KR102443402B1 - 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 치환된 아자사이클 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제(M1 PAM)로서 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 제조 방법, 약학 조성물, 조합, 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 동위원소 형태 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 기재한다:
[화학식 I]
Figure 112020063648979-pct00034

Description

무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 치환된 아자사이클
본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제(M1 PAM)로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 조합 및 이의 용도를 기술한다.
G 단백질-커플링된 수용체(GPCR)의 클래스 A 패밀리에 속하는 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR)는 전신에 널리 발현된다. 내인성 신경전달물질 아세틸콜린(ACh)에 반응하는, M1 내지 M5로 지칭되는 5개의 아형이 오늘날까지 확인되었다. 이는 인지 기능을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 많은 중요한 기능의 활동을 조절함에 있어서 핵심 역할을 한다. M1, M3 및 M5는 Gq에 커플링되는 반면에, M2 및 M4는 Gi/o를 통해 하류 신호전달 경로 및 관련된 효과기 시스템에 커플링된다(문헌[Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69-99]; [Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232-243]). M2 및 M3은 말초에서 고도로 발현되고 위장(GI) 운동성 및 부교감 신경 반응, 예컨대 타액 분비에 수반되는 것으로 공지되어 있다(문헌[Life Sciences, 1993, 52, 441-448]). M1 무스카린 수용체는 인지에 관여하는 뇌 영역, 예컨대 피질, 해마 및 편도에서 대부분 발현되고, 따라서 M1 수용체의 선택적 활성화는 인지 수행을 신장시키는 것으로 예상된다(문헌[Annals of Neurology, 2003, 54, 144 - 146]).
M1 및 M4 아형에 대한 타당한 선택성을 갖는 무스카린 아세틸콜린 수용체 작용제인 자노멜린(Xanomeline)은, 위장 부작용이 임상 시험에서 높은 중퇴율을 야기하였으나, 알츠하이머병(AD) 임상 시험에서 인지에 대한 현저한 효과를 생성하였다(문헌[Alzheimer Disease and Associated Disorders, 1998, 12(4), 304-312]). M1 선택적 작용제를 식별하는 것을 어렵게 만드는 오쏘스테릭 아세틸콜린 리간드 결합 부위에서 무스카린 수용체 아형 사이에는 높은 수준의 보존이 존재한다.
선택성 및 안전성의 문제를 피하기 위해, 대안적 접근법은 덜 보존된 알로스테릭 결합 부위에서 작용하는 M1 PAM을 개발하는 것으로 이루어진다. 메르크(Merck)는 M1 PAM, PQCA(1-{[4-시아노-4-(피리딘-2-일) 피페리딘-1-일] 메틸}-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카복시산)의 개발을 보고하였다. 상기 화합물은 무스카린 수용체 아형에 비해 M1에 대해 고도로 선택적이고, 인지를 개선하는데 필요한 최소의 유효 투여량으로부터 5배 마진 이하의 투여량에서 위장 부작용 없이, 인지의 여러 전임상 모델에서 효과적인 것으로 밝혀졌다(문헌[Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21-30]). 전임상 연구에서, M1 활성화가 뇌에서 신경전달물질 아세틸콜린 농도를 증가시키는 것으로 입증되었다. 또한, M1 활성화는, APP 처리를 아밀로이드-비형성 α-세크레타제 경로로 이동시키고 tau 과인산화를 감소시킴으로써 AD에 대한 질병-변경 치료로서 가능성을 갖는다. M1 수용체의 양성 알로스테릭 조절제는 시험관내 sAPPα의 생성을 증가시키는 것으로 입증되었다(문헌[The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286]). 따라서, M1 PAM은 AD 및 조현병에서의 인지 결손의 증상 및 질병-변경 치료 둘 모두를 표적화하는 접근법을 제공한다.
WO 2015/163485, WO 2012/158475 및 WO 2012/003147은 M1 PAM 화합물을 개시하였다. 또한, 문헌[J. Med. Chem. 2017, 60, 6649 - 6663] 및 [J. Med. Chem., 2016, 59 (13), 6313-6328]이 M1 PAM 화합물을 개시한다. 여러 M1 PAM이 오늘날까지 문헌에 개시된 반면에, M1 PAM으로서 작용하는 약물은 시장에 출시되지 않았다.
CNS 치료를 위한 화합물의 ADME 특성을 최적화시키기 위한 최신의 접근법은 중요한 파라미터로서 혈장 및 뇌에서 화합물의 단백질 미결합 분획을 포함하는 것이다. 미결합 또는 유리 약물 농도의 유효성이 뇌에서 약물학적 및 독물학적 표적과의 상호작용에 중요하다는 것이 통상적으로 인정되는 가설이다. 이러한 가설은 약물동력학에서 유리 약물 가설로 지칭된다(문헌[Expert Opinion on Drug Discovery, 2007, 2, 51-64]; [Pharmaceutical Research, 2008, 25, 1737-1750]; [Current Drug Metabolism, 2008, 9, 46-59]; [Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010, 99, 1107-1122]).
종래 기술이 CNS 관련된 질병의 치료에서 유용한 M1 PAM 화합물을 개시하나, 문제점, 예컨대 좋지 못한 콜린성 부작용, 예컨대 타액분비항진, 설사 및 구토가 존재한다. 따라서, CNS 관련된 장애의 치료에서 무시해도 될 정도의 콜린성 부작용과 더불어 적절한 뇌 침투 및 양호한 약물 유리 분율을 갖는 새로운 M1 PAM을 발견하고 개발하고자 하는 충족되지 않은 필요성 및 기회가 존재한다. 본 발명의 M1 PAM 화합물은 불량한 유리 분율의 문제를 효과적으로 다루어 인간에서 보다 정확히 유효 투여량을 계획하는 확률을 증진시킨다.
