CN108026073B - 作为毒蕈碱性m1受体正向别构调节剂的氟吲哚衍生物 - Google Patents

作为毒蕈碱性m1受体正向别构调节剂的氟吲哚衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为毒蕈碱性M1受体正向别构调节剂的式(I)化合物或立体异构体和可药用盐。本发明还涉及制备此类化合物的方法和包含此类化合物的药物组合物。本发明化合物可用于治疗与毒蕈碱性M1受体相关的多种疾病。(式I)(I)
Figure DDA0001594191150000011

Description

作为毒蕈碱性M1受体正向别构调节剂的氟吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及作为毒蕈碱性M1受体正向别构调节剂(muscarinic M1 receptorpositive allosteric modulator，M1 PAM)的式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐。本发明还描述了制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途。
背景技术
毒蕈碱性乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptor，mAChR)属于A类G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)家族，其在全身广泛表达。迄今已经鉴定了响应于内源性神经递质乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)的5个亚型，称为M1至M5。它们在调节中枢和外周神经系统的许多重要功能(包括认知功能)活动中发挥关键作用。M1、M3和M5与Gq偶联，而M2和M4通过Gi/o与下游信号传导途径和相关效应系统偶联(CriticalReviews in Neurobiology，1996，10，69-99；Pharmacology&Therapeutics，2008，117，232-243)。M2和M3在外周高度表达，并且已知参与胃肠(gastrointestinal，GI)运动和副交感神经反应，如唾液分泌(Life Sciences，1993，52，441-448)。M1毒蕈碱性受体主要在参与认知的脑区域(例如皮质、海马和杏仁核)中表达，并因此预期选择性激活M1受体会加强认知性能(Annals of Neurology，2003，54，144-146)。
占诺美林(Xanomeline)是对M1和M4亚型具有合理选择性的毒蕈碱性乙酰胆碱受体激动剂，其在临床阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)试验中对认知产生显著作用(Alzheimer Disease and Associated Disorders，1998，12(4)，304-312)，尽管胃肠副作用导致临床试验中的高脱试率(dropout rate)。毒蕈碱性受体亚型之间在其正构(orthosteric)乙酰胆碱配体结合位点具有高度保守性，这使得难以鉴定M1选择性激动剂。
为了规避该选择性和安全性问题，作为替代的方法由开发在较不保守的别构结合位点发挥作用的M1 PAM组成。Merck报道了M1 PAM PQCA(1-{[4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]甲基}-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸)的开发。相对于其他毒蕈碱性受体亚型，该化合物对M1具有高选择性，并发现其在数种临床前认知模型中有效(Psychopharmacology，2013，225(1)，21-30)，在等于或小于与改善认知所需的最小有效剂量相差五倍的剂量下没有胃肠副作用。在临床前研究中，证明M1激活提高了脑中的神经递质乙酰胆碱浓度。此外，通过将APP处理转向非淀粉样蛋白生成性α-分泌酶途径和通过降低τ(tau)过度磷酸化，M1激活具有作为AD的疾病修饰治疗(disease-modifying therapy)的潜力。已经证明，M1受体的正向别构调节剂在体外提高sAPPα的产生(The Journal of Neuroscience，2009，29，14271-14286)。因此，M1 PAM提供了靶向AD和精神分裂症中认知缺陷的症状治疗和疾病修饰治疗二者的方法。
PCT专利申请公开WO2015049574A1、WO2015044072A1、WO2015028483、WO2007067489和WO2011149801已公开了一些M1 PAM化合物。PCT专利申请WO2001058869和美国专利US4616009公开了一些可用于药物的吲哚化合物。虽然迄今已在文献中公开了数种M1 PAM，但没有作为M1 PAM发挥作用的药物投放市场。
对于在中枢神经系统(central nervous system，CNS)中具有预期作用的药物，该化合物应穿过血脑屏障，或者换句话说，化合物应具有脑渗透特性。普遍接受的假说是，未结合或游离药物可用于与脑中的药理学和毒理学靶标相互作用。该假说在药代动力学中被称为游离药物假说(Current Opinion in Drug Discovery&Development，2005，8，505-512；Expert Opinion on Drug Discovery，2007，2，51-64；Pharmaceutical Research，2008，25，1737-1750；Current Drug Metabolism，2008，9，46-59；Journal ofPharmaceutical Sciences，2010，99，1107-1122)。
尽管现有技术公开了可用于治疗CNS相关疾病的M1 PAM化合物，但存在差的脑渗透性和游离级分可用性的问题。因此，对于发现和开发具有良好的脑渗透性和充分的游离级分的新的M1 PAM具有未满足的需求和范围。这样的化合物可在低得多的剂量下具有效力，从而提高了高于疗效剂量的安全性界限(margin of safety)。本发明的M1 PAM化合物解决了脑渗透以及脑中游离级分可用性的问题，因此在治疗CNS相关疾病中非常有效。
发明内容
在第一方面，本发明涉及式(I)化合物的M1受体PAM或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，
Figure BDA0001594191130000031
其中：
R1是
Figure BDA0001594191130000032
R2是
Figure BDA0001594191130000033
前提是：当R1是
Figure BDA0001594191130000034
时，则R2不是
Figure BDA0001594191130000035
其中*表示连接点；
R3是氟或氢；
R4是卤素、-S-CH3或氢；
R5是-CH3、-CH2CH2F或氢；
R6卤素、-O-CH3或氢；
a是1或2；并且
b是1或2。
另一方面，本发明涉及用于制备式(I)化合物或其立体异构体和可药用盐的方法。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其立体异构体和可药用盐，以及可药用赋形剂或载体。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体和可药用盐，其用作M1 PAM。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体和可药用盐，其用于治疗选自AD、精神分裂症、认知障碍、疼痛或睡眠障碍的多种疾病。
另一方面，本发明涉及用于治疗与毒蕈碱性M1受体相关的疾病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体和可药用盐。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体和可药用盐用于制备用于治疗与毒蕈碱性M1受体相关的疾病的药物的用途。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物，其用于毒蕈碱性M1受体的正向别构调节(positive allosteric modulation)。
附图简述
图1：受试化合物对情境性恐惧条件反射任务(contextual fear conditioningtask)的影响
图2：受试化合物对额叶皮质中脑血流调节的影响
发明详述
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
短语“治疗有效量”定义为本发明化合物的以下量：(i)治疗特定疾病、病症或障碍，(ii)消除特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状，(iii)延迟本文中所述特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发作。
本文中使用的术语“同位素形式”是指其中式(I)化合物的一个或更多个原子被其各自的同位素替换的式(I)化合物。例如，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。
本文中使用的术语“立体异构体”是指在其原子的空间排布中不同的式(I)化合物的异构体。本文中公开的化合物可作为单一立体异构体、外消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。所有这样的单一立体异构体、外消旋体及其混合物都旨在在本发明的范围内。
本文中使用的术语“可药用盐”是指活性化合物(即式I的化合物)的盐，并且根据本文中所述化合物上存在的特定取代基，通过与合适的酸或酸衍生物反应来制备。
WO2015044072A1专利申请公开了作为M1 PAM化合物的吲哚衍生物。基于该专利中公开的可用体外数据，在我们的实验室中合成了三种最强效化合物(实施例编号30、76和77)，并在Wistar大鼠中测试了其药代动力学和脑渗透特性。发现所有三种化合物具有差的脑渗透性。这使得这些化合物对于治疗CNS疾病不太理想。本发明的M1 PAM化合物具有脑渗透和/或脑中可用的游离级分，这将使它们成为进一步开发用于CNS疾病之治疗的可用化合物。
实施方案
本发明包括但不限于由式(I)化合物描述的所有化合物，然而，在本文中以以下实施方案的形式讨论了本发明的一些优选方面和要素。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R1是
Figure BDA0001594191130000061
R2不是
Figure BDA0001594191130000062
其中*表示连接点；R6和b如第一方面中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R1是
Figure BDA0001594191130000063
其中*表示连接点。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R2是
Figure BDA0001594191130000064
其中*表示连接点；R4、R5和a如第一方面中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R2是
Figure BDA0001594191130000071
其中*表示连接点，R6和b如第一方面中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R2是
Figure BDA0001594191130000072
其中*表示连接点；R4、R5和a如第一方面中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R2是
Figure BDA0001594191130000073
其中*表示连接点；R4和a如第一方面中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R2是
Figure BDA0001594191130000074
其中*表示连接点；R5如第一方面中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：R3是氟。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R1是
Figure BDA0001594191130000081
R2是
Figure BDA0001594191130000082
其中*表示连接点；R4和a如第一方面中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R1是
Figure BDA0001594191130000083
R2是
Figure BDA0001594191130000084
