ES2257089T3 - Derivados de piperazina. - Google Patents

Derivados de piperazina.

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ES2257089T3
ES2257089T3 ES99959751T ES99959751T ES2257089T3 ES 2257089 T3 ES2257089 T3 ES 2257089T3 ES 99959751 T ES99959751 T ES 99959751T ES 99959751 T ES99959751 T ES 99959751T ES 2257089 T3 ES2257089 T3 ES 2257089T3
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trifluoromethyl
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piperazine
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Kazuhiko Take
Nobukiyo Konishi
Shinji Shigenaga
Natsuko Kayakiri
Hidenori Azami
Yoshiteru Eikyu
Kazuo Nakai
Junya Ishida
Masataka Morita
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (Ver fórmula) en la que Y es alquileno de C1-C6; R1 es fenilo que está substituido con 1 o 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, mono(o di o tri)halo(alquilo de C1-C6), nitro, amino, (alquil de C1-C6)amino, di(alquil de C1-C6)amino, (alquil de C1-C6)tio, (alquil de C1-C6)sulfonilo, ciclo(alquil de C3-C6)sulfonilo, aminosulfonilo, (alquil de C1-C6)aminosulfonilo, di(alquil de C1-C6)aminosulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, morfolinilsulfonilo, pirrolilsulfonilo, piridilsulfonilo, pirrolilo y piridilo; R2 es fenilo que está substituido con 1 o 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, mono(o di o tri)halo(alquilo de C1-C6), mono(o di o tri)halo(alquil de C1-C6)sulfoniloxi, halógeno, (alquileno de C1-C6)dioxi, alcoxi de C1-C6, (alcoxi de C1-C6)carbonilo, (alcoxi de C1-C6)(alcoxi de C1-C6)(alcoxi de C1-C6), hidroxi, difenil(alquil deC1-C6)sililoxi, tri(alquil de C1-C6)sililoxi, hidroxi(alquilo de C1-C6), ciano, amino, [mono(o di o tri)halo(alquil de C1-C6)carbonil]amino, (alquil de C1-C6)amino, N-(alquil de C1-C6)-[mono(o di o tri) halo(alquil de C1-C6)carbonil]amino, pirrolidinilo y morfolinilo que pueden estar substituidos con (alcoxi de C1-C6) alquilo de C1-C6 o alquilo de C1-C6; R3 es hidrógeno; y R4 es (2, 6-dimetilmorfolino)(alquilo de C1-C6); (3, 3-dimetilmorfolino)(alquilo de C1-C6); (cis-3, 5-dimetilmorfolino)(alquilo de C1-C6); ((3S, 5S)-3, 5-dimetilmorfolino)(alquilo de C1-C6); ((3S, 5R)-3, 5-dimetilmorfolino)(alquilo de C1-C6); (2-metoximetilmorfolino)(alquilo de C1-C6); (3-metoximetilmorfolino)(alquilo de C1-C6); (2-metoximetil-5-metilmorfolino)(alquilo de C1-C6); (2-metoximetil-5, 5-dimetilmorfolino)(alquilo de C1-C6); (3, 5-dimetoximetilmorfolino)(alquilo de C1-C6); o (2, 3-dimetoximetilmorfolino)(alquilo de C1-C6), y una de sus sales.

Description

Derivados de piperazina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina y una de sus sales.
Más particularmente, se refiere a nuevos derivados de piperazina y una de sus sales que tienen actividades farmacológicas tales como antagonismo de la Taquinina, especialmente antagonismo de la Substancia P, antagonismo de la Neuroquinina A, antagonismo de la Neuroquinina B, y similares, a un procedimiento para su preparación, a una composición farmacéutica que comprende los mismos, y al uso de los mismos como medicamento.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos y útiles derivados de piperazina y una de sus sales que tienen actividades farmacológicas tales como antagonismo de la Taquinina, especialmente antagonismo de la Substancia P, antagonismo de la Neuroquinina A, antagonismo de la Neuroquinina B y similares.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de dichos derivados de piperazina y una de sus sales.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, dichos derivados de piperazina y una de sus sales farmacéuticamente activa.
Un objetivo adicional más de la presente invención es proporcionar un uso de dichos derivados de piperazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable como antagonista de la Taquinina, especialmente antagonista de la Substancia P, antagonista de la Neuroquinina A, antagonista de Neuroquinina B, útil para tratar o prevenir enfermedades mediadas por la Taquinina, por ejemplo, enfermedades respiratorias tales como asma, bronquitis, rinitis, tos, expectoración, y similares; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis vernal, y similares; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria, y otras dermatitis eczematoides, y similares; enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis, y similares; achaques o dolores (por ejemplo, migrañas, dolor de cabeza, dolor de muelas, dolor canceroso, dolor de espalda, etc.); y similares en seres humanos o animales.
Antecedentes de la técnica
Se conocen algunos derivados de piperazina que tienen actividades farmacéuticas tales como antagonismo de la Taquinina, como se describe en los documentos WO 97/22597 A1 y WO 98/57954 A1.
Descripción de la invención
El compuesto objetivo de la presente invención se puede representar por la siguiente fórmula general (I):
1
en la que
Y es alquileno de C_{1}-C_{6};
R^{1} es fenilo que está substituido con 1 o 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, mono(o di o tri)halo(alquilo de C_{1}-C_{6}), nitro, amino, (alquil de C_{1}-C_{6})amino, di(alquil de C_{1}-C_{6})amino, (alquil de C_{1}-C_{6})tio, (alquil de C_{1}-C_{6})sulfonilo, ciclo(alquil de C_{3}-C_{6})sulfonilo, aminosulfonilo, (alquil de C_{1}-C_{6})aminosulfonilo, di(alquil de C_{1}-C_{6})aminosulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, morfolinilsulfonilo, pirrolilsulfonilo, piridilsulfonilo, pirrolilo y piridilo;
R^{2} es fenilo que está substituido con 1 o 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{6}, mono(o di o tri)halo(alquilo de C_{1}-C_{6}), mono(o di o tri)halo(alquil de C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, halógeno, (alquileno de C_{1}-C_{6})dioxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, (alcoxi de C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi de C_{1}-C_{6})(alcoxi de C_{1}-C_{6})(alcoxi de C_{1}-C_{6}), hidroxi, difenil(alquil de C_{1}-C_{6})sililoxi, (trialquil de C_{1}-C_{6})sililoxi, hidroxi(alquilo de C_{1}-C_{6}), ciano, amino, [mono(o di o tri)halo(alquil de C_{1}-C_{6})carbonil]amino, (alquil de C_{1}-C_{6})amino, N-(alquil de C_{1}-C_{6})-[mono(o di o tri)halo(alquil de C_{1}-C_{6})carbonil]amino, pirrolidinilo y morfolinilo que pueden estar substituidos con (alcoxi de C_{1}-C_{6})alquilo de C_{1}-C_{6} o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno; y
R^{4} es (2,6-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(3,3-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(cis-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
((3S,5R)-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(2-metoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(3-metoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(2-metoximetil-5-metilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(2-metoximetil-5,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(3,5-dimetoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6}); o
(2,3-dimetoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6}),
y una de sus sales.
Se debe advertir que el compuesto objetivo (I) puede incluir uno o más estereoisómeros debido a átomo(s) de carbono asimétrico y doble enlace, y todos de tales isómeros y una de sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Se debe advertir adicionalmente que puede ocurrir isomerización o transposición del compuesto objetivo (I) debido al efecto de la luz, de ácido, base o similares, y el compuesto obtenido como resultado de dicha isomerización o transposición está también incluido dentro del alcance de la presente invención.
También se debe advertir que la forma solvatada del compuesto (I) (por ejemplo, hidrato, etc.) y cualquier forma cristalina del compuesto (I) están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Según la presente invención, el compuesto objetivo (I) o una de sus sales se puede preparar por un procedimiento que se ilustra en el siguiente esquema.
Procedimiento 1
2
en la que
Y, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno como se define anteriormente, y
W_{1} es un grupo saliente.
Por lo que respecta a los compuestos de partida (II) y (III), algunos de ellos son nuevos y se pueden preparar por los procedimientos descritos en las Preparaciones y Ejemplos mencionados después o de maneras similares a estos.
Las sales apropiadas de los compuestos objetivo y de partida son sales convencionales no tóxicas y farmacéuticamente aceptables e incluyen una sal de adición de ácido tal como una sal de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, fumarato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, formiato, toluenosulfonato, etc.), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, etc.), o una sal con un aminoácido (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), o una sal de metal tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), y una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.), o similares.
En las anteriores y subsecuentes descripciones de la presente memoria descriptiva, los ejemplos e ilustraciones apropiados de las distintas definiciones que pretende incluir la presente invención dentro de su alcance, se explican con detalle como sigue.
El término "inferior" se pretende que signifique de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, átomos de carbono, a menos que se indique de otro modo.
El "alquileno inferior" apropiado puede incluir uno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, metilmetileno, metiltrimetileno, hexametileno, y similares, en el que el preferido es metileno, etileno, trimetileno o metilmetileno.
El "halógeno" apropiado y el resto de "halógeno" en las expresiones "mono(o di o tri)halo(alquilo inferior)", "mono (o di o tri)halo(alquilo de C_{1}-C_{4})", etc. puede incluir flúor, cloro, bromo y yodo.
El "alquilo inferior" apropiado y resto de "alquilo inferior" en las expresiones "hidroxi(alquilo inferior)", "pirazolil(alquilo inferior)", etc. puede incluir uno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo y similares, en el que el preferido es alquilo de C_{1}-C_{4} y el más preferido es metilo, etilo o propilo.
El "alcoxi inferior" apropiado y el resto "alcoxi inferior" en las expresiones "(alcoxi inferior)(alquil inferior)morfolinil(alquilo inferior)", "(alcoxi inferior)(alquil inferior)morfolinilcarbonil(alquilo inferior)" etc. puede incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi y similares, en el que el preferido es alcoxi de C_{1}-C_{4} y el más preferido es metoxi.
El "grupo saliente" apropiado puede incluir alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentoxi, etc.), ariloxi (por ejemplo, fenoxi, naftoxi, etc.), un residuo ácido o similares.
Un "residuo ácido" apropiado puede ser halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.), sulfoniloxi (por ejemplo, metanosulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, mesitilenosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi, etc.) o similares.
Las realizaciones preferidas del compuesto objetivo (I) son como sigue:
Y es alquileno inferior (más preferentemente alquileno de C_{1}-C_{4}, lo más preferentemente metileno);
R^{1} es fenilo que está substituido con 1 o 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno (más preferentemente flúor o cloro), alquilo inferior (más preferentemente alquilo de C_{1}-C_{4}, lo más preferentemente metilo), alcoxi inferior (más preferentemente alcoxi de C_{1}-C_{4}, lo más preferentemente metoxi), mono (o di o tri)halo(alquilo inferior) (más preferentemente trihalo(alquilo inferior), lo más preferentemente trifluorometilo), nitro, amino, (alquil inferior)amino (más preferentemente (alquil de C_{1}-C_{4})amino, lo más preferentemente metilamino), di(alquil inferior)amino (más preferentemente, di(alquil de C_{1}-C_{4})amino, lo más preferentemente dimetilamino), (alquil inferior)tio (más preferentemente (alquil de C_{1}-C_{4})tio, lo más preferentemente metiltio), (alquil inferior)sulfonilo (más preferentemente (alquil de C_{1}-C_{4})sulfonilo, lo más preferentemente metanosulfonilo), ciclo(alquil inferior)sulfonilo (más preferentemente ciclo(alquil de C_{3}-C_{6})sulfonilo, lo más preferentemente ciclopentilsulfonilo, aminosulfonilo, (alquil inferior)aminosulfonilo (más preferentemente (alquil de C_{1}-C_{4})aminosulfonilo, lo más preferentemente metilaminosulfonilo, di(alquil inferior)aminosulfonilo (más preferentemente di(alquil de C_{1}-C_{4})aminosulfonilo, lo más preferentemente dimetilaminosulfonilo), pirrolidinilsulfonilo (más preferentemente pirrolidinosulfonilo), morfolinilsulfonilo (más preferentemente morfolinosulfonilo, pirrolilsulfonilo (más preferentemente 1-pirrolilsulfonilo), piridilsulfonilo (más preferentemente 4-piridilsulfonilo), pirrolilo (más preferentemente 1-pirrolilo) y piridilo (más preferentemente 4-piridilo);
R^{2} es fenilo que está substituido con 1 o 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior (más preferentemente alquilo de C_{1}-C_{4}, lo más preferentemente metilo o isopropilo), mono(o di o tri)halo(alquilo inferior) (más preferentemente mono(o di o tri)halo(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente trifluorometilo), mono(o di o tri)halo(alquil inferior)sulfoniloxi (más preferentemente mono(o di o tri)halo(alquil de C_{1}-C_{4})sulfoniloxi, lo más preferentemente trifluorometilsulfoniloxi), halógeno (más preferentemente cloro o flúor), (alquileno inferior)dioxi (más preferentemente (alquileno de C_{1}-C_{4})dioxi, lo más preferentemente metilenodioxi o etilenodioxi), alcoxi inferior (más preferentemente alcoxi de C_{1}-C_{4}, lo más preferentemente metoxi), (alcoxi inferior)carbonilo (más preferentemente (alcoxi de C_{1}-C_{4})carbonilo, lo más preferentemente metoxicarbonilo, (alcoxi inferior)(alcoxi inferior)(alcoxi inferior) (más preferentemente, (alcoxi de C_{1}-C_{4})(alcoxi de C_{1}-C_{4})(alcoxi de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente (2-metoxietoxi)metoxi), hidroxi, difenil(alquil inferior)sililoxi (más preferentemente difenil(alquil de C_{1}-C_{4})sililoxi, lo más preferentemente difenil(terc-butil)sililoxi, tri(alquil inferior)sililoxi (más preferentemente tri(alquil de C_{1}-C_{4})sililoxi, lo más preferentemente dimetil(terc-butil)sililoxi, hidroxi(alquilo inferior) (más preferentemente hidroxi(alquilo de C_{1}-C_{4})), lo más preferentemente hidroximetilo o 1-hidroxi-1-metiletilo), ciano, amino, [mono(o di o tri)halo(alquil inferior)carbonil]amino (más preferentemente [mono(o di o tri)halo(alquil de C_{1}-C_{4})carbonil]amino, lo más preferentemente (trifluorometilcarbonil)amino, (alquil inferior)amino (más preferentemente (alquil de C_{1}-C_{4})amino, metilamino), N-(alquil inferior)-[mono(o di o tri)halo(alquil inferior)carbonil]amino (más preferentemente N-(alquil de C_{1}-C_{4})-[mono(o di o tri)halo(alquil de C_{1}-C_{4})carbonil]amino, lo más preferentemente N-metil-(trifluorometilcarbonil)amino), pirrolidinilo (más preferentemente pirrolidino) y morfolinilo (más preferentemente morfolino) que pueden estar substituidos con (alcoxi inferior)(alquilo inferior) (más preferentemente (alcoxi de C_{1}-C_{4})(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente metoximetilo) o alquilo inferior (más preferentemente alquilo de C_{1}-C_{4}, lo más preferentemente metilo);
R^{3} es hidrógeno; y
R^{4} es (2,6-dimetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (2,6-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(2,6-dimetilmorfolino)etilo;
(3,3-dimetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (3,3-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(3,3-dimetilmorfolino)etilo;
(cis-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (cis-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(cis-3,5-dimetilmorfolino)etilo); ((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino(alquilo inferior) (más preferentemente ((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)etilo);
((3S,5R)-3,5-dimetilmorfolino(alquilo inferior) (más preferentemente ((3S,5R)-3,5-dimetilmorfolino(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-((3S,5R)-3,5-dimetilmorfolino)etilo);
(2-metoximetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (2-metoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 3-(2-mrtoximetilmorfolino)propilo o 2-(2-metoximetilmorfolino)etilo);
(3-metoximetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (3-metoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(3-metoximetilmorfolino)etilo);
(2-metoximetil-5-metilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (2-metoximetil-5-metilmorfolino)(al-
quilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(2-metoximetil-5-metilmorfolino)etilo);
(2-metoximetil-5,5-dimetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (2-metoximetil-5,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(2-metoximetil-5,5-dimetilmorfolino)etilo);
(3,5-dimetoximetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (3,5-dimetoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(3,5-dimetoximetilmorfolino)etilo);
(2,3-dimetoximetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (2,3-dimetoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(2,3-dimetoximetilmorfolino)etilo);
Más realizaciones preferidas del compuesto objetivo (I) son como sigue:
Y es alquileno inferior (más preferentemente alquileno de C_{1}-C_{4}, lo más preferentemente metileno);
R^{1} es fenilo que está substituido con 1 o 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, mono(o di o tri)halo(alquilo inferior), nitro, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, (alquil inferior)tio, (alquil inferior)sulfonilo, ciclo(alquil inferior)sulfonilo, aminosulfonilo, (alquil inferior)sulfonilo, di(alquil inferior)aminosulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, morfolinilsulfonilo, pirrolilsulfonilo, piridilsulfonilo, pirrolilo y piridilo [más preferentemente dihalofenilo, bis(trihalo(alquil inferior))fenilo, (trihalo(alquil inferior))halofenilo, (trihalo(alquil inferior))(alquil inferior)fenilo, (trihalo(alquil inferior))(alcoxi inferior)fenilo, (trihalo(alquil inferior))(nitro)fenilo, (trihalo(alquil inferior))((alquil inferior)amino)fenilo,
(trihalo(alquil inferior))(di(alquil inferior)amino)fenilo,
(trihalo(alquil inferior))((alquil inferior)tio)fenilo,
(trihalo(alquil inferior))((alquil inferior)sulfonil)fenilo,
(trihalo(alquil inferior))(ciclo(alquil inferior)sulfonil)fenilo,
(trihalo(alquil inferior))(aminosulfonil)fenilo,
(trihalo(alquil inferior))((alquil inferior)aminosulfonil)fenilo,
(trihalo(alquil inferior))(di(alquil inferior)aminosulfonil)fenilo, (trihalo(alquil inferior))(pirrolidinilsulfonil)fenilo, (trihalo(alquil inferior))(morfolinilsulfonil)fenilo, (trihalo(alquil inferior))(piridilsulfonil)fenilo, (trihalo(alquil inferior))(pirrolil)fenilo o (trihalo(alquil inferior))(piridil)fenilo, lo más preferentemente 3,5-diclorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 3-nitro-5-trifluorometilfenilo, 3-metilamino-5-trifluorometilfenilo, 3-dimetilamino-5-trifluorometilfenilo, 3-metiltio-5-trifluorometilfenilo, 3-metanosulfonil-5-trifluorometilfenilo, 3-ciclopentilsulfonil-5-trifluorometilfenilo, 3-aminosulfonil-5-trifluorometilfenilo, 3-metilaminosulfonil-5-trifluorometilfenilo, 3-dimetilaminosulfonil-5-trifluorometilfenilo, 3-pirrolidinosulfonil-5-trifluorometilfenilo, 3-morfolinosulfonil-5-trifluorometilfenilo, 3-(4-piridil)sulfonil-5-trifluorometilfenilo, 3-(1-pirrolil)-5-trifluorometilfenilo o 3-(4-piridil)-5-trifluorometilfenilo];
R^{2} es fenilo que está substituido con 1 o 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, mono(o di o tri)halo(alquilo inferior), mono(o di o tri)halo(alquil inferior)sulfoniloxi, halógeno, (alquileno inferior)dioxi, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)carbonilo, (alcoxi inferior)(alcoxi inferior)(alcoxi inferior), hidroxi, difenil(alquil inferior)sililoxi, tri(alquil inferior)sililoxi, hidroxi(alquilo inferior), ciano, amino, [mono(o di o tri)halo(alquil inferior)carbonil]amino, (alquil inferior)amino, N-(alquil inferior)-[mono(o di o tri)halo(alquil inferior)carbonil]amino, pirrolidinilo y morfolinilo que puede estar substituido con (alcoxi inferior)(alquilo inferior) o alquilo inferior [más preferentemente ((alquileno inferior)dioxi)fenilo, (alcoxi inferior)fenilo, halofenilo, dihalofenilo, (trihalo(alquil inferior))fenilo, (trihalo(alquil inferior))(alquil inferior)fenilo, halo(alquil inferior)fenilo, halo(alcoxi inferior)fenilo, halo(hidroxi)fenilo, halo(difenil(alquil inferior)sililoxi)fenilo, (trihalo(alquil inferior))(hidroxi)fenilo, (hidroxi(alquil inferior))(hidroxi)fenilo, ciano(hidroxifenilo), (dihalo(alquil inferior))hidroxifenilo, (alquil inferior)aminofenilo, (alquil inferior)(alquil inferior)aminofenilo, (alquil inferior)(mono(o di o tri)halo((alquil inferior)sulfoniloxi)fenilo, (alquil inferior)[[mono(o di o tri)halo(alquil inferior)carbonil]amino]fenilo, (alquil inferior)-[N-(alquil inferior)-[mono(o di o tri)halo(alquil inferior)carbonil]amino]fenilo, (alquil inferior)(difenil(alquil inferior))sililoxifenilo, (alquil inferior)(alcoxi inferior)(alcoxi inferior)(alcoxi inferior)fenilo, (alquil inferior)(tri(alquil inferior)sililoxi)fenilo, ((alcoxi inferior)carbonil)(tri(alquil inferior)sililoxi)fenilo, (alcoxi inferior)(carbonil)(tri(alquil inferior)sililoxi)fenilo, (hidroxi(alquil inferior))(tri(alquil inferior)sililoxi)fenilo, (alquil inferior)hidroxifenilo, (alquil inferior)pirrolidinilfenilo, (alquil inferior)morfolinilfenilo, (alquil inferior)(alcoxi inferior)((alquil inferior)morfolinil)fenilo o (alquil inferior)((alquil inferior)morfolinil)fenilo, lo más preferentemente 1,4-benzodioxan-6-ilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4-fluoro-3-metoxi-fenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-cloro-3-(dimetil(terc-butil)sililoxi)fenilo, 4-cloro-3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-(trifluorometil)fenilo, 3-hidroxi-4-(hidroximetil)fenilo, 3-hidroxi-4-metilfenilo, 3-hidroxi-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 4-ciano-3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-(difluorometil)fenilo, 3-hidroxi-4-isopropilfenilo, 3-amino-4-metilfenilo, 4-metil-3-metilaminofenilo, 4-metil-3-(trifluorometilsulfoniloxi)fenilo, 4-metil-3-[(trifluorometilcarbonil)amino]fenilo, 4-metil-3-[N-metil-(trifluorometilcarbonil)amino]fenilo, 3-difenil(terc-butil)sililoxi-4-metilfenilo, 4-metil-3-[(2-metoxietoxi)metoxi]fenilo, 3-dimetil(terc-butil)sililoxi-4-metilfenilo, 3-dimetil(terc-butil)sililoxi-4-metoxicarbonilfenilo, 3-dimetil(terc-butil)sililoxi-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 4-metil-3-pirrolidinofenil o 4-metil-3-morfolinofenilo];
R^{3} es hidrógeno; y
R^{4} es (2,6-dimetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (2,6-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(2,6-dimetilmorfolino)etilo);
(3,3-dimetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (3,3-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(3,3-dimetilmorfolino)etilo);
(cis-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (cis-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(cis-3,5-dimetilmorfolino)etilo); ((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente ((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)etilo);
((3S,5R)-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente ((3S,5R)-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-((3S,5R)-3,5-dimetilmorfolino)etilo);
(2-metoximetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (2-metoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 3-(2-metoximetilmorfolino)propilo o
2-(2-metoximetilmorfolino)etilo);
(3-metoximetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (3-metoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(3-metoximetilmorfolino)etilo);
(2-metoximetil-5-metilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (2-metoximetil-5-metilmorfolino)(al-
quilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(2-metoximetil-5-metilmorfolino)etilo);
(2-metoximetil-5,5-dimetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (2-metoximetil-5,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(2-metoximetil-5,5-dimetilmorfolino)etilo);
(3,5-dimetoximetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (3,5-dimetoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(3,5-dimetoximetilmorfolino)etilo);
(2,3-dimetoximetilmorfolino)(alquilo inferior) (más preferentemente (2,3-dimetoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}), lo más preferentemente 2-(2,3-dimetoximetilmorfolino)etilo);
El procedimiento para preparar el compuesto objetivo (I) de la presente invención se explica con detalle en lo siguiente.
Procedimiento 1
El compuesto objetivo (I) o una de sus sales se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (II) o su derivado reactivo en el grupo imino o una de sus sales con el compuesto (III) o una de sus sales.
El derivado reactivo apropiado en el grupo imino del compuesto (II) puede incluir imino del tipo de base de Schiff o su isómero tautómero del tipo enamina formado por la reacción del compuesto (II) con un compuesto carbonilo tal como aldehído, cetona o similares; un derivado de silililo formado por la reacción del compuesto (II) con un compuesto de silililo tal como bis(trimetilsilil)acetamida, mono(trimetilsilil)acetamida, bis(trimetilsilil)urea o similares; un derivado formado por reacción del compuesto (II) con tricloruro de fósforo o fosgeno y similares.
La reacción se lleva a cabo usualmente en un disolvente convencional tal como agua, alcohol [por ejemplo, metanol, etanol, etc.], acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro disolvente orgánico que no influya adversamente en la reacción. Estos disolventes convencionales se pueden usar también en una mezcla con agua.
La reacción se puede llevar a cabo también en presencia de una base inorgánica u orgánica tal como carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de potasio, etc.), bicarbonato de metal alcalino, tri(alquil inferior)amina, piridina, N-(alquil inferior)morfolina, N,N-di-(alquil inferior)etilaminna (por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, etc.), N,N-di(alquil inferior)bencilamina, o similares.
La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción se lleva a cabo usualmente desde con refrigeración hasta con calentamiento.
El compuesto objetivo (I) y una de sus sales farmacéuticamente aceptable tiene actividades farmacológicas tales como antagonismo de la Taquinina, especialmente antagonismo de la Substancia P, antagonismo de la Neuroquinina A, antagonismo de la Neuroquinina B, y por lo tanto es útil para tratar o prevenir enfermedades mediadas por la Taquinina, particularmente enfermedades mediadas por la Substancia P, por ejemplo, enfermedades respiratorias tales como asma, bronquitis (por ejemplo, bronquitis crónica, bronquitis aguda y panbronquiolitis difusa, etc.), rinitis, tos, expectoración, y similares;
enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis vernal, y similares;
enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria, y otras dermatitis eczematoides, y similares; enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis, y similares;
achaques o dolores (por ejemplo, migraña, dolor de cabeza, dolor de cabeza en racimo, dolor de muelas, dolor canceroso, dolor de espalda, neuralgia, etc.); y similares.
Adicionalmente, se espera que el compuesto objetivo (I) y una de sus sales farmacéuticamente aceptable de la presente invención sean útiles para tratar o prevenir enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, uveítis, y similares;
enfermedades gastrointestinales tales como úlcera, colitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable, alergia alimentaria, y similares;
enfermedades inflamatorias tales como nefritis, y similares;
enfermedades circulatorias tales como hipertensión, angina de pecho, fallo cardíaco, trombosis, enfermedad de Raynaud, y similares;
epilepsia; parálisis espástica; polaquiuria; cistitis; hiperreflexia del detrusor de la vejiga; incontinencia urinaria; enfermedad de Parkinson, demencia, demencia relacionada con el SIDA; enfermedad de Alzheimer; síndrome de Down; corea de Huntington; síndrome carcinoide; trastornos relacionados con la mejora o supresión inmune; trastornos causados por Helicobacter pylori u otra bacteria espiral gram-negativa ureasa positiva; quemaduras del sol; angiogénesis o enfermedades causadas por angiogénesis; y similares.
Se espera además que el compuesto objetivo (I) y una de sus sales farmacéuticamente aceptable de la presente invención sean útiles para tratar o prevenir enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, particularmente el enfisema pulmonar crónico; iritis; vitrioretinopatía proliferativa; psoriasis; enfermedad inflamatoria intestinal, particularmente enfermedad de Crohn; hepatitis; dolor superficial por congelación, quemaduras, herpes zoster o neuropatía diabética; telalgia con hiperlipidemia; neuroma postoperatorio, particularmente de mastectomía; vestibulitis vulvar; picor asociado a la hemodiálisis; liquen plano; laringofaringitis; bronquiectasia; coniosis; tosferina; tuberculosis pulmonar; fibrosis quística; émesis (por ejemplo, náusea, arcadas, vómito, émesis aguda; émesis retrasada, émesis anticipatoria, náusea y vómito postoperatorio (PONV), émesis aguda y/o retrasada inducida por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos del cáncer, etc.); enfermedades mentales, particularmente trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés, trastornos afectivos, trastornos del desarrollo psicológico y esquizofrenia; enfermedades desmielinantes tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica; atenuación de la retirada de la morfina; edema, tal como edema provocado por daño térmico; carcinomas de células pequeñas, particularmente cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC); trastornos de hipersensibilidad tales como hiedra venenosa; enfermedades del colágeno y fibrosantes tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila; distrofia simpática refleja tal como el síndrome de hombro-mano; trastornos de adicción tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el estrés; enfermedades reumáticas tales como fibrositis; comportamiento agresivo, opcionalmente tomando conjuntamente un agente antipsicótico; manía o hipomanía, opcionalmente tomando conjuntamente un agente antipsicótico; síntomas asociados al síndrome premenstrual (PMS) (el PMS se denomina ahora síndrome de la fase lútea tardía (LLS); trastornos psicosomáticos; trastornos psicoinmunes; trastornos de déficit de atención (ADD) con o sin hiperactividad; y similares.
Además, el compuesto objetivo (I) y una de sus sales farmacéuticamente aceptable de la presente invención son penetrantes del Sistema Nervioso Central (SNC).
Con propósitos terapéuticos, el compuesto (I) y una de sus sales farmacéuticamente aceptable de la presente invención se pueden usar en forma de una preparación farmacéutica que contiene uno de dichos compuestos, como ingrediente activo, mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente sólido o líquido, orgánico o inorgánico, apropiado para la administración oral, parenteral, externa incluyendo la tópica, interna, intravenosa, intramuscular, inhalación, nasal, intraarticular, intraespinal, transtraqueal o transocular. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser sólidas, semisólidas o disoluciones, tales como cápsulas, comprimidos, pelets, grageas, polvos, gránulos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, inhalaciones, inyecciones, cataplasmas, geles, cintas, gotas para los ojos, disolución, jarabes, aerosoles, suspensión, emulsión, o similares. Si se desea, se puede incluir en estas preparaciones, substancias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes emulsionantes o humectantes, tampones y otros aditivos comúnmente sados.
Aunque la dosificación del compuesto (I) variará dependiendo de la edad y estado de un paciente, un dosis unitaria media de alrededor de 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg, 500 mg y 1.000 mg del compuesto (I) puede ser efectiva para tratar enfermedades mediadas por la Taquinina tales como asma y similares. En general, se pueden administrar cantidades entre 0,1 mg/cuerpo y alrededor de 1.000 mg/cuerpo por día.
Para mostrar la utilidad del compuesto objetivo (I) y una de sus sales farmacéuticamente aceptable, los datos del ensayo farmacológico de algunos compuestos representativos de la presente invención se muestran en lo siguiente.