제1 양태에서, 본 발명은 M1 PAM인 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112020063648979-pct00001
상기 식에서,
R1은 -(C6-10)-아릴, -(C5-10)-헤테로아릴 또는 -(C3-14)-비-방향족 헤테로사이클릴이되, 이들 각각은 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2, -CN, -CONH2, -CONH-(C1-6)-알킬 및 R1a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R1a는 -(C6-10)-아릴, -(C5-10)-헤테로아릴 또는 -(C3-14)-비-방향족 헤테로사이클릴이되, 이들 각각은 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -(C1-6)-알킬 및 -(C3-6)-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
A1은 CH2 또는 CHF이고;
R2는 -(C1-6)-알킬이고;
X1은 N 또는 CR3이되,
X1이 CR3인 경우, R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합해져, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의적으로 함유하는 비-방향족 5- 내지 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 치환되지 않거나 할로겐, (C1-6)-알킬 및 할로(C1-6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
Y1은 CH2, O, NH 또는 NCH3이고;
Y2는 CH2, O, NH 또는 NCH3이고;
Z는 H, OH 또는 F이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염; 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 조합된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병, 조현병, 파킨슨병 치매, 루이체로 인한 치매, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 무스카린 M1 수용체와 관련된 질병 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체의 양성 알로스테릭 조절에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
도 1은 해마 쎄타 진동에 대한 도네페질(donepezil)과 조합된 시험 화합물(실시예 38)의 효과를 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 본원 및 특허청구범위에 사용된 하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "(C1-6)-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. (C1-6)-알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 바람직하게는 (C1-6)-알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다. 바람직하게는, 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다. 보다 바람직하게는 할로겐은 불소 또는 염소이다.
본원에 사용된 용어 "할로(C1-6)-알킬"은, 동일하거나 상이한 탄소 원자의 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된, 상기에 정의된 (C1-6)-알킬을 지칭한다. 할로(C1-6)-알킬의 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 다이플루오로메틸, 다이클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-6)-사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 일환형 탄화수소 고리를 지칭한다. (C3-6)-사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C6-10)-아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. (C6-10)-아릴 기의 예는 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C5-10)-헤테로아릴"은 5 내지 10개의 원자를 함유하는 방향족 일환형 또는 방향족 이환형 헤테로환 고리 시스템을 지칭한다. (C5-10)-헤테로아릴 기의 예는 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 퓨릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 벤조다이옥솔릴, 벤조퓨란일, 벤조퓨라잔일, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사제핀일, 벤조옥사졸릴, 이미다조피리딘일, 티에노피리딘일, 퓨로피리딘일, 피롤로피리딘일, 피라졸로피리딘일, 옥사졸로피리딘일, 티아졸로피리딘일, 이미다조피라진일, 이미다조피리미딘일, 티에노피리미딘일, 퓨로피리미딘일, 피롤로피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 옥사졸로피리미딘일, 티아졸로피리미딘일, 피라졸로트라이아진일, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈아진일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일 및 이들의 N-옥사이드를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C3-14)-비-방향족 헤테로사이클릴"은 3 내지 14개의 원자를 함유하는 비-방향족 일환형 또는 비-방향족 이환형 헤테로환 고리 시스템을 지칭한다. -(C3-14)-비-방향족 헤테로사이클릴 기의 예는 비제한적으로 옥시란일, 아지리딘일, 옥세탄일, 피페리딘일, 피페라진일, 다이하이드로벤조퓨란, 다이하이드로벤조티오펜, 다이하이드로인돌, 테트라하이드로퀴놀린 및 테트라하이드로이소퀴놀린을 포함한다.
용어 "치료적 유효량"은 (i) 특정 질병, 질환 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로서 정의된다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 형태"는 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 원자가 이들 각각의 동위원소로 치환된 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 2H(중수소) 및 3H(삼중수소)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는 공간에서 이의 원자의 배열이 상이한 화학식 I의 화합물의 이성질체를 지칭한다. 본원에 개시된 화합물은 단일 입체 이성질체, 라세미체 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체 이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 활성 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물의 염을 지칭하고, 본원에 기재된 화합물 상에 발견된 특정 치환기에 따라 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다.
본원에 사용된 용어 "인지 장애"는 학습, 기억, 지각 및 문제 해결에 주로 영향을 미치는 정신 건강 장애의 군을 지칭하며, 기억 상실, 치매 및 섬망을 포함한다. 인지 장애는 질병, 장애, 우환 또는 독성으로부터 기인할 수 있다. 바람직하게는 인지 장애는 치매이다. 치매의 예는 비제한적으로 알츠하이머병 치매, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 뚜렛 증후군과 관련된 치매, 폐경후와 관련된 치매, 전측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관성 치매, HIV성 치매, 크로이츠펠트-야콥병 치매, 물질-유발된 지속성 치매, 픽병 치매, 조현병 치매, 노인성 치매 및 일반 질환성 치매를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는 용어 "환자"는 포유동물을 지칭한다. 용어 포유동물은 동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 토끼, 돼지, 원숭이, 말, 비둘기, 제노푸스 라에비스, 제브라피시, 기니피그 및 인간을 포함한다. 보다 바람직하게는 환자는 인간이다.
