BR112018004719B1 - Composto fluoroindola e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO DE FLUOROINDOLA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DESORDEM RELACIONADA A RECEPTOR MUSCARÍNICO M1 E USO DO COMPOSTO. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I), ou estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis como moduladores alostéricos positivos de receptor muscarínico M1. A presente invenção também refere-se a métodos de produção dos referidos compostos e composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos. Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de várias desordens que são relacionadas a receptor muscarínico M1.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), ou as suas formas isotópicas, estereoisômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis como moduladores alostéricos positivos de receptor muscarínico M1 (PAMs de M1). A presente invenção também descreve método de produzir os referidos compostos, composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos e o uso das mesmas. Antecedentes da invenção
[002] Receptores de acetilcolina muscarínica (mAChRs) que pertencem à família de classe A dos receptores acoplados a proteína G (GPCRs), são amplamente expressos pelo corpo. Cinco subtipos denominados M1 a M5 que respondem à acetilcolina de neurotransmissor endógeno (ACh) foram identificados até a presente data. Os mesmos desempenham um papel chave na regulação da atividade de muitas importantes funções do sistema nervoso central e periférico que inclui função cognitiva. M1, M3 e M5 se acoplam a Gq, enquanto que M2 e M4 se acoplam por meio de Gi/o a trajetos de sinalização a jusante e sistemas efetores associados (Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69-99; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232-243). M2 e M3 são altamente expressos na periferia e são conhecidos por estarem envolvidos na motilidade gastrointestinal (GI) e em respostas parassimpáticas tais como salivação (Life Sciences, 1993, 52, 441—448). O Receptor muscarínico M1 é predominantemente expresso nas regiões cerebrais tais como córtex, hipocampo e amídala que está envolvido em cognição, e, portanto, ativação seletiva do receptor M1 seria esperado aumentar o desempenho cognitivo (Annals of Neurology, 2003, 54, 144 - 146).
[003] Xanomelina, a agonista receptor de acetilcolina muscarínica com razoável seletividade para os subtipos M1 e M4, produzir efeitos significantes na cognição em um teste clínico de doença de Alzheimer (AD) (Alzheimer Disease and Associated Disorders, 1998, 12(4), 304-312) embora os efeitos colaterais gastrointestinais conduziram a uma alta taxa de desistência em testes clínicos. Há um alto grau de conservação entre subtipos de receptores muscarínicos em seus campos de ligação de ligante de acetilcolina ortostérica o que torna difícil se identificar um agonista seletivo para M1.
[004] Para contornar esse item de seletividade e segurança, uma abordagem alternativa consiste de desenvolver PAMs de M1 que atuam no campo de ligação alostérico menos conservado. Merck reportou o desenvolvimento de PAM de M1, PQCA (ácido 1-{[4-ciano-4-(piridina-2-il) piperidin-1-il] metil}-4-oxo-4H-quinolizina-3- carboxílico). O referido composto é altamente seletivo para M1 em relação aos outros subtipos de receptores muscarínicos e observado ser eficaz em diversos modelos pré- clínicos de cognição (Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21-30) sem efeitos colaterais gastrointestinais em doses iguais a ou menores do que uma margem de cinco vezes a partir da dose efetiva mínima necessária para aprimorar a cognição. Em estudos pré- clínicos foi demonstrado que a ativação de M1 aumenta a concentração de acetilcolina de neurotransmissor no cérebro. Ademais, a ativação de M1 tem um potencial de terapia de modificação de doença para AD não só por mudar o processamento de APP em direção do trajeto de α-secretase não-amiloidogênico mas também por reduzir a tau hiper- fosforilação. Moduladores alostéricos positivos no receptor de M1 demonstraram aumentar a geração de sAPPα in-vitro (The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286). Portanto, PAMs de M1 proporcionam uma abordagem de objetivar não só o tratamento sintomático, mas também de modificação de doença dos déficits cognitivos em AD e esquizofrenia.
[005] Os pedidos de patente internacionais publicados sob os Nos. WO 2015 049574 A1, WO 2015 044072 A1, WO 2015 028483, WO 2007 067489 e WO 2011149801 descreveram alguns dos compostos PAM de M1. O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2001 058869 e a patente norte-americana No. US 4,616,009 descrevem alguns dos compostos de indola úteis em medicamentos. Embora diversos PAMs de M1 tenham sido descritos na literatura até agora, nenhum fármaco que atua como PAM de M1 foi lançado no mercado.
[006] Para os fármacos com uma ação pretendida no sistema nervoso central (SNC), o composto deve cruzar a barreira cerebral sanguínea ou em outras palavras os compostos devem possuir propriedades de penetração no cérebro. É uma hipótese comumente aceita de que fármaco não ligado ou livre está disponível para interação com alvos farmacológicos e toxicológicos no cérebro. Essa hipótese é referida como a hipótese de fármaco livre em farmacocinéticas (Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2005, 8, 505-512; Expert Opinion on Drug Discovery, 2007, 2, 51-64; Pharmaceutical Research, 2008, 25, 1737-1750; Current Drug Metabolism, 2008, 9, 46-59; Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010, 99, 1107-1122).
[007] Embora a técnica anterior descreva os compostos PAM de M1 que são úteis no tratamento de doenças relacionadas a SNC, existe um item de pobre penetração no cérebro e disponibilidade de fração livre. Portanto, há uma necessidade não alcançada e âmbito de descobrir e desenvolver novos PAMs de M1 com boa penetração no cérebro e fração livre adequada. Os referidos compostos podem ter eficácia em doses muito menores desse modo aumentando a margem de segurança em relação à eficácia da dose. Os compostos de PAM de M1 da presente invenção resolvem o item de penetração no cérebro assim como a disponibilidade de fração livre no cérebro desse modo muito eficaz no tratamento de desordens relacionadas ao SNC. Sumário da invenção
[008] Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a PAMs receptores de M1 muscarínico de composto tendo a fórmula (I),
Figure img0001
[009] em que:
[010] R1 é
Figure img0002
[011] R2 é
Figure img0003
[012] desde que quando R1 é
Figure img0004
[013] então R2 é outro que não
Figure img0005
[014] em que * representa o ponto de fixação;
[015] R3 é flúor ou hidrogênio;
[016] R4 é halogênio, -S-CH3 ou hidrogênio;
[017] R5 é -CH3, -CH2CH2F ou hidrogênio;
[018] R6 é halogênio, -O-CH3 ou hidrogênio;
[019] a é 1 ou 2; e
[020] b é 1 ou 2;
[021] ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[022] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se aos processos para a preparação do composto tendo a fórmula (I), ou um estereoisômero e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[023] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a fórmula (I), ou um estereoisômero e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[024] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula (I), ou um estereoisômero e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como PAM de M1.
[025] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula (I), ou um estereoisômero e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de várias desordens selecionadas a partir de AD, esquizofrenia, desordens cognitivas, dor ou desordens do sono.
[026] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de desordens relacionadas a receptor muscarínico M1, que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula (I), ou um estereoisômero e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[027] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso do composto tendo a fórmula (I), ou estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de desordens relacionadas a receptor muscarínico M1.
[028] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula (I) para uso em modulação alostérica positiva de receptor muscarínico M1. Breve Descrição dos Desenhos
[029] Figura 1: Efeito do composto de teste na tarefa de condicionamento de medo contextual
[030] Figura 2: Efeito de composto de teste on modulação do fluxo sanguíneo cerebral em the frontal cortex Descrição Detalhada da Invenção
[031] A não ser que de outro modo determinado, os termos a seguir usados na especificação e nas reivindicações têm os significados dados abaixo:
[032] O termo “halogênio” quer dizer flúor, cloro, bromo ou iodo.
[033] A frase, "quantidade terapeuticamente eficaz" é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata a doença particular, condição ou desordem (ii) elimina um ou mais sintomas da doença particular, condição ou desordem (iii) retarda o início de um ou mais sintomas da doença particular, condição ou desordem descrita aqui.
[034] O termo, “forma isotópica” como usado aqui refere-se ao composto tendo a fórmula (I) em que um ou mais átomos do composto tendo a fórmula (I) são substituídos por seus respectivos isótopos. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem 2H (deutério) e 3H (trítio).
[035] O termo, “estereoisômeros” como usado aqui refere-se a isômeros do composto tendo a fórmula (I) que diferem no arranjo de seus átomos no espaço. Os compostos descritos aqui podem existir como estereoisômeros, racematos únicos e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. Todos os referidos únicos estereoisômeros, racematos e misturas dos mesmos são pretendidos estar incluídos no âmbito da presente invenção.
[036] O termo, “sal farmaceuticamente aceitável” como usado aqui refere-se a sais do composto ativo isto é o composto tendo a fórmula I, e são preparados por reação com o ácido ou derivado de ácido adequado, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos aqui.
[037] O pedido de patente WO 2015044072A1 descreve derivados de indola como compostos de PAM de M1. Com base nos dados in vitro disponíveis in vitro descritos na patente, três dos compostos mais potentes (Exemplo número 30, 76 e 77) foram sintetizados em nossos laboratórios e testados quando as suas propriedades farmacocinéticas e de penetração no cérebro em ratos Wistar. Todos os três compostos foram observados ter pobre penetração no cérebro. Isso torna os referidos compostos menos ideais para o tratamento das desordens do SNC. Os compostos de PAM de M1 da presente invenção possuem penetração no cérebro e/ou fração livre disponível no cérebro que os irá tornar compostos úteis para desenvolvimento adicional para o tratamento de desordens do SNC. Modalidades
[038] A presente invenção engloba todos os compostos descritos pelo composto tendo a fórmula (I) sem limitação, entretanto, aspectos e elementos preferidos da presente invenção são discutidos aqui na forma das modalidades a seguir.
