JP3447745B2 - ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ニューロキニンレセプターのアンタゴニス
トとして有用な化合物の種類に関する。より詳細には、
これらは、ニューロキニン−１レセプター（NK₁）アン
タゴニストであり得る。いくつかは、また、ニューロキ
ニン−１レセプター（NK₁）アンタゴニストかつニュー
ロキニン−２レセプター（NK₂）アンタゴニスト、すな
わち、NK₁/NK₂二元的レセプターアンタゴニストであり
得る。いくつかは、また、ニューロキニン−２レセプタ
ー（NK₂）アンタゴニストであり得る。いくつかは、ま
た、ニューロキニン−３レセプター（NK₃）アンタゴニ
ストであり得る。

ニューロキニンレセプターは、哺乳動物の神経系、循
環系、および末梢組織において見出され、そしてそれゆ
えに種々の生物学的プロセスに関与する。従ってニュー
ロキニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺乳類の
疾患状態（例えば、喘息、咳、気管支痙攣、慢性閉塞性
肺疾患、気道過敏症（airway hyperreactivity）のよう
な肺の障害；皮膚障害およびかゆみ（例えば、アトピー
性皮膚炎および皮膚じんましんおよび発赤）；神経性炎
症炎症性疾患（例えば、関節炎、片頭痛、侵害知覚）;C
NS疾患（例えば、不安、パーキンソン病、運動障害、お
よび精神病）；痙攣性障害、腎臓障害、泌尿器障害、眼
球炎症、炎症による痛み、および摂食障害（例えば、摂
食行動阻害）；アレルギー性鼻炎、神経変性障害、乾
癬、ハンチントン病、うつ病、および種々の消化管障害
（例えば、クローン病））の処置または予防に有用であ
ることが期待されている。

詳細には、NK₁レセプターは、微小血管の漏れおよび
粘液分泌に関与することが報告されており、そして、NK
₂レセプターは、平滑筋収縮に関連し、このことはNK₁レ
セプターおよびNK₂レセプターのアンタゴニストを、喘
息の処置および予防に特に有用にする。

さらに、NK₃レセプターアンタゴニストは、喘息、炎
症性疾患および炎症状態（例えば、眼球炎症、アレルギ
ー性鼻炎、皮膚じんましんおよび発赤、乾癬、アトピー
性皮膚炎、CNS疾患（例えば、不安およびパーキンソン
病））の処置および予防において特に有用である。

発明の要旨 本発明は、以下の式の化合物もしくはその任意のエナ
ンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩に関す
る： 各Ｘは、独立して、Ｏ、（Ｈ、Ｈ）、NR_d、またはＳで
あり； ｎは、０〜２であり;uは、０〜２であり;lは、０〜２で
あり； ｍは、１であり、そしてｙは１〜３であるか；またはｍ
は２であり、そしてｙは０であり； ただし、以下の部分中のR_cの１個だけは、Ｈ以外である
という条件である、 各R_cは、独立してＨ、C₁〜C₆アルキル、−（CH₂）_n1−R
₄であり、ここで、n₁は１〜６であり； R_dは、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、CN、OR_a、フェニル、置換
フェニル、ベンジル、置換ベンジル、またはアリルから
なる群から独立して選択され； R₄は、−OR_a、−SR_a、 であり； R_c'は、Ｈ、C₁〜C₆アルキルまたは（CH₂）_nOR_aであ
り、ただし、R_c'の１個のみがＨ以外である； 各R_aおよびR_bは、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、フェニル、置
換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、アリルからなる
群から独立して選択され；ただし、R₄が、 である場合、R_aはＨではない；あるいはR_aおよびR_bが同
一の窒素に結合する場合、R_aおよびR_bはそれらが結合す
る窒素と一緒になって、４員〜７員環を形成する； ここで、各R₁およびR₂は、独立して、Ｈ、C₁〜C₆アル
キル、CF₃、 であり； そしてここで、R_aは、 においては、Ｈではなく； あるいは、R₁およびR₂が環上の隣接する炭素上にある場
合、それらは、 を形成し得、ここで、n'は１または２であり； そして、各R₃は独立して、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、C
₂F₅、 Cl、Br、Ｉ、Ｆ、OR_a、OCF₃、またはフェニルであり； Ar₁は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、 Ｑは、ＮまたはCHであり； Ar₂は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール； Ｚは、 であり； m₁は、０〜１であり;m₂は、１〜２であり;n₃は、０〜４
であり； R_gは、−OR_a（ただし、R_aはＨではない）；アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
−NR_aR_b、−Ｏ−（CR_a、R_b）_n7−アリール、−Ｏ−（CR
_a、R_b）_n7−置換アリール、−Ｏ−（CR_a、R_b）_n7−ヘテ
ロアリール、−Ｏ−（CR_a、R_b）_n7−置換ヘテロアリー
ル、−NR_a−（CR_a、R_b）_n7−ヘテロアリール、−NR_a−
（CR_a、R_b）_n7−置換ヘテロアリール、−Ｏ−（CR_a、
R_b）_n7−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（CR_a、R_b）_n7
−置換ヘテロシクロアルキル、−NR_a−（CR_a、R_b）_n7−
アリール、−NR_a−（CR_a、R_b）_n7−置換アリール、−NR
_a−（CR_a、R_b）_n7−ヘテロシクロアルキル、−NR_a−（C
R_a、R_b）_n7−置換ヘテロシクロアルキル、であり； n₇は、０〜４であり； R_eおよびR_fは、各々独立して、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、フ
ェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、アリ
ルからなる群から独立して選択されるか；または、R_eお
よびR_fは、それらに結合する炭素と一緒になって、カル
ボニル基を形成し得るが、ただし、カルボニル基の１つ
だけが、 部分に存在する； n₅は、１〜２であり； 各R₅は、独立して、Ｈ、OH、 C₁〜C₆アルキル、（CH₂）_nl−R₄からなる群から選択さ
れ、ここで、n₁は１〜６であり、ただし、n₁が１である
場合、R₄はOHでもNR_aR_bでもない；ただしまた、n₅が２
である場合、R₅は、C₁〜C₆アルキルであり、かつ２個の
R₅は、該窒素に結合して第４級塩を形成し得る； R₆は、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、 ここで、X₃は、（Ｈ、Ｈ）、Ｏ、NR_d、もしくはＳで
あるか； あるいは、R₆は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
ル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル
（n₃が０〜４の場合）； R_cおよびR_fは、それらに結合する炭素原子と一緒になっ
て、カルボニル基を形成し、かつn₃がである場合、R₆は
−OR_a（ここで、R_aは、Ｈではない）でもあり得るか、
または、R₆は、−NR_aR_b、−Ｏ−（CR_a、R_b）_n7−ヘテロ
アリール、−Ｏ−（CR_a、R_b）_n7−置換ヘテロアリー
ル、−Ｏ−（CR_a、R_b）_n7−ヘテロシクロアルキル、−
Ｏ−（CR_a、R_b）_n7−置換ヘテロシクロアルキル、−Ｏ
−（CR_a、R_b）_n7−アリール、−Ｏ−（CR_a、R_b）_n7−置
換アリール、−NR_a−（CR_a、R_b）_n7−ヘテロアリール、
−NR_a−（CR_a、R_b）_n7−置換ヘテロアリール、−NR_a−
（CR_a、R_b）_n7−アリール、−NR_a−（CR_a、R_b）_n7−置
換アリール、−NR_a−（CR_a、R_b）_n7−ヘテロシクロアル
キル、−NR_a−（CR_a、R_b）_n7−置換ヘテロシクロアルキ
ルであり、ここで、R_aおよびR_bは、各々独立して、Ｈお
よびC₁〜C₆アルキルからなる群から選択される。

上記の式におけるすべての変数（例えば、Ｚ、R₁、
R₂、およびR₃）は、他に特定されない限り、明細書全体
にわたって同じ意味を有する。

本発明の好ましい化合物は、各Ｘが、Ｏまたは（Ｈ、
Ｈ）であり、そして少なくとも１個のＸがＯである、式
Ｉの化合物である。

両方のＸがＯである、式Ｉの化合物もまた好ましい。

ｌが０であり、ｍが１であり、そしてｙが１〜３であ
る、式Ｉの化合物もまた好ましい。

ｎが１であり、そしてｕが０である、式Ｉの化合物も
また好ましい。

Ar₁が以下の式である、式Ｉの化合物もまた好まし
い： であり、 ここで、ＱはＮまたはCHであり； 各X₁は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはNR_aであり； 各X₂は、独立して、CHまたはＮであり；そして n₄は、０または１である。

Ar₂が以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい： Ｚが以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい： Ｚが以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい： Ｚが以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい： Ｚが以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい： ここで、R_gは、−OR_a、−NR_aR_b、および−Ｏ−（C
R_a、R_b）_n7−ヘテロアリールであり、ただし、R_gが−Ｏ
−（CR_a、R_b）_n7−ヘテロアリールである場合、R_aおよ
びR_bは、各々独立して、ＨおよびC₁〜C₆アルキルからな
る群から選択される;n₇は、０〜４である。

両方のＸがＯであり、ｌが０であり、ｍが１であり、
ｙが１〜３であり、ｎが１であり、ｕが０であり、そし
てAr₁が以下の式である、式Ｉの化合物もまた好まし
い： Ar₂が以下の式であり、ここでn₄が０または１である、
式Ｉの化合物もまた好ましい： Ｚは式Ｉにおいて定義され、 R_e、R_fがＨ、C₁〜C₆アルキル、アリルである場合、n₃は
０から４であり、かつR₆は、 であるか、あるいは、R_eおよびR_fは、それらが結合する
炭素と一緒になって、カルボニル基を形成する場合、n₃
は１であり、かつR₆は、−Ｏ−（CR_a,R_b）_n7−Ｌであ
り、ここで、Ｌは、以下である： 以下の式IIの化合物もまた好ましい： ここで、R_cはＨであり;m₁は、０または１であり;y
は、１〜３であり； Ar₁およびAr₂の両方が、 であり； R₆が、 であるか、または、R_eおよびR_fが、それらが結合する炭
素と一緒になって、カルボニル基を形成する場合、n₃は
１であり、かつR₆は−Ｏ−（CR_a、R_b）_n7−Ｌであり、
ここで、Ｌは、 であり、 以下の式IIを有する本発明の化合物もまた好ましい： ここで、Ar₁およびAr₂の両方は、 以下の式IIIを有する本発明の化合物もまた好まし
い： ここで、Ar₁およびAr₂の両方は、 である。

本発明の代表的な化合物は、以下の式の化合物もしく
はその任意のエナンチオマー、または薬学的に受容可能
なその塩である： 本発明はまた、式Ｉの化合物の治療的有効量を、薬学
的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する薬学的
組成物に関する。

本発明はまた、ニューロキニン拮抗作用を誘発する方
法に関する。この方法は、ニューロキニンアンタゴニス
ト的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする哺
乳動物に投与する工程を包含する。

本発明はまた、以下を処置する方法に関する：慢性の
気道疾患（例えば、喘息およびアレルギー）；炎症性疾
患（例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎（fibros
itos）、変形性関節症、およびリウマチ性関節炎）；片
頭痛；中枢神経系障害（例えば、うつ病、精神病、痴
呆、およびアルツハイマー病）；ダウン症候群；神経障
害；多発性硬化症；眼疾患；結膜炎；自己免疫疾患；移
植拒絶；全身性エリテマトーデス;GI疾患（例えば、ク
ローン病および潰瘍性大腸炎）；膀胱機能の疾患；循環
器疾患（例えば、アンギナ）；レイノー病；咳および疼
痛。特に、本発明はまた、喘息を処置する方法に関し、
この方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、この
ような目的のための式Ｉの化合物の抗喘息に有効な量を
投与する工程を包含する。

発明の詳細な説明 本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、直鎖ま
たは分枝の、１個から６個の炭素原子を有する飽和炭化
水素鎖を意味する。炭素原子の数が示され得る。例え
ば、「C₁〜C₆アルキル」とは、直鎖または分枝の、１個
から６個の炭素原子を有する飽和炭化水素を意味する。

用語「C₃〜C₆シクロアルキル」とは、３個から６個の
炭素原子を有するシクロアルキル（すなわち、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシル）を意味する。

用語「アルケニル」とは、直線状または分枝状の、２
個から６個の炭素原子を有する飽和アルケニルを意味す
る。炭素原子の数が示され得る。例えば、「C₂〜C₆アル
ケニル」とは、直線状または分枝状の、１個から６個の
炭素原子を有するアルケニルを意味する。

用語「アルキニル」とは、直線状または分枝状の、２
個から６個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。
炭素原子の数が示され得る。例えば、「C₂〜C₆アルキニ
ル」とは、直線状または分枝状の、２個から６個の炭素
原子を有するアルキニル鎖を意味する。

本明細書中で用いる、太く黒い線 は、ページの面の上方向へ向かう化学結合を示す。点線 は、ページの面の下方向へ向かう化学結合を示す。

本明細書中で用いる、 は、例えば、R₁、R₂、およびR₃が上記ナフチル部分の環
のいずれかにあり得ることを意味する。

本発明の式Ｉの化合物に不斉中心が存在する。従っ
て、式Ｉの化合物は立体異性体を含む。

このような異性体形態およびその混合物は全て、本発
明の範囲内にある。他に示されていなければ、本明細書
中に開示される調製方法は、生成物の分布（これは、す
べての可能な構造異性体を含む）をもたらし得る。しか
し、生理学的な応答は、立体化学的構造に従って変化し
得ることが理解される。異性体は従来の手段（例えば、
分画結晶化、シリカ、アルミナ、または逆相担体上の分
取プレート（preparative plate）またはカラムクロマ
トグラフィー、あるいはHPLC（高速液体クロマトグラフ
ィー））によって分離され得る。