실시양태
본 발명은 임의의 제한 없이 화학식 I의 화합물에 의해 기재된 모든 화합물을 포괄하나, 본 발명의 바람직한 양태 및 요소는 하기 실시양태의 형태로 본원에서 논의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물로부터 유도된 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure 112020063648979-pct00002
상기 식에서,
R1은 -(C6-10)-아릴, -(C5-10)-헤테로아릴 또는 -(C3-14)-비-방향족 헤테로사이클릴이되, 이들 각각은 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2, -CN 및 R1a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R1a는 -(C6-10)-아릴, -(C5-10)-헤테로아릴 또는 -(C3-14)-비-방향족 헤테로사이클릴이되, 이들 각각은 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -(C1-6)-알킬 및 -(C3-6)-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
A1은 CH2 또는 CHF이고;
R2는 -(C1-6)-알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
Y1은 CH2, O, NH 또는 NCH3이고;
Y2는 CH2, O, NH 또는 NCH3이고;
Z는 H, OH 또는 F이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물로부터 유도된 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 Ib]
Figure 112020063648979-pct00003
상기 식에서,
R1은 -(C6-10)-아릴, -(C5-10)-헤테로아릴 또는 -(C3-14)-비-방향족 헤테로사이클릴이되, 이들 각각은 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2, -CN 및 R1a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R1a는 -(C6-10)-아릴, -(C5-10)-헤테로아릴 또는 -(C3-14)-비-방향족 헤테로사이클릴 비-방향족 헤테로사이클릴이되, 이들 각각은 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -(C1-6)-알킬 및 -(C3-6)-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
A1은 CH2 또는 CHF이고;
R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합해져, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의적으로 함유하는 비-방향족 5- 내지 6-원 고리를 형성하되, 상기 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-6)-알킬 및 할로(C1-6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
Y1은 CH2, O, NH 또는 NCH3이고;
Y2는 CH2, O, NH 또는 NCH3이고;
Z는 H, OH 또는 F이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 -(C6-10)-아릴, -(C5-10)-헤테로아릴 또는 -(C3-14)-비-방향족 헤테로사이클릴이되, 이들 각각이 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2, -CN 및 R1a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; R1a가 제1 양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이되, 이들 각각이 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2, -CN 및 R1a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; R1a가 제1 양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2, -CN 및 R1a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 -(C6-10)-아릴이고; R1a가 제1 양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2, -CN 및 R1a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 -(C5-10)-헤테로아릴이고; R1a가 제1 양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2, -CN 및 R1a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 -(C3-14)-비-방향족 헤테로사이클릴이고; R1a가 제1 양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 하나 이상의 R1a로 치환된 -(C6-10)-아릴이고; R1a가 제1 양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 하나 이상의 R1a로 치환된 -(C5-10)-헤테로아릴이고; R1a가 제1 양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R1이 하나 이상의 R1a로 치환된 -(C3-14)-비-방향족 헤테로사이클릴이고; R1a가 제1 양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R3 및 R2가 함께 취해져
Figure 112020063648979-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하고;
Ra가 수소 또는 -(C1-6)-알킬이고;
Rb가 수소 또는 -(C1-6)-알킬이고;
p가 0 또는 1이고;
q가 0 또는 1이고;
r이 0 또는 1인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 대표적인 본 발명의 화합물은 비제한적으로 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-피라졸-1-일벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-5-일메틸]-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-티아졸-4-일벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2,3-다이플루오로벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-플루오로벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3-플루오로벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2-플루오로피리딘-5-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-3-일)-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(테트라하이드로피란-4-일)-2-메틸-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-5-일메틸]-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(테트라하이드로피란-4-일)-2-메틸-3-[4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤질]-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(테트라하이드로피란-4-일)-2-메틸-3-(4-티아졸-4-일벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3-클로로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3,4-다이플루오로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2,3-다이플루오로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3-클로로벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-[4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤질]-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-[4-클로로벤질]-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3-메톡시벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(6-메톡시피리딘-3-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-클로로벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-[4-메톡시벤질]-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(6-플루오로피리딘-3-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-3-일)-2-메틸-3-(4-피라졸-1-일-벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-3-일)-2-메틸-3-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일메틸]-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
1-[6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-5-옥소-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일메틸]-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴;
1-[6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-5-옥소-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일메틸]-4-피리딜-피페리딘-4-카보니트릴;
1-[6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-3-일메틸]-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴;
6-(3-플루오로-피페리딘-4-일)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3-플루오로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2-메틸-3-(4-티아졸-4-일-벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-(4-피라졸-1-일-벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2-메틸-3-(3-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(시스-이성질체(제1 용리 이성질체, 피크-I));
6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(시스,시스-이성질체(제2 용리 이성질체, 피크-II));
6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2-메틸-3-(4-피라졸-1-일-벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2-메틸-3-(4-피라졸-1-일-벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-(4-플루오로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-(3-플루오로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온; 및
6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-(2,3-다이플루오로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온.
또 다른 실시양태에서, 대표적인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 비제한적으로 하기를 포함한다:
1-[6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-5-옥소-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일메틸]-4-피리딜-피페리딘-4-카보니트릴 L-(+)-타르트레이트;
1-[6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-3-일메틸]-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴 L-(+)-타르트레이트; 및
6-(3-플루오로-피페리딘-4-일)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 하이드로클로라이드;
실험 절차
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 일반적인 제조 방법을 도시하되, 여기서 T는 -(C1-6)-알킬이고, A1은 CH2이고; R1, R2, X1, Y1, Y2, n, m 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure 112020063648979-pct00005
단계 1: 화학식 2의 화합물의 제조
화학식 2의 화합물은, 산성 조건 하에 -5℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 17 내지 25시간 동안 알코올을 사용하여 화학식 1의 화합물의 에스터화에 의해 수득된다.
단계 2: 화학식 3의 화합물의 제조
화학식 3의 화합물은, 산성 조건 하에 실온에서 1 내지 3시간 동안 화학식 2의 화합물을 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 할로겐화제와 반응시켜 수득된다.
단계 3: 화학식 4의 화합물의 제조
화학식 4의 화합물은, 수소화 나트륨, 수소화 리튬 또는 수소화 칼륨으로부터 선택된 염기, 및 DMF 또는 DCM으로부터 선택된 용매의 존재 하에 실온에서 15 내지 20시간 동안 화학식 3의 화합물을 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰아미드)와 반응시킴으로써 제조된다.
단계 4: 화학식 5의 화합물의 제조
화학식 5의 화합물은, 염화 팔라듐, 염화 리튬 및 용매(예컨대 DMF)의 존재 하에 90℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 1 내지 5시간 동안 질소 대기 하에 화학식 4의 화합물을 트라이부틸비닐 주석 및 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)과 반응시킴으로써 수득된다.
단계 5: 화학식 6의 화합물의 제조
화학식 6의 화합물은, 아세톤, 아세토니트릴 및 물로부터 선택된 용매 혼합물의 존재 하에 실온에서 1 내지 5시간 동안 산화제, 예컨대 산화 오스뮴 및 과옥소산 나트륨을 사용하여 화학식 5의 화합물을 산화시킴으로써 수득된다.
단계 6: 화학식 7의 화합물의 제조
화학식 7의 화합물은, 커플링 시약(HATU, DCC 또는 EDC) 및 염기(DIPEA)의 존재 하에 DMF, THF, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산으로부터 선택된 용매에서 실온에서 35 내지 50시간 동안 화학식 6의 화합물을 아민(
Figure 112020063648979-pct00006
) 또는 이의 유리 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
단계 7: 화학식 8의 화합물의 제조
화학식 8의 화합물은, 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II)의 다이클로로메탄과의 복합체, 아세트산 칼륨 및 용매(예컨대 1,4-다이옥산)의 존재 하에 오일욕 온도에서 1 내지 5시간 동안 화학식 7의 화합물을 비스(피나콜레이토)다이보론과 반응시킴으로써 제조된다.
