JP2002532499A - ピペラジン誘導体 - Google Patents
ピペラジン誘導体Info
- Publication number
- JP2002532499A JP2002532499A JP2000588175A JP2000588175A JP2002532499A JP 2002532499 A JP2002532499 A JP 2002532499A JP 2000588175 A JP2000588175 A JP 2000588175A JP 2000588175 A JP2000588175 A JP 2000588175A JP 2002532499 A JP2002532499 A JP 2002532499A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- trifluoromethyl
- nmr
- benzoyl
- piperazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 524
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 194
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 456
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 245
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 40
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 35
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ACWNSBRXFYQRNY-WPUZRXDDSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1CC(CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 ACWNSBRXFYQRNY-WPUZRXDDSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NNAZEENRXAJSML-RPBOFIJWSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 NNAZEENRXAJSML-RPBOFIJWSA-N 0.000 claims description 3
- YHFVJLKQWFECHU-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-(3-pyridin-3-ylprop-2-ynyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1CC1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC#CC=2C=NC=CC=2)C1 YHFVJLKQWFECHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHOPRGQLJGEFHN-WUBHUQEYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(3r)-3-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC[C@@H]1COCCN1CCN1CC(CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 VHOPRGQLJGEFHN-WUBHUQEYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YRVYOSCBKFCTMZ-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1CC1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCCC=2C=NC=CC=2)C1 YRVYOSCBKFCTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNAZEENRXAJSML-BBMPLOMVSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1CC(CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 NNAZEENRXAJSML-BBMPLOMVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 8
- BYAMHYALDVZUTI-PKTZIBPZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 BYAMHYALDVZUTI-PKTZIBPZSA-N 0.000 claims 1
- WEOGKGNIAJTFMM-RPWUZVMVSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 WEOGKGNIAJTFMM-RPWUZVMVSA-N 0.000 claims 1
- GDWRQQVJTUNKLC-NSVYTFCXSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s,5s)-2-(methoxymethyl)-5-methylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C[C@H]1CO[C@H](COC)CN1CCN1CC(CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 GDWRQQVJTUNKLC-NSVYTFCXSA-N 0.000 claims 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1035
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 571
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 291
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 204
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 126
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 116
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 102
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 59
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 59
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 51
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 51
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 43
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 41
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 33
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 25
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 4
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 4
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 4
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 4
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 4
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSOUOKNCNWPAJB-SBSPUUFOSA-N (2r)-2-amino-3-(3-methoxy-4-methylphenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C1C LSOUOKNCNWPAJB-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 3
- DVQDNEXWFJBUAV-SNVBAGLBSA-N (2r)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1O DVQDNEXWFJBUAV-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- PPTNZOLRDCBYIX-NKWVEPMBSA-N (2s,4r)-4-methoxy-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@@H]1C[C@@H](OC)CN1 PPTNZOLRDCBYIX-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBMINIVKUUVKEB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C(F)(F)F HBMINIVKUUVKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- VCFAFKOKTUHMMF-FJEGXLQFSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 VCFAFKOKTUHMMF-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 3
- CUNVSNFKPDLPOI-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(CC2N(CCNC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 CUNVSNFKPDLPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- UNETXNZYVGKTSS-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C1O UNETXNZYVGKTSS-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- NKYDGSQKHJIVNM-DDWIOCJRSA-N (2r)-4-(2-chloroethyl)-2-(methoxymethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC[C@H]1CN(CCCl)CCO1 NKYDGSQKHJIVNM-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 2
- OLKQLZNNOVFTTK-JSGCOSHPSA-N (2s)-1-[benzyl-[(2s)-1-chloropropan-2-yl]amino]-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound COC[C@@H](O)CN([C@@H](C)CCl)CC1=CC=CC=C1 OLKQLZNNOVFTTK-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- LKMJVFRMDSNFRT-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-(methoxymethyl)oxirane Chemical compound COC[C@@H]1CO1 LKMJVFRMDSNFRT-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- IYHGJTYADQDZTC-JSGCOSHPSA-N (2s,5s)-4-benzyl-2-(methoxymethyl)-5-methylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CO[C@H](COC)CN1CC1=CC=CC=C1 IYHGJTYADQDZTC-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- WUDFDTSGFKYWOQ-SFHVURJKSA-N (3r)-1-benzyl-3-(3-methoxy-4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC([C@H]2NCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)=C1 WUDFDTSGFKYWOQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- RRNVYHOKSMAMOB-OAHLLOKOSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H]2C(N(CC=3C=CC=CC=3)CC(=O)N2)=O)=C1 RRNVYHOKSMAMOB-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- DVIKQFPAPLAYDZ-GOSISDBHSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H]1NCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 DVIKQFPAPLAYDZ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- ULNDTGZJRKQCQY-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-3-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(CO)=CC=C1F ULNDTGZJRKQCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBBKKVPJPRZOCM-UHFFFAOYSA-N 1,4-diacetylpiperazine-2,5-dione Chemical compound CC(=O)N1CC(=O)N(C(C)=O)CC1=O CBBKKVPJPRZOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUBSGIIQOKZGBU-FBMPGHKGSA-N 1-[[5-[[(2r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-2-yl]methyl]-2-methylanilino]methyl]-5-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(NCN3C(CCC3O)=O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 YUBSGIIQOKZGBU-FBMPGHKGSA-N 0.000 description 2
- RFJHOEDIJWDFBA-IZLXSDGUSA-N 1-[[5-[[(2r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-2-yl]methyl]-2-methylanilino]methyl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(NCN3C(CCC3=O)=O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 RFJHOEDIJWDFBA-IZLXSDGUSA-N 0.000 description 2
- XIKUSVMRXONUTR-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-3-[[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC(C=C2C(N(C(C)=O)CC(=O)N2)=O)=C1 XIKUSVMRXONUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COMXZAIDKIXIKT-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OCCNCC1=CC=CC=C1 COMXZAIDKIXIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXKDVQNWLCBWFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-iodo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=C(C=C(I)C=2)C(F)(F)F)=N1 SXKDVQNWLCBWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVIIHOHCAXUYIK-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazine Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(CC2NCCNC2)=C1 DVIIHOHCAXUYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUXSTESFLLRNSN-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC(CC2NCCNC2)=C1 AUXSTESFLLRNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- QOEMYRWTGONNAC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylbenzaldehyde Chemical compound COCCOCOC1=CC(C=O)=CC=C1C QOEMYRWTGONNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQLCWPXBHUALQC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1O ZQLCWPXBHUALQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIRCMFYUQKUYJZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1C(F)(F)F XIRCMFYUQKUYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAEAVXRWTCNJOT-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 RAEAVXRWTCNJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYMWSCKEAMAMIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-[3-pyridin-4-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)=N1 IYMWSCKEAMAMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZSJEIXMICBILL-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methoxy-1-methylbenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC=C1C IZSJEIXMICBILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- RDWBLKPHDOBXIQ-MRXNPFEDSA-N 5-[[(2r)-4-benzylpiperazin-2-yl]methyl]-2-chlorophenol Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC(C[C@H]2NCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)=C1 RDWBLKPHDOBXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- YUXVMDPXIFUWLT-GOSISDBHSA-N 5-[[(2r)-4-benzylpiperazin-2-yl]methyl]-2-methylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1C[C@H]1NCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 YUXVMDPXIFUWLT-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- GCNDNZFQCWMBKP-RPBOFIJWSA-N [(2r)-2-[(3-amino-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(N)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 GCNDNZFQCWMBKP-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 2
- VGCZPRDNAZUDHT-RUZDIDTESA-N [(2r)-4-benzyl-2-[(3-methoxy-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 VGCZPRDNAZUDHT-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- LTEIFAKGOVAPSJ-HSZRJFAPSA-N [(2r)-4-benzyl-2-[(4-chloro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 LTEIFAKGOVAPSJ-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- MOMGROMGJGLJJE-SXOMAYOGSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[4-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]but-2-ynyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CC#CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 MOMGROMGJGLJJE-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 2
- IPFODQHUGCFXAJ-VZUYHUTRSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-[(1-tritylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC3=CN(N=C3)C(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 IPFODQHUGCFXAJ-VZUYHUTRSA-N 0.000 description 2
- CUNVSNFKPDLPOI-OAQYLSRUSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCNC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 CUNVSNFKPDLPOI-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- PTDXFARRWCGNNZ-IHLOFXLRSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=CC=2)C(C)(C)O)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 PTDXFARRWCGNNZ-IHLOFXLRSA-N 0.000 description 2
- CONAPJQNFRAVEP-AMAPPZPBSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 CONAPJQNFRAVEP-AMAPPZPBSA-N 0.000 description 2
- HBSKXQIEBCJWET-QGZVFWFLSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCNC1 HBSKXQIEBCJWET-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- CGLFSVVGFAWPGE-FSRHSHDFSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-(2-chloroethyl)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCCl)C1 CGLFSVVGFAWPGE-FSRHSHDFSA-N 0.000 description 2
- VWALWELEUQQDPK-RUZDIDTESA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-(3-pyridin-3-ylprop-2-ynyl)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC#CC=2C=NC=CC=2)C1 VWALWELEUQQDPK-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- QOMJFWITEWMBKG-JOCHJYFZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[(3-bromo-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3ON=C(Br)N=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 QOMJFWITEWMBKG-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- WKTUXPMLSDRYBZ-OAQYLSRUSA-N [5-[[(2r)-4-benzylpiperazin-2-yl]methyl]-2-chlorophenoxy]-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound C1=C(Cl)C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(C[C@H]2NCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)=C1 WKTUXPMLSDRYBZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- YTCXNRXJFZEEKL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[(3-methoxy-4-methylphenyl)methyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)(NC(C)=O)CC1=CC=C(C)C(OC)=C1 YTCXNRXJFZEEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLXIHMVHRUCZPY-HNCPQSOCSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(3-methoxy-4-methylphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(C)C(OC)=C1 LLXIHMVHRUCZPY-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 2
- SZNJBUWRIRJQAS-WDYNHAJCSA-N methyl 4-[[(2r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-2-yl]methyl]-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybenzoate Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C(=O)OC)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 SZNJBUWRIRJQAS-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 2
- DJLCYBKUPQKAES-MRXNPFEDSA-N methyl 4-[[(2r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-2-yl]methyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCNC1 DJLCYBKUPQKAES-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- DBRGOKNEJPTUES-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethoxy-n-methyl-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C(OC)=C1 DBRGOKNEJPTUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKVPLNAQGKJWST-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-iodo-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound OCC(C)(C)NC(=O)C1=CC(I)=CC(C(F)(F)F)=C1 SKVPLNAQGKJWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- WDSVIRKLXNHXRK-CQSZACIVSA-N tert-butyl (2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCNC1 WDSVIRKLXNHXRK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- PDMJXWWPNZEHHU-GPOMZPHUSA-N tert-butyl (2r)-2-[[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 PDMJXWWPNZEHHU-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 2
- RWXDXEKLKOGXBB-ZWXJPIIXSA-N tert-butyl-[5-[[(2r)-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-2-yl]methyl]-2-methylphenoxy]-diphenylsilane Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)NCC1 RWXDXEKLKOGXBB-ZWXJPIIXSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- RQTRNSPKHAOTAI-WLYNEOFISA-N (1r,4s)-5-(2-chloroethyl)-3,3-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCCl)[C@]2([H])C(C)(C)O[C@]1([H])C2 RQTRNSPKHAOTAI-WLYNEOFISA-N 0.000 description 1
- ROAZKFGPUKYAJD-SECBINFHSA-N (2r)-2-(n-acetyl-3-methoxy-4-methylanilino)propanoic acid Chemical compound COC1=CC(N([C@H](C)C(O)=O)C(C)=O)=CC=C1C ROAZKFGPUKYAJD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- SPVDQWMZORVWCR-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-acetamido-3-(3,4-difluorophenyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 SPVDQWMZORVWCR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZESFXISPNRSGJG-LLVKDONJSA-N (2r)-2-acetamido-3-(3-fluoro-4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(C)C(F)=C1 ZESFXISPNRSGJG-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- BSBSQQSKEYKHHH-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-acetamido-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC(C[C@@H](NC(C)=O)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BSBSQQSKEYKHHH-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- LZFFBRICOLUEGM-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-acetamido-3-(4-chloro-3-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC(C[C@@H](NC(C)=O)C(O)=O)=CC=C1Cl LZFFBRICOLUEGM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PRIFQNDGZWJPEU-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-acetamido-3-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC(C[C@@H](NC(C)=O)C(O)=O)=CC=C1F PRIFQNDGZWJPEU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PCRMCGLHKCUNPH-LLVKDONJSA-N (2r)-2-acetamido-3-(4-fluoro-3-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(F)C(C)=C1 PCRMCGLHKCUNPH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- PFPJFYBBCXTMKV-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-acetamido-3-[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(C[C@@H](NC(C)=O)C(O)=O)=CC=C1C(F)(F)F PFPJFYBBCXTMKV-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- AXXFQTAOMTYAOZ-SBSPUUFOSA-N (2r)-2-amino-3-(3-fluoro-4-methylphenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C=C1F AXXFQTAOMTYAOZ-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- LLQQSNVZYQSARI-DDWIOCJRSA-N (2r)-2-amino-3-(4-chloro-3-methoxyphenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C1Cl LLQQSNVZYQSARI-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- DMPGNSSIQBZQRY-DDWIOCJRSA-N (2r)-2-amino-3-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C1F DMPGNSSIQBZQRY-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- DLBWFICBUDAUNN-SBSPUUFOSA-N (2r)-2-amino-3-(4-fluoro-3-methylphenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C1F DLBWFICBUDAUNN-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- HWMIJUIEHJGJCJ-DDWIOCJRSA-N (2r)-2-amino-3-[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C1C(F)(F)F HWMIJUIEHJGJCJ-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- LAFRDEYXXQKGNO-GASCZTMLSA-N (2r,6s)-4-benzyl-2,6-bis(methoxymethyl)morpholine Chemical compound C1[C@@H](COC)O[C@@H](COC)CN1CC1=CC=CC=C1 LAFRDEYXXQKGNO-GASCZTMLSA-N 0.000 description 1
- YMMRHIBVMDSAON-AWEZNQCLSA-N (2s)-1-[benzyl-(1-chloro-2-methylpropan-2-yl)amino]-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound COC[C@@H](O)CN(C(C)(C)CCl)CC1=CC=CC=C1 YMMRHIBVMDSAON-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QXUFZRYINGFCTH-JSGCOSHPSA-N (2s)-1-[benzyl-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound COC[C@@H](O)CN([C@@H](C)CO)CC1=CC=CC=C1 QXUFZRYINGFCTH-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- JFFZSSBAYSDJHZ-GJZGRUSLSA-N (2s)-1-[benzyl-[(2s)-2-hydroxy-3-methoxypropyl]amino]-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound COC[C@@H](O)CN(C[C@H](O)COC)CC1=CC=CC=C1 JFFZSSBAYSDJHZ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KBZCITJRGYNQAB-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(methoxymethyl)-4-(2-piperazin-1-ylethyl)morpholine Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1CCNCC1 KBZCITJRGYNQAB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DFKIXFHIWAJNIJ-FJXQXJEOSA-N (2s)-2-(methoxymethyl)-5,5-dimethylmorpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC[C@@H]1CNC(C)(C)CO1 DFKIXFHIWAJNIJ-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- NBPHWKGEMABLPV-RGMNGODLSA-N (2s)-2-(methoxymethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC[C@@H]1CNCCO1 NBPHWKGEMABLPV-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- MMUHXTJPAYCEPE-FVGYRXGTSA-N (2s)-4-(2-chloroethyl)-2-(methoxymethyl)-5,5-dimethylmorpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC[C@@H]1CN(CCCl)C(C)(C)CO1 MMUHXTJPAYCEPE-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- NKYDGSQKHJIVNM-QRPNPIFTSA-N (2s)-4-(2-chloroethyl)-2-(methoxymethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC[C@@H]1CN(CCCl)CCO1 NKYDGSQKHJIVNM-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- YUWMPSNUXUOFTM-FVGYRXGTSA-N (2s)-4-(3-chloropropyl)-2-(methoxymethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC[C@@H]1CN(CCCCl)CCO1 YUWMPSNUXUOFTM-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- HAFZUECCZTZVDT-PPHPATTJSA-N (2s)-4-(4-chlorobut-2-ynyl)-2-(methoxymethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC[C@@H]1CN(CC#CCCl)CCO1 HAFZUECCZTZVDT-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- IHYNLJHPLBPWIZ-AWEZNQCLSA-N (2s)-4-benzyl-2-(methoxymethyl)-5,5-dimethylmorpholine Chemical compound CC1(C)CO[C@H](COC)CN1CC1=CC=CC=C1 IHYNLJHPLBPWIZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BUTFYVBVKJQVRO-OULXEKPRSA-N (2s,4r)-1-(2-chloroethyl)-4-methoxy-2-(methoxymethyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC[C@@H]1C[C@@H](OC)CN1CCCl BUTFYVBVKJQVRO-OULXEKPRSA-N 0.000 description 1
- GHHHHCJLOIQEPN-LEUCUCNGSA-N (2s,5s)-2-(methoxymethyl)-5-methylmorpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC[C@@H]1CN[C@@H](C)CO1 GHHHHCJLOIQEPN-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- ICERJHRWCHNELA-QWRGUYRKSA-N (2s,5s)-4-(4-chlorobut-2-ynyl)-2-(methoxymethyl)-5-methylmorpholine Chemical compound COC[C@@H]1CN(CC#CCCl)[C@@H](C)CO1 ICERJHRWCHNELA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UUVJAGTYIVYFOS-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C=C1F UUVJAGTYIVYFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVDSQSUDVJXEY-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-4-methylphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC=C1C SHVDSQSUDVJXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHGNAJNXBLYGDX-GOSISDBHSA-N (3r)-1-benzyl-3-(3-methoxy-4-methylphenyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC([C@@H]2C(N(CC=3C=CC=CC=3)CC(=O)N2)=O)=C1 VHGNAJNXBLYGDX-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- CWXIOMYOPZUMBG-MRXNPFEDSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(3,4-difluorophenyl)methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)CC(=O)N1 CWXIOMYOPZUMBG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KHOQQCCUGDGVNZ-GOSISDBHSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1C[C@H]1NCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 KHOQQCCUGDGVNZ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- KEXFVLCZIGNORT-QGZVFWFLSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(3-methoxy-4-methylphenyl)methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC(C[C@@H]2C(N(CC=3C=CC=CC=3)CC(=O)N2)=O)=C1 KEXFVLCZIGNORT-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- GMYMVBRVMGWBJQ-MRXNPFEDSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(4-chloro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C[C@@H]2C(N(CC=3C=CC=CC=3)CC(=O)N2)=O)=C1 GMYMVBRVMGWBJQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- WESDLMOQMKUGIZ-ZEECNFPPSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(4-chloro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(OC)=CC(C[C@H]2NCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)=C1 WESDLMOQMKUGIZ-ZEECNFPPSA-N 0.000 description 1
- DJDAALJJZDBWMM-GOSISDBHSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C[C@H]1NCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 DJDAALJJZDBWMM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FTAQNOKSBGMHFC-MRXNPFEDSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)CC(=O)N1 FTAQNOKSBGMHFC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FAGVLTSNJDCARV-QGZVFWFLSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2NCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)=C1 FAGVLTSNJDCARV-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- HKAGTQZZIRHABS-GOSISDBHSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(4-fluoro-3-methylphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C[C@H]2NCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)=C1 HKAGTQZZIRHABS-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NYPIVTFIBGZKCH-QGZVFWFLSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(4-fluoro-3-methylphenyl)methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C[C@@H]2C(N(CC=3C=CC=CC=3)CC(=O)N2)=O)=C1 NYPIVTFIBGZKCH-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- WJYQNRDEKLBEKD-GOSISDBHSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C[C@H]1NCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 WJYQNRDEKLBEKD-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- TZIXGUOVIRLWMM-VTBWFHPJSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(5-fluoro-5-methylcyclohexa-1,3-dien-1-yl)methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(C)(F)CC(C[C@@H]2C(N(CC=3C=CC=CC=3)CC(=O)N2)=O)=C1 TZIXGUOVIRLWMM-VTBWFHPJSA-N 0.000 description 1
- IJETZCRUAMNKOC-MRXNPFEDSA-N (3r)-1-benzyl-3-[[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC(C[C@@H]2C(N(CC=3C=CC=CC=3)CC(=O)N2)=O)=C1 IJETZCRUAMNKOC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- CIRLRQQDDNOLRW-JPKZNVRTSA-N (3r)-1-benzyl-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[C@H]1NCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 CIRLRQQDDNOLRW-JPKZNVRTSA-N 0.000 description 1
- ROHMLTGBCWLCIW-FYZOBXCZSA-N (3r)-3-(methoxymethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC[C@@H]1COCCN1 ROHMLTGBCWLCIW-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- FDJQYYPGRISUNG-DDWIOCJRSA-N (3r)-4-(2-chloroethyl)-3-(methoxymethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC[C@@H]1COCCN1CCCl FDJQYYPGRISUNG-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- BBOKUEBNNJFDMI-OLZOCXBDSA-N (3r,5s)-1-benzyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound CC(C)(O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1CC1=CC=CC=C1 BBOKUEBNNJFDMI-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- JSZNWUQCOLGFNL-NWDGAFQWSA-N (3r,5s)-1-benzyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC[C@@H]1C[C@@H](O)CN1CC1=CC=CC=C1 JSZNWUQCOLGFNL-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- JCZPOYAMKJFOLA-ZXZARUISSA-N (3s,4r)-pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound O[C@H]1CNC[C@H]1O JCZPOYAMKJFOLA-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- KKXSPFHVCSQYAP-WSZWBAFRSA-N (3s,4s)-1-(2-bromoethyl)-3,4-dimethoxypyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@H]1CN(CCBr)C[C@@H]1OC KKXSPFHVCSQYAP-WSZWBAFRSA-N 0.000 description 1
- XHADJZKQYPPMFA-GEMLJDPKSA-N (3s,4s)-3,4-dimethoxypyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@H]1CNC[C@@H]1OC XHADJZKQYPPMFA-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- VADWFRGDDJHKNB-MMALYQPHSA-N (3s,4s)-pyrrolidine-3,4-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]1CNC[C@@H]1O VADWFRGDDJHKNB-MMALYQPHSA-N 0.000 description 1
- WWYOWRITJYFWIF-WSZWBAFRSA-N (3s,5s)-4-(2-chloroethyl)-3,5-dimethylmorpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1COC[C@H](C)N1CCCl WWYOWRITJYFWIF-WSZWBAFRSA-N 0.000 description 1
- FZEDGSMVRLKUOQ-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-3-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC=C1F FZEDGSMVRLKUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHHYZTMRUQAVOB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4,4-difluoropiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1(F)CCN(CCCl)CC1 YHHYZTMRUQAVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYOMCGPTHOJPLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC(C)(C)N1CC(CC1)O UYOMCGPTHOJPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBNORHFBNRWRF-UHFFFAOYSA-N 1-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)NCC1=CC=CC=C1 WUBNORHFBNRWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPMMQGPHXEMSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COCN1CCCC1 GZPMMQGPHXEMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VHGNZYBMWLTFAN-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-3-[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]-6-methylidenepiperazine-2,5-dione Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C2C(N(C(C)=O)C(=C)C(=O)N2)=O)=C1 VHGNZYBMWLTFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIGXCRQFXIHPG-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-3-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methylidene]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C=C2C(N(C(C)=O)CC(=O)N2)=O)=C1 FWIGXCRQFXIHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCPRQRNFXTPLB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)CC(=O)N1 SYCPRQRNFXTPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCMDHLSVODDLAV-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1CC1=CC=CC=C1 PCMDHLSVODDLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYFZXSOYJVWTBL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=C(C=O)C=N1 MYFZXSOYJVWTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GLLQXJNHQBYBCR-UHFFFAOYSA-N 10-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]phenothiazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 GLLQXJNHQBYBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUDQHMDVSNQHD-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methoxymethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.COCC1(COC)CNCCO1 WXUDQHMDVSNQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUURZVFHPJJUDL-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methoxymethyl)oxirane Chemical compound COCC1(COC)CO1 LUURZVFHPJJUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCXHBDYSIIVSHV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)ethanol Chemical compound CC1(C)CN(CCO)CCO1 RCXHBDYSIIVSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMHIAQKLKFTIB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydropyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CN=C2N(CC=O)CCOC2=C1 VUMHIAQKLKFTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIOGEOHNBIXNID-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCC(F)(F)CC1 FIOGEOHNBIXNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDHEIXSIHNMCG-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 JIDHEIXSIHNMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKZOMJGRWIOEDP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound ClCC1OCCO1 IKZOMJGRWIOEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBCTQUSVSOPTB-UHFFFAOYSA-N 2-(n-acetyl-3,4-difluoroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N(C(C)=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 BUBCTQUSVSOPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGDWAWQUUWATPJ-SFYZADRCSA-N 2-[(1r,4s)-3,3-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]ethanol Chemical compound C1N(CCO)[C@]2([H])C(C)(C)O[C@]1([H])C2 UGDWAWQUUWATPJ-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- VAFPVCCEXLHAGE-OCAPTIKFSA-N 2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethanol Chemical compound C[C@H]1CN(CCO)C[C@@H](C)O1 VAFPVCCEXLHAGE-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- MDBHOLVVGYYARV-VIFPVBQESA-N 2-[(2s)-2-(methoxymethyl)-5,5-dimethylmorpholin-4-yl]ethanol Chemical compound COC[C@@H]1CN(CCO)C(C)(C)CO1 MDBHOLVVGYYARV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AWHNICGXZQEQQO-QMMMGPOBSA-N 2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethanol Chemical compound COC[C@@H]1CN(CCO)CCO1 AWHNICGXZQEQQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IEBHREKWZAMUHS-IUCAKERBSA-N 2-[(2s,5s)-2-(methoxymethyl)-5-methylmorpholin-4-yl]ethanol Chemical compound COC[C@@H]1CN(CCO)[C@@H](C)CO1 IEBHREKWZAMUHS-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GACMLLBMVJSGNX-MRVPVSSYSA-N 2-[(3r)-3-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethanol Chemical compound COC[C@@H]1COCCN1CCO GACMLLBMVJSGNX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BDGWDQOWILYHJV-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]propanedioic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)(C(O)=O)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 BDGWDQOWILYHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESFXISPNRSGJG-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-(3-fluoro-4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(C)C(F)=C1 ZESFXISPNRSGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFFJPBPEDQPUBT-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-(3-methoxy-4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC(CC(NC(C)=O)C(O)=O)=CC=C1C LFFJPBPEDQPUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZFFBRICOLUEGM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-(4-chloro-3-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC(CC(NC(C)=O)C(O)=O)=CC=C1Cl LZFFBRICOLUEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRIFQNDGZWJPEU-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC(CC(NC(C)=O)C(O)=O)=CC=C1F PRIFQNDGZWJPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCRMCGLHKCUNPH-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-(4-fluoro-3-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(F)C(C)=C1 PCRMCGLHKCUNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUXDKMVCGSMPI-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)NC(C)=O OQUXDKMVCGSMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHXPDKSPUVVMFC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethoxymethyl 3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylbenzoate Chemical compound COCCOCOC(=O)C1=CC=C(C)C(OCOCCOC)=C1 BHXPDKSPUVVMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QQVXDMFULJVZLA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazine Chemical compound C1=CN=C2NCCOC2=C1 QQVXDMFULJVZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-M 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROCCZNFKAAANKT-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)sulfonyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)N1S(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 ROCCZNFKAAANKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGKHNXJYUABAH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloroprop-1-ynyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC#CC1=CC=CN=C1 UGGKHNXJYUABAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQJFMCSQYNVWSN-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylsulfamoyl)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 NQJFMCSQYNVWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMXMRKSILPJOGQ-UHFFFAOYSA-N 3-(methylsulfamoyl)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 YMXMRKSILPJOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APEICFSBYCJDSX-WCJQCITJSA-N 3-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazine-1-carbonyl]-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)S(N)(=O)=O)CC1 APEICFSBYCJDSX-WCJQCITJSA-N 0.000 description 1
- HTFIQHSQRZPJMH-JQJBDSOESA-N 3-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazine-1-carbonyl]-n,n-dimethyl-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)S(=O)(=O)N(C)C)CC1 HTFIQHSQRZPJMH-JQJBDSOESA-N 0.000 description 1
- WUTPFROUHJBZJG-FJEGXLQFSA-N 3-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazine-1-carbonyl]-n-methyl-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](COC)OCC3)CC2)CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)=C1 WUTPFROUHJBZJG-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- XSGYHZCIAVPDAI-PKENUSFYSA-N 3-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazine-1-carbonyl]-n,n-dimethyl-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)S(=O)(=O)N(C)C)CC1 XSGYHZCIAVPDAI-PKENUSFYSA-N 0.000 description 1
- YYHSLVXPIJICDA-RGULYWFUSA-N 3-[(2r)-2-[[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazine-1-carbonyl]-n,n-dimethyl-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)S(=O)(=O)N(C)C)CC1 YYHSLVXPIJICDA-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- BRGWWMVARGMKQH-AMAPPZPBSA-N 3-[(2r)-2-[[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazine-1-carbonyl]-n-methyl-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](COC)OCC3)CC2)CC=2C=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)=C1 BRGWWMVARGMKQH-AMAPPZPBSA-N 0.000 description 1
- UZICOTYLEFLXGF-RUZDIDTESA-N 3-[(2r)-4-benzyl-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine-1-carbonyl]-n,n-dimethyl-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 UZICOTYLEFLXGF-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- IUQMGWNMEVXRJC-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(CC2C(NCC(=O)N2)=O)=C1 IUQMGWNMEVXRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJBBEZUMBZIOLR-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC(CC2C(NCC(=O)N2)=O)=C1 PJBBEZUMBZIOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBTHOSZMTIPJLR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WBTHOSZMTIPJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBQFMSCOCJRDV-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 CWBQFMSCOCJRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRIHSNPFVGMAKX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C(F)=C1 HRIHSNPFVGMAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBZOFRUGGDTEU-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC(C(F)(F)F)=C1 WKBZOFRUGGDTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAVPXDEPGAVDA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C CEAVPXDEPGAVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNYAPFLJAHROHV-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=C1 QNYAPFLJAHROHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POVQJRBWQYLTBX-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(=O)O)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 POVQJRBWQYLTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXMQVAXKLCFKCD-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(S(=O)(=O)N2CCCC2)=C1 GXMQVAXKLCFKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQAGZEBUFZCMSW-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2,3-dihydropyrido[3,2-b][1,4]oxazine Chemical compound C1COC2=CC=CN=C2N1CC1OCCO1 AQAGZEBUFZCMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWIKPHUWKWOZJR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-2,2-dimethylmorpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CN(CCCl)CCO1 PWIKPHUWKWOZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZGGOSDHWXCOCA-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(CBr)=CC=C1F ZZGGOSDHWXCOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCMHNQSQSFDIQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC=C1F YCMHNQSQSFDIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOBDLDRCGEQCY-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methoxy-1-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC=C1C(F)(F)F OMOBDLDRCGEQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRUTYKICOPZTA-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2,2-bis(methoxymethyl)morpholine Chemical compound C1COC(COC)(COC)CN1CC1=CC=CC=C1 FZRUTYKICOPZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKYOKPNAXNAFU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1F VXKYOKPNAXNAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=NC=C1 MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NALVGTOMKSKFFV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1F NALVGTOMKSKFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRFKZFFVTGGEQF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1F NRFKZFFVTGGEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JWQBTLCWCLSITI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCCl)CCC2=C1C=CS2 JWQBTLCWCLSITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADOTNAXKKFKDY-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC2CCC1O2 XADOTNAXKKFKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VHOMAPWVLKRQAZ-UHFFFAOYSA-N Benzyl propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VHOMAPWVLKRQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008334 Cervicobrachial syndrome Diseases 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJAVYCUCTWWFST-HZKZUFNGSA-N Cl.Cl.Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 JJAVYCUCTWWFST-HZKZUFNGSA-N 0.000 description 1
- YEUHSXSECCGORN-XDFFCZIVSA-N Cl.Cl.Cl.C1=C(C)C(NC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3C[C@@H](COC)OCC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=C(C)C(NC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3C[C@@H](COC)OCC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 YEUHSXSECCGORN-XDFFCZIVSA-N 0.000 description 1
- ZLWBZQJMHDXNJC-DYDNMMRMSA-N Cl.Cl.Cl.C1=C(Cl)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=C(Cl)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 ZLWBZQJMHDXNJC-DYDNMMRMSA-N 0.000 description 1
- DCCAEIXCVZVLIS-DYDNMMRMSA-N Cl.Cl.Cl.C1=C(Cl)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=C(Cl)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 DCCAEIXCVZVLIS-DYDNMMRMSA-N 0.000 description 1
- HANAOSGIAWESIX-DYDNMMRMSA-N Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)C1 HANAOSGIAWESIX-DYDNMMRMSA-N 0.000 description 1
- YGCZUZIUNZWLQV-DYDNMMRMSA-N Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 YGCZUZIUNZWLQV-DYDNMMRMSA-N 0.000 description 1
- ALTSPJGITUKGJB-HZKZUFNGSA-N Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 ALTSPJGITUKGJB-HZKZUFNGSA-N 0.000 description 1
- LYOMCXVTHXBWQZ-HAWRTJCJSA-N Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)=C1 LYOMCXVTHXBWQZ-HAWRTJCJSA-N 0.000 description 1
- HFQCIFVODCPZKH-XTSVWGCISA-N Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2NCCN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)C2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2NCCN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)C2)=C1 HFQCIFVODCPZKH-XTSVWGCISA-N 0.000 description 1
- ZMQDIZDPECTDQC-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.C1=C(O)C(C)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=C(O)C(C)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)C1 ZMQDIZDPECTDQC-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- UZDOFSBPBYTSFE-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)C1 UZDOFSBPBYTSFE-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- UWBBPPFTXRNOQX-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)C1 UWBBPPFTXRNOQX-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- ACLDSQNZDQQRTK-VXDVKOCASA-N Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(C(C)=CC=2)N2CCCC2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(C(C)=CC=2)N2CCCC2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 ACLDSQNZDQQRTK-VXDVKOCASA-N 0.000 description 1
- FFUVLOWRECGNFT-VXDVKOCASA-N Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(C(C)=CC=2)N2CCOCC2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(C(C)=CC=2)N2CCOCC2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 FFUVLOWRECGNFT-VXDVKOCASA-N 0.000 description 1
- TXTRICNWORHOAI-KYJVEZMTSA-N Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)CC1 TXTRICNWORHOAI-KYJVEZMTSA-N 0.000 description 1
- CSRFPSLORYAVET-LEEPVOCISA-N Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)NCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)NCC1 CSRFPSLORYAVET-LEEPVOCISA-N 0.000 description 1
- OCWJFUQUMSNWCU-VXDVKOCASA-N Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)CC1 OCWJFUQUMSNWCU-VXDVKOCASA-N 0.000 description 1
- XGWYFWDKYDLKKD-WOOBXXRVSA-N Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)NCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)NCC1 XGWYFWDKYDLKKD-WOOBXXRVSA-N 0.000 description 1
- CCAXZJGXZXWJSB-KYJVEZMTSA-N Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)CC1 CCAXZJGXZXWJSB-KYJVEZMTSA-N 0.000 description 1
- SKMAKPREKACRBS-HYEHIYQISA-N Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)NCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)NCC1 SKMAKPREKACRBS-HYEHIYQISA-N 0.000 description 1
- CXFKFIDJIPMRBN-QPVQJNOSSA-N Cl.Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)CC1 CXFKFIDJIPMRBN-QPVQJNOSSA-N 0.000 description 1
- HTDYWSHBIQNWED-AMHPYMOHSA-N Cl.Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)NCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)NCC1 HTDYWSHBIQNWED-AMHPYMOHSA-N 0.000 description 1
- KKIATMZGCMOYDO-HEURWLSNSA-N Cl.Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C2=CNC=C2)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C2=CNC=C2)C(F)(F)F)CC1 KKIATMZGCMOYDO-HEURWLSNSA-N 0.000 description 1
- YGYQJIZAVGEZAU-AMHPYMOHSA-N Cl.Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)NCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)NCC1 YGYQJIZAVGEZAU-AMHPYMOHSA-N 0.000 description 1
- ZUCYIDYGBXUFJB-IAHZSBLGSA-N Cl.Cl.Cl.C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=1N1C=CC=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=1N1C=CC=C1 ZUCYIDYGBXUFJB-IAHZSBLGSA-N 0.000 description 1
- CXLKGMLLWBRENO-HYPLIVHBSA-N Cl.Cl.Cl.COC[C@@H]1CN(CCN2CCN[C@H](Cc3ccc(C)c(O[Si](c4ccccc4)(c4ccccc4)C(C)(C)C)c3)C2)CCO1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC[C@@H]1CN(CCN2CCN[C@H](Cc3ccc(C)c(O[Si](c4ccccc4)(c4ccccc4)C(C)(C)C)c3)C2)CCO1 CXLKGMLLWBRENO-HYPLIVHBSA-N 0.000 description 1
- INSWWUASGAUPGP-HZKZUFNGSA-N Cl.Cl.Cl.COc1cc(C[C@@H]2CN(CCN3CCc4ncccc4C3)CCN2C(=O)c2cc(SC)cc(c2)C(F)(F)F)ccc1F Chemical compound Cl.Cl.Cl.COc1cc(C[C@@H]2CN(CCN3CCc4ncccc4C3)CCN2C(=O)c2cc(SC)cc(c2)C(F)(F)F)ccc1F INSWWUASGAUPGP-HZKZUFNGSA-N 0.000 description 1
- VIUOOAJMEVSWMX-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.CSc1cc(cc(c1)C(F)(F)F)C(=O)N1CCN(CCN2CCc3ncccc3C2)C[C@H]1Cc1ccc(Cl)cc1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.CSc1cc(cc(c1)C(F)(F)F)C(=O)N1CCN(CCN2CCc3ncccc3C2)C[C@H]1Cc1ccc(Cl)cc1 VIUOOAJMEVSWMX-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- JWHHCWPMQZZYPZ-MKUIRMANSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)=C1 JWHHCWPMQZZYPZ-MKUIRMANSA-N 0.000 description 1
- YULHSLWKGQYZJT-MXFMKSRJSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2NCCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2NCCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)=C1 YULHSLWKGQYZJT-MXFMKSRJSA-N 0.000 description 1
- CSANAOXRUCGDPS-MVELJETFSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)CCN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)CCN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)C1 CSANAOXRUCGDPS-MVELJETFSA-N 0.000 description 1
- PNCGWRCKLXYUTF-YFDXKITBSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C[C@H]1NCCN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C[C@H]1NCCN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)C1 PNCGWRCKLXYUTF-YFDXKITBSA-N 0.000 description 1
- KHJULHXNTPIHPN-MVELJETFSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=1C1=CC=NC=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=1C1=CC=NC=C1 KHJULHXNTPIHPN-MVELJETFSA-N 0.000 description 1
- WOJMBMZCQKSULO-IAHZSBLGSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 WOJMBMZCQKSULO-IAHZSBLGSA-N 0.000 description 1
- HKPZGAVYQVBTEC-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 HKPZGAVYQVBTEC-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- LFFMVVDJQJRDKM-YGEMNEKTSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 LFFMVVDJQJRDKM-YGEMNEKTSA-N 0.000 description 1
- SNLNVUZXFZVSNT-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 SNLNVUZXFZVSNT-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- OIHDVDCNDRNQHA-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OIHDVDCNDRNQHA-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- ZNPUBKMVJNEBOI-PUWFUATASA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(N(C)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(N(C)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZNPUBKMVJNEBOI-PUWFUATASA-N 0.000 description 1
- QHJDDHNPUZRKMP-YGEMNEKTSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(NC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(NC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 QHJDDHNPUZRKMP-YGEMNEKTSA-N 0.000 description 1
- LEJDAFNJCMKLAY-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 LEJDAFNJCMKLAY-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- BBVHQWNQAYJIRN-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)=C1 BBVHQWNQAYJIRN-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- NTTIEQAVFXMJAU-DYDNMMRMSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)=C1 NTTIEQAVFXMJAU-DYDNMMRMSA-N 0.000 description 1
- FGKLSJWPQMEZCN-HZKZUFNGSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=C(OC)C(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=C(OC)C(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 FGKLSJWPQMEZCN-HZKZUFNGSA-N 0.000 description 1
- KCPYGYPVGAEUIV-HZKZUFNGSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)=C1 KCPYGYPVGAEUIV-HZKZUFNGSA-N 0.000 description 1
- SAVUACZZHRGWFK-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 SAVUACZZHRGWFK-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- QUYOADORALXHLW-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 QUYOADORALXHLW-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- QAFNZRBOEUDPGI-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 QAFNZRBOEUDPGI-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- ZAAZCNQJSGBOSP-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 ZAAZCNQJSGBOSP-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- CLJIYGAVOJXSSP-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 CLJIYGAVOJXSSP-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- JCIRSTJQJFHQHC-YGEMNEKTSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 JCIRSTJQJFHQHC-YGEMNEKTSA-N 0.000 description 1
- IACMZNXEMIWRGG-YGEMNEKTSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 IACMZNXEMIWRGG-YGEMNEKTSA-N 0.000 description 1
- MZXJAUCXHHKLAE-VJURXQOVSA-N Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 MZXJAUCXHHKLAE-VJURXQOVSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777301 Homo sapiens Uteroglobin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000935974 Paralichthys dentatus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- QCKCLUOEBGRGTC-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C)C=C1.S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C)C=C1.OCC1CCCO1 Chemical compound S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C)C=C1.S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C)C=C1.OCC1CCCO1 QCKCLUOEBGRGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010066371 Tendon pain Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102100031083 Uteroglobin Human genes 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- OIRYWOGGNZRBQJ-SSEXGKCCSA-N [(2R)-2-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-chlorophenyl]methyl]-4-[2-(7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridin-6-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanethione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C)=CC(C(=S)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(Cl)=CC=2)=C1 OIRYWOGGNZRBQJ-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- GREJAXWAQGHOMW-MQWQBNKOSA-N [(2r)-2-(1h-indol-3-ylmethyl)-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 GREJAXWAQGHOMW-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- IIVAZQMVMPRNAK-VZYDHVRKSA-N [(2r)-2-(1h-indol-3-ylmethyl)-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC3=CN(C)N=C3)CC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 IIVAZQMVMPRNAK-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- QIPFNNSLNRZHRS-CQLPMCLESA-N [(2r)-2-(1h-indol-3-ylmethyl)-4-[2-[(2r)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(OC)C=2)C(F)(F)F)CC1 QIPFNNSLNRZHRS-CQLPMCLESA-N 0.000 description 1
- AQSXQKIRSAKBRR-QGZVFWFLSA-N [(2r)-2-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 AQSXQKIRSAKBRR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- AQMYOIHVLAATIK-JQJBDSOESA-N [(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-(methylamino)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(NC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](COC)OCC3)CC2)CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)=C1 AQMYOIHVLAATIK-JQJBDSOESA-N 0.000 description 1
- JDHMVTUEJCHORJ-FJEGXLQFSA-N [(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(SC)C=2)C(F)(F)F)CC1 JDHMVTUEJCHORJ-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- FIQVBTYWDGZEIJ-FJEGXLQFSA-N [(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)S(C)(=O)=O)CC1 FIQVBTYWDGZEIJ-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- IUIFGHYCXDZBBZ-IMCKJZAHSA-N [(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-morpholin-4-ylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)S(=O)(=O)N2CCOCC2)CC1 IUIFGHYCXDZBBZ-IMCKJZAHSA-N 0.000 description 1
- UXGLSVYVNLMJLI-FJEGXLQFSA-N [(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)C(F)(F)F)CC1 UXGLSVYVNLMJLI-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- DSDNWLVTYXEGHI-WIFSAEPPSA-N [(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-pyrrol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)N2C=CC=C2)C(F)(F)F)CC1 DSDNWLVTYXEGHI-WIFSAEPPSA-N 0.000 description 1
- NSVXWNOBWKDGPV-IMCKJZAHSA-N [(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-pyrrolidin-1-ylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)S(=O)(=O)N2CCCC2)CC1 NSVXWNOBWKDGPV-IMCKJZAHSA-N 0.000 description 1
- OJEGDWFGRIOOBV-MQWQBNKOSA-N [(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCCC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)=C1 OJEGDWFGRIOOBV-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- WOQYDVOQCRUNHY-GHVWMZMZSA-N [(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)=C1 WOQYDVOQCRUNHY-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 1
- UBPXMAJBRMRTAZ-VEIFNGETSA-N [(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC3=CN(C)N=C3)CC2)CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)=C1 UBPXMAJBRMRTAZ-VEIFNGETSA-N 0.000 description 1
- RFAMJXQVAYMFQM-RJLASSNKSA-N [(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)CC1 RFAMJXQVAYMFQM-RJLASSNKSA-N 0.000 description 1
- VZNPWGJCAAPNGL-LQERSSQRSA-N [(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)CC2)CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)=C1 VZNPWGJCAAPNGL-LQERSSQRSA-N 0.000 description 1
- IXNBLGFEOVIYKP-LQERSSQRSA-N [(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(SC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)CC2)CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)=C1 IXNBLGFEOVIYKP-LQERSSQRSA-N 0.000 description 1
- IMPRZBNNAPTUKP-NREMKMRBSA-N [(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)CC1 IMPRZBNNAPTUKP-NREMKMRBSA-N 0.000 description 1
- NNGIUOFHRYMYEJ-NREMKMRBSA-N [(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(F)C=2)C(F)(F)F)CC1 NNGIUOFHRYMYEJ-NREMKMRBSA-N 0.000 description 1
- BEMJODVFPUOMJG-SYTOWBIOSA-N [(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(OC)C=2)C(F)(F)F)CC1 BEMJODVFPUOMJG-SYTOWBIOSA-N 0.000 description 1
- XZMACFLAEUUALK-NREMKMRBSA-N [(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(SC)C=2)C(F)(F)F)CC1 XZMACFLAEUUALK-NREMKMRBSA-N 0.000 description 1
- NCNUYJVINIWDIO-PPLJNSMQSA-N [(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC#CCN3C(COCC3)(C)C)CC2)CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)=C1 NCNUYJVINIWDIO-PPLJNSMQSA-N 0.000 description 1
- UOQPYFKVSLCFIY-OAHLLOKOSA-N [(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)=C1 UOQPYFKVSLCFIY-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- XAOOLPAJSCCKGJ-KHZPMNTOSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCCC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XAOOLPAJSCCKGJ-KHZPMNTOSA-N 0.000 description 1
- UAPPCWOXXQWREB-MQWQBNKOSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 UAPPCWOXXQWREB-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- JBROIJDQQMBKGU-VZYDHVRKSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC3=CN(C)N=C3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 JBROIJDQQMBKGU-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- VROJXWNGHJSOIW-MQWQBNKOSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CCC(F)(F)CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 VROJXWNGHJSOIW-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- NSIZYWHITTXPIY-NHIVJZGZSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-(3,5-dichlorophenyl)methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 NSIZYWHITTXPIY-NHIVJZGZSA-N 0.000 description 1
- UKLGEXUQESAIRM-MIKFTUPVSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-(dimethylamino)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)N(C)C)C(F)(F)F)CC1 UKLGEXUQESAIRM-MIKFTUPVSA-N 0.000 description 1
- IPANIHOIPVWKHU-QCZLUMJTSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-(methylamino)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(NC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 IPANIHOIPVWKHU-QCZLUMJTSA-N 0.000 description 1
- RTKWFYICKZGWRN-NHIVJZGZSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)CC1 RTKWFYICKZGWRN-NHIVJZGZSA-N 0.000 description 1
- LOAMKOZMSMAQEZ-NHIVJZGZSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(F)C=2)C(F)(F)F)CC1 LOAMKOZMSMAQEZ-NHIVJZGZSA-N 0.000 description 1
- XJDNEFRVTSIYLW-KVVSHQCNSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XJDNEFRVTSIYLW-KVVSHQCNSA-N 0.000 description 1
- MLSLYXXTAMAYIA-KVVSHQCNSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(SC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 MLSLYXXTAMAYIA-KVVSHQCNSA-N 0.000 description 1
- JJJZRRDIMLSLGI-KVVSHQCNSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)S(C)(=O)=O)CC1 JJJZRRDIMLSLGI-KVVSHQCNSA-N 0.000 description 1
- ACISYKBHSWHLJL-NHIVJZGZSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)C(F)(F)F)CC1 ACISYKBHSWHLJL-NHIVJZGZSA-N 0.000 description 1
- LRSSOBYFZSNBFB-FJEGXLQFSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)CC1 LRSSOBYFZSNBFB-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- OBJVSSCOCNTLQF-IMCKJZAHSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-cyclopentylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C2CCCC2)CC1 OBJVSSCOCNTLQF-IMCKJZAHSA-N 0.000 description 1
- SHYNWZBUKSXJKE-FJEGXLQFSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(F)C=2)C(F)(F)F)CC1 SHYNWZBUKSXJKE-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- OFULVCOAHFKPGE-RUOOAJOPSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(OC)C=2)C(F)(F)F)CC1 OFULVCOAHFKPGE-RUOOAJOPSA-N 0.000 description 1
- HYZJCTGJJKCDPP-JQJBDSOESA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C)C=2)C(F)(F)F)CC1 HYZJCTGJJKCDPP-JQJBDSOESA-N 0.000 description 1
- MIEZGVAHYVAVIW-FJEGXLQFSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(SC)C=2)C(F)(F)F)CC1 MIEZGVAHYVAVIW-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- HXENNYBPSMFZLG-PKENUSFYSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C)C=2)C(F)(F)F)CC1 HXENNYBPSMFZLG-PKENUSFYSA-N 0.000 description 1
- MEFSJZVREKDGNZ-IUQSEZCCSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-pyrrol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)N2C=CC=C2)C(F)(F)F)CC1 MEFSJZVREKDGNZ-IUQSEZCCSA-N 0.000 description 1
- FJUIALYLLPJLCP-FBHGDYMESA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC#CCN3C(COCC3)(C)C)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 FJUIALYLLPJLCP-FBHGDYMESA-N 0.000 description 1
- CDFXZBNIQPLGSD-UNTBIKODSA-N [(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 CDFXZBNIQPLGSD-UNTBIKODSA-N 0.000 description 1
- FOGCWOSHXWKKAW-PPLJNSMQSA-N [(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCCC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)=C1 FOGCWOSHXWKKAW-PPLJNSMQSA-N 0.000 description 1
- MTSGPXCFVBRSCN-GJICFQLNSA-N [(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)=C1 MTSGPXCFVBRSCN-GJICFQLNSA-N 0.000 description 1
- AWZLOJSHLROJES-ZMBIFBSDSA-N [(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC3=CN(C)N=C3)CC2)CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)=C1 AWZLOJSHLROJES-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- LXWCJKAFFAQSGL-WCJQCITJSA-N [(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(F)C=2)C(F)(F)F)CC1 LXWCJKAFFAQSGL-WCJQCITJSA-N 0.000 description 1
- LXJAHTYMNKQQJX-XGPROSGXSA-N [(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(OC)C=2)C(F)(F)F)CC1 LXJAHTYMNKQQJX-XGPROSGXSA-N 0.000 description 1
- QHKFYYIYOZPZRR-WCJQCITJSA-N [(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(SC)C=2)C(F)(F)F)CC1 QHKFYYIYOZPZRR-WCJQCITJSA-N 0.000 description 1
- SCXMOJRLLMFTDT-PKLMIRHRSA-N [(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)=C1 SCXMOJRLLMFTDT-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- KBJZTYSVWYPQCB-KHZPMNTOSA-N [(2r)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCCC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 KBJZTYSVWYPQCB-KHZPMNTOSA-N 0.000 description 1
- LXJYCVZKESNOKJ-MQWQBNKOSA-N [(2r)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 LXJYCVZKESNOKJ-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- AYJAWBIGUVYHQN-VZYDHVRKSA-N [(2r)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC3=CN(C)N=C3)CC2)CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 AYJAWBIGUVYHQN-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- GIPVMELYAZONOJ-RUOOAJOPSA-N [(2r)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(OC)C=2)C(F)(F)F)CC1 GIPVMELYAZONOJ-RUOOAJOPSA-N 0.000 description 1
- VSGPXPQDSHKMMU-AARKOHAPSA-N [(2r)-2-[[3-(benzhydrylideneamino)-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(C(C)=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 VSGPXPQDSHKMMU-AARKOHAPSA-N 0.000 description 1
- WTYYSMXXSMBQFV-GDLZYMKVSA-N [(2r)-2-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-chlorophenyl]methyl]-4-[2-(7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridin-6-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 WTYYSMXXSMBQFV-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- KJJLUOJEPIYPMO-HXUWFJFHSA-N [(2r)-2-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-chlorophenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(C[C@H]2N(CCNC2)C(=O)C=2C=C(C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 KJJLUOJEPIYPMO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- CVQOEZQTFGAEOO-HXUWFJFHSA-N [(2r)-2-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-chlorophenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(SC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(Cl)=CC=2)=C1 CVQOEZQTFGAEOO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KNIBBPWWHINQOD-WJOKGBTCSA-N [(2r)-2-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-(7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridin-6-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)=C1 KNIBBPWWHINQOD-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- WDLVCVWDCVJRRX-WJOKGBTCSA-N [(2r)-2-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC#CCN3C(COCC3)(C)C)CC2)CC=2C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)=C1 WDLVCVWDCVJRRX-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- UNBTWOOWCDALED-JOCHJYFZSA-N [(2r)-2-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)=C1 UNBTWOOWCDALED-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- LEXJLWJQKVMMPL-QAZBPYKKSA-N [(2r)-2-[[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)sulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)S(=O)(=O)N2C(=CC=C2C)C)CC1 LEXJLWJQKVMMPL-QAZBPYKKSA-N 0.000 description 1
- DKYFMLKVURVIGC-PVXQIPPMSA-N [(2r)-2-[[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-(dimethylamino)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)N(C)C)C(F)(F)F)CC1 DKYFMLKVURVIGC-PVXQIPPMSA-N 0.000 description 1
- YYTSJBHNXYHLSD-AMAPPZPBSA-N [(2r)-2-[[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(SC)C=2)C(F)(F)F)CC1 YYTSJBHNXYHLSD-AMAPPZPBSA-N 0.000 description 1
- RCLAQDCGPCBHAA-QAZBPYKKSA-N [(2r)-2-[[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-pyridin-4-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)(F)F)CC1 RCLAQDCGPCBHAA-QAZBPYKKSA-N 0.000 description 1
- IFGHQAUHYRUENS-HLFYWILQSA-N [(2r)-2-[[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-pyrrol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)N2C=CC=C2)C(F)(F)F)CC1 IFGHQAUHYRUENS-HLFYWILQSA-N 0.000 description 1
- NEZJUFHVQFEBBV-ZFESHMOZSA-N [(2r)-2-[[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-[3-pyrrolidin-1-ylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)S(=O)(=O)N2CCCC2)CC1 NEZJUFHVQFEBBV-ZFESHMOZSA-N 0.000 description 1
- QUUQVNHWBPLKFF-FAVHNTAZSA-N [(2r)-4-[(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)methyl]-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C(C)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC=2N=C(N)SC=2)C1 QUUQVNHWBPLKFF-FAVHNTAZSA-N 0.000 description 1
- LXUVDHOAHKWPHW-JPKZNVRTSA-N [(2r)-4-[(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methyl]-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C(C)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC=2N=C(N)SN=2)C1 LXUVDHOAHKWPHW-JPKZNVRTSA-N 0.000 description 1
- NQUVNLLLFIYOFU-MQWQBNKOSA-N [(2r)-4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-2-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CCC(F)(F)CC3)CC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 NQUVNLLLFIYOFU-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- MFPSJDLUWLCUQW-GJICFQLNSA-N [(2r)-4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CCC(F)(F)CC3)CC2)CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)=C1 MFPSJDLUWLCUQW-GJICFQLNSA-N 0.000 description 1
- CNNOIZDGPSAWIF-MQWQBNKOSA-N [(2r)-4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-2-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CCC(F)(F)CC3)CC2)CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 CNNOIZDGPSAWIF-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- SZHWLQPPLDMFMM-MQWQBNKOSA-N [(2r)-4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CCC(F)(F)CC3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 SZHWLQPPLDMFMM-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- HDCJSIZNUDMHDS-FBHGDYMESA-N [(2r)-4-[2-(7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridin-6-yl)ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(SC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 HDCJSIZNUDMHDS-FBHGDYMESA-N 0.000 description 1
- FIYKMQAWXGFSQG-NELVGGRXSA-N [(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-bis(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC[C@H]1CCC[C@@H](CO)N1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 FIYKMQAWXGFSQG-NELVGGRXSA-N 0.000 description 1
- NAHFDGXBRNDRHN-MBLUMGMJSA-N [(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-bis(methoxymethyl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC[C@H]1CCC[C@@H](COC)N1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 NAHFDGXBRNDRHN-MBLUMGMJSA-N 0.000 description 1
- FCCOYYLDVCPTAC-PWMWVSTOSA-N [(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)CC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 FCCOYYLDVCPTAC-PWMWVSTOSA-N 0.000 description 1
- HAOMWJMSMNKRBM-IUQSEZCCSA-N [(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)CC2)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 HAOMWJMSMNKRBM-IUQSEZCCSA-N 0.000 description 1
- QBJCZHDMJBVAFZ-LOYCMTEASA-N [(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)CC2)CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)=C1 QBJCZHDMJBVAFZ-LOYCMTEASA-N 0.000 description 1
- NVBAMSVPFHFHGK-LOYCMTEASA-N [(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(SC)C=2)C(F)(F)F)=C1 NVBAMSVPFHFHGK-LOYCMTEASA-N 0.000 description 1
- ZNLBXCBDSQYVDX-KVVSHQCNSA-N [(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)CC2)CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 ZNLBXCBDSQYVDX-KVVSHQCNSA-N 0.000 description 1
- LXCBXVQZXYQIEK-LOYCMTEASA-N [(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)CC2)CC=2C=C(OC)C(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 LXCBXVQZXYQIEK-LOYCMTEASA-N 0.000 description 1
- JVHAUUCTRMSZLS-KVVSHQCNSA-N [(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 JVHAUUCTRMSZLS-KVVSHQCNSA-N 0.000 description 1
- UQTVRTRAZDTHIL-KVVSHQCNSA-N [(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(SC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 UQTVRTRAZDTHIL-KVVSHQCNSA-N 0.000 description 1
- PXZJVYVBCHJQAM-KVVSHQCNSA-N [(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)S(C)(=O)=O)CC1 PXZJVYVBCHJQAM-KVVSHQCNSA-N 0.000 description 1
- DQRKISMLTUHGAV-SGZJRTIYSA-N [(2r)-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(OC)C=2)C(F)(F)F)CC1 DQRKISMLTUHGAV-SGZJRTIYSA-N 0.000 description 1
- QYLCJIQNOOYPBI-XGPROSGXSA-N [(2r)-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(OC)C=2)C(F)(F)F)CC1 QYLCJIQNOOYPBI-XGPROSGXSA-N 0.000 description 1
- FJPKBKIMQPFBOE-RUOOAJOPSA-N [(2r)-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(OC)C=2)C(F)(F)F)CC1 FJPKBKIMQPFBOE-RUOOAJOPSA-N 0.000 description 1
- YWTIQIGNNYQVPX-FJEGXLQFSA-N [(2r)-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(SC)C=2)C(F)(F)F)CC1 YWTIQIGNNYQVPX-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- LYVOKZNZBKPBHN-BJCBGUNBSA-N [(2r)-4-[2-[(2s,6r)-2,6-bis(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3[C@@H](CCC[C@@H]3CO)CO)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 LYVOKZNZBKPBHN-BJCBGUNBSA-N 0.000 description 1
- HGEVTNIOCOHTAR-ZRTVKXBHSA-N [(2r)-4-[2-[(2s,6r)-2,6-bis(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](COC)O[C@@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 HGEVTNIOCOHTAR-ZRTVKXBHSA-N 0.000 description 1
- VUACAVIUOSVNGW-NNIXSHOCSA-N [(2r)-4-[2-[(3s,5r)-3,5-bis(methoxymethyl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](COC)C[C@@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 VUACAVIUOSVNGW-NNIXSHOCSA-N 0.000 description 1
- ZSPVFEOIEKQXJD-KHZPMNTOSA-N [(2r)-4-[2-[2,2-bis(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1COC(COC)(COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 ZSPVFEOIEKQXJD-KHZPMNTOSA-N 0.000 description 1
- ROGLVLVZVRGCEZ-FBHGDYMESA-N [(2r)-4-[2-[2,2-bis(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1COC(COC)(COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 ROGLVLVZVRGCEZ-FBHGDYMESA-N 0.000 description 1
- PTTXENWCRQSBLB-FBHGDYMESA-N [(2r)-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]-2-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC#CCN3C(COCC3)(C)C)CC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 PTTXENWCRQSBLB-FBHGDYMESA-N 0.000 description 1
- JCQAEZZFPXXXRE-ZHXNKHNVSA-N [(2r)-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]-2-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC#CCN3C(COCC3)(C)C)CC2)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 JCQAEZZFPXXXRE-ZHXNKHNVSA-N 0.000 description 1
- OKKDTKKYPUFPHW-FBHGDYMESA-N [(2r)-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC#CCN3C(COCC3)(C)C)CC2)CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)=C1 OKKDTKKYPUFPHW-FBHGDYMESA-N 0.000 description 1
- IFDRPNMFXNHWOE-KHZPMNTOSA-N [(2r)-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC#CCN3C(COCC3)(C)C)CC2)CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)=C1 IFDRPNMFXNHWOE-KHZPMNTOSA-N 0.000 description 1
- FCDQRUWWVSVWFY-FBHGDYMESA-N [(2r)-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]-2-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC#CCN3C(COCC3)(C)C)CC2)CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 FCDQRUWWVSVWFY-FBHGDYMESA-N 0.000 description 1
- AHCYSXAJXWPCOY-XMMPIXPASA-N [(2r)-4-benzyl-2-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 AHCYSXAJXWPCOY-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- ZCSVADOCUGDVRT-MUUNZHRXSA-N [(2r)-4-benzyl-2-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 ZCSVADOCUGDVRT-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- ZOOGVQDXYQSPKU-JOCHJYFZSA-N [(2r)-4-benzyl-2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 ZOOGVQDXYQSPKU-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- QUAOHURKQYZQKY-XMMPIXPASA-N [(2r)-4-benzyl-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 QUAOHURKQYZQKY-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- MQQRLMMNMCDIAN-XMMPIXPASA-N [(2r)-4-benzyl-2-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 MQQRLMMNMCDIAN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- VLXZDUBNKHHZAJ-XMMPIXPASA-N [(2r)-4-benzyl-2-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 VLXZDUBNKHHZAJ-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- HEWAJVFCNJILGH-HSZRJFAPSA-N [(2r)-4-benzyl-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 HEWAJVFCNJILGH-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- KOSKLUDLQOGTDZ-XMMPIXPASA-N [(2r)-4-benzyl-2-[(4-fluoro-3-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 KOSKLUDLQOGTDZ-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- YZBQIRVMQKHHIG-XMMPIXPASA-N [(2r)-4-benzyl-2-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 YZBQIRVMQKHHIG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- KOYBHOJLRQGHRI-HSZRJFAPSA-N [(2r)-4-benzyl-2-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 KOYBHOJLRQGHRI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- BSGONIQPYCHDDS-XMMPIXPASA-N [(2r)-4-benzyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 BSGONIQPYCHDDS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- XTASGKALTKWOLE-RMVMEJTISA-N [(2r)-4-benzyl-2-[(5-fluoro-5-methylcyclohexa-1,3-dien-1-yl)methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(C)(F)CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 XTASGKALTKWOLE-RMVMEJTISA-N 0.000 description 1
- HDTRRHYRPRDQSI-MUUNZHRXSA-N [(2r)-4-benzyl-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 HDTRRHYRPRDQSI-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- RRKAPXIXUKJSFS-HHHXNRCGSA-N [(2r)-4-benzyl-2-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-chlorophenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 RRKAPXIXUKJSFS-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- GZIYNWQZJHVOAJ-HHHXNRCGSA-N [(2r)-4-benzyl-2-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-chlorophenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(SC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(Cl)=CC=2)=C1 GZIYNWQZJHVOAJ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- MVUNINJRIKFLKD-GDLZYMKVSA-N [(2r)-4-benzyl-2-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)=CC=2)=C1 MVUNINJRIKFLKD-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- NBTGFSGOYUJQDW-HSZRJFAPSA-N [(2r)-4-benzyl-2-[[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C=C(OC)C(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 NBTGFSGOYUJQDW-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- SNJRRABXKPDHMF-XMMPIXPASA-N [(2r)-4-benzyl-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 SNJRRABXKPDHMF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IMOUXHWQXXLAQU-XMMPIXPASA-N [(2r)-4-benzyl-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 IMOUXHWQXXLAQU-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- UZMMFOHZNFBEBF-XMMPIXPASA-N [(2r)-4-benzyl-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-[3-methylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 UZMMFOHZNFBEBF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- WQHVCRZNMWTIIW-QGZVFWFLSA-N [(2r)-4-benzylpiperazin-2-yl]-[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC(C(=O)[C@@H]2NCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)=C1 WQHVCRZNMWTIIW-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YMTHMDBBWRQHMB-KGLIPLIRSA-N [(3r,5s)-1-benzyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(O)[C@@H]1C[C@@H](OS(C)(=O)=O)CN1CC1=CC=CC=C1 YMTHMDBBWRQHMB-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- LNFQFEBJSLUJIV-KFSCGDPASA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-(naphthalen-2-ylmethyl)-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 LNFQFEBJSLUJIV-KFSCGDPASA-N 0.000 description 1
- MWUWEPOVXVBOMJ-MQWQBNKOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCCC=2C=NC=CC=2)C1 MWUWEPOVXVBOMJ-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- WDEDKQLCAKVOHY-GHVWMZMZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC=2C=NC=CC=2)C1 WDEDKQLCAKVOHY-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 1
- UTDFLCYGCDKNOH-GHVWMZMZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CCC(F)(F)CC2)C1 UTDFLCYGCDKNOH-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 1
- OMXOZUIQUFQSCC-RJLASSNKSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 OMXOZUIQUFQSCC-RJLASSNKSA-N 0.000 description 1
- GVVXDEMIDBPENR-NREMKMRBSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 GVVXDEMIDBPENR-NREMKMRBSA-N 0.000 description 1
- RYOOEROWCDMBJW-PPLJNSMQSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1(C)COCCN1CC#CCN1C[C@@H](CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 RYOOEROWCDMBJW-PPLJNSMQSA-N 0.000 description 1
- AYGWYBZQOJQVIT-XFULWGLBSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCNC1 AYGWYBZQOJQVIT-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- WBIOYLFUUSVCAG-FJEGXLQFSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(F)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 WBIOYLFUUSVCAG-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- DSOKWDHQTNJTTM-QGZVFWFLSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCNC1 DSOKWDHQTNJTTM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- WWHNLDOGBDRXLF-PPLJNSMQSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-(2-pyridin-3-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C(C)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCC=2C=NC=CC=2)C1 WWHNLDOGBDRXLF-PPLJNSMQSA-N 0.000 description 1
- SHGRWTMEZAOJKM-MQWQBNKOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C(C)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC=2C=NC=CC=2)C1 SHGRWTMEZAOJKM-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- DSCCZHSEYKEEFJ-VZYDHVRKSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C(C)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC2=CN(C)N=C2)C1 DSCCZHSEYKEEFJ-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- PHNNTUULKIIKGX-OFCHPDQSSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[(e)-4-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]but-2-enyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1C\C=C\CN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 PHNNTUULKIIKGX-OFCHPDQSSA-N 0.000 description 1
- NZRNHJLEDPWRBV-UDQCGQRASA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[(z)-3-pyridin-3-ylprop-2-enyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C(C)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(C\C=C/C=2C=NC=CC=2)C1 NZRNHJLEDPWRBV-UDQCGQRASA-N 0.000 description 1
- RNEWXAQBTHXEJU-DKGWXTDUSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[(z)-4-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]but-2-enyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1C\C=C/CN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 RNEWXAQBTHXEJU-DKGWXTDUSA-N 0.000 description 1
- PHNNTUULKIIKGX-UQWXHBKBSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[(z)-4-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]but-2-enyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1C\C=C/CN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 PHNNTUULKIIKGX-UQWXHBKBSA-N 0.000 description 1
- NTVQYLKCZZAVBC-JQJBDSOESA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[3-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]propyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 NTVQYLKCZZAVBC-JQJBDSOESA-N 0.000 description 1
- WKIJXDCLKQUAAJ-JQDLGSOUSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[[3-(methylamino)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNC1=NOC(CN2C[C@@H](CC=3C=C(O)C(C)=CC=3)N(CC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 WKIJXDCLKQUAAJ-JQDLGSOUSA-N 0.000 description 1
- VXXCWOGTILWJDQ-GHVWMZMZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C4=CC=CN=C4NC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 VXXCWOGTILWJDQ-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 1
- JEEHZTGRRJJILS-GHVWMZMZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-(1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C4=NC=CC=C4NC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 JEEHZTGRRJJILS-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 1
- SNCIMIKERWHYBR-MQWQBNKOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCCC=3C=NC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 SNCIMIKERWHYBR-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- FUFQWKCCLMHLPO-GHVWMZMZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=NC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 FUFQWKCCLMHLPO-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 1
- MKFPDMRWISVNTR-VEIFNGETSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NN(C)C=C1CN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 MKFPDMRWISVNTR-VEIFNGETSA-N 0.000 description 1
- AWRGFGPMLJOWLX-GHVWMZMZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CCC(F)(F)CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 AWRGFGPMLJOWLX-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 1
- UURPHLITCQLUSN-TVLOEWINSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2r)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 UURPHLITCQLUSN-TVLOEWINSA-N 0.000 description 1
- SNVPKJPLJHZOIH-RJLASSNKSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 SNVPKJPLJHZOIH-RJLASSNKSA-N 0.000 description 1
- UURPHLITCQLUSN-NREMKMRBSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 UURPHLITCQLUSN-NREMKMRBSA-N 0.000 description 1
- RKEVYNILGRJONZ-DAUAYZHPSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s,4r)-4-methoxy-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC[C@@H]1C[C@@H](OC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 RKEVYNILGRJONZ-DAUAYZHPSA-N 0.000 description 1
- FHYKYMQKDRDHMA-ZAQZFHOHSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(3s,4s)-3,4-dimethoxypyrrolidin-1-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@H](OC)[C@@H](OC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 FHYKYMQKDRDHMA-ZAQZFHOHSA-N 0.000 description 1
- UGZGOWOAZKRABE-PPLJNSMQSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1(C)COCCN1CC#CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 UGZGOWOAZKRABE-PPLJNSMQSA-N 0.000 description 1
- FILHKGXWGJLWFJ-OAHLLOKOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCNC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 FILHKGXWGJLWFJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- AJWPNVYFBQULKD-WCJQCITJSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 AJWPNVYFBQULKD-WCJQCITJSA-N 0.000 description 1
- MJZLSIFPKGTQFH-PKLMIRHRSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chloro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCNC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 MJZLSIFPKGTQFH-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- CAUXJVQTWPXZHG-KHZPMNTOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCCC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 CAUXJVQTWPXZHG-KHZPMNTOSA-N 0.000 description 1
- LKASQNFNODTSFQ-MQWQBNKOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 LKASQNFNODTSFQ-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- OVDRHRPLMKEMPB-VZYDHVRKSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NN(C)C=C1CN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 OVDRHRPLMKEMPB-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- IACHBTGLULKIBO-MQWQBNKOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CCC(F)(F)CC3)CC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 IACHBTGLULKIBO-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- WOBKSBDFXQMYSF-NHIVJZGZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 WOBKSBDFXQMYSF-NHIVJZGZSA-N 0.000 description 1
- BBTKNTFWBVGAHT-FJEGXLQFSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 BBTKNTFWBVGAHT-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- GJQNHKGMWIZAMZ-FBHGDYMESA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1(C)COCCN1CC#CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 GJQNHKGMWIZAMZ-FBHGDYMESA-N 0.000 description 1
- DRGVCHMDRQXDKQ-UNTBIKODSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 DRGVCHMDRQXDKQ-UNTBIKODSA-N 0.000 description 1
- NLGMXZGAIXMOKT-MQWQBNKOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCCC=3C=NC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 NLGMXZGAIXMOKT-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- VSPQVLWINQAUJH-GHVWMZMZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=NC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 VSPQVLWINQAUJH-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 1
- AXCAWVAXQHSRRZ-VEIFNGETSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NN(C)C=C1CN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 AXCAWVAXQHSRRZ-VEIFNGETSA-N 0.000 description 1
- AIVBTCRHMOBJCI-NREMKMRBSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 AIVBTCRHMOBJCI-NREMKMRBSA-N 0.000 description 1
- JEPNNKWIWBLTPZ-OAHLLOKOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCNC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 JEPNNKWIWBLTPZ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- IKJMPVJHJIRKAW-GOSISDBHSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCO)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 IKJMPVJHJIRKAW-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- KNTXBUBPGXXUCO-PPLJNSMQSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCCC=3C=NC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 KNTXBUBPGXXUCO-PPLJNSMQSA-N 0.000 description 1
- AYXXQIXMCPZNOA-GJICFQLNSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=NC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 AYXXQIXMCPZNOA-GJICFQLNSA-N 0.000 description 1
- QDACPRWGGJAOAN-YTCAVZFKSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4CCC(O4)C3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 QDACPRWGGJAOAN-YTCAVZFKSA-N 0.000 description 1
- VXHXMAOOKIYQEV-NILKIKDOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2r)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 VXHXMAOOKIYQEV-NILKIKDOSA-N 0.000 description 1
- LVLCYOQMIKLDQG-GIQPFHSMSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3[C@@H](CCC3)CO)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 LVLCYOQMIKLDQG-GIQPFHSMSA-N 0.000 description 1
- VXHXMAOOKIYQEV-WCJQCITJSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 VXHXMAOOKIYQEV-WCJQCITJSA-N 0.000 description 1
- ZWRMAROAKNKRDW-CDICEUNZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s,5s)-2-(methoxymethyl)-5-methylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 ZWRMAROAKNKRDW-CDICEUNZSA-N 0.000 description 1
- PYVGLIMUUBRSLS-MRXNPFEDSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCNC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 PYVGLIMUUBRSLS-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- QJTKHPDTESNEDH-PKLMIRHRSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCNC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 QJTKHPDTESNEDH-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- YNYQOJXZEIYJCA-FJEGXLQFSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(C)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 YNYQOJXZEIYJCA-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- JTEDYVGKOPLVQC-QGZVFWFLSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C[C@H]2N(CCNC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 JTEDYVGKOPLVQC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- RBYYFRUQLUIJAF-RUZDIDTESA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(3-pyridin-3-ylprop-2-ynyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC#CC=2C=NC=CC=2)C1 RBYYFRUQLUIJAF-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- DSGJUUNVFOOZKL-KHZPMNTOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCCC=2C=NC=CC=2)C1 DSGJUUNVFOOZKL-KHZPMNTOSA-N 0.000 description 1
- LGUXSYDBDTXRKK-MQWQBNKOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC=2C=NC=CC=2)C1 LGUXSYDBDTXRKK-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- RCMRTAKHBYFFJB-VZYDHVRKSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NN(C)C=C1CN1C[C@@H](CC=2C=CC(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 RCMRTAKHBYFFJB-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- CWTVSUNXFGWUPV-FJEGXLQFSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 CWTVSUNXFGWUPV-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- XPRIPCCLQQXCSZ-RUZDIDTESA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-(1h-pyrazol-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC3=CNN=C3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 XPRIPCCLQQXCSZ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- HQONIKDYHDXVPD-MUUNZHRXSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-(2-pyridin-3-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCC=3C=NC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 HQONIKDYHDXVPD-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- XSUGVAKTAUZOIH-GDLZYMKVSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-(3-pyridin-3-ylprop-2-ynyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC#CC=3C=NC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 XSUGVAKTAUZOIH-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- GQGOYFYNIZWUCU-HHHXNRCGSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=NC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 GQGOYFYNIZWUCU-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- LMNQMQNFQVJUEH-SSEXGKCCSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-(quinolin-6-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 LMNQMQNFQVJUEH-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- WTJJEJPQKBSHLS-AREMUKBSSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC3=CN(C)N=C3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 WTJJEJPQKBSHLS-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- JPHXYKDBEWQLJA-MARGPITBSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-[(e)-4-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]but-2-enyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(C\C=C\CN3C[C@@H](COC)OCC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 JPHXYKDBEWQLJA-MARGPITBSA-N 0.000 description 1
- VNFWPGSLLAIGSS-WBOWEOQYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-[(z)-3-pyridin-3-ylprop-2-enyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(C\C=C/C=3C=NC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 VNFWPGSLLAIGSS-WBOWEOQYSA-N 0.000 description 1
- YOVABCLJDRFOAT-FQLXRVMXSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(2r)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3C[C@H](COC)OCC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 YOVABCLJDRFOAT-FQLXRVMXSA-N 0.000 description 1
- GBZCVMMQXZCFOR-IHLOFXLRSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-[3-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]propyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCCN3C[C@@H](COC)OCC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 GBZCVMMQXZCFOR-IHLOFXLRSA-N 0.000 description 1
- RXZCLLQYAWYZPJ-JSOSNVBQSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-[4-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]but-2-ynyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC#CCN3C[C@@H](COC)OCC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 RXZCLLQYAWYZPJ-JSOSNVBQSA-N 0.000 description 1