A. Evaluación de la eficiencia de transporte del antagonista de NK_{1} en el sistema nervioso central usando un ensayo de unión del receptor h-NK_{1} [1] Método de ensayo (1) Administración de compuesto de ensayo y extracción del compuesto del cerebro
A ratas macho SD se les dio una inyección i.v. de una disolución que contiene un compuesto de ensayo (1 mg/kg). 5 minutos después los animales fueron anestesiados con éter, sangrados y perfundidos a través de la aorta ascendente con 20 ml de disolución salina. Se retiró rápidamente el cerebro, se pesó y homogeneizó en 4 vol. de agua destilada enfriada con hielo usando Polytron (KINEMATICA). Para extraer el compuesto de ensayo, se mezclaron 500 \mul del homogenato, 100 \mul de metanol, 500 \mul de NaOH 0,1N y 4 ml de acetato de etilo agitando durante 10 min a temperatura ambiente. La fase orgánica (2,5 ml) se recuperó por centrifugación a 3.000 rpm durante 10 min, se secó y se disolvió en dimetilsulfóxido.
(2) Ensayo de unión del receptor h-NK_{1} (a) Preparación de la membrana celular CHO en bruto
Células CHO que expresan permanentemente receptores h-NK_{1} se cultivaron y homogeneizaron con un homogeneizador Dounce a 4ºC en un tampón (sacarosa 0,25 M, Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, p-APMSF 5 \mug/ml). El homogenato se centrifugó (500xg, 10 min) y el pelet se resuspendió en el mismo tampón, se homogeneizó y se centrifugó. Los dos sobrenadantes se combinaron y centrifugaron (100.000xg, 1 hora). Las membranas celulares en bruto aisladas de este modo se resuspendieron en un tampón (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, p-APMSF 5 \mug/ml) y se almacenaron a -80ºC hasta su uso.
(b) Unión de ^{125}I-BH-Substancia P a la membrana preparada
Se incubaron membranas celulares (6 \mug/ml) con ^{125}I-BH-Substancia P (0,1 nM) con o sin los compuestos extraídos en 0,25 ml de un medio (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MnCl_{2} 5 mM, quimostatina 20 \mug/ml, bacitracina 40 \mug/ml, leupeptina 4 \mug/ml, p-APMSF 5 \mug/ml, BSA 200 \mug/ml) a 22ºC durante 90 min. Al final del periodo de incubación, los contenidos se filtraron rápidamente a través de un filtro Blue Mat 11740 (pretratado con polietilenimina al 0,1% durante 3 horas previamente a su uso) usando un recolector celular SKATRON. El filtro se lavó a continuación con un tampón de lavado (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM). La radiactividad se contó usando un contador gamma automático (Packard RIASTAR 5420A). Todos los datos presentados son de unión específica definida como la desplazable por Substancia P sin marcar 3 \muM.
[II] Resultado del ensayo
Todos los compuestos de ensayo siguientes mostraron más del 80% de tasa de inhibición de la unión de ^{125}I-BH-Substancia P a receptores h-NK_{1} a la dosis de 1 mg/kg.
Compuestos de ensayo: Los compuestos objetivo de los Ejemplos 4-(1) , 4-(2)
B. Emesis en el perro [I] Método de ensayo
A perros hembra adultos enjaulados individualmente (de 8 a 15 kg) se les dio una inyección i.v. de una disolución que contiene un compuesto de ensayo. 5 minutos más tarde se indujeron las respuestas eméticas (arcadas y vómitos) por administración de apomorfina subcutánea (0,1 mg/0,5 ml/kg) y se observaron durante los siguientes 60 min. Se registró la frecuencia y el número de arcadas y vómitos observados para cada animal. Un animal individual se ensayó con por lo menos 10 días entre experimentos.
[II] Resultado del ensayo
El compuesto de ensayo siguiente mostró una tasa de inhibición de 100% de la émesis en el perro a la dosis de 0,32 mg/kg.
Compuesto de ensayo: El compuesto objetivo del Ejemplo 4-(1) .
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se dan con el propósito de ilustrar esta invención.
Preparación 1
Se añadió cloruro de (2-metoxietoxi)metilo (4,87 ml) a una disolución de ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico (2,16 g) y N,N-diisopropiletilamina (9,2 ml) en 1,2-dicloroetano (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante 24 horas. Después de la retirada del disolvente por evaporación, el residuo se repartió entre disolución acuosa diluida de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de hexano y acetato de etilo (3:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar 3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbenzoato de (2-metoxietoxi)metilo (4,82 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 1725, 1595 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,29 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,54-3,90 (8H, m), 5,35 (2H, s), 5,60 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J=1,6 y 8,0 Hz), 7,74 (1H, d, J=1,4 Hz).
Masas (API-ES): 351 (M+Na)^{+}.
Preparación 2
Se añadió hidruro de aluminio y litio (0,35 g) en pequeñas porciones durante 12 minutos a una disolución enfriada con hielo de 3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbenzoato de (2-metoxietoxi)metilo (3,5 g) en tetrahidrofurano (20 ml) por debajo de 5ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, se añadió hidróxido de sodio 2N (0,5 ml) a la mezcla. Después de que se agitó la mezcla durante 30 minutos, los materiales insolubles se retiraron por filtración y se lavaron con tetrahidrofurano. El filtrado y el lavado se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se añadió óxido de manganeso (IV) (3,5 g) a la disolución. Después de ser agitada a reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y la masa insoluble se lavó con acetato de etilo. El filtrado y el lavado se combinaron y evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de hexano y acetato de etilo (10:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar 3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbenzaldehido (1,7 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 1687, 1407 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,31 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,55-3,60 (2H, m), 3,82-3,87 (2H, m), 5,37 (2H, s), 7,30 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J=1,4 y 7,7 Hz), 7,58 (1H, d, J=1,4 Hz), 9,92 (1H, s).
Masas (API-ES): 279 (M+Na+MeOH)^{+}, 247 (M+Na)^{+}
Preparación 3
A una mezcla agitada de 3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbenzaldehído (1,70 g) y 1,4-diacetil-2,5-piperazinadiona (1,6 g) en una mezcla de N,N-dimetilformamida (17 ml) y terc-butanol (17 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (900 mg) a 5ºC. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y a continuación se vertió en agua (300 ml). La mezcla acuosa se ajustó a pH 4-5 con disolución acuosa diluida de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de tolueno y acetato de etilo (3:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar 1-acetil-3-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilfenil]metileno-2,5-piperazinadiona (2,05 g) en forma de un polvo.
IR (KBr): 3208, 1700, 1627, 1598, 1455, 1375 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,26 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,58-3,62 (2H, m), 3,81-3,86 (2H, m), 4,49 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J=1,5 y 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,23 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,27 (1H, s), 8,34 (1H, s ancho).
Masas (API-ES): 417 (M+MeOH+Na)^{+}.
Preparación 4
Una disolución de 1-acetil-3-[[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilfenil]metileno]-2,5-piperazinadiona (2,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se hidrogenó sobre 10% de paladio-carbono (50% húmedo, 0,2 g) a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 3 horas. Después de la retirada del catalizador por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y se le añadió hidrazina monohidrato (1,5 ml). Después de ser agitada durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con alcohol isopropílico y el sólido resultante se recogió por filtración para dar 3-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]-2,5-piperazinadiona (1,75 g).
IR (KBr): 3183, 3060, 1675, 1454 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,21 (3H, s), 2,95-4,00 (8H, m), 3,36 (3H, s), 4,20-4,27 (1H, m), 5,19 (1H, d, J=7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J=7,0 Hz), 6,50 (1H, s ancho), 6,72 (1H, s ancho), 6,75 (1H, dd, J=1,4 y 7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,08 (1H, d, J=7,9 Hz).
Masas (APCl): 323 (M+H)^{+}, 247, 235.
Preparación 5
Se añadió hidruro de aluminio y litio (0,62 mg) a una disolución enfriada con hielo de 3-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metil]bencil-2,5-piperazinadiona (1,7 g) en tetrahidrofurano (17 ml) por debajo de 5ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a reflujo durante 3,5 horas. Después de que se enfrió la mezcla por debajo de 5ºC, se añadió hidróxido de sodio 2N a la mezcla. Después de que se agitó la mezcla durante 30 minutos a la misma temperatura, los materiales insolubles se retiraron por filtración y se lavaron con tetrahidrofurano. El filtrado y el lavado se combinaron y evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la disolución se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar 2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]piperazina (1,27 g) en forma de un aceite.
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de benciloxicarbonilo (0,75 g) en diclorometano (1 ml) durante 5 minutos a una disolución enfriada en hielo de 2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]piperazina (1,27 g) obtenida por el procedimiento anterior y trietilamina (2,2 ml) en diclorometano (10 ml) por debajo de 5ºC. Después de que se agitó la mezcla durante 30 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo (0,93 ml) en diclorometano (1,0 ml) a la mezcla durante 10 minutos por debajo de 5ºC. Después de ser agitada durante 30 minutos a la misma temperatura, la mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de tolueno y acetato de etilo (5:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar 1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-(benciloxicarbonil)-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]piperazina (1,61 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 2879, 1700, 1645 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,19 (3H, s), 3,35 (3H, s), 2,40-5,40 (17H, m), 6,40-8,10 (10H, m), 7,82 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 669 (M+H)^{+}.
Preparación 6
Una disolución de 1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-(benciloxicarbonil)-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]piperazina (1,6 g) en metanol (20 ml) se hidrogenó sobre 10% de paladio-carbono (50% húmedo, 0,2 g) a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 4 horas. Después de la retirada del catalizador por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de diclorometano y metanol (40:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar 1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]piperazina (0,89 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 1732, 1714, 1705, 1647, 1431 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,20 (3H, s), 2,50-5,20 (16H, m), 3,00 (3H, s), 6,40-7,40 (5H, m), 7,80 (1H, s).
Masas (API-ES): 557 (M+Na)^{+}, 535 (M+H)^{+}.
Preparación 7
A una disolución agitada de hidrocloruro de (3R)-3-(metoximetil)morfolina (4,71 g) y trietilamina (4,11 ml) en metanol (110 ml) se añadió óxido de etileno 5,8 M (22 ml) en disolución de tolueno a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante dos días, se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de diclorometano y metanol (20:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar 2-[(3R)-3-metoximetilmorfolino]etanol (4,67 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 3433, 2860, 1454, 1119, 1055 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,38-3,05 (5H, m), 3,33 (3H, s), 3,40-3,80 (8H, m).
Masas (APCl): 176 (M+H)^{+}.
Preparación 8
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 8.
(1) 2-[cis-2,6-dimetilmorfolino]etanol
IR (Puro): 3431, 3402, 1456, 1373, 1325, 1146 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,17 (6H, d, J=6,3 Hz), 1,84 (2H, dd, J=10,2 y 11,4 Hz), 2,52 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,71-2,78 (2H, m), 3,65 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,49-3,76 (2H, m).
Masas (APCl): 160 (M+H)^{+}.
(2) 2-[(2S,5S)-2-metoximetil-5-metilmorfolino]etanol
IR (Puro): 3433, 3400, 1456, 1379, 1327, 1086, 1051 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,19 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,88 (1H, d, J=10,8 Hz), 1,96 (1H, t, J=10,5 Hz), 2,54 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,72-2,83 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,36-3,45 (2H, m), 3,63 (2H, t, J=5,2 Hz), 3,60-3,90 (2H, m).
Masas (APCl): 190 (M+H)^{+}.
(3) 2-[(2S)-2-metoximetil)morfolino]etanol
IR (Puro): 3435, 1456, 1354, 1302 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,06 (1H, t, J=10,7 Hz), 2,27 (1H, td, J=10,7 y 3,3 Hz), 2,53-2,58 (2H, m), 2,68-2,84 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,38-3,44 (2H, m), 3,61-3,75 (4H, m), 3,89-3,98 (1H, m).
Masas (API-ES): 176 (M+H)^{+}, 198 (M+Na)^{+}
Preparación 9
A una disolución enfriada en hielo de 2-[(3R)-3-metoximetilmorfolino]etanol (505 mg) en tolueno (2,5 ml) se añadió gota a gota una disolución de cloruro de tionilo (429 mg) en tolueno (1,5 ml) por debajo de 5ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 70ºC durante 1,5 horas. Después de que se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la mezcla, y la suspensión resultante se evaporó a presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo, y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con éter diisopropílico y se secaron a 40ºC a presión reducida para dar hidrocloruro de (3R)-4-(2-cloroetil)-3-(metoximetil)morfolina (620 mg) en forma de un polvo amarillento claro.
p.f: 162-163ºC
IR (KBr): 2945, 1140, 1109, 1084 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,31 (3H, s), 3,10-4,10 (13H, m
Masas (APCl): 194 (M+H)^{+} (libre).
Preparación 10
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 9.
(1) Hidrocloruro de cis-2,6-dimetil-4-(2-cloroetil)morfolina
IR (KBr): 1513, 1458, 1394, 1336, 1143 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,12 (6H, d, J=6,3 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 3,44-3,50 (4H, m), 3,95-4,10 (4H, m).
Masas (APCl): 178 (M+H)^{+}, (libre)
(2) Hidrocloruro de 2-[(2S,5S)-4-(2-cloroetil)-2-metoximetil-5-metilmorfolina
IR (KBr): 2613, 1456, 1390, 1124, 1082 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,13 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,50-3,00 (3H, m), 3,27 (3H, s), 3,34-3,51 (7H, m), 4,03-4,10 (4H, m).
Masas (APCl): 208 (M+H)^{+} (libre)
(3) Hidrocloruro de (2S)-4-(2-cloroetil)-2-(metoximetil)morfolina
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,00 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,47 (4H, m), 3,75-4,12 (7H, m), 11,91 (1H, m).
Masas (APCl): 194 (M+H)^{+} (libre)
Preparación 11
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (36,7 g) porción a porción a una mezcla de (2S)-2-amino-1-propanol (10,0 g) y benzaldehído (13,53 ml) en una mezcla de diclorometano (140 ml) y ácido acético (8,38 ml) a 0ºC y se agitó todo a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio 2N y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La disolución se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un disolvente mezcla de diclorometano y metanol (30:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar (2S)-2-bencilamino-1-propanol (15,96 g).
IR (KBr): 2843, 1496, 1454, 1377, 1340, 1065 cm^{-1}
RMN (CDCl-d_{3}, \delta): 1,10 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,77-2,93 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J=10,6 y 6,9 Hz), 3,61 (1H, dd, J=10,6 y 4,0 Hz), 3,75, 3,87 (2H, ABq, J=13 Hz), 7,21-7,34 (5H, m).
Masas (API-ES): 166 (M+H)^{+}.
Preparación 12
Se añadió éter (s)-(+)-metilglicidílico (8,25 ml) gota a gota a una disolución de (2S)-2-bencilamino-1-propanol (7,6 g) en metanol (7,6 ml) a temperatura ambiente. Después de ser agitada a 40-50ºC durante 24 horas, la disolución se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de diclorometano y metanol (30:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar (2S)-2-[N-bencil-N-[(2S)-2-hidroxi-3-metoxipropil]amino]-1-propanol (10,4 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 3400, 2929, 1452, 1414, 1373, 1329 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,96 (3H, d, J=6,7 Hz), 2,50-2,60 (1H, m), 2,57 (1H, dd, J=13,4 y 6,2 Hz), 2,67 (1H, dd, J=13,4 y 6,5 Hz), 2,95-3,10 (1H, m), 3,21-3,52 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,49 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,71-3,75 (1H, m), 3,83 (1H, d, J=13,6 Hz), 7,21-7,37 (5H, m).
Masas (APCl): 254 (M+H)^{+}.
Preparación 13
Se añadió trifenilfosfina (10,09 g) a una disolución de (2S)-2-[N-bencil-N-[(2S)-2-hidroxi-3-metoxipropil]amino]-1-propanol (8,86 g) en tetraclorometano (4,06 ml) a temperatura ambiente. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 2 días, la disolución se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter diisopropílico (200 ml) tres veces, y las porciones solubles se separaron por decantación y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de diclorometano y metanol (40:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar (2S)-1-[N-bencil-N-[(1S)-2-cloro-1-metiletil]amino]-3-metoxi-2-propanol (4,90 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 3463, 1452, 1362 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,43 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,53-2,82 (4H, m), 3,30-3,39 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,59 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,83 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,79-3,87 (1H, m), 4,01-4,09 (1H, m), 7,21-7,33 (5H, m).
Masas (APCl): 272 (M+H)^{+}.
Preparación 14
Una disolución de (2S)-1-[N-bencil-N-[(1S)-2-cloro-1-metiletil]amino]-3-metoxi-2-propanol (1,90 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió a una suspensión enfriada en hielo de hidruro de sodio (0,45 g, 60% en aceite mineral) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0ºC. Después de ser agitada durante 1 hora a la misma temperatura, la mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de hexano y acetato de etilo (10:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar (2S,5S)-4-bencil-2-metoximetil-5-metilmorfolina (0,86 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 2875, 1452, 1362, 1325, 1130, 1082 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,15 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,73-1,93 (2H, m), 2,68-2,77 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,49 (2H, s), 3,31-3,49 (2H, m), 3,68-3,81 (2H, m), 7,25-7,32 (5H, m).
Masas (APCl): 236 (M+H)^{+}.
Preparación 15
Una disolución de (2S,5S)-4-bencil-2-metoximetil-5-metilmorfolina (0,86 g) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (0,31 ml) y metanol (8,6 ml) se hidrogenó sobre 10% de paladio-carbono (50% húmedo, 0,2 g) a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 3 horas. Después de la retirada del catalizador por filtración a través de Celite®, el filtrado se concentró a presión reducida para dar hidrocloruro de (2S,5S)-2-metoximetil-5-metilmorfolina (0,71 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 3433, 3402, 2939, 1597, 1456, 1392, 1331, 1107 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,12 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,49-2,75 (2H, m), 3,13-3,19 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,38 (2H, d, J=4,8 Hz), 3,80-4,00 (2H, m).
Masas (APCl): 146 (M+H)^{+} (libre)
Preparación 16
Se disolvió N-acetil-3-metoxi-4-metil-DL-fenilalanina (7,28 g) en una mezcla de agua (36,5 ml) y disolución de hidróxido de sodio 1N (29 ml). Se añadieron cloruro de cobalto (II) hexahidrato (36,5 mg) y acilasa (Acylase Amano, 365 mg) a la disolución y la mezcla se agitó a 37ºC durante 15,5 horas con control del pH de la mezcla de reacción a 7,5 con disolución de hidróxido de sodio 1N. El material insoluble se retiró por filtración y el pH del filtrado se llevó a 3 con ácido clorhídrico 6N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a vacío para dar N-acetil-3-metoxi-4-metil-D-fenilalanina (3,17 g) en bruto. El producto en bruto se sometió de nuevo a la reacción de la acilasa (cloruro de cobalto (II) hexahidrato 15,2 mg, acilasa 152 mg, 37ºC, pH 7,5, 20 horas) para dar N-acetil-3-metoxi-4-metil-D-fenilalanina pura (2,70 g) en forma de un aceite viscoso.
[\alpha]^{26,8}_{D}: -36,16º (C=0,424, MeOH)
IR (Puro): 3350, 1740, 1725 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,99 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,00-3,30 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,75-4,90 (1H, m), 6,00-7,10 (3H, m), 6,36 (2H, s ancho).
Masas (APCl): 252 (M+H)^{+}.
Preparación 17
Una mezcla de N-acetil-3-metoxi-4-metilfenil-D-alanina (2,55 g) en una mezcla de ácido clorhídrico 6N (25,5 ml) y tolueno (18 ml) se agitó a reflujo durante 4 horas. Después de ser enfriada a temperatura ambiente, la capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) dos veces. La capa acuosa y los lavados se combinaron y evaporaron a presión reducida. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua-hielo para dar hidrocloruro de 3-metoxi-4-metil-D-fenilalanina (1,35 g) en forma de cristales incoloros. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar hidrocloruro de 3-metoxi-4-metil-D-fenilalanina (0,6 g) en bruto.
p.f: 207-211ºC
[\alpha]^{27,2}_{D}: +20,2º (C=0,5, H_{2}O)
IR (KBr): 1735, 1610, 1508 cm^{-1}
RMN (D_{2}O, \delta): 2,18 (3H, s), 3,17 (1H, dd, J=7,6 y 14,6 Hz), 3,32 (1H, dd, J=6,0 y 14,6 Hz), 3,85 (3H, s), 4,27 (1H, dd, J=6,0 y 7,0 Hz), 6,85 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,91 (1H, s), 7,21 (1H, d, J=8,0 Hz).
Masas (APCl): 210 (M+H)^{+}.(libre).
Preparación 18
Se añadió cloruro de tionilo (0,7 ml) gota a gota a una disolución de hidrocloruro de 3-metoxi-4-metil-D-fenilalanina (1,75 g) en metanol (8 ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agitó todo a 40-50ºC durante 2 horas y a continuación se añadió cloruro de tionilo adicional (0,7 ml) a la mezcla. Toda la mezcla se agitó durante 1 hora adicional y se evaporó a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter diisopropílico y se recogió por filtración para dar cristales incoloros de hidrocloruro de éster metílico de 3-metoxi-4-metil-D-fenilalanina (1,70 g).
p.f.: 196-197ºC
[\alpha]^{30}_{D}: -4,60º (C=0,5, MeOH)
IR (Nujol): 3400, 1741, 1583, 1465, 1446, 1249 cm^{-1}
RMN (D_{2}O, \delta): 2,19 (3H, s), 3,21 (1H, dd, J=7,4 y 14,5 Hz), 3,32 (1H, dd, J=6,0 y 14,5 Hz), 3,85 (6H, s), 4,43 (1H, dd, J=6,0 y 7,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J=1,4 y 7,6 Hz), 6,87 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,22 (1H, d, J=7,6 Hz).
Masas (APCl): 224 (M+H)^{+}.(libre), 207, 164.
Preparación 19
Se añadió carbonato de potasio (1,70 g) en pequeñas porciones con enfriamiento con hielo a una mezcla de hidrocloruro de éster metílico de 3-metoxi-4-metil-D-fenilalanina (1,60 g) en disolventes mezcla de diclorometano (7 ml) y agua (9 ml). Se añadió cloruro de cloroacetilo (0,66 ml) a la mezcla por debajo de 5ºC durante 15 minutos y a continuación se agitó todo durante 30 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar un aceite de éster metílico de ácido (2R)-2-[N-(cloroacetil)amino]-3-(3-metoxi-4-metilfenil)propiónico.
IR (Puro): 3305, 1737, 1643, 1583 cm^{-1}.
Preparación 20
Se añadieron bencilamina (1,65 g) y carbonato de potasio (1,28 g) sucesivamente a una disolución de éster metílico de ácido (2R)-2-[N-(cloroacetil)amino]-3-(3-metoxi-4-metilfenil)propiónico (1,85 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a 20ºC. Después de ser agitada a 35ºC durante 1,5 horas, la mezcla se vertió en una mezcla de hielo-agua (20 ml) y diclorometano (20 ml). Después de que se ajustó la mezcla a pH 9 con ácido clorhídrico acuoso diluido con agitación, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar un aceite de éster metílico de ácido (2R)-2-[N-(bencilaminoacetil)amino]-3-(3-metoxi-4-metilfenil)propiónico. Una disolución de éster metílico de ácido (2R)-2-[N-(bencilaminoacetil)amino]-3-(3-metoxi-4-metilfenil)propiónico obtenido por el procedimiento anterior y ácido acético (0,18 ml) en alcohol isopropílico (10 ml) se agitó durante 12 horas a reflujo.
Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió éter isopropílico a la mezcla. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con éter isopropílico para dar cristales incoloros de (3R)-1-bencil-3-(3-metoxi-4-metilbencil)piperazina-2,5-diona (1,45 g).
p.f.: 205-209ºC
[\alpha]^{30}_{D}: +11,12º (C=0,4, DMF)
IR (KBr): 3237,1677, 1656, 1465, 1446, 1442 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,08 (3H, s), 2,76 (1H, d, J=17,2 Hz), 2,87 (1H, dd, J=4,8 y 13,4 Hz), 3,11 (1H, dd, J=4,8 y 13,4 Hz), 3,46 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,69 (3H, s), 4,25 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,20-4,30 (1H, m), 4,52 (1H, d, J=14,6 Hz), 6,54 (1H, dd, J=1,4 y 7,4 Hz), 6,69 (1H, d, J=1,4 Hz), 6,87 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,04-7,11 (2H, m), 7,24-7,30 (3H, m), 8,33 (1H, d, J=2,2 Hz).
Masas (APCl): 339 (M+H)^{+}.
Preparación 21
Se añadió hidruro de aluminio y litio (0,378 g) a una suspensión enfriada con hielo de (3R)-1-bencil-3-(3-metoxi-4-metilfenil)-2,5-piperazinadiona (1,35 g) en tetrahidrofurano (22 ml) por debajo de 5ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas. Después de que la mezcla se enfrió por debajo de 5ºC, se añadió hidróxido de sodio 2N a la mezcla. Después de que se agitó la mezcla durante 30 minutos, los materiales insolubles se retiraron por filtración y se lavaron con tetrahidrofurano. El filtrado y el lavado se combinaron y evaporaron a presión reducida para dar (3R)-1-bencil-3-(3-metoxi-4-metilfenil)piperazina en forma de un aceite. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo (0,80 ml) en diclorometano (1 ml) durante 5 minutos a una disolución enfriada con hielo de (3R)-1-bencil-3-(3-metoxi-4-metilfenil)piperazina obtenida por el procedimiento anterior y trietilamina (0,84 ml) en diclorometano (10 ml) por debajo de 5ºC. Después de ser agitada durante 30 minutos a la misma temperatura, la mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de hexano y acetato de etilo (4:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar (2R)-4-bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-metoxi-4-metilbencil)piperazina (1,92 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 2950, 2850, 1640, 1590, 1515 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,16 (3H, s), 2,00-5,20 (14H, m), 6,25-6,32 (1H, m), 6,70-6,90 (2H, m), 7,20-7,44 (7H, m), 7,80 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 551 (M+H)^{+}, 573 (M+Na)^{+}.
Preparación 22
Una disolución de tribromuro de boro en diclorometano (disolución 1M, 3,7 ml) se añadió gota a gota durante 20 minutos a una disolución enfriada con hielo de (2R)-4-bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-metoxi-4-metilbencil)piperazina (0,68 g) en diclorometano (5 ml). Después de ser agitada a la misma temperatura durante 2 horas, seguido de agitación adicional a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla se vertió en disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de hexano y acetato de etilo (4:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar (2R)-4-bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina (0,56 g) en forma de una espuma roja.
IR (Puro): 1630, 1430 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,00-5,20 (14H, m), 5,61 (1H, s ancho), 6,20-6,25 (1H, m), 6,60-7,70 (2H, m), 7,20-7,60 (7H, m), 7,80-7,85 (1H, m).
Masas (API-ES): 519 (M-H_{2}O+H)^{+}, 537 (M+H)^{+}, 559 (M+Na)^{+}.
\newpage
Preparación 23
Se añadió hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 18 mg) en pequeñas porciones a una disolución enfriada con hielo de (2R)-4-bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina (0,20 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) por debajo de 5ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla fue agitada durante 5 minutos, se añadió a la mezcla cloruro de (2-metoxietoxi)metilo (0,064 ml). Se agitó todo a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y se le añadió agua. Se extrajo todo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de hexano y acetato de etilo (7:3). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar (2R)-4-bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]piperazina (0,21 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 2950,1645, 1435 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,19 (3H, s), 3,34 (3H, s), 2,00-5,20 (17H, m), 6,60-7,40 (10H, m), 7,70-7,80 (1H, m).
Masas (API-ES): 625 (M+H)^{+}, 647 (M+Na)^{+}.
Preparación 24
Una mezcla de (2R)-4-bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]piperazina (0,38 g) en metanol (6 ml) se hidrogenó sobre 20% de paladio-carbono (0,06 g) a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 8 horas. Después de la retirada del catalizador por filtración a través de Celite\registrado, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de diclorometano y metanol (30:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]piperazina (0,32 g) en forma de un aceite.
IR (KBr): 3000-2700, 1629, 1513, 1444 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,20 (3H, s), 2,50-5,30 (16H, m), 3,36 (3H, s), 6,40-7,50 (5H, m), 7,80 (1H, s).
Masas (API-ES): 535 (M+H)^{+}, 557 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 1
A una disolución de 1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]piperazina (440 mg) en N,N-dimetilformamida (2,2 ml) se añadieron hidrocloruro de (3R)-4-(2-cloroetil)-3-(metoximetil)morfolina (289 mg), carbonato de potasio (434 mg) y yoduro de potasio (149 mg) a temperatura ambiente. Se agito todo a 73ºC durante 2 horas. Después de ser enfriada a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo-agua y la mezcla acuosa se hizo alcalina con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de diclorometano y metanol (40:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar 1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]-4-[2-[(3R)-3-metoximetil-morfolino]etil]piperazina (450 mg) en forma de un aceite amarillento claro.
IR (Puro): 2879, 1639, 1437, 1281, 1136, 1009 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,20 (3H, s), 1,95-5,40 (34H, m), 6,40-8,10 (6H, m).
Masas (APCl): 692 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2
Los siguientes compuesto se obtuvieron según una manera similar a la del Ejemplo 1.
(1) 1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]piperazina
IR (Puro): 1680, 1643, 1508, 1435 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,17 (6H, d, J=6,3 Hz), 1,78 (2H, t, J=10,8 Hz), 2,20 (3H, s ancho), 2,20-5,30 (23H, m), 3,36 (3H, s), 6,42-8,02 (6H, m).
Masas (APCl): 676 (M+H)^{+}.
\newpage
(2) 1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]-4-[2-[(2S,5S)-2-metoximetil-5-metilmorfolino]etil]piperazina
IR (Puro): 2933, 2881, 1643, 1439, 1281, 1086, 1012 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,18 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,78-1,96 (2H, m), 2,20 (3H, s ancho), 2,20-5,30 (25H, m), 3,37 (3H, s), 3,36 (3H, s), 6,66-7,80 (6H, m).
Masas (API-ES): 706,3 (M+H)^{+}, 728,3 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 3
1-[3,5-bis-(trifluorometil)benzoil]-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]-4-[2-[(3R)-3-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (430 mg) se disolvió en metanol (10 ml) a temperatura ambiente, y se añadió ácido metanosulfónico (0,215 ml) a la disolución. Después de ser agitada a la misma temperatura durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró hasta un tercio del volumen original a presión reducida, y se vertió en agua helada. La mezcla acuosa se hizo alcalina con disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15%, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando disolventes mezcla de diclorometano y metanol (30:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida, y el residuo se trató con cloruro de hidrógeno 4N en disolución de acetato de etilo para dar hidrocloruro de 1-[3,5-bis(triflurometil)benzoil]-2-[3-
hidroxi-4-metilbencil]-4-[2-[(3R)-3-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (280 mg) en forma de un polvo incoloro.
p.f.: 167-172ºC
[\alpha]^{28}_{D}: -8,50º (C=0,20, MeOH)
IR (KBr): 3400,1645, 1429, 1282, 1184, 1138 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,08 (3H, s), 2,60-5,10 (25H, m), 6,18-7,10 (3H, m), 7,36-8,22 (3H, m), 9,25 (1H, ancho).