단계 8: 화학식 9의 화합물의 제조
화학식 9의 화합물은, 알코올성 용매, 예컨대 메탄올의 존재 하에 환류 온도에서 8 내지 20시간 동안 화학식 5의 화합물을 아민(
Figure 112020063648979-pct00007
) 또는 이의 유리 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
단계 9: 화학식 8의 화합물의 제조
화학식 8의 화합물(n = 1)은 단계 7 절차와 유사하게 제조된다.
단계 10: 화학식 I의 화합물의 제조
화학식 8의 화합물을 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드, 및 탄산 칼륨, 탄산 세슘 및 탄산 나트륨으로부터 선택된 염기의 존재 하에 용매(예컨대 물, THF 및 1,4-다이옥산)의 혼합물에서 환류 하에 3 내지 7시간 동안 화학식 A의 화합물(R1-A1-Cl)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조
화학식 I의 화합물은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 이의 약학적으로 허용되는 염으로 임의적으로 전환될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이다. 염은 무기산(예를 들어 염화 수소산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 및 인산), 또는 유기산(예를 들어 옥살산, 석신산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산)에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물의 입체 이성질체의 제조
화학식 I의 화합물의 입체 이성질체는 하기에 제시된 하나 이상의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다:
a. 하나 이상의 시약을 이의 광학 활성 형태로 사용할 수 있다.
b. 입체 이성질체의 혼합물을, 종래 방법, 예컨대 키랄 산, 키랄 아민, 키랄 아미노 알코올 또는 키랄 아미노산에 의한 부분입체 이성질체 염의 형성에 의해 분리할 수 있다. 이어서, 생성된 부분입체 이성질체의 혼합물을 방법, 예컨대 분별 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 분리한 후에, 분해된 물질/염으로부터 광학 활성 생성물을 단리하는 추가적 단계가 뒤따를 수 있다.
c. 입체 이성질체의 혼합물을, 종래 방법, 예컨대 미생물 분해, 키랄 산 또는 키랄 염기에 의해 형성된 부분입체 이성질체 염의 분해에 의해 분해할 수 있다. 사용할 수 있는 키랄 산은 타르타르산, 만델산, 락트산, 캄포설폰산, 아미노산 등일 수 있다. 사용할 수 있는 키랄 염기는 신코나 알칼로이드, 브루신 또는 염기성 아미노산, 예컨대 리신, 아르기닌 등일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 적합한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 옥살레이트, 퓨마레이트, 타르트레이트, 말레에이트 및 석시네이트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 무스카린 M1 양성 알로스테릭 조절제이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 조현병, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 경증 알츠하이머병, 중등도 알츠하이머병, 중증 알츠하이머병, 경증 내지 중등도 알츠하이머병, 또는 중등도 내지 중증 알츠하이머병를 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 효용성을 갖는 질병 또는 장애의 치료에서 하나 이상의 다른 치료제와의 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 조합의 예는 알츠하이머병의 치료용 치료제, 예를 들어 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예컨대 갈란타민(galantamine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질 및 타크린(tacrine); 및 NMDA 수용체 길항제, 예컨대 메만틴(memantine)과의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질, 타크린 및 메만틴으로부터 선택된 하나 이상의 치료제의 조합에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인지 장애, 조현병, 통증 또는 수면 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제인 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 치료에서 사용하기 위해, 이는 일반적으로 표준 약학 실행에 따라 약학 조성물로 제형화될 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 종래 방법으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 중합체, 코팅제, 용매, 공용매, 방부제, 습윤제, 증점제, 소포제, 감미제, 향미제, 산화방지제, 착색제, 가용화제, 가소화제, 분산제 등이다. 부형제는 미정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 예비-겔화된 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 활석, 콜로이드성 이산화 규소, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산 또는 수소화된 식물 오일, 아라비아 검, 마그네시아, 글루코스, 지방, 왁스, 천연 오일 및 경화 오일, 물, 생리 염화 나트륨 용액 또는 알코올, 예를 들어 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤, 당 용액, 예컨대 글루코스 용액 또는 만니톨 용액 등, 또는 다양한 부형제의 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 활성 화합물은 환약, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 펠릿, 패취, 임플란트, 필름, 액체, 반고체, 겔, 에어로졸, 유화액, 엘릭시르 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당분야에 주지되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 1 내지 90 중량%, 5 내지 75 중량% 또는 10 내지 60 중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 약학 조성물에서 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 내지 약 500 mg, 약 5 내지 약 400 mg, 약 5 내지 약 250 mg, 약 7 내지 약 150 mg, 또는 1 내지 500 mg의 보다 넓은 범위 내에 속하는 임의의 범위일 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 인자, 예컨대 환자의 연령 및 중량, 치료할 질병의 성질 및 중증도 및 기타 인자에 따라 변할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 약물학적 효과량에 관한 임의의 참조는 전술된 인자를 지칭한다.
하기 약어가 본원에서 사용된다:
AMP: 아데노신 모노포스페이트
AUC: 곡선 아래 면적
Cmax: 최대 농도
DCM: 다이클로로메탄
DCC: N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
DMF: N,N-다이메틸폼아미드
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
EC50: 반수 최대 유효 농도
EDC: 에틸렌 다이클로라이드
Fu: 단백질에 미결합된 화합물의 분율
g: 그램
h: 시간
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
LC-MS/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석/질량 분석
Na2SO4: 황산 나트륨
RT: 실온(25℃ 내지 30℃)
ROA: 투여 경로
p.o: 경구
THF: 테트라하이드로퓨란
T1/2: 반감기
실시예
본 발명의 화합물을 적절한 재료 및 조건을 사용하여 하기 실험 절차에 따라 제조하였다. 하기 실시예는 단지 예시로서 제공되는 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
중간체의 제조
중간체 1: 1-(4-브로모메틸페닐)-1H-피라졸(I-1)
Figure 112020063648979-pct00008
단계 1: N2 하에 25℃에서 DMF(20 mL) 중의 4-브로모벤즈알데하이드(2.0 g, 0.010 mol)의 용액에 1H-피라졸(0.668 g, 0.0098 mol), 요오드화 구리(0.185 g, 0.0009 mol), L-프롤린(0.224 g, 0.0019 mol) 및 탄산 세슘(6.4 g, 0.0196 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 20시간 동안 가열하고 RT로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트:n-헥산(20:80)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 4-(피라졸-1-일)벤즈알데하이드를 수득하였다.