- WMUFOJKFNQVGOY-MRXNPFEDSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCNC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 WMUFOJKFNQVGOY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DYMJCZSNYVZWSU-GMUIIQOCSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-(2-chloroethyl)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCCl)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 DYMJCZSNYVZWSU-GMUIIQOCSA-N 0.000 description 1
- AMGDKXNDAXHMAQ-KHZPMNTOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCCC=2C=NC=CC=2)C1 AMGDKXNDAXHMAQ-KHZPMNTOSA-N 0.000 description 1
- CNHRJRUXZLQXLL-MQWQBNKOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-(pyridin-3-ylmethyl)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC=2C=NC=CC=2)C1 CNHRJRUXZLQXLL-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- VKCYPXBCSXIFSD-UFTMZEDQSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-2-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NN(C)C=C1CN1C[C@@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 VKCYPXBCSXIFSD-UFTMZEDQSA-N 0.000 description 1
- JFPMWUPBYHOOBH-VZYDHVRKSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NN(C)C=C1CN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 JFPMWUPBYHOOBH-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- LNBQIZWBRAZREN-PPLJNSMQSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1COC(C)(C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 LNBQIZWBRAZREN-PPLJNSMQSA-N 0.000 description 1
- CGAWYCWTPZYPHB-MUUNZHRXSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-(2,3-dihydropyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl)ethyl]-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3C4=NC=CC=C4OCC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 CGAWYCWTPZYPHB-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- DTYVGGSFVGKDGL-KFSCGDPASA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-2-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCN3CCC(F)(F)CC3)CC2)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 DTYVGGSFVGKDGL-KFSCGDPASA-N 0.000 description 1
- WJWPYSAREZJIBI-GHVWMZMZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-2-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(O)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CCC(F)(F)CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 WJWPYSAREZJIBI-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 1
- ADJYCDSRVRLZGC-GJICFQLNSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CCC(F)(F)CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 ADJYCDSRVRLZGC-GJICFQLNSA-N 0.000 description 1
- DSDZGTWMOYYAHK-MQWQBNKOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-2-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CCC(F)(F)CC2)C1 DSDZGTWMOYYAHK-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- USUBKSNPKOZDAT-MQWQBNKOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CCC(F)(F)CC2)C1 USUBKSNPKOZDAT-MQWQBNKOSA-N 0.000 description 1
- XTGVOGHRDNOBPK-KHZPMNTOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C(C)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CC=3C=CSC=3CC2)C1 XTGVOGHRDNOBPK-KHZPMNTOSA-N 0.000 description 1
- AWOXGMOKQHSTCE-GDLZYMKVSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC=4C=CSC=4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 AWOXGMOKQHSTCE-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- RKAWRRLNKGXJFH-SSEXGKCCSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-(7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridin-6-yl)ethyl]-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3CC4=CC=CN=C4CC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 RKAWRRLNKGXJFH-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- TXBFFRDNZMQCBS-QWSZWNQZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CC3CCC(O3)C2)C1 TXBFFRDNZMQCBS-QWSZWNQZSA-N 0.000 description 1
- AJGGBCPMFYJZEY-LBDKHHEASA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2r)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 AJGGBCPMFYJZEY-LBDKHHEASA-N 0.000 description 1
- LTSKDAQGPXOVSC-UTFCLBDNSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 LTSKDAQGPXOVSC-UTFCLBDNSA-N 0.000 description 1
- MYVYBCVDTKZGTD-RJLASSNKSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 MYVYBCVDTKZGTD-RJLASSNKSA-N 0.000 description 1
- KAMPAPJJBPYATE-FXZXHBGSSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 KAMPAPJJBPYATE-FXZXHBGSSA-N 0.000 description 1
- IPXHYGVCGPGRGX-NHIVJZGZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 IPXHYGVCGPGRGX-NHIVJZGZSA-N 0.000 description 1
- CVFRCONFSWNYJO-FXZXHBGSSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 CVFRCONFSWNYJO-FXZXHBGSSA-N 0.000 description 1
- UTZIBXPWWZKTSS-NHIVJZGZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 UTZIBXPWWZKTSS-NHIVJZGZSA-N 0.000 description 1
- SCTOIJLHHKDJEG-MOTLJVIHSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC[C@@H]1CCCN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 SCTOIJLHHKDJEG-MOTLJVIHSA-N 0.000 description 1
- UWODZSREONZHTL-WIFSAEPPSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 UWODZSREONZHTL-WIFSAEPPSA-N 0.000 description 1
- RUTHOMZGOBOMKE-RUOOAJOPSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 RUTHOMZGOBOMKE-RUOOAJOPSA-N 0.000 description 1
- AJGGBCPMFYJZEY-FJEGXLQFSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 AJGGBCPMFYJZEY-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- XJYSNFWGZDEYFG-FTJBHMTQSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-methyl-3-(methylamino)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(NC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3C[C@@H](COC)OCC3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 XJYSNFWGZDEYFG-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- IJJSLLHJGNXIRJ-NELVGGRXSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2s,4r)-4-methoxy-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC[C@@H]1C[C@@H](OC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 IJJSLLHJGNXIRJ-NELVGGRXSA-N 0.000 description 1
- IHRDYSONXKRXEG-KVVSHQCNSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(3r,5s)-3,5-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1COC[C@@H](C)N1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 IHRDYSONXKRXEG-KVVSHQCNSA-N 0.000 description 1
- BFXRISZTDGZXIB-ROJHRYAJSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(3s,4s)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@H](O)[C@@H](O)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 BFXRISZTDGZXIB-ROJHRYAJSA-N 0.000 description 1
- NQTRVQKFKZEGHA-SNZOXHEFSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(3s,4s)-3,4-dimethoxypyrrolidin-1-yl]ethyl]-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@H](OC)[C@@H](OC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 NQTRVQKFKZEGHA-SNZOXHEFSA-N 0.000 description 1
- OJFIJRZYUYPFOQ-ZZRUHTMYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(3s,4s)-3,4-dimethoxypyrrolidin-1-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@H](OC)[C@@H](OC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 OJFIJRZYUYPFOQ-ZZRUHTMYSA-N 0.000 description 1
- ZONQGWIXELOYEM-UAABGXCFSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(3s,5r)-3,5-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3[C@@H](COC[C@@H]3C)C)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 ZONQGWIXELOYEM-UAABGXCFSA-N 0.000 description 1
- IHRDYSONXKRXEG-BSNHZMMNSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(3s,5s)-3,5-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1COC[C@H](C)N1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 IHRDYSONXKRXEG-BSNHZMMNSA-N 0.000 description 1
- ZONQGWIXELOYEM-NDIVSWGXSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(3s,5s)-3,5-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CCN3[C@H](COC[C@@H]3C)C)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 ZONQGWIXELOYEM-NDIVSWGXSA-N 0.000 description 1
- QUSLLEHNEOHFGC-PPLJNSMQSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]-2-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1(C)COCCN1CC#CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 QUSLLEHNEOHFGC-PPLJNSMQSA-N 0.000 description 1
- WEWNZTYFSRTWEB-KHZPMNTOSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC#CCN3C(COCC3)(C)C)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 WEWNZTYFSRTWEB-KHZPMNTOSA-N 0.000 description 1
- PRVCVXPCFAYWQN-FBHGDYMESA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]-2-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1(C)COCCN1CC#CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 PRVCVXPCFAYWQN-FBHGDYMESA-N 0.000 description 1
- KQDLTPJMYFNYLM-FBHGDYMESA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[4-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-ynyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1(C)COCCN1CC#CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 KQDLTPJMYFNYLM-FBHGDYMESA-N 0.000 description 1
- FEOFVANPSCUFEV-GJICFQLNSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[[2-(dimethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]methyl]-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1C(N(C)C)=NC(CN2C[C@@H](CC=3C=C(O)C(C)=CC=3)N(CC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 FEOFVANPSCUFEV-GJICFQLNSA-N 0.000 description 1
- BCRMRZKETZHPOM-FAVHNTAZSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[[3-(dimethylamino)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl]-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1=NOC(CN2C[C@@H](CC=3C=C(O)C(C)=CC=3)N(CC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 BCRMRZKETZHPOM-FAVHNTAZSA-N 0.000 description 1
- NZRNHJLEDPWRBV-RQCPZROWSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[(e)-3-pyridin-3-ylprop-2-enyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C(C)=CC=C1CC1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(C\C=C\C=2C=NC=CC=2)C1 NZRNHJLEDPWRBV-RQCPZROWSA-N 0.000 description 1
- PMMDWMUXTLLXDU-IUALQQHBSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)-5,5-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1(C)CO[C@H](COC)CN1CCN1CC(CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 PMMDWMUXTLLXDU-IUALQQHBSA-N 0.000 description 1
- VCFAFKOKTUHMMF-DNLGFQPESA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1CC(CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 VCFAFKOKTUHMMF-DNLGFQPESA-N 0.000 description 1
- QPDXTAJOBPYIHD-MSLBUKCTSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s,5s)-2-(methoxymethyl)-5-methylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1CO[C@H](COC)CN1CCN1CC(CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 QPDXTAJOBPYIHD-MSLBUKCTSA-N 0.000 description 1
- BJHWLKXRWVXBPY-RBQCWOAJSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(3r)-3-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC[C@@H]1COCCN1CCN1CC(CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 BJHWLKXRWVXBPY-RBQCWOAJSA-N 0.000 description 1
- ULMLUKOOXKWXJN-RHMDOUDRSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[4-[(2s,5s)-2-(methoxymethyl)-5-methylmorpholin-4-yl]but-2-ynyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1CO[C@H](COC)CN1CC#CCN1CC(CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 ULMLUKOOXKWXJN-RHMDOUDRSA-N 0.000 description 1
- IXVZYDGOKOVQQP-FEHQCLMJSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(2s,5s)-2-(methoxymethyl)-5-methylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(CC2N(CCN(CCN3[C@H](CO[C@H](COC)C3)C)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 IXVZYDGOKOVQQP-FEHQCLMJSA-N 0.000 description 1
- YEWQCCLZCOIMRR-YPJJGMIRSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-[2-[(3r)-3-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(CC2N(CCN(CCN3[C@@H](COCC3)COC)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 YEWQCCLZCOIMRR-YPJJGMIRSA-N 0.000 description 1
- OZRZGGZBJXBIKJ-YJSCFEJXSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]-4-[4-[(2s,5s)-2-(methoxymethyl)-5-methylmorpholin-4-yl]but-2-ynyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(CC2N(CCN(CC#CCN3[C@H](CO[C@H](COC)C3)C)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 OZRZGGZBJXBIKJ-YJSCFEJXSA-N 0.000 description 1
- KGVVLKYZEQNCNG-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[4-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C(C)=CC=C1CC1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CCN2CCC(F)(F)CC2)C1 KGVVLKYZEQNCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUSHBNOQBCAVPK-YWFRVSMESA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[4-[2-[(1r,4s)-3,3-dimethyl-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]ethyl]-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C([C@]1(C[C@@]2([H])C(C)(C)O1)[H])N2CCN(C1)CCN(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1CC1=CC=C(C)C(OCOCCOC)=C1 CUSHBNOQBCAVPK-YWFRVSMESA-N 0.000 description 1
- YMWRLLYKVLOWMW-ABGFFBKXSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1CC(CC=2C=C(OC)C(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 YMWRLLYKVLOWMW-ABGFFBKXSA-N 0.000 description 1
- QVLASAQLTXRBSS-SMPWNBCASA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[4-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1CC(CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 QVLASAQLTXRBSS-SMPWNBCASA-N 0.000 description 1
- YVUIBUXEWKMCFB-PFYMKENHSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[4-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(CC2N(CCN(CCN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 YVUIBUXEWKMCFB-PFYMKENHSA-N 0.000 description 1
- PWKVYKAEEYEXBG-IHLOFXLRSA-N [3-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)sulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)S(=O)(=O)N2C(=CC=C2C)C)CC1 PWKVYKAEEYEXBG-IHLOFXLRSA-N 0.000 description 1
- LYJKLDYUDDPCBW-UHFFFAOYSA-N [3-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)phenoxy]boronic acid Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=C(C=C(OB(O)O)C=2)C(F)(F)F)=N1 LYJKLDYUDDPCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIPFHSXRKDJQM-IBUTWNQASA-N [3-(dimethylamino)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)N(C)C)C(F)(F)F)CC1 XYIPFHSXRKDJQM-IBUTWNQASA-N 0.000 description 1
- ALDCFGCYXPLGAW-WCJQCITJSA-N [3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)CC1 ALDCFGCYXPLGAW-WCJQCITJSA-N 0.000 description 1
- CAAHVPFLDHGSKS-FJEGXLQFSA-N [3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)CC1 CAAHVPFLDHGSKS-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- OBONLMYSEFNLQI-FJEGXLQFSA-N [3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(F)C=2)C(F)(F)F)CC1 OBONLMYSEFNLQI-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- KGRHSPHJFOSYLA-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC=C1C(F)(F)F KGRHSPHJFOSYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANVPTIQJNZRZHV-GDLZYMKVSA-N [3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-(naphthalen-2-ylmethyl)-4-(3-pyridin-3-ylprop-2-ynyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC#CC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 ANVPTIQJNZRZHV-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- AFURNEAATJIEME-KFSCGDPASA-N [3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-(naphthalen-2-ylmethyl)-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 AFURNEAATJIEME-KFSCGDPASA-N 0.000 description 1
- CLZKSLHNMCZTQS-OAQYLSRUSA-N [3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 CLZKSLHNMCZTQS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- MAUOZROWRFRSII-MRXNPFEDSA-N [3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C=C(OC)C(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 MAUOZROWRFRSII-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FIGJUZMWFCRAQK-QGZVFWFLSA-N [3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 FIGJUZMWFCRAQK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- DGZXOBCBYNEUAY-RUZDIDTESA-N [3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-(3-pyridin-3-ylprop-2-ynyl)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC#CC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 DGZXOBCBYNEUAY-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- DEBSVTFWFCETKN-KHZPMNTOSA-N [3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-(3-pyridin-3-ylpropyl)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CCCC=3C=NC=CC=3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 DEBSVTFWFCETKN-KHZPMNTOSA-N 0.000 description 1
- JNPCUNYTGYGFKV-UFTMZEDQSA-N [3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-2-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC3=CN(C)N=C3)CC2)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 JNPCUNYTGYGFKV-UFTMZEDQSA-N 0.000 description 1
- ORDNMFPHXAJSJU-VZYDHVRKSA-N [3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN(CC3=CN(C)N=C3)CC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 ORDNMFPHXAJSJU-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- PCPUXKLRHLITHS-UNTBIKODSA-N [3-methylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PCPUXKLRHLITHS-UNTBIKODSA-N 0.000 description 1
- FDHOOADZOZVXIV-HSZRJFAPSA-N [4-[[(2r)-4-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-2-yl]methyl]-2-methoxyphenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(OC)=CC(C[C@H]2N(CCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 FDHOOADZOZVXIV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- XCJGDGYMNKODIB-RPBOFIJWSA-N [5-[[(2r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-2-yl]methyl]-2-methylphenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 XCJGDGYMNKODIB-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- VYUMITLMUZJRSG-HSZRJFAPSA-N [5-[[(2r)-4-benzylpiperazin-2-yl]methyl]-2-methylphenoxy]-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound C1=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)=CC=C1C[C@H]1NCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 VYUMITLMUZJRSG-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 208000019804 backache Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PGDUYSQAEIDMDJ-OAHLLOKOSA-N benzyl (2r)-2-[(2-chloroacetyl)amino]-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](NC(=O)CCl)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 PGDUYSQAEIDMDJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HAYYLOHOHLMFOI-JOCHJYFZSA-N benzyl (2r)-2-[[2-(benzylamino)acetyl]amino]-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](NC(=O)CNCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 HAYYLOHOHLMFOI-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- GOOLLOIBZFIWPG-PFEQFJNWSA-N benzyl (2r)-2-amino-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](N)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GOOLLOIBZFIWPG-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- QKKVSNPCKVXIHX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(benzylamino)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 QKKVSNPCKVXIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGAONROJXFBSJ-HHHXNRCGSA-N benzyl 2-[benzyl-[(2r)-3-(4-methoxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YMGAONROJXFBSJ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- BHMQGEGIJBLARG-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-3-[[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-4-methylphenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(OCOCCOC)=CC(CC2N(CCN(C2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 BHMQGEGIJBLARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005622 butynylene group Chemical group 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ACWWWVIIAZBDIP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)(NC(C)=O)CC1=CC=C(C)C(F)=C1 ACWWWVIIAZBDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEBYQHMDUHRDV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)methyl]propanedioate Chemical compound COC1=CC(CC(C(=O)OCC)(NC(C)=O)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LGEBYQHMDUHRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNITWGMHAZNUHR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[(4-chloro-3-methoxyphenyl)methyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)(NC(C)=O)CC1=CC=C(Cl)C(OC)=C1 KNITWGMHAZNUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAJIPSZGNHKNM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)(NC(C)=O)CC1=CC=C(F)C(OC)=C1 SXAJIPSZGNHKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKGZZTNLXLVXIT-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)(NC(C)=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C(OC)=C1 CKGZZTNLXLVXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- KGZLFTWMCMEEJR-UHFFFAOYSA-N heptane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC KGZLFTWMCMEEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001505 hypomanic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- MFAXJXXNQXBBOB-FYZOBXCZSA-N methyl (2r)-2-(3,4-difluoroanilino)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](C)NC1=CC=C(F)C(F)=C1 MFAXJXXNQXBBOB-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- WLXXXXIAHGFQHN-GOSISDBHSA-N methyl (2r)-2-[[2-(benzylamino)acetyl]amino]-3-(3-methoxy-4-methylphenyl)propanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OC)NC(=O)CNCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C)C(OC)=C1 WLXXXXIAHGFQHN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- HQODNKVTBHIEMM-QGZVFWFLSA-N methyl (2r)-2-[[2-(benzylamino)acetyl]amino]-3-(4-fluorophenyl)propanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OC)NC(=O)CNCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HQODNKVTBHIEMM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- YRWOKMPWSATUGI-HNCPQSOCSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(3-fluoro-4-methylphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(C)C(F)=C1 YRWOKMPWSATUGI-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- XIDBKWJAWGNVIN-SBSPUUFOSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(4-chloro-3-methoxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(Cl)C(OC)=C1 XIDBKWJAWGNVIN-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- GCBCWTWQAFLKJG-SBSPUUFOSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 GCBCWTWQAFLKJG-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- IWZDAFVKJDPNJP-SBSPUUFOSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(F)C(OC)=C1 IWZDAFVKJDPNJP-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- YIGQQBLHNUXVRG-HNCPQSOCSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(4-fluoro-3-methylphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(F)C(C)=C1 YIGQQBLHNUXVRG-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- BLZOADKJPQWUBT-SBSPUUFOSA-N methyl (2r)-2-amino-3-[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C(OC)=C1 BLZOADKJPQWUBT-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- HGUZJZSDJWQRSI-SBSPUUFOSA-N methyl (2r)-2-amino-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HGUZJZSDJWQRSI-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- ZZYXJDKXUZDNAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-methoxy-4-methylphenyl)propanoate Chemical compound C(C1=CC(OC)=C(C)C=C1)(C)C(=O)OC ZZYXJDKXUZDNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKFRFWVUYNCUHM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-chloroacetyl)amino]-3-(3-methoxy-4-methylphenyl)propanoate Chemical compound ClCC(=O)NC(C(=O)OC)CC1=CC=C(C)C(OC)=C1 MKFRFWVUYNCUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEHCZJLZDLUAW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)CC1=CC=C(F)C=C1 FHEHCZJLZDLUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSYZEBFQVFLGPJ-HSZRJFAPSA-N methyl 4-[[(2r)-4-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-2-yl]methyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 YSYZEBFQVFLGPJ-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- WZETWSZDAFUUFB-GJFSDDNBSA-N methyl 4-[[(2r)-4-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-2-yl]methyl]-2-methoxybenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 WZETWSZDAFUUFB-GJFSDDNBSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZONTWBYATMRAHQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CN=C2C(N(C)C)=CNC2=C1 ZONTWBYATMRAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYLBTAGENDQXJU-GOSISDBHSA-N n,n-dimethyl-3-(trifluoromethyl)-5-[(2r)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine-1-carbonyl]benzenesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 OYLBTAGENDQXJU-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MZQKWZAFEJGXRO-FTJBHMTQSA-N n-[5-[[(2r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-2-yl]methyl]-2-methylphenyl]-2,2,2-trifluoro-n-methylacetamide Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(C(C)=CC=2)N(C)C(=O)C(F)(F)F)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 MZQKWZAFEJGXRO-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- KUUBUBHASMKSHG-RPBOFIJWSA-N n-[5-[[(2r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazin-2-yl]methyl]-2-methylphenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(NC(=O)C(F)(F)F)C(C)=CC=2)N(C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 KUUBUBHASMKSHG-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N piperazine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CNCCN1 AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- SICARXAOCNGBEQ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCNC1 SICARXAOCNGBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- FDEGULDBKQIASV-UXHICEINSA-N tert-butyl (2r)-2-[(4-chloro-3-hydroxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 FDEGULDBKQIASV-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- OREVCKUNOAILDW-HSZRJFAPSA-N tert-butyl (2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-(7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridin-6-yl)ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)CCN1C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OREVCKUNOAILDW-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- LAGUQBUNELCAOA-XQBPLPMBSA-N tert-butyl (2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 LAGUQBUNELCAOA-XQBPLPMBSA-N 0.000 description 1
- ZDDFJXPOPQRIOR-CQSZACIVSA-N tert-butyl (2r)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNC[C@H]1CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZDDFJXPOPQRIOR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- VFOOCKCGLUVINY-RTWAWAEBSA-N tert-butyl (2r)-2-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=C(OC)C(F)=CC=2)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 VFOOCKCGLUVINY-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- GUZBJCSAXDFWFS-QGZVFWFLSA-N tert-butyl (2r)-2-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-chlorophenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNC[C@H]1CC1=CC=C(Cl)C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 GUZBJCSAXDFWFS-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- APACNZGEAGXTDP-HHHXNRCGSA-N tert-butyl (2r)-2-[[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylphenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(O[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)C(C)=CC=C1C[C@@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C APACNZGEAGXTDP-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- CEZRRGSIXNEFPI-CQSZACIVSA-N tert-butyl (2r)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNC[C@H]1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CEZRRGSIXNEFPI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- KJVICEILUDQWLG-HSZRJFAPSA-N tert-butyl (2r)-4-[2-(7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridin-6-yl)ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CN(CCN2CC3=CC=CN=C3CC2)CCN1C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KJVICEILUDQWLG-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- COEXIFSBJLXFPQ-XQBPLPMBSA-N tert-butyl (2r)-4-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 COEXIFSBJLXFPQ-XQBPLPMBSA-N 0.000 description 1
- TXUZKLUSBSSPQU-YADHBBJMSA-N tert-butyl (2r)-4-[2-[(2s)-2-(methoxymethyl)morpholin-4-yl]ethyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CO[C@H](COC)CN1CCN1C[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 TXUZKLUSBSSPQU-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- CYSODROAAQRHIB-OAQYLSRUSA-N tert-butyl (2r)-4-benzyl-2-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H](C1)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 CYSODROAAQRHIB-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- LRZKYADJUSPGIP-XMMPIXPASA-N tert-butyl (2r)-4-benzyl-2-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-chlorophenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H](C1)CC=2C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(Cl)=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 LRZKYADJUSPGIP-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- BUKXROULMXBTRC-OAQYLSRUSA-N tert-butyl (2r)-4-benzyl-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H](C1)CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 BUKXROULMXBTRC-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- ZXITZSJZHVBMJL-IUCAKERBSA-N tert-butyl (3s,4s)-3,4-dimethoxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CO[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]1OC ZXITZSJZHVBMJL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
この発明は、式
【化1】
Description
【0001】
本発明は、新規ピペラジン誘導体およびそれらの塩に関する。
【0002】 より詳しくは、本発明は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスP拮抗作
用、ニューロキニンA拮抗作用、ニューロキニンB拮抗作用などの薬理活性を有
する新規ピペラジン誘導体およびそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有
する医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての用途に関する。
用、ニューロキニンA拮抗作用、ニューロキニンB拮抗作用などの薬理活性を有
する新規ピペラジン誘導体およびそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有
する医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての用途に関する。
【0003】
従って、本発明の一つの目的は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスP
拮抗作用、ニューロキニンA拮抗作用、ニューロキニンB拮抗作用などの薬理活
性を有する新規で有用なピペラジン誘導体およびそれらの塩を提供することであ
る。
拮抗作用、ニューロキニンA拮抗作用、ニューロキニンB拮抗作用などの薬理活
性を有する新規で有用なピペラジン誘導体およびそれらの塩を提供することであ
る。
【0004】 本発明の他の目的は、前記のピペラジン誘導体およびそれらの塩の製造法を提
供することである。
供することである。
【0005】 本発明のさらに他の目的は、前記のピペラジン誘導体および医薬として許容さ
れるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
れるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【0006】 本発明のいま一つの目的は、ヒトまたは動物におけるタキキニン媒介疾患、た
とえば喘息、気管支炎、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患;結膜炎、春季カタルな
どの眼疾患;接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚
炎などの皮膚疾患;リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患;痛みま
たは疼痛(たとえば片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛など);などの治療ま
たは予防に有用な、前記のピペラジン誘導体または医薬として許容されるそれら
の塩のタキキニン拮抗薬、特に、サブスタンスP拮抗薬、ニューロキニンA拮抗
薬またはニューロキニンB拮抗薬としての用途を提供することである。
とえば喘息、気管支炎、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患;結膜炎、春季カタルな
どの眼疾患;接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚
炎などの皮膚疾患;リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患;痛みま
たは疼痛(たとえば片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛など);などの治療ま
たは予防に有用な、前記のピペラジン誘導体または医薬として許容されるそれら
の塩のタキキニン拮抗薬、特に、サブスタンスP拮抗薬、ニューロキニンA拮抗
薬またはニューロキニンB拮抗薬としての用途を提供することである。
【0007】
WO97/22597A1およびWO98/57954A1に記載されている
ように、タキキニン拮抗作用などの薬理活性を有するいくつかのピペラジン誘導
体が知られている。
ように、タキキニン拮抗作用などの薬理活性を有するいくつかのピペラジン誘導
体が知られている。
【0008】
本発明の目的化合物は、下記の一般式(I)
【0009】
【化8】
【0010】 [式中、 Yは結合または低級アルキレン、 R1は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ(またはジまたはト
リ)ハロ(低級)アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級)
アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シクロ(低級)
アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ(
低級)アルキルアミノスルホニル、ピロリジニルスルホニル、モルホリニルスル
ホニル、ピロリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピロリルおよびピリジルよ
りなる群から選択された1ないし3個の同一または異なる置換基で置換されたア
リール、
リ)ハロ(低級)アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級)
アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シクロ(低級)
アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ(
低級)アルキルアミノスルホニル、ピロリジニルスルホニル、モルホリニルスル
ホニル、ピロリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピロリルおよびピリジルよ
りなる群から選択された1ないし3個の同一または異なる置換基で置換されたア
リール、
【0011】 R2は、低級アルキル、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル、
モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン
、低級アルキレンジオキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級
アルコキシ(低級)アルコキシ(低級)アルコキシ、ヒドロキシ、ジフェニル(
低級)アルキルシリルオキシ、トリ(低級)アルキルシリルオキシ、ヒドロキシ
(低級)アルキル、シアノ、アミノ、[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級
)アルキルカルボニル]アミノ、低級アルキルアミノ、N−(低級アルキル)−
[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル]アミノ、ピロ
リジニル、および低級アルコキシ(低級)アルキルまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよいモルホリニルよりなる群から選択された1ないし3個の同一また
は異なる置換基で置換されたアリール、 R3は水素または低級アルキル、
モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン
、低級アルキレンジオキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級
アルコキシ(低級)アルコキシ(低級)アルコキシ、ヒドロキシ、ジフェニル(
低級)アルキルシリルオキシ、トリ(低級)アルキルシリルオキシ、ヒドロキシ
(低級)アルキル、シアノ、アミノ、[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級
)アルキルカルボニル]アミノ、低級アルキルアミノ、N−(低級アルキル)−
[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル]アミノ、ピロ
リジニル、および低級アルコキシ(低級)アルキルまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよいモルホリニルよりなる群から選択された1ないし3個の同一また
は異なる置換基で置換されたアリール、 R3は水素または低級アルキル、
【0012】 R4は(3−ピリジル)メチル、 (3−ピリジル)エチル; 3−(3−ピリジル)プロピル; 3−(3−ピリジル)プロペニル; 3−(3−ピリジル)プロピニル; チアゾリル(低級)アルキル、1,2,4−チアジアゾリル(低級)アルキルま
たは1,2,4−オキサジアゾリル(低級)アルキル、その各々はハロゲン、ア
ミノ、低級アルキルアミノまたはジ(低級)アルキルアミノで置換されている;
トリフェニル(低級)アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキルで置換されて
いてもよいピラゾリルメチル; 低級アルキル、低級アルコキシ(低級)アルキルモルホリニル(低級)アルキル
または低級アルコキシ(低級)アルキルモルホリニルカルボニル(低級)アルキ
ルで置換されたピラゾリル(低級)アルキル; ヒドロキシ、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルコキシおよび低級アルコキ
シ(低級)アルキルよりなる群から選択された1または2個の同一または異なる
置換基で置換されたピロリジニル(低級)アルキル; ピペリジルメチル;
たは1,2,4−オキサジアゾリル(低級)アルキル、その各々はハロゲン、ア
ミノ、低級アルキルアミノまたはジ(低級)アルキルアミノで置換されている;
トリフェニル(低級)アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキルで置換されて
いてもよいピラゾリルメチル; 低級アルキル、低級アルコキシ(低級)アルキルモルホリニル(低級)アルキル
または低級アルコキシ(低級)アルキルモルホリニルカルボニル(低級)アルキ
ルで置換されたピラゾリル(低級)アルキル; ヒドロキシ、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルコキシおよび低級アルコキ
シ(低級)アルキルよりなる群から選択された1または2個の同一または異なる
置換基で置換されたピロリジニル(低級)アルキル; ピペリジルメチル;
【0013】 ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシ(低級)アルキルよりなる群から
選択された1または2個の同一または異なる置換基で置換されたピペリジル(低
級)アルキル; [2,6−ジ[ヒドロキシ(低級)アルキル]ピペリジル](低級)アルキル;
(2,6−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2,2−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (シス−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; ((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; ((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルケニル; (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキニル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキニル; (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキニル; キノリ(低級)アルキル;
選択された1または2個の同一または異なる置換基で置換されたピペリジル(低
級)アルキル; [2,6−ジ[ヒドロキシ(低級)アルキル]ピペリジル](低級)アルキル;
(2,6−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2,2−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (シス−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; ((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; ((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルケニル; (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキニル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキニル; (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキニル; キノリ(低級)アルキル;
【0014】 [1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル](低級)アルキル; [4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジニル](低級)ア
ルキル; [3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジニル](
低級)アルキル; (5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)(低級)
アルキル;または式
ルキル; [3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジニル](
低級)アルキル; (5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)(低級)
アルキル;または式
【0015】
【化9】
【0016】 (式中、r、sおよびtはそれぞれ1ないし2の整数、qは0ないし2の整数を
示す。) で表され、1または2個の低級アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基で
置換された低級アルキル、 ただし、 R4が3−(3−ピリジル)プロピル; 3−(3−ピリジル)プロペニル; ヒドロキシ(低級)アルキルで置換されていてもよいピラゾリルメチル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル;または (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキニルである場合、 R2はジ(低級)アルキルフェニルではない、 をそれぞれ意味する。] で表される。
示す。) で表され、1または2個の低級アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基で
置換された低級アルキル、 ただし、 R4が3−(3−ピリジル)プロピル; 3−(3−ピリジル)プロペニル; ヒドロキシ(低級)アルキルで置換されていてもよいピラゾリルメチル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル;または (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキニルである場合、 R2はジ(低級)アルキルフェニルではない、 をそれぞれ意味する。] で表される。
【0017】 目的化合物(I)には、不斉炭素原子および二重結合に基づく立体異性体が1
個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物
のすべてもまた本発明の範囲に含まれる。
個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物
のすべてもまた本発明の範囲に含まれる。
【0018】 また、目的化合物(I)の異性化または転移が、光、酸、塩基などの影響によ
り生じることがあるが、この異性化または転移の結果として得られる化合物もま
た本発明の範囲に含まれる。
り生じることがあるが、この異性化または転移の結果として得られる化合物もま
た本発明の範囲に含まれる。
【0019】 さらに、化合物(I)の溶媒和形態(たとえば水和物など)および化合物(I
)の結晶のいかなる形態もまた本発明の範囲に含まれる。
)の結晶のいかなる形態もまた本発明の範囲に含まれる。
【0020】 本発明に従って、目的化合物(I)またはその塩は、下記の式で示す諸方法に
よって製造することができる。
よって製造することができる。
【0021】製造法1
【化10】
【0022】製造法2
【化11】
【0023】 (上記各式中、 Y、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ前記定義の通り、 X1は低級アルキレン、 Z1は低級アルキニレン、 R5は3−ピリジル、 W1は脱離基、 をそれぞれ意味する。) 出発化合物(II)および(III)のいくつかは、新規であり、下記の製造
例および実施例に記載された方法またはそれらと同様の方法で製造することがで
きる。
例および実施例に記載された方法またはそれらと同様の方法で製造することがで
きる。
【0024】 出発および目的化合物の好適な塩は、慣用の無毒の医薬として許容される塩で
あって、有機酸塩(たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トル
エンスルホン酸塩など)、無機酸塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など)などの酸付加塩;またはアミノ酸(たと
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など)との塩;またはアルカリ
金属塩(たとえばナトリウム塩、カリウム塩など)およびアルカリ土類金属塩(
たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など)などの金属塩;アンモニウム塩;
有機塩基塩(たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩など)などを挙げることができる。
あって、有機酸塩(たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トル
エンスルホン酸塩など)、無機酸塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など)などの酸付加塩;またはアミノ酸(たと
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など)との塩;またはアルカリ
金属塩(たとえばナトリウム塩、カリウム塩など)およびアルカリ土類金属塩(
たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など)などの金属塩;アンモニウム塩;
有機塩基塩(たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩など)などを挙げることができる。
【0025】 本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の
定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
【0026】 特記ない限り、「低級」とは、炭素原子数1ないし6、好ましくは1ないし4
を意味する。
を意味する。
【0027】 好適な「低級アルキレン」としては、炭素原子1ないし6個、好ましくは1な
いし4個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリ
メチレン、プロピレン、テトラメチレン、メチルメチレン、メチルトリメチレン
、ヘキサメチレンなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メチレン、
エチレン、トリメチレンまたはメチルメチレンを挙げることができる。
いし4個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリ
メチレン、プロピレン、テトラメチレン、メチルメチレン、メチルトリメチレン
、ヘキサメチレンなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メチレン、
エチレン、トリメチレンまたはメチルメチレンを挙げることができる。
【0028】 好適な「低級アルキニレン」としては、炭素原子2ないし6個を有するもの、
たとえばエチニレン、プロピニレン、ブチニレンなどを挙げることができ、好ま
しいものとしては、プロピニレンまたはブチニレンを挙げることができる。
たとえばエチニレン、プロピニレン、ブチニレンなどを挙げることができ、好ま
しいものとしては、プロピニレンまたはブチニレンを挙げることができる。
【0029】 「モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル」、「モノ(またはジま
たはトリ)ハロ(C1−C4)アルキル」などの好適な「ハロゲン」および「ハロ
ゲン」部分としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。 「ヒドロキシ(低級)アルキニル」、「ピラゾリル(低級)アルキル」などの
好適な「低級アルキル」および「低級アルキル」部分としては、炭素原子1ない
し6個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることがで
き、好ましいものとしては、C1−C4アルキルを、最も好ましいものとしては、
メチル、エチルまたはプロピルを挙げることができる。
たはトリ)ハロ(C1−C4)アルキル」などの好適な「ハロゲン」および「ハロ
ゲン」部分としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。 「ヒドロキシ(低級)アルキニル」、「ピラゾリル(低級)アルキル」などの
好適な「低級アルキル」および「低級アルキル」部分としては、炭素原子1ない
し6個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることがで
き、好ましいものとしては、C1−C4アルキルを、最も好ましいものとしては、
メチル、エチルまたはプロピルを挙げることができる。
【0030】 「(2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルケニル」の好適な「低級ア
ルケニル」部分としては、ビニル、1−(または2−)プロペニル、1−(また
は2−または3−)ブテニル、1−(または2−または3−または4−)ペンテ
ニル、1−(または2−または3−または4−または5−)ヘキセニル、メチル
ビニル、エチルビニル、1−(または2−または3−)メチル−1−(または2
−)プロペニル、1−(または2−または3−)エチル−1−(または2−)プ
ロペニル、1−(または2−または3−または4−)メチル−1−(または2−
または3−)ブテニルなどを挙げることができ、より好ましい例としては、C2
−C4アルケニルを挙げることができる。
ルケニル」部分としては、ビニル、1−(または2−)プロペニル、1−(また
は2−または3−)ブテニル、1−(または2−または3−または4−)ペンテ
ニル、1−(または2−または3−または4−または5−)ヘキセニル、メチル
ビニル、エチルビニル、1−(または2−または3−)メチル−1−(または2
−)プロペニル、1−(または2−または3−)エチル−1−(または2−)プ
ロペニル、1−(または2−または3−または4−)メチル−1−(または2−
または3−)ブテニルなどを挙げることができ、より好ましい例としては、C2
−C4アルケニルを挙げることができる。
【0031】 好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチルなどを挙げることができ、
好ましいものとしては、C6−C10アリールを、最も好ましいものとしては、フ
ェニルまたはナフチルを挙げることができる。
好ましいものとしては、C6−C10アリールを、最も好ましいものとしては、フ
ェニルまたはナフチルを挙げることができる。
【0032】 「低級アルコキシ(低級)アルキルモルホリニル(低級)アルキル」、「低級
アルコキシ(低級)アルキルモルホリニルカルボニル(低級)アルキル」などの
好適な「低級アルコキシ」および「低級アルコキシ」部分としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブト
キシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げるこ
とができ、好ましいものとしては、C1−C4アリールを、最も好ましいものとし
ては、メトキシを挙げることができる。 る。
アルコキシ(低級)アルキルモルホリニルカルボニル(低級)アルキル」などの
好適な「低級アルコキシ」および「低級アルコキシ」部分としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブト
キシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げるこ
とができ、好ましいものとしては、C1−C4アリールを、最も好ましいものとし
ては、メトキシを挙げることができる。 る。
【0033】 好適な「脱離基」としては、低級アルコキシ(たとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペン
トキシなど)、アリールオキシ(たとえばフェノキシ、ナフトキシなど)、酸残
基などを挙げることができる。
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペン
トキシなど)、アリールオキシ(たとえばフェノキシ、ナフトキシなど)、酸残
基などを挙げることができる。
【0034】 好適な「酸残基」としては、ハロゲン(たとえば塩素、臭素、ヨウ素など)、
スルホニルオキシ(たとえばメチタンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオ
キシ、メシチレンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなど)などを挙
げることができる。
スルホニルオキシ(たとえばメチタンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオ
キシ、メシチレンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなど)などを挙
げることができる。
【0035】 目的化合物(I)の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
【0036】 Yは低級アルキレン(より好ましいものとしては、C1−C4アルキレンを、最
も好ましいものとしては、メチレン)、 R1は、ハロゲン(より好ましくはフッ素または塩素)、低級アルキル(より
好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはメチル)、低級アルコキシ(より
好ましくはC1−C4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ)、モノ(またはジま
たはトリ)ハロ(低級)アルキル(より好ましくはトリハロ(低級)アルキル、
最も好ましくはトリフルオロメチル)、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ(
より好ましくはC1−C4アルキルアミノ、最も好ましくはメチルアミノ)、ジ(
低級)アルキルアミノ(より好ましくはジ(C1−C4)アルキルアミノ、最も好
ましくはジメチルアミノ)、低級アルキルチオ(より好ましくはC1−C4アルキ
ルチオ、最も好ましくはメチルチオ)、低級アルキルスルホニル(より好ましく
はC1−C4アルキルスルホニル、最も好ましくはメタンスルホニル)、シクロ(
低級)アルキルスルホニル(より好ましくはシクロ(C1−C6)アルキルスルホ
ニル、最も好ましくはシクロペンチルスルホニル)、アミノスルホニル、低級ア
ルキルアミノスルホニル(より好ましくはC1−C4アルキルアミノスルホニル、
最も好ましくはメチルアミノスルホニル)、ジ(低級)アルキルアミノスルホニ
ル(より好ましくはジ(C1−C4)アルキルアミノスルホニル、最も好ましくは
ジメチルアミノスルホニル)、ピロリジニルスルホニル(より好ましくはピロリ
ジノスルホニル)、モルホリニルスルホニル(より好ましくはモルホリノスルホ
ニル)、ピロリルスルホニル(より好ましくは1−ピロリルスルホニル)、ピリ
ジルスルホニル(より好ましくは4−ピリジルスルホニル)、ピロリル(より好
ましくは1−ピロリル)およびピリジル(より好ましくは4−ピリジル)よりな
る群から選択された1または2個の同一または異なる置換基で置換されたフェニ
ル、 R2は、低級アルキル(より好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはメチ
ルまたはイソプロピル)、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル(
より好ましくはモノ(またはジまたはトリ)ハロ(C1−C4)アルキル、最も好
ましくはトリフルオロメチル)、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アル
キルスルホニルオキシ(より好ましくはモノ(またはジまたはトリ)ハロ(C1
−C4)アルキルスルホニル、最も好ましくはトリフルオロメチルスルホニルオ
キシ)、ハロゲン(より好ましくは塩素またはフッ素)、低級アルキレンジオキ
シ(より好ましくはC1−C4アルキレンジオキシ、最も好ましくはメチレンジオ
キシまたはエチレンジオキシ)、低級アルコキシ(より好ましくはC1−C4アル
コキシ、最も好ましくはメトキシ)、低級アルコキシカルボニル(より好ましく
はC1−C4アルコキシカルボニル、最も好ましくはメトキシカルボニル)、低級
アルコキシ(低級)アルコキシ(低級)アルコキシ(より好ましくはC1−C4ア
ルコキシ(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルコキシ、最も好ましくは(2
−メトキシエトキシ)メトキシ)、ヒドロキシ、ジフェニル(低級)アルキルシ
リルオキシ(より好ましくはジフェニル(C1−C4)アルキルシリルオキシ、最
も好ましくはジフェニル(第三級ブチル)シリルオキシ)、トリ(低級)アルキ
ルシリルオキシ(より好ましくはトリ(C1−C4)アルキルシリルオキシ、最も
好ましくはジメチル(第三級ブチル)シリルオキシ)、ヒドロキシ(低級)アル
キル(より好ましくはヒドロキシ(C1−C4)アルキル、最も好ましくはヒドロ
キシメチルまたは1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)、シアノ、アミノ、[モ
ノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル]アミノ(より好ま
しくは[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(C1−C4)アルキルカルボニル]ア
ミノ、最も好ましくは(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ)、低級アルキ
ルアミノ(より好ましくはC1−C4アルキルアミノ、メチルアミノ)、N−(低
級アルキル)−[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル
]アミノ(より好ましくはN−(C1−C4アルキル)−[モノ(またはジまたは
トリ)ハロ(C1−C4)アルキルカルボニル]アミノ、最も好ましくはN−メチ
ル−(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ)、ピロリジニル(より好ましく
はピロリジノ)、および低級アルコキシ(低級)アルキル(より好ましくはC1
−C4アルコキシ(C1−C4)アルキル、最も好ましくはメトキシメチル)また
は低級アルキル(より好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはメチル)で
置換されていてもよいモルホリニル(より好ましくはモルホリノ)よりなる群か
ら選択された1または2個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、
も好ましいものとしては、メチレン)、 R1は、ハロゲン(より好ましくはフッ素または塩素)、低級アルキル(より
好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはメチル)、低級アルコキシ(より
好ましくはC1−C4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ)、モノ(またはジま
たはトリ)ハロ(低級)アルキル(より好ましくはトリハロ(低級)アルキル、
最も好ましくはトリフルオロメチル)、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ(
より好ましくはC1−C4アルキルアミノ、最も好ましくはメチルアミノ)、ジ(
低級)アルキルアミノ(より好ましくはジ(C1−C4)アルキルアミノ、最も好
ましくはジメチルアミノ)、低級アルキルチオ(より好ましくはC1−C4アルキ
ルチオ、最も好ましくはメチルチオ)、低級アルキルスルホニル(より好ましく
はC1−C4アルキルスルホニル、最も好ましくはメタンスルホニル)、シクロ(
低級)アルキルスルホニル(より好ましくはシクロ(C1−C6)アルキルスルホ
ニル、最も好ましくはシクロペンチルスルホニル)、アミノスルホニル、低級ア
ルキルアミノスルホニル(より好ましくはC1−C4アルキルアミノスルホニル、
最も好ましくはメチルアミノスルホニル)、ジ(低級)アルキルアミノスルホニ
ル(より好ましくはジ(C1−C4)アルキルアミノスルホニル、最も好ましくは
ジメチルアミノスルホニル)、ピロリジニルスルホニル(より好ましくはピロリ
ジノスルホニル)、モルホリニルスルホニル(より好ましくはモルホリノスルホ
ニル)、ピロリルスルホニル(より好ましくは1−ピロリルスルホニル)、ピリ
ジルスルホニル(より好ましくは4−ピリジルスルホニル)、ピロリル(より好
ましくは1−ピロリル)およびピリジル(より好ましくは4−ピリジル)よりな
る群から選択された1または2個の同一または異なる置換基で置換されたフェニ
ル、 R2は、低級アルキル(より好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはメチ
ルまたはイソプロピル)、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル(
より好ましくはモノ(またはジまたはトリ)ハロ(C1−C4)アルキル、最も好
ましくはトリフルオロメチル)、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アル
キルスルホニルオキシ(より好ましくはモノ(またはジまたはトリ)ハロ(C1
−C4)アルキルスルホニル、最も好ましくはトリフルオロメチルスルホニルオ
キシ)、ハロゲン(より好ましくは塩素またはフッ素)、低級アルキレンジオキ
シ(より好ましくはC1−C4アルキレンジオキシ、最も好ましくはメチレンジオ
キシまたはエチレンジオキシ)、低級アルコキシ(より好ましくはC1−C4アル
コキシ、最も好ましくはメトキシ)、低級アルコキシカルボニル(より好ましく
はC1−C4アルコキシカルボニル、最も好ましくはメトキシカルボニル)、低級
アルコキシ(低級)アルコキシ(低級)アルコキシ(より好ましくはC1−C4ア
ルコキシ(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルコキシ、最も好ましくは(2
−メトキシエトキシ)メトキシ)、ヒドロキシ、ジフェニル(低級)アルキルシ
リルオキシ(より好ましくはジフェニル(C1−C4)アルキルシリルオキシ、最
も好ましくはジフェニル(第三級ブチル)シリルオキシ)、トリ(低級)アルキ
ルシリルオキシ(より好ましくはトリ(C1−C4)アルキルシリルオキシ、最も
好ましくはジメチル(第三級ブチル)シリルオキシ)、ヒドロキシ(低級)アル
キル(より好ましくはヒドロキシ(C1−C4)アルキル、最も好ましくはヒドロ
キシメチルまたは1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)、シアノ、アミノ、[モ
ノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル]アミノ(より好ま
しくは[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(C1−C4)アルキルカルボニル]ア
ミノ、最も好ましくは(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ)、低級アルキ
ルアミノ(より好ましくはC1−C4アルキルアミノ、メチルアミノ)、N−(低
級アルキル)−[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル
]アミノ(より好ましくはN−(C1−C4アルキル)−[モノ(またはジまたは
トリ)ハロ(C1−C4)アルキルカルボニル]アミノ、最も好ましくはN−メチ
ル−(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ)、ピロリジニル(より好ましく
はピロリジノ)、および低級アルコキシ(低級)アルキル(より好ましくはC1
−C4アルコキシ(C1−C4)アルキル、最も好ましくはメトキシメチル)また
は低級アルキル(より好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはメチル)で
置換されていてもよいモルホリニル(より好ましくはモルホリノ)よりなる群か
ら選択された1または2個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、
【0037】 R3は水素、 R4は(3−ピリジル)メチル; (3−ピリジル)エチル(より好ましくは2−(3−ピリジル)エチル); 3−(3−ピリジル)プロピル; 3−(3−ピリジル)プロペニル(より好ましくは3−(3−ピリジル)−2−
プロペニル); 3−(3−ピリジル)プロピニル(より好ましくは3−(3−ピリジル)−2−
プロピニル); チアゾリル(低級)アルキル(より好ましくはチアゾリル(C1−C4)アルキル
、最も好ましくは4−チアゾリメチル)、1,2,4−チアジアゾリル(低級)
アルキル(より好ましくは1,2,4−チアジアゾリル(C1−C4)アルキル、
最も好ましくは1,2,4−チアジアゾリル−3−イルメチル)または1,2,
4−オキサジアゾリル(低級)アルキル(より好ましくは1,2,4−オキサジ
アゾリル(C1−C4)アルキル、最も好ましくは1,2,4−オキサジアゾリル
−5−イルメチル)、その各々はハロゲン(より好ましくは臭素)、アミノ、低
級アルキルアミノ(より好ましくはC1−C4アルキルアミノ、最も好ましくはメ
チルアミノ)またはジ(低級)アルキルアミノ(より好ましくはジ(C1−C4)
アルキルアミノ、最も好ましくはジメチルアミノ)で置換される; トリフェニル(低級)アルキル(より好ましくはトリフェニル(C1−C4)アル
キル、最も好ましくはトリフェニルメチル)またはヒドロキシ(低級)アルキル
(より好ましくはヒドロキシ(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−ヒドロ
キシエチル)で置換されていてもよいピラゾリルメチル(より好ましくは(4−
ピラゾリル)メチルまたは(5−ピラゾリル)メチル); 低級アルキル(より好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはメチル)、(
低級)アルコキシ(低級)アルキルモルホリニル(低級)アルキル(より好まし
くは(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキルモルホリニル(C1−C4)ア
ルキル、最も好ましくは2−(2−メトキシメチルモルホリノ)エチル)または
(低級)アルコキシ(低級)アルキルモルホリニルカルボニル(低級)アルキル
(より好ましくは(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキルモルホリニルカ
ルボニル(C1−C4)アルキル、最も好ましくは(2−メトキシメチルモルホリ
ノ)カルボニルメチル)で置換されたピラゾリル(低級)アルキル(より好まし
くはピラゾリル(C1−C4)アルキル、最も好ましくは(4−ピラゾリル)メチ
ル、(5−ピラゾリル)メチルまたは3−(4−ピラゾリル)プロピル); ヒドロキシ、ヒドロキシ(低級)アルキル(より好ましくはヒドロキシ(C1−
C4)アルキル、最も好ましくはヒドロキシメチル)、低級アルコキシ(より好
ましくはC1−C4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ)および低級アルコキシ
(低級)アルキル(より好ましくはC1−C4アルコキシ(C1−C4)アルキル、
最も好ましくはメトキシメチル)よりなる群から選択された1または2個の同一
または異なる置換基で置換されたピロリジニル(低級)アルキル(より好ましく
はピロリジニル(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−ピロリジノエチル)
;
プロペニル); 3−(3−ピリジル)プロピニル(より好ましくは3−(3−ピリジル)−2−
プロピニル); チアゾリル(低級)アルキル(より好ましくはチアゾリル(C1−C4)アルキル
、最も好ましくは4−チアゾリメチル)、1,2,4−チアジアゾリル(低級)
アルキル(より好ましくは1,2,4−チアジアゾリル(C1−C4)アルキル、
最も好ましくは1,2,4−チアジアゾリル−3−イルメチル)または1,2,
4−オキサジアゾリル(低級)アルキル(より好ましくは1,2,4−オキサジ
アゾリル(C1−C4)アルキル、最も好ましくは1,2,4−オキサジアゾリル
−5−イルメチル)、その各々はハロゲン(より好ましくは臭素)、アミノ、低
級アルキルアミノ(より好ましくはC1−C4アルキルアミノ、最も好ましくはメ
チルアミノ)またはジ(低級)アルキルアミノ(より好ましくはジ(C1−C4)
アルキルアミノ、最も好ましくはジメチルアミノ)で置換される; トリフェニル(低級)アルキル(より好ましくはトリフェニル(C1−C4)アル
キル、最も好ましくはトリフェニルメチル)またはヒドロキシ(低級)アルキル
(より好ましくはヒドロキシ(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−ヒドロ
キシエチル)で置換されていてもよいピラゾリルメチル(より好ましくは(4−
ピラゾリル)メチルまたは(5−ピラゾリル)メチル); 低級アルキル(より好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはメチル)、(
低級)アルコキシ(低級)アルキルモルホリニル(低級)アルキル(より好まし
くは(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキルモルホリニル(C1−C4)ア
ルキル、最も好ましくは2−(2−メトキシメチルモルホリノ)エチル)または
(低級)アルコキシ(低級)アルキルモルホリニルカルボニル(低級)アルキル
(より好ましくは(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキルモルホリニルカ
ルボニル(C1−C4)アルキル、最も好ましくは(2−メトキシメチルモルホリ
ノ)カルボニルメチル)で置換されたピラゾリル(低級)アルキル(より好まし
くはピラゾリル(C1−C4)アルキル、最も好ましくは(4−ピラゾリル)メチ
ル、(5−ピラゾリル)メチルまたは3−(4−ピラゾリル)プロピル); ヒドロキシ、ヒドロキシ(低級)アルキル(より好ましくはヒドロキシ(C1−
C4)アルキル、最も好ましくはヒドロキシメチル)、低級アルコキシ(より好
ましくはC1−C4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ)および低級アルコキシ
(低級)アルキル(より好ましくはC1−C4アルコキシ(C1−C4)アルキル、
最も好ましくはメトキシメチル)よりなる群から選択された1または2個の同一
または異なる置換基で置換されたピロリジニル(低級)アルキル(より好ましく
はピロリジニル(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−ピロリジノエチル)
;
【0038】 ピペリジルメチル(より好ましくは(4−ピペリジル)メチル); ハロゲン(より好ましくはフッ素)、低級アルキル(より好ましくはC1−C4ア
ルキル、最も好ましくはメチル)および低級アルコキシ(低級)アルキル(より
好ましくはC1−C4アルコキシ(C1−C4)アルキル、最も好ましくはメトキシ
メチル)よりなる群から選択された1または2個の同一または異なる置換基で置
換されたピペリジル(低級)アルキル(より好ましくはピペリジル(C1−C4)
アルキル、最も好ましくは2−ピペリジノエチル); [2,6−ジ[ヒドロキシ(低級)アルキル]ピペリジル](低級)アルキル(
より好ましくは[2,6−ジ[ヒドロキシ(C1−C4)アルキル]ピペリジル]
(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−[2,6−ジ(ヒドロキシメチル)
ピペリジノ]エチル); (2,6−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(2,6−
ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(2,6−ジ
メチルモルホリノ)エチル); (2,2−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(2,2−
ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(2,2−ジ
メチルモルホリノ)エチル); (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(3,3−
ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(3,3−ジ
メチルモルホリノ)エチル); (シス−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(シ
ス−3,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−
(シス−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル); ((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ま
しくは((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル
、最も好ましくは2−((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル
); ((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ま
しくは((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル
、最も好ましくは2−((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル
);
ルキル、最も好ましくはメチル)および低級アルコキシ(低級)アルキル(より
好ましくはC1−C4アルコキシ(C1−C4)アルキル、最も好ましくはメトキシ
メチル)よりなる群から選択された1または2個の同一または異なる置換基で置
換されたピペリジル(低級)アルキル(より好ましくはピペリジル(C1−C4)
アルキル、最も好ましくは2−ピペリジノエチル); [2,6−ジ[ヒドロキシ(低級)アルキル]ピペリジル](低級)アルキル(
より好ましくは[2,6−ジ[ヒドロキシ(C1−C4)アルキル]ピペリジル]
(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−[2,6−ジ(ヒドロキシメチル)
ピペリジノ]エチル); (2,6−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(2,6−
ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(2,6−ジ
メチルモルホリノ)エチル); (2,2−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(2,2−
ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(2,2−ジ
メチルモルホリノ)エチル); (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(3,3−
ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(3,3−ジ
メチルモルホリノ)エチル); (シス−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(シ
ス−3,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−
(シス−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル); ((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ま
しくは((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル
、最も好ましくは2−((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル
); ((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ま
しくは((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル
、最も好ましくは2−((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル
);
【0039】 (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(2−メ
トキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは3−(2−メ
トキシメチルモルホリノ)プロピルまたは2−(2−メトキシメチルモルホリノ
)エチル); (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(3−メ
トキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(3−メ
トキシメチルモルホリノ)エチル); (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好まし
くは(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最
も好ましくは2−(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)エチル); (2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より
好ましくは(2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)
アルキル、最も好ましくは2−(2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホ
リノ)エチル); (3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル);
トキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは3−(2−メ
トキシメチルモルホリノ)プロピルまたは2−(2−メトキシメチルモルホリノ
)エチル); (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(3−メ
トキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(3−メ
トキシメチルモルホリノ)エチル); (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好まし
くは(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最
も好ましくは2−(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)エチル); (2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より
好ましくは(2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)
アルキル、最も好ましくは2−(2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホ
リノ)エチル); (3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル);
【0040】 (2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル); (2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル); (2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル); (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルケニル(より好ましくは(2−
メトキシメチルモルホリノ)(C2−C4)アルケニル、最も好ましくは4−(2
−メトキシメチルモルホリノ)−2−ブテニル); (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキニル(より好ましくは(3,3
−ジメチルモルホリノ)(C2−C4)アルキニル、最も好ましくは4−(3,3
−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル); (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキニル(より好ましくは(2−
メトキシメチルモルホリノ)(C2−C4)アルキニル、最も好ましくは4−(2
−メトキシメチルモルホリノ)−2−ブチニル); (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキニル(より好ま
しくは(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(C2−C4)アルキニル
、最も好ましくは4−(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)−2−ブ
チニル);
2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル); (2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル); (2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル); (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルケニル(より好ましくは(2−
メトキシメチルモルホリノ)(C2−C4)アルケニル、最も好ましくは4−(2
−メトキシメチルモルホリノ)−2−ブテニル); (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキニル(より好ましくは(3,3
−ジメチルモルホリノ)(C2−C4)アルキニル、最も好ましくは4−(3,3
−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル); (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキニル(より好ましくは(2−
メトキシメチルモルホリノ)(C2−C4)アルキニル、最も好ましくは4−(2
−メトキシメチルモルホリノ)−2−ブチニル); (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキニル(より好ま
しくは(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(C2−C4)アルキニル
、最も好ましくは4−(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)−2−ブ
チニル);
【0041】 キノリル(低級)アルキル(より好ましくはキノリル(C1−C4)アルキル、最
も好ましくは(6−キノリル)メチル); [1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル](低級)アルキル(より好ましくは
[1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル](C1−C4)アルキル、最も好まし
くは[1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]メチル); [4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジニル](低級)ア
ルキル(より好ましくは[4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]
ピリジニル](C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−[4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル]エチル); [3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジニル](
低級)アルキル(より好ましくは[3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−
b]−1,4−オキサジニル](C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−[3
,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−4−イル
]エチル); (5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)(低級)
アルキル(より好ましくは(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリ
ジン−6−イル)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル);または1または
2個の低級アルキル(より好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはメチル
)で置換されていてもよい式
も好ましくは(6−キノリル)メチル); [1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル](低級)アルキル(より好ましくは
[1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル](C1−C4)アルキル、最も好まし
くは[1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]メチル); [4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジニル](低級)ア
ルキル(より好ましくは[4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]
ピリジニル](C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−[4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル]エチル); [3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジニル](
低級)アルキル(より好ましくは[3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−
b]−1,4−オキサジニル](C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−[3
,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−4−イル
]エチル); (5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)(低級)
アルキル(より好ましくは(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリ
ジン−6−イル)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル);または1または
2個の低級アルキル(より好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはメチル
)で置換されていてもよい式
【0042】
【化12】
【0043】 (式中、r、sおよびtはそれぞれ1ないし2の整数、qは0ないし2の整数を
示す。) で表される飽和複素環基(より好ましくは(1S,4S)−2−アザ−5−オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)で置換された低級アルキル(よ
り好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはエチル)、 をそれぞれ意味する。
示す。) で表される飽和複素環基(より好ましくは(1S,4S)−2−アザ−5−オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)で置換された低級アルキル(よ
り好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはエチル)、 をそれぞれ意味する。
【0044】 目的化合物(I)のより好ましい例としては、以下のものを挙げることができ
る。
る。
【0045】 Yは低級アルキレン(より好ましくはC1−C4アルキレン、最も好ましくはメ
チレン)、 R1は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ(またはジまたはトリ
)ハロ(低級)アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級)ア
ルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シクロ(低級)ア
ルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ(低
級アルキル)アミノスルホニル、ピロリジニルスルホニル、モルホリニルスルホ
ニル、ピロリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピロリルおよびピリジルより
なる群から選択された1または2個の同一または異なる置換基で置換されたフェ
ニル[より好ましくはジハロフェニル、ビス(トリハロ(低級)アルキル)フェ
ニル、(トリハロ(低級)アルキル)(ハロ)フェニル、(トリハロ(低級)ア
ルキル)((低級)アルキル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)((低
級)アルコキシ)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(ニトロ)フェニル
、(トリハロ(低級)アルキル)(低級アルキルアミノ)フェニル、(トリハロ
(低級)アルキル)(ジ(低級)アルキルアミノ)フェニル、(トリハロ(低級
)アルキル)((低級)アルキルチオ)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル
)((低級)アルキルスルホニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(
シクロ(低級)アルキルスルホニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)
(アミノスルホニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(低級アルキル
アミノスルホニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(ジ(低級)アル
キルアミノスルホニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(ピロリジニ
ルスルホニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(モルホリニルスルホ
ニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(ピリジルスルホニル)フェニ
ル、(トリハロ(低級)アルキル)(ピロリル)フェニルまたは(トリハロ(低
級)アルキル)(ピリジル)フェニル、最も好ましくは3、5−ジクロロフェニ
ル、3、5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−5−トリフ
ルオロメチルフェニル、3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、3−メ
チル−5−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシ−5−トリフルオロメチ
ルフェニル、3−ニトロ−5−トリフルオロメチルフェニル、3−メチルアミノ
−5−トリフルオロメチルフェニル、3−ジメチルアミノ−5−トリフルオロメ
チルフェニル、3−メチルチオ−5−トリフルオロメチルフェニル、3−メタン
スルホニル−5−トリフルオロメチルフェニル、3−シクロペンチルスルホニル
−5−トリフルオロメチルフェニル、3−アミノスルホニル−5−トリフルオロ
メチルフェニル、3−メチルアミノスルホニル−5−トリフルオロメチルフェニ
ル、3−ジメチルアミノスルホニル−5−トリフルオロメチルフェニル、3−ピ
ロリジノスルホニル−5−トリフルオロメチルフェニル、3−モルホリノスルホ
ニル−5−トリフルオロメチルフェニル、3−(4−ピリジル)スルホニル−5
−トリフルオロメチルフェニル、3−(1−ピロリル)−5−トリフルオロメチ
ルフェニルまたは3−(4−ピリジル)−5−トリフルオロメチルフェニル]、
R2は、低級アルキル、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル、モ
ノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、
低級アルキレンジオキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ア
ルコキシ(低級)アルコキシ(低級)アルコキシ、ヒドロキシ、ジフェニル(低
級)アルキルシリルオキシ、トリ(低級)アルキルシリルオキシ、ヒドロキシ(
低級)アルキル、シアノ、アミノ、[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)
アルキルカルボニル]アミノ、低級アルキルアミノ、N−(低級アルキル)−[
モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル]アミノ、ピロリ
ジニル、および低級アルコキシ(低級)アルキルまたは低級アルキルで置換され
ていてもよいモルホリニルよりなる群から選択された1または2個の同一または
異なる置換基で置換されたフェニル[より好ましくは((低級)アルキレンジオ
キシ)フェニル、(低級アルコキシ)フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル
、(トリハロ(低級)アルキル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(低
級アルキル)フェニル、(ハロ)(低級アルキル)フェニル、(ハロ)(低級ア
ルコキシ)フェニル、(ハロ)(ヒドロキシ)フェニル、(ハロ)(ジフェニル
(低級)アルキルシリルオキシ)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(ヒ
ドロキシ)フェニル、(ヒドロキシ(低級)アルキル)(ヒドロキシ)フェニル
、(シアノ)(ヒドロキシ)フェニル、(ジハロ(低級)アルキル)(ヒドロキ
シ)フェニル、(低級アルキル)(アミノ)フェニル、(低級アルキル)(低級
アルキルアミノ)フェニル、(低級アルキル)(モノ(またはジまたはトリ)ハ
ロ(低級)アルキルスルホニルオキシ)フェニル、(低級アルキル)[[モノ(
またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル]アミノ]フェニル、(
低級アルキル)[N−(低級アルキル)−[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(
低級)アルキルカルボニル]アミノ]フェニル、(低級アルキル)(ジフェニル
(低級)アルキルシリルオキシ)フェニル、(低級アルキル)(低級アルコキシ
(低級)アルコキシ(低級)アルコキシ)フェニル、(低級アルキル)(トリ(
低級)アルキルシリルオキシ)フェニル、(低級アルコキシカルボニル)(トリ
(低級)アルキルシリルオキシ)フェニル、(ヒドロキシ(低級)アルキル)(
トリ(低級)アルキルシリルオキシ)フェニル、(低級アルキル)(ヒドロキシ
)フェニル、(低級アルキル)(ピロリジニル)フェニル、(低級アルキル)(
モルホリニル)フェニル、(低級アルキル)(低級アルコキシ(低級)アルキル
モルホリニル)フェニルまたは(低級アルキル)(低級アルキル)モルホリニル
)フェニル、最も好ましくは1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、4−メトキ
シフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジフルオロ
フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、3−メトキシ−4−トリフル
オロメチルフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、4−フルオロ−3−
メトキシフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、4−フルオロ−3−ヒ
ドロキシフェニル、4−クロロ−3−メトキシフェニル、4−クロロ−3−(ジ
メチル(第三級ブチル)シリルオキシ)フェニル、4−クロロ−3−ヒドロキシ
フェニル、3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、3−ヒドロ
キシ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル、3−ヒドロキシ−4−メチルフェニ
ル、3−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル、4
−シアノ−3−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシ−4−(ジフルオロメチル
)フェニル、3−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル、3−アミノ−4−メ
チルフェニル、4−メチル−3−メチルアミノフェニル、4−メチル−3−(ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル、4−メチル−3−[(トリフル
オロメチルカルボニル)アミノ]フェニル、4−メチル−3−[N−メチル−(
トリフルオロメチルカルボニル)アミノ]フェニル、3−ジフェニル(第三級ブ
チル)シリルオキシ−4−メチルフェニル、4−メチル−3−[(2−メトキシ
エトキシ)メトキシ]フェニル、3−ジメチル(第三級ブチル)シリルオキシ−
4−メチルフェニル、3−ジメチル(第三級ブチル)シリルオキシ−4−メトキ
シカルボニルフェニル、3−ジメチル(第三級ブチル)シリルオキシ−4−(1
−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル、4−メチル−3−ピロリジノフェ
ニルまたは4−メチル−3−モルホリノフェニル]、
チレン)、 R1は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ(またはジまたはトリ
)ハロ(低級)アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級)ア
ルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シクロ(低級)ア
ルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ(低
級アルキル)アミノスルホニル、ピロリジニルスルホニル、モルホリニルスルホ
ニル、ピロリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピロリルおよびピリジルより
なる群から選択された1または2個の同一または異なる置換基で置換されたフェ
ニル[より好ましくはジハロフェニル、ビス(トリハロ(低級)アルキル)フェ
ニル、(トリハロ(低級)アルキル)(ハロ)フェニル、(トリハロ(低級)ア
ルキル)((低級)アルキル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)((低
級)アルコキシ)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(ニトロ)フェニル
、(トリハロ(低級)アルキル)(低級アルキルアミノ)フェニル、(トリハロ
(低級)アルキル)(ジ(低級)アルキルアミノ)フェニル、(トリハロ(低級
)アルキル)((低級)アルキルチオ)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル
)((低級)アルキルスルホニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(
シクロ(低級)アルキルスルホニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)
(アミノスルホニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(低級アルキル
アミノスルホニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(ジ(低級)アル
キルアミノスルホニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(ピロリジニ
ルスルホニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(モルホリニルスルホ
ニル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(ピリジルスルホニル)フェニ
ル、(トリハロ(低級)アルキル)(ピロリル)フェニルまたは(トリハロ(低
級)アルキル)(ピリジル)フェニル、最も好ましくは3、5−ジクロロフェニ
ル、3、5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−5−トリフ
ルオロメチルフェニル、3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、3−メ
チル−5−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシ−5−トリフルオロメチ
ルフェニル、3−ニトロ−5−トリフルオロメチルフェニル、3−メチルアミノ
−5−トリフルオロメチルフェニル、3−ジメチルアミノ−5−トリフルオロメ
チルフェニル、3−メチルチオ−5−トリフルオロメチルフェニル、3−メタン
スルホニル−5−トリフルオロメチルフェニル、3−シクロペンチルスルホニル
−5−トリフルオロメチルフェニル、3−アミノスルホニル−5−トリフルオロ
メチルフェニル、3−メチルアミノスルホニル−5−トリフルオロメチルフェニ
ル、3−ジメチルアミノスルホニル−5−トリフルオロメチルフェニル、3−ピ
ロリジノスルホニル−5−トリフルオロメチルフェニル、3−モルホリノスルホ
ニル−5−トリフルオロメチルフェニル、3−(4−ピリジル)スルホニル−5
−トリフルオロメチルフェニル、3−(1−ピロリル)−5−トリフルオロメチ
ルフェニルまたは3−(4−ピリジル)−5−トリフルオロメチルフェニル]、
R2は、低級アルキル、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル、モ
ノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、
低級アルキレンジオキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ア
ルコキシ(低級)アルコキシ(低級)アルコキシ、ヒドロキシ、ジフェニル(低
級)アルキルシリルオキシ、トリ(低級)アルキルシリルオキシ、ヒドロキシ(
低級)アルキル、シアノ、アミノ、[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)
アルキルカルボニル]アミノ、低級アルキルアミノ、N−(低級アルキル)−[
モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル]アミノ、ピロリ
ジニル、および低級アルコキシ(低級)アルキルまたは低級アルキルで置換され
ていてもよいモルホリニルよりなる群から選択された1または2個の同一または
異なる置換基で置換されたフェニル[より好ましくは((低級)アルキレンジオ
キシ)フェニル、(低級アルコキシ)フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル
、(トリハロ(低級)アルキル)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(低
級アルキル)フェニル、(ハロ)(低級アルキル)フェニル、(ハロ)(低級ア
ルコキシ)フェニル、(ハロ)(ヒドロキシ)フェニル、(ハロ)(ジフェニル
(低級)アルキルシリルオキシ)フェニル、(トリハロ(低級)アルキル)(ヒ
ドロキシ)フェニル、(ヒドロキシ(低級)アルキル)(ヒドロキシ)フェニル
、(シアノ)(ヒドロキシ)フェニル、(ジハロ(低級)アルキル)(ヒドロキ
シ)フェニル、(低級アルキル)(アミノ)フェニル、(低級アルキル)(低級
アルキルアミノ)フェニル、(低級アルキル)(モノ(またはジまたはトリ)ハ
ロ(低級)アルキルスルホニルオキシ)フェニル、(低級アルキル)[[モノ(
またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル]アミノ]フェニル、(
低級アルキル)[N−(低級アルキル)−[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(
低級)アルキルカルボニル]アミノ]フェニル、(低級アルキル)(ジフェニル
(低級)アルキルシリルオキシ)フェニル、(低級アルキル)(低級アルコキシ
(低級)アルコキシ(低級)アルコキシ)フェニル、(低級アルキル)(トリ(
低級)アルキルシリルオキシ)フェニル、(低級アルコキシカルボニル)(トリ
(低級)アルキルシリルオキシ)フェニル、(ヒドロキシ(低級)アルキル)(
トリ(低級)アルキルシリルオキシ)フェニル、(低級アルキル)(ヒドロキシ
)フェニル、(低級アルキル)(ピロリジニル)フェニル、(低級アルキル)(
モルホリニル)フェニル、(低級アルキル)(低級アルコキシ(低級)アルキル
モルホリニル)フェニルまたは(低級アルキル)(低級アルキル)モルホリニル
)フェニル、最も好ましくは1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、4−メトキ
シフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジフルオロ
フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、3−メトキシ−4−トリフル
オロメチルフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、4−フルオロ−3−
メトキシフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、4−フルオロ−3−ヒ
ドロキシフェニル、4−クロロ−3−メトキシフェニル、4−クロロ−3−(ジ
メチル(第三級ブチル)シリルオキシ)フェニル、4−クロロ−3−ヒドロキシ
フェニル、3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、3−ヒドロ
キシ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル、3−ヒドロキシ−4−メチルフェニ
ル、3−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル、4
−シアノ−3−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシ−4−(ジフルオロメチル
)フェニル、3−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル、3−アミノ−4−メ
チルフェニル、4−メチル−3−メチルアミノフェニル、4−メチル−3−(ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル、4−メチル−3−[(トリフル
オロメチルカルボニル)アミノ]フェニル、4−メチル−3−[N−メチル−(
トリフルオロメチルカルボニル)アミノ]フェニル、3−ジフェニル(第三級ブ
チル)シリルオキシ−4−メチルフェニル、4−メチル−3−[(2−メトキシ
エトキシ)メトキシ]フェニル、3−ジメチル(第三級ブチル)シリルオキシ−
4−メチルフェニル、3−ジメチル(第三級ブチル)シリルオキシ−4−メトキ
シカルボニルフェニル、3−ジメチル(第三級ブチル)シリルオキシ−4−(1
−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル、4−メチル−3−ピロリジノフェ
ニルまたは4−メチル−3−モルホリノフェニル]、
【0046】 R3は水素、 R4は(2,6−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(2
、6−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(2,
6−ジメチルモルホリノ)エチル); (2,2−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(2,2−
ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(2,2−ジ
メチルモルホリノ)エチル); (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(3,3−
ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(3,3−ジ
メチルモルホリノ)エチル); (シス−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(シ
ス−3,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−
(シス−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル); ((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ま
しくは((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル
、最も好ましくは2−((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル
); ((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ま
しくは((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル
、最も好ましくは2−((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル
);
、6−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(2,
6−ジメチルモルホリノ)エチル); (2,2−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(2,2−
ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(2,2−ジ
メチルモルホリノ)エチル); (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(3,3−
ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(3,3−ジ
メチルモルホリノ)エチル); (シス−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(シ
ス−3,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−
(シス−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル); ((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ま
しくは((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル
、最も好ましくは2−((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル
); ((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ま
しくは((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル
、最も好ましくは2−((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル
);
【0047】 (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(2−メ
トキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは3−(2−メ
トキシメチルモルホリノ)プロピルまたは2−(2−メトキシメチルモルホリノ
)エチル); (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(3−メ
トキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(3−メ
トキシメチルモルホリノ)エチル); (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好まし
くは(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最
も好ましくは2−(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)エチル); (2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より
好ましくは(2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)
アルキル、最も好ましくは2−(2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホ
リノ)エチル); (3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル); (2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル); (2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル); (2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル);
トキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは3−(2−メ
トキシメチルモルホリノ)プロピルまたは2−(2−メトキシメチルモルホリノ
)エチル); (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(3−メ
トキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは2−(3−メ
トキシメチルモルホリノ)エチル); (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好まし
くは(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最
も好ましくは2−(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)エチル); (2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より
好ましくは(2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)
アルキル、最も好ましくは2−(2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホ
リノ)エチル); (3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル); (2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル); (2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル); (2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル(より好ましくは(
2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、最も好ましくは
2−(2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル);
【0048】 (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルケニル(より好ましくは(2−
メトキシメチルモルホリノ)(C2−C4)アルケニル、最も好ましくは4−(2
−メトキシメチルモルホリノ)−2−ブテニル); (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキニル(より好ましくは(3,3
−ジメチルモルホリノ)(C2−C4)アルキニル、最も好ましくは4−(3,3
−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル); (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキニル(より好ましくは(2−
メトキシメチルモルホリノ)(C2−C4)アルキニル、最も好ましくは4−(2
−メトキシメチルモルホリノ)−2−ブチニル);または (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキニル(より好ま
しくは(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(C2−C4)アルキニル
、最も好ましくは4−(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)−2−ブ
チニル)、 をそれぞれ意味する。
メトキシメチルモルホリノ)(C2−C4)アルケニル、最も好ましくは4−(2
−メトキシメチルモルホリノ)−2−ブテニル); (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキニル(より好ましくは(3,3
−ジメチルモルホリノ)(C2−C4)アルキニル、最も好ましくは4−(3,3
−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル); (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキニル(より好ましくは(2−
メトキシメチルモルホリノ)(C2−C4)アルキニル、最も好ましくは4−(2
−メトキシメチルモルホリノ)−2−ブチニル);または (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキニル(より好ま
しくは(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(C2−C4)アルキニル
、最も好ましくは4−(2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)−2−ブ
チニル)、 をそれぞれ意味する。
【0049】 本発明の目的化合物(I)の製造法1および2を次に詳細に説明する。
【0050】製造法1 目的化合物(I)またはその塩は、化合物(II)またはイミノ基におけるそ
の反応性誘導体またはその塩を化合物(III)またはその塩と反応させること
によって製造することができる。 化合物(II)のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物(I
I)をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッ
フ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体;化合物(II)をビス
(トリメチルシリル)アセトアミド、モノ(トリメチルシリル)アセトアミド、
ビス(トリメチルシリル)ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成されるシ
リル誘導体;化合物(II)を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される
誘導体などを挙げることができる。
の反応性誘導体またはその塩を化合物(III)またはその塩と反応させること
によって製造することができる。 化合物(II)のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物(I
I)をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッ
フ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体;化合物(II)をビス
(トリメチルシリル)アセトアミド、モノ(トリメチルシリル)アセトアミド、
ビス(トリメチルシリル)ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成されるシ
リル誘導体;化合物(II)を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される
誘導体などを挙げることができる。
【0051】 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル
コール[たとえばメタノール、エタノールなど]、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン
、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中
で行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。
コール[たとえばメタノール、エタノールなど]、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン
、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中
で行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。
【0052】 この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩(たとえば
炭酸カリウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩、トリ(低級)アルキルアミン、ピ
リジン、N−(低級)アルキル−モルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルエチ
ルアミン(たとえばN,N−ジ(低級)イソプロピルエチルアミンなど)、N,
N−ジ(低級)アルキルベンジルアミンなどの存在下で行われてもよい。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
炭酸カリウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩、トリ(低級)アルキルアミン、ピ
リジン、N−(低級)アルキル−モルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルエチ
ルアミン(たとえばN,N−ジ(低級)イソプロピルエチルアミンなど)、N,
N−ジ(低級)アルキルベンジルアミンなどの存在下で行われてもよい。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
【0053】製造法2 目的化合物(Ib)またはその塩は、化合物(Ia)またはその塩を還元反応
に付すことによって製造することができる。 この反応は後述の実施例8で示された方法または同様の方法で実施できる。
に付すことによって製造することができる。 この反応は後述の実施例8で示された方法または同様の方法で実施できる。
【0054】 目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩は、タキキニン拮抗作用
、特に、サブスタンスP拮抗作用、ニューロキニンA拮抗作用またはニューロキ
ニンB拮抗作用などの薬理活性を有し、そのため、タキキニン媒介疾患、特に、
サブスタンスP媒介疾患、たとえば喘息、気管支炎(たとえば慢性気管支炎、急
性気管支炎、びまん性汎呼吸細気管支炎など)、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患
;結膜炎、春季カタルなどの眼疾患;接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま
疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患;リウマチ性関節炎、変形性関節炎な
どの炎症性疾患;痛みまたは疼痛(たとえば片頭痛、頭痛、群発性頭痛、歯痛、
癌性疼痛、背痛、神経痛など);などの治療または予防に有用である。
、特に、サブスタンスP拮抗作用、ニューロキニンA拮抗作用またはニューロキ
ニンB拮抗作用などの薬理活性を有し、そのため、タキキニン媒介疾患、特に、
サブスタンスP媒介疾患、たとえば喘息、気管支炎(たとえば慢性気管支炎、急
性気管支炎、びまん性汎呼吸細気管支炎など)、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患
;結膜炎、春季カタルなどの眼疾患;接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま
疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患;リウマチ性関節炎、変形性関節炎な
どの炎症性疾患;痛みまたは疼痛(たとえば片頭痛、頭痛、群発性頭痛、歯痛、
癌性疼痛、背痛、神経痛など);などの治療または予防に有用である。
【0055】 さらに、本発明の目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩は、緑
内障、ブドウ膜炎などの眼疾患;潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食物性
アレルギーなどの消化器疾患;腎炎などの炎症性疾患;高血圧、狭心症、心不全
、血栓症、レイノー病などの循環器疾患;てんかん;痙攣性麻痺;頻尿;膀胱炎
;膀胱排尿反射亢進;尿失禁;パーキンソン病;痴呆;エイズ関連痴呆;アルツ
ハイマー病;ダウン症候群;ハンチングトン舞踏病;カルチノイド症候群;免疫
促進または抑制に関連する疾患;ヘリコバクターピロリまたは他の螺旋状ウレア
ーゼ陽性グラム陰性細菌を要因とする疾患;日焼け;脈管形成または脈管形成を
要因とする疾患;などの治療または予防に有用であると期待される。
内障、ブドウ膜炎などの眼疾患;潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食物性
アレルギーなどの消化器疾患;腎炎などの炎症性疾患;高血圧、狭心症、心不全
、血栓症、レイノー病などの循環器疾患;てんかん;痙攣性麻痺;頻尿;膀胱炎
;膀胱排尿反射亢進;尿失禁;パーキンソン病;痴呆;エイズ関連痴呆;アルツ
ハイマー病;ダウン症候群;ハンチングトン舞踏病;カルチノイド症候群;免疫
促進または抑制に関連する疾患;ヘリコバクターピロリまたは他の螺旋状ウレア
ーゼ陽性グラム陰性細菌を要因とする疾患;日焼け;脈管形成または脈管形成を
要因とする疾患;などの治療または予防に有用であると期待される。
【0056】 さらにまた、本発明の目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩は
、慢性閉塞性肺疾患、特に慢性肺気腫;虹彩炎;増殖性硝子体網膜症;乾癬;炎
症性腸疾患、特にクローン病;肝炎;凍傷、熱傷、帯状疱疹または糖尿病性ニュ
ーロパシーによる表在痛;高脂血症に伴う腱痛;術後神経腫、特に乳房切除後の
神経腫;膣前庭炎;血液透析関連そう痒;扁平苔癬;咽頭喉頭炎;気管支拡張症
;じん肺;百日咳;肺結核;嚢胞性線維症;嘔吐(たとえば悪心、むかつき、吐
出、急性嘔吐、遅延性嘔吐、事前嘔吐、術後悪心および吐出(PONV)、癌化
学療法薬などの薬剤誘発急性および/または遅延性嘔吐など);精神病、特に不
安障害、ストレス関連障害、情動障害、心理的発達障害および精神分裂病;多発
性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患;モルヒネ禁断症状(の緩
和);熱傷による浮腫などの浮腫;小細胞癌、特に小細胞性肺癌(SCLC);
つたうるし過敏症などの過敏症;強皮症および好酸性肝蛭症などの線維形成疾患
および膠原病;肩手症候群などの反射交感神経ジストロフィー症;アルコール依
存症などの耽溺症;ストレス関連身体障害;結合組織炎などのリウマチ性疾患;
抗精神病薬任意併用による攻撃的行動;抗精神病薬任意併用による躁病または軽
躁病;月経前症候群(PMS)に関連する症状(現在ではPMSは後期黄体期症
候群(LLS)とも称される);心身障害;精神免疫学的疾患;活動過剰を伴う
または伴わない注意欠陥障害(ADD)などの治療または予防に有用であると期
待される。
、慢性閉塞性肺疾患、特に慢性肺気腫;虹彩炎;増殖性硝子体網膜症;乾癬;炎
症性腸疾患、特にクローン病;肝炎;凍傷、熱傷、帯状疱疹または糖尿病性ニュ
ーロパシーによる表在痛;高脂血症に伴う腱痛;術後神経腫、特に乳房切除後の
神経腫;膣前庭炎;血液透析関連そう痒;扁平苔癬;咽頭喉頭炎;気管支拡張症
;じん肺;百日咳;肺結核;嚢胞性線維症;嘔吐(たとえば悪心、むかつき、吐
出、急性嘔吐、遅延性嘔吐、事前嘔吐、術後悪心および吐出(PONV)、癌化
学療法薬などの薬剤誘発急性および/または遅延性嘔吐など);精神病、特に不
安障害、ストレス関連障害、情動障害、心理的発達障害および精神分裂病;多発
性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患;モルヒネ禁断症状(の緩
和);熱傷による浮腫などの浮腫;小細胞癌、特に小細胞性肺癌(SCLC);
つたうるし過敏症などの過敏症;強皮症および好酸性肝蛭症などの線維形成疾患
および膠原病;肩手症候群などの反射交感神経ジストロフィー症;アルコール依
存症などの耽溺症;ストレス関連身体障害;結合組織炎などのリウマチ性疾患;
抗精神病薬任意併用による攻撃的行動;抗精神病薬任意併用による躁病または軽
躁病;月経前症候群(PMS)に関連する症状(現在ではPMSは後期黄体期症
候群(LLS)とも称される);心身障害;精神免疫学的疾患;活動過剰を伴う
または伴わない注意欠陥障害(ADD)などの治療または予防に有用であると期
待される。
【0057】 さらにまた、本発明の目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩は
、中枢神経系(CNS)移行性がある。
、中枢神経系(CNS)移行性がある。
【0058】 治療のためには、本発明の化合物(I)および医薬として許容されるその塩は
、前記化合物の一つを有効成分として、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点
鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口投与、非経口投与、
外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容さ
れる担体との混合物として該化合物のいずれかを活性成分として含有する医薬製
剤の形態で使用することができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、ペレッ
ト、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤
、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼薬、水剤、シロップ剤、エアロゾ
ル剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液であってもよい。必要に応じて
、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の一般に使用される
添加剤を前記医薬製剤に配合してもよい。
、前記化合物の一つを有効成分として、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点
鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口投与、非経口投与、
外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容さ
れる担体との混合物として該化合物のいずれかを活性成分として含有する医薬製
剤の形態で使用することができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、ペレッ
ト、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤
、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼薬、水剤、シロップ剤、エアロゾ
ル剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液であってもよい。必要に応じて
、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の一般に使用される
添加剤を前記医薬製剤に配合してもよい。
【0059】 化合物(I)の用量は、患者の年令および症状によっても変動するが、化合物
(I)の約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg
、500mgおよび1000mgを平均1回量として、喘息などのタキキニン介
在性疾患の治療に用いればよい。一般的には、0.1mg/人ないし約1000
mg/人の範囲の量を1日当たり投与すればよい。
(I)の約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg
、500mgおよび1000mgを平均1回量として、喘息などのタキキニン介
在性疾患の治療に用いればよい。一般的には、0.1mg/人ないし約1000
mg/人の範囲の量を1日当たり投与すればよい。
【0060】 目的化合物(I)および医薬として許容されるその塩の有用性を示すために、
本発明におけるいくつかの代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。
本発明におけるいくつかの代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。
【0061】 A.h−NK1受容体結合検定を用いた、中枢神経系に対するNK1拮抗薬移行性 の評価 [I]試験方法 (1)試験化合物の投与および脳からの試験化合物の抽出 雄性SDラットに、試験化合物(1mg/kg)含有溶液を静脈注射した。5
分後、前記動物をエーテルで麻酔し、採血し、上行大動脈を通して20mlの生
理食塩水を潅流した。ただちに、脳を摘出し、計量後、ポリトロン(キネマチカ
)を用いて氷冷蒸留水4容にホモジナイズした。試験化合物を抽出するため、5
00μlのホモジネート、100μlのメタノール、500μlの0.1N N
aOHおよび4mlの酢酸エチルを、室温で10分間振とうすることにより混合
した。有機相(2.5ml)を3,000rpmで10分間遠心分離して回収し
、乾燥後、ジメチルスルホキシドに溶解した。
分後、前記動物をエーテルで麻酔し、採血し、上行大動脈を通して20mlの生
理食塩水を潅流した。ただちに、脳を摘出し、計量後、ポリトロン(キネマチカ
)を用いて氷冷蒸留水4容にホモジナイズした。試験化合物を抽出するため、5
00μlのホモジネート、100μlのメタノール、500μlの0.1N N
aOHおよび4mlの酢酸エチルを、室温で10分間振とうすることにより混合
した。有機相(2.5ml)を3,000rpmで10分間遠心分離して回収し
、乾燥後、ジメチルスルホキシドに溶解した。
【0062】 (2)h−NK1受容体結合検定 (a)粗CHO細胞膜の調製 h−NK1受容体を永続的に発現するCHO細胞を収集し、4℃で緩衝液(0
.25Mの蔗糖、25mMのトリス塩酸(pH7.4)、10mMのMgCl2
、1mMのEDTA、5μg/mlのp−APMSF)中で、ダウンスホモジナ
イザーを用いてホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離し(500 x g
、10分間)、ペレットを同一緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズ後、遠心分離し
た。二つの上清を合わせ、遠心分離した(100,000 x g、1時間)。
このように分離した粗細胞膜を緩衝液(25mMのトリス塩酸(pH7.4)、
10mMのMgCl2、1mMのEDTA、5μg/mlのp−APMSF)中
に再懸濁し、使用するまで−80℃で貯蔵した。 (b)調製膜に対する125I−BH−サブスタンスP結合 細胞膜(6μg/ml)を、0.25mlの培地(50mMのトリス塩酸(p
H7.4)、5mMのMnCl2、20μg/mlのキモスタチン、40μg/
mlのバシトラシン、40μg/mlのロイペプチン、5μg/mlのp−AP
MSF、200μg/mlのBSA)中で、22℃で90分間、抽出化合物と共
にまたは抽出化合物を伴わずに、125I−BH−サブスタンスP(0.1nM)
でインキューベートした。インキューベーション期間の終わりにおいて、スカト
ロンセルハーベスターを用いて、内容物をブルーマット11740フィルター(
使用前に3時間0.1%ポリエチレンイミンで前処理)で急速に濾過した。次に
フィルターを、洗浄緩衝液(50mMのトリス塩酸(pH7.4)、5mMのM
nCl2)で洗浄した。放射能をオートガンマカウンター(パッカードリアスタ
ー5420A)を用いて計測した。得られたすべてのデータは、3μM無標識サ
ブスタンスPにより置換可能であると定義される特異結合を示す。
.25Mの蔗糖、25mMのトリス塩酸(pH7.4)、10mMのMgCl2
、1mMのEDTA、5μg/mlのp−APMSF)中で、ダウンスホモジナ
イザーを用いてホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離し(500 x g
、10分間)、ペレットを同一緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズ後、遠心分離し
た。二つの上清を合わせ、遠心分離した(100,000 x g、1時間)。
このように分離した粗細胞膜を緩衝液(25mMのトリス塩酸(pH7.4)、
10mMのMgCl2、1mMのEDTA、5μg/mlのp−APMSF)中
に再懸濁し、使用するまで−80℃で貯蔵した。 (b)調製膜に対する125I−BH−サブスタンスP結合 細胞膜(6μg/ml)を、0.25mlの培地(50mMのトリス塩酸(p
H7.4)、5mMのMnCl2、20μg/mlのキモスタチン、40μg/
mlのバシトラシン、40μg/mlのロイペプチン、5μg/mlのp−AP
MSF、200μg/mlのBSA)中で、22℃で90分間、抽出化合物と共
にまたは抽出化合物を伴わずに、125I−BH−サブスタンスP(0.1nM)
でインキューベートした。インキューベーション期間の終わりにおいて、スカト
ロンセルハーベスターを用いて、内容物をブルーマット11740フィルター(
使用前に3時間0.1%ポリエチレンイミンで前処理)で急速に濾過した。次に
フィルターを、洗浄緩衝液(50mMのトリス塩酸(pH7.4)、5mMのM
nCl2)で洗浄した。放射能をオートガンマカウンター(パッカードリアスタ
ー5420A)を用いて計測した。得られたすべてのデータは、3μM無標識サ
ブスタンスPにより置換可能であると定義される特異結合を示す。
【0063】 [II]試験結果 下記の試験化合物のすべては、用量1mg/kgの場合、125I−BH−サブ
スタンスPのh−NK1受容体に対する結合に80%を越える抑制率を示した。 試験化合物: 実施例4−(1)、4−(2)、7および8の目的化合物
スタンスPのh−NK1受容体に対する結合に80%を越える抑制率を示した。 試験化合物: 実施例4−(1)、4−(2)、7および8の目的化合物
【0064】 B.イヌにおける嘔吐 [I]試験方法 個々に収容した成体雌性イヌ(8ないし15kg)に、試験化合物を含有する
液剤を静脈注射した。5分後に、アポモルヒネ(0.1mg/0.5ml/kg
)の皮下投与により、催吐性反応(むかつきおよび吐出)が誘発され、以後の6
0分間、この反応が観察された。むかつきおよび吐出の時間および回数を個々の
動物に対して記録した。実験と実験の間に少なくとも10日間をおいて、個々の
動物を試験した。
液剤を静脈注射した。5分後に、アポモルヒネ(0.1mg/0.5ml/kg
)の皮下投与により、催吐性反応(むかつきおよび吐出)が誘発され、以後の6
0分間、この反応が観察された。むかつきおよび吐出の時間および回数を個々の
動物に対して記録した。実験と実験の間に少なくとも10日間をおいて、個々の
動物を試験した。
【0065】 [II]試験結果 下記の試験化合物は、用量が0.32mg/kgの場合、イヌにおいて100
%の嘔吐抑制率を示した。 試験化合物: 実施例4−(1)の目的化合物 以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。
%の嘔吐抑制率を示した。 試験化合物: 実施例4−(1)の目的化合物 以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。
【0066】製造例1 塩化(2−メトキシエトキシ)メチル(4.87ml)を3−ヒドロキシ−4−
メチル安息香酸(2.16g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.2
ml)の1,2−ジクロロエタン(40ml)中の溶液に室温で加えた。混合物
を還流下で24時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物を希塩酸水溶液と酢酸エチ
ルとの間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。粗製油状物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(
3:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物
を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、3−[(2−メトキシエトキシ)メ
トキシ]−4−メチル安息香酸(2−メトキシエトキシ)メチル(4.82g)
を油状物として得た。 IR (ニート): 1725, 1595 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.29 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.54-3.90 (8H,
m), 5.35 (2H, s), 5.60 (2H, s), 7.21 (1H, d, J=8.0Hz), 7.65 (1H, dd, J=
1.6 および 8.0Hz), 7.74 (1H, d, J=1.4Hz) 質量分析 (API-ES): 351 (M+Na)+
メチル安息香酸(2.16g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.2
ml)の1,2−ジクロロエタン(40ml)中の溶液に室温で加えた。混合物
を還流下で24時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物を希塩酸水溶液と酢酸エチ
ルとの間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。粗製油状物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(
3:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物
を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、3−[(2−メトキシエトキシ)メ
トキシ]−4−メチル安息香酸(2−メトキシエトキシ)メチル(4.82g)
を油状物として得た。 IR (ニート): 1725, 1595 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.29 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.54-3.90 (8H,
m), 5.35 (2H, s), 5.60 (2H, s), 7.21 (1H, d, J=8.0Hz), 7.65 (1H, dd, J=
1.6 および 8.0Hz), 7.74 (1H, d, J=1.4Hz) 質量分析 (API-ES): 351 (M+Na)+
【0067】製造例2 水素化アルミニウムリチウム(0.35g)を3−[(2−メトキシエトキシ)
メトキシ]−4−メチル安息香酸(2−メトキシエトキシ)メチル(3.5g)
のテトラヒドロフラン(20ml)中の氷冷溶液に窒素雰囲気下5℃以下で12
分間かけて少しずつ加えた。混合物を同温で30分間攪拌後、混合物に2N水酸
化ナトリウム(0.5ml)を加えた。混合物を30分間攪拌後、不溶物を濾去
し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した
。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液に酸化マンガン(IV)(3.5g)を加
えた。還流下で2時間攪拌後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、不
溶塊を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した。生じ
た残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(10:1)を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を
減圧留去して、3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンズ
アルデヒド(1.7g)を油状物として得た。 IR (ニート): 1687, 1407 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.31 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.55-3.60 (2H, m), 3.82-3.87
(2H, m), 5.37 (2H, s), 7.30 (1H, d, J=7.7Hz), 7.44 (1H, dd, J=1.4 およ
び 7.7Hz), 7.58 (1H, d, J=1.4Hz), 9.92 (1H, s) 質量分析 (API-ES): 279 (M+Na+MeOH)+, 247 (M+Na)+
メトキシ]−4−メチル安息香酸(2−メトキシエトキシ)メチル(3.5g)
のテトラヒドロフラン(20ml)中の氷冷溶液に窒素雰囲気下5℃以下で12
分間かけて少しずつ加えた。混合物を同温で30分間攪拌後、混合物に2N水酸
化ナトリウム(0.5ml)を加えた。混合物を30分間攪拌後、不溶物を濾去
し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した
。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液に酸化マンガン(IV)(3.5g)を加
えた。還流下で2時間攪拌後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、不
溶塊を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した。生じ
た残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(10:1)を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を
減圧留去して、3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンズ
アルデヒド(1.7g)を油状物として得た。 IR (ニート): 1687, 1407 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.31 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.55-3.60 (2H, m), 3.82-3.87
(2H, m), 5.37 (2H, s), 7.30 (1H, d, J=7.7Hz), 7.44 (1H, dd, J=1.4 およ
び 7.7Hz), 7.58 (1H, d, J=1.4Hz), 9.92 (1H, s) 質量分析 (API-ES): 279 (M+Na+MeOH)+, 247 (M+Na)+
【0068】製造例3 3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンズアルデヒド(1
.70g)と1,4−ジアセチル−2,5−ピペラジンジオン(1.6g)の、
N,N−ジメチルホルムアミド(17ml)と第三級ブタノール(17ml)の
混合物中の攪拌混合物に、カリウム第三級ブトキシド(900mg)を5℃で加
えた。混合物を室温で24時間攪拌し、次いで水(300ml)に注いだ。水溶
混合物を希塩酸水溶液でpH4〜5に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生じた残留物
を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒(3:1)を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し
て、1−アセチル−3−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メ
チルフェニル]メチレン−2,5−ピペラジンジオン(2.05g)を粉末とし
て得た。 IR (KBr): 3208, 1700, 1627, 1598, 1455, 1375 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.26 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.58-3.62 (2H,
m), 3.81-3.86 (2H, m), 4.49 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J=1.5
および 7.8Hz), 7.15 (1H, d, J=7.8Hz), 7.23 (1H, d, J=1.5Hz), 7.27 (1H, s
), 8.34 (1H, br s) 質量分析 (API-ES): 417 (M+MeOH+Na)+
.70g)と1,4−ジアセチル−2,5−ピペラジンジオン(1.6g)の、
N,N−ジメチルホルムアミド(17ml)と第三級ブタノール(17ml)の
混合物中の攪拌混合物に、カリウム第三級ブトキシド(900mg)を5℃で加
えた。混合物を室温で24時間攪拌し、次いで水(300ml)に注いだ。水溶
混合物を希塩酸水溶液でpH4〜5に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生じた残留物
を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒(3:1)を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し
て、1−アセチル−3−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メ
チルフェニル]メチレン−2,5−ピペラジンジオン(2.05g)を粉末とし
て得た。 IR (KBr): 3208, 1700, 1627, 1598, 1455, 1375 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.26 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.58-3.62 (2H,
m), 3.81-3.86 (2H, m), 4.49 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J=1.5
および 7.8Hz), 7.15 (1H, d, J=7.8Hz), 7.23 (1H, d, J=1.5Hz), 7.27 (1H, s
), 8.34 (1H, br s) 質量分析 (API-ES): 417 (M+MeOH+Na)+
【0069】製造例4 1−アセチル−3−[[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチ
ルフェニル]メチレン]−2,5−ピペラジンジオン(2.0g)のテトラヒド
ロフラン(20ml)中の溶液を10%パラジウム炭(50%湿潤、0.2g)
で大気圧下室温で3時間水素化した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。生じ
た残留物をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、それにヒドラジン一水素
化物(1.5ml)を加えた。室温で1時間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残
留物をイソプロピルアルコールで粉砕し、生じた固形物を濾取して、3−[3−
[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−2,5−ピペ
ラジンジオン(1.75g)を得た。 IR (KBr): 3183, 3060, 1675, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.21 (3H, s), 2.95-4.00 (8H, m), 3.36 (3H, s), 4.20-4.27
(1H, m), 5.19 (1H, d, J=7.0Hz), 5.38 (1H, d, J=7.0Hz), 6.50 (1H, br s),
6.72 (1H, br s), 6.75 (1H, dd, J=1.4 および 7.9Hz), 6.97 (1H, d, J=1.4H
z), 7.08 (1H, d, J=7.9Hz) 質量分析 (APCI): 323 (M+H)+, 247, 235
ルフェニル]メチレン]−2,5−ピペラジンジオン(2.0g)のテトラヒド
ロフラン(20ml)中の溶液を10%パラジウム炭(50%湿潤、0.2g)
で大気圧下室温で3時間水素化した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。生じ
た残留物をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、それにヒドラジン一水素
化物(1.5ml)を加えた。室温で1時間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残
留物をイソプロピルアルコールで粉砕し、生じた固形物を濾取して、3−[3−
[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−2,5−ピペ
ラジンジオン(1.75g)を得た。 IR (KBr): 3183, 3060, 1675, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.21 (3H, s), 2.95-4.00 (8H, m), 3.36 (3H, s), 4.20-4.27
(1H, m), 5.19 (1H, d, J=7.0Hz), 5.38 (1H, d, J=7.0Hz), 6.50 (1H, br s),
6.72 (1H, br s), 6.75 (1H, dd, J=1.4 および 7.9Hz), 6.97 (1H, d, J=1.4H
z), 7.08 (1H, d, J=7.9Hz) 質量分析 (APCI): 323 (M+H)+, 247, 235
【0070】製造例5 水素化アルミニウムリチウム(0.62mg)を、3−[3−[(2−メトキシ
エトキシ)メトキシ]−4−メチル]ベンジル−2,5−ピペラジンジオン(1
.7g)のテトラヒドロフラン(17ml)中の氷冷溶液に窒素雰囲気下5℃以
下で加えた。混合物を還流下で3.5時間攪拌した。混合物を5℃以下に冷却し
、混合物に2N水酸化ナトリウムを加えた。混合物を30分間同温で攪拌し、不
溶物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減
圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去して、2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メ
チルベンジル]ピペラジン(1.27g)を油状物として得た。 塩化ベンジルオキシカルボニル(0.75g)のジクロロメタン(1ml)中の
溶液を、上記の方法で得られた2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ
]−4−メチルベンジル]ピペラジン(1.27g)とトリエチルアミン(2.
2ml)のジクロロメタン(10ml)中の氷冷溶液に5℃以下で5分間かけて
滴下した。混合物を同温で30分間攪拌後、混合物に塩化3,5−ビス(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル(0.93ml)のジクロロメタン(1.0ml)中
の溶液を10分間かけて5℃以下で滴下した。同温で30分間攪拌後、反応混合
物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物
を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒(5:1)を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し
て、1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(ベンジル
オキシカルボニル)−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−
メチルベンジル]ピペラジン(1.61g)を油状物として得た。 IR (ニート): 2879, 1700, 1645 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.19 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.40-5.40 (17H, m), 6.40-8.1
0 (10H, m), 7.82 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 669 (M+H)+
エトキシ)メトキシ]−4−メチル]ベンジル−2,5−ピペラジンジオン(1
.7g)のテトラヒドロフラン(17ml)中の氷冷溶液に窒素雰囲気下5℃以
下で加えた。混合物を還流下で3.5時間攪拌した。混合物を5℃以下に冷却し
、混合物に2N水酸化ナトリウムを加えた。混合物を30分間同温で攪拌し、不
溶物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減
圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去して、2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メ
チルベンジル]ピペラジン(1.27g)を油状物として得た。 塩化ベンジルオキシカルボニル(0.75g)のジクロロメタン(1ml)中の
溶液を、上記の方法で得られた2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ
]−4−メチルベンジル]ピペラジン(1.27g)とトリエチルアミン(2.