エナンチオマーは、適切であれば、光学的に純粋な試
薬による誘導または塩形成に続いての前述した方法の１
つによる分離により、分離され得る。あるいは、エナン
チオマーは、キラルな担体上のクロマトグラフィーによ
り分離され得る。

式Ｉの化合物は、溶媒化されずに、ならびに溶媒化さ
れた形態（水和形態（例えば、半（hemi）水和形態）を
含む）で、存在し得る。一般的に、薬学的に受容可能な
溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒化された形
態は、本発明の目的において、溶媒化されない形態と、
等価である。

塩基性基（例えば、−CH₂NH₂）を含むこれらの式Ｉの
化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成する。好ましい
薬学的に受容可能な塩は、化学量論的な量の無機酸（例
えばHCl、HBr、H₂SO₄、またはH₃PO₄）または有機酸（例
えば、酢酸、プロピオン酸、吉草酸、オレイン酸、パル
ミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳
酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸など）の、それ
ぞれの本発明の適切な化合物への付加により形成された
無毒性酸付加塩である。

調製の一般的方法 本発明の化合物は、以下の一般的方法の１つにより調
製され得る。本明細書中で用いるRTは、室温を意味す
る。別に示されていなければ、以下の構造式中の変数
は、上記に定義した通りである。以下の方法および実施
例に使用される出発物質および試薬は、公知であり、ま
たは公知の方法に従って調製され得る。

本明細書中で用いる用語「置換フェニル」とは、 を意味し、ここで、R₁、R₂、およびR₃は、本明細書中に
記載の通りである。

「置換」とは、本明細書中に記載するように、R₁、
R₂、および／またはR₃により置換されることを意味す
る。

「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニ
ル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニ
ル、またはフルオレニルを意味する。

「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ
素原子をいう。

「ヘテロシクロアルキル」とは、−Ｏ−、−Ｓ−、お
よび−Ｎ（R⁶）−、からなる群から独立して選択され
る、１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環構成メンバ
ーが炭素である、４員環〜６員環をいう。ヘテロシクロ
アルキル環の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
およびピペラジニルがある。

「ヘテロアリール」とは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−
Ｎ＝からなる群から独立して選択される、１〜３個のヘ
テロ原子を含む、５〜10個のメンバーの、単一またはベ
ンゼン縮合（benzofused）芳香環をいう。単一環ヘテロ
アリール基の例は、ピリジル、イソキサゾリル、オキサ
ジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジ
アゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
およびトリアゾリルがある。ベンゼン縮合したヘテロア
リール基の例は、キノリニル、チアナフテニル、および
ベンゾフラザニルがある。窒素含有ヘテロアリール基の
Ｎ−酸化物もまた含まれる。すべての位置異性体（posi
tional isomer）（例えば、１−ピリジル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、および４−ピリジル）が意図され
る。

R²およびR³は置換基が環を形成し、そしてさらなるヘ
テロ原子が存在する場合には、環は、隣接酸素および／
または硫黄原子あるいは３種の隣接するヘテロ原子を含
まない。このように形成される代表的な環は、モルホリ
ニル、ピペラジニル、およびピペリジニルである。

本明細書中で用いる用語「BOC」は、ｔ−ブトキシカ
ルボニルを意味する。

本明細書中で用いる用語「Ph」は、フェニルを意味す
る。

本明細書中で用いる用語「RT」は、室温を意味する。

本明細書中で用いる用語「平行合成（parallel synth
esis）」は、例えば、通常単一の基材上で、しかし各容
器中に異なる試薬を使用して、20、30、または100でさ
えもの１つのバッチとしての、個々の化学的化合物の調
製を意味する。このような試薬は、この場合、常に、平
行反応の任意のセット中のカルボン酸もしくは有機アミ
ンのいずれかの同じ一般的クラスである。各反応に用い
られる条件は、単純化された後処理（work−up）（一般
的には、適切であれば、酸または塩基のいずれか、次い
で水による簡単な洗浄）が用いられる以外は、実施例に
おいて記載されるものと同じである。生成物の存在は、
公知の生成物を代表的な標準として用いる薄層クロマト
グラフィー（TLC）により検出される。HPLC/MSの組合せ
によるさらなるキャラクタリゼーションが一般的に行わ
れる。生物学的アッセイに供する前には、これらの材料
についてのさらなる精製は行わない。

本明細書中で用いる、各R_CおよびＲ_c'は、Ｈ、C₁〜C₆
アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、非置
換もしくは置換フェニル、および非置換もしくは置換ベ
ンジルからなる群から、独立して選択される。

以下の方法の出発物質は、公知であるか、公知の方法
に従って調製され得るかのいずれかである。特に、以下
の化合物が、公知であるか、または公知の方法に従って
調製され得る：ジアミンＡ、式Ａ、VI、VIII、Ｘ、XI、
XIV、XVIII、XIX、XX a、A'、XXV、およびＺ−Ｈの化合
物、ならびに式XIのエステル、および式 方法1.Ar₂基がＩ置換基もBr置換基も有さない芳香族基
である場合には、有用な中間体（IV）を調製するのに以
下の方法が用いられ得る： 遷移金属で触媒された、２−クロロピラジンと芳香族
グリニャール試薬との乾燥エーテル溶媒（例えば、TH
F）中でのカップリングにより、式II'のアリール置換ピ
ラジンが得られる。示される触媒（［1,2−ビス−（ジ
フェニルホスフィノ）エタン］ニッケル^IIクロライド）
が、この変換についての好ましい試薬である。Ar₂がハ
ロ置換基を有さない場合には、例えば酢酸パラジウムを
用いた（好ましくは酢酸溶媒中での）触媒的水素化によ
り式II'の化合物を還元することにより、ピラジン環が
優先的に還元され、芳香族環は還元されないままであ
る。すなわち、式IIの化合物が得られる。同様に、10％
パラジウム炭素（Pd−Ｃ）が、少量（１〜５当量）の酢
酸を加えて、または加えることなく、アルコール溶媒
（好ましくは、メタノール）中で用いられ得る。一般
に、この反応には１〜24時間の反応時間で十分である。
この反応は、室温またはわずかに高温（約50℃まで）
で、１〜約６気圧の水素を用いて優先的に行われる。

仮にAr₂基がハロゲン原子を含んでいたとしても、式I
Iの中間体はまた、強水素化物イオンドナー（好ましく
は、水素化アルミニウムリチウム（LAH）またはジイソ
ブチルアルミニウムハイドライド（DIBAL−Ｈ）を用い
るエーテル溶媒（例えば、エーテル、THFまたはジメト
キシエタン（DME））中での還元により、式II'の化合物
からも調製され得る。

式IIの化合物の選択的アルキル化は、低温条件を用い
ることができる。従って、式IIの化合物と式III（ｌが
０〜２である）の置換アリール−アルキルハライドとの
反応により、式IVの４−置換誘導体が形成される。適切
な条件は、低温でハロゲン化溶媒（例えば、CH₂Cl₂）を
使用することを包含する。適切な温度は、初期が−78℃
であり、数時間後に反応が完了しない場合には反応混合
物が室温まで徐々に加温され得る。反応は、当量の有機
塩基（例えば、トリエチルアミンおよびジイソプロピル
エチルアミン（Ｈnig塩基））を添加することにより
触媒される。

方法2.Ar₂基が芳香族環上に１つ以上のハロゲン原子を
含み、他の基が方法１と同様である場合には、式IVの化
合物への別の経路が好ましい。さらに、この方法は、ｌ
が０〜２である化合物を調製するのに用いられ得る。ア
ルコール溶媒（例えば、メタノール）中、好ましくは約
−10℃での、式（Ａ）のジアミンのモノ保護（好ましく
は、無水BOC、またはｔ−ブトキシカルボニル保護基を
導入することが知られている他の試薬による保護）によ
り、式Ｖの化合物が得られる。

これらの化合物は、式VIのアルデヒドとの還元的アミ
ノ化反応を行うのに用いられ、式VIIのアミンが得られ
る。（ここで、構造（Ａ）、（Ｖ）、（VII）および（I
X）において、Rcは、２つの窒素の間の任意の位置に結
合され得る。下記の（IVA）のような環構造において
は、Rcは、炭素によって占められ、かつ２つの窒素の間
である任意の利用可能な環位置に結合され得る。） このタイプの反応に適切な条件は、弱有機酸（例え
ば、酢酸）によってわずかに酸性にされたアルコール溶
媒（好ましくは、メタノール、または2,2,2−トリフル
オロエタノール）、および還元的アミノ化反応を促進す
ることが知られている還元剤（好ましくは、シアノホウ
水素化ナトリウム、NaBH₃CN）を使用することを包含す
る。

有機塩基（例えば、Ｈnig塩基としても知られるジ
イソプロピルエチルアミン）の存在下、エーテル溶媒
（例えば、THF）中での式VIIの化合物と式VIIIのα−ハ
ロケトン誘導体（ここで、Ar₂は、好ましくはハロゲン
化芳香族環を表すが、任意の本発明の芳香族環であり得
る）との反応により、式IXの中間体が形成される。

適切な酸性触媒（例えば、トリフルオロ酢酸）を用い
てBOC保護基を除去し、次いで、式VIIの化合物の調製に
ついて上述したような条件下で分子内還元的アミノ化を
行うことにより、式IVAの化合物が形成される。

方法3. ｌが０〜２である本発明の化合物への別の経路
は、以下の通りである。式Ｘ（ここで、Ar₂は上記の通
りである）のＮ−保護アミノ酸（例えば、Ar₂−CH（NHP
rot）CO₂H）とグリシンエステルとの標準的なカップリ
ングにより、あるいは、アミノ酸エステル誘導体と （R'はC₂−C₄アルキルである（好ましくは、式XI（式中
のEtは本明細書中でエチルを意味する）のエチルエステ
ルである。）） との標準的なカップリングにより、式XIIのジペプチド
が得られる。適切な保護基はBOCであるが、他の多くの
保護基もまた用いられ得る。アミノ酸の他のエステルも
また用いられ得る。標準的なカップリング技術が適用さ
れ得る。例えば、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール
（HOBT）および水溶性カルボジイミド（例えば、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（DEC））が、非ヒドロキシル性溶媒（例えば、C
H₂Cl₂、DMF、またはこれら２つの溶媒の混合物）中で用
いられる。反応は、好ましくは室温またはそれ以下で行
われ、基質に依存して１〜40時間で完了する。

標準的な条件下で保護基を除去し、次いで、生成物を
塩基で処理することにより、環化が行われ、式XIIIのジ
ケトピペラジンが得られる。例示されたBOC基の除去に
ついての適切な条件は当該分野で周知であり、トリフル
オロ酢酸（TFA）による触媒を包含する。環化に適切な
塩基は、それ自身が溶媒として用いられるアルコール中
の、アルコールのアルカリ金属塩である。例えば、エタ
ノール中のナトリウムエトキシド溶液が用いられ得る。
温度は、好ましくは室温付近であるが、わずかに高くで
も低くてもよく、０℃〜約40℃の範囲であり得る。一般
に、反応は、数時間以内に完了する。適切な反応時間
は、１〜24時間である。

式XIIIのジケトピペラジンから式IIの化合物への還元
は、強水素化物還元剤（例えば、LAH、またはトルエン
中のビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウム
ナトリウム溶液（Red−Al としても知られる）、また
はBH₃S（CH₃）_２複合体）を用いて優先的に達成され得
る。この反応に適切な溶媒は、DMEおよび他の高沸点エ
ーテルである。なぜなら、反応が高温（約50〜約110
℃、好ましくは約90℃）で行われるからである。

あるいは、式IIの化合物は、下記のスキームによって
調製され得る（J.Med.Chem.,９,191（1966））。本明細
書で用いられるように、Ｌは、容易に利用可能な任意の
エステル残基（例えば、C₁−C₇アルキル、より好ましく
はメチルまたはエチル）である。

式IIの化合物は、上記方法１または下記方法６に記載
のプロセスによって、式IVの化合物に変換され得る。

方法4.任意の従来の方法により形成される式IVまたはIV
Aの中間体は、以下のようにしてさらに加工され得る。
式IVAの化合物は、スキームに記載のように用いられ
る。式IVAの化合物と活性化ハロ−酸（一般的には、式X
IVの酸ハライド（ここで、Halは、Cl、BrまたはＩを表
す））との反応により、式XVのアシル化誘導体（すなわ
ち、式Ｉにおいてｍが１である）が得られる。反応で形
成されたハロゲン化水素をとりこむために、有機塩基が
用いられる。適切な塩基は、トリエチルアミン（TEA）
およびＨnig塩基である。適切な反応媒体としては、
ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレンおよびクロロホ
ルム）が挙げられる。反応は、好ましくは（少なくとも
初期は）低温で行われる。適切な温度は、50℃〜−80℃
の範囲である。反応後期には、混合物をほぼ室温まで加
温し反応を確実に完了させるのが望ましい。