其中*表示连接点；R5如第一方面中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R1是
Figure BDA0001594191130000091
R2是
Figure BDA0001594191130000092
其中*表示连接点；R4和a如第一方面中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R1是
Figure BDA0001594191130000093
R2是
Figure BDA0001594191130000094
其中*表示连接点；R4是氟；a如第一方面中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1是
Figure BDA0001594191130000095
其中所述化合物是外消旋混合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1是
Figure BDA0001594191130000101
其中C3和C4原子处的手性中心的构型为(3R，4R)、(3S，4S)、(4R，3S)或(4S，3R)。
在另一个实施方案中，本发明的代表性化合物包括但不限于：
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-氯吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1R，2R)-2-羟基环己基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-氯吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[((1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(3-氟吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(5-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2，5-二氟吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]1-(2，5-二氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2，3-二氟吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(1-吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-溴噻唑-5-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(苯并噻唑-6-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-甲基硫烷基-吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-甲基硫烷基-吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-II)；
反式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
反式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-II)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(5-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氯吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氯吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(外消旋体)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氯吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-氟苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-氟苄基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-氟苄基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-II)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-氯苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-4-氟-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-4-氟-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-II)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-II)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-II)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(3，4-二氟苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(苯并噻唑-6-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；以及
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-I)；
或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明化合物的可药用盐的代表性化合物包括但不限于：
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-II)；
反式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
反式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-II)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(5-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氯吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氯吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(外消旋体)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氯吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-氟苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-氟苄基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-氟苄基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-II)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-氯苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-4-氟-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-4-氟-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-II)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-II)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-II)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(3，4-二氟苄基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基-甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基-甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(苯并噻唑-6-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)；以及
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法。用于制备式(I)化合物的方法在通用方案-1和2中给出，其中所有基团如上所定义。
通用方案-1描述了用于制备式(I)化合物的方法，其中R1、R2和R3如上所定义。
通用方案-I
Figure BDA0001594191130000151
步骤1：式B化合物的制备
使式A化合物与三氟乙酸酐在选自DMF的溶剂中于RT下反应2-4小时，以获得式B化合物。
步骤2：式C化合物的制备
在碳酸钾、氢化钠、碳酸铯或叔丁醇钾的存在下，使步骤1中获得的式B化合物与R2CH2-卤素或R2CH2-O-SO2-CH3在选自DMF、THF或乙腈的溶剂中于RT下反应过夜，以获得式C化合物。
步骤3：式D化合物的制备
使步骤2中获得的式C化合物与氢氧化钠或氢氧化钾水溶液在50-70℃下反应16-18小时，以获得式D化合物。
步骤4：式(I)化合物的制备
在偶联剂HATU、DCC或EDC和碱DIPEA的存在下，使步骤3中获得的式D化合物与胺R1-NH2.HCl在选自DMF、THF、二氯甲烷或1，4-二氧六环的溶剂中于RT下偶联过夜，以获得式(I)化合物。
步骤5：式E化合物的制备
使步骤1中获得的式B化合物与氢氧化钠水溶液在50-70℃下反应16-18小时，以获得式E化合物。
步骤6：式F化合物的制备
在偶联剂HATU、DCC或EDC和碱DIPEA的存在下，使步骤5中获得的式E化合物与胺R1-NH2.HCl在选自DMF、THF的溶剂中于RT下偶联过夜，以获得式F化合物。
步骤7：式(I)化合物的制备
在碳酸钾和碘化钾的存在下，使步骤6中获得的式F化合物与R2CH2-卤素或R2CH2-O-SO2-CH3在选自DMF的溶剂中于RT下反应过夜，以获得式(I)化合物。
步骤8：式(I)化合物(其中R2是
Figure BDA0001594191130000161
R4是-S-CH3)的制备
使从步骤4和7获得的式(I)化合物(其中R2是
Figure BDA0001594191130000171
R4是F)与硫代甲醇钠在选自DMF或THF的溶剂中于55-65℃的温度范围反应2-5小时，以获得(I)化合物(其中R2是
Figure BDA0001594191130000172
R4是-S-CH3)。
式(I)化合物的可药用盐的制备
式(I)化合物可任选地通过与合适的酸或酸衍生物反应转化成其可药用盐。
合适的可药用盐对于本领域技术人员来说是明显的。盐是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸)或者有机酸(例如草酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成的。
方案2描述了用于制备式(Ia)和(Ib)化合物的方法，其中R2和R3如上所定义。
方案2
Figure BDA0001594191130000173
步骤1：式G化合物的制备
按照方案1的步骤4所述的方法，使式D化合物(方案1中给出)与4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯反应，以获得式G化合物。
步骤2：式(Ia)化合物的制备
使式G化合物(在上述步骤中获得)与醚HCl(ethereal HCl)在选自DCM等的溶剂中在25-30℃的温度范围反应2-4小时，以获得式(Ia)化合物。
步骤3：式(Ib)化合物的制备
在5-10℃的温度范围内，使用水中的碳酸氢钠将式(Ia)化合物(在上述步骤中获得)调节至pH 7-8，以获得式(Ib)化合物。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物的药物组合物。为了在治疗中使用式(I)化合物或其立体异构体及其可药用盐，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。