[039] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[040] R1 é
Figure img0006
[041] R2 é outro que não
Figure img0007
[042] em que * representa o ponto de fixação; R6 e b são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[043] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[044] R1 é
Figure img0008
[045] em que * representa o ponto de fixação; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[046] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[047] R2 é
Figure img0009
[048] em que * representa o ponto de fixação; R4, R5 e a são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[049] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[050] R2 é
Figure img0010
[051] em que * representa o ponto de fixação; R6 e b são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[052] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[053] R2 é
Figure img0011
[054] em que * representa o ponto de fixação; R4, R5 e a são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[055] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[056] R2 é
Figure img0012
[057] em que * representa o ponto de fixação; R4 e a são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[058] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[059] R2 é
Figure img0013
[060] em que * representa o ponto de fixação; R5 é como definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[061] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:R3 é flúor; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[062] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[063] R1 é
Figure img0014
[064] R2 é
Figure img0015
[065] em que * representa o ponto de fixação; R4 e a são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[066] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[067] R1 é
Figure img0016
[068] em que * representa o ponto de fixação; R5 é como definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[069] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[070] R1 é
Figure img0017
[071] R2 é
Figure img0018
[072] em que * representa o ponto de fixação; R4 e a são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[073] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula (I), em que:
[074] R1 é
Figure img0019
[075] R2 é
Figure img0020
[076] em que * representa o ponto de fixação; R4 é flúor; a é como uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[077] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula (I), em que:
[078] R1 é
Figure img0021
[079] em que o composto é uma mistura racêmica.
[080] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula (I), em que:
[081] R1 é
Figure img0022
[082] em que a configuração de centros quirais em Átomos C3 e C4 são (3R,4R), (3S,4S), (4R,3S) ou (4S,3R).
[083] Em ainda outra modalidade os compostos representativos da presente invenção incluem mas não limitados a,
[084] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)- 4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[085] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-4- fluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[086] N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)- 4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[087] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-metil-1H-indazol-3-ilmetil)- 4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[088] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)- 4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[089] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-4,7- difluoro -1H-indola-3-carboxamida;
[090] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4- fluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[091] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7- difluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[092] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4- fluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[093] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(5-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7- difluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[094] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2,5-difluoropiridin-4-ilmetil)-4- fluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[095] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil] 1-(2,5-difluoropiridin-4-ilmetil)- 4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[096] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2,3-difluoropiridin-4-ilmetil)-4- fluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[097] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-piridin-4-ilmetil)-4-fluoro- 1H-indola-3-carboxamida;
[098] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro- 1H-indola-3-carboxamida;
[099] N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-bromotiazol-5-ilmetil)-4- fluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[100] N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4- ilmetil)-4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[101] N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(benzotiazol-6-ilmetil)-4- fluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[102] N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil] 1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4- ilmetil)-4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[103] N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-metilsulfanil-piridin-4- ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[104] N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-metilsulfanil-piridin-4- ilmetil)-4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida;
[105] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7- difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-II);
[106] trans-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7- difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[107] trans-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7- difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-II);
[108] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(5-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7- difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[109] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro - 1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[110] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-4,7- difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Racemato);
[111] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-4,7- difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[112] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-fluorobenzil)-4-fluoro-1H- indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[113] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-fluorobenzil)-4,7-difluoro-1H- indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[114] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-fluorobenzil)-4,7-difluoro-1H- indola-3-carboxamida (Isômero-II);
[115] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoro benzil)-4-fluoro-1H- indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[116] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-clorobenzil)-4-fluoro-1H- indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[117] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-fluoro-1-(3-metoxibenzil)-1H- indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[118] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-fluoro-1-(3-metoxibenzil)-1H- indola-3-carboxamida (Isômero-II);
[119] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)-4-fluoro-1H- indola-3-carboxamida (Isômero-II);
[120] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)-4-fluoro-1H- indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[121] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)-4,7-difluoro-1H- indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[122] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)-4,7-difluoro-1H- indola-3-carboxamida (Isômero-II);
[123] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(3,4-difluorobenzil)-4-fluoro-1H- indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[124] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(1-metil-1H-pirazol-4il-metil)-4- fluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[125] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(1-metil-1H-pirazol-4il-metil)-4,7- difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[126] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro- 1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[127] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(benzotiazol-6-ilmetil)-4-fluoro- 1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[128] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(1-metil-1H-indazola-3-ilmetil)-4- fluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I); e
[129] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7- difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[130] ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[131] Em ainda outra modalidade os compostos representativos de sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção incluem mas não são limitados a,
[132] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4- ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida(Isômero-I);
[133] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4- ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida(Isômero-II);
[134] hidrocloreto de trans- N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2- fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[135] hidrocloreto de trans- N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2- fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-II);
[136] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(5-fluoropiridin-4- ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[137] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-cloropiridin-4- ilmetil)-4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[138] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-cloropiridin-4- ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Racemato);
[139] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-cloropiridin-4- ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[140] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-fluorobenzil)- 4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[141] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-fluorobenzil)- 4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[142] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-fluorobenzil)- 4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-II);
[143] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluorobenzil)-4-fluoro-1H- indola-3-carboxamida Hidrocloreto de (Isômero-I);
[144] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-clorobenzil)-4- fluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[145] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-fluoro-1-(3- metoxibenzil)-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[146] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-4-fluoro-1-(3- metoxibenzil)-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-II);
[147] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)- 4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-II);
[148] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)- 4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[149] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)- 4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[150] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)- 4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxiamida (Isômero-II);
[151] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(3,4- difluorobenzil)-4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[152] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il-metil)-4- fluoro-1H-indola-3-carboxamida Hidrocloreto de (Isômero-I);
[153] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il-metil)- 153.7- fluoro-1H-indola-3-carboxamida Hidrocloreto de (Isômero-I);
[154] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4- ilmetil)-4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I);
[155] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(benzotiazol-6- ilmetil)-4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I); e
[156] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(1-metil-1H- indazola-3-ilmetil)-4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I).
[157] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a o processo para a preparação do composto tendo a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O processo para a preparação do composto tendo a fórmula (I) é dado nos esquemas gerais 1 e 2 em que todos os grupos são como definidos acima.
[158] O Esquema Geral-1 ilustra os processos para a preparação do composto tendo a fórmula (I), em que R1, Esquema Geral 1
Figure img0023
[159] Etapa 1: Preparação do composto tendo a fórmula B
[160] O composto tendo a fórmula A é reagido com anidrido trifluoroacético em um solvente selecionado a partir de DMF a temperatura ambiente por 2-4 horas para se obter o composto tendo a fórmula B
[161] Etapa 2:Preparação do composto tendo a fórmula C
[162] O composto tendo a fórmula B obtido na etapa 1 é reagido com R2CH2-halo ou R2CH2-O-SO2-CH3 em presença de carbonato de potássio, hidreto de sódio, carbonato de césio ou terc-butóxido de potássio em um solvente selecionado a partir de DMF, THF ou acetonitrila durante a noite a temperatura ambiente para se obter o composto tendo a fórmula C.
[163] Etapa 3:Preparação do composto tendo a fórmula D
[164] O composto tendo a fórmula C obtido na etapa 2 é reagido com hidróxido de sódio aquoso ou hidróxido de potássio aquoso a 50-70 °C por 16-18 horas para se obter o composto tendo a fórmula D.
[165] Etapa 4:Preparação do composto tendo a fórmula (I)
[166] O composto tendo a fórmula D obtido na etapa 3 é acoplado com amina R1-NH2.HCl em presença de reagente de acoplamento, HATU, DCC, ou EDC e a base, DIPEA em um solvente selecionado a partir de DMF, THF, diclorometano ou 1,4- dioxano a temperatura ambiente durante a noite para se obter o composto tendo a fórmula (I).
[167] Etapa 5:Preparação do composto tendo a fórmula E
[168] O composto tendo a fórmula B obtido na etapa 1 é reagido com hidróxido de sódio aquoso a 50-70 °C por 16-18 horas para se obter o composto tendo a fórmula E.
[169] Etapa 6:Preparação do composto tendo a fórmula F
[170] O composto tendo a fórmula E obtido na etapa 5 é acoplado com amina R1-NH2.HCl em presença de reagente de acoplamento, HATU, DCC, ou EDC e a base, DIPEA em um solvente selecionado a partir de DMF, THF a temperatura ambiente durante a noite para se obter o composto tendo a fórmula F.
[171] Etapa 7:Preparação do composto tendo a fórmula (I)
[172] O composto tendo a fórmula F obtido na etapa 6 é reagido com R2CH2-halo ou R2CH2-O-SO2-CH3 em presença de carbonato de potássio e iodeto de potássio em um solvente selecionado a partir de DMF, durante a noite a temperatura ambiente para se obter o composto tendo a fórmula (I).
[173] Etapa 8:Preparação do composto tendo a fórmula (I) (em que
Figure img0024
[174] O composto tendo a fórmula (I) obtido a partir das etapas 4 e 7
Figure img0025
a partir de DMF ou THF em uma faixa de temperatura de 55-65 °C por 2-5 horas para se
Figure img0026
[175] Preparação de sal farmaceuticamente aceitável de composto tendo a fórmula (I)
[176] O composto tendo a fórmula (I) pode opcionalmente ser convertido em seu sal farmaceuticamente aceitável por reação com o ácido ou derivado de ácido adequado.
[177] Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão aparentes para aqueles versados na técnica. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico e fosfórico ou ácidos orgânicos por exemplo, ácido oxálico, succínico, maleico, acético, fumarico, cítrico, málico, tartárico, benzoico, p-toluico, p-toluenosulfônico, benzenosulfônico, metanosulfônico ou naftalenosulfônico.
[178] O Esquema 2 descreve o processo para a preparação do composto tendo a fórmula (Ia) e (Ib), em que R2 e R3 são como definidos acima. Esquema 2
Figure img0027
[179] Etapa 1: Preparação do composto tendo a fórmula G
[180] O composto tendo a fórmula D (dado no Esquema 1) é reagido com 4-amino-3-fluoropiperdina-1-carboxilato de terc-butila ao se seguir o procedimento como descrito na etapa 4 do Esquema-1 para se obter o composto tendo a fórmula G.
[181] Etapa 2:Preparação do composto tendo a fórmula (Ia)
[182] O composto tendo a fórmula G (obtido na etapa acima) é reagido com HCl etéreo nos solventes selecionados a partir de DCM e semelhante em uma faixa de temperatura de 25-30 °C por 2-4 horas para se obter o composto tendo a fórmula (Ia).
[183] Etapa 3:Preparação do composto tendo a fórmula (Ib)
[184] O composto tendo a fórmula (Ia) (obtido na etapa acima) é submetido a ajuste de pH em 7-8 usando bicarbonato de sódio em água em uma faixa de temperatura de 5-10 °C para se obter o composto tendo a fórmula (Ib).
[185] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica do composto tendo a fórmula (I). De modo a usar o composto tendo a fórmula (I), ou os seus estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em terapia, os mesmos serão normalmente formulados em uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão.