式XVのハロゲン化アミドと式Ｚ−Ｈのアミンとの反応
により、式XVIの生成物が形成される。これらは、Ｘが
Ｏでありｍが１である本発明の化合物である。式XVIの
化合物は変性され、これらの化合物が式IVAおよび式IV
の化合物から調製することができたという事実を示して
いる。この反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素
（例えば、塩化メチレン）であり、そして、有機塩基が
存在して、形成されたＨ−Halを吸収する。適切な塩基
としては、Ｈnig塩基が挙げられる。反応は室温また
は室温付近で行われ、一般に、適切な温度は０℃〜40℃
の範囲である。反応は、１〜48時間以内で完了する。

方法5.式XVI（ｙは０でない）の化合物は、制御された
条件下での還元により、式XVIIの本発明の他の化合物に
変換され得る。

この変換を行うに適切な還元剤としては、ボラン−ジ
メチルスルフィド複合体、および他の低選択性試薬（例
えば、LAH）、（LAHに対して反応性の他の基が存在しな
いと仮定すると）Red−Al 、およびエーテル中のジボ
ランが挙げられる。ボラン−ジメチルスルフィド複合体
について、式XVIの化合物を還元するに有効な温度は、
室温からTHF中の試薬溶液の還流温度（約80℃）の範囲
である。

方法6.式XVIIIの中間体は、式XIXの酸とのカップリング
により、選択的にアシル化され得る。標準的なカップリ
ング技術が適用され得る。例えば、HOBT、水溶性カルボ
ジイミド（例えば、DEC）、および有機塩基（例えば、
トリエチルアミン）が、非ヒドロキシル性溶媒（例え
ば、CH₂Cl₂）中、約−20℃の初期温度で用いられる。混
合物は、反応を完了させるために室温まで加温され得
る。反応生成物は、式XXのアミドである。

式XXの化合物は、式XIVの酸ハライドを用いて、さら
にアシル化され得る。反応は、好ましくは約−78℃で、
１〜12時間にわたって、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化
メチレンまたは類似の溶媒）中で行われる。有機第３級
アミンが用いられ、反応で生成したＨ−Halを吸収す
る。適切なアミンとしては、トリエチルアミンおよびＨ
nig塩基が挙げられる。本明細書で用いられるよう
に、Halは、Cl、BrまたはＩを意味する。

式XXIの化合物（すなわち、式Ｉにおいてｍが１であ
る）（ｙは１〜３であり、ｌは０〜２である）は、単離
することなくさらなる反応に用いられ得る。さらなる有
機塩基（例えば、Ｈnig塩基）、次いでＺ−Ｈが、−7
8℃またはその付近で混合物に加えられる。混合物を一
晩室温に加温することにより、この反応は完了し、標準
的方法による後処理および精製の後、式XXIIの化合物を
得る。

式XXIIの化合物（ここで、Ｙは１〜３である）は、制
御された条件下での還元により、式XXIIIの他の生成物
に変換され得る。

この変換を行うに適切な還元剤としては、ボラン−メ
チルスルフィド複合体、および他の低選択性試薬（例え
ば、LAH、Red−Al ）、ならびにエーテル中のジボラン
または他の非反応性溶媒（例えば、THF）が挙げられ
る。THF中でボラン−メチルスルフィド複合体を用いる
と、溶液の還流温度（約80℃である）で、反応は、基質
に明確に依存して約２時間〜48時間で完了する。

アルキル化反応のための基質Ｚ−Ｈのいくつかは、ジ
アミノ化合物（Ａ）を最初にｔ−BOC保護された誘導体
（Ｂ）に転換し、次いで適切な触媒（例えば、Pd（OH）
_２）での水素化分解によるベンジル基の除去により、ｔ
−BOC保護された誘導体（Ｃ）を得ることにより、合成
された。後に続くこの（Ｃ）の処理は、これらの反応に
対する試薬の有用性に依存して、アルキル化または還元
的アルキル化のいずれかにより達成され得る。

還元的アミノ化条件下（例えば、メタノール中で、か
つ反応を適切な速度で進行させるために存在する十分な
AcOH（酢酸）を有するNaBH₃CNの存在下）における、中
間体（Ｃ）とアルデヒドまたはケトン（Ｄ）との反応
は、アミン（Ｅ）を生成し、このアミンから、例えば、
ジオキサン中で4N−HClを用いて、ｔ−BOCを脱離し得、
続いて例えばNaOH水溶液で塩基性化して、式（Ｆ）の化
合物を生成する。

同じ生成物（Ea）は、ハライド誘導体（Ｇ）を用いて
アルキル化することにより、（Ｃ）から調製され得る。
ここで、「Hal」は、Cl、Br、またはＩである。他の活
性化された脱離基（例えば、メシレートまたはトシレー
ト）もまたこの試薬として作用し得る。この試薬は、好
ましくは第１級であるが、この反応はまた、しばしば第
２級誘導体についても受容可能になされ得る。

アルキル化生成物（Ea）は、上記の通りに処理され
て、試薬（Fa）を生成し得、これは、式XXIの化合物
を、式XXIIの化合物に転換するのに使用され得る、Ｚの
好ましい形態の１つである。

中間体（Ｃ）（以下）はまた、例えば、式（Ｈ）の酸
ハライドを用いてアシル化することによって修飾され、
中間体（Ｉ）（ここで、n₃はゼロではない）を生成し得
る。上記のようにBOC保護基を除去すると、Ｚの好まし
い形態の１つを表すアミン（Ｊ）を得る。これは、式
（XXI）の化合物を本発明の化合物に転換するために、
上記のように使用され得る。

方法6a 基Ｚの特定の改変に有用な中間体は、化合物
（Ｋ）である。これは、（XXI）および保護されたアミ
ン（Ｌ）から調製され得る。このプロセスにおける出発
物質は、Ｎ−BOC保護されたアミン（Ｍ）であり、これ
は、標準的な技術（これは、ピリジン中でヒドロキシル
アミン塩酸塩を用いてオキシムの形成、続くエタノール
溶液中、ラネーニッケル上での、水素による還元、を包
含する）によって（Ｌ）に変換され得る。上記の条件下
での、（Ｋ）からの保護基の除去により、アミン（Ｎ）
が得られる。

制御された条件下にて、アシル化条件下でこの中間体を
使用することにより、環窒素原子で反応し、（Ｏ）のよ
うな生成物を得る。酸ハライド（例えば、塩化物
（Ｐ））を使用しても、例えば、水溶性カルボジイミド
試薬を用いる、初期に記載された条件と本質的に同様の
条件下で、カルボン酸とのカップリング反応を使用して
もいずれでもよい。

時に、出発物質（Ｎ）は、HCl塩のような塩として提
供される。この場合、有機第３級塩基（例えば、Ｈni
g塩基）を添加して、遊離アミンを生成することが必要
である。

（Ｎ）のアルキル化により、適切なハロゲン含有試薬
を用いて、例えば、（Ｑ）の生成が達成され得る。この
変換には、（Ｇ）のような試薬が使用され得る。

いくつかの場合、−Ｃ（R_e）（R_f）−基の１つはカル
ボニル基であってもよいが、これらの生成物は上記のア
ミドであるので、このカルボニル中の炭素は窒素原子に
直接結合し得ない。

特定の環境下で、環窒素に直接結合する炭素原子上の
基R_eおよびR_fの少なくとも１つが特にＨである場合、還
元的アルキル化反応が上記のように行われ、本発明の化
合物（Ｒ）を生成し得る。この変換に使用される試薬
は、（Ｄ）、アルデヒド（R_eがＨである場合）、または
ケトンである。

方法7.方法６の式XXのアシル化誘導体を、式IVAの飽和
アルキル鎖誘導体に還元し得る。

この転換を行う方法は、式XXIIの化合物を式XXIIIの
化合物に転換する方法６に記載される方法と同じであ
る。好ましい試薬は、ボラン−メチルスルフィド錯体で
ある。

式IVAの化合物は、上記のように、目的の式XVIの化合
物に変換され得る。

構造（XXII）の化合物への別の経路もまた、化合物
（XVIII）を用いて開始する。アミン保護基試薬（好ま
しくは、BOC無水物）との最初の反応は、式XXVIIIのＮ
−ｔ−ブチルオキシカルボニル誘導体を生成する。

前述のように、反応は、Ar₂基から遠く離れた窒素原
子で優先的に起こる。この中間体と構造（XIV）の試薬
との反応は、上記のように、ハロゲン誘導体（XXIX）を
生じる。（XXIX）とＺ−Ｈとの反応は、また上記のよう
に、中間体（XXX）を生成し、これは脱保護されて（XXX
I）を生成し得る。適切な試薬には、トリフルオロ酢酸
およびHClが挙げられる。

上記のようなカップリング条件下での（XXXI）とカル
ボン酸（XIX）との反応は、式（XXII）の生成物を生じ
る。

方法7a. ペンダント芳香族基Ar₂、またはペンダント芳香族基A
r₂およびその側鎖が、式XXIIの化合物（すなわち、下記
の式Ｃの化合物）の別の環位置に配置される、本発明の
化合物の合成は、方法７の式XXVIIIの化合物を出発物質
として用いて、調製され得る。標準的なカップリング条
件下（例えば、CH₂Cl₂中のHOBT、Et₃N、およびDECを用
いる）での、 式XXVIIIの化合物と、 以下の構造式を有する任意の酸、 とのカップリングにより、中間体（Ａ）を生成する。標
準的条件下におけるｔ−BOCまたは他の保護基の脱離
は、遊離のアミン（Ｂ）を放出する。（Ｂ）のアシル化
およびＺ−Ｈとのさらなる反応は、方法６（（XX）が
（XXI）を経由して（XXII）に転換し、本発明の化合物
（Ｃ）を生成する）に記載の通りに進行する。

方法8. 基R_cを本発明の化合物の側鎖に導入する方法は、先に
調製された式（XX）の化合物から開始する。これを、適
切に保護された式（XXXII）のアミノ酸誘導体とカップ
リングさせ得る。ここで、ｔ−BOC基を代表的な保護基
として用いる。比較的反応性であるカップリング試薬
（例えば、式（XXXIII）のBOP−Cl）を使用することが
好ましく、そして、反応を当業者に周知である標準的な
カップリング条件下で行う。適切な条件には、トリエチ
ルアミンまたはＨnig塩基と共に、溶媒としてCH₂Cl₂
および／またはDMFを用いること、および０℃（最初）
と室温との間の温度が挙げられる。通常の後処理条件
は、式（XXXIV）の保護された中間体を生じる。

Ｎ−保護基がｔ−BOCである（XXXIV）の場合、このよ
うな基を除去するための通常の条件は、アミン官能基を
遊離させるのに用いられ得る。CH₂Cl₂中のCF₃CO₂Hの種
々の濃度は、通常は満足するものである。いくつかの基
質においては、かなり薄い溶液（例えば、2N）で十分で
あるが、他の場合では、ニートなTFAまでのより濃縮さ
れた溶液が必要であり得る。さらに、他のＮ−保護基が
用いられ得、そして当該分野で周知の方法により除去さ
れ得る。この例はＮ−Cbzの使用であり、これは、酸性
または水素化分解のいずれかの条件下で除去され得る。
脱保護の結果として、式（XXXV）のアミン中間体が生じ
る。

次いで、式（XXXV）の中間体の、本発明の化合物への転
換を、還元的アルキル化方法により行う。

基Ｚを、アルデヒドまたはケトン（これは、上記の基
が、式（XXXV）のアミノ基に結合すべき炭素原子に存在
する）を用いて分子に導入する。このような中間体の例
は、式（XXXVI）の化合物である。

この反応の後、この基は、本発明の化合物のＺ基にな
る。すなわち、すぐ下に示す式（XXXVII）の化合物中に
示される「Ｙ−NH」基は、発明の要旨に示される「Ｚ」
基と等価である： この還元的アミノ化の手順のための条件は、当該分野で
公知であり、そして、これは数等量の酢酸を添加したMe
OH中のNaBH₃CNの使用により例示される。一般に、この
反応は室温で行われ、かつ一晩放置して反応させる。

生成物を、標準的手段（例えば、水による過剰の試薬
の分解および有機溶媒（例えば、CH₂Cl₂、またはEt₂Oと
CH₂Cl₂との混合物）への生成物の抽出）により単離す
る。

上記の手順と同様な手順を使用して、または当業者に
公知の手順を使用して、本発明の式Ｉのすべての化合物
を作成し得る。例えば、R_c部分がピペラジン環の種々の
炭素上にある、本発明の式Ｉの化合物を入手し得る。

式Ｉの化合物のインビトロおよびインビボ活性は、以
下の手順により測定され得る。

NK₁活性を同定するためのインビトロ手順 試験化合物を、単離したモルモット精管でNK₁アゴニ
ストのサブスタンスＰの活性を阻害する能力について評
価する。新しく切断した精管を雄性Hartleyモルモット
（230〜350g）から摘出し、37℃まで加温したKreb's He
nseleit溶液を含む25ml組織バス中に懸濁し、95％O₂お
よび５％CO₂を絶えず供給する。組織を0.5gに調整し、3
0分間平衡化させる。精管を、60秒ごとに、その組織に
その最大能力の80％の収縮を引き起こさせる強度の電場
刺激（Grass S48 Stimulator）に曝す。すべての応答
を、Grass力変位トランスデューサ（FT03）およびHarva
rd電気レコーダにより等長的に記録する。サブスタンス
Ｐは、モルモット精管の電場刺激により誘導される収縮
を阻害する。対応させない研究において、すべての組織
（コントロールまたは薬物処置）を、累積する濃度のサ
ブスタンスＰ（１×10^-10M〜７×10^-7M）に曝す。単一
の対数濃度の試験化合物を別々の組織に与え、そして30
分間平衡化させた後、サブスタンスＰ濃度−応答曲線を
作成する。少なくとも５つの異なる組織を、すべての薬
物アッセイについて各コントロールおよび個々の薬物濃
度について使用する。