Masas (APCl): 604 (M+H)^{+}.(libre)
Ejemplo 4
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la del Ejemplo 3.
(1) Dihidrocloruro de 1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina
p.f.: 188-200ºC
[\alpha]^{29}_{D}: +0,70º (C=0,25, MeOH)
IR (KBr): 3402, 1643, 1516, 1429 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,08 (3H, s ancho), 2,00-5,10 (19H, m), 6,19-8,21 (6H, m).
Masas (APCl): 588 (M+H)^{+} (libre)
(2) Dihidrocloruro de 1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil]-4-[2-[(2S,5S)-2-metoximetil-5-metilmorfolino]etil]piperazina
p.f.: 214-218ºC
[\alpha]^{29}_{D}: +0,80º (C=0,25, MeOH)
IR (KBr): 3433, 3398, 1645, 1516, 1429, 1371, 1281, 1182, 1140 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,16 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,08 (3H, s ancho), 2,50-5,10 (21H, m), 3,27 (3H, s), 6,20-8,20 (6H, m), 9,00-9,20 (1H, m).
Masas (APCl): 618 (M+H)^{+} (libre).
Ejemplo 5
Los siguientes compuesto se obtuvieron según una manera similar a la del Ejemplo 1 y a continuación de una manera similar a la del Ejemplo 3.
(1) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina
p.f.: 207-210ºC
[\alpha]^{26,2}_{D}: -6,40º (C=0,4, MeOH)
IR (KBr): 3300, 3000, 2700, 1644, 1428 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,18 (3H, s), 2,20-5,20 (22H, m), 6,10-8,20 (6H, m), 9,00-9,40 (1H, s ancho), 11,00-12,00 (2H, m).
Masas (APCl): 604 (M+H)^{+} (libre)
(2) Dihidrocloruro de 1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina
IR (KBr): 1645, 1516, 1458, 1425, 1369 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,08 (3H, s ancho), 3,28 (3H, s ancho), 2,40-5,10 (22H, m), 6,19-8,22 (6H, m).
Masas (APCl): 604 (M+H)^{+} (libre).
Preparación 25
Se añadió una disolución de ácido 3-metoxi-p-toluico (45,32 g) en tetrahidrofurano (280 ml) a una suspensión de borohidruro de sodio (9,29 g) en tetrahidrofurano (45 ml) con enfriamiento en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos de agitación, se añadió (trifluoruro de boro)(éter dietílico) (41,5 ml) a la mezcla a de 3 a 15ºC y se agitó todo a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron a la mezcla agua (210 ml) y éter diisopropílico (60 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter diisopropílico (100 ml). La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con disolución de hidróxido de sodio 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a vacío para dar alcohol 3-metoxi-4-metilbencílico (41,63 g) en forma de un
aceite.
IR (Puro): 3330, 1615, 1590, 1510, 1465, 1418, 1255 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,70 (1H, s ancho), 2,21 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,65 (2H, s), 6,80-7,16 (3H, m).
Preparación 26
Una mezcla de alcohol 3-metoxi-4-metilbencílico (41,61 g), ácido clorhídrico concentrado (125 ml) y tolueno (83 ml) se agitó a 90ºC durante 1 hora. Después de enfriar, se añadió hielo-agua (125 ml) y éter diisopropílico (80 ml) a la mezcla, y se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con éter diisopropílico (160 ml). La capa orgánica combinada se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a vacío para dar cloruro de 3-metoxi-4-metilbencilo (46,35 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 1615, 1590, 1510, 1470, 1415, 1255 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,21 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,57 (2H, s), 6,82-7,15 (3H, m).
Preparación 27
Cloruro de 3-metoxi-4-metilbencilo (46,35 g) y acetamidomalonato de etilo (71,16 g) se añadieron sucesivamente a una disolución de etóxido de sodio (24,34 g) en etanol (230 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas, se vertió en hielo-agua (690 ml) y se ajustó el pH de la mezcla a 7 con ácido clorhídrico 6N. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con etanol acuoso (3:1, 100 ml) y se secaron para dar éster dietílico de ácido 2-acetilamino-2-(3-metoxi-4-metilbencil)malónico en bruto (85,03 g). Una suspensión del producto en bruto (80,66 g) en heptano (400 ml) se agitó a 50ºC durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con heptano, y se secaron para dar el producto puro (74,57 g) en forma de cristales incoloros.
p.f.: 123-125ºC
IR (KBr): 3251, 1747, 1643, 1518, 1267, 1213, 1190, 1051 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (6H, t, J=7,1 Hz), 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,61 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,28 (4H, q, J=7,1 Hz), 6,44-7,06 (4H, m).
Preparación 28
Una mezcla de éster dietílico de ácido 2-acetilamino-2-(3-metoxi-4-metilbencil)malónico (10,0 g), disolución de hidróxido de potasio (1,88 g) en agua (25 ml) y etanol (25 ml) se agitó a reflujo durante 1 hora. Se añadió otra disolución de hidróxido de potasio (1,88 g) en agua (10 ml) a la mezcla y se agitó todo a reflujo durante 2 horas. Después de ser enfriada a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) a la disolución acuosa resultante. La capa acuosa se separó y se ajustó a pH 1,5 con ácido clorhídrico 6N. La disolución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar N-acetil-3-metoxi-4-metil-DL-fenilalanina (7,58 g) en forma de un aceite viscoso.
IR (Puro): 3350, 1740, 1725 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,99 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,00-3,30 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,75-4,90 (1H, m), 6,00-7,10 (3H, m), 6,37 (2H, s ancho).
Preparación 29
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 27.
(1) Ester dietílico de ácido 2-acetilamino-2-(4-cloro-3-metoxibencil)malónico
p.f.: 122-123ºC
IR (KBr): 3247, 2977, 1749, 1643, 1523, 1309, 1205 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (6H, d, J=7,1 Hz), 2,03 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,16-4,35 (4H, m), 6,53 (1H, dd, J=2,0 y 8,0 Hz), 6,56 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,56 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=8,0 Hz).
Masas (APCl): 372 (M+H)^{+}, 330, 282
(2) Ester dietílico de ácido 2-acetilamino-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)malónico
p.f.: 128-131ºC
IR (KBr): 2981, 1747, 1641, 1520, 1269, 1211 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (6H, t, J=7,1 Hz), 2,04 (3H, s), 3,62 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,27 (4H, q, J=7,1 Hz), 6,48-7,09 (4H, m).
Masas (APCl): 356 (M+H)^{+}.
(3) Ester dietílico de ácido 2-acetilamino-2-(3,4-difluorobencil)malónico
IR (Nujol): 3259, 1749, 1645, 1518, 1317, 1277, 1205, 1051, 1016 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,16 (6H, t, J=7,1 Hz), 1,91 (3H, s), 3,42 (2H, s), 4,15 (4H, q, J=7,1 Hz), 6,76-7,45 (3H, m), 8,19 (1H, s).
Masas (APCl): 344 (M+H)^{+}, 302
(4) Ester dietílico de ácido 2-acetilamino-2-[3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]malónico
p.f.: 119-120ºC
IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1631, 1461, 1348, 1238, 1172 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,31 (6H, t, J=7,2 Hz), 2,04 (3H, s), 3,70 (2H, s), 3,84 (3H, s), 4,21-4,36 (4H, m), 6,57-6,64 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=8,2 Hz).
Masas (APCl): 406 (M+H)^{+}, 316.
(5) Ester dietílico de ácido 2-acetilamino-2-(4-fluoro-3-metilbencil)malónico
IR (Puro): 3250, 1740, 1640, 1510, 1460, 1370, 1270, 1210, 1185 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (6H, t, J=7,1 Hz), 2,03 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,27 (4H, q, J=7,1 Hz), 6,53 (1H, s), 6,70-6,95 (3H, m).
Masas (APCl): 340 (M+H)^{+}.
Preparación 30
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 28.
(1) N-Acetil-4-cloro-3-metoxi-DL-fenilalanina
p.f.: 177-179ºC
IR (KBr): 3351, 3200-2500, 1735, 1629, 1548 cm^{-1}
Masas (APCl): 272 (M+H)^{+}, 230.
(2) N-Acetil-4-fluoro-3-metoxi-DL-fenilalanina
p.f.: 150-152ºC
IR (KBr): 3340, 2947, 1718, 1603, 1514, 1259, 1215 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,79 (3H, s), 2,74-3,07 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,41 (1H, m), 6,77 (1H, m), 7,01-7,14 (2H, m), 8,17 (1H, d, J=8,1 Hz), 12,68 (1H, ancho).
Masas (APCl): 256 (M+H)^{+}.
(3) N-Acetil-3,4-difluorofenil-DL-alanina
IR (KBr): 3360, 1710, 1615, 1550, 1530 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,78 (3H, s), 2,50-2,88 (2H, m), 4,35-4,47 (1H, m), 7,07-7,41 (3H, m), 8,19 (1H, d, J=8,2 Hz).
Masas (APCl): 244 (M+H)^{+}, 202
(4) N-Acetil-3-metoxi-4-trifluorometil-DL-fenilalanina
p.f.: 156-160ºC
IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,80 (3H, s), 2,85-3,50 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,23-4,54 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,13 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,23 (1H, d, J=8,1 Hz), 12,82 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 306 (M+H)^{+} (libre).
(5) N-Acetil-4-fluoro-3-metil-DL-fenilalanina
IR (Puro): 3350, 1720, 1600, 1540, 1500, 1345 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,78 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,71-3,03 (2H, m), 4,31-4,42 (1H, m), 6,97-8,19 (3H, m), 12,68 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 240 (M+H)^{+}.
(6) N-Acetil-3-fluoro-4-metil-DL-fenilalanina
IR (Puro): 3300, 1740, 1720, 1600, 1540 cm^{-1}
Preparación 31
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 16.
(1) N-Acetil-4-cloro-3-metoxi-D-fenilalanina
p.f.: 116-117ºC
[\alpha]^{27}_{D}: -36,6º (C=0,37, MeOH)
IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1733, 1623 cm^{-1}
Masas (APCl): 272 (M+H)^{+}, 230.
(2) N-Acetil-4-fluoro-3-metoxi-D-fenilalanina
IR (KBr): 3330, 2940, 1728, 1618, 1518, 1275, 1223 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,79 (3H, s), 2,70-3,10 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,40 (1H, m), 6,78 (1H, m), 7,01-7,14 (2H, m), 8,18 (1H, d, J=8,1 Hz), 12,63 (1H, ancho).
Masas (APCl): 256 (M+H)^{+}.
(3) N-Acetil-3,4-difluoro-D-fenilalanina
IR (KBr): 3395, 1720, 1615, 1545, 1515 cm^{-1}
(4) N-Acetil-3-metoxi-4-trifluorometil-D-fenilalanina
p.f.: 156-160ºC
IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,80 (3H, s), 2,85-3,50 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,23-4,54 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,13 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,23 (1H, d, J=8,1 Hz), 12,82 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 306 (M+H)^{+} (libre).
(5) N-Acetil-4-fluoro-3-metil-D-fenilalanina
[\alpha]^{28}_{D}: -34,60º (C=0,5, MeOH)
IR (Nujol): 3400, 1715, 1605, 1530, 1500, 1450, 1240, 1200, 1120 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,78 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,71-3,03 (2H, m), 4,31-4,42 (1H, m), 6,97-8,19 (3H, m), 12,68 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 240 (M+H)^{+}.
(6) N-Acetil-3-fluoro-4-metil-D-fenilalanina
[\alpha]^{29}_{D}: -46,10º (C=0,5, MeOH)
IR (Nujol): 3300, 1705, 1600, 1560 cm^{-1}.
Preparación 32
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 17.
(1) Hidrocloruro de 4-cloro-3-metoxi-D-fenilalanina
p.f.: 218-222ºC
[\alpha]^{27}_{D}: +3,17º (C=0,52, MeOH)
IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1739, 1589, 1488 cm^{-1}
RMN (D_{2}O, \delta): 3,19 (1H, dd, J=7,5 y 14,5 Hz), 3,33(1H, dd, J=5,7 y 14,5 Hz), 3,91 (3H, s), 4,28 (1H, dd, J=5,7 y 7,5 Hz), 6,89 (1H, dd, J=1,8 y 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,1 Hz)
Masas (APCl): 230 (M+H)^{+}.
(2) Hidrocloruro de 4-fluoro-3-metoxi-D-fenilalanina
p.f.: 210-220ºC (se descompone)
IR (KBr): 1738, 1606, 1520, 1487, 1462, 1417, 1274, 1223, 1209, 1157, 1128 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,13 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,00-4,40 (1H, m), 6,70-6,90 (1H, m), 7,00-7,30 (2H, m).
Masas (APCl): 214 (M+H)^{+} (libre).
(3) Hidrocloruro de 3-metoxi-4-trifluorometil-D-fenilalanina
p.f.: 156-160ºC
IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459 cm^{-1}
RMN (D_{2}O, \delta): 3,19 (1H, dd, J=7,5 y 14,4 Hz), 3,33 (1H, dd, J=5,7 y 14,4 Hz), 3,86 (3H, s), 4,20-4,26 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,07 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=8,0 Hz).
Masas (APCl): 264 (M+H)^{+} (libre)
(4) Hidrocloruro de 4-fluoro-3-metil-D-fenilalanina
IR (Nujol): 1735, 1485, 1460, 1375, 1210 cm^{-1}
Masas (APCl): 198 (M+H)^{+} (libre).
(5) Hidrocloruro de 3-fluoro-4-metil-D-fenilalanina
IR (Nujol): 1730, 1480, 1555, 1250, 1220, 1200 cm^{-1}
Preparación 33
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 18.
(1) Hidrocloruro de éster metílico de 4-cloro-3-metoxi-D-fenilalanina
p.f.: 166-168ºC
IR (KBr): 3200-2500, 1745, 1583, 1494 cm^{-1}
RMN (D_{2}O, \delta): 3,22 (1H, dd, J=7,5 y 14,5 Hz), 3,35 (1H, dd, J=6,8 y 14,5 Hz), 3,85 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,44 (1H, dd, J=6,8 y 7,5 Hz), 6,89 (1H, dd, J=1,9 y 8,1 Hz), 7,02 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,44 (1H, d, J=8,1 Hz)
Masas (APCl): 244 (M+H)^{+}.
(2) Hidrocloruro de éster metílico de 4-fluoro-3-metoxi-D-fenilalanina
p.f.: 172-173ºC
IR (KBr): 1745, 1610, 1581, 1518, 1452, 1398, 1294, 1273, 1242, 1215, 1163, 1120, 1061, 1028 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,13 (2H, d, J=6,3 Hz), 3,71 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,31 (1H, t, J=6,3 Hz), 6,70-6,90 (1H, m), 7,00-7,30 (2H, m).
Masas (APCl): 288 (M+H)^{+} (libre).
(3) Hidrocloruro de éster metílico de 3-metoxi-4-trifluorometil-D-fenilalanina
p.f.: 158-165ºC
IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1739, 1617, 1504, 1328 cm^{-1}
RMN (D_{2}O, \delta): 3,29 (1H, dd, J=7,5 y 14,4 Hz), 3,42 (1H, dd, J=5,7 y 14,4 Hz), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,46-4,55 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,12 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8,0 Hz).
Masas (APCl): 277 (M+H)^{+} (libre)
(4) Hidrocloruro de éster metílico de 4-fluoro-3-metil-D-fenilalanina
IR (Nujol): 3200, 1740, 1490, 1450, 1240 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,22 (3H, s), 3,00-3,17 (2H, m), 3,68 (3H, s), 4,21-4,28 (1H, m), 7,07-7,18 (3H, m), 8,67 (3H, s).
Masas (APCl): 212 (M+H)^{+} (libre).
(5) Hidrocloruro de éster metílico de 3-fluoro-4-metil-D-fenilalanina
IR (Nujol): 1740, 1580, 1510, 1450 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,21 (3H, s), 3,13 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,69 (3H, s), 4,29 (1H, t, J=6,0 Hz), 6,95-7,28 (3H, m), 8,70 (3H, s).
Masas (APCl): 212 (M+H)^{+} (libre)
(6) Hidrocloruro de éster metílico de 4-fluoro-D-fenilalanina
p.f.: 197,3-197,8ºC
IR (KBr): 2989, 2956, 2910, 1745, 1741, 1504, 1490, 1450, 1240, 825 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,10 (1H, dd, J=7,0 y 14,0 Hz), 3,18 (1H, dd, J=6,4 y 14,0 Hz), 3,67 (3H, s), 4,26 (1H, dd, J=6,4 y 7,0 Hz), 7,11-7,33 (4H, m), 8,67 (3H, s ancho)
Masas: 198 (M+H)^{+} (libre)
(7) Hidrocloruro de éster metílico de 4-cloro-D-fenilalanina
p.f.: 210-211ºC
IR (KBr): 1743, 1707, 1693, 1645, 1547, 1541, 1514, 1495, 1454, 1240, 1186, 1147, 1126, 1099, 1061, 1024 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,00-3,30 (2H, m), 3,68 (3H, s), 4,28 (1H, t, J=6,5 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz).
Masas (APCl): 214 (M+H)^{+} (libre)
(8) Hidrocloruro de éster metílico de 4-trifluorometil-D-fenilalanina
p.f.: 198-199ºC
IR (KBr): 3199, 2864, 1741 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,10-3,30 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,35 (1H, t, J=6,4 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,71 (2H, d, J=8,1 Hz).
Masas (APCl): 248 (M+H)^{+} (libre)
Preparación 34
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 19.
(1) Ester metílico de ácido (2R)-2-(2-cloroacetilamino)-3-(4-cloro-3-metoxifenil)propiónico
p.f.: 68-69ºC
IR (KBr): 3303, 2954, 1739, 1654, 1538 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,13 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,75 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,84-4,93 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J=1,8 y 8,1 Hz), 6,67 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,1 Hz)
Masas (APCl): 320 (M+H)^{+}, 288, 260.
(2) Ester metílico de ácido (2R)-2-(2-cloroacetilamino)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)propiónico
p.f.: 86-87ºC
IR (KBr): 1726, 1687, 1649, 1614, 1550, 1518, 1454, 1423, 1419, 1362, 1331, 1273, 1227, 1213, 1186 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,12 (2H, d, J=5,8 Hz), 3,75 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,87 (1H, dt, J=8,0 y 5,8 Hz), 6,40-7,20 (3H, m).
Masas (APCl): 304 (M+H)^{+}.
(3) Ester metílico de ácido (2R)-2-(2-cloroacetilamino-3-(3,4-difluorofenil)propiónico
IR (Puro): 3305, 1470, 1675, 1660, 1515 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,87-3,11 (2H, m), 3,63 (2H, s), 4,03 (3H, s), 4,48-4,57 (1H, m), 7,03-7,41 (3H, m), 8,68 (1H, d, J=7,8 Hz).
Masas (APCl): 292 (M+H)^{+}
(4) Ester metílico de ácido (2R)-2-(2-cloroacetilamino)-3-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]propiónico
p.f.: 108-109ºC
IR (KBr): 3315, 2965, 1751, 1648, 1536, 1459, 1421 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,10-3,29 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,87-4,97 (1H, m), 6,73-6,77 (2H, m), 7,00-7,05 (1H, m), 7,75 (1H, d, J=8,3 Hz).
Masas (APCl): 354 (M+H)^{+} 312.
(5) Ester metílico de ácido (2R)-2-(2-cloroacetilamino)-3-(4-fluoro-3-metilfenil)propiónico
IR (Nujol): 3300, 1730, 1540, 1500, 1450 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,19 (3H, s), 2,82-3,06 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,32-4,53 (1H, m), 6,97-7,13 (3H, m), 8,66 (1H, d, J=7,8 Hz).
Masas (APCl): 288 (M+H)^{+}.
(6) Ester metílico de ácido (2R)-2-(2-cloroacetilamino)-3-(3-fluoro-4-metilfenil)propiónico
IR (Nujol): 3300, 1740, 1660, 1540, 1450, 1360 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,19 (3H, s), 2,85-3,10 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,45-4,56 (1H, m), 6,92-7,22 (3H, m), 8,68 (1H, d, J=7,8 Hz)
Masas (APCl): 288 (M+H)^{+}.
(7) Ester metílico de ácido (2R)-2-(2-cloroacetilamino)-3-(4-fluorofenil)propiónico
IR (KBr): 3330, 1735, 1646, 1538, 1509, 1448, 1367, 1226, 1151 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,09 (1H, dd, J=5,8 y 14,0 Hz), 3,16 (1H, dd, J=5,8 y 14,0 Hz), 3,74 (3H, s), 4,03 (2H, s), 4,85 (1H, ddd, J=5,8, 5,8 y 7,9 Hz), 6,95-7,12 (5H, m).
Masas: 274 (M+H)^{+}.
(8) Ester metílico de ácido (2R)-2-(2-cloroacetilamino)-3-(4-clrorofenil)propiónico
p.f.: 87-88ºC
IR (KBr): 1738, 1662, 1537, 1495, 1491, 1446, 1408, 1363, 1265, 1209, 1119, 1090, 1036, 1016 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,90-3,30 (3H, m), 3,75 (3H, s), 4,03 (2H, s), 4,70-5,00 (1H, m), 7,05 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz).
Masas (APCl): 290 (M+H)^{+}.
(9) Ester metílico de ácido (2R)-2-(2-cloroacetilamino)-3-[4-(trifluorometil)fenil]propiónico
p.f.: 83-84ºC
IR (KBr): 3294, 1741, 1655, 1547 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,12-3,32 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,04 (2H, s), 4,86-4,96 (1H, m), 7,25 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,1 Hz).
Masas (APCl): 324 (M+H)^{+}.
Preparación 35
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 20.
(1) (3R)-1-Bencil-3-(4-cloro-3-metoxibencil)piperazina-2,5-diona
p.f.: 149-150ºC
[\alpha]^{27}_{D}: +6,38º (C=0,47, MeOH)
IR (KBr): 3253, 1658, 1461 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,94 (1H, dd, J=4,7 y 13,4 Hz), 2,96 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,14 (1H, dd, J=4,5 y 13,4 Hz), 3,56 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,76 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,30-4,35 (1H, m), 4,61 (1H, d, J=14,6 Hz), 6,66 (1H, dd, J=1,8 y 8,0 Hz), 6,91 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,04-7,11 (2H, m), 7,17 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,26-7,33 (3H, m), 8,38 (1H, s ancho)
Masas (APCl): 359 (M+H)^{+}.
(2) (3R)-1-Bencil-3-(4-fluoro-3-metoxibencil)piperazina-2,5-diona
p.f.: 177-179ºC
IR (KBr): 3240, 1658, 1516, 1464 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,00-3,30 (3H, m); 3,61 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,84 (3H, s), 4,20-4,60 (3H, m), 6,29 (1H, s ancho), 6,60-7,50 (8H, m).
Masas (APCl): 343 (M+H)^{+}.
(3) (3R)-1-Bencil-3-(3,4-difluorobencil)-piperazina-2,5-diona
IR (KBr): 3313, 3255, 1650, 1515, 1465, 1275 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,90-4,70 (7H, m), 6,94-7,32 (8H, m), 8,35 (1H, s).
Masas (APCl): 331 (M+H)^{+}
(4) (3R)-1-Bencil-3-[3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]piperazina-2,5-diona
IR (KBr): 3315, 1751, 1648, 1536, 1459, 1421 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,89-3,25 (2H, m), 3,19 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,62 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,77 (3H, s), 4,15 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,30-4,35 (1H, m), 4,68 (1H, d, J=14,5 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,00-7,41 (7H, m), 8,41 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 393 (M+H)^{+}, 351.
(5) (3R)-1-Bencil-3-(4-fluoro-3-metilbencil)piperazina-2,5-diona
[\alpha]^{28}_{D}: -15,60º (C=0,5, DMF)
IR (Nujol): 3250, 3225, 1650, 1430, 1320, 1250 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,13 (3H, s), 2,81-4,65 (7H, m), 6,83-7,34 (8H, m), 8,33 (1H, s).
Masas (APCl): 327 (M+H)^{+}.
(6) (3R)-1-Bencil-(3-fluoro-3-metilbencil)piperazina-2,5-diona
[\alpha]^{27}_{D}: -16,90º (C=0,5, DMF)
IR (Nujol): 3250, 1680, 1640, 1460, 1320 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,17 (3H, s), 2,84-4,69 (7H, m), 6,80-7,34 (8H, m), 8,35 (1H, s)
Masas (APCl): 327 (M+H)^{+}.
(7) Ester metílico de ácido (2R)-2-[N-(bencilaminoacetil)amino]-3-(4-fluorofenil)propiónico
Masas: 345 (M+H)^{+}.
(8) (3R)-1-Bencil-3-(4-fluorobencil)piperazina-2,5-diona
p.f.: 190,1-190,8ºC
IR (KBr): 1671, 1656, 1509, 1448, 1334, 1162 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,08 (1H, d, J=4,4 y 14,0 Hz), 3,19 (1H, d, J=5,9 y 14,0 Hz), 3,05 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,56 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,33 (1H, m), 4,41 (1H, d, J=14,3 Hz), 4,54 (1H, d, J=14,3 Hz), 6,38-7,35 (10H, m).
Masas: 313 (M+H)^{+}.
(9) (3R)-1-Bencil-3-(4-clorobencil)piperazina-2,5-diona
p.f.: 181-182ºC
IR (KBr): 1678, 1649, 1564, 1550, 1516, 1489, 1462, 1433, 1408, 1325, 1273, 1178, 1112, 1090, 1063 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,80-3,30 (3H, m), 3,57 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,20-4,40 (2H, m), 4,60 (1H, d, J=14,3 Hz), 6,80-7,50 (9H, m).
Masas (APCl): 329 (M+H)^{+}.
(10) (3R)-1-Bencil-3-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina-2,5-diona
p.f.: 180-181ºC
IR (KBr): 3257, 1678, 1651 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,86 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,00 (1H, dd, J=4,8 y 13,5 Hz), 3,25 (1H, d, J=4,5 y 13,5 Hz), 3,59 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,08 (1H, d, J=14,3 Hz), 4,30-4,40 (1H, m), 4,73 (1H, d, J=14,3 Hz), 7,05-7,32 (7H, m), 7,47 (2H, d, J=8,2 Hz).
Masas (APCl): 363 (M+H)^{+}.
Preparación 36
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 21.
(1) (2R)-4-Bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-cloro-3-metoxibencil)piperazina
IR (Puro): 1643, 1517 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,00-5,20 (14H, m), 6,20-8,00 (11H, m).
Masas (APCl): 571 (M+H)^{+}.
(2) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3,4-difluorobencil)-4-bencilpiperazina
IR (Puro): 1645, 1515, 1435, 1280, 1180, 1140 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,06-4,82 (11H, m), 6,61-8,19 (11H, m).
Masas (APCl): 543 (M+H)^{+}.
Preparación 37
Una disolución de (2R)-4-bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-cloro-3-metoxibencil)piperazina (2,23 g) y cloroformiato de 1-cloroetilo (0,61 ml) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se agitó a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El jarabe resultante se disolvió en metanol (10 ml) y la disolución se agitó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el polvo resultante se recogió por filtración para dar un polvo amarillo de hidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-cloro-3-metoxibencil)piperazina (2,00 g).
p.f.: 70-71ºC
Masas (APCl): 481 (M+H)^{+}.
Preparación 38
Una disolución de tribromuro de boro en diclorometano (disolución 1M, 6,0 ml) se añadió gota a gota durante 20 minutos a una disolución enfriada en hielo de hidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-cloro-3-metoxibencil)piperazina (0,98 g) en diclorometano (5 ml). Después de ser agitada a la misma temperatura durante 2 horas, seguido de a temperatura ambiente durante 12 horas, se añadió una disolución adicional de tribromuro de boro en diclorometano (disolución 1M, 4,0 ml), y se agitó todo a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales. La mezcla resultante se vertió en disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se agitó todo durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un disolvente mezcla de diclorometano y metanol (20:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar (2R)-1-[3,5-bis-(trifluorometil)benzoil]-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)piperazina (0,67 g) en forma de una espuma.
IR (Puro): 3400-3000, 1635 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-4,80 (10H, m), 6,28-7,20 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,14 (1H, d, J=8,2 Hz), 10,00 (1H, s ancho)
Masas (APCl): 467 (M+H)^{+}
Preparación 39
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 38
(1) (2R)-4-Bencil-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)piperazina
p.f.: 65-68ºC
IR (KBr): 2939, 2813, 1444, 1429, 1294, 1236, 1136, 1047 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,60-4,00 (11H, m), 6,60 (1H, dd, J=1,6 y 8,0 Hz), 6,78 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,16-7,40 (6H, m)
(2) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-hidroxibencil)piperazina
p.f.: 82-86ºC
IR (KBr): 3282, 1637, 1282, 1182 1136 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,20-2,50 (10H, m), 6,10-8,10 (6H, m)
Masas (APCl): 451 (M+H)^{+}
(3) (3R)-1-Bencil-3-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina
IR (KBr): 1649, 1516 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,95-2,20 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,57-3,06 (7H, m), 3,51 (1H, d, J=13,1 Hz), 3,52 (1H, d, J=13,1 Hz), 6,60 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,61 (1H, s), 7,03 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,20-7,35 (5H, m)
Masas (APCl): 297 (M+H)^{+}
Preparación 40
A una disolución de (2R)-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)-4-bencilpiperazina (3,78 g) y trietilamina (5,71 ml) en diclorometano se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,29 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (5,30 g) sucesivamente con enfriamiento en baño de hielo en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) a la mezcla y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1) como eluyente para dar (2R)-4-bencil-2-[4-cloro-3-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]piperazina (4,11 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 1600, 1575, 1485, 1420, 1295, 1250, 1170, 1140 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,15 (6H, s), 0,96 (9H, s), 1,80 (1H, t, J=10,0 Hz), 1,94-2,98 (8H, m), 3,40 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,48 (1H, d, J=13,0 Hz), 6,60-7,34 (8H, m)
Masas (APCl): 431 (M+H)^{+}, 397.
Preparación 41
Se añadió hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,93 g) a una mezcla de (2R)-4-bencil-2-[4-cloro-3-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]piperazina (2,90 g) y ácido 3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoico (1,48 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,14 g) en diclorometano (18 ml) a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 6 horas a la misma temperatura, la mezcla de reacción se vertió en un disolvente mezcla de agua (25 ml) y diclorometano (15 ml). La capa acuosa se ajustó a pH 9 con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (52 g) usando un disolvente mezcla de hexano y acetato de etilo (2:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar un jarabe de (2R)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-cloro-3-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]-4-bencilpiperazina (3,3 g).
IR (KBr): 2937, 1639, 1603, 1421, 1250, 1173, 1132, 847 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,13 (6H, s), 1,00 (9H, s), 1,60-5,10 (11H, m), 3,81 (3H, s), 6,30-8,20 (11H, m)
Masas (APCl): 633 (M)^{+}
Preparación 42
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 37.