2ml)のジクロロメタン(10ml)中の氷冷溶液に5℃以下で5分間かけて
滴下した。混合物を同温で30分間攪拌後、混合物に塩化3,5−ビス(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル(0.93ml)のジクロロメタン(1.0ml)中
の溶液を10分間かけて5℃以下で滴下した。同温で30分間攪拌後、反応混合
物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物
を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒(5:1)を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し
て、1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(ベンジル
オキシカルボニル)−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−
メチルベンジル]ピペラジン(1.61g)を油状物として得た。 IR (ニート): 2879, 1700, 1645 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.19 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.40-5.40 (17H, m), 6.40-8.1
0 (10H, m), 7.82 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 669 (M+H)+
【0071】製造例6 1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(ベンジルオキ
シカルボニル)−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチ
ルベンジル]ピペラジン(1.6g)のメタノール(20ml)中の溶液を10
%パラジウム炭(50%湿潤、0.2g)で大気圧下室温で4時間水素化した。
触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの
混合溶媒(40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した
。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、1−[3,5−ビス(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メ
トキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン(0.89g)を油状物として得た
。 IR (ニート): 1732, 1714, 1705, 1647, 1431 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20 (3H, s), 2.50-5.20 (16H, m), 3.00 (3H, s), 6.40-7.4
0 (5H, m), 7.80 (1H, s) 質量分析 (API-ES): 557 (M+Na)+, 535 (M+H)+
シカルボニル)−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチ
ルベンジル]ピペラジン(1.6g)のメタノール(20ml)中の溶液を10
%パラジウム炭(50%湿潤、0.2g)で大気圧下室温で4時間水素化した。
触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの
混合溶媒(40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した
。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、1−[3,5−ビス(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メ
トキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン(0.89g)を油状物として得た
。 IR (ニート): 1732, 1714, 1705, 1647, 1431 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20 (3H, s), 2.50-5.20 (16H, m), 3.00 (3H, s), 6.40-7.4
0 (5H, m), 7.80 (1H, s) 質量分析 (API-ES): 557 (M+Na)+, 535 (M+H)+
【0072】製造例7 (3R)−3−(メトキシメチル)モルホリン塩酸塩(4.71g)とトリエチ
ルアミン(4.11ml)のメタノール(110ml)中の混合溶液に、トルエ
ン溶液中5.8M酸化エチレン(22ml)を室温で加えた。反応混合物を同温
で2日間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノール
の混合溶媒(20:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、2−[(3R)−3
−メトキシメチルモルホリノ]エタノール(4.67g)を油状物として得た。
IR (ニート): 3433, 2860, 1454, 1119, 1055 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.38-3.05 (5H, m), 3.33 (3H, s), 3.40-3.80 (8H, m) 質量分析 (APCI): 176 (M+H)+
ルアミン(4.11ml)のメタノール(110ml)中の混合溶液に、トルエ
ン溶液中5.8M酸化エチレン(22ml)を室温で加えた。反応混合物を同温
で2日間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノール
の混合溶媒(20:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、2−[(3R)−3
−メトキシメチルモルホリノ]エタノール(4.67g)を油状物として得た。
IR (ニート): 3433, 2860, 1454, 1119, 1055 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.38-3.05 (5H, m), 3.33 (3H, s), 3.40-3.80 (8H, m) 質量分析 (APCI): 176 (M+H)+
【0073】製造例8 下記の化合物を製造例8と同様にして得た。 (1)2−[シス−2,6−ジメチルモルホリノ]エタノール IR (ニート): 3431, 3402, 1456, 1373, 1325, 1146 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.17 (6H, d, J=6.3Hz), 1.84 (2H, dd, J=10.2 および 11.4
Hz), 2.52 (2H, t, J=5.5Hz), 2.71-2.78 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=5.6Hz), 3
.49-3.76 (2H, m) 質量分析 (APCI): 160 (M+H)+ (2)2−[(2S,5S)−2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ]エ
タノール IR (ニート): 3433, 3400, 1456, 1379, 1327, 1086, 1051 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.19 (3H, d, J=6.3Hz), 1.88 (1H, d, J=10.8Hz), 1.96 (1H, t, J=10.5Hz), 2.54 (2H, t, J=5.5Hz), 2.72-2.83 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3
.36-3.45 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=5.2Hz), 3.60-3.90 (2H, m) 質量分析 (APCI): 190 (M+H)+ (3)2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エタノール IR (ニート): 3435, 1456, 1354, 1302 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.06 (1H, t, J=10.7Hz), 2.27 (1H, td, J=10.7 および 3.3H
z), 2.53-2.58 (2H, m), 2.68-2.84 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.38-3.44 (2H, m
), 3.61-3.75 (4H, m), 3.89-3.98 (1H, m) 質量分析 (API-ES): 176 (M+H)+, 198 (M+Na)+
Hz), 2.52 (2H, t, J=5.5Hz), 2.71-2.78 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=5.6Hz), 3
.49-3.76 (2H, m) 質量分析 (APCI): 160 (M+H)+ (2)2−[(2S,5S)−2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ]エ
タノール IR (ニート): 3433, 3400, 1456, 1379, 1327, 1086, 1051 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.19 (3H, d, J=6.3Hz), 1.88 (1H, d, J=10.8Hz), 1.96 (1H, t, J=10.5Hz), 2.54 (2H, t, J=5.5Hz), 2.72-2.83 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3
.36-3.45 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=5.2Hz), 3.60-3.90 (2H, m) 質量分析 (APCI): 190 (M+H)+ (3)2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エタノール IR (ニート): 3435, 1456, 1354, 1302 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.06 (1H, t, J=10.7Hz), 2.27 (1H, td, J=10.7 および 3.3H
z), 2.53-2.58 (2H, m), 2.68-2.84 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.38-3.44 (2H, m
), 3.61-3.75 (4H, m), 3.89-3.98 (1H, m) 質量分析 (API-ES): 176 (M+H)+, 198 (M+Na)+
【0074】製造例9 2−[(3R)−3−メトキシメチルモルホリノ]エタノール(505mg)の
トルエン(2.5ml)中の氷冷溶液に、塩化チオニル(429mg)のトルエ
ン(1.5ml)中の溶液を窒素雰囲気下5℃以下で滴下した。混合物を70℃
で1.5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却後、混合物に酢酸エチルを加え、
生じた懸濁液から溶媒を減圧留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え
、混合物を室温で15分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄し、40℃で減圧乾燥して、(3R)−4−(2−クロロエチル)−
3−(メトキシメチル)モルホリン塩酸塩(620mg)を淡黄色粉末として得
た。 mp: 162-163℃ IR (KBr): 2945, 1140, 1109, 1084 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.31 (3H, s), 3.10-4.10 (13H, m) 質量分析 (APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物)
トルエン(2.5ml)中の氷冷溶液に、塩化チオニル(429mg)のトルエ
ン(1.5ml)中の溶液を窒素雰囲気下5℃以下で滴下した。混合物を70℃
で1.5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却後、混合物に酢酸エチルを加え、
生じた懸濁液から溶媒を減圧留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え
、混合物を室温で15分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄し、40℃で減圧乾燥して、(3R)−4−(2−クロロエチル)−
3−(メトキシメチル)モルホリン塩酸塩(620mg)を淡黄色粉末として得
た。 mp: 162-163℃ IR (KBr): 2945, 1140, 1109, 1084 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.31 (3H, s), 3.10-4.10 (13H, m) 質量分析 (APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物)
【0075】製造例10 下記の化合物を製造例9と同様にして得た。 (1)シス−2,6−ジメチル−4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩 IR (KBr): 1513, 1458, 1394, 1336, 1143 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.12 (6H, d, J=6.3Hz), 2.60-2.80 (2H, m), 3.44-3.50 (4
H, m), 3.95-4.10 (4H, m) 質量分析 (APCI): 178 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2S,5S)−4−(2−クロロエチル)−2−メトキシメチル−5−
メチルモルホリン塩酸塩 IR (KBr): 2613, 1456, 1390, 1124, 1082 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.13 (3H, d, J=6.3Hz), 2.50-3.00 (3H, m), 3.27 (3H, s)
, 3.34-3.51 (7H, m), 4.03-4.10 (4H, m) 質量分析 (APCI): 208 (M+H)+ (遊離化合物) (3)(2S)−4−(2−クロロエチル)−2−(メトキシメチル)モルホリ
ン塩酸塩 NMR (DMSO-d6,δ): 3.00 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.47 (4H, m), 3.75-4.12 (7
H, m), 11.91 (1H, m) 質量分析 (APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物)
H, m), 3.95-4.10 (4H, m) 質量分析 (APCI): 178 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2S,5S)−4−(2−クロロエチル)−2−メトキシメチル−5−
メチルモルホリン塩酸塩 IR (KBr): 2613, 1456, 1390, 1124, 1082 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.13 (3H, d, J=6.3Hz), 2.50-3.00 (3H, m), 3.27 (3H, s)
, 3.34-3.51 (7H, m), 4.03-4.10 (4H, m) 質量分析 (APCI): 208 (M+H)+ (遊離化合物) (3)(2S)−4−(2−クロロエチル)−2−(メトキシメチル)モルホリ
ン塩酸塩 NMR (DMSO-d6,δ): 3.00 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.47 (4H, m), 3.75-4.12 (7
H, m), 11.91 (1H, m) 質量分析 (APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物)
【0076】製造例11 トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム(36.7g)を、(2S)−2−アミノ
−1−プロパノール(10.0g)とベンズアルデヒド(13.53ml)の、
ジクロロメタン(140ml)と酢酸(8.38ml)の混合物中の混合物に0
℃で少しずつ加え、全体を室温で一夜攪拌した。混合物を2N水酸化ナトリウム
と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液から溶媒を減圧留去し
、生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(30:1)を用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採
取し、溶媒を減圧留去して、(2S)−2−ベンジルアミノ−1−プロパノール
(15.96g)を得た。 IR (KBr): 2843, 1496, 1454, 1377, 1340, 1065 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.10 (3H, d, J=6.4Hz), 2.77-2.93 (1H, m), 3.28 (1H, dd,
J=10.6 および 6.9Hz), 3.61 (1H, dd, J=10.6 および 4.0Hz), 3.75, 3.87 (2H
, ABq, J=13Hz), 7.21-7.34 (5H, m) 質量分析 (API-ES): 166 (M+H)+
−1−プロパノール(10.0g)とベンズアルデヒド(13.53ml)の、
ジクロロメタン(140ml)と酢酸(8.38ml)の混合物中の混合物に0
℃で少しずつ加え、全体を室温で一夜攪拌した。混合物を2N水酸化ナトリウム
と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液から溶媒を減圧留去し
、生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(30:1)を用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採
取し、溶媒を減圧留去して、(2S)−2−ベンジルアミノ−1−プロパノール
(15.96g)を得た。 IR (KBr): 2843, 1496, 1454, 1377, 1340, 1065 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.10 (3H, d, J=6.4Hz), 2.77-2.93 (1H, m), 3.28 (1H, dd,
J=10.6 および 6.9Hz), 3.61 (1H, dd, J=10.6 および 4.0Hz), 3.75, 3.87 (2H
, ABq, J=13Hz), 7.21-7.34 (5H, m) 質量分析 (API-ES): 166 (M+H)+
【0077】製造例12 (s)−(+)−メチルグリシジルエーテル(8.25ml)を(2S)−2−
ベンジルアミノ−1−プロパノール(7.6g)のメタノール(7.6ml)中
の溶液に室温で滴下した。40〜50℃で24時間攪拌後、溶液を減圧濃縮した
。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(30:1)を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、
溶媒を減圧留去して、(2S)−2−[N−ベンジル−N−[(2S)−2−ヒ
ドロキシ−3−メトキシプロピル]アミノ]−1−プロパノール(10.4g)
を油状物として得た。 IR (ニート): 3400, 2929, 1452, 1414, 1373, 1329 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.96 (3H, d, J=6.7Hz), 2.50-2.60 (1H, m), 2.57 (1H, dd,
J=13.4 および 6.2Hz), 2.67 (1H, dd, J=13.4 および 6.5Hz), 2.95-3.10 (1H,
m), 3.21-3.52 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=13.6Hz), 3.71-3.75
(1H, m), 3.83 (1H, d, J=13.6Hz), 7.21-7.37 (5H, m) 質量分析 (APCI): 254 (M+H)+
ベンジルアミノ−1−プロパノール(7.6g)のメタノール(7.6ml)中
の溶液に室温で滴下した。40〜50℃で24時間攪拌後、溶液を減圧濃縮した
。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(30:1)を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、
溶媒を減圧留去して、(2S)−2−[N−ベンジル−N−[(2S)−2−ヒ
ドロキシ−3−メトキシプロピル]アミノ]−1−プロパノール(10.4g)
を油状物として得た。 IR (ニート): 3400, 2929, 1452, 1414, 1373, 1329 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.96 (3H, d, J=6.7Hz), 2.50-2.60 (1H, m), 2.57 (1H, dd,
J=13.4 および 6.2Hz), 2.67 (1H, dd, J=13.4 および 6.5Hz), 2.95-3.10 (1H,
m), 3.21-3.52 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=13.6Hz), 3.71-3.75
(1H, m), 3.83 (1H, d, J=13.6Hz), 7.21-7.37 (5H, m) 質量分析 (APCI): 254 (M+H)+
【0078】製造例13 トリフェニルホスフィン(10.09g)を(2S)−2−[N−ベンジル−N
−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル]アミノ]−1−プロパ
ノール(8.86g)のテトラクロロメタン(4.06ml)中の溶液に室温で
加えた。室温で2日間攪拌後、溶液を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエ
ーテル(200ml)で三回粉砕し、可溶性部分をデカンテーションにより分離
し、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(
40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合
物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2S)−1−[N−ベンジル−
N−[(1S)−2−クロロ−1−メチルエチル]アミノ]−3−メトキシ−2
−プロパノール(4.90g)を油状物として得た。 IR (ニート): 3463, 1452, 1362 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.43 (3H, d, J=6.6Hz), 2.53-2.82 (4H, m), 3.30-3.39 (2H,
m), 3.36 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=13.6Hz), 3.83 (1H, d, J=13.6Hz), 3.79-
3.87 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 7.21-7.33 (5H, m) 質量分析 (APCI): 272 (M+H)+
−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル]アミノ]−1−プロパ
ノール(8.86g)のテトラクロロメタン(4.06ml)中の溶液に室温で
加えた。室温で2日間攪拌後、溶液を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエ
ーテル(200ml)で三回粉砕し、可溶性部分をデカンテーションにより分離
し、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(
40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合
物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2S)−1−[N−ベンジル−
N−[(1S)−2−クロロ−1−メチルエチル]アミノ]−3−メトキシ−2
−プロパノール(4.90g)を油状物として得た。 IR (ニート): 3463, 1452, 1362 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.43 (3H, d, J=6.6Hz), 2.53-2.82 (4H, m), 3.30-3.39 (2H,
m), 3.36 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=13.6Hz), 3.83 (1H, d, J=13.6Hz), 3.79-
3.87 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 7.21-7.33 (5H, m) 質量分析 (APCI): 272 (M+H)+
【0079】製造例14 (2S)−1−[N−ベンジル−N−[(1S)−2−クロロ−1−メチルエチ
ル]アミノ]−3−メトキシ−2−プロパノール(1.90g)のN,N−ジメ
チルホルムアミド(10ml)中の溶液を、水素化ナトリウム(0.45g、鉱
油中60%)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の氷冷懸濁液に0
℃で加えた。同温で1時間攪拌後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(10:1)を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減
圧留去して、(2S,5S)−4−ベンジル−2−メトキシメチル−5−メチル
モルホリン(0.86g)を油状物として得た。 IR (ニート): 2875, 1452, 1362, 1325, 1130, 1082 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.15 (3H, d, J=6.3Hz), 1.73-1.93 (2H, m), 2.68-2.77 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.31-3.49 (2H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 7
.25-7.32 (5H, m) 質量分析 (APCI): 236 (M+H)+
ル]アミノ]−3−メトキシ−2−プロパノール(1.90g)のN,N−ジメ
チルホルムアミド(10ml)中の溶液を、水素化ナトリウム(0.45g、鉱
油中60%)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の氷冷懸濁液に0
℃で加えた。同温で1時間攪拌後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(10:1)を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減
圧留去して、(2S,5S)−4−ベンジル−2−メトキシメチル−5−メチル
モルホリン(0.86g)を油状物として得た。 IR (ニート): 2875, 1452, 1362, 1325, 1130, 1082 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.15 (3H, d, J=6.3Hz), 1.73-1.93 (2H, m), 2.68-2.77 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.31-3.49 (2H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 7
.25-7.32 (5H, m) 質量分析 (APCI): 236 (M+H)+
【0080】製造例15 (2S,5S)−4−ベンジル−2−メトキシメチル−5−メチルモルホリン(
0.86g)の、濃塩酸(0.31ml)とメタノール(8.6ml)の混合物
中の溶液を10%パラジウム炭(50%湿潤、0.2g)で大気圧下室温で3時
間水素化した。触媒をセライト(登録商標)で濾去後、濾液を減圧濃縮して、(
2S,5S)−2−メトキシメチル−5−メチルモルホリン塩酸塩(0.71g
)を油状物として得た。 IR (ニート): 3433, 3402, 2939, 1597, 1456, 1392, 1331, 1107 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.12 (3H, d, J=6.3Hz), 2.49-2.75 (2H, m), 3.13-3.19 (2
H, m), 3.27 (3H, s), 3.38 (2H, d, J=4.8Hz), 3.80-4.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 146 (M+H)+ (遊離化合物)
0.86g)の、濃塩酸(0.31ml)とメタノール(8.6ml)の混合物
中の溶液を10%パラジウム炭(50%湿潤、0.2g)で大気圧下室温で3時
間水素化した。触媒をセライト(登録商標)で濾去後、濾液を減圧濃縮して、(
2S,5S)−2−メトキシメチル−5−メチルモルホリン塩酸塩(0.71g
)を油状物として得た。 IR (ニート): 3433, 3402, 2939, 1597, 1456, 1392, 1331, 1107 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.12 (3H, d, J=6.3Hz), 2.49-2.75 (2H, m), 3.13-3.19 (2
H, m), 3.27 (3H, s), 3.38 (2H, d, J=4.8Hz), 3.80-4.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 146 (M+H)+ (遊離化合物)
【0081】製造例16 N−アセチル−3−メトキシ−4−メチル−DL−フェニルアラニン(7.28
g)を、水(36.5ml)と1N水酸化ナトリウム溶液(29ml)の混合物
に溶解した。溶液に塩化コバルト(II)六水和物(36.5mg)とアシラー
ゼ(アシラーゼアマノ、365mg)を加え、1N水酸化ナトリウム溶液で反応
混合物のpHを7.5に調節しながら混合物を37℃で15.5時間攪拌した。
不溶物を濾去し、6N塩酸で濾液のpHを3とし、酢酸エチルで抽出し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去して、粗製のN−アセチル−3
−メトキシ−4−メチル−D−フェニルアラニン(3.17g)を得た。粗製生
成物を再度アシラーゼ反応(塩化コバルト(II)六水和物15.2mg、アシ
ラーゼ152mg、37℃、pH7.5、20時間)に付して、純粋のN−アセ
チル−3−メトキシ−4−メチル−D−フェニルアラニン(2.70g)を粘性
油状物として得た。 [α]26.8 D: -36.16゜ (C=0.424, MeOH) IR (ニート): 3350, 1740, 1725 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.99 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.00-3.30 (2H, m), 3.78 (3H,
s), 4.75-4.90 (1H, m), 6.00-7.10 (3H, m), 6.36 (2H, br s) 質量分析 (APCI): 252 (M+H)+
g)を、水(36.5ml)と1N水酸化ナトリウム溶液(29ml)の混合物
に溶解した。溶液に塩化コバルト(II)六水和物(36.5mg)とアシラー
ゼ(アシラーゼアマノ、365mg)を加え、1N水酸化ナトリウム溶液で反応
混合物のpHを7.5に調節しながら混合物を37℃で15.5時間攪拌した。
不溶物を濾去し、6N塩酸で濾液のpHを3とし、酢酸エチルで抽出し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去して、粗製のN−アセチル−3
−メトキシ−4−メチル−D−フェニルアラニン(3.17g)を得た。粗製生
成物を再度アシラーゼ反応(塩化コバルト(II)六水和物15.2mg、アシ
ラーゼ152mg、37℃、pH7.5、20時間)に付して、純粋のN−アセ
チル−3−メトキシ−4−メチル−D−フェニルアラニン(2.70g)を粘性
油状物として得た。 [α]26.8 D: -36.16゜ (C=0.424, MeOH) IR (ニート): 3350, 1740, 1725 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.99 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.00-3.30 (2H, m), 3.78 (3H,
s), 4.75-4.90 (1H, m), 6.00-7.10 (3H, m), 6.36 (2H, br s) 質量分析 (APCI): 252 (M+H)+
【0082】製造例17 N−アセチル−3−メトキシ−4−メチルフェニル−D−アラニン(2.55g
)の、6N塩酸(25.5ml)とトルエン(18ml)の混合物中の混合物を
還流下で4時間攪拌した。室温まで冷却後、水層を分離し、有機層を水(10m
l)で二回洗浄した。水層と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した。生じた結晶を
濾取し、氷水で洗浄して、3−メトキシ−4−メチル−D−フェニルアラニン塩
酸塩(1.35g)を無色結晶として得た。濾液から溶媒を減圧留去して、粗製
の3−メトキシ−4−メチル−D−フェニルアラニン塩酸塩(0.6g)を得た
。 mp: 207-211℃ [α]27.2 D: +20.2゜ (C=0.5, H2O) IR (KBr): 1735, 1610, 1508 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.18 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J=7.6 および 14.6Hz), 3.32 (1H
, dd, J=6.0 および 14.6Hz), 3.85 (3H, s), 4.27 (1H, dd, J=6.0 および 7.0
Hz), 6.85 (1H, d, J=7.3Hz), 6.91 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 210 (M+H)+ (遊離化合物)
)の、6N塩酸(25.5ml)とトルエン(18ml)の混合物中の混合物を
還流下で4時間攪拌した。室温まで冷却後、水層を分離し、有機層を水(10m
l)で二回洗浄した。水層と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した。生じた結晶を
濾取し、氷水で洗浄して、3−メトキシ−4−メチル−D−フェニルアラニン塩
酸塩(1.35g)を無色結晶として得た。濾液から溶媒を減圧留去して、粗製
の3−メトキシ−4−メチル−D−フェニルアラニン塩酸塩(0.6g)を得た
。 mp: 207-211℃ [α]27.2 D: +20.2゜ (C=0.5, H2O) IR (KBr): 1735, 1610, 1508 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.18 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J=7.6 および 14.6Hz), 3.32 (1H
, dd, J=6.0 および 14.6Hz), 3.85 (3H, s), 4.27 (1H, dd, J=6.0 および 7.0
Hz), 6.85 (1H, d, J=7.3Hz), 6.91 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 210 (M+H)+ (遊離化合物)
【0083】製造例18 塩化チオニル(0.7ml)を3−メトキシ−4−メチル−D−フェニルアラニ
ン塩酸塩(1.75g)のメタノール(8ml)中の溶液に室温で10分間かけ
て滴下した。全体を40〜50℃で2時間攪拌し、さらに塩化チオニル(0.7
ml)を混合物に加えた。混合物全体をさらに1時間攪拌し、溶媒を減圧留去し
た。生じた固形物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾取して、3−メトキシ
−4−メチル−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(1.70g)の無
色結晶を得た。 mp: 196-197℃ [α]30 D: -4.60゜ (C=0.5, MeOH) IR (ヌジョール): 3400, 1741, 1583, 1465, 1446, 1249 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.19 (3H, s), 3.21 (1H, dd, J=7.4 および 14.5Hz), 3.32 (1H
, dd, J=6.0 および 14.5Hz), 3.85 (6H, s), 4.43 (1H, dd, J=6.0 および 7.4
Hz), 6.82 (1H, dd, J=1.4 および 7.6Hz), 6.87 (1H, d, J=1.4Hz), 7.22 (1H,
d, J=7.6Hz) 質量分析 (APCI): 224 (M+H)+ (遊離化合物), 207, 164
ン塩酸塩(1.75g)のメタノール(8ml)中の溶液に室温で10分間かけ
て滴下した。全体を40〜50℃で2時間攪拌し、さらに塩化チオニル(0.7
ml)を混合物に加えた。混合物全体をさらに1時間攪拌し、溶媒を減圧留去し
た。生じた固形物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾取して、3−メトキシ
−4−メチル−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(1.70g)の無
色結晶を得た。 mp: 196-197℃ [α]30 D: -4.60゜ (C=0.5, MeOH) IR (ヌジョール): 3400, 1741, 1583, 1465, 1446, 1249 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.19 (3H, s), 3.21 (1H, dd, J=7.4 および 14.5Hz), 3.32 (1H
, dd, J=6.0 および 14.5Hz), 3.85 (6H, s), 4.43 (1H, dd, J=6.0 および 7.4
Hz), 6.82 (1H, dd, J=1.4 および 7.6Hz), 6.87 (1H, d, J=1.4Hz), 7.22 (1H,
d, J=7.6Hz) 質量分析 (APCI): 224 (M+H)+ (遊離化合物), 207, 164
【0084】製造例19 炭酸カリウム(1.70g)を、3−メトキシ−4−メチル−D−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩(1.60g)の、ジクロロメタン(7ml)と水(
9ml)の混合溶媒中の混合物に氷冷下で少しずつ加えた。混合物に塩化クロロ
アセチル(0.66ml)を5℃以下で15分間かけて加え、次いで全体を30
分間攪拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して、(2R)−2−[N−(クロロアセチル)アミノ]−3−
(3−メトキシ−4−メチルフェニル)プロピオン酸メチルエステルの油状物を
得た。 IR (ニート): 3305, 1737, 1643, 1583 cm-1
ニンメチルエステル塩酸塩(1.60g)の、ジクロロメタン(7ml)と水(
9ml)の混合溶媒中の混合物に氷冷下で少しずつ加えた。混合物に塩化クロロ
アセチル(0.66ml)を5℃以下で15分間かけて加え、次いで全体を30
分間攪拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して、(2R)−2−[N−(クロロアセチル)アミノ]−3−
(3−メトキシ−4−メチルフェニル)プロピオン酸メチルエステルの油状物を
得た。 IR (ニート): 3305, 1737, 1643, 1583 cm-1
【0085】製造例20 ベンジルアミン(1.65g)と炭酸カリウム(1.28g)を(2R)−2−
[N−(クロロアセチル)アミノ]−3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル
)プロピオン酸メチルエステル(1.85g)のN,N−ジメチルホルムアミド
(15ml)中の溶液に20℃で順次加えた。35℃で1.5時間攪拌後、混合
物を氷水(20ml)とジクロロメタン(20ml)の混合物に注いだ。攪拌し
ながら希塩酸水溶液で混合物をpH9に調整後、有機層を分離し、食塩水(20
ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、(2R)−
2−[N−(ベンジルアミノアセチル)アミノ]−3−(3−メトキシ−4−メ
チルフェニル)プロピオン酸メチルエステルの油状物を得た。上記の方法で得ら
れた(2R)−2−[N−(ベンジルアミノアセチル)アミノ]−3−(3−メ
トキシ−4−メチルフェニル)プロピオン酸メチルエステルと酢酸(0.18m
l)のイソプロピルアルコール(10ml)中の溶液を還流下で12時間攪拌し
た。 混合物を室温まで冷却後、混合物にイソプロピルエーテルを加えた。生じた沈殿
物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して、(3R)−1−ベンジル−3−
(3−メトキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン−2,5−ジオン(1.45
g)の無色結晶を得た。 mp: 205-209℃ [α]30 D: +11.12゜ (C=0.4, DMF) IR (KBr): 3237, 1677, 1656, 1465, 1446, 1442 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.76 (1H, d, J=17.2Hz), 2.87 (1H, dd, J=
4.8 および 13.4Hz), 3.11 (1H, dd, J=4.8 および 13.4Hz), 3.46 (1H, d, J=1
7.2Hz), 3.69 (3H, s), 4.25 (1H, d, J=14.6Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 4.52 (1
H, d, J=14.6Hz), 6.54 (1H, dd, J=1.4 および 7.4Hz), 6.69 (1H, d, J=1.4Hz
), 6.87 (1H, d, J=7.4Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.24-7.30 (3H, m), 8.33 (1H
, d, J=2.2Hz) 質量分析 (APCI): 339 (M+H)+
[N−(クロロアセチル)アミノ]−3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル
)プロピオン酸メチルエステル(1.85g)のN,N−ジメチルホルムアミド
(15ml)中の溶液に20℃で順次加えた。35℃で1.5時間攪拌後、混合
物を氷水(20ml)とジクロロメタン(20ml)の混合物に注いだ。攪拌し
ながら希塩酸水溶液で混合物をpH9に調整後、有機層を分離し、食塩水(20
ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、(2R)−
2−[N−(ベンジルアミノアセチル)アミノ]−3−(3−メトキシ−4−メ
チルフェニル)プロピオン酸メチルエステルの油状物を得た。上記の方法で得ら
れた(2R)−2−[N−(ベンジルアミノアセチル)アミノ]−3−(3−メ
トキシ−4−メチルフェニル)プロピオン酸メチルエステルと酢酸(0.18m
l)のイソプロピルアルコール(10ml)中の溶液を還流下で12時間攪拌し
た。 混合物を室温まで冷却後、混合物にイソプロピルエーテルを加えた。生じた沈殿
物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して、(3R)−1−ベンジル−3−
(3−メトキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン−2,5−ジオン(1.45
g)の無色結晶を得た。 mp: 205-209℃ [α]30 D: +11.12゜ (C=0.4, DMF) IR (KBr): 3237, 1677, 1656, 1465, 1446, 1442 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.76 (1H, d, J=17.2Hz), 2.87 (1H, dd, J=
4.8 および 13.4Hz), 3.11 (1H, dd, J=4.8 および 13.4Hz), 3.46 (1H, d, J=1
7.2Hz), 3.69 (3H, s), 4.25 (1H, d, J=14.6Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 4.52 (1
H, d, J=14.6Hz), 6.54 (1H, dd, J=1.4 および 7.4Hz), 6.69 (1H, d, J=1.4Hz
), 6.87 (1H, d, J=7.4Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.24-7.30 (3H, m), 8.33 (1H
, d, J=2.2Hz) 質量分析 (APCI): 339 (M+H)+
【0086】製造例21 水素化アルミニウムリチウム(0.378g)を(3R)−1−ベンジル−3−
(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−2,5−ピペラジンジオン(1.35
g)のテトラヒドロフラン(22ml)中の氷冷懸濁液に窒素雰囲気下5℃以下
で加えた。混合物を還流下で3時間攪拌した。混合物を5℃以下に冷却後、混合
物に2N水酸化ナトリウムを加えた。混合物を30分間攪拌後、不溶物を濾去し
、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去して、
(3R)−1−ベンジル−3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ピペラジ
ンを油状物として得た。塩化3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル(
0.80ml)のジクロロメタン(1ml)中の溶液を、上記の方法で得られた
(3R)−1−ベンジル−3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ピペラジ
ンとトリエチルアミン(0.84ml)のジクロロメタン(10ml)中の氷冷
溶液に5℃以下で5分間かけて滴下した。同温で30分間攪拌後、反応混合物を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、
ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いてシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、
(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(3−メトキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン(1.92g)を
油状物として得た。 IR (ニート): 2950, 2850, 1640, 1590, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.16 (3H, s), 2.00-5.20 (14H, m), 6.25-6.32 (1H, m), 6.7
0-6.90 (2H, m), 7.20-7.44 (7H, m), 7.80 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 551 (M+H)+, 573 (M+Na)+
(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−2,5−ピペラジンジオン(1.35
g)のテトラヒドロフラン(22ml)中の氷冷懸濁液に窒素雰囲気下5℃以下
で加えた。混合物を還流下で3時間攪拌した。混合物を5℃以下に冷却後、混合
物に2N水酸化ナトリウムを加えた。混合物を30分間攪拌後、不溶物を濾去し
、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去して、
(3R)−1−ベンジル−3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ピペラジ
ンを油状物として得た。塩化3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル(
0.80ml)のジクロロメタン(1ml)中の溶液を、上記の方法で得られた
(3R)−1−ベンジル−3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ピペラジ
ンとトリエチルアミン(0.84ml)のジクロロメタン(10ml)中の氷冷
溶液に5℃以下で5分間かけて滴下した。同温で30分間攪拌後、反応混合物を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、
ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いてシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、
(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(3−メトキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン(1.92g)を
油状物として得た。 IR (ニート): 2950, 2850, 1640, 1590, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.16 (3H, s), 2.00-5.20 (14H, m), 6.25-6.32 (1H, m), 6.7
0-6.90 (2H, m), 7.20-7.44 (7H, m), 7.80 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 551 (M+H)+, 573 (M+Na)+
【0087】製造例22 三臭化硼素のジクロロメタン中の溶液(1M溶液、3.7ml)を、(2R)−
4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−
(3−メトキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン(0.68g)のジクロロメ
タン(5ml)中の氷冷溶液に20分間かけて滴下した。同温で2時間攪拌後、
さらに室温で12時間攪拌し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ
。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を
、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して
、(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン(0.56g
)を赤色泡状物として得た。 IR (ニート): 1630, 1430 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.20 (14H, m), 5.61 (1H, br s), 6.20-6.25 (1H, m),
6.60-7.70 (2H, m), 7.20-7.60 (7H, m), 7.80-7.85 (1H, m) 質量分析 (API-ES): 519 (M-H2O+H)+, 537 (M+H)+, 559 (M+Na)+
4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−
(3−メトキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン(0.68g)のジクロロメ
タン(5ml)中の氷冷溶液に20分間かけて滴下した。同温で2時間攪拌後、
さらに室温で12時間攪拌し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ
。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を
、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して
、(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン(0.56g
)を赤色泡状物として得た。 IR (ニート): 1630, 1430 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.20 (14H, m), 5.61 (1H, br s), 6.20-6.25 (1H, m),
6.60-7.70 (2H, m), 7.20-7.60 (7H, m), 7.80-7.85 (1H, m) 質量分析 (API-ES): 519 (M-H2O+H)+, 537 (M+H)+, 559 (M+Na)+
【0088】製造例23 水素化ナトリウム(鉱油中60%、18mg)を(2R)−4−ベンジル−1−
[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−
4−メチルベンジル)ピペラジン(0.20g)のN,N−ジメチルホルムアミ
ド(2ml)中の氷冷溶液に窒素雰囲気下5℃以下で少しずつ加えた。混合物を
5分間攪拌後、混合物に塩化(2−メトキシエトキシ)メチル(0.064ml
)を加えた。全体を室温で2.5時間攪拌し、それに水を加えた。全体を酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(7:3)を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留
去して、(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチル
ベンジル]ピペラジン(0.21g)を油状物として得た。 IR (ニート): 2950, 1645, 1435 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.19 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.00-5.20 (17H, m), 6.60-7.4
0 (10H, m), 7.70-7.80 (1H, m) 質量分析 (API-ES): 625 (M+H)+, 647 (M+Na)+
[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−
4−メチルベンジル)ピペラジン(0.20g)のN,N−ジメチルホルムアミ
ド(2ml)中の氷冷溶液に窒素雰囲気下5℃以下で少しずつ加えた。混合物を
5分間攪拌後、混合物に塩化(2−メトキシエトキシ)メチル(0.064ml
)を加えた。全体を室温で2.5時間攪拌し、それに水を加えた。全体を酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(7:3)を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留
去して、(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチル
ベンジル]ピペラジン(0.21g)を油状物として得た。 IR (ニート): 2950, 1645, 1435 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.19 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.00-5.20 (17H, m), 6.60-7.4
0 (10H, m), 7.70-7.80 (1H, m) 質量分析 (API-ES): 625 (M+H)+, 647 (M+Na)+
【0089】製造例24 (2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル
]ピペラジン(0.38g)のメタノール(6ml)中の混合物を20%水酸化
パラジウム炭(0.06g)で大気圧下室温で8時間水素化した。触媒をセライ
ト(登録商標)で濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメ
タノールの混合溶媒(30:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2R)−
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[(2−
メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン(0.32g
)を油状物として得た。 IR (KBr): 3000-2700, 1629, 1513, 1444 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20 (3H, s), 2.50-5.30 (16H, m), 3.36 (3H, s), 6.40-7.5
0 (5H, m), 7.80 (1H, s) 質量分析 (API-ES): 535 (M+H)+, 557 (M+Na)+
ル]−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル
]ピペラジン(0.38g)のメタノール(6ml)中の混合物を20%水酸化
パラジウム炭(0.06g)で大気圧下室温で8時間水素化した。触媒をセライ
ト(登録商標)で濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメ
タノールの混合溶媒(30:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2R)−
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[(2−
メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン(0.32g
)を油状物として得た。 IR (KBr): 3000-2700, 1629, 1513, 1444 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20 (3H, s), 2.50-5.30 (16H, m), 3.36 (3H, s), 6.40-7.5
0 (5H, m), 7.80 (1H, s) 質量分析 (API-ES): 535 (M+H)+, 557 (M+Na)+
【0090】実施例1 1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[(2−
メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン(440mg
)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.2ml)中の溶液に、(3R)−4−
(2−クロロエチル)−3−(メトキシメチル)モルホリン塩酸塩(289mg
)、炭酸カリウム(434mg)とヨウ化カリウム(149mg)を室温で加え
た。全体を73℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を氷水に注ぎ、混
合水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。生じた混合物を
酢酸エチルで抽出物した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(40:
1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含
む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、1−[3,5−ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル)−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メ
チルベンジル]−4−[2−[(3R)−3−メトキシメチルモルホリノ]エチ
ル]ピペラジン(450mg)を淡黄色油状物として得た。 IR (ニート): 2879, 1639, 1437, 1281, 1136, 1009 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20 (3H, s), 1.95-5.40 (34H, m), 6.40-8.10 (6H, m) 質量分析 (APCI): 692 (M+H)+
メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン(440mg
)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.2ml)中の溶液に、(3R)−4−
(2−クロロエチル)−3−(メトキシメチル)モルホリン塩酸塩(289mg
)、炭酸カリウム(434mg)とヨウ化カリウム(149mg)を室温で加え
た。全体を73℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を氷水に注ぎ、混
合水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。生じた混合物を
酢酸エチルで抽出物した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(40:
1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含
む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、1−[3,5−ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル)−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メ
チルベンジル]−4−[2−[(3R)−3−メトキシメチルモルホリノ]エチ
ル]ピペラジン(450mg)を淡黄色油状物として得た。 IR (ニート): 2879, 1639, 1437, 1281, 1136, 1009 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20 (3H, s), 1.95-5.40 (34H, m), 6.40-8.10 (6H, m) 質量分析 (APCI): 692 (M+H)+
【0091】実施例2 下記の化合物を実施例1と同様にして得た。 (1)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(
シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−[3−[(2−メトキシエ
トキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン IR (ニート): 1680, 1643, 1508, 1435 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.17 (6H, d, J=6.3Hz), 1.78 (2H, t, J=10.8Hz), 2.20 (3H,
br s), 2.20-5.30 (23H, m), 3.36 (3H, s), 6.42-8.02 (6H, m) 質量分析 (APCI): 676 (M+H)+ (2)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[
(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[2−[(
2S,5S)−2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ]エチル]ピペラジ
ン IR (ニート): 2933, 2881, 1643, 1439, 1281, 1086, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.18 (3H, d, J=6.2Hz), 1.78-1.96 (2H, m), 2.20 (3H, br s
), 2.20-5.30 (25H, m), 3.37 (3H, s), 3.36 (3H, s), 6.66-7.80 (6H, m) 質量分析 (API-ES): 706.3 (M+H)+, 728.3 (M+Na)+
シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−[3−[(2−メトキシエ
トキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン IR (ニート): 1680, 1643, 1508, 1435 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.17 (6H, d, J=6.3Hz), 1.78 (2H, t, J=10.8Hz), 2.20 (3H,
br s), 2.20-5.30 (23H, m), 3.36 (3H, s), 6.42-8.02 (6H, m) 質量分析 (APCI): 676 (M+H)+ (2)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[
(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[2−[(
2S,5S)−2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ]エチル]ピペラジ
ン IR (ニート): 2933, 2881, 1643, 1439, 1281, 1086, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.18 (3H, d, J=6.2Hz), 1.78-1.96 (2H, m), 2.20 (3H, br s
), 2.20-5.30 (25H, m), 3.37 (3H, s), 3.36 (3H, s), 6.66-7.80 (6H, m) 質量分析 (API-ES): 706.3 (M+H)+, 728.3 (M+Na)+
【0092】実施例3 1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[(2−
メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[2−[(3R)
−3−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(430mg)をメ
タノール(10ml)に室温で溶解し、溶液にメタンスルホン酸(0.215m
l)を加えた。同温で18時間攪拌後、反応混合物を元の体積の三分の一まで減
圧濃縮し、氷水に注いだ。混合水溶液を15%水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とし、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタ
ノールの混合溶媒(30:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エ
チル中4N塩化水素溶液で処理して、1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル
)ベンゾイル]−2−[3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル]−4−[2−[
(3R)−3−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩(
280mg)を無色粉末として得た。 mp: 167-172℃ [α]28 D: -8.50゜ (C=0.20, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1429, 1282, 1184, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.60-5.10 (25H, m), 6.18-7.10 (3H, m), 7
.36-8.22 (3H, m), 9.25 (1H, br) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[2−[(3R)
−3−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(430mg)をメ
タノール(10ml)に室温で溶解し、溶液にメタンスルホン酸(0.215m
l)を加えた。同温で18時間攪拌後、反応混合物を元の体積の三分の一まで減
圧濃縮し、氷水に注いだ。混合水溶液を15%水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とし、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタ
ノールの混合溶媒(30:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エ
チル中4N塩化水素溶液で処理して、1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル
)ベンゾイル]−2−[3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル]−4−[2−[
(3R)−3−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩(
280mg)を無色粉末として得た。 mp: 167-172℃ [α]28 D: -8.50゜ (C=0.20, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1429, 1282, 1184, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.60-5.10 (25H, m), 6.18-7.10 (3H, m), 7
.36-8.22 (3H, m), 9.25 (1H, br) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【0093】実施例4 下記の化合物を実施例3と同様にして得た。 (1)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−
(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(3−ヒドロキシ−4−
メチルベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 188-200℃ [α]29 D: +0.70゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3402, 1643, 1516, 1429 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 2.08 (3H, br s), 2.00 -5.10 (19
H, m), 6.19-8.21 (6H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物) (2)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S,5S)−2−メトキシ
メチル−5−メチルモルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 214-218℃ [α]29 D: +0.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3433, 3398, 1645, 1516, 1429, 1371, 1281, 1182, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, d, J=6.0Hz), 2.08 (3H, br s), 2.50-5.10 (21H
, m), 3.27 (3H, s), 6.20-8.20 (6H, m), 9.00-9.20 (1H, m) 質量分析 (APCI): 618 (M+H)+ (遊離化合物) (3)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンゾイ)−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニ
ル]ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.30 (14H, m), 5.77 (1H, br s), 6.20-8.90 (10H, m)
質量分析 (APCI): 562 (M+H)+
(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(3−ヒドロキシ−4−
メチルベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 188-200℃ [α]29 D: +0.70゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3402, 1643, 1516, 1429 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 2.08 (3H, br s), 2.00 -5.10 (19
H, m), 6.19-8.21 (6H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物) (2)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S,5S)−2−メトキシ
メチル−5−メチルモルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 214-218℃ [α]29 D: +0.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3433, 3398, 1645, 1516, 1429, 1371, 1281, 1182, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, d, J=6.0Hz), 2.08 (3H, br s), 2.50-5.10 (21H
, m), 3.27 (3H, s), 6.20-8.20 (6H, m), 9.00-9.20 (1H, m) 質量分析 (APCI): 618 (M+H)+ (遊離化合物) (3)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンゾイ)−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニ
ル]ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.30 (14H, m), 5.77 (1H, br s), 6.20-8.90 (10H, m)
質量分析 (APCI): 562 (M+H)+
【0094】実施例5 下記の化合物を実施例1と同様にし、さらに実施例3と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−(3
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 207-210℃ [α]26.2 D: -6.40゜ (C=0.4, MeOH) IR (KBr): 3300, 3000, 2700, 1644, 1428 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.18 (3H, s), 2.20-5.20 (22H, m), 6.10-8.20 (6H, m), 9
.00-9.40 (1H, br s), 11.00-12.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物) (2)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−(3−ヒドロキ
シ−4−メチルベンジル)ピペラジン二塩酸塩 IR (KBr): 1645, 1516, 1458, 1425, 1369 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, br s), 3.28 (3H, br s), 2.40-5.10 (22H, m),
6.19-8.22 (6H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−(3
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 207-210℃ [α]26.2 D: -6.40゜ (C=0.4, MeOH) IR (KBr): 3300, 3000, 2700, 1644, 1428 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.18 (3H, s), 2.20-5.20 (22H, m), 6.10-8.20 (6H, m), 9
.00-9.40 (1H, br s), 11.00-12.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物) (2)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−(3−ヒドロキ
シ−4−メチルベンジル)ピペラジン二塩酸塩 IR (KBr): 1645, 1516, 1458, 1425, 1369 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, br s), 3.28 (3H, br s), 2.40-5.10 (22H, m),
6.19-8.22 (6H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【0095】実施例6 1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[(2−
メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン(0.4g)
、1−クロロ−3−(3−ピリジル)−2−プロピン塩酸塩(0.17g)、炭
酸カリウム(0.52g)と微量のヨウ化カリウムのN,N−ジメチルホルムア
ミド(7ml)中の混合物を80℃で4時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し、
それに酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、酢酸エチルを用いるル
カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を
減圧留去して、1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−
[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[
3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]ピペラジン(0.44g)を油状物と
して得た。 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.60 (23H, m), 6.30-8.90 (10H, m) 質量分析 (APCI): 650 (M+H)+
メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン(0.4g)
、1−クロロ−3−(3−ピリジル)−2−プロピン塩酸塩(0.17g)、炭
酸カリウム(0.52g)と微量のヨウ化カリウムのN,N−ジメチルホルムア
ミド(7ml)中の混合物を80℃で4時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し、
それに酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、酢酸エチルを用いるル
カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を
減圧留去して、1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−
[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[
3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]ピペラジン(0.44g)を油状物と
して得た。 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.60 (23H, m), 6.30-8.90 (10H, m) 質量分析 (APCI): 650 (M+H)+
【0096】実施例7 1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキ
シ−4−メチルベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]ピ
ペラジン(0.11g)のメタノール(10ml)中の溶液を酢酸エチル中4N
塩化水素(1ml)で処理し、混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をジクロ
ロメタンと酢酸エチルの混合物で粉砕し、生じた粉末を濾取して、1−[3,5
−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチ
ルベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]ピペラジン二塩
酸塩(0.07g)を得た。 mp: 180-190℃ IR (KBr): 1693, 1676, 1645, 1549, 1531, 1516, 1460, 1456, 1427, 1392, 13
67, 1317, 1281, 1217, 1188, 1066 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.20 (14H, m), 6.10-9.00 (10H, m) 質量分析 (APCI): 562 (M+H)+ (遊離化合物)
シ−4−メチルベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]ピ
ペラジン(0.11g)のメタノール(10ml)中の溶液を酢酸エチル中4N
塩化水素(1ml)で処理し、混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をジクロ
ロメタンと酢酸エチルの混合物で粉砕し、生じた粉末を濾取して、1−[3,5
−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチ
ルベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]ピペラジン二塩
酸塩(0.07g)を得た。 mp: 180-190℃ IR (KBr): 1693, 1676, 1645, 1549, 1531, 1516, 1460, 1456, 1427, 1392, 13
67, 1317, 1281, 1217, 1188, 1066 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.20 (14H, m), 6.10-9.00 (10H, m) 質量分析 (APCI): 562 (M+H)+ (遊離化合物)
【0097】実施例8 1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキ
シ−4−メチルベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]ピ
ペラジン(0.16g)の、メタノール(10ml)とテトラヒドロフラン(1
0ml)の混合溶媒中の溶液を10%パラジウム炭(20mg)で室温にて1.
5時間水素化した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチル
を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的
化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、生じた残留物を酢酸エチル中4
N塩化水素で処理して、1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[3−(3−ピリジル
)プロピル]ピペラジン二塩酸塩(0.17g)を無色固形物として得た。 mp: 60-70℃ IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1558, 1550, 1541, 1516, 1466, 14
56, 1427, 1387, 1365, 1329, 1319, 1281, 1182, 1136, 1039 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-5.20 (18H, m), 6.00-9.00 (10H, m) 質量分析 (APCI): 566 (M+H)+ (遊離化合物)
シ−4−メチルベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]ピ
ペラジン(0.16g)の、メタノール(10ml)とテトラヒドロフラン(1
0ml)の混合溶媒中の溶液を10%パラジウム炭(20mg)で室温にて1.
5時間水素化した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチル
を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的
化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し、生じた残留物を酢酸エチル中4
N塩化水素で処理して、1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[3−(3−ピリジル
)プロピル]ピペラジン二塩酸塩(0.17g)を無色固形物として得た。 mp: 60-70℃ IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1558, 1550, 1541, 1516, 1466, 14
56, 1427, 1387, 1365, 1329, 1319, 1281, 1182, 1136, 1039 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-5.20 (18H, m), 6.00-9.00 (10H, m) 質量分析 (APCI): 566 (M+H)+ (遊離化合物)
【0098】製造例25 3−メトキシ−p−トルイル酸(45.32g)のテトラヒドロフラン(280
ml)中の溶液を水素化ホウ素ナトリウム(9.29g)のテトラヒドロフラン
(45ml)中の懸濁液に窒素雰囲気下で氷浴冷却しながら加えた。10分間攪
拌後、混合物に三フッ化硼素ジエチルエーテル錯化合物(41.5ml)を3〜
15℃で加え、全体を室温で一夜攪拌した。混合物に水(210ml)とジイソ
プロピルエーテル(60ml)を加えた。有機層を分離し、水層をジイソプロピ
ルエーテル(100ml)で抽出した。合わせた有機層を1N水酸化ナトリウム
溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去して、3
−メトキシ−4−メチルベンジルアルコール(41.63g)を油状物として得
た。 IR (ニート): 3330, 1615, 1590, 1510, 1465, 1418, 1255 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.70 (1H, br s), 2.21 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.65 (2H, s
), 6.80-7.16 (3H, m)
ml)中の溶液を水素化ホウ素ナトリウム(9.29g)のテトラヒドロフラン
(45ml)中の懸濁液に窒素雰囲気下で氷浴冷却しながら加えた。10分間攪
拌後、混合物に三フッ化硼素ジエチルエーテル錯化合物(41.5ml)を3〜
15℃で加え、全体を室温で一夜攪拌した。混合物に水(210ml)とジイソ
プロピルエーテル(60ml)を加えた。有機層を分離し、水層をジイソプロピ
ルエーテル(100ml)で抽出した。合わせた有機層を1N水酸化ナトリウム
溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去して、3
−メトキシ−4−メチルベンジルアルコール(41.63g)を油状物として得
た。 IR (ニート): 3330, 1615, 1590, 1510, 1465, 1418, 1255 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.70 (1H, br s), 2.21 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.65 (2H, s
), 6.80-7.16 (3H, m)
【0099】製造例26 3−メトキシ−4−メチルベンジルアルコール(41.61g)、濃塩酸(12
5ml)とトルエン(83ml)の混合物を90℃で1時間攪拌した。冷却後、
混合物に氷水(125ml)とジイソプロピルエーテル(80ml)を加え、有
機層を分離し、水層をジイソプロピルエーテル(160ml)で抽出した。合わ
せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を真空留去して、塩化3−メトキシ−4−メチルベンジル(46.
35g)を油状物として得た。 IR (ニート): 1615, 1590, 1510, 1470, 1415, 1255 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.21 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.82-7.15 (3H,
m)
5ml)とトルエン(83ml)の混合物を90℃で1時間攪拌した。冷却後、
混合物に氷水(125ml)とジイソプロピルエーテル(80ml)を加え、有
機層を分離し、水層をジイソプロピルエーテル(160ml)で抽出した。合わ
せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を真空留去して、塩化3−メトキシ−4−メチルベンジル(46.
35g)を油状物として得た。 IR (ニート): 1615, 1590, 1510, 1470, 1415, 1255 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.21 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.82-7.15 (3H,
m)
【0100】製造例27 塩化3−メトキシ−4−メチルベンジル(46.35g)とアセトアミドマロン
酸エチル(71.16g)をナトリウムエトキシド(24.34g)のエタノー
ル(230ml)中の溶液に順次加えた。混合物を還流下で2時間攪拌し、氷水
(690ml)に注ぎ、混合物のpHを6N塩酸で7に調整した。生じた沈殿物
を濾取し、エタノール水溶液(3:1、100ml)で洗浄し、乾燥して、粗製
の2−アセチルアミノ−2−(3−メトキシ−4−メチルベンジル)マロン酸ジ
エチルエステル(85.03g)を得た。粗製生成物(80.66g)のヘプタ
ン(400ml)中の懸濁液を50℃で1時間攪拌し、室温まで冷却した。生じ
た沈殿物を濾取し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して、純粋生成物(74.57g)
を無色結晶として得た。 mp: 123-125℃ IR (KBr): 3251, 1747, 1643, 1518, 1267, 1213, 1190, 1051 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.03 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.61
(2H, s), 3.76 (3H, s), 4.28 (4H, q, J=7.1Hz), 6.44-7.06 (4H, m)
酸エチル(71.16g)をナトリウムエトキシド(24.34g)のエタノー
ル(230ml)中の溶液に順次加えた。混合物を還流下で2時間攪拌し、氷水
(690ml)に注ぎ、混合物のpHを6N塩酸で7に調整した。生じた沈殿物
を濾取し、エタノール水溶液(3:1、100ml)で洗浄し、乾燥して、粗製
の2−アセチルアミノ−2−(3−メトキシ−4−メチルベンジル)マロン酸ジ
エチルエステル(85.03g)を得た。粗製生成物(80.66g)のヘプタ
ン(400ml)中の懸濁液を50℃で1時間攪拌し、室温まで冷却した。生じ
た沈殿物を濾取し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して、純粋生成物(74.57g)
を無色結晶として得た。 mp: 123-125℃ IR (KBr): 3251, 1747, 1643, 1518, 1267, 1213, 1190, 1051 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.03 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.61
(2H, s), 3.76 (3H, s), 4.28 (4H, q, J=7.1Hz), 6.44-7.06 (4H, m)
【0101】製造例28 2−アセチルアミノ−2−(3−メトキシ−4−メチルベンジル)マロン酸ジエ
チルエステル(10.0g)、水(25ml)中の水酸化カリウム溶液(1.8
8g)とエタノール(25ml)の混合物を還流下で1時間攪拌した。混合物に
水(10ml)中の水酸化カリウム溶液(1.88g)をさらに加え、全体を還
流下で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。生じた水
溶液に水(50ml)と酢酸エチル(50ml)を加えた。水層を分離し、6N
塩酸でpH1.5に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去して、N−アセチル−3−メトキシ−4−
メチル−DL−フェニルアラニン(7.58g)を粘性油状物として得た。 IR (ニート): 3350, 1740, 1725 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.99 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.00-3.30 (2H, m), 3.78 (3H,
s), 4.75-4.90 (1H, m), 6.00-7.10 (3H, m), 6.37 (2H, br s)
チルエステル(10.0g)、水(25ml)中の水酸化カリウム溶液(1.8
8g)とエタノール(25ml)の混合物を還流下で1時間攪拌した。混合物に
水(10ml)中の水酸化カリウム溶液(1.88g)をさらに加え、全体を還
流下で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。生じた水
溶液に水(50ml)と酢酸エチル(50ml)を加えた。水層を分離し、6N
塩酸でpH1.5に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去して、N−アセチル−3−メトキシ−4−
メチル−DL−フェニルアラニン(7.58g)を粘性油状物として得た。 IR (ニート): 3350, 1740, 1725 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.99 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.00-3.30 (2H, m), 3.78 (3H,
s), 4.75-4.90 (1H, m), 6.00-7.10 (3H, m), 6.37 (2H, br s)
【0102】製造例29 下記の化合物を製造例27と同様にして得た。 (1)2−アセチルアミノ−2−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)マロン
酸ジエチルエステル mp: 122-123℃ IR (KBr): 3247, 2977, 1749, 1643, 1523, 1309, 1205 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.03 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.83
(3H, s), 4.16-4.35 (4H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.0 および 8.0Hz), 6.56 (1H,
d, J=2.0Hz), 6.56 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 372 (M+H)+, 330, 282 (2)2−アセチルアミノ−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)マロ
ン酸ジエチルエステル mp: 128-131℃ IR (KBr): 2981, 1747, 1641, 1520, 1269, 1211 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.04 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.82
(3H, s), 4.27 (4H, q, J=7.1Hz), 6.48-7.09 (4H, m) 質量分析 (APCI): 356 (M+H)+
酸ジエチルエステル mp: 122-123℃ IR (KBr): 3247, 2977, 1749, 1643, 1523, 1309, 1205 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.03 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.83
(3H, s), 4.16-4.35 (4H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.0 および 8.0Hz), 6.56 (1H,
d, J=2.0Hz), 6.56 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 372 (M+H)+, 330, 282 (2)2−アセチルアミノ−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)マロ
ン酸ジエチルエステル mp: 128-131℃ IR (KBr): 2981, 1747, 1641, 1520, 1269, 1211 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.04 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.82
(3H, s), 4.27 (4H, q, J=7.1Hz), 6.48-7.09 (4H, m) 質量分析 (APCI): 356 (M+H)+
【0103】 (3)2−アセチルアミノ−2−(3,4−ジフルオロベンジル)マロン酸ジエ
チルエステル IR (ヌジョール): 3259, 1749, 1645, 1518, 1317, 1277, 1205, 1051, 1016 cm -1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, t, J=7.1Hz), 1.91 (3H, s), 3.42 (2H, s), 4.1
5 (4H, q, J=7.1Hz), 6.76-7.45 (3H, m), 8.19 (1H, s) 質量分析 (APCI): 344 (M+H)+, 302 (4)2−アセチルアミノ−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)
ベンジル]マロン酸ジエチルエステル mp: 119-120℃ IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1631, 1461, 1348, 1238, 1172 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.31 (6H, t, J=7.2Hz), 2.04 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.84
(3H, s), 4.21-4.36 (4H, m), 6.57-6.64 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8.2Hz) 質量分析 (APCI): 406 (M+H)+, 316 (5)2−アセチルアミノ−2−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)マロン
酸ジエチルエステル IR (ニート): 3250, 1740, 1640, 1510, 1460, 1370, 1270, 1210, 1185 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.03 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.58
(2H, s), 4.27 (4H, q, J=7.1Hz), 6.53 (1H, s), 6.70-6.95 (3H, m) 質量分析 (APCI): 340 (M+H)+
チルエステル IR (ヌジョール): 3259, 1749, 1645, 1518, 1317, 1277, 1205, 1051, 1016 cm -1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, t, J=7.1Hz), 1.91 (3H, s), 3.42 (2H, s), 4.1
5 (4H, q, J=7.1Hz), 6.76-7.45 (3H, m), 8.19 (1H, s) 質量分析 (APCI): 344 (M+H)+, 302 (4)2−アセチルアミノ−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)
ベンジル]マロン酸ジエチルエステル mp: 119-120℃ IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1631, 1461, 1348, 1238, 1172 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.31 (6H, t, J=7.2Hz), 2.04 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.84
(3H, s), 4.21-4.36 (4H, m), 6.57-6.64 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8.2Hz) 質量分析 (APCI): 406 (M+H)+, 316 (5)2−アセチルアミノ−2−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)マロン
酸ジエチルエステル IR (ニート): 3250, 1740, 1640, 1510, 1460, 1370, 1270, 1210, 1185 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.03 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.58
(2H, s), 4.27 (4H, q, J=7.1Hz), 6.53 (1H, s), 6.70-6.95 (3H, m) 質量分析 (APCI): 340 (M+H)+
【0104】製造例30 下記の化合物を製造例28と同様にして得た。 (1)N−アセチル−4−クロロ−3−メトキシ−DL−フェニルアラニン mp: 177-179℃ IR (KBr): 3351, 3200-2500, 1735, 1629, 1548 cm-1 質量分析 (APCI): 272 (M+H)+, 230 (2)N−アセチル−4−フルオロ−3−メトキシ−DL−フェニルアラニン mp: 150-152℃ IR (KBr): 3340, 2947, 1718, 1603, 1514, 1259, 1215 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.79 (3H, s), 2.74-3.07 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.41 (1
H, m), 6.77 (1H, m), 7.01-7.14 (2H, m), 8.17 (1H, d, J=8.1Hz), 12.68 (1H
, br) 質量分析 (APCI): 256 (M+H)+
H, m), 6.77 (1H, m), 7.01-7.14 (2H, m), 8.17 (1H, d, J=8.1Hz), 12.68 (1H
, br) 質量分析 (APCI): 256 (M+H)+
【0105】 (3)N−アセチル−3,4−ジフルオロフェニル−DL−アラニン IR (KBr): 3360, 1710, 1615, 1550, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.78 (3H, s), 2.50-2.88 (2H, m), 4.35-4.47 (1H, m), 7.
07-7.41 (3H, m), 8.19 (1H, d, J=8.2Hz) 質量分析 (APCI): 244 (M+H)+, 202 (4)N−アセチル−3−メトキシ−4−トリフルオロメチル−DL−フェニル
アラニン mp: 156-160℃ IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80 (3H, s), 2.85-3.50 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.23-4.
54 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=8.0Hz), 7.13 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.0Hz),
8.23 (1H, d, J=8.1Hz), 12.82 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 306 (M+H)+ (遊離化合物)
07-7.41 (3H, m), 8.19 (1H, d, J=8.2Hz) 質量分析 (APCI): 244 (M+H)+, 202 (4)N−アセチル−3−メトキシ−4−トリフルオロメチル−DL−フェニル
アラニン mp: 156-160℃ IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80 (3H, s), 2.85-3.50 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.23-4.
54 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=8.0Hz), 7.13 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.0Hz),
8.23 (1H, d, J=8.1Hz), 12.82 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 306 (M+H)+ (遊離化合物)
【0106】 (5)N−アセチル−4−フルオロ−3−メチル−DL−フェニルアラニン IR (ニート): 3350, 1720, 1600, 1540, 1500, 1345 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.78 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.71-3.03 (2H, m), 4.31-4.
42 (1H, m), 6.97-8.19 (3H, m), 12.68 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 240 (M+H)+ (6)N−アセチル−3−フルオロ−4−メチル−DL−フェニルアラニン IR (ニート): 3300, 1740, 1720, 1600, 1540 cm-1
42 (1H, m), 6.97-8.19 (3H, m), 12.68 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 240 (M+H)+ (6)N−アセチル−3−フルオロ−4−メチル−DL−フェニルアラニン IR (ニート): 3300, 1740, 1720, 1600, 1540 cm-1
【0107】製造例31 下記の化合物を製造例16と同様にして得た。 (1)N−アセチル−4−クロロ−3−メトキシ−D−フェニルアラニン mp: 116-117℃ [α]27 D: -36.6゜ (C=0.37, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1733, 1623 cm-1 質量分析 (APCI): 272 (M+H)+, 230 (2)N−アセチル−4−フルオロ−3−メトキシ−D−フェニルアラニン IR (ニート): 3330, 2940, 1728, 1618, 1518, 1275, 1223 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.79 (3H, s), 2.70-3.10 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.40 (1
H, m), 6.78 (1H, m), 7.01-7.14 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=8.1Hz), 12.63 (1H
, br) 質量分析 (APCI): 256 (M+H)+
H, m), 6.78 (1H, m), 7.01-7.14 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=8.1Hz), 12.63 (1H
, br) 質量分析 (APCI): 256 (M+H)+
【0108】 (3)N−アセチル−3,4−ジフルオロ−D−フェニルアラニン IR (KBr): 3395, 1720, 1615, 1545, 1515 cm-1 (4)N−アセチル−3−メトキシ−4−トリフルオロメチル−D−フェニルア
ラニン mp: 156-160℃ IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80 (3H, s), 2.85-3.50 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.23-4.
54 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=8.0Hz), 7.13 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.0Hz),
8.23 (1H, d, J=8.1Hz), 12.82 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 306 (M+H)+ (遊離化合物)
ラニン mp: 156-160℃ IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80 (3H, s), 2.85-3.50 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.23-4.
54 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=8.0Hz), 7.13 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.0Hz),
8.23 (1H, d, J=8.1Hz), 12.82 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 306 (M+H)+ (遊離化合物)
【0109】 (5)N−アセチル−4−フルオロ−3−メチル−D−フェニルアラニン [α]28 D: -34.60゜ (C=0.5, MeOH) IR (ヌジョール): 3400, 1715, 1605, 1530, 1500, 1450, 1240, 1200, 1120 cm -1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.78 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.71-3.03 (2H, m), 4.31-4.
42 (1H, m), 6.97-8.19 (3H, m), 12.68 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 240 (M+H)+ (6)N−アセチル−3−フルオロ−4−メチル−D−フェニルアラニン [α]29 D: -46.10゜ (C=0.5, MeOH) IR (ヌジョール): 3300, 1705, 1600, 1560 cm-1
42 (1H, m), 6.97-8.19 (3H, m), 12.68 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 240 (M+H)+ (6)N−アセチル−3−フルオロ−4−メチル−D−フェニルアラニン [α]29 D: -46.10゜ (C=0.5, MeOH) IR (ヌジョール): 3300, 1705, 1600, 1560 cm-1
【0110】製造例32 下記の化合物を製造例17と同様にして得た。 (1)4−クロロ−3−メトキシ−D−フェニルアラニン塩酸塩 mp: 218-222℃ [α]27 D: +3.17゜ (C=0.52, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1739, 1589, 1488 cm-1 NMR (D2O,δ): 3.19 (1H, dd, J=7.5 および 14.5Hz), 3.33 (1H, dd, J=5.7 お
よび 14.5Hz), 3.91 (3H, s), 4.28 (1H, dd, J=5.7 および 7.5Hz), 6.89 (1H,
dd, J=1.8 および 8.1Hz), 7.03 (1H, d, J=1.8Hz), 7.42 (1H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 230 (M+H)+ (2)4−フルオロ−3−メトキシ−D−フェニルアラニン塩酸塩 mp: 210-220℃ (分解) IR (KBr): 1738, 1606, 1520, 1487, 1462, 1417, 1274, 1223, 1209, 1157, 11
28 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.13 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.00-4.40 (1H, m), 6.70-6.
90 (1H, m), 7.00-7.30 (2H, m) 質量分析 (APCI): 214 (M+H)+ (遊離化合物)
よび 14.5Hz), 3.91 (3H, s), 4.28 (1H, dd, J=5.7 および 7.5Hz), 6.89 (1H,
dd, J=1.8 および 8.1Hz), 7.03 (1H, d, J=1.8Hz), 7.42 (1H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 230 (M+H)+ (2)4−フルオロ−3−メトキシ−D−フェニルアラニン塩酸塩 mp: 210-220℃ (分解) IR (KBr): 1738, 1606, 1520, 1487, 1462, 1417, 1274, 1223, 1209, 1157, 11
28 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.13 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.00-4.40 (1H, m), 6.70-6.
90 (1H, m), 7.00-7.30 (2H, m) 質量分析 (APCI): 214 (M+H)+ (遊離化合物)
【0111】 (3)3−メトキシ−4−トリフルオロメチル−D−フェニルアラニン塩酸塩 mp: 156-160℃ IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459 cm-1 NMR (D2O,δ): 3.19 (1H, dd, J=7.5 および 14.4Hz), 3.33 (1H, dd, J=5.7 お
よび 14.4Hz), 3.86 (3H, s), 4.20-4.26 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=8.0Hz), 7.
07 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 264 (M+H)+ (遊離化合物) (4)4−フルオロ−3−メチル−D−フェニルアラニン塩酸塩 IR (ヌジョール): 1735, 1485, 1460, 1375, 1210 cm-1 質量分析 (APCI): 198 (M+H)+ (遊離化合物) (5)3−フルオロ−4−メチル−D−フェニルアラニン塩酸塩 IR (ヌジョール): 1730, 1480, 1555, 1250, 1220, 1200 cm-1
よび 14.4Hz), 3.86 (3H, s), 4.20-4.26 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=8.0Hz), 7.
07 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 264 (M+H)+ (遊離化合物) (4)4−フルオロ−3−メチル−D−フェニルアラニン塩酸塩 IR (ヌジョール): 1735, 1485, 1460, 1375, 1210 cm-1 質量分析 (APCI): 198 (M+H)+ (遊離化合物) (5)3−フルオロ−4−メチル−D−フェニルアラニン塩酸塩 IR (ヌジョール): 1730, 1480, 1555, 1250, 1220, 1200 cm-1
【0112】製造例33 下記の化合物を製造例18と同様にして得た。 (1)4−クロロ−3−メトキシ−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
mp: 165-168℃ IR (KBr): 3200-2500, 1745, 1583, 1494 cm-1 NMR (D2O,δ): 3.22 (1H, dd, J=7.5 および 14.5Hz), 3.35 (1H, dd, J=6.8 お
よび 14.5Hz), 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.44 (1H, dd, J=6.8 および 7.5
Hz), 6.89 (1H, dd, J=1.9 および 8.1Hz), 7.02 (1H, d, J=1.9Hz), 7.44 (1H,
d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 244 (M+H)+ (2)4−フルオロ−3−メトキシ−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩 mp: 172-173℃ IR (KBr): 1745, 1610, 1581, 1518, 1452, 1398, 1294, 1273, 1242, 1215, 11
63, 1120, 1061, 1028 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.13 (2H, d, J=6.3Hz), 3.71 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.3
1 (1H, t, J=6.3Hz), 6.70-6.90 (1H, m), 7.00-7.30 (2H, m) 質量分析 (APCI): 228 (M+H)+ (遊離化合物)
mp: 165-168℃ IR (KBr): 3200-2500, 1745, 1583, 1494 cm-1 NMR (D2O,δ): 3.22 (1H, dd, J=7.5 および 14.5Hz), 3.35 (1H, dd, J=6.8 お
よび 14.5Hz), 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.44 (1H, dd, J=6.8 および 7.5
Hz), 6.89 (1H, dd, J=1.9 および 8.1Hz), 7.02 (1H, d, J=1.9Hz), 7.44 (1H,
d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 244 (M+H)+ (2)4−フルオロ−3−メトキシ−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩 mp: 172-173℃ IR (KBr): 1745, 1610, 1581, 1518, 1452, 1398, 1294, 1273, 1242, 1215, 11
63, 1120, 1061, 1028 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.13 (2H, d, J=6.3Hz), 3.71 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.3
1 (1H, t, J=6.3Hz), 6.70-6.90 (1H, m), 7.00-7.30 (2H, m) 質量分析 (APCI): 228 (M+H)+ (遊離化合物)
【0113】 (3)3−メトキシ−4−トリフルオロメチル−D−フェニルアラニンメチルエ
ステル塩酸塩 mp: 158-165℃ IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1739, 1617, 1504, 1328 cm-1 NMR (D2O,δ): 3.29 (1H, dd, J=7.5 および 14.4Hz), 3.42 (1H, dd, J=5.7 お
よび 14.4Hz), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.46-4.55 (1H, m), 7.00 (1H, d
, J=8.0Hz), 7.12 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 277 (M+H)+ (遊離化合物) (4)4−フルオロ−3−メチル−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
IR (ヌジョール): 3200, 1740, 1490, 1450, 1240 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.22 (3H, s), 3.00-3.17 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.21-4.
28 (1H, m), 7.07-7.18 (3H, m), 8.67 (3H, s) 質量分析 (APCI): 212 (M+H)+ (遊離化合物)
ステル塩酸塩 mp: 158-165℃ IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1739, 1617, 1504, 1328 cm-1 NMR (D2O,δ): 3.29 (1H, dd, J=7.5 および 14.4Hz), 3.42 (1H, dd, J=5.7 お
よび 14.4Hz), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.46-4.55 (1H, m), 7.00 (1H, d
, J=8.0Hz), 7.12 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 277 (M+H)+ (遊離化合物) (4)4−フルオロ−3−メチル−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
IR (ヌジョール): 3200, 1740, 1490, 1450, 1240 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.22 (3H, s), 3.00-3.17 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.21-4.
28 (1H, m), 7.07-7.18 (3H, m), 8.67 (3H, s) 質量分析 (APCI): 212 (M+H)+ (遊離化合物)
【0114】 (5)3−フルオロ−4−メチル−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
IR (ヌジョール): 1740, 1580, 1510, 1450 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.21 (3H, s), 3.13 (2H, d, J=6.0Hz), 3.69 (3H, s), 4.2
9 (1H, t, J=6.0Hz), 6.95-7.28 (3H, m), 8.70 (3H, s) 質量分析 (APCI): 212 (M+H)+ (遊離化合物) (6)4−フルオロ−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩 mp: 197.3-197.8℃ IR (KBr): 2989, 2956, 2910, 1745, 1741, 1504, 1490, 1450, 1240, 825 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.10 (1H, dd, J=7.0 および 14.0Hz), 3.18 (1H, dd, J=6.
4 および 14.0Hz), 3.67 (3H, s), 4.26 (1H, dd, J=6.4 および 7.0Hz), 7.11-
7.33 (4H, m), 8.67 (3H, br s) 質量分析: 198 (M+H)+ (遊離化合物)
IR (ヌジョール): 1740, 1580, 1510, 1450 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.21 (3H, s), 3.13 (2H, d, J=6.0Hz), 3.69 (3H, s), 4.2
9 (1H, t, J=6.0Hz), 6.95-7.28 (3H, m), 8.70 (3H, s) 質量分析 (APCI): 212 (M+H)+ (遊離化合物) (6)4−フルオロ−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩 mp: 197.3-197.8℃ IR (KBr): 2989, 2956, 2910, 1745, 1741, 1504, 1490, 1450, 1240, 825 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.10 (1H, dd, J=7.0 および 14.0Hz), 3.18 (1H, dd, J=6.
4 および 14.0Hz), 3.67 (3H, s), 4.26 (1H, dd, J=6.4 および 7.0Hz), 7.11-
7.33 (4H, m), 8.67 (3H, br s) 質量分析: 198 (M+H)+ (遊離化合物)
【0115】 (7)4−クロロ−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩 mp: 210-211℃ IR (KBr): 1743, 1707, 1693, 1645, 1547, 1541, 1514, 1495, 1454, 1240, 11
86, 1147, 1126, 1099, 1061, 1024 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.00-3.30 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.28 (1H, t, J=6.5Hz)
, 7.28 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4Hz) 質量分析 (APCI): 214 (M+H)+ (遊離化合物) (8)4−トリフルオロメチル−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩 mp: 198-199℃ IR (KBr): 3199, 2864, 1741 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.10-3.30 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.35 (1H, t, J=6.4Hz)
, 7.51 (2H, d, J=8.1Hz), 7.71 (2H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 248 (M+H)+ (遊離化合物)
86, 1147, 1126, 1099, 1061, 1024 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.00-3.30 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.28 (1H, t, J=6.5Hz)
, 7.28 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4Hz) 質量分析 (APCI): 214 (M+H)+ (遊離化合物) (8)4−トリフルオロメチル−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩 mp: 198-199℃ IR (KBr): 3199, 2864, 1741 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.10-3.30 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.35 (1H, t, J=6.4Hz)
, 7.51 (2H, d, J=8.1Hz), 7.71 (2H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 248 (M+H)+ (遊離化合物)
【0116】製造例34 下記の化合物を製造例19と同様にして得た。 (1)(2R)−2−(2−クロロアセチルアミノ)−3−(4−クロロ−3−
メトキシフェニル)プロピオン酸塩メチルエステル mp: 68-69℃ IR (KBr): 3303, 2954, 1739, 1654, 1538 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.13 (2H, d, J=6.0Hz), 3.75 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.05
(2H, s), 4.84-4.93 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=1.8 および 8.1Hz), 6.67 (1H, d, J=1.8Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 320 (M+H)+, 288, 260 (2)(2R)−2−(2−クロロアセチルアミノ)−3−(4−フルオロ−3
−メトキシフェニル)プロピオン酸塩メチルエステル mp: 86-87℃ IR (KBr): 1726, 1687, 1649, 1614, 1550, 1518, 1454, 1423, 1419, 1362, 13
31, 1273, 1227, 1213, 1186 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.12 (2H, d, J=5.8Hz), 3.75 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.05
(2H, s), 4.87 (1H, dt, J=8.0 および 5.8Hz), 6.40-7.20 (3H, m) 質量分析 (APCI): 304 (M+H)+
メトキシフェニル)プロピオン酸塩メチルエステル mp: 68-69℃ IR (KBr): 3303, 2954, 1739, 1654, 1538 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.13 (2H, d, J=6.0Hz), 3.75 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.05
(2H, s), 4.84-4.93 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=1.8 および 8.1Hz), 6.67 (1H, d, J=1.8Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 320 (M+H)+, 288, 260 (2)(2R)−2−(2−クロロアセチルアミノ)−3−(4−フルオロ−3
−メトキシフェニル)プロピオン酸塩メチルエステル mp: 86-87℃ IR (KBr): 1726, 1687, 1649, 1614, 1550, 1518, 1454, 1423, 1419, 1362, 13
31, 1273, 1227, 1213, 1186 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.12 (2H, d, J=5.8Hz), 3.75 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.05
(2H, s), 4.87 (1H, dt, J=8.0 および 5.8Hz), 6.40-7.20 (3H, m) 質量分析 (APCI): 304 (M+H)+
【0117】 (3)(2R)−2−(2−クロロアセチルアミノ)−3−(3,4−ジフルオ
ロフェニル)プロピオン酸塩メチルエステル IR (ニート): 3305, 1470, 1675, 1660, 1515 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.87-3.11 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.48-4.
57 (1H, m), 7.03-7.41 (3H, m), 8.68 (1H, d, J=7.8Hz) 質量分析 (APCI): 292 (M+H)+ (4)(2R)−2−(2−クロロアセチルアミノ)−3−[3−メトキシ−4
−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピオン酸塩メチルエステル mp: 108-109℃ IR (KBr): 3315, 2965, 1751, 1648, 1536, 1459, 1421 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.10-3.29 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.05 (2H
, s), 4.87-4.97 (1H, m), 6.73-6.77 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.75 (1H,
d, J=8.3Hz) 質量分析 (APCI): 354 (M+H)+, 312
ロフェニル)プロピオン酸塩メチルエステル IR (ニート): 3305, 1470, 1675, 1660, 1515 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.87-3.11 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.48-4.
57 (1H, m), 7.03-7.41 (3H, m), 8.68 (1H, d, J=7.8Hz) 質量分析 (APCI): 292 (M+H)+ (4)(2R)−2−(2−クロロアセチルアミノ)−3−[3−メトキシ−4
−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピオン酸塩メチルエステル mp: 108-109℃ IR (KBr): 3315, 2965, 1751, 1648, 1536, 1459, 1421 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.10-3.29 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.05 (2H
, s), 4.87-4.97 (1H, m), 6.73-6.77 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.75 (1H,
d, J=8.3Hz) 質量分析 (APCI): 354 (M+H)+, 312
【0118】 (5)(2R)−2−(2−クロロアセチルアミノ)−3−(4−フルオロ−3
−メチルフェニル)プロピオン酸塩メチルエステル IR (ヌジョール): 3300, 1730, 1540, 1500, 1450 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (3H, s), 2.82-3.06 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.06 (
2H, s), 4.32-4.53 (1H, m), 6.97-7.13 (3H, m), 8.66 (1H, d, J=7.8Hz) 質量分析 (APCI): 288 (M+H)+ (6)(2R)−2−(2−クロロアセチルアミノ)−3−(3−フルオロ−4
−メチルフェニル)プロピオン酸塩メチルエステル IR (ヌジョール): 3300, 1740, 1660, 1540, 1450, 1360 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (3H, s), 2.85-3.10 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.06 (
2H, s), 4.45-4.56 (1H, m), 6.92-7.22 (3H, m), 8.68 (1H, d, J=7.8Hz) 質量分析 (APCI): 288 (M+H)+
−メチルフェニル)プロピオン酸塩メチルエステル IR (ヌジョール): 3300, 1730, 1540, 1500, 1450 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (3H, s), 2.82-3.06 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.06 (
2H, s), 4.32-4.53 (1H, m), 6.97-7.13 (3H, m), 8.66 (1H, d, J=7.8Hz) 質量分析 (APCI): 288 (M+H)+ (6)(2R)−2−(2−クロロアセチルアミノ)−3−(3−フルオロ−4
−メチルフェニル)プロピオン酸塩メチルエステル IR (ヌジョール): 3300, 1740, 1660, 1540, 1450, 1360 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (3H, s), 2.85-3.10 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.06 (
2H, s), 4.45-4.56 (1H, m), 6.92-7.22 (3H, m), 8.68 (1H, d, J=7.8Hz) 質量分析 (APCI): 288 (M+H)+
【0119】 (7)(2R)−2−(2−クロロアセチルアミノ)−3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオン酸塩メチルエステル IR (KBr): 3330, 1735, 1646, 1538, 1509, 1448, 1367, 1226, 1151 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 3.09 (1H, dd, J=5.8 および 14.0Hz), 3.16 (1H, dd, J=5.8
および 14.0Hz), 3.74 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.85 (1H, ddd, J=5.8, 5.8
および 7.9Hz), 6.95-7.12 (5H, m) 質量分析: 274 (M+H)+ (8)(2R)−2−(2−クロロアセチルアミノ)−3−(4−クロロフェニ
ル)プロピオン酸塩メチルエステル mp: 87-88℃ IR (KBr): 1738, 1662, 1537, 1495, 1491, 1446, 1408, 1363, 1265, 1209, 1
119, 1090, 1036, 1016 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.90-3.30 (3H, m), 3.75 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.70-5.0
0 (1H, m), 7.05 (2H, d, J=8.0Hz), 7.28 (2H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 290 (M+H)+
ニル)プロピオン酸塩メチルエステル IR (KBr): 3330, 1735, 1646, 1538, 1509, 1448, 1367, 1226, 1151 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 3.09 (1H, dd, J=5.8 および 14.0Hz), 3.16 (1H, dd, J=5.8
および 14.0Hz), 3.74 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.85 (1H, ddd, J=5.8, 5.8
および 7.9Hz), 6.95-7.12 (5H, m) 質量分析: 274 (M+H)+ (8)(2R)−2−(2−クロロアセチルアミノ)−3−(4−クロロフェニ
ル)プロピオン酸塩メチルエステル mp: 87-88℃ IR (KBr): 1738, 1662, 1537, 1495, 1491, 1446, 1408, 1363, 1265, 1209, 1
119, 1090, 1036, 1016 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.90-3.30 (3H, m), 3.75 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.70-5.0
0 (1H, m), 7.05 (2H, d, J=8.0Hz), 7.28 (2H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 290 (M+H)+
【0120】 (9)(2R)−2−(2−クロロアセチルアミノ)−3−[4−(トリフルオ
ロメチル)フェニル]プロピオン酸塩メチルエステル mp: 83-84℃ IR (KBr): 3294, 1741, 1655, 1547 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.12-3.32 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.86-4.
96 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=8.1Hz), 7.57 (2H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 324 (M+H)+
ロメチル)フェニル]プロピオン酸塩メチルエステル mp: 83-84℃ IR (KBr): 3294, 1741, 1655, 1547 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.12-3.32 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.86-4.
96 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=8.1Hz), 7.57 (2H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 324 (M+H)+
【0121】製造例35 下記の化合物を製造例20と同様にして得た。 (1)(3R)−1−ベンジル−3−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)ピ
ペラジン−2,5−ジオン mp: 149-150℃ [α]27 D: +6.38゜ (C=0.47, MeOH) IR (KBr): 3253, 1658, 1461 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.94 (1H, dd, J=4.7 および 13.4Hz), 2.96 (1H, d, J=17.
4Hz), 3.14 (1H, dd, J=4.5 および 13.4Hz), 3.56 (1H, d, J=17.4Hz), 3.76 (
3H, s), 4.21 (1H, d, J=14.6Hz), 4.30-4.35 (1H, m), 4.61 (1H, d, J=14.6Hz
), 6.66 (1H, dd, J=1.8 および 8.0Hz), 6.91 (1H, d, J=1.8Hz), 7.04-7.11 (
2H, m), 7.17 (1H, d, J=8.0Hz), 7.26-7.33 (3H, m), 8.38 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 359 (M+H)+ (2)(3R)−1−ベンジル−3−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)
ピペラジン−2,5−ジオン mp: 177-179℃ IR (KBr): 3240, 1658, 1516, 1464 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.00-3.30 (3H, m), 3.61 (1H, d, J=17.7Hz), 3.84 (3H, s),
4.20-4.60 (3H, m), 6.29 (1H, br s), 6.60-7.50 (8H, m) 質量分析 (APCI): 343 (M+H)+
ペラジン−2,5−ジオン mp: 149-150℃ [α]27 D: +6.38゜ (C=0.47, MeOH) IR (KBr): 3253, 1658, 1461 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.94 (1H, dd, J=4.7 および 13.4Hz), 2.96 (1H, d, J=17.
4Hz), 3.14 (1H, dd, J=4.5 および 13.4Hz), 3.56 (1H, d, J=17.4Hz), 3.76 (
3H, s), 4.21 (1H, d, J=14.6Hz), 4.30-4.35 (1H, m), 4.61 (1H, d, J=14.6Hz
), 6.66 (1H, dd, J=1.8 および 8.0Hz), 6.91 (1H, d, J=1.8Hz), 7.04-7.11 (
2H, m), 7.17 (1H, d, J=8.0Hz), 7.26-7.33 (3H, m), 8.38 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 359 (M+H)+ (2)(3R)−1−ベンジル−3−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)
ピペラジン−2,5−ジオン mp: 177-179℃ IR (KBr): 3240, 1658, 1516, 1464 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.00-3.30 (3H, m), 3.61 (1H, d, J=17.7Hz), 3.84 (3H, s),
4.20-4.60 (3H, m), 6.29 (1H, br s), 6.60-7.50 (8H, m) 質量分析 (APCI): 343 (M+H)+
【0122】 (3)(3R)−1−ベンジル−3−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペラジ
ン−2,5−ジオン IR (KBr): 3313, 3255, 1650, 1515, 1465, 1275 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.90-4.70 (7H, m), 6.94-7.32 (8H, m), 8.35 (1H, s) 質量分析 (APCI): 331 (M+H)+ (4)(3R)−1−ベンジル−3−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]ピペラジン−2,5−ジオン IR (KBr): 3315, 1751, 1648, 1536, 1459, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.89-3.25 (2H, m), 3.19 (1H, d, J=17.5Hz), 3.62 (1H, d
, J=17.5Hz), 3.77 (3H, s), 4.15 (1H, d, J=14.5Hz), 4.30-4.35 (1H, m), 4.
68 (1H, d, J=14.5Hz), 6.80 (1H, d, J=8.0Hz), 7.00-7.41 (7H, m), 8.41 (1H
, br s) 質量分析 (APCI): 393 (M+H)+, 351
ン−2,5−ジオン IR (KBr): 3313, 3255, 1650, 1515, 1465, 1275 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.90-4.70 (7H, m), 6.94-7.32 (8H, m), 8.35 (1H, s) 質量分析 (APCI): 331 (M+H)+ (4)(3R)−1−ベンジル−3−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]ピペラジン−2,5−ジオン IR (KBr): 3315, 1751, 1648, 1536, 1459, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.89-3.25 (2H, m), 3.19 (1H, d, J=17.5Hz), 3.62 (1H, d
, J=17.5Hz), 3.77 (3H, s), 4.15 (1H, d, J=14.5Hz), 4.30-4.35 (1H, m), 4.
68 (1H, d, J=14.5Hz), 6.80 (1H, d, J=8.0Hz), 7.00-7.41 (7H, m), 8.41 (1H
, br s) 質量分析 (APCI): 393 (M+H)+, 351
【0123】 (5)(3R)−1−ベンジル−3−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)ピ
ペラジン−2,5−ジオン [α]28 D: -15.60゜ (C=0.5, DMF) IR (ヌジョール): 3250, 3225, 1650, 1430, 1320, 1250 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.13 (3H, s), 2.81-4.65 (7H, m), 6.83-7.34 (8H, m), 8.
33 (1H, s) 質量分析 (APCI): 327 (M+H)+ (6)(3R)−1−ベンジル−3−(3−フルオロ−3−メチルベンジル)ピ
ペラジン−2,5−ジオン [α]27 D: -16.90゜ (C=0.5, DMF) IR (ヌジョール): 3250, 1680, 1640, 1460, 1320 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.17 (3H, s), 2.84-4.69 (7H, m), 6.80-7.34 (8H, m), 8.
35 (1H, s) 質量分析 (APCI): 327 (M+H)+
ペラジン−2,5−ジオン [α]28 D: -15.60゜ (C=0.5, DMF) IR (ヌジョール): 3250, 3225, 1650, 1430, 1320, 1250 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.13 (3H, s), 2.81-4.65 (7H, m), 6.83-7.34 (8H, m), 8.
33 (1H, s) 質量分析 (APCI): 327 (M+H)+ (6)(3R)−1−ベンジル−3−(3−フルオロ−3−メチルベンジル)ピ
ペラジン−2,5−ジオン [α]27 D: -16.90゜ (C=0.5, DMF) IR (ヌジョール): 3250, 1680, 1640, 1460, 1320 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.17 (3H, s), 2.84-4.69 (7H, m), 6.80-7.34 (8H, m), 8.
35 (1H, s) 質量分析 (APCI): 327 (M+H)+
【0124】 (7)(2R)−2−[N−(ベンジルアミノアセチル)アミノ]−3−(4−
フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル 質量分析: 345 (M+H)+ (8)(3R)−1−ベンジル−3−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2
,5−ジオン mp: 190.1-190.8℃ IR (KBr): 1671, 1656, 1509, 1448, 1334, 1162 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.08 (1H, d, J=4.4 および 14.0Hz), 3.19 (1H, d, J=5.9 お
よび 14.0Hz), 3.05 (1H, d, J=17.7Hz), 3.56 (1H, d, J=17.7Hz), 4.33 (1H,
m), 4.41 (1H, d, J=14.3Hz), 4.54 (1H, d, J=14.3Hz), 6.38-7.35 (10H, m) 質量分析: 313 (M+H)+
フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル 質量分析: 345 (M+H)+ (8)(3R)−1−ベンジル−3−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2
,5−ジオン mp: 190.1-190.8℃ IR (KBr): 1671, 1656, 1509, 1448, 1334, 1162 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.08 (1H, d, J=4.4 および 14.0Hz), 3.19 (1H, d, J=5.9 お
よび 14.0Hz), 3.05 (1H, d, J=17.7Hz), 3.56 (1H, d, J=17.7Hz), 4.33 (1H,
m), 4.41 (1H, d, J=14.3Hz), 4.54 (1H, d, J=14.3Hz), 6.38-7.35 (10H, m) 質量分析: 313 (M+H)+
【0125】 (9)(3R)−1−ベンジル−3−(4−クロロベンジル)ピペラジン−2,
5−ジオン mp: 181-182℃ IR (KBr): 1678, 1649, 1564, 1550, 1516, 1489, 1462, 1433, 1408, 1325, 12
73, 1178, 1112, 1090, 1063 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.80-3.30 (3H, m), 3.57 (1H, d, J=17.6Hz), 4.20-4.40 (2H
, m)), 4.60 (1H, d, J=14.3Hz), 6.80-7.50 (9H, m) 質量分析 (APCI): 329 (M+H)+ (10)(3R)−1−ベンジル−3−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル
]ピペラジン−2,5−ジオン mp: 180-181℃ IR (KBr): 3257, 1678, 1651 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.86 (1H, d, J=17.3Hz), 3.00 (1H, dd, J=4.8 および 13.