サブスタンスＰの阻害は、濃度−応答曲線の右方向へ
のシフトにより示される。これらのシフトはpA₂値を決
定するために使用される。pA₂値は、決められた応答を
誘発するために２倍ものアゴニストを使用することを要
求する、インヒビターのモル濃度の負の対数として定義
される。この値は、相対的なアンタゴニストの効力を決
定するために使用される。

単離ハムスター気管NK₂アッセイ NK₂モノレセプターアッセイを提供する場合のニュー
ロキニンアゴニストに対するハムスター気管の応答の一
般的な方法論および特徴付けは、C.A.Maggiら、Eur.J.P
harmacol.166（1989）435およびJ.L.Ellisら、J.Pharm.
Exp.Ther.267（1993）95に見出される。

連続的な等長性張力のモニターを、Graphtec Linearc
order Model WR 3310に組み込んだBuxco Electronicsプ
リアンプに接続したGrass TF−03力変位トランスデュー
サを用いて行う。

雄性Charles River LAK:LVG（SYR）ハムスター（100
〜200g給餌体重（fed weight））を頭部への強い打撃に
より気絶させる。角膜反射の消失を確認する。ハムスタ
ーを、開胸して心臓を切り取ることによって屠殺する。
頸部気管セグメントを、95％O₂−５％CO₂ガスで通気し
た室温のKrebs緩衝液（pH7.4）に摘出し、そして付着し
ている組織を除去する。このセグメントを、２つの３〜
4mm長のリング状セグメントに切断する。気管リングを
トランスデューサから吊り下げ、そしてステンレス鋼の
フックおよび６−０絹糸により15.0ml水ジャケット器官
バス中に繋ぎ留める。バスをKrebs緩衝液（pH7.4）で満
たし、37℃で維持し、そして95％O₂−５％CO₂ガスで絶
えず通気する。気管リングを1.0gの初期張力下に置き、
そして20分間隔での、１μM NKA投与（challenge）、洗
浄、および回復のサイクルの４サイクルを用いて90分間
平衡化させる。30分間のビヒクル前処理の後、上昇用量
のNKAを累積添加する（3nM〜１μＭ最終濃度、添加の間
隔５分）。最終のNKA応答に続いて、15分間の洗浄およ
び回復期間を設ける。試験化合物またはそのビヒクルで
の30分間の前処理の後、上昇用量のNKAを累積添加する
（必要であれば3nM〜10μＭ最終濃度、添加の間隔５
分）。最終のNKA応答の後、1mMカルバコールを投与して
各組織における最大張力応答を得る。

NKAに対する組織応答を、ベースラインに対する正方
向へのペンの変位として記録し、そして標準分銅との比
較によりグラム張力に変換する。応答を、最大組織張力
の％として規格化する。ED₅₀を、コントロールおよび処
理NKA用量の応答からのNKAについて計算し、そして比較
する。１μＭのスクリーニング濃度でアゴニスト用量比
≧２（すなわち、pA₂≧＝6.0）を生じる試験化合物を活
性体と考える。見かけのpA₂推定値を計算し得るよう
に、活性体についてさらなる用量応答データを得る。Fu
rchgottにより記載されたようにK_iの推定（ここで、pA₂
＝−Log Ki、R.F.Furchgott、Pharm.Rev.7［1995］18
3）、またはデータが十分な場合にはShild Plot Analys
is（O.Arunlakshana ＆ H.O.Shild、Br.J.Pharmacol.14
［1959］48）のいずれかによりpA₂を計算する。

モルモットにおけるサブスタンスＰにより誘導される気
道の微小血管からの漏出に対するNK₁アンタゴニストの
効果 体重が400〜650gの範囲の雄性Hartleyモルモットにお
いて研究を行う。動物は、餌および水を自由に摂取す
る。動物をジアルレタン（dialurethane;0.1g/mlのジア
リルバルビツール酸、0.4g/mlのエチル尿素および0.4g/
mlのウレタンを含有する）を腹腔内注射することにより
麻酔する。喉頭の直ぐ下で気管にカニューレを挿入し、
そしてHarvardの齧歯類用の人工呼吸器を用いて動物を
換気する（V_T＝4ml、ｆ＝45呼吸／分）。薬物投与用に
頸静脈にカニューレを挿入する。

エバンスブルー色素技法（Danko,G.ら、Pharmacol.Co
mmun.,1,203−209,1992）を使用して気道の微小血管漏
出を（AML）を測定する。エバンスブルー（30mg/kg）を
静脈内に注射し、続いて１分後、サブスタンスＰ（10μ
g/kg）を静脈内注射する。５分後、胸郭を開き、そして
大動脈中に先が平端な13ゲージの注射針を通す。右心房
を切込みを入れ、そして大動脈カテーテルを通じて100m
lの生理食塩水をフラッシュすることによって血液を追
い出す。肺および気管をひとまとめに摘出し、次いで気
管および気管支から濾紙を用いて水気を吸い取り、これ
を秤量する。組織を、栓をしたチューブにおいて2mlの
ホルムアミド中で37℃にて18時間インキュベートするこ
とによってエバンスブルーを抽出する。色素のホルムア
ミド抽出物の吸光度を620nmで測定する。ホルムアミド
中で0.5〜10μg/mlの範囲でのエバンスブルーの標準曲
線から内挿することによって色素の量を計算する。色素
濃度を、湿重量1mgの組織あたりのng色素として表す。
試験化合物をシクロデキストランビヒクルに懸濁し、そ
してサブスタンスＰの５分前に静脈内に与えた。

インビボにおけるNK₂活性の測定 自由に食餌および水を摂取させた雄性Hartleyモルモ
ット（400〜500gm）を、0.9ml/kgのジアルレタン（0.1g
/mlのジアリルバルビツール酸、0.4g/mlのエチル尿素お
よび0.4g/mlのウレタンを含有する）を腹腔内注射する
ことにより麻酔する。麻酔が手術可能な段階に至った
後、人工呼吸、食道圧の測定および薬物の投与を容易に
するために、それぞれ、気管カニューレ、食道カニュー
レおよび頸静脈カニューレを埋め込む。

モルモットを全身プレチスモグラフ内に置き、そして
カテーテルをプレチスモグラフの壁のアウトレットポー
ト（outlet port）に接続する。差圧トランスデューサ
（Validyne、Northridge CA、model MP45−１、範囲±2
cm H₂O）を使用して空気流量を測定する。このトランス
デューサは、プレチスモグラフの壁の１インチの穴を覆
うワイアメッシュスクリーンを横切る圧を測定する。空
気流量信号を電気的に積分して、体積に比例する信号と
する。差圧トランスデューサ（Validyne、Northridge C
A、model MP45−１、範囲±20cm H₂O）を使用して、気
管と食道との間の圧力差として経肺圧を測定する。体積
信号、空気流量信号および経肺圧信号を、肺分析コンピ
ュータ（pulmonary analysis computer;Buxco Electron
ics,Sharon,CT,model 6）によりモニターし、そして肺
抵抗（R_L）および肺の動的コンプライアンス（C_Dyn）を
導出するために使用する。

NKAによる気管支収縮 NKAの静脈内用量を増加させながら、各投薬間にベー
スラインの肺力学（pulmonary mechanics）まで回復す
る半対数（half log;0.01〜３μg/kg）の間隔で投与す
る。ピークの気管支収縮は、アゴニストの各投薬後の30
秒以内に生じる。C_Dynがベースラインから80〜90％減少
した場合、用量応答を中止する。各動物において、NKA
に対する１つの用量−応答を実施する。試験化合物をシ
クロデキストランビヒクルに懸濁し、そしてNKA用量応
答の開始５分前に静脈内に与える。

各動物について、アゴニストの対数用量に対してR_Lの
パーセント増加またはC_Dynのパーセント減少をプロット
することにより、NKAに対する用量応答曲線を構築す
る。R_Lをベースラインの値から100％増大させるNKAの用
量（R_L100）またはC_Dynをベースラインの値から40％減
少させるNKAの用量（C_Dyn40）は、用量応答曲線の対数
−直線内挿により得られる。

ニューロキニンレセプター結合アッセイ ヒトニューロキニン１（NK₁）レセプターまたはヒト
ニューロキニン２（NK₂）レセプターをコードする領域
でトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣
（CHO）細胞を、10％ウシ胎児血清、0.1mM非必須アミノ
酸、2mMグルタミン、100単位/mlのペニシリンおよびス
トレプトマイシン、ならびに0.8mgのG418/mlを補充した
Dulbeccoの最少必須培地において、５％CO₂を含む加湿
した雰囲気中で37℃にて増殖させる。

リン酸緩衝化生理食塩水中に5mM EDTAを含む滅菌溶液
を用いて、細胞をＴ−175フラスコから脱離させる。遠
心分離により細胞を回収し、そしてRPMI培地中で40℃に
て５分間洗浄する。ペレットを、１μＭのホスホラミド
ンおよび４μg/mlのキモスタチンを含むTris−HCl（pH
7.4）中に、30×10⁶細胞/mlの細胞密度で再懸濁する。
次いで、Brinkman Polytron（設定５）において、懸濁
液を30〜45秒間ホモジナイズする。ホモジネートを、80
0×ｇで５分間４℃にて遠心分離して、破壊されなかっ
た細胞および核を回収する。上清を、Sorvall RC5Cにお
いて19,000rpm（44,00×ｇ）で30分間４℃にて遠心分離
する。ペレットを再懸濁し、タンパク質測定（BCA）用
にアリコートを取り出し、そして再度洗浄する。得られ
たペレットを−80℃にて保存する。

レセプター結合をアッセイするために、50μｌの
［³H］−サブスタンスＰ（９−Sar,11−Met［02］）
（比活性41Ci/mmol）（Dupont−NEN）（NK−１アッセイ
用に0.8nM）または［³H］−ニューロキニンＡ（比活性1
14Ci/mmol）（Zenca）（NK−２アッセイ用に1.0nM）
を、緩衝液（1mM MnCl₂および0.2％ウシ血清アルブミン
を含む50mM Tris−HCl（pH7.4））およびDMSOまたは試
験化合物のいずれかを含むチューブに加える。最終容量
200μｌで、ヒトNK−１またはNK−２レセプターを含む1
00μｌの膜（10〜20μｇ）を添加することにより結合を
開始させる。室温にて40分後、0.3％ポリエチレンイミ
ンに予め浸漬させたWhatman GF/Cフィルター上で迅速に
濾過することによって、反応を停止させる。フィルター
を3mlの50mM Tris−HCl（pH7.4）で２回洗浄する。フィ
ルターを6mlのReady−Safe液体シンチレーションカクテ
ルに加え、そしてLKB 1219 RackBetaカウンターにおい
て液体シンチレーション分光法により定量する。１μＭ
のCP−99994（NK−１）または１μM SR−48968（NK−
２）（両者ともSchering−Plough Research Institute
の化学部門で合成された）のいずれかを添加することに
よって、非特異的結合を決定する。競合結合曲線からIC
₅₀値を決定し、そしてK_i値を、NK−１レセプターについ
て実験的に決定された値0.8nMおよびNK−２レセプター
について実験的に決定された値2.4nMを使用して、Cheng
およびPrusoffに従って決定する。

本発明のすべての化合物について、NK₁結合は、１μ
Ｍの濃度で約０〜100％阻害の範囲である。本発明のす
べての化合物について、NK₂結合は、１μＭ濃度で約０
〜100％阻害の範囲である。本発明の特定の化合物につ
いてのNK結合が、１μＭ濃度で０％程度であるが、より
高濃度でこれらの化合物がNK結合阻害活性と予想される
ことは、理解されるべきである。

化合物のK_iは、その化合物が、NK₁またはNK₂のいずれ
かの50％阻害を引き起こした濃度である。NK₁の50％よ
り高い阻害を有する本発明の化合物について、NK₁に対
するK_iを決定した。このような化合物のNK₁に対するK_i
は、約0.1nM〜約１μＭの範囲内であった。

NK₂の50％を超える阻害を有する本発明の化合物につ
いて、NK₂に対するK_iを決定した。このような化合物に
ついてのNK₂に対するK_iは、約0.1nM〜約１μＭの範囲内
にあった。

式Ｉの化合物は、様々な程度で、NK₁およびNK₂アンタ
ゴニスト活性を示す。すなわち、ある化合物は、強力な
NK₁アンタゴニスト活性を有するが、より弱いNK₂アンタ
ゴニスト活性を有する。別の化合物は、強力なNK₂アン
タゴニストであるが、より弱いNK₁アンタゴニストであ
る。特定の化合物は、強力なNK₁アンタゴニスト活性か
つ強力なNK₂アンタゴニスト活性の両方を有する。いく
つかの化合物はまた、NK₃アンタゴニストでもあり得
る。