(1) (2R)-1-[3-Metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)piperazina
p.f.: 154-157ºC
IR (KBr): 3265, 2956, 1624, 1427, 1173, 1128 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,40-4,90 (10H, m), 3,82 (3H, s), 6,20-7,30 (6H, m), 10,02 (1H, ancho)
Masas (APCl): 429 (M+H)^{+}
(2) (2R)-1-[3-Trifluorometil-5-(metiltio)benzoil]-2-[4-cloro-3-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]piperazina
IR (Puro): 1645, 1630, 1420, 1170, 1130 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,18 (6H, s), 1,02 (9H, s), 2,48 (3H, s), 2,60-5,10 (10H, m), 6,28-8,26 (6H, m)
Masas (APCl): 559 (M+H)^{+}
(3) Hidrocloruro de (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-fluoro-3-metoxibencil]piperazina
p.f.: 127-134ºC
IR (KBr): 2970, 2947, 1645, 1520, 1281, 1184, 1136 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-5,20 (12H, m), 6,50-8,30 (6H, m), 9,60 (2H, ancho)
Masas (APCl): 465 (M+H)^{+} (libre)
(4) Hidrocloruro de (2R)-2-(4-Fluoro-3-metoxibencil)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (KBr): 1643, 1606, 1518, 1464, 1423, 1377, 1350, 1321, 1242, 1215, 1173, 1126, 1053, 1038 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,30-5,30 (16H, m), 6,30-7,50 (6H, m)
Masas (APCl): 427 (M+H)^{+} (libre)
(5) Hidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3,4-difluorobencil)piperazina
IR (KBr): 3435, 2940, 2800, 1645, 1520, 1435, 1365, 1280, 1185, 1135 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,50-5,17 (9H, m), 6,60-8,45 (6H, m), 9,63 (2H, s ancho)
Masas (APCl): 453 (M+H)^{+} (libre)
(6) Hidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]piperazina
IR (Puro): 2952, 1639, 1623, 1461, 1423, 1124 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,60-5,20 (13H, m), 6,40-8,00 (6H, m)
Masas (APCl): 515 (M+H)^{+}
(7) (2R)-1-[3-Metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]piperazina
IR (Puro): 2950, 1637, 1461, 1423, 1317 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,60-5,20 (15H, m), 6,60-7,60 (6H, m)
Masas (APCl): 477 (M+H)^{+}
(8) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-metilbencil)piperazina
IR (Puro): 3350, 1640, 1500, 1430, 1380, 1350, 1275 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,00-4,84 (12H, m), 6,69-8,34 (7H, m)
Masas (APCl): 449 (M+H)^{+}.
(9) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-fluoro-4-metilbencil)piperazina
IR (Puro): 3300, 1625, 1425, 1275, 1120 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,18 (3H, s), 2,40-4,86 (9H, m), 6,62-8,20 (6H, m)
Masas (APCl): 449 (M+H)^{+}.
(10) Hidrocloruro de (2R)-2-(4-fluorobencil)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina p.f.: 78,8-80,3ºC
IR (KBr): 1513, 1423, 1349, 1172, 1126, 1054 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,50-5,03 (9H, m), 3,82 (3H, s), 6,94-7,25 (8H, m), 9,56 (1H, s ancho)
Masas (APCl): 397 (M+H)^{+} (libre)
(11) Hidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-clorobencil)piperazina
p.f.: 240-260ºC
IR (Puro): 1658, 1496, 1437, 1387, 1362, 1331, 1282, 1186, 1132, 1101, 1059, 1018 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,00-5,30 (9H, m), 6,70-8,50 (7H, m)
Masas (APCl): 451 (M+H)^{+} (libre)
(12) Hidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (KBr): 1643, 1605, 1489, 1464, 1423, 1377, 1350, 1319, 1271, 1242, 1175, 1128, 1097, 1053 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,00-5,40 (13H, m), 6,20-8,20 (7H, m)
Masas (APCl): 413 (M+H)^{+} (libre)
(13) (2R)-1-(3,5-Bis(trifluorometil)benzoil)-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,30-5,30 (9H, m), 7,26-7,88 (7H, m)
Masas (APCl): 485 (M+H)^{+}.
(14) (2R)-1-[3-Metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4- (trifluorometil)bencil]piperazina
IR (Puro): 2951, 1632, 1608 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,70-5,10 (9H, m), 3,80 (3H, s), 6,72-7,87 (7H, m)
Masas (APCl): 447 (M+H)^{+}.
(15) (2R)-1-[3-Metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-(2-naftilmetil)piperazina
[\alpha]^{28,8}_{D}: -46,15º (C=0,26, MeOH)
IR (Puro): 3740, 1630 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,5-5,4 (9H, m), 3,55 (3H, s), 6,51 (1H, s ancho), 6,87 (1H, s ancho), 7,06 (1H, s ancho), 6,8-7,9 (7H, m)
Masas (APCl): 429 (M+H)^{+}.
(16) (2R)-2-[(1H-Indol-3-il)metil]-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (Puro): 3280, 1620, 1459, 1427 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,60-3,00 (10H, m), 3,74 (3H, s), 6,70-7,40 (8H, m), 8,25-8,52 (1H, m)
Masas (APCl): 418 (M+H)^{+}.
(17) (2R)-1-terc-Butoxicarbonil-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina
IR (KBr): 1674 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (9H, s); 2,20 (3H, s), 2,72-3,15 (8H, m), 3,90-3,93 (1H, m), 4,16 (1H, s ancho), 6,62 (1H, s), 6,68 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,6 Hz)
Masas (APCl): 207 (M+H-Boc)^{+}.
(18) (2R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-2-(4-clorobencil)piperazina
[\alpha]^{27,2}_{D}: +23,33º (C=0,39, MeOH)
IR (Puro): 3340, 2980, 2870, 2830, 1690, 1410, 1730 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (9H, s), 2,6-3,2 (7H, m), 3,90 (1H, ancho), 4,18 (1H, s ancho), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz)
Masas (APCl): 311 (M+H)^{+}.
Preparación 43
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 41.
(1) (2R)-1-[3-Trifluorometil-5-(metiltio)benzoil]-2-[4-cloro-3-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]-4-bencilpiperazina
IR (Puro): 1645, 1490, 1420, 1300, 1170, 1130 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,15 (6H, s), 1,00 (9H, s), 1,95-5,02 (11H, m), 2,48 (3H, s), 6,20-8,25 (11H, m)
Masas (APCl): 649 (M+H)^{+}, 615
(2) (2R)-4-Bencil-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (Puro): 1738, 1643, 1628, 1616, 1604, 1516, 1464, 1454, 1417, 1371, 1342, 1273, 1099, 1055 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,60-5,20 (17H, m), 6,00-7,50 (11H, m)
Masas (APCl): 517 (M+H)^{+}.
\newpage
(3) (2R)-4-Bencil-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]piperazina
IR (Puro): 2811, 1643, 1280, 1180, 1137 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,20-5,20 (17H, m), 6,40-7,50 (11H, m)
Masas (APCl): 567 (M+H)^{+} .
(4) (2R)-4-Bencil-2-(4-fluorobencil)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (Puro): 1639, 1509, 1460, 1423, 1344, 1128, 1010 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,07 (1H, ancho), 2,73-4,91 (8H, m), 6,57-7,53 (12H, m)
Masas: 487 (M+H)^{+}.
(5) (2R)-4-Bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-clorobencil)piperazina
IR (Puro): 1738, 1676, 1647, 1628, 1618, 1498, 1454, 1417, 1387, 1273, 1084, 1068 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,60-5,20 (11H, m), 6,40-8,70 (12H, m)
Masas (APCl): 541 (M+H)^{+}.
(6) (2R)-4-Bencil-2-(4-clorobencil)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (Puro): 1707, 1678, 1643, 1630, 1618, 1604, 1516, 1496, 1489, 1477, 1454, 1417, 1392, 1375, 1342, 1317 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,60-5,20 (14H, m), 6,40-8,20 (12H, m)
Masas (APCl): 503 (M+H)^{+}
(7) (2R)-4-Bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
IR (Puro): 2950, 2800, 1765, 1740, 1640 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,70-4,30 (11H, m), 7,13 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,20-7,70 (10H, m), 8,13 (1H, d, J=7,8 Hz)
Masas (APCl): 575 (M+H)^{+}
(8) (2R)-4-Bencil-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
IR (Puro): 2945, 2812, 1643 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,04-5,10 (11H, m), 3,81 (3H, s), 6,73-7,93 (12H, m)
Masas (APCl): 537 (M+H)^{+}.
(9) (2R)-4-Bencil-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-(2-naftilmetil)piperazina
[\alpha]^{28,8}_{D}:-18,34º (C=0,35, MeOH)
IR (Puro): 3740, 1640 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,9-2,4 (2H, m), 2,6-4,0 (11H, m), 4,4-5,2 (1H, m), 6,4-7,9 (15H, m)
Masas (APCl): 519 (M+H)^{+}.
(10) (2R)-4-Bencil-2-[(1H-indol-3-il)metil]-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (Puro): 3280, 1620, 1459 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,00-5,20 (14H, m), 6,60-7,60 (13H, m), 7,90 (1H, s ancho)
Masas (APCl): 508 (M+H)^{+}.
\newpage
Preparación 44
A una disolución de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído (5 g) en metanol (25 ml) se añadió gota a gota borohidruro de sodio (368 mg) en disolución acuosa de hidróxido de sodio 0,1N (5 ml) en un baño de agua y se agitó todo durante 1 hora. Después de que se evaporó la mezcla a presión reducida, se le añadió acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar alcohol 4-fluoro-3-metoxibencílico.
IR (Puro): 1610, 1516, 1462, 1417, 1315, 1277, 1149, 1115, 1032 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 1,75 (1H, s ancho), 3,90 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,70-7,20 (3H, m).
Preparación 45
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 26.
(1) Cloruro de 4-fluoro-3-metoxibencilo
IR (Puro): 1608, 1516, 1462, 1417, 1325, 1284, 1271, 1219, 1115, 1119, 1032 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 3,91 (3H, s), 4,55 (2H, s), 6,70-7,20 (3H, m).
(2) Cloruro de 3-metoxi-4-(trifluorometil)bencilo
IR (Puro): 1606, 1459, 1272, 1174 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 3,91 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,95 (1H, dd, J=0,6 y 8,0 Hz), 7,04 (1H, d, J=0,6 Hz), 7,53 (1H, d, J=8,0 Hz).
Preparación 46
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 24
(2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)piperazina
IR (Puro): 1641, 1633, 1626, 1514, 1475, 1462, 1452, 1446, 1435, 1423, 1417, 1385, 1340, 1336, 1273, 1095, 1063, 1045 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 0,60-5,40 (12H, m), 6,20-8,60 (3H, m).
Masas (APCl): 465 (M+H)^{+}
Preparación 47
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 17 seguida de una manera similar a la de la Preparación 18.
Hidrocloruro de éster metílico de 3,4-difluorofenil-D-alanina
IR (KBr): 3400, 1735, 1610, 1235 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta), 3,16 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,70 (3H, s), 4,33 (1H, t, J=6,6 Hz), 7,05-7,52 (3H, m), 8,65 (3H, s)
Masas (APCl): 216 (M+H)^{+} (libre).
Preparación 48
Se añadió metóxido de sodio al 28% en metanol (50 ml) a una disolución de ácido 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico (20,8 g) en dimetilsulfóxido (200 ml). La mezcla se agitó a 90ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se vertió en hielo-agua (1,5 l) y se hizo ácida con ácido clorhídrico diluido. Después de ser agitada durante 30 minutos, los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron al aire para dar un polvo incoloro de ácido 3-metoxi-4-(trifluorometil)benzoico (22,95 g).
p.f.: 203-204ºC
IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta), 3,95 (3H, s), 7,61-7,77 (3H, m), 13,45 (1H, s).
Preparación 49
Se añadió hidruro de aluminio y litio (4,53 g) en pequeñas porciones a una disolución enfriada con hielo de ácido 3-metoxi-4-(trifluorometil)benzoico (23,3 g) en tetrahidrofurano (400 ml) en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de ser enfriada con hielo, se añadió hidróxido de sodio 2N (2 ml) a la mezcla en atmósfera de nitrógeno. Los precipitados resultantes se separaron por filtración y se lavaron con tetrahidrofurano, y el filtrado y los lavados se combinaron y evaporaron a presión reducida para dar un aceite en bruto. El aceite se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (40:1) para dar alcohol 3-metoxi-4-(trifluorometil)bencílico (20 g) en forma de un aceite incoloro.
IR (Puro): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 2,01 (1H, t, J=4,6 Hz), 3,88 (3H, s), 4,72 (2H, d, J=4,6 Hz), 6,95 (1H, dd, J=0,4 y 8,0 Hz), 7,04 (1H, d, J=0,4 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,0 Hz).
Preparación 50
Se añadió una disolución de 5-bromo-2-fluorotolueno (6 g) en éter etílico (10 ml) y una cantidad catalítica de yodo a una suspensión de magnesio (960 mg) en éter etílico (10 ml) en atmósfera de nitrógeno y se calentó todo a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, se añadió una disolución de ortoformiato de etilo (5,4 g) en éter etílico (20 ml) a la mezcla y se agitó todo durante la noche. Se añadió ácido sulfúrico (10%, 20 ml) a la mezcla y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo (10:1) como eluyente para dar 4-fluoro-3-metilbenzaldehído en forma de aceite.
IR (Puro): 1695, 1590, 1495, 1280, 1245, 1110 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 2,36 (3H, s), 7,10-7,84 (3H, m), 9,93 (1H, s)
El compuesto obtenido se disolvió en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano y se añadió borohidruro de sodio a la disolución. Después de 1 hora de agitación, el disolvente se retiró y se añadió agua al residuo. La mezcla se hizo ácida con ácido sulfúrico al 10%, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a vacío para dar alcohol 4-fluoro-3-metilbencílico (1,33 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 3300, 1500, 1250 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 2,28 (3H, s), 4,62 (2H, s), 6,93-7,26 (3H, m).
Preparación 51
Se añadió tetrabromuro de carbono (3,08 g) porción a porción a una disolución de alcohol 4-fluoro-3-metilbencílico (1,3 g) y trifenilfosfina (2,9 g) en cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La disolución se lavó sucesivamente con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con hexano y el precipitado resultante se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano como eluyente para dar bromuro de 4-fluoro-3-metilbencilo (1,28 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 1500, 1250, 1200 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 2,26 (3H, s), 4,45 (2H, s), 6,91-7,26 (3H, m).
Preparación 52
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 50.
Alcohol 3-fluoro-4-metilbencílico
IR (Puro): 3350, 1580, 1510, 1420, 1250 cm^{-1}
Preparación 53
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 51 seguida de una manera similar a la de la Preparación 27.
Ester dietílico de ácido 2-acetilamino-2-(3-fluoro-4-metilbencil)malónico.
IR (Nujol): 3250, 1740, 1630, 1510, 1360 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta), 1,20 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,94 (3H, s); 2,19 (3H, s), 3,40 (2H, s), 4,10 (4H, q, J=7,0 Hz), 6,67-7,23 (3H, m), 8,13 (1H, s).
Masas (APCl): 340 (M+H)^{+}.
Preparación 54
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la primera parte de la Preparación 21.
(1) Dihidrocloruro de (2R)-4-bencil-2-[4-cloro-3-metoxibencil]piperazina
p.f.: 225-230ºC (se descompone)
IR (Puro): 3398, 1460, 1419, 1246, 1030 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta), 2,80-4,60 (11H, m), 3,87 (3H, s), 6,86 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,10 (1H, s), 7,30-7,60 (6H, m), 9,20-10,80 (3H, ancho).
Masas (APCl): 331 (M+H)^{+} (libre)
(2) (3R)-1-Bencil-3-(4-fluoro-3-metoxibencil)piperazina
IR (Puro): 1666, 1608, 1516, 1456, 1419, 1321, 1275, 1217, 1151, 1126, 1034 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 0,60-3,20 (9H, m), 3,58 (2H, s), 3,86 (3H, s), 6,50-7,10 (3H, m), 7,10-7,60 (5H, m).
Masas (APCl): 315 (M+H)^{+}.
(3) (2R)-4-Bencil-2-[3-metoxi-4-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (Puro): 2938, 2809, 1614, 1583, 1506, 1459, 1421 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 1,84-2,16 (2H, m), 2,50-3,01 (7H, m), 3,51 (2H, s), 3,88 (3H, s), 6,83-6,85 (2H, m), 7,25-7,33 (6H, m), 7,47 (1H, d, J=8,2 Hz).
Masas (APCl): 365 (M+H)^{+}.
(4) (2R)-4-Bencil-2-(4-fluoro-3-metilbencil)piperazina
IR (Puro): 1500, 1450, 1320, 1245, 1205, 1120 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta), 1,60-3,52 (14H, m), 6,95-7,40 (8H, m).
Masas (APCl): 299 (M+H)^{+}.
(5) (2R)-4-Bencil-2-(3-fluoro-4-metilbencil)piperazina
IR (Puro): 1575, 1510, 1450, 1320, 1250, 1130, 1110 cm^{-1}.
(6) (2R)-4-Bencil-2-(4-fluorobencil)piperazina
IR (Puro): 2937, 2807, 1508, 1450, 1326, 1135, 827, 742 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 1,87 (1H, t, J=10,4 Hz), 2,14 (1H, dt, J=3,8 y 11,0 Hz), 2,35-2,94 (7H, m), 3,47 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,53 (1H, d, J=13,0 Hz), 6,92-7,32 (9H, m).
Masas (APCl): 285 (M+H)^{+}.
(7) (3R)-1-Bencil-3-(4-clorobencil)piperazina
IR (Puro): 1670, 1491, 1450, 1406, 1360, 1329, 1136, 1093, 1036, 1022 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 1,70-3,80 (11H, m), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20-7,60 (7H, m).
Masas (APCl): 310 (M+H)^{+}.
\newpage
(8) (3R)-1-Bencil-3-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
IR (Puro): 2939, 2810, 1676, 1618 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 1,89 (1H, t, J=10,5 Hz), 2,09 (1H, dt, J=3,9 y 11,0 Hz), 2,55-3,04 (7H, m), 3,49 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,52 (1H, d, J=13,0 Hz), 7,25-7,32 (7H, m), 7,55 (2H, d, J=8,1 Hz).
Masas (APCl): 335 (M+H)^{+}.
(9) Dihidrocloruro de (3R)-1-bencil-3-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
p.f.: 212-225ºC
IR (KBr): 3398, 2673, 1458, 1331 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta), 3,00-4,50 (11H, m), 7,43-7,76 (9H, m).
Masas (APCl): 335 (M+H)^{+} (libre).
Preparación 55
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la última parte de la Preparación 21.
(1) (2R)-4-Bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)piperazina
IR (Puro): 1736, 1643, 1616, 1516, 1462, 1454, 1435, 1425, 1377, 1273, 1103, 1065, 1038 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 0,60-5,20 (14H, m), 6,20-8,60 (11H, m).
Masas (APCl): 555 (M+H)^{+}
(2) (2R)-4-Bencil-1-[3,5-bis(triflurometil)benzoil]-2-[3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]piperazina
IR (Puro): 1643, 1280, 1180, 1137 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta), 2,20-5,20 (14H, m), 6,40-8,00 (11H, m).
Masas (APCl): 605 (M+H)^{+}.
(3) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-metilbencil)-4-bencilpiperazina
IR (Puro): 1640, 1500, 1430, 1380, 1350, 1275, 1130 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta), 2,00-4,83 (14H, m), 6,60-8,21 (11H, m).
Masas (APCl): 539 (M+H)^{+}.
(4) (2R)-1-[3,5-Bis(triflurometil)benzoil]-2-(3-fluoro-3-metilbencil)-4-bencilpiperazina
IR (Puro): 1640, 1430, 1280, 1170, 1130 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta), 2,00-4,90 (11H, m), 2,16 (3H, s), 6,53-8,24 (11H, m).
Masas (APCl): 539 (M+H)^{+}.
Ejemplo 16
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la del Ejemplo 1 usando N,N-diisopropiletilamina en lugar de carbonato de potasio como base.
(1) Hidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoxi-
metil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 160-169ºC
[\alpha]^{27}_{D}: +10,0º (C=0,52, MeOH)
IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1423, 1282 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-5,00 (25H, m), 6,30-7,25 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,17-8,22 (1H, m), 10,13 (1H, s ancho), 11,00-12,00 (2H, m)
Masas (APCl): 624 (M+H)^{+} (libre)
(2) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoxi-
metil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 180-190ºC
[\alpha]^{26,7}_{D}: +13,90º (C=0,5, MeOH)
IR (KBr): 1676, 1645, 1547, 1516, 1464, 1427, 1392, 1387, 1367, 1321, 1282, 1217, 1184, 1136, 1034 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,00-5,40 (28H, m), 6,30-8,30 (6H, m)
Masas (APCl): 622 (M+H)^{+} (libre).
(3) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoxi-
metil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 146-159ºC
[\alpha]^{26,8}_{D}: +10,67º (C=0,239, MeOH)
IR (KBr): 3435, 2656, 2598, 2467, 1647, 1429, 1329, 1282, 1180, 1132, 1068 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,66-5,32 (27H, m), 7,10-8,30 (7H, m)
Masas (APCl): 642 (M+H)^{+} (libre).
(4) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-cloro-3-hidroxibencil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
p.f.: 172-175ºC
[\alpha]^{28,2}_{D}: -4,43º (C=0,305, MeOH)
IR (KBr): 3431, 2999, 1647, 1429, 1281, 1182, 1140 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,60-5,20 (19H, m), 6,32-7,28 (3H, m), 7,42-8,24 (3H, m), 10,12 (1H, ancho)
Masas (APCl): 608 (M)^{+} (libre).
(5) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-cloro-3-hidroxibencil]-4-[2-[(2S)-2-(me-
toximetil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 160-168ºC
[\alpha]^{28,3}_{D}: +14,83º (C=0,30, MeOH)
IR (KBr): 3431, 2586, 1641, 1606, 1462, 1425, 1174, 1130 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-5,20 (25H, m), 3,82 (3H, s), 6,32-7,31 (6H, m), 10,11 (1H, ancho)
Masas (APCl): 586 (M)^{+} (libre).
(6) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
p.f.: 177-182ºC
[\alpha]^{27,3}_{D}: +9,71º (C=0,34, MeOH)
IR (KBr): 3425, 2613, 1641, 1606, 1462, 1425, 1174, 1132 cm^{-1}
\newpage
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=5,8 Hz), 2,60-5,20 (19H, m), 3,82 (3H, m), 6,31-7,32 (6H, m), 9,90 (1H, ancho
Masas (APCl): 570 (M)^{+} (libre).
(7) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-cloro-3-metoxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoxi-
metil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 145-149ºC
[\alpha]^{27}_{D}: +11,0º (C=0,5, MeOH)
IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1423, 1282 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-5,00 (28H, m), 6,53-7,39 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,19 (1H, m)
Masas (APCl): 638 (M+H)^{+} (libre).
(8) (2R)-1-[3-trifluorometil-5-metiltiobenzoil)-2-(4-cloro-3-terc-butildimetilsililoxibencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
IR (Puro): 1680, 1630, 1490, 1420, 1130, 1085 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,18 (6H, s), 1,01 (9H, s), 1,15 (6H, d, J=6,3 Hz), 1,75 (2H, t, J=10,6 Hz), 2,08-5,10 (20H, m), 6,30-8,08 (6H, m)
Masas (API-ES): 700 (M)^{+}.
(9) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
p.f.: 205,0-208,0ºC
[\alpha]^{26,9}_{D}: +14,4º (C=0,25, MeOH)
IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1617, 1517, 1463, 1427, 1278, 1133 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-5,20 (28H, m), 6,60-8,40 (6H, m)
Masas (APCl): 606 (M+H)^{+} (libre).
(10) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-[2-[(2S)-2- (metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
[\alpha]^{26,7}_{D}: +29,52º (C=0,31, MeOH)
IR (KBr): 1643, 1635, 1618, 1606, 1518, 1462, 1419, 1273, 1169, 1132, 1103, 1041 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 0,70-5,40 (31H, m), 6,30-7,50 (6H, m)
Masas (APCl): 584 (M+H)^{+} (libre).
(11) Dihidrocloruro de (2R)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
[\alpha]^{26,3}_{D}: +23,54º (C=0,24, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1612, 1516, 1464, 1423, 1398, 1352, 1315, 1275, 1213, 1173, 1130, 1092, 1055, 1036 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 0,80-5,30 (31H, m), 6,30-7,50 (6H, m)
Masas (APCl): 568 (M+H)^{+} (libre).
(12) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-hidroxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 156-168ºC
[\alpha]^{27,6}_{D}: +5,14º (C=0,36, MeOH)
IR (KBr): 3458, 1647, 1518, 1433, 1282, 1184, 1140 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-5,20 (25H, m), 6,30-7,20 (3H, m), 7,43-8,23 (3H, m), 9,77 (1H, ancho)
Masas (APCl): 608 (M+H)^{+} (libre).
(13) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-hidroxibencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
p.f.: 170-195ºC
[\alpha]^{27}_{D}: +6,77º (C=0,27, MeOH)
IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1519, 1434, 1371, 1282, 1184 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 0,80-5,20 (25H, m), 6,60-8,20 (7H, m), 11,40-11,80 (2H, ancho)
Masas (APCl): 592 (M+H)^{+} (libre).
(14) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3,4-difluorobencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 196-198ºC
[\alpha]^{27}_{D}: +8,3º (C=0,5, MeOH)
IR (KBr): 3365, 2590, 2475, 1645, 1520, 1440, 1280 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,73-5,07 (22H, m), 3,27 (3H, s), 6,88-8,21 (6H, m)
Masas (APCl): 610 (M+H)^{+} (libre).
(15) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3,4-difluorobencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
p.f.: 223-228ºC
[\alpha]^{27}_{D}: +5,1º (C=0,5, MeOH)
IR (KBr): 3435, 3390, 2600, 2495, 1650, 1520, 1435, 1280 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,45 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,60-5,20 (19H, m), 6,80-8,28 (6H, m)
Masas (APCl): 594 (M+H)^{+} (libre).
(16) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-metoxi-4- (trifluorometil)bencil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
p.f.: 160,0-170,0ºC
[\alpha]^{27}_{D}: +17,16º (C=0,44, MeOH)
IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1648, 1623, 1587, 1511, 1463, 1280, 1132 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-5,20 (28H, m), 6,40-8,20 (6H, m)
Masas (APCl): 656 (M+H)^{+} (libre).
(17) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 135-140ºC
[\alpha]^{27}_{D}: +20,3º (C=0,15, MeOH)
IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1623, 1463, 1423, 1321, 1128, 1045 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,80-5,20 (31H, m), 6,60-8,20 (6H, m), 10,60-12,20 (2H, ancho)
Masas (APCl): 634 (M+H)^{+} (libre).
(18) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
p.f.: 125-135ºC
[\alpha]^{27}_{D}: +35,0º (C=0,18, MeOH)
IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1623, 1511, 1463, 1423, 1351, 1274, 1128 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-5,20 (31H, m), 6,50-8,20 (6H, m), 11,20-11,80 (2H, ancho)
Masas (APCl): 618 (M+H)^{+} (libre).
(19) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-fluoro-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 148-160ºC
[\alpha]^{26,5}_{D}: -2,25º (C=0,222, MeOH)
IR (KBr): 3435, 2621, 2593, 2465, 1645, 1514, 1429, 1363, 1324, 1282, 1184, 1140 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,20 (3H, s), 2,64-5,28 (25H, m), 6,62-8,28 (6H, m)
Masas (APCl): 606 (M+H)^{+} (libre).
(20) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 151-156ºC
[\alpha]^{27}_{D}: +2,96º (C=0,355, MeOH)
IR (KBr): 3435, 2941, 1647, 1510, 1281, 1184, 1138 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,10-2,21 (3H, m), 2,65-5,25 (25H, m), 6,70-8,30 (6H, m)
Masas (APCl): 606 (M+H)^{+} (libre).
(21) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
p.f.: 148-159ºC
[\alpha]^{27}_{D}: +10,60º (C=0,25, MeOH)
IR (KBr): 3437, 1645, 1516, 1427 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,1 Hz), 6,60-5,30 (19H, m), 7,25-8,19 (7H, m)
Masas (APCl): 626 (M+H)^{+} (libre).
(22) Dihidrocloruro de (2R)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
p.f.: 126-155ºC
[\alpha]^{26}_{D}: +20,60º (C=0,25, MeOH)
IR (KBr): 3460, 1645, 1464 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,80-5,30 (25H, m), 3,82 (3H, s), 6,31-7,80 (7H, m)
Masas (APCl): 604 (M+H)^{+} (libre).
(23) Dihidrocloruro de (2R)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
p.f.: 139-151ºC
[\alpha]^{27}_{D}: +19,00º (C=0,25, MeOH)
IR (KBr): 3435, 1645, 1464, 1423 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,60-5,30 (19H, m), 3,82 (3H, s), 6,30-7,80 (7H, m)
Masas (APCl): 588 (M+H)^{+} (libre).
(24) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-clorobencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 92-120ºC
[\alpha]^{27,7}_{D}: +5,18º (C=0,28, MeOH)
IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1547, 1539, 1516, 1498, 1489, 1477, 1464, 1454, 1427, 1392, 1387, 1367, 1281, 1182, 1138, 1101 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,00-5,40 (25H, m), 6,80-8,40 (7H, m)
Masas (APCl): 608 (M+H)^{+} (libre).
(25) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-2-(4-clorobencil)piperazina
p.f.: 150-175ºC (se descompone)
[\alpha]^{27,4}_{D}: -2,86º (C=0,28, MeOH)
IR (KBr): 1693, 1687, 1645, 1514, 1508, 1498, 1489, 1464, 1454, 1429, 1329, 1281, 1182, 1142, 1099, 1038 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,1 Hz), 1,80-5,40 (19H, m), 6,80-8,30 (7H, m)
Masas (APCl): 592 (M+H)^{+} (libre).
(26) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metoxi-5-(tri-
fluorometil)bencil]piperazina
p.f.: 70-90ºC
[\alpha]^{28,2}_{D}: +13,00º (C=0,227, MeOH)
IR (KBr): 1643, 1606, 1514, 1508, 1496, 1423, 1387, 1350, 1315, 1271, 1242, 1174, 1130, 1097, 1051 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,50-5,40 (28H, m), 6,30-7,60 (7H, m)
Masas (APCl): 570 (M+H)^{+} (libre).
(27) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 90-120ºC
[\alpha]^{27,9}_{D}: +10,80º (C=0,25, MeOH)
IR (KBr): 1676, 1645, 1606, 1516, 1498, 1464, 1423, 1387, 1381, 1377, 1350, 1317, 1271, 1242, 1209, 1174, 1130, 1095, 1051 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,40-5,40 (22H, m), 6,30-7,60 (7H, m)
Masas (APCl): 554 (M+H)^{+} (libre).
\newpage
(28) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-2-(4-fluorobencil)piperazina
p.f.: 89,0-110,2ºC
[\alpha]^{28}_{D}: +7,80º (C=0,25, MeOH)
IR (KBr): 1644, 1513, 1282, 1182, 1137 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,13 (6H, d, J=6,05 Hz), 2,73-4,55 (19H, m), 7,00-8,17 (7H, m)
Masas: 576 (M+H)^{+} (libre).
(29) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-fluorobencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 109,5-119,2ºC
[\alpha]^{26,8}_{D}: +24,73º (C=0,46, MeOH)
IR (KBr): 1643, 1513, 1463, 1423, 1172, 1130, 1101 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,73-4,10 (24H, m), 3,26 (3H, s); 3,87 (3H, s), 6,45-7,41 (7H, m)
Masas: 554 (M+H)^{+} (libre).