[186] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas em um modo convencional usando um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O excipiente farmaceuticamente aceitável é um veículo ou diluente. Assim, os compostos ativos da presente invenção podem ser formulados para dosagem oral. As referidas composições farmacêuticas e processos para a preparação das mesmas são bem conhecidos na técnica.
[187] A dose dos compostos ativos pode variar dependendo de fatores tais como idade e peso de paciente, natureza e gravidade da doença a ser tratada e outros fatores. Portanto, qualquer referência com relação a uma quantidade farmacologicamente eficaz dos compostos de fórmula geral (I), estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos refere-se aos fatores acima mencionados.
[188] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de desordens relacionadas a receptores muscarínicos M1.
[189] Em outra modalidade, the desordens relacionadas a receptores muscarínicos M1 são selecionados a partir do grupo que consiste de AD, esquizofrenia, desordens cognitivas, dor ou desordens do sono.
[190] Reagentes comerciais foram usados sem purificação adicional. RT é definida como uma faixa de temperatura ambiente, tipicamente a partir de 25 °C a 35 °C. Todos os espectros de massa foram obtidos usando as condições ESI a não ser que de outro modo determinado. Os espectros de 1H-NMR foram registrados a 400 MHz em um instrumento Bruker. Clorofórmio deuterado, metanol ou dimetil sulfóxido foram usados como o solvente. Tetrametilsilano (TMS) foi usado como o padrão de referência interna. Os valores de desvio químico são expressos em valores de partes por milhão (δ). As abreviações a seguir são usadas para a multiplicidade de sinais de NMR:s = singlet, bs = broad singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = double doublet, dt = double triplet, tt = triplet de triplets, m = multiplet. Cromatografia refere-se uma cromatografia de coluna realizada usando sílica gel de malha 100 - 200 e executada sob condições de pressão de nitrogênio (cromatografia flash).
[191] Os estereoisômeros em regra são em geral obtidos como racematos que podem ser separados nos isômeros oticamente ativos em uma maneira conhecida em si. No caso dos compostos de fórmula (I) tendo um átomo de carbono assimétrico a presente invenção refere-se à forma D, à forma L e às misturas de D, L e no caso de composto tendo a fórmula (I) que contém a número de átomos de carbono assimétricos, as formas diastereoméricas e a presente invenção se estende a cada uma das referidas formas estereoisoméricas e às misturas das mesmas que incluem os racematos. Os compostos de fórmula geral (I) que têm um carbono assimétrico e em regra são obtidos como racematos podem ser separados um a partir do outro por métodos usuais, ou qualquer dado isômero pode ser obtido por síntese estéreo especifica ou assimétrica. Entretanto, é também possível se empregar um composto oticamente ativo a partir do início, um composto enantiomérico ou diastereomérico correspondente oticamente ativo então sendo obtido como o composto final.
[192] Os estereoisômeros de compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por um ou mais modos apresentados abaixo:
[193] Um ou mais dos reagentes podem ser usados em suas formas oticamente ativas.
[194] Catalisador oticamente puro ou ligantes quirais junto com catalisador de metal pode ser empregado no processo de redução. O catalisador de metal pode ser Ródio, Rutênio, Índio e semelhante. Os ligantes quirais podem preferivelmente ser fosfinas quirais. (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).
[195] A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como formar sais diastereoméricos com ácidos quirais ou aminas quirais ou amino álcoois quirais, amino ácidos quirais. A mistura de diastereômeros resultante pode então ser separada por métodos tais como cristalização fracionai, cromatografia e semelhante, que é seguido por uma etapa adicional de isolar o produto oticamente ativo por hidrolisar o derivado.
[196] A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como resolução microbial, resolvendo os sais diastereoméricos formados com os ácidos quirais ou bases quirais.
[197] Os ácidos quirais que podem ser empregados podem ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfônico, amino ácidos e semelhante. As bases quirais que podem ser empregadas podem ser alcaloides de cinchona, brucina ou um amino ácido básico tal como lisina, arginina e semelhante. No caso dos compostos de fórmula geral (I) que contêm isomerismo geométrico a presente invenção refere-se a todos os referidos isômeros geométricos.
[198] Métodos HPLC Quirais
[199] Método A:
[200] Coluna:CHIRALPAK AD-H (250X4,6) mm 5μm; Solvente A = 50,0% MeOH, B = 49,9% ACN, C = 0,1% DEA; Fluxo isocrático = 1,5 mL/min T = 25 °C.
[201] Método B:
[202] Coluna:CHIRALPAK AD-H (250X4,6) mm 5μm; Solvente A = 99,9% MeOH, B = 0,1% DEA; Fluxo isocrático = 0,8 mL/min T = 25 °C.
[203] As abreviações a seguir são usadas aqui:
[204] ACN : Acetonitrila
[205] CCl4 : Tetracloreto de carbono
[206] CDCl3 : Clorofórmio deuterado
[207] DCM : Diclorometano
[208] DCC : N,N'-Diciclohexilcarbodiimida
[209] DEA : Dietilamina
[210] DIPEA : N,N-Diisopropiletilamina
[211] DMF : N,N-Dimetilformamida
[212] DMSO : Dimetil sulfóxido
[213] EDC : Dicloreto de etileno
[214] HATU : Hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H- benzotriazola-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
[215] HCl : Ácido clorídrico
[216] K2CO3 : Carbonato de potássio
[217] MeOH : Metanol
[218] NaBH4 : Borohidreto de sódio
[219] NaOH : Hidróxido de sódio
[220] Na2SO4 : Sulfato de sódio
[221] RT : Temperatura ambiente (25-30 °C)
[222] THF : Exemplos Tetrahidrofurano
[223] Os compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os procedimentos experimentais a seguir, usando materiais e condições apropriadas. Os exemplos a seguir são proporcionados por meio de ilustração apenas, mas não para limitar o âmbito da presente invenção.
[224] Preparação 1:Hidrocloreto de 4-clorometil-1-metil-1H-pirazola
Figure img0028
[225] Etapa 1: A uma solução de éster etílico de ácido 1H-pirazola-4- carboxílico (35,0 g, 0,25 mole) em THF (100 mL) foi adicionada suspensão de hidreto de sódio (17,38 g, 0,43 mole) em Solução de THF (100 mL) sob N2 a 25 °C e agitada por uma hora. Iodeto de metila (24 mL, 0,38 mole) foi adicionado a temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida a 60-65 °C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada em água gelada (200 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL), solução de salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para se obter 1-metil-1H-pirazola-4-carboxilato de etila.
[226] Rendimento: 32,36 g (83 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,30 - 1,33 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,25 - 4,30 (q, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,88 (s, 1H); Massa (m/z): 155,0 (M+H)+.
[227] Etapa-2: Hidreto de alumínio lítio (320 mL, 0,32 mole, 1M em THF) foi adicionado a uma solução resfriada de 1-metil-1H-pirazola-4-carboxilato de etila (32,34 g, 0,21 mole) em THF (300 mL) sob agitação em atmosfera de N2. A mistura de reação foi aquecida a RT e adicionalmente agitada por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, diluída com acetato de etila e tratada com água (25 mL). A mistura foi filtrada através de leito de celite e concentrada sob vácuo para se obter o composto bruto que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash (acetato de etila:metanol (98:2)) para se obter (1-metil-1H-pirazol-4-il)-metanol.
[228] Rendimento: 14,66 g (62 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,98 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,45 (s, 1H); Massa (m/z): 113,1 (M+H)+.
[229] Etapa-3: A uma solução resfriada de (1-metil-1H-pirazol-4-il)- metanol (8,61 g, 0,076 mole) em DCM (100 mL) sob atmosfera de N2, cloreto de tionila (8,7 mL, 0,12 mole) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a RT e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo a 23 - 25 °C para se obter o composto de título.
[230] Rendimento: 12,77 g (99 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,85 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,76 - 4,79 (t, 1H), 4,88 (bs, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,78 (s, 1H).
[231] Preparação 2:4-Bromometil-2-fluoropiridina (I-2)
Figure img0029
[232] A uma solução de 2-fluoro-4-metilpiridina (75,0 g, 0,675 mole) em CCl4 (200 mL) sob atmosfera de N2 a 25 °C foi adicionada N-bromosuccinimida (160 g, 0,90 mole) e peróxido de benzoila (24,52 g, 0,101 mole). A massa de reação foi gradualmente aquecida a 85 °C e agitada por 5 horas nessa temperatura. A massa de reação após resfriamento a RT foi filtrada sob vácuo e lavada com CCl4 (50 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter o resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia flash usando acetato de etila:n-hexano (02:98) para se obter o composto de título.
[233] Rendimento: 35,2 g (27 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4,71 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,42 - 7,43 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,24 - 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H); Massa (m/z): 190,0 (M+H)+, 192,1 (M+H)+.
[234] Preparação 3:4-Bromometil-2,5-difluoropiridina (I-3)
Figure img0030
[235] Etapa-1: A uma solução resfriada a 0 °C de ácido 2,5- difluoroisonicotínico (0,5 g, 0,003 mole) em THF (5 mL) sob N2, foi adicionado hidreto de alumínio lítio (1 M em THF, 3,7 mL, 0,0037 mole) gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a RT e adicionalmente agitada por 1,5 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, diluída com acetato de etila e tratada com água (0,5 mL). A mistura foi filtrada através de leito de celite e concentrada sob vácuo para se obter (2,5-difluoropiridin-4-il)-metanol.
[236] Rendimento: 0,45 g (98 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4,60 (s, 2H), 4,96 (bs, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,78 (s, 1H); Massa (m/z): 145,9 (M+H)+.
[237] Etapa-2: A uma solução resfriada a 0 °C de (2,5-difluoropiridin- 4-il)-metanol (0,45 g, 0,003 mole) em DCM (10 mL) sob N2, foi adicionada tribrometo de fósforo (0,44 mL, 0,0037 mole) gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a RT e agitada por 1,5 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (75 mL), tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e particionada. A camada orgânica foi lavada com água (20 mL), solução de salmoura (20 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para se obter o composto de título.
[238] Rendimento: 0,23 g (37 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,68 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 8,16 (s, 1H); Massa (m/z): 208,1 (M+H)+, 210,1 (M+H)+.