多くの式Ｉの化合物は１つの不斉炭素を有するので、
１対のエナンチオマーとして存在する。このような場
合、一方のエナンチオマーは、他のエナンチオマーとは
異なる生物学的活性を有し得る。例えば、一方のエナン
チオマーは強力なNK₁活性と弱いNK₂活性とを有し得る
が、他方のエナンチオマーは弱いNK₁活性と強力なNK₂活
性とを有する。

式Ｉの特定の化合物は、NK₁レセプターおよびNK₂レセ
プターの両方のアンタゴニストであることが見出されて
おり、従ってNK₁レセプターおよびNK₂レセプターの活性
によって引き起こされるかまたは悪化する病的状態の処
置に有用である。

本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能
なキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明の化合
物は従来の経口投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、
粉剤、カシェ剤、懸濁剤または溶液剤）で、または注射
可能投薬形態（例えば、溶液剤、懸濁剤または再構成用
の粉剤）で投与され得る。薬学的組成物は、従来の賦形
剤および添加剤を用いて、周知の処方技法を使用して調
製され得る。薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤に
は、非毒性で化学的に混和性の充填剤、結合剤、崩壊
剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、調味剤（flav
orings）、増粘剤、着色剤、乳化剤などが含まれる。

喘息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患、片頭痛、痛覚お
よび胃腸疾患を処置するための式Ｉの化合物の日用量
は、１日あたり約0.1mg/kg体重〜約20mg/kg体重、好ま
しくは約0.5〜約15mg/kg、より好ましくは0.5〜約5mg/k
gである。従って、平均体重70kgに対して、投薬範囲
は、１日あたり約１〜約1500mgの薬物、好ましくは約50
〜約100mgであり、これを単回用量または２〜４回に分
けた用量で与える。しかし、正確な用量は主治医により
決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年
齢、体重、状態および応答に依存する。

本明細書中で開示した発明は、以下の実施例により例
示される。以下の実施例は、開示の範囲を限定するため
と解釈されるべきではない。本発明の範囲内の別の機械
的経路および同様な構造は、当業者に明らかである。

実施例１ ２−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジンの調製 A. ラセミ化合物の合成 J.Med.Chem.９、191、1966で公開された方法に従っ
て、２−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジンを合成
した。

A. ２−アリールピペラジン誘導体の合成の一般方法 B. ２−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジンの分解 工程１ ２−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジン（36.5g、
0.156mol）のメタノール（200mL）溶液を、Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−ロイシン２当量（54.02g、0.312mol）を含有す
る溶液で処理し、そして全ての物質が溶解するまで、加
熱した。この溶液に、EtOAc（2.2L）を添加し、そして
室温で一晩放置した。この溶媒相をその沈殿した塩から
デカントし、そして真空にて濃縮した。２−（3,4−ジ
クロロフェニル）ピペラジン37.88g（0.164mol）および
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン56.68g（0.327mol）を用い
て、この手順を繰り返した。

工程２ 工程１の両方の溶媒相から濃縮した塩を合わせて、全
ての物質が溶解するまで、メタノール（550mL）中で加
熱した。この溶液に、EtOAc（2.75L）を添加し、そして
室温で一晩放置した。この溶媒相をその沈殿した塩から
デカントし、そして真空にて濃縮して、約95gのピペラ
ジン塩（72％eeのエナンチオマーＡ）を得た。

工程３ 工程２における溶媒相から得た塩を、H₂O（800mL）お
よびアンモニア水（400mL）の溶液に溶解し、そしてCH₂
Cl₂（４×400mL）で抽出した。合わせた有機層を、MgSO
₄で乾燥し、そして濃縮して、そのピペラジン遊離塩基3
7gを得た。この遊離塩基を、ヘキサン（890mL、600mLお
よび450mL）から３回再結晶して、ピペラジン（＞99.9
％ee未満のエナンチオマーＡ）16gを得た。

［α］_Ｄ ^24.7℃＝−45.0゜（MeOH） 工程４ 工程１から得た沈殿塩を合わせ、そして全ての物質が
溶解するまで、メタノール（220mL）中で加熱した。こ
の溶液に、EtOAc（2.2L）を添加し、そして室温で一晩
放置した。この溶媒相をその沈殿した塩からデカント
し、そして真空にて乾燥して、約43gのピペラジン塩（9
3％eeのエナンチオマーＢ）を得た。

工程５ 工程４の方法と類似の手順により調製した塩（75％ee
のエナンチオマーＢ）の12.3g部分を、0.5M NaOH（400m
L）に溶解し、そしてCH₂Cl₂（４×155mL）で抽出した。
合わせた有機層を、MgSO₄で乾燥し、そして濃縮して、
そのピペラジン遊離塩基3.72gを得た。この遊離塩基
を、ヘキサン（90mLおよび70mL）から２回再結晶して、
ピペラジン（98％eeのエナンチオマーＢ）2.1gを得た。

C. ピペラジンのエナンチオ純度を測定する分析手順 このピペラジンのエナンチオ純度を、そのジ−tert−
ブトキシカルボニルピペラジン誘導体のキラルHPLC分析
により、測定した。このジ−tert−ブトキシカルボニル
誘導体を、少量のピペラジン試料（遊離塩基または塩）
（約0.2mg）を、ジ−tert−ブチルジカーボネート（約1
mg）およびメタノール（0.5mL）に添加し、そして80℃
で１時間加熱することにより、調製した。このピペラジ
ン試料が塩であれば、トリエチルアミン（20μＬ）もま
た、添加する。この誘導体を、95:5のヘキサン−イソプ
ロピルアルコールで溶離するChiralPak ADカラムを使用
したHPLCにより、分析した。

実施例２ （＋，−）−［3,5−ジメチルベンゾイル］−３−（3,4
−ジクロロフェニル）ピペラジンの調製 ２−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジン（6.934
g、30mmol）、3,5−ジメチル安息香酸（4.55g、30mmo
l）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
（4.05g、30mmol）を含有するCH₂Cl₂（600mL）冷却溶液
（−20℃）に、窒素下にて、Et₃N（4.2mL、30mmol）お
よびN,N−ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミ
ド（DEC）（5.86g、30mmol）を添加した。この反応を−
20℃で１時間保持し、そして一晩にわたって、室温まで
徐々に暖めた。22時間撹拌した後、この反応を完結さ
せ、そしてCH₂Cl₂（200mL）を添加した。この有機溶液
をブライン（150mg、３×）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、
濾過し、そして真空下にて濃縮して、粗生成物8.2gを得
た。この生成物を、CH₂Cl₂/ヘキサンから結晶化して、
淡黄色の固形物（6.3g、17.34mmol、57.8％）を得た。
m.p.139〜141℃;FAB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 363.1。

実施例３ （＋，−）−ブロモアセチル−２−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）ピペラジ
ンの調製 （＋，−）−［3,5−ジメチルベンゾイル］−３−
（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジン（11.5g、31.65m
mol）のCH₂Cl₂（200mL）冷却溶液（０℃）に、Ｈnig
塩基（4.5g、35mmol）およびブロモアセチルブロマイド
（6.4g、31.65mmol）を添加した。この溶液を、N₂下に
て、０℃で一晩撹拌した。この反応が完結した後、この
反応物をCH₂Cl₂（400mL）で希釈し、そしてブライン（3
00mL、２×）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そし
て濃縮した。この粗物質を、フラッシュグレードシリカ
ゲルクロマトグラフィー（これは、２％［NH₄OH/MeOH
（1:9）］/98％ CH₂Cl₂で溶離する）により精製して、
淡黄色の固形物として、表題化合物を得た（7.1g、47.3
％）。m.p.77〜79℃;FAB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl、⁷⁹Br 48
2.9、484.9。

実施例４ （＋）−［3,5−ジメチルベンゾイル］−３−（3,4−ジ
クロロフェニル）ピペラジン（エナンチオマーＢ）の調
製 （＋，−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラ
ジンに代えて、（−）２−（3,4−ジクロロフェニル）
ピペラジンを使用して、実施例２に記述の方法と類似の
方法により、この表題化合物を調製した。m.p.97〜100
℃;FAB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 363.1;［α］_Ｄ ^22.5℃＝＋8
7.2゜（MeOH）。

実施例５ （−）−ブロモアセチル−２−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）ピペラジン
（エナンチオマーＢ）の調製 （＋，−）−［3,5−ジメチルベンゾイル］−３−
（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジンに代えて、
（＋）−［3,5−ジメチルベンゾイル］−３−（3,4−ジ
クロロフェニル）ピペラジン（エナンチオマーＢ）（実
施例４）を使用して、実施例３に記述の方法と類似の方
法により、この表題化合物を調製した。m.p.68〜71℃;F
AB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl、⁷⁹Br 482.9、484.8;［α］_Ｄ
^21.9℃＝−45.6゜（MeOH）。

実施例６ （＋，−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−［［［１−（１−
オキソ−２−フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］
アミノ］アセチル］ピペラジンの調製 工程１ ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（9.5g、50mmo
l）のメタノール（150mL）溶液（−10℃）に、ジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（10.9g、50mmol）のメタノール
（60mL）溶液を添加した。この混合物を、一晩にわたっ
て、室温まで徐々に暖めた。この反応が完結した後、溶
媒を除去して、白色の固形物２を得た。FAB MS［Ｍ＋
１］⁺³⁵Cl 291.3。

工程２ 化合物２（11.6g、40mmol）のメタノール（140mL）溶
液に、Pd（OH）_２（炭素上で20％）（2.4g）を添加し、
そして47psiにて水素化分解した。この反応が完結した
後、この触媒を濾過により取り除いた。この濾液を蒸発
させて、白色の固形物として、化合物３（8g、40mmol）
を得た。

工程３ 化合物３（0.69g、3mmol）を、CH₂Cl₂（10mL）中に
て、−５℃で、フェニルアセチルクロライド（0.46g、3
mmol）およびＨnig塩基（0.43g、3.3mol）と混合し、
この溶液を、一晩にわたり、室温まで徐々に暖めた。こ
の反応が完結した後、この反応物をCH₂Cl₂（50mL）で希
釈し、そしてブライン（30mL、３×）で洗浄した。この
CH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、
白色の固形物として、化合物４を得た（0.81g）。

工程４ この粗物質を、乾燥CH₂Cl₂（3mL）に溶解し、そして4
N HCl−ジオキサン（6mL）で処理した。室温で２時間撹
拌した後、溶媒を蒸発させて、４−アミノ−１−（１−
オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン５（0.8g）を
HCl塩（白色の固形物）として得た。FAB MS［Ｍ＋１］⁺
219。

工程５ 化合物５（0.31g、1.2mmol）のCH₂Cl₂（10mL）溶液
に、Ｈnig塩基（0.62g、4.8mmol）を添加し、続い
て、化合物６（0.3g、0.6mmol）（実施例３で調製し
た）を添加した。この混合物を、N₂下にて、室温で５日
間撹拌した。この反応が完結した後、この反応物をCH₂C
l₂（50mL）で希釈し、ブライン（30mL、３×）で洗浄
し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色の
ゴム状の粗物質（0.56g）を得た。この粗物質を、フラ
ッシュグレードシリカ（60g）上でのシリカゲルクロマ
トグラフィー（これは、５％［NH₄OH/MeOH（1:9）］/95
％CH₂Cl₂で溶離する）により精製して、75％の収率で、
白色の固形物として、表題化合物を得た（0.28g、0.45m
mol）。

FAB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 621.1;m.p.87〜89℃。

実施例７ （＋，−）−1,1−ジメチルエチル−４−［［２−［２
−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（3,5−ジメチルベ
ンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］
アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレートの調製 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン１（15
g、75.3mmol）のピリジン（50mL）溶液に、ヒドロキシ
ルアミン・HCl（5.23g、75.3mmol）を添加した。この混
合物を、油浴にて、65℃で１時間加熱した。冷却後、減
圧下にて、ピリジンを除去し、この残留物を、高真空下
にて一晩乾燥して、固形物を得た。この固形物に、水
（100mL）を添加し、この混合物を超音波処理した。沈
殿物を濾過し、そして水で洗浄し、次いで、高真空下に
て乾燥して、化合物１のオキシム誘導体（10.5g、65
％）を得た。FAB MS［Ｍ＋１］⁺215.3。このオキシム化
合物（10g、46.67mmol）を、無水EtOH（100mL）に溶解
し、続いて、ラネーNi（29g、無水EtOHで洗浄した）を
添加した。この混合物を,Parr振とう機中で、50psiにて
一晩水素化した。この反応が完結した後、このラネーNi
を濾過により取り除き（発火の危険に注意）、そしてこ
の濾液を濃縮して、高真空乾燥下にて固化するオイルと
して、化合物２（9.2g、46mmol、98％収率）を得た。FA
B MS［Ｍ＋１］⁺201.3。