本发明的药物组合物可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式配制。可药用赋形剂是载体或稀释剂。因此，本发明的活性化合物可配制用于经口给药。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。
活性化合物的剂量可根据例如患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度等因素而变化。因此，关于药理学有效量的通式(I)化合物、其立体异构体和可药用盐的任何提及均涉及上述因素。
另一方面，本发明涉及治疗与毒蕈碱性M1受体相关的疾病的方法。
在另一个实施方案中，与毒蕈碱性M1受体相关的疾病选自AD、精神分裂症、认知障碍、疼痛或睡眠障碍。
商业化试剂不经进一步纯化而使用。RT定义为环境温度范围，通常为25℃至35℃。除非另有说明，否则所有质谱都使用ESI条件获得。用Bruker仪器以400MHz记录1H-NMR谱。使用氘代的氯仿、甲醇或二甲基亚砜作为溶剂。使用四甲基硅烷(tetramethylsilane，TMS)作为内部参考标准。化学位移值以百万分率(δ)值表示。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，bs＝宽单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双重峰，dt＝双三重峰，tt＝三三重峰，m＝多重峰。色谱是指使用100-200目硅胶进行以及在氮气压力(快速色谱)条件下进行的柱色谱。
通常来说，立体异构体通常作为外消旋体获得，其可以以本身已知的方式分离成光学活性异构体。在式(I)化合物具有不对称碳原子的情况下，本发明涉及D-形式、L-形式和D，L-混合物，并且在式(I)化合物包含许多不对称碳原子的情况下，非对映体形式和本发明延伸至这些立体异构形式中的每一种及其混合物(包括外消旋体)。具有不对称碳并且通常作为外消旋体获得的那些通式(I)化合物可通过常规方法彼此分离，或者可通过立体特异性或不对称合成获得任何给定的异构体。然而，也可从一开始就使用光学活性化合物，然后获得相应的光学活性对映体或非对映体化合物作为最终化合物。
通式(I)化合物的立体异构体可通过以下所示的一种或更多种方式来制备：
i)一种或更多种试剂可以以其光学活性形式使用。
ii)光学纯催化剂或手性配体以及金属催化剂可用于还原过程。金属催化剂可以是铑、钌、铟等。手性配体可优选为手性膦。(Principles of Asymmetricsynthesis，J.E.Baldwin编辑.，Tetrahedron series，14，311-316)。
iii)立体异构体的混合物可通过常规方法拆分，例如与手性酸或手性胺或手性氨基醇、手性氨基酸形成非对映体盐。然后可通过例如分级结晶、色谱法等方法来分离所得非对映体混合物，然后是通过将衍生物水解来分离光学活性产物的另外的步骤。
iv)立体异构体的混合物可通过常规方法拆分，例如微生物拆分，拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体盐。
可使用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可使用的手性碱可以是金鸡纳生物碱、马钱子碱(brucine)或碱性氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸等)。在通式(I)化合物含有几何异构现象的情况下，本发明涉及所有这些几何异构体。
手性HPLC方法
方法A：
柱：CHIRALPAK AD-H(250×4.6)mm 5μm；溶剂A＝50.0％MeOH，B＝49.9％ACN，C＝0.1％DEA；等度流量(Isocratic Flow)＝1.5mL/分钟，T＝25℃。
方法B：
柱：CHIRALPAK AD-H(250×4.6)mm 5μm；溶剂A＝99.9％MeOH，B＝0.1％DEA；等度流量＝0.8mL/分钟，T＝25℃。
本文中使用以下缩写：
ACN：乙腈
CCl4：四氯化碳
CDCl3：氘代氯仿
DCM：二氯甲烷
DCC：N，N＇-二环己基碳二亚胺
DEA：二乙胺
DIPEA；N，N-二异丙基乙胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDC：二氯化乙烯
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl：盐酸
K2CO3：碳酸钾
MeOH：甲醇
NaBH4：硼氢化钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
RT：室温(25-30℃)
THF：四氢呋喃
实施例
本发明的化合物根据以下实验程序使用合适的材料和条件制备。以下实施例仅通过举例说明的方式提供，但不限制本发明的范围。
制备1：4-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(I-1)
Figure BDA0001594191130000211
步骤1：在N2下于25℃下向THF(100mL)中lH-吡唑-4-羧酸乙酯(35.0g，0.25摩尔)的溶液添加THF(100mL)中氢化钠(17.38g，0.43摩尔)的混悬液并搅拌1小时。在RT下添加甲基碘(24mL，0.38摩尔)，并将反应混合物加热至60至65℃持续6小时。将反应混合物在冰水(200mL)中猝灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩以获得1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
收率：32.36g(83％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.30-1.33(s，3H)，3.91(s，3H)，
4.25-4.30(q，2H)，7.83(s，1H)，7.88(s，1H)；质量(m/z)：155.0(M+H)+.
步骤2：在N2气氛中在搅拌下将氢化铝锂(320mL，0.32摩尔，在THF中1M)添加至THF(300mL)中1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(32.34g，0.21摩尔)的冷却溶液中。将反应混合物温热至RT并进一步搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，并用水(25mL)处理。通过硅藻土床(celite bed)过滤混合物并将其在真空下浓缩以获得粗制化合物，其通过快速色谱(乙酸乙酯∶甲醇(98∶2))进一步纯化以提供(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇。
收率：14.66g(62％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.98(bs，1H)，3.88(s，3H)，
4.56(s，2H)，4.56(s，2H)，7.36(s，1H)，7.45(s，1H)；质量(m/z)：113.1(M+H)+.
步骤3：在N2气氛下向DCM(100mL)中(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(8.61g，0.076摩尔)的冷却溶液逐滴添加亚硫酰氯(8.7mL，0.12摩尔)。将反应混合物温热至RT并搅拌2小时。在23至25℃下在真空下浓缩反应混合物以获得标题化合物。
收率：12.77g(99％)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.85(s，3H)，4.67(s，2H)，4.76-4.79(t，1H)，4.88(bs，1H)，7.47(s，1H)，7.78(s，1H).
制备2：4-溴甲基-2-氟吡啶(I-2)
Figure BDA0001594191130000221
在N2气氛下于25℃下向CCl4(200mL)中2-氟-4-甲基吡啶(75.0g，0.675摩尔)的溶液添加N-溴琥珀酰亚胺(160g，0.90摩尔)和过氧化苯甲酰(24.52g，0.101摩尔)。将反应物料逐渐加热至85℃并在该温度下搅拌5小时。将反应物料在冷却至RT后在真空下过滤并用CCl4(50mL)洗涤。在真空下浓缩滤液以获得粗制残余物，其通过使用乙酸乙酯∶正己烷(02∶98)的快速色谱纯化以提供标题化合物。
收率：35.2g(27％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：4.71(s，2H)，7.27(s，1H)，7.42-7.43(d，J＝4.9Hz，1H)，8.24-8.25(d，J＝5.1Hz，1H)；质量(m/z)：190.0(M+H)+，192.1(M+H)+.
制备3：4-溴甲基-2，5-二氟吡啶(I-3)
Figure BDA0001594191130000222
步骤1：在N2下向THF(5mL)中2，5-二氟异烟酸(0.5g，0.003摩尔)的0℃冷却溶液逐滴添加氢化铝锂(在THF中1M，3.7mL，0.0037摩尔)。将反应混合物温热至RT并进一步搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，并用水(0.5mL)处理。通过硅藻土床过滤混合物并将其在真空下浓缩以获得(2，5-二氟吡啶-4-基)-甲醇。
收率：0.45g(98％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：4.60(s，2H)，4.96(bs，1H)，
7.05(s，1H)，7.78(s，1H)；质量(m/z)：145.9(M+H)+.
步骤2：在N2下向DCM(10mL)中(2，5-二氟吡啶-4-基)-甲醇(0.45g，0.003摩尔)的0℃冷却溶液逐滴添加三溴化磷(0.44mL，0.0037摩尔)。将反应混合物温热至RT并搅拌1.5小时。用DCM(75mL)稀释反应混合物，将其用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)处理并分层。将有机层用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥。在真空下浓缩有机相以获得标题化合物。
收率：0.23g(37％)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：4.68(s，2H)，7.20(s，1H)，8.16(s，1H)；质量(m/z)：208.1(M+H)+，210.1(M+H)+.
制备4：4-溴甲基-2-氯吡啶(I-4)
Figure BDA0001594191130000231
步骤1：在N2下于25℃下向DMF(5mL)中2-氯异烟酸(2.0g，0.012摩尔)的溶液添加氢化钠(0.73g，0.015摩尔)并搅拌0.5小时。在RT下添加甲基碘(1.5mL，0.025摩尔)并将反应混合物温热至50℃持续2小时。将反应混合物溶解在冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。在真空下浓缩有机相以获得2-氯异烟酸甲酯。
收率：2.1g(100％)；质量(m/z)：172.0(M+H)+，174.0(M+H)+.
步骤2：在N2下向THF(30mL)中2-氯异烟酸甲酯(1.7g，0.009摩尔)的冷却溶液中逐份添加硼氢化锂(0.43g，0.019摩尔)。将反应混合物温热至RT并进一步搅拌3小时。减压浓缩反应混合物；将剩余物溶解在冰冷水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。在真空下浓缩有机相以获得粗制化合物，其通过使用乙酸乙酯∶正己烷(40∶60)的快速色谱进一步纯化以获得(2-氯吡啶-4-基)-甲醇。
收率：1.0g(71％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：2.29(bs，1H)，4.75(s，2H)，7.20-
7.21(d，J＝4.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，8.32-8.33(d，J＝5.0Hz，1H)；质量(m/z)：144.0
(M+H)+，145.9(M+H)+.
步骤3：使用与制备3的步骤2中所述类似的程序将(2-氯吡啶-4-基)-甲醇转化成标题化合物。
收率：0.49g(85％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：4.35(s，2H)，7.36(s，1H)，8.37-8.38(d，J＝4.9Hz，1H)；质量(m/z)：205.9(M+H)+，208.0(M+H)+.
制备5：4-氯甲基-3-氟吡啶(I-5)
Figure BDA0001594191130000241
步骤1：与制备3的步骤1中所述程序类似，将3-氟异烟酸转化成(3-氟吡啶-4-基)-甲醇。
收率：0.19g(70％)；质量(m/z)：128.1(M+H)+.
