; 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,33 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,74 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 1H), 2,20 - 2,06 (m, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 2H), 1,50 - 1,20 (m, 4H); Massa (m/z): 433,3 (M+H)+.
[392] Exemplos 94 a 97: Os compostos de Exemplos 94 a 97 foram preparados por se seguir os procedimentos experimentais como descritos no Exemplo 93 dado acima, com algumas variações não fundamentais.
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[393] Exemplos 98 a 101: Os compostos dos Exemplos 98 a 101 podem ser preparados facilmente a partir dos Exemplos 77 a 80 respectivamente por se seguir os procedimentos experimentais como descritos no Exemplo 81, com algumas variações não fundamentais.
[394] Exemplo 98: N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-8- fluoro-4H-benzo [1,4] oxazina-2-carboxamida.
[395] Exemplo 99: N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-4H- benzo [1,4]oxazina-2-carboxamida.
[396] Exemplo 100: N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)- 4H-benzo [1,4] oxazina-2-carboxamida.
[397] Exemplo 101: N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-8- fluoro-4H-benzo [1,4] oxazina-2-carboxamida.
[398] Exemplo 102:
[399] Determinação de valores de EC50 de potência alostérica para o Receptor M1 muscarínico:
[400] Uma linhagem de células CHO estáveis que expressa receptor M1 muscarínico humano recombinante e o sistema reportador pCRE-Luc foram usados para o teste com base em célula. O teste oferece uma abordagem com base não radioativa para determinar a ligação de um composto a GPCRs. Nesse teste específico, o nível AMP cíclica intracelular que é modulada por ativação ou inibição do receptor é medido. As células recombinantes recebem o gene reportador de luciferase sob o controle do elemento de resposta a cAMP.
[401] As células acima foram desenvolvidas em placas brancas de fundo claro e com 96 cavidades em meio Hams F12 que contém 10 % de soro bovino fetal (FBS). Antes da adição dos compostos ou do agonista padrão, as células foram desprovidas de soro durante a noite. Crescentes concentrações dos compostos de teste foram adicionadas junto com EC20 de acetilcolina em meio OptiMEM para as células. A incubação foi continuada a 37 °C em uma incubadora de CO2 por 4 horas. O meio foi removido e as células foram lavadas com salina tamponada a fosfato. As células foram lisadas e a atividade de luciferase foi medida em um Luminômetro. As unidades de luminescência foram traçadas contra a concentração do composto usando o software Graphpad. Os valores de EC50 dos compostos foram definidos como a concentração necessária para a estimulação da atividade de luciferase por 50 % na presença de EC20 de acetilcolina.
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[402] Exemplo 103:
[403] Modelo de Tarefa de Reconhecimento de Objeto
[404] As propriedades de aumento de cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas por se usar esse modelo.
[405] Ratos machos Wistar (8-10 semanas de idade) foram usados como os animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos em 20% de privação de alimento a partir de um dia antes da experimentação. Água foi proporcionada à vontade através do experimento. Os animais foram mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro em um ambiente com temperatura e umidade controlada. O experimento foi realizado em um campo aberto produzido de acrílico. Os ratos foram habituados a arenas individuais (campo aberto) por 1 hora na ausência de quaisquer objetos no dia 1.
[406] Um grupo de 12 ratos recebeu veículo e o outro conjunto de animais recebeu os compostos de teste ou os compostos de teste e Donepezila, antes dos testes familiares (T1) e de escolha (T2). Durante a fase de familiarização, (T1), os ratos foram dispostos individualmente na arena por 3 minutos, na qual dois objetos idênticos (a1 e a2) foram posicionados 10 cm a partir da parede. 24 horas após T1, o teste para o teste de memória a longo prazo foi realizado. Os mesmos ratos foram dispostos na mesma arena que foram dispostos no teste T1. Durante a fase de escolha (T2) os ratos foram permitidos explorar a arena por 3 minutos na presença de uma cópia de objeto familiar (a3) e um novo objeto (b). Durante o teste T1 e T2, as explorações de cada objeto (definidas como cheirar, lamber, mascar ou ter movido as vibrissas ao mesmo tempo em que orienta o nariz em direção do objeto a uma distância de menos do que 1 cm) foram registradas usando cronômetro.