ブロモアセチル誘導体３（3.0g、6.2mmol）（実施例
３で調製した）のCH₂Cl₂（62mL）溶液（−10℃）に、Ｈ
nig塩基（1.2mL、6.82mmol）および化合物２（2.48
g、12.39mmol）を添加した。この溶液を、一晩にわたっ
て、室温まで徐々に暖めた。この反応が完結した後、CH
₂Cl₂（300mL）を添加し、ブライン（100mL、３×）で洗
浄し、MgSO₄で乾燥し、そして濾過した。この濾液を乾
燥状態まで蒸発させて、淡黄色の固形物を得、これを、
フラッシュグレードシリカゲル（200g）上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー（これは、５％［NH₄OH/MeOH（1:
9）］/CH₂Cl₂で溶離する）により精製して、71％の収率
で、白色の固形物として、表題化合物４を得た（2.66
g、4.4mmol）。m.p.78〜81℃;FAB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 6
03.1。C₃₁H₄₀N₄O₄Cl₂に対する計算値:C、61.69;H、6.6
8;N、9.28;Cl、11.74。実測値:C、61.33;H、6.94;N、9.
17;Cl、11.27。

実施例８ （−）−1,1−ジメチルエチル−４−［［２−［２−
（3,4−ジクロロフェニル）−１−（3,5−ジメチルベン
ゾイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］ア
ミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（エナンチオ
マーＢ）の調製 キラルブロモアセチル化合物（実施例５で調製した）
を用いて、実施例７で記述のものと類似の方法を使用す
ることにより、白色の固形物として、表題化合物を得
た。m.p.72〜75℃;FAB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 603.2;
［α］_Ｄ ^22℃＝−32.8゜（MeOH）。

実施例９ （＋，−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［3,5−ジメチルベンゾイル］−１−［（４−ピペリジ
ニルアミノ）アセチル］ピペラジン二塩酸塩の調製 （＋，−）−1,1−ジメチルエチル−４−［［２−
［２−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（3,5−ジメチ
ルベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチ
ル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（実施
例７）（2.5g、4.14mmol）のCH₂Cl₂（20mL）溶液（０
℃）に、4N HCl−ジオキサン（10.35mL、41.4mmol）を
添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、そして３
時間にわたって、室温まで徐々に暖めた。この反応が完
結した後、過剰のHClおよび溶媒を蒸発させて、薄黄色
の固形物を得、これを、さらに精製することなく、使用
した。FAB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 503.1。

実施例10 （−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−［3,5−
ジメチルベンゾイル］−１−［（４−ピペリジニルアミ
ノ）アセチル］ピペラジン二塩酸塩（エナンチオマー
Ｂ）の調製 実施例８から得たキラル物質を用いて、実施例９で記
述の方法と類似の方法を使用することにより、薄黄色の
固形物として、表題化合物を得た。FAB MS［Ｍ＋１］
⁺³⁵Cl 503.2;［α］_Ｄ ^22.1℃＝−38゜（MeOH）。

実施例11 （−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−［3,5
−ジメチルベンゾイル］−１−［（４−ピペリジニルア
ミノ）アセチル］ピペラジニン二塩酸塩（エナンチオマ
ーＢ）の一連のＹ誘導体を、平行合成により調製した。

CH₂Cl₂（40mL）中の、実施例10から得た化合物１（1.
05g、1.822mmol）の懸濁液に、Ｈnig塩基（1.0mL、5.
74mmol）を添加した。この混合物を、超音波処理により
溶解した。この溶液を、20部に分け、そして20個のバイ
アルに移した。各バイアルは、２−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−４−［3,5−ジメチルベンゾイル］−１−
［（４−ピペリジニルアミノ）アセチル］ピペラジン二
塩酸塩（エナンチオマーＢ）（0.091mmol）、Ｈnig塩
基（0.287mmol）およびCH₂Cl₂（2mL）を含有していた。
各バイアルに、別々に、芳香族または置換芳香族の塩化
メチルまたは臭化メチルまたはヘテロ環式ハロゲン化物
試薬0.1mmolを添加した。この反応が完結した後に、反
応物をCH₂Cl₂（5mL）で希釈し、ブライン（2mL、３×）
で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、そして乾燥状態
まで蒸発させた。

上記経路により製造した代表的な化合物２を、以下に
示す。

実施例12 （＋，−）−１−ベンゾイル−４−［［２−［２−（3,
4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］アミ
ノ］ピペリジンの調製 実施例９から得た化合物（0.23g、0.4mmol）のCH₂Cl₂
（5mL）溶液に、Ｈnig塩基（0.13g、1.0mmol）を添加
した。これに続いて、０℃で、安息香酸（49mg、0.4mmo
l）、HOBT（54mg、0.4mmol）、Et₃N（40mg、0.4mmol）
およびDEC（77mg、0.4mmol）を添加した。この溶液を、
室温まで徐々に暖め、そして一晩撹拌した。この反応が
完結した後、この溶液を、CH₂Cl₂（50mL）で希釈し、飽
和NaHCO₃溶液（30mL、２×）で洗浄し、そしてブライン
（20mL、３×）で洗浄した。この有機層をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、そして濃縮して、オイルとして、粗物質を
得た。この生成物を、フラッシュグレードシリカゲル
（50g）上でのクロマトグラフィー（これは、５％［NH₄
OH/MeOH（1:9）］/CH₂Cl₂で溶離する）により精製し
て、白色の固形物として、表題化合物を得た（0.18
g）。m.p.94〜96℃;FAB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 607.3。

実施例13 （＋，−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）４−（3,5
−ジメチルベンゾイル）−１−［［［１−（２−オキソ
−２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］アミノ］
アセチル］ピペラジンの調製 実施例９から得た化合物１（0.23g、0.4mmol）のCH₂C
l₂（5mL）溶液に、室温にて、Ｈnig塩基（0.21g、1.6
mmol）おびフェニルアシルブロマイド（80mg、0.4mmo
l）を添加した。この混合物を、N₂下にて、室温で一晩
撹拌した。この反応が完結した後、反応物を、実施例７
に記述の方法に従って、後処理し、そして精製して、固
形物として、表題化合物２を得た。m.p.69〜71℃;FAB M
S［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 621.3。

実施例14 （＋，−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−［［［１−（３−
フェニルプロピル）−４−ピペリジニル］アミノ］アセ
チル］ピペラジンの調製 実施例９から得た化合物１（0.4g、0.7mmol）のCF₃CH
₂OH（5mL）溶液に、０℃にて、Ｈnig塩基（0.21g、1.
6mmol）を添加した。０℃で10分間撹拌した後、ヒドロ
シンナムアルデヒド（94mg、0.7mmol）を添加した。こ
の反応物を、０℃でさらに2.5時間撹拌し、そしてNaBH₃
CN（100mg、1.6mmol）を添加した。この混合物を０℃で
撹拌し、そして一晩にわたって、室温まで徐々に暖め
た。この反応が完結した後、反応物を、実施例７に記述
のように、後処理し、そして精製して、白色の固形物と
して、表題化合物を得た。m.p.52〜54℃;FAB MS［Ｍ＋
１］⁺³⁵Cl 621.3。

実施例15 （−）−Ｎ−［４−［［４−［［２−［２−（3,4−ジ
クロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）
−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］アミノ］−
１−ピペリジニル］メチル］−２−チアゾリル（thiazo
yl）］アセトアミド（エナンチオマーＢ）の調製 CH₂Cl₂中にて、Ｈnig塩基の存在下で、実施例10で
製造したキラル中間体１および２−アセトアミド−４−
（クロロメチル）チアゾールを用いて、実施例13に記述
の方法と類似の方法により、フラッシュグレードシリカ
ゲルクロマトグラフィーによる精製後、白色の固形物と
して、表題化合物２を得た。m.p.104〜107℃、［Ｍ＋
H⁺］^{（２×35）}Clに対するHRMS計算値:C₃₂H₃₉N₆SO₃Cl₂6
57.2181;実測値:657.2172;［α］_Ｄ ^24.1℃＝−40.1゜
（MeOH）。

実施例16 （＋，−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［3,5−ジメチルベンゾイル］−１−［［［３−メチル
−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミ
ノ］アセチル］ピペラジン（ジアステレオマーＡおよび
Ｂ）の調製 工程１ BOCグリシン（0.979g、5.59mmol）およびEt₃N（0.85m
L、6.1mmol）のCH₂Cl₂（10ml）溶液に、BOP（ベンゾト
リアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）試薬
（2.46g、5.57mmol）を添加した。15分間撹拌した後、
（＋，−）−（3,5−ジメチルベンゾイル）−３−（3,4
−ジクロロフェニル）ピペラジン（1.83g、5.03mmol）
（実施例２で調製した）を添加した。５時間後、この反
応混合物を0.2N HCl（100mL）に添加し、そしてCH₂Cl₂
（３×60mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして濃縮した。この粗物質
を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（これは、50:1〜30:1のCH₂Cl₂−MeOHで溶離する）によ
り精製して、白色の泡状物（4.1mmol、82％）として、
化合物２（上で示した）2.15gを得た。

工程２ 化合物２（1.32g、2.5mmol）を、MeOH飽和HCl（15m
L）で2.5時間処理し、そして濃縮した。得られた粉末を
CH₂Cl₂に溶解し、飽和NaHCO₃で洗浄し、MgSO₄で乾燥
し、そして濃縮して、化合物３を遊離塩基として得た。

工程３ LDA（10.79mmol）のTHF（30mL）−78℃溶液に、１−
ベンジル−４−ピペリドン（2.0mL、10.8mmol）を添加
した。この反応混合物を、20分間にわたって、０℃まで
加熱し、次いで、−78℃に再冷却した。このエノレート
溶液に、ヨウ化メチル（0.67mL、10.8mmol）を添加し、
これを、０℃で２時間撹拌し、次いで、一晩で、室温ま
で暖めた。この反応混合物を、飽和NH₄Clでクエンチ
し、そして濃縮した。この残留物をH₂O中に懸濁し、そ
してCH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、そして濃縮した。この生成物を、シリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィー（これは、1:1
ヘキサン−EtOAcで溶離する）により精製して、黄色の
オイルとして、１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリ
ドン４を得た（0.65g、30％）。

工程４ 工程３で得たケトン４（70mg、0.13mmol）と化合物３
（34mg、0.17mmol）との混合物を、チタニウムイソプロ
ポキシド（45mg、0.16mmol）中にて、1.5時間撹拌し
た。この混合物に、エタノール（1.0mL）およびNaCNBH₃
（5.4mg、8.6mmol）を添加し、そしてこの混合物を一晩
撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてEtOAcで洗
浄した。この濾液をH₂Oおよびブラインで洗浄し、MgSO₄
で乾燥し、そして濃縮した。この残留物を、シリカゲル
上でのクロマトグラフィー（これは、５％NH₃飽和MeOH
（CH₂Cl₂中）で溶離する）にかけて、両方のジアステレ
オマーを純粋に得た。

ジアステレオマーＡ（15mg）、HRMS（FAB、Ｍ＋
H⁺）：［C₃₄H₄₁N₄Cl₂O₂］^＋に対するm/e計算値:607.260
7;実測値:607.2603。

ジアステレオマーＢ（17mg）、HRMS（FAB、Ｍ＋
H⁺）：［C₃₄H₄₁N₄Cl₂O₂］^＋に対するm/e計算値:607.260
7;実測値:607.2597。

実施例17 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−［3,5−ジメチル
ベンゾイル］−１−［［［１−（フェニルメチル）−３
−ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジン（ジア
ステレオマー）の調製 １−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドンに代え
て、３−ベンジルピペリジンを用いて、実施例16の工程
４に記述の方法と類似の手順により、固体泡状物とし
て、この表題化合物を調製した。HRMS（FAB、Ｍ＋
H⁺）：［C₃₃H₃₉N₄Cl₂O₂］^＋に対するm/e計算値:593.245
0;実測値:593.2458。

実施例18 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチル
ベンゾイル）−１−［［［８−（フェニルメチル）−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクト−３−イル］アミノ］
アセチル］ピペラジンの調製 実施例16に記述の方法と類似の方法により、実施例16
から得た生成物である化合物３（185mg、0.44mmol）
を、８−ベンジル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
ン−３−オン（97mg、0.45mmol）およびTi（Ｏ−iPr）
_４（105mL、0.50mmol）と合わせ、そして１時間にわた
り撹拌した状態のままにした。この濃厚な反応混合物
に、NaBH₃CN（59.5mg、0.95mmol）を添加し、この混合
物を一晩撹拌した。この反応混合物に、H₂O（1mL）を添
加し、そして濾過した。この濾液をEtOHで洗浄し、濃縮
し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、3
0:1:0.1〜15:1:0.1のCH₂Cl₂−MeOH−NH₃水で溶離する）
により精製し、白色の泡状物として、この表題化合物を
得た。HRMS（FAB、Ｍ＋H⁺）：［C₃₅H₄₁Cl₂N₄O₂］^＋に対
するm/e計算値:619.2607;実測値:619.2594。

実施例19 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチル
ベンゾイル）−１−［［［８−メチル−８−アザビシク
ロ［3.2.1］オクト−３−イル］アミノ］アセチル］ピ
ペラジン（エナンチオマーＢ）の調製 １−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドンに代え
て、工程１の（＋）−［3,5−ジメチルベンゾイル］−
３−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジン（エナンチ
オマーＢ）およびトロピノンを用いたこと以外は、実施
例16と類似の手順により、この化合物を調製した。HRMS
（FAB、Ｍ＋H⁺）：［C₂₉H₃₇Cl₂N₄O₂］^＋に対するm/e計
算値:543.2294;実測値:543.2282。