수율: 1.0 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.01 - 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); Mass (m/z): 173.1 (M+H)+.
단계 2: N2 하에 메탄올(20 mL) 중의 4-(피라졸-1-일)벤즈알데하이드(3.0 g, 0.017 mol)의 냉각된 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.79 g, 0.02 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 빙냉수(75 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공 하에 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트:n-헥산(40:60)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 1-(4-하이드록시메틸페닐)-1H-피라졸을 수득하였다.
수율: 2.4 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.52 - 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.23 - 5.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.41 - 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.77 - 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H); Mass (m/z): 175.1 (M+H)+.
단계 3: 0℃에서 N2 하에 DCM(25 mL) 중의 1-(4-하이드록시메틸페닐)-1H-피라졸(1.0 g, 0.005 mol)의 용액에 삼브롬화 인(0.64 mL, 0.0068 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(75 mL)으로 희석하고 포화 수성 중탄산 나트륨(20 mL)으로 처리하였다. 유기층을 물(30 mL) 및 염수 용액(30 mL)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 1.25 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.76 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.56 - 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.82 - 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.51 - 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H); Mass (m/z): 236.9 (M+H)+, 239 (M+H)+.
실시예 1: 6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-피라졸-1-일벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure 112020063648979-pct00009
단계 1: 메틸 2-하이드록시-6-메틸니코티네이트
메탄올(100 mL) 중의 2-하이드록시-6-메틸니코틴산(10.0 g, 0.0653 mol)의 용액에 황산(3.5 mL)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 21시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 빙냉 하에 중화시키고, 혼합물을 클로로폼 중의 5% 메탄올(200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 용매를 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 7.0 g, 64.1%; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.23 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.09 - 6.11 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.98 - 8.00 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 12.10 (s, 1H); Mass (m/z): 168.1 (M+H)+.
단계 2: 메틸 5-브로모-2-하이드록시-6-메틸니코티네이트
아세트산(100 mL) 중의 메틸 2-하이드록시-6-메틸니코티네이트(7.0 g, 0.0419 mol)의 용액에 브롬(3.30 mL, 0.062 mol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 암모니아 용액으로 빙냉 하에 중화시키고(pH 8), 클로로폼 중의 5% 메탄올(300 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 용매를 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 10.0 g, 96.99%; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.33 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 12.30 (s, 1H); Mass (m/z): 246 (M+H)+, 248 (M+H)+.
단계 3: 메틸 5-브로모-6-메틸-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시니코티네이트
DMF(100 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-하이드록시-6-메틸니코티네이트(6.0 g, 0.0243 mol)의 용액에 수소화 나트륨(1.74 g, 0.0365 mol) 및 N-페닐비스(트라이플루오로메탄 설폰아미드)(9.58 g, 0.0268 mol)를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물(300 mL) 및 포화 염수(90 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 용매를 진공 하에 농축하여 미가공 화합물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 4.60 g, 50.0%; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.64 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 8.67 (s, 1H); Mass (m/z): 378 (M+H)+, 380 (M+H)+.
단계 4: 메틸 5-브로모-6-메틸-2-비닐니코티네이트
DMF(20 mL) 중의 메틸 5-브로모-6-메틸-2-트라이플루오로메탄설폰일옥시니코티네이트(3.0 g, 0.00793 mol)의 용액에 트라이부틸비닐 주석(2.31 mL, 0.00793 mol), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.278 g, 0.000396 mol) 및 염화 리튬(2.66 g, 0.0634 mol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물에 불화 칼륨 수용액을 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 혼합물을 물 및 포화 염수(90 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 진공 하에 농축하여 미가공 화합물을 수득하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(4% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 1.58 g, 79%; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.64 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.59 - 5.62 (dd, J = 2.11 Hz, 10.57 Hz, 1H), 6.43 - 6.48 (dd, J = 2.02 Hz, 16.89 Hz, 1H), 7.41 - 7.48 (dd, J = 11.66 Hz, 17.90 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H); Mass (m/z): 256.1 (M+H)+, 258 (M+H)+.
단계 5: 메틸 5-브로모-2-폼일-6-메틸니코티네이트
아세톤(20 mL), 아세토니트릴(20 mL) 및 물(20 mL)의 사전 혼합된 용매 중의 메틸 5-브로모-6-메틸-2-비닐니코티네이트(1.55 g, 0.00605 mol)의 용액에 산화 오스뮴(0.76 g, 0.00302 mol) 및 과옥소산 나트륨(6.47 g, 0.0302 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트(120 mL)로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 1.35 g, 86.53%; Mass (m/z): 258 (M+H)+, 260 (M+H)+.
단계 6: 3-브로모-6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
THF(40 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-폼일-6-메틸니코티네이트(1.35 g, 0.00523 mol), (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(0.793 g, 0.00523 mol, CAS 번호 [13374-30-6]) 및 트라이에틸 아민(2.14 mL, 0.01569 mol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.32 g, 0.01569 mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 41시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축하고, 빙냉수(60 mL)를 첨가하고 암모니아로 중화시키고 클로로폼(120 mL)으로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 진공 하에 농축하여 미가공 화합물을 수득하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0-2% 메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.96 g, 56.47%; Mass (m/z): 325 (M+H)+, 327 (M+H)+.
단계 7: 6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)의 다이클로로메탄과의 복합체(0.075 g, 0.000092 mol)를 1,4-다이옥산(20 mL) 중의 3-브로모-6-(2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(0.3 g, 0.00092 mol), 비스(피나콜레이토)다이보론(0.35 g, 0.00138 mol) 및 아세트산 칼륨(0.54 g, 0.00553 mol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 110℃(오일욕 온도)에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 염수(10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물의 미가공 덩어리를 수득하였다.
수율: 0.60 g; Mass (m/z): 373.2 (M+H)+.