[407] T1 é o tempo total gasto explorando os objetos familiares (a1 + a2).
[408] T2 é o tempo total gasto explorando o objeto familiar e o novo objeto (a3 +b).
[409] Índice discriminativo = Tempo gasto com o novo objeto / (tempo gasto com o objeto novo e o objeto familiar).
[410] O teste de reconhecimento de objeto foi realizado como descrito em Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.
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[411] Efeito do exemplo 18 em combinação com Donepezila
[412] Os efeitos pró-cognitivos observados com combinação do composto de teste, exemplo 18 e donepezila é melhor do que qualquer um dos tratamentos. Os resultados são mostrados nas Figuras 1 e 2.
[413] Exemplo 104:
[414] Modelo de Tarefa de Reconhecimento de Objeto - desafio de Escopolamina
[415] As propriedades de aumento de cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas por usar o presente modelo.
[416] Ratos machos Wistar (8-10 semanas de idade) foram usados como os animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos em 20% de privação de alimento a partir de um dia antes da experimentação. Água foi proporcionada à vontade através do experimento. Os animais foram mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro em um ambiente com temperatura e umidade controlada. O experimento foi realizado em um campo aberto produzido de acrílico. Os ratos foram habituados a arenas individuais (campo aberto) por 1 hora na ausência de quaisquer objetos no dia 1.
[417] Os ratos receberam veículo ou veículo e escopolamina ou composto tendo a fórmula (I) e escopolamina, antes do teste familiar (T1). Durante a fase de familiarização, (T1), os ratos foram dispostos individualmente na arena por 3 minutos, na qual dois objetos idênticos (a1 e a2) foram posicionados 10 cm a partir da parede. 3 minutos após T1, o teste para o teste de memória foi realizado. Os mesmos ratos foram dispostos na mesma arena em que foram dispostos no teste T1. Durante a fase de escolha (T2) os ratos foram permitidos explorar a arena por 3 minutos na presença de uma cópia de objeto familiar (a3) e um novo objeto (b). Durante os testes T1 e T2, as explorações de cada objeto (definidas como cheirar, lamber, mascar ou ter movido as vibrissas ao mesmo tempo em que orienta o nariz em direção do objeto a uma distância de menos do que 1 cm) foram registradas usando cronômetro.
[418] T1 é o tempo total gasto explorando os objetos familiares (a1 + a2).
[419] T2 é o tempo total gasto explorando o objeto familiar e o novo objeto (a3 +b).
[420] Índice discriminativo = Tempo gasto com o novo objeto / (tempo gasto com o objeto novo e o objeto familiar).
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[421] Exemplo 105:
[422] Tarefa de condicionamento de medo contextual
[423] O experimento foi realizado por um período de dois dias. No dia 1, os ratos foram dispostos na câmara de comportamento operante e permitidos aclimatar por 2 minutos. Os ratos receberam um choque de pata inevitável (estímulo não condicionado (US): choque elétrico de 0,5 - 0,7 mA por 3 sec). Após um intervalo de 1 minuto, os choques foram repetidos para enviar um total de três US. Os ratos foram administrados com veículo ou composto de teste pós treinamento. Escopolamina (0,3 mg/kg, s.c.) foi administrada 120 minutos após o treinamento.
[424] No dia 2, ratos foram dispostos na câmara de comportamento operante e tempo de congelamento total foi pontuado por um período de 5 minutos. O composto de teste, exemplo 18 reverteu o déficit de memória induzido por escopolamina e o resultado é mostrado na Figura 3.
[425] Exemplo 106:
[426] Estudo Farmacocinético de Roedores
[427] Ratos machos Wistar (260 ± 50 gramas) foram usados como os animais experimentais. Os animais foram alojados individualmente em gaiola de polipropileno. Dois dias antes do estudo, ratos machos Wistar foram anestesiados com isoflurano por colocação cirúrgica de cateter de veia jugular. Os ratos foram aleatoriamente divididos para dosagem oral (3 mg/kg) e intravenoso (1 mg/kg) (n = 3/grupo) e jejuaram durante a noite antes da dosagem oral (p.o.). Entretanto, os ratos alocados para dosagem intravenosa (i.v.) alimento e água foram proporcionados à vontade.