步骤2：在N2下向DCM(5mL)中(3-氟吡啶-4-基)-甲醇(0.19g，0.001摩尔)的冷却溶液逐滴添加亚硫酰氯(0.21mL，0.003摩尔)。将反应混合物温热至RT并搅拌2小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理。将有机层用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤并在Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩以获得标题化合物。收率：0.12g(56％)；质量(m/z)：146.0(M+H)+，148.0(M+H)+.
制备6：1-氯甲基-2-氟苯(I-6)
Figure BDA0001594191130000242
遵循制备5中所述的程序由2-氟苯甲酸合成标题化合物1-氯甲基-2-氟苯。
收率：0.455g(100％)；质量(m/z)：145(M+H)+，147.0(M+H)+.
制备7：甲磺酸2，3-二氟-吡啶-4-基甲酯(I-7)
Figure BDA0001594191130000243
步骤1：通过遵循制备3中所述的程序由2，3-二氟异烟酸合成(2，3-二氟吡啶-4-基)-甲醇。
收率：0.16g(29％)；质量(m/z)：146.0(M+H)+.
步骤2：通过与甲磺酰氯反应将(2，3-二氟吡啶-4-基)-甲醇转化成标题化合物，并将产物原样使用而没有任何纯化。
收率：0.37g(68％).
制备8：1-氯甲基-3-甲氧基苯(I-8)
Figure BDA0001594191130000251
步骤1：在氮气氛下于RT下向DMF(15mL)中3-羟基苯甲醛(3.0g，0.025摩尔)的溶液添加K2CO3(10.18g，0.073摩尔)和甲基碘(6.93g，0.049摩尔)并搅拌12小时。将反应混合物在水(50mL)中猝灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空下浓缩以获得3-甲氧基苯甲醛。
收率：3.11g(93％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：3.87(s，3H)，7.17-7.20(m，1H)，
7.40-7.41(m，1H)，7.43-7.46(m，2H)，9.98(s，1H).
步骤2：在氮气氛下于0至10℃下向THF(10mL)和甲醇(20mL)中3-甲氧基苯甲醛(3.11g，0.022摩尔)的溶液中逐份添加NaBH4(1.43g，0.042摩尔)。在添加后，将反应混合物在RT下搅拌12小时。将反应混合物在真空下浓缩并在水(50mL)中猝灭。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空下浓缩以获得(3-甲氧基-苯基)-甲醇。
收率：2.95g(93％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：3.85(s，3H)，4.69-4.71(m，2H)，
6.85-6.88(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，7.28-7.32(m，1H).
步骤3：通过制备5中所述的程序由(3-甲氧基苯基)-甲醇合成标题化合物。
收率：3.03g(78％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：3.82(s，3H)，4.57(s，2H)，6.85-6.88(m，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.26-7.30(m，1H).
制备9：4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001594191130000261
步骤1：4-三甲基硅烷氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001594191130000262
在N2下于25℃下在20分钟内将氯三甲基硅烷(16.3g，0.15摩尔)逐滴添加至35mLDMF中4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(25.0g，0.12摩尔)、三乙胺(42.6mL，0.31摩尔)的混合物。将反应物料加热至90至92℃并保持20小时。使反应物料冷却至25℃。将正己烷(120mL)添加至反应物料并用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)中和。分离有机层并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水溶液洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空下于45℃下浓缩以获得标题化合物。收率：33.3g(66％)
步骤2：3-氟-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001594191130000263
在RT下在15分钟内将4-三甲基硅烷氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(33.3g，0.12摩尔)逐滴添加至250mL乙腈中的
Figure BDA0001594191130000264
(30.6g，0.086摩尔)中。反应放热，并且使反应物料温度上升至60℃并获得透明溶液。在添加后，将反应物料在N2下于RT下搅拌10小时。将反应物料用200mL乙酸乙酯稀释并用盐水溶液(100mL×2)洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空下于45℃下在旋转蒸发仪(rotavac)上浓缩以获得残余物，其通过使用乙酸乙酯∶己烷(40∶60)的快速色谱纯化以提供标题化合物。
收率：15.2g(55％)；
步骤3：4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001594191130000271
向EDC(50mL)中由步骤2)获得的3-氟-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，0.0138摩尔)的透明溶液添加苄基胺(1.77g，0.016摩尔)并搅拌2小时。在10℃下添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.86g，0.276摩尔)。在添加后，将反应物料在N2下于RT下搅拌12小时。将反应物料在水中猝灭，用碱溶液(lye solution)碱化并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空下浓缩以获得粗制残余物，其通过使用乙酸乙酯∶己烷(20∶80)的快速色谱纯化以提供分别作为顺式-和反式-非对映体的4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯。
反式-非对映体(3a)：
Figure BDA0001594191130000272
收率：0.370g(8.8％)；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.45(s，9H)，1.60-1.70(m，2H)，1.96-1.99(m，1H)，2.79-2.91(m，3H)，3.78-3.81(m，1H)，3.88-3.91(m，2H)，4.22-4.27(m，1H)，4.36-4.39(m，1H)，7.24-7.35(m，5H)；质量(m/z)：309.2(M+H)+.
顺式-非对映体(3b)：
Figure BDA0001594191130000273
收率：2.02g(47％)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：1.38(s，9H)，1.44-1.68(m，2H)，2.05(m，1H)，2.57-2.66(m，2H)，2.93-3.02(m，1H)，3.76-3.77(m，2H)，3.90(m，1H)，4.12(m，1H)，4.71-4.83(m，1H)，7.19-7.35(m，5H)；质量(m/z)：309.2(M+H)+.
使用手性HPLC“方法A”使由步骤3获得的反式-非对映体(3a)经历手性分离以提供两种对映体。反式-对映体-I在保留时间6.86分钟洗脱，且反式-对映体-II在保留时间11.96分钟洗脱。
类似地，使用手性HPLC“方法B”使由步骤3获得的顺式非对映体(3b)经历手性分离以提供两种对映体。顺式-对映体-I在保留时间5.76分钟洗脱，且顺式-对映体-II在保留时间6.98分钟洗脱。
步骤4：顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(顺式-异构体-I)(I-9a)
在H2气鼓泡下向甲醇(50mL)中顺式-对映体-I(如在步骤3中所获得的，2.0g，0.06摩尔，在以上步骤中获得的)的溶液一次性添加10％Pd/C(1.0g，0.5v)并搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物并在真空下浓缩滤液以获得顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(顺式-异构体-I)。
收率：1.2g(85％)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：1.38(s，9H)，1.50-1.54(m，2H)，1.69-1.70(m，2H)；2.76-2.80(m，2H)，3.00(m，1H)，3.85(m，1H)，4.07(m，1H)，4.45-4.63(m，1H)；质量(m/z)：219.1(M+H)+
步骤5：顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(顺式-异构体-II)(I-9b)
通过遵循步骤4中所述的上述程序使顺式-对映体-II(由步骤3获得)脱苄基以获得顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(顺式-异构体II)。
收率：1.1g(83.5％)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：
1.38(s，9H)，1.42-1.54(m，2H)，1.82(m，2H)，2.71-2.81(m，2H)，2.99(m，1H)，3.85(m，1H)，4.08(m，1H)，4.46-4.58(m，1H)；质量(m/z)：219.1(M+H)+.
步骤6：反式-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(反式-异构体-I)(I-9c)
通过遵循步骤4中所述的上述程序使反式-对映体-I(由步骤3获得)脱苄基以获得反式-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(反式-异构体-I)。
收率：0.33g(96％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.45(s，9H)，1.55-1.57(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)，2.70-2.78(m，2H)，2.89-2.91(m，1H)，4.01-4.05(m，1H)，4.13-4.14(m，1H)，4.20-4.28(m，1H)；质量(m/z)：219.1(M+H)+.
步骤7：反式-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(反式-异构体-II)(I-9d)
通过遵循步骤4中所述的上述程序使反式-对映体-II(由步骤3获得)脱苄基以获得反式-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(反式-异构体-II)。
收率：0.31g(95％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.45(s，9H)，1.52-1.57(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)，2.75-2.80(m，2H)，2.86-2.94(m，1H)，3.98-4.04(m，1H)，4.11-4.16(m，1H)，4.20-4.28(m，1H)；质量(m/z)：219.1(M+H)+.