[239] Preparação 4:4-Bromometil-2-cloropiridina (I-4)
Figure img0031
[240] Etapa-1: A uma solução de ácido 2-cloroisonicotínico (2,0 g, 0,012 mole) em DMF (5 mL) sob N2 a 25 °C, foi adicionado hidreto de sódio (0,73 g, 0,015 mole) e agitada por 0,5 hora. Iodeto de metila (1,5 mL, 0,025 mole) foi adicionado a temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 2 horas. A mistura de reação foi dissolvida em água gelada (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para se obter 2-cloroisonicotinato de metila.
[241] Rendimento: 2,1 g (100 %); Massa (m/z): 172,0 (M+H) +, 174,0 (M+H)+.
[242] Etapa-2: A uma solução resfriada de 2-cloroisonicotinato de metila (1,7 g, 0,009 mole) em THF (30 mL) sob N2, foi adicionada borohidreto de lítio (0,43 g, 0,019 mole) em porções. A mistura de reação foi aquecida a RT e adicionalmente agitada por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida; o resíduo foi dissolvido em água gelada (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para se obter o composto bruto que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando acetato de etila:n-hexano (40:60) para se obter (2-cloropiridin-4-il)-metanol.
[243] Rendimento: 1,0 g (71 %); 1H - NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm: 2,29 (bs, 1H), 4,75 (s, 2H), 7,20 - 7,21 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,32 - 8,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H); Massa (m/z): 144,0 (M+H)+, 145,9 (M+H)+.
[244] Etapa-3: (2-cloropiridin-4-il)-metanol foi convertida ao composto de título usando procedimento similar como descrito na etapa-2 da preparação 3.
[245] Rendimento: 0,49 g (85 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4,35 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 8,37 - 8,38 (d, J = 4,9 Hz, 1H); Massa (m/z): 205,9 (M+H)+, 208,0 (M+H)+.
[246] Preparação 5:4-clorometil-3-fluoropiridina (I-5)
Figure img0032
[247] Etapa-1: ácido 3-fluoroisonicotínico foi convertido em (3- fluoropiridin-4-il)-metanol similar ao procedimento descrito na etapa-1 de preparação 3.
[248] Rendimento: 0,19 g (70 %); Massa (m/z): 128,1 (M+H)+.
[249] Etapa-2: A uma solução resfriada de (3-fluoropiridin-4-il)- metanol (0,19 g, 0,001 mole) em DCM (5 mL) sob N2, cloreto de tionila (0,21 mL, 0,003 mole) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a RT e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL), e tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL), solução de salmoura (20 mL) e seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para se obter o composto de título.
[250] Rendimento: 0,12 g (56 %); Massa (m/z): 146,0 (M+H) +, 148,0 (M+H)+.
[251] Preparação 6:1-clorometil-2-fluorobenzeno (I-6) .Cl
Figure img0033
[252] O composto de título, 1-clorometil-2-fluorobenzeno foi sintetizado a partir de ácido 2-fluorobenzóico seguindo o procedimento como descrito na preparação 5.
[253] Rendimento: 0,455 g (100 %); Massa (m/z): 145 (M+H)+, 147,0 (M+H)+.
[254] Preparação 7:Éster 2, 3-difluoro-piridin-4-ilmetil de ácido metanosulfônico (I-7)
Figure img0034
[255] Etapa-1: (2,3-Difluoropiridin-4-il)-metanol foi sintetizado a partir de ácido 2,3-difluoroisonicotínico ao se seguir o procedimento como descrito na preparação 3.
[256] Rendimento: 0,16 g (29 %); Massa (m/z): 146,0 (M+H)+.
[257] Etapa-2: (2,3-Difluoropiridin-4-il)-metanol foi convertido ao composto de título por reagir com cloreto de metanosulfonila e o produto foi usado como tal sem qualquer purificação.
[258] Rendimento: 0,37 g (68 %).
[259] Preparação 8:1-clorometil-3-metoxibenzeno (I-8)
Figure img0035
[260] Etapa-1: À solução de 3-hidroxibenzaldeído (3,0 g, 0,025 mole) em DMF (15 mL) foi adicionada K2CO3 (10,18 g, 0,073 mole) e iodeto de metila (6,93 g, 0,049 mole) a temperatura ambiente e agitada por 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para se obter 3-metoxibenzaldeído.
[261] Rendimento: 3,11 g (93 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,87 (s, 3H), 7,17 - 7,20 (m, 1H), 7,40 - 7,41 (m, 1H), 7,43 - 7,46 (m, 2H), 9,98 (s, 1H).
[262] Etapa-2: A uma solução de 3-metoxibenzaldeído (3,11 g, 0,022 mole) em THF (10 mL) e metanol (20 mL), NaBH4 (1,43 g, 0,042 mole) foi adicionada porção a porção a 0 - 10 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e resfriada em água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para se obter (3-metoxi-fenil)-metanol.
[263] Rendimento: 2,95 g (93 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,85 (s, 3H), 4,69 - 4,71 (m, 2H), 6,85 - 6,88 (m, 1H), 6,96 - 6,97 (m, 2H), 7,28 - 7,32 (m, 1H).
[264] Etapa-3: O composto de título foi sintetizado a partir de (3- metoxifenil)-metanol pelo procedimento descrito na preparação 5.
[265] Rendimento: 3,03 g (78 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,82 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,85 - 6,88 (m, 1H), 6,94 - 6,98 (m, 2H), 7,26 - 7,30 (m, 1H).
[266] Preparação 9:4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc- butila
Figure img0036
[267] Etapa 1: 4-trimetilsilaniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0037
[268] Clorotrimetilsilano (16,3 g, 0,15 mole) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 4-oxo-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (25,0 g, 0,12 mole), trietilamina (42,6 mL, 0,31 mole) em 35 mL de DMF a 25 °C em 20 minutos sob N2. A massa de reação foi aquecida a 90 - 92 °C e mantida por 20 horas. A massa de reação foi permitida resfriar até 25 °C. n-Hexano (120 mL) foi adicionado à massa de reação e neutralizado com solução de bicarbonato de sódio saturada (60 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo a 45 °C para se obter o composto de título. Rendimento: 33,3 g (66 %)
[269] Etapa 2:terc-butil-3-fluoro-4-oxo-piperidina-1-carboxilato
Figure img0038
[270] 4-trimetilsilaniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc- butila (33,3 g, 0,12 mole) foi adicionado gota a gota a Selectfluor® (30,6 g, 0,086 mole) em 250 mL de acetonitrila a temperatura ambiente em 15 minutos. A reação foi exotérmica e a temperatura da massa de reação foi elevada para 60 °C e uma solução clara foi obtida. Após a adição, a massa de reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 horas sob N2. A massa de reação foi diluída com 200 mL de acetato de etila e lavada com solução de salmoura (100 mL x 2). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em rota vac a 45 oC sob vácuo para se obter um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash usando acetato de etila:hexano (40:60) para se obter o composto de título.
[271] Rendimento: 15,2 g (55%);
[272] Etapa 3:terc-Butil-4-(benzilamino)-3-fluoropiperidina-1- carboxilato
Figure img0039
[273] A uma solução clara de 3-fluoro-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,0 g, 0,0138 mole, obtido a partir da etapa 2) em EDC (50 mL), benzil amina (1,77 g, 0,016 mole) foi adicionada e agitada por 2 horas. Triacetoxi borohidreto de sódio (5,86 g, 0,276 mole) foi adicionado a 10 °C. Após a adição, a massa de reação foi agitada por 12 horas sob N2 a temperatura ambiente. A massa de reação foi resfriada em água, basificada com solução de lixívia e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para se obter o resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia flash usando acetato de etila:hexano (20:80) para se obter 4-(benzilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila como diastereômeros cis- e trans- separadamente.
[274] Trans-diastereômero (3a):
Figure img0040
[275] Rendimento: 0,370 g (8,8 %);
[276] 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,45 (s, 9H), 1,60 - 1,70 (m, 2H), 1,96 - 1,99 (m, 1H), 2,79 - 2,91 (m, 3H), 3,78 - 3,81 (m, 1H), 3,88 - 3,91 (m, 2H), 4,22 - 4,27 (m, 1H), 4,36 - 4,39 (m, 1H), 7,24 - 7,35 (m, 5H); Massa (m/z): 309,2 (M+H)+.
[277] Cis-diastereômero (3b):
Figure img0041
[278] Rendimento: 2,02 g (47 %);
[279] 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,38 (s, 9H), 1,44 - 1,68 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,57 - 2,66 (m, 2H), 2,93 - 3,02 (m, 1H), 3,76 - 3,77 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,71 - 4,83 (m, 1H), 7,19 - 7,35 (m, 5H); Massa (m/z): 309,2 (M+H)+.
[280] Trans-diastereômero (3a) obtido a partir da etapa-3 foi submetido a separação quiral usando HPLC quiral ‘Método A’ para se obter dois enantiômeros. trans-Enantiômero-I eluindo a um tempo de retenção de 6,86 minutos e trans-Enantiômero-II eluindo a um tempo de retenção de 11,96 minutos.
[281] De modo similar o cis diastereômero (3b), obtido a partir da etapa-3 foi submetido a separação quiral usando HPLC quiral ‘Método B’ para se obter dois enantiômeros. cis-Enantiômero-I eluindo a um tempo de retenção de 5,76 minutos e cis-Enantiômero-II eluindo a um tempo de retenção de 6,98 minutos.
[282] Etapa-4: 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de cis-terc- Butila (cis-Isômero-I) (I-9a)
[283] A uma solução de cis-Enantiômero-I (como obtido na etapa-3, 2,0 g, 0,06 mole, obtido na etapa acima) em metanol (50 mL), 10 % Pd/C (1,0 g, 0,5 v) foi adicionado em uma porção e agitada por 2 horas sob H2 borbulhamento de gás. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de cis-terc-butila (cis-Isômero-I).
[284] Rendimento: 1,2 g (85 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,38 (s, 9H), 1,50 - 1,54 (m, 2H), 1,69 - 1,70 (m, 2H); 2,76 - 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,45 - 4,63 (m, 1H); Massa (m/z): 219,1 (M+H)+.
[285] Etapa-5: 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de cis-terc- Butila (cis-Isômero-II) (I-9b)
[286] Cis-Enantiômero-II (obtido a partir da etapa 3) foi debenzilado ao se seguir o procedimento acima descrito na etapa 4 para se obter 4-amino-3- fluoropiperidina-1-carboxilato de cis-terc butila (cis-Isômero II).