[428] No ponto predeterminado, o sangue foi coletado através da veia jugular e reabastecido com um volume equivalente de salina normal. O sangue coletado foi transferido para tubos Eppendorf etiquetados que contêm 10 μL de heparina como um anticoagulante. Tipicamente, as amostras de sangue foram coletadas nos pontos de tempo a seguir: 0,08, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8, e 24 horas após a dose. O sangue foi centrifugado a 4000 rpm por 10 minutos. Plasma foi separado e armazenado congelado a -80 °C até a análise. As concentrações dos compostos de teste foram quantificadas em plasma por método LC-MS/MS qualificado usando uma técnica de extração adequada. Os compostos de teste foram quantificados na faixa de calibração em torno de 1-1000 ng/mL em plasma. As amostras em estudo foram analisadas usando amostras de calibração no lote e as amostras de controle de qualidade espalhadas através do lote.
[429] Os parâmetros farmacocinéticos Cmax, Tmax, AUCt, T1/2, depuração, Vz e biodisponibilidade foram calculados por um modelo não compartimental usando o modelo não compartimental padrão por usar o pacote Phoenix WinNonlin 6,0,2 ou 6,0,3 versão Software.
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[430] Exemplo 107:
[431] Estudo de Penetração no Cérebro do Roedor
[432] Ratos machos Wistar (260 ± 40 gramas) foram usados como os animais experimentais. Três animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram dados água e alimento ad libitum através do experimento e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro.
[433] A penetração no cérebro foi determinada de modo distinto em ratos. Um dia antes do dia da dosagem, os ratos machos Wistar foram aclimatados e aleatoriamente agrupados de acordo com o seu peso. Em cada ponto no tempo (0,50, 1 e 2 horas) n = 3 animais foram usados.
[434] Os compostos de teste foram adequadamente pré-formulados e administrados por via oral em (base livre equivalente) 3 mg/kg. As amostras de sangue foram removidas via punção cardíaca por usar anestesia de isoflurano. Os animais foram sacrificados para coletar o tecido cerebral. Plasma foi separado e as amostras cerebrais foram homogenizadas e armazenadas congeladas a -20 °C até a análise. As concentrações dos compostos de teste em plasma e no cérebro foram determinadas usando o método LC-MS/MS.
[435] Os compostos de teste foram quantificados no plasma e no homogenado cerebral por método LC-MS/MS qualificado usando uma técnica de extração adequada. Os compostos de teste foram quantificados na faixa de calibração de 1-500 ng/mL em plasma e homogenado cerebral. As amostras de estudo foram analisadas usando amostras de calibração no lote e as amostras de controle de qualidade espalhadas através do lote. A extensão de proporção de cérebro-plasma foi calculada (Cb/Cp).
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[436] Exemplo 108:
[437] Modulação dos níveis de proteína α precursora amiloide solúvel (sAPPα) no córtex
[438] Além de proporcionar tratamento sintomático para os déficits cognitivos em doença de Alzheimer, a ativação do receptor M1 também tem efeitos modificadores na doença em pacientes de AD. Moduladores alostéricos positivos no receptor M1 têm demonstrado um aumento da geração de sAPPα in-vitro o que indica o processamento de proteína precursora amiloide através do trajeto não amiloidogênico.
[439] Procedimento Experimental:
[440] Estimativa dos níveis corticais de sAPPα em cérebro de rato
[441] Ratos machos Wistar (250 ± 40 gramas) foram aleatoriamente divididos (n = 8 grupo) em diferentes grupos de tratamento. O grupo de controle de ratos foi administrado por via intraperitoneal (i.p.) com veículo (99,75 % de 0,25 % HEC HHX + 0,25 % tween 80). Ratos a partir dos grupos de tratamento receberam uma única injeção intraperitoneal do composto de teste (volume de dose de 2 mL/kg). Ratos foram sacrificados por deslocamento cervical a 60 minutos após a administração do composto de teste. Os cérebros foram rapidamente isolados e o córtex foi dissecado a -20 °C. O córtex foi imediatamente mantido em gelo seco e pesado antes de ser armazenado a -80 °C até a quantificação de sAPPα usando Teste de imunoabsorção ligado a enzima (ELISA).