(30) Dihidrocloruro de (2R)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-2-(4-fluorobencil)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 70,3-85,2ºC
[\alpha]^{27,2}_{D}: +19,03º (C=0,49, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1513, 1463, 1423, 1174, 1130 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,03 y 1,14 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,89-5,10 (19H, m), 3,83 (3H, s), 6,46-7,40 (7H, m)
Masas: 538 (M+H)^{+} (libre).
(31) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]-4-[2-[(2R)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
IR (Puro): 1643, 1508, 1435, 1381, 1354, 1331, 1279, 1130, 1101, 1012 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,90-5,60 (37H, m), 6,20-8,20 (6H, m)
Masas (APCl): 692 (M+H)^{+}.
(32) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino]etil]-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]piperazina
IR (Puro): 1643, 1583, 1508, 1435, 1379, 1356, 1329, 1279, 1132, 1099, 1012 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,01 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,90-5,50 (31H, m), 6,20-8,20 (6H, m)
Masas (APCl): 676 (M+H)^{+}.
(33) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-3,5-dimetilmorfolino)etil]-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]piperazina
IR (Puro): 1643, 1583, 1508, 1452, 1435, 1406, 1379, 1356, 1325, 1277, 1099, 1012 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,51-5,70 (37H, m), 6,10-8,20 (6H, m)
Masas (APCl): 676 (M+H)^{+}.
\newpage
(34) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-[(2-metoxietoxi)metoxi]-4-metilbencil]-4-[3-[(2S)-2-(me-
toximetil)morfolino]propil]piperazina
IR (Puro): 1643, 1583, 1508, 1437, 1406, 1379, 1354, 1331, 1279, 1097, 1014 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,60-5,40 (39H, m), 6,30-7,90 (6H, m)
Masas (APCl): 706,3 (M+H)^{+}, 728,3 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 7
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la del Ejemplo 1.
(1) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-fluorobencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 129-133ºC
[\alpha]^{28,0}_{D}: +6,96º (C=0,28, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1516, 1281, 1182, 1138 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,70-5,20 (25H, m), 7,00-8,22 (7H, m)
Masas (APCl): 592 (M+H)^{+} (libre)
(2) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(2-naftilmetil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 145-148ºC
[\alpha]^{28,9}_{D}: -16,6º (C=0,49, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1429, 1281, 1182, 1134 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,80-5,40 (25H, m), 7,05-8,20 (10H, m)
Masas (APCl): 624 (M+H)^{+} (libre)
Ejemplo 8
A una disolución de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-terc-butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (651,9 mg) en tetrahidrofurano (6,5 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (disolución 1M en tetrahidrofurano, 0,85 ml) a 5ºC. Después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 65 ml, metanol:diclorometano = 3:97) para dar un aceite (381,5 mg). A la disolución del aceite en metanol (3 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 2,17M en metanol (1,43 ml), y la mezcla se concentró para dar dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina en forma de sólido. El sólido se recristalizó con una mezcla de acetona (4,55 ml) y agua (13,9 \mul) a temperatura ambiente y a continuación a 0ºC y se secó a presión reducida a 45ºC para dar el producto puro (393,9 mg) en forma de un polvo.
p.f.: 206-224,5ºC
IR (KBr): 1635 cm^{-1}
RMN (D_{2}O, \delta): 2,16 (3H, s), 2,60-5,30 (22H, m), 3,40 (3H, s), 6,30-8,10 (6H, m)
Masas (APCl): 604 (M+H)^{+} (libre).
Ejemplo 9
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la del Ejemplo 8.
(1) Dihidrocloruro de (2R)-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-nitro-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 181-185ºC
[\alpha]^{23}_{D}: +24,00º (C=0,25, MeOH)
IR (KBr): 1641 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,08 (3H, s), 2,80-5,10 (25H, m), 6,18-8,55 (6H, m)
Masas (APCl): 581 (M+H)^{+} (libre)
(2) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3-dimetilamino-5-(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 182-186ºC
[\alpha]^{23}_{D}: +27,00º (C=0,25, MeOH)
IR (KBr): 1643 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,06 (3H, s), 2,94 (6H, s ancho), 2,70-5,20 (25H, m), 6,24-7,00 (6H, m)
Masas (APCl): 579 (M+H)^{+} (libre).
(3) Dihidrocloruro de (2R)-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metilamino-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 159-170ºC
[\alpha]^{22}_{D}: +23,60º (C=0,125, MeOH)
IR (KBr): 3433, 3400, 1643 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,06 (3H, s), 2,68 (3H, s ancho), 2,80-5,10 (25H, m), 6,10-7,00 (6H, m)
Masas (APCl): 565,37 (M+H)^{+} (libre)
(4) Dihidrocloruro de (2R)-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-(pirrol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 159-170ºC
[\alpha]^{24}_{D}: +1,20º (C=0,125, MeOH)
IR (KBr): 3433, 3400, 1636, 1494 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,05 (3H, s), 2,80-5,10 (25H, m), 6,10-8,02 (10H, m)
Masas (APCl): 601,4 (M+H)^{+} (libre).
(5) Dihidrocloruro de (2R)-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 160-169ºC
[\alpha]^{24}_{D}: +6,80º (C=0,125, MeOH)
IR (KBr): 3430, 3400, 1643, 1641 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,07 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,93 (3H, s ancho), 2,40-4,10 (22H, m), 6,10-7,40 (6H, m)
Masas (APCl): 566 (M+H)^{+} (libre).
(6) Dihidrocloruro de (2R)-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metiltio-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 154-168ºC
[\alpha]^{24}_{D}: +5,87º (C=0,125, MeOH)
IR (KBr): 3431, 3400, 1639 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,09 (3H, s), 3,27 (3H, s), 2,40-5,10 (25H, m), 6,17-7,60 (6H, m)
Masas (APCl): 582 (M+H)^{+} (libre)
(7) Dihidrocloruro de (2R)-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metilsulfonil-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 173,5-178,0ºC
[\alpha]^{25}_{D}: -19,07º (C=0,125, MeOH)
IR (KBr): 3437, 3402, 1645 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,08 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,20-5,10 (22H, m), 6,21-8,31 (6H, m)
Masas (APCl): 614 (M+H)^{+} (libre).
(8) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3-dimetilsulfamoil-5-(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 153,5-160ºC
[\alpha]^{25}_{D}: -15,60º (C=0,125, MeOH)
IR (KBr): 3400, 1643, 1516 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,07 (3H, s), 2,66 (6H, s); 2,40-5,20 (25H, m), 6,18-8,01 (6H, m)
Masas (APCl): 643,36 (M+H)^{+} (libre).
(9) Dihidrocloruro de (2R)-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metilsulfamoil-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 120-187ºC
[\alpha]^{25}_{D}: -15,07º (C=0,125, MeOH)
IR (KBr): 1643 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,07 (3H, s), 2,60-5,10 (28H, m), 6,17-8,10 (6H, m)
Masas (APCl): 629 (M+H)^{+} (libre).
(10) Dihidrocloruro de (2R)-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-(1-pirrolidinilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 125-177ºC
[\alpha]^{24}_{D}: -11,10º (C=0,25, MeOH)
IR (KBr): 1645 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,60-1,76 (4H, m), 2,07 (3H, s), 2,49-5,20 (29H, m), 6,20-8,02 (6H, m)
Masas (APCl): 669 (M+H)^{+} (libre).
(11) Dihidrocloruro de (2R)-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-(morfo-
linosulfonil)-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 130-175ºC
[\alpha]^{25}_{D}: -8,60º (C=0,25, MeOH)
IR (KBr): 1645 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,08 (3H, s), 2,60-5,10 (33H, m), 6,20-8,01 (6H, m)
Masas (APCl): 685 (M+H)^{+} (libre).
\global\parskip0.950000\baselineskip
(12) Trihidrocloruro de (2R)-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-(4-piridil)-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 169-173ºC
[\alpha]^{28}_{D}: -1,60º (C=0,125, MeOH)
IR (KBr): 1635 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,91-2,04 (3H, m), 2,84-5,20 (25H, m), 6,17-8,37 (8H, m), 8,96 (2H, d, J=5,9 Hz)
Masas (APCl): 613 (M+H)^{+} (libre).
(13) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3-trifluorometil-5-(metiltio)benzoil]-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
p.f.: 162-178ºC
[\alpha]^{26,2}_{D}: +6,42º (C=0,226, MeOH)
IR (KBr): 3400, 2665, 2600, 2488, 1643, 1425, 1331, 1311, 1174, 1130, 1043 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}-D_{2}O, \delta): 1,17 (6H, d, J=6,2 Hz), 2,40-5,20 (21H, m), 6,26-7,70 (6H, m)
Masas (APCl): 586 (M+H)^{+} (libre), 552.
(14) (2R)-1-[3-(2,5-Dimetilpirrol-1-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
IR (KBr): 1637 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,05 (3H, s), 2,30 (6H, s), 1,78-4,80 (25H, m), 6,05 (2H, s), 6,00-9,17 (6H, m)
Masas (APCl): 693 (M+H)^{+}.
Ejemplo 10
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la del Ejemplo 3.
(1) Dihidrocloruro de (2R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2R)-2-(metoxi-
metil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 225-235ºC
[\alpha]^{26,6}_{D}: -13,02º (C=0,315, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1425, 1365, 1321, 1281, 1190, 1134, 1001 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,08 (3H, s), 2,50-5,20 (25H, m), 6,00-8,30 (6H, m)
Masas (APCl): 604 (M+H)^{+} (libre).
(2) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino]etil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina
p.f.: 240-250ºC
[\alpha]^{26,7}_{D}: +10,24º (C=0,21, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1427, 1387, 1365, 1327, 1281, 1184, 1136, 1041 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,00-1,60 (6H, m), 2,08 (3H, s), 2,30-5,20 (19H, m), 6,10-8,30 (6H, m)
Masas (APCl): 588 (M+H)^{+} (libre).
(3) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-3,5-dimetilmorfolino)etil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina
p.f.: 210-220ºC
\global\parskip0.990000\baselineskip
[\alpha]^{25,2}_{D}: -9,81º (C=0,26, MeOH)
IR (KBr): 1676, 1643, 1533, 1516, 1454, 1425, 1387, 1367, 1327, 1281, 1236, 1182, 1134, 1057 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 0,80-5,30 (28H, m), 6,10-8,40 (6H, m)
Masas (APCl): 588 (M+H)^{+} (libre).
(4) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[3-[(2S)-2-(me-
toximetil)morfolino]propil]piperazina
p.f.: 150-170ºC
[\alpha]^{25}_{D}: -10,50º (C=0,30, MeOH)
IR (KBr): 1678, 1655, 1649, 1531, 1514, 1454, 1446, 1429, 1392, 1387, 1365, 1327, 1321, 1282, 1186, 1136 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,60-5,30 (30H, m), 5,90-8,50 (6H, m)
Masas (APCl): 618 (M+H)^{+} (libre).
Ejemplo 11
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 41.
(1) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-terc-butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,09 (9H, s), 1,89-4,90 (22H, m), 2,35 (3H, s), 3,38 (3H, s), 6,10-7,92 (16H, m)
Masas (ESI+): 842,4 (M+H)^{+}.
(2) (2R)-2-(3-terc-Butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-nitro-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (Puro): 1641 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,09 (9H, s), 2,37 (3H, s), 1,89-4,80 (22H, m), 3,35 (3H, s), 6,00-8,40 (16H, m)
Masas (ESI+): 819 (M+H)^{+}
(3) (2R)-2-(3-terc-Butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-1-[3-dimetilamino-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
IR (KBr): 1641, 1608 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,50 (9H, s), 2,25 (3H, s ancho), 2,95 (6H, s ancho), 3,35 (3H, s), 1,80-4,80 (22H, m), 6,05-7,80 (16H, m)
Masas (ESI+): 817,4 (M+H)^{+}.
(4) (2R)-2-(3-terc-Butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metilamino-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (KBr): 1614 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,03 (9H, s), 1,70-4,80 (28H, m), 2,26 (3H, s ancho), 6,00-7,70 (16H, m)
Masas (ESI+): 803,4 (M+H)^{+}, 825,3 (M+Na)^{+}.
(5) (2R)-2-(3-terc-Butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-(1-pirrolil)-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (KBr): 1643 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,00-1,04 (9H, m), 1,70-4,80 (28H, m), 6,00-8,00 (20H, m)
Masas (ESI+): 839,4 (M+H)^{+}, 861,4 (M+Na)^{+}.
(6) (2R)-2-(3-terc-Butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (KBr): 2939, 1643, 1512, 1462, 1423 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,04 (9H, s), 2,22 (3H, s), 1,71-4,60 (28H, m), 5,99-7,75 (16H, m)
Masas (ESI+): 804,4 (M+H)^{+}, 826,3 (M+Na)^{+}.
(7) (2R)-2-(3-terc-Butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metiltio-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (KBr): 2933, 1641, 1510, 1421 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,04 (9H, s), 2,29 (3H, s), 3,18 (3H, s), 1,70-4,70 (25H, m), 6,00-7,80 (16H, m)
Masas (ESI+): 820,3 (M+H)^{+}, 842,3 (M+Na)^{+}.
(8) (2R)-2-(3-terc-Butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metilsulfonil-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (KBr): 1643 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,03 (9H, s ancho), 1,72-4,60 (28H, m), 2,28 (3H, s ancho), 6,02-8,28 (16H, m)
Masas (ESI+): 852,3 (M+H)^{+}, 874,3 (M+Na)^{+}.
(9) (2R)-2-(3-terc-butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-1-[3-dimetilsulfamoil-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
IR (KBr): 1639 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,04 (9H, s), 1,71-4,70 (31H, m), 2,28 (3H, s ancho), 6,04-8,00 (16H, m)
Masas (ESI+): 881,4 (M+H)^{+}, 904,3 (M+Na)^{+}.
(10) (2R)-2-(3-terc-Butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metilsulfamoil-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (KBr): 1643 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,04-1,05 (9H, m), 1,70-4,60 (28H, m), 2,28 (3H, s ancho), 6,03-8,07 (16H, m)
Masas (ESI+): 867,3 (M+H)^{+}.
(11) (2R)-2-(3-terc-Butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-(pirroli-
dinosulfonil)-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (KBr): 1643 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,09 (9H, s), 1,75-1,82 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,05-4,80 (29H, m), 6,00-8,65 (16H, m)
Masas (ESI+): 907 (M+H)^{+}.
(12) (2R)-2-(3-terc-Butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-(morfoli-
nosulfonil)-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (KBr): 1645 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,09 (9H, s), 2,35 (3H, s), 2,46-4,80 (33H, m), 6,00-8,56 (16H, m)
Masas (ESI+): 923,4 (M+H)^{+}.
(13) (2R)-2-(3-terc-Butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-(4-piridil)-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (KBr): 1645 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,99-1,02 (9H, m), 1,80-4,80 (28H, m), 6,00-8,16 (18H, m), 8,70 (2H, d, J=5,6 Hz)
Masas (ESI+): 851,4 (M+H)^{+}, 873,3 (M+Na)^{+}.
(14) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil-4-[2-[(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-nitro-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 133,3-136,2ºC
[\alpha]^{26}_{D}: +5,62º (C=0,61, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1547, 1327, 1182, 1143 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,02 y 1,14 (6H, d, J=6,2 Hz), 2,71-4,53 (19H, m), 6,95-8,52 (7H, m)
Masas: 569 (M)^{+} (libre).
(15) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-metilamino-5-(trifluoro-
metil)benzoil]piperazina
p.f.: 245,6-248,7ºC
[\alpha]^{26,4}_{D}: +21,44º (C=0,26, MeOH)
IR (KBr): 1612, 1494, 1427, 1182, 1143, 1095 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,68 (3H, s), 3,20-4,30 (19H, m), 6,14-7,47 (7H, m)
Masas: 553 (M)^{+} (libre).
(16) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil-1-[3-dimetilamino-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
p.f.: 148,2-153,3ºC
[\alpha]^{26,6}_{D}: +19,82º (C=0,36, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1464, 1425, 1182, 1138 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,94 (6H, s), 3,40-4,20 (19H, m), 6,20-7,38 (7H, m)
Masas: 567 (M)^{+} (libre).
(17) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-metiltio-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 138,4-142,5ºC
[\alpha]^{26,6}_{D}: +7,55º (C=0,26, MeOH)
IR (KBr): 1643, 1417, 1330, 1176, 1128, 1099 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,02 y 1,15 (6H, d, J=6,2 Hz), 2,54 (3H, s), 2,71-3,99 (19H, m), 6,69-7,91 (7H, m)
Masas: 570 (M)^{+} (libre).
(18) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-metanosulfonil-5-(tri-
fluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 138,4-142,5ºC
[\alpha]^{26,7}_{D}: +7,55º (C=0,26, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1462, 1423, 1328, 1303, 1182, 1144 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,16 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,55-4,05 (19H, m), 3,38 (3H, s), 6,98-8,32 (7H, m)
Masas: 602 (M)^{+} (libre).
(19) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-dimetilaminosulfonil-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 209,6-213,7ºC
[\alpha]^{26,5}_{D}: +4,44º (C=0,31, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1461, 1423, 1344, 1173, 1146, 1133 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,17 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,66 (6H, s), 3,00-4,46 (19H, m), 7,03-8,00 (7H, m)
Masas: 631 (M)^{+} (libre).
(20) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-(1-pirolil)-5-(tri-
fluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 152,7-157,9ºC
[\alpha]^{26,2}_{D}: +5,96º (C=0,55, MeOH)
IR (KBr): 1345, 1496, 1178, 1130 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=5,9 Hz), 2,70-4,20 (19H, m), 6,34 (2H, s), 6,96-7,91 (9H, m)
Masas: 589 (M)^{+} (libre).
(21) Trihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-(4-pirrolil)-5-(tri-
fluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 287,7-289,1ºC
[\alpha]^{26,9}_{D}: -3,00º (C=0,36, MeOH)
IR (KBr): 1641, 1635, 1427, 1270, 1178, 1130 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,08 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,73-5,15 (19H, m), 6,94-8,97 (11H, m)
Masas: 601 (M)^{+} (libre).
(22) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
p.f.: 136,4-141,0ºC
[\alpha]^{26,8}_{D}: +1,06º (C=0,45, MeOH)
IR (KBr): 1644, 1417, 1326, 1178, 1135, 1095 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,02 y 1,15 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,60-4,12 (19H, m), 6,93-7,96 (7H, m)
Masas: 560 (M)^{+} (libre).
(23) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 80,1-82,5ºC
[\alpha]^{27,0}_{D}: +3,54º (C=0,30, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1427, 1344, 1178, 1136, 1091 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,16 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,60-4,53 (19H, m), 6,78-7,78 (7H, m)
Masas: 542 (M)^{+} (libre).
\newpage
(24) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-metil-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
p.f.: 82,3-88,2ºC
[\alpha]^{26,5}_{D}: +4,05º (C=0,315, MeOH)
IR (KBr): 1643, 1635, 1425, 1174, 1128 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,32-4,10 (22H, m), 6,68-7,57 (7H, m)
Masas: 539 (M+H)^{+} (libre).
(25) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-1-(3,5-diclorobenzoil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
p.f.: 140,1-143,8ºC
[\alpha]^{25,7}_{D}: +3,25º (C=0,55, MeOH)
IR (KBr): 1643, 1452, 1446, 1409, 1330, 1277, 1092, 1036 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,2 Hz), 2,72-4,15 (19H, m), 6,56-7,64 (7H, m)
Masas: 524 (M)^{+} (libre).
(26) (2R)-2-(3-terc-Butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-1-[3-(2,5-dimetilpirrol-1-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2- (metoximetil)morfolino]etil]piperazina
IR (KBr): 1643 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,04 (9H ,s), 2,30 (6H, s ancho), 2,30 (3H, s ancho), 1,91-4,60 (25H, m), 6,05 (2H, s), 6,60-7,98 (16H, m)
Masas (ESI+): 931,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 12
A una suspensión agitada de dihidrobromuro de 2-[3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]piperazina (109 mg), yoduro de potasio (109 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió hidrocloruro de (2R)-4-(2-cloroetil)-2-(metoximetil)morfolina (29 mg) a 5ºC en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche. A la suspensión agitada anterior se añadió cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo (118 mg) a 5ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio. El tratamiento usual seguido de cromatografía flash en gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol (60:15) dio el producto, que se disolvió en acetato de etilo y se trató con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para dar dihidrocloruro de 1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (22 mg) en forma de polvo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,80-5,20 (28H, m), 6,60-8,50 (8H, m)
Masas (APCl): 672 (M+H)^{+} (libre).
Ejemplo 13
Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (0,50 g) se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacío para dar (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (0,437 mg). A una disolución del compuesto obtenido en cloruro de metileno se añadió 4-(dimetilamino)piridina (9 mg) y anhídrido tríflico (0,22 ml) sucesivamente con enfriamiento en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, se añadió disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla, y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y gel de sílice (1,1 g) y se evaporó a vacío para dar (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-metil-3-trifluorometanosulfoniloxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (358 mg) en forma de un aceite.
IR (Puro): 1645, 1425, 1280, 1210, 1135 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,90-5,14 (28H, m), 6,60-8,20 (6H, m)
Masas (APCl): 736 (M+H)^{+}.
Preparación 55A
Una mezcla de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-metil-3-trifluorometanosulfoniloxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (0,10 g), benzofenona-imina (30,5 mg), carbonato de cesio (62 mg), acetato de paladio (3 mg) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (12,7 mg) en tolueno se agitó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 22 horas. Después de enfriar, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (NH-DM1020, Fuji Silysia Chemical Ltd.) con una mezcla de hexano y acetato de etilo (3:1) como eluyente para dar (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-(difenilmetilenamino)-4-metilbencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (75 mg) en forma de un aceite.
[\alpha]^{23,7}_{D}: -63,51º (C=0,222, MeOH)
IR (Puro): 2620, 1625, 1435 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,86-4,84 (28H, m), 6,00-7,95 (16H, m)
Masas (APCl): 767 (M+H)^{+}.
Ejemplo 14
Una disolución de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-(difenilmetilenamino)-4-metilbencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (65 mg) en metanol se sometió a hidrogenolisis (presión de 3 atm. de hidrógeno) usando 10% de paladio sobre carbono (6 mg, 50% de humedad) a 50ºC durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a vacío. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (NH-DM1020, Fuji Silysis Chemical Ltd.) con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1:1) como eluyente para dar (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-amino-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (18 mg). A una disolución del compuesto obtenido en metanol se añadió cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (0,05 ml) y la mezcla se evaporó a vacío para dar trihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-amino-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (20 mg).
p.f.: 180-186ºC
[\alpha]^{24,4}_{D}: +9,41º (C=0,085, MeOH)
IR (KBr): 3435, 2600, 1645, 1514, 1454, 1429, 1365, 1282, 1182, 1105 cm^{-1}
RMN (D_{2}O, \delta): 2,20-5,35 (28H, m), 6,80-8,30 (6H, m)
Masas (APCl): 604 (M+H)^{+} (libre).
Ejemplo 15
A una disolución de (2R)-1[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-metil-3-[[(2,5-dioxopirrolidino)metil]amino]bencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (0,14 g) en dimetilsulfóxido (0,42 ml) se añadió borohidruro de sodio (10 mg) y se agitó todo a 80ºC durante 15 horas. Después de enfriar, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno y metanol (de 30:1 a 10:1) como eluyente para dar (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-metil-3-(metilamino)bencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (37 mg) y (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-metil-3-[[(5-hidroxi-2-oxopirrolidino)metil]amino]bencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (45 mg), respectivamente. Cada compuesto se convirtió en su trihidrocloruro de una manera convencional.
Trihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-metil-3-(metilamino)bencil]-4-[2-[(2S)-2-(me-
toximetil)morfolino]etil]piperazina.
p.f.: 156-163ºC
[\alpha]^{25,9}_{D}: -1,79º (C=0,003, MeOH)
IR (KBr): 3425, 2669, 2605, 2451, 1647, 1516, 1462, 1429, 1281, 1134, 1105 cm^{-1}
RMN (D_{2}O, \delta): 2,05-5,57 (31H, m), 6,74-8,25 (6H, m)
Masas (APCl): 617 (M+H)^{+} (libre), 581.
Ejemplo 16
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 55A.
(1) Trihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-metil-3-pirrolidinobencil)-4-[2-[(2S)-2-(me-
toximetil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 160-165ºC
[\alpha]^{24,6}_{D}: +20,83º (C=0,108, MeOH)
IR (KBr): 3438, 2665, 2586, 2482, 1645, 1516, 1454, 1429, 1282, 1182, 1138, 1105 cm^{-1}
RMN (D_{2}O, \delta): 2,05-5,50 (36H, m), 6,74-8,30 (6H, m)
Masas (APCl): 657 (M+H)^{+} (libre), 588.
(2) Trihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-metil-3-morfolinobencil)-4-[2-[(2S)-2-(me-
toximetil)morfolino]etil]piperazina
p.f.: 150-170ºC
[\alpha]^{24,7}_{D}: -4,48º (C=0,067, MeOH)
IR (KBr): 3437, 2667, 2576, 2457, 1645, 1514, 1454, 1429, 1282, 1182, 1136 cm^{-1}
RMN (D_{2}O, \delta): 2,15-5,50 (36H, m), 6,74-8,30 (6H, m)
Masas (APCl): 673 (M+H)^{+} (libre), 588.
Ejemplo 17
A una disolución de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-amino-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (132 mg) en cloruro de metileno se añadió 4-(dimetilamino)piridina (2 mg) y anhídrido trifluoroacético (0,05 ml) sucesivamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó a vacío y al residuo se añadió acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno y metanol (25:1) como eluyente para dar (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-metil-3-(trifluoroacetilamino)bencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (134 mg)
Masas (APCl): 699 (M+H)^{+}.
Ejemplo 18
A una disolución de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-metil-3-(trifluoroacetilamino)bencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (131 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió hidruro de sodio (10 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Se añadió yoduro de metilo (28 mg) a la mezcla y se agitó todo a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió salmuera a la mezcla y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por HPLC para dar (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-metil-3-(N-metil-N-trifluoroacetilamino)bencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (31 mg) en forma de un aceite. El compuesto obtenido se convirtió en su dihidrocloruro de una manera convencional.
[\alpha]^{27,3}_{D}: -10,94º (C=0,032, MeOH)
IR (KBr): 3425, 1695, 1647, 1282, 1207, 1180, 1140, 1101 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,95-5,32 (31H, m), 6,75-8,34 (6H, m)
Masas (APCl): 713 (M+H)^{+} (libre).
Ejemplo 19
Una suspensión de (2R)-1-[3,5-dimetilpirrol-1-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (160,6 mg) en ácido clorhídrico 6N (10 ml) se agitó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla se vertió en disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos combinados se extrajeron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite (163,4 mg). El aceite se disolvió en acetato de etilo (1,6 ml), a continuación se añadió sucesivamente a la disolución a temperatura ambiente cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (0,17 ml) y hexano (50 ml). El polvo resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar dihidrocloruro de (2R)-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-sulfamoil-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina (149,3 g) en forma de un polvo.
p.f.: 166-206ºC
[\alpha]^{25}_{D}: -11,93º (C=0,25, MeOH)
IR (KBr): 3431, 3402, 1641 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,08 (3H, s), 2,60-5,20 (25H, m), 6,18-9,20 (6H, m)
Masas (APCl): 615 (M+H)^{+} (libre).
Preparación 56
A una disolución de (3R)-1-bencil-3-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina (840 mg) en una mezcla de 1,4-dioxano (7,5 ml), agua (5 ml), y ácido clorhídrico 1N (2,8 ml) se añadió sucesivamente una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (740 mg) en 1,4-dioxano (2,5 ml) en disolución de hidróxido de sodio 2N (1,9 ml) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, se añadió a la disolución una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (123 mg) en 1,4-dioxano, y se agitó a 0ºC durante 2 horas. La mezcla se ajustó a pH 7-8 con ácido clorhídrico 1N (0,99 ml) y se extrajo con diclorometano (x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite (1,74 g), que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 50 ml, acetato de etilo:hexano (1:5-1:4)) para dar (2R)-4-bencil-1-terc-butoxicarbonil-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina (1,08 g) en forma de una espuma.
IR (Puro): 1664 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,40 (9H, s), 1,92 (1H, dd, J=3,8 y 11,4 Hz), 2,15 (3H, s), 2,05-2,20 (1H, m), 2,64-3,10 (4H, m), 3,19 (1H, dt, J=3,5 y 12,6 Hz), 3,25 (1H, d, J=12,8 Hz), 3,59 (1H, d, J=12,8 Hz), 3,80-4,15 (2H, m), 4,77 (1H, s ancho), 6,15 (1H, s ancho), 6,55 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,26-7,37 (5H, m)
Masas (APCl): 397 (M+H)^{+}.
Preparación 57
A una disolución de (2R)-1-terc-butoxicarbonil-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina (7,73 g) y 4-dimetilaminopiridina (620 mg) en diclorometano (90 ml) se añadió sucesivamente trietilamina (15,82 ml) y cloruro de terc-butildifenilsililo (26,24 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a reflujo durante 27,5 horas, se añadió agua (200 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml, 50 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a presión reducida para dar aceite en bruto. El aceite se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 500 ml, metanol:diclorometano = 5:95) para dar (2R)-1-terc-butoxicarbonil-2-(3-terc-butildifenilsililoxi-4-metilbencil)piperazina (12,07 g) en forma de un sólido.
p.f.: 64,5-65,5ºC
IR (KBr): 2962, 2933, 1693 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,07-1,09 (9H, m), 1,26-1,50 (9H, m), 2,00-3,80 (9H, m), 2,36 (3H, s), 6,13-6,20 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,26-7,34 (6H, m), 7,65-7,73 (4H, m)
Masas (APCl): 545 (M+H)^{+}.
Preparación 58
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 1 usando N,N-diisopropiletilamina en lugar de carbonato de potasio como base.
(1) (2R)-1-terc-Butoxicarbonil-2-(3-terc-butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-((2S)-2-metoximetilmorfolino)etil]piperazina
IR (Puro): 1695 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,10 (9H, s), 1,21 (9H, s), 1,60-3,00 (17H, m), 2,34 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,37-4,00 (5H, m), 6,23 (1H, s), 6,64 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,38 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,34-7,42 (6H, m), 7,66-7,73 (4H, m)
Masas (ESI): 702 (M+H)^{+}.
(2) (2R)-1-terc-Butoxicarbonil-2-(4-clorobencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
IR (Puro): 1693, 1410, 1367, 1087 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,16 (6H, d, J=6,3 Hz), 1,38 (9H, s), 1,76 (1H, t, J=11,0 Hz), 2,03 (2H, m), 2,51 (4H, m), 2,60-3,20 (8H, m), 3,50-4,15 (4H, m), 7,12-7,27 (4H, m)
Masas (ESI): 452 (M+).
(3) (2R)-1-(terc-Butoxicarbonil-2-(4-clorobencil)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-il)etil]piperazina
[\alpha]^{27,2}_{D}: +4,89º (C=0,32, MeOH)
IR (Puro): 2970, 2930, 2810, 1690, 1580 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (9H, s), 1,9-2,2 (2H, m), 2,4-3,3 (13H, m), 3,67 (2H, s), 3,8-4,3 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J=4,7 y 7,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,40 (1H, d, J=4,7 Hz)
Masas (APCl): 471 (M+H)^{+}.
Preparación 59
A una disolución de (2R)-1-terc-butoxicarbonil-2-(3-terc-butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-metoximetilmorfolino]etil]piperazina (13,43 g) en diclorometano (67,0 ml) se añadió ácido trifluoroacético (67,0) ml a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se concentró y se añadió gota a gota disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml x 1, 50 ml x 2). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar (2R)-2-(terc-butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-metoximetilmorfolino]etil]piperazina (11,63 g) en forma de un aceite marrón.
IR (Puro): 1676, 1614, 1579 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,10 (9H, s), 1,21 (9H, s), 1,60-2,80 (17H, m), 2,36 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,37-3,41 (2H, m), 3,60-3,95 (3H, m), 6,22 (1H, d, J=1,4 Hz), 6,60 (1H, dd, J=1,4 y 7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,31-7,42 (6H, m), 7,68-7,73 (4H, m)
Masas (APCl): 602 (M+H)^{+}.
Preparación 60
A una disolución de (2R)-2-(3-terc-butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (9,38 g) en acetato de etilo (40 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (11,7 ml) a 0ºC y a continuación se añadió gota a gota hexano (200 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se enfrió a 0ºC. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron a presión reducida para dar trihidrocloruro de (2R)-2-(3-terc-butildifenilsililoxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (10,75 g) en forma de un polvo.
p.f.: 173-185ºC
IR (KBr): 3398, 2935, 1647, 1510 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,07 (9H, s), 2,31 (3H, s), 1,80-4,30 (25H, m), 6,15 (1H, s ancho), 6,70 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,17 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,42-7,50 (6H, m), 7,65-7,70 (4H, m)
RMN (D_{2}O, \delta): 1,03 (9H, s), 2,27 (3H, s), 2,90-4,20 (22H, m), 3,39 (3H, s), 6,32 (1H, s), 6,80-6,87 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,37-7,76 (10H, m)
Masas (APCl): 602 (M+H)^{+} (libre).
Preparación 61
Se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (5,37 g) a una mezcla de ácido 3-metoxi-4-(trifluorometil)benzoico (11,0 g), 1-hidroxibenzotriazol (6,76 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (9,59 g) y N,N-diisopropiletilamina (9,6 ml) en diclorometano (200 ml), y se agitó todo a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente para dar 3-metoxi-N-metoxi-N-metil-4-(trifluorometil)benzamida (12,0 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,38 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,28 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=8,3 Hz)
Masas (APCl): 264 (M+H)^{+}.
Preparación 62
A una disolución agitada de 3-metoxi-N-metoxi-N-metil-4-(trifluorometil)benzamida (2,63 g) en tetrahidrofurano (26 ml) seco se añadió hidruro de aluminio y litio (380 mg) a -40ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora de agitación a 5ºC, se añadió a la mezcla hidróxido de sodio 2N. Los materiales insolubles se retiraron por filtración a través de Celite® y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado y lavado se combinaron y evaporaron a presión reducida para dar 3-metoxi-4-(trifluorometil)benzaldehído en forma de un aceite incoloro. A una mezcla agitada de 3-metoxi-4-(trifluorometil)benzaldehído en bruto y 1,4-diacetilpiperazina-2,5-diona (1,98 g) en una mezcla de N,N-dimetilformamida (10 ml) y terc-butanol (10 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (1,12 g) a 5ºC. La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (100 ml) a la mezcla y la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexano como eluyente para dar 1-acetil-3-[[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]metileno]piperazina-2,5-diona (2,11 g) en forma de polvo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,33 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,26 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,38 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=8,1 Hz), 10,55 (1H, s)
Masas (APCl): 343(M+H)^{+}.
Preparación 63
Una disolución de 1-acetil-3-[[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]metileno]piperazina-2,5-diona (1,8 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se hidrogenó sobre 10% de paladio-carbono (50% húmedo, 180 mg) durante 5 horas a presión atmosférica. Después de la retirada del catalizador por filtración, al filtrado se añadió hidrazina monohidrato (395 mg). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter isopropílico (12 ml) y los precipitados se recogieron por filtración, y se lavaron con éter isopropílico para dar 3-[3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]piperazina-2,5-diona (1,29 g) en forma de un polvo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,94-3,19 (3H, m), 3,51 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,15 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,08 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,99 (1H, m), 8,20 (1H, m)
Masas (APCl): 303 (M+H)^{+}.
Preparación 64
A una suspensión agitada de 3-[3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]piperazina-2,5-diona (1,2 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano, 39,7 ml) con jeringa en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró, y al filtrado se añadió lentamente bromuro de hidrógeno al 12% en ácido acético (16 ml). A la mezcla se añadió éter isopropílico (300 ml) y se agitó todo durante 1 hora a 5ºC. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar dihidrobromuro de 2-[3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]piperazina (1,73) en forma de un polvo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,70-3,90 (9H, m), 3,92 (3H, s), 6,50 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,25 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,10 (1H, s ancho), 9,07 (2H, s ancho)
Masas (APCl): 275 (M+H)^{+} (libre).
Preparación 65
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 56
(2R)-4-bencil-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(4-clorobencil)piperazina
p.f.: 139-140ºC
[\alpha]^{26,8}_{D}: -2,96º (C=0,27, MeOH)
IR (KBr): 3740, 2970, 2810, 1700, 1650 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (9H, s), 1,9-2,2 (2H, m), 2,58 (1H, d, J=11,5 Hz), 2,7-3,3 (4H, m), 3,32 (1H, d, J=12,9 Hz), 3,56 (1H, d, J=12,9 Hz), 3,7-4,3 (2H, m), 6,93 (2H, dd, J=8,2 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33 (5H, s)
Masas (APCl): 401 (M+H)^{+}.
Preparación 66
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 59.
(1) Trihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
IR (KBr): 1645, 1454, 1425, 1120, 1086 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,11 (6H, d, J=6,2 Hz), 2,59-4,60 (19H, m), 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,47-10,0 (1H, ancho), 9,50 (0,5H,ancho), 10,5 (0,5H, ancho)
Masas: 352 (M^{+})
(2) Tetrahidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-il)etil]piperazina
[\alpha]^{27,2}_{D}: +13,10º (C=0,35, MeOH)
IR (KBr): 3400, 1640, 1630, 1550, 1520 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,8-6,2 (16H, m), 4,53 (2H, s), 7,34 (2H, d, J=8 Hz), 7,43 (2H, d, J=8 Hz), 7,80 (1H, dd, J=5 y 8 Hz), 8,23 (1H, d, J=8 Hz), 8,75 (1H, d, J=5 Hz), 9,7-10,0 (1H, ancho), 10,1-10,3 (1H, ancho)
Masas (APCl): 371 (M+H)^{+}.
Preparación 67
A ácido 3-clorosulfonil-5-(trifluorometil)benzoico (0,4 g) se añadió disolución acuosa de amoniaco al 28% (5,0 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC, y a continuación se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad, y a continuación se añadió ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla, y se agitó a 0ºC durante 30 minutos. El polvo resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar ácido 3-sulfamoil-5-(trifluorometil)benzoico (299,4 mg) en forma de un polvo amarillo pálido.
p.f.: 244-246ºC
IR (KBr): 1713 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 7,73 (2H, s), 8,34 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s).
Masas (ESI-): 268,1 (M-H).
Preparación 68
A una disolución de ácido 3-sulfamoil-5-(trifluorometil)benzoico (200 mg) y 2,5-hexanodiona (0,26 ml) en tolueno (1 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (28 mg), y la mezcla se agitó a reflujo con una trampa de Dean-Stark durante 24 horas. A continuación se añadió 2,5-hexanodiona (0,26 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (30 mg) a la mezcla, y la mezcla se agitó en las mismas condiciones durante 24 horas. La mezcla se evaporó y purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 50 ml, metanol:diclorometano (5:95-20:8) para dar ácido 3-[(2,5-dimetilpirrol-1-il)sulfonil]-5-(trifluorometil)benzoico (280 mg) en forma de un sólido en bruto. El sólido se disolvió en una mezcla de disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (10 ml) y agua (20 ml), y a continuación se ajustó a pH 1-2 con ácido clorhídrico 1N (20 ml). El polvo resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar producto en bruto (191,1 mg).
p.f.: 150-153ºC
IR (KBr): 1701 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,33 (6H, s), 6,07 (2H, s), 8,13 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,46 (1H, s).
Masas (APCl): 384 (M+H)^{+}.
\newpage
Preparación 69
Una disolución de una mezcla de ácido 3-clorosulfonil-5-trifluorometilbenzoico (0,5 g) y pirrolidina (0,72 ml) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporar a sequedad, se añadió agua (50 ml) al residuo y se ajustó a pH 1,0 con ácido clorhídrico 1N. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, y se secaron a presión reducida a 45ºC para dar ácido 3-(pirrolidinosulfonil)-5-(trifluorometil)benzoico (0,514 g) en forma de un polvo.
p.f.: 198-199ºC
IR (KBr): 1697 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,64-1,77 (4H, m), 3,18-3,29 (4H, m), 8,28 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,46 (1H, s).
Masas (APCl): 324 (M+H)^{+}.
Preparación 70
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 69.
(1) Ácido 3-(morfolinosulfonil)-5-(trifluorometil)benzoico
p.f.: 210-213ºC
IR (KBr): 1707 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,96-3,01 (4H, m), 3,62-3,67 (4H, m), 8,22 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,48 (1H, s).
Masas (ESI-): 338,1 (M-H).
(2) Ácido 3-metilsulfamoil-5-(trifluorometil)benzoico
p.f.: 194-197ºC
IR (KBr): 1705 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,46 (3H, s), 7,84-7,94 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,55 (1H, s).
RMN (CD_{3}OD, \delta): 2,57 (3H, s), 8,29 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,65 (1H, s)
Masas (ESI-): 282 (M-H).
(3) Ácido 3-dimetilsulfamoil-4-(trifluorometil)benzoico
p.f.: 145-155ºC
IR (KBr): 1705 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,70 (6H, s), 8,24 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,46 (1H, s).
Masas (APCl): 298 (M+H)^{+}.
Preparación 71
Una disolución de ácido 3-amino-5-(trifluorometil)benzoico (2,0 g) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (1,52 ml) en una mezcla de ácido acético (10 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 50 ml, metanol:diclorometano = 10:90) para dar un sólido en bruto. El sólido se recristalizó en acetato de etilo (5,0 ml) y hexano (200 ml) para dar ácido 3-(pirrol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoico (1,72 g) en forma de un polvo.
p.f.: 191-192,5ºC
IR (KBr): 1701, 1614, 1496 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 6,43 (2H, s), 7,19 (2H, s), 7,87 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,31 (1H, s).
Masas (ESI-): 254 (M-H), 509,1 (2M-1).
Preparación 72
A una disolución de ácido 3-yodo-5-(trifluorometil)benzoico (2,32 g) y trietilamina (1,13 ml) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota una disolución de cloroformiato de etilo (1,4 ml) en diclorometano (2,0 ml) durante 10 minutos a -30ºC, y la mezcla se agitó a -30ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota 2-amino-2-metil-1-propanol a la mezcla durante 5 minutos a -30ºC, y la mezcla se agitó a -30ºC durante 30 minutos y a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió rápidamente con disolución acuosa de cloruro de amonio a 0ºC, y se extrajo con diclorometano (x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó, y purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexano =20:80) para dar N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-3-yodo-5-(trifluorometil)benzamida (2,10 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 3400, 1640, 1550 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,44 (6H, s), 3,69 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,02 (1H, t, J=5,9 Hz), 7,93 (1H, d, J=0,6 Hz), 8,05 (1H, d, J=0,6 Hz), 8,22 (1H, s)
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,33 (6H, s), 3,53 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,81 (1H, t, J=5,7 Hz), 8,12 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,45 (1H, s).
Masas (ESI+): 410,1 (M+Na)^{+}.
Preparación 73
A N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-3-yodo-5-(trifluorometil)benzamida (2,11 g) se añadió cloruro de tionilo (1,29 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, se enfrió rápidamente con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron, y se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexano = 2,5:97,5) para dar 2-[3-yodo-5-(trifluorometil)fenil]-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol (1,66 g) en forma de un sólido.
p.f.: 73-74,5ºC
IR (KBr): 2968, 1645, 1566 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (6H, s), 4,14 (2H, s), 8,03 (1H, d, J=0,7 Hz), 8,16 (1H, d, J=0,7 Hz), 8,48 (1H, s).
Masas (APCl): 370 (M+H)^{+}.
Preparación 74
A una disolución de 2-[3-yodo-5-(trifluorometil)fenil]-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol (2,11 g) y borato de triisopropilo (1,26 g) en tetrahidrofurano (21 ml) se añadió gota a gota butil-litio (1,6 M en hexano) a -70ºC. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se enfrió rápidamente con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a vacío para dar ácido 3-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-5-(trifluorometil)fenilborónico (1,65 g) en forma de un aceite amarillo. Este aceite se usó inmediatamente en la siguiente reacción sin purificación adicional debido a su inestabili-
dad.
Preparación 75
A una suspensión de ácido 3-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-5-(trifluorometil)fenilborónico (0,58 g) e hidrocloruro de 4-bromopiridina (0,39 g) en una mezcla de disolución acuosa de carbonato de sodio (2M, 6 ml) y 1,2-dimetoxietano (4 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,116 g) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 80ºC durante 12 horas, la mezcla se enfrió rápidamente con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron, y se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexano = 1:3-2:1-1:2) para dar 4-[3-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-5-(trifluorometil)fenil]piridina (0,61 g) en forma de un jarabe.
IR (KBr): 2972, 1651, 1597, 1446 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,42 (6H, s), 4,14 (2H, s), 7,57 (2H, d, J=6,2 Hz), 7,96 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,72 (2H, d, J=6,2 Hz).
Masas (ESI+): 321,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Preparación 76
Una mezcla de 4-[3-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-5-(trifluorometil)fenil]piridina (0,60 g) y ácido clorhídrico 6N (6 ml) se agitó a 90ºC durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. Se añadió una pequeña cantidad de agua al residuo y los cristales que aparecieron se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar hidrocloruro de ácido 5-(4-piridinil)-3-(trifluorometil)benzoico (0,33 g) en forma de un polvo. Los segundos cristales se obtuvieron de las aguas madres similarmente (0,1 g).
p.f.: \sim 230ºC
IR (KBr): 2534, 1703, 1641, 1608, 1514 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 8,36 (1H, s), 8,50 (2H, d, J=6,7 Hz), 8,60 (1H, s), 8,69 (1H, s), 9,01 (2H, d, J=6,7 Hz).
Masas (ESI+): 268,2 (M+H)^{+}.
Preparación 77
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 11.
2-Bencilamino-2-metil-1-propanol
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,14 (6H, s), 3,34 (2H, s), 3,67 (2H, s), 7,20-7,34 (5H, m).
Masas (APCl): 180 (M+H)^{+}.
Preparación 78
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 12.
2-Metil-[2-[N-bencil-N-[(2S)-2-hidroxi-3-metoxipropil]amino]-1-propanol
IR (Puro): 3400, 2973, 2881, 1643, 1454 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,03 (3H, s), 1,13 (3H, s), 2,49 (1H, dd, J=3,5 y 14,0 Hz), 2,79 (1H, dd, J=9,2 y 14,0 Hz), 3,28 (3H, s), 2,92-3,32 (3H, m), 3,38-3,48 (1H, m), 3,48-3,61 (2H, m), 4,02 (1H, d, J=15,3 Hz), 7,17-7,41 (5H, m).
Masas (APCl): 268 (M+H)^{+}.
Preparación 79
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 13.
(1) (2S)-1-[N-Bencil-N-(2-cloro-1,1-dimetiletil)amino]-3-metoxi-2-propanol
IR (Puro): 2933, 1645, 1456 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,08-1,53 (6H, m), 2,46-4,10 (9H, m), 3,34 (3H, s), 7,23-7,40 (5H, m).
Masas (APCl): 286 (M+H)^{+}.
(2) Hidrocloruro de (1R,4S)-3,3-dimetil-5-(2-cloroetil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano
IR (KBr): 2945, 2603, 1514, 1462 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,16 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,20-2,40 (2H, m), 3,21 (1H, d, J=11,9 Hz), 3,40-3,80 (3H, m), 3,90-4,15 (2H, m), 4,31 (1H, s), 4,56 (1H, s).
Masas (APCl): 190 (M+H)^{+} (libre).
Preparación 80
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 14.
(2S)-4-Bencil-5,5-dimetil-2-(metoximetil)morfolina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,10 (3H, s), 1,12 (3H, s), 2,21 (1H, dd, J=10,5 y 11,7 Hz), 2,37 (1H, dd, J=3,0 y 11,7 Hz), 3,00 (1H, d, J=13,8 Hz), 3,32 (3H, s), 3,24-3,56 (4H, m), 3,61-3,71 (1H, m), 4,02 (1H, d, J=13,8 Hz), 7,20-7,36 (5H, m)
Masas (APCl): 250 (M+H)^{+}
Preparación 81
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 15.
(1) Hidrocloruro de (2S)-5,5-dimetil-2-(metoximetil)morfolina
IR (Puro): 3398, 2947, 1458, 1390 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, s), 1,33 (3H, s), 2,90-3,00 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,35-3,50 (2H, m), 3,49-3,64 (2H, m), 3,82-3,94 (1H, m).
Masas (APCl): 160 (M+H)^{+}. (libre)
(2) Hidrocloruro de (1R,4S)-3,3-dimetil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano
IR (KBr): 2895, 2727, 1587, 1464 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,11 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,92 (1H, d, J=11,3 Hz), 2,28 (1H, d, J=11,3 Hz), 3,00-3,15 (2H, m), 4,08 (1H, s), 4,53 (1H, s).
Masas (APCl): 128 (M+H)^{+}. (libre)
Preparación 82
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 7.
(1) (2S)-5,5-Dimetil-4-(2-hidroxietil)-2-(metoximetil)morfolina
IR (Puro): 3433, 2970, 2875, 1458, 1365 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,98 (3H, s), 1,06 (3H, s), 2,12 (1H, ddd, J=2,2, 3,2 y 12,9 Hz), 2,31 (1H, dd, J=10,8 y 11,8 Hz), 2,63 (1H, dd, J=2,8 y 11,8 Hz), 2,96 (1H, ddd, J=5,3, 10,7 y 12,9 Hz), 3,39 (3H, s), 3,33-3,60 (6H, m), 3,60-3,80 (1H, m).
Masas (APCl): 204 (M+H)^{+}.
(2) (1R,4S)-3,3-Dimetil-5-(2-hidroxietil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano
IR (KBr): 3433, 2978, 1460 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,13 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,63 (1H, dd, J=1,7 y 10,2 Hz), 1,99 (1H, ddd, J=1,1, 1,1 y 10,2 Hz), 2,32 (1H, dd, J=1,7 y 10,4 Hz), 2,52 (1H, ddd, J=4,1, 5,4 y 12,3 Hz), 2,85 (1H, ddd, J=4,8, 6,8 y 12,3 Hz), 2,98 (1H, s ancho), 3,00 (1H, d, J=10,4 Hz), 3,40-3,75 (2H, m), 4,38 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 172 (M+H)^{+}.
(3) 4,4-Difluoro-1-(2-hidroxietil)piperidina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,85-2,05 (5H, m), 2,55-2,65 (6H, m), 3,62 (2H, t, J=5,3 Hz).
Masas (APCl): 166 (M+H)^{+}.
Preparación 83
Se añadió bromuro de metilmagnesio (0,93M en tetrahidrofurano, 120 ml) a una disolución de éster metílico de N-bencil-trans-4-hidroxi-L-prolina (5,0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) con enfriamiento en un baño de acetona en hielo seco en atmósfera de nitrógeno y se agitó todo durante 30 minutos. Se añadió disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a vacío para dar (2S,4R)-1-bencil-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-hidroxipirrolidina (5,0 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 3400, 1455, 1370, 1120 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}-D_{2}O, \delta): 1,15 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,80-2,02 (2H, m), 2,52-2,66 (1H, m), 3,02 (1H, dd, J=11,9 y 3,8 Hz), 3,15 (1H, d, J=8,0 Hz), 3,92 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,17 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,32-4,45 (1H, m), 7,15-7,44 (5H, m).
Masas (APCl): 236 (M+H)^{+}.
Preparación 84
A una disolución de trietilamina (4,32 ml) y (2S,4R)-1-bencil-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-hidroxipirrolidina (4,87 g) en diclorometano (50 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,4 ml) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron a presión reducida, y se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, 500 ml, metanol:diclorometano = 4:96) para dar (2S,4R)-1-bencil-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-(metanosulfoniloxi)pirrolidina (3,34 g) en forma de un sólido amarillo pá-
lido.
IR (Puro): 3431, 3402, 1647, 1458 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,15 (3H, s), 1,32 (3H, s), 2,04-2,35 (2H, m), 2,93-3,21 (3H, m), 3,02 (3H, s), 3,89 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,13 (1H, d, J=13,9 Hz), 5,14 (1H, s ancho), 7,23-7,35 (5H, m).
Masas (APCl): 314 (M+H)^{+}.
Preparación 85
A una disolución de (2S,4R)-1-bencil-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-(metanosulfoniloxi)pirrolidina (3,65 g) en N,N-dimetilformamida (36 ml) se añadió hidruro de sodio (1,12 g, al 60% en aceite mineral) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se dejó reposar durante la noche. La mezcla se enfrió rápidamente con metanol (20 ml), a continuación se agitó durante 30 minutos, y se evaporó. Al residuo se añadió agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó, y purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 125 ml, acetato de etilo:hexano = 5:95-20:80) para dar (1R,4S)-2-bencil-3,3-dimetil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (2,32 g) en forma de un aceite incoloro.
IR (Puro): 2978, 1676, 1647 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,08 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,73 (1H, dd, J=1,9 y 10,1 Hz), 1,92 (1H, dd, J=1,1, 1,1 y 10,1 Hz), 2,30 (1H, dd, J=1,6 y 10,5 Hz), 2,92 (1H, s ancho), 2,98 (1H, d, J=10,5 Hz), 3,62 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,77 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,36 (1H, s ancho), 7,19-7,42 (5H, m).
Masas (APCl): 218 (M+H)^{+}.
Preparación 86
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la del Ejemplo 1.
(2S,5S)-4-(4-Cloro-2-butinil)-2-metoximetil-5-metilmorfolina
IR (Puro): 2877, 1454, 1381, 1327 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,20 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,94-2,14 (2H, m), 2,69-2,79 (2H, m), 3,35 (2H, t, J=2,0 Hz), 3,38 (3H, s), 3,38-3,51 (2H, m), 3,68-3,81 (2H, m), 4,17 (2H, t, J=2,0 Hz).
Masas (APCl): 232 (M+H)^{+}.
Preparación 87
A una disolución de 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina (0,4 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió hidruro de sodio (al 60% en suspensión de aceite; 0,24 g) en porciones. Después de unos pocos minutos, se añadió una disolución de 2-clorometil-1,3-dioxolano (0,43 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) gota a gota a la mezcla. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se vertió en una mezcla de disolventes de agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua dos veces, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un disolvente mezcla de acetato de etilo y hexano (1:1) como eluyente para dar 3,4-dihidro-4-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina (0,28 g) en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,30-4,40 (10H, m), 5,10 (1H, t, J=4,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J=4,9 y 7,6 Hz), 6,91 (1H, dd, J=1,5 y 7,6 Hz), 7,73 (1H, dd, J=1,5 y 4,9 Hz).
Masas (APCl): 223 (M+H)^{+}.
\newpage
Preparación 88
Una disolución de 3,4-dihidro-4-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina (0,13 g) en acetona (10 ml) y agua (1 ml) se calentó a reflujo en presencia de ácido p-toluenosulfónico (2,24 g) durante 3 días. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se vertió en disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un disolvente mezcla de metanol y diclorometano (1:10) como eluyente. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar 2-[3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-4-il]acetaldehído (0,09 g) en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,56 (2H, t, J=4,5 Hz), 4,00-4,40 (4H, m), 6,57 (1H, dd, J=5,5 y 8 Hz), 6,97 (1H, dd, J=1,4 y 8,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J=1,4 y 5,5 Hz), 9,73 (1H, s).
Masas (APCl): 179 (M+H)^{+}.
Preparación 89
Una mezcla de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (0,86 g), 2-bromoetanol (0,66 g), carbonato de potasio (2,58 g) y yoduro de potasio (3,10 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se agitó a 70ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se le añadió acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un disolvente mezcla de metanol y diclorometano (1:10) como eluyente. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar 5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (0,53 g) en forma de aceite.
IR (Puro): 1664, 1456, 1441, 1406, 1360, 1327, 1111, 1065, 1043 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-3,10 (6H, m), 3,50-3,90 (4H, m), 6,74 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,10 (1H, d, J=5,1 Hz).
Masas (APCl): 184 (M+H)^{+}.
Preparación 90
A una disolución de 5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (0,49 g) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,39 ml). La mezcla se agitó a 40ºC durante 1,5 horas. Después de que la mezcla se evaporó a presión reducida, el residuo se trituró con éter diisopropílico. El polvo resultante se recogió por filtración, se lavó con éter diisopropílico y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 5-(2-cloroetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (0,44 g).
p.f.: 205-215ºC
IR (KBr): 2667, 2576, 2544, 2467, 2397, 1693, 1645, 1547, 1539, 1516, 1452, 1437, 1184, 1105, 1086, 1066 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,80-4,80 (10H, m), 6,91 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,49 (1H, d, J=5,2 Hz).
Masas (ESI): 202,2 (M+H)^{+} (libre)
Preparación 91
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 90.
(1) Hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-4,4-difluoropiperidina p.f.: 158-159ºC
IR (KBr): 2700-2300, 1477, 1388 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,20-2,60 (4H, m), 3,00 (4H, m), 3,55 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,07 (2H, t, J=7,0 Hz).
(2) Hidrocloruro de (2S)-4-(2-cloroetil)-5,5-dimetil-2-(metoximetil)morfolina
IR (KBr): 1562, 1558, 1547, 1539, 1516, 1498, 1464, 1456, 1198, 1180, 1126, 1105, 1041 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,41 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,60-4,70 (14H, m).
Masas (APCl): 222 (M+H)^{+}. (libre)
\newpage
Preparación 92
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 7 seguida de una manera similar a la de la Preparación 90.
(1) Hidrocloruro de (3S,5S)-4-(2-cloroetil)-3,5-dimetilmorfolina
p.f.: 190-195ºC (se descompone)
IR (KBr): 1516, 1454, 1398, 1371, 1342, 1250, 1205, 1153, 1132, 1103, 1074, 1024 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 0,90-1,50 (6H, m), 3,00-4,50 (10H, m).
Masas (APCl): 178 (M+H)^{+}. (libre)
(2) Hidrocloruro de cis-4-(2-cloroetil)-3,5-dimetilmorfolina
p.f: 70-80ºC (se descompone)
IR (KBr): 2559, 2478, 2407, 1477, 1466, 1454, 1429, 1390, 1146, 1120, 1074, 1030 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,27 (6H, d, J=6,1 Hz), 3,20-4,40 (10H, m), 11,58 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 178 (M+H)^{+}. (libre)
(3) Hidrocloruro de (2R)-4-(2-cloroetil)-2-(metoximetil)morfolina
p.f: 150-155ºC (se descompone)
[\alpha]^{27,5}_{D}: -9,69º (C=0,485, MeOH)
IR (KBr): 2673, 2590, 2476, 1516, 1477, 1454, 1400, 1201, 1132, 1107, 1084 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,80-3,20 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,30-4,40 (11H, m).
Masas (APCl): 194 (M+H)^{+}. (libre)
Preparación 93
Una mezcla de hidrocloruro de (2S)-2-(metoximetil)morfolina (0,5 g), 1-bromo-3-cloropropano (1,47 ml) y carbonato de potasio (2,06 g) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se añadió acetato de etilo y agua a la mezcla, la capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida. El aceite resultante se trató con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para dar hidrocloruro de (2S)-4-(3-cloropropil)-2-(metoximetil)morfolina (0,44 g).
p.f: 165-170ºC (se descompone)
IR (KBr): 1547, 1539, 1516, 1454, 1192, 1142, 1111, 1092, 1066 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,10-2,40 (2H, m), 2,70-4,20 (16H, m), 11,53 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 208 (M+H)^{+}. (libre)
Preparación 94
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 93.
(1) Hidrocloruro de (2S)-4-[(E)-4-cloro-2-butinil]-2-(metoximetil)morfolina
IR (Puro): 1722, 1450, 1400, 1360, 1286, 1255, 1201, 1136, 1090, 1030 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-3,60 (10H, m), 3,60-4,20 (4H, m), 4,28 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,80-6,30 (2H, m), 11,87 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 220 (M+H)^{+} (libre)
(2) Hidrocloruro de (2S)-4-[4-cloro-2-butinil]-2-(metoximetil)morfolina
p.f: 70-75ºC (se descompone)
IR (KBr): 1516, 1464, 1454, 1427, 1398, 1273, 1194, 1136, 1086, 1032 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-4,80 (16H, m).
Masas (APCl): 218 (M+H)^{+} (libre)
Preparación 95
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 27.
Ester dietílico de 2-acetilamino-2-(4-benciloxi-3-metoxibencil)malónico
p.f: 105-106ºC.
IR (KBr): 3224, 2977, 1752, 1635, 1519, 1301, 1236 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (6H, t, J=7,2 Hz), 2,02 (3H, s), 3,58 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,12-4,32 (4H, m), 5,11 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J=2,0 y 8,1 Hz), 6,55 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,56 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,29-7,40 (5H, m).
Masas (APCl): 444 (M+H)^{+}, 402, 354.
Preparación 96
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 28.
(D,L)-N-Acetil-4-benciloxi-3-metoxi-DL-fenilalanina
p.f.: 125,0-130,0ºC
IR (KBr): 3316, 3200-2500, 1714, 1652, 1544 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,79 (3H, s), 2,76 (1H, dd, J=9,6 y 13,7 Hz), 2,96 (1H, dd, J=4,8 y 13,7 Hz), 3,74 (3H, s), 4,35-4,37 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J=1,8 y 8,2 Hz), 6,86 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,45 (5H, m), 8,15 (1H, d, J=8,0 Hz), 12,63 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 344 (M+H)^{+}, 302
Preparación 97
(D)-N-Acetil-4-benciloxi-3-metoxi-D-fenilalanina
[\alpha]^{26}_{D}: -14,3º (C=0,5, DMF)
p.f.: 148,0-149,0ºC
IR (KBr): 3324, 3200-2700, 1714, 1616, 1550, 1513, 1398 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,79 (3H, s), 2,76 (1H, dd, J=9,2 y 13,9 Hz), 2,97 (1H, dd, J=4,8 y 13,9 Hz), 3,74 (3H, s), 4,31-4,42 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J=1,8 y 8,2 Hz), 6,86 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,28-7,45 (5H, m), 8,14 (1H, d, J=8,2 Hz), 12,85 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 344 (M+H)^{+}, 372
Preparación 98
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 17.
Hidrocloruro de 4-hidroxi-3-metoxi-D-fenilalanina
p.f.: 188-200ºC
IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1739, 1589, 1488 cm^{-1}
\newpage
RMN (D_{2}O, \delta): 3,13 (1H, dd, J=7,6 y 14,6 Hz), 3,28 (1H, dd, J=5,8 y 14,6 Hz), 3,85 (3H, s), 4,28 (1H, dd, J=5,8 y 7,6 Hz), 6,77-6,95 (3H, m).
Masas (APCl): 212 (M+H)^{+}, (libre).
Preparación 99
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,55 g) a una disolución de hidrocloruro de 4-hidroxi-3-metoxi-D-fenilalanina (2,2 g) y trietilamina (2,9 ml) en una mezcla de acetona (25 ml) y agua (25 ml). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar N-terc-butiloxicarbonil-4-hidroxi-3-metoxi-D-fenilalanina (2,6 g) en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,42 (9H, s), 2,82-3,20 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,20-5,50 (2H, m), 6,56-6,68 (2H, m), 6,83 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,23 (1H, s).
Masas (APCl): 212 (M+H-Boc)^{+}, 195
Preparación 100
Se añadió bromuro de bencilo (2,34 ml, 19,8 ml) a una disolución de N-terc-butiloxicarbonil-4-hidroxi-3-metoxi-D-fenilalanina (3,44 g) y N,N-diisopropiletilamina (3,85 ml) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 6 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (4:1) para dar éster bencílico de ácido (2R)-2-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propiónico (2,98 g) en forma de polvos incoloros.
IR (KBr): 3438, 3378, 2700-2300, 1725, 1683, 1521, 1488 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,41 (9H, s), 3,03 (2H, d, J=5,8 Hz), 3,76 (3H, s), 4,45-4,55 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 5,09 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,18 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,53 (1H, s), 6,56-6,68 (2H, m), 6,76 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,25-7,36 (5H, m).
Masas (APCl): 302 (M+H-Boc)^{+} .
Preparación 101
Se añadió cloruro de hidrógeno 4N en disolución de 1,4-dioxano (9 ml) a una disolución enfriada con hielo de éster bencílico de ácido (2R)-2-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propiónico (2,90 g) en diclorometano (29 ml). Después de ser agitada a la misma temperatura durante 2 horas, la mezcla se concentró a presión reducida para dar hidrocloruro de éster bencílico de ácido (2R)-2-amino-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propiónico (2,8 g) en forma de un aceite.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,00-3,10 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,31 (1H, t, J=6,2 Hz), 5,18 (2H, s), 6,54 (1H, dd, J=1,7 y 8,0 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,81 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,29-7,39 (5H, m), 8,57 (3H, s ancho), 8,97 (1H, s).
Masas (APCl): 301 (M+H)^{+} (libre).
Preparación 102
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 19.
Ester bencílico de ácido (2R)-2-[N-(cloroacetil)amino]-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propiónico
Preparación 103
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la primera parte de la Preparación 20.
Ester bencílico de ácido (2R)-2-[N-(bencilamino)acetil]amino]-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propiónico.
Preparación 104
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la segunda parte de la Preparación 20.
(3R)-1-Bencil-3-(4-hidroxi-3-metoxibencil)piperazina-2,5-diona.
[\alpha]^{26}_{D}: -5,2º (C=0,5, DMF)
p.f.: 225,0-226,0ºC
IR (KBr): 3335, 1677, 1515, 1463, 1276, 1185 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,73 (1H, d, J=17,2 Hz), 2,78 (1H, dd, J=4,6 y 13,6 Hz), 3,04 (1H, dd, J=4,6 y 13,6 Hz), 3,42 (1H, d J=17,2 Hz), 3,66 (3H, s), 4,28 (1H, m), 4,27 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,47 (1H, d, J=14,6 Hz), 6,43 (1H, dd, J=1,8 y 8,0 Hz), 6,54 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,67 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,05-7,31 (5H, m), 8,31 (1H, s ancho), 8,84 (1H, s).
Masas (APCl): 341 (M+H)^{+} .
Preparación 105
Se añadió hidruro de aluminio y litio (614 mg) a una suspensión de (3R)-1-bencil-3-(4-hidroxi-3-metoxibencil)piperazina-2,5-diona (1,1 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a temperatura ambiente. Después de ser agitada a reflujo durante 5 horas, la mezcla de reacción se trató con hidróxido de sodio 2N (5 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se diluyó toda la mezcla con agua (40 ml) y se le añadió cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo (1,6 ml) gota a gota con enfriamiento con hielo. Después de ser agitada durante 30 minutos, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (4:1) para dar el (2R)-4-bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-hidroxi-3-metoxibencil)piperazina objetivo y su 3,5-bis(trifluorometil)benzoato, que se convirtió en el compuesto objetivo por tratamiento con una mezcla de hidróxido de sodio 1N y metanol.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,20-2,55 (14H, m), 6,20-7,90 (12H, m).
Masas (APCl): 553 (M+H)^{+}.
Preparación 106
Se añadió gota a gota anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (5,25 ml) durante 30 minutos a una disolución enfriada en hielo de (2R)-4-bencil-1-[3,5-bis(triflurometil)benzoil]-2-(4-hidroxi-3-metoxibencil)piperazina (14,3 g) y 4-(dimetilamino)piridina (0,47 ml) y 2,6-lutidina (3,6 ml) en diclorometano (150 ml) por debajo de 10ºC. Después de ser agitada a la misma temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua. El pH del toda la mezcla se ajustó a 7 con ácido clorhídrico diluido y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de tolueno y acetato de etilo (100:1 \sim 5:1) para dar el éster 4-[[(2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-bencilpiperazin-2-il]metil]-2-metoxifenílico de ácido triflurometanosulfónico objetivo en forma de un aceite.
Preparación 107
Se introdujo monóxido de carbono burbujeando en una mezcla de éster 4-[[(2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-bencilpiperazin-2-il]metil]-2-metoxifenílico de ácido triflurometanosulfónico (15,0 g), acetato de paladio (150 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (275 mg) y trietilamina (4,28 ml) en un disolvente mezcla de metanol (30 ml) y N,N-dimetilformamida (75 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se calentó a 70ºC y se agitó en atmósfera de monóxido de carbono durante 3 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Celite® y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados se combinaron y evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la disolución se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un disolvente mezcla de tolueno y hexano como eluyente. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar un jarabe, que se trató con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para dar un polvo de hidrocloruro de éster metílico de ácido 4-[[(2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-bencilpiperazin-2-il]metil]-2-metoxibenzoico (7,71 g).
p.f.: 100-102ºC
IR (KBr): 3335, 1720, 1648, 1614, 1459, 1427, 1185 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,95-5,20 (11H, m), 3,41 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,40-8,25 (11H, m), 11,50-11,80 (1H, m).
Masas (API-ES): 617 (M+Na, libre)^{+} , 595 (M+H, libre)^{+}.
Preparación 108
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 22.
Ester metílico de ácido 4-[[(2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-bencilpiperazin-2-il]metil]-2-hidroxibenzoico.
IR (Puro): 1677, 1643, 1438, 1280 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,00-5,10 (11H, m), 3,93 (3H, s), 6,20-7,90 (11H, m), 10,71 (1H, s ancho).
Masas (API-ES): 603 (M+Na)^{+}, 581 (M+H)^{+}.
Preparación 109
Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (2,34 g) a una disolución de éster metílico de ácido 4-[[(2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]piperazin-2-il]metil]-2-hidroxibenzoico (2,56 g), 4-(dimetilamino)piridina (126 g) y trietilamina (2,51 ml) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se añadió trietilamina (2,51 ml) y cloruro de terc-butildimetilsililo (2,34 g) adicionales y se agitó toda la mezcla durante 1 día adicional. Se añadió agua (200 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera sucesivamente, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a presión reducida para dar el aceite en bruto. El aceite se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un disolvente mezcla de diclorometano y metanol para dar éster metílico de ácido 4-[[(2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]piperazin-2-il]metil]-2-(terc-butildimetilsililoxi)benzoico (1,72 g).
IR (Puro): 2955, 1727, 1639, 1436, 1280 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,10-0,30 (6H, m), 1,00 (9H, s), 2,80-5,10 (9H, m), 3,85 (3H, s), 6,30-7,90 (6H, m).
Masas (APCl): 605 (M+H)^{+}, 573, 491.
Preparación 110
A una disolución de ácido (2R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-metoxifenil)propiónico (5,14 g) en diclorometano (50 ml) se añadió trietilamina (8,49 ml), hidrocloruro de éster bencílico de N-bencilglicina (5,08 g), y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (4,89 g) con enfriamiento con un baño de hielo. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) al residuo con agitación, se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (100 mg) usando un disolvente mezcla de tolueno y acetato de etilo (10.1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar N-bencil-N-(benciloxicarbonilmetil)-(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-metoxifenil)propionamida (8,57 g) en forma de un jarabe.
[\alpha]^{24,0}_{D}: +6,60º (C=0,50, MeOH)
IR (Puro): 3300, 1740, 1700, 1650, 1240 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,27 y 1,31 (9H, s, s), 2,76 (2H, m), 3,69 y 3,70 (3H, s, s), 3,95-4,90 (5H, m), 5,13 (2H, m), 6,70-7,36 (15H, m).
Masas (APCl): 533 (M+H)^{+}.
Preparación 111
Cloruro de hidrógeno 4N en disolución de 1,4-dioxano (48 ml) se añadió gota a gota a una disolución de N-bencil-N-benciloxicarbonilmetil-(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-metoxifenil)propionamida (8,48 g) en diclorometano (48 ml) con enfriamiento en un baño de hielo. Después de ser agitada durante 2 horas a la misma temperatura, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se añadió a disolución acuosa de bicarbonato de sodio (50 ml) y diclorometano (50 ml), y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a presión reducida para dar un polvo de (3R)-1-bencil-3-(4-metoxibencil)piperazina-2,5-diona
(3,65 g).
[\alpha]^{27,9}_{D}: -38,6º (C=0,50, MeOH)
IR (Nujol): 3250, 1680, 1640, 1245 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60 (1H, d, J=17 Hz), 2,80 (1H, dd, J=4,7 y 14 Hz), 3,09 (1H, dd, J=3,8 y 14 Hz), 3,46 (1H, d, J=17 Hz), 3,67 (3H, s), 4,11 (1H, d, J=14 Hz), 4,22 (1H, ancho), 4,65 (1H, d, J=14 Hz), 6,63 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,10-7,40 (5H, m), 8,30 (1H, ancho).
Masas (APCl): 325 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación 112
En atmósfera de nitrógeno, a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (0,85 g) en tetrahidrofurano (65 ml) se añadió (3R)-1-bencil-3-(4-metoxibencil)piperazina-2,5-diona (3,65 g) porción a porción con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante una hora. Después de enfriar, se enfrió rápidamente por adición secuencial de agua (0,85 ml), hidróxido de sodio acuoso al 15% (0,85 ml), y agua (2,5 ml) y se agitó todo a temperatura ambiente durante 30 minutos. El material insoluble resultante se retiró por filtración, y el filtrado se añadió a una mezcla de acetato de etilo (50 ml) y salmuera (70 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida para dar (2R)-2-(4-metoxibencil)-4-bencilpiperazina (3,51 g) en forma de un jarabe.
IR (Puro): 3250, 1240 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,60-2,00 (4H, m), 2,40-2,90 (5H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 3,70 (3H, s), 6,81 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,15-7,40 (6H, m).
Masas (APCl): 297 (M+H)^{+}.
Preparación 113
A una disolución de ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (3,04 g) y piridina (0,030 ml) en tetrahidrofurano (9 ml) se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,80 g) durante 5 minutos, y la mezcla de reacción se calentó a 55ºC con agitación durante una hora. Después de enfriar, la disolución se añadió gota a gota a una disolución de (2R)-2-(4-metoxibencil)-4-bencilpiperazina (3,47 g) y trietilamina (3,55 g) en diclorometano (35 ml) por debajo de 5ºC durante 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió acetato de etilo (40 ml) y agua (20 ml) con agitación. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la retirada del disolvente por evaporación, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (70 g) usando un disolvente mezcla de tolueno y acetato de etilo (5:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-metoxibencil)-4-bencilpiperazina (5,03 g) en forma de un jarabe.
[\alpha]^{28,0}_{D}: -21,4º (C=0,50, MeOH)
IR (Puro): 1740, 1640, 1270 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,70-2,40 (3H, m), 2,60-3,80 (11H, m), 6,60-7,60 (10H, m), 7,65-8,55 (2H, m).
Masas (APCl): 537 (M+H)^{+}.
Preparación 114
A una disolución de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-metoxibencil)-4-bencilpiperazina (4,90 g) en etanol (50 ml) se añadió agua (5 ml), formiato de amonio (1,44 g), y 10% de paladio sobre carbón activado [50% húmedo] (0,49 g) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC con agitación durante 2 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml) al residuo, y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la retirada del disolvente por evaporación, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (70 g) usando un disolvente mezcla de acetato de etilo y metanol (10:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-metoxibencil)piperazina (3,18 g) en forma de un jarabe.
[\alpha]^{28,1}_{D}: -32,6º (C=0,50, MeOH)
IR (Puro): 3300, 1630, 1280 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,40-3,55 (9H, m), 3,72 (3H, s), 6,70-8,45 (7H, m).
Masas (APCl): 447 (M+H)^{+}.
Preparación 115
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 56.
(1) (2R)-4-Bencil-1-(terc-butoxicarbonil)-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (9H, s), 1,98 (1H, dd, J=11,5 y 3,7 Hz), 2,10 (1H, td, J=12,0 y 3,4 Hz), 2,58 (1H, d, J=11,5 Hz), 2,83-3,13 (3H, m), 3,20 (1H, td, J=12,8 y 3,4 Hz), 3,26 (1H, d, J=12,8 Hz), 3,58 (1H, d, J=12,8 Hz), 3,80-4,30 (2H, m), 7,12 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,26-7,42 (7H, m).
\global\parskip0.990000\baselineskip
Masas (APCl): 435 (M+H)^{+}.
(2) (2R)-4-Bencil-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperazina
IR (Puro): 1516, 1458, 1400, 1327, 1275, 1217, 1169 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (9H, s), 1,95-2,13 (2H, m), 2,60-3,24 (5H, m), 3,32-3,57 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,90-4,14 (2H, m), 6,52-7,35 (8H, m).
Masas (APCl): 415 (M+H)^{+}.
(3) (2R)-4-Bencil-1-(terc-butoxicarbonil)-2-[4-cloro-3-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]piperazina
IR (Puro): 1695, 1480, 1415, 1250, 1170 cm^{-1}.
(4) (3S,4S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidina-3,4-diol
p.f.: 156-158ºC
IR (Puro): 3398, 3334, 1662, 1431, 1174, 1122, 1082, 985 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,42 (9H, s), 3,10 (2H, d ancho, J=11,3 Hz), 3,25-3,44 (2H, m), 3,86 (2H, s ancho), 5,05 (2H, d, J=3,2 Hz).
Masas (ES+): 429,3 (2M+Na)^{+}, 226,2 (M+Na)^{+} (libre).
Preparación 116
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 37.
(1) Ester metílico de ácido 4-[[(2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]piperazin-2-il]metil]-2-hidroxibenzoico
IR (Puro): 3083, 1677, 1639, 1438, 1280 cm^{-1}.
(2) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobencil]piperazina
p.f.: 95-97ºC
IR (KBr): 1954, 1628, 1481, 1437 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,17 (3H, s), 0,20 (3H, s), 1,01 (9H, s), 2,50-5,10 (9H, m), 6,30-7,70 (5H, m), 7,87 (1H, s).
Masas (APCl): 581 (M+H)^{+}.
(3) (2R)-2-[3-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-clorobencil]-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (Puro): 2954, 2933, 1635, 1483, 1419 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,18 (3H, s), 0,21 (3H, s), 1,02 (9H, s), 2,50-5,20 (9H, m), 6,20-7,70 (6H, m).
Masas (APCl): 547 (M+H)^{+}.
(4) (2R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-2-[4-cloro-3-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]piperazina
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 0,99 (9H, s), 1,24 (9H, s), 2,15 (6H, s), 2,20-4,10 (9H, m), 6,78-7,33 (3H, m).
Masas (APCl): 441 (M+H)^{+}.
Preparación 117
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 24.
(1) (2R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
p.f.: 61-62ºC
IR (KBr): 2981, 2952, 1682, 1417, 1330 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,33 (9H, s), 2,67-4,40 (9H, m), 7,35 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,0 Hz).
Masas (ESI): 345,3 (M+H)^{+}, 289,2 (M-Bu)^{+}.
(2) (2R)-2-(4-Fluoro-3-metoxibencil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperazina
IR (Puro): 1689, 1515, 1414, 1273, 1165, 1115 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (9H, s), 2,70-3,14 (8H, m), 3,87 (3H, s), 3,88-4,18 (2H, m), 6,74-7,26 (3H, m).
Masas (APCl): 225 (M-Boc+1)^{+}, 269 (M-t-Bu+1)^{+}.
(3) (2R)-1-[3-(Dimetilsulfamoil)-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
IR (KBr): 2956, 1639, 1642, 1423, 1329 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,60-5,20 (9H, m), 2,72 (6H, s), 7,00-7,60 (5H, m), 7,67 (1H, s), 8,00 (1H, s).
Masas (APCl): 524 (M+H)^{+}.
(4) Hidrocloruro de (2R)-1-[3-metilsulfonil-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
p.f.: 94,5-101ºC
IR (KBr): 3433, 1645 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,80-5,30 (12H, m), 7,00-8,31 (7H, m).
Masas (APCl): 495 (M+H)^{+}. (libre).
(5) (2R)-2-(3-terc-Butildimetilsililoxi-4-metilbencil)-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (KBr): 2956, 2935, 1641, 1606 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,14, 0,17 (6H, s), 0,99 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,50-5,20 (9H, m), 3,81 (3H, s), 6,75-7,13 (6H, m).
Masas (APCl): 523 (M+H)^{+}.
Preparación 118
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la del Ejemplo 1 usando N,N-diisopropiletilamina en lugar de carbonato de potasio como base.
(1) (2R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-il)etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
IR (KBr): 2974, 2935, 2814, 1693 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,35 (9H, s), 2,04-2,17 (2H, m), 2,50-4,30 (17H, m), 7,07 (1H, dd, J=4,8 y 7,6 Hz), 7,27-7,34 (3H, m), 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,40 (1H, d, J=4,8 Hz).
Masas (APCl): 505 (M+H)^{+}.
(2) (2R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
IR (Puro): 2974, 1693, 1680 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,19, 1,20 (6H, d, J=6,2 Hz), 1,32 (9H, s), 2,02-2,21 (4H, m), 2,71-3,31 (11H, m), 3,90-4,50 (4H, m), 7,34 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,54 (2H, d, J=7,9 Hz).
Masas (APCl): 486 (M+H)^{+}.
(3) (2R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
IR (Puro): 3438, 2816, 1691 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,33 (9H, s), 2,02-4,30 (22H, m), 3,37 (3H, s), 7,35 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,0 Hz).
Masas (APCl): 502 (M+H)^{+}.
(4) (2R)-2-(4-Fluoro-3-metoxibencil)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
IR (Puro): 1515, 1458, 1414, 1367, 1323, 1115, 1086 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,14 (6H, d, J=1,2 Hz), 1,40 (9H, s), 1,70-2,10 (4H, m), 2,36-3,20 (12H, m), 3,61-4,18 (3H, m), 3,88 (3H, s), 6,74-7,02 (3H, m).
Masas (APCl): 466 (M+H)^{+}.
(5) (2R)-2-(4-Fluoro-3-metoxibencil)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
IR (Puro): 1516, 1456, 1414, 1273, 1165, 1111, 1036 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,40 (9H, s), 1,90-4,25 (22H, m), 3,38 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,69-7,27 (3H, m).
Masas (APCl): 482 (M+H)^{+}.
(6) (2R)-2-(4-Fluoro-3-metoxibencil)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-il)etil]piperazina
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,40 (9H, s), 1,99-2,15 (2H, m), 2,51-3,18 (14H, m), 3,67-4,18 (3H, m), 3,86 (3H, s), 6,73-8,40 (6H, m).
Masas (APCl): 485 (M+H)^{+}.
(7) (2R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
Preparación 119
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 41.
(1) (2R)-4-Bencil-1-[3-(dimetilsulfamoil)-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
IR (Puro): 1645, 1456, 1419, 1319 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,00-2,40 (2H, m), 2,70-5,10 (9H, m), 2,73 (6H, s), 6,90-7,60 (10H, m), 7,73 (1H, s), 8,01 (1H, s).
Masas (APCl): 614 (M+H)^{+}.
(2) (2R)-4-Bencil-1-[3-metilsulfonil-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,00-2,40 (2H, m), 2,70-3,71 (8H, m), 3,06 (3H, s), 4,50-5,10 (1H, m), 6,80-7,60 (10H, m), 7,86 (1H, s), 8,19 (1H, s).
Masas (APCl): 585 (M+H)^{+}.
(3) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-4-bencil-2-[3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobencil]piperazina
IR (Puro): 2935, 2860, 2812, 1645, 1483, 1423 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,10-0,30 (6H, ancho), 1,00 (9H, s), 1,80-5,10 (11H, m), 6,20-8,00 (10H, m), 7,87 (1H, s).
Masas (APCl): 671 (M+H)^{+}.
(4) (2R)-4-Bencil-2-[3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobencil]-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (Puro): 2935, 1641, 1483, 1417 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,10-0,30 (6H, ancho), 1,01 (9H, s), 1,80-5,00 (11H, m), 6,20-7,70 (10H, m), 7,59 (1H, s).
Masas (APCl): 637 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
(5) (2R)-4-Bencil-2-[3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metilbencil]-1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
IR (KBr): 1643, 1464, 1421, 1267 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,09 (6H, s ancho), 0,98 (9H, s), 2,04-2,21 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,60-5,10 (12H, m), 6,24-7,36 (11H, m).
Masas (APCl): 613 (M+H)^{+}.
Preparación 120
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 59.
(1) Tetrahidrocloruro de (2R)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-il)etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,03-4,00 (19H, m), 7,57 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,85 (1H, dd, J=7,7 y 5,6 Hz), 8,29 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,78 (1H, d, J=5,6 Hz).
Masas (APCl): 405 (M+H)^{+} (libre).
(2) Trihidrocloruro de (2R)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
p.f.: >250ºC
IR (KBr): 2563, 2426, 1456, 1327 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,11 (6H, d, J=6,2 Hz), 2,59-4,50 (19H, m), 7,56 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,1 Hz).
Masas (APCl): 386 (M+H)^{+} (libre).
(3) Trihidrocloruro de (2R)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
p.f.: 80-95ºC
IR (KBr): 1695, 1516 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,80-4,60 (25H, m), 7,56 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,1 Hz).
Masas (APCl): 402 (M+H)^{+} (libre)
(4) Trihidrocloruro de (2R)-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
IR (KBr): 1610, 1517, 1452, 1425, 1367, 1326, 1274 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,11 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,49-4,40 (21H, m), 3,86 (3H, s), 6,87-7,24 (3H, m), 9,55-10,06 (2H, m).
Masas (APCl): 366 (M+H)^{+} (libre)
(5) Trihidrocloruro de (2R)-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
IR (KBr): 3465, 3435, 3400, 1615, 1515, 1455, 1270, 1235 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,65-4,20 (22H, m), 3,27 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,82-7,23 (3H, m).
Masas (APCl): 382 (M+H)^{+} (libre)
(6) Tetrahidrocloruro de (2R)-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-il)etil]piperazina
IR (KBr): 1515, 1464, 1269, 1153, 1095 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,60-4,50 (22H, m), 3,84 (3H, s), 6,85-10,0 (8H, m).
Masas (APCl): 385 (M+H)^{+} (libre)
(7) Trihidrocloruro de (2R)-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
IR (KBr): 1645, 1450, 1425, 1370, 1236, 1140 cm^{-1}
\global\parskip0.990000\baselineskip
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,64-4,50 (22H, m), 3,27 (3H, s), 6,71-7,32 (3H, s).
Masas (APCl): 384 (M+H)^{+} (libre)
(8) Hidrocloruro de (3S,4S)-3,4-dimetoxipirrolidina
p.f.: 168ºC
IR (KBr): 3464, 2900-2350, 1198, 1109, 1065, 1024 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,05-3,35 (4H, m), 3,31 (6H, s), 4,00 (2H, d, J=3,5 Hz), 9,67 (2H, s ancho).
Masas (APCl): 132 (M+H)^{+} (libre)
Preparación 121
Se añadió 2-bromoetanol (310 mg) a una disolución de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina (1 g) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 19 horas. La mezcla se filtró, y el residuo sobre el filtro se lavó dos veces con diclorometano. El filtrado y los lavados combinados se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano (al 2% y a continuación al 5%) para dar (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-(2-hidroxietil)-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina (927 mg) en forma de un polvo amorfo.
IR (Puro): 3462, 3435, 2949, 2817, 1637, 1439 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,1-5,2 (14H, m), 6,9-8,0 (7H, m).
Masas (APCl): 529 (M+H)^{+}.
Preparación 122
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 121.
(2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-(2-hidroxietil)piperazina.
IR (Puro): 2945, 2817, 1639, 1518, 1442 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,20-5,10 (13H, m), 4,52 (3H, s), 6,30-7,89 (6H, m).
Masas (APCl): 509 (M+H)^{+}.
Preparación 123
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 9.
(1) Hidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-(2-cloroetil)-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
IR (KBr): 3437, 3429, 2561, 1649, 1427 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,20-5,40 (13H, m), 7,10-8,30 (7H, m).
Masas (APCl): 547 (M+H)^{+} (libre).
(2) Hidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-(2-cloroetil)-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)piperazina
p.f.: 75-79ºC
IR (KBr): 1647, 1518, 1427 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,75-5,20 (13H, m), 4,49 (3H, s), 6,50-8,23 (6H, m).
Masas (APCl): 527 (M+H)^{+} (libre)
Preparación 124
El siguiente compuesto se obtuvo según una manera similar a la de la Preparación 57.
(2R)-4-Bencil-2-[3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metilbencil]piperazina
IR (Puro): 2952, 2933, 2856, 1504 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 0,21 (6H, s), 1,02 (9H, s), 1,66-2,00 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,49-2,85 (4H, m), 3,37-3,41 (5H, m), 6,63 (1H, s), 6,69 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,25-7,40 (5H, m).
Masas (ESI+): 411,4 (M+H)^{+}.
Preparación 125
Una disolución de (2S,4R)-1-bencil-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidina (1,49 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 689 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió yoduro de metilo (2,55 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua de hielo, y se extrajo todo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con una mezcla de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 5%, y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 1% y a continuación al 2% para dar (2S,4R)-1-bencil-4-metoxi-2-(metoximetil)pirrolidina (1,07 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 2877, 2817, 1452 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,79-2,02 (2H, m), 2,26 (1H, dd, J=9,9 y 5,6 Hz), 2,88-3,01 (1H, m), 3,19-3,49 (4H, m), 3,25 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,86 (1H, m), 4,10 (1H, d, J=13,1 Hz), 7,20-7,33 (5H, m).
Masas (APCl): 236 (M+H)^{+}.
Preparación 126
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 15.
(1) (2S,4R)-4-metoxi-2-(metoximetil)pirrolidina
IR (Puro): 3342, 2881, 1668, 1444 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,55 (1H, m), 1,93 (1H, dd, J=13,6 y 7,1 Hz), 2,88-3,09 (2H, m), 3,24-3,52 (3H, m), 3,29 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,89 (1H, m).
Masas (APCl): 146 (M+H)^{+}.
(2) Hidrocloruro de (3S,4S)-pirrolidina-3,4-diol
p.f.: 69-73ºC
IR (KBr): 3400, 1622, 1442, 1238, 1109, 1030, 989 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}-D_{2}O, \delta): 3,05 (2H, d, J=12,1 Hz), 3,28 (2H, dd, J=12,1 y 3,2 Hz), 4,10 (2H, d, J=3,2 Hz).
Masas (APCl): 104 (M+H)^{+} (libre).
(3) Hidrocloruro de cis-2,6-dimetoximetilpiperidina
p.f.: 200-202ºC
IR (KBr): 3402, 2941, 2821, 2735, 1645, 1516, 1456 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,30-1,90 (6H, m), 3,10-3,40 (2H, m), 3,30 (6H, s), 3,54 (4H, d, J=5,3 Hz).
Masas (APCl): 174 (M+H)^{+} (libre)
(4) Hidrocloruro de cis-3,5-dimetoximetilpiperidina
p.f.: 220-222ºC
IR (KBr): 2939, 2806, 2783, 1460, 1392 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 0,99 (1H, q, J=12,4 Hz), 1,69 (1H, m), 1,90-2,25 (2H, m), 2,50 (2H, t, J=12,3 Hz), 3,10-3,40 (6H, m), 3,23 (6H, s).
Masas (APCl): 174 (M+H)^{+} (libre)
(5) Hidrocloruro de cis-2,6-dimetoximetilmorfolina
IR (Puro): 2935, 2819, 1595, 1513, 1456 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,73 (2H, t, J=12,0 Hz), 3,18 (2H, d, J=12,0 Hz), 3,35 (6H, s), 3,35-3,46 (4H, m), 3,92-4,05 (2H, m).
Masas (APCl): 176 (M+H)^{+} (libre).
(6) Hidrocloruro de 2,2-dimetoximetilmorfolina
IR (Puro): 2935, 2522, 1594, 1454 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,92-3,00 (4H, m), 3,29 (6H, s), 3,46 (2H, d, J=10,2 Hz), 3,51 (2H, d, J=10,2 Hz), 3,81-3,86 (2H, m).
Masas (APCl): 176 (M+H)^{+} (libre).
(7) Hidrocloruro de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
p.f.: 205-207,5ºC
IR (KBr): 2920, 2792, 1591, 1442 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,85-2,18 (4H, m), 2,97-3,08 (4H, m), 4,39-4,40 (2H, m).
Masas (APCl): 114 (M+H)^{+} (libre).
Preparación 127
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 89.
(1) (2S,4R)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-2-(metoximetil)pirrolidina
IR (Puro): 3400, 2881, 1660, 1458, 1379 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,77 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,45 (1H, dd, J=10,4, 4,5 Hz), 2,62 (1H, dt, J=12,7, 3,7 Hz), 2,95-3,11 (2H, m), 3,29-3,45 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,50-3,70 (2H, m), 3,90 (1H, m).
Masas (APCl): 190 (M+H)^{+}.
(2) 2,2-dimetil-4-(2-hidroxietil)morfolina
IR (Puro): 2972, 2941, 1458, 1387 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (6H, s), 2,31 (2H, s), 2,45-2,54 (4H, m), 3,63 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,77 (2H, t, J=5,1 Hz).
Masas (APCl): 160 (M+H)^{+}.
(3) Hidrocloruro de (3S,4S)-1-(2-bromoetil)-3,4-dimetoxipirrolidina
Preparación 128
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 90.
(1) Hidrocloruro de (2S,4R)-1-(2-cloroetil)-4-metoxi-2-(metoximetil)pirrolidina
IR (Puro): 3400, 2939, 1645, 1450 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,80 (1H, m), 2,23 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,20-4,20 (10H, m).