制备10：2，2，2-三氟-1-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酮(I-10)
Figure BDA0001594191130000291
在氮气氛下于0℃下向4-氟吲哚(在DMF(200mL)中28.75g，0.213摩尔(按照Org.Synth.1985，63，214制备)的溶液缓慢地逐滴添加三氟乙酸酐(73.50g，0.349摩尔)。在添加完成后，将反应混合物在RT下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0至10℃并在冰冷水(500mL)中缓慢猝灭。将反应物料搅拌30分钟。过滤如此获得的固体，用水(500mL)、接着用正己烷(500mL)洗涤。在真空下干燥所得固体以提供标题化合物。
收率：37.25g(75％)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：7.03-7.07(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.39-7.41(m，1H)，8.51(s，1H)，12.91(s，1H)；质量(m/z)：230(M-H)+.
式(I)的化合物的实施例的制备
实施例1：
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure BDA0001594191130000292
步骤1：1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0001594191130000301
在N2下向DMF(100mL)中2，2，2-三氟-1-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酮(I-10，13.30g，0.057摩尔)的冷却溶液添加K2CO3(47.06g，0.34摩尔)、4-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(13.07g，0.078摩尔)并在RT下将内容物搅拌过夜。将反应混合物在冰冷水(1000mL)中猝灭并用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。将合并的有机层用水(200mL×3)、盐水溶液(100mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。在真空下浓缩有机相以获得粗制化合物，其通过使用(乙酸乙酯∶正己烷(80∶20))的快速色谱进一步纯化以提供1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟乙酮。
收率：17.23g(92％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：3.88(s，3H)，5.26(s，2H)，7.01-7.05(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.48(s，1H)，7.91(s，1H)；质量(m/z)：326.2(M+H)+.
步骤2：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0001594191130000302
将1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟乙酮(21.39g，0.066摩尔)和4N NaOH(27.07g，0.67摩尔)水溶液的混合物加热至98至100℃持续5小时。将反应物料冷却至5至10℃并用100mL冰冷水稀释。在5至10℃下用乙酸使水层酸化至pH约5。过滤如此获得的固体。从乙酸乙酯∶甲醇(80∶20)的混合物中萃取这些固体，将其在Na2SO4上干燥并在真空下浓缩以获得1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-羧酸。
收率：16.71g(93％)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.75(s，1H)，5.29(s，2H)，6.87-6.92(m，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.73(s，1H)，8.11(s，1H)；质量(m/z)：274.3(M+H)+.
步骤3：N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺
将DMF(120mL)中1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-羧酸(16.70g，0.061摩尔)和HATU(29.21g，0.077摩尔)的溶液搅拌15分钟，接着在RT下以15分钟的时间间隔向其添加(1S，2S)2-氨基环己醇盐酸盐(11.28g，0.074摩尔)和DIPEA(49mL，0.28摩尔)。在添加DIPEA期间，反应物料变得放热。在添加完成后，在RT下将反应混合物搅拌过夜。将反应物料在水(800mL)中缓慢猝灭并搅拌1小时。过滤获得的固体，将其用水(1000mL)洗涤。从乙酸乙酯∶甲醇(80∶20)的混合物中萃取这些固体，在Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩以获得固体。将这些固体溶解在乙酸乙酯(700mL)中，在60℃下搅拌并过滤以除去任何不溶颗粒。在真空下浓缩滤液以获得标题产物。
收率：17.64g(78％)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：1.17-1.24(m，4H)，1.59-1.65(m，2H)，1.86-1.88(m，1H)，1.96-1.98(m，1H)，3.59-3.61(m，1H)，3.76(s，3H)，4.70-4.71(d，J＝4.7Hz，1H)，5.28(s，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.50-7.52(d，J＝8.27Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.00(s，1H)；质量(m/z)：371.2(M+H)+，
Figure BDA0001594191130000312
实施例2：
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-氯吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure BDA0001594191130000311
步骤1：4-氟-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0001594191130000321
在RT下向2，2，2-三氟-1-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酮(I-10，18.49g，0.080摩尔)添加4N NaOH水溶液(200mL，0.80摩尔)，并将其加热至100℃持续3小时。将反应混合物冷却至RT并用冰冷水(200mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(100mL×2)洗涤并用稀HCl酸化至pH约4。过滤获得的固体，分别用100mL水和正己烷洗涤。在真空下干燥这些固体。
收率：5.43g(38％)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：6.84-6.89(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，8.02(s，1H)，11.87(s，1H)，12.05(m，1H)；
质量(m/z)：180.2(M+H)+.
步骤2：N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure BDA0001594191130000322
在N2下于25℃下向DMF(15mL)中上述步骤中获得的4-氟-1H-吲哚-3-羧酸(0.39g，0.002摩尔)的溶液以每次添加5分钟间隔添加HATU(0.99g，0.0026摩尔)、(1S，2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(0.39gm，0.0026摩尔)、DIPEA(1.5mL，0.0026摩尔)。在RT下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物在水(50mL)中猝灭并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩以获得粗制残余物，其通过快速色谱(甲醇∶氯仿(03∶97))进一步纯化以提供标题化合物。
收率：0.43g(73％)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：1.17-1.25(m，4H)，1.60-1.66(m，2H)，1.87-1.97(m，2H)，3.37-3.39(m，1H)，3.59-3.64(m，1H)，4.73-4.74(d，J＝4.9Hz，1H)，6.87-6.92(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.28-7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.45(t，1H)，7.91-7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，11.88(s，1H)；
质量(m/z)：277.1(M+H)+.
步骤3：N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-氯吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺
在N2下于25℃下向DMF(5mL)中N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(0.24g，0.0008摩尔)的溶液添加碳酸钾(0.37g，0.0026摩尔)、碘化钾(0.014g，0.00008摩尔)、4-溴甲基-2-氯吡啶(I-4，0.25g，0.0012)。在RT下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物在冰水(50mL)中猝灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。在真空下浓缩有机相以获得粗制残余物，其通过使用甲醇∶氯仿(02∶98)的快速色谱进一步纯化以提供标题化合物。
收率：1.0g(76％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.27-1.44(m，4H)，1.79(m，2H)，2.11(m，2H)，3.49(m，1H)，3.87(m，1H)，4.29(s，1H)，5.34(s，2H)，6.88(s，1H)，6.99-7.02(m，3H)，7.21(m，2H)，8.02(s，1H)，8.33-8.34(d，J＝3.8Hz，1H)；
质量(m/z)：402.2(M+H)+.
实施例3至19：通过遵循实施例1和2中所述的实验程序以及一些不重要的变化制备实施例3至19的化合物。
Figure BDA0001594191130000331
Figure BDA0001594191130000341
Figure BDA0001594191130000351
Figure BDA0001594191130000361
Figure BDA0001594191130000371
Figure BDA0001594191130000381
Figure BDA0001594191130000391
Figure BDA0001594191130000401
实施例20：
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-甲基硫烷基-吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure BDA0001594191130000402
向THF(10mL)中N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(实施例8，0.050g，0.00012摩尔)的混悬液添加硫代甲醇钠(0.020g，0.00029摩尔)，并温热至60℃持续3小时。将反应混合物冷却至RT并在水中猝灭。用乙酸乙酯(25mL×3)萃取水层。将有机层在Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩以获得粗制残余物，其通过使用乙酸乙酯的制备TLC进一步纯化以提供标题化合物。
收率：9.0mg(16.5％)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：1.24(m，5H)，1.60-1.66(m，2H)，1.87-1.90(m，1H)，1.94-1.97(m，1H)，2.46(s，3H)，3.34-3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，5.55(s，2H)，6.71-6.73(d，J＝4Hz，1H)，6.86-6.92(m，1H)，6.97-7.02(m，2H)，7.65-7.68(m，1H)，8.09(s，1H)，8.35-8.36(d，J＝5.1Hz，1H)；
质量(m/z)：432.2(M+H)+.