[442] Estimativa dos níveis corticais de sAPPα em cérebro de camundongos
[443] Camundongos machos C57BL/6J (25 ± 5 gramas) foram aleatoriamente divididos (n = 8 grupo) em cinco grupos. O grupo de controle de camundongos foi administrado por via intraperitoneal (i.p.) com veículo (99,75 % de 0,25 % HEC HHX + 0,25 % tween 80) e o grupo de tratamento de camundongos recebeu uma única injeção intraperitoneal do exemplo 18 (volume de dose de 10 mL/kg). Os camundongos foram sacrificados por deslocamento cervical a 60 minutos após a administração do composto de teste. Os cérebros foram rapidamente isolados e o córtex foi dissecado a -20 °C. O córtex foi imediatamente mantido em gelo seco e pesado antes de ser armazenado a -80 °C até a quantificação de sAPPα usando Teste de imunoabsorção ligado a enzima (ELISA).
[444] Preparação da Amostra:
[445] 1. Tabletes de coquetel de inibidor de protease (completo mini, Make- Roche; 1 tablete para 8 mL) foram adicionados a Salina de Tampão de Tris “Tris Buffer Saline” (TBS) antes de usar o tampão para o processamento do tecido.
[446] 2. Tecidos corticais foram rapidamente resfriados e homogenizados em cinco volumes de TBS e a solução foi centrifugada a 15,000 rpm a 4 °C por 90 minutos.
[447] 3. O sobrenadante foi descartado e homogenizado em cinco volumes de TBS. As amostras foram centrifugadas a 15,000 rpm a 4 °C por 30 minutos.
[448] 4. O sobrenadante foi descartado e o precipitado foi sonicado em dez volumes de 6 M Guanidina-HCl (em 50 mM de tampão de Tris, pH: 7,6). A sonicação foi repetida quatro vezes com uma duração de cinco segundos a cada vez.
[449] 5. Mistura resultante foi incubada a temperatura ambiente por 30 minutos e centrifugada a 15,000 rpm a 4 °C por 30 minutos. O sobrenadante foi diluído 100 vezes com tampão EIA antes da adição nas placas de ELISA pré-revestidas.
[450] Medição de sAPPα pelo kit de ELISA:
[451] Para investigar o papel de um tratamento agudo do composto de teste nos níveis de sAPPα, a expressão da referida proteína foi medida nos homogenados obtidos a partir do córtex de ratos tratados e não tratados por empregar o teste ELISA. Todo o procedimento foi seguido como descrito no manual do kit de ELISA (camundongo/Rato sAPPα ELISA, Número de catálogo: JP27419, Immuno- Biological Laboratories, Hamburg, Germany).
[452] Análise estatística:
[453] As análises estatísticas foram realizadas usando o Graph Pad Prism (Versão 4). Os resultados são expressos como Média ± SEM níveis de sAPPα expressos como percentual de valores de controle (ratos tratados com veículo). A significância estatística após o tratamento foi avaliada usando One-Way ANOVA seguido pelo teste pós Dunnett e o nível de significância foi ajustado abaixo do valor p menos do que 0,05.
[454] Referências:
[455] Neurotherapeutics, 2008, 5, 433 - 442
[456] Current Alzheimer Research, 2009, 6, 112 - 117
[457] The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271 - 14286
[458] Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305, 864 - 871
[459] Resultados:
[460] Após sessenta minutos após o tratamento, o composto de teste, exemplo 18 produziu um significante aumento nos níveis corticais de sAPPα em cérebro de camundongos com um aumento médio de 38 % observado em uma dose de 10 mg/kg, i.p. e os resultados são mostrados na Figura 4. De modo similar, o Exemplo 18 produziu um aumento dependente de dose nos níveis corticais do cérebro de o rato de sAPPα com um aumento máximo de 26 % observado a uma dose de 10 mg/kg, i.p. e o resultado é mostrado na Figura 5.
[461] Exemplo 109:
[462] Modulação do fluxo de sangue cerebral em córtex frontal:
[463] O efeito do composto de teste na modulação de fluxo de sangue cerebral foi avaliado usando ratos.