[287] Rendimento: 1,1 g (83,5 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,38 (s, 9H), 1,42 - 1,54 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,71 - 2,81 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,46 - 4,58 (m, 1H); Massa (m/z): 219,1 (M+H)+.
[288] Etapa-6: 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de trans-terc- Butila (trans-Isômero-I) (I-9c)
[289] trans-Enantiômero-I (obtido a partir da etapa-3) foi debenzilado ao se seguir o procedimento acima descrito na etapa 4 para se obter 4-amino-3- fluoropiperidina-1-carboxilato de trans-terc-butila (trans-Isômero-I).
[290] Rendimento: 0,33 g (96 %);1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,45 (s, 9H), 1,55 - 1,57 (m, 2H), 1,86 - 1,89 (m, 2H), 2,70 - 2,78 (m, 2H), 2,89 - 2,91 (m, 1H), 4,01 - 4,05 (m, 1H), 4,13 - 4,14 (m, 1H), 4,20 - 4,28 (m, 1H); Massa (m/z): 219,1 (M+H)+.
[291] Etapa-7: 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de trans-terc- Butila (trans-Isômero-II) (I-9d)
[292] trans-Enantiômero-II (obtido a partir da etapa-3) foi debenzilado ao se seguir o procedimento acima descrito na etapa 4 para se obter 4-amino-3- fluoropiperidina-1-carboxilato de trans-terc-butil (trans-Isômero-II).
[293] Rendimento: 0,31 g (95 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,45 (s, 9H), 1,52 - 1,57 (m, 2H), 1,86 - 1,89 (m, 2H), 2,75 - 2,80 (m, 2H), 2,86 - 2,94 (m, 1H), 3,98 - 4,04 (m, 1H), 4,11 - 4,16 (m, 1H), 4,20 - 4,28 (m, 1H); Massa (m/z): 219,1 (M+H)+.
[294] Preparação 10: 2, 2, 2-Trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-il)- etanona (I-10)
Figure img0042
[295] A uma solução de 4-fluoroindola (28,75 g, 0,213 mole (preparados de acordo com Org. Synth. 1985, 63, 214) em DMF (200 mL), anidrido trifluoroacético (73,50 g, 0,349 mole) foi adicionada lentamente gota a gota a 0 °C, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 - 10 °C e resfriada lentamente em água gelada (500 mL). A massa de reação foi agitada por 30 minutos. O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com água (500 mL) seguido por n- hexano (500 mL). Os sólidos resultantes foram secos sob vácuo para se obter o composto de título.
[296] Rendimento: 37,25 g (75 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ ppm: 7,03 - 7,07 (m, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 7,39 - 7,41 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 12,91 (s, 1H); Massa (m/z): 230 (M-H)+. Preparação dos Exemplos do composto tendo a fórmula (I)
[297] Exemplo 1:
[298] N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)- 4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida
Figure img0043
[299] Etapa-1: 1- [1-(1-Metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indola- 3-il]-2,2,2-trifluoroetanona
Figure img0044
[300] A uma solução resfriada de 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol- 3-il)-etanona (I-10, 13,30 g, 0,057 mole) em DMF (100 mL) sob N2 foi adicionada K2CO3 (47,06 g, 0,34 mole), Hidrocloreto de 4-clorometil-1-metil-1H-pirazola (13,07 g, 0,078 mole) e os conteúdos foram agitados durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada em água gelada (1000 mL) e extraída com acetato de etila (250 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavada com água (200 mL x 3), solução de salmoura (100 mL) e secas sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para se obter um composto bruto que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando (acetato de etila:n-hexano (80:20)) para se obter 1- [1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)- 4-fluoro-1H-indola-3-il]-2,2,2-trifluoroetanona.
[301] Rendimento: 17,23 g (92 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3,88 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 7,01 - 7,05 (m, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,30 - 7,34 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,91 (s, 1H); Massa (m/z): 326,2 (M+H)+.
[302] Etapa-2: ácido 1-(1-Metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H- indola-3-carboxílico
Figure img0045
[303] Uma mistura de 1- [1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H- indola-3-il]-2,2,2-trifluoroetanona (21,39 g, 0,066 mole) e 4N NaOH aquoso (27,07 g, 0,67 mole) foi aquecida a 98 - 100 °C por 5 horas. A massa de reação foi resfriada a 5 - 10 °C e diluída com 100 mL de água gelada. A camada aquosa foi acidificada com ácido acético a pH ~ 5 a 5 - 10 °C. Os sólidos assim obtidos foram filtrados. Os referidos sólidos foram extraídos a partir da mistura de acetato de etila:metanol (80:20), secos sobre Na2SO4 e concentrados sob vácuo para se obter ácido 1-(1-Metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1H- indola-3-carboxílico.
[304] Rendimento: 16,71 g (93 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3,75 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,87 - 6,92 (m, 1H), 7,17 - 7,22 (m, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,11 (s, 1H); Massa (m/z): 274,3 (M+H)+.
[305] Etapa-3: N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4- ilmetil)-4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida
[306] A uma solução de ácido 1-(1-Metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro- 1H-indola-3-carboxílico (16,70 g, 0,061 mole) em DMF (120 mL) e HATU (29,21 g, 0,077 mole) agitada por 15 minutos seguido por adição de Hidrocloreto de (1S,2S) 2-amino ciclohexanol (11,28 g, 0,074 mole) e DIPEA (49 mL, 0,28 mole) em 15 minutos de intervalo de tempo a temperatura ambiente. Durante a adição de DIPEA a massa de reação se tornou exotérmica. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A massa de reação foi resfriada lentamente em água (800 mL) e agitada por 1 hora. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água (1000 mL). Os referidos sólidos foram extraídos a partir de mistura de acetato de etila:metanol (80:20), secos sobre Na2SO4 e concentrados sob vácuo para se obter os sólidos. Os referidos sólidos foram dissolvidos em acetato de etila (700 mL), agitados a 60 °C e filtrados para remover quaisquer partículas não dissolvidas. O filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter o produto de título.
[307] Rendimento: 17,64 g (78 %); 1H - NMR (DMSQ-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,17 - 1,24 (m, 4H), 1,59 - 1,65 (m, 2H), 1,86 - 1,88 (m, 1H), 1,96 - 1,98 (m, 1H), 3,59 - 3,61 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,70 - 4,71 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 - 6,95 (m, 1H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 2H), 7,50 - 7,52 (d, J = 8,27 Hz, 1H), 7,71 (s, , ,25 1H), 8,00 (s, 1H); Massa (m/z): 371,2 (M+H)+ , D = + 34,8°.
[308] Exemplo 2:
[309] N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-4- fluoro-1H-indola-3-carboxamida
Figure img0046
[310] Etapa-1: ácido 4-fluoro-1H-indola-3-carboxílico
Figure img0047
[311] A 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-etanona (I-10, 18,49 g, 0,080 mole), 4N NaQH aquoso (200 mL, 0,80 mole) foi adicionado a temperatura ambiente e aquecido a 100 °C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada a RT e diluída com água gelada (200 mL). A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (100 mL x 2) e acidificada com HCl diluído a pH ~ 4. Q sólido obtido foi filtrado, lavado com água e n-hexano de cada 100 mL separadamente. Qs sólidos foram secos sob vácuo.
[312] Rendimento: 5,43 g (38 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6,84 - 6,89 (m, 1H), 7,12 - 7,17 (m, 1H), 7,26 - 7,28 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 11,87 (s, 1H), 12,05 (m, 1H); Massa (m/z): 180,2 (M+H)+.
[313] Etapa-2: N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-fluoro-1H-indola-3- carboxamida
Figure img0048
[314] A uma solução de ácido 4-fluoro-1H-indola-3-carboxílico obtido na etapa acima (0,39 g, 0,002 mole) em DMF (15 mL) sob N2 a 25 °C foi adicionada HATU (0,99 g, 0,0026 mole), Hidrocloreto de (1S,2S)-2-aminociclohexanol (0,39 gm, 0,0026 mole), DIPEA (1,5 mL, 0,0026 mole) com 5 minutos de intervalo entre cada adição. A mistura de reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (25 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash (metanol:clorofórmio (03:97)) para se obter o composto de título.
[315] Rendimento: 0,43 g (73 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,17 - 1,25 (m, 4H), 1,60 - 1,66 (m, 2H), 1,87 - 1,97 (m, 2H), 3,37 - 3,39 (m, 1H), 3,59 - 3,64 (m, 1H), 4,73 - 4,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,87 - 6,92 (m, 1H), 7,12 - 7,17 (m, 1H), 7,28 - 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 - 7,45 (t, 1H), 7,91 - 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,88 (s, 1H); Massa (m/z): 277,1 (M+H)+.
[316] Etapa 3:N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-cloropiridin-4- ilmetil)-4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida
[317] A uma solução de N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-fluoro-1H- indola-3-carboxamida (0,24 g, 0,0008 mole) em DMF (5 mL) sob N2 a 25 °C foi adicionado carbonato de potássio (0,37 g, 0,0026 mole), iodeto de potássio (0,014 g, 0,00008 mole), 4-bromometil-2-cloropiridina (I-4, 0,25 g, 0,0012). A mistura de reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada em água gelada (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando metanol:clorofórmio (02:98) para se obter o composto de título.
[318] Rendimento: 1,0 g (76 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,27 - 1,44 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,99 - 7,02 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,33 - 8,34 (d, J = 3,8 Hz, 1H); Massa (m/z): 402,2 (M+H)+.
[319] Exemplos 3 a 19: Os compostos dos Exemplos 3 a 19 foram preparados ao se seguir os procedimentos experimentais como descrito nos Exemplos 1 e 2, com algumas variações não fundamentais
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
[320] Exemplo 20:
[321] N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-metilsulfanil-piridin-4- ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida
Figure img0056
[322] A uma suspensão de N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2- fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Exemplo 8, 0,050 g, 0,00012 mole) em THF (10 mL) trimetóxido de sódio (0,020 g, 0,00029 mole) foi adicionado e aquecido a 60 °C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada a RT e resfriada em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (25 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por TLC preparativa usando acetato de etila para proporcionar o composto de título.