实施例21：
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-甲基硫烷基-吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure BDA0001594191130000411
使用实施例7以及一些不重要的变化通过实施例20中所述的实验程序制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：1.18-1.23(m，4H)，1.33-1.35(m，1H)，1.60-1.66(m，2H)，1.87-1.89(m，1H)，1.97-1.99(m，1H)，3.33-3.38(m，3H)，3.40-3.48(m，1H)，4.70-4.71(d，1H)，5.50(s，2H)，6.79-6.81(m，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.11(s，1H)，7.15-7.21(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，8.10(s，1H)，8.34-8.35(m，1H)；质量(m/z)：413.51(M+H)+.
实施例22：
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)
Figure BDA0001594191130000412
步骤1：顺式-4-{[4，7-二氟-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-羰基]-氨基}-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体-I)
使用1-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-羧酸和顺式-4-氨基-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体-I)(I-9a)通过实施例1步骤(2)中所述的程序合成标题化合物。通过快速色谱(甲醇∶DCM(1∶99))进一步纯化获得的粗制产物以获得标题化合物。
收率：1.0g(83％).1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：1.40(s，9H)，1.68-1.74(m，2H)，2.81-3.25(m，2H)，3.90-4.05(m，1H)，4.15-4.23(m，2H)，4.75-4.87(m，1H)，5.67(s，2H)，6.87-6.93(m，2H)，6.97-7.03(m，2H)，7.99-8.02(m，1H)，8.15(s，1H)，8.19-8.20(m，1H)；质量(m/z)：507.2(M+H)+.
步骤2：顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)
在N2下向DCM(10mL)中上述化合物(0.675g，1.328摩尔)的0至10℃冷却溶液中缓慢添加醚HCl(33％w/w，0.243g，6.64摩尔)。在添加后，使反应物料为25℃并搅拌2小时。在真空下浓缩反应物料。用乙醚(5mL×2)研磨反应物料，倾析溶剂并在真空下干燥固体以提供标题化合物。
收率：0.650g(96.5％)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：1.88-2.01(m，2H)，3.12-3.18(m，2H)，3.58-3.63(m，2H)，4.30-4.38(m，1H)，5.01-5.13(d，1H)，5.68(s，2H)，6.86-6.94(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，8.15(s，1H)，8.19-8.21(m，2H)，8.60-8.63(m，1H)，9.06-9.08(m，1H)；质量(m/z)：407.2M+H)+.
实施例23：
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-II)
Figure BDA0001594191130000421
步骤1：顺式-4-{[4，7-二氟-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-羰基]-氨基}-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体-II)
使用1-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-羧酸和顺式-4-氨基-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体-II)(I-9b)通过实施例1步骤(2)中所述的程序合成标题化合物。通过快速色谱(甲醇∶DCM(1∶99))进一步纯化获得的粗制产物以获得标题化合物。
收率：0.092g(85％).1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.48(s，9H)，1.86-1.88(m，2H)，2.86(m，2H)，3.47-3.49(m，2H)，4.28-4.38(m，1H)，4.73-4.85(m，1H)，5.51(s，2H)，6.58(s，1H)，6.85-6.88(m，3H)，7.36-7.51(m，1H)，7.95(s，1H)，8.16-8.18(d，J＝5.1Hz，1H)；质量(m/z)：507.2(M+H)+.
步骤2：顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-II)
使用4-{[4，7-二氟-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-羰基]-氨基}-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体-II)通过实施例22步骤2中所述的程序合成标题化合物。
收率：0.039gm(97.2％).1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：1.87-2.04(m，2H)，3.12-3.18(m，2H)，3.58-3.63(m，2H)，4.30-4.38(m，1H)，5.01-5.13(d，1H)，5.68(s，2H)，6.86-6.94(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，8.15(s，1H)，8.19-8.21(m，2H)，8.60-8.63(m，1H)，9.06-9.08(m，1H)；质量(m/z)：407.2(M+H)+.
实施例24：
反式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)
Figure BDA0001594191130000431
步骤1：反式-4-{[4，7-二氟-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-羰基]-氨基}-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体-I)
使用1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-羧酸和反式-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体-I)(I-9c)通过实施例1步骤(2)中所述的程序合成标题化合物。通过快速色谱(甲醇∶DCM(1∶99)进一步纯化获得的粗制产物以获得标题化合物。
收率：0.05g(60％).1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.47(s，9H)，1.58-1.62(m，2H)，2.22-2.26(m，1H)，3.18-3.23(m，2H)，3.79-3.82(m，1H)，4.38-4.40(m，1H)，4.41-4.54(m，1H)，5.51(s，2H)，6.58(s，1H)，6.85-6.89(m，3H)，7.14-7.21(m，1H)，7.98(s，1H)，8.16-8.18(d，J＝5.1Hz，1H)；质量(m/z)：507.3(M+H).
步骤2：反式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-I)
使用反式-4-{[4，7-二氟-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-羰基]-氨基}-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体-I)通过实施例22步骤(2)中所述的程序合成标题化合物。
收率：0.035g(90％).1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：1.78-1.82(m，1H)，2.11-2.13(m，1H)，3.12-3.18(m，1H)，3.26-3.29(m，2H)，3.56-3.59(m，1H)，4.33-4.34(m，1H)，4.79-4.92(m，1H)，5.68(s，2H)，6.85-6.93(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，8.14(s，1H)，8.19-8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，8.35-8.37(d，J＝7.6Hz，1H)，9.05(bs，1H)，9.25(bs，1H)；质量(1n/z)：407.2(M+H)+.
实施例25
反式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-II)
Figure BDA0001594191130000441
步骤1：反式-4-{[4，7-二氟-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-羰基]-氨基}-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体-II)
使用1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-羧酸和反式-4-氨基-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体-II)(I-9d)通过实施例1步骤(2)中所述的程序合成标题化合物。通过快速色谱(甲醇∶DCM(1∶99))进一步纯化获得的粗制产物以获得标题化合物。
收率：0.05g(90％).1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.48(s，9H)，1.86-1.88(m，2H)，2.86(m，2H)，3.47-3.49(m，2H)，4.28-4.38(m，1H)，4.73-4.85(m，1H)，5.51(s，2H)，6.58(s，1H)，6.85-6.88(m，3H)，7.36-7.51(m，1H)，7.95(s，1H)，8.16-8.18(d，J＝5.1Hz，1H)；质量(m/z)：507.2(M+H)+.
步骤2：反式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(异构体-II)
使用反式-4-{[4，7-二氟-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-羰基]-氨基}-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体-II)通过实施例22步骤(2)中所述的程序合成标题化合物。
收率：0.035g(90％).1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：1.78-1.82(m，1H)，2.11-2.13(m，1H)，3.13-3.18(m，1H)，3.25-3.29(m，2H)，3.55-3.59(m，1H)，4.33-4.34(m，1H)，4.78-4.92(m，1H)，5.68(s，2H)，6.85-6.93(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，8.14(s，1H)，8.19-8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，8.35-8.37(d，J＝7.7Hz，1H)，9.05(bs，1H)，9.24(bs，1H)；质量(m/z)：407.2(M+H)+.
实施例26至46：通过遵循如实施例22至25中所述实验过程制备实施例26至46的化合物，并有一些非关键性的变化
Figure BDA0001594191130000461
Figure BDA0001594191130000471
Figure BDA0001594191130000481
Figure BDA0001594191130000491
Figure BDA0001594191130000501
Figure BDA0001594191130000511
Figure BDA0001594191130000521
实施例47
顺式-N-(3-氟哌啶-4-基)-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(异构体-II)
Figure BDA0001594191130000531
将实施例23的化合物(0.033g，0.000074摩尔)溶于冰冷的水(5.0mL)中并且在5至10℃下使用2M碳酸氢钠溶液(0.5mL)将pH调整为～8.0。水层用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并的有机相用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。有机相在真空下浓缩以提供标题化合物。
收率：0.030g(99.3％)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：1.62-1.68(m，2H)，2.56(m，1H)，2.67-2.81(m，2H)，2.93-2.96(m，1H)，3.08-3.14(m，1H)，4.05-4.14(m，1H)，4.60-4.72(d，1H)，5.67(s，2H)，6.87-6.94(m，2H)，6.97-7.03(m，2H)，7.87-7.91(t，IH)，8.16-8.19(m，2H)；质量(m/z)：407.2(M+H)+.