5Hz), 3.25 (1H, d, J=4.5 および 13.5Hz), 3.59 (1H, d, J=17.3Hz), 4.08 (1
H, d, J=14.3Hz), 4.30-4.40 (1H, m), 4.73 (1H, d, J=14.3Hz), 7.05-7.32 (7
H, m), 7.47 (2H, d, J=8.2Hz) 質量分析 (APCI): 363 (M+H)+
5−ジオン mp: 181-182℃ IR (KBr): 1678, 1649, 1564, 1550, 1516, 1489, 1462, 1433, 1408, 1325, 12
73, 1178, 1112, 1090, 1063 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.80-3.30 (3H, m), 3.57 (1H, d, J=17.6Hz), 4.20-4.40 (2H
, m)), 4.60 (1H, d, J=14.3Hz), 6.80-7.50 (9H, m) 質量分析 (APCI): 329 (M+H)+ (10)(3R)−1−ベンジル−3−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル
]ピペラジン−2,5−ジオン mp: 180-181℃ IR (KBr): 3257, 1678, 1651 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.86 (1H, d, J=17.3Hz), 3.00 (1H, dd, J=4.8 および 13.
5Hz), 3.25 (1H, d, J=4.5 および 13.5Hz), 3.59 (1H, d, J=17.3Hz), 4.08 (1
H, d, J=14.3Hz), 4.30-4.40 (1H, m), 4.73 (1H, d, J=14.3Hz), 7.05-7.32 (7
H, m), 7.47 (2H, d, J=8.2Hz) 質量分析 (APCI): 363 (M+H)+
【0126】製造例36 下記の化合物を製造例21と同様にして得た。 (1)(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]−2−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン IR (ニート): 1643, 1517 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.20 (14H, m), 6.20-8.00 (11H, m) 質量分析 (APCI): 571 (M+H)+ (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−ベンジルピペラジン IR (ニート): 1645, 1515, 1435, 1280, 1180, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.06-4.82 (11H, m), 6.61-8.19 (11H, m) 質量分析 (APCI): 543 (M+H)+
ンゾイル]−2−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン IR (ニート): 1643, 1517 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.20 (14H, m), 6.20-8.00 (11H, m) 質量分析 (APCI): 571 (M+H)+ (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−ベンジルピペラジン IR (ニート): 1645, 1515, 1435, 1280, 1180, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.06-4.82 (11H, m), 6.61-8.19 (11H, m) 質量分析 (APCI): 543 (M+H)+
【0127】製造例37 (2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン(2.23g)と
クロロ蟻酸1−クロロエチル(0.61ml)の1,2−ジクロロエタン(10
ml)中の溶液を還流下で15時間攪拌した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し
た。生じたシロップをメタノール(10ml)に溶解し、溶液を還流下で2時間
攪拌した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、生じた粉末を濾取して、(2R)
−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−クロロ
−3−メトキシベンジル)ピペラジン塩酸塩(2.00g)の黄色粉末を得た。
mp: 70-71℃ 質量分析 (APCI): 481 (M+H)+
ル]−2−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン(2.23g)と
クロロ蟻酸1−クロロエチル(0.61ml)の1,2−ジクロロエタン(10
ml)中の溶液を還流下で15時間攪拌した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し
た。生じたシロップをメタノール(10ml)に溶解し、溶液を還流下で2時間
攪拌した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、生じた粉末を濾取して、(2R)
−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−クロロ
−3−メトキシベンジル)ピペラジン塩酸塩(2.00g)の黄色粉末を得た。
mp: 70-71℃ 質量分析 (APCI): 481 (M+H)+
【0128】製造例38 ジクロロメタン中三臭化硼素溶液(1M溶液、6.0ml)を(2R)−1−[
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ペンゾイル]−2−(4−クロロ−3−メ
トキシベンジル)ピペラジン塩酸塩(0.98g)のジクロロメタン(5ml)
中の氷冷溶液に20分間かけて滴下した。同温で2時間攪拌後、室温で12時間
攪拌し、さらにジクロロメタン中三臭化硼素溶液(1M溶液、4.0ml)を加
え、全体を室温でさらに4時間攪拌した。生じた混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、全体を1時間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶
媒(20:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的
化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2R)−1−[3,5−ビ
ス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベ
ンジル)ピペラジン(0.67g)を泡状物として得た。 IR (ニート): 3400-3000, 1635 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-4.80 (10H, m), 6.28-7.20 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7
.75 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=8.2Hz), 10.00 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 467 (M+H)+
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ペンゾイル]−2−(4−クロロ−3−メ
トキシベンジル)ピペラジン塩酸塩(0.98g)のジクロロメタン(5ml)
中の氷冷溶液に20分間かけて滴下した。同温で2時間攪拌後、室温で12時間
攪拌し、さらにジクロロメタン中三臭化硼素溶液(1M溶液、4.0ml)を加
え、全体を室温でさらに4時間攪拌した。生じた混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、全体を1時間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶
媒(20:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的
化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2R)−1−[3,5−ビ
ス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベ
ンジル)ピペラジン(0.67g)を泡状物として得た。 IR (ニート): 3400-3000, 1635 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-4.80 (10H, m), 6.28-7.20 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7
.75 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=8.2Hz), 10.00 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 467 (M+H)+
【0129】製造例39 下記の化合物を製造例38と同様にして得た。 (1)(2R)−4−ベンジル−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)
ピペラジン mp: 65-68℃ IR (KBr): 2939, 2813, 1444, 1429, 1294, 1236, 1136, 1047 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-4.00 (11H, m), 6.60 (1H, dd, J=1.6 および 8.0Hz),
6.78 (1H, d, J=1.6Hz), 7.16-7.40 (6H, m) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)ピペラジン mp: 82-86℃ IR (KBr): 3282, 1637, 1282, 1182, 1136 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20-5.20 (10H, m), 6.10-8.10 (6H, m) 質量分析 (APCI): 451 (M+H)+
ピペラジン mp: 65-68℃ IR (KBr): 2939, 2813, 1444, 1429, 1294, 1236, 1136, 1047 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-4.00 (11H, m), 6.60 (1H, dd, J=1.6 および 8.0Hz),
6.78 (1H, d, J=1.6Hz), 7.16-7.40 (6H, m) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)ピペラジン mp: 82-86℃ IR (KBr): 3282, 1637, 1282, 1182, 1136 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20-5.20 (10H, m), 6.10-8.10 (6H, m) 質量分析 (APCI): 451 (M+H)+
【0130】 (3)(3R)−1−ベンジル−3−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)
ピペラジン IR (KBr): 1649, 1516 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.95-2.20 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.57-3.06 (7H, m), 3.51
(1H, d, J=13.1Hz), 3.52 (1H, d, J=13.1Hz), 6.60 (1H, d, J=7.4Hz), 6.61
(1H, s), 7.03 (1H, d, J=7.4Hz), 7.20-7.35 (5H, m) 質量分析 (APCI): 297 (M+H)+
ピペラジン IR (KBr): 1649, 1516 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.95-2.20 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.57-3.06 (7H, m), 3.51
(1H, d, J=13.1Hz), 3.52 (1H, d, J=13.1Hz), 6.60 (1H, d, J=7.4Hz), 6.61
(1H, s), 7.03 (1H, d, J=7.4Hz), 7.20-7.35 (5H, m) 質量分析 (APCI): 297 (M+H)+
【0131】製造例40 (2R)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−ベンジルピペラ
ジン(3.78g)とトリエチルアミン(5.71ml)のジクロロメタン中の
溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(0.29g)と塩化第三級ブチルジメチ
ルシリル(5.30g)を窒素雰囲気下で氷浴冷却しながら順次加えた。室温で
一夜攪拌後、混合物に水(50ml)を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去した。残留物を、ジクロロメタンと
メタノールの混合物(10:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、(2R)−4−ベンジル−2−[4−クロロ−3−
(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル]ピペラジン(4.11g)
を油状物として得た。 IR (ニート): 1600, 1575, 1485, 1420, 1295, 1250, 1170, 1140 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.15 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.80 (1H, t, J=10.0Hz), 1.94
-2.98 (8H, m), 3.40 (1H, d, J=13.0Hz), 3.48 (1H, d, J=13.0Hz), 6.60-7.34
(8H, m) 質量分析 (APCI): 431 (M+H)+, 397
ジン(3.78g)とトリエチルアミン(5.71ml)のジクロロメタン中の
溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(0.29g)と塩化第三級ブチルジメチ
ルシリル(5.30g)を窒素雰囲気下で氷浴冷却しながら順次加えた。室温で
一夜攪拌後、混合物に水(50ml)を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去した。残留物を、ジクロロメタンと
メタノールの混合物(10:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、(2R)−4−ベンジル−2−[4−クロロ−3−
(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル]ピペラジン(4.11g)
を油状物として得た。 IR (ニート): 1600, 1575, 1485, 1420, 1295, 1250, 1170, 1140 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.15 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.80 (1H, t, J=10.0Hz), 1.94
-2.98 (8H, m), 3.40 (1H, d, J=13.0Hz), 3.48 (1H, d, J=13.0Hz), 6.60-7.34
(8H, m) 質量分析 (APCI): 431 (M+H)+, 397
【0132】製造例41 1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(
1.93g)を、(2R)−4−ベンジル−2−[4−クロロ−3−(第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ)ベンジル]ピペラジン(2.90g)、3−メトキ
シ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.48g)と1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(1.14g)のジクロロメタン(18ml)中の混合物に室温
で加えた。同温で6時間攪拌後、反応混合物を水(25ml)とジクロロメタン
(15ml)の混合溶媒に注いだ。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9に
調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(2:1)を用いる
シリカゲル(52g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む
画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2R)−1−[3−メトキシ−5−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4−クロロ−3−(第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ)ベンジル]−4−ベンジルピペラジン(3.3g)のシロッ
プを得た。 IR (ニート): 2937, 1639, 1603, 1421, 1250, 1173, 1132, 847 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.13 (6H, s), 1.00 (9H, s), 1.60-5.10 (11H, m), 3.81 (3H
, s), 6.30-8.20 (11H, m) 質量分析 (APCI): 633 (M)+
1.93g)を、(2R)−4−ベンジル−2−[4−クロロ−3−(第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ)ベンジル]ピペラジン(2.90g)、3−メトキ
シ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.48g)と1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(1.14g)のジクロロメタン(18ml)中の混合物に室温
で加えた。同温で6時間攪拌後、反応混合物を水(25ml)とジクロロメタン
(15ml)の混合溶媒に注いだ。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9に
調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(2:1)を用いる
シリカゲル(52g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む
画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2R)−1−[3−メトキシ−5−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4−クロロ−3−(第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ)ベンジル]−4−ベンジルピペラジン(3.3g)のシロッ
プを得た。 IR (ニート): 2937, 1639, 1603, 1421, 1250, 1173, 1132, 847 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.13 (6H, s), 1.00 (9H, s), 1.60-5.10 (11H, m), 3.81 (3H
, s), 6.30-8.20 (11H, m) 質量分析 (APCI): 633 (M)+
【0133】製造例42 下記の化合物を製造例37と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)ピペラジン mp: 154-157℃ IR (KBr): 3265, 2956, 1624, 1427, 1173, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-4.90 (10H, m), 3.82 (3H, s), 6.20-7.30 (6H, m), 1
0.02 (1H, br) 質量分析 (APCI): 429 (M+H)+ (2)(2R)−1−[3−トリフルオロメチル−5−(メチルチオ)ベンゾイ
ル]−2−[4−クロロ−3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル
]ピペラジン IR (ニート): 1645, 1630, 1420, 1170, 1130 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (6H, s), 1.02 (9H, s), 2.48 (3H, s), 2.60-5.10 (10H
, m), 6.28-8.26 (6H, m) 質量分析 (APCI): 559 (M+H)+
]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)ピペラジン mp: 154-157℃ IR (KBr): 3265, 2956, 1624, 1427, 1173, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-4.90 (10H, m), 3.82 (3H, s), 6.20-7.30 (6H, m), 1
0.02 (1H, br) 質量分析 (APCI): 429 (M+H)+ (2)(2R)−1−[3−トリフルオロメチル−5−(メチルチオ)ベンゾイ
ル]−2−[4−クロロ−3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル
]ピペラジン IR (ニート): 1645, 1630, 1420, 1170, 1130 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (6H, s), 1.02 (9H, s), 2.48 (3H, s), 2.60-5.10 (10H
, m), 6.28-8.26 (6H, m) 質量分析 (APCI): 559 (M+H)+
【0134】 (3)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[4−フルオロ−3−メトキシベンジル]ピペラジン塩酸塩 mp: 127-134℃ IR (KBr): 2970, 2947, 1645, 1520, 1281, 1184, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (12H, m), 6.50-8.30 (6H, m), 9.60 (2H, br) 質量分析 (APCI): 465 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−メ
トキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン塩酸塩 IR (KBr): 1643, 1606, 1518, 1464, 1423, 1377, 1350, 1321, 1242, 1215, 11
73, 1126, 1053, 1038 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.30-5.30 (16H, m), 6.30-7.50 (6H, m) 質量分析 (APCI): 427 (M+H)+ (遊離化合物)
−[4−フルオロ−3−メトキシベンジル]ピペラジン塩酸塩 mp: 127-134℃ IR (KBr): 2970, 2947, 1645, 1520, 1281, 1184, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (12H, m), 6.50-8.30 (6H, m), 9.60 (2H, br) 質量分析 (APCI): 465 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−メ
トキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン塩酸塩 IR (KBr): 1643, 1606, 1518, 1464, 1423, 1377, 1350, 1321, 1242, 1215, 11
73, 1126, 1053, 1038 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.30-5.30 (16H, m), 6.30-7.50 (6H, m) 質量分析 (APCI): 427 (M+H)+ (遊離化合物)
【0135】 (5)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペラジン塩酸塩 IR (KBr): 3435, 2940, 2800, 1645, 1520, 1435, 1365, 1280, 1185, 1135 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.17 (9H, m), 6.60-8.45 (6H, m), 9.63 (2H, br s)
質量分析 (APCI): 453 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 2952, 1639, 1623, 1461, 1423, 1124 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-5.20 (13H, m), 6.40-8.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 515 (M+H)+
−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペラジン塩酸塩 IR (KBr): 3435, 2940, 2800, 1645, 1520, 1435, 1365, 1280, 1185, 1135 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.17 (9H, m), 6.60-8.45 (6H, m), 9.63 (2H, br s)
質量分析 (APCI): 453 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 2952, 1639, 1623, 1461, 1423, 1124 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-5.20 (13H, m), 6.40-8.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 515 (M+H)+
【0136】 (7)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 2950, 1637, 1461, 1423, 1317 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-5.20 (15H, m), 6.60-7.60 (6H, m) 質量分析 (APCI): 477 (M+H)+ (8)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)ピペラジン IR (ニート): 3350, 1640, 1500, 1430, 1380, 1350, 1275 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-4.84 (12H, m), 6.69-8.34 (7H, m) 質量分析 (APCI): 449 (M+H)+
]−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 2950, 1637, 1461, 1423, 1317 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-5.20 (15H, m), 6.60-7.60 (6H, m) 質量分析 (APCI): 477 (M+H)+ (8)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)ピペラジン IR (ニート): 3350, 1640, 1500, 1430, 1380, 1350, 1275 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-4.84 (12H, m), 6.69-8.34 (7H, m) 質量分析 (APCI): 449 (M+H)+
【0137】 (9)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)ピペラジン IR (ニート): 3300, 1625, 1425, 1275, 1120 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.18 (3H, s), 2.40-4.86 (9H, m), 6.62-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 449 (M+H)+ (10)(2R)−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン塩酸塩 mp: 78.8-80.3℃ IR (KBr): 1513, 1423, 1349, 1172, 1126, 1054 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.03 (9H, m), 3.82 (3H, s), 6.94-7.25 (8H, m), 9.
56 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 397 (M+H)+ (遊離化合物)
−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)ピペラジン IR (ニート): 3300, 1625, 1425, 1275, 1120 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.18 (3H, s), 2.40-4.86 (9H, m), 6.62-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 449 (M+H)+ (10)(2R)−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン塩酸塩 mp: 78.8-80.3℃ IR (KBr): 1513, 1423, 1349, 1172, 1126, 1054 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.03 (9H, m), 3.82 (3H, s), 6.94-7.25 (8H, m), 9.
56 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 397 (M+H)+ (遊離化合物)
【0138】 (11)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロベンジル)ピペラジン塩酸塩 mp: 240-260℃ IR (ニート): 1658, 1496, 1437, 1387, 1362, 1331, 1282, 1186, 1132, 1101, 1059, 1018 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.30 (9H, m), 6.70-8.50 (7H, m) 質量分析 (APCI): 451 (M+H)+ (遊離化合物) (12)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン塩酸塩 IR (KBr): 1643, 1605, 1489, 1464, 1423, 1377, 1350, 1319, 1271, 1242, 11
75, 1128, 1097, 1053 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (13H, m), 6.20-8.20 (7H, m) 質量分析 (APCI): 413 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−クロロベンジル)ピペラジン塩酸塩 mp: 240-260℃ IR (ニート): 1658, 1496, 1437, 1387, 1362, 1331, 1282, 1186, 1132, 1101, 1059, 1018 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.30 (9H, m), 6.70-8.50 (7H, m) 質量分析 (APCI): 451 (M+H)+ (遊離化合物) (12)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン塩酸塩 IR (KBr): 1643, 1605, 1489, 1464, 1423, 1377, 1350, 1319, 1271, 1242, 11
75, 1128, 1097, 1053 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (13H, m), 6.20-8.20 (7H, m) 質量分析 (APCI): 413 (M+H)+ (遊離化合物)
【0139】 (13)(2R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−
2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 2.30-5.30 (9H, m), 7.26-7.88 (7H, m) 質量分析 (APCI): 485 (M+H)+ (14)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 2951, 1632, 1608 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.70-5.10 (9H, m), 3.80 (3H, s), 6.72-7.87 (7H, m) 質量分析 (APCI): 447 (M+H)+
2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 2.30-5.30 (9H, m), 7.26-7.88 (7H, m) 質量分析 (APCI): 485 (M+H)+ (14)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 2951, 1632, 1608 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.70-5.10 (9H, m), 3.80 (3H, s), 6.72-7.87 (7H, m) 質量分析 (APCI): 447 (M+H)+
【0140】 (15)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(2−ナフチルメチル)ピペラジン [α]28.8 D: -46.15゜ (C=0.26, MeOH) IR (ニート): 3740, 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.5-5.4 (9H, m), 3.55 (3H, s), 6.51 (1H, br s), 6.87 (1H
, br s), 7.06 (1H, br s), 6.8-7.9 (7H, m) 質量分析 (APCI): 429 (M+H)+ (16)(2R)−2−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−1−[3
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 3280, 1620, 1459, 1427 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-3.00 (10H, m), 3.74 (3H, s), 6.70-7.40 (8H, m), 8.2
5-8.52 (1H, m) 質量分析 (APCI): 418 (M+H)+
ル]−2−(2−ナフチルメチル)ピペラジン [α]28.8 D: -46.15゜ (C=0.26, MeOH) IR (ニート): 3740, 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.5-5.4 (9H, m), 3.55 (3H, s), 6.51 (1H, br s), 6.87 (1H
, br s), 7.06 (1H, br s), 6.8-7.9 (7H, m) 質量分析 (APCI): 429 (M+H)+ (16)(2R)−2−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−1−[3
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 3280, 1620, 1459, 1427 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-3.00 (10H, m), 3.74 (3H, s), 6.70-7.40 (8H, m), 8.2
5-8.52 (1H, m) 質量分析 (APCI): 418 (M+H)+
【0141】 (17)(2R)−1−第三級ブトキシカルボニル−2−(3−ヒドロキシ−4
−メチルベンジル)ピペラジン IR (KBr): 1674 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.37 (9H, s), 2.20 (3H, s), 2.72-3.15 (8H, m), 3.90-3.93
(1H, m), 4.16 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=7.6Hz), 7.02 (1H
, d, J=7.6Hz) 質量分析 (APCI): 207 (M+H-Boc)+ (18)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−2−(4−クロロベン
ジル)ピペラジン [α]27.2 D: +23.33゜ (C=0.39, MeOH) IR (ニート): 3340, 2980, 2870, 2830, 1690, 1410, 1370 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.36 (9H, s), 2.6-3.2 (7H, m), 3.90 (1H, br), 4.18 (1H,
br s), 7.15 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25 (2H, d, J=8.4Hz) 質量分析 (APCI): 311 (M+H)+
−メチルベンジル)ピペラジン IR (KBr): 1674 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.37 (9H, s), 2.20 (3H, s), 2.72-3.15 (8H, m), 3.90-3.93
(1H, m), 4.16 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=7.6Hz), 7.02 (1H
, d, J=7.6Hz) 質量分析 (APCI): 207 (M+H-Boc)+ (18)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−2−(4−クロロベン
ジル)ピペラジン [α]27.2 D: +23.33゜ (C=0.39, MeOH) IR (ニート): 3340, 2980, 2870, 2830, 1690, 1410, 1370 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.36 (9H, s), 2.6-3.2 (7H, m), 3.90 (1H, br), 4.18 (1H,
br s), 7.15 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25 (2H, d, J=8.4Hz) 質量分析 (APCI): 311 (M+H)+
【0142】製造例43 下記の化合物を製造例41と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3−トリフルオロメチル−5−(メチルチオ)ベンゾイ
ル]−2−[4−クロロ−3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル
]−4−ベンジルピペラジン IR (ニート): 1645, 1490, 1420, 1300, 1170, 1130 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.15 (6H, s), 1.00 (9H, s), 1.95-5.02 (11H, m), 2.48 (3H
, s), 6.20-8.25 (11H, m) 質量分析 (APCI): 649 (M+H)+, 615 (2)(2R)−4−ベンジル−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)
−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 1738, 1643, 1628, 1616, 1604, 1516, 1464, 1454, 1417, 1371,
1342, 1273, 1099, 1055 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (17H, m), 6.00-7.50 (11H, m) 質量分析 (APCI): 517 (M+H)+
ル]−2−[4−クロロ−3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル
]−4−ベンジルピペラジン IR (ニート): 1645, 1490, 1420, 1300, 1170, 1130 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.15 (6H, s), 1.00 (9H, s), 1.95-5.02 (11H, m), 2.48 (3H
, s), 6.20-8.25 (11H, m) 質量分析 (APCI): 649 (M+H)+, 615 (2)(2R)−4−ベンジル−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)
−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 1738, 1643, 1628, 1616, 1604, 1516, 1464, 1454, 1417, 1371,
1342, 1273, 1099, 1055 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (17H, m), 6.00-7.50 (11H, m) 質量分析 (APCI): 517 (M+H)+
【0143】 (3)(2R)−4−ベンジル−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル
]ピペラジン IR (ニート): 2811, 1643, 1280, 1180, 1137 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20-5.20 (17H, m), 6.40-7.50 (11H, m) 質量分析 (APCI): 567 (M+H)+ (4)(2R)−4−ベンジル−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メ
トキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 1639, 1509, 1460, 1423, 1344, 1128, 1010 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.07 (1H, br), 2.73-4.91 (8H, m), 6.57-7.53 (12H, m) 質量分析: 487 (M+H)+
ル)ベンゾイル]−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル
]ピペラジン IR (ニート): 2811, 1643, 1280, 1180, 1137 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20-5.20 (17H, m), 6.40-7.50 (11H, m) 質量分析 (APCI): 567 (M+H)+ (4)(2R)−4−ベンジル−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メ
トキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 1639, 1509, 1460, 1423, 1344, 1128, 1010 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.07 (1H, br), 2.73-4.91 (8H, m), 6.57-7.53 (12H, m) 質量分析: 487 (M+H)+
【0144】 (5)(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]−2−(4−クロロベンジル)ピペラジン IR (ニート): 1738, 1676, 1647, 1628, 1618, 1498, 1454, 1417, 1387, 1273,
1084, 1068 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (11H, m), 6.40-8.70 (12H, m) 質量分析 (APCI): 541 (M+H)+ (6)(2R)−4−ベンジル−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メト
キシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 1707, 1678, 1643, 1630, 1618, 1604, 1516, 1496, 1489, 1477,
1454, 1417, 1392, 1375, 1342, 1317 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (14H, m), 6.40-8.20 (12H, m) 質量分析 (APCI): 503 (M+H)+
ンゾイル]−2−(4−クロロベンジル)ピペラジン IR (ニート): 1738, 1676, 1647, 1628, 1618, 1498, 1454, 1417, 1387, 1273,
1084, 1068 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (11H, m), 6.40-8.70 (12H, m) 質量分析 (APCI): 541 (M+H)+ (6)(2R)−4−ベンジル−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メト
キシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 1707, 1678, 1643, 1630, 1618, 1604, 1516, 1496, 1489, 1477,
1454, 1417, 1392, 1375, 1342, 1317 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (14H, m), 6.40-8.20 (12H, m) 質量分析 (APCI): 503 (M+H)+
【0145】 (7)(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 2950, 2800, 1765, 1740, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-4.30 (11H, m), 7.13 (1H, d, J=7.8Hz), 7.20-7.70 (
10H, m), 8.13 (1H, d, J=7.8Hz) 質量分析 (APCI): 575 (M+H)+ (8)(2R)−4−ベンジル−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 2945, 2812, 1643 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.04-5.10 (11H, m), 3.81 (3H, s), 6.73- 7.93 (12H, m) 質量分析 (APCI): 537 (M+H)+
ンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 2950, 2800, 1765, 1740, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-4.30 (11H, m), 7.13 (1H, d, J=7.8Hz), 7.20-7.70 (
10H, m), 8.13 (1H, d, J=7.8Hz) 質量分析 (APCI): 575 (M+H)+ (8)(2R)−4−ベンジル−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 2945, 2812, 1643 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.04-5.10 (11H, m), 3.81 (3H, s), 6.73- 7.93 (12H, m) 質量分析 (APCI): 537 (M+H)+
【0146】 (9)(2R)−4−ベンジル−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]−2−(2−ナフチルメチル)ピペラジン [α]28.8 D: -18.34゜ (C=0.35, MeOH) IR (ニート): 3740, 1640 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.9-2.4 (2H, m), 2.6-4.0 (11H, m), 4.4-5.2 (1H, m), 6.4-
7.9 (15H, m) 質量分析 (APCI): 519 (M+H)+ (10)(2R)−4−ベンジル−2−[(1H−インドール−3−イル)メチ
ル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジ
ン IR (ニート): 3280, 1620, 1459 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.20 (14H, m), 6.60-7.60 (13H, m), 7.90 (1H, br s)
質量分析 (APCI): 508 (M+H)+
ル)ベンゾイル]−2−(2−ナフチルメチル)ピペラジン [α]28.8 D: -18.34゜ (C=0.35, MeOH) IR (ニート): 3740, 1640 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.9-2.4 (2H, m), 2.6-4.0 (11H, m), 4.4-5.2 (1H, m), 6.4-
7.9 (15H, m) 質量分析 (APCI): 519 (M+H)+ (10)(2R)−4−ベンジル−2−[(1H−インドール−3−イル)メチ
ル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジ
ン IR (ニート): 3280, 1620, 1459 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.20 (14H, m), 6.60-7.60 (13H, m), 7.90 (1H, br s)
質量分析 (APCI): 508 (M+H)+
【0147】製造例44 4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(5g)のメタノール(25ml
)中の溶液に、0.1N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)中の水素化ホウ素ナ
トリウム(368mg)を水浴内で滴下し、全体を1時間攪拌した。混合物から
溶媒を減圧留去後、それに酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、水層を酢
酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空
濃縮して、4−フルオロ−3−メトキシベンジルアルコール(5.22g)を油
状物として得た。 IR (ニート): 1610, 1516, 1462, 1417, 1315, 1277, 1149, 1115, 1032 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.75 (1H, br s), 3.90 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.70-7.20 (
3H, m)
)中の溶液に、0.1N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)中の水素化ホウ素ナ
トリウム(368mg)を水浴内で滴下し、全体を1時間攪拌した。混合物から
溶媒を減圧留去後、それに酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、水層を酢
酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空
濃縮して、4−フルオロ−3−メトキシベンジルアルコール(5.22g)を油
状物として得た。 IR (ニート): 1610, 1516, 1462, 1417, 1315, 1277, 1149, 1115, 1032 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.75 (1H, br s), 3.90 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.70-7.20 (
3H, m)
【0148】製造例45 下記の化合物を製造例26と同様にして得た。 (1)塩化4−フルオロ−3−メトキシベンジル IR (ニート): 1608, 1516, 1462, 1417, 1325, 1284, 1271, 1219, 1155, 1119, 1032 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.91 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.70-7.20(3H, m) (2)塩化3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル IR (ニート): 1606, 1459, 1272, 1174 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.91 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J=0.6 および 8
.0Hz), 7.04 (1H, d, J=0.6Hz), 7.53 (1H, d, J=8.0Hz)
.0Hz), 7.04 (1H, d, J=0.6Hz), 7.53 (1H, d, J=8.0Hz)
【0149】製造例46 下記の化合物を製造例24と同様にして得た。 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4
−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン IR (ニート): 1641, 1633, 1626, 1514, 1475, 1462, 1452, 1446, 1435, 1423,
1417, 1385, 1340, 1336, 1273, 1095, 1063, 1045 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.40 (12H, m), 6.20-8.60 (6H, m) 質量分析 (APCI): 465 (M+H)+
−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン IR (ニート): 1641, 1633, 1626, 1514, 1475, 1462, 1452, 1446, 1435, 1423,
1417, 1385, 1340, 1336, 1273, 1095, 1063, 1045 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.40 (12H, m), 6.20-8.60 (6H, m) 質量分析 (APCI): 465 (M+H)+
【0150】製造例47 下記の化合物を製造例17と同様にし、さらに続いて製造例18と同様にして得
た。 3,4−ジフルオロフェニル−D−アラニンメチルエステル塩酸塩 IR (KBr): 3400, 1735, 1610, 1235 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.16 (2H, d, J=6.6Hz), 3.70 (3H, s), 4.33 (1H, t, J=6.
6Hz), 7.05-7.52 (3H, m), 8.65 (3H, s) 質量分析 (APCI): 216 (M+H)+ (遊離化合物)
た。 3,4−ジフルオロフェニル−D−アラニンメチルエステル塩酸塩 IR (KBr): 3400, 1735, 1610, 1235 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.16 (2H, d, J=6.6Hz), 3.70 (3H, s), 4.33 (1H, t, J=6.
6Hz), 7.05-7.52 (3H, m), 8.65 (3H, s) 質量分析 (APCI): 216 (M+H)+ (遊離化合物)
【0151】製造例48 メタノール中28%ナトリウムメトキシド(50ml)を3−フルオロ−4−(
トリフルオロメチル)安息香酸(20.8g)のジメチルスルホキシド(200
ml)中の溶液に加えた。混合物を90℃で3.5時間攪拌した。室温まで冷却
後、生じた混合物を氷水(1.5L)に注ぎ、希塩酸で酸性にした。30分間攪
拌後、生じた沈殿物を濾取し、空気乾燥して、3−メトキシ−4−(トリフルオ
ロメチル)安息香酸(22.95g)の無色粉末を得た。 mp: 203-204℃ IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.95 (3H, s), 7.61-7.77 (3H, m), 13.45 (1H, s)
トリフルオロメチル)安息香酸(20.8g)のジメチルスルホキシド(200
ml)中の溶液に加えた。混合物を90℃で3.5時間攪拌した。室温まで冷却
後、生じた混合物を氷水(1.5L)に注ぎ、希塩酸で酸性にした。30分間攪
拌後、生じた沈殿物を濾取し、空気乾燥して、3−メトキシ−4−(トリフルオ
ロメチル)安息香酸(22.95g)の無色粉末を得た。 mp: 203-204℃ IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.95 (3H, s), 7.61-7.77 (3H, m), 13.45 (1H, s)
【0152】製造例49 水素化アルミニウムリチウム(4.53g)を3−メトキシ−4−(トリフルオ
ロメチル)安息香酸(23.3g)のテトラヒドロフラン(400ml)中の氷
冷溶液に窒素雰囲気下で少しずつ加え、混合物を室温で2時間攪拌した。氷で冷
却後、混合物に2N水酸化ナトリウム(2ml)を窒素雰囲気下で加えた。生じ
た沈殿物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせ、溶媒を
減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物を、ジクロロメタンとメタノールの混
合物(40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3
−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(20g)を無色
油状物として得た。 IR (ニート): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 2.01 (1H, t, J=4.6Hz), 3.88 (3H, s), 4.72 (2H, d, J=4.6H
z), 6.95 (1H, dd, J=0.4 および 8.0Hz), 7.04 (1H, d, J=0.4Hz) 7.52 (1H, d
, J=8.0Hz)
ロメチル)安息香酸(23.3g)のテトラヒドロフラン(400ml)中の氷
冷溶液に窒素雰囲気下で少しずつ加え、混合物を室温で2時間攪拌した。氷で冷
却後、混合物に2N水酸化ナトリウム(2ml)を窒素雰囲気下で加えた。生じ
た沈殿物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせ、溶媒を
減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物を、ジクロロメタンとメタノールの混
合物(40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3
−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(20g)を無色
油状物として得た。 IR (ニート): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 cm-1
NMR (CDCl3,δ): 2.01 (1H, t, J=4.6Hz), 3.88 (3H, s), 4.72 (2H, d, J=4.6H
z), 6.95 (1H, dd, J=0.4 および 8.0Hz), 7.04 (1H, d, J=0.4Hz) 7.52 (1H, d
, J=8.0Hz)
【0153】製造例50 5−ブロモ−2−フルオロトルエン(6g)のエチルエーテル(10ml)中の
溶液と触媒量のヨウ素をマグネシウム(960mg)のエチルエーテル(10m
l)中の懸濁液に窒素雰囲気下で加え、全体を30分間還流した。冷却後、混合
物にオルト蟻酸エチル(5.4g)のエチルエーテル(20ml)中の溶液を加
え、全体を一夜攪拌した。混合物に硫酸(10%、20ml)を加え、有機層を
分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を
、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(10:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、4−フルオロ−3−メチルベンズアル
デヒドを油状物として得た。 IR (ニート): 1695, 1590, 1495, 1280, 1245, 1110 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.36 (3H, s), 7.10-7.84 (3H, m), 9.93 (1H, s) 得られた化合物をメタノールとテトラヒドロフランの混合物に溶解し、溶液に水
素化ホウ素ナトリウムを加えた。1時間攪拌後、溶媒を除去し、残留物に水を加
えた。混合物を10%硫酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、4−フルオロ−3−メチルベン
ジルアルコール(1.33g)を油状物として得た。 IR (ニート): 3300, 1500, 1250 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.28 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.93-7.26 (3H, m)
溶液と触媒量のヨウ素をマグネシウム(960mg)のエチルエーテル(10m
l)中の懸濁液に窒素雰囲気下で加え、全体を30分間還流した。冷却後、混合
物にオルト蟻酸エチル(5.4g)のエチルエーテル(20ml)中の溶液を加
え、全体を一夜攪拌した。混合物に硫酸(10%、20ml)を加え、有機層を
分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を
、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(10:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、4−フルオロ−3−メチルベンズアル
デヒドを油状物として得た。 IR (ニート): 1695, 1590, 1495, 1280, 1245, 1110 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.36 (3H, s), 7.10-7.84 (3H, m), 9.93 (1H, s) 得られた化合物をメタノールとテトラヒドロフランの混合物に溶解し、溶液に水
素化ホウ素ナトリウムを加えた。1時間攪拌後、溶媒を除去し、残留物に水を加
えた。混合物を10%硫酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、4−フルオロ−3−メチルベン
ジルアルコール(1.33g)を油状物として得た。 IR (ニート): 3300, 1500, 1250 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.28 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.93-7.26 (3H, m)
【0154】製造例51 四臭化炭素(3.08g)を4−フルオロ−3−メチルベンジルアルコール(1
.3g)とトリフェニルホスフィン(2.9g)の塩化メチレン(50ml)中
の溶液に少しずつ加え、混合物を1時間攪拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空留去した
。残留物をヘキサンで粉砕し、生じた沈殿物を濾去した。濾液から溶媒を真空留
去し、残留物を、ヘキサンを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、臭化4−フルオロ−3−メチルベンジル(1.28g)を
油状物として得た。 IR (ニート): 1500, 1250, 1200 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.26 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.91-7.26 (3H, m)
.3g)とトリフェニルホスフィン(2.9g)の塩化メチレン(50ml)中
の溶液に少しずつ加え、混合物を1時間攪拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空留去した
。残留物をヘキサンで粉砕し、生じた沈殿物を濾去した。濾液から溶媒を真空留
去し、残留物を、ヘキサンを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、臭化4−フルオロ−3−メチルベンジル(1.28g)を
油状物として得た。 IR (ニート): 1500, 1250, 1200 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.26 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.91-7.26 (3H, m)
【0155】製造例52 下記の化合物を製造例50と同様にして得た。 3−フルオロ−4−メチルベンジルアルコール IR (ニート): 3350, 1580, 1510, 1420, 1250 cm-1 製造例53 下記の化合物を製造例51と同様にし、さらに続いて製造例27と同様にして得
た。 2−アセチルアミノ−2−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)マロン酸ジエ
チルエステル IR (ヌジョール): 3250, 1740, 1630, 1510, 1360 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.20 (6H, t, J=7.0Hz), 1.94 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.4
0 (2H, s), 4.10 (4H, q, J=7.0Hz), 6.67-7.23 (3H, m), 8.13 (1H, s) 質量分析 (APCI): 340 (M+H)+
た。 2−アセチルアミノ−2−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)マロン酸ジエ
チルエステル IR (ヌジョール): 3250, 1740, 1630, 1510, 1360 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.20 (6H, t, J=7.0Hz), 1.94 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.4
0 (2H, s), 4.10 (4H, q, J=7.0Hz), 6.67-7.23 (3H, m), 8.13 (1H, s) 質量分析 (APCI): 340 (M+H)+
【0156】製造例54 下記の化合物を製造例21の前半部と同様にして得た。 (1)(2R)−4−ベンジル−2−[4−クロロ−3−メトキシベンジル]ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 225-230℃ (分解) IR (KBr): 3398, 1460, 1419, 1246, 1030 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-4.60 (11H, m), 3.87 (3H, s), 6.86 (1H, d, J=8.1Hz
), 7.10 (1H, s), 7.30-7.60 (6H, m), 9.20-10.80 (3H, br) 質量分析 (APCI): 331 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(3R)−1−ベンジル−3−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)
ピペラジン IR (ニート): 1666, 1608, 1516, 1456, 1419, 1321, 1275, 1217, 1151, 1126,
1034 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-3.20 (9H, m), 3.58 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.50-7.10
(3H, m), 7.10-7.60 (5H, m) 質量分析 (APCI): 315 (M+H)+
ペラジン二塩酸塩 mp: 225-230℃ (分解) IR (KBr): 3398, 1460, 1419, 1246, 1030 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-4.60 (11H, m), 3.87 (3H, s), 6.86 (1H, d, J=8.1Hz
), 7.10 (1H, s), 7.30-7.60 (6H, m), 9.20-10.80 (3H, br) 質量分析 (APCI): 331 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(3R)−1−ベンジル−3−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)
ピペラジン IR (ニート): 1666, 1608, 1516, 1456, 1419, 1321, 1275, 1217, 1151, 1126,
1034 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-3.20 (9H, m), 3.58 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.50-7.10
(3H, m), 7.10-7.60 (5H, m) 質量分析 (APCI): 315 (M+H)+
【0157】 (3)(2R)−4−ベンジル−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 2938, 2809, 1614, 1583, 1506, 1459, 1421 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.84-2.16 (2H, m), 2.50-3.01 (7H, m), 3.51 (2H, s), 3.8
8 (3H, s), 6.83-6.85 (2H, m), 7.25-7.33 (6H, m), 7.47 (1H, d, J=8.2Hz) 質量分析 (APCI): 365 (M+H)+ (4)(2R)−4−ベンジル−2−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)ピ
ペラジン IR (ニート): 1500, 1450, 1320, 1245, 1205, 1120 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-3.52 (14H, m), 6.95-7.40 (8H, m) 質量分析 (APCI): 299 (M+H)+
ル)ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 2938, 2809, 1614, 1583, 1506, 1459, 1421 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.84-2.16 (2H, m), 2.50-3.01 (7H, m), 3.51 (2H, s), 3.8
8 (3H, s), 6.83-6.85 (2H, m), 7.25-7.33 (6H, m), 7.47 (1H, d, J=8.2Hz) 質量分析 (APCI): 365 (M+H)+ (4)(2R)−4−ベンジル−2−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)ピ
ペラジン IR (ニート): 1500, 1450, 1320, 1245, 1205, 1120 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-3.52 (14H, m), 6.95-7.40 (8H, m) 質量分析 (APCI): 299 (M+H)+
【0158】 (5)(2R)−4−ベンジル−2−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)ピ
ペラジン IR (ニート): 1575, 1510, 1450, 1320, 1250, 1130, 1110 cm-1 (6)(2R)−4−ベンジル−2−(4−フルオロベンジル)ピペラジン IR (ニート): 2937, 2807, 1508, 1450, 1326, 1135, 827, 742 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.87 (1H, t, J=10.4Hz), 2.14 (1H, dt, J=3.8 および 11.0
Hz), 2.35-2.94 (7H, m), 3.47 (1H, d, J=13.0Hz), 3.53 (1H, d, J=13.0Hz),
6.92-7.32 (9H, m) 質量分析 (APCI): 285 (M+H)+
ペラジン IR (ニート): 1575, 1510, 1450, 1320, 1250, 1130, 1110 cm-1 (6)(2R)−4−ベンジル−2−(4−フルオロベンジル)ピペラジン IR (ニート): 2937, 2807, 1508, 1450, 1326, 1135, 827, 742 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.87 (1H, t, J=10.4Hz), 2.14 (1H, dt, J=3.8 および 11.0
Hz), 2.35-2.94 (7H, m), 3.47 (1H, d, J=13.0Hz), 3.53 (1H, d, J=13.0Hz),
6.92-7.32 (9H, m) 質量分析 (APCI): 285 (M+H)+
【0159】 (7)(3R)−1−ベンジル−3−(4−クロロベンジル)ピペラジン IR (ニート): 1670, 1491, 1450, 1406, 1360, 1329, 1136, 1093, 1036, 1022
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.70-3.80 (11H, m), 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.60 (7H
, m) 質量分析 (APCI): 301 (M+H)+ (8)(3R)−1−ベンジル−3−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]
ピペラジン IR (ニート): 2939, 2810, 1676, 1618 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.89 (1H, t, J=10.5Hz), 2.09 (1H, dt, J=3.9 および 11.0H
z), 2.55-3.04 (7H, m), 3.49 (1H, d, J=13.0Hz), 3.52 (1H, d, J=13.0Hz), 7
.25-7.32 (7H, m), 7.55 (2H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 335 (M+H)+ (9)(3R)−1−ベンジル−3−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]
ピペラジン二塩酸塩 mp: 212-225℃ IR (KBr): 3398, 2673, 1458, 1331 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.00-4.50 (11H, m), 7.43-7.76 (9H, m) 質量分析 (APCI): 335 (M+H)+ (遊離化合物)
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.70-3.80 (11H, m), 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.60 (7H
, m) 質量分析 (APCI): 301 (M+H)+ (8)(3R)−1−ベンジル−3−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]
ピペラジン IR (ニート): 2939, 2810, 1676, 1618 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.89 (1H, t, J=10.5Hz), 2.09 (1H, dt, J=3.9 および 11.0H
z), 2.55-3.04 (7H, m), 3.49 (1H, d, J=13.0Hz), 3.52 (1H, d, J=13.0Hz), 7
.25-7.32 (7H, m), 7.55 (2H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 335 (M+H)+ (9)(3R)−1−ベンジル−3−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]
ピペラジン二塩酸塩 mp: 212-225℃ IR (KBr): 3398, 2673, 1458, 1331 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.00-4.50 (11H, m), 7.43-7.76 (9H, m) 質量分析 (APCI): 335 (M+H)+ (遊離化合物)
【0160】製造例55 下記の化合物を製造例21の後半部と同様にして得た。 (1)(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン IR (ニート): 1736, 1643, 1616, 1516, 1462, 1454, 1435, 1425, 1377, 1273,
1103, 1065, 1038 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (14H, m), 6.20-8.60 (11H, m) 質量分析 (APCI): 555 (M+H)+ (2)(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペ
ラジン IR (ニート): 1643, 1280, 1180, 1137 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20-5.20 (14H, m), 6.40-8.00 (11H, m) 質量分析 (APCI): 605 (M+H)+
ンゾイル]−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン IR (ニート): 1736, 1643, 1616, 1516, 1462, 1454, 1435, 1425, 1377, 1273,
1103, 1065, 1038 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (14H, m), 6.20-8.60 (11H, m) 質量分析 (APCI): 555 (M+H)+ (2)(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペ
ラジン IR (ニート): 1643, 1280, 1180, 1137 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20-5.20 (14H, m), 6.40-8.00 (11H, m) 質量分析 (APCI): 605 (M+H)+
【0161】 (3)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−ベンジルピペラジン IR (ニート): 1640, 1500, 1430, 1380, 1350, 1275, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-4.83 (14H, m), 6.60-8.21 (11H, m) 質量分析 (APCI): 539 (M+H)+ (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−ベンジルピペラジン IR (ニート): 1640, 1430, 1280, 1170, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-4.90 (11H, m), 2.16 (3H, s), 6.53-8.24 (11H, m) 質量分析 (APCI): 539 (M+H)+
−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−ベンジルピペラジン IR (ニート): 1640, 1500, 1430, 1380, 1350, 1275, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-4.83 (14H, m), 6.60-8.21 (11H, m) 質量分析 (APCI): 539 (M+H)+ (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−ベンジルピペラジン IR (ニート): 1640, 1430, 1280, 1170, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-4.90 (11H, m), 2.16 (3H, s), 6.53-8.24 (11H, m) 質量分析 (APCI): 539 (M+H)+
【0162】実施例9 塩基として炭酸カリウムの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用い
て、下記の化合物を実施例1と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 160-169℃ [α]27 D: +10.0゜ (C=0.52, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1423, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.00 (25H, m), 6.30-7.25 (3H, m), 7.43 (1H, s), 7
.79 (1H, s), 8.17-8.22 (1H, m), 10.13 (1H, br s), 11.00-12.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 624 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 180-190℃ [α]26.7 D: +13.90゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1547, 1516, 1464, 1427, 1392, 1387, 1367, 1321, 12
82, 1217, 1184, 1136, 1034 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (28H, m), 6.30-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 622 (M+H)+ (遊離化合物)
て、下記の化合物を実施例1と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 160-169℃ [α]27 D: +10.0゜ (C=0.52, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1423, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.00 (25H, m), 6.30-7.25 (3H, m), 7.43 (1H, s), 7
.79 (1H, s), 8.17-8.22 (1H, m), 10.13 (1H, br s), 11.00-12.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 624 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 180-190℃ [α]26.7 D: +13.90゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1547, 1516, 1464, 1427, 1392, 1387, 1367, 1321, 12
82, 1217, 1184, 1136, 1034 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (28H, m), 6.30-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 622 (M+H)+ (遊離化合物)
【0163】 (3)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 146-159℃ [α]26.8 D: +10.67゜ (C=0.239, MeOH) IR (KBr): 3435, 2656, 2598, 2467, 1647, 1429, 1329, 1282, 1180, 1132, 10
68 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.66-5.32 (27H, m), 7.10-8.30 (7H, m) 質量分析 (APCI): 642 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−
[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エ
チル]ピペラジン IR (ニート): 1670, 1643, 1583, 1508, 1452, 1446, 1435, 1429, 1381, 1358,
1350, 1336, 1277 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.50 (31H, m), 6.20-8.60 (9H, m) 質量分析 (APCI): 695 (M+H)+
−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 146-159℃ [α]26.8 D: +10.67゜ (C=0.239, MeOH) IR (KBr): 3435, 2656, 2598, 2467, 1647, 1429, 1329, 1282, 1180, 1132, 10
68 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.66-5.32 (27H, m), 7.10-8.30 (7H, m) 質量分析 (APCI): 642 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−
[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エ
チル]ピペラジン IR (ニート): 1670, 1643, 1583, 1508, 1452, 1446, 1435, 1429, 1381, 1358,
1350, 1336, 1277 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.50 (31H, m), 6.20-8.60 (9H, m) 質量分析 (APCI): 695 (M+H)+
【0164】 (5)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル]−4−[4−(3,3−ジメチルモ
ルホリノ)−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 181-186℃ [α]27.1 D: +0.571゜ (C=0.175, MeOH) IR (KBr): 3431, 2586, 1647, 1431, 1281, 1180, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.60-5.20 (19H, m), 6.31-7
.29 (3H, m), 7.54-8.21 (3H, m), 10.10 (1H, br) 質量分析 (APCI): 632 (M)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル]−4−[2−(シス−2,6−ジメ
チルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 172-175℃ [α]28.2 D: -4.43゜ (C=0.305, MeOH) IR (KBr): 3431, 2999, 1647, 1429, 1281, 1182, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-5.20 (19H, m), 6.32-7.28 (
3H, m), 7.42-8.24 (3H, m), 10.12 (1H, br) 質量分析 (APCI): 608 (M)+ (遊離化合物)
−[4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル]−4−[4−(3,3−ジメチルモ
ルホリノ)−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 181-186℃ [α]27.1 D: +0.571゜ (C=0.175, MeOH) IR (KBr): 3431, 2586, 1647, 1431, 1281, 1180, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.60-5.20 (19H, m), 6.31-7
.29 (3H, m), 7.54-8.21 (3H, m), 10.10 (1H, br) 質量分析 (APCI): 632 (M)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル]−4−[2−(シス−2,6−ジメ
チルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 172-175℃ [α]28.2 D: -4.43゜ (C=0.305, MeOH) IR (KBr): 3431, 2999, 1647, 1429, 1281, 1182, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-5.20 (19H, m), 6.32-7.28 (
3H, m), 7.42-8.24 (3H, m), 10.12 (1H, br) 質量分析 (APCI): 608 (M)+ (遊離化合物)
【0165】 (7)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル]−4−[2−(4,4−ジフルオロ
ピペリジノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 166-170℃ [α]28.0 D: -4.25゜ (C=0.365, MeOH) IR (KBr): 3435, 1647, 1429, 1281, 1182, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (21H, m), 6.32-7.24 (3H, m), 7.42-8.18 (3H,
m), 10.10 (1H, br) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル]−4−[2−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 237-243℃ (分解) [α]26.1 D: -19.1゜ (C=0.285, MeOH) IR (KBr): 3433, 2561, 1645, 1427, 1281, 1185, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-6.10 (19H, m), 6.30-7.20 (3H, m), 7.40-8.20 (3H,
m), 7.76 (1H, dd, J=4.5 および 8.1Hz), 8.14 (1H, d, J=8.1Hz), 8.71 (1H,
d, J=4.5Hz), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 627 (M)+ (遊離化合物)
−[4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル]−4−[2−(4,4−ジフルオロ
ピペリジノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 166-170℃ [α]28.0 D: -4.25゜ (C=0.365, MeOH) IR (KBr): 3435, 1647, 1429, 1281, 1182, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (21H, m), 6.32-7.24 (3H, m), 7.42-8.18 (3H,
m), 10.10 (1H, br) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル]−4−[2−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 237-243℃ (分解) [α]26.1 D: -19.1゜ (C=0.285, MeOH) IR (KBr): 3433, 2561, 1645, 1427, 1281, 1185, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-6.10 (19H, m), 6.30-7.20 (3H, m), 7.40-8.20 (3H,
m), 7.76 (1H, dd, J=4.5 および 8.1Hz), 8.14 (1H, d, J=8.1Hz), 8.71 (1H,
d, J=4.5Hz), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 627 (M)+ (遊離化合物)
【0166】 (9)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−2−[4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル]−4−[2−[(2S)−2
−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 160-168℃ [α]28.3 D: +14.83゜ (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 3431, 2586, 1641, 1606, 1462, 1425, 1174, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (25H, m), 3.82 (3H, s), 6.32-7.31 (6H, m), 1
0.11 (1H, br) 質量分析 (APCI): 586 (M)+ (遊離化合物) (10)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[4−(3,3−ジ
メチルモルホリノ)−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 187-195℃ [α]26.9 D: +9.19゜ (C=0.37, MeOH) IR (KBr): 3423, 1641, 1604, 1462, 1425, 1238, 1173, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.33 (3H, s), 1.37 (3H, s), 2.80-5.20 (19H, m), 3.85 (
3H, s), 6.30-7.30 (6H, m), 10.10 (1H, br) 質量分析 (APCI): 594 (M)+ (遊離化合物)
]−2−[4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル]−4−[2−[(2S)−2
−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 160-168℃ [α]28.3 D: +14.83゜ (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 3431, 2586, 1641, 1606, 1462, 1425, 1174, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (25H, m), 3.82 (3H, s), 6.32-7.31 (6H, m), 1
0.11 (1H, br) 質量分析 (APCI): 586 (M)+ (遊離化合物) (10)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[4−(3,3−ジ
メチルモルホリノ)−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 187-195℃ [α]26.9 D: +9.19゜ (C=0.37, MeOH) IR (KBr): 3423, 1641, 1604, 1462, 1425, 1238, 1173, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.33 (3H, s), 1.37 (3H, s), 2.80-5.20 (19H, m), 3.85 (
3H, s), 6.30-7.30 (6H, m), 10.10 (1H, br) 質量分析 (APCI): 594 (M)+ (遊離化合物)
【0167】 (11)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(シス−2,
6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 177-182℃ [α]27.3 D: +9.71゜ (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 3425, 2613, 1641, 1606, 1462, 1425, 1174, 1132 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=5.8Hz), 2.60-5.20 (19H, m), 3.82 (3H, s
), 6.31-7.32 (6H, m), 9.90 (1H, br) 質量分析 (APCI): 570 (M)+ (遊離化合物) (12)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(4,4−ジ
フルオロピエリジノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 178-182℃ [α]27.1 D: +5.48゜ (C=0.21, MeOH) IR (KBr): 3435, 1641, 1606, 1464, 1425, 1173, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (21H, m), 3.83 (3H, s), 6.32-7.40 (6H, m), 1
0.17 (1H, br) 質量分析 (APCI): 576 (M)+ (遊離化合物)
ル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(シス−2,
6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 177-182℃ [α]27.3 D: +9.71゜ (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 3425, 2613, 1641, 1606, 1462, 1425, 1174, 1132 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=5.8Hz), 2.60-5.20 (19H, m), 3.82 (3H, s
), 6.31-7.32 (6H, m), 9.90 (1H, br) 質量分析 (APCI): 570 (M)+ (遊離化合物) (12)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(4,4−ジ
フルオロピエリジノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 178-182℃ [α]27.1 D: +5.48゜ (C=0.21, MeOH) IR (KBr): 3435, 1641, 1606, 1464, 1425, 1173, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (21H, m), 3.83 (3H, s), 6.32-7.40 (6H, m), 1
0.17 (1H, br) 質量分析 (APCI): 576 (M)+ (遊離化合物)
【0168】 (13)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(5,6,7
,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三
塩酸塩 mp: 225-240℃ (分解) [α]28.3 D: -8.15゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3435, 1641, 1626, 1464, 1425, 1238, 1173, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (19H, m), 3.83 (3H, s), 6.30-7.40 (6H, m), 7
.71 (1H, dd, J=4.6 および 7.6Hz), 8.12 (1H, d, J=7.6Hz), 8.71 (1H, d, J=
4.6Hz), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 589 (M)+ (遊離化合物) (14)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 145-149℃ [α]27 D: +11.0゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1423, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.00 (28H, m), 6.53-7.39 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7
.73 (1H, s), 8.19 (1H, m) 質量分析 (APCI): 638 (M+H)+ (遊離化合物)
ル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(5,6,7
,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三
塩酸塩 mp: 225-240℃ (分解) [α]28.3 D: -8.15゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3435, 1641, 1626, 1464, 1425, 1238, 1173, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (19H, m), 3.83 (3H, s), 6.30-7.40 (6H, m), 7
.71 (1H, dd, J=4.6 および 7.6Hz), 8.12 (1H, d, J=7.6Hz), 8.71 (1H, d, J=
4.6Hz), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 589 (M)+ (遊離化合物) (14)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 145-149℃ [α]27 D: +11.0゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1423, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.00 (28H, m), 6.53-7.39 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7
.73 (1H, s), 8.19 (1H, m) 質量分析 (APCI): 638 (M+H)+ (遊離化合物)
【0169】 (15)(2R)−1−[3−トリフルオロメチル−5−メチルチオベンゾイル
)−2−(4−クロロ−3−第三級ブチルジメチルシリルオキシベンジル)−4
−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン IR (ニート): 1680, 1630, 1490, 1420, 1130, 1085 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.15 (6H, d, J=6.3Hz), 1.75
(2H, t, J=10.6Hz), 2.08-5.10 (20H, m), 6.30-8.08 (6H, m) 質量分析 (API-ES): 700 (M+) (16)(2R)−1−(3−トリフルオロメチル−5−メチルチオベンゾイル
)−2−(4−クロロ−3−第三級ブチルジメチルシリルオキシベンジル)−4
−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)
エチル]ピペラジン IR (ニート): 1635, 1490, 1420, 1295, 1170, 1130, 1105 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (6H, (M+) s), 1.01 (9H, s), 2.08-5.10 (22H, m), 6.3
0-8.48 (9H, m) 質量分析 (API-ES): 719 (M+)
)−2−(4−クロロ−3−第三級ブチルジメチルシリルオキシベンジル)−4
−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン IR (ニート): 1680, 1630, 1490, 1420, 1130, 1085 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.15 (6H, d, J=6.3Hz), 1.75
(2H, t, J=10.6Hz), 2.08-5.10 (20H, m), 6.30-8.08 (6H, m) 質量分析 (API-ES): 700 (M+) (16)(2R)−1−(3−トリフルオロメチル−5−メチルチオベンゾイル
)−2−(4−クロロ−3−第三級ブチルジメチルシリルオキシベンジル)−4
−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)
エチル]ピペラジン IR (ニート): 1635, 1490, 1420, 1295, 1170, 1130, 1105 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (6H, (M+) s), 1.01 (9H, s), 2.08-5.10 (22H, m), 6.3
0-8.48 (9H, m) 質量分析 (API-ES): 719 (M+)
【0170】 (17)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4
−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]ピペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1466, 1452, 1431, 1377, 1358, 1331, 1277,
1086, 1018 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.60 (23H, m), 6.20-8.90 (10H, m) 質量分析 (APCI): 650 (M+H)+ (18)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[4−(3,3−ジメチル
モルホリノ)−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 125-130℃ [α]26.8 D: +11.77゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 3425, 2586, 1647, 1518, 1281, 1182, 1132 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.33 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.70-5.20 (22H, m), 6.50-7
.30 (3H, m), 7.50-8.21 (3H, m) 質量分析 (APCI): 630 (M+H)+ (遊離化合物)
2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4
−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]ピペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1466, 1452, 1431, 1377, 1358, 1331, 1277,
1086, 1018 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.60 (23H, m), 6.20-8.90 (10H, m) 質量分析 (APCI): 650 (M+H)+ (18)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[4−(3,3−ジメチル
モルホリノ)−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 125-130℃ [α]26.8 D: +11.77゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 3425, 2586, 1647, 1518, 1281, 1182, 1132 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.33 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.70-5.20 (22H, m), 6.50-7
.30 (3H, m), 7.50-8.21 (3H, m) 質量分析 (APCI): 630 (M+H)+ (遊離化合物)
【0171】 (19)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−(シス−2,6−ジ
メチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 205.0-208.0℃ [α]26.9 D: +14.4゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1617, 1517, 1463, 1427, 1278, 1133
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (28H, m), 6.60-8.40 (6H, m) 質量分析 (APCI): 606 (M+H)+ (遊離化合物) (20)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−(4,4−ジフルオ
ロピペリジノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 240-243℃ [α]28.3 D: +2.86゜ (C=0.315, MeOH) IR (KBr): 3384, 2941, 2418, 1649, 1518, 1282, 1184, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (24H, m), 6.50-7.30 (3H, m), 7.43-8.20 (3H,
m) 質量分析 (APCI): 612 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−(シス−2,6−ジ
メチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 205.0-208.0℃ [α]26.9 D: +14.4゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1617, 1517, 1463, 1427, 1278, 1133
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (28H, m), 6.60-8.40 (6H, m) 質量分析 (APCI): 606 (M+H)+ (遊離化合物) (20)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−(4,4−ジフルオ
ロピペリジノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 240-243℃ [α]28.3 D: +2.86゜ (C=0.315, MeOH) IR (KBr): 3384, 2941, 2418, 1649, 1518, 1282, 1184, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (24H, m), 6.50-7.30 (3H, m), 7.43-8.20 (3H,
m) 質量分析 (APCI): 612 (M+H)+ (遊離化合物)
【0172】 (21)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−(5,6,7,8−
テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩
mp: 175-185℃ [α]27 D: -10.0゜ (C=0.16, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1641, 1562, 1459, 1432, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (22H, m), 6.60-8.70 (9H, m) 質量分析 (APCI): 625 (M+H)+ (遊離化合物) (22)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メトキ
シ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.7 D: +29.52゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1618, 1606, 1518, 1462, 1419, 1273, 1169, 1132, 11
03, 1041 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.40 (31H, m), 6.30-7.50 (6H, m) 質量分析 (APCI): 584 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−(5,6,7,8−
テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩
mp: 175-185℃ [α]27 D: -10.0゜ (C=0.16, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1641, 1562, 1459, 1432, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (22H, m), 6.60-8.70 (9H, m) 質量分析 (APCI): 625 (M+H)+ (遊離化合物) (22)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メトキ
シ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.7 D: +29.52゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1618, 1606, 1518, 1462, 1419, 1273, 1169, 1132, 11
03, 1041 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.40 (31H, m), 6.30-7.50 (6H, m) 質量分析 (APCI): 584 (M+H)+ (遊離化合物)
【0173】 (23)(2R)−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル
]−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]28.0 D: +26.67゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1635, 1628, 1616, 1516, 1464, 1423, 1346, 1273, 11
71, 1126, 1101, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-5.30 (31H, m), 6.40-7.50 (6H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) (24)(2R)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]
−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.3 D: +23.54゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1645, 1612, 1516, 1464, 1423, 1398, 1352, 1315, 1275, 1213, 11
73, 1130, 1092, 1055, 1036 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.30 (31H, m), 6.30-7.50 (6H, m) 質量分析 (APCI): 568 (M+H)+ (遊離化合物)
]−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]28.0 D: +26.67゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1635, 1628, 1616, 1516, 1464, 1423, 1346, 1273, 11
71, 1126, 1101, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-5.30 (31H, m), 6.40-7.50 (6H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) (24)(2R)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]
−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.3 D: +23.54゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1645, 1612, 1516, 1464, 1423, 1398, 1352, 1315, 1275, 1213, 11
73, 1130, 1092, 1055, 1036 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.30 (31H, m), 6.30-7.50 (6H, m) 質量分析 (APCI): 568 (M+H)+ (遊離化合物)
【0174】 (25)(2R)−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エチル]−2
−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.4 D: +24.63゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 2538, 2488, 1641, 1604, 1516, 1464, 1417, 1387, 1346, 1290, 12
42, 1171, 1134, 1047, 1024 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.40 (27H, m), 6.30-7.50 (6H, m) 質量分析 (APCI): 574 (M+H)+ (遊離化合物) (26)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−
メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7
,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三
塩酸塩 [α]25.8 D: +5.22゜ (C=0.345, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1630, 1516, 1464, 1423, 1350, 1317, 1275, 1173, 11
28, 1051, 1038 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.50 (25H, m), 6.20-8.70 (9H, m) 質量分析 (APCI): 587 (M+H)+ (遊離化合物)
−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.4 D: +24.63゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 2538, 2488, 1641, 1604, 1516, 1464, 1417, 1387, 1346, 1290, 12
42, 1171, 1134, 1047, 1024 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.40 (27H, m), 6.30-7.50 (6H, m) 質量分析 (APCI): 574 (M+H)+ (遊離化合物) (26)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−
メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7
,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三
塩酸塩 [α]25.8 D: +5.22゜ (C=0.345, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1630, 1516, 1464, 1423, 1350, 1317, 1275, 1173, 11
28, 1051, 1038 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.50 (25H, m), 6.20-8.70 (9H, m) 質量分析 (APCI): 587 (M+H)+ (遊離化合物)
【0175】 (27)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−
(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 156-168℃ [α]27.6 D: +5.14゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 3458, 1647, 1518, 1433, 1282, 1184, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (25H, m), 6.30-7.20 (3H, m), 7.43-8.23 (3H,
m), 9.77 (1H, br) 質量分析 (APCI): 608 (M+H)+ (遊離化合物) (28)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[4−(3,3−ジメチ
ルモルホリノ)−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 180-184℃ [α]26.8 D: +2.20゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3435, 2931, 2584, 1645, 1435, 1281, 1182, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.60-5.20 (19H, m), 6.30-7
.20 (3H, m), 7.50-8.21 (3H, m), 9.76 (1H, br) 質量分析 (APCI): 616 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−
(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 156-168℃ [α]27.6 D: +5.14゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 3458, 1647, 1518, 1433, 1282, 1184, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (25H, m), 6.30-7.20 (3H, m), 7.43-8.23 (3H,
m), 9.77 (1H, br) 質量分析 (APCI): 608 (M+H)+ (遊離化合物) (28)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[4−(3,3−ジメチ
ルモルホリノ)−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 180-184℃ [α]26.8 D: +2.20゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3435, 2931, 2584, 1645, 1435, 1281, 1182, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.60-5.20 (19H, m), 6.30-7
.20 (3H, m), 7.50-8.21 (3H, m), 9.76 (1H, br) 質量分析 (APCI): 616 (M+H)+ (遊離化合物)
【0176】 (29)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 170-195℃ [α]27 D: +6.77゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1519, 1434, 1371, 1282, 1184 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.20 (25H, m), 6.60-8.20 (7H, m), 11.40-11.80 (2H
, br) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) (30)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(4,4−ジフル
オロピペリジノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]27 D: +0.83゜ (C=0.3, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1517, 1432, 1373, 1282, 1139 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (21H, m), 6.20-8.30 (7H, m), 9.00-10.40 (2H, br) 質量分析 (APCI): 598 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 170-195℃ [α]27 D: +6.77゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1519, 1434, 1371, 1282, 1184 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.20 (25H, m), 6.60-8.20 (7H, m), 11.40-11.80 (2H
, br) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) (30)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(4,4−ジフル
オロピペリジノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]27 D: +0.83゜ (C=0.3, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1517, 1432, 1373, 1282, 1139 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (21H, m), 6.20-8.30 (7H, m), 9.00-10.40 (2H, br) 質量分析 (APCI): 598 (M+H)+ (遊離化合物)
【0177】 (31)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸
塩 mp: 240.0-241.0℃ [α]26 D: -11.66゜ (C=0.57, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1641, 1517, 1432, 1282, 1137 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (19H, m), 6.20-8.80 (10H, m), 9.00-10.50 (2H
, br) 質量分析 (APCI): 611 (M+H)+ (遊離化合物) (32)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシ
メチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 196-198℃ [α]27 D: +8.3゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 3365, 2590, 2475, 1645, 1520, 1440, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.73-5.07 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6.88-8.21 (6H, m) 質量分析 (APCI): 610 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸
塩 mp: 240.0-241.0℃ [α]26 D: -11.66゜ (C=0.57, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1641, 1517, 1432, 1282, 1137 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (19H, m), 6.20-8.80 (10H, m), 9.00-10.50 (2H
, br) 質量分析 (APCI): 611 (M+H)+ (遊離化合物) (32)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシ
メチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 196-198℃ [α]27 D: +8.3゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 3365, 2590, 2475, 1645, 1520, 1440, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.73-5.07 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6.88-8.21 (6H, m) 質量分析 (APCI): 610 (M+H)+ (遊離化合物)
【0178】 (33)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリ
ノ)−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +4.2゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2435, 1645, 1520, 1430, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.76-5.17 (19H, m), 6.79-8
.26 (6H, m) 質量分析 (APCI): 618 (M+H)+ (遊離化合物) (34)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモ
ルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 223-228℃ [α]27 D: +5.1゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 3435, 3390, 2600, 2495, 1650, 1520, 1435, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.45 (6H, d, J=6.0Hz), 2.60-5.20 (19H, m), 6.80-8.28 (
6H, m) 質量分析 (APCI): 594 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリ
ノ)−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +4.2゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2435, 1645, 1520, 1430, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.76-5.17 (19H, m), 6.79-8
.26 (6H, m) 質量分析 (APCI): 618 (M+H)+ (遊離化合物) (34)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモ
ルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 223-228℃ [α]27 D: +5.1゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 3435, 3390, 2600, 2495, 1650, 1520, 1435, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.45 (6H, d, J=6.0Hz), 2.60-5.20 (19H, m), 6.80-8.28 (
6H, m) 質量分析 (APCI): 594 (M+H)+ (遊離化合物)
【0179】 (35)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリ
ジノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +9.1゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2380, 1645, 1520, 1430, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-5.14 (21H, m), 6.78-8.26 (6H, m) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+ (遊離化合物) (36)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−
4−イル)メチル)ピペラジン塩酸塩 mp: 230℃ [α]27 D: -1.6゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2520, 2470, 1645, 1525, 1440, 1365, 1275 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.72-5.12 (11H, m), 3.86 (3H, s), 6.74-8.31 (8H, m) 質量分析 (APCI): 547 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリ
ジノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +9.1゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2380, 1645, 1520, 1430, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-5.14 (21H, m), 6.78-8.26 (6H, m) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+ (遊離化合物) (36)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−
4−イル)メチル)ピペラジン塩酸塩 mp: 230℃ [α]27 D: -1.6゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2520, 2470, 1645, 1525, 1440, 1365, 1275 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.72-5.12 (11H, m), 3.86 (3H, s), 6.74-8.31 (8H, m) 質量分析 (APCI): 547 (M+H)+ (遊離化合物)
【0180】 (37)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン
二塩酸塩 mp: 203-208℃ [α]27 D: +5.3゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2560, 1640, 1520, 1430, 1370, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.14 (11H, m), 6.72-9.10 (10H, m) 質量分析 (APCI): 544 (M+H)+ (遊離化合物) (38)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]
ピペラジン二塩酸塩 mp: 215-220℃ [α]27 D: +2.6゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2650, 1645, 1550, 1520, 1430, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.13-5.15 (15H, m), 6.78-8.95 (10H, m) 質量分析 (APCI): 572 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン
二塩酸塩 mp: 203-208℃ [α]27 D: +5.3゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2560, 1640, 1520, 1430, 1370, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.14 (11H, m), 6.72-9.10 (10H, m) 質量分析 (APCI): 544 (M+H)+ (遊離化合物) (38)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]
ピペラジン二塩酸塩 mp: 215-220℃ [α]27 D: +2.6゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2650, 1645, 1550, 1520, 1430, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.13-5.15 (15H, m), 6.78-8.95 (10H, m) 質量分析 (APCI): 572 (M+H)+ (遊離化合物)
【0181】 (39)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 [α]27 D: -2.0゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2620, 1645, 1515, 1430, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.59-5.17 (19H, m), 6.76-8.69 (9H, m) 質量分析 (APCI): 613 (M+H)+ (遊離化合物) (40)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−(シ
ス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 160.0-170.0℃ [α]27 D: +17.16゜ (C=0.44, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1648, 1623, 1587, 1511, 1463, 1280, 1132
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (28H, m), 6.40-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 656 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 [α]27 D: -2.0゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2620, 1645, 1515, 1430, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.59-5.17 (19H, m), 6.76-8.69 (9H, m) 質量分析 (APCI): 613 (M+H)+ (遊離化合物) (40)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−(シ
ス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 160.0-170.0℃ [α]27 D: +17.16゜ (C=0.44, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1648, 1623, 1587, 1511, 1463, 1280, 1132
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (28H, m), 6.40-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 656 (M+H)+ (遊離化合物)
【0182】 (41)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−(5
,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペ
ラジン三塩酸塩 mp: 195-200℃ [α]27 D: +1.76゜ (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1625, 1511, 1465, 1427, 1369, 1280
, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (22H, m), 6.60-8.80 (9H, m) 質量分析 (APCI): 675 (M+H)+ (遊離化合物) (42)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2
−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸
塩 mp: 135-140℃ [α]27 D: +20.3゜ (C=0.15, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1623, 1463, 1423, 1321, 1128, 1045
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (31H, m), 6.60-8.20 (6H, m), 10.60-12.20 (2H
, br) 質量分析 (APCI): 634 (M+H)+ (遊離化合物)
2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−(5
,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペ
ラジン三塩酸塩 mp: 195-200℃ [α]27 D: +1.76゜ (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1625, 1511, 1465, 1427, 1369, 1280
, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (22H, m), 6.60-8.80 (9H, m) 質量分析 (APCI): 675 (M+H)+ (遊離化合物) (42)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2
−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸
塩 mp: 135-140℃ [α]27 D: +20.3゜ (C=0.15, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1623, 1463, 1423, 1321, 1128, 1045
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (31H, m), 6.60-8.20 (6H, m), 10.60-12.20 (2H
, br) 質量分析 (APCI): 634 (M+H)+ (遊離化合物)
【0183】 (43)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2
−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 125-135℃ [α]27 D: +35.0゜ (C=0.18, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1623, 1511, 1463, 1423, 1351, 1274
, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (31H, m), 6.50-8.20 (6H, m), 11.20-11.80 (2H
, br) 質量分析 (APCI): 618 (M+H)+ (遊離化合物) (44)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2
−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル
]ピペラジン三塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]27 D: +7.5゜ (C=0.16, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1623, 1614, 1511, 1463, 1321, 1126 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (25H, m), 6.60-8.80 (9H, m) 質量分析 (APCI): 637 (M+H)+ (遊離化合物)
ル]−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2
−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 125-135℃ [α]27 D: +35.0゜ (C=0.18, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1623, 1511, 1463, 1423, 1351, 1274
, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (31H, m), 6.50-8.20 (6H, m), 11.20-11.80 (2H
, br) 質量分析 (APCI): 618 (M+H)+ (遊離化合物) (44)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2
−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル
]ピペラジン三塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]27 D: +7.5゜ (C=0.16, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1623, 1614, 1511, 1463, 1321, 1126 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (25H, m), 6.60-8.80 (9H, m) 質量分析 (APCI): 637 (M+H)+ (遊離化合物)
【0184】 (45)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 148-160℃ [α]26.5 D: -2.25゜ (C=0.222, MeOH) IR (KBr): 3435, 2661, 2593, 2465, 1645, 1514, 1429, 1363, 1324, 1282, 11
84, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20 (3H, s), 2.64-5.28 (25H, m), 6.62-8.28 (6H, m) 質量分析 (APCI): 606 (M+H)+ (遊離化合物) (46)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 151-156℃ [α]27 D: +2.96゜ (C=0.355, MeOH) IR (KBr): 3435, 2941, 1647, 1510, 1281, 1184, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-2.21 (3H, m), 2.65-5.25 (25H, m), 6.70-8.30 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 606 (M+H)+ (遊離化合物) (47)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4
−[4−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]−2−ブチニル]ピ
ペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1510, 1452, 1446, 1433, 1379, 1277, 1095, 1014
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.40 (37H, m), 6.20-8.20 (6H, m) 質量分析 (ESI): 716.3 (M+H)+ (48)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル]−2−[4−(ト
リフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 110-130℃ [α]24 D: +9.20゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.33-1.41 (6H, m), 2.80-5.30 (19H, m), 7.20-8.17 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 650 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 148-160℃ [α]26.5 D: -2.25゜ (C=0.222, MeOH) IR (KBr): 3435, 2661, 2593, 2465, 1645, 1514, 1429, 1363, 1324, 1282, 11
84, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20 (3H, s), 2.64-5.28 (25H, m), 6.62-8.28 (6H, m) 質量分析 (APCI): 606 (M+H)+ (遊離化合物) (46)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 151-156℃ [α]27 D: +2.96゜ (C=0.355, MeOH) IR (KBr): 3435, 2941, 1647, 1510, 1281, 1184, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-2.21 (3H, m), 2.65-5.25 (25H, m), 6.70-8.30 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 606 (M+H)+ (遊離化合物) (47)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4
−[4−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]−2−ブチニル]ピ
ペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1510, 1452, 1446, 1433, 1379, 1277, 1095, 1014
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.40 (37H, m), 6.20-8.20 (6H, m) 質量分析 (ESI): 716.3 (M+H)+ (48)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル]−2−[4−(ト
リフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 110-130℃ [α]24 D: +9.20゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.33-1.41 (6H, m), 2.80-5.30 (19H, m), 7.20-8.17 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 650 (M+H)+ (遊離化合物)
【0185】 (49)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−[4−(トリ
フルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 148-159℃ [α]27 D: +10.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3437, 1645, 1516, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 6.60-5.30 (19H, m), 7.25-8.19 (
7H, m) 質量分析 (APCI): 626 (M+H)+ (遊離化合物) (50)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エチル]−2−[4−(トリフル
オロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 209-253℃ [α]26 D: +15.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (21H, m), 7.21-8.19 (7H, m) 質量分析 (APCI): 632 (M+H)+ (遊離化合物)
4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−[4−(トリ
フルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 148-159℃ [α]27 D: +10.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3437, 1645, 1516, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 6.60-5.30 (19H, m), 7.25-8.19 (
7H, m) 質量分析 (APCI): 626 (M+H)+ (遊離化合物) (50)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エチル]−2−[4−(トリフル
オロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 209-253℃ [α]26 D: +15.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (21H, m), 7.21-8.19 (7H, m) 質量分析 (APCI): 632 (M+H)+ (遊離化合物)
【0186】 (51)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[4−(ト
リフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン塩酸塩 mp: 200-229℃ [α]24 D: +5.07゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.84-5.20 (14H, m), 7.14-7.72 (7H, m), 7.94-7.96 (1H,
m), 8.21 (1H, s) 質量分析 (APCI): 579 (M+H)+ (遊離化合物) (52)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[(3−ピリジル)メチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル
]ピペラジン二塩酸塩 mp: 198-223℃ [α]27 D: +6.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (11H, m), 7.13-7.91 (7H, m), 8.34 (1H, s), 8
.62 (1H, d, J=7.7Hz), 8.87 (1H, d, J=5.2Hz), 9.05 (1H, s) 質量分析 (APCI): 576 (M+H)+ (遊離化合物)
4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[4−(ト
リフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン塩酸塩 mp: 200-229℃ [α]24 D: +5.07゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.84-5.20 (14H, m), 7.14-7.72 (7H, m), 7.94-7.96 (1H,
m), 8.21 (1H, s) 質量分析 (APCI): 579 (M+H)+ (遊離化合物) (52)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[(3−ピリジル)メチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル
]ピペラジン二塩酸塩 mp: 198-223℃ [α]27 D: +6.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (11H, m), 7.13-7.91 (7H, m), 8.34 (1H, s), 8
.62 (1H, d, J=7.7Hz), 8.87 (1H, d, J=5.2Hz), 9.05 (1H, s) 質量分析 (APCI): 576 (M+H)+ (遊離化合物)
【0187】 (53)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]−2−[4−(トリフルオロメ
チル)ベンジル]ピペラジン mp: 142-143℃ IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (11H, m), 7.19-7.64 (7H, m), 7.80-7.90 (1H,
m), 8.16 (1H, br s), 8.55-8.58 (1H, m), 8.66 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+
4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]−2−[4−(トリフルオロメ
チル)ベンジル]ピペラジン mp: 142-143℃ IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (11H, m), 7.19-7.64 (7H, m), 7.80-7.90 (1H,
m), 8.16 (1H, br s), 8.55-8.58 (1H, m), 8.66 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+
【0188】 (53)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]−2−[4−(トリフルオロメ
チル)ベンジル]ピペラジン mp: 142-143℃ IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (11H, m), 7.19-7.64 (7H, m), 7.80-7.90 (1H,
m), 8.16 (1H, br s), 8.35-8.58 (1H, m), 8.66 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+ (54)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル
)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン三塩酸塩
mp: 174-180℃ [α]27 D: -2.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3438, 1645, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.30 (19H, m), 7.20-8.67 (10H, m) 質量分析 (APCI): 645 (M+H)+ (遊離化合物)
4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]−2−[4−(トリフルオロメ
チル)ベンジル]ピペラジン mp: 142-143℃ IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (11H, m), 7.19-7.64 (7H, m), 7.80-7.90 (1H,
m), 8.16 (1H, br s), 8.35-8.58 (1H, m), 8.66 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+ (54)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル
)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン三塩酸塩
mp: 174-180℃ [α]27 D: -2.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3438, 1645, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.30 (19H, m), 7.20-8.67 (10H, m) 質量分析 (APCI): 645 (M+H)+ (遊離化合物)
【0189】 (55)(2R)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ
]エチル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 126-155℃ [α]26 D: +20.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3460, 1645, 1464 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (25H, m), 3.82 (3H, s), 6.31-7.80 (7H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物) (56)(2R)−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル
]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジオール]−2−[
4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 158-165℃ [α]26 D: +19.93゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3430, 1645, 1516, 1462, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.33 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.90-5.30 (19H, m), 3.83 (
3H, s), 6.30-7.70 (7H, m) 質量分析 (APCI): 612 (M+H)+ (遊離化合物)
]エチル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 126-155℃ [α]26 D: +20.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3460, 1645, 1464 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (25H, m), 3.82 (3H, s), 6.31-7.80 (7H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物) (56)(2R)−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル
]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジオール]−2−[
4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 158-165℃ [α]26 D: +19.93゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3430, 1645, 1516, 1462, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.33 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.90-5.30 (19H, m), 3.83 (
3H, s), 6.30-7.70 (7H, m) 質量分析 (APCI): 612 (M+H)+ (遊離化合物)
【0190】 (57)(2R)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]
−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 139-151℃ [α]27 D: +19.00゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3435, 1645, 1464, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-5.30 (19H, m), 3.82 (3H, s
), 6.30-7.80 (7H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物) (58)(2R)−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エチル]−1
−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4−(ト
リフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 〜230℃ [α]27 D: +19.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1643, 1464, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.30-5.30 (21H, m), 3.80 (3H, s), 6.30-7.80 (7H, m) 質量分析 (APCI): 594 (M+H)+ (遊離化合物)
−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 139-151℃ [α]27 D: +19.00゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3435, 1645, 1464, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-5.30 (19H, m), 3.82 (3H, s
), 6.30-7.80 (7H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物) (58)(2R)−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エチル]−1
−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4−(ト
リフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 〜230℃ [α]27 D: +19.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1643, 1464, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.30-5.30 (21H, m), 3.80 (3H, s), 6.30-7.80 (7H, m) 質量分析 (APCI): 594 (M+H)+ (遊離化合物)
【0191】 (59)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]−2−[4−(トリフル
オロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 3585, 1637 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (11H, m), 3.82 (3H, s), 6.81-7.70 (9H, m), 8
.55 (1H, d, J=3.5Hz), 8.66 (1H, s) 質量分析 (APCI): 562 (M+H)+ (60)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6
−イル)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン三
塩酸塩 mp: 185-191℃ [α]27 D: +4.00゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.90-5.30 (19H, m), 3.83 (3H, s), 6.30-7.80 (8H, m), 8
.11 (1H, d, J=7.7Hz), 8.70 (1H, d, J=4.7Hz) 質量分析 (APCI): 607 (M+H)+ (遊離化合物)
ル]−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル]−2−[4−(トリフル
オロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 3585, 1637 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (11H, m), 3.82 (3H, s), 6.81-7.70 (9H, m), 8
.55 (1H, d, J=3.5Hz), 8.66 (1H, s) 質量分析 (APCI): 562 (M+H)+ (60)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6
−イル)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン三
塩酸塩 mp: 185-191℃ [α]27 D: +4.00゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.90-5.30 (19H, m), 3.83 (3H, s), 6.30-7.80 (8H, m), 8
.11 (1H, d, J=7.7Hz), 8.70 (1H, d, J=4.7Hz) 質量分析 (APCI): 607 (M+H)+ (遊離化合物)
【0192】 (61)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)
モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 90-120℃ [α]27.7 D: +5.18゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1547, 1539, 1516, 1498, 1489, 1477, 14
64, 1454, 1427, 1392, 1387, 1367, 1281, 1182, 1138, 1101 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (25H, m), 6.80-8.40 (7H, m) 質量分析 (APCI): 608 (M+H)+ (遊離化合物) (62)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロベンジル)−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2
−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 120-150℃ [α]27.6 D: -0.69゜ (C=0.29, MeOH) IR (KBr): 2578, 2515, 1645, 1496, 1489, 1431, 1362, 1319, 1281, 1217, 11
82, 1136, 1099, 1066 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-1.50 (6H, m), 2.60-5.30 (19H, m), 6.80-8.40 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 616 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−クロロベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)
モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 90-120℃ [α]27.7 D: +5.18゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1547, 1539, 1516, 1498, 1489, 1477, 14
64, 1454, 1427, 1392, 1387, 1367, 1281, 1182, 1138, 1101 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (25H, m), 6.80-8.40 (7H, m) 質量分析 (APCI): 608 (M+H)+ (遊離化合物) (62)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロベンジル)−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2
−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 120-150℃ [α]27.6 D: -0.69゜ (C=0.29, MeOH) IR (KBr): 2578, 2515, 1645, 1496, 1489, 1431, 1362, 1319, 1281, 1217, 11
82, 1136, 1099, 1066 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-1.50 (6H, m), 2.60-5.30 (19H, m), 6.80-8.40 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 616 (M+H)+ (遊離化合物)
【0193】 (63)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(4−クロロ
ベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 150-175℃ (分解) [α]27.4 D: -2.86゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1693, 1687, 1645, 1514, 1508, 1498, 1489, 1464, 1454, 1429, 13
29, 1281, 1182, 1142, 1099, 1038 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 1.80-5.40 (19H, m), 6.80-8.30 (
7H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) (64)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エ
チル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 250-255℃ [α]28.2 D: -3.52゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1707, 1693, 1678, 1647, 1628, 1547, 1539, 1516, 1498, 1464, 14
54, 1425, 1367, 1279, 1176, 1140, 1101, 1061, 974 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-5.40 (21H, m), 6.80-8.40 (7H, m) 質量分析 (APCI): 598 (M+H)+ (遊離化合物)
4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(4−クロロ
ベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 150-175℃ (分解) [α]27.4 D: -2.86゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1693, 1687, 1645, 1514, 1508, 1498, 1489, 1464, 1454, 1429, 13
29, 1281, 1182, 1142, 1099, 1038 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 1.80-5.40 (19H, m), 6.80-8.30 (
7H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) (64)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エ
チル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 250-255℃ [α]28.2 D: -3.52゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1707, 1693, 1678, 1647, 1628, 1547, 1539, 1516, 1498, 1464, 14
54, 1425, 1367, 1279, 1176, 1140, 1101, 1061, 974 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-5.40 (21H, m), 6.80-8.40 (7H, m) 質量分析 (APCI): 598 (M+H)+ (遊離化合物)
【0194】 (65)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1
,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 172-203℃ (分解) [α]27.4 D: -16.12゜ (C=0.245, MeOH) IR (KBr): 1674, 1645, 1630, 1558, 1550, 1539, 1516, 1498, 1489, 1464, 14
27, 1392, 1387, 1367, 1281, 1182, 1136, 1101, 1043 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-5.60 (19H, m), 6.80-8.80 (10H, m) 質量分析 (APCI): 611 (M+H)+ (遊離化合物) (66)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−[(2S)−2−
(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 70-90℃ [α]28.2 D: +13.00゜ (C=0.227, MeOH) IR (KBr): 1643, 1606, 1514, 1508, 1496, 1423, 1387, 1350, 1315, 1271, 12
42, 1174, 1130, 1097, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.40 (28H, m), 6.30-7.60 (7H, m) 質量分析 (APCI): 570 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1
,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 172-203℃ (分解) [α]27.4 D: -16.12゜ (C=0.245, MeOH) IR (KBr): 1674, 1645, 1630, 1558, 1550, 1539, 1516, 1498, 1489, 1464, 14
27, 1392, 1387, 1367, 1281, 1182, 1136, 1101, 1043 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-5.60 (19H, m), 6.80-8.80 (10H, m) 質量分析 (APCI): 611 (M+H)+ (遊離化合物) (66)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−[(2S)−2−
(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 70-90℃ [α]28.2 D: +13.00゜ (C=0.227, MeOH) IR (KBr): 1643, 1606, 1514, 1508, 1496, 1423, 1387, 1350, 1315, 1271, 12
42, 1174, 1130, 1097, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.40 (28H, m), 6.30-7.60 (7H, m) 質量分析 (APCI): 570 (M+H)+ (遊離化合物)
【0195】 (67)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[4−(3,3−ジメチ
ルモルホリノ)−2−ブチニル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 110-140℃ [α]28.2 D: +8.96゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1539, 1535, 1516, 1498, 1464, 1423, 1348, 1317, 12
71, 1242, 1173, 1126, 1097, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-1.60 (6H, m), 2.60-5.40 (22H, m), 6.40-7.60 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 578 (M+H)+ (遊離化合物) (68)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 90-120℃ [α]27.9 D: +10.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1606, 1516, 1498, 1464, 1423, 1387, 1381, 1377, 13
50, 1317, 1271, 1242, 1209, 1174, 1130, 1095, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.40-5.40 (22H, m), 6.30-7.60 (
7H, m) 質量分析 (APCI): 554 (M+H)+ (遊離化合物)
ルモルホリノ)−2−ブチニル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 110-140℃ [α]28.2 D: +8.96゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1539, 1535, 1516, 1498, 1464, 1423, 1348, 1317, 12
71, 1242, 1173, 1126, 1097, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-1.60 (6H, m), 2.60-5.40 (22H, m), 6.40-7.60 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 578 (M+H)+ (遊離化合物) (68)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 90-120℃ [α]27.9 D: +10.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1606, 1516, 1498, 1464, 1423, 1387, 1381, 1377, 13
50, 1317, 1271, 1242, 1209, 1174, 1130, 1095, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.40-5.40 (22H, m), 6.30-7.60 (
7H, m) 質量分析 (APCI): 554 (M+H)+ (遊離化合物)
【0196】 (69)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(4,4−ジフル
オロピペリジノ)エチル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 220-250℃ [α]28.3 D: +13.18゜ (C=0.425, MeOH) IR (KBr): 1641, 1635, 1604, 1539, 1516, 1498, 1464, 1417, 1344, 1292, 12
69, 1242, 1174, 1138, 1097, 1047 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (24H, m), 6.30-7.60 (7H, m) 質量分析 (APCI): 560 (M+H)+ (遊離化合物) (70)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 140-170℃ [α]28.7 D: -6.11゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 1645, 1635, 1630, 1516, 1498, 1464, 1417, 1350, 1315, 1271, 12
40, 1207, 1174, 1128, 1097, 1053 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.40-5.40 (22H, m), 6.30-8.90 (10H, m) 質量分析 (APCI): 573 (M+H)+ (遊離化合物)
オロピペリジノ)エチル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 220-250℃ [α]28.3 D: +13.18゜ (C=0.425, MeOH) IR (KBr): 1641, 1635, 1604, 1539, 1516, 1498, 1464, 1417, 1344, 1292, 12
69, 1242, 1174, 1138, 1097, 1047 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (24H, m), 6.30-7.60 (7H, m) 質量分析 (APCI): 560 (M+H)+ (遊離化合物) (70)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 140-170℃ [α]28.7 D: -6.11゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 1645, 1635, 1630, 1516, 1498, 1464, 1417, 1350, 1315, 1271, 12
40, 1207, 1174, 1128, 1097, 1053 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.40-5.40 (22H, m), 6.30-8.90 (10H, m) 質量分析 (APCI): 573 (M+H)+ (遊離化合物)
【0197】 (71)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル]−2−(4−フル
オロベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 76.5-130.6℃ [α]26.3 D: +7.53゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1430, 1282, 1182, 1133 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32, 1.39 (6H, 2 br s), 2.50-4.58 (19H, m), 6.99-8.20
(7H, m) 質量分析 : 600 (M+H)+ (遊離化合物) (72)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(4−フルオ
ロベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 89.0-110.2℃ [α]28 D: +7.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1282, 1182, 1137 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.13 (6H, d, J=6.05Hz), 2.73-4.55 (19H, m), 7.00-8.17
(7H, m) 質量分析 : 576 (M+H)+ (遊離化合物)
4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル]−2−(4−フル
オロベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 76.5-130.6℃ [α]26.3 D: +7.53゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1430, 1282, 1182, 1133 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32, 1.39 (6H, 2 br s), 2.50-4.58 (19H, m), 6.99-8.20
(7H, m) 質量分析 : 600 (M+H)+ (遊離化合物) (72)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(4−フルオ
ロベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 89.0-110.2℃ [α]28 D: +7.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1282, 1182, 1137 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.13 (6H, d, J=6.05Hz), 2.73-4.55 (19H, m), 7.00-8.17
(7H, m) 質量分析 : 576 (M+H)+ (遊離化合物)
【0198】 (73)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エチル]−2−(4−フルオロベ
ンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 264.0-270.6℃ [α]26.6 D: +5.07゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1427, 1278, 1187, 1141 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.30-5.00 (21H, m), 6.99-8.17 (7H, m) 質量分析 : 582 (M+H)+ (遊離化合物) (74)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル
]ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 2.42-4.96 (11H, m), 6.95-8.66 (11H, m) 質量分析: 550 (M+H)+
4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エチル]−2−(4−フルオロベ
ンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 264.0-270.6℃ [α]26.6 D: +5.07゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1427, 1278, 1187, 1141 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.30-5.00 (21H, m), 6.99-8.17 (7H, m) 質量分析 : 582 (M+H)+ (遊離化合物) (74)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニル
]ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 2.42-4.96 (11H, m), 6.95-8.66 (11H, m) 質量分析: 550 (M+H)+
【0199】 (75)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロベンジル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−
1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 155.5-170.1℃ [α]28 D: -81.20゜ (C=0.50, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1427, 1282, 1184, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-4.85 (19H, m), 7.03-8.69 (11H, m) 質量分析 : 595 (M+H)+ (遊離化合物) (76)(2R)−2−(4−フルオロベンジル)−4−[2−[(2S)−2
−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メトキシ−5−(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 109.5-119.2℃ [α]26.8 D: +24.73゜ (C=0.46, MeOH) IR (KBr): 1643, 1513, 1463, 1423, 1172, 1130, 1101 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.73-4.10 (24H, m), 3.26 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.45-7
.41 (7H, m) 質量分析 : 554 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−フルオロベンジル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−
1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 155.5-170.1℃ [α]28 D: -81.20゜ (C=0.50, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1427, 1282, 1184, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-4.85 (19H, m), 7.03-8.69 (11H, m) 質量分析 : 595 (M+H)+ (遊離化合物) (76)(2R)−2−(4−フルオロベンジル)−4−[2−[(2S)−2
−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メトキシ−5−(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 109.5-119.2℃ [α]26.8 D: +24.73゜ (C=0.46, MeOH) IR (KBr): 1643, 1513, 1463, 1423, 1172, 1130, 1101 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.73-4.10 (24H, m), 3.26 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.45-7
.41 (7H, m) 質量分析 : 554 (M+H)+ (遊離化合物)
【0200】 (77)(2R)−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル
]−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 137.5-140.7℃ [α]27.0 D: +15.18゜ (C=0.48, MeOH) IR (KBr): 1643, 1465, 1423, 1348, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 および 1.37 (6H, s), 1.37 (6H, s x2), 3.10-5.00 (
19H, m), 3.83 (3H, s), 6.99-12.0 (8H, m) 質量分析 : 562 (M+H)+ (遊離化合物) (78)(2R)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]
−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 70.3-85.2℃ [α]27.2 D: +19.03゜ (C=0.49, MeOH) IR (KBr): 1645, 1513, 1463, 1423, 1174, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.03 および 1.14 (6H, d, J=6.1Hz), 2.89-5.10 (19H, m),
3.83 (3H, s), 6.46-7.40 (7H, m) 質量分析 : 538 (M+H)+ (遊離化合物)
]−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 137.5-140.7℃ [α]27.0 D: +15.18゜ (C=0.48, MeOH) IR (KBr): 1643, 1465, 1423, 1348, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 および 1.37 (6H, s), 1.37 (6H, s x2), 3.10-5.00 (
19H, m), 3.83 (3H, s), 6.99-12.0 (8H, m) 質量分析 : 562 (M+H)+ (遊離化合物) (78)(2R)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]
−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 70.3-85.2℃ [α]27.2 D: +19.03゜ (C=0.49, MeOH) IR (KBr): 1645, 1513, 1463, 1423, 1174, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.03 および 1.14 (6H, d, J=6.1Hz), 2.89-5.10 (19H, m),
3.83 (3H, s), 6.46-7.40 (7H, m) 質量分析 : 538 (M+H)+ (遊離化合物)
【0201】 (79)(2R)−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エチル]−2
−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル
)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 258.4-261.4℃ [α]27.3 D: +20.40゜ (C=0.43, MeOH) IR (KBr): 1637, 1604, 1417, 1346, 1240, 1047, 970 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.73-5.09 (21H, m), 3.82 (3H, s), 6.45-7.38 (7H, m) 質量分析 : 544 (M+H)+ (遊離化合物) (80)(2R)−4−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロ
ピニル]ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 2.38-5.06 (11H, m), 3.82 (3H, s), 6.41-8.66 (11H, m) 質量分析 : 512 (M+H)+
−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル
)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 258.4-261.4℃ [α]27.3 D: +20.40゜ (C=0.43, MeOH) IR (KBr): 1637, 1604, 1417, 1346, 1240, 1047, 970 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.73-5.09 (21H, m), 3.82 (3H, s), 6.45-7.38 (7H, m) 質量分析 : 544 (M+H)+ (遊離化合物) (80)(2R)−4−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロ
ピニル]ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 2.38-5.06 (11H, m), 3.82 (3H, s), 6.41-8.66 (11H, m) 質量分析 : 512 (M+H)+
【0202】 (81)(2R)−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 148.7-152.3℃ [α]27.1 D: -0.737゜ (C=0.48, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1514, 1464, 1421, 1350, 1173, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.65-5.10 (19, m), 3.83 (3H, s), 6.50-8.69 (10H, m) 質量分析 : 557 (M+H)+ (遊離化合物) (82)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(2−ナフチ
ルメチル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 168-195℃ [α]26.4 D: -27.26゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 3410, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, d, J=6.0Hz), 2.6-5.3 (19H, m), 7.0-8.2 (10H,
m) 質量分析 (APCI): 608 (M+H)+ (遊離化合物)
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 148.7-152.3℃ [α]27.1 D: -0.737゜ (C=0.48, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1514, 1464, 1421, 1350, 1173, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.65-5.10 (19, m), 3.83 (3H, s), 6.50-8.69 (10H, m) 質量分析 : 557 (M+H)+ (遊離化合物) (82)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(2−ナフチ
ルメチル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 168-195℃ [α]26.4 D: -27.26゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 3410, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, d, J=6.0Hz), 2.6-5.3 (19H, m), 7.0-8.2 (10H,
m) 質量分析 (APCI): 608 (M+H)+ (遊離化合物)
【0203】 (83)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エチル]−2−(2−ナフチルメ
チル)ピペラジン二塩酸塩 mp: >250℃ [α]27.3 D: -33.11゜ (C=0.37, MeOH) IR (KBr): 3740, 2400, 1650 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.9-5.4 (21H, m), 7.0-8.2 (10H, m) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (遊離化合物) (84)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(2−ナフチルメチル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1
,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 189-194℃ [α]28.1 D: -34.93゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.9-5.4 (19H, m), 6.9-8.2 (12H, m), 8.66 (1H, d, J=4.4
Hz) 質量分析 (APCI): 627 (M+H)+ (遊離化合物)
4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エチル]−2−(2−ナフチルメ
チル)ピペラジン二塩酸塩 mp: >250℃ [α]27.3 D: -33.11゜ (C=0.37, MeOH) IR (KBr): 3740, 2400, 1650 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.9-5.4 (21H, m), 7.0-8.2 (10H, m) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (遊離化合物) (84)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(2−ナフチルメチル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1
,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 189-194℃ [α]28.1 D: -34.93゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.9-5.4 (19H, m), 6.9-8.2 (12H, m), 8.66 (1H, d, J=4.4
Hz) 質量分析 (APCI): 627 (M+H)+ (遊離化合物)
【0204】 (85)(2R)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ
]エチル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(2−ナフチルメチル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 134-140℃ [α]28.5 D: +0.78゜ (C=0.35, MeOH) IR (KBr): 3750, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.4 (28H, m), 6.3-8.0 (10H, m) 質量分析 (APCI): 586 (M+H)+ (遊離化合物) (86)(2R)−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル
]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(2
−ナフチルメチル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 190-199℃ [α]28.7 D: -2.16゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3750, 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 (3H, s), 1.37 (3H, s), 3.0-5.4 (22H, m), 6.3-8.0
(1H, m) 質量分析 (APCI): 594 (M+H)+ (遊離化合物)
]エチル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(2−ナフチルメチル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 134-140℃ [α]28.5 D: +0.78゜ (C=0.35, MeOH) IR (KBr): 3750, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.4 (28H, m), 6.3-8.0 (10H, m) 質量分析 (APCI): 586 (M+H)+ (遊離化合物) (86)(2R)−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル
]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(2
−ナフチルメチル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 190-199℃ [α]28.7 D: -2.16゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3750, 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 (3H, s), 1.37 (3H, s), 3.0-5.4 (22H, m), 6.3-8.0
(1H, m) 質量分析 (APCI): 594 (M+H)+ (遊離化合物)
【0205】 (87)(2R)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]
−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(2−
ナフチルメチル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 188-193℃ [α]28.5 D: -7.70゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, d, J=6.0Hz), 2.6-5.4 (22H, m), 6.3-8.0 (1H,
m) 質量分析 (APCI): 570 (M+H)+ (遊離化合物) (88)(2R)−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エチル]−1
−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(2−ナフ
チルメチル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 243-260℃ [α]28.7 D: -10.36゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.2-5.4 (24H, m), 6.3-8.0 (10H, m) 質量分析 (APCI): 576 (M+H)+ (遊離化合物)
−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(2−
ナフチルメチル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 188-193℃ [α]28.5 D: -7.70゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, d, J=6.0Hz), 2.6-5.4 (22H, m), 6.3-8.0 (1H,
m) 質量分析 (APCI): 570 (M+H)+ (遊離化合物) (88)(2R)−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エチル]−1
−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(2−ナフ
チルメチル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 243-260℃ [α]28.7 D: -10.36゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.2-5.4 (24H, m), 6.3-8.0 (10H, m) 質量分析 (APCI): 576 (M+H)+ (遊離化合物)
【0206】 (89)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(2−ナフチルメチル)−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピ
ニル]ピペラジン [α]28.7 D: -5.37゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3740, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.1-5.2 (14H, m), 6.5-8.0 (12H, m), 8.57 (1H, m), 8.64
(1H, s) 質量分析 (APCI): 544 (M+H)+ (90)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(2−ナフチルメチル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 173-183℃ [α]27.9 D: -20.91゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.4 (22H, m), 6.4-8.0 (11H, m), 8.03 (1H, d, J=8.5
Hz), 8.67 (1H, d, J=4.9Hz) 質量分析 (APCI): 589 (M+H)+ (遊離化合物)
ル]−2−(2−ナフチルメチル)−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピ
ニル]ピペラジン [α]28.7 D: -5.37゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3740, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.1-5.2 (14H, m), 6.5-8.0 (12H, m), 8.57 (1H, m), 8.64
(1H, s) 質量分析 (APCI): 544 (M+H)+ (90)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(2−ナフチルメチル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 173-183℃ [α]27.9 D: -20.91゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.4 (22H, m), 6.4-8.0 (11H, m), 8.03 (1H, d, J=8.5
Hz), 8.67 (1H, d, J=4.9Hz) 質量分析 (APCI): 589 (M+H)+ (遊離化合物)
【0207】 (91)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)]−2−[(1
H−インドール−3−イル)メチル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]27 D: -25.25゜ (C=0.2, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1519, 1434, 1371, 1272, 1236 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (25H, m), 6.60-8.70 (11H, m), 11.17 (1H, s)
質量分析 (APCI): 616 (M+H)+ (遊離化合物) (92)(2R)−2−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−1−[3
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2R)
−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 200-210℃ [α]25.6 D: +34.4゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1637, 1607, 1461, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.81-5.20 (28H, m), 6.60-9.20 (8H, m), 10.98 (1H, s),
11.60-12.20 (2H, m) 質量分析 (APCI): 575 (M+H)+ (遊離化合物)
H−インドール−3−イル)メチル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]27 D: -25.25゜ (C=0.2, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1519, 1434, 1371, 1272, 1236 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (25H, m), 6.60-8.70 (11H, m), 11.17 (1H, s)
質量分析 (APCI): 616 (M+H)+ (遊離化合物) (92)(2R)−2−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−1−[3
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2R)
−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 200-210℃ [α]25.6 D: +34.4゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1637, 1607, 1461, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.81-5.20 (28H, m), 6.60-9.20 (8H, m), 10.98 (1H, s),
11.60-12.20 (2H, m) 質量分析 (APCI): 575 (M+H)+ (遊離化合物)
【0208】 (93)(2R)−2−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−1−[3
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[4−(3,3−
ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]25.6 D: +23.6゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1644, 1608, 1457, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32-1.37 (6H, m), 3.20-5.20 (22H, m), 6.60-8.00 (8H,
m), 10.96 (1H, s), 12.00-12.40 (2H, m) 質量分析 (APCI): 583 (M+H)+ (遊離化合物) (94)(2R)−2−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−4−[2
−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 188-200℃ [α]26 D: +28.4゜ (C=0.19, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.20 (28H, m), 6.60-8.20 (8H, m), 10.96 (1H, s),
11.40-11.80 (2H, br) 質量分析 (APCI): 559 (M+H)+ (遊離化合物)
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[4−(3,3−
ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]25.6 D: +23.6゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1644, 1608, 1457, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32-1.37 (6H, m), 3.20-5.20 (22H, m), 6.60-8.00 (8H,
m), 10.96 (1H, s), 12.00-12.40 (2H, m) 質量分析 (APCI): 583 (M+H)+ (遊離化合物) (94)(2R)−2−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−4−[2
−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 188-200℃ [α]26 D: +28.4゜ (C=0.19, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.20 (28H, m), 6.60-8.20 (8H, m), 10.96 (1H, s),
11.40-11.80 (2H, br) 質量分析 (APCI): 559 (M+H)+ (遊離化合物)
【0209】 (95)(2R)−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジノ)エチル]−2
−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−1−[3−メトキシ−5−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 130-140℃ [α]25.6 D: +22.9゜ (C=0.22, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1635, 1608, 1461, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (24H, m), 6.60-8.80 (8H, m), 10.97 (1H, s),
11.20-12.20 (2H, m) 質量分析 (APCI): 565 (M+H)+ (遊離化合物) (96)(2R)−2−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−1−[3
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[(1−メチル−
1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 210-220℃ [α]25.6 D: +18.58゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1639, 1609, 1459, 1419, 1321 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.20 (17H, m), 6.50-8.80 (8H, m), 7.63 (1H, s), 7
.94 (1H, s), 10.88-10.93 (1H, m), 11.59 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 512 (M+H)+ (遊離化合物)
−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−1−[3−メトキシ−5−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 130-140℃ [α]25.6 D: +22.9゜ (C=0.22, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1635, 1608, 1461, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (24H, m), 6.60-8.80 (8H, m), 10.97 (1H, s),
11.20-12.20 (2H, m) 質量分析 (APCI): 565 (M+H)+ (遊離化合物) (96)(2R)−2−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−1−[3
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[(1−メチル−
1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 210-220℃ [α]25.6 D: +18.58゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1639, 1609, 1459, 1419, 1321 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.20 (17H, m), 6.50-8.80 (8H, m), 7.63 (1H, s), 7
.94 (1H, s), 10.88-10.93 (1H, m), 11.59 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 512 (M+H)+ (遊離化合物)
【0210】 (97)(2R)−2−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−1−[3
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(3−ピリジルメ
チル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]25.6 D: +22.0゜ (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1637, 1606, 1463, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.50 (14H, m), 6.50-8.00 (8H, m), 7.74-7.92 (1H,
m), 8.67 (1H, d, J=8.0Hz), 8.86 (1H, d, J=4.4Hz), 9.07 (1H, s), 10.87 (1
H, br s), 12.00-12.40 (2H, m) 質量分析 (APCI): 509 (M+H)+ (遊離化合物) (98)(2R)−2−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−1−[3
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[3−(3−ピリ
ジル)プロピル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 135-145℃ [α]26.3 D: +21.2゜ (C=0.29, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1635, 1607, 1463, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (18H, m), 6.60-8.80 (11H, m), 11.80-12.00 (2
H, m) 質量分析 (APCI): 537 (M+H)+ (遊離化合物)
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(3−ピリジルメ
チル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]25.6 D: +22.0゜ (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1637, 1606, 1463, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.50 (14H, m), 6.50-8.00 (8H, m), 7.74-7.92 (1H,
m), 8.67 (1H, d, J=8.0Hz), 8.86 (1H, d, J=4.4Hz), 9.07 (1H, s), 10.87 (1
H, br s), 12.00-12.40 (2H, m) 質量分析 (APCI): 509 (M+H)+ (遊離化合物) (98)(2R)−2−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−1−[3
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[3−(3−ピリ
ジル)プロピル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 135-145℃ [α]26.3 D: +21.2゜ (C=0.29, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1635, 1607, 1463, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (18H, m), 6.60-8.80 (11H, m), 11.80-12.00 (2
H, m) 質量分析 (APCI): 537 (M+H)+ (遊離化合物)
【0211】 (99)(2R)−2−[(1H−インドール−3−イル)メチル]−1−[3
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン
三塩酸塩 mp: 180-190℃ [α]27 D: -8.3゜ (C=0.15, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 1700-2300, 1637, 1631, 1461, 1348, 1238, 1172 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 3.20-5.20 (22H, m), 6.60-8.20 (11H, m), 10.98 (1H, s)
質量分析 (APCI): 578 (M+H)+ (遊離化合物) (100)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリ
ジノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 250-255℃ IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1646, 1427, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.35-5.20 (21H, m), 6.05-8.20 (7H, m), 8
.90-9.50 (2H, m) 質量分析 (APCI): 594 (M+H)+ (遊離化合物)
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン
三塩酸塩 mp: 180-190℃ [α]27 D: -8.3゜ (C=0.15, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 1700-2300, 1637, 1631, 1461, 1348, 1238, 1172 cm-1
NMR (DMSO-d6,δ): 3.20-5.20 (22H, m), 6.60-8.20 (11H, m), 10.98 (1H, s)
質量分析 (APCI): 578 (M+H)+ (遊離化合物) (100)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリ
ジノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 250-255℃ IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1646, 1427, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.35-5.20 (21H, m), 6.05-8.20 (7H, m), 8
.90-9.50 (2H, m) 質量分析 (APCI): 594 (M+H)+ (遊離化合物)
【0212】 (101)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−
4−[2−[(2R)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジ
ン IR (ニート): 1643, 1508, 1435, 1381, 1354, 1331, 1279, 1130, 1101, 1012
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.90-5.60 (37H, m), 6.20-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 692 (M+H)+ (102)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−4−[2−[(3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ]エチル]−2−
[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジ
ン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1435, 1379, 1356, 1329, 1279, 1132, 1099,
1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.01 (6H, d, J=6.4Hz), 1.90-5.50 (31H, m), 6.20-8.20 (6H
, m) 質量分析 (APCI): 676 (M+H)+
−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−
4−[2−[(2R)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジ
ン IR (ニート): 1643, 1508, 1435, 1381, 1354, 1331, 1279, 1130, 1101, 1012
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.90-5.60 (37H, m), 6.20-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 692 (M+H)+ (102)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−4−[2−[(3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ]エチル]−2−
[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジ
ン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1435, 1379, 1356, 1329, 1279, 1132, 1099,
1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.01 (6H, d, J=6.4Hz), 1.90-5.50 (31H, m), 6.20-8.20 (6H
, m) 質量分析 (APCI): 676 (M+H)+
【0213】 (103)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−4−[2−(シス−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−[3−[(
2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1452, 1435, 1406, 1379, 1356, 1325, 1277,
1099, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.51-5.70 (37H, m), 6.10-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 676 (M+H)+ (104)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−
4−[3−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]プロピル]ピペラ
ジン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1437, 1406, 1379, 1354, 1331, 1279, 1097,
1014 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.60-5.40 (39H, m), 6.30-7.90 (6H, m) 質量分析 (APCI): 706.3 (M+H)+, 728.3 (M+Na)+
−4−[2−(シス−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−[3−[(
2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1452, 1435, 1406, 1379, 1356, 1325, 1277,
1099, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.51-5.70 (37H, m), 6.10-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 676 (M+H)+ (104)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−
4−[3−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]プロピル]ピペラ
ジン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1437, 1406, 1379, 1354, 1331, 1279, 1097,
1014 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.60-5.40 (39H, m), 6.30-7.90 (6H, m) 質量分析 (APCI): 706.3 (M+H)+, 728.3 (M+Na)+
【0214】 (105)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−
4−[(E)−4−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]−2−ブ
テニル]ピペラジン IR (ニート): 1643, 1510, 1454, 1435, 1406, 1379, 1352, 1331, 1281, 1134,
1101, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.40 (37H, m), 6.30-7.90 (8H, m) 質量分析 (ESI): 718.3 (M+H)+, 740.3 (M+Na)+ (106)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−
4−[2−[4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5
−イル]エチル]ピペラジン IR (ニート): 1678, 1645, 1628, 1618, 1510, 1477, 1462, 1454, 1435, 1427,
1385, 1381, 1275 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.40 (31H, m), 6.20-8.20 (8H, m) 質量分析 (APCI): 700 (M+H)+
−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−
4−[(E)−4−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]−2−ブ
テニル]ピペラジン IR (ニート): 1643, 1510, 1454, 1435, 1406, 1379, 1352, 1331, 1281, 1134,
1101, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.40 (37H, m), 6.30-7.90 (8H, m) 質量分析 (ESI): 718.3 (M+H)+, 740.3 (M+Na)+ (106)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−
4−[2−[4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5
−イル]エチル]ピペラジン IR (ニート): 1678, 1645, 1628, 1618, 1510, 1477, 1462, 1454, 1435, 1427,
1385, 1381, 1275 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.40 (31H, m), 6.20-8.20 (8H, m) 質量分析 (APCI): 700 (M+H)+
【0215】 (107)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−
4−[(キノリン−6−イル)メチル]ピペラジン IR (ニート): 1693, 1678, 1645, 1630, 1618, 1547, 1539, 1514, 1464, 1454,
1427, 1392, 1387, 1381, 1277 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.50 (23H, m), 6.20-9.00 (12H, m) 質量分析 (APCI): 676 (M+H)+ (108)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−
4−[(3−ブロモ−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピペ
ラジン NMR (CDCl3,δ): 2.19 (3H, s), 2.40-5.40 (15H, m), 3.38 (3H, s), 3.78 (2H
, s), 6.30-8.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 695 (M+H)+, 621, 609
−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−
4−[(キノリン−6−イル)メチル]ピペラジン IR (ニート): 1693, 1678, 1645, 1630, 1618, 1547, 1539, 1514, 1464, 1454,
1427, 1392, 1387, 1381, 1277 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.50 (23H, m), 6.20-9.00 (12H, m) 質量分析 (APCI): 676 (M+H)+ (108)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−
4−[(3−ブロモ−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピペ
ラジン NMR (CDCl3,δ): 2.19 (3H, s), 2.40-5.40 (15H, m), 3.38 (3H, s), 3.78 (2H
, s), 6.30-8.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 695 (M+H)+, 621, 609
【0216】実施例10 下記の化合物を実施例1と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[4−フルオロベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)
モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 129-133℃ [α]28.0 D: +6.96゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1645, 1516, 1281, 1182, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.20 (25H, m), 7.00-8.22 (7H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(2−ナフチルメチル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モ
ルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 145-148℃ [α]28.9 D: -16.6゜ (C=0.49, MeOH) IR (KBr): 1645, 1429, 1281, 1182, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.40 (25H, m), 7.05-8.20 (10H, m) 質量分析 (APCI): 624 (M+H)+ (遊離化合物)
−[4−フルオロベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)
モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 129-133℃ [α]28.0 D: +6.96゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1645, 1516, 1281, 1182, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.20 (25H, m), 7.00-8.22 (7H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(2−ナフチルメチル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モ
ルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 145-148℃ [α]28.9 D: -16.6゜ (C=0.49, MeOH) IR (KBr): 1645, 1429, 1281, 1182, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.40 (25H, m), 7.05-8.20 (10H, m) 質量分析 (APCI): 624 (M+H)+ (遊離化合物)
【0217】 (3)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[
(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[4−[(
2S,5S)−2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ]−2−ブチニル]
ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.20 (3H, d, J=6.3Hz), 2.19 (3H, br s), 1.92-2.12 (2H, m
), 2.60-5.40 (25H, m), 3.36 (6H, s), 6.67-7.81 (6H, m) 質量分析 (ESI+): 730.3 (M+H)+, 752 (M+Na)+ (4)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[
(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[2−[(
1R,4S)−3,3−ジメチル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1
]ヘプタン−5−イル]エチル]ピペラジン IR (ニート): 1643, 1437 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.10-1.12 (3H, m), 1.31 (3H, s), 1.60-1.75 (1H, m), 1.92 (1H, d, J=10.0Hz), 2.20-(3H, s), 2.28 (1H, d, J=10.0Hz), 2.20-4.60 (19H
, m), 3.36 (3H, s), 4.43 (1H, br s), 5.00-5.40 (2H, m), 6.30-7.79 (6H, m
) 質量分析 (APCI): 688 (M+H)+
(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[4−[(
2S,5S)−2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ]−2−ブチニル]
ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.20 (3H, d, J=6.3Hz), 2.19 (3H, br s), 1.92-2.12 (2H, m
), 2.60-5.40 (25H, m), 3.36 (6H, s), 6.67-7.81 (6H, m) 質量分析 (ESI+): 730.3 (M+H)+, 752 (M+Na)+ (4)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[
(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[2−[(
1R,4S)−3,3−ジメチル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1
]ヘプタン−5−イル]エチル]ピペラジン IR (ニート): 1643, 1437 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.10-1.12 (3H, m), 1.31 (3H, s), 1.60-1.75 (1H, m), 1.92 (1H, d, J=10.0Hz), 2.20-(3H, s), 2.28 (1H, d, J=10.0Hz), 2.20-4.60 (19H
, m), 3.36 (3H, s), 4.43 (1H, br s), 5.00-5.40 (2H, m), 6.30-7.79 (6H, m
) 質量分析 (APCI): 688 (M+H)+
【0218】実施例11 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.3g)を(2R)−1−[3,5
−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[(2−メトキシエト
キシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン(0.5g)と1−メチル
−1H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒド(0.12g)のジクロロメタ
ン(10ml)中の混合物に少しずつ加え、全体を室温で1時間攪拌した。混合
物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を真空留去
して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−
[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン(0.54
g)を油状物として得た。 IR (ニート): 1641, 1579, 1508, 1435, 1381, 1352, 1329, 1277, 1097, 1088,
1014 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.75-5.40 (26H, m), 6.25-7.95 (8H, m) 質量分析 (APCI): 629 (M+H)+
−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−[(2−メトキシエト
キシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]ピペラジン(0.5g)と1−メチル
−1H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒド(0.12g)のジクロロメタ
ン(10ml)中の混合物に少しずつ加え、全体を室温で1時間攪拌した。混合
物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を真空留去
して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−
[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン(0.54
g)を油状物として得た。 IR (ニート): 1641, 1579, 1508, 1435, 1381, 1352, 1329, 1277, 1097, 1088,
1014 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.75-5.40 (26H, m), 6.25-7.95 (8H, m) 質量分析 (APCI): 629 (M+H)+
【0219】実施例12 下記の化合物を実施例11と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−
(3−ピリジルメチル)ピペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1431, 1379, 1356, 1352, 1331, 1279, 1097
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.60 (23H, m), 6.20-8.80 (10H, m) 質量分析 (APCI): 626 (M+H)+ (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[(1−メチル−1H−ピラ
ゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 159-163℃ [α]28 D: -5.25゜ (C=2.0, MeOH) IR (KBr): 3398, 1647, 1427, 1281, 1178, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.10 (11H, m), 3.85 (3H, s), 6.26-7.21 (3H, m), 7
.51-8.23 (5H, m), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 561 (M+H)+ (遊離化合物)
−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−
(3−ピリジルメチル)ピペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1431, 1379, 1356, 1352, 1331, 1279, 1097
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.60 (23H, m), 6.20-8.80 (10H, m) 質量分析 (APCI): 626 (M+H)+ (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[(1−メチル−1H−ピラ
ゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 159-163℃ [α]28 D: -5.25゜ (C=2.0, MeOH) IR (KBr): 3398, 1647, 1427, 1281, 1178, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.10 (11H, m), 3.85 (3H, s), 6.26-7.21 (3H, m), 7
.51-8.23 (5H, m), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 561 (M+H)+ (遊離化合物)
【0220】 (3)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペ
ラジン二塩酸塩 mp: 187-192℃ [α]27.3 D: -8.11゜ (C=0.185, MeOH) IR (KBr): 3435, 1645, 1429, 1281, 1182, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-6.10 (11H, m), 6.29-7.20 (3H, m), 7.47-8.24 (4H,
m), 8.61-9.03 (3H, m), 10.13 (1H, br) 質量分析 (APCI): 558 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)プロ
ピル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 65-70℃ [α]27.9 D: -7.68゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1647, 1427, 1279, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-5.10 (15H, m), 6.30-7.29 (3H, m), 7.48 (1H, s), 7
.84 (1H, s), 7.95-8.89 (5H, m), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 586 (M+H)+ (遊離化合物)
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペ
ラジン二塩酸塩 mp: 187-192℃ [α]27.3 D: -8.11゜ (C=0.185, MeOH) IR (KBr): 3435, 1645, 1429, 1281, 1182, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-6.10 (11H, m), 6.29-7.20 (3H, m), 7.47-8.24 (4H,
m), 8.61-9.03 (3H, m), 10.13 (1H, br) 質量分析 (APCI): 558 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)プロ
ピル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 65-70℃ [α]27.9 D: -7.68゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1647, 1427, 1279, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-5.10 (15H, m), 6.30-7.29 (3H, m), 7.48 (1H, s), 7
.84 (1H, s), 7.95-8.89 (5H, m), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 586 (M+H)+ (遊離化合物)
【0221】 (5)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[(1−メチル−1H
−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 140-150℃ [α]28.3 D: +4.17゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 3411, 2600, 1641, 1604, 1462, 1423, 1240, 1173, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.10 (11H, m), 3.85 (6H, s), 6.30-7.32 (6H, m), 7
.60 (1H, s), 7.95 (1H, s), 10.18 (1H, br) 質量分析 (APCI): 523 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−(3−ピリジルメチル
)ピペラジン二塩酸塩 mp: 215-224℃ [α]28.3 D: +7.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3400, 1639, 1606, 1464, 1425, 1173, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.10 (11H, m), 3.84 (3H, s), 6.26-7.33 (6H, m), 7
.92 (1H, dd, J=4.8 および 7.9Hz), 8.65 (1H, d, J=7.9Hz), 8.88 (1H, d, J=
4.8Hz), 9.04 (1H, s), 10.13 (1H, br) 質量分析 (APCI): 520 (M+H)+ (遊離化合物)
]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[(1−メチル−1H
−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 140-150℃ [α]28.3 D: +4.17゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 3411, 2600, 1641, 1604, 1462, 1423, 1240, 1173, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.10 (11H, m), 3.85 (6H, s), 6.30-7.32 (6H, m), 7
.60 (1H, s), 7.95 (1H, s), 10.18 (1H, br) 質量分析 (APCI): 523 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−(3−ピリジルメチル
)ピペラジン二塩酸塩 mp: 215-224℃ [α]28.3 D: +7.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3400, 1639, 1606, 1464, 1425, 1173, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.10 (11H, m), 3.84 (3H, s), 6.26-7.33 (6H, m), 7
.92 (1H, dd, J=4.8 および 7.9Hz), 8.65 (1H, d, J=7.9Hz), 8.88 (1H, d, J=
4.8Hz), 9.04 (1H, s), 10.13 (1H, br) 質量分析 (APCI): 520 (M+H)+ (遊離化合物)
【0222】 (7)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[3−(3−ピリジル
)プロピル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 90-110℃ [α]28.3 D: +0.27゜ (C=0.185, MeOH) IR (KBr): 2952, 2600, 1645, 1606, 1464, 1425, 1238, 1171, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-5.20 (15H, m), 3.83 (3H, s), 6.30-7.33 (6H, m), 7
.61 (1H, dd, J=4.2 および 8.0Hz), 8.01 (1H, d, J=8.0Hz), 8.58 (1H, d, J=
4.2Hz), 8.65 (1H, s), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 548 (M)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[(1−メチル−1H−ピラ
ゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 127-135℃ [α]28.1 D: +2.75゜ (C=0.20, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1282, 1182, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (14H, m), 3.85 (3H, s), 6.40-7.30 (3H, m), 7
.58-8.30 (5H, m) 質量分析 (APCI): 559 (M+H)+ (遊離化合物)
]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[3−(3−ピリジル
)プロピル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 90-110℃ [α]28.3 D: +0.27゜ (C=0.185, MeOH) IR (KBr): 2952, 2600, 1645, 1606, 1464, 1425, 1238, 1171, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-5.20 (15H, m), 3.83 (3H, s), 6.30-7.33 (6H, m), 7
.61 (1H, dd, J=4.2 および 8.0Hz), 8.01 (1H, d, J=8.0Hz), 8.58 (1H, d, J=
4.2Hz), 8.65 (1H, s), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 548 (M)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[(1−メチル−1H−ピラ
ゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 127-135℃ [α]28.1 D: +2.75゜ (C=0.20, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1282, 1182, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (14H, m), 3.85 (3H, s), 6.40-7.30 (3H, m), 7
.58-8.30 (5H, m) 質量分析 (APCI): 559 (M+H)+ (遊離化合物)
【0223】 (9)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペ
ラジン二塩酸塩 mp: 143-147℃ [α]28.1 D: +0.889゜ (C=0.225, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1282, 1182, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (14H, m), 6.40-7.30 (3H, m), 7.50-8.30 (4H,
m), 8.65 (1H, d, J=8.3Hz), 8.88 (1H, d, J=5.0Hz), 9.08 (1H, s) 質量分析 (APCI): 556 (M+H)+ (遊離化合物) (10)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)プ
ロピル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 125-130℃ [α]27.7 D: +2.50゜ (C=0.18, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1281, 1182, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.20 (18H, m), 6.40-7.40 (3H, m), 7.50-8.50 (5H,
m), 8.70-9.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 584 (M+H)+ (遊離化合物)
−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペ
ラジン二塩酸塩 mp: 143-147℃ [α]28.1 D: +0.889゜ (C=0.225, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1282, 1182, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (14H, m), 6.40-7.30 (3H, m), 7.50-8.30 (4H,
m), 8.65 (1H, d, J=8.3Hz), 8.88 (1H, d, J=5.0Hz), 9.08 (1H, s) 質量分析 (APCI): 556 (M+H)+ (遊離化合物) (10)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)プ
ロピル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 125-130℃ [α]27.7 D: +2.50゜ (C=0.18, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1281, 1182, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.20 (18H, m), 6.40-7.40 (3H, m), 7.50-8.50 (5H,
m), 8.70-9.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 584 (M+H)+ (遊離化合物)
【0224】 (11)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−
メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[(1−メチル−1
H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 [α]28 D: +23.27゜ (C=0.245, MeOH) IR (KBr): 1741, 1707, 1693, 1678, 1645, 1628, 1616, 1562, 1547, 1516, 14
64, 1423, 1344, 1317, 1273, 1242, 1215, 1169, 1126, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.20 (20H, m), 6.30-8.00 (8H, m) 質量分析 (APCI): 521 (M+H)+ (遊離化合物) (12)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−
メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(3−ピリジルメチ
ル)ピペラジン二塩酸塩 [α]28 D: +24.20゜ (C=0.345, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1616, 1516, 1466, 1423, 1350, 1273, 1171, 1126, 10
51 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.30 (17H, m), 6.00-9.00 (10H, m) 質量分析 (APCI): 518 (M+H)+ (遊離化合物)
メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[(1−メチル−1
H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 [α]28 D: +23.27゜ (C=0.245, MeOH) IR (KBr): 1741, 1707, 1693, 1678, 1645, 1628, 1616, 1562, 1547, 1516, 14
64, 1423, 1344, 1317, 1273, 1242, 1215, 1169, 1126, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.20 (20H, m), 6.30-8.00 (8H, m) 質量分析 (APCI): 521 (M+H)+ (遊離化合物) (12)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−
メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(3−ピリジルメチ
ル)ピペラジン二塩酸塩 [α]28 D: +24.20゜ (C=0.345, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1616, 1516, 1466, 1423, 1350, 1273, 1171, 1126, 10
51 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.30 (17H, m), 6.00-9.00 (10H, m) 質量分析 (APCI): 518 (M+H)+ (遊離化合物)
【0225】 (13)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−
メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[3−(3−ピリジ
ル)プロピル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27.1 D: +25.77゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1645, 1635, 1628, 1618, 1516, 1464, 1425, 1171, 1128, 1088, 10
47 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.30 (21H, m), 6.00-9.00 (10H, m) 質量分析 (APCI): 546 (M+H)+ (遊離化合物) (14)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[(1−メチル−1H−
ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 160-170℃ [α]27.6 D: -4.45゜ (C=0.55, MeOH) IR (KBr): 1693, 1674, 1645, 1630, 1533, 1516, 1477, 1446, 1437, 1429, 13
92, 1387, 1365, 1282, 1180, 1138, 1057 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.20 (14H, m), 6.00-8.40 (8H, m) 質量分析 (APCI): 545 (M+H)+ (遊離化合物)
メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[3−(3−ピリジ
ル)プロピル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27.1 D: +25.77゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1645, 1635, 1628, 1618, 1516, 1464, 1425, 1171, 1128, 1088, 10
47 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.30 (21H, m), 6.00-9.00 (10H, m) 質量分析 (APCI): 546 (M+H)+ (遊離化合物) (14)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[(1−メチル−1H−
ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 160-170℃ [α]27.6 D: -4.45゜ (C=0.55, MeOH) IR (KBr): 1693, 1674, 1645, 1630, 1533, 1516, 1477, 1446, 1437, 1429, 13
92, 1387, 1365, 1282, 1180, 1138, 1057 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.20 (14H, m), 6.00-8.40 (8H, m) 質量分析 (APCI): 545 (M+H)+ (遊離化合物)
【0226】 (15)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)
ピペラジン二塩酸塩 mp: 50-60℃ [α]27.6 D: -0.95゜ (C=0.37, MeOH) IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1618, 1558, 1547, 1533, 1516, 14
77, 1466, 1454, 1429, 1392, 1387, 1367, 1281, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.20 (11H, m), 6.00-9.20 (10H, m) 質量分析 (APCI): 542 (M+H)+ (遊離化合物) (16)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)
プロピル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 80-95℃ [α]26.5 D: -3.51゜ (C=0.285, MeOH) IR (KBr): 1647, 1518, 1281, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.20 (15H, m), 6.30-7.20 (3H, m), 7.40-8.40 (5H,
m), 8.60-8.80 (2H, m), 9.78 (1H, br) 質量分析 (APCI): 570 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)
ピペラジン二塩酸塩 mp: 50-60℃ [α]27.6 D: -0.95゜ (C=0.37, MeOH) IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1618, 1558, 1547, 1533, 1516, 14
77, 1466, 1454, 1429, 1392, 1387, 1367, 1281, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.20 (11H, m), 6.00-9.20 (10H, m) 質量分析 (APCI): 542 (M+H)+ (遊離化合物) (16)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)
プロピル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 80-95℃ [α]26.5 D: -3.51゜ (C=0.285, MeOH) IR (KBr): 1647, 1518, 1281, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.20 (15H, m), 6.30-7.20 (3H, m), 7.40-8.40 (5H,
m), 8.60-8.80 (2H, m), 9.78 (1H, br) 質量分析 (APCI): 570 (M+H)+ (遊離化合物)
【0227】 (17)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロベンジル)−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イ
ル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 210-245℃ (分解) [α]27.6 D: -8.83゜ (C=0.283, MeOH) IR (KBr): 1647, 1516, 1508, 1498, 1464, 1454, 1446, 1427, 1362, 1281, 11
82, 1138, 1057, 1020 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (14H, m), 6.80-8.30 (9H, m) 質量分析 (APCI): 545 (M+H)+ (遊離化合物) (18)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン二塩酸塩
mp: 220-228℃ (分解) [α]27.7 D: -5.58゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1643, 1495, 1489, 1468, 1429, 1363, 1319, 1284, 1279, 1186, 11
36, 1053 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.80 (11H, m), 6.70-9.10 (11H, m) 質量分析 (APCI): 542 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−クロロベンジル)−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イ
ル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 210-245℃ (分解) [α]27.6 D: -8.83゜ (C=0.283, MeOH) IR (KBr): 1647, 1516, 1508, 1498, 1464, 1454, 1446, 1427, 1362, 1281, 11
82, 1138, 1057, 1020 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (14H, m), 6.80-8.30 (9H, m) 質量分析 (APCI): 545 (M+H)+ (遊離化合物) (18)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン二塩酸塩
mp: 220-228℃ (分解) [α]27.7 D: -5.58゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1643, 1495, 1489, 1468, 1429, 1363, 1319, 1284, 1279, 1186, 11
36, 1053 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.80 (11H, m), 6.70-9.10 (11H, m) 質量分析 (APCI): 542 (M+H)+ (遊離化合物)
【0228】 (19)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 60-100℃ [α]28.3 D: -5.74゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1645, 1551, 1514, 1498, 1468, 1429, 1363, 1319, 1281, 1184, 11
36, 1103, 1039, 1024 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (15H, m), 6.80-9.00 (11H, m) 質量分析 (APCI): 570 (M+H)+ (遊離化合物) (20)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−
4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 70-100℃ [α]27.8 D: +1.84゜ (C=0.435, MeOH) IR (KBr): 1693, 1641, 1635, 1628, 1604, 1550, 1547, 1539, 1516, 1498, 14
66, 1437, 1414, 1352, 1269, 1169, 1128, 1092, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (17H, m), 6.50-8.10 (9H, m) 質量分析 (APCI): 507 (M+H)+ (遊離化合物) (21)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン二
塩酸塩 mp: 60-80℃ [α]27.8 D: +10.56゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1643, 1610, 1496, 1466, 1421, 1373, 1350, 1315, 1271, 1242, 11
74, 1130, 1097, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (14H, m), 6.40-9.20 (11H, m) 質量分析 (APCI): 504 (M+H)+ (遊離化合物) (22)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 60-100℃ [α]28.3 D: +4.08゜ (C=0.245, MeOH) IR (KBr): 1643, 1606, 1558, 1550, 1516, 1496, 1466, 1421, 1350, 1317, 12
71, 1242, 1173, 1128, 1097, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-5.40 (18H, m), 6.40-9.00 (11H, m) 質量分析 (APCI): 532 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−クロロベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 60-100℃ [α]28.3 D: -5.74゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1645, 1551, 1514, 1498, 1468, 1429, 1363, 1319, 1281, 1184, 11
36, 1103, 1039, 1024 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (15H, m), 6.80-9.00 (11H, m) 質量分析 (APCI): 570 (M+H)+ (遊離化合物) (20)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−
4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 70-100℃ [α]27.8 D: +1.84゜ (C=0.435, MeOH) IR (KBr): 1693, 1641, 1635, 1628, 1604, 1550, 1547, 1539, 1516, 1498, 14
66, 1437, 1414, 1352, 1269, 1169, 1128, 1092, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (17H, m), 6.50-8.10 (9H, m) 質量分析 (APCI): 507 (M+H)+ (遊離化合物) (21)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン二
塩酸塩 mp: 60-80℃ [α]27.8 D: +10.56゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1643, 1610, 1496, 1466, 1421, 1373, 1350, 1315, 1271, 1242, 11
74, 1130, 1097, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (14H, m), 6.40-9.20 (11H, m) 質量分析 (APCI): 504 (M+H)+ (遊離化合物) (22)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 60-100℃ [α]28.3 D: +4.08゜ (C=0.245, MeOH) IR (KBr): 1643, 1606, 1558, 1550, 1516, 1496, 1466, 1421, 1350, 1317, 12
71, 1242, 1173, 1128, 1097, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-5.40 (18H, m), 6.40-9.00 (11H, m) 質量分析 (APCI): 532 (M+H)+ (遊離化合物)
【0229】 (23)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロベンジル)−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−
イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 143.3-146.4℃ [α]26.6 D: -5.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1647, 1513, 1427, 1282, 1182, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.04 (14H, m), 6.96-8.23 (9H, m) 質量分析: 529 (M+H)+ (遊離化合物) (24)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン二塩酸
塩 mp: 130.0-137.3℃ [α]26 D: -13.03゜ (C=0.33, MeOH) IR (KBr): 1645, 1427, 1282, 1184, 1133 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.84-5.01 (11H, m), 6.94-9.05 (11H, m) 質量分析: 526 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−フルオロベンジル)−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−
イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 143.3-146.4℃ [α]26.6 D: -5.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1647, 1513, 1427, 1282, 1182, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.04 (14H, m), 6.96-8.23 (9H, m) 質量分析: 529 (M+H)+ (遊離化合物) (24)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン二塩酸
塩 mp: 130.0-137.3℃ [α]26 D: -13.03゜ (C=0.33, MeOH) IR (KBr): 1645, 1427, 1282, 1184, 1133 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.84-5.01 (11H, m), 6.94-9.05 (11H, m) 質量分析: 526 (M+H)+ (遊離化合物)
【0230】 (25)(2R)−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール
−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 225.6-228.4℃ [α]27.5 D: +8.84゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1635, 1413, 1351, 1238, 1158, 1122, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.85-5.03 (17H, m), 6.59-8.45 (9H, m) 質量分析: 491 (M+H)+ (遊離化合物) (26)(2R)−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン
二塩酸塩 mp: 81.4-84.3℃ [α]27.1 D: +15.58゜ (C=0.50, MeOH) IR (KBr): 1643, 1606, 1513, 1465, 1423, 1349, 1172, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.95-5.00 (14H, m), 6.58-7.32 (7H, m), 7.80-9.03 (4H,
m) 質量分析: 488 (M+H)+ (遊離化合物)
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール
−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 225.6-228.4℃ [α]27.5 D: +8.84゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1635, 1413, 1351, 1238, 1158, 1122, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.85-5.03 (17H, m), 6.59-8.45 (9H, m) 質量分析: 491 (M+H)+ (遊離化合物) (26)(2R)−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン
二塩酸塩 mp: 81.4-84.3℃ [α]27.1 D: +15.58゜ (C=0.50, MeOH) IR (KBr): 1643, 1606, 1513, 1465, 1423, 1349, 1172, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.95-5.00 (14H, m), 6.58-7.32 (7H, m), 7.80-9.03 (4H,
m) 質量分析: 488 (M+H)+ (遊離化合物)
【0231】 (27)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−(2−ナフ
チルメチル)ピペラジン塩酸塩 mp: >250℃ [α]25.2 D: -19.62゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.3 (11H, m), 3.78 (3H, s), 6.96 (1H, d, J=8.1Hz),
7.4-8.2 (11H, m) 質量分析 (APCI): 561 (M+H)+ (遊離化合物) (28)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(2−ナフチルメチル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン二塩酸塩
mp: 198-208℃ [α]24.8 D: -12.81゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3430, 2590, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.0-5.2 (11H, m), 6.95 (1H, d, J=7.7Hz), 7.4-8.0 (9H,
m), 8.17 (1H, m), 8.54 (1H, d, J=8.0Hz), 8.80 (1H, br s), 9.00 (1H, s) 質量分析 (APCI): 558 (M+H)+ (遊離化合物)
4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−(2−ナフ
チルメチル)ピペラジン塩酸塩 mp: >250℃ [α]25.2 D: -19.62゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.3 (11H, m), 3.78 (3H, s), 6.96 (1H, d, J=8.1Hz),
7.4-8.2 (11H, m) 質量分析 (APCI): 561 (M+H)+ (遊離化合物) (28)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(2−ナフチルメチル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン二塩酸塩
mp: 198-208℃ [α]24.8 D: -12.81゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3430, 2590, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.0-5.2 (11H, m), 6.95 (1H, d, J=7.7Hz), 7.4-8.0 (9H,
m), 8.17 (1H, m), 8.54 (1H, d, J=8.0Hz), 8.80 (1H, br s), 9.00 (1H, s) 質量分析 (APCI): 558 (M+H)+ (遊離化合物)
【0232】 (29)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−(2
−ナフチルメチル)ピペラジン塩酸塩 mp: 226-228℃ [α]27.2 D: -2.55゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.9-5.3 (17H, m), 6.6-8.0 (12H, m) 質量分析 (APCI): 523 (M+H)+ (遊離化合物) (30)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(2−ナフチルメチル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン二
塩酸塩 mp: 162-168℃ [α]27.6 D: -1.41゜ (C=0.29, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.3 (11H, m), 3.65 および 3.73 (3H, s), 6.5-8.0 (1
1H, m), 8.51 (1H, d, J=8.7Hz), 8.80 (1H, m), 8.98 (1H, s) 質量分析 (APCI): 520 (M+H)+ (遊離化合物)
ル]−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−(2
−ナフチルメチル)ピペラジン塩酸塩 mp: 226-228℃ [α]27.2 D: -2.55゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.9-5.3 (17H, m), 6.6-8.0 (12H, m) 質量分析 (APCI): 523 (M+H)+ (遊離化合物) (30)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−(2−ナフチルメチル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン二
塩酸塩 mp: 162-168℃ [α]27.6 D: -1.41゜ (C=0.29, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.3 (11H, m), 3.65 および 3.73 (3H, s), 6.5-8.0 (1
1H, m), 8.51 (1H, d, J=8.7Hz), 8.80 (1H, m), 8.98 (1H, s) 質量分析 (APCI): 520 (M+H)+ (遊離化合物)
【0233】 (31)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4
−[2−(3−ピリジル)エチル]ピペラジン IR (ニート): 1674, 1643, 1581, 1547, 1510, 1429, 1381, 1356, 1350, 1333,
1279, 1132, 1097, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.50 (25H, m), 6.20-8.80 (10H, m) 質量分析 (APCI): 640 (M+H)+ (32)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−[3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサ
ジン−4−イル]エチル]−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]
−4−メチルベンジル]ピペラジン IR (ニート): 1678, 1645, 1628, 1618, 1510, 1477, 1462, 1454, 1435, 1427,
1385, 1381, 1275 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.60 (29H, m), 6.20-8.00 (9H, m) 質量分析 (APCI): 697 (M+H)+
2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4
−[2−(3−ピリジル)エチル]ピペラジン IR (ニート): 1674, 1643, 1581, 1547, 1510, 1429, 1381, 1356, 1350, 1333,
1279, 1132, 1097, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.50 (25H, m), 6.20-8.80 (10H, m) 質量分析 (APCI): 640 (M+H)+ (32)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−[3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサ
ジン−4−イル]エチル]−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]
−4−メチルベンジル]ピペラジン IR (ニート): 1678, 1645, 1628, 1618, 1510, 1477, 1462, 1454, 1435, 1427,
1385, 1381, 1275 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.60 (29H, m), 6.20-8.00 (9H, m) 質量分析 (APCI): 697 (M+H)+
【0234】 (33)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4
−[(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン [α]27.2 D: -26.15゜ (C=0.260, MeOH) IR (ニート): 1645, 1450, 1280, 1130, 1020 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.86-5.40 (23H, m), 6.30-7.90 (23H, m) 質量分析 (API-ES): 857 (M+) (34)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−4−[1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−2−[4−(
トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン塩酸塩 mp: 218-223℃ [α]27 D: +18.73゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3437, 3400, 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (11H, m), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.48-7
.94 (9H, m) 質量分析 (APCI): 541 (M+H)+ (遊離化合物)
2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4
−[(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン [α]27.2 D: -26.15゜ (C=0.260, MeOH) IR (ニート): 1645, 1450, 1280, 1130, 1020 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.86-5.40 (23H, m), 6.30-7.90 (23H, m) 質量分析 (API-ES): 857 (M+) (34)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−4−[1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−2−[4−(
トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン塩酸塩 mp: 218-223℃ [α]27 D: +18.73゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3437, 3400, 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (11H, m), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.48-7
.94 (9H, m) 質量分析 (APCI): 541 (M+H)+ (遊離化合物)
【0235】 (35)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−4−(3−ピリジルメチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 101-108℃ [α]27 D: +15.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3431, 1643, 1518 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (11H, m), 3.83 (3H, s), 6.42-7.90 (8H, m), 8
.56 (1H, d, J=7.6Hz), 8.84 (1H, d, J=5.2Hz), 9.01 (1H, s) 質量分析 (APCI): 538 (M+H)+ (遊離化合物)
ル]−4−(3−ピリジルメチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 101-108℃ [α]27 D: +15.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3431, 1643, 1518 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (11H, m), 3.83 (3H, s), 6.42-7.90 (8H, m), 8
.56 (1H, d, J=7.6Hz), 8.84 (1H, d, J=5.2Hz), 9.01 (1H, s) 質量分析 (APCI): 538 (M+H)+ (遊離化合物)
【0236】実施例13 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3
−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(651.
9mg)のテトラヒドロフラン(6.5ml)中の溶液に、フッ化テトラブチル
アンモニウム(テトラヒドロフラン中1M溶液、0.85ml)を5℃で加えた
。室温で攪拌後、混合物から溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、65ml、メタノール:ジクロロメタン=3:97)で精製して、油状物
(381.5mg)を得た。油状物のメタノール(3ml)中の溶液をメタノー
ル中2.17M塩化水素(1.43ml)に加え、混合物を濃縮して、(2R)
−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロ
キシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)
モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩を固形物として得た。固形物をアセト
ン(4.55ml)と水(13.9μl)の混合物で室温にて再結晶し、次いで
0℃で再結晶し、45℃で減圧乾燥して、純粋生成物(393.9mg)を粉末
として得た。 mp: 206-224.5℃ IR (KBr): 1635 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.16 (3H, s), 2.60-5.30 (22H, m), 3.40 (3H, s), 6.30-8.10
(6H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(651.
9mg)のテトラヒドロフラン(6.5ml)中の溶液に、フッ化テトラブチル
アンモニウム(テトラヒドロフラン中1M溶液、0.85ml)を5℃で加えた
。室温で攪拌後、混合物から溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、65ml、メタノール:ジクロロメタン=3:97)で精製して、油状物
(381.5mg)を得た。油状物のメタノール(3ml)中の溶液をメタノー
ル中2.17M塩化水素(1.43ml)に加え、混合物を濃縮して、(2R)
−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロ
キシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)
モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩を固形物として得た。固形物をアセト
ン(4.55ml)と水(13.9μl)の混合物で室温にて再結晶し、次いで
0℃で再結晶し、45℃で減圧乾燥して、純粋生成物(393.9mg)を粉末
として得た。 mp: 206-224.5℃ IR (KBr): 1635 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.16 (3H, s), 2.60-5.30 (22H, m), 3.40 (3H, s), 6.30-8.10
(6H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【0237】実施例14 下記の化合物を実施例13と同様にして得た。 (1)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−ニトロ−
5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 181-185℃ [α]23 D: +24.00゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1641 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.80-5.10 (25H, m), 6.18-8.55 (6H, m) 質量分析 (APCI): 581 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3−ジメチルアミノ−5−(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S
)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 182-186℃ [α]23 D: +27.00゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.06 (3H, s), 2.94 (6H, br s), 2.70-5.20 (25H, m), 6.2
4-7.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 579 (M+H)+ (遊離化合物)
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−ニトロ−
5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 181-185℃ [α]23 D: +24.00゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1641 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.80-5.10 (25H, m), 6.18-8.55 (6H, m) 質量分析 (APCI): 581 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3−ジメチルアミノ−5−(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S
)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 182-186℃ [α]23 D: +27.00゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.06 (3H, s), 2.94 (6H, br s), 2.70-5.20 (25H, m), 6.2
4-7.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 579 (M+H)+ (遊離化合物)
【0238】 (3)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチルア
ミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 159-170℃ [α]22 D: +23.60゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3433, 3400, 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.06 (3H, s), 2.68 (3H, br s), 2.80-5.10 (25H, m), 6.1
0-7.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 565.37 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−(ピロー
ル−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩
mp: 159-170℃ [α]24 D: +1.20゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3433, 3400, 1636, 1494 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.05 (3H, s), 2.80-5.10 (25H, m), 6.10-8.02 (10H, m) 質量分析 (APCI): 601.4 (M+H)+ (遊離化合物)
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチルア
ミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 159-170℃ [α]22 D: +23.60゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3433, 3400, 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.06 (3H, s), 2.68 (3H, br s), 2.80-5.10 (25H, m), 6.1
0-7.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 565.37 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−(ピロー
ル−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩
mp: 159-170℃ [α]24 D: +1.20゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3433, 3400, 1636, 1494 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.05 (3H, s), 2.80-5.10 (25H, m), 6.10-8.02 (10H, m) 質量分析 (APCI): 601.4 (M+H)+ (遊離化合物)
【0239】 (5)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル−1−[3−メトキシ−
5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 160-169℃ [α]24 D: +6.80゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1643, 1461 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.93 (3H, br s), 2.40-4.10
(22H, m), 6.10-7.40 (6H, m) 質量分析 (APCI): 566 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチルチ
オ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 154-168℃ [α]24 D: +5.87゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3431, 3400, 1639 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.09 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.40-5.10 (25H, m), 6.17-7
.60 (6H, m) 質量分析 (APCI): 582 (M+H)+ (遊離化合物)
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル−1−[3−メトキシ−
5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 160-169℃ [α]24 D: +6.80゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1643, 1461 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.93 (3H, br s), 2.40-4.10
(22H, m), 6.10-7.40 (6H, m) 質量分析 (APCI): 566 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチルチ
オ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 154-168℃ [α]24 D: +5.87゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3431, 3400, 1639 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.09 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.40-5.10 (25H, m), 6.17-7
.60 (6H, m) 質量分析 (APCI): 582 (M+H)+ (遊離化合物)
【0240】 (7)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチルス
ルホニル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 173.5-178.0℃ [α]25 D: -19.07゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3437, 3402, 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.20-5.10 (2
2H, m), 6.21-8.31 (6H, m) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3−ジメチルスルファモイル−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩
mp: 153.5-160℃ [α]25 D: -15.60゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3400, 1643, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.66 (6H, s), 2.40-5.20 (25H, m), 6.18-8
.01 (6H, m) 質量分析 (APCI): 643.36 (M+H)+ (遊離化合物)
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチルス
ルホニル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 173.5-178.0℃ [α]25 D: -19.07゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3437, 3402, 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.20-5.10 (2
2H, m), 6.21-8.31 (6H, m) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3−ジメチルスルファモイル−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩
mp: 153.5-160℃ [α]25 D: -15.60゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3400, 1643, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.66 (6H, s), 2.40-5.20 (25H, m), 6.18-8
.01 (6H, m) 質量分析 (APCI): 643.36 (M+H)+ (遊離化合物)
【0241】 (9)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチルス
ルファモイル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 120-187℃ [α]25 D: -15.07゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.10 (28H, m), 6.17-8.10 (6H, m) 質量分析 (APCI): 629 (M+H)+ (遊離化合物) (10)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−(1−
ピロリジニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 125-177℃ [α]24 D: -11.10゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-1.76 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.49-5.20 (29H, m), 6
.20-8.02 (6H, m) 質量分析 (APCI): 669 (M+H)+ (遊離化合物)
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチルス
ルファモイル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 120-187℃ [α]25 D: -15.07゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.10 (28H, m), 6.17-8.10 (6H, m) 質量分析 (APCI): 629 (M+H)+ (遊離化合物) (10)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−(1−
ピロリジニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 125-177℃ [α]24 D: -11.10゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-1.76 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.49-5.20 (29H, m), 6
.20-8.02 (6H, m) 質量分析 (APCI): 669 (M+H)+ (遊離化合物)
【0242】 (11)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−(モル
ホリノスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩
酸塩 mp: 130-175℃ [α]25 D: -8.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.60-5.10 (33H, m), 6.20-8.01 (6H, m) 質量分析 (APCI): 685 (M+H)+ (遊離化合物) (12)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−(4−
ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 169-173℃ [α]28 D: -1.60゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 1635 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.91-2.04 (3H, m), 2.84-5.20 (25H, m), 6.17-8.37 (8H,
m), 8.96 (2H, d, J=5.9Hz) 質量分析 (APCI): 613 (M+H)+ (遊離化合物)
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−(モル
ホリノスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩
酸塩 mp: 130-175℃ [α]25 D: -8.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.60-5.10 (33H, m), 6.20-8.01 (6H, m) 質量分析 (APCI): 685 (M+H)+ (遊離化合物) (12)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−(4−
ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 169-173℃ [α]28 D: -1.60゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 1635 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.91-2.04 (3H, m), 2.84-5.20 (25H, m), 6.17-8.37 (8H,
m), 8.96 (2H, d, J=5.9Hz) 質量分析 (APCI): 613 (M+H)+ (遊離化合物)
【0243】 (13)(2R)−1−[3−トリフルオロメチル−5−(メチルチオ)ベンゾ
イル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(シス−2
,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 162-178℃ [α]26.2 D: +6.42゜ (C=0.226, MeOH) IR (KBr): 3400, 2665, 2600, 2488, 1643, 1425, 1331, 1311, 1174, 1130, 10
43 cm-1 NMR (DMSO-d6-D2O,δ): 1.17 (6H, d, J=6.2Hz), 2.40-5.20 (21H, m), 6.26-7.
70 (6H, m) 質量分析 (APCI): 586 (M+H)+ (遊離化合物), 552 (14)(2R)−1−[3−トリフルオロメチル−5−(メチルチオ)ベンゾ
イル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン
三塩酸塩 mp: 169-178℃ [α]26.4 D: -7.99゜ (C=0.263, MeOH) IR (KBr): 3400, 2679, 2561, 1645, 1425, 1173, 1130, 1053 cm-1 NMR (DMSO-d6-D2O,δ): 2.40-5.40 (22H, m), 6.20-8.80 (9H, m) 質量分析 (APCI): 605 (M+H)+ (遊離化合物), 571
イル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(シス−2
,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 162-178℃ [α]26.2 D: +6.42゜ (C=0.226, MeOH) IR (KBr): 3400, 2665, 2600, 2488, 1643, 1425, 1331, 1311, 1174, 1130, 10
43 cm-1 NMR (DMSO-d6-D2O,δ): 1.17 (6H, d, J=6.2Hz), 2.40-5.20 (21H, m), 6.26-7.
70 (6H, m) 質量分析 (APCI): 586 (M+H)+ (遊離化合物), 552 (14)(2R)−1−[3−トリフルオロメチル−5−(メチルチオ)ベンゾ
イル]−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−(5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン
三塩酸塩 mp: 169-178℃ [α]26.4 D: -7.99゜ (C=0.263, MeOH) IR (KBr): 3400, 2679, 2561, 1645, 1425, 1173, 1130, 1053 cm-1 NMR (DMSO-d6-D2O,δ): 2.40-5.40 (22H, m), 6.20-8.80 (9H, m) 質量分析 (APCI): 605 (M+H)+ (遊離化合物), 571
【0244】 (15)(2R)−1−[3−(2,5−ジメチルピロール−1−イルスルホニ
ル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−
メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ
]エチル]ピペラジン IR (KBr): 1637 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.05 (3H, s), 2.30 (6H, s), 1.78-4.80 (25H, m), 6.05 (
2H, s), 6.00-9.17 (6H, m) 質量分析 (APCI): 693 (M+H)+ (16)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(1−(2−ヒドロキシ
エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 140-156℃ [α]22.3 D: -15.68゜ (C=0.204, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1427, 1279, 1180, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6-D2O,δ): 2.02-5.20 (18H, m), 6.14-8.26 (8H, m) 質量分析 (APCI): 571 (M+H)+ (遊離化合物)
ル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−
メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ
]エチル]ピペラジン IR (KBr): 1637 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.05 (3H, s), 2.30 (6H, s), 1.78-4.80 (25H, m), 6.05 (
2H, s), 6.00-9.17 (6H, m) 質量分析 (APCI): 693 (M+H)+ (16)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(1−(2−ヒドロキシ
エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 140-156℃ [α]22.3 D: -15.68゜ (C=0.204, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1427, 1279, 1180, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6-D2O,δ): 2.02-5.20 (18H, m), 6.14-8.26 (8H, m) 質量分析 (APCI): 571 (M+H)+ (遊離化合物)
【0245】実施例15 下記の化合物を実施例3と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(1−メチル−1H−ピラ
ゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 160-180℃ [α]27.0 D: -13.28゜ (C=0.32, MeOH) IR (KBr): 2976, 1643, 1446, 1427, 1381, 1363, 1323, 1281, 1217, 1182, 11
42, 1088, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.20 (17H, m), 5.90-8.30 (8H, m) 質量分析 (APCI): 541 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペ
ラジン二塩酸塩 mp: 110-130℃ [α]27.0 D: -7.75゜ (C=0.4, MeOH) IR (KBr): 1643, 1558, 1550, 1541, 1516, 1464, 1454, 1427, 1365, 1319, 12
81, 1242, 1184, 1138, 1053 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.80 (14H, m), 6.00-9.50 (1H, m) 質量分析 (APCI): 538 (M+H)+ (遊離化合物)
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(1−メチル−1H−ピラ
ゾール−4−イル)メチル]ピペラジン塩酸塩 mp: 160-180℃ [α]27.0 D: -13.28゜ (C=0.32, MeOH) IR (KBr): 2976, 1643, 1446, 1427, 1381, 1363, 1323, 1281, 1217, 1182, 11
42, 1088, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.20 (17H, m), 5.90-8.30 (8H, m) 質量分析 (APCI): 541 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−(3−ピリジルメチル)ピペ
ラジン二塩酸塩 mp: 110-130℃ [α]27.0 D: -7.75゜ (C=0.4, MeOH) IR (KBr): 1643, 1558, 1550, 1541, 1516, 1464, 1454, 1427, 1365, 1319, 12
81, 1242, 1184, 1138, 1053 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.80 (14H, m), 6.00-9.50 (1H, m) 質量分析 (APCI): 538 (M+H)+ (遊離化合物)
【0246】 (3)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 255-270℃ [α]25.1 D: -22.88゜ (C=0.295, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1562, 1550, 1516, 1462, 1427, 1365, 1327, 1282, 12
44, 1184, 1138, 1041, 1003 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.40 (22H, m), 6.00-8.80 (9H, m) 質量分析 (APCI): 607 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(Z)−3−(3−ピリジ
ル)−2−プロペニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 85-130℃ [α]22.9 D: +2.86゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1643, 1550, 1516, 1462, 1427, 1362, 1325, 1282, 1184, 1136, 10
45, 1001 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.20 (14H, m), 6.00-10.00 (12H, m) 質量分析 (APCI): 564 (M+H)+ (遊離化合物)
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 255-270℃ [α]25.1 D: -22.88゜ (C=0.295, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1562, 1550, 1516, 1462, 1427, 1365, 1327, 1282, 12
44, 1184, 1138, 1041, 1003 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.40 (22H, m), 6.00-8.80 (9H, m) 質量分析 (APCI): 607 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(Z)−3−(3−ピリジ
ル)−2−プロペニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 85-130℃ [α]22.9 D: +2.86゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1643, 1550, 1516, 1462, 1427, 1362, 1325, 1282, 1184, 1136, 10
45, 1001 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.20 (14H, m), 6.00-10.00 (12H, m) 質量分析 (APCI): 564 (M+H)+ (遊離化合物)
【0247】 (5)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[4−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]−2−ブチニル]ピペラジン IR (KBr): 1741, 1707, 1693, 1678, 1645, 1562, 1558, 1547, 1539, 1516, 14
54, 1141, 1109 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.00 (28H, m), 6.00-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 628 (M+H)+ (6)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[4−[(2S,5S)−2−メトキシ
メチル−5−メチルモルホリノ]−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 110-135℃ [α]29 D: +3.40゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, d, J=6.2Hz), 2.08 (3H, br s), 3.25 (3H, s),
2.52-5.20 (21H, m), 6.17-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 642 (M+H)+ (遊離化合物)
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[4−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]−2−ブチニル]ピペラジン IR (KBr): 1741, 1707, 1693, 1678, 1645, 1562, 1558, 1547, 1539, 1516, 14
54, 1141, 1109 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.00 (28H, m), 6.00-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 628 (M+H)+ (6)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[4−[(2S,5S)−2−メトキシ
メチル−5−メチルモルホリノ]−2−ブチニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 110-135℃ [α]29 D: +3.40゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, d, J=6.2Hz), 2.08 (3H, br s), 3.25 (3H, s),
2.52-5.20 (21H, m), 6.17-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 642 (M+H)+ (遊離化合物)
【0248】 (7)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(1R,4S)−3,3−ジメ
チル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]エチ
ル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 173-185℃ [α]27 D: +14.20゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3400, 2981, 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.18 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.20-5.10 (1
9H, m), 6.20-8.25 (6H, m) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2R)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 225-235℃ [α]26.6 D: -13.02゜ (C=0.315, MeOH) IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1425, 1365, 1321, 1281, 1190, 1134, 1001 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.50-5.20 (25H, m), 6.00-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(1R,4S)−3,3−ジメ
チル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]エチ
ル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 173-185℃ [α]27 D: +14.20゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3400, 2981, 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.18 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.20-5.10 (1
9H, m), 6.20-8.25 (6H, m) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2R)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 225-235℃ [α]26.6 D: -13.02゜ (C=0.315, MeOH) IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1425, 1365, 1321, 1281, 1190, 1134, 1001 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.50-5.20 (25H, m), 6.00-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【0249】 (9)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ]エチル]−2−(3
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 240-250℃ [α]26.7 D: +10.24゜ (C=0.21, MeOH) IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1427, 1387, 1365, 1327, 1281, 1184, 1136, 10
41 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.00-1.60 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.30-5.20 (19H, m), 6
.10-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物) (10)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(シス−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(3−ヒドロ
キシ−4−メチルベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 210-220℃ [α]25.2 D: -9.81゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1676, 1643, 1533, 1516, 1454, 1425, 1387, 1367, 1327, 1281, 12
36, 1182, 1134, 1057 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.30 (28H, m), 6.10-8.40 (6H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物)
−[2−[(3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ]エチル]−2−(3
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 240-250℃ [α]26.7 D: +10.24゜ (C=0.21, MeOH) IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1427, 1387, 1365, 1327, 1281, 1184, 1136, 10
41 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.00-1.60 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.30-5.20 (19H, m), 6
.10-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物) (10)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(シス−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(3−ヒドロ
キシ−4−メチルベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 210-220℃ [α]25.2 D: -9.81゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1676, 1643, 1533, 1516, 1454, 1425, 1387, 1367, 1327, 1281, 12
36, 1182, 1134, 1057 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.30 (28H, m), 6.10-8.40 (6H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物)
【0250】 (11)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[3−[(2S)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]プロピル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 150-170℃ [α]25 D: -10.50゜ (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 1678, 1655, 1649, 1531, 1514, 1454, 1446, 1429, 1392, 1387, 13
65, 1327, 1321, 1282, 1186, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.30 (30H, m), 5.90-8.50 (6H, m) 質量分析 (APCI): 618 (M+H)+ (遊離化合物) (12)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(E)−4−[(2S)
−2−(メトキシメチル)モルホリノ]−2−ブテニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 50-70℃ [α]25 D: -4.79゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1772, 1739, 1678, 1514, 1498, 1454, 1429, 1363, 1325, 1282, 11
86, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-5.20 (30H, m), 5.70-8.40 (6H, m) 質量分析 (APCI): 630 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[3−[(2S)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]プロピル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 150-170℃ [α]25 D: -10.50゜ (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 1678, 1655, 1649, 1531, 1514, 1454, 1446, 1429, 1392, 1387, 13
65, 1327, 1321, 1282, 1186, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.30 (30H, m), 5.90-8.50 (6H, m) 質量分析 (APCI): 618 (M+H)+ (遊離化合物) (12)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(E)−4−[(2S)
−2−(メトキシメチル)モルホリノ]−2−ブテニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 50-70℃ [α]25 D: -4.79゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1772, 1739, 1678, 1514, 1498, 1454, 1429, 1363, 1325, 1282, 11
86, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-5.20 (30H, m), 5.70-8.40 (6H, m) 質量分析 (APCI): 630 (M+H)+ (遊離化合物)
【0251】 (13)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−(3−ピリジル)エ
チル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 90-120℃ [α]26.9 D: -4.19゜ (C=0.215, MeOH) IR (KBr): 1643, 1550, 1516, 1466, 1454, 1427, 1365, 1327, 1281, 1184, 11
38 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.20 (16H, m), 6.00-8.90 (10H, m) 質量分析 (APCI): 552 (M+H)+ (遊離化合物) (14)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル]エチル]ピペラジン二
塩酸塩 mp: 245-265℃ [α]27.9 D: -2.78゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1693, 1674, 1645, 1547, 1533, 1516, 1454, 1427, 1365, 1329, 12
81, 1182, 1138, 1041 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.50 (22H, m), 6.00-8.40 (8H, m) 質量分析 (APCI): 612 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−(3−ピリジル)エ
チル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 90-120℃ [α]26.9 D: -4.19゜ (C=0.215, MeOH) IR (KBr): 1643, 1550, 1516, 1466, 1454, 1427, 1365, 1327, 1281, 1184, 11
38 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.20 (16H, m), 6.00-8.90 (10H, m) 質量分析 (APCI): 552 (M+H)+ (遊離化合物) (14)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル]エチル]ピペラジン二
塩酸塩 mp: 245-265℃ [α]27.9 D: -2.78゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1693, 1674, 1645, 1547, 1533, 1516, 1454, 1427, 1365, 1329, 12
81, 1182, 1138, 1041 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.50 (22H, m), 6.00-8.40 (8H, m) 質量分析 (APCI): 612 (M+H)+ (遊離化合物)
【0252】 (15)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−[3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサ
ジン−4−イル]エチル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペ
ラジン二塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]26.9 D: +6.79゜ (C=0.265, MeOH) IR (KBr): 1641, 1618, 1566, 1454, 1427, 1281, 1184, 1132, 1066, 1032 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.60 (20H, m), 6.00-8.40 (9H, m) 質量分析 (APCI): 609 (M+H)+ (遊離化合物) (16)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[6−キノリルメチル]ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 170-200℃ [α]25.8 D: -28.54゜ (C=0.247, MeOH) IR (KBr): 1724, 1707, 1645, 1514, 1454, 1427, 1385, 1365, 1311, 1281, 11
80, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.10 (15H, m), 6.00-9.40 (12H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物)
4−[2−[3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサ
ジン−4−イル]エチル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペ
ラジン二塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]26.9 D: +6.79゜ (C=0.265, MeOH) IR (KBr): 1641, 1618, 1566, 1454, 1427, 1281, 1184, 1132, 1066, 1032 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.60 (20H, m), 6.00-8.40 (9H, m) 質量分析 (APCI): 609 (M+H)+ (遊離化合物) (16)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[6−キノリルメチル]ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 170-200℃ [α]25.8 D: -28.54゜ (C=0.247, MeOH) IR (KBr): 1724, 1707, 1645, 1514, 1454, 1427, 1385, 1365, 1311, 1281, 11
80, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.10 (15H, m), 6.00-9.40 (12H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物)
【0253】実施例16 下記の化合物を製造例41と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチルベンジル)−4−[
2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 1.09 (9H, s), 1.89-4.90 (22H, m), 2.35 (3H, s), 3.38 (3H
, s), 6.10-7.92 (16H, m) 質量分析 (ESO+): 842.4 (M+H)+ (2)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチル
ベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチ
ル]−1−[3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン
IR (ニート): 1641 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.09 (9H, s), 2.37 (3H, s), 1.89-4.80 (22H, m), 3.35 (3H
, s), 6.00-8.40 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 819.3 (M+H)+
−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチルベンジル)−4−[
2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 1.09 (9H, s), 1.89-4.90 (22H, m), 2.35 (3H, s), 3.38 (3H
, s), 6.10-7.92 (16H, m) 質量分析 (ESO+): 842.4 (M+H)+ (2)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチル
ベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチ
ル]−1−[3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン
IR (ニート): 1641 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.09 (9H, s), 2.37 (3H, s), 1.89-4.80 (22H, m), 3.35 (3H
, s), 6.00-8.40 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 819.3 (M+H)+
【0254】 (3)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチル
ベンジル)−1−[3−ジメチルアミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピ
ペラジン IR (KBr): 1641, 1608 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.50 (9H, s), 2.25 (3H, br s), 2.95 (6H, br s), 3.35 (3H
, s), 1.80-4.80 (22H, m), 6.05-7.80 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 817.4 (M+H)+ (4)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチル
ベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチ
ル]−1−[3−メチルアミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
ラジン IR (KBr): 1614 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.03 (9H, s), 1.70-4.80 (28H, m), 2.26 (3H, br s), 6.0
0-7.70 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 803.4 (M+H)+, 825.3 (M+Na)+
ベンジル)−1−[3−ジメチルアミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピ
ペラジン IR (KBr): 1641, 1608 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.50 (9H, s), 2.25 (3H, br s), 2.95 (6H, br s), 3.35 (3H
, s), 1.80-4.80 (22H, m), 6.05-7.80 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 817.4 (M+H)+ (4)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチル
ベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチ
ル]−1−[3−メチルアミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
ラジン IR (KBr): 1614 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.03 (9H, s), 1.70-4.80 (28H, m), 2.26 (3H, br s), 6.0
0-7.70 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 803.4 (M+H)+, 825.3 (M+Na)+
【0255】 (5)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチル
ベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチ
ル]−1−[3−(1−ピロリル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.00-1.04 (9H, m), 1.70-4.80 (28H, m), 6.00-8.00 (20H,
m) 質量分析 (ESI+): 839.4 (M+H)+, 861.4 (M+Na)+ (6)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチル
ベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチ
ル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジ
ン IR (KBr): 2939, 1643, 1512, 1462, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04 (9H, s), 2.22 (3H, s), 1.71-4.60 (28H, m), 5.99-7
.75 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 804.4 (M+H)+, 826.3 (M+Na)+
ベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチ
ル]−1−[3−(1−ピロリル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.00-1.04 (9H, m), 1.70-4.80 (28H, m), 6.00-8.00 (20H,
m) 質量分析 (ESI+): 839.4 (M+H)+, 861.4 (M+Na)+ (6)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチル
ベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチ
ル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジ
ン IR (KBr): 2939, 1643, 1512, 1462, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04 (9H, s), 2.22 (3H, s), 1.71-4.60 (28H, m), 5.99-7
.75 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 804.4 (M+H)+, 826.3 (M+Na)+
【0256】 (7)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチル
ベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチ
ル]−1−[3−メチルチオ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラ
ジン IR (KBr): 2933, 1641, 1510, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04 (9H, s), 2.29 (3H, s), 3.18 (3H, s), 1.70-4.70 (2
5H, m), 6.00-7.80 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 820.3 (M+H)+, 842.3 (M+Na)+ (8)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチル
ベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチ
ル]−1−[3−メチルスルホニル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (CDCl300,δ): 1.03 (9H, br s), 1.72-4.60 (28H, m), 2.28 (3H, br s),
6.02-8.28 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 852.3 (M+H)+, 874.3 (M+Na)+
ベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチ
ル]−1−[3−メチルチオ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラ
ジン IR (KBr): 2933, 1641, 1510, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04 (9H, s), 2.29 (3H, s), 3.18 (3H, s), 1.70-4.70 (2
5H, m), 6.00-7.80 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 820.3 (M+H)+, 842.3 (M+Na)+ (8)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチル
ベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチ
ル]−1−[3−メチルスルホニル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (CDCl300,δ): 1.03 (9H, br s), 1.72-4.60 (28H, m), 2.28 (3H, br s),
6.02-8.28 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 852.3 (M+H)+, 874.3 (M+Na)+
【0257】 (9)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチル
ベンジル)−1−[3−ジメチルスルファモイル−5−(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エ
チル]ピペラジン IR (KBr): 1639 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04 (9H, s), 1.71-4.70 (31H, m), 2.28 (3H, br s), 6.0
4-8.00 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 881.4 (M+H)+, 904.3 (M+Na)+ (10)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチ
ルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エ
チル]−1−[3−メチルスルファモイル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04-1.05 (9H, m), 1.70-4.60 (28H, m), 2.28 (3H, br s)
, 6.03-8.07 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 867.3 (M+H)+
ベンジル)−1−[3−ジメチルスルファモイル−5−(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エ
チル]ピペラジン IR (KBr): 1639 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04 (9H, s), 1.71-4.70 (31H, m), 2.28 (3H, br s), 6.0
4-8.00 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 881.4 (M+H)+, 904.3 (M+Na)+ (10)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチ
ルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エ
チル]−1−[3−メチルスルファモイル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04-1.05 (9H, m), 1.70-4.60 (28H, m), 2.28 (3H, br s)
, 6.03-8.07 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 867.3 (M+H)+
【0258】 (11)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチ
ルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エ
チル]−1−[3−(ピロリジノスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.09 (9H, s), 1.75-1.82 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.05-4.80
(29H, m), 6.00-8.65 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 907 (M+H)+ (12)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチ
ルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エ
チル]−1−[3−(モルホリノスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペラジン IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (CDCl3, : 1.09 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.46-4.80 (33H, m), 6.00-8.5
6 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 923.4 (M+H)+
ルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エ
チル]−1−[3−(ピロリジノスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.09 (9H, s), 1.75-1.82 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.05-4.80
(29H, m), 6.00-8.65 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 907 (M+H)+ (12)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチ
ルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エ
チル]−1−[3−(モルホリノスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]ピペラジン IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (CDCl3, : 1.09 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.46-4.80 (33H, m), 6.00-8.5
6 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 923.4 (M+H)+
【0259】 (13)(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチ
ルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エ
チル]−1−[3−(4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]ピペラジン IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.99-1.02 (9H, m), 1.80-4.80 (28H, m), 6.00-8.16 (18H, m
), 8.70 (2H, d, J=5.6Hz) 質量分析 (ESI+): 851.4 (M+H)+, 873.3 (M+Na)+ (14)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル
)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 133.3-136.2℃ [α]26 D: +5.62゜ (C=0.61, MeOH) IR (KBr): 1645, 1547, 1327, 1182, 1143 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.02 および 1.14 (6H, d, J=6.2Hz), 2.71-4.53 (19H, m),
6.95-8.52 (7H, m) 質量分析: 569 (M+) (遊離化合物)
ルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エ
チル]−1−[3−(4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]ピペラジン IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.99-1.02 (9H, m), 1.80-4.80 (28H, m), 6.00-8.16 (18H, m
), 8.70 (2H, d, J=5.6Hz) 質量分析 (ESI+): 851.4 (M+H)+, 873.3 (M+Na)+ (14)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル
)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 133.3-136.2℃ [α]26 D: +5.62゜ (C=0.61, MeOH) IR (KBr): 1645, 1547, 1327, 1182, 1143 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.02 および 1.14 (6H, d, J=6.2Hz), 2.71-4.53 (19H, m),
6.95-8.52 (7H, m) 質量分析: 569 (M+) (遊離化合物)
【0260】 (15)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メチルアミノ−5−(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 245.6-248.7℃ [α]26.4 D: +21.44゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1612, 1494, 1427, 1182, 1143, 1095 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 2.68 (3H, s), 3.20-4.30 (19H, m
), 6.14-7.47 (7H, m) 質量分析: 553 (M+) (遊離化合物) (16)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−ジメチルアミノ−
5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(シス−2,6−ジメチ
ルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 148.2-153.3℃ [α]26.6 D: +19.82゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 1645, 1464, 1425, 1182, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 2.94 (6H, s), 3.40-4.20 (19H, m
), 6.20-7.38 (7H, m) 質量分析: 567 (M+) (遊離化合物)
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メチルアミノ−5−(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 245.6-248.7℃ [α]26.4 D: +21.44゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1612, 1494, 1427, 1182, 1143, 1095 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 2.68 (3H, s), 3.20-4.30 (19H, m
), 6.14-7.47 (7H, m) 質量分析: 553 (M+) (遊離化合物) (16)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−ジメチルアミノ−
5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(シス−2,6−ジメチ
ルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 148.2-153.3℃ [α]26.6 D: +19.82゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 1645, 1464, 1425, 1182, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 2.94 (6H, s), 3.40-4.20 (19H, m
), 6.20-7.38 (7H, m) 質量分析: 567 (M+) (遊離化合物)
【0261】 (17)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メチルチオ−5−(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 138.4-142.5℃ [α]26.6 D: +7.55゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1643, 1417, 1330, 1176, 1128, 1099 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.02 および 1.15 (6H, d, J=6.2Hz), 2.54 (3H, s), 2.71-
3.99 (19H, m), 6.69-7.91 (7H, m) 質量分析: 570 (M+) (遊離化合物) (18)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メタンスルホニル−5−(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 138.4-142.5℃ [α]26.7 D: +7.55゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1645, 1462, 1423, 1328, 1303, 1182, 1144 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, d, J=6.1Hz), 2.55-4.05 (19H, m), 3.38 (3H, s
), 6.98-8.32 (7H, m) 質量分析: 602 (M+) (遊離化合物)
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メチルチオ−5−(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 138.4-142.5℃ [α]26.6 D: +7.55゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1643, 1417, 1330, 1176, 1128, 1099 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.02 および 1.15 (6H, d, J=6.2Hz), 2.54 (3H, s), 2.71-
3.99 (19H, m), 6.69-7.91 (7H, m) 質量分析: 570 (M+) (遊離化合物) (18)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メタンスルホニル−5−(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 138.4-142.5℃ [α]26.7 D: +7.55゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1645, 1462, 1423, 1328, 1303, 1182, 1144 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, d, J=6.1Hz), 2.55-4.05 (19H, m), 3.38 (3H, s
), 6.98-8.32 (7H, m) 質量分析: 602 (M+) (遊離化合物)
【0262】 (19)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−ジメチルアミノスルホニル−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 209.6-213.7℃ [α]26.5 D: +4.44゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 1645, 1461, 1423, 1344, 1173, 1146, 1103 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.17 (6H, d, J=6.0Hz), 2.66 (6H, s), 3.00-4.46 (19H, m
), 7.03-8.00 (7H, m) 質量分析: 631 (M+) (遊離化合物) (20)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−(1−ピロリル)−5−(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 152.7-157.9℃ [α]26.2 D: +5.96゜ (C=0.55, MeOH) IR (KBr): 1345, 1496, 1178, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=5.9Hz), 2.70-4.20 (19H, m), 6.34 (2H, s
), 6.96-7.91 (9H, m) 質量分析: 589 (M+) (遊離化合物)
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−ジメチルアミノスルホニル−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 209.6-213.7℃ [α]26.5 D: +4.44゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 1645, 1461, 1423, 1344, 1173, 1146, 1103 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.17 (6H, d, J=6.0Hz), 2.66 (6H, s), 3.00-4.46 (19H, m
), 7.03-8.00 (7H, m) 質量分析: 631 (M+) (遊離化合物) (20)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−(1−ピロリル)−5−(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 152.7-157.9℃ [α]26.2 D: +5.96゜ (C=0.55, MeOH) IR (KBr): 1345, 1496, 1178, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=5.9Hz), 2.70-4.20 (19H, m), 6.34 (2H, s
), 6.96-7.91 (9H, m) 質量分析: 589 (M+) (遊離化合物)
【0263】 (21)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−(4−ピロリル)−5−(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 287.7-289.1℃ [α]26.9 D: -3.00゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 1641, 1635, 1427, 1270, 1178, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.08 (6H, d, J=6.0Hz), 2.73-5.15 (19H, m), 6.94-8.97 (
11H, m) 質量分析: 601 (M+) (遊離化合物) (22)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−クロロ−5−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホ
リノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 136.4-141.0℃ [α]26.8 D: +1.06゜ (C=0.45, MeOH) IR (KBr): 1644, 1417, 1326, 1178, 1135, 1095 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.02 および 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-4.12 (19H, m),
6.93-7.96 (7H, m) 質量分析: 560 (M+H)+ (遊離化合物)
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−(4−ピロリル)−5−(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 287.7-289.1℃ [α]26.9 D: -3.00゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 1641, 1635, 1427, 1270, 1178, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.08 (6H, d, J=6.0Hz), 2.73-5.15 (19H, m), 6.94-8.97 (
11H, m) 質量分析: 601 (M+) (遊離化合物) (22)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−クロロ−5−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホ
リノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 136.4-141.0℃ [α]26.8 D: +1.06゜ (C=0.45, MeOH) IR (KBr): 1644, 1417, 1326, 1178, 1135, 1095 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.02 および 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-4.12 (19H, m),
6.93-7.96 (7H, m) 質量分析: 560 (M+H)+ (遊離化合物)
【0264】 (23)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 80.1-82.5℃ [α]27.0 D: +3.54゜ (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 1645, 1427, 1344, 1178, 1136, 1091 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-4.53 (19H, m), 6.78-7.78 (
7H, m) 質量分析: 542 (M+) (遊離化合物) (24)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル
)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 82.3-88.2℃ [α]26.5 D: +4.05゜ (C=0.315, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1425, 1174, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.32-4.10 (22H, m), 6.68-7.57 (
7H, m) 質量分析: 539 (M+H)+ (遊離化合物)
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 80.1-82.5℃ [α]27.0 D: +3.54゜ (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 1645, 1427, 1344, 1178, 1136, 1091 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-4.53 (19H, m), 6.78-7.78 (
7H, m) 質量分析: 542 (M+) (遊離化合物) (24)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル
)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 82.3-88.2℃ [α]26.5 D: +4.05゜ (C=0.315, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1425, 1174, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.32-4.10 (22H, m), 6.68-7.57 (
7H, m) 質量分析: 539 (M+H)+ (遊離化合物)
【0265】 (25)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−(3,5−ジクロロベン
ゾイル)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 140.1-143.8℃ [α]25.7 D: +3.25゜ (C=0.55, MeOH) IR (KBr): 1643, 1452, 1446, 1409, 1330, 1277, 1092, 1036 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.2Hz), 2.72-4.15 (19H, m), 6.56-7.64 (
7H, m) 質量分析: 524 (M+) (遊離化合物) (26)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−ニトロ−5−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 221-228℃ [α]27.2 D: -11.50゜ (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1550, 1470, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.6-5.2 (19H, m), 6.8-8.8 (10H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物)
ゾイル)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 140.1-143.8℃ [α]25.7 D: +3.25゜ (C=0.55, MeOH) IR (KBr): 1643, 1452, 1446, 1409, 1330, 1277, 1092, 1036 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.2Hz), 2.72-4.15 (19H, m), 6.56-7.64 (
7H, m) 質量分析: 524 (M+) (遊離化合物) (26)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−ニトロ−5−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 221-228℃ [α]27.2 D: -11.50゜ (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1550, 1470, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.6-5.2 (19H, m), 6.8-8.8 (10H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物)
【0266】 (27)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メチルアミノ−5
−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 199-245℃ [α]27.1 D: +2.31゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1630, 1510, 1460, 1430 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.69 (3H, s), 2.8-5.3 (19H, m), 6.41 (1H, s), 6.83 (1H
, s), 6.9-7.5 (5H, m), 7.71 (1H, dd, J=5, 8Hz), 8.11 (1H, d, J=8Hz), 8.7
0 (1H, d, J=5Hz) 質量分析 (APCI) : 572 (M+H)+ (遊離化合物) (28)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メチルチオ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 182-195℃ [α]26.8 D: -9.58゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1460, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.55 (3H, s), 2.6-5.2 (19H, m), 6.6-8.7 (10H, m) 質量分析 (APCI): 589 (M+H)+ (遊離化合物)
−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 199-245℃ [α]27.1 D: +2.31゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1630, 1510, 1460, 1430 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.69 (3H, s), 2.8-5.3 (19H, m), 6.41 (1H, s), 6.83 (1H
, s), 6.9-7.5 (5H, m), 7.71 (1H, dd, J=5, 8Hz), 8.11 (1H, d, J=8Hz), 8.7
0 (1H, d, J=5Hz) 質量分析 (APCI) : 572 (M+H)+ (遊離化合物) (28)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メチルチオ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 182-195℃ [α]26.8 D: -9.58゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1460, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.55 (3H, s), 2.6-5.2 (19H, m), 6.6-8.7 (10H, m) 質量分析 (APCI): 589 (M+H)+ (遊離化合物)
【0267】 (29)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メタンスルホニル
−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 198-213℃ [α]26.8 D: -13.71゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1460, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.6-5.2 (19H, m), 3.39 (3H, s), 6.9-8.2 (8H, m), 8.33
(1H, s), 8.67 (1H, d, J=5Hz) 質量分析: 621 (M+H)+ (遊離化合物) (30)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−ジメチルスルファ
モイル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,
8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩
酸塩 mp: 209-226℃ [α]26.8 D: -8.38゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3740, 1680, 1640, 1520, 1460 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.67 (6H, s), 2.8-5.2 (19H, m), 6.9-8.7 (10H, m) 質量分析: 650 (M+H)+ (遊離化合物)
−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 198-213℃ [α]26.8 D: -13.71゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1460, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.6-5.2 (19H, m), 3.39 (3H, s), 6.9-8.2 (8H, m), 8.33
(1H, s), 8.67 (1H, d, J=5Hz) 質量分析: 621 (M+H)+ (遊離化合物) (30)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−ジメチルスルファ
モイル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,
8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩
酸塩 mp: 209-226℃ [α]26.8 D: -8.38゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3740, 1680, 1640, 1520, 1460 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.67 (6H, s), 2.8-5.2 (19H, m), 6.9-8.7 (10H, m) 質量分析: 650 (M+H)+ (遊離化合物)
【0268】 (31)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−(1−ピロリル)
−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 184-191℃ [α]26.7 D: -12.13゜ (C=0.40, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640, 1500, 1430 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.3 (19H, m), 6.2-8.7 (14H, m) 質量分析: 608 (M+H)+ (遊離化合物) (32)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−(4−ピリジル)
−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン四塩酸塩 mp: 206-217℃ [α]25.8 D: -20.08゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1510, 1430 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.7-6.2 (19H, m), 6.8-8.1 (8H, m), 8.10 (1H, d, J=8.5H
z), 8.41 (2H, d, J=6.5Hz), 8.70 (1H, d, J=4.4Hz), 9.04 (2H, d, J=6.5Hz)
質量分析 (API-ES): 620 (M+H)+ (遊離化合物)
−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 184-191℃ [α]26.7 D: -12.13゜ (C=0.40, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640, 1500, 1430 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.3 (19H, m), 6.2-8.7 (14H, m) 質量分析: 608 (M+H)+ (遊離化合物) (32)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−(4−ピリジル)
−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン四塩酸塩 mp: 206-217℃ [α]25.8 D: -20.08゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1510, 1430 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.7-6.2 (19H, m), 6.8-8.1 (8H, m), 8.10 (1H, d, J=8.5H
z), 8.41 (2H, d, J=6.5Hz), 8.70 (1H, d, J=4.4Hz), 9.04 (2H, d, J=6.5Hz)
質量分析 (API-ES): 620 (M+H)+ (遊離化合物)
【0269】 (33)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−クロロ−5−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 130.6-135.7℃ [α]26.6 D: -12.12゜ (C=0.60, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1417, 1326, 1321, 1178, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.79-4.78 (19H, m), 7.02-8.66 (10H, m) 質量分析: 577 (M+) (遊離化合物) (34)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−フルオロ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 127.3-130.9℃ [α]26.4 D: -10.20゜ (C=0.51, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1629, 1425, 1178, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-4.60 (19H, m), 6.80-8.63 (10H, m) 質量分析: 561 (M+) (遊離化合物)
リフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 130.6-135.7℃ [α]26.6 D: -12.12゜ (C=0.60, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1417, 1326, 1321, 1178, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.79-4.78 (19H, m), 7.02-8.66 (10H, m) 質量分析: 577 (M+) (遊離化合物) (34)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−フルオロ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 127.3-130.9℃ [α]26.4 D: -10.20゜ (C=0.51, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1629, 1425, 1178, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-4.60 (19H, m), 6.80-8.63 (10H, m) 質量分析: 561 (M+) (遊離化合物)
【0270】 (35)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−メチル−5−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 102.5-110.4℃ [α]26.8 D: -13.35゜ (C=0.310, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1423, 1419, 1173, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.35 (2H, m), 2.51-4.49 (20H, m), 7.03-8.69 (10H, m) 質量分析: 557 (M+) (遊離化合物) (36)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−ジメチルアミノ−
5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テト
ラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 209-214℃ [α]27.1 D: +1.51゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1500, 1460, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.3 (19H, m), 2.95 (6H, s), 6.1-7.5 (7H, m), 7.65
(1H, dd, J=5, 8Hz), 8.05 (1H, d, J=8Hz), 8.67 (1H, d, J=5Hz) 質量分析: 586 (M+H)+ (遊離化合物)
リフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 102.5-110.4℃ [α]26.8 D: -13.35゜ (C=0.310, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1423, 1419, 1173, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.35 (2H, m), 2.51-4.49 (20H, m), 7.03-8.69 (10H, m) 質量分析: 557 (M+) (遊離化合物) (36)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−ジメチルアミノ−
5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テト
ラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 209-214℃ [α]27.1 D: +1.51゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1500, 1460, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.3 (19H, m), 2.95 (6H, s), 6.1-7.5 (7H, m), 7.65
(1H, dd, J=5, 8Hz), 8.05 (1H, d, J=8Hz), 8.67 (1H, d, J=5Hz) 質量分析: 586 (M+H)+ (遊離化合物)
【0271】 (37)(2R)−2(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチル
ベンジル)−1−[3−(2,5−ジメチルピロール−1−イルスルホニル)−
5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2−(メト
キシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04 (9H, s), 2.30 (6H, br s), 2.30 (3H, br s), 1.91-4
.60 (25H, m), 6.05 (2H, s), 6.60-7.98 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 931.3 (M+H)+
ベンジル)−1−[3−(2,5−ジメチルピロール−1−イルスルホニル)−
5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2−(メト
キシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04 (9H, s), 2.30 (6H, br s), 2.30 (3H, br s), 1.91-4
.60 (25H, m), 6.05 (2H, s), 6.60-7.98 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 931.3 (M+H)+
【0272】実施例17 下記の化合物を実施例11と同様にし、さらに続いて実施例3と同様にして得た
。 (1)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(E)−3−(3−ピリジル)−2−
プロペニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 60-80℃ IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1550, 1539, 1516, 1477, 1464, 14
54, 1427, 1392, 1365, 1281, 1182, 1136, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.90-5.60 (16H, m), 6.10-9.10 (10H, m) 質量分析 (APCI): 564 (M+H)+ (遊離化合物) (2)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[1−メチル−1H−ピラゾール−4−
イル]メチル]ピペラジン塩酸塩 IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1562, 1550, 1547, 1533, 1516, 1454, 14
27, 1392, 1363, 1319, 1281, 1182, 1138, 1057 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.20 (17H, m), 5.90-8.30 (8H, m) 質量分析 (APCI): 541 (M+H)+ (遊離化合物)
。 (1)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(E)−3−(3−ピリジル)−2−
プロペニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 60-80℃ IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1550, 1539, 1516, 1477, 1464, 14
54, 1427, 1392, 1365, 1281, 1182, 1136, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.90-5.60 (16H, m), 6.10-9.10 (10H, m) 質量分析 (APCI): 564 (M+H)+ (遊離化合物) (2)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[1−メチル−1H−ピラゾール−4−
イル]メチル]ピペラジン塩酸塩 IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1562, 1550, 1547, 1533, 1516, 1454, 14
27, 1392, 1363, 1319, 1281, 1182, 1138, 1057 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.20 (17H, m), 5.90-8.30 (8H, m) 質量分析 (APCI): 541 (M+H)+ (遊離化合物)
【0273】 (3)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(2−アミノチアゾール−
4−イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 205-215℃ [α]27 D: -12.13゜ (C=0.40, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1639, 1428, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.20 (11H, m), 6.20-8.20(7H, m), 8.