実施例20 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−［3,5−ジメチル
ベンゾイル］−１−［［［1,3−ビス（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジ
ン（エナンチオマーＢに由来のジアステレオマー）の調
製 工程１ １−ベンジル−３−カルボメトキシ−４−ピペリドン
（1.0g、4.0mmol）のTHF（10mL）溶液を、トルエン（9.
6mL、4.8mmol）中にて15分間にわたり、0.5Mカリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドで処理し、続いて、臭化
ベンジル（1.2g、4.8mmol）を添加した。２時間後、こ
の反応混合物を、飽和NH₄Clでクエンチし、そしてエー
テルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄
し、MgSO₄で乾燥し、そして濃縮した。この生成物を、
シリカゲルクロマトグラフィー（これは、4:1ヘキサン
−EtOAcで溶離する）により精製して、淡黄色のオイル
として、３−カルボメトキシ−1,3−ジベンジル−４−
ピペリジン（0.61g）を得た。

工程２ ３−カルボメトキシ−1,3−ジベンジル−４−ピペリ
ドン（0.61g、1.78mmol）、MeOH（10mL）および5M HCl
水溶液（25mL、125mmol）の溶液を、一晩還流した。こ
の反応混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シ
リカゲル；これは、4:1ヘキサン−EtOAcで溶離する）に
かけて、1,3−ジベンジル−４−ピペリドン（0.31g）を
得た。

工程３ 1,3−ジベンジル−４−ピペリドン（0.033g、0.12mmo
l）および［［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−アミノ］アセチ
ル］ピペラジン（エナンチオマーＢ）（0.05g、0.12mmo
l）［これは、実施例16に記述の方法に従って調製した
が、その工程１において、（＋）−［3,5−ジメチルベ
ンゾイル］−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジ
ン（エナンチオマーＢ）（実施例４）を用いた］のCH₂C
l₂（1.0mL）溶液を、NaBH（OAc）_３（0.035g、0.16mmo
l）および酢酸（0.07mL、0.12mmol）で処理した。この
混合物を、一晩撹拌した。この反応が完結した後、この
反応混合物を、1N NaOHでクエンチし、そしてCH₂Cl₂で
抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Mg
SO₄で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラ
フィー（これは、５％NH₃飽和MeOH/CH₂Cl₂で溶離する）
により精製して、白色の固形物として、表題生成物32mg
を得た。HRMS（FAB、Ｍ＋H⁺）：［C₄₀H₄₅Cl₂N₄O₂］^＋に
対するm/e計算値:683.2920;実測値:683.2932。

実施例21 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−［3,5−ジメチル
ベンゾイル］−１−［［［３−メチル−１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペ
ラジン（エナンチオマーＢに由来のジアステレオマー
Ａ）の調製 この化合物を、実施例16と類似の手順により調製した
が、実施例16の工程１において、（＋）−［3,5−ジメ
チルベンゾイル］−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピ
ペラジン（エナンチオマーＢ）を用いた。HRMS（FAB、
Ｍ＋H⁺）：［C₃₄H₄₁Cl₂N₄O₂］^＋に対するm/e計算値:60
7.2607;実測値:607.2594。

実施例22 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−［3,5−ジメチル
ベンゾイル］−１−［［［１−（フェニルメチル）−３
−（２−プロペニル）−４−ピペリジニル］アミノ］ア
セチル］ピペラジン（エナンチオマーＢに由来のジアス
テレオマー）の調製 この化合物を、実施例20と類似の手順により調製した
が、その工程１において、臭化ベンジルに代えて、臭化
アリルで置換した。HRMS（FAB、Ｍ＋H⁺）：［C₃₆H₄₃Cl₂
N₄O₂］^＋に対するm/e計算値:633.27;実測値:633.2763。

実施例23 トリクロロエチル−４−［［２−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル］−２−オキソエチル］アミノ］−２−フェニ
ル−１−ピペリジンカルボキシレート（エナンチオマー
Ｂに由来のジアステレオマー）の調製 工程１ THF（100mL）含有４−メトキシピリジン（3.5g、32.5
mmol）（これは、Synthesis 1989、645に従って調製し
た）の冷却溶液（−15℃）に、2,2,2−トリクロロエチ
ルクロロホルメート（4.5mL、32.7mmol）を添加した。3
0分後、−15℃にて、THF中の2M PhMgCl（19.5mL、39mmo
l）を添加し、この混合物を、−15℃で30分間撹拌し、
続いて、室温にて、30分間撹拌した。この反応混合物
を、10％HCl水溶液（100mL）でクエンチし、ブライン
（20mL）に添加し、そして分配した。その水層を、Et₂O
（50mL）で抽出した。合わせた有機層を、MgSO₄で乾燥
し、そして濃縮して、上記の化合物３を淡褐色の固形物
として得た（11.4g）。

工程２ 工程１で得た化合物３（8.65g、34.8mmol）のTHF（10
0mL）冷却溶液（−23℃）に、1M L−セレクトライド（s
electride）27.8mL（27.8mmol）を添加した。この混合
物を、−23℃で２時間撹拌した。室温まで暖めた後、こ
の反応混合物を飽和NaHCO₃に添加し、そして分配した。
その水層を、Et₂O（２×50mL）で抽出した。合わせた有
機層をブライン（50mL）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そ
して濃縮した。この生成物を、シリカゲルクロマトグラ
フィー（これは、6:1〜3:1のヘキサン−EtOAcで溶離す
る）により精製して、化合物４（2.47g）および回収出
発物質（2.75g）を得た。

工程３ 1,2−ジクロロエタン（3ml）中の、工程２で得た化合
物４（284mg、0.81mmol）および化合物５（324mg、0.81
mmol）［これは、実施例16の工程３で製造したが、その
工程１にて、（＋）−［3,5−ジメチルベンゾイル］−
３−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジン（エナンチ
オマーＢ）を用いた］を含む溶液に、NaBH（OAc）_３（1
79mg、0.84mmol）および酢酸（50mL、0.87mmol）を添加
した。一晩撹拌した後、この反応混合物を1N NaOH（40m
L）に添加し、そしてEt₂O（３×15mL）で抽出した。合
わせた有機層をブライン（15mL）で洗浄し、濃縮し、そ
してシリカゲルクロマトグラフィー（これは、25:1:0.1
のCH₂Cl₂−MeOH−NH₃水で溶離する）により精製して、
白色泡状物として、表題化合物423mgを得た。HRMS（FA
B、Ｍ＋H⁺）：［C₃₅H₃₈Cl₄N₄O₄］^＋に対するm/e計算値:
753.1336;実測値:753.1338。

実施例24 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチル
ベンゾイル）−１−［３−［５−（フェニルメチル）−
（1S,4S）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−イル］−１−オキソプロピル］ピペラジン（エナン
チオマーＢに由来のジアステレオマーＡ）の調製 ジイソプロピルエチルアミン（0.275mL、2.0mmol）お
よび［3,5−ジメチルベンゾイル］−３−（3,4−ジクロ
ロフェニル）ピペラジン（エナンチオマーＢ）（実施例
４）（305mg、0.84mmol）を含有するCH₂Cl₂（10mL）冷
却溶液に、クロロプロピオニルクロライド（0.075mL、
0.8mmol）を添加した。この反応混合物を、室温まで暖
めた。20分後、（1S,4S）−２−ベンジル−2,5−ジアザ
ビシクロ（2.2.1）ヘプタン・2HBr（297mg、0.85mmol）
およびジイソプロピルエチルアミン（0.275mL、2.0mmo
l）を添加し、そしてこの混合物を一晩放置し、その
後、この反応混合物を濃縮した。この生成物を、フラッ
シュグレードシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィー（これは、30:1:0.1のCH₂Cl₂/MeOH/NH₃で溶離す
る）により精製して、泡状固形物（140mg、0.23mmol、2
9％）を得た。高分解能MS:［Ｍ＋１］⁺:C₃₄H₃₉Cl₂N₄O₂
に対する計算値:605.2450;実測値:605.2465。

実施例25 以下の調製： 上で示した（−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）
−４−［3,5−ジメチルベンゾイル］−１−［（４−ピ
ペリジニルアミノ）アセチル］ピペラジン二塩酸塩（エ
ナンチオマーＢ）（実施例10）の一連の尿素アナログ
を、平行合成により調製した。実施例10から得た生成物
（0.75g、1.3mmol）を、乾燥ピリジン（13mL）に溶解し
た。上記溶液1mlを、バイアル（２ドラムの大きさ）に
移した。各バイアルに、芳香族または置換芳香族イソシ
アネート試薬0.1mmolを添加した。この反応が完結した
後、この反応物をCH₂Cl₂（5mL）で希釈し、そして水
（３×5mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、そし
て乾燥状態まで蒸発させた。反応性試薬のほとんどか
ら、主要生成物として、（2:1）付加物Ｂを得た。反応
性のより低い一部の試薬から、生成物Ａを得た。粗生成
物を、FAB MSにより確認した。

実施例26 上で示した（−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）
−４−［3,5−ジメチルベンゾイル］−１−［（４−ピ
ペリジニルアミノ）アセチル］ピペラジン二塩酸塩（エ
ナンチオマーＢ）（実施例10）の一連のアミドアナログ
を、平行合成により調製した。実施例10から得たキラル
生成物（1.15g、2mmol）を、乾燥CH₂Cl₂（20mL）および
Ｈnig塩基（0.9g、7mmol）の混合物に溶解し、続い
て、HOBT（0.3g、2.2mmol）を添加した。室温で１時間
撹拌した後、この溶液1mLを、褐色のバイアル（４ドラ
ムの大きさ）に移した。各バイアルに、適切な芳香族酸
またはヘテロ環式酸（0.1mmol）を添加した。DEC（0.38
g、2mmol）を、CH₂Cl₂（5mL）およびEt₃N（0.2mL）に溶
解し、このDEC溶液0.4mL（0.2mmol）を、各バイアルに
添加した。この反応物を、室温で一晩撹拌した。この反
応が完結した後、各反応混合物をCH₂Cl₂（4mL）で希釈
し、そして水（２×4mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、
濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物を、
FAB MSにより確認した。

実施例27 （−）−フェニル−４−［［２−［２−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）−１
−ピペラジニル−２−オキソエチル］アミノ］−１−ピ
ペリジンカルボキシレート半水和物（エナンチオマー
Ｂ）の調製 実施例10から得た化合物１（0.2g、0.347mmol）のCH₂
Cl₂（8mL）冷却溶液（−78℃）に、Ｈnig塩基（0.193
mL、1.11mmol）およびフェニルクロロホルメート（0.04
6mL、0.364mmol）を添加した。−78℃で24時間撹拌した
後、この反応物をCH₂Cl₂（200mL）で希釈し、ブライン
（80mL、３×）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、
そして乾燥状態まで蒸発させた。この粗物質を、フラッ
シュグレードのシリカゲル（50g）を用いたフラッシュ
クロマトグラフィー（これは、５％［（1:9）（NH₄OH/M
eOH）］/95％CH₂Cl₂で溶離する）により精製して、白色
の固形物として、50％収率の表題化合物２（0.108g、0.
173mmol）を得た。m.p.71〜75℃、FAB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵
Cl 623.0;C₃₃H₃₆N₄O₄Cl₂・0.5H₂Oに対する計算値;C、6
2.66;H、5.90;N、8.86;Cl、11.38。実測値:C、62.52;
H、5.95;N、8.87;Cl、11.01;［α］_Ｄ ^24.2℃＝42.0゜
（MeOH）。

実施例28 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチル
ベンゾイル）−１−［［［１−（1H−ピロール−２−イ
ル）メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］アセチル］
ピペラジン半水和物（エナンチオマーＢ）の調製 実施例10から得た化合物１（0.2g、0.347mmol）のCF₃
CH₂OH（3.47mL）溶液に、窒素下にて室温で、Ｈnig塩
基（0.12mL、0.694mmol）およびピロール−２−カルボ
キシアルデヒド（40mg、0.42mmol）を添加した。室温で
１時間撹拌した後、NaBH₃CN（67mg、0.694mmol）を添加
し、この混合物を一晩撹拌した。この反応が完結した
後、溶媒を蒸発させ、その残留物を、５％NaHCO₃溶液
（50mL）およびブライン（100mL）と混合し、次いで、C
H₂Cl₂（80mL、３×）で抽出した。有機層を合わせ、乾
燥し（MgSO₄）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させ
た。この粗物質を、フラッシュグレードシリカゲル（50
g）上でのフラッシュクロマトグラフィー（これは、7.5
％［（1:9）（NH₄OH/MeOH）］/92.5％CH₂Cl₂で溶離す
る）により精製して、白色の固形物として、43％収率で
表題化合物２を得た。m.p.73〜76℃;HRMS、C₃₁H₃₈N₅O₂C
l₂に対する［Ｍ＋H⁺］³⁵Cl計算値:582.2403;実測値:58
2.2403。

実施例29 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチル
ベンゾイル）−１−［［［１−［（1H−ピロール−２−
イル）カルボニル］−４−ピペリジニル］アミノ］アセ
チル］ピペラジン半水和物（エナンチオマーＢ）の調製 実施例10で得たキラル化合物１（100mg、0.173mmol）
およびピロール−２−カルボン酸（20mg、0.178mmol）
を用いて、実施例26に記述の方法と類似の方法により、
フラッシュグレードシリカゲルクロマトグラフィー後
に、白色の固形物として、表題化合物２を得た。m.p.95
〜100℃;HRMS、C₃₁H₃₆N₅O₃Cl₂に対する［Ｍ＋H⁺］³⁵Cl
計算値:596.2159;実測値:596.2204。