[323] Rendimento: 9,0 mg (16,5 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,24 (m, 5H), 1,60 - 1,66 (m, 2H), 1,87 - 1,90 (m, 1H), 1,94 - 1,97 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 3,34 - 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 6,71 - 6,73 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,86 - 6,92 (m, 1H), 6,97 - 7,02 (m, 2H), 7,65 - 7,68 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,35 - 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H); Massa (m/z): 432,2 (M+H)+.
[324] Exemplo 21:
[325] N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-metilsulfanil-piridin-4- ilmetil)-4-fluoro-1H-indola-3-carboxamida
Figure img0057
[326] O composto de título foi preparado pelo procedimento experimental como descrito no Exemplo 20 usando exemplo 7 com algumas variações não fundamentais.
[327] 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,18 - 1,23 (m, 4H), 1,33 - 1,35 (m, 1H), 1,60 - 1,66 (m, 2H), 1,87 - 1,89 (m, 1H), 1,97 - 1,99 (m, 1H), 3,33 - 3,38 (m, 3H), 3,40 - 3,48 (m, 1H), 4,70 - 4,71 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,79 - 6,81 (m, 1H), 6,92 - 6,97 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 1H), 7,31 - 7,33 (m, 1H), 7,51 - 7,55 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,34 - 8,35 (m, 1H); Massa (m/z): 413,51 (M+H)+.
[328] Exemplo 22:
[329] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4- ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida(Isômero-I)
Figure img0058
[330] Etapa 1: 4-{ [4,7-Difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indola- 3-carbonil]-amino}-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de cis-terc-Butila (Isômero-I)
[331] O composto de título foi sintetizado pelo procedimento descrito no Exemplo 1 etapa (2) usando ácido 1-(2-fluoro-piridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3- carboxílico e 4-amino-3-fluoro-piperdina-1-carboxilato de cis-terc-butila (Isômero-I), (I-9a). O produto bruto obtido foi adicionalmente purificado por cromatografia flash (metanol:DCM (1:99)) para se obter o composto de título.
[332] Rendimento: 1,0 g (83 %). 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,40 (s, 9H), 1,68 - 1,74 (m, 2H), 2,81 - 3,25 (m, 2H), 3,90 - 4,05 (m, 1H), 4,15 - 4,23 (m, 2H), 4,75 - 4,87 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 6,87 - 6,93 (m, 2H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 7,99 - 8,02 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,19 - 8,20 (m, 1H); Massa (m/z): 507,2 (M+H)+.
[333] Etapa 2: Hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2- fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida(Isômero-I)
[334] A uma solução resfriada a 0 - 10 °C do composto acima (0,675 g, 1,328 moles) em DCM (10 mL) sob N2, HCl etéreo (33 % peso/peso, 0,243 g, 6,64 moles) foi adicionado lentamente. Após a adição, a massa de reação foi permitida chegar a 25 °C e foi agitada por 2 horas. A massa de reação foi concentrada sob vácuo. A massa de reação foi triturada com éter dietílico (5 mL x 2), o solvente foi decantado e os sólidos foram secos sob vácuo para se obter o composto de título.
[335] Rendimento: 0,650 g (96,5 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,88 - 2,01 (m, 2H), 3,12 - 3,18 (m, 2H), 3,58 - 3,63 (m, 2H), 4,30 - 4,38 (m, 1H), 5,01 - 5,13 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 6,86 - 6,94 (m, 2H), 6,99 - 7,05 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,19 - 8,21 (m, 2H), 8,60 - 8,63 (m, 1H), 9,06 - 9,08 (m, 1H); Massa (m/z): 407,2 M+H)+.
[336] Exemplo 23:
[337] hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4- ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida(Isômero-II)
Figure img0059
[338] Etapa 1: 4-{ [4,7-difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indola-3- carbonil]-amino}-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de cis-terc-butila (Isômero-II)
[339] O composto de título foi sintetizado pelo procedimento descrito no Exemplo 1 etapa (2) usando ácido 1-(2-fluoro-piridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3- carboxílico e 4-amino-3-fluoro-piperdina-1-carboxilato de cis-terc-butila (Isômero-II), (I-9b). O produto bruto obtido foi adicionalmente purificado por cromatografia flash (metanol:DCM (1:99)) para se obter o composto de título.
[340] Rendimento: 0,092 g (85 %). 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,48 (s, 9H), 1,86 - 1,88 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,47 - 3,49 (m, 2H), 4,28 - 4,38 (m, 1H), 4,73 - 4,85 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,85 - 6,88 (m, 3H), 7,36 - 7,51 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,16 - 8,18 (d, J = 5,1 Hz,1H); Massa (m/z): 507,2 (M+H)+.
[341] Etapa 2: Hidrocloreto de cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2- fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida(Isômero-II)
[342] O composto de título foi sintetizado pelo procedimento descrito no exemplo 22, etapa 2 usando 4-{ [4,7-difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indola-3- carbonil]-amino}-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Isômero-II).
[343] Rendimento: 0,039 gm (97,2 %). 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,87 - 2,04 (m, 2H), 3,12 - 3,18 (m, 2H), 3,58 - 3,63 (m, 2H), 4,30 - 4,38 (m, 1H), 5,01 - 5,13 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 6,86 - 6,94 (m,2H), 6,99 - 7,05 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,19 - 8,21 (m, 2H), 8,60 - 8,63 (m, 1H), 9,06 - 9,08 (m, 1H); Massa (m/z): 407,2 (M+H)+.
[344] Exemplo 24:
[345] hidrocloreto de trans- N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2- fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I)
Figure img0060
[346] Etapa 1: 4-{ [4,7-Difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indola- 3-carbonil]-amino}-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de trans-terc-Butila (Isômero-I)
[347] O composto de título foi sintetizado pelo procedimento descrito no Exemplo 1, etapa (2) usando ácido 1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3- carboxílico e 4-amino-3-fluoropiperdina-1-carboxilato de trans-terc-butila (Isômero-I), (I- 9c). O produto bruto obtido foi adicionalmente purificado por cromatografia flash (metanol:DCM (1:99) para se obter o composto de título.
[348] Rendimento: 0,05 g (60 %). 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,47 (s, 9H), 1,58 - 1,62 (m, 2H), 2,22 - 2,26 (m, 1H), 3,18 - 3,23 (m, 2H), 3,79 - 3,82 (m, 1H), 4,38 - 4,40 (m, 1H), 4,41 - 4,54 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,85 - 6,89 (m, 3H), 7,14 - 7,21 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,16 - 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H); Massa (m/z): 507,3 (M+H).
[349] Etapa 2: Hidrocloreto de trans-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2- fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-I)
[350] O composto de título foi sintetizado pelo procedimento descrito no exemplo 22, etapa (2) usando 4-{ [4,7-difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indola-3- carbonil]-amino}-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de trans-terc-butila (Isômero-I).
[351] Rendimento: 0,035 g (90 %). 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,78 - 1,82 (m, 1H), 2,11 - 2,13 (m, 1H), 3,12 - 3,18 (m, 1H), 3,26 - 3,29 (m, 2H), 3,56 - 3,59 (m, 1H), 4,33 - 4,34 (m, 1H), 4,79 - 4,92 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 6,85 - 6,93 (m, 2H), 6,99 - 7,05 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,19 - 8,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,35 - 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,05 (bs, 1H), 9,25 (bs, 1H); Massa (m/z): 407,2 (M+H)+.
[352] Exemplo 25:
[353] hidrocloreto de trans-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin- 4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-II)
Figure img0061
[354] Etapa 1: 4-{ [4,7-difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indola-3- carbonil]-amino}-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de trans-terc-Butila (Isômero-II)
[355] O composto de título foi sintetizado pelo procedimento descrito no Exemplo 1, etapa (2) usando ácido 1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3- carboxílico e 4-amino-3-fluoro-piperdina-1-carboxilato de trans-terc-butila (Isômero-II), (I- 9d). O produto bruto obtido foi adicionalmente purificado por cromatografia flash (metanol:DCM (1:99) para se obter o composto de título.
[356] Rendimento: 0,05 g (90 %). 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1,48 (s, 9H), 1,86 - 1,88 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,47 - 3,49 (m, 2H), 4,28 - 4,38 (m, 1H), 4,73 - 4,85 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,85 - 6,88 (m, 3H), 7,36 - 7,51 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,16 - 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H); Massa (m/z): 507,2 (M+H)+.
[357] Etapa 2: Hidrocloreto de trans-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2- fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-II)
[358] O composto de título foi sintetizado pelo procedimento descrito no exemplo 22, etapa (2) usando 4-{ [4,7-difluoro-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-indola-3- carbonil]-amino}-3-fluoro-piperidina-1-carboxilato de trans-terc-butila (Isômero-II).
[359] Rendimento: 0,035 g (90 %). 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,78 - 1,82 (m, 1H), 2,11 - 2,13 (m, 1H), 3,13 - 3,18 (m, 1H), 3,25 - 3,29 (m, 2H), 3,55 - 3,59 (m, 1H), 4,33 - 4,34 (m, 1H), 4,78 - 4,92 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 6,85 - 6,93 (m, 2H), 6,99 - 7,05 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,19 - 8,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,35 - 8,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,05 (bs, 1H), 9,24 (bs, 1H); Massa (m/z): 407,2 (M+H)+.
[360] Exemplos 26 a 46: Os compostos de Exemplos 26 a 46 foram preparados ao se seguir os procedimentos experimentais como descrito nos Exemplos 22- 25, com algumas variações não fundamentais
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[361] Exemplo 47
[362] cis-N-(3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7- difluoro-1H-indola-3-carboxamida (Isômero-II)
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[363] O composto de exemplo 23 (0,033 g, 0,000074 moles) foi dissolvido em água gelada (5,0 mL) e o pH foi ajustado a ~ 8,0 usando 2M de solução de bicarbonato de sódio (0,5 mL) a 5 - 10 °C. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (5 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL) e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para se obter o composto de título.
[364] Rendimento: 0,030 g (99,3 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,62 - 1,68 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,67 - 2,81 (m, 2H), 2,93 - 2,96 (m, 1H), 3,08 - 3,14 (m, 1H), 4,05 - 4,14 (m, 1H), 4,60 - 4,72 (d, 1 H), 5,67 (s, 2H), 6,87 - 6,94 (m, 2H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 7,87 - 7,91 (t, 1H), 8,16 - 8,19 (m, 2H); Massa (m/z): 407,2 (M+H)+.