단계 8: 6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-피라졸-1-일벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)의 다이클로로메탄과의 복합물(0.006 g, 0.0000088 mol)을 THF(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 6-(2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(0.033 g, 0.000088 mol), 1-(4-브로모메틸-페닐)-1H-피라졸(0.021 g, 0.000088 mol) 및 탄산 세슘(0.086 g, 0.000265 mol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 염수(10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물의 미가공 덩어리를 수득하였다.
수율: 0.003 g, 10%; Mass (m/z): 403.1 (M+H)+.
하기 실시예 2 내지 실시예 51을, 일부 중요하지 않은 변형의 존재 하에 실시예 1의 제조에 기재된 바와 같은 실험 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112020063648979-pct00010
Figure 112020063648979-pct00011
Figure 112020063648979-pct00012
Figure 112020063648979-pct00013
Figure 112020063648979-pct00014
Figure 112020063648979-pct00015
Figure 112020063648979-pct00016
Figure 112020063648979-pct00017
Figure 112020063648979-pct00018
Figure 112020063648979-pct00019
Figure 112020063648979-pct00020
Figure 112020063648979-pct00021
Figure 112020063648979-pct00022
Figure 112020063648979-pct00023
Figure 112020063648979-pct00024
Figure 112020063648979-pct00025
Figure 112020063648979-pct00026
Figure 112020063648979-pct00027
실시예 52: 무스카린 M1 수용체에 대한 알로스테릭 효능 EC 50 값의 결정
재조합 인간 무스카린 M1 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포-기반 분석을 위해 사용하였다. 상기 분석은 GPCR에 대한 화합물의 결합을 결정하는 비-방사선-기반 접근법을 제공한다. 이러한 특정 분석에서, 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는 세포내 환형 AMP의 수준을 측정하였다. 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 제어 하에 루시페라제 리포터 유전자를 보유하였다.
상기 세포를 96-웰의 투명 바닥의 백색 플레이트에서 10% 소태아혈청(FBS)을 함유하는 Hams F12 배지에서 성장시켰다. 화합물 또는 표준 작용제의 첨가 전에, 세포를 밤새 혈청 고갈시켰다. 증가하는 농도의 시험 화합물을 OptiMEM 배지에서 EC20의 아세틸콜린과 함께 세포에 첨가하였다. 항온처리를 37℃에서 CO2 항온처리기에서 4시간 동안 계속하였다. 배지를 제거하고, 세포를 포스페이트 완충된 염수로 세척하였다. 세포를 용해시키고, 루시페라제 활성을 광도계에서 측정하였다. 발광 유닛을 그래프패드(Graphpad) 소프트웨어를 사용하여 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. 화합물의 EC50 값을, EC20의 아세틸콜린의 존재 하에 50%만큼 루시페라제 활성을 자극시키는 데 필요한 농도로서 정의하였다.
Figure 112020063648979-pct00028
실시예 53: 설치류 약동학 연구
수컷 위스타 래트(Wistar rat)(260 ± 50 g)를 실험 동물로서 사용하였다. 동물을 폴리프로필렌 케이지에서 개별적으로 수용하였다. 연구 2일 전에, 수컷 위스타 래트를, 외과적으로 경정맥 카테터를 배치하기 위해 이소플루란으로 마취시켰다. 래트를 무작위로 경구 투여(3 mg/kg) 및 정맥내(i.v) 투여(1 mg/kg)(n = 3/군)로 나누고 경구 투여하기 전에(p.o.) 밤새 단식시켰다. 그러나, 정맥내(i.v) 투여에 할당된 래트에게는 먹이 및 물을 자유롭게 제공하였다.
사전-결정된 시점에서, 혈액을 경정맥을 통해 수집하고, 동등한 부피의 생리 식염수로 보충하였다. 수집한 혈액을 항응고제로서 헤파린(10 μL)을 함유하는 라벨링된 에펜도르프(Eppendorf) 튜브 내로 옮겼다. 전형적으로, 혈액 샘플을 하기 시점에서 수집하였다: 투여 후 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간. 혈액을 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 혈장을 분리하고 분석 전까지 -80℃에서 냉동하여 저장하였다. 시험 화합물의 농도를 적합한 추출 기술을 사용하여 적격의 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장에서 정량화하였다. 시험 화합물을 혈장에서 약 1 내지 1000 ng/mL의 보정 범위에서 정량화하였다. 연구 샘플을 배취의 보정 샘플 및 배취에 확산된 품질 관리 샘플을 사용하여 분석하였다.
약동학 파라미터인 Cmax, AUCt, T1/2, 클리어런스 및 생체 이용률(F)을, Phoenix WinNonlin 6.0.2 또는 6.0.3 버전 소프트웨어 패키지를 사용함으로써 표준 비-구획 모델을 사용하는 비-구획 모델에 의해 계산하고, 결과를 하기 표에 나타냈다.
Figure 112020063648979-pct00029
실시예 54: 설치류 뇌 침투 연구
수컷 위스타 래트(260 ± 40 g)를 실험 동물로서 사용하였다. 3마리의 동물을 각각의 케이지에 수용하였다. 동물에게 물 및 먹이를 실험에 걸쳐 자유롭게 제공하고 12시간의 명/암 주기로 유지하였다.
뇌 침투를 래트에서 별개의 방법으로 결정하였다. 투여 1일 전에, 수컷 위스타 래트를 적응시키고 이의 중량에 따라 무작위로 군으로 나누었다. 각각의 시점에서(0.5, 1 및 2시간) 동물(n = 3)을 사용하였다.
시험 화합물을 적합하게 사전 제형화시키고 경구로 (유리 염기 당량) 3 mg/kg으로 투여하였다. 혈액 샘플을 이소플루란 마취에 의해 심장천자를 통해 제거하였다. 동물을 희생시켜 뇌 조직을 수집하였다. 혈장을 분리하고, 뇌 샘플을 균질화시키고 분석전까지 -20℃에서 냉동하여 저장하였다. 혈장 및 뇌에서 시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다.
시험 화합물을, 적합한 추출 기술을 사용하여 적격의 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장 및 뇌 균등액에서 정량화하였다. 시험 화합물을 혈장 및 뇌 균등액에서 1 내지 500 ng/mL의 보정 범위에서 정량화하였다. 연구 샘플을 배취의 보정 샘플 및 배취에 확산된 품질 관리 샘플을 사용하여 분석하였다. 뇌-혈장 비(Cb/Cp)의 범위를 계산하고, 결과를 하기 표에 나타냈다.