实施例48至71：可通过遵循如实施例47所述的实验过程由实施例22至46的盐酸盐化合物制备以下实施例48至71的化合物。
Figure BDA0001594191130000532
Figure BDA0001594191130000541
Figure BDA0001594191130000551
Figure BDA0001594191130000561
Figure BDA0001594191130000571
Figure BDA0001594191130000581
Figure BDA0001594191130000591
Figure BDA0001594191130000601
Figure BDA0001594191130000611
生物学数据
实施例72：
毒蕈碱性M1受体的别构效价EC50值的确定：
表达重组人毒蕈碱性M1受体和pCRE-luc报道系统的稳定CHO细胞系用于基于细胞的测定。该测定提供了基于非放射性的方法来确定化合物与GPCR的结合。在该特定测定中，测量由受体的激活或抑制调节的细胞内环AMP水平。重组细胞携带萤光素酶报道基因，其在cAMP应答元件的控制下。
上述细胞在含有10％胎牛血清(FBS)的Hams F12培养基中在96孔透明底部白色板中培养。在添加化合物或标准激动剂之前，对细胞进行血清饥饿过夜。将提高浓度的受试化合物在OptiMEM培养基中与乙酰胆碱的EC20一起添加至细胞。在37℃下在CO2培养箱中继续孵育4小时。除去培养基并用磷酸缓冲盐水清洗细胞。将细胞裂解并在发光计(luminometer)中测量萤光素酶活性。使用Graphpad软件将发光单位对化合物浓度作图。化合物的EC50值定义为在乙酰胆碱的EC20的存在下刺激萤光素酶活性50％所需的浓度，并且结果提供在表1中。
表1：
Figure BDA0001594191130000621
实施例73：
蛋白质结合测定
使用高通量透析(HT透析)确定血浆、脑匀浆物和肝微粒体中新化学实体的未结合部分。简言之，透析膜在去离子水中浸泡20分钟，并随后在具有30％乙醇的去离子水中浸泡15分钟，并最终在磷酸盐缓冲液中浸泡直到使用。在组装之前，将膜在磷酸盐缓冲液中冲洗。将膜层叠在透析组件的特氟龙棒之间。在DMSO中以10mM制备受试化合物的储备溶液，在乙腈中稀释至1mM，并进一步在水和乙腈(1∶1v/v)的混合物中稀释至100μM。通过在4℃以4000rpm离心10分钟由人血液(3个供体)制备人血浆(3个的汇集)。在研究当天获得大鼠和狗的血液并离心获得血浆。分离大鼠脑，清洁并用2体积的缓冲液匀浆(3倍稀释)。在磷酸盐缓冲液(100mM，pH 7.4)中以0.5mg/mL制备肝微粒体。透析液室中一式三份装载有150μL的100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。基质室装载有150μL终浓度为1μM的掺有受试化合物的血浆或脑匀浆物或微粒体混悬液。在0h时从这两个室中移除50μL的样品。将板密封并在37℃下以100rpm孵育6h。在6h之后，从这两个室中移出50μL的样品。将等体积的缓冲液或人血浆/微粒体混悬液分别添加至血浆/微粒体和缓冲液样品以产生用于分析的相同样品基质。样品用150μL的含氟西汀的乙腈作为内标进行沉淀。所有样品在4℃以10000rpm离心10分钟。通过LC-MS/MS分析上清液并且结果提供在表2中。
表-2：
Figure BDA0001594191130000641
实施例74：
啮齿类药代动力学研究
使用雄性Wistar大鼠(260±50克)作为实验动物。将动物单独饲养在聚丙烯笼中。在研究前两天，将雄性Wistar大鼠用异氟烷麻醉以用于颈静脉导管的手术放置。在经口给药(p.o.)之前将大鼠随机分为经口(3mg/kg)和静脉内(i.v.)(1mg/kg)给药(n＝3/组)并禁食过夜。然而，为分配至静脉内给药的大鼠不限量地提供食物和水。
在预定点，通过颈静脉收集血液并补充等体积的正常盐水。将所收集的血液转移到含有10μL肝素作为抗凝剂的经标记eppendorf管中。通常来说，在以下时间点收集血液样品：给药后0.08小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时。将血液以4000rpm离心10分钟。分离血浆并在-80℃冷冻储存直至分析。通过使用合适的提取技术的合格LC-MS/MS方法在血浆中对受试化合物的浓度进行定量。在血浆中在约1至1000ng/mL的校准范围内对受试化合物进行定量。研究样品使用批次中的校准样品进行分析并且质量控制样品在整个批次中分布。
使用Phoenix WinNonlin 6.0.2或6.0.3版本软件包，使用标准非房室模型通过非房室模型计算药代动力学参数Cmax、AUCt、T1/2、清除率和生物利用度(％F)并且结果列在表3中。
表-3：
Figure BDA0001594191130000651
Figure BDA0001594191130000661
Figure BDA0001594191130000671
Figure BDA0001594191130000681
ROA-施用的途径(Route of Administration)
实施例75：
啮齿类脑渗透研究
使用雄性Wistar大鼠(260±40克)作为实验动物。每个笼中饲养三只动物。动物在整个实验过程中不限量地给予水和食物，并维持12小时亮/暗周期。
在大鼠中以不连续的方式确定脑渗透。在给药日的前一天，使雄性Wistar大鼠适应环境并根据它们的重量随机分组。在每个时间点(0.5小时、1小时和2小时)使用n＝3只动物。
受试化合物适当预配制并以(游离碱当量)3mg/kg经口施用。通过使用异氟烷麻醉通过心脏穿刺移出血液样品。处死动物以收集脑组织。分离血浆并将脑样品匀浆并在-20℃下冷冻储存直至分析。使用LC-MS/MS方法确定血浆和脑中受试化合物的浓度。
使用合适的提取技术，通过合格LC-MS/MS方法在血浆和脑匀浆物中对受试化合物进行定量。在血浆和脑匀浆物中1至500ng/mL的校准范围内对受试化合物进行定量。研究样品使用批次中的校准样品进行分析，并且质量控制样品在整个批次中分布。计算脑-血浆比值的程度(Cb/Cp)，并且结果列于表4中。
表4：
Figure BDA0001594191130000691
实施例76：
物体识别任务模型
通过使用该模型来评估本发明的化合物的认知增强特性。
使用雄性Wistar大鼠(8至10周龄)作为实验动物。在每个笼中饲养四只动物。动物在实验前一天保持20％食物剥夺。在整个实验中不限量地提供水。动物在温度和湿度受控室内保持12小时亮/暗周期。实验在由丙烯酸类制成的开放场地中进行。在第1天没有任何物体的情况下使大鼠习惯单个场所(开放场地)1小时。
在熟悉(T1)和选择(T2)试验之前，一组12只大鼠接受载剂并且另一组动物接受式(I)化合物。在熟悉阶段(T1)期间，大鼠单独放在场所中3分钟，其中两个相同的物体(a1和a2)位于离墙10cm。在T1之后24小时，进行长期记忆测试的试验。将相同的大鼠放置在与放置在T1试验中相同场所中。在选择阶段(T2)期间，允许大鼠在熟悉物体的复制品(a3)和一个新物体(b)的存在下探究该场所3分钟。在T1和T2试验期间，使用秒表记录每个物体的探究(定义为在将鼻指向距离小于1cm的物体时嗅探(sniffing)、舔(licking)、咀嚼(chewing)或移动触须)。
T1是探究熟悉物体(a1+a2)花费的总时间。
T2是探究熟悉物体和新物体(a3+b)花费的总时间。
判别指数＝新物体花费的时间/(新物体和熟悉物体花费的时间)。
物体识别测试如Behavioral Brain Research，1988，31，47-59中所述进行，并且结果在表5中提供。
表5：
Figure BDA0001594191130000701
实施例77：
物体识别任务模型-东莨菪碱挑战
通过使用该模型来评估本发明化合物的认知增强特性。
使用雄性Wistar大鼠(8至10周龄)作为实验动物。每个笼中饲养四只动物。动物在实验前一天保持20％食物剥夺。在整个实验中不限量地提供水。动物在温度和湿度受控室内保持12小时亮/暗周期。实验在由丙烯酸类制成的开放场地中进行。在第1天在没有任何物体的情况下使大鼠习惯单个场所(开放场地)1小时。
在熟悉(T1)之前，大鼠接受载剂或载剂和东莨菪碱或式(I)化合物和东莨菪碱。在熟悉阶段(T1)期间，大鼠单独放置在场所中3分钟，其中两个相同的物体(a1和a2)位于离墙10cm。在T1之后3分钟，进行记忆测试的试验。将相同的大鼠放置在与在T1试验中放置的相同场所中。在选择阶段(T2)期间，允许大鼠在熟悉物体的复制品(a3)和一个新物体(b)的存在下探究该场所3分钟。在T1和T2试验期间，使用秒表记录每个物体的探究(定义为在将鼻指向距离小于1cm的物体时嗅探、舔、咀嚼或移动触须)。
T1是探究熟悉物体(a1+a2)花费的总时间。
T2是探究熟悉物体和新物体(a3+b)花费的总时间。
判别指数＝新物体花费的时间/(新物体和熟悉物体花费的时间)。
表6：