00-9.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 559 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(5−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 177-182℃ [α]27 D: -31.5゜ (C=0.18, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1644, 1278 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.20 (11H, m), 6.20-8.20(8H, m), 8.
00-9.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 560 (M+H)+ (遊離化合物), 447
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(2−アミノチアゾール−
4−イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 205-215℃ [α]27 D: -12.13゜ (C=0.40, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1639, 1428, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.20 (11H, m), 6.20-8.20(7H, m), 8.
00-9.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 559 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(5−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 177-182℃ [α]27 D: -31.5゜ (C=0.18, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1644, 1278 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.20 (11H, m), 6.20-8.20(8H, m), 8.
00-9.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 560 (M+H)+ (遊離化合物), 447
【0274】 (5)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[[2−(ジメチルアミノ)
チアゾール−4−イル]メチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 162-165℃ [α]27 D: -17.6゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1639, 1427, 1365, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-1.90 (6H, m), 2.07 (3H s), 2.60-5.20 (11H, m), 4.
50-5.80 (2H, m), 5.90-8.20 (7H, m) 質量分析 (APCI): 587 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[[3−(メチルアミノ)−
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 145-160℃ [α]26 D: -23.1゜ (C=0.55, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1428, 1363, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.66-5.20 (14H, m), 6.10-8.30 (7H, m) 質量分析 (APCI): 558 (M+H)+ (遊離化合物)
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[[2−(ジメチルアミノ)
チアゾール−4−イル]メチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 162-165℃ [α]27 D: -17.6゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1639, 1427, 1365, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-1.90 (6H, m), 2.07 (3H s), 2.60-5.20 (11H, m), 4.
50-5.80 (2H, m), 5.90-8.20 (7H, m) 質量分析 (APCI): 587 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[[3−(メチルアミノ)−
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 145-160℃ [α]26 D: -23.1゜ (C=0.55, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1428, 1363, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.66-5.20 (14H, m), 6.10-8.30 (7H, m) 質量分析 (APCI): 558 (M+H)+ (遊離化合物)
【0275】実施例18 下記の化合物を実施例1と同様にし、さらに続いて実施例3と同様にして得た。
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S
)−5,5−ジメチル−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−(
3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 150-180℃ IR (KBr): 1707, 1693, 1678, 1645, 1628, 1562, 1547, 1539, 1533, 1516, 14
77, 1464, 1454, 1427, 1392, 1367, 1281, 1182, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-1.60 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.30-5.20 (23H, m), 6
.10-8.30 (6H, m), 9.15 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 632 (M+H)+ (遊離化合物)
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S
)−5,5−ジメチル−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−(
3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン二塩酸塩 mp: 150-180℃ IR (KBr): 1707, 1693, 1678, 1645, 1628, 1562, 1547, 1539, 1533, 1516, 14
77, 1464, 1454, 1427, 1392, 1367, 1281, 1182, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-1.60 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.30-5.20 (23H, m), 6
.10-8.30 (6H, m), 9.15 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 632 (M+H)+ (遊離化合物)
【0276】実施例19 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[4−[(2S)−2−(メトキシ
メチル)モルホリノ]−2−ブチニル]ピペラジン(0.33g)のメタノール
(10ml)中の溶液をリンドラー触媒(63mg)で水素化した。触媒濾去後
、濾液から溶媒を減圧留去した。残留物を、メタノール/ジクロロメタン(1:
9)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を真空留去して、(2R)−1−[3,5
−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチ
ルベンジル)−4−[(Z)−4−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホ
リノ]−2−ブテニル]ピペラジン(0.22g)を油状物として得た。 IR (ニート): 1707, 1693, 1678, 1645, 1635, 1547, 1539, 1535, 1516, 1464,
1454, 1423, 1417, 1405, 1387 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (28H, m), 5.40-5.90 (2H, m), 6.10-8.10 (6H, m)
質量分析 (APCI): 630 (M+H)+
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[4−[(2S)−2−(メトキシ
メチル)モルホリノ]−2−ブチニル]ピペラジン(0.33g)のメタノール
(10ml)中の溶液をリンドラー触媒(63mg)で水素化した。触媒濾去後
、濾液から溶媒を減圧留去した。残留物を、メタノール/ジクロロメタン(1:
9)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を真空留去して、(2R)−1−[3,5
−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチ
ルベンジル)−4−[(Z)−4−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホ
リノ]−2−ブテニル]ピペラジン(0.22g)を油状物として得た。 IR (ニート): 1707, 1693, 1678, 1645, 1635, 1547, 1539, 1535, 1516, 1464,
1454, 1423, 1417, 1405, 1387 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (28H, m), 5.40-5.90 (2H, m), 6.10-8.10 (6H, m)
質量分析 (APCI): 630 (M+H)+
【0277】実施例20 下記の化合物を実施例19と同様にして得た。 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3
−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[(Z
)−3−(3−ピリジル)−2−プロペニル]ピペラジン IR (ニート): 1670, 1641, 1585, 1550, 1510, 1431, 1379, 1350, 1329, 1279,
1130, 1101, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.50 (23H, m), 5.70-6.10 (1H, m), 6.10-8.80 (11H, m
) 質量分析 (APCI): 652 (M+H)+
−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[(Z
)−3−(3−ピリジル)−2−プロペニル]ピペラジン IR (ニート): 1670, 1641, 1585, 1550, 1510, 1431, 1379, 1350, 1329, 1279,
1130, 1101, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.50 (23H, m), 5.70-6.10 (1H, m), 6.10-8.80 (11H, m
) 質量分析 (APCI): 652 (M+H)+
【0278】実施例21 下記の化合物を実施例8と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[3−(3−ピリジル)プロピル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベン
ジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 64-74℃ [α]27 D: +7.47゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-2.40 (2H, m), 2.80-5.40 (13H, m), 7.19-7.69 (6H,
m), 7.97-8.03 (1H, m), 8.19-8.22 (1H, m), 8.42-8.58 (1H, m), 8.81 (1H, d
, J=5.5Hz), 8.90-9.00 (1H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]−2−[4−(トリフルオロメチル
)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 70-80℃ [α]27 D: +19.49゜ (C=0.0065, MeOH) IR (KBr): 1643, 1466, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-2.40 (2H, m), 2.80-5.30 (13H, m), 3.82 (3H, s), 6
.41-7.70 (7H, m), 7.97 (1H, dd, J=5.5 および 8.0Hz), 8.45 (1H, d, J=8.0H
z), 8.79 (1H, d, J=5.5Hz), 8.88 (1H, s) 質量分析 (APCI): 566 (M+H)+ (遊離化合物)
−[3−(3−ピリジル)プロピル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベン
ジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 64-74℃ [α]27 D: +7.47゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-2.40 (2H, m), 2.80-5.40 (13H, m), 7.19-7.69 (6H,
m), 7.97-8.03 (1H, m), 8.19-8.22 (1H, m), 8.42-8.58 (1H, m), 8.81 (1H, d
, J=5.5Hz), 8.90-9.00 (1H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]−2−[4−(トリフルオロメチル
)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 70-80℃ [α]27 D: +19.49゜ (C=0.0065, MeOH) IR (KBr): 1643, 1466, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-2.40 (2H, m), 2.80-5.30 (13H, m), 3.82 (3H, s), 6
.41-7.70 (7H, m), 7.97 (1H, dd, J=5.5 および 8.0Hz), 8.45 (1H, d, J=8.0H
z), 8.79 (1H, d, J=5.5Hz), 8.88 (1H, s) 質量分析 (APCI): 566 (M+H)+ (遊離化合物)
【0279】 (3)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−フルオロベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 110.2-117.5℃ [α]28 D: +19.46゜ (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1280, 1184, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.03 (2H, d, J=6.07Hz), 2.23 (2H, m), 2.86-5.05 (11H,
m), 6.99-8.85 (11H, m) 質量分析: 554 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 111.5-118.3℃ [α]27.3 D: +11.3゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1643, 1511, 1465, 1421, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.21 (1H, br), 2.88-5.41 (18H, m), 6.56-8.86 (11H, m),
11.5 (1H, br) 質量分析: 516 (M+H)+ (遊離化合物) (5)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−2−(2−ナフチルメチル)−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]ピペ
ラジン二塩酸塩 [α]28.2 D: -9.96゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.1-2.4 (2H, m), 2.7-5.3 (13H, m), 3.61 および 3.71 (3
H, s), 6.5-8.9 (14H, m) 質量分析: 548 (M+H)+ (遊離化合物)
−(4−フルオロベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 110.2-117.5℃ [α]28 D: +19.46゜ (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1280, 1184, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.03 (2H, d, J=6.07Hz), 2.23 (2H, m), 2.86-5.05 (11H,
m), 6.99-8.85 (11H, m) 質量分析: 554 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−2−(4−フルオロベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 111.5-118.3℃ [α]27.3 D: +11.3゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1643, 1511, 1465, 1421, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.21 (1H, br), 2.88-5.41 (18H, m), 6.56-8.86 (11H, m),
11.5 (1H, br) 質量分析: 516 (M+H)+ (遊離化合物) (5)(2R)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−2−(2−ナフチルメチル)−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]ピペ
ラジン二塩酸塩 [α]28.2 D: -9.96゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.1-2.4 (2H, m), 2.7-5.3 (13H, m), 3.61 および 3.71 (3
H, s), 6.5-8.9 (14H, m) 質量分析: 548 (M+H)+ (遊離化合物)
【0280】実施例22 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3
−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[(1
−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン(1.184g
)の1,4−ジオキサン(118ml)中の溶液に、1N塩酸(71ml)を加
え、生じた混合物を40℃で7時間攪拌した。冷却後、混合物のpHを4N水酸
化ナトリウム溶液で7に調整し、混合物に塩化ナトリウムを加えた。有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、塩化メチレ
ンとメタノールの混合物(30:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル)−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4
−メチルベンジル]−4−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジ
ン(575mg)を得た。 IR (ニート): 3250, 1645, 1280, 1130 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.95-5.22 (23H, m), 6.24-7.90 (8H, m) 質量分析 (APCI): 615 (M+H)+ (遊離化合物)
−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[(1
−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン(1.184g
)の1,4−ジオキサン(118ml)中の溶液に、1N塩酸(71ml)を加
え、生じた混合物を40℃で7時間攪拌した。冷却後、混合物のpHを4N水酸
化ナトリウム溶液で7に調整し、混合物に塩化ナトリウムを加えた。有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、塩化メチレ
ンとメタノールの混合物(30:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル)−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4
−メチルベンジル]−4−[(1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジ
ン(575mg)を得た。 IR (ニート): 3250, 1645, 1280, 1130 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.95-5.22 (23H, m), 6.24-7.90 (8H, m) 質量分析 (APCI): 615 (M+H)+ (遊離化合物)
【0281】実施例23 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3
−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[(1
H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン(254mg)、2−ブロモエ
タノール(259mg)、炭酸カリウム(228mg)とテトラブチルアンモニ
ウムブロミド(13mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5ml)中の
混合物を100℃で2日間攪拌した。冷却後、混合物から溶媒を真空留去し、残
留物に水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、塩化メチレンとメタノールの
混合物(100:1)を溶離溶媒として用いるアルミニウムカラムクロマトグラ
フィーで精製して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル)−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベン
ジル]−4−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル
]メチル]ピペラジン(185mg)を得た。 IR (ニート): 3400, 1640, 1440, 1280, 1135 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.84-5.38 (27H, m), 6.30-7.90 (8H, m) 質量分析 (APCI): 659 (M+H)+ (遊離化合物)
−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[(1
H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペラジン(254mg)、2−ブロモエ
タノール(259mg)、炭酸カリウム(228mg)とテトラブチルアンモニ
ウムブロミド(13mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5ml)中の
混合物を100℃で2日間攪拌した。冷却後、混合物から溶媒を真空留去し、残
留物に水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、塩化メチレンとメタノールの
混合物(100:1)を溶離溶媒として用いるアルミニウムカラムクロマトグラ
フィーで精製して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル)−2−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベン
ジル]−4−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル
]メチル]ピペラジン(185mg)を得た。 IR (ニート): 3400, 1640, 1440, 1280, 1135 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.84-5.38 (27H, m), 6.30-7.90 (8H, m) 質量分析 (APCI): 659 (M+H)+ (遊離化合物)
【0282】実施例24 酢酸エチル(5ml)中の(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル
)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[4−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]−2−ブチニル]ピペラジン(
0.05g)を酢酸エチル中4N塩化水素(1ml)で処理し、混合物を減圧濃
縮した。残留物をジクロロメタンとジイソプロピルエーテルの混合物で粉砕し、
有機溶媒を減圧除去して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル
)ベンゾイル)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[4−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]−2−ブチニル]ピペラジン二
塩酸塩(0.05g)を粉末として得た。 mp: 110-130℃ [α]25.5 D: -7.89゜ (C=0.40, MeOH) IR (KBr): 1687, 1645, 1516, 1454, 1429, 1362, 1327, 1281, 1184, 1138 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.30 (28H, m), 6.00-8.40 (6H, m) 質量分析 (APCI): 628 (M+H)+ (遊離化合物)
)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[4−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]−2−ブチニル]ピペラジン(
0.05g)を酢酸エチル中4N塩化水素(1ml)で処理し、混合物を減圧濃
縮した。残留物をジクロロメタンとジイソプロピルエーテルの混合物で粉砕し、
有機溶媒を減圧除去して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル
)ベンゾイル)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[4−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]−2−ブチニル]ピペラジン二
塩酸塩(0.05g)を粉末として得た。 mp: 110-130℃ [α]25.5 D: -7.89゜ (C=0.40, MeOH) IR (KBr): 1687, 1645, 1516, 1454, 1429, 1362, 1327, 1281, 1184, 1138 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.30 (28H, m), 6.00-8.40 (6H, m) 質量分析 (APCI): 628 (M+H)+ (遊離化合物)
【0283】実施例25 下記の化合物を実施例24と同様にして得た。 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(Z)−4−[(2S)−2(メ
トキシメチル)モルホリノ]−2−ブテニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 180-200℃ [α]25.6 D: +0.49゜ (C=0.205, MeOH) IR (KBr): 1693, 1687, 1645, 1531, 1516, 1454, 1427, 1363, 1321, 1281, 11
84, 1140, 1003 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.30 (30H, m), 5.80-8.40 (6H, m) 質量分析 (APCI): 630 (M+H)+ (遊離化合物)
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(Z)−4−[(2S)−2(メ
トキシメチル)モルホリノ]−2−ブテニル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 180-200℃ [α]25.6 D: +0.49゜ (C=0.205, MeOH) IR (KBr): 1693, 1687, 1645, 1531, 1516, 1454, 1427, 1363, 1321, 1281, 11
84, 1140, 1003 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.30 (30H, m), 5.80-8.40 (6H, m) 質量分析 (APCI): 630 (M+H)+ (遊離化合物)
【0284】実施例26 2−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジンジヒド
ロブロミド(109mg)、ヨウ化カリウム(109mg)とN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン(0.26ml)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml
)中の攪拌懸濁液に、(2R)−4−(2−クロロエチル)−2−(メトキシメ
チル)モルホリン塩酸塩(29mg)を窒素雰囲気下5℃で加え、混合物を一夜
かけて徐々に室温まで加温した。上記の攪拌懸濁液に3,5−ビス(トリフルオ
ロメチル)ベンゾイルクロライド(118mg)を5℃で加え、混合物を同温で
1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。通常処理後、ジクロロメタンとメタノールの混合物(60
:1)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、生成物を得
て、これを酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中4N塩化水素で処理して、1−[
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−メトキシ−4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメ
チル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩(22mg)を粉末として得た
。 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (28H, m), 6.60-8.50 (8H, m) 質量分析 (APCI): 672 (M+H)+ (遊離化合物)
ロブロミド(109mg)、ヨウ化カリウム(109mg)とN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン(0.26ml)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml
)中の攪拌懸濁液に、(2R)−4−(2−クロロエチル)−2−(メトキシメ
チル)モルホリン塩酸塩(29mg)を窒素雰囲気下5℃で加え、混合物を一夜
かけて徐々に室温まで加温した。上記の攪拌懸濁液に3,5−ビス(トリフルオ
ロメチル)ベンゾイルクロライド(118mg)を5℃で加え、混合物を同温で
1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。通常処理後、ジクロロメタンとメタノールの混合物(60
:1)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、生成物を得
て、これを酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中4N塩化水素で処理して、1−[
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−メトキシ−4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメ
チル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩(22mg)を粉末として得た
。 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (28H, m), 6.60-8.50 (8H, m) 質量分析 (APCI): 672 (M+H)+ (遊離化合物)
【0285】実施例27 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3
−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[(3
−ブロモ−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピペラジン(2
50mg)をテトラヒドロフラン中2Mアンモニア(10ml)で溶解した。室
温で1日間保存後、溶液から溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルと食塩水
との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物(30:1
)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む
画分を採取し、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル中4N塩化水素で処理して、(2
R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(3−アミノ−1,2,4−オキサジ
アゾール−5−イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩(40mg)を得た。 mp: 160-170℃ [α]26 D: -20.1゜ (C=0.38, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1635, 1428, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.20 (13H, m), 6.10-8.20 (7H, m), 8
.60-9.40 (2H, m) 質量分析 (APCI): 544 (M+H)+ (遊離化合物)
−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−4−メチルベンジル]−4−[(3
−ブロモ−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピペラジン(2
50mg)をテトラヒドロフラン中2Mアンモニア(10ml)で溶解した。室
温で1日間保存後、溶液から溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルと食塩水
との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物(30:1
)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む
画分を採取し、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル中4N塩化水素で処理して、(2
R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[(3−アミノ−1,2,4−オキサジ
アゾール−5−イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩(40mg)を得た。 mp: 160-170℃ [α]26 D: -20.1゜ (C=0.38, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1635, 1428, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.20 (13H, m), 6.10-8.20 (7H, m), 8
.60-9.40 (2H, m) 質量分析 (APCI): 544 (M+H)+ (遊離化合物)
【0286】実施例28 下記の化合物を実施例27と同様にして得た。 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[[3−(ジメチルアミノ)−1,
2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 140-150℃ [α]27 D: -20.14゜ (C=0.35, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1635, 1606, 1430 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.60-5.20 (1
1H, m), 6.10-8.20 (7H, m), 8.60-9.60 (2H, m) 質量分析 (APCI): 572 (M+H)+ (遊離化合物)
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[[3−(ジメチルアミノ)−1,
2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル]ピペラジン二塩酸塩 mp: 140-150℃ [α]27 D: -20.14゜ (C=0.35, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1635, 1606, 1430 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.60-5.20 (1
1H, m), 6.10-8.20 (7H, m), 8.60-9.60 (2H, m) 質量分析 (APCI): 572 (M+H)+ (遊離化合物)
【0287】実施例29 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシ
メチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩(0.50g)を酢酸エチル
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配し、有機層を分離し、食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、(2R)−1−[3,
5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メ
チルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]
エチル]ピペラジン(0.437mg)を得た。得られた化合物の塩化メチレン
中の溶液に4−(ジメチルアミノ)ピリジン(9mg)とトリフリル無水物(0
.22ml)を窒素雰囲気下で氷浴冷却しながら順次加えた。1時間攪拌後、混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、水層を塩化メチ
レンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムとシリカ
ゲル(1.1g)で乾燥後、溶媒を真空留去して、(2R)−1−[3,5−ビ
ス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−メチル−3−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメ
チル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(358mg)を油状物として得た。 IR (ニート): 1645, 1425, 1280, 1210, 1135 cm-1 NMR (CDCl30,δ): 1.90-5.14 (28H, m), 6.60-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 736 (M+H)+
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシ
メチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩(0.50g)を酢酸エチル
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配し、有機層を分離し、食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、(2R)−1−[3,
5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メ
チルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]
エチル]ピペラジン(0.437mg)を得た。得られた化合物の塩化メチレン
中の溶液に4−(ジメチルアミノ)ピリジン(9mg)とトリフリル無水物(0
.22ml)を窒素雰囲気下で氷浴冷却しながら順次加えた。1時間攪拌後、混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、水層を塩化メチ
レンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムとシリカ
ゲル(1.1g)で乾燥後、溶媒を真空留去して、(2R)−1−[3,5−ビ
ス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−メチル−3−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメ
チル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(358mg)を油状物として得た。 IR (ニート): 1645, 1425, 1280, 1210, 1135 cm-1 NMR (CDCl30,δ): 1.90-5.14 (28H, m), 6.60-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 736 (M+H)+
【0288】実施例30 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4
−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(0.10
g)、ベンゾフェノンイミン(30.5mg)、炭酸セシウム(62mg)、酢
酸パラジウム(3mg)と2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’
−ビナフチル(12.7mg)のトルエン中の混合物を窒素雰囲気下80℃で2
2時間攪拌した。冷却後、混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、ヘキ
サンと酢酸エチルの混合物(3:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(NH
−DM1020、富士シリシア化学)カラムクロマトグラフィーで精製して、(
2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−
(ジフェニルメチレンアミノ)−4−メチルベンジル]−4−[2−[(2S)
−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(75mg)を油状
物として得た。 [α]23.7 D: -63.51゜ (C=0.222, MeOH) IR (ニート): 2620, 1625, 1435 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.86-4.84 (28H, m), 6.00-7.95 (16H, m) 質量分析 (APCI): 767 (M+H)+
−メチル−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(0.10
g)、ベンゾフェノンイミン(30.5mg)、炭酸セシウム(62mg)、酢
酸パラジウム(3mg)と2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’
−ビナフチル(12.7mg)のトルエン中の混合物を窒素雰囲気下80℃で2
2時間攪拌した。冷却後、混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、ヘキ
サンと酢酸エチルの混合物(3:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(NH
−DM1020、富士シリシア化学)カラムクロマトグラフィーで精製して、(
2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−
(ジフェニルメチレンアミノ)−4−メチルベンジル]−4−[2−[(2S)
−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(75mg)を油状
物として得た。 [α]23.7 D: -63.51゜ (C=0.222, MeOH) IR (ニート): 2620, 1625, 1435 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.86-4.84 (28H, m), 6.00-7.95 (16H, m) 質量分析 (APCI): 767 (M+H)+
【0289】実施例31 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3
−(ジフェニルメチレンアミノ)−4−メチルベンジル]−4−[2−[(2S
)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(65mg)のメ
タノール中の溶液を、10%パラジウム炭(6mg、50%湿潤)を用いる水素
化分解(3気圧の水素圧力)に50℃で16時間付した。冷却後、混合物を濾過
し、濾液から溶媒を真空留去した。残留物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、ヘキサンと
酢酸エチルの混合物(1:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(NH−DM
1020、有限会社富士シリシスケミカル)カラムクロマトグラフィーで精製し
て、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−
(3−アミノ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシ
メチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(18mg)を得た。得られた化合物
のメタノール中の溶液に酢酸エチル中4N塩化水素(0.05ml)を加え、混
合物から溶媒を留去真空して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]−2−(3−アミノ−4−メチルベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩(
20mg)を得た。 mp: 180-186℃ [α]24.4 D: +9.41゜ (C=0.085, MeOH) IR (KBr): 3435, 2600, 1645, 1514, 1454, 1429, 1365, 1282, 1182, 1105 cm- 1 NMR (D2O,δ): 2.20-5.35 (28H, m), 6.80-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
−(ジフェニルメチレンアミノ)−4−メチルベンジル]−4−[2−[(2S
)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(65mg)のメ
タノール中の溶液を、10%パラジウム炭(6mg、50%湿潤)を用いる水素
化分解(3気圧の水素圧力)に50℃で16時間付した。冷却後、混合物を濾過
し、濾液から溶媒を真空留去した。残留物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、ヘキサンと
酢酸エチルの混合物(1:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲル(NH−DM
1020、有限会社富士シリシスケミカル)カラムクロマトグラフィーで精製し
て、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−
(3−アミノ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシ
メチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(18mg)を得た。得られた化合物
のメタノール中の溶液に酢酸エチル中4N塩化水素(0.05ml)を加え、混
合物から溶媒を留去真空して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]−2−(3−アミノ−4−メチルベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩(
20mg)を得た。 mp: 180-186℃ [α]24.4 D: +9.41゜ (C=0.085, MeOH) IR (KBr): 3435, 2600, 1645, 1514, 1454, 1429, 1365, 1282, 1182, 1105 cm- 1 NMR (D2O,δ): 2.20-5.35 (28H, m), 6.80-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【0290】実施例32 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3
−アミノ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチ
ル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(0.10g)、スクシンイミド(30m
g)とホルマリン(28mg)のエタノール(0.5ml)中の混合物を100
℃で24時間攪拌した。冷却後、混合物から溶媒を真空留去し、下記の化合物の
残留物を、精製することなく次の反応に用いた。 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4
−メチル−3−[[(2,5−ジオキソピロリジノ)メチル]アミノ]ベンジル
]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペ
ラジン IR (ニート): 1705, 1640, 1280, 1130 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.50-5.20 (34H, m), 6.02-7.90 (6H, m) 質量分析 (API-ES): 714 (M+) (遊離化合物)
−アミノ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチ
ル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(0.10g)、スクシンイミド(30m
g)とホルマリン(28mg)のエタノール(0.5ml)中の混合物を100
℃で24時間攪拌した。冷却後、混合物から溶媒を真空留去し、下記の化合物の
残留物を、精製することなく次の反応に用いた。 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4
−メチル−3−[[(2,5−ジオキソピロリジノ)メチル]アミノ]ベンジル
]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペ
ラジン IR (ニート): 1705, 1640, 1280, 1130 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.50-5.20 (34H, m), 6.02-7.90 (6H, m) 質量分析 (API-ES): 714 (M+) (遊離化合物)
【0291】実施例33 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4
−メチル−3−[[(2,5−ジオキソピロリジノ)メチル]アミノ]ベンジル
]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペ
ラジン(0.14g)のジメチルスルホキシド(0.42ml)中の溶液を水素
化ホウ素ナトリウム(10mg)に加え、全体を80℃で15時間攪拌した。冷
却後、混合物に水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、塩化メチレンとメタノ
ールの混合物(30:1〜10:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]−2−[4−メチル−3−(メチルアミノ)ベンジル]−
4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジ
ン(37mg)と(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]−2−[4−メチル−3−[[(5−ヒドロキシ−2−オキソピロリジノ
)メチル]アミノ]ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル
)モルホリノ]エチル]ピペラジン(45mg)をそれぞれ得た。各々の化合物
を常法でその三塩酸塩に変換した。 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4
−メチル−3−(メチルアミノ)ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 156-163℃ [α]25.9 D: -1.79゜ (C=0.003, MeOH) IR (KBr): 3425, 2669, 2605, 2451, 1647, 1516, 1462, 1429, 1281, 1134, 11
05 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.05-5.57 (31H, m), 6.74-8.25 (6H, m) 質量分析 (APCI): 617 (M+H)+ (遊離化合物), 581 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4
−メチル−3−[[(5−ヒドロキシ−2−オキソピロリジノ)メチル]アミノ
]ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エ
チル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 163-176℃ IR (KBr): 3400, 2586, 2443, 1647, 1454, 1427, 1369, 1281, 1174, 1134, 11
03 cm-1 NMR (D2O,δ): 1.70-6.50 (35H, m), 6.70-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 716 (M+H)+ (遊離化合物)
−メチル−3−[[(2,5−ジオキソピロリジノ)メチル]アミノ]ベンジル
]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペ
ラジン(0.14g)のジメチルスルホキシド(0.42ml)中の溶液を水素
化ホウ素ナトリウム(10mg)に加え、全体を80℃で15時間攪拌した。冷
却後、混合物に水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、塩化メチレンとメタノ
ールの混合物(30:1〜10:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]−2−[4−メチル−3−(メチルアミノ)ベンジル]−
4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジ
ン(37mg)と(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]−2−[4−メチル−3−[[(5−ヒドロキシ−2−オキソピロリジノ
)メチル]アミノ]ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル
)モルホリノ]エチル]ピペラジン(45mg)をそれぞれ得た。各々の化合物
を常法でその三塩酸塩に変換した。 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4
−メチル−3−(メチルアミノ)ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 156-163℃ [α]25.9 D: -1.79゜ (C=0.003, MeOH) IR (KBr): 3425, 2669, 2605, 2451, 1647, 1516, 1462, 1429, 1281, 1134, 11
05 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.05-5.57 (31H, m), 6.74-8.25 (6H, m) 質量分析 (APCI): 617 (M+H)+ (遊離化合物), 581 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4
−メチル−3−[[(5−ヒドロキシ−2−オキソピロリジノ)メチル]アミノ
]ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エ
チル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 163-176℃ IR (KBr): 3400, 2586, 2443, 1647, 1454, 1427, 1369, 1281, 1174, 1134, 11
03 cm-1 NMR (D2O,δ): 1.70-6.50 (35H, m), 6.70-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 716 (M+H)+ (遊離化合物)
【0292】実施例34 下記の化合物を実施例30と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−メチル−3−ピロリジノベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 160-165℃ [α]24.6 D: +20.83゜ (C=0.108, MeOH) IR (KBr): 3438, 2665, 2586, 2482, 1645, 1516, 1454, 1429, 1282, 1182, 11
38, 1105 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.05-5.50 (36H, m), 6.74-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 657 (M+H)+ (遊離化合物), 588 (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−メチル−3−モルホリノベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 150-170℃ [α]24.7 D: -4.48゜ (C=0.067, MeOH) IR (KBr): 3437, 2667, 2576, 2457, 1645, 1514, 1454, 1429, 1282, 1182, 11
36 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.15-5.50 (36H, m), 6.74-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 673 (M+H)+ (遊離化合物), 588
−(4−メチル−3−ピロリジノベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 160-165℃ [α]24.6 D: +20.83゜ (C=0.108, MeOH) IR (KBr): 3438, 2665, 2586, 2482, 1645, 1516, 1454, 1429, 1282, 1182, 11
38, 1105 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.05-5.50 (36H, m), 6.74-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 657 (M+H)+ (遊離化合物), 588 (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−メチル−3−モルホリノベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 150-170℃ [α]24.7 D: -4.48゜ (C=0.067, MeOH) IR (KBr): 3437, 2667, 2576, 2457, 1645, 1514, 1454, 1429, 1282, 1182, 11
36 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.15-5.50 (36H, m), 6.74-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 673 (M+H)+ (遊離化合物), 588
【0293】実施例35 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3
−アミノ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチ
ル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(132mg)の塩化メチレン中の溶液に
4−(ジメチルアミノ)ピリジン(2mg)と無水トリフルオロ酢酸(0.05
ml)を順次加え、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物から溶媒を真空留去し
、残留物に酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、塩化メチレンとメタノー
ルの混合物(25:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル)−2−[4−メチル−3−(トリフルオロアセチルアミノ)ベンジル]
−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラ
ジン(134mg)を得た。 質量分析 (APCI): 699 (M+H)+
−アミノ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチ
ル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(132mg)の塩化メチレン中の溶液に
4−(ジメチルアミノ)ピリジン(2mg)と無水トリフルオロ酢酸(0.05
ml)を順次加え、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物から溶媒を真空留去し
、残留物に酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、塩化メチレンとメタノー
ルの混合物(25:1)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル)−2−[4−メチル−3−(トリフルオロアセチルアミノ)ベンジル]
−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラ
ジン(134mg)を得た。 質量分析 (APCI): 699 (M+H)+
【0294】実施例36 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4
−メチル−3−(トリフルオロアセチルアミノ)ベンジル]−4−[2−[(2
S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(131mg)
のテトラヒドロフラン(2ml)中の溶液に、水素化ナトリウム(10mg)を
加え、生じた混合物を20分間攪拌した。混合物にヨウ化メチル(28mg)を
加え、全体を室温で一夜攪拌した。混合物に食塩水を加え、有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をHPLCで精製して、
(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4
−メチル−3−(N−メチル−N−トリフルオロアセチルアミノ)ベンジル]−
4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジ
ン(31mg)を油状物として得た。得られた化合物を常法でその二塩酸塩に変
換した。 [α]27.3 D: -10.94゜ (C=0.032, MeOH) IR (KBr): 3425, 1695, 1647, 1282, 1207, 1180, 1140, 1101 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.95-5.32 (31H, m), 6.75-8.34 (6H, m) 質量分析 (APCI): 713 (M+H)+ (遊離化合物)
−メチル−3−(トリフルオロアセチルアミノ)ベンジル]−4−[2−[(2
S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(131mg)
のテトラヒドロフラン(2ml)中の溶液に、水素化ナトリウム(10mg)を
加え、生じた混合物を20分間攪拌した。混合物にヨウ化メチル(28mg)を
加え、全体を室温で一夜攪拌した。混合物に食塩水を加え、有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をHPLCで精製して、
(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4
−メチル−3−(N−メチル−N−トリフルオロアセチルアミノ)ベンジル]−
4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジ
ン(31mg)を油状物として得た。得られた化合物を常法でその二塩酸塩に変
換した。 [α]27.3 D: -10.94゜ (C=0.032, MeOH) IR (KBr): 3425, 1695, 1647, 1282, 1207, 1180, 1140, 1101 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.95-5.32 (31H, m), 6.75-8.34 (6H, m) 質量分析 (APCI): 713 (M+H)+ (遊離化合物)
【0295】実施例37 (2R)−1−[3−(2,5−ジメチルピロール−1−イルスルホニル)−5
−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベ
ンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル
]ピペラジン(160.6mg)の6N塩酸(10ml)中の懸濁液を70℃で
2時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)に注ぎ
、酢酸エチル(50mlx3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して油状物(163.4mg)を得
た。油状物を酢酸エチル(1.6ml)に溶解し、溶液に酢酸エチル中4N塩化
水素(0.17ml)とヘキサン(50ml)を順次室温で加えた。生じた粉末
を濾取し、減圧乾燥して、(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジ
ル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−
1−[3−スルファモイル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジ
ン二塩酸塩(149.3g)を粉末として得た。 mp: 166-206℃ [α]25 D: -11.93゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3431, 3402, 1641 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.60-5.20 (25H, m), 6.18-9.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 615 (M+H)+ (遊離化合物)
−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベ
ンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル
]ピペラジン(160.6mg)の6N塩酸(10ml)中の懸濁液を70℃で
2時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)に注ぎ
、酢酸エチル(50mlx3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して油状物(163.4mg)を得
た。油状物を酢酸エチル(1.6ml)に溶解し、溶液に酢酸エチル中4N塩化
水素(0.17ml)とヘキサン(50ml)を順次室温で加えた。生じた粉末
を濾取し、減圧乾燥して、(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジ
ル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−
1−[3−スルファモイル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジ
ン二塩酸塩(149.3g)を粉末として得た。 mp: 166-206℃ [α]25 D: -11.93゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3431, 3402, 1641 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.60-5.20 (25H, m), 6.18-9.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 615 (M+H)+ (遊離化合物)
【0296】製造例56 (3R)−1−ベンジル−3−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラ
ジン(840mg)の、1,4−ジオキサン(7.5ml)、水(5ml)と1
N塩酸(2.8ml)の混合物中の溶液に、ジ第三級ブチルジカーボネート(7
40mg)の1,4−ジオキサン(2.5ml)中の溶液と2N水酸化ナトリウ
ム溶液(1.9ml)を0℃で順次加えた。0℃で1時間攪拌後、溶液にジ第三
級ブチルジカーボネート(123mg)の1,4−ジオキサン中の溶液を加え、
0℃で2時間攪拌した。混合物を1N塩酸(0.99ml)でpH7〜8に調整
し、ジクロロメタン(X3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、油状物(1.74g)を得て、
これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50ml、酢酸エチル:ヘキサ
ン(1:5〜1:4))で精製して、(2R)−4−ベンジル−1−第三級ブト
キシカルボニル−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン(1
.08g)を泡状物として得た。 IR (ニート): 1664 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.40 (9H, s), 1.92 (1H, dd, J=3.8 および 11.4Hz), 2.15 (
3H, s), 2.05-2.20 (1H, m), 2.64-3.10 (4H, m), 3.19 (1H, dt, J=3.5 および
12.6Hz), 3.25 (1H, d, J=12.8Hz), 3.59 (1H, d, J=12.8Hz), 3.80-4.15 (2H,
m), 4.77 (1H, br s), 6.15 (1H, br s), 6.55 (1H, d, J=7.5Hz), 6.91 (1H,
d, J=7.5Hz), 7.26-7.37 (5H, m) 質量分析 (APCI): 397 (M+H)+
ジン(840mg)の、1,4−ジオキサン(7.5ml)、水(5ml)と1
N塩酸(2.8ml)の混合物中の溶液に、ジ第三級ブチルジカーボネート(7
40mg)の1,4−ジオキサン(2.5ml)中の溶液と2N水酸化ナトリウ
ム溶液(1.9ml)を0℃で順次加えた。0℃で1時間攪拌後、溶液にジ第三
級ブチルジカーボネート(123mg)の1,4−ジオキサン中の溶液を加え、
0℃で2時間攪拌した。混合物を1N塩酸(0.99ml)でpH7〜8に調整
し、ジクロロメタン(X3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、油状物(1.74g)を得て、
これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50ml、酢酸エチル:ヘキサ
ン(1:5〜1:4))で精製して、(2R)−4−ベンジル−1−第三級ブト
キシカルボニル−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン(1
.08g)を泡状物として得た。 IR (ニート): 1664 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.40 (9H, s), 1.92 (1H, dd, J=3.8 および 11.4Hz), 2.15 (
3H, s), 2.05-2.20 (1H, m), 2.64-3.10 (4H, m), 3.19 (1H, dt, J=3.5 および
12.6Hz), 3.25 (1H, d, J=12.8Hz), 3.59 (1H, d, J=12.8Hz), 3.80-4.15 (2H,
m), 4.77 (1H, br s), 6.15 (1H, br s), 6.55 (1H, d, J=7.5Hz), 6.91 (1H,
d, J=7.5Hz), 7.26-7.37 (5H, m) 質量分析 (APCI): 397 (M+H)+
【0297】製造例57 (2R)−1−第三級ブトキシカルボニル−2−(3−ヒドロキシ−4−メチル
ベンジル)ピペラジン(7.73g)と4−ジメチルアミノピリジン(620m
g)のジクロロメタン(90ml)中の溶液に、トリエチルアミン(15.82
ml)と第三級ブチルジフェニルシリルクロライド(26.24ml)を室温で
順次加えた。還流下で27.5時間攪拌後、混合物に水(200ml)を加え、
混合物をジクロロメタン(100ml、50mlx2)で抽出した。合わせた有
機抽出物を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去して、粗製油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
500ml、メタノール:ジクロロメタン=5:95)で精製して、(2R)−
1−第三級ブトキシカルボニル−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキ
シ−4−メチルベンジル)ピペラジン(12.07g)を固形物として得た。 mp: 64.5-65.5℃ IR (KBr): 2962, 2933, 1693 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.07-1.09 (9H, m), 1.26-1.50 (9H, m), 2.00-3.80 (9H, m),
2.36 (3H, s), 6.13-6.20 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.6Hz), 7.03 (1H, d, J=
7.6Hz), 7.26-7.34 (6H, m), 7.65-7.73 (4H, m) 質量分析 (APCI): 545 (M+H)+
ベンジル)ピペラジン(7.73g)と4−ジメチルアミノピリジン(620m
g)のジクロロメタン(90ml)中の溶液に、トリエチルアミン(15.82
ml)と第三級ブチルジフェニルシリルクロライド(26.24ml)を室温で
順次加えた。還流下で27.5時間攪拌後、混合物に水(200ml)を加え、
混合物をジクロロメタン(100ml、50mlx2)で抽出した。合わせた有
機抽出物を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去して、粗製油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
500ml、メタノール:ジクロロメタン=5:95)で精製して、(2R)−
1−第三級ブトキシカルボニル−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキ
シ−4−メチルベンジル)ピペラジン(12.07g)を固形物として得た。 mp: 64.5-65.5℃ IR (KBr): 2962, 2933, 1693 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.07-1.09 (9H, m), 1.26-1.50 (9H, m), 2.00-3.80 (9H, m),
2.36 (3H, s), 6.13-6.20 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.6Hz), 7.03 (1H, d, J=
7.6Hz), 7.26-7.34 (6H, m), 7.65-7.73 (4H, m) 質量分析 (APCI): 545 (M+H)+
【0298】製造例58 塩基として炭酸カリウムの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用い
て、下記の化合物を実施例1と同様にして得た。 (1)(2R)−1−第三級ブトキシカルボニル−2−(3−第三級ブチルジフ
ェニルシリルオキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−((2S)−2−メト
キシメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン IR (ニート): 1695 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.10 (9H, s), 1.21 (9H, s), 1.60-3.00 (17H, m), 2.34 (3H
, s), 3.37 (3H, s), 3.37-4.00 (5H, m), 6.23 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=7.6H
z), 7.38 (1H, d, J=7.6Hz), 7.34-7.42 (6H, m), 7.66-7.73 (4H, m) 質量分析 (ESI): 702.5 (M+H)+ (2)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−2−(4−クロロベンジ
ル)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン IR (ニート): 1693, 1410, 1367, 1087 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.16 (6H, d, J=6.3Hz), 1.38 (9H, s), 1.76 (1H, t, J=11.0
Hz), 2.03 (2H, m), 2.51 (4H, m), 2.60-3.20 (8H, m), 3.50-4.15 (4H, m), 7
.12-7.27 (4H, m) 質量分析: 452 (M+) (3)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−2−(4−クロロベンジ
ル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6
−イル)エチル]ピペラジン [α]27.2 D: +4.89゜ (C=0.32, MeOH) IR (ニート): 2970, 2930, 2810, 1690, 1580 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.39 (9H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.4-3.3 (13H, m), 3.67 (2
H, s), 3.8-4.3 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J=4.7 および 7.6Hz), 7.13 (2H, d,
J=8.4Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.33 (1H, d, J=7.6Hz), 8.40 (1H, d, J=4
.7Hz) 質量分析 (APCI): 471 (M+H)+
て、下記の化合物を実施例1と同様にして得た。 (1)(2R)−1−第三級ブトキシカルボニル−2−(3−第三級ブチルジフ
ェニルシリルオキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−((2S)−2−メト
キシメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン IR (ニート): 1695 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.10 (9H, s), 1.21 (9H, s), 1.60-3.00 (17H, m), 2.34 (3H
, s), 3.37 (3H, s), 3.37-4.00 (5H, m), 6.23 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=7.6H
z), 7.38 (1H, d, J=7.6Hz), 7.34-7.42 (6H, m), 7.66-7.73 (4H, m) 質量分析 (ESI): 702.5 (M+H)+ (2)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−2−(4−クロロベンジ
ル)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン IR (ニート): 1693, 1410, 1367, 1087 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.16 (6H, d, J=6.3Hz), 1.38 (9H, s), 1.76 (1H, t, J=11.0
Hz), 2.03 (2H, m), 2.51 (4H, m), 2.60-3.20 (8H, m), 3.50-4.15 (4H, m), 7
.12-7.27 (4H, m) 質量分析: 452 (M+) (3)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−2−(4−クロロベンジ
ル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6
−イル)エチル]ピペラジン [α]27.2 D: +4.89゜ (C=0.32, MeOH) IR (ニート): 2970, 2930, 2810, 1690, 1580 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.39 (9H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.4-3.3 (13H, m), 3.67 (2
H, s), 3.8-4.3 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J=4.7 および 7.6Hz), 7.13 (2H, d,
J=8.4Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.33 (1H, d, J=7.6Hz), 8.40 (1H, d, J=4
.7Hz) 質量分析 (APCI): 471 (M+H)+
【0299】製造例59 (2R)−1−第三級ブトキシカルボニル−2−(3−第三級ブチルジフェニル
シリルオキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−メトキシメ
チルモルホリノ]エチル]ピペラジン(13.43g)のジクロロメタン(67
.0ml)中の溶液にトリフルオロ酢酸(67.0ml)を0℃で加えた。室温
で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した
。室温で30分間攪拌後、混合物をジクロロメタン(100mlx1、50ml
x2)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去して、(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチ
ルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−メトキシメチルモルホリノ]エチル
]ピペラジン(11.63g)を褐色油状物として得た。 IR (ニート): 1676, 1614, 1579 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.10 (9H, s), 1.60-2.80 (17H, m), 2.36 (3H, s), 3.37 (3H
, s), 3.37-3.41 (2H, m), 3.60-3.95 (3H, m), 6.22 (1H, d, J=1.4Hz), 6.60
(1H, dd, J=1.4 および 7.6Hz), 7.06 (1H, d, J=7.6Hz), 7.31-7.42 (6H, m),
7.68-7.73 (4H, m) 質量分析 (APCI): 602 (M+H)+
シリルオキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−メトキシメ
チルモルホリノ]エチル]ピペラジン(13.43g)のジクロロメタン(67
.0ml)中の溶液にトリフルオロ酢酸(67.0ml)を0℃で加えた。室温
で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した
。室温で30分間攪拌後、混合物をジクロロメタン(100mlx1、50ml
x2)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去して、(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチ
ルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−メトキシメチルモルホリノ]エチル
]ピペラジン(11.63g)を褐色油状物として得た。 IR (ニート): 1676, 1614, 1579 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.10 (9H, s), 1.60-2.80 (17H, m), 2.36 (3H, s), 3.37 (3H
, s), 3.37-3.41 (2H, m), 3.60-3.95 (3H, m), 6.22 (1H, d, J=1.4Hz), 6.60
(1H, dd, J=1.4 および 7.6Hz), 7.06 (1H, d, J=7.6Hz), 7.31-7.42 (6H, m),
7.68-7.73 (4H, m) 質量分析 (APCI): 602 (M+H)+
【0300】製造例60 (2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−4−メチルベンジ
ル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピ
ペラジン(9.38g)の酢酸エチル(40ml)中の溶液に、酢酸エチル中4
N塩化水素(11.7ml)を0℃で加え、ヘキサン(200ml)を滴下した
。室温で2時間攪拌後、混合物を0℃まで冷却した。生じた沈殿物を濾取し、ヘ
キサンで洗浄し、減圧乾燥して、(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニル
シリルオキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシ
メチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩(10.75g)を粉末とし
て得た。 mp: 173-185℃ IR (KBr): 3398, 2935, 1647, 1510 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.07 (9H, s), 2.31 (3H, s), 1.80-4.30 (25H, m), 6.15 (
1H, br s), 6.70 (1H, d, J=7.7Hz), 7.17 (1H, d, J=7.7Hz), 7.42-7.50 (6H,
m), 7.65-7.70 (4H, m) NMR (D2O,δ): 1.03 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.90-4.20 (22H, m), 3.39 (3H,
s), 6.32 (1H, s), 6.80-6.87 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=7.8Hz), 7.37-7.76 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 602 (M+H)+ (遊離化合物)
ル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピ
ペラジン(9.38g)の酢酸エチル(40ml)中の溶液に、酢酸エチル中4
N塩化水素(11.7ml)を0℃で加え、ヘキサン(200ml)を滴下した
。室温で2時間攪拌後、混合物を0℃まで冷却した。生じた沈殿物を濾取し、ヘ
キサンで洗浄し、減圧乾燥して、(2R)−2−(3−第三級ブチルジフェニル
シリルオキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシ
メチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩(10.75g)を粉末とし
て得た。 mp: 173-185℃ IR (KBr): 3398, 2935, 1647, 1510 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.07 (9H, s), 2.31 (3H, s), 1.80-4.30 (25H, m), 6.15 (
1H, br s), 6.70 (1H, d, J=7.7Hz), 7.17 (1H, d, J=7.7Hz), 7.42-7.50 (6H,
m), 7.65-7.70 (4H, m) NMR (D2O,δ): 1.03 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.90-4.20 (22H, m), 3.39 (3H,
s), 6.32 (1H, s), 6.80-6.87 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=7.8Hz), 7.37-7.76 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 602 (M+H)+ (遊離化合物)
【0301】製造例61 N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.37g)を3−メトキシ−4
−(トリフルオロメチル)安息香酸(11.0g)、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(6.76g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(9.59g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9
.6ml)のジクロロメタン(200ml)中の混合物に加え、全体を室温で1
8時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、ヘキサン中2
5%酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、3−メトキシ−N−メトキシ−N−メチル−4−(トリフルオロメチ
ル)ベンズアミド(12.0g)を無色油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.38 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.28 (2H, m),
7.60 (1H, d, J=8.3Hz) 質量分析 (APCI): 264 (M+H)+
−(トリフルオロメチル)安息香酸(11.0g)、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(6.76g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(9.59g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9
.6ml)のジクロロメタン(200ml)中の混合物に加え、全体を室温で1
8時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、ヘキサン中2
5%酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、3−メトキシ−N−メトキシ−N−メチル−4−(トリフルオロメチ
ル)ベンズアミド(12.0g)を無色油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.38 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.28 (2H, m),
7.60 (1H, d, J=8.3Hz) 質量分析 (APCI): 264 (M+H)+
【0302】製造例62 3−メトキシ−N−メトキシ−N−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンズ
アミド(2.63g)の乾燥テトラヒドロフラン(26ml)中の攪拌溶液に水
素化アルミニウムリチウム(380mg)を窒素雰囲気下−40℃で加えた。5
℃で1時間攪拌後、混合物に2N水酸化ナトリウムを加えた。不溶物をセライト
(登録商標)で濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減
圧留去して、粗製の3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒ
ドを無色油状物として得た。粗製の3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)
ベンズアルデヒドと1,4−ジアセチルピペラジン−2,5−ジオン(1.98
g)の、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)と第三級ブタノール(10
ml)の混合物中の攪拌混合物にカリウム第三級ブトキシド(1.12g)を5
℃で加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物に水(30ml)と酢酸
エチル(100ml)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。
合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した
。残留物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、1−アセチル−3−[[3−メトキシ−4
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチレン]ピペラジン−2,5−ジオン(
2.11g)を粉末として得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 3.33 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.98 (1H, s)
, 7.26 (1H, d, J=8.1Hz), 7.38 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=8.1Hz), 10.55 (1H,
s) 質量分析 (APCI): 343 (M+H)+
アミド(2.63g)の乾燥テトラヒドロフラン(26ml)中の攪拌溶液に水
素化アルミニウムリチウム(380mg)を窒素雰囲気下−40℃で加えた。5
℃で1時間攪拌後、混合物に2N水酸化ナトリウムを加えた。不溶物をセライト
(登録商標)で濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減
圧留去して、粗製の3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒ
ドを無色油状物として得た。粗製の3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)
ベンズアルデヒドと1,4−ジアセチルピペラジン−2,5−ジオン(1.98
g)の、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)と第三級ブタノール(10
ml)の混合物中の攪拌混合物にカリウム第三級ブトキシド(1.12g)を5
℃で加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物に水(30ml)と酢酸
エチル(100ml)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。
合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した
。残留物を、ヘキサン中50%酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、1−アセチル−3−[[3−メトキシ−4
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチレン]ピペラジン−2,5−ジオン(
2.11g)を粉末として得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 3.33 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.98 (1H, s)
, 7.26 (1H, d, J=8.1Hz), 7.38 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=8.1Hz), 10.55 (1H,
s) 質量分析 (APCI): 343 (M+H)+
【0303】製造例63 1−アセチル−3−[[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]
メチレン]ピペラジン−2,5−ジオン(1.8g)のテトラヒドロフラン(5
0ml)中の溶液を10%パラジウム炭(50%湿潤、180mg)で大気圧下
5時間かけて水素化した。触媒濾去後、濾液にヒドラジン1水和物(395mg
)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をイソプ
ロピルエーテル(12ml)で粉砕し、沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテル
で洗浄して、3−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペ
ラジン−2,5−ジオン(1.29g)を粉末として得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 2.94-3.19 (3H, m), 3.51 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.15 (1
H, m), 6.90 (1H, d, J=7.9Hz), 7.08 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=7.9Hz), 7.99
(1H, m), 8.20 (1H, m) 質量分析 (APCI): 303 (M+H)+
メチレン]ピペラジン−2,5−ジオン(1.8g)のテトラヒドロフラン(5
0ml)中の溶液を10%パラジウム炭(50%湿潤、180mg)で大気圧下
5時間かけて水素化した。触媒濾去後、濾液にヒドラジン1水和物(395mg
)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をイソプ
ロピルエーテル(12ml)で粉砕し、沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテル
で洗浄して、3−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペ
ラジン−2,5−ジオン(1.29g)を粉末として得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 2.94-3.19 (3H, m), 3.51 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.15 (1
H, m), 6.90 (1H, d, J=7.9Hz), 7.08 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=7.9Hz), 7.99
(1H, m), 8.20 (1H, m) 質量分析 (APCI): 303 (M+H)+
【0304】製造例64 3−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン−2,
5−ジオン(1.2g)のテトラヒドロフラン(100ml)中の攪拌懸濁液に
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1M、39.7ml)
をシリンジにより窒素雰囲気下室温で加え、混合物を還流下で18時間加熱した
。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸中12%臭化水素(16ml)に徐
々に加えた。混合物にイソプロピルエーテル(300ml)を加え全体を5℃で
1時間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、減圧乾燥して、2−[3−メトキシ−
4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジンジヒドロブロミド(1.73
mg)を粉末として得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-3.90 (9H, m), 3.92 (3H, s), 6.50 (1H, m), 7.03 (1
H, d, J=7.9Hz), 7.25 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=7.9Hz), 8.10 (1H, br s), 9.
07 (2H, br s) 質量分析 (APCI): 275 (M+H)+ (遊離化合物)
5−ジオン(1.2g)のテトラヒドロフラン(100ml)中の攪拌懸濁液に
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1M、39.7ml)
をシリンジにより窒素雰囲気下室温で加え、混合物を還流下で18時間加熱した
。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸中12%臭化水素(16ml)に徐
々に加えた。混合物にイソプロピルエーテル(300ml)を加え全体を5℃で
1時間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、減圧乾燥して、2−[3−メトキシ−
4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジンジヒドロブロミド(1.73
mg)を粉末として得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-3.90 (9H, m), 3.92 (3H, s), 6.50 (1H, m), 7.03 (1
H, d, J=7.9Hz), 7.25 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=7.9Hz), 8.10 (1H, br s), 9.
07 (2H, br s) 質量分析 (APCI): 275 (M+H)+ (遊離化合物)
【0305】製造例65 下記の化合物を製造例56と同様にして得た。 (2R)−4−ベンジル−1−(第三級ブトキシカルボニル)−2−(4−クロ
ロベンジル)ピペラジン mp: 139-140℃ [α]26.8 D: -2.96゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3740, 2970, 2810, 1700, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.38 (9H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.58 (1H, d, J=11.5Hz), 2
.7-3.3 (4H, m), 3.32 (1H, d, J=12.9Hz), 3.56 (1H, d, J=12.9Hz), 3.7-4.3
(2H, m), 6.93 (2H, d, J=8.2Hz), 7.12 (2H, d, J=8.2Hz), 7.33 (5H, s) 質量分析 (APCI): 401 (M+H)+
ロベンジル)ピペラジン mp: 139-140℃ [α]26.8 D: -2.96゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3740, 2970, 2810, 1700, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.38 (9H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.58 (1H, d, J=11.5Hz), 2
.7-3.3 (4H, m), 3.32 (1H, d, J=12.9Hz), 3.56 (1H, d, J=12.9Hz), 3.7-4.3
(2H, m), 6.93 (2H, d, J=8.2Hz), 7.12 (2H, d, J=8.2Hz), 7.33 (5H, s) 質量分析 (APCI): 401 (M+H)+
【0306】製造例66 下記の化合物を製造例59と同様にして得た。 (1)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(シス−2,6−ジ
メチルモルホリノ)エチル]ピペラジン三塩酸塩 IR (KBr): 1645, 1454, 1425, 1120, 1086 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.11 (6H, d, J=6.2Hz), 2.59-4.60 (19H, m), 7.34 (2H, d
, J=8.5Hz), 7.44 (2H, d, J=8.5Hz), 9.47-10.0 (1H, br), 9.50 (0.5H, br),
10.5 (0.5H, br) 質量分析: 352 (M+) (2)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(5,6,7,8−
テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン四塩酸塩
[α]27.2 D: +13.10゜ (C=0.35, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640, 1630, 1550, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-6.2 (16H, m), 4.53 (2H, s), 7.34 (2H, d, J=8Hz), 7
.43 (2H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, dd, J=5 および 8Hz), 8.23 (1H, d, J=8Hz),
8.75 (1H, d, J=5Hz), 9.7-10.0 (1H, br), 10.1-10.3 (1H, br) 質量分析 (APCI): 371 (M+H)+
メチルモルホリノ)エチル]ピペラジン三塩酸塩 IR (KBr): 1645, 1454, 1425, 1120, 1086 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.11 (6H, d, J=6.2Hz), 2.59-4.60 (19H, m), 7.34 (2H, d
, J=8.5Hz), 7.44 (2H, d, J=8.5Hz), 9.47-10.0 (1H, br), 9.50 (0.5H, br),
10.5 (0.5H, br) 質量分析: 352 (M+) (2)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−(5,6,7,8−
テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン四塩酸塩
[α]27.2 D: +13.10゜ (C=0.35, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640, 1630, 1550, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-6.2 (16H, m), 4.53 (2H, s), 7.34 (2H, d, J=8Hz), 7
.43 (2H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, dd, J=5 および 8Hz), 8.23 (1H, d, J=8Hz),
8.75 (1H, d, J=5Hz), 9.7-10.0 (1H, br), 10.1-10.3 (1H, br) 質量分析 (APCI): 371 (M+H)+
【0307】製造例67 3−クロロスルホニル−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(0.4g)に2
8%アンモニア水溶液(5.0ml)を0℃で加えた。混合物を0℃で攪拌し、
室温で一夜静置した。混合物を濃縮乾燥し、混合物に1N塩酸(5ml)を加え
、0℃で30分間攪拌した。生じた粉末を濾取し、減圧乾燥して、3−スルファ
モイル−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(299.4mg)を淡黄色粉末
として得た。 mp: 244-246℃ IR (KBr): 1713 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 7.73 (2H, s), 8.34 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.62 (1H, s)
質量分析 (ESI-): 268.1 (M-H)
8%アンモニア水溶液(5.0ml)を0℃で加えた。混合物を0℃で攪拌し、
室温で一夜静置した。混合物を濃縮乾燥し、混合物に1N塩酸(5ml)を加え
、0℃で30分間攪拌した。生じた粉末を濾取し、減圧乾燥して、3−スルファ
モイル−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(299.4mg)を淡黄色粉末
として得た。 mp: 244-246℃ IR (KBr): 1713 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 7.73 (2H, s), 8.34 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.62 (1H, s)
質量分析 (ESI-): 268.1 (M-H)
【0308】製造例68 3−スルファモイル−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(200mg)と2
,5−ヘキサンジオン(0.26ml)のトルエン(1ml)中の溶液に、p−
トルエンスルホン酸1水和物(28mg)を加え、混合物をディーン−シュタル
クトラップによる還流下で24時間攪拌した。次いで混合物に2,5−ヘキサン
ジオン(0.26ml)とp−トルエンスルホン酸1水和物(30mg)を加え
、混合物を同一条件で24時間攪拌した。混合物から溶媒を留去し、カラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル、50ml、メタノール:ジクロロメタン(5:9
5〜20:80))で精製して、3−[(2,5−ジメチルピロール−1−イル
)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(280mg)を粗製固
形物として得た。固形物を1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)と水(20
ml)の混合物に溶解し、次いで1N塩酸(20ml)でpH1〜2に調整した
。生じた粉末を濾取し、減圧乾燥して、純粋生成物(191.1mg)を得た。
mp: 150-153℃ IR (KBr): 1701 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.33 (6H, s), 6.07 (2H, s), 8.13 (1H, s), 8.23 (1H, s)
, 8.46 (1H, s) 質量分析 (APCI): 348 (M+H)+
,5−ヘキサンジオン(0.26ml)のトルエン(1ml)中の溶液に、p−
トルエンスルホン酸1水和物(28mg)を加え、混合物をディーン−シュタル
クトラップによる還流下で24時間攪拌した。次いで混合物に2,5−ヘキサン
ジオン(0.26ml)とp−トルエンスルホン酸1水和物(30mg)を加え
、混合物を同一条件で24時間攪拌した。混合物から溶媒を留去し、カラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル、50ml、メタノール:ジクロロメタン(5:9
5〜20:80))で精製して、3−[(2,5−ジメチルピロール−1−イル
)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(280mg)を粗製固
形物として得た。固形物を1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)と水(20
ml)の混合物に溶解し、次いで1N塩酸(20ml)でpH1〜2に調整した
。生じた粉末を濾取し、減圧乾燥して、純粋生成物(191.1mg)を得た。
mp: 150-153℃ IR (KBr): 1701 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.33 (6H, s), 6.07 (2H, s), 8.13 (1H, s), 8.23 (1H, s)
, 8.46 (1H, s) 質量分析 (APCI): 348 (M+H)+
【0309】製造例69 3−クロロスルホニル−5−トリフルオロメチル安息香酸(0.5g)とピロリ
ジン(0.72ml)のジクロロメタン(5ml)中の混合物の溶液を室温で一
夜攪拌した。蒸発乾固後、残留物に水(50ml)を加え、1N塩酸でpH1.
0に調整した。生じた沈殿物を濾取し、45℃で減圧乾燥して、3−(ピロリジ
ノスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(0.514g)を粉末
として得た。 mp: 198-199℃ IR (KBr): 1697 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.64-1.77 (4H, m), 3.18-3.29 (4H, m), 8.28 (1H, s), 8.
45 (1H, s), 8.46 (1H, s) 質量分析 (APCI): 324 (M+H)+
ジン(0.72ml)のジクロロメタン(5ml)中の混合物の溶液を室温で一
夜攪拌した。蒸発乾固後、残留物に水(50ml)を加え、1N塩酸でpH1.
0に調整した。生じた沈殿物を濾取し、45℃で減圧乾燥して、3−(ピロリジ
ノスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(0.514g)を粉末
として得た。 mp: 198-199℃ IR (KBr): 1697 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.64-1.77 (4H, m), 3.18-3.29 (4H, m), 8.28 (1H, s), 8.
45 (1H, s), 8.46 (1H, s) 質量分析 (APCI): 324 (M+H)+
【0310】製造例70 下記の化合物を製造例69と同様にして得た。 (1)3−(モルホリノスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸 mp: 210-213℃ IR (KBr): 1707 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.96-3.01 (4H, m), 3.62-3.67 (4H, m), 8.22 (1H, s), 8.
41 (1H, s), 8.48 (1H, s) 質量分析 (ESI-): 338.1 (M-H) (2)3−メチルスルファモイル−5−(トリフルオロメチル)安息香酸 mp: 194-197℃ IR (KBr): 1705 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.46 (3H, s), 7.84-7.94 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.41 (1
H, s), 8.55 (1H, s) NMR (CD3OD,δ): 2.57 (3H, s), 8.29 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.65 (1H, s) 質量分析 (ESI-): 282 (M-H) (3)3−ジメチルスルファモイル−5−(トリフルロメチル)安息香酸 mp: 145-155℃ IR (KBr): 1705 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70 (6H, s), 8.24 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.46 (1H, s)
質量分析 (APCI): 298 (M+H)+
41 (1H, s), 8.48 (1H, s) 質量分析 (ESI-): 338.1 (M-H) (2)3−メチルスルファモイル−5−(トリフルオロメチル)安息香酸 mp: 194-197℃ IR (KBr): 1705 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.46 (3H, s), 7.84-7.94 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.41 (1
H, s), 8.55 (1H, s) NMR (CD3OD,δ): 2.57 (3H, s), 8.29 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.65 (1H, s) 質量分析 (ESI-): 282 (M-H) (3)3−ジメチルスルファモイル−5−(トリフルロメチル)安息香酸 mp: 145-155℃ IR (KBr): 1705 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70 (6H, s), 8.24 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.46 (1H, s)
質量分析 (APCI): 298 (M+H)+
【0311】製造例71 3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.0g)と2,5−ジメ
トキシテトラヒドロフラン(1.52ml)の、酢酸(10ml)と1,4−ジ
オキサン(10ml)の混合物中の溶液を100℃で2時間攪拌した。室温まで
冷却後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50ml、
メタノール:ジクロロメタン=10:90)で精製して、粗製固形物を得た。固
形物を酢酸エチル(5.0ml)とヘキサン(200ml)から再結晶して、3
−(ピロール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.72g
)を粉末として得た。 mp: 191-192.5℃ IR (KBr): 1705, 1614, 1496 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 6.43 (2H, s), 7.19 (2H, s), 7.87 (1H, s), 8.22 (1H, s),
8.31 (1H, s) 質量分析 (ESI-): 254 (M-H), 509.1 (2M-1)
トキシテトラヒドロフラン(1.52ml)の、酢酸(10ml)と1,4−ジ
オキサン(10ml)の混合物中の溶液を100℃で2時間攪拌した。室温まで
冷却後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50ml、
メタノール:ジクロロメタン=10:90)で精製して、粗製固形物を得た。固
形物を酢酸エチル(5.0ml)とヘキサン(200ml)から再結晶して、3
−(ピロール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.72g
)を粉末として得た。 mp: 191-192.5℃ IR (KBr): 1705, 1614, 1496 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 6.43 (2H, s), 7.19 (2H, s), 7.87 (1H, s), 8.22 (1H, s),
8.31 (1H, s) 質量分析 (ESI-): 254 (M-H), 509.1 (2M-1)
【0312】製造例72 3−ヨード−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.32g)とトリエチル
アミン(1.13ml)のジクロロメタン(20ml)中の溶液に、クロロ蟻酸
エチル(1.4ml)のジクロロメタン(2.0ml)中の溶液を−30℃で1
0分間かけて滴下し、混合物を−30℃で1時間攪拌した。混合物に2−アミノ
−2−メチル−1−プロパノールを−30℃で5分間かけて滴下し、混合物を−
30℃で30分間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌した。0℃で塩化アンモニウ
ム水溶液を用いて混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン(X2)で抽出した
。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸と食塩水で順
次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=20:80)で精製して、N−
(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−ヨード−5−(トリフルオ
ロメチル)ベンズアミド(2.10g)を油状物として得た。 IR (ニート): 3400, 1640, 1550 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.44 (6H, s), 3.69 (2H, d, J=5.9Hz), 4.02 (1H, t, J=5.9H
z), 7.93 (1H, d, J=0.6Hz), 8.05 (1H, d, J=0.6Hz), 8.22 (1H, s) NMR (DMSO-d6,δ): 3.33 (6H, s), 3.53 (2H, d, J=5.7Hz), 4.81 (1H, t, J=5.
7Hz), 8.12 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.45 (1H, s) 質量分析 (ESI+): 410.1 (M+Na)+
アミン(1.13ml)のジクロロメタン(20ml)中の溶液に、クロロ蟻酸
エチル(1.4ml)のジクロロメタン(2.0ml)中の溶液を−30℃で1
0分間かけて滴下し、混合物を−30℃で1時間攪拌した。混合物に2−アミノ
−2−メチル−1−プロパノールを−30℃で5分間かけて滴下し、混合物を−
30℃で30分間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌した。0℃で塩化アンモニウ
ム水溶液を用いて混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン(X2)で抽出した
。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸と食塩水で順
次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=20:80)で精製して、N−
(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−ヨード−5−(トリフルオ
ロメチル)ベンズアミド(2.10g)を油状物として得た。 IR (ニート): 3400, 1640, 1550 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.44 (6H, s), 3.69 (2H, d, J=5.9Hz), 4.02 (1H, t, J=5.9H
z), 7.93 (1H, d, J=0.6Hz), 8.05 (1H, d, J=0.6Hz), 8.22 (1H, s) NMR (DMSO-d6,δ): 3.33 (6H, s), 3.53 (2H, d, J=5.7Hz), 4.81 (1H, t, J=5.
7Hz), 8.12 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.45 (1H, s) 質量分析 (ESI+): 410.1 (M+Na)+
【0313】製造例73 N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−ヨード−5−(トリフ
ルロメチル)ベンズアミド(2.11g)に塩化チオニル(1.29ml)を加
え、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を用いて反応を停止させ、酢酸エチル(X2)で抽出した。合わせた
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー
(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=2.5:97.5)で精製して、2−[
3−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,
5−ジヒドロオキサゾール(1.66g)を固形物として得た。 mp: 73-74.5℃ IR (KBr): 2968, 1645, 1566 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.39 (6H, s), 4.14 (2H, s), 8.03 (1H, d, J=0.7Hz), 8.16
(1H, d, J=0.7Hz), 8.48 (1H, s) 質量分析 (APCI): 370 (M+H)+
ルロメチル)ベンズアミド(2.11g)に塩化チオニル(1.29ml)を加
え、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を用いて反応を停止させ、酢酸エチル(X2)で抽出した。合わせた
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー
(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=2.5:97.5)で精製して、2−[
3−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,
5−ジヒドロオキサゾール(1.66g)を固形物として得た。 mp: 73-74.5℃ IR (KBr): 2968, 1645, 1566 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.39 (6H, s), 4.14 (2H, s), 8.03 (1H, d, J=0.7Hz), 8.16
(1H, d, J=0.7Hz), 8.48 (1H, s) 質量分析 (APCI): 370 (M+H)+
【0314】製造例74 2−[3−ヨード−5−(トリフルロメチル)フェニル]−4,4−ジメチル−
4,5−ジヒドロオキサゾール(2.11g)とトリイソプロピルボラート(1
.26g)のテトラヒドロフラン(21ml)中の溶液にブチルリチウム(ヘキ
サン中1.6M)を−70℃で滴下した。4時間攪拌後、2N塩酸を用いて混合
物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、3−(4,4−ジメチル−
4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェ
ニルホウ酸(1.65g)を黄色油状物として得た。不安定であるので、この油
状物をさらに精製することなく次の反応に直ちに用いた。
4,5−ジヒドロオキサゾール(2.11g)とトリイソプロピルボラート(1
.26g)のテトラヒドロフラン(21ml)中の溶液にブチルリチウム(ヘキ
サン中1.6M)を−70℃で滴下した。4時間攪拌後、2N塩酸を用いて混合
物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、3−(4,4−ジメチル−
4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェ
ニルホウ酸(1.65g)を黄色油状物として得た。不安定であるので、この油
状物をさらに精製することなく次の反応に直ちに用いた。
【0315】製造例75 3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−5−(
トリフルオロメチル)フェニルホウ酸(0.58g)と4−ブロモピリジン塩酸
塩(0.39g)の、炭酸ナトリウム水溶液(2M、6ml)と1,2−ジメト
キシエタン(4ml)の混合物中の懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0.116g)を窒素雰囲気下で加えた。80℃で12時間
攪拌後、水を用いて混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出した。合わ
せた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:3〜2:1〜1:2)で精製し
て、4−[3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル
)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(0.61g)をシロップ
として得た。 IR (KBr): 2972, 1651, 1597, 1446 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.42 (6H, s), 4.14 (2H, s), 7.57 (2H, d, J=6.2Hz), 7.96
(1H, s), 8.28 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.72 (2H, d, J=6.2Hz) 質量分析 (ESI+): 321.1 (M+H)+
トリフルオロメチル)フェニルホウ酸(0.58g)と4−ブロモピリジン塩酸
塩(0.39g)の、炭酸ナトリウム水溶液(2M、6ml)と1,2−ジメト
キシエタン(4ml)の混合物中の懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0.116g)を窒素雰囲気下で加えた。80℃で12時間
攪拌後、水を用いて混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出した。合わ
せた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:3〜2:1〜1:2)で精製し
て、4−[3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル
)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(0.61g)をシロップ
として得た。 IR (KBr): 2972, 1651, 1597, 1446 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.42 (6H, s), 4.14 (2H, s), 7.57 (2H, d, J=6.2Hz), 7.96
(1H, s), 8.28 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.72 (2H, d, J=6.2Hz) 質量分析 (ESI+): 321.1 (M+H)+
【0316】製造例76 4−[3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−
5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(0.60g)と6N塩酸(6
ml)の混合物を90℃で5時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を濃縮した
。残留物に少量の水を加え、生じた結晶を濾取し、減圧乾燥して、5−(4−ピ
リジニル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸塩酸塩(0.33g)を粉末
として得た。第二の結晶(0.1g)を母液から同様にして得た。 mp: 〜230℃ IR (KBr): 2534, 1703, 1641, 1608, 1514 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 8.36 (1H, s), 8.50 (2H, d, J=6.7Hz), 8.60 (1H, s), 8.6
9 (1H, s), 9.01 (2H, d, J=6.7Hz) 質量分析 (ESI+): 268.2 (M+H)+
5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(0.60g)と6N塩酸(6
ml)の混合物を90℃で5時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を濃縮した
。残留物に少量の水を加え、生じた結晶を濾取し、減圧乾燥して、5−(4−ピ
リジニル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸塩酸塩(0.33g)を粉末
として得た。第二の結晶(0.1g)を母液から同様にして得た。 mp: 〜230℃ IR (KBr): 2534, 1703, 1641, 1608, 1514 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 8.36 (1H, s), 8.50 (2H, d, J=6.7Hz), 8.60 (1H, s), 8.6
9 (1H, s), 9.01 (2H, d, J=6.7Hz) 質量分析 (ESI+): 268.2 (M+H)+
【0317】製造例77 下記の化合物を製造例11と同様にして得た。 2−ベンジルアミノ−2−メチル−1−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 1.14 (6H, s), 3.34 (2H, s), 3.67 (2H, s), 7.20-7.34 (5H,
m) 質量分析 (APCI): 180 (M+H)+
m) 質量分析 (APCI): 180 (M+H)+
【0318】製造例78 下記の化合物を製造例12と同様にして得た。 2−メチル−[2−[N−ベンジル−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メ
トキシプロピル]アミノ]−1−プロパノール IR (ニート): 3400, 2973, 2881, 1643, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.03 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.49 (1H, dd, J=3.5 および 1
4.0Hz), 2.79 (1H, dd, J=9.2 および 14.0Hz), 3.28 (3H, s), 2.92-3.32 (3H,
m), 3.38-3.48 (1H, m), 3.48-3.61 (2H, m), 4.02 (1H, d, J=15.3Hz), 7.17-
7.41 (5H, m) 質量分析 (APCI): 268 (M+H)+
トキシプロピル]アミノ]−1−プロパノール IR (ニート): 3400, 2973, 2881, 1643, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.03 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.49 (1H, dd, J=3.5 および 1
4.0Hz), 2.79 (1H, dd, J=9.2 および 14.0Hz), 3.28 (3H, s), 2.92-3.32 (3H,
m), 3.38-3.48 (1H, m), 3.48-3.61 (2H, m), 4.02 (1H, d, J=15.3Hz), 7.17-
7.41 (5H, m) 質量分析 (APCI): 268 (M+H)+
【0319】製造例79 下記の化合物を製造例13と同様にして得た。 (1)(2S)−1−[N−ベンジル−N−(2−クロロ−1,1−ジメチルエ
チル)アミノ]−3−メトキシ−2−プロパノール IR (ニート): 2933, 1645, 1456 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.08-1.53 (6H, m), 2.46-4.10 (9H, m), 3.34 (3H, s), 7.23
-7.40 (5H, m) 質量分析 (APCI): 286 (M+H)+ (2)(1R,4S)−3,3−ジメチル−5−(2−クロロエチル)−2−オ
キサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩 IR (KBr): 2945, 2603, 1514, 1462 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 3.21 (1
H, d, J=11.9Hz), 3.40-3.80 (3H, m), 3.90-4.15 (2H, m), 4.31 (1H, s), 4.5
6 (1H, s) 質量分析 (APCI): 190 (M+H)+ (遊離化合物)
チル)アミノ]−3−メトキシ−2−プロパノール IR (ニート): 2933, 1645, 1456 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.08-1.53 (6H, m), 2.46-4.10 (9H, m), 3.34 (3H, s), 7.23
-7.40 (5H, m) 質量分析 (APCI): 286 (M+H)+ (2)(1R,4S)−3,3−ジメチル−5−(2−クロロエチル)−2−オ
キサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩 IR (KBr): 2945, 2603, 1514, 1462 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 3.21 (1
H, d, J=11.9Hz), 3.40-3.80 (3H, m), 3.90-4.15 (2H, m), 4.31 (1H, s), 4.5
6 (1H, s) 質量分析 (APCI): 190 (M+H)+ (遊離化合物)
【0320】製造例80 下記の化合物を製造例14と同様にして得た。 (2S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−2−(メトキシメチル)モルホリ
ン NMR (CDCl3,δ): 1.10 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.21 (1H, dd, J=10.5 および
11.7Hz), 2.37 (1H, dd, J=3.0 および 11.7Hz), 3.00 (1H, d, J=13.8Hz), 3.3
2 (3H, s), 3.24-3.56 (4H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=13.8Hz),
7.20-7.36 (5H, m) 質量分析 (APCI): 250 (M+H)+
ン NMR (CDCl3,δ): 1.10 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.21 (1H, dd, J=10.5 および
11.7Hz), 2.37 (1H, dd, J=3.0 および 11.7Hz), 3.00 (1H, d, J=13.8Hz), 3.3
2 (3H, s), 3.24-3.56 (4H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=13.8Hz),
7.20-7.36 (5H, m) 質量分析 (APCI): 250 (M+H)+
【0321】製造例81 下記の化合物を製造例15と同様にして得た。 (1)(2S)−5,5−ジメチル−2−(メトキシメチル)モルホリン塩酸塩
IR (ニート): 3398, 2947, 1458, 1390 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.26 (3H, s), 1.33 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.27 (3H,
s), 3.35-3.50 (2H, m), 3.49-3.64 (2H, m), 3.82-3.94 (1H, m) 質量分析 (APCI): 1.60 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(1R,4S)−3,3−ジメチル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2
.2.1]ヘプタン塩酸塩 mp: 237-238℃ IR (KBr): 2895, 2727, 1587, 1464 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.11 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.92 (1H, d, J=11.3Hz), 2.
28 (1H, d, J=11.3Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 4.08 (1H, s), 4.53 (1H, s) 質量分析 (APCI): 128 (M+H)+ (遊離化合物)
IR (ニート): 3398, 2947, 1458, 1390 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.26 (3H, s), 1.33 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.27 (3H,
s), 3.35-3.50 (2H, m), 3.49-3.64 (2H, m), 3.82-3.94 (1H, m) 質量分析 (APCI): 1.60 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(1R,4S)−3,3−ジメチル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2
.2.1]ヘプタン塩酸塩 mp: 237-238℃ IR (KBr): 2895, 2727, 1587, 1464 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.11 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.92 (1H, d, J=11.3Hz), 2.