Figure 112020063648979-pct00030
실시예 55: 단백질 결합 분석
혈장, 뇌 균등액 및 간 마이크로솜에서 시험 화합물의 미결합 분율을 고-처리량 투석(HT 투석)을 사용하여 결정하였다. 간략히, 투석막을 탈이온수에 20분 동안 담근 후에, 탈이온수 및 30% 에탄올에 15분 동안 담그고 마지막으로 사용전까지 포스페이트 완충제에 담가 두었다. 막을 조립 전에 포스페이트 완충제로 헹궜다. 막을 투석 조립체의 테플론 막대 사이에 적층하였다. 시험 화합물/비교용 화합물의 스톡 용액을 DMSO에서 10 mM로 제조하고 아세토니트릴에서 1 mM로 희석하고 물 및 아세토니트릴(1:1 v/v)의 혼합물에서 100 μM로 추가로 희석하였다. 인간 혈장(3개의 풀)을 인간 혈액(3명의 공여자)으로부터 4000 rpm에서 10분 동안 4℃에서 원심분리에 의해 생산하였다. 래트 및 개 혈액을 연구 날에 수득하고 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 래트 뇌를 단리하고 세척하고 완충제의 2 부피로 균질화시켰다(3배 희석). 간 마이크로솜을 포스페이트 완충제(100 mM, pH 7.4)에 0.5 mg/mL로 생산하였다. 3회 반복실험으로 투석물 챔버에 100 mM 포스페이트 완충제(150 μL, pH 7.4)를 적재하였다. 매트릭스 챔버에, 1 μM의 최종 농도로 시험 화합물/비교용 화합물을 첨가한 혈장, 뇌 균등액 또는 마이크로솜 현탁액(150 μL)을 적재하였다. 샘플(50 μL)을 모든 챔버로부터 0시간에 제거하였다. 플레이트를 밀봉하고 37℃에서 6시간 동안 100 rpm에서 항온처리하였다. 6시간 후에, 샘플(50 μL)을 모든 챔버로부터 제거하였다. 동일 부피의 완충제 또는 인간 혈장/마이크로솜 현탁액을 혈장/마이크로솜 및 완충제 샘플에 각각 첨가하여 분석을 위한 동일한 샘플 매트릭스를 생성하였다. 샘플을 내부 기준으로서 플루옥세틴을 함유하는 아세토니트릴(150 μL)에 의해 침전시켰다. 모든 샘플을 10000 rpm에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 LC-MS/MS에 의해 분석하고 결과를 하기 표에 나타냈다.
Figure 112020063648979-pct00031
실시예 56: 물체 인식 과제 모델
본 발명의 화합물의 인지 향상 특성을 본 모델을 사용하여 평가하였다.
수컷 위스타 래트(8 내지 10주령)를 실험실 동물로서 사용하였다. 4마리의 동물을 각각의 케이지에 수용하였다. 동물을 실험 1일 전에 20% 먹이 부족 상태로 유지하였다. 물을 실험에 걸쳐 자유롭게 제공하였다. 동물을 온도 및 습도 제어된 방에서 12시간의 명/암 주기로 유지하였다. 실험을 아크릴로 구성된 원형물에서 수행하였다. 래트를 제1일에 임의의 물체의 부재 하에 1시간 이하 동안 개별적 아레나에 적응시켰다.
친숙(familiar, T1) 또는 선택(choice, T2) 시험 전에, 12마리의 래트로 이루어진 1개의 군에게 비히클을 제공하고, 동물의 또 다른 세트에게 화학식 I의 화합물을 제공하였다. 친숙화 단계(T1) 동안, 래트를 개별적으로 아레나에 3분 동안 위치시키고, 여기서 2개의 동일한 물체(a1 및 a2)를 벽에서 10 cm 떨어져 위치시켰다. T1 24시간 후에, 장기 기억 시험을 위한 실험을 수행하였다. 동일한 래트를, 이들을 T1 실험에 둔 것과 같이 동일한 아레나에 두었다. 선택 단계(T2) 동안, 친숙한 물체의 카피(a3) 및 하나의 새로운 물체(b)의 존재 하에 래트가 아레나를 3분 동안 탐색하도록 했다. T1 및 T2 실험 동안, 각각의 물체의 탐색(냄새를 맡음, 핥음, 물어뜯음, 또는 1 cm 미만의 거리에서 코를 물체를 향하면서 수염을 움직임으로서 정의됨)을 스톱워치를 사용하여 기록하였다.
T1은 친숙한 물체(a1 + a2)를 탐색하는 데 소비한 총 시간이다.
T2는 친숙한 물체 및 새로운 물체(a3 + b)를 탐색하는 데 소비한 총 시간이다.
물체 인식 시험을 문헌[Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. 뇌 Res., 31, 47-59]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112020063648979-pct00032
실시예 57: 마취된 수컷 위스타 래트의 배측 해마에서 아세틸콜린 에스터라제 억제제 도네페질과의 조합의 쎄타 조절의 평가
약동학적 종점으로서 뇌 활성에 대한 도네페질과 조합된 M1 PAM 화합물(실시예 38)의 효과를 평가하였다.