実施例30 （−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−
ジメチルベンゾイル）−１−［［［１−［（1H−イミダ
ゾール−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル］アミ
ノ］アセチル］ピペラジン二水和物（エナンチオマー
Ｂ）の調製 実施例10から得たキラル化合物１（200mg、0.347mmo
l）および２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（34m
g、0.347mmol）を用いて、実施例28に記述の方法と類似
の方法により、フラッシュグレードシリカゲルクロマト
グラフィー後に、白色の固形物として、表題化合物２を
得た。m.p.73〜76℃;HRMS、C₃₀H₃₇N₆O₂Cl₂に対する［Ｍ
＋H⁺］³⁵Cl計算値:583.2355;実測値:583.2369。［α］
_Ｄ ^23.7℃＝−46.5゜（MeOH）。

実施例31 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチル
ベンゾイル）−１−［１−オキソ−３−［［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］プロピル］
ピペラジン（エナンチオマーＢ）の調製 工程１ ［3,5−ジメチルベンゾイル］−３−（3,4−ジクロロ
フェニル）ピペラジン１−（エナンチオマーＢ）（3.0
g、8.26mmol）（実施例４）のCH₂Cl₂（82.6mL）冷却溶
液（−78℃）に、Ｈnig塩基（1.582mL、9.08mmol）お
よびブロモプロピオニルクロライド（0.874mL、8.67mmo
l）を添加した。−78℃で５時間撹拌した後、この反応
混合物をCH₂Cl₂（300mL）で希釈し、ブライン（150mL、
２×）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして乾燥
状態まで濃縮して、粗ブロモプロニオニル中間体２（3.
2g）を得た。

工程２ 化合物２（300mg、0.6mmol）のCH₂Cl₂（6mL）溶液
に、０℃で、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（0.
245mL、1.2mmol）およびＨnig塩基（0.1mL、0.6mmo
l）を添加した。この反応物を、室温まで徐々に暖め、
そして３日間撹拌した。この反応が完結した後、この反
応混合物をCH₂Cl₂（200mL）で希釈し、そしてブライン
（50mL、２×）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そ
して乾燥状態まで濃縮して、淡黄色の固形物を得た。こ
の粗物質を、フラッシュグレードシリカゲル（80g）上
でのフラッシュクロマトグラフィー（これは、6.5％
［（1:9）（NH₄OH/MeOH）］/93.5％CH₂Cl₂で溶離する）
により精製して、白色の固形物として、この表題化合物
（0.18g、0.3mmol、50％）を得た。m.p.51〜54℃;HRM
S、C₃₄H₄₁N₄O₂Cl₂に対する［Ｍ＋H⁺］³⁵Cl計算値:607.2
607;実測値:607.2600。

実施例32 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチル
ベンゾイル）−１−［１−オキソ−３−Ｎ−メチル−
［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミ
ノ］プロピル］ピペラジン（エナンチオマーＢ）の調製 出発物質として、４−アミノ−１−ベンジルピペリジ
ンおよびメチルアミノ塩酸塩を用いて、実施例28で記述
の還元的アミノ化方法に類似の方法により、４−メチル
アミノ−１−ベンジルピペリジン３を調製した。

この表題化合物４を、実施例31に記述の方法と類似の
方法により、白色の固形物として調製したが、その工程
２において、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンに代
えて、４−メチルアミノ−１−ベンジルピペリジン３を
用いた。m.p.47〜49℃;FAB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 621.2;C
₃₅H₄₂N₄O₂Cl₂・0.5H₂Oに対する計算値:C、66.66;H、6.8
7;N、8.88;Cl、11.24。実測値:C、67.02;H、7.07;N、8.
81;Cl、10.75。

実施例33 （−）−1,2−ジメチルエチル−５−［３−［２−（3,4
−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−
（1S,4S）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−カルボキシレート（エナンチオマーＢに由来のジア
ステレオマーＡ）の調製 この表題化合物４を、実施例31に記述の方法と類似の
方法により、白色の固形物として調製したが、その工程
２において、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンに代
えて、（1S,4S）−Ｎ−ｔ−BOC−2,5−ジアザビシクロ
［2.2.1］ヘプタンを用いた。m.p.78〜82℃;FAB MS［Ｍ
＋１］⁺³⁵Cl 615.1;［α］_Ｄ ^22.0℃＝−51.1゜（MeO
H）。

実施例34 （−）−１−［３−（1S,4S）−（2,5−ジアザビシクロ
［2.2.1］ヘプタン−２−イル）−１−オキソプロピ
ル］−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジ
メチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩（エナンチオマ
ーＢに由来のジアステレオマーＡ）の調製 実施例33から得た化合物１（0.74g、1.2mmol）のCH₂C
l₂（6mL）溶液（室温）に、4N HCl（3mL、12mmol）を添
加した。室温で４時間撹拌した後、過剰の酸および溶媒
を蒸発させて、淡黄色の固形物２を得た。m.p.60〜64
℃;FAB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 515.1;［α］_Ｄ ^22.0℃＝−3
4.4゜（MeOH）。

実施例35 （−）−Ｎ−［４−［［５−［３−［２−（3,4−ジク
ロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）］
−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−（1S,4
S）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−イ
ル］メチル−２−チアゾリル］アセトアミド（エナンチ
オマーＢに由来のジアステレオマーＡ）の調製 CH₂Cl₂中、Ｈnig塩基の存在下にて、実施例34で製
造したキラル中間体１および２−アセトアミド−４−ク
ロロメチルチアゾールを用いて、実施例13に記述の方法
と類似の方法により、フラッシュグレードシリカゲルク
ロマトグラフィーによる精製後に、白色の固形物とし
て、表題化合物２を得た。m.p.105〜110℃;FAB MS［Ｍ
＋１］⁺³⁵Cl 669.0;［α］_Ｄ ^24.7℃＝−23.4゜（MeO
H）。

実施例36 （−）−Ｎ−［４−［［５−［３−［２−（3,4−ジク
ロロフェニル）−４−（3,5−ジメチルベンゾイル）］
−１−ピペラジニル］−３−オキソプロピル］−（1S,4
S）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−イ
ル］メチル］フェニル］アセトアミド（エナンチオマー
Ｂに由来のジアステレオマーＡ）の調製 CH₂Cl₂中、Ｈnig塩基の存在下にて、実施例34で製
造したキラル中間体および４−アセトアミドベンジルク
ロライドを用いて、実施例13に記述の方法と類似の方法
により、フラッシュグレードシリカゲルクロマトグラフ
ィーによる精製後に、白色の固形物として、表題化合物
２を得た。m.p.101〜106℃;FAB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 66
2.1;［α］_Ｄ ^23.3℃＝−27.3゜（MeOH）。

実施例37 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（3,5−ジメチル
ベンゾイル）−１−［３−［５−（1H−ピロール−２−
イル）メチル］−（1S,4S）−2,5−ジアザビシクロ［2.
2.1］ヘプタン−２−イル］−１−オキソプロピル］ピ
ペラジン（エナンチオマーＢに由来のジアステレオマー
Ａ）の調製 実施例34のキラル中間体を用いて、実施例28に記述の
方法と類似の方法により、フラッシュグレードシリカゲ
ルクロマトグラフィーによる精製後に、白色の固形物と
して、表題化合物２を得た。m.p.81〜83℃;FAB MS［Ｍ
＋１］⁺³⁵Cl 594.1。

実施例38 （＋，−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［（４−フルオロ−１−ナフタレニル）カルボニル］−
１−［［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］アミノ］アセチル］ピペラジンの調製 一般方法 （＋，−）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラ
ジン（1;Ar²＝3,4−ジクロロフェニル）（20g、86.53mm
ol）のMeOH（900mL）冷却溶液（−78℃）に、N₂下にて
３時間にわたって、ｔ−BOC無水物（19.47g、86.53mmo
l）のMeOH（263mL）溶液を滴下した。この溶液を、一晩
にわたり、室温まで徐々に暖めた。この反応が完結した
後、この溶媒を蒸発させ、その残留物を、高真空下に
て、一晩乾燥させて、白色の固形物として、化合物２
（28g）を得た。（Ar²＝3,4−ジクロロフェニル）。FAB
Mass［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 331.2。

化合物２（23.8g、71.85mmol）のCH₂Cl₂（500mL）冷
却溶液（−78℃）に、N₂下にて、10分間にわたって、ブ
ロモアセチルブロマイド（6.88mL、79.04mmol）のCH₂Cl
₂（10mL）溶液を滴下漏斗を通して添加した。−78℃で
３時間撹拌した後、TLCにより、この反応が完結したこ
とが示された。この冷却溶液に、Ｈnig塩基（13.76m
L、79mmol）および４−アミノ−１−ベンジルピペリジ
ン（29.30mL、143.7mmol）を添加した。それを、−78℃
で１時間保持し、次いで、一晩にわたって、徐々に室温
まで暖めた。この反応が完結した後、CH₂Cl₂（200mL）
を添加し、ブライン（200mL、３×）で洗浄し、MgSO₄で
乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物３（淡褐色の
残留物）（46g）（Ar²＝3,4−ジクロロフェニル）を得
た。化合物３を、フラッシュグレードシリカゲル（400
g）上でのフラッシュクロマトグラフィー（これは、3.5
％NH₃−MeOH/CH₂Cl₂で溶離する）により精製して、純粋
な化合物３（Ar²＝3,4−ジクロロフェニル）24.8g（44.
2mmol、61.5％）を得た。FAB MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 561.
3。

化合物３（Ar²＝3,4−ジクロロフェニル）（16g、28.
49mmol）のCH₂Cl₂（142.5mL）溶液（０℃）に、4N HCl
−ジオキサン溶液（71.24mL、284.9mmol）を滴下漏斗を
通して添加した。この反応物を、室温まで徐々に暖め、
そして４時間撹拌した。この反応が完結した後、この溶
媒を蒸発させて、淡黄色の固形物を得、これをH₂O（400
mL）に溶解させ、そして1N NaOHでpH10にした。この生
成物を、CH₂Cl₂（200mL、４×）を用いて、塩基性水溶
液から抽出し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮し
て、淡黄色の固形物として、化合物４（Ar²＝3,4−ジク
ロロフェニル）を得た（12.5g、27.09mmol、95％）。FA
B MS［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 461.1。化合物４は、多くの化合
物を合成するために、種々の芳香族酸とカップリングさ
せるのに使用される重要な中間体であった。

化合物４（Ar²＝3,4−ジクロロフェニル）（200mg、
0.433mmol）のCH₂Cl₂（5mL）溶液に、室温にて、４−フ
ルオロ−１−ナフトエ酸（84.8mg、0.433mmol）、HOBT
（58.5mg、0.434mmol）、Et₃N（0.634mL、0.455mmol）
およびDEC（85mg、0.434mmol）を逐次添加した。この反
応物を、N₂下にて、室温で一晩撹拌した。この反応が完
結した後、この反応物をEtOAc（150mL）で希釈し、ブラ
イン（50mL、３×）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして濃縮して、粗生成物５（Ar²＝3,4−ジクロロ
フェニル、Ar¹＝４−フルオロ１−ナフチル）を得、こ
れを、フラッシュクロマトグラフィー（フラッシュグレ
ードシリカゲル50g）（これは、４％飽和NH₃−MeOH（CH
₂Cl₂中）で溶離する）により精製して、純粋化合物５を
得た。Fab Mass［Ｍ＋１］⁺³⁵Cl 633.2、m.p.78〜81
℃。

実施例39 実施例38に記述の手順に従って、以下の化合物を調製
した。重要な中間体である化合物４（Ar²＝3,4−ジクロ
ロフェニル）を、適切な芳香族酸とカップリングして、
目的の化合物を得た。これらの化合物（融点なし）は、
平行合成によって調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/50 Ａ６１Ｋ 31/50 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/00 9/00 11/06 11/06 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 37/06 37/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 451/04 451/04 487/18 487/18 (31)優先権主張番号 ０８／６６３，８８０ (32)優先日 平成８年６月14日(1996．6．14) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 シュウ， ホ−ジェン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07058， パイン ブルック， ハミル トン プレイス ８ (72)発明者 シ， ネン−ヤン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ノース カルドウェル， メ イプル ドライブ １ (72)発明者 ブライシン， デイビッド ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ノース カルドウェル， マ ウンテン アベニュー 487 (72)発明者 チェン， ザオ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820， エディソン，ヒルウッド ア ベニュー 15 (72)発明者 ピウィンスキ， ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833， レバノン，クリントン タウ ンシップ， サドル リッジ ドライブ ６ (72)発明者 マコーミック， ケビン ディー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820， エディソン，シンダー ロー ド 807 合議体 審判長 竹林 則幸 審判官 松浦 新司 審判官 渕野 留香 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/12,401/14 C07D 405/14,409/14 C07D 451/04,487/18

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下からなる群から選択される化合物もし
   くはその任意のエナンチオマー、またはその薬学的に受
   容可能な塩： 【化７】
2. 【請求項２】以下からなる群から選択される化合物もし
   くはその任意のエナンチオマー、またはその薬学的に受
   容可能な塩： 【化８】 【化９】 【化１０】