[365] Exemplos 48 a 71: Os compostos a seguir dos exemplos 48 a 71 podem ser preparados a partir dos compostos de sal de hidrocloreto dos exemplos 22 a 46 ao se seguir o procedimento experimental como descrito no Exemplo 47.
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[366] Dados biológicos
[367] Exemplo 72:
[368] Determinação de dos valores de EC50 de potência alostérica para o Receptor muscarínico M1:
[369] Uma linhagem celular de células CHO estável que expressa receptor muscarínico M1 humano recombinante e sistema reportador pCRE-Luc foi usado para teste de ligação com base em célula. O teste oferece uma abordagem com base não radioativa para determinar a ligação de um composto a GPCRs. Nesse teste específico, o nível de AMP cíclico intracelular que é modulado por ativação ou inibição do receptor é medido. As células recombinantes portam o gene reportador de luciferase sob o controle do elemento de resposta cAMP.
[370] As células acima foram desenvolvidas em placas brancas de fundo claro com 96 cavidades em meio Hams F12 que contém 10% soro bovino fetal (FBS). Antes da adição dos compostos ou agonista padrão, as células foram privadas de soro durante a noite. Concentrações crescentes dos compostos de teste foram adicionadas junto com EC20 de acetilcolina em meio OptiMEM às células. A incubação foi continuada a 37 °C em incubador de CO2 por 4 horas. O meio foi removido e as células foram lavadas com salina tamponada a fosfato. As células foram lisadas e a atividade de luciferase foi medida em um Luminômetro. As unidades de luminescência foram traçadas com relação às concentrações do composto usando o software Graphpad. Os valores de EC50 dos compostos foram definidos como as concentrações necessárias para a estimulação de atividade de luciferase por 50 % em presença de EC20 de acetilcolina e os resultados são proporcionados na Tabela 1. Tabela 1:
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[371] Exemplo 73:
[372] Teste de ligação a proteína
[373] As frações não ligadas das novas entidades químicas no plasma, homogenato cerebral e microssomos do fígado foram determinadas usando diálise de alta produtividade (diálise HT). Em suma, as membranas de diálise foram embebidas em água deionizada por 20 minutos e então em água deionizada com 30% de etanol por 15 minutos e finalmente em tampão de fosfato até o uso. As membranas foram enxaguadas em tampão de fosfato antes da montagem. As membranas foram dispostas em camadas entre barras de teflon de montagem de diálise. As soluções de estoque dos compostos de teste foram preparadas a 10 mM em DMSO, diluída a 1 mM em acetonitrila e adicionalmente diluída a 100 μM em mistura de água e acetonitrila (1:1 v/v). Plasma humano (grupo de 3) foi preparado a partir de sangue humano (3 doadores) por centrifugar a 4000 rpm por 10 minutos a 4 °C. Sangue de rato e de cão foram obtidos no dia do estudo e centrifugado para se obter plasma. Cérebros de rato foram isolados, limpos e homogenizados com 2 volumes de tampão (diluição de 3 vezes). Microssomas do fígado foram preparados a 0,5 mg/mL em tampão de fosfato (100 mM, pH 7,4). As câmaras de dialisado foram carregadas com 150 μL de 100 mM de tampão de fosfato (pH 7,4) em triplicata. As câmaras de matriz foram carregadas com 150 μL de plasma ou homogenado cerebral ou suspensão microssomal enriquecida com os compostos de teste em uma concentração final de 1 μM. 50 μL da amostra foi removido a partir de ambas as câmaras a 0 h. A placa foi selada e incubada a 37 °C por 6 h a 100 rpm. Após 6 h, 50 μL da amostra foi removido a partir de ambas as câmaras. Volumes iguais de tampão ou plasma humano/suspensão microssomal foram adicionados ao plasma/microssomal e amostras de tampão respectivamente para criar matrizes de amostra idêntica para análise. As amostras foram precipitadas com 150 μL de acetonitrila que contém fluoxetina como um padrão interno. Todas as amostras foram centrifugadas a 10000 rpm por 10 minutos a 4 °C. Os sobrenadantes foram analisados por LC-MS/MS e os resultados são proporcionados na Tabela 2. Tabela 2:
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[374] Exemplo 74:
[375] Estudo de Farmacocinética do Roedor
[376] Ratos machos Wistar (260 ± 50 gramas) foram usados como animais experimentais. Os animais foram alojados individualmente em gaiolas de polipropileno. Dois dias antes do estudo, os ratos machos Wistar foram anestesiados com isoflurano por colocação cirúrgica de um cateter na veia jugular. Os ratos foram aleatoriamente divididos para dosagem oral (3 mg/kg) e intravenosa (i.v.) (1 mg/kg) (n = 3/grupo) e jejuaram durante a noite antes da dosagem oral (p.o.). Entretanto, os ratos alocados para dosagem intravenosa alimento e água foram proporcionados ad libitum.
[377] Em um ponto predeterminado, sangue foi coletado através da veia jugular e reabastecido com um volume equivalente de solução salina normal. O sangue coletado foi transferido tubo eppendorf marcado que contém 10 μL de heparina como um anticoagulante. Tipicamente as amostras de sangue foram coletadas nos pontos de tempo a seguir:0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, e 24 horas após a dosagem. O sangue foi centrifugado a 4000 rpm por 10 minutos. O plasma foi separado e armazenado congelado a -80 °C até o momento da análise. As concentrações dos compostos de teste foram quantificadas no plasma por método LC-MS/MS qualificado usando uma técnica de extração adequada. Os compostos de teste foram quantificados em uma faixa de calibragem em torno de 1-1000 ng/mL em plasma. As amostras de estudo foram analisadas usando amostras de calibragem em lote e amostras de controle de qualidade espalhadas pelo lote.
[378] Os parâmetros farmacocinéticos Cmax, AUCt, T1/2, Depuração e Biodisponibilidade (%F) foram calculados por modelo não compartimental usando um modelo não compartimental padrão por usar o pacote de software de versão Phoenix WinNonlin 6,0,2 ou 6,0,3 e os resultados são registrados na Tabela 3. Tabela 3:
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ROA - Via de Administração
[379] Exemplo 75:
[380] Estudo de penetração no cérebro de roedores
[381] Ratos machos Wistar (260 ± 40 gramas) foram usados como os animais experimentais. Três animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram abastecidos com água e alimento ad libitum através do experimento e mantidos com um ciclo de 12 horas de luz/escuro.
[382] A penetração no cérebro foi determinada de modo distinto em ratos. Um dia antes da dosagem do dia, os ratos machos Wistar foram aclimatados e aleatoriamente agrupados de acordo com seu peso. Em cada ponto no tempo (0,5, 1 e 2 horas) n = 3 animais foram usados.
[383] Os compostos de teste foram formulados com antecedência de modo adequado e administrados por via oral a (equivalente de base livre) 3 mg/kg. Amostras de sangue foram removidas por meio de punção cardíaca por usar anestesia com isoflurano. Os animais foram sacrificados para coletar o tecido cerebral. O plasma foi separado e as amostras cerebrais foram homogenizadas e armazenadas congeladas a - 20 °C até a análise. As concentrações dos compostos de teste no plasma e no cérebro foram determinadas usando método LC-MS/MS.
[384] Os compostos de teste foram quantificados em plasma e homogenado cerebral por método LC-MS/MS qualificado usando uma técnica de extração adequada. Os compostos de teste foram quantificados em uma faixa de calibragem de 1- 500 ng/mL em plasma e homogenado cerebral. As amostras de estudo foram analisadas usando amostras de calibragem em lote e amostras de controle de qualidade espalhadas através do lote. A extensão da relação cérebro-plasma foi calculada (Cb/Cp) e os resultados são registrados na Tabela 4. Tabela 4:
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[385] Exemplo 76:
[386] Modelo de Tarefa de Reconhecimento de Objeto
[387] As propriedades de aumento de cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas por se usar o presente modelo.
[388] Ratos machos Wistar (8- 10 semanas de idade) foram usados como os animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos em 20 % de privação de alimento a partir de um dia antes da experimentação. Água foi proporcionada ad libitum através do experimento. Os animais foram mantidos com um ciclo de 12 horas de luz/escuro em um ambiente com temperatura e umidade controladas. O experimento foi realizado em um campo aberto produzido de acrílico. Os ratos foram habituados a arenas individuais (campo aberto) por 1 hora na ausência de quaisquer objetos no dia 1.
[389] Um grupo de 12 ratos recebeu o veículo e outro conjunto de animais recebeu o composto tendo a fórmula (I), antes dos testes familiar (T1) e de escolha (T2). Durante a fase de familiarização, (T1), os ratos foram dispostos individualmente na arena por 3 minutos, na qual dois objetos idênticos (a1 e a2) foram posicionados a 10 cm a partir da parede. 24 horas após T1, um ensaio para testes de memória a longo prazo foi realizado. Os mesmos ratos foram dispostos na mesma arena que foram dispostos no Teste T1. Durante a fase de escolha (T2) os ratos foram permitidos explorar a arena por 3 minutos na presença de uma cópia do objeto familiar (a3) e um objeto novo (b). Durante os testes T1 e T2, as explorações de cada objeto (definida como cheirar, lamber, mascar ou ter movido as vibrissas ao mesmo tempo em que orientou o nariz em direção do objeto a uma distância de menos do que 1 cm) foram registrados usando cronômetro.
[390] T1 é o tempo total usado para explorar os objetos familiares (a1 + a2).
[391] T2 é o tempo total usado para explorar o objeto familiar e o novo objeto (a3 + b).
[392] Índice de discriminação = Tempo usado com o novo objeto / (tempo usado com o objeto novo e familiar).
[393] O teste de reconhecimento de objeto foi realizado como descrito por Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59 e os resultados são proporcionados na Tabela 5. Tabela 5:
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[394] Exemplo 77:
[395] Modelo de Tarefa de Reconhecimento de Objeto - Desafio de Escopolamina
[396] As propriedades de aumento de cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas por usar o presente modelo.
[397] Ratos machos Wistar (8- 10 semanas de idade) foram usados como os animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos em 20 % de privação de alimento a partir de um dia antes de experimentação. Água foi proporcionada ad libitum através do experimento. Os animais foram mantidos com um ciclo de 12 horas de luz/escuro em um ambiente com temperatura e umidade controladas. O experimento foi realizado em um campo aberto produzido de acrílico. Os ratos foram habituados a arenas individuais (campo aberto) por 1 hora na ausência de quaisquer objetos no dia 1.