수컷 위스타 래트(240 내지 320 g)를, 좌측 대퇴 정맥에 카테터를 이식하기 위해 우레탄(1.2 내지 1.5 g/kg)의 복강내 투여에 의해 마취시켰다. 전극(스테인리스 강 와이어, 플라스틱스 원(Plastics One))을 배측 해마(AP: -3.8 mm; ML: +2.2 mm; DV: -2.5 mm; 문헌[Paxinos and Watson, 2004]) 내로 이식하기 위해 동물을 정위법 프레임(stereotaxic frame)에 두었다. 양극 자극 전극(꼬이지 않은 스테인리스 강 와이어, 팁에서 0.75 내지 1.0 mm 떨어짐, 플라스틱스 원)을 교뇌핵 구부(NPO; AP: -7.8 mm; ML: 1.8 mm; DV: -6.0 mm; 문헌[Paxinos and Watson, 2004])에 이식하였다. 추가적으로, 하나의 전극을 소뇌에 이식하였고, 이는 기준으로서 제공되었다. 해마 θ 리듬을, Grass S88 자극기 및 PSIU6 자극 단리 유닛(그래스 메디컬 인스트루먼츠(Grass Medical Instruments, 미국 매사추세츠주 퀸시 소재))에 의해 0.01 트레인/s의 비로 NPO에 전달되는 6-s 전기 자극 트레인(20-160 μA, 0.3-ms 펄스 나비, 250 Hz)을 통해 유발하였다. EEG를 폰마(Ponemah, 버전 5.2) 소프트웨어를 사용하여 1000 Hz의 비로 기록하고, 뉴로스코어(NeuroScore, 버전 3.0)를 사용하여 오프-라인(off-line) 분석을 위해 저장하였다. 기저 진폭 수준을, 제어 조건 하에 최대 진폭의 50%로 θ 리듬을 유도하는데 필요한 전류를 사용함으로써 달성하였다. 1시간의 안정화 기간 후에, 기저 기록을 30분 동안 수행한 후에, 비히클 또는 실시예 32(1 mg/kg, 정맥내)의 처리를 수행하였다. 도네페질(0.3 mg/kg, 정맥내)을 실시예 32 처리 30분 후에 투여하고, 기록을 추가적 1시간 동안 계속하였다.
통계 분석
30-분 기저 기간 동안 자극 기간에서의 θ 리듬 빈도에서의 파워를 계산하고, 처리후 이들 측정치의 변화(%)를 계산하였다. 실시예 38 및 도네페질의 조합 후 상대 쎄타 파워의 변화율을, 변화의 2-원 분석(시간 및 처리)을 사용한 후에, 본페로니 사후시험(Bonferroni's posttest)을 사용하여 도네페질과 비교하였다. 통계적 유의도는 0.05 미만의 p 값에서 고려되었다.
참고 문헌
1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
결과
도네페질에 의한 처리는 해마 θ 파워에서 약간의 증가를 유발하였다. 도네페질과 조합된 실시예 38은 θ 파워 수준의 상당한 증가를 유발하였다. 조합 처리의 효과는 도네페질 단독보다 상당히 높은 것으로 관찰되었다(도 1).

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112020063696118-pct00033

    상기 식에서,
    R1은 -(C6-10)-아릴, -(C5-10)-헤테로아릴 또는 -(C3-14)-비-방향족 헤테로사이클릴이되, 이들 각각은 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-6)-알킬, -NH2, -CN, -CONH2, -CONH-(C1-6)-알킬 및 R1a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R1a는 -(C6-10)-아릴, -(C5-10)-헤테로아릴 또는 -(C3-14)-비-방향족 헤테로사이클릴이되, 이들 각각은 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-6)-알킬, -S-(C1-6)-알킬, -(C1-6)-알킬 및 -(C3-6)-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    A1은 CH2 또는 CHF이고;
    R2는 -(C1-6)-알킬이고;
    X1은 N이고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    Y1은 CH2, O, NH 또는 NCH3이고;
    Y2는 CH2, O, NH 또는 NCH3이고;
    Z는 H, OH 또는 F이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-피라졸-1-일벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-5-일메틸]-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-티아졸-4-일벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2,3-다이플루오로벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-플루오로벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3-플루오로벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2-플루오로피리딘-5-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-3-일)-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(테트라하이드로피란-4-일)-2-메틸-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-5-일메틸]-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(테트라하이드로피란-4-일)-2-메틸-3-[4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤질]-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(테트라하이드로피란-4-일)-2-메틸-3-(4-티아졸-4-일벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3-클로로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3,4-다이플루오로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2,3-다이플루오로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3-클로로벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-[4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤질]-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-[4-클로로벤질]-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3-메톡시벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(6-메톡시피리딘-3-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4-클로로벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-[4-메톡시벤질]-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(6-플루오로피리딘-3-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-3-일)-2-메틸-3-(4-피라졸-1-일-벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-3-일)-2-메틸-3-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일메틸]-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일메틸)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    1-[6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-5-옥소-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일메틸]-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴;
    1-[6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-5-옥소-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일메틸]-4-피리딜-피페리딘-4-카보니트릴;
    1-[6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-3-일메틸]-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴;
    6-(3-플루오로-피페리딘-4-일)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-3-(3-플루오로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2-메틸-3-(4-티아졸-4-일-벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-(4-피라졸-1-일-벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2-메틸-3-(3-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(시스-이성질체(제1 용리 이성질체, 피크-I));
    6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(시스,시스-이성질체(제2 용리 이성질체, 피크-II));
    6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2-메틸-3-(4-피라졸-1-일-벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2-메틸-3-(4-피라졸-1-일-벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-(4-플루오로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-(3-플루오로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온; 및
    6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메틸-3-(2,3-다이플루오로벤질)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 염이
    1-[6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-5-옥소-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일메틸]-4-피리딜-피페리딘-4-카보니트릴 L-(+)-타르트레이트;
    1-[6-(1S,2S-2-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-3-일메틸]-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴 L-(+)-타르트레이트; 및
    6-(3-플루오로-피페리딘-4-일)-2-메틸-3-(4-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 하이드로클로라이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 질병 또는 장애가 인지 장애, 알츠하이머병, 조현병, 통증 또는 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 질병 또는 장애가 무스카린 M1 수용체에 의해 매개되는 것인, 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    무스카린 M1 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 상기 질병 또는 장애가 인지 장애, 알츠하이머병, 조현병, 통증 또는 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    인지 장애가 알츠하이머병 치매, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 뚜렛 증후군과 관련된 치매, 폐경후와 관련된 치매, 전측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관성 치매, HIV성 치매, 크로이츠펠트-야콥병 치매, 물질-유발된 지속성 치매, 픽병 치매, 조현병 치매, 노인성 치매 및 일반 질환성 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    인지 장애, 알츠하이머병, 조현병, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제로부터 선택된 하나 이상의 치료제와의 조합으로 사용되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    아세틸콜린에스터라제 억제제가 도네페질, 리바스티그민, 타크린, 갈란타민 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제9항에 있어서,
    NMDA 수용체 길항제가 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  12. 제9항에 있어서,
    환자의 인지 장애, 알츠하이머병, 조현병, 통증 또는 수면 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  13. 삭제
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