[464] Os ratos foram aclimatados ao ambiente do laboratório por pelo menos 7 dias. Ratos (300 - 350 gramas) foram alojados em um grupo de quatro em um ambiente controlado (Temp. = 21 ± 3 °C; umidade = 30 % - 70 %) e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro com as luzes acesas às 07:00 AM. Alimento e água foram proporcionados à vontade.
[465] Os ratos foram anestesiados com 12% de uretano (i.p.). A temperatura nuclear do corpo do animal foi mantida a 37 °C por meio de uma almofada de aquecimento e sonda de temperatura retal. Uma pequena incisão foi realizada em um lado ventral do membro impedido e a veia femoral foi canulada com tubo PE10 para a aplicação do fármaco. Então o animal foi disposto em uma estrutura estereotáxica e uma incisão na linha mediana foi produzida para expor o crânio. Um orifício de trepanação foi perfurado sobre o córtex frontal (coordenadas estereotáxicas 1 mm anterior e 4 mm lateral da bregma). Oxigênio foi fornecido através do cone do nariz do aparelho esterotáxico que foi conectado ao fornecimento gasoso controlado com um fluxo de 200 mL/minuto. A sonda de Laser Doppler (AD Instruments Inc) foi disposta sobre o orifício para monitorar o fluxo de sangue cerebral. A sonda de Laser Doppler foi conectada a um sistema de aquisição de dados computorizado (PowerLab 16/30, AD Instruments Inc). Veículo ou composto de teste foram administrados por via intravenosa após o fluxo de sangue cerebral ser estabilizado por 30 minutos. O fluxo de sangue cerebral foi coletado por mais 90 minutos. Os dados obtidos foram calculados como o percentual de aumento com relação ao nível de fluxo de sangue basal em repouso. Os dados do composto de teste foram comparados com os do grupo de controle usando one-way ANOVA seguido pelo teste Bonferroni após.
[466] Referências:
[467] Psychopharmacology (Berl). 2013, 225, 21 - 30.
[468] Resultados:
[469] O Exemplo 18 aumento significantemente o fluxo de sangue cerebral como mostrado na Figura 6.

Claims (12)

1. Composto tendo a fórmula (I),
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caracterizado pelo fato que: A1 e A2 são cada um dos quais independentemente e representam CH, CF ou N; W é O, S, S(O) ou S(O)2; R1 é
Figure img0117
em que * representa o ponto de fixação; R3 é OH, F, NH2 ou H; R4 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de halogênio, -O-CH3; -S-CH3, -N(CH3)2, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -CN, fenila, piridila e hidrogênio; em que fenila e piridila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio ou CH3; X é CH2, O ou NH; a é 0 ou 1; e b é 1 ou 2; ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto tendo a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que: W é O; A1 e A2 são CH; R1 é
Figure img0118
3. Composto tendo a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que: W é S; A1 e A2 são CH; R1 é R2 é
Figure img0119
4. Composto tendo a fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que: W é O; A1 e A2 são CH; R1 é
Figure img0120
R2 é
Figure img0121
X é CH2.
5. Composto tendo a fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que: W é S; A1 e A2 são CH; R1 é
Figure img0122
R2 é
Figure img0123
X é CH2.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste de: N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-fluorobenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{2-fluorobenzil}-4H-pirido[3,2-b][1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-benzil-4H-benzo[1,4]oxazina-2- carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(4-metoxibenzil)-4H-benzo[1,4]oxazina-2- carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3-fluorobenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(3-fluorobenzil)-4H-benzo[1,4]oxazina-2- carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3-metoxibenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(3-metoxibenzil)-4H-benzo[1,4]oxazina-2- carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metoxipiridin-4-ilmetil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metoxipiridin-4-ilmetil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorobenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(4-fluorobenzil)-4H-benzo[1,4]oxazina-2- carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metoxipiridin-5-ilmetil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(2-metoxipiridin-5-ilmetil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3-trifluorometilbenzil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3,4-difluorobenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(piridin-3-ilmetil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(piridin-4-ilmetil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(piridin-2-ilmetil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3,4-diclorobenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metilpiridin-3-ilmetil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,4-diclorobenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,3-difluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-benzil-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina- 2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-1-benzil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina- 3-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-1-{2,3-difluorobenzil}-1H-pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorobenzil)-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-1-(3-fluorobenzil)-1H-pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-trifluorometilbenzil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-clorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(trans-1R,2R-2-hidroxiciclopentil)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(trans-1R,2R-2-hidroxiciclopentil)-4-(2-fluorobenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-clorobenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(trans-1R, 2R-2-hidroxiciclopentil)-4-(2,3-difluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(2-hidroximetilfenil)-4-(2-fluorobenzil)-4H-benzo[1,4]oxazina-2- carboxamida; N-(2-hidroximetilfenil)-4-(2,3-difluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(2-hidroximetilfenil)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H-benzo[1,4]oxazina-2- carboxamida; N-(2-hidroximetilfenil)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazina- 2-carboxamida; N-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-benzil-8-fluoro-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1R, 2R-2-hidroxiciclohexil)-4-{2-fluorobenzil}-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1R, 2R-2-hidroxiciclohexil)-4-{2-fluorobenzil}-8-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{3-fluorobenzil}-8-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-fenilpiridin-4-ilmetil)-4H- benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-fenilpiridin-4-ilmetil)-8-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-8-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-fluorobenzil)-5-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(piridin-2-ilmetil)-5-fluoro-4H- benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(piridin-4-ilmetil)-8-fluoro-4H- benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(6'-fluoro-5'-metil-[2,3']bipiridinil-4- ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-piridin-4- ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-fluorobenzil)-5,8-difluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3-fluoropiridin-4-ilmetil)-8-fluoro- 4H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-8-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-8-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(piridin-4-ilmetil)-5,8-difluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-trifluorometilbenzil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-metoxipiridin-5-ilmetil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(piridin-4-ilmetil)-8-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-4H-benzo[1,4]oxazina-2- carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H-benzo[1,4] tiazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(3-fluorobenzil)-4H-benzo[1,4] tiazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-benzil-4H-benzo[1,4]tiazina-2- carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{4-metoxibenzil}-4H-benzo[1,4] tiazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{4-fluorobenzil}-4H-benzo[1,4] tiazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{piridin-4-ilmetil}-4H-benzo[1,4] tiazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{2-cloropiridin-5-ilmetil}-4H- benzo[1,4]tiazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{piridin-2-ilmetil}-4H-benzo[1,4] tiazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-(2,3-difluorobenzil)-1-oxo-4H- benzo[1,4]tiazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-benzil-1-oxo-4H-benzo[1,4]tiazina- 2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{3-fluorobenzil}-1-oxo-4H-benzo[1,4] tiazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{piridin-2-ilmetil}-1-oxo-4H- benzo[1,4]tiazina-2-carboxamida; N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-4-{2-cloropiridin-5-ilmetil}-1-oxo-4H- benzo[1,4]tiazina-2-carboxamida; N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-4H-benzo[1,4]oxazina-2- carboxamida; N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H-benzo[1,4] oxazina- 2-carboxamida; e N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H-benzo[1,4] oxazina-2-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato que o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste de: hidrocloreto de N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; hidrocloreto de N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-8-fluoro- 4H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-8- fluoro-4H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-8-fluoro- 4H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(4-fluorobenzil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2,3-difluorobenzil)-4H- benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida; e trifluoroacetato de N-(3-hidroxipiperidin-4-il)-4-(2-fluorobenzil)-8-fluoro- 4H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxamida.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende um composto de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato que é para o tratamento de desordem relacionada a receptor M1 muscarínico selecionado a partir do grupo que consiste de doença de Alzheimer, esquizofrenia, desordens cognitivas, dor ou desordens do sono.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser usado para o tratamento de uma desordem relacionada a receptor M1 muscarínico selecionada a partir do grupo que consiste de doença de Alzheimer, esquizofrenia, desordens cognitivas, dor ou desordens do sono.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma desordem relacionada ao receptor M1 muscarínico.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato que a desordem é selecionada a partir do grupo que consiste de doença de Alzheimer, esquizofrenia, desordens cognitivas, dor ou desordens do sono.
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