[398] Os ratos receberam veículo ou veículo e escopolamina ou o composto da fórmula (I) e escopolamina, antes do teste familiar (T1). Durante a fase de familiarização, (T1), os ratos foram dispostos individualmente na arena por 3 minutos, na qual dois objetos idênticos (a1 e a2) foram posicionados a 10 cm a partir da parede. 3 minutos após T1, o ensaio para o teste de memória foi realizado. Os mesmos ratos foram dispostos na mesma arena que foram dispostos no Teste T1. Durante a fase de escolha (T2) ratos foram permitidos explorar a arena por 3 minutos na presença de uma cópia do objeto familiar (a3) e um objeto novo (b). Durante os testes T1 e T2, as explorações de cada objeto (definidas como cheirar, lamber, mascar ou ter movido as vibrissas ao mesmo tempo em que orientou o nariz em direção do objeto a uma distância de menos do que 1 cm) foram registrados usando um cronômetro.
[399] T1 é o tempo total usado para explorar os objetos familiares (a1 + a2).
[400] T2 é o tempo total usado para explorar o objeto familiar e o novo objeto (a3 +b).
[401] Índice de discriminação = Tempo usado com o novo objeto/(tempo usado com o objeto novo e familiar). Tabela 6:
Figure img0092
[402] Exemplo 78:
[403] Tarefa de condicionamento de medo contextual
[404] O experimento foi realizado por um período de dois dias. No dia 1, os ratos foram dispostos na câmara de comportamento operante e permitidos aclimatar por 2 minutos. Os ratos receberam um choque no pé inevitável (estímulo não condicionado (US): choque elétrico de 0,5 - 0,7 mA por 3 segundos). Em seguida de um intervalo de 1 minuto, os choques foram repetidos para enviar um total de três US. Os ratos foram administrados veículo ou composto de teste pós treinamento. Escopolamina (0,3 mg/kg, s.c.) foi administrada 120 minutos após o treinamento.
[405] No dia 2, os ratos foram dispostos na câmara de comportamento operante e tempo de congelamento total foi registrado por um período de 5 minutos. Os resultados são proporcionados na figura 1.
[406] Exemplo 79:
[407] Estimativa dos níveis de sAPPα cortical no cérebro do rato
[408] Procedimento Experimental:
[409] Ratos machos Wistar (250 ± 45 gramas) foram aleatoriamente divididos em diferentes grupos de tratamento (n = 5 por grupo). O grupo de ratos de controle foi administrado com uma injeção intraperitoneal (i.p.) de veículo (99,75 % de 0,25 % e hidroxietilcelulose HHX + 0,25 % de Tween 80 para os exemplos 8 e 22; 5 % de Pharmasolve + 45 % de Propileno glicol + 50 % polietileno glicol-400 por exemplo 1). Os ratos nos grupos de tratamento foram alocados a uma dose do composto de teste e administrados com uma única injeção intraperitoneal do composto de teste (volume de dose de 2 mL/kg). Os ratos foram sacrificados por deslocamento cervical a 60 minutos após o tratamento. Os cérebros foram rapidamente isolados e o córtex foi dissecado a -20 °C. O córtex foi imediatamente mantido em gelo seco e pesado antes de ser armazenado a -80 °C até a quantificação de sAPPα usando Teste de imunoabsorção ligado a enzima (ELISA).
[410] Preparação da amostra:
[411] 1. Tabletes com um coquetel de inibidor de protease (mini completo, Make- Roche; 1 tablete para 8 mL) foram adicionados à Salina Tamponada a Tris (TBS) antes de usar o tampão para processamento do tecido.
[412] 2. Os tecidos corticais foram rapidamente resfriados descongelados e homogenizados em cinco volumes de TBS e a solução foi centrifugada a 15,000 rpm a 4 °C por 90 minutos.
[413] 3. O sobrenadante foi descartado e homogenizados em cinco volumes de TBS. Amostras foram centrifugado a 15,000 rpm a 4 °C por 30 minutos.
[414] 4. O sobrenadante foi descartado e precipitado foi sonicado em dez volumes de 50 mM de tampão Tris (pH: 7,6) que contém 6 M de Guanidina-HCl. A sonicação foi repetida quatro vezes com duração de cinco segundo a cada vez.
[415] 5. A mistura resultante foi incubada a temperatura ambiente por 30 minutos e centrifugado a 15,000 rpm a 4°C por 30 minutos. O sobrenadante foi diluído 100 vezes com tampão EIA antes da adição nas placas de ELISA pré-revestidas.
[416] Medição de sAPPα pelo kit de ELISA:
[417] Para investigar o papel de um tratamento agudo do composto de teste nos níveis de sAPPα, a expressão da referida proteína foi medida em amostras obtidas a partir de homogenados cerebrais de ratos tratados e não tratados por empregar teste ELISA. Todo o procedimento foi seguido como descrito no manual do kit de ELISA (Camundongo/Rato sAPPα (altamente sensível) kit de teste, Número de catálogo: JP27419, Immuno-Biological Laboratories Co. Ltd, Hamburg, Germany).
[418] Análise estatística:
[419] As análises estatísticas foram realizadas usando o Graph Pad Prism (Versão 4). Os resultados são expressos como níveis de Média ± SEM de sAPPα expressos como percentuais de valores de controle obtidos a partir de ratos tratados com veículo. A significância estatística após o tratamento foi avaliada usando ANOVA de uma via seguida por teste pós Dunnett e o nível de significância foi ajustado abaixo do valor p menos do que 0,05 e os resultados são registrados na Tabela 7. Tabela 7: Efeito dos compostos de teste nos níveis corticais de sAPPα em ratos machos Wistar.
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[420] Os valores são média ± SEM (n = 5/ grupo). **p < 0,01 Vs Veículo (teste pós Dunnett).
[421] Exemplo 80:
[422] Modulação do fluxo sanguíneo cerebral em córtex frontal:
[423] O efeito de composto de teste na modulação do fluxo sanguíneo cerebral foi avaliado usando ratos.
[424] Os ratos foram aclimatados ao ambiente do laboratório por pelo menos 7 dias. Os ratos (300 - 350 gramas) foram alojados em um grupo de quatro em um ambiente controlado (Temperatura = 21 ± 3 °C; Umidade = 30-70 %) e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro com as luzes ligadas às 07:00 AM. Alimento e água foram proporcionados ad libitum.
[425] Os ratos foram anestesiados com 12% de uretano (i.p.). A temperatura nuclear corporal do animal foi mantida a 37 °C por meio de uma almofada de aquecimento e uma sonda de temperatura retal. Uma pequena incisão foi produzida em um lado ventral do membro impedido e a veia femoral foi canulada com um tubo PE10 para a aplicação do fármaco. Então o animal foi disposto em um quadro estereotáxico e uma incisão na linha mediana foi produzida para expor o crânio. Um orifício de trepanação foi perfurado sobre o córtex frontal (coordenadas estereotáxicas 1 mm anterior e 4 mm lateral ao bregma). Oxigênio foi fornecido através do cone nasal do aparelho eseterotáxico que foi conectado ao fornecimento gasoso controlado com um fluxo de 200 mL/minuto. Uma sonda de Doppler a Laser (AD Instruments Inc) foi disposta sobre o orifício para monitor o fluxo sanguíneo cerebral. A sonda de Doppler a Laser foi conectada a um sistema de aquisição de dados computadorizado (PowerLab 16/30, AD Instruments Inc). O veículo ou composto de teste foi administrado por via intravenosa após o fluxo sanguíneo cerebral ficar estável por 30 minutos. O fluxo sanguíneo cerebral foi coletado por 90 minutos adicionais. Os dados obtidos foram calculados como um aumento percentual com relação ao nível de fluxo de sangue basal restante. O composto dos dados de teste foi comparado com o grupo de controle usando ANOVA de uma via seguido pelo pós-teste de Bonferroni.
[426] Referência:
[427] Psychopharmacology (Berl). 2013, 225, 21 - 30.
[428] Resultado:
[429] Exemplo 1 significantemente aumentou o fluxo sanguíneo cerebral como mostrado na figura 2.

Claims (9)

1. Composto fluoroindola tendo a fórmula (I),
Figure img0094
caracterizado pelo fato que
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em que * representa o ponto de fixação; R3 é flúor ou hidrogênio; R4 é halogênio, S-CH3 ou hidrogênio; R5 é -CH3, CONH2, CONHCH3ou hidrogênio; a é 1 ou 2; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que:
Figure img0096
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que:
Figure img0097
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro- 1H-indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-Cloropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1 H- indola-3-carboxamida; N-[(1 R ,2 R )-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro- 1H-indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-metil-1H-indazol-3-ilmetil)-4,7- difluoro-1 H-indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-4,7- difluoro-1 H-indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-Cloropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro - 1H-indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1 H- indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro- 1H-indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(3-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1 H- indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(5-fluoropiridin-4-ilmetil)-4,7-difluoro- 1H-indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(2,5-difluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro- 1H-indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil] 1-(2,5-difluoro-piridin-4-ilmetil)-4,7- difluoro-1 H-indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(2,3-difluoropiridin-4-ilmetil)-4-fluoro- 1H-indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-piridin-4-ilmetil)-4-fluoro-1 H-indola- 3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(1 H-pirazol-4-ilmetil)-4-fluoro-1 H- indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-bromotiazol-5-ilmetil)-4-fluoro-1H- indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4- fluoro-1 H-indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(benzotiazol-6-ilmetil)-4-fluoro-1H- indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil] 1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-ilmetil)-4- fluoro-1H-indola-3-carboxamida; N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-metilsulfanil-piridin-4-ilmetil)-4,7- difluoro-1 H-indola-3-carboxamida; e N-[(1 S ,2 S )-2-hidroxiciclohexil]-1-(2-metilsulfanil-piridin-4-ilmetil)-4- fluoro-1 H-indola-3-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de condições clínicas mediadas por receptor M1 muscarínico selecionado a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, dor ou distúrbios do sono.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma desordem relacionada a receptor M1 Muscarínico.
8. Composto para uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato que a desordem relacionada a receptor M1 Muscarínico é selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, dor ou distúrbios do sono.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para uso na modulação alostérica positiva do receptor M1 Muscarínico.
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