28 (1H, d, J=11.3Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 4.08 (1H, s), 4.53 (1H, s) 質量分析 (APCI): 128 (M+H)+ (遊離化合物)
【0322】製造例82 下記の化合物を製造例7と同様にして得た。 (1)(2S)−5,5−ジメチル−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−(メ
トキシメチル)モルホリン IR (KBr): 3433, 2970, 2875, 1458, 1365 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.98 (3H, s), 1.06 (3H, s), 2.12 (1H, ddd, J=2.2, 3.2 お
よび 12.9Hz), 2.31 (1H, dd, J=10.8 および 11.8Hz), 2.63 (1H, dd, J=2.8
および 11.8Hz), 2.96 (1H, ddd, J=5.3, 10.7 および 12.9Hz), 3.39 (3H, s),
3.33-3.60 (6H, m), 3.60-3.80 (1H, m) 質量分析 (APCI): 204 (M+H)+ (2)(1R,4S)−3,3−ジメチル−5−(2−ヒドロキシエチル)−2
−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン IR (KBr): 3433, 2978, 1460 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.13 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.63 (1H, dd, J=1.7 および 1
0.2Hz), 1.99 (1H, ddd, J=1.1, 1.1 および 10.2Hz), 2.32 (1H, dd, J=1.7 お
よび 10.4Hz), 2.52 (1H, ddd, J=4.1, 5.4 および 12.3Hz), 2.85 (1H, ddd, J
=4.8, 6.8 および 12.3Hz), 2.98 (1H, br s), 3.00 (1H, d, J=10.4Hz), 3.40-
3.75 (2H, m), 4.38 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 172 (M+H)+
トキシメチル)モルホリン IR (KBr): 3433, 2970, 2875, 1458, 1365 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.98 (3H, s), 1.06 (3H, s), 2.12 (1H, ddd, J=2.2, 3.2 お
よび 12.9Hz), 2.31 (1H, dd, J=10.8 および 11.8Hz), 2.63 (1H, dd, J=2.8
および 11.8Hz), 2.96 (1H, ddd, J=5.3, 10.7 および 12.9Hz), 3.39 (3H, s),
3.33-3.60 (6H, m), 3.60-3.80 (1H, m) 質量分析 (APCI): 204 (M+H)+ (2)(1R,4S)−3,3−ジメチル−5−(2−ヒドロキシエチル)−2
−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン IR (KBr): 3433, 2978, 1460 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.13 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.63 (1H, dd, J=1.7 および 1
0.2Hz), 1.99 (1H, ddd, J=1.1, 1.1 および 10.2Hz), 2.32 (1H, dd, J=1.7 お
よび 10.4Hz), 2.52 (1H, ddd, J=4.1, 5.4 および 12.3Hz), 2.85 (1H, ddd, J
=4.8, 6.8 および 12.3Hz), 2.98 (1H, br s), 3.00 (1H, d, J=10.4Hz), 3.40-
3.75 (2H, m), 4.38 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 172 (M+H)+
【0323】 (3)4,4−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン NMR (CDCl3,δ): 1.85-2.05 (5H, m), 2.55-2.65 (6H, m), 3.62 (2H, t, J=5.3
Hz) 質量分析 (APCI): 166 (M+H)+
Hz) 質量分析 (APCI): 166 (M+H)+
【0324】製造例83 臭化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中0.93M、120ml)をN
−ベンジル−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル(5.0
g)のテトラヒドロフラン(50ml)中の溶液にドライアイスアセトン浴で冷
却しながら窒素雰囲気下で加え、全体を30分間攪拌した。混合物に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を真空留去して、(2S,4R)−1−ベンジル−2−(1−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル)−4−ヒドロキシピロリジン(5.0g)を油状物
として得た。 IR (ニート): 3400, 1455, 1370, 1120 cm-1 NMR (CDCl3-D2O,δ): 1.15 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.80-2.02 (2H, m), 2.52-
2.66 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=11.9 および 3.8Hz), 3.15 (1H, d, J=8.0Hz),
3.92 (1H, d, J=13.6Hz), 4.17 (1H, d, J=13.6Hz), 4.32-4.45 (1H, m), 7.15
-7.44 (5H, m) 質量分析 (APCI): 236 (M+H)+
−ベンジル−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル(5.0
g)のテトラヒドロフラン(50ml)中の溶液にドライアイスアセトン浴で冷
却しながら窒素雰囲気下で加え、全体を30分間攪拌した。混合物に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を真空留去して、(2S,4R)−1−ベンジル−2−(1−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル)−4−ヒドロキシピロリジン(5.0g)を油状物
として得た。 IR (ニート): 3400, 1455, 1370, 1120 cm-1 NMR (CDCl3-D2O,δ): 1.15 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.80-2.02 (2H, m), 2.52-
2.66 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J=11.9 および 3.8Hz), 3.15 (1H, d, J=8.0Hz),
3.92 (1H, d, J=13.6Hz), 4.17 (1H, d, J=13.6Hz), 4.32-4.45 (1H, m), 7.15
-7.44 (5H, m) 質量分析 (APCI): 236 (M+H)+
【0325】製造例84 トリエチルアミン(4.32ml)と(2S,4R)−1−ベンジル−2−(1
−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−ヒドロキシピロリジン(4.87g)
のジクロロメタン(50ml)中の溶液に、塩化メタンスルホニル(2.4ml
)を0℃で加えた。室温で4時間攪拌後、水を用いて混合物の反応を停止させ、
酢酸エチル(X2)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
500ml、メタノール:ジクロロメタン=4:96)で精製して、(2S,4
R)−1−ベンジル−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−(メタ
ンスルホニルオキシ)ピロリジン(3.34g)を黄色固形物として得た。 IR (ニート): 3431, 3402, 1647, 1458 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.15 (3H, s), 1.32 (3H, s), 2.04-2.35 (2H, m), 2.93-3.21
(3H, m), 3.02 (3H, s), 3.89 (1H, d, J=13.9Hz), 4.13 (1H, d, J=13.9Hz),
5.14 (1H, br s), 7.23-7.35 (5H, m) 質量分析 (APCI): 314 (M+H)+
−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−ヒドロキシピロリジン(4.87g)
のジクロロメタン(50ml)中の溶液に、塩化メタンスルホニル(2.4ml
)を0℃で加えた。室温で4時間攪拌後、水を用いて混合物の反応を停止させ、
酢酸エチル(X2)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
500ml、メタノール:ジクロロメタン=4:96)で精製して、(2S,4
R)−1−ベンジル−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−(メタ
ンスルホニルオキシ)ピロリジン(3.34g)を黄色固形物として得た。 IR (ニート): 3431, 3402, 1647, 1458 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.15 (3H, s), 1.32 (3H, s), 2.04-2.35 (2H, m), 2.93-3.21
(3H, m), 3.02 (3H, s), 3.89 (1H, d, J=13.9Hz), 4.13 (1H, d, J=13.9Hz),
5.14 (1H, br s), 7.23-7.35 (5H, m) 質量分析 (APCI): 314 (M+H)+
【0326】製造例85 (2S,4R)−1−ベンジル−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−
4−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン(3.65g)のN,N−ジメチル
ホルムアミド(36ml)中の溶液に水素化ナトリウム(1.12g、鉱油中6
0%)を0℃で加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌し、一夜静置した。メタ
ノール(20ml)を用いて混合物の反応を停止させ、次いで30分間攪拌し、
溶媒を留去した。残留物に水(300ml)を加え、酢酸エチル(100mlx
3)で抽出した。合わせた抽出物を水と食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
125ml、酢酸エチル:ヘキサン=5:95〜20:80)で精製して、(1
R,4S)−2−ベンジル−3,3−ジメチル−2−オキサ−5−アザビシクロ
[2.2.1]ヘプタン(2.32g)を無色油状物として得た。 IR (ニート): 2978, 1676, 1647 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.08 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.73 (1H, dd, J=1.9 および 1
0.1Hz), 1.92 (1H, ddd, J=1.1, 1.1 および 10.1Hz), 2.30 (1H, dd, J=1.6 お
よび 10.5Hz), 2.92 (1H, br s), 2.98 (1H, d, J=10.5Hz), 3.62 (1H, d, J=13
.6Hz), 3.77 (1H, d, J=13.6Hz), 4.36 (1H, br s), 7.19-7.42 (5H, m) 質量分析 (APCI): 218 (M+H)+
4−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン(3.65g)のN,N−ジメチル
ホルムアミド(36ml)中の溶液に水素化ナトリウム(1.12g、鉱油中6
0%)を0℃で加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌し、一夜静置した。メタ
ノール(20ml)を用いて混合物の反応を停止させ、次いで30分間攪拌し、
溶媒を留去した。残留物に水(300ml)を加え、酢酸エチル(100mlx
3)で抽出した。合わせた抽出物を水と食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
125ml、酢酸エチル:ヘキサン=5:95〜20:80)で精製して、(1
R,4S)−2−ベンジル−3,3−ジメチル−2−オキサ−5−アザビシクロ
[2.2.1]ヘプタン(2.32g)を無色油状物として得た。 IR (ニート): 2978, 1676, 1647 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.08 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.73 (1H, dd, J=1.9 および 1
0.1Hz), 1.92 (1H, ddd, J=1.1, 1.1 および 10.1Hz), 2.30 (1H, dd, J=1.6 お
よび 10.5Hz), 2.92 (1H, br s), 2.98 (1H, d, J=10.5Hz), 3.62 (1H, d, J=13
.6Hz), 3.77 (1H, d, J=13.6Hz), 4.36 (1H, br s), 7.19-7.42 (5H, m) 質量分析 (APCI): 218 (M+H)+
【0327】製造例86 下記の化合物を実施例1と同様にして得た。 (2S,5S)−4−(4−クロロ−2−ブチニル)−2−メトキシメチル−5
−メチルモルホリン IR (ニート): 2877, 1454, 1381, 1327 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.20 (3H, d, J=6.3Hz), 1.94-2.14 (2H, m), 2.69-2.79 (2H,
m), 3.35 (2H, t, J=2.0Hz), 3.38 (3H, s), 3.38-3.51 (2H, m), 3.68-3.81 (
2H, m), 4.17 (2H, t, J=2.0Hz) 質量分析 (APCI): 232 (M+H)+
−メチルモルホリン IR (ニート): 2877, 1454, 1381, 1327 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.20 (3H, d, J=6.3Hz), 1.94-2.14 (2H, m), 2.69-2.79 (2H,
m), 3.35 (2H, t, J=2.0Hz), 3.38 (3H, s), 3.38-3.51 (2H, m), 3.68-3.81 (
2H, m), 4.17 (2H, t, J=2.0Hz) 質量分析 (APCI): 232 (M+H)+
【0328】製造例87 3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン(0.4
g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の溶液に水素化ナトリウム(
60%油状懸濁液;0.24g)を少しずつ加えた。数分後、2−クロロメチル
−1,3−ジオキソラン(0.43g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2m
l)中の溶液を混合物に滴下した。2時間攪拌後、混合物を水と酢酸エチルの混
合溶媒に注いだ。有機層を分離し、水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒(1:1)を溶離
溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3,4−ジ
ヒドロ−4−[(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル]−2H−ピリド[
3,2−b]−1,4−オキサジン(0.28g)を油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.30-4.40 (10H, m), 5.10 (1H, t, J=4.4Hz), 6.49 (1H, dd,
J=4.9 および 7.6Hz), 6.91 (1H, dd, J=1.5 および 7.6Hz), 7.73 (1H, dd, J
=1.5 および 4.9Hz) 質量分析 (APCI): 223 (M+H)+
g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の溶液に水素化ナトリウム(
60%油状懸濁液;0.24g)を少しずつ加えた。数分後、2−クロロメチル
−1,3−ジオキソラン(0.43g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2m
l)中の溶液を混合物に滴下した。2時間攪拌後、混合物を水と酢酸エチルの混
合溶媒に注いだ。有機層を分離し、水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒(1:1)を溶離
溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3,4−ジ
ヒドロ−4−[(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル]−2H−ピリド[
3,2−b]−1,4−オキサジン(0.28g)を油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.30-4.40 (10H, m), 5.10 (1H, t, J=4.4Hz), 6.49 (1H, dd,
J=4.9 および 7.6Hz), 6.91 (1H, dd, J=1.5 および 7.6Hz), 7.73 (1H, dd, J
=1.5 および 4.9Hz) 質量分析 (APCI): 223 (M+H)+
【0329】製造例88 3,4−ジヒドロ−4−[(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル]−2H
−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン(0.13g)のアセトン(10
ml)と水(1ml)中の溶液を還流下p−トルエンスルホン酸(2.24g)
の存在下で3日間加熱した。混合物を真空濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物を、メタノールとジクロロメタンの
混合溶媒(1:10)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、2−[
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−4−イ
ル]アセトアルデヒド(0.09g)を油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.56 (2H, t, J=4.5Hz), 4.00-4.40 (4H, m), 6.57 (1H, dd,
J=5.5 および 8Hz), 6.97 (1H, dd, J=1.4 および 8.0Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.
4 および 5.5Hz), 9.73 (1H, s) 質量分析 (APCI): 179 (M+H)+
−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン(0.13g)のアセトン(10
ml)と水(1ml)中の溶液を還流下p−トルエンスルホン酸(2.24g)
の存在下で3日間加熱した。混合物を真空濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物を、メタノールとジクロロメタンの
混合溶媒(1:10)を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、2−[
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−4−イ
ル]アセトアルデヒド(0.09g)を油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.56 (2H, t, J=4.5Hz), 4.00-4.40 (4H, m), 6.57 (1H, dd,
J=5.5 および 8Hz), 6.97 (1H, dd, J=1.4 および 8.0Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.
4 および 5.5Hz), 9.73 (1H, s) 質量分析 (APCI): 179 (M+H)+
【0330】製造例89 4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(0.86g)、
2−ブロモエタノール(0.66g)、炭酸カリウム(2.58g)とヨウ化カ
リウム(3.10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中に混合物
を70℃で2時間攪拌した。冷却後、それに酢酸エチルと水を加えた。有機層を
分離し、水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
留物を、メタノールとジクロロメタンの混合溶媒(1:10)を溶離溶媒として
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分
を採取し、溶媒を減圧留去して、5−(2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,
7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(0.53g)を油状物として
得た。 IR (ニート): 1664, 1456, 1441, 1406, 1360, 1327, 1111, 1065, 1043 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-3.10 (6H, m), 3.50-3.90 (4H, m), 6.74 (1H, d, J=5
.1Hz), 7.10 (1H, d, J=5.1Hz) 質量分析 (APCI): 184 (M+H)+
2−ブロモエタノール(0.66g)、炭酸カリウム(2.58g)とヨウ化カ
リウム(3.10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中に混合物
を70℃で2時間攪拌した。冷却後、それに酢酸エチルと水を加えた。有機層を
分離し、水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
留物を、メタノールとジクロロメタンの混合溶媒(1:10)を溶離溶媒として
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分
を採取し、溶媒を減圧留去して、5−(2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,
7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(0.53g)を油状物として
得た。 IR (ニート): 1664, 1456, 1441, 1406, 1360, 1327, 1111, 1065, 1043 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-3.10 (6H, m), 3.50-3.90 (4H, m), 6.74 (1H, d, J=5
.1Hz), 7.10 (1H, d, J=5.1Hz) 質量分析 (APCI): 184 (M+H)+
【0331】製造例90 5−(2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン(0.49g)のジクロロメタン(20ml)中の溶液に、塩化
チオニル(0.39ml)を滴下した。混合物を40℃で1.5時間攪拌した。
混合物から溶媒を減圧留去し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕した。生
じた粉末を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、5−(2
−クロロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン塩酸塩(0.44g)を得た。 mp: 205-215℃ IR (KBr): 2667, 2576, 2544, 2467, 2397, 1693, 1645, 1547, 1539, 1516, 14
52, 1437, 1184, 1155, 1086, 1066 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-4.80 (10H, m), 6.91 (1H, d, J=5.2Hz), 7.49 (1H, d
, J=5.2Hz) 質量分析 (ESI): 202.2 (M+H)+ (遊離化合物)
−c]ピリジン(0.49g)のジクロロメタン(20ml)中の溶液に、塩化
チオニル(0.39ml)を滴下した。混合物を40℃で1.5時間攪拌した。
混合物から溶媒を減圧留去し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕した。生
じた粉末を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、5−(2
−クロロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン塩酸塩(0.44g)を得た。 mp: 205-215℃ IR (KBr): 2667, 2576, 2544, 2467, 2397, 1693, 1645, 1547, 1539, 1516, 14
52, 1437, 1184, 1155, 1086, 1066 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-4.80 (10H, m), 6.91 (1H, d, J=5.2Hz), 7.49 (1H, d
, J=5.2Hz) 質量分析 (ESI): 202.2 (M+H)+ (遊離化合物)
【0332】製造例91 下記の化合物を製造例90と同様にして得た。 (1)1−(2−クロロエチル)−4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩 mp: 158-159℃ IR (KBr): 2700-2300, 1477, 1388 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-2.60 (4H, m), 3.00 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=7.0Hz)
, 4.07 (2H, t, J=7.0Hz) (2)(2S)−4−(2−クロロエチル)−5,5−ジメチル−2−(メトキ
シメチル)モルホリン塩酸塩 IR (KBr): 1562, 1558, 1547, 1539, 1516, 1498, 1464, 1456, 1198, 1180, 11
26, 1105, 1041 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.41 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.60-4.70 (14H, m) 質量分析 (APCI): 222 (M+H)+ (遊離化合物)
, 4.07 (2H, t, J=7.0Hz) (2)(2S)−4−(2−クロロエチル)−5,5−ジメチル−2−(メトキ
シメチル)モルホリン塩酸塩 IR (KBr): 1562, 1558, 1547, 1539, 1516, 1498, 1464, 1456, 1198, 1180, 11
26, 1105, 1041 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.41 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.60-4.70 (14H, m) 質量分析 (APCI): 222 (M+H)+ (遊離化合物)
【0333】製造例92 下記の化合物を製造例7と同様にし、さらに続いて製造例90と同様にして得た
。 (1)(3S,5S)−4−(2−クロロエチル)−3,5−ジメチルモルホリ
ン塩酸塩 mp: 190-195℃ (分解) IR (KBr): 1516, 1454, 1398, 1371, 1342, 1250, 1205, 1153, 1132, 1103, 10
74, 1024 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.90-1.50 (6H, m), 3.00-4.50 (10H, m) 質量分析 (APCI): 178 (M+H)+ (遊離化合物) (2)シス−4−(2−クロロエチル)−3,5−ジメチルモルホリン塩酸塩 mp: 70-80℃ (分解) IR (KBr): 2559, 2478, 2407, 1477, 1466, 1454, 1429, 1390, 1146, 1120, 10
74, 1030 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.27 (6H, d, J=6.1Hz), 3.20-4.40 (10H, m), 11.58 (1H,
br s) 質量分析 (APCI): 178 (M+H)+ (遊離化合物) (3)(2R)−4−(2−クロロエチル)−2−(メトキシメチル)モルホリ
ン塩酸塩 mp: 150-155℃ (分解) [α]27.5 D: -9.69゜ (C=0.485, MeOH) IR (KBr): 2673, 2590, 2476, 1516, 1477, 1454, 1400, 1201, 1132, 1107, 10
84 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-3.20 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.30-4.40 (11H, m) 質量分析 (APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物)
。 (1)(3S,5S)−4−(2−クロロエチル)−3,5−ジメチルモルホリ
ン塩酸塩 mp: 190-195℃ (分解) IR (KBr): 1516, 1454, 1398, 1371, 1342, 1250, 1205, 1153, 1132, 1103, 10
74, 1024 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.90-1.50 (6H, m), 3.00-4.50 (10H, m) 質量分析 (APCI): 178 (M+H)+ (遊離化合物) (2)シス−4−(2−クロロエチル)−3,5−ジメチルモルホリン塩酸塩 mp: 70-80℃ (分解) IR (KBr): 2559, 2478, 2407, 1477, 1466, 1454, 1429, 1390, 1146, 1120, 10
74, 1030 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.27 (6H, d, J=6.1Hz), 3.20-4.40 (10H, m), 11.58 (1H,
br s) 質量分析 (APCI): 178 (M+H)+ (遊離化合物) (3)(2R)−4−(2−クロロエチル)−2−(メトキシメチル)モルホリ
ン塩酸塩 mp: 150-155℃ (分解) [α]27.5 D: -9.69゜ (C=0.485, MeOH) IR (KBr): 2673, 2590, 2476, 1516, 1477, 1454, 1400, 1201, 1132, 1107, 10
84 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-3.20 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.30-4.40 (11H, m) 質量分析 (APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物)
【0334】製造例93 (2S)−2−(メトキシメチル)モルホリン塩酸塩(0.5g)、1−ブロモ
−3−クロロプロパン(1.47ml)と炭酸カリウム(2.06g)のN,N
−ジメチルホルムアミド(6ml)中の混合物を室温で1時間攪拌した。混合物
に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、水で二回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取
し、溶媒を減圧留去した。生じた油状物を酢酸エチル中4N塩化水素で処理して
、(2S)−4−(3−クロロプロピル)−2−(メトキシメチル)モルホリン
塩酸塩(0.44g)を得た。 mp: 165-170℃ (分解) IR (KBr): 1547, 1539, 1516, 1454, 1192, 1142, 1111, 1092, 1066 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-2.40 (2H, m), 2.70-4.20 (16H, m), 11.53 (1H, br s
) 質量分析 (APCI): 208 (M+H)+ (遊離化合物)
−3−クロロプロパン(1.47ml)と炭酸カリウム(2.06g)のN,N
−ジメチルホルムアミド(6ml)中の混合物を室温で1時間攪拌した。混合物
に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、水で二回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取
し、溶媒を減圧留去した。生じた油状物を酢酸エチル中4N塩化水素で処理して
、(2S)−4−(3−クロロプロピル)−2−(メトキシメチル)モルホリン
塩酸塩(0.44g)を得た。 mp: 165-170℃ (分解) IR (KBr): 1547, 1539, 1516, 1454, 1192, 1142, 1111, 1092, 1066 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-2.40 (2H, m), 2.70-4.20 (16H, m), 11.53 (1H, br s
) 質量分析 (APCI): 208 (M+H)+ (遊離化合物)
【0335】製造例94 下記の化合物を製造例93と同様にして得た。 (1)(2S)−4−[(E)−4−クロロ−2−ブチニル]−2−(メトキシ
メチル)モルホリン塩酸塩 IR (ニート): 1722, 1450, 1400, 1360, 1286, 1255, 1201, 1136, 1090, 1030
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-3.60 (10H, m), 3.60-4.20 (4H, m), 4.28 (2H, d, J=
5.9Hz), 5.80-6.30 (2H, m), 11.87 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 220 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2S)−4−[4−クロロ−2−ブチニル]−2−(メトキシメチル)
モルホリン塩酸塩 mp: 70-75℃ (分解) IR (KBr): 1516, 1464, 1454, 1427, 1398, 1273, 1194, 1136, 1086, 1032 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-4.80 (16H, m) 質量分析 (APCI): 218 (M+H)+ (遊離化合物)
メチル)モルホリン塩酸塩 IR (ニート): 1722, 1450, 1400, 1360, 1286, 1255, 1201, 1136, 1090, 1030
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-3.60 (10H, m), 3.60-4.20 (4H, m), 4.28 (2H, d, J=
5.9Hz), 5.80-6.30 (2H, m), 11.87 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 220 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2S)−4−[4−クロロ−2−ブチニル]−2−(メトキシメチル)
モルホリン塩酸塩 mp: 70-75℃ (分解) IR (KBr): 1516, 1464, 1454, 1427, 1398, 1273, 1194, 1136, 1086, 1032 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-4.80 (16H, m) 質量分析 (APCI): 218 (M+H)+ (遊離化合物)
【0336】製造例95 下記の化合物を製造例27と同様にして得た。 2−アセチルアミノ−2−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシベンジル)マロ
ン酸ジエチルエステル mp: 105-106℃ IR (KBr): 3224, 2977, 1752, 1635, 1519, 1301, 1236 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.29 (6H, t, J=7.2Hz), 2.02 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.82
(3H, s), 4.12-4.32 (4H, m), 5.11 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J=2.0 および 8.1
Hz), 6.55 (1H, d, J=2.0Hz), 6.56 (1H, s), 6.76 (1H, d, J=8.1Hz), 7.29-7.
40 (5H, m) 質量分析 (APCI): 444 (M+H)+, 402, 354
ン酸ジエチルエステル mp: 105-106℃ IR (KBr): 3224, 2977, 1752, 1635, 1519, 1301, 1236 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.29 (6H, t, J=7.2Hz), 2.02 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.82
(3H, s), 4.12-4.32 (4H, m), 5.11 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J=2.0 および 8.1
Hz), 6.55 (1H, d, J=2.0Hz), 6.56 (1H, s), 6.76 (1H, d, J=8.1Hz), 7.29-7.
40 (5H, m) 質量分析 (APCI): 444 (M+H)+, 402, 354
【0337】製造例96 下記の化合物を製造例28と同様にして得た。 (D,L)−N−アセチル−4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−DL−フェニ
ルアラニン mp: 125.0-130.0℃ IR (KBr): 3316, 3200-2500, 1714, 1652, 1544 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.79 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J=9.6 および 13.7Hz), 2.96
(1H, dd, J=4.8 および 13.7Hz), 3.74 (3H, s), 4.35-4.37 (1H, m), 5.02 (2
H, s), 6.71 (1H, dd, J=1.8 および 8.2Hz), 6.86 (1H, d, J=1.8Hz), 6.92 (1
H, d, J=8.2Hz), 7.31-7.45 (5H, m), 8.15 (1H, d, J=8.0Hz), 12.63 (1H, br
s) 質量分析 (APCI): 344 (M+H)+, 302
ルアラニン mp: 125.0-130.0℃ IR (KBr): 3316, 3200-2500, 1714, 1652, 1544 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.79 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J=9.6 および 13.7Hz), 2.96
(1H, dd, J=4.8 および 13.7Hz), 3.74 (3H, s), 4.35-4.37 (1H, m), 5.02 (2
H, s), 6.71 (1H, dd, J=1.8 および 8.2Hz), 6.86 (1H, d, J=1.8Hz), 6.92 (1
H, d, J=8.2Hz), 7.31-7.45 (5H, m), 8.15 (1H, d, J=8.0Hz), 12.63 (1H, br
s) 質量分析 (APCI): 344 (M+H)+, 302
【0338】製造例97 (D)−N−アセチル−4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−D−フェニルアラ
ニン [α]26 D: -14.3゜ (C=0.5, DMF) mp: 148.0-149.0℃ IR (KBr): 3324, 3200-2700, 1741, 1616, 1550, 1513, 1398 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.79 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J=9.2 および13.9Hz), 2.97
(1H, dd, J=4.8 および 13.9Hz), 3.74 (3H, s), 4.31-4.42 (1H, m), 5.02 (2H
, s), 6.71 (1H, dd, J=1.8 および 8.2Hz), 6.86 (1H, d, J=1.8Hz), 6.92 (1H
, d, J=8.2Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 8.14 (1H, d, J=8.2Hz), 12.85 (1H, br s
) 質量分析 (APCI): 344 (M+H)+, 372
ニン [α]26 D: -14.3゜ (C=0.5, DMF) mp: 148.0-149.0℃ IR (KBr): 3324, 3200-2700, 1741, 1616, 1550, 1513, 1398 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.79 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J=9.2 および13.9Hz), 2.97
(1H, dd, J=4.8 および 13.9Hz), 3.74 (3H, s), 4.31-4.42 (1H, m), 5.02 (2H
, s), 6.71 (1H, dd, J=1.8 および 8.2Hz), 6.86 (1H, d, J=1.8Hz), 6.92 (1H
, d, J=8.2Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 8.14 (1H, d, J=8.2Hz), 12.85 (1H, br s
) 質量分析 (APCI): 344 (M+H)+, 372
【0339】製造例98 下記の化合物を製造例17と同様にして得た。 4−ヒドロキシ−3−メトキシ−D−フェニルアラニン塩酸塩 mp: 188-200℃ IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1739, 1589, 1488 cm-1 NMR (D2O,δ): 3.13 (1H, dd, J=7.6 および 14.6Hz), 3.28 (1H, dd, J=5.8 お
よび 14.6Hz), 3.85 (3H, s), 4.28 (1H, dd, J=5.8 および 7.6Hz), 6.77-6.95
(3H, m) 質量分析 (APCI): 212 (M+H)+, (遊離化合物)
よび 14.6Hz), 3.85 (3H, s), 4.28 (1H, dd, J=5.8 および 7.6Hz), 6.77-6.95
(3H, m) 質量分析 (APCI): 212 (M+H)+, (遊離化合物)
【0340】製造例99 ジ第三級ブチルジカーボネート(2.55g)を4−ヒドロキシ−3−メトキシ
−D−フェニルアラニン塩酸塩(2.2g)とトリエチルアミン(2.9ml)
の、アセトン(25ml)と水(25ml)の混合物中の溶液に加えた。室温で
5時間攪拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、N−第三級ブチルオキシ
カルボニル−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−D−フェニルアラニン(2.6g
)を油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 1.42 (9H, s), 2.82-3.20 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.20-5.50
(2H, m), 6.56-6.68 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8.5Hz), 7.23 (1H, s) 質量分析 (APCI): 212 (M+H-Boc)+, 195
−D−フェニルアラニン塩酸塩(2.2g)とトリエチルアミン(2.9ml)
の、アセトン(25ml)と水(25ml)の混合物中の溶液に加えた。室温で
5時間攪拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、N−第三級ブチルオキシ
カルボニル−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−D−フェニルアラニン(2.6g
)を油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 1.42 (9H, s), 2.82-3.20 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.20-5.50
(2H, m), 6.56-6.68 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8.5Hz), 7.23 (1H, s) 質量分析 (APCI): 212 (M+H-Boc)+, 195
【0341】製造例100 臭化ベンジル(2.34ml、19.8ml)をN−第三級ブチルオキシカルボ
ニル−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−D−フェニルアラニン(3.44g)と
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.85ml)のN,N−ジメチルホル
ムアミド(20ml)中の溶液に加えた。室温で6時間攪拌後、反応混合物を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(4:1)を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(2R)−2−(第三
級ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェ
ニル)プロピオン酸ベンジルエステル(2.98g)を無色粉末として得た。 IR (KBr): 3438, 3378, 2700-2300, 1725, 1683, 1521, 1488 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.41 (9H, s), 3.03 (2H, d, J=5.8Hz), 3.76 (3H, s), 4.45-
4.55 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 5.09 (1H, d, J=12.5Hz), 5.18 (1H, d, J=
12.5Hz), 5.53 (1H, s), 6.56-6.68 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=8.0Hz), 7.25-7.
36 (5H, m) 質量分析 (APCI): 302 (M+H-Boc)+
ニル−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−D−フェニルアラニン(3.44g)と
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.85ml)のN,N−ジメチルホル
ムアミド(20ml)中の溶液に加えた。室温で6時間攪拌後、反応混合物を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(4:1)を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(2R)−2−(第三
級ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェ
ニル)プロピオン酸ベンジルエステル(2.98g)を無色粉末として得た。 IR (KBr): 3438, 3378, 2700-2300, 1725, 1683, 1521, 1488 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.41 (9H, s), 3.03 (2H, d, J=5.8Hz), 3.76 (3H, s), 4.45-
4.55 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 5.09 (1H, d, J=12.5Hz), 5.18 (1H, d, J=
12.5Hz), 5.53 (1H, s), 6.56-6.68 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=8.0Hz), 7.25-7.
36 (5H, m) 質量分析 (APCI): 302 (M+H-Boc)+
【0342】製造例101 1,4−ジオキサン中4N塩化水素溶液(9ml)を(2R)−2−(第三級ブ
チルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル
)プロピオン酸ベンジルエステル(2.90g)のジクロロメタン(29ml)
中の氷冷溶液に加えた。同温で2時間攪拌後、混合物を減圧濃縮して、(2R)
−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロピオン酸ベ
ンジルエステル塩酸塩(2.8g)を油状物として得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 3.00-3.10 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.31 (1H, t, J=6.2Hz)
, 5.18 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=1.7 および 8.0Hz), 6.68 (1H, d, J=8.0Hz)
, 6.81 (1H, d, J=1.7Hz), 7.29-7.39 (5H, m), 8.57 (3H, br s), 8.97 (1H, s
) 質量分析 (APCI): 301 (M+H)+ (遊離化合物)
チルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル
)プロピオン酸ベンジルエステル(2.90g)のジクロロメタン(29ml)
中の氷冷溶液に加えた。同温で2時間攪拌後、混合物を減圧濃縮して、(2R)
−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロピオン酸ベ
ンジルエステル塩酸塩(2.8g)を油状物として得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 3.00-3.10 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.31 (1H, t, J=6.2Hz)
, 5.18 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=1.7 および 8.0Hz), 6.68 (1H, d, J=8.0Hz)
, 6.81 (1H, d, J=1.7Hz), 7.29-7.39 (5H, m), 8.57 (3H, br s), 8.97 (1H, s
) 質量分析 (APCI): 301 (M+H)+ (遊離化合物)
【0343】製造例102 下記の化合物を製造例19と同様にして得た。 (2R)−2−[N−(クロロアセチル)アミノ]−3−(4−ヒドロキシ−3
−メトキシフェニル)プロピオン酸ベンジルエステル製造例103 下記の化合物を製造例20の前半部と同様にして得た。 (2R)−2−[N−[(ベンジルアミノ)アセチル]アミノ]−3−(4−ヒ
ドロキシ−3−メトキシフェニル)プロピオン酸ベンジルエステル
−メトキシフェニル)プロピオン酸ベンジルエステル製造例103 下記の化合物を製造例20の前半部と同様にして得た。 (2R)−2−[N−[(ベンジルアミノ)アセチル]アミノ]−3−(4−ヒ
ドロキシ−3−メトキシフェニル)プロピオン酸ベンジルエステル
【0344】製造例104 下記の化合物を製造例20と同様にして得た。 (3R)−1−ベンジル−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)ピペ
ラジン−2,5−ジオン [α]26 D: -5.2゜ (C=0.5, DMF) mp: 225.0-226.0℃ IR (KBr): 3335, 1677, 1515, 1463, 1276, 1185 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.73 (1H, d, J=17.2Hz), 2.78 (1H, dd, J=4.6 および 13.
6Hz), 3.04 (1H, dd, J=4.6 および 13.6Hz), 3.42 (1H, d, J=17.2Hz), 3.66 (
3H, s), 4.28 (1H, m), 4.27 (1H, d, J=14.6Hz), 4.47 (1H, d, J=14.6Hz), 6.
43 (1H, dd, J=1.8 および 8.0Hz), 6.54 (1H, d, J=8.0Hz), 6.67 (1H, d, J=1
.8Hz), 7.05-7.31 (5H m), 8.31 (1H, br s), 8.84 (1H, s) 質量分析 (APCI): 341 (M+H)+
ラジン−2,5−ジオン [α]26 D: -5.2゜ (C=0.5, DMF) mp: 225.0-226.0℃ IR (KBr): 3335, 1677, 1515, 1463, 1276, 1185 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.73 (1H, d, J=17.2Hz), 2.78 (1H, dd, J=4.6 および 13.
6Hz), 3.04 (1H, dd, J=4.6 および 13.6Hz), 3.42 (1H, d, J=17.2Hz), 3.66 (
3H, s), 4.28 (1H, m), 4.27 (1H, d, J=14.6Hz), 4.47 (1H, d, J=14.6Hz), 6.
43 (1H, dd, J=1.8 および 8.0Hz), 6.54 (1H, d, J=8.0Hz), 6.67 (1H, d, J=1
.8Hz), 7.05-7.31 (5H m), 8.31 (1H, br s), 8.84 (1H, s) 質量分析 (APCI): 341 (M+H)+
【0345】製造例105 水素化アルミニウムリチウム(614mg)を(3R)−1−ベンジル−3−(
4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)ピペラジン−2,5−ジオン(1.1
g)のテトラヒドロフラン(40ml)中の懸濁液に室温で加えた。還流下で5
時間攪拌し、反応混合物を2N水酸化ナトリウム(5ml)で窒素雰囲気下に処
理した。混合物全体を水(40ml)で希釈し、それに3,5−ビス(トリフル
オロメチル)ベンゾイルクロライド(1.6ml)を氷冷却下で滴下した。30
分間攪拌後、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混
合物(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的
とする(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)ピペラジンとその
3,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸塩を得て、これを1N水酸化ナト
リウムとメタノールの混合物で処理して目的化合物に変換した。 NMR (CDCl3,δ): 2.20-4.55 (14H, m), 6.20-7.90 (12H, m) 質量分析 (APCI): 553 (M+H)+
4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)ピペラジン−2,5−ジオン(1.1
g)のテトラヒドロフラン(40ml)中の懸濁液に室温で加えた。還流下で5
時間攪拌し、反応混合物を2N水酸化ナトリウム(5ml)で窒素雰囲気下に処
理した。混合物全体を水(40ml)で希釈し、それに3,5−ビス(トリフル
オロメチル)ベンゾイルクロライド(1.6ml)を氷冷却下で滴下した。30
分間攪拌後、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混
合物(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的
とする(2R)−4−ベンジル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)ピペラジンとその
3,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸塩を得て、これを1N水酸化ナト
リウムとメタノールの混合物で処理して目的化合物に変換した。 NMR (CDCl3,δ): 2.20-4.55 (14H, m), 6.20-7.90 (12H, m) 質量分析 (APCI): 553 (M+H)+
【0346】製造例106 トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.25ml)を(2R)−4−ベンジ
ル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−ヒド
ロキシ−3−メトキシベンジル)ピペラジン(14.3g)、4−(ジメチルア
ミノ)ピリジン(0.47g)と2,6−ルチジン(3.6ml)のジクロロメ
タン(150ml)中の氷冷溶液に30分間かけて10℃以下で滴下した。同温
で2時間攪拌後、反応混合物を水に注いだ。混合物全体のpHを希塩酸で7に調
整し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留
物を、トルエンと酢酸エチルの混合物(100:1〜5:1)を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的とするトリフルオロメタンスルホ
ン酸の4−[[(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−4−ベンジルピペラジン−2−イル]メチル]−2−メトキシフェニルエ
ステルを油状物として得た。製造例107 一酸化炭素を、トリフルオロメタンスルホン酸の4−[[(2R)−1−[3,
5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−ベンジルピペラジン−2−
イル]メチル]−2−メトキシフェニルエステル(15.0g)、酢酸パラジウ
ム(150mg)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(275m
g)とトリエチルアミン(4.28ml)の、メタノール(30ml)とN,N
−ジメチルホルムアミド(75ml)の混合溶媒中の混合物に通気して室温で1
時間導入した。混合物を70℃に加温し、一酸化炭素雰囲気下で3時間攪拌した
。生じた混合物をセライト(登録商標)で濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し
た。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、
溶液を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残留物を、トルエンとヘキサンの混合溶媒を溶離溶媒として用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒
を減圧留去して、シロップを得て、これを酢酸エチル中4N塩化水素で処理して
、4−[[(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−4−ベンジルピペラジン−2−イル]メチル]−2−メトキシ安息香酸メチル
エステル塩酸塩(7.71g)の粉末を得た。 mp: 100-102℃ IR (KBr): 3335, 1720, 1648, 1614, 1459, 1427, 1185 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.95-5.20 (11H, m), 3.41 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.40-8
.25 (11H, m), 11.50-11.80 (1H, m) 質量分析 (API-ES): 617 (M+Na, 遊離化合物)+, 595 (M+H, 遊離化合物)+
ル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−ヒド
ロキシ−3−メトキシベンジル)ピペラジン(14.3g)、4−(ジメチルア
ミノ)ピリジン(0.47g)と2,6−ルチジン(3.6ml)のジクロロメ
タン(150ml)中の氷冷溶液に30分間かけて10℃以下で滴下した。同温
で2時間攪拌後、反応混合物を水に注いだ。混合物全体のpHを希塩酸で7に調
整し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留
物を、トルエンと酢酸エチルの混合物(100:1〜5:1)を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的とするトリフルオロメタンスルホ
ン酸の4−[[(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−4−ベンジルピペラジン−2−イル]メチル]−2−メトキシフェニルエ
ステルを油状物として得た。製造例107 一酸化炭素を、トリフルオロメタンスルホン酸の4−[[(2R)−1−[3,
5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−ベンジルピペラジン−2−
イル]メチル]−2−メトキシフェニルエステル(15.0g)、酢酸パラジウ
ム(150mg)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(275m
g)とトリエチルアミン(4.28ml)の、メタノール(30ml)とN,N
−ジメチルホルムアミド(75ml)の混合溶媒中の混合物に通気して室温で1
時間導入した。混合物を70℃に加温し、一酸化炭素雰囲気下で3時間攪拌した
。生じた混合物をセライト(登録商標)で濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し
た。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、
溶液を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残留物を、トルエンとヘキサンの混合溶媒を溶離溶媒として用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒
を減圧留去して、シロップを得て、これを酢酸エチル中4N塩化水素で処理して
、4−[[(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−4−ベンジルピペラジン−2−イル]メチル]−2−メトキシ安息香酸メチル
エステル塩酸塩(7.71g)の粉末を得た。 mp: 100-102℃ IR (KBr): 3335, 1720, 1648, 1614, 1459, 1427, 1185 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.95-5.20 (11H, m), 3.41 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.40-8
.25 (11H, m), 11.50-11.80 (1H, m) 質量分析 (API-ES): 617 (M+Na, 遊離化合物)+, 595 (M+H, 遊離化合物)+
【0347】製造例108 下記の化合物を製造例22と同様にして得た。 4−[[(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−ベンジルピペラジン−2−イル]メチル]−2−ヒドロキシ安息香酸メチル
エステル IR (ニート): 1677, 1643, 1438, 1280 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.10 (11H, m), 3.93 (3H, s), 6.20-7.90 (11H, m), 10
.71 (1H, br s) 質量分析 (API-ES): 603 (M+Na)+, 581 (M+H)+
4−ベンジルピペラジン−2−イル]メチル]−2−ヒドロキシ安息香酸メチル
エステル IR (ニート): 1677, 1643, 1438, 1280 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.10 (11H, m), 3.93 (3H, s), 6.20-7.90 (11H, m), 10
.71 (1H, br s) 質量分析 (API-ES): 603 (M+Na)+, 581 (M+H)+
【0348】製造例109 塩化第三級ブチルジメチルシリル(2.34g)を4−[[(2R)−1−[3
,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−2−イル]メチル
]−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(2.56g)、4−(ジメチルア
ミノ)ピリジン(126mg)とトリエチルアミン(2.51ml)のジクロロ
メタン(50ml)中の溶液に室温で加えた。室温で15時間攪拌後、さらにト
リエチルアミン(2.51ml)と塩化第三級ブチルジメチルシリル(2.34
g)を加え、混合物全体をさらに一日間攪拌した。混合物に水(200ml)を
加え、生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水と食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た
。油状物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、4−[[(2R)−1−[3,5−ビス(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル)ピペラジン−2−イル)メチル)−2−(第三級
ブチルジメチルシリルオキシ)安息香酸メチルエステル(1.72g)を得た。
IR (ニート): 2955, 1727, 1639, 1436, 1280 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.30 (6H, m), 1.00 (9H, s), 2.80-5.10 (9H, m), 3.85
(3H, s), 6.30-7.90 (6H, m) 質量分析 (APCI): 605 (M+H)+, 573, 491
,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−2−イル]メチル
]−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(2.56g)、4−(ジメチルア
ミノ)ピリジン(126mg)とトリエチルアミン(2.51ml)のジクロロ
メタン(50ml)中の溶液に室温で加えた。室温で15時間攪拌後、さらにト
リエチルアミン(2.51ml)と塩化第三級ブチルジメチルシリル(2.34
g)を加え、混合物全体をさらに一日間攪拌した。混合物に水(200ml)を
加え、生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水と食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た
。油状物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、4−[[(2R)−1−[3,5−ビス(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル)ピペラジン−2−イル)メチル)−2−(第三級
ブチルジメチルシリルオキシ)安息香酸メチルエステル(1.72g)を得た。
IR (ニート): 2955, 1727, 1639, 1436, 1280 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.30 (6H, m), 1.00 (9H, s), 2.80-5.10 (9H, m), 3.85
(3H, s), 6.30-7.90 (6H, m) 質量分析 (APCI): 605 (M+H)+, 573, 491
【0349】製造例110 (2R)−2−第三級ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−メトキシフェニル
)プロピオン酸塩(5.14g)のジクロロメタン(50ml)中の溶液に、ト
リエチルアミン(8.49ml)、N−ベンジルグリシンベンジルエステル塩酸
塩(5.08g)とヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム(4.89g)
を氷浴冷却下で加えた。室温で90分間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残留
物に酢酸エチル(50ml)と水(50ml)を攪拌しながら加え、希塩酸でp
H1に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧濃縮した。生じた残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒(10:1
)を用いるシリカゲル(100g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的
化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、N−ベンジル−N−(ベンジ
ルオキシカルボニルメチル)−(2R)−2−(第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ)−3−(4−メトキシフェニル)プロピオンアミド(8.57g)をシロッ
プとして得た。 [α]24.0 D: +6.60゜ (C=0.50, MeOH) IR (ニート): 3300, 1740, 1700, 1650, 1240 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.27 および 1.31 (9H, s, s), 2.76 (2H, m), 3.69 および
3.70 (3H, s, s), 3.95-4.90 (5H, m), 5.13 (2H, m), 6.70-7.36 (15H, m) 質量分析 (APCI): 533 (M+H)+
)プロピオン酸塩(5.14g)のジクロロメタン(50ml)中の溶液に、ト
リエチルアミン(8.49ml)、N−ベンジルグリシンベンジルエステル塩酸
塩(5.08g)とヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム(4.89g)
を氷浴冷却下で加えた。室温で90分間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残留
物に酢酸エチル(50ml)と水(50ml)を攪拌しながら加え、希塩酸でp
H1に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧濃縮した。生じた残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒(10:1
)を用いるシリカゲル(100g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的
化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、N−ベンジル−N−(ベンジ
ルオキシカルボニルメチル)−(2R)−2−(第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ)−3−(4−メトキシフェニル)プロピオンアミド(8.57g)をシロッ
プとして得た。 [α]24.0 D: +6.60゜ (C=0.50, MeOH) IR (ニート): 3300, 1740, 1700, 1650, 1240 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.27 および 1.31 (9H, s, s), 2.76 (2H, m), 3.69 および
3.70 (3H, s, s), 3.95-4.90 (5H, m), 5.13 (2H, m), 6.70-7.36 (15H, m) 質量分析 (APCI): 533 (M+H)+
【0350】製造例111 1,4−ジオキサン中4N塩化水素溶液(48ml)をN−ベンジル−N−ベン
ジルオキシカルボニルメチル−(2R)−2−(第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ)−3−(4−メトキシフェニル)プロピオンアミド(8.48g)のジクロ
ロメタン(48ml)中の溶液に氷浴冷却下で滴下した。2時間同温で攪拌後、
反応混合物を減圧濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)とジ
クロロメタン(50ml)に加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、(3R)−1−ベンジル−3−(4−メ
トキシベンジル)ピペラジン−2,5−ジオン(3.65g)の粉末を得た。 [α]27.9 D: -38.6゜ (C=0.50, MeOH) IR (ヌジョール): 3250, 1680, 1640, 1245 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60 (1H, d, J=17Hz), 2.80 (1H, dd, J=4.7 および 14Hz)
, 3.09 (1H, dd, J=3.8 および 14Hz), 3.46 (1H, d, J=17Hz), 3.67 (3H, s),
4.11 (1H, d, J=14Hz), 4.22 (1H, br), 4.65 (1H, d, J=14Hz), 6.63 (2H, d,
J=8.7Hz), 6.93 (2H, d, J=8.7Hz), 7.10-7.40 (5H, m), 8.30 (1H, br) 質量分析 (APCI): 325 (M+H)+
ジルオキシカルボニルメチル−(2R)−2−(第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ)−3−(4−メトキシフェニル)プロピオンアミド(8.48g)のジクロ
ロメタン(48ml)中の溶液に氷浴冷却下で滴下した。2時間同温で攪拌後、
反応混合物を減圧濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)とジ
クロロメタン(50ml)に加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、(3R)−1−ベンジル−3−(4−メ
トキシベンジル)ピペラジン−2,5−ジオン(3.65g)の粉末を得た。 [α]27.9 D: -38.6゜ (C=0.50, MeOH) IR (ヌジョール): 3250, 1680, 1640, 1245 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60 (1H, d, J=17Hz), 2.80 (1H, dd, J=4.7 および 14Hz)
, 3.09 (1H, dd, J=3.8 および 14Hz), 3.46 (1H, d, J=17Hz), 3.67 (3H, s),
4.11 (1H, d, J=14Hz), 4.22 (1H, br), 4.65 (1H, d, J=14Hz), 6.63 (2H, d,
J=8.7Hz), 6.93 (2H, d, J=8.7Hz), 7.10-7.40 (5H, m), 8.30 (1H, br) 質量分析 (APCI): 325 (M+H)+
【0351】製造例112 窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウム(0.85g)のテトラヒドロフラ
ン(65ml)中の懸濁液に(3R)−1−ベンジル−3−(4−メトキシベン
ジル)ピペラジン−2,5−ジオン(3.65g)を氷浴冷却下で少しずつ加え
た。反応混合物を攪拌しながら1時間還流した。冷却後、水(0.85ml)、
15%水酸化ナトリウム水溶液(0.85ml)と水(2.5ml)を順次加え
てその反応を停止させ、全体を室温で30分間攪拌した。生じた不溶物を濾去し
、濾液を酢酸エチル(50ml)と食塩水(70ml)の混合物に加えた。有機
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、(2R)−2−(4−
メトキシベンジル)−4−ベンジルピペラジン(3.51g)をシロップとして
得た。 IR (ニート): 3250, 1240 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-2.00 (4H, m), 2.40-2.90 (5H, m), 3.30-3.50 (2H, m
), 3.70 (3H, s), 6.81 (2H, d, J=8.6Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.15-7.40
(6H, m) 質量分析 (APCI): 297 (M+H)+
ン(65ml)中の懸濁液に(3R)−1−ベンジル−3−(4−メトキシベン
ジル)ピペラジン−2,5−ジオン(3.65g)を氷浴冷却下で少しずつ加え
た。反応混合物を攪拌しながら1時間還流した。冷却後、水(0.85ml)、
15%水酸化ナトリウム水溶液(0.85ml)と水(2.5ml)を順次加え
てその反応を停止させ、全体を室温で30分間攪拌した。生じた不溶物を濾去し
、濾液を酢酸エチル(50ml)と食塩水(70ml)の混合物に加えた。有機
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、(2R)−2−(4−
メトキシベンジル)−4−ベンジルピペラジン(3.51g)をシロップとして
得た。 IR (ニート): 3250, 1240 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-2.00 (4H, m), 2.40-2.90 (5H, m), 3.30-3.50 (2H, m
), 3.70 (3H, s), 6.81 (2H, d, J=8.6Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.15-7.40
(6H, m) 質量分析 (APCI): 297 (M+H)+
【0352】製造例113 3,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸(3.04g)とピリジン(0.
030ml)のテトラヒドロフラン(9ml)中の溶液に、塩化オキサリル(1
.80g)を5分間かけて滴下し、反応混合物を攪拌しながら55℃で1時間加
熱した。冷却後、溶液を(2R)−2−(4−メトキシベンジル)−4−ベンジ
ルピペラジン(3.47g)とトリエチルアミン(3.55g)のジクロロメタ
ン(35ml)中の溶液に5℃以下で30分間かけて窒素雰囲気下で滴下した。
反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル(40m
l)と水(20ml)を攪拌しながら加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、生じた残留物を、トルエンと酢酸
エチルの混合溶媒(5:1)を用いるシリカゲル(70g)カラムクロマトグラ
フィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2
R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−メ
トキシベンジル)−4−ベンジルピペラジン(5.03g)をシロップとして得
た。 [α]28.0 D: -21.4゜ (C=0.50, MeOH) IR (ニート): 1740, 1640, 1270 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-2.40 (3H, m), 2.60-3.80 (11H, m), 6.60-7.60 (10H,
m), 7.65-8.55 (2H, m) 質量分析 (APCI): 537 (M+H)+
030ml)のテトラヒドロフラン(9ml)中の溶液に、塩化オキサリル(1
.80g)を5分間かけて滴下し、反応混合物を攪拌しながら55℃で1時間加
熱した。冷却後、溶液を(2R)−2−(4−メトキシベンジル)−4−ベンジ
ルピペラジン(3.47g)とトリエチルアミン(3.55g)のジクロロメタ
ン(35ml)中の溶液に5℃以下で30分間かけて窒素雰囲気下で滴下した。
反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル(40m
l)と水(20ml)を攪拌しながら加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、生じた残留物を、トルエンと酢酸
エチルの混合溶媒(5:1)を用いるシリカゲル(70g)カラムクロマトグラ
フィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、(2
R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−メ
トキシベンジル)−4−ベンジルピペラジン(5.03g)をシロップとして得
た。 [α]28.0 D: -21.4゜ (C=0.50, MeOH) IR (ニート): 1740, 1640, 1270 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-2.40 (3H, m), 2.60-3.80 (11H, m), 6.60-7.60 (10H,
m), 7.65-8.55 (2H, m) 質量分析 (APCI): 537 (M+H)+
【0353】製造例114 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4
−メトキシベンジル)−4−ベンジルピペラジン(4.90g)のエタノール(
50ml)中の溶液に、水(5ml)、蟻酸アンモニウム(1.44g)と10
%パラジウム活性炭[50%湿潤](0.49g)を窒素雰囲気下で加えた。反
応混合物を攪拌しながら60℃で2時間加熱した。不溶物を濾去し、濾液を減圧
濃縮した。残留物に酢酸エチル(40ml)と水(40ml)を加え、有機層を
分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、生じた残
留物を、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒(10:1)を用いるシリカゲル(
70g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し
、溶媒を減圧留去して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]−2−(4−メトキシベンジル)ピペラジン(3.18g)をシロ
ップとして得た。 [α]28.1 D: -32.6゜ (C=0.50, MeOH) IR (ニート): 3300, 1630, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.40-3.55 (9H, m), 3.72 (3H, s), 6.70-8.45 (7H, m) 質量分析 (APCI): 447 (M+H)+
−メトキシベンジル)−4−ベンジルピペラジン(4.90g)のエタノール(
50ml)中の溶液に、水(5ml)、蟻酸アンモニウム(1.44g)と10
%パラジウム活性炭[50%湿潤](0.49g)を窒素雰囲気下で加えた。反
応混合物を攪拌しながら60℃で2時間加熱した。不溶物を濾去し、濾液を減圧
濃縮した。残留物に酢酸エチル(40ml)と水(40ml)を加え、有機層を
分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、生じた残
留物を、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒(10:1)を用いるシリカゲル(
70g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し
、溶媒を減圧留去して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]−2−(4−メトキシベンジル)ピペラジン(3.18g)をシロ
ップとして得た。 [α]28.1 D: -32.6゜ (C=0.50, MeOH) IR (ニート): 3300, 1630, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.40-3.55 (9H, m), 3.72 (3H, s), 6.70-8.45 (7H, m) 質量分析 (APCI): 447 (M+H)+
【0354】製造例115 下記の化合物を製造例56と同様にして得た。 (1)(2R)−4−ベンジル−1−(第三級ブトキシカルボニル)−2−[4
−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 1.36 (9H, s), 1.98 (1H, dd, J=11.5 および 3.7Hz), 2.10 (
1H, td, J=12.0 および 3.4Hz), 2.58 (1H, d, J=11.5Hz), 2.83-3.13 (3H, m),
3.20 (1H, td, J=12.8 および 3.4Hz), 3.26 (1H, d, J=12.8Hz), 3.58 (1H, d
, J=12.8Hz), 3.80-4.30 (2H, m), 7.12 (2H, d, J=7.7Hz), 7.26-7.42 (7H, m)
質量分析 (APCI): 435 (M+H)+ (2)(2R)−4−ベンジル−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)
−1−(第三級ブトキシカルボニル)ピペラジン IR (ニート): 1516, 1458, 1400, 1327, 1275, 1217, 1169 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.39 (9H, s), 1.95-2.13 (2H, m), 2.60-3.24 (5H, m), 3.32
-3.57 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.90-4.14 (2H, m), 6.52-7.35 (8H, m) 質量分析 (APCI): 415 (M+H)+
−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 1.36 (9H, s), 1.98 (1H, dd, J=11.5 および 3.7Hz), 2.10 (
1H, td, J=12.0 および 3.4Hz), 2.58 (1H, d, J=11.5Hz), 2.83-3.13 (3H, m),
3.20 (1H, td, J=12.8 および 3.4Hz), 3.26 (1H, d, J=12.8Hz), 3.58 (1H, d
, J=12.8Hz), 3.80-4.30 (2H, m), 7.12 (2H, d, J=7.7Hz), 7.26-7.42 (7H, m)
質量分析 (APCI): 435 (M+H)+ (2)(2R)−4−ベンジル−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)
−1−(第三級ブトキシカルボニル)ピペラジン IR (ニート): 1516, 1458, 1400, 1327, 1275, 1217, 1169 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.39 (9H, s), 1.95-2.13 (2H, m), 2.60-3.24 (5H, m), 3.32
-3.57 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.90-4.14 (2H, m), 6.52-7.35 (8H, m) 質量分析 (APCI): 415 (M+H)+
【0355】 (3)(2R)−4−ベンジル−1−(第三級ブトキシカルボニル)−2−[4
−クロロ−3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 1695, 1480, 1415, 1250, 1170 cm-1 (4)(3S,4S)−1−(第三級ブトキシカルボニル)ピロリジン−3,4
−ジオール mp: 156-158℃ IR (KBr): 3398, 3334, 1662, 1431, 1174, 1122, 1082, 985 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.42 (9H, s), 3.10 (2H, br d, J=11.3Hz), 3.25-3.44 (2H
, m), 3.86 (2H, br s), 5.05 (2H, d, J=3.2Hz) 質量分析 (ES+): 429.3 (2M+Na)+, 226.2 (M+Na)+ (遊離化合物)
−クロロ−3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 1695, 1480, 1415, 1250, 1170 cm-1 (4)(3S,4S)−1−(第三級ブトキシカルボニル)ピロリジン−3,4
−ジオール mp: 156-158℃ IR (KBr): 3398, 3334, 1662, 1431, 1174, 1122, 1082, 985 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.42 (9H, s), 3.10 (2H, br d, J=11.3Hz), 3.25-3.44 (2H
, m), 3.86 (2H, br s), 5.05 (2H, d, J=3.2Hz) 質量分析 (ES+): 429.3 (2M+Na)+, 226.2 (M+Na)+ (遊離化合物)
【0356】製造例116 下記の化合物を製造例37と同様にして得た。 (1)4−[[(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]ピペラジン−2−イル]メチル]−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
IR (ニート): 3083, 1677, 1639, 1438, 1280 cm-1 (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−2
−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−4−クロロベンジル]ピペラ
ジン mp: 95-97℃ IR (KBr): 1954, 1628, 1481, 1437 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.17 (3H, s), 0.20 (3H, s), 1.01 (9H, s), 2.50-5.10 (9H,
m), 6.30-7.70 (5H, m), 7.87 (1H, s) 質量分析 (APCI): 581 (M+H)+
ル]ピペラジン−2−イル]メチル]−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
IR (ニート): 3083, 1677, 1639, 1438, 1280 cm-1 (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−2
−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−4−クロロベンジル]ピペラ
ジン mp: 95-97℃ IR (KBr): 1954, 1628, 1481, 1437 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.17 (3H, s), 0.20 (3H, s), 1.01 (9H, s), 2.50-5.10 (9H,
m), 6.30-7.70 (5H, m), 7.87 (1H, s) 質量分析 (APCI): 581 (M+H)+
【0357】 (3)(2R)−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−4−クロ
ロベンジル]−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピ
ペラジン IR (ニート): 2954, 2933, 1635, 1483, 1419 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (3H, s), 0.21 (3H, s), 1.02 (9H, s), 2.50-5.20 (9H,
m), 6.20-7.70 (6H, m) 質量分析 (APCI): 547 (M+H)+ (4)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−2−[4−クロロ−3−
(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル]ピペラジン NMR (DMSO-d6,δ): 0.99 (9H, s), 1.24 (9H, s), 2.15 (6H, s), 2.20-4.10 (9
H, m), 6.78-7.33 (3H, m) 質量分析 (APCI): 441 (M+H)+
ロベンジル]−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピ
ペラジン IR (ニート): 2954, 2933, 1635, 1483, 1419 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (3H, s), 0.21 (3H, s), 1.02 (9H, s), 2.50-5.20 (9H,
m), 6.20-7.70 (6H, m) 質量分析 (APCI): 547 (M+H)+ (4)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−2−[4−クロロ−3−
(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル]ピペラジン NMR (DMSO-d6,δ): 0.99 (9H, s), 1.24 (9H, s), 2.15 (6H, s), 2.20-4.10 (9
H, m), 6.78-7.33 (3H, m) 質量分析 (APCI): 441 (M+H)+
【0358】製造例117 下記の化合物を製造例24と同様にして得た。 (1)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−2−[4−(トリフルオ
ロメチル)ベンジル]ピペラジン mp: 61-62℃ IR (KBr): 2981, 2952, 1682, 1417, 1330 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.33 (9H, s), 2.67-4.40 (9H, m), 7.35 (2H, d, J=8.0Hz),
7.54 (2H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (ESI): 345.3 (M+H)+, 289.2 (M-Bu)+ (2)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−(第三級
ブトキシカルボニル)ピペラジン IR (ニート): 1689, 1515, 1414, 1273, 1165, 1115 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.38 (9H, s), 2.70-3.14 (8H, m), 3.87 (3H, s), 3.88-4.18
(2H, m), 6.74-7.26 (3H, m) 質量分析 (APCI): 225 (M-Boc+1)+, 269 (M-tBu+1)+
ロメチル)ベンジル]ピペラジン mp: 61-62℃ IR (KBr): 2981, 2952, 1682, 1417, 1330 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.33 (9H, s), 2.67-4.40 (9H, m), 7.35 (2H, d, J=8.0Hz),
7.54 (2H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (ESI): 345.3 (M+H)+, 289.2 (M-Bu)+ (2)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−(第三級
ブトキシカルボニル)ピペラジン IR (ニート): 1689, 1515, 1414, 1273, 1165, 1115 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.38 (9H, s), 2.70-3.14 (8H, m), 3.87 (3H, s), 3.88-4.18
(2H, m), 6.74-7.26 (3H, m) 質量分析 (APCI): 225 (M-Boc+1)+, 269 (M-tBu+1)+
【0359】 (3)(2R)−1−[3−(ジメチルスルファモイル)−5−(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジ
ン IR (KBr): 2956, 1639, 1462, 1423, 1329 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-5.20 (9H, m), 2.72 (6H, s), 7.00-7.60 (5H, m), 7.67
(1H, s), 8.00 (1H, s) 質量分析 (APCI): 524 (M+H)+ (4)(2R)−1−[3−メチルスルホニル−5−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン塩酸塩 mp: 94.5-101℃ IR (KBr): 3433, 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (12H, m), 7.00-8.31 (7H, m) 質量分析 (APCI): 495 (M+H)+ (遊離化合物)
メチル)ベンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジ
ン IR (KBr): 2956, 1639, 1462, 1423, 1329 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-5.20 (9H, m), 2.72 (6H, s), 7.00-7.60 (5H, m), 7.67
(1H, s), 8.00 (1H, s) 質量分析 (APCI): 524 (M+H)+ (4)(2R)−1−[3−メチルスルホニル−5−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン塩酸塩 mp: 94.5-101℃ IR (KBr): 3433, 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (12H, m), 7.00-8.31 (7H, m) 質量分析 (APCI): 495 (M+H)+ (遊離化合物)
【0360】 (5)(2R)−2−(3−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−4−メチルベ
ンジル)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
ラジン IR (KBr): 2956, 2935, 1641, 1606 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.14, 0.17 (6H, s), 0.99 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.50-5.2
0 (9H, m), 3.81 (3H, s), 6.75-7.13 (6H, m) 質量分析 (APCI): 523 (M+H)+
ンジル)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペ
ラジン IR (KBr): 2956, 2935, 1641, 1606 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.14, 0.17 (6H, s), 0.99 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.50-5.2
0 (9H, m), 3.81 (3H, s), 6.75-7.13 (6H, m) 質量分析 (APCI): 523 (M+H)+
【0361】製造例118 塩基として炭酸カリウムの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用い
て、下記の化合物を実施例1と同様にして得た。 (1)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−4−[2−(5,6,7
,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]−2−[4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (KBr): 2974, 2935, 2814, 1693 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.35 (9H, s), 2.04-2.17 (2H, m), 2.50-4.30 (17H, m), 7.0
7 (1H, dd, J=4.8 および 7.6Hz), 7.27-7.34 (3H, m), 7.50 (2H, d, J=8.0Hz)
, 8.40 (1H, d, J=4.8Hz) 質量分析 (APCI): 505 (M+H)+ (2)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−4−[2−(シス−2,
6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]ピペラジン IR (ニート): 2974, 1693, 1680 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.19, 1.20 (6H, d, J=6.2Hz), 1.32 (9H, s), 2.02-2.21 (4H
, m), 2.71-3.31 (11H, m), 3.90-4.50 (4H, m), 7.34 (2H, d, J=7.9Hz), 7.54
(2H, d, J=7.9Hz) 質量分析 (APCI): 486 (M+H)+
て、下記の化合物を実施例1と同様にして得た。 (1)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−4−[2−(5,6,7
,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]−2−[4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン IR (KBr): 2974, 2935, 2814, 1693 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.35 (9H, s), 2.04-2.17 (2H, m), 2.50-4.30 (17H, m), 7.0
7 (1H, dd, J=4.8 および 7.6Hz), 7.27-7.34 (3H, m), 7.50 (2H, d, J=8.0Hz)
, 8.40 (1H, d, J=4.8Hz) 質量分析 (APCI): 505 (M+H)+ (2)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−4−[2−(シス−2,
6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]ピペラジン IR (ニート): 2974, 1693, 1680 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.19, 1.20 (6H, d, J=6.2Hz), 1.32 (9H, s), 2.02-2.21 (4H
, m), 2.71-3.31 (11H, m), 3.90-4.50 (4H, m), 7.34 (2H, d, J=7.9Hz), 7.54
(2H, d, J=7.9Hz) 質量分析 (APCI): 486 (M+H)+
【0362】 (3)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−4−[2−[(2S)−
2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−[4−(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 3438, 2816, 1691 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.33 (9H, s), 2.02-4.30 (22H, m), 3.37 (3H, s), 7.35 (2H
, d, J=8.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 502 (M+H)+ (4)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−(第三級
ブトキシカルボニル)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチ
ル]ピペラジン IR (ニート): 1515, 1458, 1414, 1367, 1323, 1115, 1086 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.14 (6H, d, J=1.2Hz), 1.40 (9H, s), 1.70-2.10 (4H, m),
2.36-3.20 (12H, m), 3.61-4.18 (3H, m), 3.88 (3H, s), 6.74-7.02 (3H, m) 質量分析 (APCI): 466 (M+H)+
2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−[4−(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]ピペラジン IR (ニート): 3438, 2816, 1691 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.33 (9H, s), 2.02-4.30 (22H, m), 3.37 (3H, s), 7.35 (2H
, d, J=8.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 502 (M+H)+ (4)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−(第三級
ブトキシカルボニル)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチ
ル]ピペラジン IR (ニート): 1515, 1458, 1414, 1367, 1323, 1115, 1086 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.14 (6H, d, J=1.2Hz), 1.40 (9H, s), 1.70-2.10 (4H, m),
2.36-3.20 (12H, m), 3.61-4.18 (3H, m), 3.88 (3H, s), 6.74-7.02 (3H, m) 質量分析 (APCI): 466 (M+H)+
【0363】 (5)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−(第三級
ブトキシカルボニル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホ
リノ]エチル]ピペラジン IR (ニート): 1516, 1456, 1414, 1273, 1165, 1111, 1036 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.40 (9H, s), 1.90-4.25 (22H, m), 3.38 (3H, s), 3.87 (3H
, s), 6.69-7.27 (3H, m) 質量分析: 482 (M+H)+ (6)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−(第三級
ブトキシカルボニル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−
ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン NMR (DMSO-d6,δ): 1.40 (9H, s), 1.99-2.15 (2H, m), 2.51-3.18 (14H, m), 3
.67-4.18 (3H, m), 3.86 (3H, s), 6.73-8.40 (6H, m) 質量分析: 485 (M+H)+
ブトキシカルボニル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホ
リノ]エチル]ピペラジン IR (ニート): 1516, 1456, 1414, 1273, 1165, 1111, 1036 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.40 (9H, s), 1.90-4.25 (22H, m), 3.38 (3H, s), 3.87 (3H
, s), 6.69-7.27 (3H, m) 質量分析: 482 (M+H)+ (6)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−(第三級
ブトキシカルボニル)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−
ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン NMR (DMSO-d6,δ): 1.40 (9H, s), 1.99-2.15 (2H, m), 2.51-3.18 (14H, m), 3
.67-4.18 (3H, m), 3.86 (3H, s), 6.73-8.40 (6H, m) 質量分析: 485 (M+H)+
【0364】 (7)(2R)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−2−(4−クロロ−3−
ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホ
リノ]エチル]ピペラジン
ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホ
リノ]エチル]ピペラジン
【0365】製造例119 下記の化合物を製造例41と同様にして得た。 (1)(2R)−4−ベンジル−1−[3−(ジメチルスルファモイル)−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベン
ジル]ピペラジン IR (ニート): 1645, 1456, 1419, 1319 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-2.40 (2H, m), 2.70-5.10 (9H, m), 2.73 (6H, s), 6.90
-7.60 (10H, m), 7.73 (1H, s), 8.01 (1H, s) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (2)(2R)−4−ベンジル−1−[3−メチルスルホニル−5−(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペ
ラジン NMR (CDCl3,δ): 2.00-2.40 (2H, m), 2.70-3.71 (8H, m), 3.06 (3H, s), 4.50
-5.10 (1H, m), 6.80-7.60 (10H, m), 7.86 (1H, s), 8.19 (1H, s) 質量分析 (APCI): 585 (M+H)+
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベン
ジル]ピペラジン IR (ニート): 1645, 1456, 1419, 1319 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-2.40 (2H, m), 2.70-5.10 (9H, m), 2.73 (6H, s), 6.90
-7.60 (10H, m), 7.73 (1H, s), 8.01 (1H, s) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (2)(2R)−4−ベンジル−1−[3−メチルスルホニル−5−(トリフル
オロメチル)ベンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペ
ラジン NMR (CDCl3,δ): 2.00-2.40 (2H, m), 2.70-3.71 (8H, m), 3.06 (3H, s), 4.50
-5.10 (1H, m), 6.80-7.60 (10H, m), 7.86 (1H, s), 8.19 (1H, s) 質量分析 (APCI): 585 (M+H)+
【0366】 (3)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−ベンジル−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−4−クロロベ
ンジル]ピペラジン IR (ニート): 2935, 2860, 2812, 1645, 1483, 1423 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.30 (6H, br), 1.00 (9H, s), 1.80-5.10 (11H, m), 6.
20-8.00 (10H, m), 7.87 (1H, s) 質量分析 (APCI): 671 (M+H)+ (4)(2R)−4−ベンジル−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ)−4−クロロベンジル]−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 2935, 1641, 1483, 1417 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.30 (6H, br), 1.01 (9H, s), 1.80-5.00 (11H, m), 6.
20-7.70 (10H, m), 7.59 (1H, s) 質量分析 (APCI): 637 (M+H)+
−ベンジル−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−4−クロロベ
ンジル]ピペラジン IR (ニート): 2935, 2860, 2812, 1645, 1483, 1423 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.30 (6H, br), 1.00 (9H, s), 1.80-5.10 (11H, m), 6.
20-8.00 (10H, m), 7.87 (1H, s) 質量分析 (APCI): 671 (M+H)+ (4)(2R)−4−ベンジル−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ)−4−クロロベンジル]−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 2935, 1641, 1483, 1417 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.30 (6H, br), 1.01 (9H, s), 1.80-5.00 (11H, m), 6.
20-7.70 (10H, m), 7.59 (1H, s) 質量分析 (APCI): 637 (M+H)+
【0367】 (5)(2R)−4−ベンジル−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ)−4−メチルベンジル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル
)ベンゾイル]ピペラジン IR (KBr): 1643, 1464, 1421, 1267 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.09 (6H, br s), 0.98 (9H, s), 2.04-2.21 (2H, m), 2.14 (
3H, s), 2.60-5.10 (12H, m), 6.24-7.36 (11H, m) 質量分析 (APCI): 613 (M+H)+
シ)−4−メチルベンジル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル
)ベンゾイル]ピペラジン IR (KBr): 1643, 1464, 1421, 1267 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.09 (6H, br s), 0.98 (9H, s), 2.04-2.21 (2H, m), 2.14 (
3H, s), 2.60-5.10 (12H, m), 6.24-7.36 (11H, m) 質量分析 (APCI): 613 (M+H)+
【0368】製造例120 下記の化合物を製造例59と同様にして得た。 (1)(2R)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチ
リジン−6−イル)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピ
ペラジン四塩酸塩 NMR (DMSO-d6,δ): 3.03-4.00 (19H, m), 7.57 (2H, d, J=8.1Hz), 7.75 (2H, d
, J=8.1Hz), 7.85 (1H, dd, J=7.7 および 5.6Hz), 8.29 (1H, d, J=7.7Hz), 8.
78 (1H, d, J=5.6Hz) 質量分析 (APCI): 405 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−
2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン三塩酸塩 mp: >250℃ IR (KBr): 2563, 2426, 1456, 1327 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.11 (6H, d, J=6.2Hz), 2.59-4.50 (19H, m), 7.56 (2H, d,
J=8.1Hz), 7.75 (2H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 386 (M+H)+ (遊離化合物)
リジン−6−イル)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピ
ペラジン四塩酸塩 NMR (DMSO-d6,δ): 3.03-4.00 (19H, m), 7.57 (2H, d, J=8.1Hz), 7.75 (2H, d
, J=8.1Hz), 7.85 (1H, dd, J=7.7 および 5.6Hz), 8.29 (1H, d, J=7.7Hz), 8.
78 (1H, d, J=5.6Hz) 質量分析 (APCI): 405 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−
2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン三塩酸塩 mp: >250℃ IR (KBr): 2563, 2426, 1456, 1327 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.11 (6H, d, J=6.2Hz), 2.59-4.50 (19H, m), 7.56 (2H, d,
J=8.1Hz), 7.75 (2H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 386 (M+H)+ (遊離化合物)
【0369】 (3)(2R)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]
エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 80-95℃ IR (KBr): 1695, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-4.60 (25H, m), 7.56 (2H, d, J=8.1Hz), 7.75 (2H, d
, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 402 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−(
シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン三塩酸塩 IR (KBr): 1610, 1517, 1452, 1425, 1367, 1326, 1274 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.11 (6H, d, J=6.0Hz), 2.49-4.40 (21H, m), 3.86 (3H, s
), 6.87-7.24 (3H, m), 9.55-10.06 (2H, m) 質量分析: 366 (M+H)+ (遊離化合物)
エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン三塩酸塩 mp: 80-95℃ IR (KBr): 1695, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-4.60 (25H, m), 7.56 (2H, d, J=8.1Hz), 7.75 (2H, d
, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 402 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−(
シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン三塩酸塩 IR (KBr): 1610, 1517, 1452, 1425, 1367, 1326, 1274 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.11 (6H, d, J=6.0Hz), 2.49-4.40 (21H, m), 3.86 (3H, s
), 6.87-7.24 (3H, m), 9.55-10.06 (2H, m) 質量分析: 366 (M+H)+ (遊離化合物)
【0370】 (5)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩 IR (KBr): 3465, 3435, 3400, 1615, 1515, 1455, 1270, 1235 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.65-4.20 (22H, m), 3.27 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.82-7
.23 (3H, m) 質量分析 (APCI): 382 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−(
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピ
ペラジン四塩酸塩 IR (KBr): 1515, 1464, 1269, 1153, 1095 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-4.50 (22H, m), 3.84 (3H, s), 6.85-10.0 (8H, m) 質量分析: 385 (M+H)+ (遊離化合物)
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩 IR (KBr): 3465, 3435, 3400, 1615, 1515, 1455, 1270, 1235 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.65-4.20 (22H, m), 3.27 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.82-7
.23 (3H, m) 質量分析 (APCI): 382 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−(
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピ
ペラジン四塩酸塩 IR (KBr): 1515, 1464, 1269, 1153, 1095 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-4.50 (22H, m), 3.84 (3H, s), 6.85-10.0 (8H, m) 質量分析: 385 (M+H)+ (遊離化合物)
【0371】 (7)(2R)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩 IR (KBr): 1645, 1450, 1425, 1370, 1236, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.64-4.50 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6.71-7.32 (3H, s) 質量分析 (APCI): 384 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(3S,4S)−3,4−ジメトキシピロリジン塩酸塩 mp: 168℃ IR (KBr): 3464, 2900-2350, 1198, 1109, 1065, 1024 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.05-3.35 (4H, m), 3.31 (6H, s), 4.00 (2H, d, J=3.5Hz)
, 9.67 (2H, br s) 質量分析 (APCI): 132 (M+H)+ (遊離化合物)
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン三塩酸塩 IR (KBr): 1645, 1450, 1425, 1370, 1236, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.64-4.50 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6.71-7.32 (3H, s) 質量分析 (APCI): 384 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(3S,4S)−3,4−ジメトキシピロリジン塩酸塩 mp: 168℃ IR (KBr): 3464, 2900-2350, 1198, 1109, 1065, 1024 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.05-3.35 (4H, m), 3.31 (6H, s), 4.00 (2H, d, J=3.5Hz)
, 9.67 (2H, br s) 質量分析 (APCI): 132 (M+H)+ (遊離化合物)
【0372】製造例121 2−ブロモエタノール(310mg)を(2R)−1−[3,5−ビス(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピ
ペラジン(1g)のアセトニトリル(10ml)中の溶液に加えた。反応混合物
を70℃で19時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルター内残留物をジクロロ
メタンで二回洗浄した。濾液および合わせた洗液を真空濃縮した。残留物を、ジ
クロロメタン中のメタノール(2%次いで5%)を溶離溶媒として用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(2R)−1−[3,5−ビス(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−[4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン(927mg)を非晶質粉末とし
て得た。 IR (ニート): 3462, 3435, 2949, 2817, 1637, 1439 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.1-5.2 (14H, m), 6.9-8.0 (7H, m) 質量分析 (APCI): 529 (M+H)+
ルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピ
ペラジン(1g)のアセトニトリル(10ml)中の溶液に加えた。反応混合物
を70℃で19時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルター内残留物をジクロロ
メタンで二回洗浄した。濾液および合わせた洗液を真空濃縮した。残留物を、ジ
クロロメタン中のメタノール(2%次いで5%)を溶離溶媒として用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(2R)−1−[3,5−ビス(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−[4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン(927mg)を非晶質粉末とし
て得た。 IR (ニート): 3462, 3435, 2949, 2817, 1637, 1439 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.1-5.2 (14H, m), 6.9-8.0 (7H, m) 質量分析 (APCI): 529 (M+H)+
【0373】製造例122 下記の化合物を製造例121と同様にして得た。 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4
−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジ
ン IR (ニート): 2945, 2817, 1639, 1518, 1442 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20-5.10 (13H, m), 4.52 (3H, s), 6.30-7.89 (6H, m) 質量分析 (APCI): 509 (M+H)+
−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジ
ン IR (ニート): 2945, 2817, 1639, 1518, 1442 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20-5.10 (13H, m), 4.52 (3H, s), 6.30-7.89 (6H, m) 質量分析 (APCI): 509 (M+H)+
【0374】製造例123 下記の化合物を製造例9と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−(2−クロロエチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラ
ジン塩酸塩 IR (KBr): 3437, 3429, 2561, 1649, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.40 (13H, m), 7.10-8.30 (7H, m) 質量分析 (APCI): 547 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−(2−クロロエチル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラ
ジン塩酸塩 mp: 75-79℃ IR (KBr): 1647, 1518, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.75-5.20 (13H, m), 4.49 (3H, s), 6.50-8.23 (6H, m) 質量分析 (APCI): 527 (M+H)+ (遊離化合物)
−(2−クロロエチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラ
ジン塩酸塩 IR (KBr): 3437, 3429, 2561, 1649, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.40 (13H, m), 7.10-8.30 (7H, m) 質量分析 (APCI): 547 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−(2−クロロエチル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラ
ジン塩酸塩 mp: 75-79℃ IR (KBr): 1647, 1518, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.75-5.20 (13H, m), 4.49 (3H, s), 6.50-8.23 (6H, m) 質量分析 (APCI): 527 (M+H)+ (遊離化合物)
【0375】製造例124 下記の化合物を製造例57と同様にして得た。 (2R)−4−ベンジル−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−
4−メチルベンジル]ピペラジン IR (ニート): 2952, 2933, 2856, 1504 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.21 (6H, s), 1.02 (9H, s), 1.66-2.00 (2H, m), 2.13 (3
H, s), 2.49-2.85 (4H, m), 3.37-3.41 (5H, m), 6.63 (1H, s), 6.69 (1H, d,
J=7.6Hz), 7.05 (1H, d, J=7.6Hz), 7.25-7.40 (5H, m) 質量分析 (ESI+): 411.4 (M+H)+
4−メチルベンジル]ピペラジン IR (ニート): 2952, 2933, 2856, 1504 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.21 (6H, s), 1.02 (9H, s), 1.66-2.00 (2H, m), 2.13 (3
H, s), 2.49-2.85 (4H, m), 3.37-3.41 (5H, m), 6.63 (1H, s), 6.69 (1H, d,
J=7.6Hz), 7.05 (1H, d, J=7.6Hz), 7.25-7.40 (5H, m) 質量分析 (ESI+): 411.4 (M+H)+
【0376】製造例125 (2S,4R)−1−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピ
ロリジン(1.49g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の溶液
を水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、689mg)のN,N−ジメチルホル
ムアミド(5ml)中の懸濁液に室温で滴下した。反応混合物を同温で1時間攪
拌した。反応混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中のヨウ化メチ
ル(2.55g)を滴下した。室温で2時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、
全体を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液と5%チオ硫酸ナトリウム水溶液の混合物および飽和塩化ナトリウム水溶液で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメ
タン中1%次いで2%メタノールを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、(2S,4R)−1−ベンジル−4−メトキシ−2
−(メトキシメチル)ピロリジ(1.07g)を油状物として得た。 IR (ニート): 2877, 2817, 1452 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.79-2.02 (2H, m), 2.26 (1H, dd, J=9.9 および 5.6Hz), 2.
88-3.01 (1H, m), 3.19-3.49 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.86 (1H
, m), 4.10 (1H, d, J=13.1Hz), 7.20-7.33 (5H, m) 質量分析 (APCI): 236 (M+H)+
ロリジン(1.49g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の溶液
を水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、689mg)のN,N−ジメチルホル
ムアミド(5ml)中の懸濁液に室温で滴下した。反応混合物を同温で1時間攪
拌した。反応混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中のヨウ化メチ
ル(2.55g)を滴下した。室温で2時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、
全体を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液と5%チオ硫酸ナトリウム水溶液の混合物および飽和塩化ナトリウム水溶液で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメ
タン中1%次いで2%メタノールを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、(2S,4R)−1−ベンジル−4−メトキシ−2
−(メトキシメチル)ピロリジ(1.07g)を油状物として得た。 IR (ニート): 2877, 2817, 1452 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.79-2.02 (2H, m), 2.26 (1H, dd, J=9.9 および 5.6Hz), 2.
88-3.01 (1H, m), 3.19-3.49 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.86 (1H
, m), 4.10 (1H, d, J=13.1Hz), 7.20-7.33 (5H, m) 質量分析 (APCI): 236 (M+H)+
【0377】製造例126 下記の化合物を製造例15と同様にして得た。 (1)(2S,4R)−4−メトキシ−2−(メトキシメチル)ピロリジン IR (ニート): 3342, 2881, 1668, 1444 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.55 (1H, m), 1.93 (1H, dd, J=13.6 および 7.1Hz), 2.88-3
.09 (2H, m), 3.24-3.52 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.89 (1H, m)
質量分析 (APCI): 146 (M+H)+ (2)(3S,4S)−ピロリジン−3,4−ジオール塩酸塩 mp: 69-73℃ IR (KBr): 3400, 1622, 1442, 1238, 1109, 1030, 989 cm-1 NMR (DMSO-d6-D2O,δ): 3.05 (2H, d, J=12.1Hz), 3.28 (2H, dd, J=12.1 およ
び 3.2Hz), 4.10 (2H, d, J=3.2Hz) 質量分析 (APCI): 104 (M+H)+ (遊離化合物)
.09 (2H, m), 3.24-3.52 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.89 (1H, m)
質量分析 (APCI): 146 (M+H)+ (2)(3S,4S)−ピロリジン−3,4−ジオール塩酸塩 mp: 69-73℃ IR (KBr): 3400, 1622, 1442, 1238, 1109, 1030, 989 cm-1 NMR (DMSO-d6-D2O,δ): 3.05 (2H, d, J=12.1Hz), 3.28 (2H, dd, J=12.1 およ
び 3.2Hz), 4.10 (2H, d, J=3.2Hz) 質量分析 (APCI): 104 (M+H)+ (遊離化合物)
【0378】 (3)シス−2,6−ジメトキシメチルピペリジン塩酸塩 mp: 200-202℃ IR (KBr): 3402, 2941, 2821, 2735, 1645, 1516, 1456 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.30-1.90 (6H, m), 3.10-3.40 (2H, m), 3.30 (6H, s), 3.
54 (4H, d, J=5.3Hz) 質量分析 (APCI): 1.74 (M+H)+ (遊離化合物) (4)シス−3,5−ジメトキシメチルピペリジン塩酸塩 mp: 220-222℃ IR (KBr): 2939, 2806, 2783, 1460, 1392 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.99 (1H, q, J=12.4Hz), 1.69 (1H, m), 1.90-2.25 (2H, m
), 2.50 (2H, t, J=12.3Hz), 3.10-3.40 (6H, m), 3.23 (6H, s) 質量分析 (APCI): 174 (M+H)+ (遊離化合物)
54 (4H, d, J=5.3Hz) 質量分析 (APCI): 1.74 (M+H)+ (遊離化合物) (4)シス−3,5−ジメトキシメチルピペリジン塩酸塩 mp: 220-222℃ IR (KBr): 2939, 2806, 2783, 1460, 1392 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.99 (1H, q, J=12.4Hz), 1.69 (1H, m), 1.90-2.25 (2H, m
), 2.50 (2H, t, J=12.3Hz), 3.10-3.40 (6H, m), 3.23 (6H, s) 質量分析 (APCI): 174 (M+H)+ (遊離化合物)
【0379】 (5)シス−2,6−ジメトキシメチルモルホリン塩酸塩 IR (ニート): 2935, 2819, 1595, 1513, 1456 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.73 (2H, t, J=12.0Hz), 3.18 (2H, d, J=12.0Hz), 3.35 (6H
, s), 3.35-3.46 (4H, m), 3.92-4.05 (2H, m) 質量分析 (APCI): 176 (M+H)+ (遊離化合物) (6)2,2−ジメトキシメチルモルホリン塩酸塩 IR (ニート): 2935, 2522, 1594, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.92-3.00 (4H, m), 3.29 (6H, s), 3.46 (2H, d, J=10.2Hz),
3.51 (2H, d, J=10.2Hz), 3.81-3.86 (2H, m) 質量分析 (APCI): 176 (M+H)+ (遊離化合物)
, s), 3.35-3.46 (4H, m), 3.92-4.05 (2H, m) 質量分析 (APCI): 176 (M+H)+ (遊離化合物) (6)2,2−ジメトキシメチルモルホリン塩酸塩 IR (ニート): 2935, 2522, 1594, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.92-3.00 (4H, m), 3.29 (6H, s), 3.46 (2H, d, J=10.2Hz),
3.51 (2H, d, J=10.2Hz), 3.81-3.86 (2H, m) 質量分析 (APCI): 176 (M+H)+ (遊離化合物)
【0380】 (7)8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩 mp: 205-207.5℃ IR (KBr): 2920, 2792, 1591, 1442 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.85-2.18 (4H, m), 2.97-3.08 (4H, m), 4.39-4.40 (2H, m
) 質量分析 (APCI): 114 (M+H)+ (遊離化合物)
) 質量分析 (APCI): 114 (M+H)+ (遊離化合物)
【0381】製造例127 下記の化合物を製造例89と同様にして得た。 (1)(2S,4R)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−2−(
メトキシメチル)ピロリジン IR (ニート): 3400, 2881, 1660, 1458, 1379 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.77 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.45 (1H, dd, J=10.4, 4.5Hz)
, 2.62 (1H, dt, J=12.7, 3.7Hz), 2.95-3.11 (2H, m), 3.29-3.45 (3H, m), 3.
30 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.50-3.70 (2H, m), 3.90 (1H, m) 質量分析 (APCI): 190 (M+H)+ (2)2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン IR (ニート): 2972, 2941, 1458, 1387 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.26 (6H, s), 2.31 (2H, s), 2.45-2.54 (4H, m), 3.63 (2H,
t, J=5.1Hz), 3.77 (2H, t, J=5.1Hz) 質量分析 (APCI): 160 (M+H)+ (3)(3S,4S)−1−(2−ブロモエチル)−3,4−ジメトキシピロリ
ジン塩酸塩
メトキシメチル)ピロリジン IR (ニート): 3400, 2881, 1660, 1458, 1379 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.77 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.45 (1H, dd, J=10.4, 4.5Hz)
, 2.62 (1H, dt, J=12.7, 3.7Hz), 2.95-3.11 (2H, m), 3.29-3.45 (3H, m), 3.
30 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.50-3.70 (2H, m), 3.90 (1H, m) 質量分析 (APCI): 190 (M+H)+ (2)2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン IR (ニート): 2972, 2941, 1458, 1387 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.26 (6H, s), 2.31 (2H, s), 2.45-2.54 (4H, m), 3.63 (2H,
t, J=5.1Hz), 3.77 (2H, t, J=5.1Hz) 質量分析 (APCI): 160 (M+H)+ (3)(3S,4S)−1−(2−ブロモエチル)−3,4−ジメトキシピロリ
ジン塩酸塩
【0382】製造例128 下記の化合物を製造例90と同様にして得た。 (1)(2S,4R)−1−(2−クロロエチル)−4−メトキシ−2−(メト
キシメチル)ピロリジン塩酸塩 IR (ニート): 3400, 2939, 1645, 1450 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80 (1H, m), 2.23 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.32 (3H, s)
, 3.20-4.20 (10H, m) 質量分析 (APCI): 208 (M+H)+ (遊離化合物) (2)2,2−ジメチル−4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩 mp: 180-185℃ IR (KBr): 2978, 2677, 2630, 2584, 1456 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.18 (3H, s), 1.44 (3H, s), 2.80-3.10 (2H, m), 3.30-3.
91 (6H, m), 4.10 (2H, t, J=6.9Hz) 質量分析 (APCI): 178 (M+H)+ (遊離化合物) (3)(3S,4S)−1−(2−クロロエチル)−3,4−ジメトキシピロリ
ジン塩酸塩 IR (ニート): 3400, 2563, 2440, 1637, 1460, 1113 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.20-3.86 (6H, m), 3.32 (6H, s), 3.92-4.16 (4H, m), 11
.44 (1H, s) 質量分析 (APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物)
キシメチル)ピロリジン塩酸塩 IR (ニート): 3400, 2939, 1645, 1450 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80 (1H, m), 2.23 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.32 (3H, s)
, 3.20-4.20 (10H, m) 質量分析 (APCI): 208 (M+H)+ (遊離化合物) (2)2,2−ジメチル−4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩 mp: 180-185℃ IR (KBr): 2978, 2677, 2630, 2584, 1456 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.18 (3H, s), 1.44 (3H, s), 2.80-3.10 (2H, m), 3.30-3.