Figure BDA0001594191130000711
实施例78：
情境性恐惧条件反射任务
实验在两天的时间中进行。在第1天，将大鼠置于操作行为室中并使其适应环境2分钟。大鼠接受不可避免的足部电击(非条件刺激(US)：电击0.5至0.7mA，持续3秒)。在1分钟间隔之后，重复电击以递送总共三个US。在训练之后向大鼠施用载剂或受试化合物。在训练之后120分钟施用东莨菪碱(0.3mg/kg，s.c.)。
在第2天，将大鼠置于操作行为室中，并对5分钟的时间内的总僵立时间(freezingtime)进行评分。结果在图1中提供。
实施例79：
大鼠脑中皮质sAPPα水平的评估
实验过程：
将雄性Wistar大鼠(250±45克)随机分成不同的处理组(每组n＝5)。对照组大鼠以腹膜内(i.p.)注射的方式施用载剂(实施例8和22为99.75％的0.25％羟乙基纤维素HHX+0.25％吐温80；实施例1为5％Pharmasolve+45％丙二醇+50％聚乙二醇-400)。为处理组中的大鼠分配一个剂量的受试化合物并且用单次腹膜内注射受试化合物进行施用(剂量体积为2mL/kg)。处理之后60分钟通过颈脱位(cervical dislocation)处死大鼠。快速分离脑并在-20℃下将皮质切出。皮质立即保持在干冰上并称重，然后在-80℃下储存，直至使用酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbentassay，ELISA)对sAPPα进行定量。
样品制备：
1.在使用缓冲液进行组织处理之前，将蛋白酶抑制剂混合物片剂(proteaseinhibitor cocktail tablet)(complete mini，Make-Roche；1片用于8mL)添加至Tris缓冲盐水(Tris Buffer Saline，TBS)中。
2.将皮质组织解冻并在5体积的TBS中匀浆，并将溶液在4℃下以15,000rpm离心90分钟。
3.弃去上清液并在5体积的TBS中匀浆。将样品在4℃下以15,000rpm离心30分钟。
4.弃去上清液并在十体积的含有6M胍-HCl的50mM Tris缓冲液(pH：7.6)中对沉淀物进行声处理。声处理重复4次，每次持续5秒。
5.将所得混合物在室温下孵育30分钟，并在4℃下以15,000rpm离心30分钟。用EIA缓冲液将上清液稀释100倍，然后加入预包被的ELISA板中。
通过ELISA试剂盒测量sAPPα：
为了研究受试化合物对sAPPα水平的急性处理的作用，通过使用ELISA测定在从经处理和未经处理的大鼠的脑匀浆物中获得的样品中测量该蛋白质的表达。整个程序按照如在ELISA试剂盒手册(小鼠/大鼠sAPPα(高度敏感性)测定试剂盒，目录号：JP27419，Immuno-Biological Laboratories Co.Ltd，Hamburg，Germany)中所述进行。
统计分析：
使用Graph Pad Prism(版本4)进行统计分析。结果表示为sAPPα的平均值±SEM水平，表示为从用载剂处理的大鼠获得的对照值的百分比。处理后的统计学显著性使用单因素ANOVA然后用Dunnett事后检验(Dunnett′s post test)评估，并将显著性水平设定为低于0.05的p值，并且结果列于表7中。
表7：受试化合物对雄性Wistar大鼠皮质sAPPα水平的影响。
Figure BDA0001594191130000731
值为平均值±SEM(n＝5/组)。**p＜0.01相对于载剂(Dunnett事后检验)。
实施例80：
调节额叶皮质脑血流量：
使用大鼠评价受试化合物对调节脑血流量的影响。
使大鼠适应实验室环境至少7天。将大鼠(300至350克)在受控环境(温度＝21±3℃；湿度＝30％至70％)中在四个组中饲养，并在07:00AM灯光下维持12小时亮/暗周期。不限量地提供食物和水。
大鼠用12％乌拉坦(urethane)麻醉(i.p.)。通过加热垫和直肠温度探针将动物的体核温度保持在37℃。在后肢的腹侧之一处进行小切口，且股静脉用PE10管进行插管用于药物施用。然后将动物置于立体定位框架中，并做出中线切口以暴露颅骨。在额叶皮质(立体定位坐标：前囟点前1mm和外侧4mm)钻出钻孔。通过连接至受控气体供应器的立体定位设备的鼻锥供应氧气，流量为200mL/分钟。将激光多普勒探针(AD Instruments Inc)置于孔上以监测脑血流量。将激光多普勒探头连接至计算机化的数据采集系统(PowerLab 16/30，AD Instruments Inc)。在脑血流稳定30分钟之后，静脉内施用载体或受试化合物。再收集脑血流量90分钟。获得的数据作为相对于静息基础血流量水平的提高百分比计算。使用单因素ANOVA随后用Bonferroni事后检验将受试化合物数据与对照组进行比较。
参考文献：
Psychopharmacology(Berl).2013，225，21-30.
结果：
实施例1显著地提高脑血流量，如图2中所示。

Claims (10)

1.式(I)的氟吲哚化合物或其可药用盐，
Figure FDA0002502067630000011
其中：
R1是
Figure FDA0002502067630000012
R2是
Figure FDA0002502067630000013
其中*表示连接点；
R3是氟或氢；
R4是卤素或氢；
R5是-CH3、-CH2CH2F或氢；并且
a是1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是
Figure FDA0002502067630000021
并且
R2是
Figure FDA0002502067630000022
3.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是
Figure FDA0002502067630000023
并且
R2是
Figure FDA0002502067630000024
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-氯吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1R，2R)-2-羟基环己基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-氯吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[((1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(3-氟吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(5-氟吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2，5-二氟吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]1-(2，5-二氟-吡啶-4-基甲基)-4，7-二氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(2，3-二氟吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(1-吡啶-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(苯并噻唑-6-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；以及
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
或其可药用盐。
5.药物组合物，其包含如权利要求1至4中任一项所述的化合物、以及可药用赋形剂或载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其用于治疗选自阿尔茨海默病、精神分裂症、认知障碍、疼痛或睡眠障碍的通过毒蕈碱性M1受体介导的临床病症。
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其用于治疗选自阿尔茨海默病、精神分裂症、认知障碍、疼痛或睡眠障碍的与毒蕈碱性M1受体相关的疾病。
8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备用于治疗与毒蕈碱性M1受体相关的疾病的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述与毒蕈碱性M1受体相关的疾病选自阿尔茨海默病、精神分裂症、认知障碍、疼痛或睡眠障碍。
10.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其用于毒蕈碱性M1受体的正向别构调节。
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