Masas (APCl): 208 (M+H)^{+} (libre)
(2) Hidrocloruro de 2,2-dimetil-4-(2-cloroetil)morfolina
p.f.: 180-185ºC
IR (KBr): 2978, 2677, 2630, 2584, 1456 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,18 (3H, s), 1,44 (3H, s), 2,80-3,10 (2H, m), 3,30-3,91 (6H, m), 4,10 (2H, t, J=6,9 Hz).
Masas (APCl): 178 (M+H)^{+} (libre)
(3) Hidrocloruro de (3S,4S)-1-(2-cloroetil)-3,4-dimetoxipirrolidina
IR (Puro): 3400, 2563, 2440, 1637, 1460, 1113 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 3,20-3,86 (6H, m), 3,32 (6H, s), 3,92-4,16 (4H, m), 11,44 (1H, s).
Masas (APCl): 194 (M+H)^{+} (libre)
Preparación 129
Una disolución de 3-dimetilamino-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1,53 g) y hexametilenotetramina (1,22 g) en 6,68 g de ácido propiónico al 66% se añadió gota a gota a una disolución a reflujo de 2,44 g de hexametilenotetramina en 8,92 g del mismo disolvente. La adición se llevó a cabo durante un periodo de una hora y la disolución se calentó a reflujo durante 3,5 horas más. La disolución se concentró a vacío y se le añadió agua (30 ml), acetato de etilo (25 ml), y tetrahidrofurano (20 ml). La capa orgánica, se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (12 g) usando un disolvente mezcla de diclorometano y metanol (15:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recogieron y evaporaron a presión reducida para dar un polvo de 3-formil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,45 g).
p.f.: 230ºC (se descompone)
IR (KBr): 2744, 1658, 1466, 1408, 1142, 1113, 777 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 7,27 (1H, dd, J=4,6 y 8,3 Hz), 7,92 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,44 (1H, s), 8,50 (1H, d, J=4,6 Hz), 10,19 (1H, s), 12,38 (1H, s).
Masas (APCl): 147 (M+H)^{+}.
Preparación 130
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 125.
(1) (3S,4S)-1-(terc-Butoxicarbonil)-3,4-dimetoxipirrolidina
IR (Puro): 1690, 1410, 1365, 1165, 1100 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (9H, s), 3,37 (6H, s), 3,30-3,56 (4H, m), 3,72-3,85 (2H, m).
Masas (APCl): 132 (M-Boc+H)^{+}.
(2) cis-2,6-Dimetoximetil-1-bencilpiperidina
IR (Puro): 2924, 2883, 1489, 1450 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30-1,85 (6H, m), 2,68-2,78 (2H, m), 3,13 (6H, s), 3,18 (2H, dd, J=9,6, 6,2 Hz), 3,35 (2H, dd, J=9,6, 4,4 Hz), 3,84 (2H, s), 7,17-7,42 (5H, m).
Masas (APCl): 264 (M+H)^{+}.
(3) cis-3,5-Dimetoximetil-1-bencilpiperidina
IR (Puro): 2920, 2829, 1454, 1389 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,68 (1H, q, J=12,2 Hz), 1,61 (2H, t, J=11,1 Hz), 1,78 (1H, m), 1,85-2,20 (2H, m); 2,90-3,05 (2H, m), 3,19 (4H, d, J=6,2 Hz), 3,29 (6H, s), 3,52 (2H, s), 7,20-7,32 (5H, m).
Masas (APCl): 264 (M+H)^{+}.
Preparación 131
Una disolución de éter (S)-metilglicidílico (10 g) y bencilamina (3,62 g) en metanol (50 ml) se agitó a 55ºC durante 2 horas. A la mezcla se añadió éter (S)-metilglicidílico (1 g), y la mezcla se agitó a 55ºC durante 2 horas, y a continuación se evaporó a presión reducida. Se añadió tolueno al residuo y se evaporó a presión reducida para dar (2S)-1-[N-bencil-N-[(2S)-2-hidroxi-3-metoxipropil]amino]-3-metoxipropan-2-ol (8,84 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
IR (Puro): 3430, 3402, 2829, 1454 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,52-2,70 (4H, m), 3,34 (6H, s), 3,26-3,44 (4H, m), 3,61 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,81-3,92 (2H, m), 3,84 (1H, d, J=13,7 Hz), 7,20-7,33 (5H, m).
Masas (APCl): 284 (M+H)^{+}.
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Preparación 132
Una mezcla de trifenilfosfina (10,2 g), azodicarboxilato de dietilo (6,12 ml), y (2S)-1-[N-bencil-N-[(2S)-2-hidroxi-3-metoxipropil]amino]-3-metoxipropan-2-ol (7,34 g) en tetrahidrofurano (70 ml) se agitó a 0ºC durante 5 horas. A la mezcla se añadió sucesivamente trifenilfosfina (2,04 g) y azodicarboxilato de dietilo (1,2 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron. Se añadió éter isopropílico (50 ml) al residuo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado insoluble se separó por filtración, y la disolución se evaporó y purificó dos veces por cromatografía en columna (1º: gel de sílice 800 ml, acetato de etilo:éter isopropílico = 2:8-3:7) (2º: gel de sílice 300 ml, acetato de etilo: éter isopropílico 3:97-10:90) para dar 4-bencil-cis-2,6-dimetoximetilmorfolina (2,65 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 2883, 1514, 1458, 1099 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,93 (2H, t, J=11,0 Hz), 2,77 (2H, d, J=11,0 Hz), 3,34 (6H, s), 3,36-3,50 (4H, m), 3,51 (2H, s), 3,75-3,87 (2H, m), 7,25-7,32 (5H, m).
Masas (APCl): 266 (M+H)^{+}.
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Preparación 133
A una disolución de N-benciletanolamina (302 g) en una mezcla de agua (8,92 ml) y tolueno (151 ml) y diglima (151 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico (128 ml) durante 30 minutos, y la mezcla se agitó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla se añadió metanol (300 ml), y a continuación la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró y lavó con metanol (300 ml x 4), y se secó para dar hidrogenosulfato de 2-(N-bencilamino)etilo (352,6 g) en forma de un polvo blanco.
Masas (APCl): 232 (M+H)^{+}
Análisis elemental calculado para C_{9}H_{13}N_{1}O_{4}S:
Calculado C: 46,74%, H: 5,67%, N: 6,06%
Encontrado C: 46,42%, H, 5,63%, N: 5,93%.
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Preparación 134
A una disolución de hidrogenosulfato de 2-(N-bencilamino)etilo (28 g) en una mezcla de agua (36,3 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio al 40% (12,1 ml) se añadió 2,2-bis(metoximetil)oxirano (16,0 g) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 87 horas, se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio al 40% (73 ml) gota a gota a la mezcla durante 20 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 40ºC durante 20 horas, y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 1N (x 6). Los extractos combinados se neutralizaron con hidróxido de sodio, y a continuación se añadió cloruro de sodio, y se extrajeron con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a presión reducida para dar 4-bencil-2,2-dimetoximetilmorfolina (31,79 g) en forma de un aceite naranja.
IR (Puro): 2922, 2877, 2812, 1454 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,38-2,44 (4H, m), 3,27-3,45 (4H, m), 3,37 (6H, s), 3,65 (2H, d, J=9,6 Hz), 3,77-3,84 (2H, m), 7,20-7,34 (5H, m).
Masas (APCl): 266 (M+H)^{+}.
Preparación 135
Una mezcla de bis(p-toluenosulfonato) de 2,5-bis(hidroximetil)tetrahidrofurano (10 g) y bencilamina (9,7 g) se agitó a 70ºC durante 24 horas. A la mezcla se añadió una disolución de hidróxido de sodio (1,85 g) en metanol (30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 250 ml, acetato de etilo:hexano = 1:4) para dar 3-bencil-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (4,05 g) en forma de un aceite.
IR (Puro): 2951, 2800, 1452 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,78-2,07 (4H, m), 2,33 (2H, dd, J=11,1 y 1,8 Hz), 2,54 (2H, d ancho, J=11,1 Hz), 3,45 (2H, s), 4,25-4,28 (2H, m), 7,18-7,34 (5H, m).
Masas (APCl): 204 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20
(1) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(2,2-dimetilmorfolino)etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{26}_{D}: +11,00º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 215-231ºC
IR (KBr): 3438, 1645, 1329, 1281 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,25, 1,33 (6H, s), 2,60-5,30 (19H, m), 7,21-8,19 (7H, m).
Masas (APCl): 626 (M+H)^{+} (libre).
(2) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S,5S)-2-metoximetil-5-metilmorfolino]etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{26}_{D}: +12,33º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 142-182ºC
IR (KBr): 1647, 1281 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz), 2,70-5,30 (24H, m), 7,21-8,19 (7H, m).
Masas (APCl): 656 (M+H)^{+} (libre).
(3) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetoximetilmorfolino)etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{24}_{D}: +9,00º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 130-138ºC
IR (KBr): 3437, 1647, 1427, 1329, 1282 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,80-5,30 (29H, m), 7,21-8,18 (7H, m).
Masas (APCl): 686 (M+H)^{+} (libre).
(4) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(2,2-dimetoximetilmorfolino)etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{26}_{D}: +5,27º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 123-149ºC
IR (KBr): 3435, 1647 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,70-5,30 (29H, m), 7,21-8,19 (7H, m).
Masas (APCl): 686 (M+H)^{+} (libre).
\newpage
(5) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(2,2-dimetilmorfolino)etil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)piperazina
[\alpha]^{26}_{D}: +9,73º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 152-162ºC
IR (KBr): 3438, 1645, 1516, 1282 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,30 (6H, s ancho), 2,60-5,30 (22H, m), 6,40-8,20 (6H, m).
Masas (APCl): 606 (M+H)^{+} (libre).
(6) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S,5S)-2-metoximetil-5-metilmorfolino]etil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)piperazina
[\alpha]^{24}_{D}: +12,33º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 140-164ºC
IR (KBr): 3437, 1645, 1282 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,16 (3H, d, J=6.1 Hz), 2,70-5,30 (27H, m), 6,50-8,20 (6H, m).
Masas (APCl): 636 (M+H)^{+} (libre).
(7) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetoximetilmorfolino)etil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)piperazina
[\alpha]^{26}_{D}: +10,60º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 148-156ºC
IR (KBr): 1645, 1516, 1281 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-5,20 (32H, m), 6,40-8,20 (6H, m).
Masas (APCl): 666 (M+H)^{+} (libre).
Ejemplo 21
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la del Ejemplo 1 usando N,N-diisopropiletilamina en lugar de carbonato de potasio como base.
(1) Ester metílico de ácido 4-[[(2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazin-2-il]metil]-2-(terc-butildimetilsililoxi)benzoico
IR (KBr): 1677, 1643, 1438, 1280 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,10-0,30 (6H, m), 0,99 (9H, s), 2,00-5,10 (22H, m), 3,38 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,30-7,90 (6H, m).
Masas (APCl): 784 (M+Na)^{+}, 763 (M+H)^{+}.
(2) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-metoxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
[\alpha]^{25}_{D}: -5,16º (C=0,32, MeOH)
p.f.: 146-149ºC
IR (KBr): 1645, 1282, 1182, 1136 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-5,20 (28H, m), 6,75-6,90 (4H, m), 7,29-8,21 (3H, m).
Masas (APCl): 604 (M+H)^{+} (libre).
\newpage
(3) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2R)-2-metoximetil)morfolino)etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{26,5}_{D}: +5,18º (C=0,28, MeOH)
p.f.: 188-194ºC
IR (KBr): 3438, 1645, 1516, 1464, 1456 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,50-5,30 (22H, m), 3,27 (3H, s), 7,10-8,30 (7H, m).
Masas (API-ES positivo): 642 (M+H)^{+} (libre).
(4) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-[2-[(2R)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
[\alpha]^{26,8}_{D}: +6,24º (C=0,33, MeOH)
p.f.: 139-148ºC
IR (KBr): 3438, 1644, 1516, 1464, 1427 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,60-5,30 (25H, m), 3,27 (3H, s), 6,40-8,30 (6H, m).
Masas (APCl): 622 (M+H)^{+} (libre).
(5) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)-4-[2-[(2R)-2-(me-
toximetil)morfolino]etil]piperazina
[\alpha]^{26,5}_{D}: -11,28º (C=0,27, MeOH)
p.f.: 204-214ºC
IR (KBr): 1645, 1539, 1516 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,50-5,20 (22H, m), 3,27 (3H, s), 6,30-8,30 (6H, m), 9,90-10,30 (1H, ancho)
Masas (API-ES positivo): 624 (M+H)^{+} (libre).
(6) (2R)-2-[3-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-clorobencil]-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
IR (Puro): 2935, 1641, 1417 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,18 (6H, s ancho), 1,02 (9H, s), 1,16 (6H, d, J=6,3 Hz), 1,76 (2H, t, J=10,7 Hz), 2,00-5,10 (17H, m), 6,30-7,50 (5H, m), 7,61 (1H, s).
Masas (APCl): 688 (M+H)^{+}.
Preparación 136
El siguiente compuesto se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de (2R)-4-(2-cloroetil)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina con (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidina con condiciones de reacción similares a las del Ejemplo 1 usando N,N-diisopropiletilamina en lugar de carbonato de potasio como base.
Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidino]etil]-2-[4-(tri-
fluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{24,0}_{D}: +6,43º (C=0,28, MeOH)
p.f.: 221-224ºC
IR (KBr): 1643, 1516, 1427 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,65-2,30 (4H, m), 2,60-5,40 (19H, m), 7,10-8,30 (7H, m).
Masas (APCl): 612 (M+H)^{+} (libre).
\newpage
Preparación 137
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 136.
(1) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dihidroximetilpiperidino)etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{24,2}_{D}: +10,36º (C=0,14, MeOH)
p.f.: 164-167ºC
IR (KBr): 3396, 3369, 1645, 1516, 1427 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,30-2,10 (6H, m), 2,40-5,60 (21H, m), 7,00-8,30 (7H, m).
Masas (APCl): 656 (M+H)^{+} (libre).
(2) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetoximetilpiperidino)etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{23,1}_{D}: +5,12º (C=0,21, MeOH)
p.f.: 147-151ºC
IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1427 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,40-2,00 (6H, m), 2,80-5,30 (25H, m), 7,10-8,40 (7H, m).
Masas (APCl): 684 (M+H)^{+} (libre).
(3) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-3,5-dimetoximetilpiperidino)etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{23,4}_{D}: +8,28º (C=0,32, MeOH)
p.f.: 157-160ºC
IR (KBr): 3438, 1647, 1464, 1427 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,05 (1H, q, J=12,4 Hz), 1,70 (1H, m), 2,10-5,40 (23H, m), 3,24 (6H, s), 7,10-8,30 (7H, m).
Masas (APCl): 684 (M+H)^{+} (libre).
(4) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidino]etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{23,9}_{D}: +7,37º (C=0,29, MeOH)
p.f.: 154-159ºC
IR (KBr): 3398, 3369, 1645, 1427 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,20-5,40 (21H, m), 7,1-8,3 (7H, m).
Masas (APCl): 614 (M+H)^{+} (libre).
(5) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(hi-
droximetil)pirrolidino]etil]piperazina
[\alpha]^{24,1}_{D}: +4,76º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 198-201ºC
IR (KBr): 1645, 1516, 1464, 1425 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,60-5,40 (23H, m), 3,59 (3H, s), 6,40-8,30 (6H, m).
Masas (APCl): 592 (M+H)^{+} (libre).
(6) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dihidroximetilpiperidino)etil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)piperazina
[\alpha]^{24,3}_{D}: +11,33º (C=0,27, MeOH)
p.f.: 159-161ºC
IR (KBr): 3367, 1645, 1516, 1464, 1427 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,40-2,00 (6H, m), 2,60-5,30 (24H, m), 6,40-8,30 (6H, m).
Masas (APCl): 636 (M+H)^{+} (libre).
(7) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-3,5-dimetoximetilpiperidino)etil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)piperazina
[\alpha]^{23,7}_{D}: +9,45º (C=0,28, MeOH)
p.f.: 150-156ºC
IR (KBr): 3438, 2939, 1645, 1518, 1464, 1427 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,05 (1H, q, J=12,3 Hz), 1,70 (1H, m), 2,10-5,30 (26H, m), 3,24 (6H, s), 6,40-8,30 (6H, m).
Masas (APCl): 664 (M+H)^{+} (libre).
Ejemplo 22
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la del Ejemplo 8.
(1) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina
[\alpha]^{26,5}_{D}: -12,04º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 196-199ºC
IR (KBr): 3398, 1643, 1514, 1456, 1425 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,60-5,20 (19H, m), 6,30-8,10 (6H, m), 10,08 (1H, s ancho)
Masas (APCl): 574 (M+H)^{+} (libre).
Ejemplo 23
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la Preparación 137.
(1) Trihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-(4-piridil)-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
[\alpha]^{27}_{D}: +1,5º (C=0,5, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1510, 1460, 1425, 1270, 1240, 1175, 1135 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,62-5,15 (22H, m), 3,28 (3H, s), 6,16-9,01 (11H, m).
Masas (APCl): 617 (M)^{+} (libre).
(2) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metil-5-(trifluo-
rometil)benzoil]piperazina
[\alpha]^{27}_{D}: +10,9º (C=0,5, MeOH)
p.f.: 148-151ºC
IR (KBr): 1645, 1510, 1465, 1425, 1270, 1230 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,33 (3H, s), 3,28 (3H, s), 2,66-5,24 (22H, m), 6,16-7,70 (7H, m).
Masas (APCl): 554 (M)^{+} (libre).
(3) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-1-[3-ciclopentilsulfonil-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
[\alpha]^{27}_{D}: +12,1º (C=0,5, DMF)
p.f.: > 230ºC
IR (KBr): 1650, 1465, 1425, 1335, 1305, 1235, 1135 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,45-1,93 (9H, m), 2,80-5,20 (22H, m), 3,27 (3H, s), 6,14-8,30 (7H, m).
Masas (APCl): 672 (M)^{+} (libre).
(4) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metiltio-5-(trifluo-
rometil)benzoil]piperazina
[\alpha]^{27}_{D}: +13,3º (C=0,5, MeOH)
p.f.: 140-146ºC
IR (KBr): 1625, 1415, 1320, 1270, 1225, 1175 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,54 (3H, s), 2,66-5,20 (22H, m), 3,27 (3H, s), 6,66-7,64 (7H, m).
Masas (APCl): 586 (M)^{+} (libre).
(5) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
[\alpha]^{27}_{D}: +7,0º (C=0,5, MeOH)
p.f.: 148-153ºC
IR (KBr): 1645, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230, 1175 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,66-5,20 (22H, m), 3,28 (3H, s), 6,02-8,00 (7H, m).
Masas (APCl): 574 (M)^{+} (libre).
(6) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-clorobencil)-1-[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
[\alpha]^{27}_{D}: +10,0º (C=0,5, MeOH)
p.f.: 199-204ºC
IR (KBr): 1645, 1425, 1235, 1175, 1135 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,70-5,16 (22H, m), 3,28 (3H, s), 6,16-7,90 (7H, m).
Masas (APCl): 558 (M)^{+} (libre).
(7) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3-metiltio-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
[\alpha]^{22}_{D}: +21,93º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 153-170ºC
IR (KBr): 3433, 1645 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,54 (3H, s), 2,70-5,30 (25H, m), 6,50-7,80 (7H, m).
Masas (APCl): 620 (M+H)^{+} (libre).
\newpage
(8) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]-4-[2-[(2S)-2-(me-
toximetil)morfolino]etil]piperazina
[\alpha]^{22}_{D}: +29,60º (C=0,21, MeOH)
p.f.: 168-173ºC
IR (KBr): 3433, 1647 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,80-5,30 (25H, m), 6,87-8,00 (7H, m).
Masas (APCl): 608 (M+H)^{+} (libre).
(9) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{27}_{D}: +17,47º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 173-176ºC
IR (KBr): 1647 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,80-5,30 (25H, m), 6,70-7,90 (7H, m).
Masas (APCl): 592 (M+H)^{+} (libre).
(10) Trihidrocloruro de (2R)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-(4-piridil)-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{26}_{D}: +13,60º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 81-91ºC
IR (KBr): 3435, 1643 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,80-5,30 (25H, m), 6,88-8,98 (11H, m).
Masas (APCl): 651 (M+H)^{+} (libre).
(11) Dihidrocloruro de (2R)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-metiltio-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{27}_{D}: +19,00º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 154-156ºC
IR (KBr): 3435, 1647 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,54 (3H, s), 2,60-5,30 (19H, m), 6,50-7,70 (7H, m).
Masas (APCl): 604 (M+H)^{+} (libre).
(12) Dihidrocloruro de (2R)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-metilsulfonil-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{25}_{D}: +12,60º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 188-195ºC
IR (KBr): 1647 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,60-5,30 (22H, m), 7,00-8,32 (7H, m).
Masas (APCl): 636 (M+H)^{+} (libre).
\newpage
(13) Trihidrocloruro de (2R)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-(4-piridil)-5-(trifluorometil)benzoil]-2-[4-(trifluorometil)bencil]piperazina
[\alpha]^{26}_{D}: +8,40º (C=0,25, MeOH)
p.f.: 135-145ºC
IR (KBr): 3433, 3402, 1641 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,2 Hz), 2,60-5,30 (19H, m), 6,80-9,02 (11H, m).
Masas (APCl): 635 (M+H)^{+} (libre).
(14) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-metiltio-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
[\alpha]^{27,3}_{D}: +23,47º (C=0,36, MeOH)
p.f.: 62,5-82,4ºC
IR (KBr): 1645, 1581, 1421, 1176, 1126 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,15 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,60-4,20 (27H, m), 6,50-7,56 (6H, m).
Masas (APCl): 584 (M+H)^{+} (libre).
(15) Trihidrocloruro de (2R)-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-1-[3-(4-piridil)-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
[\alpha]^{27,4}_{D}: +14,30º (C=0,37, MeOH)
p.f.: 137,6-142,5ºC
IR (KBr): 1641, 1515, 1425, 1270, 1176, 1145, 1132 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,14 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,60-4,20 (25H, m), 6,52-8,90 (10H, m).
Masas (APCl): 615 (M+H)^{+} (libre).
(16) Trihidrocloruro de (2R)-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-(4-piridil)-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
[\alpha]^{28}_{D}: +32,5º (C=0,5, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1515, 1425, 1270, 1235 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,66-5,24 (25H, m), 3,27 (3H, s), 6,45-8,93 (10H, m).
Masas (APCl): 631 (M+H)^{+} (libre).
(17) Dihidrocloruro de (2R)-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)benzoil]-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
[\alpha]^{28}_{D}: +25,4º (C=0,5, MeOH)
p.f.: 139-142ºC
IR (KBr): 1645, 1515, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,72-5,21 (22H, m), 3,29 (3H, s), 3,44 (3H, s), 6,17-8,00 (6H, m).
Masas (APCl): 588 (M)^{+} (libre).
(18) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-[2-[(2S)-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metiltio-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
[\alpha]^{28}_{D}: +28,1º (C=0,5, MeOH)
p.f.: 132-135ºC
IR (KBr): 1645, 1515, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230, 1130 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,54 (3H, s), 2,73-5,27 (22H, m), 3,28 (3H, s), 3,41 (3H, s), 6,15-7,83 (6H, m).
Masas (APCl): 600 (M+H)^{+} (libre).
(19) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1-[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
[\alpha]^{27}_{D}: +21,4º (C=0,5, MeOH)
IR (KBr): 1640, 1515, 1465, 1425, 1345, 1275, 1230, 1135 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,76-5,20 (22H, m), 3,29 (3H, s), 3,42 (3H, s), 6,16-7,86 (6H, m).
Masas (APCl): 572 (M+H)^{+} (libre).
Ejemplo 24
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una manera similar a la de la segunda mitad de la Preparación 21.
(1) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
[\alpha]^{28}_{D}: +6,1º (C=0,5, MeOH)
IR (KBr): 1645, 1510, 1425, 1235, 1175 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,55-5,10 (22H, m), 3,27 (3H, s), 6,31-8,03 (6H, m), 10,07 (1H, s ancho)
Masas (APCl): 590 (M)^{+} (libre).
(2) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-cloro-3-metoxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-1-[3-metiltio-5-(trifluorometil)benzoil]piperazina
[\alpha]^{28}_{D}: +15,0º (C=0,5, MeOH)
p.f.: 169-174ºC
IR (KBr): 3475, 3420, 1640, 1425, 1320, 1270, 1230, 1135 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,54 (3H, s), 2,56-5,10 (22H, m), 3,27 (3H, s); 6,29-7,69 (6H, m), 10,10 (1H, s ancho)
Masas (APCl): 602 (M)^{+} (libre).
(3) Dihidrocloruro de (2R)-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)-1-[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina
[\alpha]^{27}_{D}: +7,6º (C=0,5, MeOH)
p.f.: 176-178ºC
IR (KBr): 1645, 1510, 1460, 1425, 1235, 1175 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 2,52-4,98 (22H, m), 3,28 (3H, s), 6,34-7,77 (7H, m).
Masas (APCl): 574 (M)^{+} (libre).
Ejemplo 25
Se añadió yoduro de metilmagnesio 1M en disolución de éter dietílico (3,15 ml) a una disolución de éster metílico de ácido 4-[[(2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2- (metoximetil)morfolino]etil]piperazin-2-il]metil]-2-(terc-butildimetisililoxi)benzoico (0,8 g) en tolueno (8 ml). Después de ser agitada a 45ºC durante 4 horas, la mezcla se enfrió rápidamente con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo todo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a presión reducida para dar un aceite en bruto. El aceite se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un disolvente mezcla de diclorometano y metanol (40:1) para dar (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (0,333 g)
IR (Puro): 1643, 1438, 1280 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,10-0,50 (6H, m), 1,03 (9H, s), 1,58 (6H, s), 2,00-5,10 (22H, m), 3,38 (3H, s), 6,30-7,90 (6H, m).
Masas (API-ES): 784 (M+Na)^{+} ,763 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,115 ml) a una disolución enfriada en hielo de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (0,76 g) y trietilamina (0,35 ml) en diclorometano (9 ml). Después de ser agitada a la misma temperatura durante 2 horas, la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar una mezcla del compuesto mesilado y sin mesilar. La mezcla se disolvió en metanol sin purificación adicional y la disolución se hidrogenó sobre 20% de hidróxido de paladio-carbón vegetal (0,1 g) a temperatura ambiente a 3 atmósferas durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con metanol. El filtrado y el lavado se combinaron y evaporaron a presión reducida. El jarabe resultante se disolvió en tetrahidrofurano (6,5 ml) y se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (disolución 1M de tetrahidrofurano, 0,1 ml) por debajo de 10ºC. Después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando un disolvente mezcla de diclorometano y metanol (40:1) para dar un aceite. El aceite se trató con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para dar un polvo de dihidrocloruro de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-[3-hidroxi-4-(1-metiletil)bencil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina (150 mg).
[\alpha]^{26}_{D}: -1,25º (C=0,2, MeOH)
p.f.: 218-228ºC
IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1498, 1461, 1282, 1174 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,00-1,30 (6H, m), 2,60-5,10 (26H, m), 6,20-8,20 (6H, m), 9,22 (1H, s ancho).
Masas (APCl): 632 (M+H)^{+} (libre).

Claims (12)

1. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Y es alquileno de C_{1}-C_{6};
R^{1} es fenilo que está substituido con 1 o 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, mono(o di o tri)halo(alquilo de C_{1}-C_{6}), nitro, amino, (alquil de C_{1}-C_{6})amino, di(alquil de C_{1}-C_{6})amino, (alquil de C_{1}-C_{6})tio, (alquil de C_{1}-C_{6})sulfonilo, ciclo(alquil de C_{3}-C_{6})sulfonilo, aminosulfonilo, (alquil de C_{1}-C_{6})aminosulfonilo, di(alquil de C_{1}-C_{6})aminosulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, morfolinilsulfonilo, pirrolilsulfonilo, piridilsulfonilo, pirrolilo y piridilo;
R^{2} es fenilo que está substituido con 1 o 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{6}, mono(o di o tri)halo(alquilo de C_{1}-C_{6}), mono(o di o tri)halo(alquil de C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, halógeno, (alquileno de C_{1}-C_{6})dioxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, (alcoxi de C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi de C_{1}-C_{6})(alcoxi de C_{1}-C_{6})(alcoxi de C_{1}-C_{6}), hidroxi, difenil(alquil de C_{1}-C_{6})sililoxi, tri(alquil de C_{1}-C_{6})sililoxi, hidroxi(alquilo de C_{1}-C_{6}), ciano, amino, [mono(o di o tri)halo(alquil de C_{1}-C_{6})carbonil]amino, (alquil de C_{1}-C_{6})amino, N-(alquil de C_{1}-C_{6})-[mono(o di o tri)halo(alquil de C_{1}-C_{6})carbonil]amino, pirrolidinilo y morfolinilo que pueden estar substituidos con (alcoxi de C_{1}-C_{6})alquilo de C_{1}-C_{6} o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno; y
R^{4} es (2,6-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(3,3-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(cis-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
((3S,5R)-3,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(2-metoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(3-metoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(2-metoximetil-5-metilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(2-metoximetil-5,5-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6});
(3,5-dimetoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6}); o
(2,3-dimetoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{6}),
y una de sus sales.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
Y es alquileno de C_{1}-C_{4};
R^{1} es bis[mono(o di o tri)halo(alquil de C_{1}-C_{4}]fenilo;
R^{2} es fenilo que está substituido con 1 o dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{4}, mono(o di o tri)halo(alquilo de C_{1}-C_{4}), halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{4} e hidroxi;
R^{3} es hidrógeno; y
R^{4} es (2,6-dimetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4});
(2-metoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4});
(3-metoximetilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}); o
(2-metoximetil-5-metilmorfolino)(alquilo de C_{1}-C_{4}).
3. Un compuesto de la reivindicación 2, que se selecciona del grupo que consiste en
(1) 1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(3R)-3-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina,
(2) 1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina,
(3) 1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(2S,5S)-2-metoximetil-5-metilmorfolino]etil]piperazina,
(4) 1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina,
(5) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina,
(6) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina,
(7) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-cloro-3-hidroxibencil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
4. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales, que comprende,
(1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y son cada uno como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales, con un compuesto de la fórmula (III):
(III)W_{1}-R^{4}
en la que R^{4} es como se define en la reivindicación 1, y
W_{1} es un grupo saliente,
\newpage
o una de sus sales para dar un compuesto de la fórmula (I):
5
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} e Y son cada uno como se define en la reivindicación 1,
o una de sus sales.
5. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables mezclado con vehículos farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento.
7. Un método para la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la taquinina.
8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como antagonista de la taquinina.
9. Un compuesto de la reivindicación 2, que es
1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)-4-[2-[(3R)-3-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina.
10. Un compuesto de la reivindicación 2, que es
1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]-2-(3-hidroxi-4-metilbencil)piperazina.
11. Un compuesto de la reivindicación 2, que es
(2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-cloro-3-hidroxibencil)-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)morfolino]etil]piperazina.
12. Un compuesto de la reivindicación 2, que es
(2R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-[4-cloro-3-hidroxibencil]-4-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)etil]piperazina.
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