91 (6H, m), 4.10 (2H, t, J=6.9Hz) 質量分析 (APCI): 178 (M+H)+ (遊離化合物) (3)(3S,4S)−1−(2−クロロエチル)−3,4−ジメトキシピロリ
ジン塩酸塩 IR (ニート): 3400, 2563, 2440, 1637, 1460, 1113 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.20-3.86 (6H, m), 3.32 (6H, s), 3.92-4.16 (4H, m), 11
.44 (1H, s) 質量分析 (APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物)
【0383】製造例129 3−ジメチルアミノ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(1.53g)とヘ
キサメチレンテトラミン(1.22g)の6.68gの66%プロピオン酸中の
溶液を2.44gのヘキサメチレンテトラミンの8.92gの同一溶媒中の還流
溶液に滴下した。この滴下は1時間かけて行い、溶液をさらに3.5時間還流し
た。溶液を真空濃縮し、それに水(30ml)、酢酸エチル(25ml)とテト
ラヒドロフラン(20ml)を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(
15:1)を用いるシリカゲル(12g)カラムクロマトグラフィーで精製した
。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、3−ホルミル−1H−
ピロロ[3,2−b]ピリジンの粉末(0.45g)を得た。 mp: 230℃ (分解) IR (KBr): 2744, 1658, 1466, 1408, 1142, 1113, 777 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 7.27 (1H, dd, J=4.6 および 8.3Hz), 7.92 (1H, d, J=8.3H
z), 8.44 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=4.6Hz), 10.19 (1H, s), 12.38 (1H, s) 質量分析 (APCI): 147 (M+H)+
キサメチレンテトラミン(1.22g)の6.68gの66%プロピオン酸中の
溶液を2.44gのヘキサメチレンテトラミンの8.92gの同一溶媒中の還流
溶液に滴下した。この滴下は1時間かけて行い、溶液をさらに3.5時間還流し
た。溶液を真空濃縮し、それに水(30ml)、酢酸エチル(25ml)とテト
ラヒドロフラン(20ml)を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(
15:1)を用いるシリカゲル(12g)カラムクロマトグラフィーで精製した
。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、3−ホルミル−1H−
ピロロ[3,2−b]ピリジンの粉末(0.45g)を得た。 mp: 230℃ (分解) IR (KBr): 2744, 1658, 1466, 1408, 1142, 1113, 777 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 7.27 (1H, dd, J=4.6 および 8.3Hz), 7.92 (1H, d, J=8.3H
z), 8.44 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=4.6Hz), 10.19 (1H, s), 12.38 (1H, s) 質量分析 (APCI): 147 (M+H)+
【0384】製造例130 下記の化合物を製造例125と同様にして得た。 (1)(3S,4S)−1−(第三級ブトキシカルボニル)−3,4−ジメトキ
シピロリジン IR (ニート): 1690, 1410, 1365, 1165, 1100 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.45 (9H, s), 3.37 (6H, s), 3.30-3.56 (4H, m), 3.72-3.85
(2H, m) 質量分析 (APCI): 132 (M-Boc+H)+ (2)シス−2,6−ジメトキシメチル−1−ベンジルピペリジン IR (ニート): 2924, 2883, 1489, 1450 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.30-1.85 (6H, m), 2.68-2.78 (2H, m), 3.13 (6H, s), 3.18
(2H, dd, J=9.6, 6.2Hz), 3.35 (2H, dd, J=9.6, 4.4Hz), 3.84 (2H, s), 7.17
-7.42 (5H, m) 質量分析 (APCI): 264 (M+H)+
シピロリジン IR (ニート): 1690, 1410, 1365, 1165, 1100 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.45 (9H, s), 3.37 (6H, s), 3.30-3.56 (4H, m), 3.72-3.85
(2H, m) 質量分析 (APCI): 132 (M-Boc+H)+ (2)シス−2,6−ジメトキシメチル−1−ベンジルピペリジン IR (ニート): 2924, 2883, 1489, 1450 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.30-1.85 (6H, m), 2.68-2.78 (2H, m), 3.13 (6H, s), 3.18
(2H, dd, J=9.6, 6.2Hz), 3.35 (2H, dd, J=9.6, 4.4Hz), 3.84 (2H, s), 7.17
-7.42 (5H, m) 質量分析 (APCI): 264 (M+H)+
【0385】 (3)シス−3,5−ジメトキシメチル−1−ベンジルピペリジン IR (ニート): 2920, 2829, 1454, 1389 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.68 (1H, q, J=12.2Hz), 1.61 (2H, t, J=11.1Hz), 1.78 (1H
, m), 1.85-2.20 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.19 (4H, d, J=6.2Hz), 3.29
(6H, s), 3.52 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m) 質量分析 (APCI): 264 (M+H)+
, m), 1.85-2.20 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.19 (4H, d, J=6.2Hz), 3.29
(6H, s), 3.52 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m) 質量分析 (APCI): 264 (M+H)+
【0386】製造例131 (S)−メチルグリシジルエーテル(10g)とベンジルアミン(3.62g)
のメタノール(50ml)中の溶液を55℃で2時間攪拌した。混合物に(S)
−メチルグリシジルエーテル(1g)を加え、混合物を55℃で2時間攪拌し、
次いで溶媒を減圧留去した。残留物にトルエンを加え、溶媒を減圧留去して、(
2S)−1−[N−ベンジル−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ
プロピル]アミノ]−3−メトキシプロパン−2−オール(8.84g)を淡黄
色油状物として得た。 IR (ニート): 3430, 3402, 2889, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.52-2.70 (4H, m), 3.34 (6H, s), 3.26-3.44 (4H, m), 3.61
(1H, d, J=13.7Hz), 3.81-3.92 (2H, m), 3.84 (1H, d, J=13.7Hz), 7.20-7.33
(5H, m) 質量分析 (APCI): 284 (M+H)+
のメタノール(50ml)中の溶液を55℃で2時間攪拌した。混合物に(S)
−メチルグリシジルエーテル(1g)を加え、混合物を55℃で2時間攪拌し、
次いで溶媒を減圧留去した。残留物にトルエンを加え、溶媒を減圧留去して、(
2S)−1−[N−ベンジル−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ
プロピル]アミノ]−3−メトキシプロパン−2−オール(8.84g)を淡黄
色油状物として得た。 IR (ニート): 3430, 3402, 2889, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.52-2.70 (4H, m), 3.34 (6H, s), 3.26-3.44 (4H, m), 3.61
(1H, d, J=13.7Hz), 3.81-3.92 (2H, m), 3.84 (1H, d, J=13.7Hz), 7.20-7.33
(5H, m) 質量分析 (APCI): 284 (M+H)+
【0387】製造例132 トリフェニルホスフィン(10.2g)、アゾジカルボン酸ジエチル(6.12
ml)と(2S)−1−[N−ベンジル−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3
−メトキシプロピル]アミノ]−3−メトキシプロパン−2−オール(7.34
g)のテトラヒドロフラン(70ml)中の混合物を0℃で5時間攪拌した。混
合物にトリフェニルホスフィン(2.04g)とアゾジカルボン酸ジエチル(1
.2ml)を順次加え、混合物を0℃で3時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジ
クロロメタン(x3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去した。イソプロピルエーテル(50ml)を残留物
に加え、室温で30分間攪拌した。不溶沈殿物を濾去し、溶液から溶媒を留去し
、カラムクロマトグラフィー(1回目:シリカゲル800ml、酢酸エチル:イ
ソプロピルエーテル=2:8〜3:7)(2回目:シリカゲル300ml、酢酸
エチル:イソプロピルエーテル=3:97〜10.90)で二回精製して、4−
ベンジル−シス−2,6−ジメトキシメチルモルホリン(2.65g)を油状物
として得た。 IR (ニート): 2883, 1514, 1458, 1099 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.93 (2H, t, J=11.0Hz), 2.77 (2H, d, J=11.0Hz), 3.34 (6H
, s), 3.36-3.50 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.75-3.87 (2H, m), 7.25-7.32 (5H,
m) 質量分析 (APCI): 266 (M+H)+
ml)と(2S)−1−[N−ベンジル−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3
−メトキシプロピル]アミノ]−3−メトキシプロパン−2−オール(7.34
g)のテトラヒドロフラン(70ml)中の混合物を0℃で5時間攪拌した。混
合物にトリフェニルホスフィン(2.04g)とアゾジカルボン酸ジエチル(1
.2ml)を順次加え、混合物を0℃で3時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジ
クロロメタン(x3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去した。イソプロピルエーテル(50ml)を残留物
に加え、室温で30分間攪拌した。不溶沈殿物を濾去し、溶液から溶媒を留去し
、カラムクロマトグラフィー(1回目:シリカゲル800ml、酢酸エチル:イ
ソプロピルエーテル=2:8〜3:7)(2回目:シリカゲル300ml、酢酸
エチル:イソプロピルエーテル=3:97〜10.90)で二回精製して、4−
ベンジル−シス−2,6−ジメトキシメチルモルホリン(2.65g)を油状物
として得た。 IR (ニート): 2883, 1514, 1458, 1099 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.93 (2H, t, J=11.0Hz), 2.77 (2H, d, J=11.0Hz), 3.34 (6H
, s), 3.36-3.50 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.75-3.87 (2H, m), 7.25-7.32 (5H,
m) 質量分析 (APCI): 266 (M+H)+
【0388】製造例133 N−ベンジルエタノールアミン(302g)の、水(8.92ml)、トルエン
(1510ml)とダイグライム(151ml)の混合物中の溶液に、硫酸(1
28ml)を30分間かけて滴下し、混合物を還流下に6時間攪拌した。室温ま
で冷却後、混合物にメタノール(300ml)を加え、次いで混合物を1時間攪
拌した。沈殿物を濾過し、メタノール(300mlx4)で洗浄し、乾燥して、
硫酸水素2−(N−ベンジルアミノ)エチル(352.6g)を白色粉末として
得た。 質量分析 (APCI): 232 (M+H)+ 元素分析:C9H13N1O4S 計算値:C: 46.74%, H: 5.67%, N: 6.06% 実測値:C: 46.42%, H: 5.63%, N: 5.93%
(1510ml)とダイグライム(151ml)の混合物中の溶液に、硫酸(1
28ml)を30分間かけて滴下し、混合物を還流下に6時間攪拌した。室温ま
で冷却後、混合物にメタノール(300ml)を加え、次いで混合物を1時間攪
拌した。沈殿物を濾過し、メタノール(300mlx4)で洗浄し、乾燥して、
硫酸水素2−(N−ベンジルアミノ)エチル(352.6g)を白色粉末として
得た。 質量分析 (APCI): 232 (M+H)+ 元素分析:C9H13N1O4S 計算値:C: 46.74%, H: 5.67%, N: 6.06% 実測値:C: 46.42%, H: 5.63%, N: 5.93%
【0389】製造例134 硫酸水素2−(N−ベンジルアミノ)エチル(28g)の、水(36.3ml)
と40%水酸化ナトリウム水溶液(12.1ml)の混合物中の溶液に、2,2
−ビス(メトキシメチル)オキシラン(16.0g)を室温で30分間かけて加
えた。室温で87時間攪拌後、混合物に40%水酸化ナトリウム水溶液(73m
l)を20分間かけて滴下した。混合物を室温で1時間、40℃で20時間攪拌
し、酢酸エチル(100mlx3)で抽出した。有機層を1N塩酸(x6)で抽
出物した。合わせた抽出物を水酸化ナトリウムで中和し、次いで塩化ナトリウム
を加え、酢酸エチル(100mlx3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、4−ベンジル−2,
2−ジメトキシメチルモルホリン(31.79g)をオレンジ色油状物として得
た。 IR (ニート): 2922, 2877, 2812, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.38-2.44 (4H, m), 3.27-3.45 (4H, m), 3.37 (6H, s), 3.65
(2H, d, J=9.6Hz), 3.77-3.84 (2H, m), 7.20-7.34 (5H, m) 質量分析 (APCI): 266 (M+H)+ 製造例135 2,5−ビス(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン・ビス(p−トルエンス
ルホン酸塩)(10g)とベンジルアミン(9.7g)の混合物を70℃で24
時間攪拌した。混合物に水酸化ナトリウム(1.85g)のメタノール(30m
l)中の溶液を加えた。室温で30分間攪拌後、混合物を濾過した。濾液から溶
媒を留去し、ジクロロメタンを加え、濾過した。濾液から溶媒を減圧留去し、カ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル、250ml、酢酸エチル:ヘキサン=1
:4)で精製して、3−ベンジル−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1
]オクタン(4.05g)を油状物として得た。 IR (ニート): 2951, 2800, 1452 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.78-2.07 (4H, m), 2.33 (2H, dd, J=11.1 および 1.8Hz), 2
.54 (2H, br d, J=11.1Hz), 3.45 (2H, s), 4.25-4.28 (2H, m), 7.18-7.34 (5H
, m) 質量分析 (APCI): 204 (M+H)+
と40%水酸化ナトリウム水溶液(12.1ml)の混合物中の溶液に、2,2
−ビス(メトキシメチル)オキシラン(16.0g)を室温で30分間かけて加
えた。室温で87時間攪拌後、混合物に40%水酸化ナトリウム水溶液(73m
l)を20分間かけて滴下した。混合物を室温で1時間、40℃で20時間攪拌
し、酢酸エチル(100mlx3)で抽出した。有機層を1N塩酸(x6)で抽
出物した。合わせた抽出物を水酸化ナトリウムで中和し、次いで塩化ナトリウム
を加え、酢酸エチル(100mlx3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、4−ベンジル−2,
2−ジメトキシメチルモルホリン(31.79g)をオレンジ色油状物として得
た。 IR (ニート): 2922, 2877, 2812, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.38-2.44 (4H, m), 3.27-3.45 (4H, m), 3.37 (6H, s), 3.65
(2H, d, J=9.6Hz), 3.77-3.84 (2H, m), 7.20-7.34 (5H, m) 質量分析 (APCI): 266 (M+H)+ 製造例135 2,5−ビス(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン・ビス(p−トルエンス
ルホン酸塩)(10g)とベンジルアミン(9.7g)の混合物を70℃で24
時間攪拌した。混合物に水酸化ナトリウム(1.85g)のメタノール(30m
l)中の溶液を加えた。室温で30分間攪拌後、混合物を濾過した。濾液から溶
媒を留去し、ジクロロメタンを加え、濾過した。濾液から溶媒を減圧留去し、カ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル、250ml、酢酸エチル:ヘキサン=1
:4)で精製して、3−ベンジル−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1
]オクタン(4.05g)を油状物として得た。 IR (ニート): 2951, 2800, 1452 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.78-2.07 (4H, m), 2.33 (2H, dd, J=11.1 および 1.8Hz), 2
.54 (2H, br d, J=11.1Hz), 3.45 (2H, s), 4.25-4.28 (2H, m), 7.18-7.34 (5H
, m) 質量分析 (APCI): 204 (M+H)+
【0390】実施例38 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(2,2−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−[4−(トリフルオロ
メチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +11.00゜ (C=0.25, MeOH) mp: 215-231℃ IR (KBr): 3438, 1645, 1329, 1281 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.25, 1.33 (6H, s), 2.60-5.30 (19H, m), 7.21-8.19 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 626 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(2S,5S)−2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ]エチ
ル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +12.33゜ (C=0.25, MeOH) mp: 142-182℃ IR (KBr): 1647, 1281 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, d, J=6.2Hz), 2.70-5.30 (24H, m), 7.21-8.19
(7H, m) 質量分析 (APCI): 656 (M+H)+ (遊離化合物)
−[2−(2,2−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−[4−(トリフルオロ
メチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +11.00゜ (C=0.25, MeOH) mp: 215-231℃ IR (KBr): 3438, 1645, 1329, 1281 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.25, 1.33 (6H, s), 2.60-5.30 (19H, m), 7.21-8.19 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 626 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(2S,5S)−2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ]エチ
ル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +12.33゜ (C=0.25, MeOH) mp: 142-182℃ IR (KBr): 1647, 1281 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, d, J=6.2Hz), 2.70-5.30 (24H, m), 7.21-8.19
(7H, m) 質量分析 (APCI): 656 (M+H)+ (遊離化合物)
【0391】 (3)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(シス−2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル]−2−[4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]24 D: +9.00゜ (C=0.25, MeOH) mp: 130-138℃ IR (KBr): 3437, 1647, 1427, 1329, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (29H, m), 7.21-8.18 (7H, m) 質量分析 (APCI): 686 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル]−2−[4−(トリ
フルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +5.27゜ (C=0.25, MeOH) mp: 123-149℃ IR (KBr): 3435, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.30 (29H, m), 7.21-8.19 (7H, m) 質量分析 (APCI): 686 (M+H)+ (遊離化合物)
−[2−(シス−2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル]−2−[4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]24 D: +9.00゜ (C=0.25, MeOH) mp: 130-138℃ IR (KBr): 3437, 1647, 1427, 1329, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (29H, m), 7.21-8.18 (7H, m) 質量分析 (APCI): 686 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル]−2−[4−(トリ
フルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +5.27゜ (C=0.25, MeOH) mp: 123-149℃ IR (KBr): 3435, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.30 (29H, m), 7.21-8.19 (7H, m) 質量分析 (APCI): 686 (M+H)+ (遊離化合物)
【0392】 (5)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)
エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]25 D: +11.67゜ (C=0.25, MeOH) mp: 232-250℃ IR (KBr): 3438, 1645, 1281 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.91-2.27 (4H, m), 2.80-5.40 (19H, m), 7.21-8.19 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 624 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(2,2−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(4−フルオロ−3−
メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +9.73゜ (C=0.25, MeOH) mp: 152-162℃ IR (KBr): 3438, 1645, 1516, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.30 (6H, br s), 2.60-5.30 (22H, m), 6.40-8.20 (6H, m)
質量分析 (APCI): 606 (M+H)+ (遊離化合物)
−[2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)
エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]25 D: +11.67゜ (C=0.25, MeOH) mp: 232-250℃ IR (KBr): 3438, 1645, 1281 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.91-2.27 (4H, m), 2.80-5.40 (19H, m), 7.21-8.19 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 624 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(2,2−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(4−フルオロ−3−
メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +9.73゜ (C=0.25, MeOH) mp: 152-162℃ IR (KBr): 3438, 1645, 1516, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.30 (6H, br s), 2.60-5.30 (22H, m), 6.40-8.20 (6H, m)
質量分析 (APCI): 606 (M+H)+ (遊離化合物)
【0393】 (7)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(2S,5S)−2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ]エチ
ル]−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩 [α]24 D: +12.33゜ (C=0.25, MeOH) mp: 140-164℃ IR (KBr): 3437, 1645, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, d, J=6.1Hz), 2.70-5.30 (27H, m), 6.50-8.20 (
6H, m) 質量分析 (APCI): 636 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]]−
4−[2−(シス−2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル]−2−(4
−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +10.60゜ (C=0.25, MeOH) mp: 148-156℃ IR (KBr): 1645, 1516, 1281 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (32H, m), 6.40-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 666 (M+H)+ (遊離化合物)
−[2−[(2S,5S)−2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ]エチ
ル]−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩 [α]24 D: +12.33゜ (C=0.25, MeOH) mp: 140-164℃ IR (KBr): 3437, 1645, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, d, J=6.1Hz), 2.70-5.30 (27H, m), 6.50-8.20 (
6H, m) 質量分析 (APCI): 636 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]]−
4−[2−(シス−2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル]−2−(4
−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +10.60゜ (C=0.25, MeOH) mp: 148-156℃ IR (KBr): 1645, 1516, 1281 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (32H, m), 6.40-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 666 (M+H)+ (遊離化合物)
【0394】 (9)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル]−2−(4−フルオ
ロ−3−メトキシベンジル)ピペアジン二塩酸塩 [α]23 D: +6.60゜ (C=0.25, MeOH) mp: 132-150℃ IR (KBr): 3437, 1645, 1516, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.30 (32H, m), 6.45-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 666 (M+H)+ (遊離化合物) (10)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル
)エチル]−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩
[α]23 D: +13.20゜ (C=0.25, MeOH) mp: 163-178℃ IR (KBr): 3431, 1645, 1518, 1427, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.91-2.30 (4H, m), 2.70-5.30 (22H, m), 6.45-8.25 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
−[2−(2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)エチル]−2−(4−フルオ
ロ−3−メトキシベンジル)ピペアジン二塩酸塩 [α]23 D: +6.60゜ (C=0.25, MeOH) mp: 132-150℃ IR (KBr): 3437, 1645, 1516, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.30 (32H, m), 6.45-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 666 (M+H)+ (遊離化合物) (10)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル
)エチル]−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩
[α]23 D: +13.20゜ (C=0.25, MeOH) mp: 163-178℃ IR (KBr): 3431, 1645, 1518, 1427, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.91-2.30 (4H, m), 2.70-5.30 (22H, m), 6.45-8.25 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【0395】実施例39 塩基として炭酸カリウムの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用い
て、下記の化合物を実施例1と同様にして得た。 (1)4−[[(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピ
ペラジン−2−イル]メチル]−2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)安
息香酸メチルエステル IR (ニート): 1677, 1643, 1438, 1280 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.30 (6H, m), 0.99 (9H, s), 2.00-5.10 (22H, m), 3.3
8 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.30-7.90 (6H, m) 質量分析 (APCI): 784 (M+H)+, 763 (M+H)+ (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−メトキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)
モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]25 D: -5.16゜ (C=0.32, MeOH) mp: 146-149℃ IR (KBr): 1645, 1282, 1182, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (28H, m), 6.75-6.90 (4H, m), 7.29-8.21 (3H,
m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
て、下記の化合物を実施例1と同様にして得た。 (1)4−[[(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピ
ペラジン−2−イル]メチル]−2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)安
息香酸メチルエステル IR (ニート): 1677, 1643, 1438, 1280 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.30 (6H, m), 0.99 (9H, s), 2.00-5.10 (22H, m), 3.3
8 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.30-7.90 (6H, m) 質量分析 (APCI): 784 (M+H)+, 763 (M+H)+ (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−メトキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)
モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]25 D: -5.16゜ (C=0.32, MeOH) mp: 146-149℃ IR (KBr): 1645, 1282, 1182, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (28H, m), 6.75-6.90 (4H, m), 7.29-8.21 (3H,
m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【0396】 (3)(2R)−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メチ
ルベンジル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イ
ル)エチル]ピペラジン IR (ニート): 2935, 1641, 1464, 1421 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.13 (6H, br s), 0.99 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.10-5.10 (
19H, m), 3.81 (3H, s), 6.20-7.10 (7H, m), 7.32 (1H, d, J=6.7Hz), 8.40 (1
H, d, J=3.8Hz) 質量分析 (APCI): 683 (M+H)+ (4)(2R)−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メチ
ルベンジル]−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル]−
1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 2952, 1645, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.14 (6H, br s), 0.99 (9H, s), 1.05 (6H, s), 2.15 (3H, s
), 2.20-5.20 (19H, m), 3.81 (3H, s), 6.20-7.58 (6H, m) 質量分析 (APCI): 688 (M+H)+
ルベンジル]−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イ
ル)エチル]ピペラジン IR (ニート): 2935, 1641, 1464, 1421 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.13 (6H, br s), 0.99 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.10-5.10 (
19H, m), 3.81 (3H, s), 6.20-7.10 (7H, m), 7.32 (1H, d, J=6.7Hz), 8.40 (1
H, d, J=3.8Hz) 質量分析 (APCI): 683 (M+H)+ (4)(2R)−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メチ
ルベンジル]−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル]−
1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン IR (ニート): 2952, 1645, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.14 (6H, br s), 0.99 (9H, s), 1.05 (6H, s), 2.15 (3H, s
), 2.20-5.20 (19H, m), 3.81 (3H, s), 6.20-7.58 (6H, m) 質量分析 (APCI): 688 (M+H)+
【0397】 (5)(2R)−1−[3−(ジメチルスルファモイル)−5−(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−
ナフチリジン−6−イル)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]ピペラジン三塩酸塩 [α]26 D: +1.33゜ (C=0.25, MeOH) mp: 190-194℃ IR (KBr): 3398, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.66 (6H, s), 2.80-5.30 (19H, m), 6.90-8.71 (10H, m) 質量分析 (APCI): 684 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3−メチルスルホニル−5−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−(5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラ
ジン三塩酸塩 [α]26 D: -2.33゜ (C=0.25, MeOH) mp: 192-197℃ IR (KBr): 3433, 3400, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.30 (22H, m), 7.05-8.68 (10H, m) 質量分析 (APCI): 655 (M+H)+ (遊離化合物)
メチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−
ナフチリジン−6−イル)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]ピペラジン三塩酸塩 [α]26 D: +1.33゜ (C=0.25, MeOH) mp: 190-194℃ IR (KBr): 3398, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.66 (6H, s), 2.80-5.30 (19H, m), 6.90-8.71 (10H, m) 質量分析 (APCI): 684 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3−メチルスルホニル−5−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−(5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラ
ジン三塩酸塩 [α]26 D: -2.33゜ (C=0.25, MeOH) mp: 192-197℃ IR (KBr): 3433, 3400, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.30 (22H, m), 7.05-8.68 (10H, m) 質量分析 (APCI): 655 (M+H)+ (遊離化合物)
【0398】 (7)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(2R)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−[4
−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.5 D: +5.18゜ (C=0.28, MeOH) mp: 188-194℃ IR (KBr): 3438, 1645, 1516, 1464, 1456 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.30 (22H, m), 3.27 (3H, s), 7.10-8.30 (7H, m) 質量分析 (API-ES 正極): 642 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(2S,4R)−4−メトキシ−2−(メトキシメチル)ピロリジノ
]エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩
[α]26.7 D: -17.43゜ (C=0.23, MeOH) mp: 56.59℃ IR (KBr): 3438, 1647, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.40 (21H, m), 3.29 (3H, s), 3.35 (3H, s), 7.10-7
.80 (6H, m), 8.19 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 656 (M+H)+ (遊離化合物)
−[2−[(2R)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−[4
−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.5 D: +5.18゜ (C=0.28, MeOH) mp: 188-194℃ IR (KBr): 3438, 1645, 1516, 1464, 1456 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.30 (22H, m), 3.27 (3H, s), 7.10-8.30 (7H, m) 質量分析 (API-ES 正極): 642 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(2S,4R)−4−メトキシ−2−(メトキシメチル)ピロリジノ
]エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩
[α]26.7 D: -17.43゜ (C=0.23, MeOH) mp: 56.59℃ IR (KBr): 3438, 1647, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.40 (21H, m), 3.29 (3H, s), 3.35 (3H, s), 7.10-7
.80 (6H, m), 8.19 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 656 (M+H)+ (遊離化合物)
【0399】 (9)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(3S,4S)−3,4−ジメトキシピロリジノ]エチル]−2−[
4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]23.1 D: +5.94゜ (C=0.202, MeOH) mp: 203-208℃ IR (KBr): 3437, 2565, 2440, 1647, 1429, 1331, 1282, 1178, 1128, 1066 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.76-5.32 (25H, m), 7.10-8.26 (7H, m) 質量分析 (APCI): 642 (M+H)+ (遊離化合物) (10)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[(2S,4R)−
4−メトキシ−2−(メトキシメチル)ピロリジンノ]エチル]ピペラジン二塩
酸塩 [α]26.6 D: -12.27゜ (C=0.30, MeOH) mp: 128-134℃ IR (KBr): 3437, 3400, 1645, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.30 (21H, m), 3.29 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.57 (
3H, s), 6.40-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 636 (M+H)+ (遊離化合物)
−[2−[(3S,4S)−3,4−ジメトキシピロリジノ]エチル]−2−[
4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]23.1 D: +5.94゜ (C=0.202, MeOH) mp: 203-208℃ IR (KBr): 3437, 2565, 2440, 1647, 1429, 1331, 1282, 1178, 1128, 1066 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.76-5.32 (25H, m), 7.10-8.26 (7H, m) 質量分析 (APCI): 642 (M+H)+ (遊離化合物) (10)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[(2S,4R)−
4−メトキシ−2−(メトキシメチル)ピロリジンノ]エチル]ピペラジン二塩
酸塩 [α]26.6 D: -12.27゜ (C=0.30, MeOH) mp: 128-134℃ IR (KBr): 3437, 3400, 1645, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.30 (21H, m), 3.29 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.57 (
3H, s), 6.40-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 636 (M+H)+ (遊離化合物)
【0400】 (11)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[(2R)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.8 D: +6.24゜ (C=0.33, MeOH) mp: 139-148℃ IR (KBr): 3438, 1644, 1516, 1464, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.30 (25H, m), 3.27 (3H, s), 6.40-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 622 (M+H)+ (遊離化合物) (12)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−[(3S,4S)−3,4−ジメトキシピロリジノ]エチル]−2−
(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩 [α]23.5 D: +8.05゜ (C=0.205, MeOH) mp: 112-120℃ IR (KBr): 3431, 2561, 2436, 1645, 1516, 1464, 1427, 1282, 1182, 1134, 10
34 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.65-5.24 (28H, m), 6.44-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 622 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[(2R)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.8 D: +6.24゜ (C=0.33, MeOH) mp: 139-148℃ IR (KBr): 3438, 1644, 1516, 1464, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.30 (25H, m), 3.27 (3H, s), 6.40-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 622 (M+H)+ (遊離化合物) (12)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
4−[2−[(3S,4S)−3,4−ジメトキシピロリジノ]エチル]−2−
(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩 [α]23.5 D: +8.05゜ (C=0.205, MeOH) mp: 112-120℃ IR (KBr): 3431, 2561, 2436, 1645, 1516, 1464, 1427, 1282, 1182, 1134, 10
34 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.65-5.24 (28H, m), 6.44-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 622 (M+H)+ (遊離化合物)
【0401】 (13)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(2R)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.5 D: -11.28゜ (C=0.27, MeOH) mp: 204-214℃ IR (KBr): 1645, 1539, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.20 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6.30-8.30 (6H, m), 9
.90-10.30 (1H, br) 質量分析 (API-ES 正極): 624 (M+H)+ (遊離化合物) (14)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(2S,4R)−
4−メトキシ−2−(メトキシメチル)ピロリジノ]エチル]ピペラジン二塩酸
塩 [α]26.4 D: -25.54゜ (C=0.33, MeOH) mp: 95-105℃ IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1429 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.30 (21H, m), 3.28 (3H, s), 3.35 (3H, s), 6.20-8
.30 (6H, m), 10.07-11.26 (1H, br) 質量分析 (APCI): 638 (M+H)+ (遊離化合物)
2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(2R)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.5 D: -11.28゜ (C=0.27, MeOH) mp: 204-214℃ IR (KBr): 1645, 1539, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.20 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6.30-8.30 (6H, m), 9
.90-10.30 (1H, br) 質量分析 (API-ES 正極): 624 (M+H)+ (遊離化合物) (14)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(2S,4R)−
4−メトキシ−2−(メトキシメチル)ピロリジノ]エチル]ピペラジン二塩酸
塩 [α]26.4 D: -25.54゜ (C=0.33, MeOH) mp: 95-105℃ IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1429 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.30 (21H, m), 3.28 (3H, s), 3.35 (3H, s), 6.20-8
.30 (6H, m), 10.07-11.26 (1H, br) 質量分析 (APCI): 638 (M+H)+ (遊離化合物)
【0402】 (15)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(3S,4S)−
3,4−ジメトキシピロリジノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]23.8 D: -6.49゜ (C=0.23, MeOH) mp: 150-155℃ IR (KBr): 3398, 2600, 2436, 1645, 1429, 1281, 1180, 1136, 1107, 1047 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.55-5.15 (25H, m), 6.24-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 624 (M+H)+ (遊離化合物) (16)(2R)−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ク
ロロベンジル]−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン IR (ニート): 2935, 1641, 1417 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (6H, br s), 1.02 (9H, s), 1.16 (6H, d, J=6.3Hz), 1.
76 (2H, t, J=10.7Hz), 2.00-5.10 (17H, m), 6.30-7.50 (5H, m), 7.61 (1H, s
) 質量分析 (APCI): 688 (M+H)+
2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(3S,4S)−
3,4−ジメトキシピロリジノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]23.8 D: -6.49゜ (C=0.23, MeOH) mp: 150-155℃ IR (KBr): 3398, 2600, 2436, 1645, 1429, 1281, 1180, 1136, 1107, 1047 cm- 1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.55-5.15 (25H, m), 6.24-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 624 (M+H)+ (遊離化合物) (16)(2R)−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ク
ロロベンジル]−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン IR (ニート): 2935, 1641, 1417 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (6H, br s), 1.02 (9H, s), 1.16 (6H, d, J=6.3Hz), 1.
76 (2H, t, J=10.7Hz), 2.00-5.10 (17H, m), 6.30-7.50 (5H, m), 7.61 (1H, s
) 質量分析 (APCI): 688 (M+H)+
【0403】 (17)(2R)−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ク
ロロベンジル]−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イ
ル)エチル]ピペラジン IR (KBr): 2954, 2935, 1643, 1419 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.00-0.07 (6H, br), 0.83 (9H, s), 1.70-5.00 (19H, m),
6.20-8.10 (8H, m), 8.18 (1H, d, J=4.7Hz) 質量分析 (API-ES 正極): 707 (M+H)+ 実施例40 塩基として炭酸カリウムの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用い
て、実施例1と同様の反応条件で(2R)−4−(2−クロロエチル)−1−[
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4−(トリフルオロ
メチル)ベンジル]ピペラジン塩酸塩を(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピ
ロリジンと反応させて下記の化合物を得た。 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2
−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジノ]エチル]−2−[4−(
トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]24.0 D: +6.43゜ (C=0.28, MeOH) mp: 221-224℃ IR (KBr): 1643, 1516, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.65-2.30 (4H, m), 2.60-5.40 (19H, m), 7.10-8.30 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 612 (M+H)+ (遊離化合物)実施例41 下記の化合物を実施例40と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(シス−2,6−ジヒドロキシメチルピペリジノ)エチル]−2−[4
−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]24.2 D: +10.36゜ (C=0.14, MeOH) mp: 164-167℃ IR (KBr): 3396, 3369, 1645, 1516, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.30-2.10 (6H, m), 2.40-5.60 (21H, m), 7.00-8.30 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 656 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(シス−2,6−ジメトキシメチルピペリジノ)エチル]−2−[4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]23.1 D: +5.12゜ (C=0.21, MeOH) mp: 147-151℃ IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.40-2.00 (6H, m), 2.80-5.30 (25H, m), 7.10-8.40 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 684 (M+H)+ (遊離化合物)
ロロベンジル]−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イ
ル)エチル]ピペラジン IR (KBr): 2954, 2935, 1643, 1419 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.00-0.07 (6H, br), 0.83 (9H, s), 1.70-5.00 (19H, m),
6.20-8.10 (8H, m), 8.18 (1H, d, J=4.7Hz) 質量分析 (API-ES 正極): 707 (M+H)+ 実施例40 塩基として炭酸カリウムの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用い
て、実施例1と同様の反応条件で(2R)−4−(2−クロロエチル)−1−[
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4−(トリフルオロ
メチル)ベンジル]ピペラジン塩酸塩を(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピ
ロリジンと反応させて下記の化合物を得た。 (2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2
−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジノ]エチル]−2−[4−(
トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]24.0 D: +6.43゜ (C=0.28, MeOH) mp: 221-224℃ IR (KBr): 1643, 1516, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.65-2.30 (4H, m), 2.60-5.40 (19H, m), 7.10-8.30 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 612 (M+H)+ (遊離化合物)実施例41 下記の化合物を実施例40と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(シス−2,6−ジヒドロキシメチルピペリジノ)エチル]−2−[4
−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]24.2 D: +10.36゜ (C=0.14, MeOH) mp: 164-167℃ IR (KBr): 3396, 3369, 1645, 1516, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.30-2.10 (6H, m), 2.40-5.60 (21H, m), 7.00-8.30 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 656 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(シス−2,6−ジメトキシメチルピペリジノ)エチル]−2−[4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]23.1 D: +5.12゜ (C=0.21, MeOH) mp: 147-151℃ IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.40-2.00 (6H, m), 2.80-5.30 (25H, m), 7.10-8.40 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 684 (M+H)+ (遊離化合物)
【0404】 (3)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(シス−3,5−ジメトキシメチルピペリジノ)エチル]−2−[4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]23.4 D: +8.28゜ (C=0.32, MeOH) mp: 157-160℃ IR (KBr): 3438, 1647, 1464, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.05 (1H, q, J=12.4Hz), 1.70 (1H, m), 2.10-5.40 (23H,
m), 3.24 (6H, s), 7.10-8.30 (7H, m) 質量分析 (APCI): 684 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジノ]エチル]−2−
[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]23.9 D: +7.37゜ (C=0.29, MeOH) mp: 154-159℃ IR (KBr): 3398, 3369, 1645, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.40 (21H, m), 7.1-8.3 (7H, m) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (遊離化合物)
−[2−(シス−3,5−ジメトキシメチルピペリジノ)エチル]−2−[4−
(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]23.4 D: +8.28゜ (C=0.32, MeOH) mp: 157-160℃ IR (KBr): 3438, 1647, 1464, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.05 (1H, q, J=12.4Hz), 1.70 (1H, m), 2.10-5.40 (23H,
m), 3.24 (6H, s), 7.10-8.30 (7H, m) 質量分析 (APCI): 684 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジノ]エチル]−2−
[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]23.9 D: +7.37゜ (C=0.29, MeOH) mp: 154-159℃ IR (KBr): 3398, 3369, 1645, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.40 (21H, m), 7.1-8.3 (7H, m) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (遊離化合物)
【0405】 (5)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(ヒ
ドロキシメチル)ピロリジノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]24.1 D: +4.76゜ (C=0.25, MeOH) mp: 198-201℃ IR (KBr): 1645, 1516, 1464, 1425 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.40 (23H, m), 3.59 (3H, s), 6.40-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(シス−2,6−ジヒドロキシメチルピペリジノ)エチル]−2−(4
−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩 [α]24.3 D: +11.33゜ (C=0.27, MeOH) mp: 159-161℃ IR (KBr): 3367, 1645, 1516, 1464, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.40-2.00 (6H, m), 2.60-5.30 (24H, m), 6.40-8.30 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 636 (M+H)+ (遊離化合物) (7)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(シス−3,5−ジメトキシメチルピペリジノ)エチル]−2−(4−
フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩 [α]23.7 D: +9.45゜ (C=0.28, MeOH) mp: 150-156℃ IR (KBr): 3438, 2939, 1645, 1518, 1464, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.05 (1H, q, J=12.3Hz), 1.70 (1H, m), 2.10-5.30 (26H,
m), 3.24 (6H, s), 6.40-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 664 (M+H)+ (遊離化合物)
−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(ヒ
ドロキシメチル)ピロリジノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]24.1 D: +4.76゜ (C=0.25, MeOH) mp: 198-201℃ IR (KBr): 1645, 1516, 1464, 1425 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.40 (23H, m), 3.59 (3H, s), 6.40-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) (6)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(シス−2,6−ジヒドロキシメチルピペリジノ)エチル]−2−(4
−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩 [α]24.3 D: +11.33゜ (C=0.27, MeOH) mp: 159-161℃ IR (KBr): 3367, 1645, 1516, 1464, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.40-2.00 (6H, m), 2.60-5.30 (24H, m), 6.40-8.30 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 636 (M+H)+ (遊離化合物) (7)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−(シス−3,5−ジメトキシメチルピペリジノ)エチル]−2−(4−
フルオロ−3−メトキシベンジル)ピペラジン二塩酸塩 [α]23.7 D: +9.45゜ (C=0.28, MeOH) mp: 150-156℃ IR (KBr): 3438, 2939, 1645, 1518, 1464, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.05 (1H, q, J=12.3Hz), 1.70 (1H, m), 2.10-5.30 (26H,
m), 3.24 (6H, s), 6.40-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 664 (M+H)+ (遊離化合物)
【0406】実施例42 下記の化合物を実施例13と同様にして得た。 (1)(2R)−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−1−[3−メ
トキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,
8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩
酸塩 [α]27 D: -17.11゜ (C=0.15, MeOH) mp: 192-208℃ IR (KBr): 1643, 1628, 1464 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.06 (3H, s), 2.60-5.10 (22H, m), 6.20-7.30 (6H, m), 7
.62-7.69 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=7.8Hz), 8.67 (1H, d, J=4.0Hz) 質量分析 (APCI): 569 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル]
−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +13.87゜ (C=0.25, MeOH) mp: 181-188℃ IR (KBr): 1645, 1464, 1425 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.25-1.32 (6H, m), 2.07 (3H, s), 2.70-5.20 (22H, m), 6
.20-7.29 (6H, m) 質量分析 (APCI): 574 (M+H)+ (遊離化合物)
トキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,
8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩
酸塩 [α]27 D: -17.11゜ (C=0.15, MeOH) mp: 192-208℃ IR (KBr): 1643, 1628, 1464 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.06 (3H, s), 2.60-5.10 (22H, m), 6.20-7.30 (6H, m), 7
.62-7.69 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=7.8Hz), 8.67 (1H, d, J=4.0Hz) 質量分析 (APCI): 569 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−4−[4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−ブチニル]
−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−1−[3−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +13.87゜ (C=0.25, MeOH) mp: 181-188℃ IR (KBr): 1645, 1464, 1425 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.25-1.32 (6H, m), 2.07 (3H, s), 2.70-5.20 (22H, m), 6
.20-7.29 (6H, m) 質量分析 (APCI): 574 (M+H)+ (遊離化合物)
【0407】 (3)(2R)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−1−[3−ク
ロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.5 D: -12.04゜ (C=0.25, MeOH) mp: 196-199℃ IR (KBr): 3398, 1643, 1514, 1456, 1425 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-5.20 (19H, m), 6.30-8.10 (
6H, m), 10.08 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 574 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−1−[3−ク
ロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸
塩 [α]26.5 D: -20.57゜ (C=0.28, MeOH) mp: 200-204℃ IR (KBr): 3430, 3400, 1645, 1514, 1464, 1425 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (19H, m), 6.30-8.10 (8H, m), 8.63 (1H, d, J=
4.6Hz), 10.09 (1H, br) 質量分析 (APCI): 593 (M+H)+ (遊離化合物)
ロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(シス−2,6−
ジメチルモルホリノ)エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]26.5 D: -12.04゜ (C=0.25, MeOH) mp: 196-199℃ IR (KBr): 3398, 1643, 1514, 1456, 1425 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-5.20 (19H, m), 6.30-8.10 (
6H, m), 10.08 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 574 (M+H)+ (遊離化合物) (4)(2R)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−1−[3−ク
ロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン三塩酸
塩 [α]26.5 D: -20.57゜ (C=0.28, MeOH) mp: 200-204℃ IR (KBr): 3430, 3400, 1645, 1514, 1464, 1425 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (19H, m), 6.30-8.10 (8H, m), 8.63 (1H, d, J=
4.6Hz), 10.09 (1H, br) 質量分析 (APCI): 593 (M+H)+ (遊離化合物)
【0408】実施例43 下記の化合物を実施例41と同様にして得た。 (1)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−(4−ピリジル)−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン三塩酸塩 [α]27 D: +1.5゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645, 1510, 1460, 1425, 1270, 1240, 1175, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.62-5.15 (22H, m), 3.28 (3H, s), 6.16-9.01 (11H, m) 質量分析 (APCI): 617 (M)+ (遊離化合物) (2)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチル−5−(トリフルオ
ロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +10.9゜ (C=0.5, MeOH) mp: 148-151℃ IR (KBr): 1645, 1510, 1465, 1425, 1270, 1230 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.33 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.66-5.24 (22H, m), 6.16-7
.70 (7H, m) 質量分析 (APCI): 554 (M)+ (遊離化合物)
メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−(4−ピリジル)−5−(
トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン三塩酸塩 [α]27 D: +1.5゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645, 1510, 1460, 1425, 1270, 1240, 1175, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.62-5.15 (22H, m), 3.28 (3H, s), 6.16-9.01 (11H, m) 質量分析 (APCI): 617 (M)+ (遊離化合物) (2)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチル−5−(トリフルオ
ロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +10.9゜ (C=0.5, MeOH) mp: 148-151℃ IR (KBr): 1645, 1510, 1465, 1425, 1270, 1230 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.33 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.66-5.24 (22H, m), 6.16-7
.70 (7H, m) 質量分析 (APCI): 554 (M)+ (遊離化合物)
【0409】 (3)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−シクロペンチルスル
ホニル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2
−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +12.1゜ (C=0.5, DMF) mp: >230℃ IR (KBr): 1650, 1465, 1425, 1335, 1305, 1235, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.45-1.93 (9H, m), 2.80-5.20 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6
.14-8.30 (7H, m) 質量分析 (APCI): 672 (M)+ (遊離化合物) (4)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチルチオ−5−(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +13.3゜ (C=0.5, MeOH) mp: 140-146℃ IR (KBr): 1625, 1415, 1320, 1270, 1225, 1175 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.66-5.20 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6.66-7
.64 (7H, m) 質量分析 (APCI): 586 (M)+ (遊離化合物)
ホニル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2
−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +12.1゜ (C=0.5, DMF) mp: >230℃ IR (KBr): 1650, 1465, 1425, 1335, 1305, 1235, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.45-1.93 (9H, m), 2.80-5.20 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6
.14-8.30 (7H, m) 質量分析 (APCI): 672 (M)+ (遊離化合物) (4)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチルチオ−5−(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +13.3゜ (C=0.5, MeOH) mp: 140-146℃ IR (KBr): 1625, 1415, 1320, 1270, 1225, 1175 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.66-5.20 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6.66-7
.64 (7H, m) 質量分析 (APCI): 586 (M)+ (遊離化合物)
【0410】 (5)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−クロロ−5−(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル
)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +7.0゜ (C=0.5, MeOH) mp: 148-153℃ IR (KBr): 1645, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230, 1175 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.66-5.20 (22H, m), 3.28 (3H, s), 6.02-8.00 (7H, m) 質量分析 (APCI): 574 (M)+ (遊離化合物) (6)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−フルオロ−5−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチ
ル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +10.0゜ (C=0.5, MeOH) mp: 199-204℃ IR (KBr): 1645, 1425, 1235, 1175, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.16 (22H, m), 3.28 (3H, s), 6.16-7.90 (7H, m) 質量分析 (APCI): 558 (M)+ (遊離化合物)
フルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル
)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +7.0゜ (C=0.5, MeOH) mp: 148-153℃ IR (KBr): 1645, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230, 1175 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.66-5.20 (22H, m), 3.28 (3H, s), 6.02-8.00 (7H, m) 質量分析 (APCI): 574 (M)+ (遊離化合物) (6)(2R)−2−(4−クロロベンジル)−1−[3−フルオロ−5−(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチ
ル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +10.0゜ (C=0.5, MeOH) mp: 199-204℃ IR (KBr): 1645, 1425, 1235, 1175, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.16 (22H, m), 3.28 (3H, s), 6.16-7.90 (7H, m) 質量分析 (APCI): 558 (M)+ (遊離化合物)
【0411】 (7)(2R)−1−[3−メチルチオ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ
ル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−[(2S)−
2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]22 D: +21.93゜ (C=0.25, MeOH) mp: 153-170℃ IR (KBr): 3433, 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.70-5.30 (25H, m), 6.50-7.80 (7H, m) 質量分析 (APCI): 620 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−
(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]22 D: +29.60゜ (C=0.21, MeOH) mp: 168-173℃ IR (KBr): 3433, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (25H, m), 6.87-8.00 (7H, m) 質量分析 (APCI): 608 (M+H)+ (遊離化合物)
ル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−[(2S)−
2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]22 D: +21.93゜ (C=0.25, MeOH) mp: 153-170℃ IR (KBr): 3433, 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.70-5.30 (25H, m), 6.50-7.80 (7H, m) 質量分析 (APCI): 620 (M+H)+ (遊離化合物) (8)(2R)−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−
(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]22 D: +29.60゜ (C=0.21, MeOH) mp: 168-173℃ IR (KBr): 3433, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (25H, m), 6.87-8.00 (7H, m) 質量分析 (APCI): 608 (M+H)+ (遊離化合物)
【0412】 (9)(2R)−1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2
−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +17.47゜ (C=0.25, MeOH) mp: 173-176℃ IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (25H, m), 6.70-7.90 (7H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) (10)(2R)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ
]エチル]−1−[3−(4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン三塩酸塩 [α]26 D: +13.60゜ (C=0.25, MeOH) mp: 81-91℃ IR (KBr): 3435, 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (25H, m), 6.88-8.98 (11H, m) 質量分析 (APCI): 651 (M+H)+ (遊離化合物)
]−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2
−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +17.47゜ (C=0.25, MeOH) mp: 173-176℃ IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (25H, m), 6.70-7.90 (7H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) (10)(2R)−4−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ
]エチル]−1−[3−(4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン三塩酸塩 [α]26 D: +13.60゜ (C=0.25, MeOH) mp: 81-91℃ IR (KBr): 3435, 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (25H, m), 6.88-8.98 (11H, m) 質量分析 (APCI): 651 (M+H)+ (遊離化合物)
【0413】 (11)(2R)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]
−1−[3−メチルチオ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4
−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +19.00゜ (C=0.25, MeOH) mp: 154-156℃ IR (KBr): 3435, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.54 (3H, s), 2.60-5.30 (19H, m
), 6.50-7.70 (7H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物) (12)(2R)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]
−1−[3−メチルスルホニル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]25 D: +12.60゜ (C=0.25, MeOH) mp: 188-195℃ IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-5.30 (22H, m), 7.00-8.32 (
7H, m) 質量分析 (APCI): 636 (M+H)+ (遊離化合物)
−1−[3−メチルチオ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[4
−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +19.00゜ (C=0.25, MeOH) mp: 154-156℃ IR (KBr): 3435, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.54 (3H, s), 2.60-5.30 (19H, m
), 6.50-7.70 (7H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物) (12)(2R)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]
−1−[3−メチルスルホニル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン二塩酸塩 [α]25 D: +12.60゜ (C=0.25, MeOH) mp: 188-195℃ IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-5.30 (22H, m), 7.00-8.32 (
7H, m) 質量分析 (APCI): 636 (M+H)+ (遊離化合物)
【0414】 (13)(2R)−4−[2−(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]
−1−[3−(4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン三塩酸塩 [α]26 D: +8.40゜ (C=0.25, MeOH) mp: 135-145℃ IR (KBr): 3433, 3402, 1641 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.2Hz), 2.60-5.30 (19H, m), 6.80-9.02 (
11H, m) 質量分析 (APCI): 635 (M+H)+ (遊離化合物) (14)(2R)−1−[3−メチルチオ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−
6−イル)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン
二塩酸塩 [α]27 D: +1.53゜ (C=0.25, MeOH) mp: 190-210℃ IR (KBr): 3431, 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.80-5.30 (19H, m), 6.50-8.71 (10H, m) 質量分析 (APCI): 623 (M+H)+ (遊離化合物)
−1−[3−(4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン三塩酸塩 [α]26 D: +8.40゜ (C=0.25, MeOH) mp: 135-145℃ IR (KBr): 3433, 3402, 1641 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.2Hz), 2.60-5.30 (19H, m), 6.80-9.02 (
11H, m) 質量分析 (APCI): 635 (M+H)+ (遊離化合物) (14)(2R)−1−[3−メチルチオ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ
イル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−
6−イル)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン
二塩酸塩 [α]27 D: +1.53゜ (C=0.25, MeOH) mp: 190-210℃ IR (KBr): 3431, 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.80-5.30 (19H, m), 6.50-8.71 (10H, m) 質量分析 (APCI): 623 (M+H)+ (遊離化合物)
【0415】 (15)(2R)−1−[3−(4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリ
ジン−6−イル)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペ
ラジン四塩酸塩 [α]26 D: -5.73゜ (C=0.25, MeOH) mp: 205-218℃ IR (KBr): 3400, 1641 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.30 (19H, m), 6.85-9.02 (14H, m) 質量分析 (APCI): 654 (M+H)+ (遊離化合物) (16)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−
(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メチルチオ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27.3 D: +23.47゜ (C=0.36, MeOH) mp: 62.5-82.4℃ IR (KBr): 1645, 1518, 1421, 1176, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-4.20 (27H, m), 6.50-7.56 (
6H, m) 質量分析: 584 (M+H)+ (遊離化合物)
ベンゾイル]−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリ
ジン−6−イル)エチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペ
ラジン四塩酸塩 [α]26 D: -5.73゜ (C=0.25, MeOH) mp: 205-218℃ IR (KBr): 3400, 1641 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.30 (19H, m), 6.85-9.02 (14H, m) 質量分析 (APCI): 654 (M+H)+ (遊離化合物) (16)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−
(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−メチルチオ−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27.3 D: +23.47゜ (C=0.36, MeOH) mp: 62.5-82.4℃ IR (KBr): 1645, 1518, 1421, 1176, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-4.20 (27H, m), 6.50-7.56 (
6H, m) 質量分析: 584 (M+H)+ (遊離化合物)
【0416】 (17)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−
(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−(4−ピリジル)
−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン三塩酸塩 [α]27.4 D: +14.30゜ (C=0.37, MeOH) mp: 137.6-142.5℃ IR (KBr): 1641, 1515, 1425, 1270, 1176, 1145, 1132 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.14 (6H, d, J=6.0Hz), 2.60-4.20 (25H, m), 6.52-8.90 (
10H, m) 質量分析 (APCI): 615 (M+H)+ (遊離化合物) (18)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−
メチルチオ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン
三塩酸塩 [α]27.4 D: -3.51゜ (C=0.39, MeOH) mp: 143.3-147.5℃ IR (KBr): 1645, 1516, 1417, 1173, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.80-5.20 (28H, m), 6.53-8.68 (9H, m) 質量分析 (APCI): 603 (M+H)+ (遊離化合物)
(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−1−[3−(4−ピリジル)
−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン三塩酸塩 [α]27.4 D: +14.30゜ (C=0.37, MeOH) mp: 137.6-142.5℃ IR (KBr): 1641, 1515, 1425, 1270, 1176, 1145, 1132 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.14 (6H, d, J=6.0Hz), 2.60-4.20 (25H, m), 6.52-8.90 (
10H, m) 質量分析 (APCI): 615 (M+H)+ (遊離化合物) (18)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−
メチルチオ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペラジン
三塩酸塩 [α]27.4 D: -3.51゜ (C=0.39, MeOH) mp: 143.3-147.5℃ IR (KBr): 1645, 1516, 1417, 1173, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.80-5.20 (28H, m), 6.53-8.68 (9H, m) 質量分析 (APCI): 603 (M+H)+ (遊離化合物)
【0417】 (19)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−
(4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5
,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペ
ラジン四塩酸塩 [α]27.9 D: -9.07゜ (C=0.46, MeOH) mp: 236.8-248.5℃ IR (KBr): 1641, 1635, 1516, 1423, 1273, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.65-5.10 (26H, m), 6.51-9.00 (13H, m) 質量分析: 634 (M+H)+ (遊離化合物) (20)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−(4−
ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン三塩酸塩 [α]28 D: +32.5゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645, 1515, 1425, 1270, 1235 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.66-5.24 (25H, m), 3.27 (3H, s), 6.45-8.93 (10H, m) 質量分析 (APCI): 631 (M+H)+ (遊離化合物)
(4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(5
,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)エチル]ピペ
ラジン四塩酸塩 [α]27.9 D: -9.07゜ (C=0.46, MeOH) mp: 236.8-248.5℃ IR (KBr): 1641, 1635, 1516, 1423, 1273, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.65-5.10 (26H, m), 6.51-9.00 (13H, m) 質量分析: 634 (M+H)+ (遊離化合物) (20)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−(4−
ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン三塩酸塩 [α]28 D: +32.5゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645, 1515, 1425, 1270, 1235 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.66-5.24 (25H, m), 3.27 (3H, s), 6.45-8.93 (10H, m) 質量分析 (APCI): 631 (M+H)+ (遊離化合物)
【0418】 (21)(2R)−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル
]−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2
−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]28 D: +25.4゜ (C=0.5, MeOH) mp: 139-142℃ IR (KBr): 1645, 1515, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.72-5.21 (22H, m), 3.29 (3H, s), 3.44 (3H, s), 6.17-8
.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M)+ (遊離化合物) (22)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチル
チオ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]28 D: +28.1゜ (C=0.5, MeOH) mp: 132-135℃ IR (KBr): 1645, 1515, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.73-5.27 (22H, m), 3.28 (3H, s), 3.41 (
3H, s), 6.15-7.83 (6H, m) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+ (遊離化合物) (23)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−
フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−
2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +21.4゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1640, 1515, 1465, 1425, 1345, 1275, 1230, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.76-5.20 (22H, m), 3.29 (3H, s), 3.42 (3H, s), 6.16-7
.86 (6H, m) 質量分析 (APCI): 572 (M+H)+ (遊離化合物)
]−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2
−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]28 D: +25.4゜ (C=0.5, MeOH) mp: 139-142℃ IR (KBr): 1645, 1515, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.72-5.21 (22H, m), 3.29 (3H, s), 3.44 (3H, s), 6.17-8
.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M)+ (遊離化合物) (22)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−
[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチル
チオ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]28 D: +28.1゜ (C=0.5, MeOH) mp: 132-135℃ IR (KBr): 1645, 1515, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.73-5.27 (22H, m), 3.28 (3H, s), 3.41 (
3H, s), 6.15-7.83 (6H, m) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+ (遊離化合物) (23)(2R)−2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−[3−
フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−
2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +21.4゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1640, 1515, 1465, 1425, 1345, 1275, 1230, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.76-5.20 (22H, m), 3.29 (3H, s), 3.42 (3H, s), 6.16-7
.86 (6H, m) 質量分析 (APCI): 572 (M+H)+ (遊離化合物)
【0419】実施例44 下記の化合物を製造例21の後半部と同様にして得た。 (1)(2R)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−1−[3−ク
ロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2−
(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]28 D: +6.1゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645, 1510, 1425, 1235, 1175 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.55-5.10 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6.31-8.03 (6H, m), 1
0.07 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 590 (M)+ (遊離化合物) (2)(2R)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチルチ
オ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]28 D: +15.0゜ (C=0.5, MeOH) mp: 169-174℃ IR (KBr): 3475, 3420, 1640, 1425, 1320, 1270, 1230, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.56-5.10 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6.29-7
.69 (6H, m), 10.10 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 602 (M)+ (遊離化合物) (3)(2R)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−1−[3−フ
ルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2
−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +7.6゜ (C=0.5, MeOH) mp: 176-178℃ IR (KBr): 1645, 1510, 1460, 1425, 1235, 1175 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.52-4.98 (22H, m), 3.28 (3H, s), 6.34-7.77 (7H, m) 質量分析 (APCI): 574 (M)+ (遊離化合物)
ロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2−
(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]28 D: +6.1゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645, 1510, 1425, 1235, 1175 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.55-5.10 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6.31-8.03 (6H, m), 1
0.07 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 590 (M)+ (遊離化合物) (2)(2R)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−1−[3−メチルチ
オ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン二塩酸塩 [α]28 D: +15.0゜ (C=0.5, MeOH) mp: 169-174℃ IR (KBr): 3475, 3420, 1640, 1425, 1320, 1270, 1230, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.56-5.10 (22H, m), 3.27 (3H, s), 6.29-7
.69 (6H, m), 10.10 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 602 (M)+ (遊離化合物) (3)(2R)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−1−[3−フ
ルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[(2S)−2
−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +7.6゜ (C=0.5, MeOH) mp: 176-178℃ IR (KBr): 1645, 1510, 1460, 1425, 1235, 1175 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.52-4.98 (22H, m), 3.28 (3H, s), 6.34-7.77 (7H, m) 質量分析 (APCI): 574 (M)+ (遊離化合物)
【0420】実施例45 下記の化合物を実施例11と同様にして得た。 (1)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[(1H−ピロロ[3,2−
b]ピリジン−3−イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]25.0 D: +5.42゜ (C=0.60, MeOH) mp: 208-211℃ IR (KBr): 1647, 1281, 1180, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.10 (11H, m), 6.26-7.20 (3H, m), 7.43-7.82 (3H,
m), 8.18-8.72 (4H, m), 10.08 (1H, br), 13.11 (1H, s) 質量分析 (APCI): 597 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[(1H−ピロロ[2,3−
b]ピリジン−3−イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]24.9 D: -0.90゜ (C=0.50, MeOH) mp: 197-200℃ IR (KBr): 1647, 1281, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (11H, m), 6.24-7.40 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7
.76 (1H, s), 7.95-8.55 (4H, m), 11.60 (1H, br), 12.45 (1H, s) 質量分析 (APCI): 597 (M+H)+ (遊離化合物)
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[(1H−ピロロ[3,2−
b]ピリジン−3−イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]25.0 D: +5.42゜ (C=0.60, MeOH) mp: 208-211℃ IR (KBr): 1647, 1281, 1180, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.10 (11H, m), 6.26-7.20 (3H, m), 7.43-7.82 (3H,
m), 8.18-8.72 (4H, m), 10.08 (1H, br), 13.11 (1H, s) 質量分析 (APCI): 597 (M+H)+ (遊離化合物) (2)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[(1H−ピロロ[2,3−
b]ピリジン−3−イル)メチル]ピペラジン二塩酸塩 [α]24.9 D: -0.90゜ (C=0.50, MeOH) mp: 197-200℃ IR (KBr): 1647, 1281, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (11H, m), 6.24-7.40 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7
.76 (1H, s), 7.95-8.55 (4H, m), 11.60 (1H, br), 12.45 (1H, s) 質量分析 (APCI): 597 (M+H)+ (遊離化合物)
【0421】実施例46 ジエチルエーテル中1Mヨウ化メチルマグネシウム溶液(3.15ml)を4−
[[(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−
[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン−
2−イル]メチル]−2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)安息香酸メチ
ルエステル(0.8g)のトルエン(8ml)中の溶液に加えた。45℃で4時
間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で混合物の反応を停止させ、全体を酢酸
エチルで抽出した。有機層を分離し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物を、ジクロロメタ
ンとメタノールの混合溶媒(40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(1−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル)ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキ
シメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(0.333g)を得た。 IR (ニート): 1643, 1438, 1280 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.50 (6H, m), 1.03 (9H, s), 1.58 (6H, s), 2.00-5.10
(22H, m), 3.38 (3H, s), 6.30-7.90 (6H, m) 質量分析 (API-ES): 784 (M+Na)+, 763 (M+H)+
[[(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−
[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン−
2−イル]メチル]−2−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)安息香酸メチ
ルエステル(0.8g)のトルエン(8ml)中の溶液に加えた。45℃で4時
間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で混合物の反応を停止させ、全体を酢酸
エチルで抽出した。有機層を分離し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物を、ジクロロメタ
ンとメタノールの混合溶媒(40:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベン
ゾイル]−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(1−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル)ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(メトキ
シメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(0.333g)を得た。 IR (ニート): 1643, 1438, 1280 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.50 (6H, m), 1.03 (9H, s), 1.58 (6H, s), 2.00-5.10
(22H, m), 3.38 (3H, s), 6.30-7.90 (6H, m) 質量分析 (API-ES): 784 (M+Na)+, 763 (M+H)+
【0422】実施例47 塩化メタンスルホニル(0.115ml)を(2R)−1−[3,5−ビス(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ベンジル]−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(0.76
g)とトリエチルアミン(0.35ml)のジクロロメタン(9ml)中の氷冷
溶液に加えた。同温で2時間攪拌後、混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、メシル化さ
れたおよびメシル化されない化合物の混合物を得た。さらに精製することなく混
合物をメタノールに溶解し、溶液を20%水酸化パラジウム炭(0.1g)で室
温にて3気圧で5時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し
、メタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した。生じたシ
ロップをテトラヒドロフラン(6.5ml)に溶解し、それにフッ化テトラブチ
ルアンモニウム(テトラヒドロフランの1M溶液、0.1ml)を10℃以下で
加えた。室温で攪拌後、混合物から溶媒を減圧留去し、残留物を、ジクロロメタ
ンとメタノールの混合溶媒(40:1)を用いるカラムクロマトグラフィーで精
製して、油状物を得た。油状物を酢酸エチル中4N塩化水素で処理して、(2R
)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−ヒド
ロキシ−4−(1−メチルエチル)ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩(150mg)の粉
末を得た。 [α]26 D: -1.25゜ (C=0.2, MeOH) mp: 218-228℃ IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1498, 1461, 1282, 1174 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.00-1.30 (6H m), 2.60-5.10 (26H, m), 6.20-8.20 (6H, m
), 9.22 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 632 (M+H)+ (遊離化合物)
リフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−(第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ベンジル]−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン(0.76
g)とトリエチルアミン(0.35ml)のジクロロメタン(9ml)中の氷冷
溶液に加えた。同温で2時間攪拌後、混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、メシル化さ
れたおよびメシル化されない化合物の混合物を得た。さらに精製することなく混
合物をメタノールに溶解し、溶液を20%水酸化パラジウム炭(0.1g)で室
温にて3気圧で5時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し
、メタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した。生じたシ
ロップをテトラヒドロフラン(6.5ml)に溶解し、それにフッ化テトラブチ
ルアンモニウム(テトラヒドロフランの1M溶液、0.1ml)を10℃以下で
加えた。室温で攪拌後、混合物から溶媒を減圧留去し、残留物を、ジクロロメタ
ンとメタノールの混合溶媒(40:1)を用いるカラムクロマトグラフィーで精
製して、油状物を得た。油状物を酢酸エチル中4N塩化水素で処理して、(2R
)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−[3−ヒド
ロキシ−4−(1−メチルエチル)ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン二塩酸塩(150mg)の粉
末を得た。 [α]26 D: -1.25゜ (C=0.2, MeOH) mp: 218-228℃ IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1498, 1461, 1282, 1174 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.00-1.30 (6H m), 2.60-5.10 (26H, m), 6.20-8.20 (6H, m
), 9.22 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 632 (M+H)+ (遊離化合物)
【手続補正書】
【提出日】平成14年3月27日(2002.3.27)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】 式
【化1】 [式中、 Yが低級アルキレン、 R1が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ(またはジまたはト
リ)ハロ(低級)アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級)
アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シクロ(低級)
アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ(
低級)アルキルアミノスルホニル、ピロリジニルスルホニル、モルホリニルスル
ホニル、ピロリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピロリルおよびピリジルよ
りなる群から選択された1または2個の同一または異なる置換基で置換されたフ
ェニル、 R2が、ヒドロキシで置換され、かつ、低級アルキル、モノ(またはジまたは
トリ)ハロ(低級)アルキル、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキ
ルスルホニルオキシ、ハロゲン、低級アルキレンジオキシ、低級アルコキシ、低
級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ(低級)アルコキシ(低級)アルコキ
シ、ヒドロキシ、ジフェニル(低級)アルキルシリルオキシ、トリ(低級)アル
キルシリルオキシ、ヒドロキシ(低級)アルキル、シアノ、アミノ、[モノ(ま
たはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル]アミノ、低級アルキルア
ミノ、N−(低級アルキル)−[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アル
キルカルボニル]アミノ、ピロリジニル、および低級アルコキシ(低級)アルキ
ルまたは低級アルキルで置換されていてもよいモルホリニルよりなる群から選択
された1個の置換基で置換されたフェニル、 R3が水素、および R4が(2,6−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (シス−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; ((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; ((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル;または (2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル、 をそれぞれ意味する。」 で表される化合物およびその塩。
リ)ハロ(低級)アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級)
アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シクロ(低級)
アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ(
低級)アルキルアミノスルホニル、ピロリジニルスルホニル、モルホリニルスル
ホニル、ピロリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピロリルおよびピリジルよ
りなる群から選択された1または2個の同一または異なる置換基で置換されたフ
ェニル、 R2が、ヒドロキシで置換され、かつ、低級アルキル、モノ(またはジまたは
トリ)ハロ(低級)アルキル、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキ
ルスルホニルオキシ、ハロゲン、低級アルキレンジオキシ、低級アルコキシ、低
級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ(低級)アルコキシ(低級)アルコキ
シ、ヒドロキシ、ジフェニル(低級)アルキルシリルオキシ、トリ(低級)アル
キルシリルオキシ、ヒドロキシ(低級)アルキル、シアノ、アミノ、[モノ(ま
たはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル]アミノ、低級アルキルア
ミノ、N−(低級アルキル)−[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アル
キルカルボニル]アミノ、ピロリジニル、および低級アルコキシ(低級)アルキ
ルまたは低級アルキルで置換されていてもよいモルホリニルよりなる群から選択
された1個の置換基で置換されたフェニル、 R3が水素、および R4が(2,6−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (シス−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; ((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; ((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル;または (2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル、 をそれぞれ意味する。」 で表される化合物およびその塩。
【請求項2】 YがC1−C4アルキレン; R1がビス[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(C1−C4)アルキル]フェニ
ル; R2が、ヒドロシキで置換され、かつ、C1−C4アルキル、モノ(またはジま
たはトリ)ハロ(C1−C4)アルキル、ハロゲン、C1−C4アルコキシおよびヒ
ドロキシよりなる群から選択された1個の置換基で置換されたフェニル、 R3が水素、 R4が(2,6−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル; (3−メトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル;または (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、 である請求項1に記載の化合物。
ル; R2が、ヒドロシキで置換され、かつ、C1−C4アルキル、モノ(またはジま
たはトリ)ハロ(C1−C4)アルキル、ハロゲン、C1−C4アルコキシおよびヒ
ドロキシよりなる群から選択された1個の置換基で置換されたフェニル、 R3が水素、 R4が(2,6−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル; (3−メトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル;または (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、 である請求項1に記載の化合物。
【請求項3】 (1)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(3R)−3−
(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン、 (2)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(
シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メ
チルベンジル)ピペラジン、 (3)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S,5S)−2−メトキシ
メチル−5−メチルモルホリノ]エチル]ピペラジン、 (4)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−(3−ヒドロキ
シ−4−メチルベンジル)ピペラジン、 (5)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−(3
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン、および (6)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン、 よりなる群から選択された請求項2に記載の化合物または医薬として許容される
その塩。
−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(3R)−3−
(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン、 (2)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(
シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メ
チルベンジル)ピペラジン、 (3)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S,5S)−2−メトキシ
メチル−5−メチルモルホリノ]エチル]ピペラジン、 (4)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−(3−ヒドロキ
シ−4−メチルベンジル)ピペラジン、 (5)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−(3
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン、および (6)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン、 よりなる群から選択された請求項2に記載の化合物または医薬として許容される
その塩。
【請求項4】 請求項1に記載の化合物またはその塩の製造法であって、 式(II)
【化2】 (式中、R1、R2、R3およびYはそれぞれ請求項1に定義の通りである。) で表される化合物またはその塩を、式(III)
【化3】 W1−R4 (III) (式中、R4は請求項1に定義の通りであり、 W1は脱離基を意味する。) で表される化合物またはその塩と反応させて、式(I)
【化4】 (式中、R1、R2、R3、R4およびYはそれぞれ請求項1に定義の通りである。
) で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。
) で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。
【請求項5】 医薬として許容される担体と共に、請求項1に記載の化合物また
は医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
は医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項6】 請求項1に記載の化合物の、タキキニン媒介疾患を治療または予
防するための医薬の製造への利用。
防するための医薬の製造への利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 1/02 A61P 1/02 4C086 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 11/10 11/10 17/00 17/00 19/02 19/02 25/04 25/04 27/02 27/02 29/00 29/00 101 101 37/00 37/00 37/08 37/08 C07D 403/06 C07D 403/06 403/14 403/14 405/14 405/14 413/06 413/06 413/14 413/14 417/06 417/06 471/04 104 471/04 104 113 113 491/08 491/08 495/04 105 495/04 105A 498/08 498/08 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C U,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GD ,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN, IS,JP,KE,KG,KR,KZ,LC,LK,L R,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN ,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU, SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,T R,TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZA ,ZW (72)発明者 永久 良輝 奈良県奈良市法蓮町559−1−303 (72)発明者 中井 一夫 兵庫県尼崎市武庫之荘東1−27−18−503 (72)発明者 石田 淳也 兵庫県西宮市熊野町4−20−608 (72)発明者 森田 真正 大阪府池田市緑丘2−2−10−A103 Fターム(参考) 4C050 AA03 BB07 CC16 EE01 FF01 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 CC34 CC51 CC54 CC58 CC67 CC78 CC92 DD03 DD06 DD12 DD14 DD22 DD34 EE01 4C065 AA05 BB09 CC01 DD02 EE02 HH09 KK01 PP15 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD14 EE13 FF06 GG05 JJ05 KK11 LL01 4C072 AA01 BB02 CC03 CC11 EE07 FF08 GG01 HH07 UU01 4C086 AA01 AA03 BA07 BC07 BC13 BC17 BC28 BC36 BC50 BC71 BC73 BC86 CB09 CB26 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA33 ZA34 ZA59 ZA62 ZA63 ZA67 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15
Claims (10)
- 【請求項1】 式 【化1】 [式中、 Yは結合または低級アルキレン、 R1は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ(またはジまたはト
リ)ハロ(低級)アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級)
アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シクロ(低級)
アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ(
低級)アルキルアミノスルホニル、ピロリジニルスルホニル、モルホリニルスル
ホニル、ピロリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピロリルおよびピリジルよ
りなる群から選択された1ないし3個の同一または異なる置換基で置換されたア
リール、 R2は、低級アルキル、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル、
モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン
、低級アルキレンジオキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級
アルコキシ(低級)アルコキシ(低級)アルコキシ、ヒドロキシ、ジフェニル(
低級)アルキルシリルオキシ、トリ(低級)アルキルシリルオキシ、ヒドロキシ
(低級)アルキル、シアノ、アミノ、[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級
)アルキルカルボニル]アミノ、低級アルキルアミノ、N−(低級アルキル)−
[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル]アミノ、ピロ
リジニル、および低級アルコキシ(低級)アルキルまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよいモルホリニルよりなる群から選択された1ないし3個の同一また
は異なる置換基で置換されたアリール、 R3は水素または低級アルキル、 R4は(3−ピリジル)メチル、 (3−ピリジル)エチル; 3−(3−ピリジル)プロピル; 3−(3−ピリジル)プロペニル; 3−(3−ピリジル)プロピニル; チアゾリル(低級)アルキル、1,2,4−チアジアゾリル(低級)アルキルま
たは1,2,4−オキサジアゾリル(低級)アルキル、その各々はハロゲン、ア
ミノ、低級アルキルアミノまたはジ(低級)アルキルアミノで置換されている;
トリフェニル(低級)アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキルで置換されて
いてもよいピラゾリルメチル; 低級アルキル、低級アルコキシ(低級)アルキルモルホリニル(低級)アルキル
または低級アルコキシ(低級)アルキルモルホリニルカルボニル(低級)アルキ
ルで置換されたピラゾリル(低級)アルキル; ヒドロキシ、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルコキシおよび低級アルコキ
シ(低級)アルキルよりなる群から選択された1または2個の同一または異なる
置換基で置換されたピロリジニル(低級)アルキル; ピペリジルメチル; ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシ(低級)アルキルよりなる群から
選択された1または2個の同一または異なる置換基で置換されたピペリジル(低
級)アルキル; [2,6−ジ[ヒドロキシ(低級)アルキル]ピペリジル](低級)アルキル;
(2,6−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2,2−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (シス−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; ((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; ((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2,2−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2,6−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルケニル; (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキニル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキニル; (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキニル; キノリ(低級)アルキル; [1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル](低級)アルキル; [4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジニル](低級)ア
ルキル; [3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジニル](
低級)アルキル; (5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イル)(低級)
アルキル;または式 【化2】 (式中、r、sおよびtはそれぞれ1ないし2の整数、qは0ないし2の整数を
示す。) で表され、1または2個の低級アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基で
置換された低級アルキル、 ただし、 R4が3−(3−ピリジル)プロピル; 3−(3−ピリジル)プロペニル; ヒドロキシ(低級)アルキルで置換されていてもよいピラゾリルメチル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル;または (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキニルである場合、 R2はジ(低級)アルキルフェニルではない、 をそれぞれ意味する。] で表される化合物およびその塩。 - 【請求項2】 Yが低級アルキレン、 R1が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ(またはジまたはト
リ)ハロ(低級)アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級)
アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シクロ(低級)
アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ(
低級)アルキルアミノスルホニル、ピロリジニルスルホニル、モルホリニルスル
ホニル、ピロリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピロリルおよびピリジルよ
りなる群から選択された1または2個の同一または異なる置換基で置換されたフ
ェニル、 R2が、低級アルキル、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル、
モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン
、低級アルキレンジオキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級
アルコキシ(低級)アルコキシ(低級)アルコキシ、ヒドロキシ、ジフェニル(
低級)アルキルシリルオキシ、トリ(低級)アルキルシリルオキシ、ヒドロキシ
(低級)アルキル、シアノ、アミノ、[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級
)アルキルカルボニル]アミノ、低級アルキルアミノ、N−(低級アルキル)−
[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルカルボニル]アミノ、ピロ
リジニル、および低級アルコキシ(低級)アルキルまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよいモルホリニルよりなる群から選択された1または2個の同一また
は異なる置換基で置換されたフェニル、 R3が水素、 R4が3−(3−ピリジル)プロピル; 3−(3−ピリジル)プロピニル; (2,6−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3,3−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (シス−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; ((3S,5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; ((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2−メトキシメチル−5,5−ジメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (3,5−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル; (2,3−ジメトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル;または (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルケニル、 ただし、 R4が3−(3−ピリジル)プロピル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキル;または (3−メトキシメチルモルホリノ)(低級)アルキルである場合、 R2はジ(低級)アルキルフェニルではない、 である請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 YがC1−C4アルキレン; R1がビス[モノ(またはジまたはトリ)ハロ(C1−C4)アルキル]フェニ
ル; R2が、C1−C4アルキル、モノ(またはジまたはトリ)ハロ(C1−C4)ア
ルキル、ハロゲン、C1−C4アルコキシおよびヒドロキシよりなる群から選択さ
れた1または2個の同一または異なる置換基で置換されたフェニル、 R3が水素、 R4が3−(3−ピリジル)プロピル; 3−(3−ピリジル)プロピニル; (2,6−ジメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル; (3−メトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル;または (2−メトキシメチル−5−メチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル、 ただし、 R4が3−(3−ピリジル)プロピル; (2−メトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキル;または (3−メトキシメチルモルホリノ)(C1−C4)アルキルである場合、 R2はジ(C1−C4)アルキルフェニルではない、 である請求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】 (1)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(3R)−3−
(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン、 (2)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−(
シス−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル]−2−(3−ヒドロキシ−4−メ
チルベンジル)ピペラジン、 (3)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[2−[(2S,5S)−2−メトキシ
メチル−5−メチルモルホリノ]エチル]ピペラジン、 (4)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)−2−プロピニ
ル]ピペラジン、 (5)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−[2−[
(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−(3−ヒドロキ
シ−4−メチルベンジル)ピペラジン、 (6)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4
−[2−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリノ]エチル]−2−(3
−ヒドロキシ−4−メチルベンジル)ピペラジン、 (7)1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3−ヒ
ドロキシ−4−メチルベンジル)−4−[3−(3−ピリジル)プロピル]ピペ
ラジン、 (8)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン、 (9)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2
−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−[2−[(2S)−2−(メ
トキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン、および (10)(2R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−
2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[2−[(2S)−2−(
メトキシメチル)モルホリノ]エチル]ピペラジン、 よりなる群から選択された請求項3に記載の化合物または医薬として許容される
その塩。 - 【請求項5】 請求項1に記載の化合物またはその塩の製造法であって、 (1)式(II) 【化3】 (式中、R1、R2、R3およびYはそれぞれ請求項1に定義の通りである。) で表される化合物またはその塩を、式(III) 【化4】 W1−R4 (III) (式中、R4は請求項1に定義の通りであり、 W1は脱離基を意味する。) で表される化合物またはその塩と反応させて、式(I) 【化5】 (式中、R1、R2、R3、R4およびYはそれぞれ請求項1に定義の通りである。
) で表される化合物またはその塩を得るか、または (2)式(Ia) 【化6】 (式中、R1、R2、R3およびYはそれぞれ前記定義の通りであり、 R5は3−ピリジル、 Z1は低級アルキニレン、 をそれぞれ意味する。) で表される化合物またはその塩を還元反応に付して、式(Ib) 【化7】 (式中、R1、R2、R3、YおよびR5はそれぞれ前記定義の通りであり、 X1は低級アルキレンを意味する。) で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。 - 【請求項6】 医薬として許容される担体と共に、請求項1に記載の化合物また
は医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。 - 【請求項7】 請求項1に記載の化合物の医薬としての用途。
- 【請求項8】 請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の有
効量をヒトまたは動物に投与することからなる、タキキニン媒介疾患の治療また
は予防方法。 - 【請求項9】 請求項1に記載の化合物のタキキニン拮抗薬としての用途。
- 【請求項10】 請求項1に記載の化合物の、タキキニン媒介疾患を治療または
予防するための医薬の製造への利用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU7706 | 1998-12-14 | ||
AUPP7706A AUPP770698A0 (en) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Piperazine derivatives |
AU3568 | 1999-10-21 | ||
AUPQ3568A AUPQ356899A0 (en) | 1999-10-21 | 1999-10-21 | Piperazine derivatives |
PCT/JP1999/006943 WO2000035915A1 (en) | 1998-12-14 | 1999-12-10 | Piperazine derivatives |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003023481A Division JP2003238563A (ja) | 1998-12-14 | 2003-01-31 | ピペラジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002532499A true JP2002532499A (ja) | 2002-10-02 |
JP3454427B2 JP3454427B2 (ja) | 2003-10-06 |
Family
ID=25645943
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000588175A Expired - Fee Related JP3454427B2 (ja) | 1998-12-14 | 1999-12-10 | ピペラジン誘導体 |
JP2003023481A Withdrawn JP2003238563A (ja) | 1998-12-14 | 2003-01-31 | ピペラジン誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003023481A Withdrawn JP2003238563A (ja) | 1998-12-14 | 2003-01-31 | ピペラジン誘導体 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7166598B2 (ja) |
EP (1) | EP1140924B1 (ja) |
JP (2) | JP3454427B2 (ja) |
KR (1) | KR20010086104A (ja) |
CN (1) | CN1152877C (ja) |
AR (1) | AR021662A1 (ja) |
AT (1) | ATE321042T1 (ja) |
AU (2) | AU768652B2 (ja) |
BR (1) | BR9917047A (ja) |
CA (1) | CA2354875A1 (ja) |
CZ (1) | CZ20012130A3 (ja) |
DE (1) | DE69930543T2 (ja) |
ES (1) | ES2257089T3 (ja) |
HK (1) | HK1043998B (ja) |
HU (1) | HUP0203651A2 (ja) |
IL (1) | IL143577A0 (ja) |
PT (1) | PT1140924E (ja) |
TR (1) | TR200101649T2 (ja) |
TW (1) | TW509688B (ja) |
WO (1) | WO2000035915A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2257089T3 (es) * | 1998-12-14 | 2006-07-16 | Astellas Pharma Inc. | Derivados de piperazina. |
GB9923748D0 (en) * | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TW591025B (en) * | 2000-06-13 | 2004-06-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Production of the piperazine derivative |
IT1317049B1 (it) * | 2000-06-23 | 2003-05-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita'inibitrice della fosfodiesterasi iv. |
US6974818B2 (en) * | 2002-03-01 | 2005-12-13 | Euro-Celtique S.A. | 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain |
UA77515C2 (en) * | 2002-04-04 | 2006-12-15 | Diazabicyclo alkane derivatives possessing neuroldnin-nk1 receptor antagonistic activity | |
WO2007092475A2 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Franklin And Marshall College | Site-specific incorporation of fluorinated amino acids into proteins |
JP5806672B2 (ja) | 2009-10-30 | 2015-11-10 | ドメイン・セラピューティクス | 新規オキシム誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節因子としての利用 |
WO2011069063A2 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Sunovion Pharmaceuticals, Inc. | Multicyclic compounds and methods of use thereof |
EP2653464B1 (en) | 2012-04-20 | 2017-09-27 | Rohm and Haas Company | Benzylamine hydrophobe |
WO2015094965A1 (en) * | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Archer Daniels Midland Company | Sulfonates of furan-2,5-dimethanol and (tetrahydrofuran-2,5-diyl)dimethanol and derivatives thereof |
MX2019000982A (es) | 2016-07-29 | 2019-07-04 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Compuestos y composiciones y usos de los mismos. |
JP7187437B2 (ja) | 2016-07-29 | 2022-12-12 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | 化合物および組成物ならびにそれらの使用 |
EP3582815A1 (en) | 2017-02-16 | 2019-12-25 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating schizophrenia |
US10780074B2 (en) | 2017-08-02 | 2020-09-22 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Compounds and uses thereof |
SG11202007823PA (en) | 2018-02-16 | 2020-09-29 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Salts, crystal forms, and production methods thereof |
WO2020092996A1 (en) * | 2018-11-02 | 2020-05-07 | Texas Tech University System | Novel selective kappa opioid receptor antagonists and methods related thereto for treatment of addiction and neuropathic pain |
EP3938045A1 (en) | 2019-03-14 | 2022-01-19 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof |
WO2021087268A1 (en) * | 2019-10-30 | 2021-05-06 | Texas Tech University System | Novel selective kappa opioid receptor antagonists and methods related thereto for treatment of addiction and neuropathic pain |
CA3180115A1 (en) | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | (s)-(4,5-dihydro-7h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for treating neurological and psychiatric disorders |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07242641A (ja) * | 1993-11-29 | 1995-09-19 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
WO1997022597A1 (en) * | 1995-12-18 | 1997-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives as tachykinin antagonists |
JPH11504127A (ja) * | 1995-04-20 | 1999-04-06 | イメイション・コーポレイション | 光熱写真要素用スペクトル増感染料 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR9610277A (pt) * | 1995-08-31 | 1999-07-06 | Schering Corp | Derivados de piperazino como antagonistas de neurowuinina |
AUPO735997A0 (en) * | 1997-06-17 | 1997-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
AU743723B2 (en) * | 1997-06-17 | 2002-01-31 | Astellas Pharma Inc. | Aroyl-piperazine derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists |
ES2257089T3 (es) * | 1998-12-14 | 2006-07-16 | Astellas Pharma Inc. | Derivados de piperazina. |
-
1999
- 1999-12-10 ES ES99959751T patent/ES2257089T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 DE DE69930543T patent/DE69930543T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 CA CA002354875A patent/CA2354875A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-10 AU AU16837/00A patent/AU768652B2/en not_active Ceased
- 1999-12-10 BR BR9917047-7A patent/BR9917047A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-10 KR KR1020017007333A patent/KR20010086104A/ko active IP Right Grant
- 1999-12-10 WO PCT/JP1999/006943 patent/WO2000035915A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-10 IL IL14357799A patent/IL143577A0/xx unknown
- 1999-12-10 HU HU0203651A patent/HUP0203651A2/hu unknown
- 1999-12-10 EP EP99959751A patent/EP1140924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 AT AT99959751T patent/ATE321042T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 CZ CZ20012130A patent/CZ20012130A3/cs unknown
- 1999-12-10 JP JP2000588175A patent/JP3454427B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 PT PT99959751T patent/PT1140924E/pt unknown
- 1999-12-10 CN CNB998161322A patent/CN1152877C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 TR TR2001/01649T patent/TR200101649T2/xx unknown
- 1999-12-14 AR ARP990106361A patent/AR021662A1/es unknown
- 1999-12-14 TW TW088121878A patent/TW509688B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-30 HK HK02105609.0A patent/HK1043998B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-31 JP JP2003023481A patent/JP2003238563A/ja not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-03-16 AU AU2004201111A patent/AU2004201111A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-20 US US10/968,473 patent/US7166598B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-11-21 US US11/562,149 patent/US20070123532A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07242641A (ja) * | 1993-11-29 | 1995-09-19 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
JPH11504127A (ja) * | 1995-04-20 | 1999-04-06 | イメイション・コーポレイション | 光熱写真要素用スペクトル増感染料 |
WO1997022597A1 (en) * | 1995-12-18 | 1997-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives as tachykinin antagonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2000035915A1 (en) | 2000-06-22 |
AR021662A1 (es) | 2002-07-31 |
AU2004201111A1 (en) | 2004-04-22 |
ATE321042T1 (de) | 2006-04-15 |
TW509688B (en) | 2002-11-11 |
CN1334812A (zh) | 2002-02-06 |
IL143577A0 (en) | 2002-04-21 |
US7166598B2 (en) | 2007-01-23 |
CA2354875A1 (en) | 2000-06-22 |
ES2257089T3 (es) | 2006-07-16 |
KR20010086104A (ko) | 2001-09-07 |
TR200101649T2 (tr) | 2001-10-22 |
AU768652B2 (en) | 2003-12-18 |
US20070123532A1 (en) | 2007-05-31 |
DE69930543D1 (de) | 2006-05-11 |
EP1140924B1 (en) | 2006-03-22 |
AU1683700A (en) | 2000-07-03 |
CN1152877C (zh) | 2004-06-09 |
PT1140924E (pt) | 2006-08-31 |
HUP0203651A2 (en) | 2003-02-28 |
US20060014948A1 (en) | 2006-01-19 |
HK1043998A1 (en) | 2002-10-04 |
BR9917047A (pt) | 2002-07-30 |
CZ20012130A3 (cs) | 2001-10-17 |
JP3454427B2 (ja) | 2003-10-06 |
HK1043998B (zh) | 2005-03-18 |
EP1140924A1 (en) | 2001-10-10 |
DE69930543T2 (de) | 2006-11-09 |
JP2003238563A (ja) | 2003-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20070123532A1 (en) | Piperazine derivatives | |
US11207298B2 (en) | Substituted 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2(3H)-ones and their use as GLUN2B receptor modulators | |
KR20000064415A (ko) | 타키키닌길항제로서의피페라진유도체 | |
US10377753B2 (en) | Substituted 4-azaindoles and their use as GluN2B receptor modulators | |
JP3129123B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
US11897900B2 (en) | Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction | |
CN102656158A (zh) | 新的杂环丙烯酰胺类化合物及其作为药物的用途 | |
TW201734020A (zh) | 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法 | |
JP2022017604A (ja) | モルヒナン誘導体 | |
CN115348961A (zh) | 杂环pad4抑制剂 | |
RU2258068C2 (ru) | Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рвоты | |
JP2005513132A (ja) | ベンズヒドリル誘導体 | |
US20040220403A1 (en) | 1-(2-Methoxybenzyl)-3-benzhydrylpiperazines as tachykinin anatgonists | |
MXPA01006018A (es) | Derivados de piperazina | |
US20240158414A1 (en) | Bi-aryl dihydroorotate dehydrogenase inhibitors | |
CN116390917A (zh) | Mrgx2拮抗剂 | |
CN118139859A (zh) | 苯并咪唑和氮杂苯并咪唑il-17抑制剂化合物 | |
AU7675098A (en) | Aroyl-piperazine derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists | |
AU2002361503A1 (en) | Benzhydryl derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20030627 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080725 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |