TW509688B - Piperazine derivatives - Google Patents

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TW509688B
TW509688B TW088121878A TW88121878A TW509688B TW 509688 B TW509688 B TW 509688B TW 088121878 A TW088121878 A TW 088121878A TW 88121878 A TW88121878 A TW 88121878A TW 509688 B TW509688 B TW 509688B
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apci
alkyl
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Kauchiko Take
Nobukiyo Konishi
Shinji Shigenaga
Natsuko Kayakiri
Hidenori Azami
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

509688 A7 B7_ 五、發明說明（1 ) 發明領域 本發明係_於一種哌畊衍生物及其鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 特言之，係關於一種新類哌阱衍生物及其鹽，其具如 速激肱拮抗作用，尤為物質P拮抗作用，神經素A拮抗 作用，神經素B拮抗作用等藥理活性，其製法，含其之 翳藥組成物，及作為醫藥之用途。 因此，本發明目的之一係提供一種新穎且有用哌阱衍 生物及其鹽，其具如速激肱拮抗作用，尤為物質P拮抗 作用，神經素A拮抗作用，神經素B拮抗作用等藥理活 性。 本發明另一目的係提供一種製備該哌阱衍生物及其鹽 之方法。 本發明又另一目的係提供一種醫藥組成物其含該哌阱 衍生物及其製藥容許鹽為活性成份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本發明再另一目的係提供該哌阱衍生物及其製藥容許 鹽為速激肱拮抗劑，尤為物質P拮抗劑，神經素A拮抗 劑，或神經素B拮抗劑，Μ防治人畜速激肽仲介病，如 呼吸条疾病（如氣喘，支氣管炎，鼻炎，咳嗽，咳痰， 等），眼病（如结合膜炎，春季結合膜炎，等）；皮虜 病（如接觸性皮虜炎，異位性皮虜炎，鼕臃疹及其它濕 疹皮虜炎，等）；發炎病（如風溼性_節炎，骨關節炎 ，等）；疼痛（如偏頭痛，顗痛，牙痛，癌症疼痛，背 痛，等）；等。 背景技藝 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五 A7 B7 、發明說明（2 ) 如 WO 97/22597 A1 及 WO 98/57954 A1所逑，已知部份 __衍生物具如速激肽拮抗作用之蕖理活性。 發明揭示 本發明目的化合物可由下式（I ): 〇 Γ2
R
i-i-rTA (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中 Y 為 R 1為 素 礴 低 _ 基 R 2為 燒 烷 烷 燒 胺 $ 吡 鐽結或低伸烷基； 芳基可取代Ml〜3儸相同或不同取代基選自含鹵 ,低烷基，低烷氧基，單（或二或三）鹵低烷基， 基，胺基，低烷胺基，二低烷胺基，低烷硫基， 烷磺醜基，環低烷磺鼸基，胺磺酿基，低烷胺磺 基，二低烷胺磺醯基·毗咯啶磺醢基，嗎啉磺醢 ，吡咯磺醢基，吡啶磺醢基，吡咯基及毗啶基； 芳基可取代Ml〜3個相同或不同取代基選自含低 基，單（或二或三）鹵低烷基，單（或二或三）鹵低 磺醢氧基，鹵素，低伸烷二氧基，低烷氧基，低 氧羰基，低烷氧低烷氧低烷氧基，羥基，二苯低 矽烷氧基，三低烷矽烷氧基，羥低烷基，氮基， 基，[單（或二或三）鹵低烷羰基]胺基，低烷胺基 Η-（低烷基）-[單（或二或三）鹵低烷羰基]胺基， 咯啶基及嗎啉基而可取代Μ低烷氧低烷基或低燒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7 五、發明說明（ 或 •，氫(3 基為為 基 烷 低 且 基丙丙丙 \—/ \—/ >基基基 基啶啶啶 啶毗吡吡 t - - -S 3 3 3 基各 烷 ，·， 低基基 1 取 取可 其 基 烷 低 唑烷胺唑唑 _ 低烷毗吡 唑低 其 基 甲 烷烷 0 0 或啶 基咯 烷吡 低 取 取可低其 可 可其氧基 二二 啉取 鸣或 .，嗎 同 4-基 基烷 不 2,胺 烷低 或 1,烷 低氧 同 或低 羥烷 相 基， 或低.，個 烷基 基，基 2 低胺 烷基烷或 唑· 低烷低 1 二素 苯低羰 K ·,; 瞎幽 三M啉代 基基4--M K 代嗎取 基烯炔 2,代 代取烷可 低 氧 烷 低 及 基 氧 烷 低 基 甲 羥 基 羥 含 自 選 ； 基基 代烷 代 取 同 不 或 同 相 2 或 1 K 代 取 可 其 ;基 基烷 甲低 啶啶 _ 哌 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 ·， 烷基 低烷 氧Ite 烷1 低 及 基 烷基 > } > 基基基 ®罾啉啉啉 ,嗎嗎嗎 f 甲甲甲 鹵 I 二二二二 一 - -6 6 2 3 S » * » * 2 2 2 3 Γ.....L /ν /V /fv 基 基 啶 哌 基基基 烷烷烷 低低低 順 基 烷 低 基 啉 嗎 甲二 基 烷 低 基 啉 嗎 甲二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 _B7_ 五、發明說明（4 ) (2 -甲氧甲嗎啉基）低烷基； (3-甲氣甲嗎啉基）低烷基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基）低烷基； (2-甲氧甲基-5,5-二甲嗎啉基）低烷基； (3,5-二甲氧甲嗎啉基）低烷基； (2,2-二甲氧甲嗎_基）低烷基； (2,3-二甲氧甲嗎啉基）低烷基； (2,6-二甲氧甲嗎啉基）低烷基； (2-甲氧甲嗎啉基）低烯基； (3 , 3-二甲嗎啉基）低炔基； (2-甲氧甲嗎啉基）低炔基； (2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基）低炔基； β啉低烷基； [1Η-吡咯并[3,2-b]吡喃基]低烷基； [4,5,6,7-四氫_盼并[3,2-c]毗啶基]低烷基； [3,4-二氫-21!-吡啶并[3,2-1)卜1,4-11§阱基]低烷 基； (5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）低烷基；或 低烷基取代Μ如下式飽和雜環基；
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中 r , s及t各為1〜2整數，且q為0〜2整數） -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 _B7_五、發明說明（5 ) 其可取代Ml〜2個低烷基， 當R 4 為3-(3-吡啶基）丙基； 為3-(3-吡啶基）丙烯基； 吡唑甲基其可取代Μ羥低烷基； (2-甲氧甲嗎啉基）低烷基； (3-甲氧甲嗎啉基）低烷基；或 (2-甲氧甲嗎啉基）低炔基；時 R 2 不為二低烷苯基。 霈知目的化合物（I )可因不對稱碳原子及雙鍵而含一 Μ上立體異構物，且所有異構物及其混物皆於本發明範 圍內。 需知目的異構物（I)可因光，酸，鹸等而發生異構化 及再排列，該異構化及再排列所得化合物亦於本發明範 圍内。 霈知化合物（I )之媒合形式（如水合物等）及任何化合 物（I )之結晶形式亦於本發明範圍内。 依本發明，目的化合物（I)或其鹽可由下列製法製得。 製法1 Υ - R2 -------1 I--I * I--I I ---訂----I I I ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y-R2
-Rc (III) 或其鹽 R1- Ο
(ID 或其在亞胺基之 反應性衍生物 或其鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7 五、發明說明（ 製法
Ζχ-R5 (la) 邐原
R Y-R2! S /~K 5 丄-ON N-Xj-R5 db) 或其鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其鹽 式中 Υ,ίί1 ,R2 ,R3及R4定義如上 X 1為低伸烷基， Z 1為低伸炔基， R 5為3-Btt啶基，且 W i為雛去基。 起始化合物（I)及（I)中，部份為新穎且可由後逑製 備例所述製法或相似製法而製得。 起始化合物及目的化合物之適鹽為習用無毒性鹽且為 製藥容許鹽，含酸加成鹽如有機酸鹽[如乙酸鹽，三氟 乙酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，酒石酸鹽，甲 磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲酸鹽，對甲苯磺酸鹽等]，無機 酸鹽[如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，硝酸 鹽，磷酸鹽等]，或與胺基酸之鹽[如精胺酸，天冬胺酸 ，麩胺酸等],或金鼷鹽如鹼金鼷鹽[如納鹽，鉀鹽等] ，鹼土金靨鹽[如鈣鹽，鎂鹽等]等，銨鹽，有機鹼鹽 [如三甲胺鹽，三乙胺鹽，½啶鹽，皮考林鹽，二環己 胺鹽，Ν,Ν’-二苄伸乙二胺鹽等]等。 -8- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I I 丨 I ---訂-I 丨 ---II — . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7_ 五、發明說明（7) 本說明書中所示於本發明範圍內之適例及各種定義之 闥明詳逑如下。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ”低”一詞若無特別說明係指C p e ,宜為C 4 。 適當”低伸烷基”可含直鏈或分岐Cl_6烷基，宜為Ck 4 ，如亞甲基，伸乙基，三亞甲基，伸丙基，四亞甲基， 甲基亞甲基，甲基三亞甲基，六亞甲基，等，其中宜為 亞甲基，伸乙基，三亞甲基，或甲基亞甲基。 適當”低伸炔基”可含C 2- 8基，如伸乙炔基，伸丙炔 基，伸丁炔基等，其中宜為伸丙炔基或伸丁炔基。 適當”鹵素”及於”單（或二或三）鹵低烷基”，”單（或二 或三）鹵Ci- 4烷基”，等之”鹵素”部份可為氟，氯，溴 及碘。 適當”低烷基”及於”羥低烷基”，”毗唑低烷基”等之適 當”低烷基”部份可為直鏈或分岐烷基，如甲基，乙 基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基等，宜 為4烷基，且最宜為甲基，乙基或丙基。 於”（2-甲氧甲嗎啉基）低烯基”中適當”低烯基”部份可 含乙烯基，1-(或2-)丙烯基，1-(或2-) 丁烯基，1-(或 2-或3-或4-)戊烯基，1-(或2-或3-或4-或5-)己烯基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基乙烯基，乙基乙烯基，1 -（或2-或3-)甲基-1-(或2-） 丙烯基，1-(或2-或3-)乙基-1-(或2-)丙烯基，1-(或2-或3-或4-）甲基-1-(或2-或3-) 丁烯基等，宜為C 2-4烯 基〇 適當”芳基”可含苯基，萘基等，宜為Ce-i0芳基，最 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（8 ) 宜為苯基或萘基。 適當”低烷氧基"及於”低烷氧低烷嗎啉低烷基”低 烷氧低烷嗎咐羰低烷基”等中適當”低烷氧基”部份可含 甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧 基，第三丁氧基，戊氧基，第三戊氧基，己氧基等，宜 為（：1- 4烷氧基且最宜為甲氧基。 適當”雛去基”可含低烷氧基（如甲氧基，乙氧基，丙 氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第三丁氧基，戊 氧基等），芳氧基（如苯氧基，萦氧基等），酸殘基等。 適當”酸殘基”可含鹵素（如氯，溴，碘等），磺酿氧基 (如甲磺醯氧基，苯磺釀氧基，三亞甲苯磺醯氧基，甲 苯磺釀氧基等），等。 目的化合物（I)之較佳實施例如下： Y 為低伸烷基（宜為C ^4伸烷基，最宜為亞甲基）； R 1 為苯基其可含1〜2個相同或不同取代基選自如鹵素 (宜為氟或氯），低烷基（宜為Ci— 4烷基，最宜為甲 基），低烷氧基（宜為C14烷氧基且最宜為甲氧基） ，單（或二或三）鹵低烷基（宜為三鹵低烷基，最宜為 三氟甲基），硝基，胺基，低烷胺基（宜為C ^4烷胺 基，最宜為甲胺基），二低烷胺基（宜為二Ci-4烷胺 基，最宜為二甲胺基），低烷硫基（宜為Ci-4烷硫基 ,最宜為甲硫基），低烷磺酿基（宜為Ci- 4烷磺釀基 ，最宜為甲磺釀基），環低烷磺醯基（宜為環Cp 4烷 磺釀基，最宜為環戊磺釀基），胺磺釀基，低烷胺磺 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ - _1 _ ^ ^ 1 1- mammmm mmmmmmm 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（9 ) _基（宜為Ci-4烷胺磺醮基，最宜為甲胺磺醢基）， 二低烷胺磺醯基（宜為二CP4烷胺磺醢基，最宜為 二甲胺磺酿基），吡咯啶磺釀基（宜為吡咯啶磺藤基） ，嗎啉磺醯基（宜為嗎琳磺釀基），毗咯磺醜基（宜為 1-吡咯磺醯基），吡啶磺醯基（宜為啶磺釀基）， 吡咯基（宜為1-毗咯基）及吡啶基（宜為4-吡啶基）； R 2 為苯基其可含1〜2個相同或不間取代基選自如低烷 基（宜為Ci-4烷基，最宜為甲基或異丙基），單（或 二或三）鹵低烷基（宜為單（或二或三）鹵Ci- 4烷基， 最宜為三氟甲基），單（或二或三）鹵低烷磺釀氧基 (宜為單（或二或三）鹵Ci—4烷磺醯氧基，最宜為三 氟甲磺醯氧基），齒素（宜為氟或氯低伸烷二氧基 (宜為Ci_4伸烷二氧基，最宜為亞甲二氧基或伸乙 氧基），低烷氧基（宜為Ci_4烷氧基且最宜為甲氧基） ，低烷氧羰基（宜為Ci-4烷氧羰基，最宜為甲氧羰 基），低烷氧低烷氧低烷氧基（宜為Ci- 4烷氧Ci一 4 烷氧基，最宜為（2-甲氧乙氧基）甲氧基），羥基，二 苯低烷矽烷氧基（宜為二苯C^4烷矽烷氧基，最宜 為二苯第三丁基矽烷氧基），三低烷矽烷氧基（宜為 三Ci- 4烷矽烷氧基，最宜為二甲基（第三丁基）矽烷 氧基），羥低烷基（宜為羥C 14烷基，最宜為羥甲基 或1-羥基-1-甲基乙基），氰基，胺基，[單（或二或 三）鹵低烷羰基]胺基（宜為[單（或二或三）4烷 羰基]胺基，最宜為（三氟甲羰基）胺基，低烷胺基 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------1 I------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（Μ ) (宜為（：卜4烷胺基，甲胺基），低烷基-[單（或二 或三）鹵低烷羰基]胺基（宜為N-(Ci —4烷基）-[單 (或二或三）鹵Ci-4烷羰基]胺基，最宜為N-甲基-[(三氟甲羰基）胺基）],吡咯啶基及嗎啉基而可取代 Μ低烷氧低烷基（宜為Ci- 4烷氧Ci- 4烷基，最宜為 甲氧甲基）或低烷基（宜為Ci-4烷基，最宜為甲基）； R 3 為氫；且 R 4 為（3-吡啶基）甲基； (3-Ufct唯基）乙基（宜為2-(3-他_基）乙基）； 3-(3 -_唆基）丙基； 3-(3-吡啶基）丙烯基（宜為2-(3-吡啶基）-2-丙烯基； 3-(3-吡啶基）丙炔基（宜為2-(3-吡啶基）-2-丙炔基； 晴唑低烷基（宜為瞎唑Ci_ 4烷基，最宜為4-睹唑甲 基）；1,2,4-_二唑低烷基（宜為1,2,4-_二唑（；1一4 烷基，最宜為2,4-晴二唑-3-基甲基）或1,2,4-鸣二 唑低烷基（宜為1,2,4-鸣二唑Ci-4烷基，最宜為1, 2,4二唑-5-基甲基），其各可取代Μ鹵素（宜為溴） ，胺基，低烷胺基（宜為C 烷胺基，最宜為甲胺 基）或二低烷胺基（宜為二Ci- 4烷胺基，最宜為二甲 胺基）； 吡唑甲基（宜為（4-吡唑基）甲基或（5-毗唑基）甲基， 其可取代Μ三苯低烷基（宜為三苯C^4烷基，最宜 為三苯甲基）或羥低烷基（宜為羥Cf 4烷基，最宜為 2-羥乙基）； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 ΚΙ Β7_ 五、發明說明（11 ) 吡唑低烷基（宜為吡唑Ci-4烷基，最宜為（4-吡唑基） 甲基，（5-吡唑基）甲基，或3-（4-毗唑基）丙基，其 可取代Μ低烷基（宜為烷基，最宜為甲基），低 烷氧低烷嗎啉低烷基（宜為Ci-4烷氧Ci-4烷嗎琳 Ci-4烷基，最宜為2 -（2-甲氧甲嗎啉基）乙基）或低 烷氧低烷嗎啉羰低烷基（宜為C^4烷氧Ci-4烷嗎啉 Ci-4烷基，最宜為（2-甲氧甲嗎啉基）羰甲基）； 吡咯啶低烷基（宜為吡咯啶4烷基，最宜為2-吡 咯啶乙基），其可取代Ml或2個相同或不同取代基 選自含羥基，羥低烷基（宜為羥C 14烷基，最宜為 羥甲基），低烷氧基（宜為Ci-4烷氧基，最宜為甲氧 基）及低烷氧低烷基（宜為（：^4烷氧Ci_4烷基，最 宜為甲氧甲基）； 哌啶甲基（宜為（4-哌啶基）甲基； 哌啶低焼基（宜為哌啶Ci-4烷基，最宜為2-_啶乙 基），其可取代Ml或2個相同或不同取代基選自含 鹵素（宜為氟），低烷基（宜為Ci-4烷基，最宜為甲 基），及低烷氧低燒基（宜為Ci-4烷氧Ci- 4烷基， 最宜為甲氧甲基）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [2,6-二[羥低烷基]哌啶基]低烷基（宜為[2,6-二[羥 Ci 一 4焼基]哌唆基]Ci-4燒基，最宜為2-[2,6-二[ 羥甲烷基]哌啶基]乙基）； (2,6-二甲嗎啉基）低烷基（宜為（2,6-二甲嗎啉基）
Ci—4烷基，最宜為2 -（2,6-二甲嗎啉基）乙基）； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 12 五、發明說明（） (2,2-二甲嗎啉基）低烷基（宜為（2,2-二甲嗎啉基）
Ci—4烷基，最宜為2-(2,2-二甲嗎啉基）乙基）； (3,3-二甲嗎啉基）低烷基（宜為（3, 3-二甲嗎啉基） C i—4烷基，最宜為2-(3,3-二甲嗎啉基）乙基）； (顒-3,5-二甲嗎咐基）低烷基（宜為（順-3·5-二甲嗎 啉基）Ci-4烷基，最宜為2-(順-3,5-二甲嗎啉基）乙 基）； ((3$,55)-3,5-二甲嗎啉基）低烷基（宜為（（35,55)- 3.5- 二甲嗎啉基）（：1-4烷基，最宜為2-((35,55)- 3.5- 二甲嗎咐基）乙基）； (2-甲氧甲嗎啉基）低烷基（宜為（2-甲氧甲嗎啉基） C^4烷基，最宜為3-(2-甲氧甲嗎啉基）丙基或2-(2-甲氧甲嗎啉基）乙基； (3-甲氧甲嗎啉基）低烷基（宜為（3-甲氧甲嗎啉基）
Ca_-4烷基，最宜為2-(3-甲氧甲嗎啉基）乙基）； (2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基）低烷基（宜為（2-甲氧甲基 -5-甲嗎啉基）C!-4烷基，最宜為2-(2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基）乙基）； (2-甲氧甲基-5,5-二甲嗎啉基）低烷基（宜為（2-甲氧 甲基-5,5-二甲嗎啉基）Ci-4烷基，最宜為2-(2-甲 氧甲基-5,5-二甲嗎啉基）乙基）； (3,5-二甲氧甲嗎啉基）低烷基（宜為（3,5-二甲氧甲 嗎啉基）(^-4烷基，最宜為2-(3,5-二甲氧甲嗎啉基） 乙基）； -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· n n· n n n n 一 口 f I n I a— n 1^1 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 509688 A7 B7_ 1 ^ 五、發明說明（） (2,2-二甲氧甲嗎啉基）低烷基（宜為（2,2-二甲氧甲 嗎啉基）Ci-4烷基，最宜為2-(2,2-二甲氧甲嗎啉基） 乙基）； (2,3-二甲氧甲嗎啉基）低烷基（宜為（2,3-二甲氧甲 嗎啉基）（^-4烷基，最宜為2-(2,3-二甲氧甲嗎啉基） 乙基）； (2,6-二甲氧甲嗎啉基）低烷基（宜為（2,6-二甲氧甲 嗎啉基）（^-4烷基，最宜為2-(2,6-二甲氧甲嗎啉基） 乙基）； (2-甲氧甲嗎啉基）低烯基（宜為（2-甲氧甲嗎啉基） C2_4烯基，最宜為4-(2-甲氧甲嗎淋基）-2-丁_基）； (3,3-二甲嗎啉基）低炔基（宜為（3,3-二甲嗎啉基） C2-4炔基，最宜為4 -（3 ,3 -二甲嗎啭基）-2 -丁炔基）； (2-甲氧甲嗎啉基）低炔基（宜為（2-甲氧甲嗎啉基） C2-4炔基，最宜為4-(2-甲氧甲嗎啉基）-2-丁炔基）； (2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基）低炔基（宜為（2-甲氧甲基 -5-甲嗎啉基）C2-4炔基，最宜為4-(2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基）-2-丁炔基）； 晴啉低烷基（宜為啉基C ±一4烷基，最宜為（6-»奎啉 基）甲基）； [1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基]低烷基（宜為[1H-吡咯并 [3,2-b]吡啶基]Ci-4烷基，最宜為[1H-吡咯并[3, 2-b]瞅_ -3-基]甲基）； [4,5,6,7-四氫睹盼并[3,2-c]吡啶基]低烷基（宜為 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T . -1 1 _1 ammmmmm tammm J > I 1 emmmmm Mmmmm emmmmm tmmmm emmmm I ·"0 509688 A7 _B7_ 14 五、發明說明（） [4,5,6,7-四氫瞎吩并[3,21]吡啶基](：1-4烷基， 最宜為2-[4,5,6,7-四氫瞎吩并[3,2-c]吡啶基]乙基）； [3,4-二氫-2卜％啶并[3,2-1>]-1,4-锷阱基]低烷基 (宜為[3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b]-l,4-B§ 阱基]
Ci—4 焼基，最宜為 2-[3,4 -二氫-2H-Bfcfc 唆并[3,2-b] -1,4-吗畊-4-基]乙基）； (5,6,7,8-四氬-1,6-_啶-6-基）低烷基（宜為5,6,7, 8-四氫-1,6-嵘啶-6-基）Ci —4烷基，最宜為2-(5,6, 7,8-四氫-1，6-_啶-6-基）乙基）；或 低烷基（宜為Ci—4烷基，最宜為乙基），其可取代Μ 如下式飽和雜環基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,(cH2rjy^
(式中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r , s及t為1〜2整數，且q為0〜2整數） (宜為915,43)-2-鸣-5-吖雙環并[2.2.1]-庚烷-2-基） 其可取代Ml〜2個低烷基（宜為Ci 4烷基，最宜為 甲基）。 目的化合物（I )之更佳實施例如下： Y 為低伸烷基（宜為Ci-4伸烷基，最宜為亞甲基）； R 1 為苯基其可含1〜2個相同或不同取代基選自如鹵素 ,低烷基，低烷氧基，單（或二或三）鹵低烷基，硝 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 1 5 五、發明說明（） 基，胺基，低烷胺基，二低烷胺基，低烷硫基，低 烷磺醯基，環低烷磺釀基，胺磺釀基，低烷胺磺醯 基，二低烷胺磺釀基，吡咯啶磺醯基，嗎啉磺醯基 ，吡咯磺醯基，吡唆磺醢基，吡咯基及吡啶基； [宜為二鹵苯基， 雙（三鹵低烷基）苯基， (三鹵低烷基）鹵苯基· (三鹵低烷基）低烷基）苯基， (三鹵低烷基）低烷氧基）苯基， (三鹵低烷基）硝苯基， (三鹵低烷基）低烷胺苯基， (三鹵低烷基）二低烷胺苯基， (三鹵低烷基）低烷硫苯基， (三鹵低烷基）低烷磺釀苯基， (三鹵低烷基）環低烷磺釀苯基， (三鹵低烷基）胺磺醯苯基， (三鹵低烷基）低烷胺硝釀苯基， (三鹵低烷基）二低烷胺磺醯苯基， (三鹵低烷基）吡咯啶磺醮苯基， (三鹵低烷基）嗎啉磺釀苯基， (三鹵低烷基）吡啶磺釀苯基， (三鹵低烷基）吡咯苯基或， (三鹵低烷基）毗啶苯基， 最宜為3,5-二氯笨基，3,5-雙（三氟甲基）苯基，3- -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7_ 五、發明說明（16 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟-5-三氟甲苯基，3-氯-5-三氟甲苯基，3-甲基-5 -三氟甲苯基，3-甲氧基-5-三氟甲苯基，3-硝基-5 -三氟甲苯基，3-甲胺基-5-三氟甲苯基，3-二甲胺基 -5-三氟甲苯基，3-甲硫基-5-三氟甲苯基，3-甲磺 醯基-5-三氟甲苯基，3-環戊磺釀基-5-三氟甲苯基 ,3-胺磺醴基-5-三氟甲苯基，3-甲胺磺醢基-5-三 氟甲苯基，3-二甲胺磺醢基-5-三氟甲苯基 3-吡咯 啶磺醃基-5-三氟甲苯基，3-嗎啉磺醯基-5-三氟甲 苯基，3 -（4 -啦_基）磺醢基-5 -三氟甲苯基，3-(1-Bit咯基）磺醯基-5-三氟甲苯基或3-(4 -_嚏基）-5 -三 氟甲苯基； R 2 為苯基其可含1〜2個相同或不同取代基選自如低烷 基，單（或二或三）鹵低烷基，單（或二或三）鹵低烷 磺醯氧基，鹵素，低伸烷二氧基，低烷氧基，低烷 氧羰基，低烷氧低烷氧低烷氧基，羥基，二苯低烷 矽烷氧基，三低烷矽烷氧基，羥低烷基，氰基，胺 基，[單（或二或三）鹵低烷羰基]胺基，低烷胺基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-低烷基-[單（或二或三）鹵低烷羰基]胺基，吡咯啶 基及嗎啉基其可取代Μ低烷氧低烷基或低烷基[宜為 (低伸烷二氧基）苯基，低烷氧苯基，，鹵苯基，二 鹵苯基，（三鹵低烷基）苯基，（三鹵低烷基）（低烷基） 苯基，（鹵低烷基）苯基，（鹵低烷氧基）苯基，（_羥 基）苯基，（鹵二苯低烷矽烷氧基）苯基，（三鹵低烷 基）羥苯基，（羥低烷基）羥苯基，（氰基）羥苯基， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 17 五、發明說明（） (二鹵低烷基）羥苯基，（低烷基）胺苯基，（低烷基） (低烷胺基）苯基，，（低烷基）[單（或二或三）鹵低烷 磺醯氧基]苯基，（低烷基）[[單（或二或三）鹵低烷羰 基]胺基]苯基，（低烷基）[N-低烷基-[單（或二或三） 鹵低烷羰基]胺基]苯基，（低烷基）（二苯低烷矽烷氧 基）苯基，（低烷基）（低烷氧低烷氧低烷氧基）苯基， (低烷基）（三低烷矽烷氧基）苯基，（低烷氧羰基）（三 低烷矽烷氧基）苯基，（羥低烷基）（三低烷矽烷氧基） 苯基，（低烷基）羥苯基，（低烷基）吡咯啶苯基，（低 烷基）嗎啉苯基，（低烷基）（低烷氧低烷嗎啉基）苯基 ，或（低烷基）（低烷基）（嗎_基）苯基，最宜為1,4 -苯并二嘮-6-基，4-甲氧苯基，4-氟苯基，4-氯苯基， 3,4-二氟苯基，4-(三氟甲基）苯基，3-甲氧基-4-三 氟甲苯基，4-氟-3-甲苯基.4-氟-4-甲氧苯基，3-氟-4-甲苯基，4-氟-3-羥苯基，4-氯-3-甲苯基，4-氯-3-(二甲基（第三丁基）矽烷氧基）苯基，4-氯-3-羥甲苯基，3-羥基-4-三氟甲苯基，3-羥基-4-(羥甲 基）苯基，3-羥基-4-甲苯基，3-羥基-4-(1-羥基-1-甲基乙基）苯基，4-氰基-3-羥苯基，3-羥基-4-(二 氟甲基）苯基，3-羥基-4-異丙苯基，3-胺基-3-甲苯 基，4-甲基-3-甲胺苯基，4-甲基-3 -（三氟甲磺酿氧 基）笨基，4-甲基甲基-（三氟甲羰基）胺基]苯 基，3-二苯基-第三丁矽烷氧基-4-甲苯基，4-甲基-3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]笨基，3-二甲基（第三丁 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
509688 A7 B7___ 五、發明說明（18 ) 基）矽烷氧基-4-甲氧羰苯基，3-二甲基（第三丁基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 矽烷氧基-4-(1-羥基-1-甲基乙基）苯基，4-甲基-3-Btfe咯啶苯基，或4-甲基-3-嗎啉苯基）]; R 3 為氫；且 R4 為（2,6-二甲嗎啉基）低烷基（宜為（2,6-二甲嗎啉基） Ct- 4烷基，最宜為2-(2,6-二甲嗎啉基）乙基）； (2,2-二甲嗎咐基）低烷基（宜為（2,2-二甲嗎啉基） Ci-4烷基，最宜為2-(2,2-二甲嗎啉基）乙基）； (3,3-二甲嗎啉基）低烷基（宜為（3,3-二甲嗎啉基）
Ci一 4烷基，最宜為2-(3,3-二甲嗎啉基）乙基）； (順-3,5-二甲嗎啉基）低烷基（宜為（順-3,5-二甲嗎 啉基）Ci —4烷基，最宜為2-(順-3,5-二甲嗎啉基）乙 基）； ((35,55)-3,5-二甲嗎啉基）低烷基（宜為（（3$,55)- 3.5- 二甲嗎啉基）（：1-4烷基，最宜為2-((35,55)- 3.5- 二甲嗎啉基）乙基）； (2-甲氧甲嗎啉基）低烷基（宜為（2-甲氧甲嗎啉基） Ci-4烷基，最宜為3-(2-甲氧甲嗎啉基）丙基或2-(2-甲氧甲嗎啉基）乙基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3-甲氧甲嗎_基）低烷基（宜為（3-甲氧甲嗎啉基） CP4烷基，最宜為2-(3-甲氧甲嗎啉基）乙基）； (2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基）低烷基（宜為（2-甲氧甲基 -5-甲嗎啉基）Ck 4烷基，最宜為2-(2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基）乙基）； 一20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_
1 Q 五、發明說明（） (2-甲氧甲基-5,5-二甲嗎啉基）低烷基（宜為（2-甲氧 甲基-5,5-二甲嗎啉基）（：1-4烷基，最宜為2-(2-甲 氧甲基-5,5-二甲嗎啉基）乙基）； (3,5-二甲氧甲嗎咐基）低烷基（宜為（3,5-二甲氧甲 嗎啉基）Ch4烷基，最宜為2-(3,5-二甲氧甲嗎啉基） 乙基）； (2,2-二甲氧甲嗎啉基）低烷基（宜為（2,2-二甲氧甲 嗎啉基）(^-4烷基，最宜為2-(2,2-二甲氧甲嗎啉基） 乙基）； (2,3-二甲氧甲嗎啉基）低烷基（宜為（2,3-二甲氧甲 嗎啉基）Ci-4烷基，最宜為2-(2,3-二甲氧甲嗎啉基） 乙基）； (2,6-二甲氧甲嗎啉基）低烷基（宜為（2,6-二甲氧甲 嗎咐基Ui-4烷基，最宜為2-(2,6-二甲氧甲嗎啉基） 乙基）； (2-甲氧甲嗎啉基）低烯基（宜為（2-甲氧甲嗎啉基） C2-4烯基，最宜為4-(2-甲氧甲嗎啉基）-2-丁烯基）； (3,3-二甲嗎啉基）低炔基（宜為（3,3-二甲嗎啉基） C2-4炔基，最宜為4-(3,3-二甲嗎啉基）-2-丁炔基）； (2-甲氧甲嗎啉基）低炔基（宜為（2-甲氧甲嗎啉基） C2-4炔基，最宜為4-(2-甲氧甲嗎啉基）-2-丁炔基）； (2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基）低炔基（宜為（2-甲氧甲基 -5-甲嗎啉基）C2-4炔基，最宜為4-(2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基）-2-丁炔基）。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·--- 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ ___ 20 五、發明說明（） 製法1及2詳逑製備本發明目的化合 製法1 目的化合物（I )或其鹽可令化合物（I )或其在55胺® 之反應衍生物或其鹽，與化合物（I)或其11胃_胃 化合物（I)在亞胺基之適當反應衍生物含S hiffRil 型亞胺或其由化合物（I )與如醛或_之羰基化合物反應 所形成亞胺型互變異構物，·由化合物（I)與如雙（三甲 矽烷基）乙醢胺，單（三甲矽烷基）乙醢胺，雙（三甲矽烷 基）脲等之矽烷基化合物反應所形成矽烷基衍生物；及 由化合物U )與三氯亞磷或光氣等反應所形成衍生物。 反應於習用溶劑如水，酵[如甲酵，乙醇等]，丙酮， 二嗒烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃 ，乙酸乙_, Ν,Η-二甲基甲醯胺，毗啶或任何對反應無 不良影響之有機溶劑下進行。此習用溶劑可與水混用。 反應亦可於存在無機鹼或有機鹸下進行，如鹼金鼷碳 碳鹽（如碳酸鉀等），鹸金麗重碳酸鹽，三低烷胺，吡啶 ,Ν-低烷嗎啉，Η,Ν-二低烷乙胺（如Ν,Ν-二異丙基乙胺 等，Ν,Ν-二低烷苄胺等。 反應溫度無嚴定且一般於冷郤至加熱下進行。 製法2 目的化合物（I b)或其鹽可令化合物（I a)或其鹽進行 邋原反應而製得。 此反應可依下文例8或相似方法進行。 目的化合物（I )及其製藥容許鹽具如速激肽拮抗作用 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂--------·% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7_ 21 五、發明說明（） ,神經素A拮抗作用，或神經素B拮抗作用之藥理活性 ，因而可用Μ防治速激肽仲介病，尤為物質P伸介病， 例如呼吸系病病[如氣喘，支氣管炎（慢性支氣管炎，急 性支氣管炎及擴散性全支氣管炎等），鼻炎，咳嗽，咳 痰，等]; 眼病如結合膜炎，春季結合膜炎，等； 皮虜病如接觸性皮虜炎，異位性皮嫌炎，蓐麻疹及其 它濕疹皮霜炎，等；發炎病如風溼性黼節炎，骨闥節炎 ,等； 疼痛（如偏頭痛，頭痛，牙痛，癌症疼痛，背痛，神 經痛等）；等。 此外，預期本發明目的化合物（I)及其製藥容許鹽可 用Κ防治眼病如青光眼，葡萄膜炎等； 腸胃病如潰瘍，潰楊性結腸炎，剌激性腸病，食物過 敏等； 發炎病如腎炎，等； 循環病如高血壓，狹心症，心衰竭，栓塞，Raynaud 氐症等； 額癇；痙攣麻痺；頻尿；膀胱炎；勝胱壓迫症；小便 失禁；帕金森症；癡呆；與AIDS相關連之癡呆；阿玆海 默氏症；唐氐症；H u n t i n g t ο η氏舞蹈症；輕癌症；與免 疫增進或壓抑相關連之異常；由幽門氏稈菌或其它螺旋 尿酶陽性而葛蘭陰性之细菌所引起之異常；躧傷；血管 生成或由血管生成所引起之疾疾；等。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 Α7 Β7 2 2 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 另預期本發明目的化合物（I >及其製藥容許鹽可用Μ 防治慢性破壞性肺病，尤為慢性肺氣腫；虹膜炎5增生 性視網膜玻璃；乾癬；發炎性腸病；尤為Crohn^症，· 肝炎；凍傷，灼傷，帶狀泡疹或糖尿性醫病之表面疼痛 ;血胞過高所引起之腱痛；手術後神經瘤；尤為乳房切 除術；陰道前庭炎；血液滲析所引起之痛5扁平苔癖； 喉炎；支氣管炎，塵埃沈著病；百日咳，肺結核；囊纖 維化；嘔吐（如噁心，乾喔，嘔吐•急性嚯吐，延緩嘔 吐，自發嘔吐，手術後噁心及嘔吐（PONV),由如痛症化 療藥物引發之急性及/或慢性嘔吐等）；心理疾病，尤 為憂慮，壓抑，心境惡劣異常及精神分裂；髓鞘脫失症 如多數硬化及肌萎縮性側索硬化；嗎啡釋出異常；水腫 如由熱灼傷所引起之水腫；小细胞癌，尤為小细胞肺癌 (SCLC);過敏性異常如有毒常春藤；纖維化及膠原症如 皮硬化及皮虜瞎伊紅血球過多瓜仁蟲病；反射交感不良 症如肩/手症；上嫌症如酒精上癱；與壓抑相闞連之異 常；風濕病如纖維織炎；激進行為，任意共腋用抗精神 病劑；躁狂，任意共服用抗精神病劑；伴隨經前之徵狀 (PMS)亦稱為晚黃體相症（LLS);身心異常；精神兔疫異 常；有或無過度活力之注意缺乏異常（ADD)等。 此外，本發明目的化合物（I)及其製藥容許鹽為中樞 神經糸滲透劑。 供治療時，本發明目的化合物（I)及其製藥容許鹽可 Μ含一種該化合物為活性成份摻合如適合經口，非經腸 一 2 4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 Ο *2 五、發明說明（) 胄，外用（含局部），內服，靜脈，肌肉，吸入，鼻，闞 節內，椎管内，氣管或曝部投予之有機或無機固體或液 體賦形劑等習用製藥容許載體之習用翳藥製劑使用。此 翳藥製劑可為固體，半固體或溶液形式如膠囊，錠劑， 丸，小九，粉，粒劑，栓麵，油膏，乳劑，洗液，吸入 劑，注射用溶液，敷劑，膠，貼布，眼用點滴*溶液， 漿液，氣吸膠，懸浮液，乳化液等。若需要，製劑可含 輔肋物，安定劑，濶濕或乳化劑，鑀衝液及它習用添加 _ 〇 化合物（I)劑量可視病人情況而定，一般平均化合物 (I)單一劑量為0·1毫克，1毫克，10毫克，50奄克， 100毫克，250毫克，500毫克，及1000毫克者足Κ治 療如氣喘等速激肱仲介病。一般每天可投予0·1奄克/ 人〜1000毫克/人。 為_逑目的化合物（I)及其製藥容許鹽之有用性，本 發明部份代表化合物之藥理試驗結果如下所示。 Α.使用h-NKi受器結合分析評估NIU拮抗劑對中樞神系 之轉送效率 [I ]試驗方法 ⑴投予試驗化合物並由腦萃取出化合物 將雄SD鼠由靜脈投予含試驗化合物之溶液（1毫克/公 斤）。5分後將動物K乙醚麻醉，由主動脈灌入Μ 20毫升 食鹽水。快速取出腦，稱重並於4體重冷卻蒸餾水使用 Polytoron(KIHEMATICA)均質化。為萃取試驗化合物，將 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——------—-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7_ 2 4 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 500微升均質後，100微升甲醇，500微升之0.1N NaOH 及4毫升乙酸乙酿混合並於室溫下搖動10分。於3000rpin 雛心10分Μ收集有機層（2.5毫升），乾燥並溶於二甲亞 硪。 ⑵h-NK i受器結合分析 U)粗製CH0細胞膜之製備 收集表達h-NlU受器之CH0细胞，並於Dounce均質器於 41C及緩衝液（0.25莫耳蔗糖，25毫莫耳TriS-HCl(pH7.4) ,10毫莫耳MgCl2 , 1毫莫耳EDTA, 5微毫克/毫升P- APMSF)中均質化。將均質液雛心（500g, 10分），將製粒 懸浮於相同緩衝液，均質化後雛心。結合二個上清液並 雛心（100000 X g, 1小時）。分雛粗製细胞膜並懸浮於鑀 衝液（25 毫莫耳 Tris-HCl(r>H7.4), 10 毫莫耳 MgCla , 1 毫莫耳EDTA, 5微毫克/製備例p-APMSF),貯於-801C直 到使用。 (b)B Ι-ΒΗ-物質Ρ結合至製備膜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將细胞膜（6微奄克/奄升）於存在或無萃取化合物之下 ，於0.25毫升基質（50毫莫耳Tris-HC(pH7.4), 5毫奠耳 MnCl2, 20微毫克/毫升抑糜蛋白酶素，40微毫克/毫升 稈菌ic, 4微毫克/毫升亮Ik素，5微毫克/毫升p-APMSF ,2 00微毫克/毫升BSA)中，於22t：培養WMI-BH-受質P (0·1微毫莫耳）90分。培着終結後，快逮濾經Blue Mat 117 40濾器（使用前預處理K0.U聚乙烯亞胺3小時）。將 濾液清洗K清洗鑀衝液（50毫莫耳THs-HC1(pH7.4), 5 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_
2 R 五、發明說明（） 毫莫耳MnCl2 )。使用自動7計數器（Packard RIASTAR 5420A)計算放射活性。所示结果為專一結合，且定義為 由3徼毫奠耳未標定物質P取代者。 [H ]試驗結果 所有下列試驗化合物顯示於1毫克/公斤劑量下， 125 I-BH-物質P結合至h-NK i受器有高於80¾抑制率。 試驗化合物：例4-0) , 4-(2) ,7,和8之目的化合物。 B.狗之嘔吐反應 [I ]試驗方法 將所養成年狗（8-15公斤）各別靜脈投予K含試驗化合 物之溶液。5分後由皮下投予阿朴嗎啡（0.1/0.5毫升/ 公斤）Μ引發嚜吐反應並觀察60分。觀察並記錄各動物乾 嘔及嘔吐時間及次數。試驗間隔至少10天Κ試驗個別動 物。 [I ]試驗結果 所有下列試驗化合物顯示於0.32毫克/公斤劑量下對狗 嘔吐有100¾抑制率。 試驗化合物：例4-⑴之目的化合物。 下列製備例及實施例可用Μ鬭明本發明。 製備例1 將（2-甲氧乙氧基）甲基氯（4·87奄升）於室溫下加至含 3-羥基-4-甲苄酸（2.16克）及Ν,Ν-二異丙基乙胺（9.2毫 升）之1,2-二氯乙烷（40毫升）。回流攪拌24小時。蒸除 溶劑，於稀釋鹽酸及乙酸乙酯中分層。分離有機層並Κ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂——— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（26 ) 食鹽水洗，於硫酸鎂下乾燥，並減壓蒸除。由矽膠柱層析 純化（己烷/乙酸乙酯= 3:1)。收集含目的化合物部份並 減壓蒸除可得3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄酸（2-甲氧乙氧基）甲酯（4.82克）之油。 IR (Neat): 1725, 1595 cm"1 NMR (CDC13, δ)Γ~2.29 (3Hf： s), 3.37* (3H, s) , 3.39 (3Hf s), 3.54-3.90 (8H, m), 5.35. (2H, s), 5.60 (2H# s), 7.21 (1H, d, J=8.0Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.6 and 8·0Ηζ), 7·74 (1H, d彳 J=1.4Hz) MASS (API-ES): 351 (M+Na)+ 製備例2 將鋁氫化鋰（0.35克）於及氮氣下，於12分内分批加 至含3-[(2_甲氧乙氧基）甲氧基]- 4-甲苄酸（2-甲氧乙氧 基）甲酷（3·5克）之四氫呋喃（20毫升）冰水中。於同溫 下攪拌0.5小時，加入2Ν Na0H(0.5毫升）。攪拌0.5 小時後，濾除不溶物並K四徑呋喃洗。結合濾液及洗液 ，減壓蒸除。溶於乙酸乙酯，加入氧化鎂（IVM3.5克） 。加熱回流攪拌2小時，溏經矽藻土，並K乙酸乙酯洗 不溶物。結合濾液及洗液，減壓蒸除。由矽膠柱層析純 化（己烷/乙酸乙酯=10:1)。收集含目的化合物部份並減 壓蒸除可得3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄酸（1.7 克）之油。 IR (Neat): 1687, 1407 cm"1 NMR (CDCI3. δ): 2.31 (3Η, s), 3.38 (3Hf s), 3.55-3.60 (2H# m), 3.82-3.87 (2H, in) , 5.37 (2Hf s) , 7.30 (1H, d, J=7.7Hz), 7.44 (1H, dd, J=1.4 and 7.7Hz)f 7.58 (1H, d, J=1.4Hz)〆 9·92 · (1H: s) . MASS (API-ES) : 279 (M+Na-fMeOH)+, . 247 (M+Na) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7______ 2 7 五、發明說明（) 製備例3 將含3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基卜4-甲苄酸（1·70克） 及1,4-二乙釀基-2,5-脈啶二_ (1.6克）之Η,Η-二甲基 甲釀胺（17毫升）及第三丁酮（17毫升）攪拌溶液中•於5t! 下加入第三丁氧化鉀（900毫克）。於室溫下攪拌24小時 •倒人水（300奄升）。將水層Μ稀鹽酸調至pH 4-5 ,萃 取Μ乙酸乙_。將萃取液清洗Μ食鹽水，於硫酸鈉下乾 燥並減壓蒸除。由矽膠柱層析純化（甲笨/乙酸乙酯=3:1) 。收集含目的化合物部份並減壓蒸除可得1-乙醯基-3 -[3 -（2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基卜亞甲基-2,5-哌 阱二嗣（2·05克）之粉。 IR (KBr): 3208, 1700, 1627, 1598,· 1455, 1375 citT1 NMR (CDC13, δ): 2·26 (3H, 2.夺 5 (3H, s), 3·27 (:川， s), 3.58-3,62 (2Η, m), 3.81-3.86 (2Η, m), 4.49 (2Η, s), 5·32 (2Η, s>, 6·94 (1Η, dd, J=1.5 and 7·8Ηζ), 7·15 {1H, d, J=7.8Hz>, 7·23 (1H, d, J=1.5Hz), 7·27 (lHr s)f 8.34 (1H, br s) MASS (API-ES): 417 (M+MeOH+Na)+ 製備例4 將含1 -乙醮基-3-[3-(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲 苄基]-亞甲基-2,5-哌畊二_(2.0克）之四氫呋喃（20 毫升）於室溫及大氣壓下，於10«Pd-C(50«溼，0.2克） 氫化3小時。濾除觸媒，將濾液減壓濃縮。將殘渣溶於 四氫呋喃（30毫升），加入肼單水合物（1.5毫升）。於室 溫下攪拌1小時，減壓濃縮。碾製Μ異丙酵，濾集固體 一 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂—------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7_ 2 8 五、發明說明（） 可得3-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]_2,5-哌 阱二 _ (1 · 75克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr> : 3183, 3060, 1675, 1454 crtT1 NMR (CDC13/ δ): 2.21 (3Η, s), 2.95-4.00 (8H, m), 3.36 (3H, s}/ 4·20-4·27 (1H, m),. 5·19 (1H, d, J=7.0Hz), 5.38 (lHr d, J=7.0Hz), 6.50 (1H, br s), 6.72 (1H, br s), 6.75 (1H, dd, J=1.4 and 7.9Hz), 6.97 (1H, d, J=1.4Hz)f 7.08 (1H, d, J=7.9Hz) MASS (APCI)： 323 (M+H)+, 247, 235 製備例5 將鋁氬化鋰（0.62毫克）於5¾及氮氣下，加至含3-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]-亞甲基-2·5-哌畊 二_ (1.7克）之四氫呋喃（17毫升）冰水溶液。攪拌回流 3.5小時。冷卻低於5¾下，加入2Ν NaOH。於同溫下攪 拌0.5小時，濂除不溶物並清洗Μ四氫呋喃。结合濾液 及洗液後減壓蒸除。將殘渣溶於乙酸乙酿，於硫酸納下 乾燥並減壓蒸除可得2-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]哌阱（1 ♦ 27克）之油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將苄氧羰氯（0.75克）之二氯甲烷（1毫升），於低於5¾ 及於5分內滴加至含如上所得2-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲 氧基]-4-甲苄基]哌阱（1.27克）及三乙胺（2·2毫升）之 二氯甲烷U0毫升）冰水溶液中。於同溫下攪拌0.5小時 ,於低於5C及於10分內滴入含3,5-雙（三氯甲基）-苄醯 氯（0.93毫升）之二氯甲烷（1.0毫升）。於同溫下攪拌〇·5 小時，清洗Κ食鹽水，於硫酸鎂下乾燥並減壓蒸除。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7
? Q 五、發明說明（） 由矽膠柱曆析鈍化（甲苯/乙酸乙酯=5:1)。收集含目的 化合物部份並減壓蒸除可得1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮 基]-4-（苄氧羰基）-2-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]哌阱（1.61克）之油。 IR(Neat): 2879, 1700, 1645cm NMR (CDC13. δ): 2.19 (3H, s) , 3.35 (3H, s), 2.40-5.40 (17H, ία), 6·40-8·10 (10H, m), 7·82、(1Η, br s) MASS (APCI)： 669 (M+H)+ 製備例6 將含l-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-4-(苄氧羰基）-2-[3-[(2_甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]哌阱（1·6克） 之甲醇（20橐升）於室溫及大氣壓下，M10$Pd-C(50!K溼， 0.2克）氫化4小時。濾除觸媒，將濾液減壓濃縮。由 由膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=40:1)。收集含目的化 合物部份並減壓蒸除可得1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基] - 2-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]哌阱（0·89 克）之油。 IR (Neat): 1732, 1714, 1705, 1647, 1431,cm-1 NMR (CDC13/ δ): 2.20 (3H, s), 2.50~5·20 (16H, m), 3·00 (3H, s}, 6·40-7·40 (5H, m), 7·80 (1H, s) MASS (API-ES)： 557 (M+Na)+, 535 (M+H)+ 製備例7 將含（3R)-3-(甲氧甲基）嗎啉鹽酸鹽（4·71克）及三乙 胺（4·11毫升）之甲醇（110毫升），於室溫下加入5.8奠 耳環氧乙烷（22毫升）之甲苯溶液。於室溫下攪拌2天， 減壓蒸除。由矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲酵= 20:1)。 一31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7 3 0 五、發明說明（） 收集含目的化合物部份並減壓蒸除可得2-[(3R)-3-甲氧 甲嗎啉基]乙酵（4·67克）之油。 IR (Neat): 3433, 2860, 1454, 1119, 1055 cnT1 NMR (CDC13, δ): 2·38-3·05 (5H, m)7 3·33 (3H, s>, 3.40-3.80 (8Η, m) MASS (APCI): 176 (M+H)+ 製備例8 仿製備例7之方法可得如下化合物。 (1) 2-[順-2,6-二甲嗎咐基]乙醇 IR (Neat): 3431, 3402, 1456, 1373, 1325, 1146 cm·1 NMR (CDC13, : 1·17 (6Η,山 J=6·3Hz), ‘1·84 (2Η' dd, J=10.2 and 11.4Hz), 2.52 (2Hf t, J=5.5Hz), 2,71-2.78 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=.5 · 6Hz.) , 3 · 49-3.76 (2H， m) .MASS (APCI)： 160 (M+H)4* (2) 2-[(2S,5S卜2-甲氧甲基-5 -甲氧嗎啉基]乙醇 IR (Neat): 3433, 3400, 1456, 1379, 1327, 1086, 1051 cnT1 NMR (CDC13, δ}·· 1·19 (3H, d, J=6.3Hz), 1·88 (1H, d, J=10.8Hz), 1·96 (1H, t, J-10.5Hz>, 2·54 (2H, t, J=5.5Hz), 2.72-2.83 (2H, m) 3.38 (3H, s) , 3.36-3.45 (2H, m), 3.63 (2H, t, σ=5.2Ηζ), 3.60-3.90 (2H, m) MASS (APCI)： 190 (M+H)+ ⑶2-[(2S)- 2-甲氧甲基）嗎咐基]乙酵 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I------------0^ (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
509688 A7 B7_ ^ 1 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (Neat) ·· 3435, 1456, 1354, 1302 cm"1 NMR (CDC13, δ): 2.06 (1H, t, J=10.7Hz), 2.27 (1H, td, J=10.7 and 3.3Hz), 2.53-2.58 (2H, m) , 2.68-2,84 (2H, m), 3.38 (3H, s) , 3,38-3.44 (2Hf m) f 3.61-3.75 (4H, m), 3·89-3·98 (1H, MASS (API-ES)： 176 (M+H)+, 198 (M+Na)+ 製備例9 於含2-[(3R)-3-甲氧甲嗎啉基]乙醇（505毫克）之甲 苯（2.5毫升）冰水溶液中，於低於5¾及氮氣下滴加入 含磺醵氯（42 9毫克）之甲苯（1.5毫升）。於701C下攪拌 1.5小時。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯後減壓蒸除。加 入二異丙醚，於室溫下攪拌15分，濾集沈澱，K二異丙 醚洗並於40¾及減壓下乾煉可得（3R)-4-(2-氯乙基）_3-
(甲氧甲基）嗎啉鹽酸鹽（620毫升）之淡黃色粉。 mp: 162-1630C IR (KBr) : 2945, 1140, 1109, 108.4 cm-1 NMR (DMSO_d6, δ): 3.31 (3H, s), 3·10-4·10 (13H, m) MASS (APCI)： 194 (M+H)+ (free) 製備例10 仿製備例9之方法可得如下化合物。 ⑴順-2,6-二甲基-4 -（2-氯乙基）嗎B朵鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR《KBr): 1513, 1458, 1394, 1336, 1143 cirT1 NMR (DMSCHdg, δ): 1.12 (6H, df J=6,3Hz), 2.60-2.80 (2H, m), 3·44-3·50 (4H, m), 3·95-4·10 (4H, m) MASS (APCI) : 178 (M+H)4* (free) (2) (2S,5S)-4-(2-氯乙基）-2-甲氧甲基-5-甲嗎啉鹽酸鹽 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7__ Q 9 五、發明說明（） IR (KBr): 2613, 1456, 1390, 1124, 1082 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.13 (3H, d, J=6.3Hz) , 2.50-3.00 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.34-3.51' (7H, m) , 4.03-4.10 (4H, m) MASS (APCI)： 208 (M+H)+ (free) (3) (2S)-4-(2-氯乙基）-2-(甲氧甲基）嗎啉鹽酸鹽 NMR (DMSO-dg, δ): 3.00 (2Η, m), 3.27 (3Hf s), 3.47 (4H, m), 3.75-4.12 (7H, m), 11-91 (1H, m) MASS (APCI): 194 (M+H)+ (free) 製備例11 將三乙釀氧硼氫化鈉（36.7克）於ου下分批加至含 (2S)-2-胺基-卜丙醇（10.0克）及苄醛（13·53毫升）之二 氯甲烷（140毫升）及乙酸（8·38毫升），於室溫下攪拌過 夜。依次清洗Μ 2Ν Ν0Η吸食鹽水，於硫酸納下乾燥，減 壓蒸除。由矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲酵=30:1)。收 集含目的化合物部份並減壓蒸除可得（2S)-2-苄胺基-1-丙醇（15.96克）。 IR {KBr): 2843, 1496, 1454, 1377, 1340, 1065 cnT1 NMR (CDC13, δ): 1·10 (3H, d,'J=6.4Hz), 2·77-2·93 (1H, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m), 3·28 (1Η, dd, J=10.6 and 6·9Ηζ), 3·61 (1Η, dd, J=10.6 and 4.0Hz), 3.75^ 3.87 (2H, ABq, J=13Hz), 7.21-7.34 (5H, m) MASS (API-ES): 166 (M+H)+ 製備例12 將（S)-( + )-甲甘胺酸醚U.25毫升）於室溫下滴加至含 (2S)-2 -苄胺基-1-丙醇（7·6克）之甲酵（7.6毫升）。於 40-50 ¾下攪拌24小時，減歷濃縮。由矽膠柱層析鈍化 -3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7 五、發明說明（） (二氯甲烷/甲烷=30:1)。收集含目的化合物部份並減壓 蒸除可得（2S) - 2-[卜苄基U(2S)-2-羥基-3-甲氧丙基] 胺基]-1-丙酵（10·4克）之油。 IR (Neat): 3400, 2929, 1452, 1414, 1373, 1329 cm·1 NMR (CDC13/ δ·) : 0.96 (3H, d, J=6.7Hz), 2.50-2.60 (1H, m), 2·57 (1H, dd, J=13..4 and 6·2Ηζ), 2·67 (1H, dd, J=13.4%and 6.5Hz), 2.95-3,10 (1H, m), 3.21-3.52 (4H, m), 3.30 (3H, s) 3.49 (1H, d, J=13.6Hz)f 3·71-3.75 (1H, m), 3,83 (1H, d, J=13,6Hz), 7.21-7·37 (5H, m) MASS (APCI): 254 (M+H)+ 製備例13 將三苯膦（10.09克）於室溫下加至含（25)-2-[卜苄基-N-[(2S)-2-羥基-3-甲氧丙基]胺基]-1-丙酵（8·86克）之 四氯甲烷（4.06毫升）。於室溫下攪拌2天，減壓濃縮。 碾製Κ二異丙醚（200毫升>3次，倒出水溶性部份後減 壓蒸除。由矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲酵=40:1)。收 集含目的化合物部份並減壓蒸除可得（2S)-1-[N-苄基-Ν-[(lS)-2-氯-1-甲氧乙基]胺基卜3-甲氧基-2-丙酵（4· 90 克）之油。 IR {Neat} : 3463, 1452, 1362 crtfl NMR (CDCl3f δ): 1.43 (3Η, d, J=6.6Hz)f 2.53-2.82 (4H, m>, 3·30-3·39 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3·59 (1H,山 J=13.6Hz), 3.83 (1H, d, J=13.6Hz)/ 3.79-3.87 (1H, m), 4.0卜4·09 (1H, m), 7·21-7·.33 (5H, m) MASS (APCI)： 272 (M+H)+ -3 5 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7___ 五、發明說明（） 製備例14 將含（2S)-1-[H-苄基-N-[(1S)-2-氯-1-甲氧乙基]胺 基]- 3-甲氧基-2-丙醇（1·90克）之Ν,Ν-二甲基甲醢胺（10 毫升），於Ot下加至含Na0H(0.45克，60»；礦物油）之Η,Η -二甲基甲釀胺（10毫升）冰水溶液中。於同溫下攪拌1 小時，倒至冰水萃取Μ乙酸乙酯。將萃取液清洗Μ食鹽 水，於硫酸鎂下乾燥並減壓蒸除。由矽膠柱層析鈍化 (己烷/乙酸乙酯=10:1)。收集含目的化合物部份並減壓 蒸除可得（2S,5S)-4-苄基-2-甲氧甲基-5-甲嗎啉（0.86 克）之油。 IR (Neat): 2875, 1452, 1362, 1325, 1130, 1082 citT1 NHR (CDC13' δ): 1·15 (3H, d, J=6.3Hz), 1·73-1·93 (2H, m) , 2.68^77 (2E, m)f 3v35 (3Hr s) , 3.49 (2H, s), 3.31-3.49 (2H, m), 3.68-3,81 (2H, m) f 7.25-7.32 (5H, m) MASS (APCI): 236 (M+H) + 製備例15 將含（2S,5S)-4-苄基-2-甲氧甲基-5-甲嗎啉（0·86克） 之澹鹽酸（〇·31毫升）及甲醇（8.6奄升）於將結合有機曆 及大氣壓下，Ml(UPd-C(50i；溼，0.2g)氫化3小時。由 Celite濉除觸媒，將_液減壓澹縮可得（2S,5S卜2-甲氧 甲基-5-甲嗎啉鹽酸鹽（0.71克）之油。 IR (Neat): 3433, 3402, 2939, 1597, 1456, 1392, 1331, 1107 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.12 (3H, d, J=6..3Hz), 2·49-2·75 (2H, m), 3·13-3·19 (2H, m), 3·27《3H,幻，3·38 U'H, d, 3·80-4·00 (2H,,m) MASS (APCI): 146 (M+H)+ (free) 麵36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ' ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - —丨丨丨— —訂丨丨II丨丨！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^------- 五、發明說明（35) 製備例1 6 將Η-乙醣基-3-甲氧基-4-甲基-DL-苯丙胺酸（7·28克） 溶於水（36.5毫升）及1Η HaOH(29毫升）。加入氯化鈷（I) 六水合物（36.5毫升克）及釀酶（Acylase Amano, 365毫 克），於3710下攪拌15.5小時間時以1«“011控制反應液 pH為7.5 。滹除不溶物並M6N鹽酸將濾液pH調為3 ,萃 取Μ乙酸乙酸，水洗，於硫酸鈉下乾燥，並真空蒸除可 得粗製Ν-乙醯基-3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙胺酸（3.17克） 。將粗製物進行酿酶反應（氯化鈷（I )六水合物15.2毫 克，醜酶152毫克，3710, ?>Η7·5, 20小時）可得純Ν-乙 _基-3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙胺酸（2.70克）之粘油。 ta]g6·8: -36.16° (Ο=0·424, MeOH) IR (Neat} : 3350, 1740, 1725 cirT1 NMR (CDC13/ δ)： 1·99 (3H, s) , 2.17 (3H, s), 3.00-3.30 (2Hf m), 3.78 (3H, s), 4,75-4.90 (1H, m) , 6.00-7.10 (3H, ία), 6·36 (2H, br s) MASS (APCI).: 252 (M+H) + 製備例17 將N-乙醣基-3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙胺酸（2.55克） 之6N鹽酸（25.5毫升）及甲笨（18毫升）攪拌國流4小時。 冷卻至室溫，分雛水層並將有機層水洗（10奄升）2次。 結合水層及洗液並減壓蒸除。濉集結晶並Μ冰水洗可得 3-甲氧基-4-甲基-D-丙胺酸鹽酸鹽（1.35克）之無色結晶 。將濾液減壓蒸除可得粗製3-甲氧基-4-甲基-D-笨丙胺 酸鹽酸鹽（0.6克）。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7 五、發明說明（36 )
mp·· 207-211eC
[a】g7·2: +2〇·2β (C=0.5, H20) IR (KBr" 1735, 1610, 1508 cnT1 NMR (D2〇, δ): 2.18 (3H, s) , 3.17： (1H, ddf J=7.6 and 14·6Ηζ), 3·32 (1H, dd, J=6,.0 and 14·6Ηζ), 3·85 (3H, s), 4.27 (1H, dd, J=6.0 and 7.0Hz), 6.85 (1H, d, J=7.3Hz), 6.91 (1H, s), 7·21 (1H, d, J=8.0Hz) MASS (APCI): 210 (M+H)+ (free) 製備例18 將磺釀氯（0.7毫升）於室溫及10分內滴加至含3-甲氧 基-4-甲基笨丙胺酸鹽酸鹽（1.75克）之甲酵（8毫升） 。於40-5 0TC攬拌2小時後加入磺醢氯（〇.7毫升）。再 攪拌1小時後減壓蒸除。將結晶碾製K二異丙醚並濾集 可得3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽（1.70克） 之無色結晶。
mp: 196-197°C
[a]g°: -4.60° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol): 3400, 1741, 1583， 1465, 1446, 1249 cm·1 NMR (D2〇, δ): 2·19 (3H, 3·2；ί (1H, dd, J=7.4 and 14.5Hz), 3.32 (1H, dd, J=6.0 and 14.5Hz), 3.85 (6H, s)， 4·43 (1H, ddf J=6.0 and 7·4Ηζ), 6·82 (1H, dd, J=1.4 and 7.6Hz), 6.87 (1H, d, J^l^Hz), 7.22 (1H, d, J=7.6Hz) MASS (APCI): 224 (M+H)+ (free), 207, 164 製備例19 將碳酸鉀（1.7克）於冰冷下分批加至含3-甲氧基-4- _ 3 8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7_ ^ 7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基笨丙胺酸甲酯鹽酸鹽（1.60克）之二氯甲烷（7毫 升）及水（9毫升）。於低於5C及於15分内加入氯乙醸氯 (0.6 6毫升）後播拌0.5小時。分雛有機層，清洗Μ食鹽 水，於硫酸鎂下乾燥並減壓蒸除可得（2R)-2-[H-(氯乙 醯基）胺基]-3-(3-甲氧基-4-甲苯基）丙酸甲酯。 IR(Heat): 3305, 1737, 1643, 1583CBT1 製備例20 將苄胺（1·65克）及碳酸鉀（1.28克）於20¾下，依次加 至含（2R) - 2-[Η-(氯乙醯基）胺基]-3-(3-甲氧基-4-甲苯 基）丙酸甲酯（1.85克）之Ν,Ν-二甲基甲醮胺（15毫升）。 於35C下攪拌1.5小時，倒至冰水（20毫升）及二氯甲烷 (20毫升）。从稀鹽酸攪拌調為ΡΗ9 ,分雛有機層，清洗 Κ食鹽水（20毫升），於硫酸鎂下乾燥並減壓蒸除可得 (2R)-2-[Ν-(苄胺乙醯基）胺基]-3-(3-甲氧基-4-甲苯基） 丙酸甲酯之油。將含上逑（2R) - 2-[M-(苄胺乙醸基）胺基] - 3-(3-甲氧基-4-甲苯基）丙酸甲酯及乙酸（0.18毫升）之 異丙醇（10毫升），回流攪拌12小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 冷卻至室溫下，加入異丙醚。濾集沈澱，清洗K異丙 醚可得（3R)-1-苄基-3-(3-甲氧基-4-甲苯基）哌阱-2,5-二_ (1 · 45克）無色結晶。
mp: 205-209°C
[a]g°: +11.12° (C=0-4, DMF) IR (KBr): 3237, 1677, 1656, 1465, 1446, 1442 cirT1 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7_ 五、發明說明（38 ) NMR (DMSO-dg, δ): 2.08 (3Η, s) , 2.76 (1Η, d, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J=17.2Hz), 2.87 (1H, dd, J=4.8 and 13.4Hz), 3.11 (1H, dd, J=4,8 and 13.4Hz), 3.46 (1H, d, J=17.2Hz), 3.69 (3H, s), 4.25 (1H, ql, J=14.6Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 4·52 (1H, d, J=14.6Hz), 6·54 (1H, dd, J=1.4 and 7.4Hz), 6.69 (1H, d, J=1.4Hz), 6.87 (1H, d, J=7.4Hz), 7·04-7·11 (2H, m),, 7.24-7·30 (3H, 8.33 (1H, d, J=2.2Hz) MASS (APCI)： 339 (M+H)+ 製備例21 將鋁氫化鋰（0.378克）於低於5¾及氮氣下加至含（3R) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -1-苄基-3-(3-甲氧基-4-甲苯基）_阱-2,5-二黼（1.35 克）之四氫呋喃（22奄升）。攪拌回流3小時。冷卻低於 BC,加入2H氫氧化納。攪拌30分，濾除不溶物並清洗 Μ四氬呋喃。結合濾液及洗液，減壓蒸除可得（3R) -1-苄基-3-(3-甲氧基-4-甲苯基）哌畊之油。於5分内及低 於5¾下，將含3,5-雙（三氟甲基）苄釀氧（0.80毫升）之 二氯甲烷（1毫升）滴加至含上述所得（3R)-1-苄基-3-(3 -甲氧基-4-甲笨基）哌阱及三乙胺（0.84毫升）之二氯甲 烷（10毫升）冰水溶液中。於間溫下搜拌30分，清洗K食 鹽水，於硫酸鎂下乾燥並減壓蒸除。由矽膠柱層析純化 (己烷/乙酸乙酯= 4:1)。收集含目的化合物部份並減壓 蒸除可得（2R)-4-苄基- l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醜基]_ 2-(3-甲氧基-4-甲苄基）哌阱（1.92克）之油。 一 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7 _ 3 9 五、發明說明（） IR (Neat): <2950, 2850, 1640, 1590, 1515 cm"1 NMR (CDC13# δ): 2.16 (3Hf s) f 2.00-5.20 (14H, m)f 6.25-6.32 (1H, m), 6·70~6.90 (2H, m) , 7.20-7.44 (7H, m), 7.80 (1H, br s) MASS (APCI): 551 (M+H)+, 573 (M+Na)+ 製備例22 將三溴化硼之二氯甲烷（1莫耳溶液，3.7毫升）於20 分內滴加至含（2R )-4-苄基-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯 基]-2-(3-甲氧基-4-甲苄基）毈阱（0.68克）之二氯甲烷 (5毫升）冰水溶液中。於同溫下攪拌2小時，於室溫下 攪拌12小時，倒至飽和碳酸氬納溶液。分雛有機層•於 硫酸鎂下乾燥並減壓蒸除。由矽膠柱層析鈍化（己烷/乙 酸乙酯=4:1)。收集含目的化合物部份並減壓蒸除可得 (2R) - 4-苄基-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-(3-甲氧 基-4-甲苄基）哌畊（0.56克）之紅色泡沫。 IR(Neat)： 1630, 1430cm**1 NMR (CDC13, δ}: 2·00-5·20 (14H, m), 5·61 (1H, br s), 6.20-6.25 (1H, m), 6.60-7.70 (2H, m), 7.20-7.60 (7H, m), 7.80-7.85 (1H, m) MASS (API-ES}: 519 (M - H2〇+H>' 537 559 (M+Na) 製備例23 將NaH(60!K礦物油，18毫克）於低於5t!及氮氣下，分 批加至含（2R)-4-苄基- l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]_ 2-(3-羥基-4-甲苄基）哌胼（〇·2克）之Ν·Ν-二甲基甲釀 胺（2毫升）冰水溶液中。攢拌5分後，加入（2 -甲氧乙 氧基）甲氯（0.06 4毫升）。於室溫下携拌2.5小時，加入 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 _B7_ 40 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 水。萃取Μ乙酸乙酿。將萃取液於硫酸鎂下乾燥並減壓 蒸除。由矽膠柱曆析純化（己烷/乙酸乙酯=7: 3)。收集 含目的化合物部份並減壓蒸除可得（2R)-4-苄基-1-[3, 5-雙（三氟甲基）苄釀基]- 2-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基] -4-甲苄基]哌阱（0·21克）之油。 IR (Neat): 2950, 1645, 1435 cm·1 NMR (CDC13, δ): 2.19 (3Η, s), 3.34 (3Η, s), 2.00-5.20 (17Hf m), 6.60-7.40 (10H, m) , 7.70-7.80 (1H, m) MASS (API-ES)： 625 (M+H)+, 647 (M+Na)+ 製備例24 將（2R)-4-苄基- l-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]哌阱（0·38克）之甲 醇（6毫升）於室溫及大氣壓下，K 20¾羥鈀-碳（0· 06克） 氫化8小時。由Cel ite濾除觸媒，將濾液減壓濃縮。由 矽膠柱曆析純化（二氯甲烷/甲醇=30:1)。收集含目的化 合物部份並減壓蒸除可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄 醯基]-2-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]哌畊 (0 · 3 2克）之油。 IR《KBr): 3000-2700, 1629, 1513, 14,44 cm·1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (CDCI3, δ): 2.20 (3Η, s) , 2.50-5.30 (16Η, m), 3·36 (3Η, s), 6.40-7.50 (5Η, m), 7··80 (1Η, s) MASS (API-ES)： 535 (Μ+Η)+,-557 (M+Na)+ 例1 將含1-[3,5-雙（三氟甲基）苄隨基]-2-[3-[(2-甲氧乙 氧基）甲氧基]-4-甲苄基]哌阱（440毫克）之Ν,Ν-二甲基 甲醵胺（2·2毫升），於室溫下加入（3R)-4-(2-氯乙基）- 一 42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7_ 41 五、發明說明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-(甲氧甲基）嗎啉鹽酸鹽（289毫克），碳酸鉀（434奄 克）及碘化鉀（149毫克）。於73ti下攪拌2小時。冷郤 至於室溫，倒至冰水並Μ飽和碳酸氫納溶液鹸化。萃取 Κ乙酸乙_。將萃取液清洗Μ食鹽水，於硫酸鈉下乾燥 並減壓蒸除。由矽膠柱層析鈍化（二氯甲烷/甲酵=40:1) 。收集含目的化合物部份並減壓蒸除可得1-[3,5-雙（三 氟甲基）苄釀基]-2-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲 苄基]_4-[2-[(3R)-3-甲氧甲基-嗎啉基]乙基]哌阱（450 毫克）之淡黃色油。 IR (Neat): 2879, 1639, 1437, 1281, 1136, 1009 cnT1 NMR (CDC13, δ): 2·20 (3H, s), 1.95-5.40 (34H, m), 6·40-8·10 (6H, m) MASS (APCI)： 692 (M+H)+ 例2 仿例1之方法可得如下化合物。 (1) 1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醜基]-4-[2-(順-2,6-二甲嗎 啉基）乙基]-2-[3-[(2-甲氧乙氧基）-甲氧基]-4-甲苄 基]哌畊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR (Neat): 1680, 1643, 1508, 1435 ατΓ1 NMR (CDCl3/.5): 1.17 (6H, d, J=6,3Hz)f 1.78 (2H, t, J=10.8Hz)/ 2.20 (3Hf br s),，2.20-5.30 (23H, m), 3.36 (3H/ s) f 6.42-8.02 (6Hf. m) MASS (APCI)： 676 (M+H)+ (2) 1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-[3-[(2-甲氧乙氧基） -甲氧基]-4-甲节基]-4 - [2-[(2S,5S)-2-甲氧甲基-5 -甲嗎啉基]乙基]哌畊 一43 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 509688 A7 B7_ 42 五、發明說明（） -、1 . * ,； # * . IR (Neat): 2933, 2881, 1643, 1439, 1281, 1086, 1012 cm-1 NMR (CDC13, δ): 1.18 (3H, d, J=6.2Hz), 1·78-1·96 (2H, m), 2.20 (3H, br s), 2.20-5.30 (25H, m), 3,37 (3H, s), 3.36 (3H, s), 6.66-7.80 (6h, m) MASS (API-ES)： 706.3 (M+H)+, 728.3 (M+Na)+ 例3 將1- [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]_2 - [3 -[(2-甲氧乙氧 基）-甲氧基]-4-甲苄基]-4-[2-[(3R) - 3-(甲氧甲基）嗎 啉基]乙基]瞰阱（430毫克）於室溫下溶於甲酵（1〇毫升） ，加入甲磺酸（0.215毫升）。於同溫下攪拌18小時，減 壓濃縮至1/3體積，倒入冰水。M 15!KNa〇H鐮化並萃取 Μ乙酸乙酿。將萃取液清洗Μ食鹽水*於硫酸納下乾煉 並減壓蒸除。由矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=3〇:1> 。收集含目的化合物部份並減壓蒸除，處理Μ4Η鹽酸/ 乙酸乙酿可得1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-[3-羥基 -4-甲苄基]-4-[2 - [(3R)-(甲氧甲基）-嗎啉基]乙基]哌 阱二鹽酸鹽（280毫克）之無色粉。 mp: 167-172^ [α]^8: -8.50β (0=0.20, MeOH) IR (KBr>: 3400, 1645, 1429, 1282, 1184, 1138 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,08 (3H, s), 2.60-5.10 (25Hf m), 6.18-7.10 (3H, m), 7:36-8.22 (3H, m), 9·25 (1H, br) MASS (APCI): 604 (M+H)+ (free) 例4 仿例3之方法可得如下化合物。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------* 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（）
⑴1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-4-[2-（順-2,6-二甲嗎 啉基）乙基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）_畊二鹽酸鹽 mp: 188-200°C
[a]g9: +0.7。。 (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3402, 1643, 1516, 1429 cm"1 NMR (DMSO~d6/ δ): 1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 2·08 (3H, br s), 2.00 -5.10 (19H, in), 6·19·8·21 (6H, m) MASS (APCI): 588 (Μ+Η)+ (free) (2) 1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(3-羥基-4-甲苄基） - 4-[2-[(2S,5S)-2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基]乙基]哌阱 二鹽酸鹽
mp: 214-218eC
[a】g9: +0·80β (Ο0·25, Me〇H) IR (KBr}: 3433, 3398, 1645, 1516, 1429, 1371, 1281, 1182, 1140 cm·1 ' NMR《DMSOdg, δ) : 1·16 (3H, d, , J=6.0Hz) , 2·08 (3H, br s), 2.50-5.10 (21H, m), ?·27 (3H, s), 6.20-8.20 (6H, m), 9·00-9·20 (1H, m) MASS (APCI)： 618 (M+H)+ (free) (3) l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(3-羥基-4_甲苄基） -4-[3-(3-吡喃基）-2-丙炔基]哌阱 NMR (CDC13, δ): 0.60-5.30 (14Η, m)f 5.77 (1H, br s), 6.20-8.90 (10H, m) MASS (APCI): 562 (M+H)+ , 例5 仿例1之方法再仿例3之方法可得如下化合物。 (1) (2R)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醜基]-4-[2-[(2S)-2- ~ 4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨丨—丨丨丨丨丨丨丨· —丨丨丨—訂—-----II— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 44 五、發明說明（） (甲氧甲基）嗎啉基]乙基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）哌阱 二鹽酸鹽
mp: 207-210°C
[a]g6·2: -6·40。 （C=0.4, MepH) IR (KBr): 3300, 3000, 2700, 1644, 1428 citT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2·18 (3Hf s) , 2.20-5,20 (22H, m), 6·10-8·20 (6H, m), 9.00-9,.40 (1H, br s), 11.00-12.00 (2H, m) MASS (APGI) ： 604 (M+H)+ (free)’ (2)1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-4-[2-[(25)-2-(甲氧 甲基）嗎咐基]乙基]-2-(3 -經基-4-甲节基）哌哄二鹽 酸鹽 IR (KBr): 1645, 1516, 1458, 1425, 1369 cm*1 NMR (DMS0-d6/ δ): 2.08 (3H, br s), 3.28 (3H, br s), 2.40-5.10 (22H, m), β·19-8.22 (6H, m) MASS (APCI): 604 (M+H)+ (free) 例6 將l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[3-[(2-甲氧乙氧 基）甲氧基]-4-甲苄基]哌阱（0.4克），1-氯-3-(3-8¾啶 基卜2-丙炔鹽酸鹽（0.17克），碳酸鉀（0.52克）及少量碘 化鉀之Η,Ν-二甲基甲醯胺（7毫升）於801C下攪拌4小時 。冷卻後，蒸除溶劑，加入乙酸乙酯及碳酸氧鈉溶液。 分離有機層，於硫酸鎂下乾燥，並減壓蒸除。由矽膠柱 層析純化（乙酸乙酯）。收集含目的化合物部份並減壓蒸 除可得1- [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[3-[(2-甲氧乙 氧基）甲氧基]-4-甲苄基]-4-[3-(3-吡啶基）-2-丙炔基] -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂—--- A7 B7 i、發明說明（45 ) 哌阱（0·44克）之油。 NMR (CDC13/ δ): 0.60-5.60 (23Η, m)f 6.30-8.90 (10H, m) MASS (APCI)： 650 (M+H)+ 例7 將1- [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2 -（3-羥基-4-甲苄 基]-4-[3-(3-吡啶基）-2-丙炔基]哌阱（0.11克）之甲酵 (10毫升）處理K4H鹽酸/乙酸乙酯（1毫升）後減壓蒸除 。碾製Μ二氯甲烷及乙酸乙酯，濉集所得粉可得1-[3, 5 -雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(3-羥基-4-甲苄基]-4-[3-(3 啶基）_2·丙炔基]哌畊二鹽酸鹽（〇·〇7克）·
mp: 180-190°C IR (KBr): 1693, 1676, 1645, 1549, 1531, 1516, 1460, 1456, 1427, 1392, 1367, 1317, 1281, 1217, 1188, 1066 cm·1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-5,20 (14H,'m), 6.10-9.00 (10H, m) MASS (APCI)： 562 (M+H)+ (free) 例8 將含l-[3,5-雙（三氟甲基醯基]_2-(3-羥基-4-甲 苄基]-4-[3-(3-吡啶基）-2-丙炔基]哌胼（160毫克）之 甲醇（10毫升）及四氫呋喃（10毫升），於室溫下以10!*Pd -C (20毫克）氫化1.5小時。濉除觸媒，將濾液減壓濃縮 。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯）。收集含目的化合物部 份並減壓蒸除，處理K4H鹽酸/乙酸乙酯可得雙 (三氟甲基）苄醯基]-2-(3-羥基-4-甲苄基]-4 - [3-(3-吡 啶基）丙基]哌阱二鹽酸鹽（17〇毫克）之無色固體。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7 _ 五、發明說明（46 )
mp: 60-70°C IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1558, 1550, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1541, 1516, 1466, 1456, 1427,, 1387, 1365, 1329, 1319, 1281, 1182, 1136, 1039 cnT1 NMR 《DMSO-d6, δ): 1·80-5·20 (18H, m), 6·00·9·00 (10H, π〇 MASS (APCI): 566 (M+H)+ (free) 製備例25 將含3-甲氧基對甲苯酸（45.32克）之四氫呋喃（280毫 升），於冰浴冷卻及氮氣下加至含棚氫化納（9.29克）之 四氫呋喃（45毫升）。攪拌10分後，於3〜15t!下加入三 氟化硼乙醚（41.5毫升）並於室溫下攪拌過夜。加入水 (210毫升）及二異丙醚（6 0毫升）。分離有機層，將水層 萃取K二異丙醚（100毫升）。將结合有機曆依次清洗Μ IN NaOH及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥並減壓蒸除可得3- 甲氧基-4-甲苄酵（41.63克）之油。 IR (Neat) : 3330, 1615, 1590,. 1510, 1465, 1418, 1255 cm-1 NMR (CDC13, δ): 1·70 (1H, br s)， 2·21 (3Hf s), 3.84 (3Hf s), 4·65 (2H, s), 6·80,7·16 (3H, m 上 製備例26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將含3-甲氧基-4-甲苄酵（41.61克），濃鼸酸（125毫 升）及甲苯（83毫升）於90¾下攪拌1小時。冷卻後，加 入冰水（125毫升）及二異丙醚（80毫升），分離有機層， 將水層萃取K二異丙醚（160毫升）。將結合有機層依次 清洗Μ飽和碳酸氫納溶液及食鹽水，於硫酸鈉下乾燥並 減壓蒸除可得3_甲氧基-4 -甲节氯（46 ·35克）之油。 一 48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7_______ 47 五、發明說明（） IR (Neat): 1615, 1590, 1510, 1470, 1415, 1255 cm^1 NMR (CDC13, δ): 2·21 (3Hy s) f 3.85 (3H, s), 4.57 (2H, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s), 6·82-7·15 (3H, m) 製備例27 將3 -甲氧基-4-甲苄氯（46.35克）及乙釀胺丙二酸乙酯 (71.16克）依序加至含乙氯化鈉（24.34克）之乙酵（230毫 升）。攒拌回流2小時，加入冰水（690毫升）及从6N鹽 酸調至PH7 。濾集沈澱，Μ乙酵（3:1, 100奪升）洗，
乾燥可得粗製2-乙釀胺基-2-(3-甲氧基-4-甲苄基）丙二 酸二乙_ (85.03克）。將含此粗製物（80.66克）之庚烷 (400毫升）於501C下攪拌1小時，冷卻至室溫。濾集沉 澱，Μ庚烷洗，乾燥可得純物（74.57克）之無色結晶。 nip: 123-125,C IR 《KBr}: 3251, 1747, 1643, 1518, 1267, 1213, 1190, 1051 cnfl NMR (CDC13, δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2,03 (3Hf s), 2.16 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3·76 (3H, s), 4.28 (4H, q, J=7.1Hz), 6·44-7·06 (4H, m) 製備例28 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將含2-乙_胺基-2-(3-甲氧基-4-甲苄基）丙二酸二乙 酯（10克），K0HU.88克）之水（25毫升）及乙酵（25毫升） 攪拌回流1小時。再加入K0H(1,88克）之水（1〇毫升）並 攪拌回流2小時。冷卻至室溫後減壓濃縮。加入水（50 毫升）及乙酸乙_(50毫升）。分離有機層及M6N鹽酸調 至pHI.5。萃取Μ乙酸乙酯，清洗K食鹽水•於硫酸納 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7___ 48 五、發明說明（） 下乾燥並減壓蒸除可得N-乙醯基-3-甲氧基-4-甲基-DL -苯丙胺酸（7·58克）之粘油。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (Neat): 3350, 1740, 1725 cm’l NMR (CDC13, δ): 1·99 (3H, s), 2·17 (3H, s), 3·00-3·30 (2Hf m), 3.78 (3Hf s) f 4.75-4.90 (1H, m) , 6.00-7.10 (3H, m), 6·37 (2H, br s) 製備例29 依製備例2 7之方法可得如下化合物。 (1) 2-乙_胺基-2-（4-氯-3-甲氧苄基）丙二酸二乙酯
mp: 122-123°C IR (KBr): 3247, 2977, 17 49, 1643, ,1523, 1309, 1205 cirT1 NMR (CDC13/i6): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz)f 2.03 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3·83 (3H, s), 4··16-4·35 (4H, m), 6·53 (1H, dd, J=2.0 and 8.0Hz)f 6,56 (1H, d, J=2.0Hz), 6.56 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8.0Hz) MASS (APCI)： 372 330, 282
⑵2-乙醯胺基-2-( 4-氟-3-甲氧苄基）丙二酸二乙酯 mp: 128-131eC IR (KBr): 2981, 1747, 1641, 1520, 1269, 1211 cnT1 NMR (CDC13, δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.04 (3Hf s)f 3.62 (2H, s) f 3.82^ (3H, s), 4.27 (4Hf q, J=7,lHz)f 6·48-7·09 (4H, m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 MASS (APCI)： 356 (M+H)+ (3) 2-乙醯胺基-2-(3,4-二氯苄基）丙二酸二乙酯 IR 《Nujol): 3259, 1749Λ 1645, 1518, 1317, 1277, 1205, 1051, 1016 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 1.16 (6H, t, J=7.1Hz), 1.91 (3H, s), 3.42 (2H, s) f 4.15 (4H, qf J=7.1Hz), 6,76-7.45 (3Hf m) f 8.19 (lHf s) ， MASS (APCI): 344 (M+H)+, 302 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-50 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7_
4 Q 五、發明說明（） (4) 2-乙醯胺基-2-[3-甲氧基-4-(三氟甲氧）苄基]丙二酸 二乙酯
mp: 119-120eC IR 《KBr>: 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1631, 1461, 1348, 1238, 1172 cm，1 NMR (CDC13, δ): 1.31 (6H, t, J=7.2Hz>, 2.04 (3H, s>, 3·70 (2H, s), 3·84 (3H, s), 4·2Η·36 (4H, m), 6.57-6.64 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8.2Hz) MASS (APCI}: 406 316 (5) 2-乙釀胺基-2-(4-氟-3-甲苄基）丙二酸二乙_ IR (Neat): 3250, 1740, 1640, 1510,.1460, 1370, 1270, 1210, 1185 cm-1 NMR (CDC13, δ): 1·30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.03 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3·58 (2H, s), 4.27 (4H, q, J=7.1Hz), 6.53 (1H, s), 6.70-6.95 (3H, m> MASS (APCI)： 340 (M+H)+ 製備例30 依製備例28之方法可得如下化合物。
(1) H-乙醸基-4-氯-3-甲氧基-DL-苯丙胺酸 mp: 177-179°C IR《KBr}: 3351, 3200-2500, 1735, 1629, 1548 cm一1
MASS (APCI)： 272 (M+H)+, 230 ⑵H-乙醸基-4-氟-3-甲氧基-DL-苯丙胺酸 mp: 150-152eC IR《KBr): 3340, 2947, 1718, 1603, 1514, 1259, 1215 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.79 (3H, s)., 2.74-3.07 (2H, m) , 3.81 (3H, s), 4.41 (1H, m), 6.77 (1H, m), 7.01-7.14 (2H, m) , 8·17 (1H, d, J=8.1Hz), 12.68 (1H, br) MASS (APCI): 256 (M+H)+ -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) --------訂— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 __B7_
K A 五、發明說明（） (3) N-乙釀基-3,4-二氟苯基-DL-丙胺酸 IR (KBr): 3360, 1710, 1615, 1550, 1530 cm"1 NMR (DMSOg, δ): 1.78 (3H, s), 2.50-2.88 (2H, m), 4.35-4.47 (1H, m), 7.07-7.41 (3H, m), 8.19 (1H, d, J=8.2Hz) MASS (APCI)： 244 (M+H}+, 202 (4) H-乙醯基-3-甲氧基-4-三氟甲基-DL-苯丙胺酸 mp: 156-160eC ^ IR {KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 162,1, 1552, 1459 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.80 (3Hf s), 2,85-3.50 (2Hr m)f 3,87 (3H, s), 4·23-4·54 (1H, m), 6·94 (1H, d, J=8.0Hz), 7.13 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8：0Hz)f 8.23 (1H, d, J=8.1Hz), 12.82 (1H, br s) MASS (APCI): 306 (M+H)+ (free) ⑤N-乙醮基-4 -氟-3 -甲基-DL-苯丙胺酸 IR (Neat): 3350, 1720, 1600, 1540, 1500, 1345 ckT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.78 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2·71-3·03 {2H, ir〇, 4·3Η·42 (1H, m), 6·97-8·19 (3H, m), 12·68 (1H, br s) " MASS (APCI)： 240 (M+H)+ (6) N-乙醯基-3-氟-4-甲基-DL-苯丙胺酸 IR(Neat): 3300, 1740, 1720, 1600, 1540cm-1 製備例31 依製備例16之方法可得如下化合物。
(1)N -乙醯基-4 -氯-3 -甲氧基-D "苯丙胺酸 mp: 116-117°C
[a]g7: -36.6° (0=0.37, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1733, 1623 cm"1 MASS (APCI)： 272 (M+H)+, 230 一 52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------ΦΜ.--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J^688 A7 〜___B7_ 五、發明說明（51 ) (¾ Η-乙醯基-4-氟-3-甲氧基-D-苯丙胺酸 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) IR (Neat): 3330, 2940, 1728, 1618,^1518, 1275, 1223 cm"*1 NMR《DMSO-d6, δ): 1.79 (3H, s), 2.70-3.10 (2H, m) , 3.81 (3H, s)f 4.40 (1H, m), 6.78 (1H, m), 7.01-7.14 (2Hf m}, 8·18 (1H, d, J=8.1Hz)/12.63 (lH,_br) HASS (APCI)： 256 (M+H>+ (3) N-乙醯基- 3,4-二氟-D-丙胺酸 IR(KBr): 3395, 1 720, 1 6 1 5, 1 545 , 1 5 1 5 c ro ⑷N-乙醯基-3-甲氧基-4-三氟甲基-D-苯丙胺酸
mp: 156-16〇!C IR 《KBr}: 3326, 3200-2300, 1716,^1621, 1552, 1459 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.80 (3H, s), ,2.85-3.50 (2H, m) , 3.87 • (3H, s), 4·23-4·54 (1H, m), 6·94 (1H, d, J=8.0Hz}, 7·13 (1H, s), 7·52 (1H, d,,J=8、0Hz), 8·23 (1H, d, J=8.1Hz), 12.82 (1H, br s) MASS (APCI)： 306 (M+H)+ (free) s'. ⑸N-乙醯基-4-氟-3-甲基-D-苯丙胺酸 [α]§8: -34.60° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol): 3400, 1715, 1605, 1530, 1500, 1450, 1240, 1200, 1120 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.78 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.71-3.03 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {2H, m), 4.31-4.42 (1H, m), 6·97-8·19 (3H, m), 12.68 {1H, br s) MASS (APCI" 240 (M+H) + (6) N-乙醯基-3,氟-4-甲基-D-苯丙胺酸 [a]g9: -46.10° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol): 3300, 1705, 1600, 1560 cm"1 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 __B7_ 五、發明說明（52 ) 製備例32 依製備例17之方法可得如下化合物。 (1) 4-氯-3-甲氧基苯丙胺酸鹽酸鹽
mp: 218-222eC
[a]g7: +3.17° (C=0.52, MeOH) IR (KBr) : 3500-3150, 2700-2300, 17.39, 1589, 1488 cm"1 NMR (D20, δ): 3.19 (1H, dd, J=7·5 and 14·5Ηζ), 3·33 (1H, dd, J-5.7 and 14.5Hz), 3.91 (3H, s) , 4.28 (1H, dd, J=5.7 and 7.5Hz), 6·89 (1H, dd, J=1.8 and 8.1Hz), 7.03 (1H, d, J=1.8Hz), 7·42 (1H, d, J=8.1Hz) MASS (APCI)： 230 (M+H)+ ⑵4-氟-3-甲氧基-D-苯丙胺酸鹽酸鹽 mp: 210-220?C (decomp·) IR (KBr>: 1738, 1606, 1520, 1487, 1462, 1417, 1274, 1223, 1209, 1157, 1128,ςπΓ1 NMR (DMSO-dg, δ): 3.13 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.00-4.40 (1H, m), 6.70-6.90 (1H, m), 7,00-7.30 (2H, m) MASS (APCI): 214 (M+H)+ (free)
(3) 3-甲氧基-4-三氟甲基-D-苯丙胺酸鹽酸鹽 mp: 156-160°C IR (KBr): 3326,一3200·2300, 1716, 1621, 1552, 1459 citT1 NMR (〇2〇，δ): 3·19 (1H, dd, rJ=7.5 and，；U.4Hz), 3·33 (1H, dd, J=5.7 and 14·4Ηζ), 3·86 (3H, s), 4.20-4.26 (1H, m)，6·97 (1H, d, J=8.0Hz),, 7·07 (1H, s), 7·58 (1H, d/ J=8·0Hz) MASS (APCI): 264 (M+H)+ (free) -54一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7
五、發明說明（53 ) (4) 4“氟-3-甲基苯丙胺酸鹽酸鹽 IR {Nujol): 1735, 1485, 1460, 1375, 12i〇 cnT1 MASS (APCI): 198 (M+H)+ (free) ⑥3-氟-4-甲基-D-苯丙胺酸鹽酸鹽 IR(Nujol)： 1730, 1 480, 1 555, 1 250, 1220, 1200cm"1 製備例33 依製備例18之方法可得如下化合物。 (1) 4-氯-3-甲氧基苯丙胺酸甲_鹽酸鼸
卿：165-168°C IR (KBr) : 3200-2500, 1745, 1583, . 1494 cirT1 NMR (D20, δ): 3.22 (1H, dd, J=7·5 and 14·5Ηζ), 3.35 (1H, dd, J=6.8 and 14·5Ηζ), 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.44 (1H, dd, J=6.8 and 7·5Ηζ), 6.89 (1H, dd, J=1.9 and 8.1Hz), 7.02 (1H, d, J=1.9Hz)f 7.44 (1H, df J=8.1Hz) MASS (APCI)： 244 (M+H)+
⑵4-氟-3-甲氧基-D-苯丙胺酸甲酿鹽酸鹽 mp: 172-1730C IR (KBr): 1745, 1610, 1581, 1518, 1452, 1398, 1294, 1273, 1242, 1215, 1163, 1120, 1061, 1028 cm*1 NMR (DMS0-d6r δ): 3.13 (2H, df J=6.3Hz)f 3.71 (3Hf s) f 3.83 (3Hr〜s), 4.31…（1Ή, t, J=6·3Hz), 6·70-6·90 (1H, m), 7·00-7·30 (2H, m) MASS (APCI): 228 (M+H)+ (free) (3)甲氧基-4-三氟甲基-D-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
- n ·ϋ n n «I ϋ 一一OJI ϋ I I I
Bf 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7_ 5 4 五、發明說明（）
mp: 158-165°C IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1739, 1617, 1504, 1328 cnT1 NMR (D20, δ): 3.29 (1H, dd, J=7.5 and 14·4Ηζ), 3.42 (1H, dd, and 14·4Ηζ), 3·85.(3Η, s), 3.90 (3H, s), 4.46-4.55 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=8.0Hz), 7.12 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.0Hz) MASS (APCI): 277 (M+H)+ (free) (4) 4-氟-3-甲基-D-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽 IR (Nujol) : 3200, 17 40, 1490,, 1450, 1240 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.22 (3H,rs)f 3.00-3.17 (2H, m) , 3.68 (3H, s), 4·21-4·28 (1H, m), 7·07鐘7.18 (3H, m>, 8·67 (3H, s> MASS (APCI): 212 (M+H)+ (free) (5) 3-氟-4-甲基-D-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽 IR 《Nujol): 1740, 1580, 1510,,1450 cm·1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.21 (3H, s) , 3.13 (2H, d, J=6.0Hz), 3·69 (3H, s>, 4.29 (lH,t, J=6.0Hz), 6·95-7·28 (3H, m), 8.70 (3H, s) MASS (APCI): 212 (M+H)+ Cfree)
(6) 4-氟-D-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽 mp: 197.3-197.8°C IR (KBr): 2989, 2956, 2910, 1745, 1741, 1504, 1490, 1450, 1240, 825 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 3.10 (1H, dd, J=7·0 and 14.0Hz), 3.18 (1H, and ΙΦτΟΗ,ζ), 3·67 (3H, s), 4·26 (1H, dd, J=6.4 and 7·0Ηζ>, 7·11·7·33 (4H, m), 8.67 (3H, br s) MASS: 198 (M+H)+ (free) -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------——訂——— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（）
⑺4-氯苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽 mp: 210-211°C IR 《KBr): 1743, 1707, 1693, 1645, 1547, 1541, 1514, 1495, 1454, 1240, 1186, 1L47, 1126, 1099, 1061, 1024 cm*1 / NMR (DMSO-dg, δ): 3.00-3.30 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.28' (1H, t, J=6,5Hz), 7.28 (2H, -d, J=8.4Hz), 7.40 (2H, d, J= 8 · 4 H z) MASS (APCI): 214 (M+H)+ (free)
(8) 4-三氟甲基-D-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽 mp: 198-199°C IR (KBr): 3199, 2864, 1741 cm·1 NMR (DMS0-d6, δ): 3·10-3·30 (2H, m), 3·69 (3H, s), 4.35 (1H, t, J=6.4Hz) , 7.51 (2H, d, J*8.1Hz) , 7.71 (2\l, df J=8·1Hz) MASS (APCI): 248 (M+H)+ (free) 製備例34 依製備例19之方法可得如下化合物。 (1) (2R)-2-(2-氯乙醯胺基）-3-(4-氟-3-甲氧苯基）丙酸甲酯
mp: 68-69eC IR (KBr): 3303, 2954, 1739, 1654, 1538 cm"1 NMR (CDC13, δ): 3·13 (2H, d, J=6.0Hz), 3·75 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4·05 (2H, s), 4.84-4·93 (1H, m), 6.65 (1H, ddr J=1.8 and 8.1Hz)f 6.67 (lHf dr J=1.8Hz)f 7.28 (1H, d, J=8.1Hz) / MASS (APCI): 320 (M+H)+, 288, 260 (2) (2R)-2-(2-氯乙醯胺基）-3_(4-氯-3-甲氧苯基）丙酸甲酿 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------ —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7 _ 5 6 五、發明說明（）
lap: 86-87°C IR (KBr): 1726, 1687, 1649, 1614, 1550, 1518, 1454, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1423, 1419, 1362, 1331, 1213, 1227, 1213, 1186 cnT1 NMR (CDC13, δ): 3·12 (2H, d, J=5.8Hz), 3·75 (3H, s), 3·87 (3H, s), 4·05 (2H, s), 4·87 (1H, dt, J=8.0 and 5·8Ηζ}, 6.40-7.20 (3H, m) MASS (APCI)： 304 (M+H)+ (3) (2R)-2-(2-氯乙醢胺基）-3-(3,4-二氯苯基）-丙酸甲_ IR (Neat}: 3305, 1470, 1675, 1660, 1515 cm·1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.87-3,11 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.48-4.57 (1H, m) , 7.03-7.41 (3H, m), 8.68 (lHf d, J=7,8Hz) MASS (APCI)： 292 (M+H)+
⑷（2R)-2 -（2-氯乙隨胺基）-3-[3-甲氧基-4 -（三氟甲基） 苯基）丙酸甲酯 rnp: 108-109eC IR (KBr): 3315, 2965, 1751, 1648, 1536, 1459, 1421 cnT1 NMR (CDC13, δ): 3·10-3·29 (2H, , 3·76 (3H, s), 3.89 (3H, s)f 4.05 (2H, s) f 4.87-4.97 (1H, m) , 6.73-6.77 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7·75 (1H, d, J=8,3Hz) MASS (APCI)： 354 (M+H)+ 312 (5) (2R)-2-(2-氯乙釀胺基）-3-( 4-氟-3-甲苯基）丙酸甲_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR (Nujol" 3300, 1730, 1540, 1500, 1450 cirT1 NMR (DMSO-d6, δ): 2·19 (3H, s), 2·82-3·06 (2H, m), 3·62 (3Η, s), 4.06 (2Η, s), 4.32-4.53 (1H, m), 6.97-7.13 (3H， m), 8·66 (1H, d, J=7.5Hz) MASS (APCI)： 288 (M+H)+ -· (6) (2R)-2-(2-氯乙醮胺基）-3-(3-氟-4-甲苯基）丙酸甲酯 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7 ^ 7 五、發明說明（) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) IR (Nujol): 3300, 1740, 1660, 154Q, 1450, 1360 cm"1 NMR (DMS0-d6/ δ): 2.19 (3H, s), 2,85-3.10 (2Hf m), 3.63 (3H, s), 4-06 (2H, s), 4.45-4.56 (1H, m) , 6.92-7.22 (3Hf m)/ 8.68 (1H, df J=7.8Hz) MASS (APCI)： 288 (M+H)+ ⑺（2R) - 2-(2 -氯乙藤胺基）- 3-(4 -氟苯基）丙酸甲酿 IR (KBr): 3330, 1735, 1646, 1538, 1509, 1448, 1367, 1226, 1151 cnT1 NMR (CDCI3/ δ)： 3,09 (1Η, dd, ^=5.8 and 14.0Hz), 3.16 (1H, dd, J=5.8 and 14·0Ηζ), 3·74 (3H, s), 4.03 (2H, s)f 4.85 (1H, ddd, J=5.8, 5.8 and 7.9Hz), 6.95-7.12 (5H, m) MASS: 274 (M+H)+
⑻（2R)-2-(2-氯乙醢胺基）-3-(4-氯苯基）丙酸甲酷 mp: 87-88°C IR (KBr): 1738, 1662, 1537, 14.95, 1491, 1446, 1408, 1363, 1265, 1209, 1119, 1090, 1036, 1016 citT1 NMR (CDC13, δ): 2·90·3·30 (3H, m), 3.75 (3H, s), 4·03 (2Hf s), 4.70-5.00 (1H, m)f 7.05 (2Hf d, J=8.0Hz), 7.28 (2H, d, J=8.0Hz) MASS (APCI)： 290 (M+H)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (9) (2R)-2 -（2-氯乙醢胺基）-3-[4-(三氟甲基）苯基）丙酸 甲_
mp: 83-84eC IR (KBr): 3294, 1741, 1655, 1547 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 3.12-3.32 (2H, m) , 3.76 (3H, s) f 4.04 (2Hf s), 4·86-4·96 (1H, m)" 7·25 (2H, d, J=8.1Hz), 7.57 (2H, d, J=8.1Hz) MASS (APCI): 324 (M+H)+ -59-* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 5 8 五、發明說明（） 製備例3 5 依製備例20之方法可得如下化合物。 (1) (3R)-1-苄基-3-(4-氯-3-甲氧苄基）乙醯胺基）-靦阱-2 · 5-二麵
mp: 149-150°C
[a]g7: +6.38° (C=0.47, MeOH) IR (KBr) : 3253, 1658, 1461 crtT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.94 (1H, dd, J=4.7 and 13.4Hz), 2.96 (lHf d, J=17.4Hz) , 3.14 (1H,，dd, J=4.5 and 13.4Hz), 3.56 (1H, df J=17.4Hz), 3.76 (3H, s), 4.21 (1H, d, J=14.6Hz), 4.30-4.35 (1H, m), 4.61 (1H, d, J=14,6Hz), 6.66 (1H, dd, J=1.8 and 8.0Hz), 6.91 (lH, d, 7.04-7·11 (2H, rt〇, 7·17 (1H, d, J=8.0Hz), 7.26-7.33 (3H, m)^ 8.38 (1H, br s) MASS (APCI)： 359 (M+H)+ ^
(2) (3R)-1-苄基-3-(4-氟-3-甲氧苄基）哌阱-2,5-二_ mp: 177-179°C IR《KBr): 3240, 1658, 1516, 1464 crtT1 NMR (CDC13, δ): 3.00-3.30 (3H, m), 3.61 (1H, d, J=17.7Hz), 3.84 (3H, s)f 4.20-4.60 (3H, m), 6.29 (lHf br s), 6.60-7.50 (8H, m) MASS (APCI)： 343 (M+H)+ (3) (3R)-1-苄基-3-(3,4-二氟苄基）哌胼-2,5-二酮 IR (KBr) : 3313, 3255, 1650, 1515, 1465, 1275 cm一1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.90-4.Z0 (ΊΕ, m), 6.94-7.32 (8H, m), 8.35 (1H, s) MASS (APCI)： 331 (M+H)+ -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------------丨訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7_ 5 9 五、發明說明（） ⑷（3R)-1-苄基-3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基）苯基]-哌畊 -2，5 -二 _ IR (KBr): 3315, 1751, 1648, 1536, 1459, 1421 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.89-3.25 (2Η,, m) , 3 · 19 (1Η, d, J=17.5Hz), 3.62 (1H/ d, J=17.5Hz), 3.77 (3Hf s), 4.15 (lHf d, J=14.5Hz), 4.30-4.35 (1H, m), 4.68 (1H, d, J=14.5Hz), 6.80 (1H, d, J=8.0Hz), 7.00-7.41 (7H, m), 8.41 (1H, br s) ' MASS (APCI): 393 (M+H)+, 351 (5) (3R)-1-苄基-3-(4-氟-3-甲苄基）哌_-2,5-二_ [a]g8: -15.60。 （C=0.5, DMF) IR (Nujol): 3250, 3225, 1650, 1430, 1320, 1250 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.13 (3H, s), 2.81-4,65 (7H, m), 6.83-7.34 (8H, m) , 8.33 (111, 5) MASS (APCI)： 327 (M+H)4, (6) (31〇-1-苄基-3-（3-氟-3-甲苄基）哌阱-2,5-二酮 [a]§7: -16.90° (C=0.5, DMF) IR (Nujol): 3250, 1680, 1640, 1460, 1320 cm-1 NMR 《DMS〇-d6, δ): 2·17 (3H, s), 2·84-4·69 (7H, 6.80-7.34 (8H, m),.8.35 (1H, s) MASS (APCI)： 327 (M+H)+ ⑺（2R)-2-[N-(苄胺乙醯基）胺基]-3-(4-氟苯基）丙酸甲酯 MASS : 345 (M + H” (8) (3R)-1-节基-3-(4-氟节基）-哌哄-2,5-二 _ -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 __B7_ 五、發明說明（6Q )
mp: 190.1-190.8°C IR《KBr) : 1671Γ 1656, 1509, 1448, 1334/1162 citT1 NMR (CDC13, δ): 3.08 (lHf d, J=4.4 and 14.0Hz), 3.19 (1H, d, J=5.9 and 14·0Ηζ),, 3.05 (1H, d, J=17.7Hz>, 3·56 (1H, d, J=17.7Hz), 4·》3 (1H, m), 4·41 (1H, d, J=14.3Hz), 4·54 (1H, d, J=14.3Hz), 6.38-7.35 (10H, m) MASS： 313 (M+H)+
(9) (3R)-1-苄基-3-(4-氯苄基）-哌阱-2,5-二麵 mp: 181-182°C IR (KBr): 1678, 1649, 1564, 1550, 1516, 1489, 1462, 1433, 1408, 1325, 1273, X178, 1112, 1090, 1063 cm-NMR (CDC13, δ): 2.80-3,30 (3H, m), 3.57 (lHf d, J=17.6Hz), 4.20-4.40 (2H, m)),.4.60 (1H, d, J=14.3Hz), 6.80-7.50 (9H, m) MASS (APCI)： 329 (M+H)+
脚（31〇-1-苄基-3-[4-(三氟甲基）苄基]-哌阱-2,5-二晒 mp: 180-181°C IR (KBr): 3257, 1678, 1651 cm*1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2·86 (1H, d, J=17.3Hz), 3.00 (1H, dd, J=4.8 and 13.5Hz), 3.25 (1H, d, J=4.5 and 13.5Hz), 3.59 (1H, d, J=17.3Hz), 4'08 (1H, d, J=14.3Hz), 4.30-4.40 (1H, m), 4.73 (1H, d, J=14.3Hz), 7.05-7·32 《7H, m), 7·47 (2H, d， J=8.2Hz> MASS (APCI)： 363 (M+H)+ 製備例36 依製備例21之方法可得如下化合物。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂--------I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（61 ) «(21〇-4-苄基-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-(4-氯- 3-甲氧苄基）哌阱 IR (Neat): 1643, 1517 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 2.00-5 ；20 (14H, m).r 6.20-8.00 (11H, m) MASS (APCI)： 571 (M+H)+ (2) (2R)-1 - [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(3,4-二氟苄基） -4-苄哌阱 IR (Neat): 1645, 1515, 1435, 1280, 1180, 1140 cm*1 NMR (DMS〇-dg/ δ): 2·06-4·82 (11Η, m) , 6·61-8·19 (11Η, m) MASS (APCI)： 543 (M+H)+ ， 製備例37 將含（2R )-4-苄基-3-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]2-(4 -氯-3-甲氧苄基）哌阱（2·23克）及氯甲酸1-氯乙酷（0.61 毫升）之1,2-二氯乙烷（10毫升）回流攪拌15小時。冷卻 後減壓濃縮。溶於甲酵（10毫升）並攪拌回流2小時。冷 卻後，減壓濃縮並濾集粉可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲 基）苄醯基>2-(4-氯-3-甲氧苄基）哌阱鹽酸鹽（2·00克） 黃色粉。
nip: 70-71°C MASS (APCI): 481 (M+H)+ 製備例3 8 將三溴化硼之二氯甲烷（1莫耳溶液，6.0毫升）於20 分內滴加至含（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]2-U-氯-3-甲氧苄基）哌阱鹽酸鹽（0·98克）之二氯甲烷（5毫 升）冰水溶液中。於間溫下攪拌2小時，於室溫下攪拌 12小時，再加入三溴化硼之二氯甲烷（1莫耳溶液，4.0 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） I------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 ___B7__ 五、發明說明（62 ) 奄升），於室溫下攪拌4小時。倒至飽和碳酸氫納溶液 後攢拌1小時。分雛有機層，於硫酸鎂下乾燥並減壓蒸 除。由矽膠柱層析鈍化（二氯甲烷/甲酵=20:1)。收集含 目的化合物部份並減壓蒸除可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]-2-(4-氯-3-羥苄基）哌畊（0·67克）之泡沫。 IR (Neat): 3400-3000, 1635 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.60-4.80 (10H, m), 6.28-7.20 (3H, m) f 7.41 (1H, s>, 7·75 (1H, s), 8·14 (1H, d, J=8.2Hz), 10.00 (1H, br s) MASS (APCI): 467 (M+H)+ 製備例39 依製備例38之方法可得如下化合物。 (1) (2R)-4-苄基氯-3-羥苄基）哌畊
rap: 65-68°C IR (KBr): 2939, 2813, 1444, 1429,.1294, 1236, 1136f 1047 citfl NMR (DMS〇-dg/ δ): 1.60-4.00 (11H, m), 6.60 (lHf dd, J=1.6 and 8·0Ηζ), 6·78 (1H, d, J=1.6Hz), 7.16-7.40 (6H, m) (2) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄驢基]-2M4-氟-3-羥苄 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 基）哌阱
mp: 82-86°C IR 《KBr): 3282, 1637, 1282, 1182, 1136 cnT1 NMR (CDC13, δ): 2·20-5·20 (10H, m), 6·10-8·!0 (6H, m) MASS (APCI)： 451 (M+H)+ (3) (3R)-1-苄基-3-(3-羥基-4-甲苄基）哌畊 -6 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) " ^ 509688 A7 B7_ 五、發明說明（63 ) IR (KBr) : 1649, 1516 crrT1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDC13/ δ): 1.95-2.20 (2Η, m)v 2,20 (3H, s) f 2.57-3·06 (7H, m>, 3.51 (1H,. d, J=13 · 1Hz) , 3 · 52 (1H, d, J=13.1Hz), 6.60 (1H, d, J=7.4Hz), 6·61 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=7.4Hz), 7.20-7.35 (5H, m) MASS (APCI)： 297 (M+H),+ 製備例40 於含（2R)-2-( 4-氯-3-羥苄基）-4-苄哌阱（3.78克）及 三乙胺（5.71毫升）之二氯甲烷，於冰浴冷卻及氮氣下依 次加入4-二甲胺吡啶（0.29克）及第三丁二甲矽烷氯（5.30 克）。於室溫下攪拌遇夜，加入水（50毫升）並分雛有機 層，清洗Μ食鹽水，於硫酸鈉下乾燥並真空蒸除。由矽 膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=10:1)可得（2R)-4-苄基-2-[4-氯-3-(第三丁二甲矽烷氧基）苄基]哌阱（4.11克） 之油。 IR (Neat): 1600, 1575, 1485, 1420, 1295, ,1250, 1170, 1140 cm一1 NMR (CDCI3, δ): 0.15 (6Η, s), 0.96 (9H, s) f 1.80 (1H, t, J=10.0Hz), 1,94-2.98 (8H, m), 3.40 (1H, d, J=13.0Hz), 3.48 (1H, d, J=13.0Hz), 6.60-7.34 (8H, m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MASS (APCI)： 431 (M+H)+, 397 製備例41 將l-[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞釀胺鹽酸 鹽（1.93克），於室溫下加至含（2R)-4-苄基-2-[4-氯-3 -(第三丁二甲矽烷氧基）苄基]哌阱（2.90克）及3-甲氧基- -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7_ 五、發明說明（64 ) 5-（三氟甲基）苄酸（1· 48克），1-羥苯并三唑（1.1 4克）之 二氯甲烷（18毫升）。於室溫下攪拌6小時，倒至水（25 毫升）及二氯甲烷（15毫升）。將水層Μ飽和碳酸氧納溶 液調至f>H9 。分雛有機層，清洗Μ食鹽水，於硫酸鈉下 乾燥，再減壓濃縮。由矽膠柱層析鈍化（矽膠：52克； 己_/乙酸乙酯= 2:1)。收集含目的化合物部份並減壓蒸 除可得（2R)-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）-苄釀基]-2-[4 -氯- 3-(第三丁二甲矽烷氧基）苄基]-4-苄哌阱之槳液 (3· 3 克）。 IR (Neat): 2937f 1639, 1603/ 1421' 1250, 1173f 1132’ 847 citT1 NMR (CDCl3f δ): 0.13 (6Hf s)f 1.00 (9H, s) , 1.60-5,10 * (11H, m), 3·81 (3H, s) , 6.3-0-8.20 (11H, m) MASS (APCI)： 633 (M)+ 製備例42 依製備例37之方法可得如下化合物。 (1) (2R)-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醯基]-2-U-氯-3-羥苄基）哌阱
mp: 154-157eC IR (KBr): 3265, 2956, 1624, 1427, 1173, 1128 cm一1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (DMSO-dgf δ): 2.20-4.90 (10H, m), 3·82 (3H, s), 6.20-7.30 (6H, m), 10.02 (1H, br) MASS (APCI)： 429 (M+H)+ (2) (2R)-l-[3-三氟甲基-5-(甲硫基）苄醯基]-2-(4-氯-3-(第三丁二甲矽烷氧基）苄基]哌阱 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7
β R 五、發明說明（） IR (Neat): 1645, 1630, 1420, 1170, 1130 cm—1 NMR (CDC13, δ) : 0·18 (6Η, s) , ‘ 1·02- (9Η, s), 2·48 (3Η, ； * · ,； ·-"* '；···♦-»· s) , 2.60-5.10 (10Η,· m) , 6·28-8·26 (6Η, m) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MASS (APCI)： 559 .(M+H) +
(3) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醜基]-2-[4-氟-3-甲氧 苄基）哌阱鹽酸鹽 mp: 127-134eC IR (KBr) : 2970, 2947, 1645, 1520, ,1281, 1184, 1136 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.60-5.20 (12H, rc〇 , 6 · 50-8 · 30 (6H, m), 9.60 (2H, br) MASS (APCI): 465 (M+H)+ (free) ④（2R)-2-(4-氟-3-甲氧苄基甲氧基-5-(三氟甲 基）苄醢基]哌阱鹽酸鹽 IR (KBr): 1643, 1606, 1518, 1464, 1423, 1377, 1350, 1321，1242/ 1215, 1173, 1126，1053, 1038 cn\*~ 1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.30-5.30 (16H, m), 6·30-7·50 (6H, m) MASS (APCI)： 427 (M+H)+ (free) * (5) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-(3,4-二氟苄 基）哌畊鹽酸鹽 IR (KBr): 3435, 2940, 2800, 1645, 1,520, 1435, 1365, 1280, 1185, 1135 cnT1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-dg, δ): 2.50-5.17 (9H, m) , 6,60-8.45 (6H, m), . 9.63 (2H, br s) MASS (APCI)： 453 (M+H)4* (free) (6) (2R )-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄鼸基]-2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基）苄基]喊阱 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7 五、發明說明（66 ) IR (Neat): 2952, 1639, 1623, 1461, 1423, 1124 cnT1 NMR (CDC13, δ): 2.60-5·20 (13H, m), 6·40-8·00 (6H, m) MASS (APCI) ： 515 (M+H) + (7) (2R) -1 - [3 -甲氧基-5-(三氟甲基）苄釀基]-2-[3 -甲氧 基-4-(三氟甲基）苄基]哌阱 IR (Neat): 2950, 1637, 1461, 1423, 1317 cnT1 NMR (CDC13, δ): 2·60-5·20 (15圬，，m), 6·60義7·60 (6H, m) MASS (APCI)： 477 (M+H)4* (8) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]-2 -（4-氟-3-甲苄 基]哌畊 IR《Neat): 3350, 1640, 1500, 1430, 1380, 1350, 1275 cm一1 NMR (DMSO-d6/ δ): 2.00-4.84, (12Η, m), 6.69-8.34 (7Η, m) MASS (APCI) ： 449 (M+Ιί)+ (9) (2 R )-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-(3-氟-4-甲苄 基]毈畊 IR (Neat) : 3300, 1625, 1425, 1275, 1120 cnT1 NMR (DMS〇-d6f δ): 2.18 (3Η, s) , 2.40-4.86 (9Η, m) r 6·62_8·20 (6H, m) MASS (APCI)： 449 (M+H)+
⑽（210-2-(4-氟苄基）- l-[3-甲氧基-5-（三氟甲基）苄醯 基]哌阱鹽酸鹽 mp: 78.8-80.3°C IR《KBr): 1513, 1423, 1349, 1172,’ 1126, 1054 cm一1 NMR (DMSO»d6, δ): 2·50-5·03 (9H,,m>, 3·82 (3H, s}, 6·94- 7.25 (8H, ία) , 9.56 (1H, br s) MASS (APCI)： 397 (M+H)+ (free) (11)(2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-氯苄基] 哌畊鹽酸鹽 -6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^9688 A7
五、發明說明（67 )
mp: 240-260°C IR (Neat): 1658, 1496, 1437, 1387, 1362, 1331, 1282, 1186, 1132, 1101, 1059, 1018 citT1 NMR (CDC13, δ): 2.00-5.30 (9H, m) , 6.70-8.50 (7Hr m) MASS (APCI): 451 (M+H)+ (free) (12) (2R)-2-(4-氯苄基）-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）节醢 基]哌阱鹽酸鹽 IR (KBr): 1643, 1605, 1489, 1464, 1423, 1371, 1350, 1319, 1271, 1242, 1175, 1128, ;097, 1053 citT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.00-5.40 (13Η, m), 6.20-8.20 (7Hf m) MASS (APCI): 413 (M+H)+ (free) — f (13) (2R)-l-(3,5-雙（三氟甲基）苄醢基卜2-[4_(三氟甲 基）苄基]哌阱 NMR (CDC13/ δ): 2.30-5.30 (9Η, m)f 7·26-7.88 (7Η, m) MASS (APCI)： 485 (M+H)+ (14) (21〇-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醢基]-2-[4-三 氟甲基）苄基]哌阱 IR(Neat): 2951,1632,1608cm'1 NMR (CDC13, δ): 2.70-5.10 (9H, m), 3.80 (3Hf s), 6.72-7.87 (7H, m) MASS (APCI): 447 (M+H>+ (15) (2R) -1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醢基]-2 -（2-黎 甲基）哌畊 [a]g8·8: -46.15° (C=0.26, HeOH)
IR (Neat) : 3740, 1630 ciiTI NMR (CDC13, δ): 2.5-5.4 (9H, hi), 3·55 (3H, s), 6·51 (1H, br s), 6.87 (1H, br s), 7.06 (1H, br s) f 6.8-7.9 (7H, MASS (APCI)： 429 (M+H) + -69- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐〉 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7 五、發明說明（） (16) (2R)-2-[(lH-H3|B§-3-基）甲基]-l-[3-甲氧基-5 -(三氟甲基）苄釀基]哌阱 IR (Neat): 3280, 1620, 1459, 1427 citT1 NMR (CDCI3# δ): 2.60-3,00 (l〇Hf m), 3.74 (3Hf s), 6.70-7.40 (8H, m), 8.25-8.52 (lHf m) MASS 《APCI): 418 (M+H)+ (17) (2R)-1 -第三丁氧羰基-2 -（3-羥基-4-甲苄基）-哌阱 IR (KBr): 1674 cm"1 NMR (CDCI3/ δ): 1.37 (9Η, s), 2.20 (3H, s)f 2.72-3.15 (8H, m), 3·90-3·93 (1H, m), 4·16 (1H, br s), 6·62 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=7.6Hz)f 7.02 (1H, d, J=7.6Hz) MASS (APCI)： 207 (M+H-Boc)+ (18) (2R)-1-第三丁氧羰基-2-(4-氯苄基）-哌阱 [a]g7·2: +23.330 (C=0.39, MeOH) IR (Neat)： 3340, 2980, 2870, 283Ό, 1690, 1410, 1370 οιγι"1 NMR (CDC13/ δ): 1.36 (9H, s) , 2.6-3.2 (7H, m), 3·90 (1H, br), 4.18 (1H, br s), 7·15 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25 (2H, d, J=8.4Hz) MASS (APCI)： 311 (M+H)+ 製備例43 依製備例41之方法可得如下化合物。 (1) (2R)-l-[3-三氟甲基-5-(甲硫基）-苄酿基]-2 - [4-氯-3-(第三丁二甲矽烷氧基）苄基]-4-苄哌阱 IR {Neat): 1645, 1490, 1420, 1300, 1170, 1130 citT1 NMR (CDC13^5): 0.15 (6H, s), 1·00 (9H, s) , 1.95-5.02 (11H, m), 2·48 (3H, s}, 6.20-8.25 (11H, m) MASS (APCI): 649 (M+H)+, 615 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I I I I I I ^ * I I I--— II 509688 A7 B7__ 五、發明說明（69 ) ②（2 R)-4-苄基-2-(4-氟-3-甲氧节基）-1 - [3-甲氧基-5 -(三氟甲基）芾釀基]哌畊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (Neat): 1738, 1643, 1628, 1616, 1604, 1516, 1464, 1454, 1417, 1371, 1342, 1273, 1099, 1055 crtT1 NMR 《CDC13, δ): 0·60-5·20 (17Η, m), 6·00-7·50 (11Η, m) MASS (APCI): 517 (M+H)+ (3) (2R)-4-苄基- l-[3-甲氧基_5_(三氟甲基）苄醢基]-2 - [3-甲氧基-4-（三氟甲基）哌阱]哌哄 IR《N6at): 2811, 1643, 1280, 1180, 1137 crtT1 NMR (CDC13# δ): 2.20-5.20 (17H, ία), 6·40-7·50 (11H, m) MASS (APCI)： 567 (M+H)+ ⑷（2R)-4-节基-2-(4-氟苄基）-1 - [3 -甲氧基-5 -（三氟甲 基）苄醯基]哌阱 IR (Neat): 1639, 1509, 1460, 1423, 1344, 1128, 1010 cm. NMR (CDC13, δ): 2.07 (1Η, br), 2.73-4.91 (8H, m) f 6.57-7.53 (12H, m) MASS: 487 (M+H)+ (5) (2R )-4-苄基-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2 -（4-氯 苄基]哌阱 IR (Neat): 1738, 1676, 1647, 1628, 1618f 1498, 1454, 1417, 1387, 1273, 1084, 1068 cnT1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (CDC13/ δ): 0.60-5.20 (11H, m), 6.40-8.70 (12H, m) MASS (APCI" 541 (M+H)+ (6) (2R)-4-苄基-2-(4-氯苄基）-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲 基）苄醯基]哌阱 IR (Neat): 1707, 1678, 1643, 163.0, 1618, 1604, 1516, 1496, 1489, 1477, 1454, 1417, 1392, 1375f 1342, 1317 cm-1 NMR (CDC13, δ): 0.60-5.20 (14H, m). f 6.40-8.20 (12H, m) MASS (APCI): 503 (M+H)+ -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 509688 A7 B7 7 Λ 五、發明說明（） ⑺（2R)-4-苄基- l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]哌阱 IR (Neat): 2950, 2800, 1765, 1740, 1640 citT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,70-4.30 (HHf m) f 7.13 (1H, d, J=7.8Hz), 7.20-7.70 (10H, m), 8.13 (1H, d, J=7.8Hz) MASS 《APCI): 575 (M+H)+ ⑻（2R)-4-苄基- l-[3-甲氧基-5 -（三氟甲基）苄醯基]- 2- [4-(三氟甲基）苄基]哌阱 IR (Neat): 2945, 2812, 1643 citi"1 NMR (CDCl3f δ): 2.04-5.10 (11H, m), 3.81 (3Hf s), 6,73- 7·93 (12H, m) MASS (APCI)： 537 (M+H)+ ® (2R)-4-苄基-1 -[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄釀基]-2 - (2-萘甲基）哌阱 [a]g8·8: -18.34° (C=0,35, MeOH) IR (Neat): 3740, 1640 cm·1 NMR (CDC13, δ): 1.9-2.4 (2H, m) , 2.6-4·0 (11H, m), 4,4-5.2 (1H, m), 6,4-7.9 (15Hf m) MASS (APCI)： 519 (M+H)+ ⑽（2R)-4-苄基-2-[(lH-B3l呤-3-基）甲基]-l-[3-甲氧基 -5-(三氟甲基）苄釀基]哌畊 IR (Neat): 3280, 1620, 1459 crrT1 NMR (CDCI3/ δ): 2·00-5.20 (14Hf m) , 6,60-7.60 (13Η, m), 7.90 (1Η, br s) MASS (APCI): 508 (M+H)+ 製備例44 將含4-氯-3-甲氧苄醛（5克）之甲醇（25毫升）於水冰 中滴加入含硼氫化納（368毫克）之0. 1N氫氧化納溶液 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7 7 1 五、發明說明（） (5毫升）·並攪拌1小時。減壓蒸除，加入乙酸乙_及 水。分雛有機層，將水層萃取Μ乙酸乙酯。將結合有機 層窣取液於硫酸鎂下乾燥並真空濃縮可得4-氟-3-甲氧 苄醇（5. 22克）之油。 IR (Neat): 1610, 1516, 1462,, 1417, 1315, 1277, 1149, 1115, 1032 cm"l NMR (CDC13, δ): 1·75 (1Η, br s), 3.90 (3H, s), 4·64 (2Hf s), 6.70-7.20 (3H, m) 製備例45 依製備例26之方法可得如下化合物。 (1) 4-氟-3-甲氧苄氯 IR (Neat)： 1608, 1516, 1462, 1417> 1325, 1284, 1271, 1219, 1155, 1119, 1032 cnT1 NMR (CDC13, δ) : 3.91 (3Η, s) , 4.55 (2Η, s), 6.70-7.20 (3Η, m) ②3-甲氧基- 4-(三氟甲基）苄氯 IR (Neat): 1606, 1459, 1272, 1174 cm""1 NMR (CDC13, δ): 3·91 (3H, s), 4·73 (2H, s}, 6·95 (1H, dd, J=0.6 and 8.0Hz), 7.04 (1H, d, J=0.6Hz), Ί .53 (1H, d, J=8.0Hz) 製備例46 依製備例24之方法可得如下化合物。 (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-(4-氟-3-甲氧苄 基）贿阱 IR (Neat): 1641, 1633, 1626, 1514, 1475, 1462, 1452, 1446, 1435, 1423, 1417, 1385, 1340, 1336, 1273, 1095, 1063, 1045 cm·1 NMR (CDC13/ δ): 0.60-5.40 (12Η, m), 6.20-8.60 (6Η, m) MASS (APCI): 465 (M+H)+ -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ------- —訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7____ 7 2 五、發明說明（） 製備例47 依製備例17之方法再依製備例18之方法可得如下化合 物0 3,4-二氟苯基-卜丙胺酸甲_鹽酸鹽 IR (KBr) : 3400, 1735, 1610, 1235 cirT1 NMR (DMSO-d6, δ): 3.16 (2Η, d, J=6.6Hz)f 3.70 (3H, s>, 4·33 (1H, t, J=6.6Hz), 7.05τ7.52 (3H, m), 8.65 (3H, s) MASS (APCI)： 216 (M+H)+ (free) 製備例48
將28¾:甲氧化納之甲酵（50毫升）加至3-氟-4-(三氟甲 基）苄酸（20·8克）之二甲亞确（200毫升）。於90C下攪 拌3.5小時。冷卻至室溫，倒至冰水（1.5升 >,並Μ稀 鹽酸鹼化。攪拌30分後，漶集沈澱，風乾可得3-甲氧基 -4-(三氟甲基）苄酸（22.95克）無色粉。 mp: 203-204eC IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 3.95 (3H, s), 7.61-7.77 (3H, m), 13.45 (1H, s) 製備例49 將鋁氫化鋰（4.53克）於氮氣下分批加至含3-甲氣基-4-(三氟甲基）苄酸（23·3克）之四氫呋喃（400毫升）冰 水溶液中，於室溫下攪拌2小時。冷卻Μ冰，於氮氣下 加入2Ν氫氧化納（2毫升）。濾集沈澱，並清洗Μ四氫呋 喃，結合濾液及洗液，並減壓蒸除可得粗製油。由矽膠 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------- —訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 Α7 Β7 7 1 五、發明說明（） 柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=40:1),可得3-甲氧基-4-(三氟甲基）苄酸（20克）無色油。 IR (Neat): 3500-3150, 2700~23〇〇, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 cm·1 NMR (CDC13/ δ): 2.01 (1Η, t, J=4.6Hz), 3·88 (3H, s), 4·72 (2H, d, J=4.6Hz), 6.95 (1H, dd/ J=0.4 and 8.0Hz), 7.04 (1H, d, J=0.4Hz) 7.52 (lHf df J=8.0Hz) 製備例50 將5-溴-2-氟甲苯（6克）之乙醚（10毫升）及觸媒量之 碘，於氮氣下加至含鎂（960毫克）之乙醚（1〇毫升）並攪 拌回流30分。冷卻後，加入含鄰甲酸乙_(5.4克）之乙 醚（20毫升）並搅拌過夜。加入硫酸（10!«, 20奄升）後分 離有機曆，清洗Μ食鹽水，於硫酸納下乾燥並蒸除。由 矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酷=10:1)可得4-氟-3-甲 苄醛之油。 IR (Neat): 1695, 1590, 1495, 1280, 1245, 111〇 NMR (CDCI3/ δ): 2,36 (3Hf s), 7.10-7.84 (3H/ m) f , 9.93 (1H, s) 將所得化合物溶於甲醇及四氫呋喃，加入硼氫化納。 攪拌1小時後，除去溶劑並加入水。Μ10»!硫酸酸化， 萃取K乙酸乙酯，清洗Μ食鹽水，於硫酸鈉下乾燥，並 減壓蒸除可得4-氟-3-甲苄醇（1.33克）之油。 IR (Neat) : 3300, 1500, 1250 citT1 NMR (GDCI3, δ) :- 2.28 (3H, s) , 4.62 (2H, s), 6·93-7·26 (3H, m) 製備例51 將四溴化碳（3·08克）分批加至含4-氟-3-甲苄醇（1.3 -7 5 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74 ) 克）及三苯膦（2.9克）之二氯甲烷（50毫升）並攪拌1小 依次清洗Μ飽和碳酸氧納溶液及食鹽水，於硫酸鈉 Τ乾燥，真空蒸除。碾製Κ己烷並濾集沈澱。將瀘液減 ®蒸除，由矽膠柱層析鈍化（己烷）可得4-氟-3-甲苄溴 (1·28克）之油。 IR (Neat) : 1500, 1250, 1200 citT1 NMR (CDC13, δ): 2·26 (3H, s), 4·45 (2H, s), 6·91-7·26 (3Η, m) 製備例52 依製備例50之方法可得如下化合物。 3-氟-4-甲苄酵 IR(Neat” 3350, 1580, 1510· 1420， 1250〇班4 製備例53 依製備例51之方法再依製備例27之方法可得如下化合 物。 2-乙釀基胺基-2-(3 -氟-4-甲苄基）丙二酸二乙_ IR (Nujol): 3250, 1740, 1630, 1510, 1360 cm·1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.20 (6H,,t, J=7·0Hz), 1·94 (3H, s)， 2.19 (3H, -s), 3.40 (2H, · s) , 4 · 10 (4H, q, J=7 · 0Hz), 6.67-7.23 (3H, in), 8.13J1H, s) MASS (APCI) ： 340 (M+H) + 製備例54 依製備例21前半段之方法可得如下化合物。 (1) (2R )-4-苄基-2-[4-氯-3-甲氧苄基]哌哄二鹽酸鹽 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7
五、發明說明（75 ) mp: 225-230°C (decomp.) IR (KBr>: 3398, 1460, 1419, 1246, 1030 cm，1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2·80-4·60 (11H, κι), 3·87 (3H, s), 6·86 (1H, d, J=8.1Hz), 7·10 (1H, s>, 7·30-7·60 (6H, m), 9.20-10.80 (3H, br) MASS (APCI): 331 (H+H)+ (free) (2) (3R )-1-苄基-3 -（4-氟-3-甲氧苄基）哌阱 IR (Neat): 1666, 1608, 1516, 1456, 1419, 1321, 1275, 1217, 1151, 1126, 1034 cm*1 NMR (CDC13/ δ): 0.60-3.20 (9Η, m), 3.58 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6·50-7·10 (3H, m), 7·10-7·60 (5H, m) MASS (APCI)： 315 (M+H)+ (3) (2R>-4-苄基-2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基）苄醢基]哌畊 IR (Neat): 2938, 2809, 1614, 1583, 1506, 1459, 1421 cm一1 NMR (CDC13/ δ): 1.84-2.16 (2Hf m), 2.50-3.01 (7H, m) f 3.51(2H,s),3.88(3H,s),$.83-6.85(2H,m>,7.25-7·33 (6H, m), 7·47 (1H, d, J=8,2Hz) MASS (APCI)： 365 (M+H)+ (4) (2R)-4-Y基-2-(4 -氟-3-甲节基）哌哄 IR {Neat}: 1500, 1450, 1320, ,1245, 1205, 1120 citT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 1.60-3.52 (14Hr m)f 6.95-7.40 (8H, m) MASS (APCI)： 299 (M+H)+ (5) (2R)-4-苄基-2 -（3-氟-3-甲苄基）哌阱 IR(Neat)： 1575, 1510, 1450, 1320, 1250, 1130, 111 0 c in -1 (6) (2 R )-4-苄基-2-(4-氟苄基）哌畊 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7_ 五、發明說明（76 ) IR (Neat): 2937, 2807, 1508, 1(50, 1326, 1135, 827, 742 cnT1 NMR (CDC13, δ): 1·87 (1H, t, J=10.4Hz), 2·14 (1H, dt, J=3.8 and 11.0Hz), 2.35-2.94, (7H, m), 3.47 (1H, d, J=13,0Hz), 3.53 (1H, d, J=13,0Hz)/ 6.92-7.32 (9H, m) MASS (APCI): 285 (M+H)+ ⑺（3R)-1-苄基-3-(4-氯苄基）哌胼 IR (Neat): 1670, 1491, 1450, 1406,·1360, 1329, 1136, 1093, 1036, 1022 citT1 NMR (CDC13, δ): 1,70-3.80 (11H, m) ,.7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.60 (7H, m) MASS (APCI)： 301 (M+H)4* (8) (3R)-1-苄基-3-[4-(三氟甲基）苄基]哌阱 IR (Neat): 2939, 2810, 1676, 1618 cm一1 NMR (CDC13, δ): 1·89 (1H, t, J=10.5Hz), 2·09 (1H, dt, J=3.9 and 11.0Hz)f 2.55-3.04 (7Hf m) , 3,49 (1H, d, J=13.0Hz), 3.52 (1H, d, J=13.0Hz), 7.25-7.32 (7Hf it〇, 7.55《2H, d, J=8.1Hz) MASS (APCI)： 335 (Μ+Η) + ⑼（3R)-1-苄基-3-[4 -（三氟甲基）苄基]哌肼二鹽酸鹽
rnp: 212-225°C IR (KBr): 3398, 2673, 1458, 1331 cm·1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,00-4.50 (HHf m) , 7.43-7.76 (9H, m) MASS (APCI)： 335 (M+H)+ (free) 製備例55 依製備例21後半段之方法可得如下化合物。 ⑴（2R)-4-苄基- l-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2 -（4-氟 -3-甲氧苄基）哌畊 一 7 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------!線爲 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 7 7 五、發明說明（） IR 《Neat): 1736, 1643, 1616, 1516, 1462, 1454, 1435, 1425, 1377, 1273, llp3, 1065, 1038 cm-1 NMR (CDC13/ δ): 0.60-5.20 (14H, m) r 6,20-8.60 (11H# m) MASS (APCI): 555 (M+H)+ (2) (2R)-4-苄基-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-(3-甲 氧基-4-(三氟甲基）苄基）哌畊 IR (Neat): 1643, 1280, 1180, 1137 cm·1 NMR (CDC13, δ}: 2.20-5.20 (14H, m), 6·40-8·00 (11H, m) MASS (APCI)： 605 (M+H)+ (3) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]- 2-(4-氟-3-甲苄 基）-4-苄_阱 IR (Neat): 1640, 1500, 1430, 1380, 1350, 1275, 1130 crrT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 2.00-4,83 (14H, m) , 6.60-8.21 (11H, m) MASS (APCI)： 539 (M+H)+ ⑷（2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2 -（3-氟-3-甲苄 基）-4-苄哌阱 IR (Neat}: 1640, 1430, 1280, 1170, 1130 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2·00讎4·90 (11H, m), 2·16 (3H, s), 6·53-8·24 (11H, m) MASS (APCI): 539 (M+H>+ 例9 仿例1之方法，使用H,N-二異丙基乙胺取代碳酸鉀為 鹸可得如下化合物。 (1) (2R)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-(4-氯-3-羥苄 基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]蹶阱二 鹽酸鹽 一 79 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（）
mp: 160-169eC
[α]。+10·0β (C=0.52, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1423, 1282 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.60-5.00 (25H, m) , 6.30-7.25 (3H, in), 7.43 (1H, s), 7.79 (1H, s)/8.17-8.22 (1H, m) , 10.13 (1H, br s}, 11·00-12·00 (2H, m) MASS (APCI): 624 (M+H}+ (free) (2) (2!〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄鼸基]-2-(4-氟-3-甲氧 苄基）-4-[2-[(2S)-2 -（甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]哌阱 二鹽酸鹽
mp: 180-190°C
[a】g6·7: +13.90° (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1547, 1516, 1464； 1427； 1392, 1387, 1367, 1321, 1282, 1217, 118今，1136, 1034 citT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.00-5.40 (28H, m)f 6,30-8.30 (6Hf m) MASS (APCI): 622 (M+H广（free). (3) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-[4-(三氟甲基） 苄基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）-嗎啉基]乙基]哌阱 二鹽酸鹽
mp: 146-159°C
[a】g6·8: +10.670 (C=0.239, MeOH) IR (KBr): 3435, 2656, 2598, 2467,, 1647, 1429, 1329, 1282, 1180, 1132, 1068 cnT1 NMR《DMSO-d6, δ): 2.66-5.32 (27H,/m), 7·10_8·30 (7H, m) MASS 《APCI): 642 (M+H)+ (free) ⑷（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2 - [3-[(2-甲氧 乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]- 4-[2-(5,6,7,8-四氫-1 ,6-暸啶-6-基）乙基]哌阱 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----I I----- —^11^-------丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 〜_____B7___ 五、發明說明（79 ) IR (Neat): 1670, 1643, 1583, 1508, 1452, 1446, 1435, 1429, 1381, 1358, 1350, 1336, 1277 cirT1 NMR (CDC13, δ): 0·70-5·50 (31H,.m), 6·20-8·60 (9H， m) MASS (APCI): 695 (M+H)+ (5) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄黼基]-2-[4-氯-3-羥苄 基]-4 - [4-(3,3-二甲嗎啉基）-2-丁炔基]-哌阱二鹽酸鹽
mp: 181-186°C
[oOg7·1: +0.571。（C=0.175,,Me〇H) IR (KBr): 3431, 2586, 1647, 1431, 1281, 1180, 1134 cnT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.32 (3H, s)., 1.39 (3H, s) , 2.60-5·20 (19Hf m), 6.31-7.29 (3H, m) , 7,54-8.21 (3H, m), 10.10 (1H, br) MASS (APCI): 632 (M)+ (free) (6) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2 - [4-氯-3-羥苄
基]-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]哌畊二鹽酸盥 mp: 172-1750C
[a]g8·2: -4.430 (C=0.305, MeOH) IR (KBr}: 3431, 2999, 1647, 1429, 1281, 1182, 1140 cirT1 NMR (DMS〇-d6/ δ): 1.15 (6H, d,. J=6.1Hz), 2.60-5.20 (19H, in), 6·32-7·28 (3H, m), 7·42-8·24 (3H, m), 10.12 (1H, br) MASS (APCI): 608 (M)+ (free)
⑺（2R )-1-[3 ,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-[4-氯-3-羥苄 基]-4-[2-(4,4-二氟哌啶基）乙基]哌阱二鹽酸鹽 mp: 166-170oC
[ot】g8·0: -4.25。（C=0.365, Me〇H) IR (KBr): 3435, 1647, 1429, 1281, 1182, 1140 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.20-5.20 (21Hf m) , 6.32-7.24 (3Hf m), 7·42-8·18 (3H, m), 10.10 (1H, br) MASS (APCI) : 61t (M+H)+ (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）-81- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) P衣 訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J^688 A7
五、發明說明（8〇 ) (8) (2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[4-氯-3-羥苄 基]-4-[2-(5,6·7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌阱 三鹽酸鹽 inp： 237-243°C (decomp.) [o^g6·1: -19·1。（C=0.285, MeOH) IR (KBr}: 3433, 2561, 1645, ,1427, 1281, 1185, 1136 cnT1 NMR (DMSO-dg/ δ): 2.60-6.10 (191^ m) , 6·30-7·20 (3H, m), 7.40-8.20 (3H, m), 7.76 (IB, dd, J=4.5 and 8.1Hz), 8·14 (1H, d, J=8.1Hz), 8·71 (1H, d, J=4.5Hz), 10.20 UH, br) MASS (APCI): 627 (M)+ (free) (9)2(幻-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醯基]-2-[4-氯-3-羥苄基] -4-[2-[(25)-2-(甲氧甲基）-嗎啉基]乙基]_阱二鹽 酸鹽
mp: 160-168°C
[a]g8·3: +14.83° (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 3431, 2586, 1641, 1606, 1462, 1425, 1174, 1130 cm*1 NMR (DMSO-d6r δ): 2.60-5.20 (25Hr m), 3.82 (3H, s), 6.32-7.31 (6H, m), 10.11 (lHf_br) MASS (APCI): 586 (M)+ (free) ⑽（2R)-l-[3-甲氧基-5 -（三氟甲基）苄醯基]-2 -（4-氯-3-羥苄基）-4-[4-(3,3-二甲嗎啉基）-2-丁炔基]脈阱 二鹽酸鹽 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
五、發明說明（81 ) mp： 187-195°c [a]g6·9: +9.19。 （C=0.37, MeOH) IR (KBr): 3423, 1641, 1604, 1462, 1425, 1238, 1173, 1126 cm·1 NMR <DMSO-d6, δ): 1·33 (3H, s), 1.37 (3H, s), 2.80-5.20 (19H, m), 3.85 (3H, s) , 6.30-7.30 (6H, m), 10*10 (lHf br) MASS (APCI): 594 (M)+ (free) (ll)(2R)-l-[3-甲氧基-5 -（三氟甲基）苄醮基]-2-(4-氯 -3-羥苄基）-4-[2-（顒-2,6-二甲嗎琳基）乙基]哌哄二 鹽酸鹽
mp: 177_1820C
[a]g7·3: +9·71。 （C=0.34, MeOH) IR (KBr): 3425, 2613, 1641, 1606, 1462, 1425, 1174, 1132 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.15 (6H, d, J=5.8Hz), 2.60-5.20 (19Hf m), 3.82 (3H, s), 6.31-7.32 (6H, m), 9.90 (1H, br) MASS (APCI): 570 (M)+ (free) (12)(2R)-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醢基]- 2 -（4-氯 -3-羥苄基）-4-[2-(4,4_二氟哌啶基）-乙基]_畊二鹽 酸鹽 inp: 178-182eC 、 [α]^7·1: +5.48° (C=0.21, MeOH) IR (KBr): 3435, 1641, 1606, 1464,.1425, 1173, 1134 citT: NMR (DMSO-dg, δ): 2.20-5,20 (21H, m), 3.83 (3H, s), 6.32-7.40 (6H, m>, 10.17 (1H, br) MASS (APCI): 576 (M)+ (free) -8 3 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ο ο 五、發明說明（) (13) (2R)-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醢基]- 2-(4-氯 -3-羥苄基）-4-[2-(5,6,7,8-四氫-1 ·6-_ 啶-6-基）乙 基]_畊三鹽酸鹽 mp: 225-240°C (decomp·) [α]§8·3: -8.15° (0=0.27, MeOH) IR (KBr): 3435, 1641, 1626, }464, 1425, 1238, 1173, 1130 cnTl NMR (DMSO-dg, δ): 2·60-5·20 (19Hf m), 3.83 (3H, s), 6·30-7·40 (6H, m), 7.71 (1H, dd, J=4.6 and 7·6Ηζ}, 8·12 (1H, d, J=7.6Hz), 8.71 (1H, d, J=4.6Hz>, 10·20 (1H, br) MASS (APCI): 589 (M)+ (free) (14) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醸基]-2-(4_氯-3-甲 氧苄基）-4-[2一[(2S)_2-(甲氧甲基）嗎琳基]乙基]哌 畊二鹽酸鹽 mp: 145-149°C .
[a]g7: +11·0β (C=0.5, MeOH) IR 《KBr): 3500讎3150, 2700纖230Q, 1644, 1423, 1282 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ) : 2 · 60-5 · 00 (2pH, it〇 , 6 · 53-7 · 39 (3H, m), 7·45 (1H, s), 7·73 (1H, s), ,8.19 (1H, m) MASS (APCI): 638 (M+H)+ (free) (15) (21〇-1-[3-三氟甲基-5-甲硫苄醸基）-2-(4-氯-3-第三丁二甲矽烷氧苄基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基） 乙基]哌畊 IR (Neat) : 1680, 1630, 1490, 1420, 1130, 1085 cirT1 NMR (CDC13, δ): 0·18 (6H, s), 1·01 (9H, s), 1·15 (6H, d, J=6.3Hz), 1·75 (2Η, t, J=10.6Hz), 2·08-5·10 (20Η, m)f 6.30-8·08 (6Η, m) MASS (API-ES)： 700 (M+) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-84- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線赢 A7 R7 i、發明說明（83 ) (16) (2f〇-l-(3-三氟甲基-5-甲硫节醯基）-2-(4-氯-3-第三丁二甲矽烷氧苄基）-4-[2 -（5,6,7,8-四氫-1,6 -嘹啶-6-基）乙基]哌阱 IR (Neat): 1635, 1490, 1420, 1295, 1170, 1130, 1105 cm"*1 NMR (CDC13,,5): 0.18 (6H, s),. 1.01 (9H, s), 2.08-5.10 (22H, m), 6·30-8·48 (9H, m) MASS (API-ES)： 719 (M+) (17) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[3 - [(2-甲 氧乙氧基）甲氧基]-4-苄氧基]-4-[ 3-(3-吡啶基）-2-丙炔基]哌畊 IR (Neat): 1643, 1583, 1508, 1466, 1452, 1431, 1377, 1358, 1331, 1277,,1086, 1018 crtT1 NMR (CDC13/ δ): 0.70-5.60 (23H, m), 6.20-8.90 (10H, m) MASS (APCI): 650 (M+H)+ (18) (2R)-1 - [3,5-雙（三氟甲基）节醢基]-2-（4-氟-3-甲 氧苄基）-4-[4-（3,3-二甲嗎啉基）-2-丁炔基]-哌阱二 鹽酸鹽
mp: 125-130°C
[α]§6·8: +11·77β (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 3425' 2586, 1647, 1518/ 1281, 1182, 1132 cnT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 1.33 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.70-5.20 (22H/ m) , 6.50-7.30 (3H, m), 7.50-8.21 (3H, m) MASS (APCI): 630 (M+H)+ (free) (19) (2!〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醸基]-2-(4-氟-3-甲 氧苄基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]哌阱二鹽 酸鹽 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（84 ) nip: 205.0-208.0°C [α]^6·9: +ΐ4·4° (C=0.25, Me〇H) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1617, 1517, 1463, 1427, 127 8, 1133 crrT1 ~ NMR (DMSO-dg, δ): 2.60-5.20 (28H,. m) , 6.60-8.40 (6H, m) MASS (APCI): 606 (M+H)+ (free) (20) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-氟-3-甲 氧苄基）-4-[2-(4,4-二氟哌啶基）乙基]-哌阱二鹽酸鹽
nip: 240-243°C
[a]g8·3: +2Λ.86。（C=0.315, Me〇H) IR (KBr): 3384, 2941f 2418, 1649, 1518, 1282, 1184, 1138 cnT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 2.20-5.20 (24Hf m) , 6·50-7.30 (3H, m) f 7.43-8·20 (3H, m) MASS (APCI): 612 (M+H)+ (free) (21) (21?)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-氟-3-甲 氧苄基）-4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基] 哌阱三鹽酸鹽 mp: 175-185°C _ [a]g7: -10.0° (c=0.16, Me〇H) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1641, 1562, 1459, 1432, 1282 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.60-5.20 (22H, m), 6.60-8.70 (9H, m) MASS (APCI): 625 (M+H)+ (free) (22) (21〇-2-(4-氯-3-甲氧苄基）_4-[2-[(25)-2-(甲氧 甲基）-嗎啉基]乙基]-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄 基]哌阱二鹽酸鹽 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I--------------------訂---------線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） [a]g6·7: +29.52° (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1618, 1606, 1518, 1462, 1419, 1273, 1169, 1132, 1103, 1041 cm 一1 NMR (DMS〇-d6, δ): 0.70-5.40 (31H, m), 6.30-7.50 (6H, m) MASS (APCI): 584 (M+H)+ (free) (23) (2R )-4-[4-(3, 3-二甲嗎啉基卜2-丁 炔基卜2-(4-氟 -3-甲氧苄基）-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醯基]哌 畊二鹽酸鹽 [a]§8·0: +26.67° (C=0.24, MeCXH) IR (KBr): 1676, 1645, 1635, 1628, 1616, 1516, 1464, 1423, 1346, 1273, 1171, 112.6, 1101, 1049 crtT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.10-5.30 , 6.40-7.50 (6H, m) MASS (APCI): 592 (M+H)+ (free) (2 4)(21〇-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]_2-(4-氟- 3 -甲氧苄基）-1-[3 -甲氧基-5-(三氟甲基）苄醮基]哌 畊二鹽酸鹽 [a]g6·3: +23.54° (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1645, 1612, 1516, 1464, 1423, 1398, 1352, 1315, 1275, 1213, 1173, 1130, .1092, 1055, 1036 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 0.80-5.30 (31H, m), 6.30-7.50 (6H, m) MASS (APCI): 568 (M+H)+ (free) (25) (2R)-4-[2-(4,4-二氟哌嗤基）-2 -（4-氟-3 - 甲氧节 基）-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醮基]-噘阱二鹽酸鹽 [a]g6·4: +24.63° (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 2538, 2488, 1641, 1604, 1516, 1464, 1417, 1387, 1346, 1290, 1242, 11717 1134, 1047, 1024 cirT1 NMR (DMSO~d6, δ): 1.70-5.40 (27H,. ra) , 6.30-7.50 (6H, m) MASS (APCI): 574 (M+H)+ (free) _ 8 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------1—----—丨丨 _—訂-丨 ^—-----Aw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )的688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1、發明說明（86 ) (26) (2R)-2-(4-氟-3-甲氧苄基）-1-[3-甲氧基-5-(三氟 甲基）苄醯基]-4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基） 乙基]毈畊三鹽酸鹽 [α]§5·8: +5.22。 （C=0.345, Me〇H) IR (KBr): 1643, 1635, 1630, 1516, 1464, 1423, 1350, 1317, 1275, 1173, 1128, 1051, 1038 cm"1 WAR (DMSO-dg, δ): 0.80-5.50 (25H, m), 6.20-8.70 (9H, m) MASS (APCI): 587 (M+H)+ (free) (27) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2 -（4-氯-3-羥 苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]較阱 二鹽酸鹽
mp: 156-168°C
[a]g7·6: +5·14° (C=0.36, Me〇H) IR (KBr) : 3458, 1647, 1518, 1433, .1282, 1184, 1140 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.60-5.20 (25H,· in) , 6.30-7.20 (3H, m), 7.43-8.23 (3H, m), 9.77 (1H, br) MASS (APCI); 608 (M+H)+ (free) (28) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-(4-氯-3-羥 芣基）-4-[4 -（3,3-二甲嗎啉基）-2-丁炔基]哌畊二鹽 酸鹽 mp: 180-184°C ' [a]g6·8: +2.20° (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3435, 2931, 2584, 1645, 1435, 1281, 1182, 1136 cnT1 ' NMR (DMS〇-d6, δ): 1.32 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.60-5.20 (19H, m) , 6.30-7.20 (3H, m), 7.50-8.21 (3H, m) , 9.76 (1H, br) MASS (APCI): 616 (M+H)+ (free) -8 8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------衣·-------訂------- (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 509688 A7 B7 五、發明說明（87) (29) (21〇-1_[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-氯-3-羥 苄基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]哌阱二鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
mp: 170-195°C
[a]g7: +6.77。 （C=0.27, Me〇H) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1519, 1434, 1371, 1282, 1184 cirv-1 NMR (DMS〇-d6, δ): 0·80-5·20 (25H, m), 6·60-8·20 (7H, m), 11·40-11.80 (2Η, br) MASS (APCI): 592 (M+H)+ (free) (30) (2R>-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]-2-(4-氯-3-羥 苄基）-4-[2-(4,4-二氟哌啶基）-乙基]-哌胼二鹽酸鹽 rnp: 190»200°C · [a]g7: +0.83° (C=0.3, MeOH) -IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1517, 1432, 1373, 1282, 1139 cxrT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.60-5.20 (21H, m), 6.20-8,30 (7H, m) , 9.00-10.40 (2H, br) MASS (APCI): 598 (M+H)+ (free) (31) (2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄隨基]-2-(4-氯-3-羥 苄基卜4-[2-(5,6·7·8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌 阱三鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rap: 240.0-241.0°C ^ [a]g6: 一11.660 (C=0.57, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1641, 1517, 1432, 1282, 1137 cm"-*· NMR (DMS〇-d6, δ): 2.60-5.20 (19H, m), 6.20-8.80 (10H, m), 9.00-10.50 (2H, br) MASS (APCI): 611 (M+H)+ (free)
H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 509688 A7 B7_ 五、發明說明（88 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (32) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄_基]-2-(3,4-二氟 苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌畊 二鹽酸鹽 rap: 196-198°C [a]g7: +8.3。 （C=0.5, MeOH) IR (KBr): 3365, 2590, 2475, 1645, 1520, 1440, 1280 cuT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.73-5.07 (22H, m), 3·27 (3H, s), . 6.88-8.21 (6H, m) MASS (APCI): 610 (M+H)+ (free) (33) (2!〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-（3,4-二氟 苄基）-4-[4-(3,3-二甲嗎啉基）-2-丁炔基]哌阱二鹽 酸鹽 [a]g7: +4,2° (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2435, 1645, 1520, 1430, 1280 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.32 (3H, s),,1.38 (3H, s), 2.76-5.17 (19H, m), 6.79-8.26 (6H, m) MASS (APCI): 618 (M+H)+ (free) (34) (21?)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醸基]-2-(3,4-二氟 苄基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]哌畊二鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mp: 223-2280C [a]§7: +5.1° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3435, 3390, 2600, 2.4 95, 1650, 1520, 1435, 1280 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.45 (6H, d,. J=6.0Hz), 2.60-5.20 (19H, m) r 6.80-8.28 (6H, m) MASS (APCI): 594 (M+H)+ (free) -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 509688 A7 B7 五、發明說明（89) (35) (2R)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]-2一（3,4 一二氟 苄基）-4-[2_(4,4_二氟醱啶基）一乙基]哌阱二鹽酸鹽 [a]g7: +9,1° (C=0.5, MeOH) — IR (KBr): 2380, 1645, 1520, 1430, 1280 cm"1 NMR (DMS〇-d6v δ): 2.10-5.14 (21H, m) f 6.78-8.26 (6H, m) MASS (APCI): 600 (M+H)+ (free) (36) (2R)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基卜2-(3, 4-二氟 苄基）-4-((1-甲基-1H-毗唑-4-基）甲基）哌阱鹽酸鹽
mp: 230°C
[a]g7: -1.6° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 2520, 2470, 1645, 1525, 1440, 1365, 1275 era—1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2·72-5·12 (11¾ in), 3·86 (3H, s), 6.74-8.31 (8H, m) MASS (APCI): 547 (M+H)+ (free) (37) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-（3,4-二氟 苄基）-4-(3-ift啶甲基 >哌阱二鹽酸鹽 inp: 203-208°C [a]g7: +5,3° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 2560, 1640, 1520, 1430, 1370, 1280 crrT1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.80-5.14 (11H, m) , 6.72-9.10 (10H, m) MASS (APCI): 544 (M+H)+ (free) (38) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-(3,4-二氟 苄基）-4-[3-(3-吡啶基）丙基]哌阱二鹽酸鹽 mp: 215-220°C [a]g7: +2.6° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 2650, 1645, 1550, 1520, 1430, 1280 cm一1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.13-5.15 (X5H, m), 6.78-8.95 (10H, m) MASS (APCI): 572 (M+H)+ (free) -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂---------線^^-. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —___B7__ 五、發明說明（9〇 ) (39) (2R)-1 - [3，5-雙（二氟甲基）节釀基]_2-(3·4-二氟 节基）-4-[2-(5·6,7·8-四氫-1，6-暸唆-6-基）乙基]_ 畊三鹽酸鹽 [α]§7: -2.0° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 2620, 1645, 1515, 1430、1280 cirT1 NMR (DMSO-d6, δ): 2,59-5.17 (19H, m), 6.76-8.69 (9H, m) MASS (APCI): 613 (M+H)+ (free) (40) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2_[3一甲氧基_ 4-（二氟甲基）苄基]-4-[2-(順-2,6 -二甲嗎啉基）乙基] 哌畊二鹽酸鹽 mp: 160.0-170.0°C [a]g7: +17·160 (C=0.44, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, J648, 1623, 1587, 1511, 1463, 1280, 1132 crrT1 .NMR (DMS〇-d6, δ) : 2.60-5.20 (28H, πι) , 6 · 40-8 · 20 (6H, m) MASS (APCI): 656 (M+H)+ (free) (41) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]-2-[3-甲氧基-4-((三氟甲基）苄基）-4-[2-(5,6·7·8-四氫-1,6-暸啶 -6-基）乙基]哌阱三鹽酸鹽 mp: 195-200oC · [a]g7: +1.76° (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1625, 1511, 1465, 1427, 1369, 1280, 1130 cnT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2 · 60-5 · 20 (22H" in) , 6 · 60-8 · 80 (9H, ra) MASS (APCI) :. 675 (M+H)+ (free) (42) (2R) - l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醢基]-2-[3-甲 氧基-4-(三氟甲基基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基） -嗎啉基]乙基]哌阱二鹽酸鼸 - 92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^688 A7 '____B7_ 五、發明說明（91 )
ιηρ： 135 - 140oC
[oc]g7: +20.3。（C=0.15, Me〇H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1623, 1463, 1423, 1321, 1128, 1045 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ〉： 2 · 80-5 · 20 (31H, m) , 6 · 60-8 · 20 ( 6H, πι), 10.60-12.20 (2H, br) MASS (APCI): 634 (M+H)+ (free) (43) (21〇-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醢基]-2-[3-甲 氧基-4 -（三氟甲基）苄基]-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基） 乙基]哌阱二鹽酸鹽
rap: 125 - 1350C
[α]§7: +35·0ο (C=0.18, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300,_ 1644, 1623, 1511, 1463, 1423, 1351, 1274, 112/8 cirT1 -NMR (DMSO-dg, δ) : 2.60-5.20 (31H, m), 6·50-8·20 ( 6H, m〉， 11.20-11.80 (2H, hr) MASS (APCI): 618 (M+H)+ (free) (44) (2R)-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醢基]-2-[3-甲 氧基-4-(三氟甲基）苄基卜4 - [2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌畊三鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
rap: 190—2〇〇〇C
[α]§7: +7.5° (C=0.16, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1623, 1614, 1511, 1463, 1321, 1126 crtT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.80-5.20 (25H, m) , 6.60-8.80 (9H, m) MASS (APCI): 637 (M+H)+ (free) (45) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-[3-甲氧基- -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（92 ) 4-甲苄基]-4 - [2 - [(2S)- 2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基] 哌阱二鹽酸鹽
mp: 148-160°C
[a]g6·5: -2.25° (C=0.222, MeOH) IR (KBr): 3435, 2661, 2593, 2465, 1645, 1514, 1429, 1363, 1324, 1282, 1184, 1140 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.20 (3H, s) , 2.64-5.28 (25H, in), 6.62-8.28 (6H, m) MASS (APCI): 606 (M+H)+ (free) (46) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]- 2-[4-甲氧基-4-甲苄基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基] 哌胼二鼸酸鹽
mp: 151-156°C
[a]§7: +2.96° (C=0.355, MeOH) IR (KBr): 3435, 2941, 1647, 1510, 1281, 1184, 1138 cnT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.10-2.21 (3H, m) , 2·65-5·25 (25H, m), 6.70-8.30 (6H, m) MASS (APCI): 606 (M+H)+ (free) (47) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[3-[(2-甲 氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]-4-[4-[(2S)-2-(甲氧 甲基）嗎啉基]-2-丁炔基]哌畊 IR (Neat): 1643, 1583, 1510, 1452, 1446, 1433, 1379, 1277, 1095, 1014 cm"1 NMR (CDC13, δ): 0.60-5.40 (37Η, m), 6.20-8.20 (6Η, m) MASS (ESI): 716.3 (M+H)+ (48) (2R )-1-[3, 5-雙（三氟甲基）苄釀基卜4-[4-（3, 3-二 甲嗎啉基）-2-丁炔基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]_畊二 鹽酸鹽 _9 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~ --------------------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（93 )
iup: 110 - 130oC
[a]g4: +9.20° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1647 citT1 NMR (DMSO-dgy δ): 1.33-1.41 (6H, m) , 2.80-5.30 (19H, m), 7.20-8.17 (7H, ra) MASS (APCI): 650 (M+H)+ (free) (49) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]-4-[2-(順-2, 6-二甲嗎咐基）乙基]-2-[4 -（三氟甲基）苄基]哌阱二 鹽酸鹽
rap: 148 - 1590C
[a]g7: +10.60° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 3437, 1645, 1516, 1427 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 6.60-5.30 (19H, m), 7.25-8.19 (7H, m) MASS (APCI): 626 (M+H)+ (free) (50) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄藤基]-4-[2-(4,4-二 氟哌啶基）乙基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]哌畊二鹽酸鹽
mp: 209-253°C
[a]g6: +15.600 (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1647 cm一1 NMR (DMSCHd6, δ): 2·60-5·20 (21H，m), 7.21 -8·19 (7H, in) MASS (APCI): 632 (M+H)+ (free) (51) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄酿基]-4-[(l-甲基-1H-毗唑-4-基）甲基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]哌阱二 鹽酸鹽
rap: 200-229°C
[α]^4: +5·07。 （C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1647 era"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.84-5.20 (14H, m), 7.14-7.72 (7H, m), 7.94-7.96 (1H, m), 8.21 (1H, s) MASS (APCI): 579 (M+H)+ (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-95 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
509688 A7 B7_ 五、發明說明（94 ) (52) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[(3·吡啶基） -甲基]-2-[ 4-(三氟甲基）苄基]哌阱二鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ιηρ: 198 - 2230C
[α]§7: +6.60。 （C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1645 cxtT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.80-5.20 (11H, m), 7.13-7.91 (7H, m), 8.34 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=7.7Hz), 8.87 (1H, d, J=5.2Hz), 9.05 (1H, s) MASS (APCI): 576 (M+H)+ (free) (53) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醜基]-4-[3-(3-吡啶 基）-2-丙炔基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]哌阱 rap: 142-143°C IR (KBr) : 1643 crcT1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.20-5.20 (11H, ra) , 7.19-7.64 (7H, ra), 7.80-7.90 (1H, m), 8.16 (1H, br s) f 8.35-8.58 (1H, m) , 8.66 (1H, br s) MASS (APCI)： 600 (M+H)+ (54) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]-4-[2-(5,6,7, 8-四氫-1,6-嘹啶-6-基）乙基]-2-[4-(三氟甲基）苄基] 哌阱三鹽酸鹽
rap: 174-180°C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [a]g7: 一2·80ο (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 3438, 1645, 1516 citT1 NMR (DMSO-dg., δ): 2.60-5.30 (19H, m) , 7.20-8.67 (10H, m) MASS (APCI): 645 (M+H)+ (free) (55) (2R)-4-[2-[(2S) - 2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]-1 -[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醯基]-2-[4-(三氟甲基） 苄基]哌阱三鹽酸鹽 -9 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（95 ) mp: 126-155〇C 、 [a]g6: +20.60° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 3460, 1645, 1464 cirT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2·80-5·30 (25H, m), 3·82 (3H, s), 6.31-7.80 (7H, m) MASS (APCI): 604 (M+H)+ (free) (56) (21〇-4-[4-（3,3-二甲嗎啉基）-2-丁炔基]-1-[3-甲 氧基-5-(三氟甲基）苄醯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基] 哌哄二鹽酸鹽
rap: 158 - 1650C
[a]§6: +19.93° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 3430, 1645, 1516, 1462' 1421 citT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.33 (3H, s), 1·38 (3H, s), 2.90-5.30 (19H, m), 3.83 (3H, s), 6.30-7.70 (7H, m) MASS (APCI): 612 (M+H)+ (free) (57) (2R)-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]-1-[3-甲氧 基-5-(三氟甲基）苄釀基]-2-[4-（三氟甲基）苄基]哌 阱二鹽酸鹽
mp: 139-151°C
[a]§7: +19.00° (C=〇.25, Me0H) IR (KBr) : 3435, 1645, 1464, 1423.^1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz) , 2.60-5.30 (19H, m), 3·82 (3H, s), 6.30-7·80 (7H, m) MASS (APCI): 588 (M+H)+ (free) (58) (21〇-4-[2-（4,4-二氟哌啶基）-乙基]-1-[3-甲氧基 -5-(三氟甲基）苄醢基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]-哌阱 二鹽酸鹽 一97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線羞 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7 五、發明說明（）
mp: ~230°C
[α]§7: +19.80° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1643, 1464, 1421 crtT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.30-5·30 (21H, m), 3.80 (3H, s), 6.30-7·80 (7H' iti) MASS (APCI): 594 (M+H)+ (free) (59) (2R)-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄釀基]-4-[3-(3 -吡喃基）-2-丙炔基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]-哌阱 IR (Neat) : 3585, 1637 αχΓ^ NMR (DMS〇-d6, δ): 2.20-5.20 (11Η, m), 3.82 (3H, s), 6.81-7.70 (9H, rri) , 8.55 (1H, d, J=3.5Hz), 8.66 (1H, s) MASS (APCI): 562 (M+H)+ (60) (2R)-1 - [3 -甲氧基-5-(三氟甲基）苄醯基]-4-[2-(5 ,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]-2-[4 -（三氟甲基） 苄基]-哌阱三鹽酸鹽
mp: 185-1910C
[α]§7: +4.00° (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645, 1423 cm"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.90-5·30 (19H, m), 3·83 (3H, s), 6.30-7.80 (8H, m), 8.11 (1H, d, J=7.7Hz), 8.70 (1H, d, J=4.7Hz) MASS (APCI): 607 (M+H)+ (free) (61) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醜基]-2-(4-氯苄基） - 4-[2_[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]-哌畊二鹽 酸鹽 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂——I-----線屬 509688 A7 B7__ ο 7 五、發明說明（）
rap: 90 - 120oC
[a]g7·7: +5.18。 （C=0.28, Me〇H) IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1547, 1539, 1516, 1498, 1489, 1477, 1464, 1454, 1427, 1392, 1387, 1367, 1281, 1182, 1138, 1101 NMR (DMSO~d6, δ): 2.00-5.40 (25H, m), 6.80-8.40 (7H, m) MASS (APCI): 608 (M+H)+ (free) (62) ( 2R )-1-[3 ·5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-[4-氯苄基） -4-[4-(3,3-二甲嗎啉基）- 2-丁炔基]哌阱二盥酸鹽
mp: 120-150oC
[a]g7·6: -0.69° (C=0.29, MeOH) IR (KBr): 2578, 2515, 1645, 1496, 1489, 1431, 1362, 1319, 1281, 1217, 1182, 1136, 1099, 1066 cnT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1·10-1·50 (6H, m), 2·60-5·30 (19H, m), 6.80-8.40 (7Η, m) MASS (APCI): 616 (M+H)+ (free) (63) (2R )-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-4-[ 2-(順-2, 6-二甲嗎啉基）乙基]-2-(4-氯苄基）哌胼二鹽酸鹽 mp: 150-175°C (decomp.) [a]g7·4: -2·860 (C=〇.28, Me〇H) IR (KBr) : 1693, 1687, 1645, 1514, 1508, 1498, 1489, 1464, 1454, 1429, 1329, 1281, 1182, 1142, 1099, 1038 cia-l NMR (DMSO-dg, δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 1.80-5.40 (19H, m) , 6.80-8..30 (7H, m) MASS (APCI): 592 (M+H)+ (free) (64) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[4-氯苄基） -4-[2-(4,4-二氟哌啶基）-乙基]哌畊二鹽酸鹽 一 99_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) tT---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7 五、發明說明（）
mp: 250-255°C
[a]g8·2: -3·520 (C=0.27, Me〇H〉 IR (KBr): 1707, 1693, 1678, 1647, 1628, 1547, 1539, 1516, 1498, 1464, 1454, 1425, 1367, 1279, 1176, 1140, 1101, 1061, 974 cirT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 1.80-5.40 (21H, m), 6.80-8.40 (7H, m) MASS (APCI): 598 (M+H〉+ (free) (65) (2R)-1 - [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[4-氯苄基） -4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌畊三 鹽酸鹽 mp: 172-203°C (decomp.) [a]g7·4: -16.12° (C=0.245, MeOH) IR (KBr): 1674, 1645, 1630, 1558, 1550, 1539, 1516, . 1498, 1489, 1464, 1427, 1392, 1387, 1367, 1281, 1182, 1136, 1101, 1043 cm"1 NMR (DMSO~d6, δ) : 1 · 10-5 · 60 (19H, m) , 6 · 80-8 · 80 (10H, κι) MASS (APCI): 611 (M+H)+ (free) (66) (2R)-2 - U-氯苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎 咐基]乙基]-1 - [3-甲氧基-5-(三氟甲基）-苄醮基]哌 阱二鹽酸鹽
mp: 70-90°C
[a]§8·2: +13.00° (C=0.227a MeOH) IR (KBr): 1643, 1606, 1514, 1508, 1496, 1423, 1387, 1350, 1315, 1271, 1242, 1174, 1130, 1097, 1051 cirT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.50-5.40 (28H, κι) , 6 · 30-7 · 60 (7H, m) MASS (APCI): 570 (M+H)+ (free) (67) (2R)-2-(4-氯苄基）-4-[4-(3,3-二嗎咐基）-2-丁炔] -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 509688 A7 B7_
Q Q 五、發明說明（） 基]-l-[3-甲氧基- 5-(三氟甲基）-苄醯基]賴阱二鹽酸鹽
mp: 110-140°C
[α]§8*2: +8,96° (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1539, 1535, 1516, 1498, 1464, 1423, 1348, 1317, 1271, 1242, 1173, 1126, 1097, 1049 cnfl NMR (DMSO-dg, δ): 1.10-1.60 (6H, m) , 2.60-5.40 (22H, m), 6.40-7.60 (7H, m) MASS (APCI): 578 (M+H)+ (free) (68) (21?)-2-（4-氯苄基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙 基]-1_[3-甲氧基-5-(三氟甲基）-苄醯基]哌阱二鹽酸鹽
mp: 90-120oC
[α]§7·9: +10.80° (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1606, 1516, 1498, 1464, 1423, 1387, 1381, 1377, 1350, 1317, 1271, 1242, 1209, 1174, 1130, 1095, 1051 cm-1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.40-5,40 (22H, m), 6.30-7.60 (7H, m) MASS (APCI): 554 (M+H)+ (free) (69) (2R)-2-(4-氯苄基）-4-[2-(4,4-二氟哌啶基）-乙基] -l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）-苄釀基]哌哄二鹽酸鹽
mp: 220-250°C
[a]J8·3: +13.18° (C=0.425, MeOH) IR (KBr): 1641, 1635, 1604, 1539, 1516, 1498, 1464, 1417, 1344, 1292, 1269, 1242, 1174, 1138, 1097, 1047 curl NMR (DMS〇一d6, δ): 2.00-5.40 (24H, in) , 6.30-7.60 (7H, m) MASS (APCI): 560 (M+H)+ (free) -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線屬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7__ 五、發明說明（1〇0) (70) (2R)-2-(4-氯苄基）-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄 黼基]-4-[2-(5·6,7·8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌 畊三鹽酸鹽
mp: 140-170°C
[α]§8·7: -6.110 (C=〇.36, MeOH) IR (KBr): 1645, 1635, 1630, 1516, 1498, 1464, 1417, 1350, 1315, 1271, 1240, 1207, 1174, 1128, 1097, 1053 cm-*1 NMR (DMSO-d6, δ): 2·40-5·40 (22H, m), 6·30-8·90 (1〇H, m) MASS (APCI): 573 (M+H)+ (free) (71) (2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[4-(3,3-二 甲嗎啉基）-2-丁炔基]-2-(4-氟苄基）哌阱二鹽酸鹽 mp: 76.5-130.6°C [a]g6·3: +7.53° (C=0.25a MeOH) IR (KBr) : 1644, 1513, 1430, 1282, 1182, 1133 crrT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1·32, 1.39 (6H, 2 br s) , 2.50-4.58 (19H, m), 6.99-8.20 (7H, m) MASS : 600 (M+H)+ (free) (72) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[2-（順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]-2-(4-氟苄基）_畊二鹽酸鹽
mp: 89.0-110.2°C
[a]g8: +7.800 (C=0.25, Me〇H) IR (KBr) : 1644, 1513, 1282, 1182, 1137 cm一1 NMR (DMSOd6, δ): 1·13 (6H, d, J=6.05Hz), 2.73-4.55 (19H, m), 7.00-8.17 (7H, m) MASS : 576 (M+H)+ (free) (73) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-4-[2-(4,4-二 氟哌啶基）-乙基]-2-(4-氟苄基）哌阱二鹽酸鹽 一 102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- - -------線爲 509688 A7 B7 五、發明說明（1<n)
mp: 264.0-270.6°C
[α]§6·6·· +5·07ο (C=0.25, Me〇H) IR (KBr) : 1644, 1513, 1427, 1278, 1187, 1141 cra^1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.30-5.00 (21H, m), 6.99-8.17 (7H, m) MASS : 582 (M+H)+ (free) (74) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-(4-氣苄基） -4_[3-(3-吡啶基）-2-丙炔基]哌阱 NMR (CDC13, δ): 2.42-4.96 (11Η, m), 6.95-8.66 (11H, m) MASS: 550 (M+H)+ (75) (2R)-1 - [3,5-雙（三氟甲基 >苄酿基]-2-(4-氟苄基） -4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌畊三 鹽酸鹽 mp: 155.5-170.1°C [a]J8: -81.20° (C=0.50, MeOH) IR (KBr) : 1644, 1513, 1427, 1282, 1184, 1135 crcT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2·60-4·85 (19H, m), 7·03-8·69 (11H, m) MASS : 595 (M+H)+ (free) (76) (2R)-2-(4-氟苄基）-4-[2-[(2S)-2-（甲氧甲基）嗎啉 基]乙基]甲氧基-5-(三氟甲基）-苄醜基]哌阱 二鹽酸鹽 rap: 109.5-119.2°C ta]g6·8: +24.73° (C=0.46, MeOH) IR (KBr): 1643, 1513, 1463, 1423, 1172, 1130, 1101 ckT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.73-4.10 (24H, m), 3.26 (3HA s), 3.87 (3H, s), 6.45-7.41 (7H, ra) MASS : 554 (M+H)+ (free) 一103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 1 〇 9 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (77) (2R)-4-[4-(3，3-二甲嗎咐基）-2-丁 炔基]-2 -（4-氟 苄基）-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）-苄釀基]哌阱二鹽 酸鹽 mp: 137.5-140.7°C [α]§7·0: +15.18° (C=0.48, MeOH) IR (KBr): 1643, 1465, 1423, 1348, 1126 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.32 and 1.37 (6H, s), 1.37 (6H, s x2) f 3.10-5.00 (19H, m), 3.83 (3H, s), 6.99-12.0 (8H, m) , MASS : 562 (M+H)+ (free) (78) (21?)-4-[2-(順-2,6-二甲嗎_基）乙基]-2-（4-氟苄 基）-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）-苄醯基]-哌畊二鹽 酸鹽
mp: 70.3-85.2°C
[α]§7*2: +19.03° (C=0.49, MeOH) IR (KBr): 1$45, 1513, 1463, 1423, 1174, 1130 crrT1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,03 and 1.14 (6H, d, J=6.1Hz), 2.89-5.10 (19H, m), 3.83 (3H, s) , 6.46-7.40 (7H, m) MASS : 538 (M+H)+ (free) (79) (21〇-4-[2-(4,4-二氟哌啶基）-乙基]-2-(4-氟苄 基）-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醯基]哌阱二鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rnp: 258.4-261.4°C [cx]g7·3: +20.400 (C=0.43, MeOH〉 IR (KBr): 1637, 1604, 1417, 1346, 1240, 1047, 970 cm—1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.73-5.09 (21H, in), 3.82 (3H, s), 6.45-7.38 (7H, ra) MASS : 544 (M+H)+ (free) -104 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（1<>3) (80) (2R) - 4-(4-氟苄基）-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄 醜基]-4-[3-(3-吡啶基）-2-丙炔基]毫升 NMR (CDC13, δ): 2.38-5·06 (11H, m), 3·82 (3H, s), 6.41 -8.66 (11H, rri) MASS : 512 (M+H)+ (81) (2R)-2-(4-氟苄基）-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄 醸基]-4-[2-(5,6,7,8~四氫-1，6 -瞭喃-6-基）乙基]_ 阱三鹽酸鹽 mp: 148.7-152.3°C [α]§7β1: -0.737° (C=0.48, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1514, 1464, 1421, 1350, 1173, 1128 cm"1 NMR (DMS〇-d6/ δ): 2.65-5.10 (19, m), 3.83 (3H, s), 6.50-8.69 (10H, m) MASS : 557 (M+H)+ (free) (82) (2R)-1 -[3,5-雙（三氟甲基）苄醸基]- 4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]-2-(2-萦甲基）哌哄二鹽酸鹽
nip: 168-1.95°C
[a]g6·4: -27.26° (C=0.31, MeOH) IR (KBr) : 3410, 1640 οπΓ1·
NMR (DMSO-dg, δ): 1.16 (6H, d, J=6.0Hz), 2.6-5.3 (19HY m) , 7.0-8.2 (10H, m) MASS (APCI): 608 (M+H)+ (free) (83) (2R)-1 - [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[2 -（4,4-二 氟哌啶基）乙基]-2-(2-萦甲基）哌阱二鹽酸鹽
mp: >250°C
[α]§7·3: -33.11° (C=0.37, MeOH) IR (KBr) : 3740, 2400, 1650 crcT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.9-5.4 (21H, m), 7.0-8.2 (10H, m) MASS (APCI): 614 (M+H)+ (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-105- ------I--------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（1()4) (84) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2 -（2-萦甲基） -4-[2-(5,6,7,8-四氬-1,6-嘹啶-6-基）乙基]哌阱三 鹽酸鹽
mp: 189-194°C
[ajg8·1: -34.93° (C=0.28, MeOH) IR (KBr) : 3400, 1640 crrT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2·9-5·4 (19H, in〉，6.9-8.2 (12H, ra)， 8.66 (1H, d, J=4.4Hz) MASS (APCI): 627 (Μ+Η)+ (free) (85) (21〇-4-[2-[(25)-2-(甲氧甲基）嗎_基]乙基]-1-[3-甲氧基-5 -（三氟甲基）-苄藤基]-2 -（2-萘甲基）哌 畊二鹽酸
mp: 134-140oC
[a]g8·5: +0.78° (C=0.35, Me〇H) IR (KBr) : 3750, 1640 era"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2 · 8-5 · 4 (28H, m) , 6 · 3-8 · 0 (10H, in) MASS (APCI): 586 (M+H)+ (free) (86) (21?)-4-[4-（3,3-二甲嗎咐基）-2-丁炔基]-1-[3-甲 氧基-5-(三氟甲基）-苄醯基]-2 -（2-萘甲基）哌阱二鹽酸
mp: 190-1990C
[a]g8·7: -2.16° (C=0.26, MeOH) IR (KBr) : 3750, 3400, 1640 crrT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.32 (3H, s), 1.37 (3H, s), 3·0-5·4 (22H, in), 6.3-8·0 (1H, ra) MASS (APCI): 594 (M+H)+ (free) (87) (2R)-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]-1-[3-甲氧 基-5-(三氟甲基）-苄醯基]-2-(2-養甲基）哌哄二鹽酸 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I · I n n f 一：OJI ·ϋ ϋ I n n I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（1<>5)
mp: 188-1930C
[a]g8·5: -7.70° (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640 cm-1 NMR (DMS〇-d6/ δ): 1.16 (6H, d, J=6.0Hz), 2.6-5.4 (22H, m), 6.3-8.0 (1H, m) MASS (APCI): 570 (M+H)+ (free) (88) (2R)-4-[2-(4,4-二氟哌啶基）-乙基]-l-[3-甲氧基 -5-(三氟甲基）-节釀基]-2-(2-#甲基）哌阱二鹽酸 mp: 243-26〇°C .
[a]g8·7: -10.36° (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.2-5.4 (24H, m), 6.3-8.0 (10H, m) MASS (APCI): 576 (M+H)+ (free) (89) (21〇-1-[3-甲氧基_5-(三氟甲基）苄醢基]-2-(2-萦 甲基）-4-[3-(3-吡啶基）-2-丙炔基]哌畊 [a]§8·7: -5.37。 （C=0.27, MeOH) IR (KBr) : 3740, 1640 cirT1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.1-5.2 (14H, m) , 6.5-8.0 (12H, m), ， 8.57 (1H, ra) , 8.64 (1H, s) MASS (APCI): 544 (M+H)+ (90) (2R)-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基卜苄醯基]-2-(2-萘甲基）-4-[2-(5·6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基] 哌阱三鹽酸鹽
mp: 173-183〇C
[a]g7·9: -20.91° (C=0.26, MeOH) IR (KBr) : 3400, 1640 crrT1 NMR (DMS〇-d6/ δ): 2.8-5.4 (22H, m), 6.4-8.0 (11H, m), 8.03 (1H, d, J=8.5Hz), 8.67 (1H, d, J=4.9Hz) MASS (APCI): 589 (M+H)+ (free) -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（1Q6) (91) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）]-2-[(1Η-吲 B朵-3-基） 甲基]-4-[2-(5,6,7,8-四氩-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌 畊三鹽酸鹽
mp: 190-20〇oC
[α]§7: -25.25° (C=0.2, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1519, 1434, 1371, 1272, 1236 cm"1 NMR (DMS〇-d6/ δ): 2.60-5.20 (25H, m) , 6.60-8.70 (11H, m), 11.17 (1H, s) MASS (APCI): 616 (M+H)+ (free) (92) (2R) - 2-[(lH-H3l 哚-3-基）甲基]-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醯基]-4-[2-(2R)-2-(甲氧甲基）嗎啉基] 乙基]_畊二鹽酸鹽
mp: 200-210°C
[a]g5·6: +34.4。 （C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1637, 1607, 1461, 1423 cm"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.81-5.20 (28H, m), 6.60-9.20 (8H, m), 10.98 (1H, s), 11.60-12.20 (2H, ra) MASS (APCI): 575 (M+H)+ (free) (93) (2R)-2-[(lH-B3l_-3-基）甲基]-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄_基]-4-[4-(3,3-二甲嗎啉基）-2-丁炔 基]哌阱二鹽酸鹽 -10 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _ B7__ 五、發明說明（） 107
ιηρ: 190 - 200oC
[α]各5.6: +23.60 (C=0.25, Me〇H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1644, 1608, 1457, 1421 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ〉： 1·32-1·37 ( 6H, m〉，3·20-5·20 (22H, m), 6·60-8·00 (8ΗΛ in〉，10.96 (1H, s), 12.00-12.40 (2H, m) MASS (APCI): 583 (M+H)+ (free) (94) (2R)-2-[(1H·吲 B朵-3-基）甲基]-4-[2-(順-2,6-二 甲嗎啉基）乙基]甲氧基-5-(三氟甲基）苄醢基] 哌畊二鹽酸鹽
mp: 188-200oC
[a]§6: +28.40 (Ο0·19, Me〇H) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 crtT1 NMR (DMS〇-d6/ δ): 0.80-5.20 (28H, m), 6.60-8.20 (8H, m), 10.96 (1H, s), 11.40-11.80 (2H, br) MASS (APCI): 559 (M+H)+ (free) (95) (2{〇-4-[2-(4,4-二氟賴啶基卜乙基]-2_[(111-吲11榮 -3-基）甲基]-l-[3-甲氧基-5 -（三氟甲基）-节醯基]-哌阱二鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Kip: 130-140°C
[a]g5·6: +22.9° (C=0.22, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1635, 1608, 1461, 1423 cirT1 NMR (DMSO~d6, δ): 2.20-5.20 (24H, m), 6.60-8.80 (8H, m), 10.97 (1H, s), 11.20-12.20 (2H, m) MASS (APCI): 565 (M+H)+ (free) -109 - 紙張尺度適用^國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐) " 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7_ 五、發明說明（1Q8) (96) (2R)-2-[(lH-P3l B朵-3-基）甲基]甲氧基-5-(三氟甲基）苄醯基]- 4-[(1_甲基-1H-吡啶-4-基）甲基] 哌畊鹽酸鹽
rap: 210-220oC
[a]§5·6: +18.58° (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1639, 1609Λ 1459, 1419, 1321 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,70-5.20 (17H, ra) , 6.50-8.80 (8H, m) , 7.63 (1H, s) f 7.94 (1H, s) f 10.88-10.93 (1H, m), 11.59 (1H, br s) MASS (APCI): 512 (M+H)+ (free) (97) (2R)-2-[(lH-H3lB荣一3-基）甲基]-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醯基]-4-(3 -吡啶基）哌胼二鹽酸鹽
mp: 190-200oC
[a]g5·6: +22·0ο (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1637, 1606, 1463λ 1421 citT1 1<MR (DMSO-d6/ δ): 2.80-5.50 (14H, m) , 6.50-8.00 (8H, m), 7.74-7.92 (1H, m), 8.67 (1H, d, J=8.0Hz), 8.86 (1H, d, J=4.4Hz), 9.07 (1H, s) f 10.87 (1H, br s), 12.00- 12.40 (2H, m) MASS (APCI): 509 (M+H)+ (free) (98) (2R)-2-[(lH - Β3Ι» 朵-3-基）甲基]-l-[3-甲氧基一5-(三氟甲基）苄釀基]-4 - [3-(3-吡啶基）丙基]_阱二鹽 酸鹽 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7___
1 〇 Q 五、發明說明（）
mp: 135-145°C
[α]§6·3: +21.2° (C=0.29, MeOH) IR (KBr) ·· 3400-3000, 2900-2500, 1635, 1607, 1463, 4 1421 cnT1 i^IMR (DMSO-dg, δ): 2.20-5.20 (18H, m) , 6.60-8.80 (11H, m), 11.80-12.00 (2HA m) MASS (APCI): 537 (M+H)+ (free) (99) (2R)-2-[(lH-吲 B 擊-3-基）甲基]-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醯基]-4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶 - 6-基）乙基]哌阱三鹽酸鹽
mp: 180-190°C .[a]g7: -8.3° (C=0.15, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 1700-2300, 1637, 1631, 1461, 1348, 1238, 1172 cm*"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 3·20-5·20 (22H, m), 6.60-8.20· (11H, m), 10.98 (1H, s) MASS (APCI): 578 (M+H)+ (free) (100) 1-[3, 5-雙（三氟甲基）苄醜基]-2-(3-羥基-4-甲基 苄基）-4-[2-(4·4-二氟哌啶基）乙基]-哌畊二鹽酸鹽
ιαρ: 250 - 2550C IR (KBr) : 3400-3000, 2900-2500, 1646, 1427, 1280 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,08 (3Η, s), 2.35-5,20 (21H, m), 6.05-8.20 (7H, m), 8.90-9.50 (2H, m) MASS (APCI): 594 (M+H)+ (free) (101) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]-2 - [3 - [(2-甲 氧乙氧基）甲氧基]-4-芣氧基]- 4-[2-[(2R)-2-(甲氧 甲基）嗎_基]乙基]哌畊 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _ B7 五、發明說明（n<)) IR (Neat): 1643, 1508, 1435, 1381, 1354, 1331, 1279, 1130，1101, 1012 〇11-1 NMR (CDC13, δ): 1.90-5.60 (37Η, ra) , 6.20-8.20 (6H, m) MASS (APCI): 692 (M+H)+ (102) (211卜卜[3,5-雙（三氟甲基）苄_基]+ [2:(那，53卜3,5--二甲嗎啉基）乙基]- 2-[3-[(2 -甲氧乙氧基）甲氧基]_ 4- 甲基苄基]哌胼 IR (Neat): 1643, 1583, 1508, 1435, 1379, 1356, 1329, 127 9, 1132, 1099, 1012 crrT1 NMR (CDC13, δ): 1.01 (6H, d, J=6.4Hz), 1·90-5·50 (31H, m) , 6.20-8.20 (6H, m) MASS (APCI) .:· 676 (M+H)+ (103) (2R)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]-4-[k順 5- 二甲嗎啉基）乙基]-2 - [3-[(2-甲氧乙氧基）-甲氧基] -4-甲基苄基]哌阱 IR (Neat): 1643, 1583, 1508, 1452, 1435, 1406, 1379, 1356, 1325, 1277, 1099, 1012 crrT1 NMR (CDCI3/ δ): 0.51-5.70 (37Η, m), 6.10-8.20 (6Η, m) MASS (APCI): 676 (M+H)+ (104) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醜基卜2-[3-[(2罐甲 氧乙氧基）甲氧基]-4-甲基苄基]-4-[3-[(2钱）-2-（甲 氧甲基）嗎啉基]丙基]哌阱 IR (Neat): 1643, 1583, 1508, 1437, 1406, 1379, 1354, 1331, 1279, 1097, 1014 crtT1 NMR (CDC13, δ): 1.60-5.40 (39Η, m) , 6.30-7.90 (6Η, ία) MASS (APCI〉： 706.3 (Μ+Η)+, 728.3 (M+Na)+ (105) (21?)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-[3-[(2-甲 氧乙氧基）甲氧基]-4-节氧基]-4-[(E)-4-[(2S)_2-(甲氧甲基）嗎啉基]-2-丁烯基]哌阱 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—-----1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（111) IR (Neat〉 ： 1643, 1510, 1454, 1435, 1406, 1379, 1352, 1331, 1281, 1134, 1101, 1012 cnT1 NMR (CDC13, δ): 0.70-5.40 (37Η, ra) , 6.30-7.90 (8Η, m) MASS (ESI): 718.3 (M+H)+, 740.3 (M+Na)+ (106) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-[3-[(2-甲 氧乙氧基）甲氧基]- 4-甲基苄基]-4-[2-[4,5,6,7-四 氫_吩并[3,2-c]吡啶-5-基]乙基]哌阱 IR (Neat): 1678, 1645, 1628, 1618, 1510, 1477, 1462, 1454, 1435, 1427, 1385, 1381, 1275 cm^1 NMR (CDCI3/ δ): 0.70-5.40 (31Η, m)·, 6.20-8.20 (8H, m) MASS (APCI): 700 (M+H)+ (107) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[3-[(2-甲 氧乙氧基）甲氧基]-4-甲基苄基]-4-暗_ -6-基）甲基] 哌畊 .IR (Neat): 1693, 1678, 1645, 1630, 1618, 1547, 1539, 1514, 1464, 1454, 1427, 1392, 1387, 1381, 1277 crrT1 NMR (CDC13a δ): 0.70-5.50 (23Η, m), 6.20-9.00 (12Η, m) MASS (APCI): 676 (M+H)+ (108) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]-2-[3-[(2-甲 氧乙氧基）甲氧基]-4-甲基苄基]-4-[(3-溴-1,2,4-11等 二唑-5-基）甲基]哌阱 NMR (CDC13, δ): 2.19 (3Η, s), 2.40-5.40 (15Η, m), 3.38 (3Η, s), 3.78 (2Η, s) , 6.30-8,00 (6H, m) MASS (APCI): 695 (M+H)+, 621, 609 例10 仿例1之方法可得如下化合物。 (1) (2R)-1 - [3,5-雙（三氟甲基）苄醣基]-2 - [4-氟苄基]-4-[(2S)-(甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]哌阱二鹽酸鹽 一 113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I--— II --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（112) mp: 129-1330C * [α]§8·0: +6.96° (0=0.28, MeOH) IR (KBr): 1645, 1516, 1281, 1182, 1138 cnT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.7 0-5.20 (25H, m), 7·〇〇-8·22 (7H, in) MASS (APCI): 592 (M+H)+ (free) (2) (2R)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄 _ 基]-2-(2-# 甲基）-4-[(2S)-(甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]哌畊二鹽酸鹽
rup: 145 - 1480C
[a]g8·9： -16.6° (C=0.49, MeOH) IR (KBr)·· 1645, 1429, 1281, 1182, 1134 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.80-5.40 (25H, m), 7.05-8.20 (l〇H, m) MASS (APCI): 624 (M+H)+ (free) (3) 1-[3,5-雙（三氟甲基）苄_基]-2-[3-[(2-甲氧乙氧基） 甲氧基]-4_甲基苄基]-4-[4-[25,55]-2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基]-2-丁炔基]哌阱 IR (KBr): 1643 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1.20 (3Η, d, J=6.3Hz) , 2/19 (3H, br s), 1·92-2·12 (2H, ra), 2.60-5.40 (25H, ra), 3·36 (6H, s), 6.67-7·81 (6H, m) MASS (ESI+)： 730.3 (M+H)+, 752 (M+Na)+ (4) l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[3-[(2-甲氧乙氧基） 甲氧基]-4-甲基节基]- 4-[2-[(lR,4S)-3,3 -二甲基-2- 吖雙環并[2·2·1]庚烷-5-基]乙基]_哄 IR (Neat): 1643, 1437 cm一1 NMR (CDC13, δ): 1.10-1.12 (3Η, η), 1.31 (3H, s), •1·60 -1.75 (1H, πι〉，1·92 (1H, d, J=10.0Hz), 2·20 -（3H, s), 2.28 (1H, d, J=10,0Hz)2.20-4.60 (19H, m) , 3.36 (3H, s), 4·43 (1H, br s), 5.00-5.40 (2H, m), 6.30- 7.79 (6H, m) MASS (APCI): 688 (M+H)+ , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-114- —------------·—----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑽8 A7 _BL_ 五、發明說明（113) 例11 將三乙醮氧硼氧化鈉（0.3克）分批加至含（2R)-l-[3, 5〜雙（三氟甲基）-苄醮基]-2-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧 基]-4-甲基苄基]-哌畊（0.5克）及1-甲基-1H-毗唑-4 - 羧醛（0.12克）之二氯甲烷（10毫升），於室溫下攪拌1小 時。清洗Μ碳酸氫納溶液，於硫酸鎂下乾燥並減壓蒸除 ^由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯）。收集含目的化合物部 份並減壓蒸除可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]- 2-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲基苄基]-4-[(l-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基]哌畊（0.54克）之油。 IR (Neat): 1641, 1579, 1508, 1435, 1381, 1352( 1329, 1277, 1097, 1088, 1014 era一1 NMR (CDC13, δ): 1.75-5.40 (26Η, m), 6·25~7.95 . (8Η, m) ' MASS (APCI): 629 (Μ+Η) + 例12 仿例11之方法可得如下化合物。 ⑴（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-[3-Ι：(2«甲氧乙氧 基）甲氧基]-4-甲苄基]-4-(3-吡啶甲基）哌阱 IR (Neat): 1643, 1583, 1508, 1431, 1379, 1356, 1352, 1331, 1279, 1097^cm^1 NMR (CDC13, δ): 0.70-5.60 (23Η, m), 6.20-8.80 (10H, m) MASS (APCI): 626 (M+H)+ (2) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-（4-氯-3-羥苄 基）-4-[(1-甲基- 唑-4-基）甲基]哌胼鹽酸鹽 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 __B7_ 五、發明說明（114)
rap: 159 - 1630C
[a]g8: -5.25° (C=2.0, MeOH) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr) : 3398, 1647, 1427, 1281, 1178, 1138 cirT1 .NMR (DMSO~d6/ δ): 2.60-5.10 (11H, m), 3.85 (3H, s) f 6.26-7.21 (3H, in), 7.51-8.23 (5H, m), 10·20 (1H, br) MASS (APCI): 561 (M+H)+ (free) ③（2R )-1-[3 ·5-雙（三氟甲基）苄醮基]-2-(4-氯-3-羥苄 基）-4-(3-吡啶甲基）脈阱二鹽酸鹽
mp: 187-192°C
[a]g7·3: -8.11° (C=0,185r MeOH) IR (KBr) : 3435, 1645, 1429, Ιέ81, 1182, 1136 cirT1 NMR (DMS〇-d6> δ): 2.60-6.10 (11H, m) , 6.29-7.20 (3H, m), 7.47-8·24 (4H, ra), 8.61-9.03 (3H, m), 10.13 (1H, br) MASS (APCI): 558 (M+H)+ (free) (4) (2R )-1 -[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-(4-氯-3-羥苄 基）-4-[3-(3-吡啶基）丙基]-哌畊二鹽酸鹽
rap: 65-70°C
[a]g7·9: -7·68。 （C=0.28, MeOH) IR (KBr〉： 1647, 1427, 1279, 1180, 113$ cirT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2·10-5·10 (15H, m), 6·30-7·29 rci)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7·48. (1H, s), 7·84 (1HA s), 7·95 — 8·89 d in)， 10·20 (1H, br) MASS (APCI): 586 (M+H)+ (free) (5) (2R)-l-[3-甲氧基-5 -（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-氯-3-羥苄基）-4-[(1-甲基-1H-毗唑-4-基）甲基]哌畊鹽酸鹽 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----- —_B7_ 五、發明說明（115)
mp： 140-150°C
[a]g8·3: +4.17。 （C=0.36, Me〇H) 工R (KBr): 3411, 2600, 1641, 1604, 1462, 1423, 1240, 1173, 1128 cirT1 NMR (DMSO~d6, δ): 2.70-5.10 (11H, m), 3.85 (6H, s), 6·3〇一7·32 (6H, ra), 7·60 (1H, s), 7·95 (1Η, s), 10.18 (1H, br) MASS.(APCI): 523 (M-fH)+ (free) 钧（2R)-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醢基]-2-(4-氯-3-羥苄基）-4 -（3-吡啶甲基）哌阱二鼸酸鹽
rap: 215-2240C
[α]§8·3: .7.60。 （C=〇.25, Me〇H) IR (KBr) : 3400, 1639, 1606, 1464, 1425, 1173, 1128 crrT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.60-5.10 (11H, m), 3·84 (3H, s), 6·26-7·33 (6H, m〉， 7·92 (1H, dd, J=4.8 and 7·9Ηζ), 8·65 (1H, d, J=7.9Hz), 8·88 (1H, d, J=4.8Hz), 9·04 (1H, s), 10·13 (1H, br) MASS (APCI): 520 (M+H)+ (free) (?) (2R)-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄釀基]-2-(4-氯-3 -羥苄基）-4-[3-(3-吡啶基）丙基]哌阱二鹽酸鹽 mp: 90-110oC ^ [a]g8·3: +0.27° (C=0.185, Me〇H) IR (KBr): 2952, 2600, 1645, 1606, 1464, 1425, 1238, 1171, 1126 crrT1 NMR (DMS〇一d6, δ) ·· 2.10 — 5·2〇 （15H, m) , 3.83 (3H, s), 6.30-7.33 (6H, m), 7.61 (1H, dd, J=4.2 and 8.0Hz), 8.01 (1H, d, J=8.0Hz), 8.58 (1H, d, J=4.2Hz) , 8.65 (1H, s), 10·20 (1H, br) MASS (APCI): 548 (M)+ (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-117- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 ) (8) (2R)-l-[3,5 -雙（三氟甲基）苄醢基]-2 -（4 -氟-3 -甲氧 苄基）-4 - [(1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]哌阱鹽酸鹽
mp: 127-135°C
[ajg8·1: +2.75° (C=0-20, MeOH) IR (KBr) : 3400, 1645, 1516, 1282, 1182, 1136 cirT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.80-5.20 (14H, m), 3·85 (3H, s), 6,40-7.30 (3H, m) , 7.58-8.30 (5H, m) MASS (APCI): 559 (M+H)+ (free) ⑨（2R)-1_[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2 -（4-氟-3-甲氧 苄基）-4-(3-吡啶基）哌阱二鹽酸鹽
mp: 143-147°C
[alg8·1: +0.889° (C=0.225, MeOH) IR (KBr) : 3400, 1645, 1516, 1282, 1182, 1134 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.80-5,20 (14H, m), 6.40-7.30 (3H, m), 7.50-8·30 (4H, ra), 8·65 (1H, d, J=8.3Hz), 8·88 (1H, d, J=5.0Hz) , 9.08 (1H, s) MASS (APCI): 556 (M+H)+ (free) ⑽（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2 -（4-氟-3-甲氧 苄基）-4-[3-(3-吡啶基）丙基]哌阱二鹽酸鹽
mp: 125-130°C
[a]g7·7: +2·50° (C=0.18, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1281, 1182, 1134 cm—1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.00-5.20 (18H, m), ^6.40-7·40 (3H, m), 7.50-8.50 (5H, m) , 8.70-9.00 (2H, m) MASS (APCI): 584 (M+H)+ (free) (11M2R)-2-(4-氟-3-甲氧苄基X - [3 -甲氧基-5-(三氟 甲基）苄醮基]-4-[(1-甲基-ΙΗ-Bft唑-4-基）甲基]哌阱 鹽酸鹽 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------1----------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） [a]g8: +23.270 (C=0.245, MeOH) IR (KBr): 1741, 1707, 1693, 1678, 1645, 1628, 1616, 1562, 1547, 1516, 1464, 1423, 1344, 1317, 1273, 1242, 1215, 1169, 1126, 1051 crrT1 NMR (DMS〇一 d6, δ): 2 · 00-5 · 20 (20H, rn) , 6 · 30-8 · 00 (8H, m) MASS (APCI): 521 (M+H〉+ (free) (12) (2R)-2-(4-氟-3-甲氧苄基）-l-[3-甲氧基-5-(三氟 甲基）苄釀基]-4-(3-毗啶甲基）哌阱二鹽酸鹽 [a]g8: +24.20° (C=0.345, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1616, 1516, 1466, 1423, 1350, 1273, 1171, 1126, 1051 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 0.80-5.30 (17H, m), 6.00-9.00 (10H, m) MASS (APCI): 518 (M+H)+ (free) (13) (2R)-2-(4-氟-3-甲氧苄基卜1 - [3-甲氧基-5-(三氟 甲基）苄醯基]-4-[3-(3-吡啶基）丙基]-哌阱二鹽酸鹽 [α]^7·1: +25,77° (€=0.26, MeOH) IR (KBr): 1645, 1635, 1628, 1618, 1516, 1464, 1425, 1171, 1128, 1088, 1047 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.60-5.30 (21H, m), 6,00-9.00 (10H, m) MASS (APCI): 546 (M+H)+ (free) (14) (21?)-1-[3,5-雙（三氟甲基>节釀基]-2-(4-氟-3-羥 苄基）-4-[(l-甲基-1H-毗唑-4-基）甲基]哌畊鹽酸鹽
mp: 160-170°C
[α]§7·6: -4.45° (C=0.55, MeOH) IR (KBr): 1693, 1674, 1645, 1630, 1533, 1516, 1477, 1446, 1437, 1429, 1392, 1387, 1365, 1282, 1180, 1138, 1057 crrT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 0·80-5·20 (14H, m), 6.00-8·40 (8H, m) MASS (APCI): 545 (M+H)+ (free) -119一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------丨丨訂----------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 __ B7_ 五、發明說明（118) (15) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-(4-氟-3-羥 苄基）-4-(3-吡啶甲基）哌阱二鹽酸鹽
mp: 50-60oC
[a]g7·6： -0.95° (C=0.37, MeOH) IR (KBr)·· 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1618, 1558, 1547, 1533, 1516, 1477, 1466, 1454, 1429, 1392, 1387, 1367, 1281, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO~dg, δ): 0.80-5.20 (11H, m), 6.00-9.20 (10H, m) MASS (APCI): 542 (M+H)+ (free) (16) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醜基]-2-(4-氟-3-羥 苄基）-4-[3-(3-毗啶基）丙基]哌阱二鹽酸鹽
rap: 80-95°C
[α]§6·5: -3·51。 （C=0.285, Me〇H) IR (KBr): 1647, 1518, 1281, 1180, 1136 cnT1 NMR (DMS〇-dg> δ): 2.00-5.20 (15H, m), β·30-7.20 (3H, m), 7.40-8vil0 (5H, m) , 8.60-8.80 (2H, m) , 9.78 (1H, br) MASS (APCI): 570 (M+H)+ (free) (17) (2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]-2 一（4一氯节基） -4-[(l-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]哌阱鹽酸鹽 mp: 210-245°C (decomp·) [a]g7·6: -8.83° (C=0.283, MeOH) IR (KBr): 1647, 1516, 1508, 1498, 1464, 1454, 1446, 1427, 1362, 1281, 1182, 1138, 1057, 1020 crrT1
It NMR (DMS〇-d6, δ) : 2.00-5.40 (14H, m), 6·80-8·30 (9H, m) MASS (APCI): 545 (M+H)+ (free) (18) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]_2一（4_氯节基> -4-( 3-吡啶甲基）哌畊二鹽酸鹽 -120- ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
509688 A7 B7 五、發明說明（119) mp: 220-228°C (decomp.) [α]§7·7: -5·58° (C=0.26, Me〇H〉 IR (KBr): 1643, 1495, 1489, 1468, 1429, 1363, 1319, 1284, 1279, 1186, 1136, 1053 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.00-5.80 (11H, m), 6.70-9.10 (11H, m) MASS (APCI): 542 (M+H)+ (free) (19) ( 2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基卜2-(4-氛苄基） -4-[3-(3-吡啶基）丙基]哌阱二鹽酸鹽
inp: 60-100°C ；[α]§8·3: —5·740 (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1645, 1551, 1514, 1498, 1468, 1429, 1363, 1319, 1281, 1184, 1136, 1103, 1039, 1024 cnT1 NMR (DMSO~d6/ δ): 2.00-5.40 (15H, m), 6.80-9.00 (11H, m) MASS (APCI): 570 (M+H)+ (free) (20) (2R)-2-(4-氯苄基）-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄 醜基]-4 - [(1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]哌阱鹽酸鹽
ιαρ: 70 - 100oC
[α]§7·8: +1.84。 （C=0.435, Me〇H) IR (KBr): 1693, 1641, 1635, 1628, 1604, 1550, 1547, 1539, 1516, 1498, 1466, 1437, 1414, 1352, 1269, 1169, 1128, 1092, 1051 cm"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2·60-5·20 (17H, m), 6,50-8.10 (9H, m) MASS (APCI): 507 (M+H)+ (free) (21) (2R)-2-(4-氯苄基）l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄 醢基]-4-(3-吡啶甲基）哌阱二鹽酸鹽
mp: 60-80oC
[α]§7·8: +10.56° (C=0,27, MeOH) IR (KBr): 1643, 1610, 1496, 1466, 1421, 1373, 1350, 1315, 1271, 1242, 117 4, 1130, 1097, 1049 cirT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 2.60-5.20 (14H, m) , 6.40-9.20 (11H, m) MASS (APCI): 504 (M+H)+ (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-121- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ip衣 訂·--------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688
五、發明說明（） (22) (2R)-2-(4-氯苄基）-1-[3-甲氧基_5一（三氟甲基）苄 醢基]-4-[3-(3-吡啶基）丙基]-哌阱二鹽酸鹽 mp： 60-100¾ [α]§8·3: +4.08。 （C=0.245, Me〇H) IR (KBr): 1643, 1606, 1558, 1550, 1516, 1496, 1466, 1421, 1350, 1317, 1271, 1242, 1173, 1128, 1097, 1051 curl NMR (DMSO-dg, δ): 1.80-5,40 (18H, m), 6.40-9.00 (11H, m) MASS (APCI): 532 (M+H)+ (free) (23) (2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醜基]一 2一（4-氟节基） - 4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-哌畊鹽酸鹽 rap: 143.3-146.4°C [a]g6·6: -5/·60° (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1..647, 1513, 1427, 1282, 1182, 1135 citT1 -NMR (DMSO-dg, δ): 2.80-5.04 (14H, m) , 6,96-8.23 (9H, m) MASS: 529 (M+H)+ (free) (24) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醚基]-2-(4-氟节基） -4-(3-吡啶甲基）哌阱二鹽酸鹽 mp: 130.0-137.3°C [a]g6: -13.03° (C=0,33, MeOH) IR (KBr) : 1645, 1427, 1282, 1184, 1133 cirT1 - ti NMR (DMSO-dg, δ): 2.84-5.01 (11H, m), 6.94-9.05 (11H, m) MASS: 526 (M+H)+ (free) (25) (2R)-2-(4-氟苄基）-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）亨 醯基]-4 - [(1-甲基-1H-咐唑-4-基）甲基]-脈哄鹽酸鹽 mp: 225.6-228.4°C [cc]g7·5·· +8.84。 （C=CK25, MeOH) IR (KBr): 1635, 1413, 1351, 1238, 1158, 1122, 1049 cm-1 NMR (DMS0-d6/ δ): 2,85-5.03 (17H, m), 6.59-8.45 (9H, m) · MASS: 491 (M+H)+ (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-122- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線應 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 10 1 五、發明說明（） (26) (2R )-2-(4-氟苄基）-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄 釀基]-4-(3-吡啶甲基）哌畊二鹽酸鹽
mp: 81.4-84.3°C
[α]^7·1: +15.58° (C=0.50, MeOH) 工R (KBr) : 1643, 1606, 1513, 1465, 1423, 1349, 1172, 1128 cm"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2·95-5·00 (14H, m), 6·58-7·32 (7H， m), 7.80-9.03 (4H, m) MASS: 488 (M+H)+ (free) (27) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基卜4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-2-(2-萘甲基）哌阱鹽酸鹽
mp: >250°C
[a]g5·2·•-19·620 (C=0.26, Me〇H) IR (KBr) : 3400, 1640 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.8-5.3 (11H, m), 3.78 (3H, s), 6,96 (1H, d, J=8.1Hz), 7.4-8.2 (11H, m) MASS (APCI): 561 (M+H)+ (free) (28) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(2-萘甲基） -4 -（3-吡啶甲基）哌阱二鹽酸鹽
mp: 198-208°C
[a]g4*8: -12.81° (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3430, 2590, 1640 cm—1 NMR (DMS〇-d6, δ): 3 · 0-5 · 2 (11H, ra) , 6 · 95 (1H, d, J=7.7Hz), 7.4-8.0 (9H, ru) , 8·17 (1H, m) , 8.54 (1H, d, J=8.0Hz)/ 8.80 (1H, br s) r 9.00 (1H, s) MASS (APCI): 558 (M+H)+ (free) (29) (2R)-1 - [3 -甲氧基-5 -（三氟甲基）苄釀基]-4-[(l-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-2-(2-綦甲基）哌畊鹽酸鹽 一 123 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨丨丨丨I I丨訂·丨丨丨丨II丨— 赢 509688 A7 B7 12 2、 五、發明說明（ mp ： 226-228 t! [a]g7·2: -2.55° (C=0.28, MeOH) IR (KBr) : 3400, 1640 cirT1 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (DMSO-dg, δ): 2 · 9-5 · 3 (17H, in) , 6 · 6-8 · 0 (12H, m) MASS (APCI): 523 (M+H)+ (free) (30) (2R)-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醯基]_2_(2_萘 甲基）-4-(3-吡啶甲基）哌阱二鹽酸鹽
mp: 162-168°C
[a]g7·6·•-1·41。（00.29, Me〇H) IR (KBr) : 3400, 1640 crtT1 NMR (DMSO-dgV δ): 2.8-5.3 (11H, m)A 3·65 and 3·73 (3H, s), 6.5-8.0 (11H, m), 8.51 (1H, d, J=8.7Hz), 8.80 (1H, m), 8.98 (1H, s) MASS (APCI): 520 (M+H)+ (free) (31) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基卜2-[3_[(2_甲 氧乙氧基）甲氧基]-4-甲节基卜4-[2-Ig基）-乙 基]哌阱 IR (Neat): 1674, 1643, 1581, 1547, 1510, 1429, 1381, 1356, 1350, 1333, 1279, 1132, 1097, 1012 cm-1 NMR (CDC13/ δ): 0,70-5.50 (25Η, m), 6.20-8.80 (10H, m) MASS (APCI): 640 (M+H)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (32) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）节醢基]-4««[2-(3,4-二 氫喃并[3,2-b]-l，4 -吗哄-4-基]乙基]-2_[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]哌阱 IR (Neat): 1678, 1645, 1628, 1618, 1510, 1477, 1462, 1454, 1435, 1427, 1385, 1381, 1275 cm'1 NMR (CDC.I3, δ): 0.70-5.60 (29Η, in), 6.20-8.00 (9Η, m) MASS (APCI): 697 (M+H)+ -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 __B7_ 五、發明說明（123) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (33) (28)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-[3-[(2-甲 氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]_4-(1-三苯甲基-1H-咐 唑-4-基）甲基]哌畊 -26.15° (C=0*260/ MeOH) IR (Neat): 1645, 1450, 1280, 1130, 1020 cirT1 NMR (CDCI3, δ): 1.86-5.40 (23H, m), 6.30-7.90 (23H, m) MASS (API-ES)： 857 (M+) (34) (2R)-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醯基]-4-[l-甲 基-ΙΗ-Bfct唑-4-基甲基]-2-[4-(三氟甲基）-苄基]哌畊 鹽酸鹽 mp: 218-223。。 [a]g7: +18·73° (0=0-25, MeOH) IR (KBr): 3437, 3400, 1645 cm 1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.80-5.30 (11H, mW 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.48-7,94 (9H, m) MASS (APCI): 541 (M+H)+ (free) (35) (2R)-l-[3-甲氧基-5 -（三氟甲基）苄醯基]- 4 -（3-吡 啶甲基）-2-[4-（三氟甲基）苄基]哌阱二鹽酸鹽
rap: 101-108°C
[a]g7: +15.60° (C=0.25, MeOH) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR (KBr) : 3431, 1643, 1518 cm-1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.80-5.20 (11H, .m), 3.83 (3H, s), 6.42-7.90 (8H, m), 8.56 (1H, d, J=7.6Hz), 8.84 (1H, d, J=5.2Hz), 9·01 (1H，. s) MASS (APCI): 538 (M+H)+ (free) -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7_ 五、發明說明（124) 例13 於含（2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2_(3-第三 丁二苯矽烷氧基-4-甲苄基）-4-[2 - [(2S)-2-(甲氧甲基） 嗎啉基]-乙基]哌阱（651·9毫克）之四氫呋喃（6.5毫升） ，於51C下加入氟化四丁銨（1莫耳溶液於四氫呋喃， 0.85毫升）。於室溫下攪拌，蒸除並由矽膠柱層析鈍化 (矽膠：65毫升；二氯甲烷/甲酵=3$97)可得油（381.5毫 克）。將含此油之甲酵（3毫升）加入2.17奠耳氯化氩之 甲酵（1.43毫升），濃縮可得（2R)-l-[3-甲氧基-5-(三氟 甲基）苄醯基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）-4-[2-[(2S卜2- (甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]哌阱二鹽酸鹽之固體。由丙 _(4.55毫升）及水（13.9微升），先於室溫再於01C下再 結晶，於45υ減壓乾燥可得純物之粉（ 393.9毫克）。 mp: 206-224.5°C IR (KBr) : 1635 crtT1 NMR (D2〇, δ)": 2.16 (3H, s) , 2.60-5.30 (22H, m) , 3.40 (3H, s), 6.30-8.10 (6H^m) MASS (APCI): 604 (M+H)+ (free) 例14 仿例1 3之方法可得如下化合物。 ⑴（2R)-2 -（3-羥基-4-甲节基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲 基）嗎啉基]-乙基]-l-[3-硝基-5-(三氟甲基）苄醯基] 哌阱二鹽酸鹽 mp: 181-1850C ' [α]§3: +24.00° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1641 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.08 (3H, s) , 2,80-5,10 (25H, m), 6.18-8.55 (6H, m) MASS (APCI): 581 (M+H)+ (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -126- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 丨 I I--—訂---I I 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（125) ⑵（2R)-l-[3-二甲胺基-5-(三氟甲基）苄醯基]-2-(3-羥 基-4-甲苄基）-4-[2-[(2S)-2-（甲氧甲基）嗎啉基卜乙 基]哌畊二鹽酸鹽
mp: 182-186°C
[α]§3: +27.00° (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1643 cm"1 NMR(DMS〇-d6,5〉：2.06(3H,s),2.94(6H,brs),2.70- 5.20 (25H, m), 6.·24:7·00 (6H, m) MASS (APCI): 579 (M+H)+ (free) (3) (2R)-2 -（3-經基-4-甲节基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲 基）嗎啉基]-乙基]-l-[3 -甲胺基-5-(三氟甲基）节釀 基]哌阱二鹽酸鹽
mp: 159-170°C
[oc]g2: +23.60。（C=0.125, Me〇H) IR (KBr) : 3433, 3400, 1643 crrT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.06 (3H, s) , -2.68 (3H, br s), 2·80-5.10 (25H, m), 6.10-7.00 (6H, in) MASS (APCI): 565,37 (M+H)+ (free) (4) (2R)-2-(3 -經基-4-甲节基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲 基）嗎啉基]-乙基]-l-[3-(咐略-1-基）-5-(三氟甲基） 苄釀基]哌畊二鹽酸鹽
mp: 159-170°C
[a]g4: +1·20ο (C=0.125, Me〇H) IR (KBr): 3433, 3400, 1636, 1494 cnT1 NMR (DMS〇-d6, δ)·· 2·05 (3H, s), 2.80-5·10 (25H, m), 6,10-8.02 (10H, m) MASS (APCI): 601.4 (M+H)+ (free) -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（126) (5) (2R)-2-(3 -羥基-4一甲 f 基）-4-[2-[(2S)-*2-(甲氧甲 基）嗎啉基]-乙基]-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄酿 基]哌畊二鹽酸鹽
mp: 160-1690C
[α]§4: +6.80。 （C=0.125, MeOH) IR (KBr): 343D, 3400, 1643, 1461 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ): 2·〇7 (3H, s), 3·27 (3H, s), 3·93 (3H, br s), 2.40-4·10 (22H, ra), 6.10-7.40 (6H, in) MASS (APGI): 566 (M+H)+ (free) (6) (2R) - 2-(3-經基-4-甲节基）-4-[2-[(25)-2-(甲氧甲 基）嗎啉基]-乙基]-l-[3-甲硫基-5-(三氟甲基）苄醯 基]哌畊二鹽酸鹽
mp: 154-1680C
[a]g4: +5.87° (C=0.125, Me〇H) IR (KBr): 3431, 3400, 1639 cm-1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.09 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.40-5.10 (25H, m), 6.17-7.60 (6H, m) MASS (APCI): 582 (M+H)+ (free) ⑺（2R) - 2-(3-經基-4-甲节基）-4-[2-[(2S) - 2-(甲氧甲 基）嗎啉基]-乙基]-1 -[3-甲磺醯基-5-(三氟甲基）苄 醯基]哌阱二鹽酸鹽 mp: 173.5-178.0°C [a]g5: -19.07° (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3437, 3402, 1645 cm—1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.08 (3H, s) , 3.27 (3H, s) , 3.37 (3H, s), 2.20-5.10 (22H, ra) , 6.21-8.31 (6H, m) MASS (APCI): 614 (M+H)+ (free) -1 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） * -1 n n In 1 1- 一： 口、I 1 mmmmmmm tmmmm n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線#_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（127) (8) (2R)-l-[3-二甲胺磺醮基-5-(三氟甲基）苄酿基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）-4 - [2 - [(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉 基]乙基]哌畊二鹽酸鹽 ιαρ: 153.5 - 160oC [a]g5: -15.60° (C=0.125, MeOH) IR (KBr) : 3400, 1643, 1516 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.07 (3H, s) , 2.66 (6H, s), 2.40-5.20 (25H, m), 6.18-8.01 (6H, m) ' MASS (APCI): 643.36 (M+H)+ (free) (9) (2R)-2-(3-羥基-4-甲苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲 基）嗎啉基]-乙基]-l-[3-甲胺磺醯基-5-(三氟甲基） 苄醯基]哌阱二鹽酸鹽 mp ： 120-187¾ [α]§5: -15.07° (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 1643 cm—1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.10 (28H, in), 6.17-8.10 (6H, m) MASS (APCI): 629 (M+H)+ (free) ⑽（2R)-2-(3-經基-4-甲节基）-4-[2-[(2S) - 2-(甲氧甲 基）嗎啉基]乙基]-l-[3-(l-吡咯啶磺醢基）-5-(三氟 甲基）苄醢基]哌阱二鹽酸鹽
mp: 125-177°C
[a]g4: -11.10° (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645 cm一1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.60-1.76 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.49-5.20 (29H, m), 6.20-8.02 (6H, m) MASS (APCI): 669 (M+H)+ (free) -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（128) (11U2R) - 2-(3-經基-4-甲节基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧 甲基）嗎啉基]乙基]-1-[3-(嗎啉磺醯基）-5-(三氟甲 基）苄醯基卜哌阱二鹽酸鹽
rap: 130~175°C
[α]§5: —8·60。 （C=0.25, Me〇H) 工R (KBr) : 1645 crtT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.08 (3H, s), 2·60-5·10 (33H, m), 6.20-8·01 (6H, m) MASS (APCI): 685 (M+H)+ (free) (12) (2R)-2-(3-羥基-4-甲苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧 甲基）嗎啉基]乙基]-1-[3-(4-吡啶基）-5-(三氟甲基） 苄醯基]哌阱三鹽酸鹽
mp: 169-173°C
[a]g8: -1.60。 （C=0.125, Me〇H) IR (KBr): 1635 cm—1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.91-2.04 (3H, m) , 2.84-5.20 (25H, m), 6.17-8.37 (8H, m), 8·96 (2H, d, J=5.9Hz) MASS (APCI): 613 (M+H)+ (free) (13) (2R)-l-[3-三氟甲基-5-(甲硫基）苄醯基]- 2-(4-氯 -3-羥苄基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基]乙基]哌阱二 鹽酸鹽
nip: 162-178°C
[a]g6·2·· +6.420 (C=0.226, MeOH) IR (KBr): 3400, 2665, 2600, 2488, 1643, 1425, 1331, 1311, 1174, 1130, 1043 citT1 NMR (DMS〇-d6-D2〇， δ): 1·17 (6H, d, J=6.2Hz), 2.40-5.20 、 (21H, m)/ 6.26-7.70 (6H, m) MASS (APCI): 586 (M+H)+ (free), 552 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) P衣 訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 12 9 五、發明說明（） (14) (21〇-1-[3-三氟甲基-5-(甲硫基）苄釀基]-2-(4-氯 -3-羥苄基）-4-[2-(4,5,6,7·"四氫-1,6-暸啶-6-基）乙 基]哌阱三鹽酸鹽
rap: 169-178°C
[a]g6·4: -7.99° (C=0.263, MeOH) IR (KBr): 3400, 2679, 2561, 1645, 1425, 1173, 1130, 1053 crtTl NMR (DMS〇-d6-D2〇, δ): 2.40-5.40 (22H, m), 6.20-8.80 (9H, m) MASS (APCI): 605 (M+H)+ (free), 571 (15) (2R)-l-[3-(2,5-二甲吡咯-1-基磺醯基）-5 -（三氟 甲基）苄醯基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）-4-[2-[(2S)-2- (甲氧甲基）嗎啉基]乙基]_阱 IR (KBr) : 1637 cnT1 NMR (DMSO~d6, δ): 2.05 (3Η, s), 2.30 (6Η, s) , 1.78-4.80 (25Η, m), 6.05 (2Η, s), 6.00-9.17 (6Η, m) MASS (APCI): 693 (M+H)+ (16) (2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄驢基]-2-(3-羥基-4 -甲苄基）-4-[(1-(2-羥乙基）-1Η-_唑-4-基）甲基]哌 畊鹽酸鹽
rap: 140-156°C
[a]g2·3: -15.68° (C=0.204, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1427, 1279, 1180, 1134 cm—1 NMR (DMS〇-d6-D2〇，δ): 2.02-5.20 (18H, ra〉， 6.14-8.26 (8H, in) MASS (APCI): 571 (M+H)+ (free) -131- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7__ 1 〇 五、發明說明（） 例15 仿例3之方法可得如下化合物。 (1) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]- 2-(3-羥基-4-甲 苄基）-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-哌阱鹽酸鹽
lap: 160 - 180oC
[α]§7·0: -13,28° (C=0.32, MeOH) IR (KBr): 2976, 1643, 1446, 1427, 1381, 1363, 1323, 1281, 1217, 1182, 1142, 1088, 1049 cnT1 NMR (DMSO—d6, δ): 1 · 60-5 · 20 (17H, πι) , 5 · 90-8 · 30 (8H, m) MASS (APCI): 541 (M+H)+ (free) (2) (2R)-1-[ 3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2 -（3-羥基-4-甲 苄基）-4-(3-吡啶甲基）哌阱二鹽酸鹽
rap: 110 - 130oC
[a]§7·0: -7.75° (C=0.4, MeOH) IR (KBr): 1643, 1558, 1550, 1541, 1516, 1464, 1454, 1427, 1365, 1319, 1281, 1242, 1184, 1138, 1053 crrT 1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.70-5.80 (14H, ra) , 6.00-9.50 (1H, m) MASS (APCI): 538 (M+H)+ (free) (3) (2R )-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-(3-羥基-4-甲 苄基卜4-[2-( 5#6#7t8-四氫-1·6-暸啶-6-基）乙基]哌 阱三鹽酸鹽
mp: 255-270°C
[a]^5·1: -22.88° (0=0.295, MeOH) IR (KBr〉 ： 1643, 1635, 1562, 1550, 1516, 1462, 1427, 1365, 1327, 1282, 1244, 1184, 1138, 1041, 1003 crcT1 NMR (DMSO-d6, δ): 0.80-5.40 (22H, m), 6.00-8.80 (9H, m) MASS (APCI): 607 (M+H)+ (free) ______-132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公Ϊ)~ -------———--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 509688 A7 B7__ 1飞1 五、發明說明（） (4) (2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）节醯基]-2-(3-羥基-4 -甲 苄基）-4-[(Z)-3-(3-吡啶基）-2-丙烯基]-哌阱二鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
mp: 85-130°C
[α]§2·9: +2.860 (C=0.28, Me〇H) IR (KBr〉 ： 1643, 1550, 1516, 1462, 1427, 1362, 1325, 1282., 1184, 1136, 1045, 1001 crrT1 NMR (DMSO-d6, δ): 0.70-5.20 (1·4Η, m), 6.00-10,00 (12H, m) MASS (APCI): 564 (M+H)+ (free) (5) (2R )-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-(3-羥基-4-甲 苄基）-4-[4-[(2S)-(甲氧甲基）嗎啉基]-2-丁炔基]哌哄 IR (KBr): 1741, 1707, 1693, 1678, 1645, 1562, 1558 1547, 1539, 1516, 1454, 1141, 1109 ctcT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 0.70-5,00 (28Η, ία), 6.00-8.20 (6Η, m) MASS (APCI): 628 (M+H)+ ® 1-[3·5-雙（三氟甲基）苄酿基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）-4-[4-[(2S,5S)-2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基]-2-丁炔基] 哌阱二鹽酸鹽
mp: 110-135°C
[a]g9: +3·40。 （C=0.25, Me〇H> IR (KBr): 1645 cm"1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMS〇-d6,.5〉： 1·16 (3H, d, J=6.2Hz〉， 2.08 (3H, brs), 3.25 (3H, s), 2.52-5.20 (21H, m), 6.17-8.20 (6H, m) MASS (APCI): 642 (M+H)+ (free) ⑺1-[3·5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2 -（3-羥基-4-甲苄基）-4-[2-[(11?,45)-3,3-二甲基-2-»|-5-吖雙環并[2.2.1] 庚烷-5-基]乙基]哌阱二鹽酸鹽 -133 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 1^2 五、發明說明（）
mp: 173-185°C
[α]§7: +14.20° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 3400, 2981, 1643 crcT1 NMR (DMS〇-d6/ δ): 1.18 (3H, s) f 1.49 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.20-5.10 (19H, m), 6.20-8.25 (6H, m) MASS (APCI): 600 (M+H)+ (free) ⑻（2R)-1 -[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2 -（3-羥基-4-甲 苄基）-4-[2-[(2R) - 2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌畊 二鹽酸鹽
rap: 225-2350C
[a]g6·6: -13.02° (C=0,315, MeOH) IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1425, 1365, 1321, 1281, 1190, 1134, 1001 cnT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.08 (3H, s), 2.50-5.20 (25H, in), 6.00-8.30 (6H, m) MASS (APCI): 604 (M+H)+ (free) 絲（21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[2-[(38,55)-3,5-二甲嗎啉基]乙基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）哌哄二 鹽酸鹽
nip: 240-250oC
[a]g6·7: +10.24° (C=0.21, MeOH) IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1427, 1387, 1365, 1327, 1281, 1184, 1136, 1041 cnT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1·0〇-1.60 (6H, ra), 2.08 (3H, s), 2.30-5.20 (19H, m), 6.10-8.30 (6H, m) MASS (APCI): 588 (M+H)+ (free) ⑽（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄_基卜4-[2-(順-3,5- 二甲嗎啉基]乙基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）哌阱二鹽酸鹽 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂·------—- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 13¾ 五、發明說明（）
mp: 210-220°C
[a]g5·2: -9·81。 （C=0.26, Me〇H) IR (KBr): 1676, 1643, 1533, 1516/ 1454, 1425, 1387, 1367, 1327, 1281, 1236, 1182, 1134, 1057 cm'1 NMR (DMSO~d6/ δ): 0.80-5.30 (28H, m) , 6,10-8.40 (6H, ra) MASS (APCI): 588 (M+H)+ (free) (11) (2R)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）-4-[3-[(2S)-2-(甲氧甲基）-嗎啉基]丙基]哌 阱二鹽酸鹽
rap: 150-170°C
[a]g5: -10.50° (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 1678, 1655, 1649, 1531, 1514, 1454, 1446, 1429, 1392, 1387, 1365, 1327, 1321, 1282, 1186, 1136 cirri . NMR (DMSO-dg, δ): 1.60-5.30 (30H, m), 5.90-8.50 (6H, m) MASS (APCI): 618 (M+H)+ (free) (12) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）-4-[(£)-4-[(25)-2-(甲氧甲基）-嗎啉基]-2-丁烯基]哌阱二鹽酸鹽
mp: 50-70°C
[a]g5: -4.79° (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1772, 1739, 1678, 1514, 1498, 1454, 1429, 1363, 1325, 1282, 1186, 1134 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.80-5.20 (30H, ra) , 5.70-8.40 (6H, m) MASS (APCI): 630 (M+H)+ (free) (13) (21〇-1-[3,5_雙（三氟甲基）苄醢基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）-4-[2一（3-吡啶基）乙基]哌阱二鼸酸鹽 一 135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—9^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（）
mp: 90-120°C
[α]§6·9: -4.19° (C=0.215, MeOH) IR (KBr): 1643, 1550, 1516, 1466, 1454, 1427, 1365, 1327, 1281, 1184, 1138 cirT1 N14R (DMSO~dg, δ): 0.70-5.20 (16H, m), 6.00-8.90 (10H, m) HASS (APCI): 552 (M+H)+ (free) (14) (2R)-1 - [3, 5-雙（三氟甲基）苄酿基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）-4-[2-[4,5,6,7-四氱_吩并[3,21]»比啶-5-基]乙基]哌畊二鹽酸鹽
mp: 245-265°C
[a]g7·9: -2.78° (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1693, 1674, 1645, 1547, 1533, 1516, 1454, 1427, 1365, 1329, 1281, 1182, 1138, 1041 citT1 N14R (DMSO-d6/ δ): 1.60-5.50 (22H, m) , 6.00-8.40 (8H, m) MASS (APCI): 612 (M+H)+ (free) (15) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-4-[2-[3,4-二 氫-2H-吡啶并[3,2-b]-l,4-B| 畊-4-基]乙基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）哌畊二鹽酸鹽
mp: 190-200〇C
[a]g6·9: +6.79° (C-0.265, MeOH) IR (KBr): 1641, 1618, 1566, 1454, 1427, 1281, 1184, 1132, 1066, 1032 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ) : 0.70-5.60 (20HA ra) , 6.00-8,40 (9H, m) MASS (APCI): 609 (M+H)+ (free) (16) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基卜2 - [(3-羥基-4-甲苄基）-4-[6-B奎啉基]哌畊二鹽酸鹽 -136 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --— — IJIIIII illll — — ^«— — — — — 1 — —^Aw— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 13 5 五、發明說明（)
mp: 170-200oC
[α]§5·8: -28.54° (C=0.247, MeOH) IR (KBr〉： 1724, 1707, 1645, 1514, 1454, 1427, 1385, 1365, 1311, 1281, 1180, 1136 cnT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 0.70-5.10 (15H, m), 6.00-9.40 (12H, m) MASS (APCI): 588 (M+H)+ (free) 例16 仿製備例41之方法可得如下化合物。 ⑴（2R)-1 - [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(3-第三丁二 苯矽烷氧基-4-甲苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）-嗎啉基]-乙基]哌阱 NMR (CDC13,,6): 1.09 (9H, s), 1.89-4.90 (22H, m), 2.35 (3H, s) f 3.38 (3H, s), 6.10-7.92 (16H, m) MASS (ES〇+): 842.4 (M+H)+ (2) (2R)-2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4-甲苄基）-4-[2-[ (2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]-l-[3 -硝基-5-(三 氟甲基）苄_基]哌阱 IR (Neat): 1641 cm—1 NMR (CDC13, δ): 1·09 (9H, s), 2·37 (3H, s), 1·89-4·80 (22Η, ία) , 3.35 (3Η, s), 6.00-8.40 (16Η, m)
It MASS (ESI+): 819.3 (M+H)+ (3) (2R)-2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4-甲苄基）-1-[3-二 甲胺基-5 -（三氟甲基）苄醢基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧 甲基）嗎啉基]-乙基]哌阱 IR (KBr) : 1641, 1608 cnT1 NMR (CDC13, δ): 1·50 (9H, s), 2.25 (3H,br s), 2·95 (6Η, br s), 3·35 (3Η, s), 1·80-4·80 (22Η, ra), 6·05- 7.80 (16Η, m) MASS (ESI+)： 817.4 (M+H)+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-137 - --------------------訂丨丨 ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（136) ⑷（2R)-2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4 -甲苄基）-4 - [2-[ (2S)-2-（甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]-l-[3-甲胺基-5- (三氟甲基）苄醯基]哌阱 IR (KBr): 1614 cm"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.03 (9H7 s), 1.70-4.80 (28Η, m), 2.26 (3H, br s), 6.00-7.70 (16H, m) MASS (ESI+): 803.4 (M+H)+, 825.3 (M+Na)+ (5) (2R)-2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4-甲苄基）-4-[2-[ (2S)-2-（甲氧甲基）釅啉基]-乙基]咯基） -5-(三氟甲基）苄醮基]哌阱 IR (KBr) : 1643 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.00-1.04 (9Η, m), 1.70-4.80 (28Η, m), 6.00-8.00 (20Η, m) MASS (ESI+): 839.4 (Μ+Η)+, 861·4 (M+Na)+ (6) (2R)-2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4_甲苄基）- 4-[2-[ (2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]-1-[3-甲氧基-5 -(三氟甲基）苄醵基]哌阱 IR (KBr) : 2939, 1643, 1512, 1462, 1423 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.04 (9Η, s), 2.22 (3Η, s) f 1.71-4.60 (28H, m), 5,99-7.75 (16H, m) MASS (ESI+): 804.4 (M+H)+, 826.3 (M+Na)+ ⑺（2R)-2-(3-第三丁二笨矽烷氧基-4 -甲苄基）-4-[2-[ (2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]-l-[3-甲硫基-5 - (三氟甲基）苄醯基]哌阱 IR (KBr) : 2933, 1641, 1510, 1421 crtT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.04 (9Η, s), 2.29 (3Η, s), 3.18 (3H, s), 1.70-4.70 (25H, m) , 6.00-7.80 (16H, rri) MASS (ESI+): 820.3 (M+H)+, 842.3 (M+Na)+ -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------ill — ΙΙΦ^--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7_ 13 7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (8) (2R)-2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4-甲苄基）- 4-[2-[ (2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]甲磺醯基~ 5-(三氟甲基）苄醯基]_阱 IR (KBr): 1643 cm"1 ' NMR (CDCl3〇〇, δ): 1.03 (9Η, br s), 1.72-4.60 (28H, m), 2.28 (3H, br s), 6.02-8.28 (16H, m) MASS (ESI+)： 852.3 (M+H)+, 874.3 (M+Na)+ (9) (21{)-2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4-甲苄基）-1-[3-二 甲胺磺醸基-5-(三氟甲基）苄釀基]-4-[2-[(2S)-2- (甲氧甲基）嗎啉基]-乙基](三氟甲基） IR (KBr) : 1639 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.04 (9Η, s) , 1.71-4.70 (31Η, m), 2.28 (3Η, br s) , 6.04-8.00 (16H, m) MASS (ESI+): 881.4 (M+H)+, 904.3 (M+Na)+ ⑽（2R)-2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4-甲苄基）-4-[2-[ (2S) - 2-(甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]-l-[3-甲胺磺藤基 -5-(三氟甲基）苄醯基]哌阱 IR (KBr): 1643 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,04-1.05 (9Η, m), 1.70-4.60 (28Η, m), 2.28 (3Η, br s), 6.03-8.07 (16H, m) MASS (ESI+)： 867.3 (M+H)+ ' ' (ll)(2R)-2 -（3-第三丁二苯矽烷氧基-4-甲苄基）-4-[2- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [(2S)-2-(甲氧甲基）嗎咐基]-乙基]-1-[3 -（吡咯啶磺 醯基-5-(三氟甲基）苄醯基]哌畊 IR (KBr): 1643 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1.09 (9H, s), 1.75-1·82 (4H, in), 2.35 (3Η, s), 2·05-4·80 (29Η, ία), 6·00-8·~65 (16Η, m) MASS (ESI+): 907 (M+H)+ -139 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 13 8 五、發明說明f ) (12) (2R)-2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4-甲苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]-1 - [3 -（嗎啉磺醯 基-5-(三氟甲基）苄醯基]哌阱 IR (KBr) : 1645 cirT1 NMR (CDC13, δ): 1.09 (9Η, s), 2.35 (3H, s), 2.46-4.80 (33H, m), 6.00-8·56 (16H, m) MASS (ESI+〉 ： 923.4 (M+H)+ (13) (2R)-2-(3 -第三丁二苯矽烷氧基-4-甲苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]-乙基卜1-C3-U-毗啶基） -5-(三氟甲基）苄醯基]哌阱 IR (KBr) : 1645 crrT1 - NMR (CDCI3/ δ): 0.99-1.02 (9Η, m) , 1,80-4.80 (28H, κι), 6.00-8.16 (18H, ra) , 8.70 (2h/ d, J=5.6Hz) MASS (ESI+): 851.4 (M+H)+, 873.3 (M+Na)+ (14) (2R)-2-(4-氯苄基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎咐基）乙 基]硝基-5-(三氟甲基）苄醢基]哌阱二鹽酸鹽 mp: 133.3-136.2°C [a]g6: +5.620 (C=0.61, Me〇H) IR (KBr) : 1645, 1547, 1327, 1182, 1143 crrT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.02 and 1·14 (6H, d, J=6.2Hz), 2.71 -4.53 (19H, m), 6·95-8·52 (7H, in) MASS: 569 (M+) (free) (15) (21〇-2-（4-氯苄基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎咐基）乙 基]-l-[3-甲胺基- 5-(三氟甲基）苄醯基]哌阱二鹽酸鹽 mp: 245.6-248.7°C [cx]g6·4: +21.44。 (C=0.26, MeOH) IR (KBr) : 1612, 1494, 1427, 1182, 1143, 1095 cm""1 NMR (DMS〇-d6/ δ): 1.15 (6H, d, J=6.0Hz)/ 2.68 (3H, s), 3.20-4.30 (19H, in), 6.14-7.47 (7H, m) MASS: 553 (M+) (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_140_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tT--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7_ 13 9 五、發明說明（） (16) (2R)-2-(4-氯苄基）- 1-[3-二甲胺基-5 -（三氟甲基） 苄釀基]-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]哌畊二鹽 酸鹽 mp: 148.2-153.3°C [a]g6·6: +19.82° (C=0.36, MeOH) IR (KBr) : 1645, 1464, 1425, 1182, 1138 cirT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 2·94 (6H, s), 3.40-4.20 (19H, m) , 6.20-7.38 (7H, m) MASS: 567 (M+) (free) (17) (2賢）-2-(4-氯节基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙 基]甲硫基-5-(三氟甲基）苄_基]哌阱二鹽酸鹽 mp: 138.4-142.5°C [a]g6·6: +7.55° (C=0.26, Μ穿〇H) IR (KBr) : 1643, 1417, 1330, 1176, 1128, 1099 cirT1 NMR (DMS〇-d6> δ) : 1.02 and 1.15 (6H, d, J=6*2Hz) , 2.54 (3H, s),., 2.71-3.99 (19H, m) , 6.69-7.91 (7H, m) MASS: 570 (M+) (free) (18) (2!〇-2-(4-氯苄基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙 基]-l-[3-甲磺醯基_5-(三氟甲基）苄醯基]哌阱二鹽 酸鹽 nip: 138.4-142.5°C [α]§6·7: +7.55° (C=0,26, MeOH) IR (KBr): 1645, 1462, 1423, 1328, 1303, 1182, 1144 crrT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1·16 (6H, d, J=6.1Hz), 2.55-4.05 (19H, in), 3·38 (3H, s), 6.98-8.32 (7H, m〉 MASS: 602 (M+) (free) -141- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----I-----------I--訂 --------- (請先閱讀背面之注音W事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ , 140 五、發明說明f ) (19) (28)-2-(4-氯节基）-4-[2_(顒-2,6-二甲嗎咐基）乙 基]-l-[3-二甲胺硝醯基-5-(三氟甲基）苄釀基]哌阱 二鹽酸鹽 rap: 209.6-213.7°C [a]g6·5: +4·44° (C=0.31, Me〇H) IR (KBr) : 1645, 1461, 1423, 1344Γ 1173, 1146, 1103 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.17 (6H, d, J=6.0Hz), 2.66 (6H, s), 3.00-4.46 (19H, m), 7.03-8.00 (7H, m) MASS: 631 (M+) (free) (20) (21?卜2-(4-氯苄基）-4-[2-（順-2,6-二甲嗎啉基）乙 基]-l-[3-(l-(吡咯基）-5-(三氟甲基）苄醜基]_阱二 鹽酸鹽
mp: 152.7-157.9°C
[a]g6·2: +5.96。 （C=0.55, Me〇H) IR (KBr): 1345, 1496, 1178, 1130 cm"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1·15 (6H, d, J=5.9Hz), 2.70-4.20 (19H, m), 6.34 (2H, s) f 6.96-7.91 (9H, ra) MASS: 589 (M+) (free) (21) (21〇-2-（4-氯苄基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎_基）乙 基]-1-[ 3-（4-吡咯基）-5-(三氟甲基）苄_基]哌阱二 鹽酸鹽 rnp: 287.7-289.1°C [a]g6·9: -3.00° (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 1641, 1635, 1427, 4270, 1178, 1130 crtT1 NMR (DMS〇-d6/ δ): 1.08 (6H, d, J=6.0Hz), 2.73-5.15 (19H, m) , 6.94-8.97 (11H, ra) MASS: 601 (M+) (free) 一 142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------------------訂-------I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7 141 五、發明說明（） (22) (2R)-2 -（4-氯苄基）-1-[3-氯-5 -（三氟甲基）苄醯基] -4-[2-(順_2,6-二甲嗎啉基）乙基]哌畊二鹽酸鹽 mp: 136.4-141.0°C [α]§6·8: +1.06° (C=0.45, MeOH) IR (KBr) : 1644, 1417, 1326, 1178, 1135, 1095 crrT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.02 and 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-4.12 (19H, m), 6.93-7.96 (7H, m) MASS: 560 (M+H)+ (free) (23) (21〇-2-（4-氯苄基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙 基]-1-[3-氟-5 _(三氟甲基）苄醯基]«阱二鹽酸鹽
ip ： 80 . 1 -82 . 5 1C
[α]§7·0: +3.54。 （C=〇.30, Me〇H) IR (KBr) : 1645, 1427, 1344, 1178, 1136, 1091 crrT1 NMR (DMS0-d6, δ): 1.16 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-4.53 (19H, m) , 6.78-7.78 (7H, m) MASS: 542 (M+) (free) (24) (21〇-2-(4-氯苄基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙 基]-l-[3-甲基-5-(三氟甲基）苄醯基]哌阱二鹽酸鹽 mp: 82.3-88,2°C 、 [a]g6·5: +4.05° (C=0.315, MeOH) IR (KBr) : 1643, 1635, 1425,、1174, 1128 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.32-4.10 (22H, m), 6.68-7·57 (7H, m) MASS: 539 (M+H)+ (free) (25) (2R)-2-U-氯苄基）-1-(3,5-二氯苄釀基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]哌阱二鹽酸鹽 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------^9— (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（142) mp: 140,1-143.8°C [α]§5·7: +3.25° (C=0.55, HeOH) IR (KBr): 1643, 1452, 1446, 1409, 1330, 1277, 1092, 1036 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.15 (6H,-d, J=6*2Hz) , 2.72-4.15 (19H, m) , 6.56-7.64 (7H, ra) MASS: 524 (M+) (free) (26) (2R)-2-(4-氯苄基）- l-[3-硝基-5-(三氟甲基）苄驢 基]-4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]_阱 三鹽酸鹽 mp: 221-2280C 、 [a]g7*2: -11.50° (C=0.30, MeOH) .工R (KBr) : 3430, 3400, 1640A 1550, 1470, 1420 crrT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.6-5.2 (19H, m), 6.8-8.8 (10H, m) MASS (APCI): 588 (M+H}+ (free) (27) (2R)-2-(4-氯苄基）-1-[3-甲胺基-5-(三氟甲基）苄 醯基]-4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌 阱三鹽酸鹽 mp :· 199-245°C 、' [0^7++2.31/(00.26^60^ IR (KBr): 3430, 3400, 1630, 1510, 1460, 1430 cirT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2·69 (3H, s), 2·8-5·3 (19H, m), 6.41 (1H, s), 6.83 (1H, s), β.9-7.5 (5H, m), 7.71 (1H, dd, J=5, 8Hz), 8·11 (1H, d, J=8Hz), 8·70 (1H, d, J=5Hz) MASS (APCI) : 572 (M+H)+ (free) -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------————訂 i——. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 14 3 五、發明說明（） (28) (2R)-2-(4-氯节基）-1-[3-甲硫基-5-(三氟甲基）节 釀基]-4-[2-(5·6,7·8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌 阱三鹽酸鹽
mp: 182-1950C
[σ·]§6·8: -9·58。（C=0.24, Me〇H) IR (KBr) : 3430, 3400, 1640, 1460, 1420 crcT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.55 (3HA s), 2,6-5.2 (19H, m), β.6-8.7 (10H, m) MASS (APCI): 589 (M+H)+ (free) (29) (2R)-2-(4-氯苄基）-1 - [3-甲磺醯基-5 -（三氟甲基） 苄醮基]-4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基] 哌阱三鹽酸鹽
rap: 198 - 2130C
[a]§6·8: -13.71° (C=0.28, MeOH) IR (KBr” 3430, 3400, 1640, 1460, 1420 crcT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.6-5.2 (19H, m), 3.39 (3H, s), 6·9~~8·2 (8H, m)’ 8.33 (1H, s〉，8·67 (1H，d' J=5Hz〉 MASS: 621 (M+H)+ (free) (30) (2R )-2-(4-氯苄基）-l-[3-二甲胺磺醮基-5-(三氟 甲基）苄醯基]-4 - [2-(5,6,7,8-四氫-1,6-嘹啶-6-基） 乙基]賴畊三鹽酸鹽
ιαρ: 209 - 2260C
[a]g6·8: -8.38° (C=0.24, MeOH) IR (KBr) : 3740, 1680, 1640, 1520, 1460 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,67 (6H, s), 2.8-5.2 (19H, m), 6.9-8.7 (l〇H, m) MASS: 650 (M+H)+ (free) -1 4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------—訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 __B7_ 144 五、發明說明（） (31) (2R)-2-(4-氯苄基）-1-[3-(1-吡咯基）-5-(三氟甲 基）节醯基]-4-[2-(5,6,7,8 -四氫-1，6 -瞭喃-6-基）乙 基]_畊三鹽酸鹽
iap: 184-191°C
[a]g6·7: -12··130 (C=0.40, Me〇H) IR (KBr) : 3400, 1640, 1500, 1430 crtT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2.8-5.3 (19H, m), β·2-8·7 (14H, m) MASS: 608 (M+H)+ (free) (32) (2R) - 2 -（4-氯苄基）-l-[3-(4-_ 啶基）- 5-(三氟甲 基）苄醯基]-4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙 基]哌畊三鹽酸鹽
rap: 206-2170C
[a]g5*8: -20.08° (C=0.27, MeOH) IR (KBr) : 3430, 3400, 1640, 1510, 143g cirT1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.7-6.2 (19H, m), 6.8-8.1 (8H, m), 8.10 (1H, d, J=8,5Hz), 8.41 (2H, d, J=6.5Hz), 8.70 (1H, d, J=4.4Hz), 9.04 (2H, d, J=6.5Hz) MASS (API-ES): 620 (M+H)+ (free) (33) (2R)-2-(4-氯苄基）-l-[3-氯-5 -（三氟甲基）苄醯基] -4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌阱三 鹽酸鹽 mp: 130.6-135.7°C [a]^6*6: -12.12° (C=0.60, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1417, 1326, 1321, 1178, 1135 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.79-4.78 (19H, m), 7·02-8·66 (10H, m) MASS： 577 (M + ) (free) 一 146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 14 5 五、發明說明（） (34) (2R)-2-(4-氯苄基）-1-[3-氟-5-(三氟甲基）苄醜基] -4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌阱三 鹽酸鹽 rap: 127.3-130.9°C [a]g6*4: -10.20° (C=0.51, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1629, 1425, 1178, 1135 cnT1 NMR (DMSO~d6, δ): 2.80-4.60 (19H, m), 6·80-8·63、 （10H, m) MASS: 561 (M+) (free) (35) (2R )-2 -（4-氯苄基）-1-[3-甲基-5-(三氟甲基）苄釀 基]-4-[2-(5,6,7,8-四氮-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌阱 三鹽酸鹽 mp: 102.5-110.4°C [a]g6·8: -13,35° (C=0.310, MeOH) IR (KBr) : 1643, 1635, 1423, 1419, 1173, 1128 crcT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2 · 35 (2H, m) , 2 · 51-4 · 49 (20H, ra), 7·03-8·69 (1、0H, na) MASS: 557 (M+) (free) (36) (2R)-2-(4-氯苄基）-l-[3-二甲胺基-5-(三氟甲基） 苄醯基]-4-[2-(5 ,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基] 哌畊三鹽酸鹽
mp: 209-214°C
[α]^7·1: +1.51。（C=0'.27, MeOH) IR (KBr> : 3430, 3400, 1640/ 1500, 1460, 1420 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.8-5.3 (19H, m), 2.95 (6H, s), 6.1- 7·5 (7H, m〉， 7·65 (1H, ddA J=5, 8Hz〉， 8·05 (1H, d, J=8Hz), 8.67 (1H, d, J=5Hz) MASS: 586 (M+H)+ (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-147 - ------：----I ---------訂 --------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7 146 五、發明說明（） (37)(2R)-2-(3-第三丁二苯砂燒氧基-4-甲f基）-i-[3_ (2,5-二甲吡咯-1-基磺釀基）-5-(三氟甲基）苄醜基]一 4-[2 - [(2S)-2 -（甲氧甲基嗎啉基]乙基]哌阱 IR (KBr) : 1643 citT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.04 (9Η, s) , 2.30 (6H, br s), 2.30 (3H, br s), 1.91-4.60 (25H, m), 6.05 (2H, s), 6.60-7·98 (16H, ra) MASS (ESI+): 931.3 (M+H)+ 例17 仿例11之方法再依例3之方法可得如下化合物。 (1)1-[3, 5 -雙（三氟甲基）节釀基]-2-（3 -羥基-4-甲节基） -4-[ (E)-3-(3-吡啶基）-2-丙烯]-哌阱二鹽酸鹽
mp: 60-80°C IR (KBr〉： 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1550, 1539, 1516, 1477, 1464, 1454, 1427, 1392, 1365, 1281, 1182, 1136, 1049 cm"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.90-5,60 (16H, m), 6.10-9.10 (10H, m) . fif MASS (APCI): 564 (M+H)+ (free) ⑵l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醸基]-2-(3-羥基-4-甲苄基） -4-[1-甲基-1H- ％唑-4-基）甲基]-哌阱鹽酸鹽 IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1562, 1550, 1547, 1533, 1516, 1454, 1427, 1392, 1363, 1319, 1281, 1182, 1138, 1057 crrT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 1.60-5.20 (17Η, m) , 5.90-8.30 (8Η, m) MASS (APCI): 541 (M+H)+ (free) (3) (2R )-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(3-羥基-4-甲 苄基）-4-[(2-胺_唑-4-基）甲基]-哌胼二鹽酸鹽 -1 4 8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------丨訂---------^A_wi (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 — —____ 147 五、發明說明（）
mp: 205-215°C
[α]§7: -12.13° (C=0.40, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1639, 1428, 1280 crcT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.20' (11H, m), 6.20-8.20(7H, m), 8.00-9.00 (2H, m) MASS (APCI): 559 (M+H)+ (free) ⑷（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2 -（3-羥基-4-甲 ▼基）-4-[(5 -胺基-1，2,4-_二唑-3-基）-甲基]哌哄 二鹽酸鹽
mp: 177~182°C
[a]g7: -31.5。 （Ο=0·18, Me〇H〉 IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1644, 1278 αχΓ1 3SIMR (DMSO-dg, δ): 2·07 (3H, s) , 2.60-5.20 (11H, m), 6·20-8·20(8Η, m), 8.00-9.00 (2H, m) MASS (APCI): 560 (M+H)+ (free), 447 (5) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]- 2-(3-羥基-4-甲 苄基）-4-[[2-（二甲胺基）瞎唑-4-基卜甲基]哌阱二鹽 酸鹽
mp: 162-165°C
[a]g7: -17·6。 （C=0.5, Me〇H> IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1639, 1427, 1365, 1280 cm"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.80-1.90 (6H, ra), 2.07 (3H s), 2.60-5.20 (11H, m), 4.50-5.80 (2H, m) , 5.90-8.20 (7H, m) * MASS (APCI): 587 (M+H)+ (free) -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------r-------------訂 ---------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 __^_ 148 五、發明說明（） (e) (2R)-1_[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-(3-羥基-4-甲 苄基）-4- [[3-(甲胺基）-1,2,4-Β|二唑-5-基卜甲基] 、哌阱二鹽酸鹽 一
[a]g6: -23.1° (C=0-55, MeOH) h、l〉：〆屮…C IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1428, 1363, 1280 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.07 (3Hf s), 2.66-5.20 (14H, in), 6.10-8.30 (7Hf m) MASS (APCI): 558 (M+H)+ (free) 例18 仿例1之方法再依例3之方法可得如下化合物。 1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[2-[(2S)-5,5-二甲 基-2-(甲氧甲基）嗎_基]乙基]-2-(3-羥基-4-甲苄基） 哌阱二鹽酸鹽
mp: 150-180eC IR 《KBr>: 1707, 1693, 1678, 1645, 1628, 1562, 1547, 1539, 1533, 1516, 1477, 1464,·1454, 1427, 1392, 1367, 1281, 1182, 1138 cnT1 NMR (DMS0-d6/ δ): 1.10-1.60 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.30-5.20 (23H, m), 6·10-8·30 (6H, m), 9·15 (1H, br s) MASS (APCI): 632 (M+H)+ (free) 例19 將（210-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基卜2-(3-羥基-4-甲苄基）-4-[4-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]-2-丁炔基] 哌畊（0.33克）之甲醇（10毫升）於Lindlar觸媒（63毫克） 氫化。濾除觸媒，將濾液減壓蒸除。由矽膠柱層析純化 -15 0"· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 509688 A7 B7_ 149 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (二氯甲烷/甲醇=9:1)。收集含目的化合物部份並減壓 蒸除可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(3-羥 基-4-甲苄基）- 4-[(Z)-4-[(2S) - 2-(甲氧甲基）嗎啉基]-2-丁烯基]哌畊（0.22克）之油。 IR (Neat): 1707, 1693, 1678, 1645, 1635, 1547, 1539, 1535, 1516, 1464, 1454, 1423, 1417, 1405, 1387 cm·1 NMR (CDC13/ δ)： 0.60-5.20 (28Η, τη), 5.40-5.90 (2\\, m) f 6.10-8.10 (6Η, m) MASS (APCI)： 630 (M+H)+ 例20 仿例19之方法可得如下化合物。 (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2 - [3-(2-甲氧乙 氧基）甲氧基]-4-甲苄基）-4- [(Z)-3-(3-吡啶基）-2- 丙烯基]哌阱 IR (Neat): 1670, 1641, 1585, 1550, 1510, 1431, 1379, 1350, 1329, 1279, 1130, 1101, 1012 cirT1 NMR (CDC13, δ): 0.70-5.50 (23H, m), 5·70-6·10 (1H, it〇, 6.10-8.80 (11H, m) MASS (APCI): 652 (M+H)+ 例21 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 仿例8之方法可得如下化合物。 (1) (2R)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]- 4-[3-(3-毗啶基） 丙基-2-[4-(三氟甲基）苄基]哌阱二鹽酸鹽 -151- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7 15 0 五、發明說明（）
mp: 64-74°C
[a]g7: +7.470 (C=0.5, MeOH) (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) IR (KBr) : 1645 cirT1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2·10·2·40 (2H, m)，2.80-5.40 (13H， m) , 7.19-7.69 (6H, m), 7.97-8.03 (1H, m) , 8.19-8.22 (1H, m), 8·42-8·58 (1H, m), 8·81 《1H, d, J=5.5Hz), 8.90-9.00 (1H, m) MASS (APCI): 604 (M+H)+ (free) (2) (2R)-l-[3-甲氧基-5 -（三氟甲基）苄醯基]-4-[3 - (3-吡啶基）丙基-2-[4-(三氟甲基）苄基]哌哄二鹽酸鹽
mp: 70-80°C
[a]g7: +19.49° (C=0.0065, MeOH) IR (KBr): 1643, 1466, 1423 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.10-2.40 (2H, m) , 2.80-5.30 (13H, m>, 3·82 (3H, s), 6·41-7·70 (7H, m), 7·97 (1H, dd, J=5.5 and 8.0Hz)f 8,45 (lHf d, J=8.0Hz), 8.79 (lHf d, J=5.5Hz), 8.88 (lH^s) MASS (APCI): 566 (M+H)+ (free) (3) (2 R)-l-[ 3, 5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-氟苄基）-4-[3-(3-吡啶基）丙基]賴阱二鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
mp: 110.2-117.5°C
[a]g8: +19.46° (C=0.34, MeOH) IR 《KBr): 1644, 1513, 1280, 1184, 1135 cnT1 NMR 《DMSO-d6, δ): 1·〇3 (2H, d, J=6.07Hz), 2·23 (2H, m), 2.86-5.05 (11H, m), 6.99-8.85 (11H, m) MASS: 554 《M+H)+ (free) ⑷（2R)-2 -（4-氟苄基）-l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醯 基]-4-[3-(3-吡啶基）丙基]-哌阱二鹽酸鹽 -152» 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 15 1 五、發明說明（）
mp: 111.5-118.3°C
[a]g7·3: +11.30 (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1643, 1511, 1465, 1421, 1049 citT1 NMR (DMSO-dg/ δ): 2.21 (1H, br) , 2·88-5·41 (18H, m), 6.56-8,86 .(11H, m) e 11.5 (1H, br) MASS: 516 (M+H)+ (free) (5) (2R)-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）¥醯基]-2-(2-葉甲 基）4胃[3-(3-_啶基）丙基]_阱二鹽酸鹽 [a]J8·2: -9.96。 （C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2·1-2·4 (2H, m), 2·7-5·3 (13H, m), 3.61 and 3.71 (3H, s), 6.5-8.9 (14H, m) MASS: 548 (M+H)+ (free) 例22 將含（2R)-1 - [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[3 - [(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]-4-[(l-三苯甲基-1H -吡唑-4-基）甲基]哌阱（1.184克）之1,4-二鸣烷（118毫 升）加人1N鹽酸（71毫升），於40 1C下攪拌7小時。冷卻 後，M4N氫氧化納溶液調至PH7後加入NaCl。分離有機 曆，於硫酸鎂下乾燥，真空蒸除。由矽膠柱層析純化 (二氯甲烷-甲醇（30:1))可得（2!〇-1-[3,5-雙（三氟甲基） 苄釀基]-2-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]-4-[(1H-吡唑-4-基）-甲基]哌阱（575毫克）。 IR (Neat): 3250, 1645, 1280, 1130 cm^1 NMR (CDC13, δ): 1.95-5.22 (23Η, m)f 6.24-7.90 (8H, m) MASS (APCI): 615 (M+H)+ (free) -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） . ----訂--------- si (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7 Ί S 2 五、發明說明（） 例23 將含（210-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醵基]-2-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]-4-[(1Η-吡唑-4-基）-甲基]哌阱（254毫克），2 -溴乙醇（259毫克碳酸鉀 (228毫克）及溴化四丁銨（13毫克）之Η,Ν -二甲基甲釀胺 (2.5毫升）於lOOt：下攪拌2天。冷卻後，真空蒸除， 加入水及乙酸乙酯。分雛有機層，清洗K食鹽水，於硫 酸鎂下乾燥並真空蒸除。由鋁柱層析純化（二氯甲烷-甲 酵（100:1))可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）-苄釀基]-2-[3-[(2-甲氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基]-4-[[l-(2-羥 乙基）- 1H-吡唑-4-基）-甲基]哌阱（185毫克）。 IR (Neat): 3400, 1640, 1440, 1280, 1135 cnT1 NMR (CDC13. δ): 1.84-5,38 (27Η, m), 6.30-7.90 (8Η, m) MASS (APCI): 659 (M+H)+ (free) 例24 將含（2R)-l-3,5-雙（三氟甲基苄醯基）-2-(3-羥基-4-甲苄基）-4-[4-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]-2-丁炔基] 哌畊（0.05克）之乙酸乙_(5毫升）處理K4N鹽酸-乙酸 乙酯（1毫升）後減壓濃縮。碾製K二氯甲烷及二異丙醚 ，減壓蒸除有機溶劑可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄 醢基]-2-(3-羥基-4-甲苄基）- 4-[4-[(2S)-2-(甲氧甲基） 嗎啉基]-2-丁炔基]脈畊二鹽酸鹽（0.05克）粉。
mp: 110-130°C
[a]J5·5: -7.89° (C=0.40, MeOH) IR 《KBr): 1687, 1645, 1516, 1454, 1429, 1362, 1327, 1281, 1184, 1138 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.70-5.30 (28H, m) , 6.00-8.40 (6H, m) MASS (APCI): 628 (M+H)+ (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-154- I--------------------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 ▼ A7 _B7_ 1 ς ^ i、發明說明（) 例25 仿例24之方法可得如下化合物。 (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醣基]-2-(3-羥基-4-甲 苄基）-心[(2)-4-[(25)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]-2-丁烯基] 哌阱二鹽酸鹽
mp: 180-200eC
[α]§5·6: +0·49β (C=CL205, MeOH) IR (KBr) : 1693, 1687, 1645, 1531-, 1516, 1454, 1427, 1363, 1321, 1281, 1184, 1140, 1003 cnr*1 NMR (DMS0-d6, δ): 0.80-5.30 (30H, m)f 5.80-8.40 (6H, m) MASS (APCI): 630 (M+H)+ (free) 例26 於含2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基）苄基]哌阱二鹽酸鹽 (109毫克），碘化鉀（109毫克）及Η,Η-二異丙基乙胺 (0.26毫升）之Ν,Ν-二甲基甲釀胺（4毫升）攪拌溶液，於 510及氮氣下加人（2R)-4-(2-氯乙基）-2-(甲氧甲基）嗎 啉鹽酸鹽（29毫克），並逐漸園溫室溫過夜。於51C下將 3,5-雙（三氟甲基）-苄醯氯（118毫克）加至上述攪拌溶 液，並於同溫下攪拌1小時。萃取K乙酸乙酯，將萃取 液清洗Μ水，於硫酸鎭下乾燥。由矽膠柱層析純化（二 氯甲烷/甲酵=60:1)可得產物，溶於乙酸乙_並處理Κ 4Ν鹽酸-乙酸乙瞻可得1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]-2-[3-甲氧基-4-（三氟甲基）苄基]-4-[2-[(2S)-2-（甲氧 甲基）-嗎啉基]乙基]哌畊二鹽酸鹽（22毫克）粉。 NMR (DMSO-dg, δ): 2.80-5.20 (28Η, m), 6.60-8.50 (8Η, m) MASS (APCI)： 672 (M+H)+ (free) -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------^--------- <請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 15 4 五、發明說明（） 例27 將（21?)-1_[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[3-[(2-甲 氧乙氧基）甲氧基]-4-甲苄基）-4-[(3-溴-1,2,4-B琴二唑 -5-基）甲基]哌阱（250毫克）溶於2莫耳氨水之四氫呋 喃（10毫升）。於室溫下1天，減壓蒸除。於乙酸乙酯及 食鹽水分層。收集有機層，清洗Μ食鹽水，於硫酸鎂下 乾燥並減壓濃縮。由矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇= 30:1)。收集含目的化合物部份並減壓蒸除，處理Μ 4Ν 鹽酸-乙酸乙酯可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基] -2-(3- 經基-4- 甲节基）-4-[(3- 胺基-1，2,4-吗二唑-5-基）甲基]哌阱二鹽酸鹽（40毫克）。
mp: 160-170°C
[a]g6: -20.1° (C=0.38, MeOH) IR《KBr): 3500-3150, 2700-2300,· 1635, 1428, 1280 cnT1 NMR 《DMSO-dg, δ): 2·07 (3H, s)T 2.60-5.20 (13H, 6·10-8·20 (7H, m), 8.60-9.40 (2H, m) MASS (APCI) : 544 例28 仿例27之方法可得如下化合物。 (2R)-1 - [3, 5-雙（三氟甲基）节釀基]-2-（3 -羥基-4-甲 苄基）-4-[(3-(二甲胺基）-1,2,4-鸣二唑-5-基）甲基]哌 畊二鹽酸鹽 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂·----1--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 15 5 五、發明說明f )
mp: 140-150eC
[a]g7: -20.14° (C=0.35, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1635, 1606, 1430 cm^1 NMR 《DMSO-d6, δ): 2·07 (3Hf s)f 2.92 (3Hr s) r 2·94 (3H, s), 2.60-5.20 (11H, m), 6.10-8.20 (7H, m) , 8.60-9.60 (2H, m) MASS (APCI) ： 572 (M-fH)+ (free) 例29 將（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]-2-(3-羥基- 4-甲苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]哌 阱二鹽酸鹽（0.50克）於乙酸乙酯及飽和碳酸氩鈉溶液中 分層，分雛有機層，清洗K食鹽水，於硫酸鎂下乾燥， 真空蒸除可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2 -（3 -羥基-4-甲苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]- 乙基]哌阱（0.437毫克）。於含此化合物之二氯甲烷中， 於冰浴冷郤及氮氣下依序加入4-(二甲胺基）吡啶（9毫 克）及三氟甲磺酐（0.22毫升）。攪拌1小時，加入飽和 碳酸氫納溶液，分離有機層並將水層萃取K二氯甲烷。 將結合有機曆萃取液清洗Μ食鹽水，於硫酸鎂及矽膠下 (1.1克）乾燥，真空蒸除可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲 基）苄醯基]- 2-(4-甲基-3-三氟甲磺醯氧苄基）- 4-[2-[ (2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]_阱（358毫克）之油。 IR (Neat) : 1645, 1425, 1280, 12.10, 1135 crtT1 NMR (CDCl3〇, δ): 1.90-5.14 (28Η, m), 6.60-8.20 (6H, m) MASS (APCI)： 736 (M+H)+ 一 157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n ·ι···ι a· a···· a··· 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 15 6 五、發明說明（） 例30 將（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-甲基-3-三氟甲磺酿氧苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基] 乙基]哌胼（0.10克），二苯醑亞胺（30.5毫克），碳酸鉋 (62毫克），乙酸鈀（3毫克），及2,2’-雙（二苯膦基）-1, 1’-聯#基（12.7毫克）之甲苯，於80C及氮氣下攪拌22 小時。冷卻後，加入水及乙酸乙_，分維有機層，清洗 Μ食鹽水，於硫酸納下乾燥，並真空蒸除。由矽膠柱層 析純化（HH-DM1020, Fuji Silysia Chemical Ltd·;己 烷：乙酸乙酿= 3:1)可得（2R)-1 - [3,5-雙（三氟甲基）苄 醯基]-2-[3-(二苯亞甲胺基）-4-甲节基]-4_[2 - [(2S) - 2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌畊（75毫克）之油。 [a]g3·7: -63.51° (C=0-222, MeOH) IR (Neat): 2620, 1625, 1435 cm一1 NMR (CDCl3f δ): 1.86-4.84 (28H, m), -6.00-7.95 (16H, m) MASS (APCI)： 767 (M+H)+ 例31 將（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[3-(二苯亞 甲胺基）-4-甲苄基]-4-[2 - [(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基] 乙基]哌畊（65毫克）之甲酵氫解（3大氣壓氫氣）KlOiKPd -C(6毫克，50X溼）於50¾下16小時。冷卻後，過濾並 將濾液真空蒸除。加入乙酸乙酿及水，分雛有機層，於 硫酸鎂下乾燥，並真空蒸除。由矽膠柱層析純化（《11-DM1020, Fuji Silysia Chemical Ltd·;己燒：乙酸乙 酯=1:1)可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄_基]-2-（3- -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I------ I-------------訂------------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 1 R 7 五、發明說明（） 胺基-4-甲苄基）-4-[2 - [(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙 基]-哌阱（18毫克）。於含此化合物之甲醇處理Μ 4H鹽酸 -乙酸乙酯（0.05毫升），真空蒸除可得（2R)-l-[3,5-雙 (三氟甲基）苄醯基]-2-(3-胺基-4 -甲苄基）-4-[2-[(2S) -2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]-哌阱三鹽酸鹽（20毫克）。
mp: 180-186°C
[a]g4·4: +9·41° (C=0.085, MeOH) IR (KBr>: 3435, 2600, 1645, 1514, 1454, 1429, 1365, 1282, 1182, 1105 citT1 NMR (D2〇/ δ): 2.20-5.35 (28H, m), 6,80-8.30 (6H, m) MASS (APCI): 604 (M+H)+ (free) 例32 將（2R)-1 - [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(3-胺基-4 -甲苄基）-4-[2-[(2S)-2-（甲氧甲基）嗎咐基]乙基]哌阱 (0.10克），丁二釀亞胺（30毫克）及福馬林（28毫克）之乙 醇（0.5毫升）攪拌於100TC下24小時。冷卻後，真空蒸 除，此化合物可不經純化用於下一反應： (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[4-甲基-3-[[ (2,5-二氧毗咯啶基）甲基]胺基]苄基]-4-[2 - [(2S)-2- (甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌阱 IR {Meat): 1705, 1640, 1280, 1130 现-1 NMR (CDC13/ δ): 1.50-5.20 (34Η, m), 6.02-7.90 (6H, m) MASS (API-ES): 714 (M+) (free) 例33 將（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄_基]-2-[4-甲基-3-[[(2,5-二氧毗咯啶基）甲基]胺基]苄基]_4_[2-[(25)-2- -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------丨訂---------^^1 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7 15 8 五、發明說明（） (甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌阱（0.14克）之二甲亞 (0.42 毫升）加人硼氯化納（10毫克），攪拌於8010下15小時。 冷卻後，加入水及乙酸乙酯。分離有機層，清洗Μ食鹽 水，於硫酸納下乾燥並真空蒸除。由矽膠柱層析純化 (二氯甲烷/甲醇= 30:1〜10:1)可各得（2R)-l-[3,5-雙 (三氟甲基）苄醯基]-2-[4-甲基-3 -（甲胺基）苄基]-4-[2 -[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌阱（37毫克）及 (2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[4 -甲基-3 - [[5 -羥基-2-氧Bfcfe咯啶基）甲基]胺基]苄基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌胼（45毫克）。各化合物可依 習用方法轉為其三鹽酸鹽。
(2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2 -[4-甲基-3-(甲胺基）苄基]-4 - [2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎_基]乙基] 峨畊三鹽酸鹽 mp: 156-163°C
[a]g5·9: -1.79° (C=0.003, MeOH) IR (KBr): 3425, 2669, 2605, 2451, 1647, 1516, 1462, 1429, 1281, 1134, 1105 crrT1 NMR (D2〇, δ): 2.05-5.57 (31H, m), 6.74-8.25 (6H, m) MASS (APCI): 617 (Μ+Η)+ (free), 581
(2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2 - [4-甲基-3-[[5 -羥基-2-氧吡咯啶基）甲基]胺基]苄基]-4-[2 - [(2S)-2 -(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌胼哌阱三鹽酸鹽 mp: 163-176°C IR (KBr): 3400, 2586, 2443r 1647, 1454, 1427, 1369, 1281, 1174, 1134, 1103 citT1 NMR (D20, δ) : 1.70-6.50 (35H, ,m), 6.70-8.30 (6H, m) MASS (APCI): 716 (M+H)+ (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）-MO- —----------------—訂—----丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 15 9 五、發明說明（） 例34 仿例30之方法可得如下化合物。 (1) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醸基]-2-(4-甲基-3-咐 咯啶苄基卜4 - [2 - [(2S) - 2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基] 哌畊三鹽酸鹽
mp: 160-165°C
[a]g4*6： +20.83° (C=0.108f MeOH) IR (KBr}: 3438, 2665, 2586, 2482, 1645, 1516, 1454, 1429, 1282, 1182, 1138,· 1105 cnT1 NMR (D2〇/ δ): 2.05-5.50 (36Hf m), 6.74-8·30 (6H, m) MASS (APCI): 657 (M+H)+ (free) ^ 588 (2) (2R )-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2 -（4-甲基-3-嗎 啉苄基）-4-[2-[(2S)-2 -（甲氧甲基）嗎啉基]乙基]喊 阱三鹽酸鹽
mp: 150-170°C
[a】g4·7: -4·48° (00.067, MeOH) IR (KBr): 3437, 2667, 2576, 2457, 1645, 1514, 1454, 1429, 1282, 1182, 1136 cm，1 NMR (D20, δ): 2.15-5·50 (36H, n〇, 6:74-8·30 (6H, m) MASS (APCI): 673 (Μ+Η)+ (free), 588 例35 將（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）-苄釀基]-2-(3-胺基-4-甲苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎_基]乙基]哌 阱（132毫克）之二氯甲烷依序加入4-(二甲胺基）_啶 (2奄克）及三氟乙酐（0.05毫升），於室溫下攪拌過夜。 真空蒸除並加入乙酸乙酯及水。分雛有機層，清洗Μ食 -1 61 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----Ί--------------訂-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 509688 Α7 Β7 160 五、發明說明（） 鹽水，於硫酸鎂下乾燥，並真空蒸除。由矽膠柱層析純 化（二氯甲烷/甲醇=25:1)可得（2R)-1-[3,5-雙（三氟甲 基）苄醯基]-2 - [4-甲基-3-(三氟乙醯胺基）苄基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基嗎啉基]乙基]哌阱（134毫克）。 MASS (APCI) : 699 (M + H) + 例36 將（2R)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2-[4-甲基-3-(三氟乙釀胺基）苄基]-4 - [2 - [(2S)-2 -（甲氧甲基）-嗎啉 基]乙基]_阱（131毫克）之四氫呋喃（2毫升）加入HaH (10毫克），攪拌20分。加入甲基碘（28毫克），於室溫攪 拌過夜。加入食鹽水，分雛有機層，於硫酸鎂下乾燥， 並真空蒸除。由HPLC純化可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲 基）苄醯基]-2-[4-甲基-3 -（N-甲基-N-三氟乙醢胺基）苄 基]-4-[2-[(2S)-2-（甲氧甲基）-嗎啉基]乙基]哌阱（31 毫克）之油。此化合物可依習用方法轉為其二鹽酸鹽。 [a]g7·3: -10.94° (C=0.032, MeOH) IR (KBr): 3425, 1695, 1647, 1282, 1207, 1180, 1140, 1101 crtT1 . NMR (DMSO-dg, δ): 1·95-5·32 (31H, m), 6·75-8·34 ( 6H, m) MASS (APCI): 713 (M+H)+ (free) 例37 將（2R) -1-[3-(2,5-二甲毗咯-1-基磺醢基）-5-(三氟 甲基）苄醢基]-2-(3-羥基-4-甲苄基卜4-[2-[(25)-2-(甲氧甲基）-嗎啉基]乙基]-哌畊（160.6毫克）之6N鹽酸 (10毫升）攪拌於70¾下2小時。倒至飽和碳酸氫鈉溶液 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n RK· ϋ «ϋ ϋ n si. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 —-… ____B7 _ 五、發明說明（161) (150毫升）並萃取以乙酸乙酯（50毫升X3)。將结合有 機層萃取液清洗以食鹽水，於硫酸鎂下乾燥•並減壓蒸 除可得油（163.4毫克）。將油溶於乙酸乙酯（ΐ·6毫升）， 於室溫依序加入4Ν鹽酸-乙酸乙酷（0.17毫克）及己烷（50 毫升）。濾集粉並減壓乾燥可得（2R)-2-(3-羥基-4-甲苄 基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]-l-[3-胺 磺醯基-5-(三氟甲基）苄醯基]-哌畊二鹽酸鹽（149.3毫 克）之粉。
mp: 166-206eC
[a]J5: -11.93° (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3431, 3402, 1641 cnT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 2.08 (3H, s) , 2.60-5*20 (25H# m), 6.18-9.20 (6H, m) MASS (APCI): 615 (M+H)+ (free) 製備例56 將（3R)-1-苄基-3-(3-羥基-4_甲苄基阱（8 40毫克） 之1,4-二鸣烷（7·5毫升），水（5毫升）及1H鹽酸（2.8毫 升）於0t!下依次加入二碳酸二第三丁酯（740毫克）之1, 4-二鸣烷（2.5毫升）及2Ν NaOH(1.9毫升）。於〇它下攪 拌1小時，加入含二碳酸二第三丁瞧（123毫克）之1,4-二嘮烷，於〇υ下攪拌2小時。M1N鹽酸（0.99毫升）調 至ΡΗ7-8並Μ二氯甲烷萃取（Χ3)。將結合萃取液清洗Κ 食鹽水，於硫酸鎂下乾燥並減壓濃縮可得油（1.74克）， 由矽膠柱層析鈍化（矽膠，50毫升•，乙酸乙酯/己烷=1:5 〜1:4)可得（2R)-4-苄基-第三丁氧羰基-2-(3-羥基-4- 一 163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------ΙΦΜ --------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7 162 五、發明說明（) 甲苄基）-哌畊（1·〇8克）之泡沫。 IR (Neat): 1664 cm^1 NMR (CDC13/ δ): 1.40 (9Η, s), 1.92 (1H, dd, J=3.8 11.4Hz), 2.15 (3H, s) , 2.05-2.20 (IK, m) , 2-64-3.10 (4H, m), 3·19 (1H, dt, J=3.5 and 12·6Ηζ), 3·25 (1H, d, J=12.8Hz)/ 3.59 (1H, d, J=12.8H2), 3.80-4.15 (2H, m) , 4.77 (1H, br s), 6.15 (lHf br ,s), 6.55 (1H, d, J=7.5Hz), 6·91 (1H, d, J=7.5Hz), 7·26-7·37 (5H, m) MASS (APCI)： 397 (M4-H) + 製備例57 將含（2R)-1-第三丁氧羰基-2-(3-羥基-4-甲苄基）-喊胼 (7.73克）及4-二甲胺吡啶（620奄克）之二氯甲烷（90毫 升）於室溫下依次加入三乙胺（15.82毫克）及第三丁二苯 矽烷氯（26·24毫克）。攪拌回流27.5小時，加入水（200 毫升），萃取Μ二氯甲烷（1〇〇毫升，50毫升Χ2)。將結 合有機萃取液依次清洗Κ水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥 ,減壓蒸除可得粗製油。由矽膠柱層析純化（矽膠，500 毫升；二氯甲烷/甲酵=95:5)可得（2R)-1-第三丁氧羰基 - 2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4-甲苄基）哌阱（12.07克） 之固體。
mp: 64.5-65.50C IR (KBr) : 2962, 2933, 1693 crrT1 NMR (CDC13, δ): 1.07-1.09 (9H, m) , 1.26-1·50 (9H, m), 2.00-3.80 (9H, m), 2.36 (3H, s), 6.13-6.20 (1H, m), 6.67(lH,d,J=7.6Hz),7.03(lH,d,J=7.6Hz>,7.26-7.34 (6H, m), 7.65-7.73 (4H, m) MASS (APCI)： 545 (M+H)+ 一 164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7_ 五、發明說明（163) 例58 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿例1之方法使用Ν,Ν-二異丙基乙胺取代碳酸鉀為鹼 可得如下化合物。 ⑴（2R)-1-第三丁氧羰基-2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4 -甲苄基）-4-[2-((2S)-2-甲氧甲基嗎啉基）乙基]哌阱 IR (Neat) : 1695 cirT1 NMR (CDC13. δ): 1.10 (9Η, s) , 1.21 (9H, s), 1.60-3.00 (17H, m), 2·34 (3H, s), 3·37 (3H,，s), 3·37-4·00 (5H, m) , 6.23 (1Η, s) f 6.64 (1H, d# J-7.6HZ), 7.3R (1H, d, J=7.6Hz), 7·34-7·42 7.66-7.73 (4H, m) MASS (ESI): 702.5 (M+H)+ (2) (2R)-l-(第三丁 氧羰基）-2-(4-羰苄基）-4-[2-(順-2, 6-二甲嗎啉基）乙基]哌阱 IR (Neat): 1693, 1410, 1367, 1087, cm一1 NMR (CDC13/ δ): 1.16 (6Η, d, J=6.3Hz), 1.38 (9H, s), 1.76 (1H, t, J=11.0Hz), 2.03 C2H, m), 2.51 (4H, m), 2.60-3.20 (8H, m), 3.50-4.15 (4H, m), 7.12-7.27 (4Hf m) MASS: 452 (M+) (3) (2R)-l-(第三丁 氧羰基）-2-(4-氯苄基）-4-[2-(5·6,7 ,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]-哌阱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 fa]g7·2： +4.89° (C=0.32, MeOH) IR (Neat): 2970, 2930, 281'σ, 1690Γ 1580 cnrl NMR (CDC13, δ): 1.39 (9H, s) , 1.9-2.2 (2H, m) , 2.4-3.3 {13H, m}, 3·67 (2H, s), 3·8-,·3 (2H, m), 7·07 (1H, dd, J=4.7 and 7·6Ηζ>, 7.13 (2H, d, J=8.4Hz), 7·22 (2H, d, J=8.4Hz)/ 7.33 (1H, .d, J=7.6Hz), 8.40 (1H, d, J=4.7Hz) MASS 《APCI): 471 (M+H)+ -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7_ 16 4 五、發明說明（） 製備例59 將含（2ϋ)-1-第三丁氧羰基_2-(3-第三丁二苯矽烷氧 基-4-甲苄基）-4 - [2 - [(2S)-2-甲氧甲基嗎啉基]乙基]哌 畊（13.43克）之二氯甲烷（67.0毫升）於〇υ下加入三氟乙 酸（67.0毫升）。攪拌於室溫30分，濃縮並滴加入飽和碳 酸氫鈉溶液。攪拌於室溫下30分，萃取Μ二氯甲烷（1〇〇 毫升XI, 50毫升Χ2)。將結合有機層於硫酸鎂下乾燥 並減壓蒸除可得（2R)-2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4-甲 苄基）-4-[2-[(2S)-2-甲氧甲基嗎啉基）乙基]哌胼（11.63 克）之棕色油。 IR (Neat): 1676, 1614, 1579 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1·10 (9H, s), 1.·60-2·80 (17H, m), 2·36 (3Η, s), 3.37 (3Η, s) , 3.37-3.41 (2H, m) , 3.60-3.95 (3H, m>, 6·22 (1H, d, J=l-4Hz), 6·60 (1H, dd, J=1.4 and 7.6Hz), 7.06 (1H, d, J=7.6Hz), 7.31-7.42 (6Hf m), 7.68-7.73 (4H, m> MASS (APCI): 602 (M+H)+ 製備例60 將含（2R)-2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4-甲苄基）-4 -[2- [(2S)-2-甲氧甲基嗎啉基）乙基]哌畊（9·38克）之乙 酸乙酯（40毫升）於01下加入4Ν鹽酸-乙酸乙酷（11.7毫 升），並滴加入己烷（200毫升）。攪拌於室溫下2小時 ,冷卻至01C。濾集沈澱，清洗Μ己烷，並減壓乾燥可 得（2R) - 2-(3-第三丁二苯矽烷氧基-4-甲苄基）-4-[2-[ (2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌阱三鹽酸鹽（10.75 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----J----—--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7_ 1 β 5 五、發明說明（） 克）之粉。
mp: 173-185°C IR (KBr): 3398, 2935, 164”， 1510 cm’1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.07 (9H.f s) , 2· 31 (3H, s) , 1.80-4,30 (25H, m)f 6.15 (1H, br s) f 6.70 (1H, d, J=7.7Hz)# 7.17 (1H, d, J=7.7Hz), 7.42-7.50 (6H, m), 7.65-7.70 (4H, m> NMR (D2〇, δ): 1·03 (9H, s), 2·27 (3H, s), 2.90-4.20 (22H, ία), 3·39 (3H, s), 6·32 (1H, s), 6·80-6·87 (1H, m), 7·19 《1Η, d, J=7.8Hz), 7·37-7·76 (10Η, m) MASS (APCI) ： 602 (MfH)4· (free) 製備例61 將N,0-二甲羥胺鹽酸鹽（5.37克）加至3-甲氧基-4_(三 氟甲基）苄酸（11·0克），1-羥苯并三唑（6.76克），1-(3 -二甲胺丙基）- 3-乙基碳化二亞醯胺鹽酸鹽（9.59克）及Η, Ν -二異丙基乙胺（9.6毫升）之二氯甲烷（200毫升），攪 拌於室溫下18小時。加入飽和碳酸氩鈉溶液並分雛有機 層，於硫酸鎂下乾燥，並減壓乾燥。由矽膠柱層析純化 (25»；乙酸乙酯於己烷）可得3-甲氧基-Η-甲氧基-Η-甲基 -4-(三氟甲基）-苄釀胺（12.0克）之無色油。 NMR (CDC13, δ): 3·38 (3Η, s), 3·56 (3Η, s), 3·94 (3Η, s), 7.28 (2Η, m), 7.60 (1Η, df J=8.3Hz) MASS (APCI)： 264 (M+H)+ 製備例62 於含3-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基）-苄醯 胺（2.63克）之無水四氫呋喃（26毫升）攪拌溶液中，於 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----1——-------—訂—------ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 509688 Α7 Β7 五、發明說明（） -40 t!及氮氣下加入鋁氪化鋰（380毫克）。於SC攪拌1 小時，加入2Η NaOH。由Celite漶除不溶物，清洗Κ乙 酸乙酯。結合濾液及洗液並減壓乾燥可得粗製3 -甲氧基 -4-(三氟甲基）苄醛之無色油。於含粗製3-甲氧基-4-(三氟甲基）苄醛及1,4-二乙藤哌阱-2,5-二_ (1·98克） 之Η,Ν-二甲基甲醯胺（10毫升}及第三丁酵（1〇毫升）攪拌 溶液，於5*0下加入第三丁氧化鉀（1·1 2克）。攪拌於室 溫18小時。加人水（30奄升）及乙酸乙酯（1〇〇毫升），分 雛有機層，並將水層萃取Κ乙酸乙酯。將結合萃取液清 洗Μ水，於硫酸鎂下乾燥，並減壓蒸除。由矽膠柱層析 純化（50¾乙酸乙酯於己烷）可得卜乙釀基-3-[[3-甲氧 基-4-(三氟甲基）苯基]亞甲基]哌阱-2,5-二麵（2.11克） 之粉。 NMR (DMSO-dg, δ): 3.33 (3Η, s) , 3.90 (3Η, s) f 4.37 (2Hf s)， 6·98 (1H, s), 7·26 (1H, d, J=8.1Hz), 7·38 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=8.1Hz), 10.55 (1H, s) MASS (APCI): 343 (M+H)+ 製備例63 於含1-乙醯基-3-[[3 -甲氧基-4-(三氟甲基）苯基]亞 甲基]哌畊-2,5-二_(1.8克）之四氫呋喃（50毫升）於 10!KPd-C(50X溼，180毫克）及大氣壓下氫化5小時。濾 除觸媒，加入肼單水合物（395毫克）。攪拌於室溫1.5 小時並減壓濃縮。碾製K異丙醚（12毫升）並濾集沈澱， 清洗Μ異丙醚可得3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基）苄基]哌 畊-2,5-二酬（1.29克）之粉。 -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（167) NMR (DMSO-dg, δ): 2.94-3,19 (3Η, m> , 3.51 (1H, 3.84 (3H, s), 4.15 <1H, m), 6.90 (1H, d, J=7.9Hz)f 7.08 (1H, s), 7·52 (1H, d, J=7.9Hz), 7·99 (1H, m), 8·20 (1H, m) MASS (APCI): 303 (M+H)+ 製備例64 於含3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基）苄基]哌阱-2,5-二麵 (1.2克）之四氫呋喃（10 0毫升）攒拌溶液中，於氮氣及 室溫下，由針筒加入硼烷-四氫呋喃複合物（1莫耳溶液 於四氫呋喃，39.7毫升），並加熱回流18小時。冷卻後， 過_並鑀慢加入12¾溴化氫-乙酸（16毫升）。加入異丙 _ (300毫升），攪拌1小時於51。濾集沈澱，減壓乾 燥可得2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基）苄基]哌阱二氫溴酸 鹽（1.73毫克）之粉。 NMR (DMSO-d6, δ): 2·70_3·90 (9Hf m), 3·92 (3H, s), 6.50 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=7,9Hz), 7.25 (1H, s)f 7.62 (1H, d, J=7.9Hz), 8·10 (1H, br s), 9·07 (2H, br s) MASS (APCI): 275 (M+H)+ (free) 製備例65 * 仿製備例56之方法可得如下化合物。 (2R)-4-苄基-1-(第三丁氧羰基）-2-(4-氯苄基）哌阱
mp: 139-140°C
[α]§6·8: -2.96° (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3740, 2970, 2810, 170D, 1650 cnT1 -169 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------— --------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 509688 A7 _B7_ 五、發明說明（168) NMR {CDC13, δ): 1·38 (9H, s), 1·9-2·2 (2H, m), 2·58 (1H, d, J=11.5Hz), 2.7-3,3 (4H, m) , 3.32 (1H, df J=12.9Hz), 3.56 (1H, d, J=12.9Hz), 3.7-4.3 (2H, m), 6.93 (2H, d, J=8.2Hz), 7.12 (2H, d, J=8.2Hz), 7.33 (5H, s) MASS (APCI): 401 (M+H)+ 製備例66 仿製備例59之方法可得如下化合物。 (1) (2R)-2 -（4-氯苄基）-4-[2-(順-2,6_二甲嗎啉基）乙基] 哌畊三鹽酸鹽 IR (KBr): 16今5, 1454, 1425, 1120, 1086 citT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.11 (6Η, d, J=6.2Hz)( 2.59-4.60 (19H, m), 7.34 (2H, d, J=8.5Hz), 7.44 (2H, d, J=8.5Hz), 9·47-10·0 (1H, br), 9·50 (0·5Η, bir), 10.5 (0.5H, br) MASS: 352 (M+) (2) (2R)-2-(4-氯苄基）-4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶--6-基）乙基]_阱四鹽酸鹽 [a]g7·2: +13.10° (C=0,35, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640, 1630, 1550, 1520 cm·1 NMR (DMSCHd6, δ): 2·8-6·2 (16H, 4·53 (2H, s), 7·34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2H, d, J=8Hz), 7.43 (2H, d,十8Hz), 7.80 (1H, dd, J=5 and 8Hz), 8·23 (1H, d, J=8Hz), 8·75 (1H, d, J=5Hz), 9.7-10,0 (1H, br), 10,1-10.3 (1H, br) MASS (APCI)： 371 (M+H)+ 製備例67 於含3-氯磺釀基-5-(三氟甲基）苄酸（0·4克），於0¾ 下加入28¾氨水（5.0毫升）。攪拌於0C後置於室溫過 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_
IRQ 五、發明說明（） 夜。減壓濃縮乾燥，加入IN鹽酸（5毫升），攪拌於ου 下30分。濾集粉並減壓乾燥得3-胺磺醯基-5-(三氟甲基） 苄酸（299.4毫克）之淡黃色粉。 mp: 244-246°C IR (KBr> : 1713 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 7.73 (2H, s) e 8.34 (1H, s), 8·37 (1H, s), 8·62 (1H, s) MASS (ESI-): 268.1 (M-H) 製備例68 於含3-胺磺醯基-5-(三氟甲基）苄酸（200毫克）及2, 5-己二酮（0.26毫升）之甲苯（1毫升）中加入對甲苯磺酸 單水合物（28毫克），攪拌回流MDean-Stark Trap24小 時。加入2,5-己二_ (0.26毫升）及對甲苯磺酸單水合物 (30毫克 攪拌於同溫下24小時。蒸除並由矽膠柱層析 純化（矽膠，50毫升，甲醇：二氯甲烷=5:95〜20 : 80)可 得3_[ (2,5-二甲吡咯-1-基）-磺_基]-5-(三氟甲基）苄酸 (280毫克）之粗製固體。將固體溶於1H Ha0H(10毫升） 及水（20毫升），M1N鹽酸調至pHI〜2(20毫升）。濾集粉 並減壓乾燥可得純物（191.1毫克）。 mp: 150-153°C IR (KBr): 1701 cm一1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.33 (6H, s), 6.07 (2H, s), 8·13 (1H, s), 8·23 (1H, s), 8·46 (1H, s) MASS (APCI): 348 (M+H广 製備例69 將含3-氯磺醯基-5-三氟甲基苄酸（0.5克）及吡咯啶 -171- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
509688 A7 B7_ 17 0 五、發明說明（） (0.72毫升）於二氯甲烷（5毫升）攪拌於室溫遴夜。蒸乾 後加入水（50毫升），K1N鹽酸調至pHI.O。濾集沈澱， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 減壓乾燥於45t!可得3-(吡咯啶磺醜基）-5-(三氟甲基） 苄酸（0.514克）之粉。 mp: 198-199eC IR (KBr) : 1697 cnT1 NMR《DMSO-d6, δ): 1.64-1.77.(4H, m), 3·18-3·29 (4H, m), 8·28 (1H, s), .8.45 (1H, js), 8·46 (1H, s) MASS 《APCI): 324 (M+H)+ ^ 製備例70 仿製備例69之方法可得如下化合物。 (1) 3 -（嗎咐磺醯基）-5-(三氟甲基）苄酸 mp: 210-213eC IR (KBr) : 1707 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.96-3.01 (4H, in) , 3.62-3.67 (4H, m), 8·22 (1H, s), 8·41 (1H, s),』.48 (1H, s) MASS (ESI-): 338.1 (M-H) (2) 3-甲胺磺醯基-5-(三氟甲基）苄酸 mp: 194-197°C — - IR (KBr): 1705 cm-1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-d6, δ): 2.46 (3H, s) , 7.84-7.94 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.55 (1H, s) NMR (CD3〇D, δ>: 2·57 (3H, s), 8·29 (1H, s), 8·48 (1H, s>, 8·65 (1H, s) MASS (ESI-): 282 (M-H) ’ (3) 3-二甲胺磺釀基-5-(三氟甲基）苄酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7_ 171 五、發明說明（） mp: 145-155°C IR (KBr): 1705 cm"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2·70 (6H, s), 8.24 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.46 (1H, s〉 MASS (APCI): 298 (M+H)+ 製備例71
將含3-胺基-5-(三氟甲基）苄酸（2.0克）及2,5-二甲 氧四氫呋喃（1.52毫升）之乙酸（10毫升）及1,4-二鸣烷 (10毫升）攪拌於1001C下2小時。冷卻至室溫，濃縮並 由矽膠柱層析純化（矽膠，50毫升，甲酵：二氯甲烷=10 :90)可得粗製固體。將固體再結晶自乙酸乙酿（5.0毫升） 及己烷（200毫升）可得3-(吡咯-1-基）-5-(三氟甲基）-苄酸（1 . 72克）之粉。 mp: 191-192.5°C IR (KBr): 1705, 1614, 1496 cnT1 NMR (CDC13, δ): 6·43 (2H, s), 7·19 (2H, s), 7·87 (1H, s) , 8.22 (1H, s) ,. 8.31 (1H, s) MASS (ESI-): 254 (M-H), 509.1 (2M-1) 製備例72 於含3-碘-5-(三氟甲基）苄酸（2·32克）及三乙胺（1.13 毫升）之二氯甲烷（20毫升）中，於- 30¾及10分內滴加入 含氯甲酸乙酯（1.4毫升）之二氯甲烷（2.0毫升），攪拌 於-30t!下1小時。於-301C及5分内滴加人2-胺基_2-甲基-1-丙醇，攪拌於-30t)下3.0分再於室溫下1小時。 於0CM氯化銨溶液中止反應，並萃取Μ二氯甲烷（Χ2) 。將結合有機層依次清洗Μ飽和碳酸氫納溶液，1Ν鹽酸 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -I I I I I I I i — ΙΙΙΙΙΙ — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 509688 A7 B7_ 17 2 五、發明說明（） 及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥，蒸乾並由矽膠柱層析純化 (矽膠，乙酸乙酯·•己烷=20: 80)可得N-(2-羥基-1,1-二 甲基乙基）-3-碘-5_(三氟甲基）苄醯胺（2.10克）之油。 IR (Neat): 3400, 1640, 1550 cm"1 NMR (CDC13, δ) : 1·44 (6Η, s) , 3·69 ’（2H, d, J=5·9Hz), 4.02 (1H, t, J=5.9Hz), 7.93 (1H, d, J=0.6Hz), 8.05 (1H, d, J=0.6Hz), 8·22 (1H/ s> NMR (DMSO-dg, δ): 3.33 (6H, s) , 3.53 (2H, d, J=5.7Hz), 4·81 (1H, t, J=5.7Hz), 8·12 (1H, s), 8·22 (1H, s), 8.45 (1H, s) ^ MASS (ESI+)： 410-1 (M+Na)+ 製備例73 於含H-(2-羥基-1,1-二甲基乙基）-3-碘- 5-(三氟甲基） 苄釀胺（2.11克）中加入磺醯氯（1·29毫升），攪拌於室溫 下4小時。減壓濃縮，Μ飽和碳酸氫鈉溶液中止反應， 並萃取Κ乙酸乙酯（Χ2)。將結合有機層於硫酸鎂下乾 燥，減壓乾燥，並由矽膠柱層析純化（矽膠，乙酸乙酯 :己烷=2.5:97.5)可得2-[3-碘-5-（三氟甲基）-苯基]-4,
4-二甲基-4,5-二羥鸣唑（1·66克）之固體。 mp: 73-74.5°C IR (KBr): 2968, 1645, 1566 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1.39 (6H, s), 4.14 (2H, s), 8.03 (1H, d, J=0.7Hz), 8.16 (1H, d, J=0.7Hz), 8.48 (1H, s) MASS (APCI): 370 (M+H)+ 製備例74 於含2-[3-碘-5-(三氟甲基）-苯基]-4,4-二甲基-4,5- -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « — — III. 509688 A7 B7_ 17^ 五、發明說明（） 二羥鸣唑（2.11克）及硼酸三異丙酯（1.26克）之四氫呋喃 (21毫升）中，於-70¾下滴加入丁鋰（1.6莫耳溶液於己 烷）。攪拌4小時，Μ 2N鹽酸溶液中止反應並萃取Μ乙 酸乙酯。將結合有機層清洗Μ食鹽水，於硫酸鎂下乾燥 ，並真空蒸除可得3-(4,4-二甲基-4,5-二羥鸣唑-2-基） -5-(三氟甲基）苯硼酸（1.65克）之黃油。此油因不穩定 而可不經純化立即用於下個反應。 製備例75 於含3 -（4,4-二甲基-4,5-二羥鸣唑-2-基）-5-(三氟甲 基）苯硼酸（0.58克）及4-溴吡啶鹽酸鹽（0·39克）之碳酸 鈉溶液（2莫耳溶液，6毫升）及1,2-二甲氧乙烷（4毫 升）中，於氮氣下加入四叉（三苯膦基）鈀（0.116克）。攪 拌於80 °C下12小時，Μ水中止反應並萃取Μ乙酸乙酯 (Χ2)。將結合有機層於硫酸鎂下乾燥，蒸除，並由矽 膠柱層析純化（矽膠，乙酸乙酯：己烷=1:3-2 :1-1:2)可 得4- [3-(4,4-二甲基-4, 5-二羥吗唑-2 -基）-5-(三氟甲 基）苯基]吡啶（0.61克）之漿液。 IR (KBr): 2972, 1651, 1597, 1446 cnT1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDC13, δ): 1.42 (6Η, s) , 4.14 (2Η, s) , 7.57 (2Η, d, J=6.2Hz), 7.96 (1H, s), 8·28 (1H, s), 8·40 (1H, s), 8.72 (2H, d, J=6.2Hz) MASS (ESI+): 321,1 (M+H)+ 製備例76 將含4-[3-(4,4 -二甲基-4,5-二羥鸣唑-2-基）-5-(三 氟甲基）苯基]吡啶（0.60克）及6N鹽酸（6毫升）攪拌於 -175 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7_ 17 4 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
9〇υ下5小時。冷卻至室溫後濃縮。加入少量水，濾集 結晶並減壓乾燥可得5-(4-吡啶基）-3-(三氟甲基）苄酸 鹽酸鹽（0.33克）之粉。同樣地，由母液可得第二結晶 (0· 1克卜 mp: - 230°C IR《KBr> : 2534, 1703, 1641, 1608, 1514 cm*"1 NMR (DMSO-dg, δ): 8.36 (1H, s),.8.50 (2H, d, J=6,7Hz), 8·60 (1H, s), 8·69 (1H, s), 9,01 (2H, d, J=6.7Hz) MASS (ESI+): 268.2 (M+H)+ 製備例77 仿製備例11之方法可得如下化合物。 2-苄胺基-2-甲基-1-丙醇 NMR (CDC13/ δ): 1.14 (6Hf s) , 3.3*4 (2H, s) , 3.67 (2Hf s), 7.20-7.34 (5Hf m) mSS (APCI)： 180 (M+H)+ . 製備例78 仿製備例12之方法可得如下化合物。 2 -甲基-[2-[N -节基-N-[(2S)-2 -羥基-3-甲氧丙基]胺 基]-1-丙醇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR (Neat): 3400, 2973, 2881,^1643, 1454 cm^1 NMR (CDC13/ δ): 1.03 (3H, s)f 1.13 (3H, s), 2.49 (1H, dd, J=3.5 and 14·0Ηζ>, 2·79 (1H, dd, J=9.2 and 14.0Hz), 3.28 (3H, s), 2.92-3.32 (3H； m) , 3.38-3.48 (1H, in), 3·48-3·61 (2H, m)" 4·02 (1H, d, J=15.3Hz), 7·17_7·41 (5H, m) MASS (APCI)： 268 (M+H)+ -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 1 7 P； 五、發明說明（） 製備例79 仿製備例13之方法可得如下化合物。 ⑴（2S)-1-[N-苄基氯-1,1-二甲基乙基）胺基]-3 -甲氧基-2-丙酵 IR (Neat): 2933, 1645, 1456 cnT1 NMR (CDCI3/ δ): 1.08-1.53 (6Η, m), 2,46-4.10 (9Η, m), 3.34 (3Η, s), 7.23-7.40 (5Η, m) MASS (APCI) : 286 (M+H)4* - (2) (1R,4S )-3,3-二甲基-5 -（2-氯乙基）-2 - B| -5 - B丫雙環 [2·2·1]庚烷鹽酸鹽 IR (KBr): 2945, 2603, 1514, 1462 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.16 (3H, s) , 1..45 (3H, s) , 2.20-2.40 (2H, m), 3.21 (lHf d, J=11.9Hz)v 3.40-3.80 (3H, m), 3.90-4.15 (2H, m), 4.31 (1H, s)f 4.56 (1H, s) MASS (APCI): 190 (M+H)+ (free) 製備例80 仿製備例14之方法可得如下化合物。 (2S)-4-苄基- 5,5-二甲基-2-(甲氧甲基）嗎啉 .-V.. NMR (CDC13, δ): 1·10 (3H, s), 1·12 (3H, s), 2·21 (1H, dd, J=10.5 and 11·7Ηζ), 2·37 (1Η, dd, J=3.0 and 11.7Hz), 3.00 (1H, d, J=13.8Hz), 3.32 (3H, s), 3.24-3.56 (4H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=13.8Hz)f 7.20-7.36 (5H, m) MASS (APCI): 250 (M+H)+ 製備例81 仿製備例15之方法可得如下化合物。 (1) (2S)-5,5-二甲基-2-(甲氧甲基）嗎咐鹽酸鹽 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（176) IR (Neat) : 3398, 2947, 1458, mcnT1 NMR (CDC13, δ): 1·26 (3H, s), 1·33 (3H, s), 2.90-3.00 (2Η, m), 3·27 (3Η, s), 3·35-3·50 (2Η, m), 3·49-3·64 (2Η, m), 3·82-3·94 (1Η, m) MASS (APCI): 1.60 (Μ+Η)+ (free) ⑵UR,4S)-3,3-二甲基-2-鸣-5-吖雙環[2·2·1]庚烷鹽 酸鹽
mp: 237-238eC IR (KBr): 2895, 2727, 1587, 1464^1^1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.11 (3H, s) , 1.31 (3H, s) , 1.92 (1H, d, J=11.3Hz), 2.28 (1H, d, J=11.3Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 4.08 (1H, s), 4.53 (lHf s) MASS (APCI): 128 (M+H>+ (free) 製備例82 仿製備例7之方法可得如下化合物。 (1) (2S)-5,5-二甲基-4-(2-羥乙基）-2-(甲氧甲基嗎啉 IR (KBr) : 3433, 2970, 2875, 1458,, 1365 crtT1 NMR (CDC13, δ): 0·98 (3H, s), 1·06 (3H, s), 2·12 (1H, ddd, J=2.2, 3·2 and 12·9Ηζ), 2·31 (1Η, dd, J=10.8 and 11.8Hz), 2·63 (1Η, dd, J=2.9 and 11·8Ηζ), 2·96 (1H, ddd, J=5.3, 10.7 and 12·9Ηζ), 3·39 (3H, s), 3·33-3·60 (6H, m), 3.60-3·80 (1H, m) MASS (APCI)： 204 (M+H)+ ⑵（lR,4S)-3,3-二甲基-5-(2-羥乙基）- 2-唁-5-吖雙環 [2·2. 1]庚烷 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------應 509688 A7 B7_ 17 7 五、發明說明（） IR (KBr): 3433, 2978, 1460 cm"1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDC13, δ): 1·13 (3H, s),‘1.34 (3H, s), 1·63 (1H， dd, J=1.7 and 10·2Ηζ), 1.99 (1Η, ddd, J=l.l, 1·1 and 10·2Ηζ), 2.32 (1H, dd, J=1.7 and 10.4Hz), 2·52 (1H, ddd, J=U, 5.4 and 12.3Hz) , 2/85《1H, ddd, J=4.8, 6.8 and 12,3Hz), 2.98 (1H, br-s), 3.00 (1H, d, J=10.4Hz)f 3.40-3.75 (2Hf m), 4·38 (1H, br s) * \ MASS (APCI): 172 (M+H)+ ③4,4_二氟-1-(2-羥乙基）哌啶 NMR (CDC13# δ): 1,85-2,05 *(5Hf m) , 2.55-2.65 (6H, m), 3.62 (2H, t, J=5.3Hz) MASS (APCI)： 166 (M+H)+ 製備例83 將溴化甲鎂（0.93莫耳溶液於四氫呋喃，120毫升）於 乾冰丙_浴冷卻及氮氣下加至含N-苄基-反-4-羥基-L-脯胺酸甲酯（5.0克）之四氫呋喃（50毫升），攪拌30分。 加入飽和氯化銨溶液後分雛有機層，清洗Μ食鹽水，於 硫酸納下乾燥，並真空蒸除可得（2S,4R )-1-苄基-2-(1-羥基-1-甲基乙基）-4-羥吡咯啶（5.0克）之油。 IR (Neat): 3400, 1455, 1370, 1120-cnT1 剛R (CDC13_D20,’5): 1·15 口1,. s), 1·30 (3H, s), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1.80-2.02 (2H, m), 2.52-2.66 (1H, m), 3,02 (1H, ddf J=11.9 and 3.8Hz), 3.15 (1H, d, J=8.0Hz)f 3.92 (1H, d, J=13.6Hz), 4.17 (1H, d, J=13.6Hz), 4.32-4.45 (1H, m), 7,15-7.44 (5H, m) MASS (APCI): 236 (M+H)+ -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 ___Β7___
ι 7 X 五、發明說明（） 製備例84 於含三乙胺（4.32毫升）及（25,4!〇-卜苄基-2-(1-羥基 -1-甲基乙基）-4-羥吡咯嗦（4.87克）之二氯甲烷（50毫升） ，於0t!下加入甲磺酿氯（2.4毫升）。於室溫下攪拌4 小時，加入水中止反應並萃取Μ乙酸乙_(X2)。將結 合有機曆清洗K食鹽水，於硫酸鎂下乾燥，減壓蒸除， 並由矽膠柱層析純化（矽膠，500毫升，甲酵••二氯甲烷 = 4:96)可得（2S,4R)-1-苄基-2 -（1-羥基-1-甲基乙基）-4-(甲磺_氧基）吡咯啶（3·34克）之淡黃色固體。 IR (Neat): 3431, 3402, 1647, 1458 cm"1 NMR (CDCl3r δ): 1.15 (3Η, s), 1.32 (3H, s)f 2.04-2.35 (2H, m), 2.93-3.21 (3H, m), 3.02 (3Hf s), 3.89 (1H, d, J=13.'9Hz), 4·13 (1H, d, J=13.9Hz), 5.14 (1H, br s), 7.23-7.35 (5H, m) MASS (APCI)： 314 (M+H)+ 製備例85 於含（2S,4R)-1-苄基-2-(1-羥基-1-甲基乙基）-4-(甲 磺醯氧基）吡咯啶（3.65克）之Ν,Ν-二甲基甲釀胺（36毫升） ，於Ot：下加人NaH(1.12g, 60¾礦物油）。攪拌於室溫下 2.5小時後靜置過夜。Μ甲醇（20毫升）中止反應，攪拌 30分後蒸除。加入水（300毫升）並萃取Μ乙酸乙酿（1〇〇 毫升X 3)。將結合有機層依次清洗Κ水及食鹽水。將有 機曆於硫酸鎂下乾燥，蒸除並由矽膠柱層析純化（矽膠， 125毫升，乙酸乙酿：己烷=5 : 95-20:80)可得（1R，4S)-2 -节基二甲基-鸣 *~5-雙環[2·2·1] -庚燒（2·32 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂-----I II I ^ AWI . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_
1 7 Q 五、發明說明（） 克）之無色油。 IR (Neat): 2978, 1676, 1647^^1 NMR (CDC13, δ): 1.08 (3Η, s) , 1.40 (3Hf s) f 1.73 (lHr dd, J=1.9 and 10.1Hz), 1·92 (1H, ddd, J=l.l, 1·1 and 10.1Hz), 2.30 (1H, dd, J=1 ；6 and 10.5Hz), 2.92 (1H, br s), 2·98 (1H, d, J=10.5Hz>, 3·62 (1H, d, J=13.6Hz), 3.77 (1H, d, J=13.6Hz), 4.36 (1H, br s) f 7.19-7.42 (5H, m) MASS (APCI): 218 (M+H)+ 製備例86 仿例1之方法可得如下化合物。 (2S,5S)-4-(4-氯-2-丁炔基）-2-甲氧甲基-5-甲嗎啉 IR (Neat): 2877, 1454, 1381, 1327 cm"1 NMR (CDC13, 、δ): 1.20 (3Η, d, J=6.3Hz), 1.94-2.14 (2H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 3,35 (2Hf t, J=2.0Hz)/ 3.38 (3H, s), 3·38-3·51 (2H, m) ,,3.68-3.81 (2H, m), 4.17 (2H, t, J=2.0Hz) MASS (APCI)： 232 (M+H)+ 製備例87 於含3,4-二氫-2卜吡啶井[3,2-1>]-1,4-嘮阱（0.4克） 之Η,Ν-二甲基甲隨胺（5毫升）中分批加入HaH(0.24g, 60¾礦物油）。數分後，滴加人含2-氯甲基-1,3-二噚茂 烷（0.43克）之Η,Ν-二甲基甲醮胺（2毫升）。攪拌2小時 後倒至水及乙酸乙酯。分離有機層，清洗Κ水2次，於 硫酸鎂下乾燥，並減壓蒸除。由矽膠柱層析純化（乙酸 乙酯：己烷=1:1)可得3,4-二氫-4-[(1,3-二鸣S烷-2-基） -1 8 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------- 509688 A7 B7 18 0 五、發明說明（） -甲基]-2卜吡啶井[3,2-1>]-1,4-嘮胼（0.28克）之油。 NMR (CDCl3r δ): 3,30-4.40 (10Η, m)r 5,10 (1H, t, J=4.4Hz), 6.49 (lHf dd, J=4.9 and 7.6Hz)f 6.91 (1H, dd, J=1.5 and 7.6Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.5 and 4.9Hz) MASS (APC I) : 223 (M + H) + 製備例88 於含3,4-二氫-4-[(l，3 -二B琴茂烧-2 -基）-甲基]- 2H-吡啶井[3,2-b]-l,4-嗒阱（0.13克）之丙_(10毫升），於 存在對甲苯磺酸（2.24克）下加熱回流3天。減壓濃縮後 倒至飽和碳酸氫納溶液。將水層萃取K乙酸乙_3次， 將結合有機層於硫酸鎂下乾燥後減壓濃縮。由矽膠柱層 析純化（甲醇：二氯甲烷=1:10)。收集含目的化合物部份 並減壓蒸除可得2-[3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2-b]-1,4 -鳄阱-4-基]乙醛（0·09克）之油。 NMR (CDC13/ δ): 3.56 (2Η, t, J=4,.5Hz)f 4.00-4.40 (4H, m), 6.57 (1H, dd, J=5.5 and 8Hz), 6.97 (1H, dd, J=1.4 and 8.0Hz), 7.69 (1H, del, J=1.4 and 5.5Hz), 9.73 (1H, s) MASS (APCI)： 179 (M+H)+ _ 製備例89 於含4,5·6,7-四氬瞎吩并[3,2-c]吡啶（0·86克），2 -溴乙醇（0.66克），碳酸鉀（2·58克）及KU3.10克）之Η,Η-二甲基甲釀胺（20毫升）攪拌於70¾下2小時。冷卻後， 加入乙酸乙酯及水。分雛有機曆，清洗Μ水2次，於硫 酸鎂下乾燥並減壓蒸除。由矽膠柱層析純化（甲酵：二氯 甲烷=1:10)。收集含目的化合物部份並減壓蒸除可得5- -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7____ 五、發明說明（181) (2-羥乙基）-4,5,6,7-四氫瞎吩并[3,2-c]吡啶（0.53克） 之油。 IR (Neat): 1664, 1456, 1441, 1406, 1360, 1327, 1111, 1065, 1043 cm"1 NMR (DMSO-d6/ δ) : 2.60-3.10 (6H, m) , 3.50-3.90 (4H, m), 6.74 (1H, d, J=5.1Hz)/ 7.10 <1H, d, J=5.1Hz) MASS (APCI)： 184 (M+H)+ 製備例90 於含5-(2-羥乙基）-4,5,6,7-四氩_吩并[3,2-c]吡啶 (0· 49克）之二氯甲烷（20毫升）滴加人磺釀氯（0.39毫升） 。攪拌於40 10下1· 5小時。減壓蒸除，碾製Μ二異丙醚 。漶集粉，清洗Μ二異丙醚後減壓乾燥可得5-(2 -氛乙 基）-4,5,6,7-四氫瞎吩并[3,2-c]毗啶鹽酸鹽（〇·44克）。
mp: 205-215°C IR (KBr}: 2667, 2576, 2544, 2467, 2397, 1693, 1645, 1547, 1539, 1516, 1452, 1437, 1184, 1155, 1086, 1066 cin-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2·80-4·80 (10H, n〇 厂6:91 (1H, d, J=5.2Hz), 7.49 (1H, d, J=5.2Hz) MASS (ESI): 202.2 (M+H)+ (free) 製備例91 仿製備例90之方法可得如下化合物。
⑴1-(2-氯乙基）-4,4-二氟哌阱鹽酸鹽 mp: 158-159eC IR (KBr" 2700-2300, 1477, 1388 cm一1 NMR (DMSO-d6/ δ): 2·20-2·60 (4H, m), 3·00 (4H, m) , 3 · 55 (2H, t, J=7.0Hz), 4.07 (2H, t,， J=7.0Hz) 一 183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 __B7__ 1 〇 ο 五、發明說明（） (2) (2S) -4 -（2-氯乙基）_5,5-二甲基-2-(甲氧甲基）-嗎啉 鹽酸鹽 IR(KBr): 1562, 1558, 1547, 1539, 1516, 1498, 1464, 1456, 1198, 1180, 1126, 1105, 1041 citT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.41 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.60-4.70 (14H, m) MASS (APCI) ： 222 (M+H)4* (free) 製備例92 仿製備例7之方法再仿製備例90之方法可得如下化合 物0 (1) (3S,5S)-4-(2-氯乙基）-3,5-二甲嗎淋鹽酸鹽 mp: 190-195eC (decomp·) IR (KBr): 1516, 1454, 1398, 13,71, 1342, 1250, 1205, 1153, 1132, 1103, 1974, 1024 cm·1 NMR (DMSO-dg/ δ): 0.90-1.50 (6Hf m) , 3.00-4.50 (10Hf m) MASS (APCI): 178 (M+H)+ (free} ⑵順-4-(2-氯乙基）-3,5-二甲嗎啉鹽酸鹽 mp: 70-80°C (decomp·} IR (KBr): 2559, 2478, 2407, ，1477, 1466, 1454, 1429, 1390, 1146, 1120,,1074, 1030 cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,27 ( 6H, J=6 · 1Ηζ> , 3 · 20-4 · 40 (10H, m) , 11·58 (1H, br s) MASS (APCI): 178 (M+H)+ (free) ③（2R)-4-(2 -氯乙基）-2-(甲氧甲基）嗎啉鹽酸鹽 P : 150-155 ¾ (分解） -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I---^訂---11---- 輾 509688 A7 B7_ 1 ο ο 五、發明說明（） [a]g7·5: -9.69° (C=0.485, MeOH) IR (KBr): 2673, 2590, 2476, 1516, 1477, 1454, 1400, 1201, 1132, 1107, 1084 cm，1 NMR (DMSO-d6, δ): 2·80-3·20 (2H, m),3.28 (3H, s), 3.30-4.40 (11H, m) MASS (APCI): 194 (M+H)+ (free) 製備例93 將含（2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉鹽酸鹽（0.5克），1-溴 -3-氯丙烷（1·47毫升）及碳酸鉀（2.06克）之Ν,Η-二甲基 甲醯胺（6毫升）攪拌於室溫下1小時。加入乙酸乙_及 水，分雛有機層，清洗Μ水2次，於硫酸鎂下乾燥並減 壓蒸除。由矽膠柱層析純化（乙酸乙酯）。收集含目的化 合物部份並減壓蒸除。將油處理Μ 4Ν鹽酸-乙酸乙酿可 得（2S)-4-(3 -氯丙基）-2-(甲氧甲基）嗎啉鹽酸鹽（0.44 克）。 mp: 165-170°C (decomp.)二 IR (KBr): 1547, 1539, 1516, 1454, 1192, 1142, 1111, 1092, 1066 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.10-2.40 (2H, m) , 2.70-4.20 (16H, m)f 11.53 (1H, br s) MASS (APCI)： 208 (M+H)+ (free) 製備例94 仿製備例93之方法可得如下化合物。 (1) (2S)-4-[(E)-4-氯-2-丁炔基-2-(甲氧甲基）_嗎啉鹽 酸鹽 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----------線屬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7 18 4 五、發明說明（） IR (Neat): 1722, 1450, 1400, 1360, 1286, 1255, 1201, 1136, 1090, 1030 cm—1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (DMSO-dgf δ): 2·60-3·60 (10H, m), 3·60-4·20 (4H, m), 4·28 (2H, d, J=5.9Hz), 5.80-6.30 (2H, m), 11·87 (1H, br s) MASS (APCI): 220 (M+H)+ (free) (2) (2S)-4-[4-氯-2-丁炔]-2-(甲氧甲基）-嗎啉鹽酸鹽 mp: 70-75oC (decomp·) IR (KBr): 1516, 1464, 1454, 1427, 1398, 1273, 1194, 1136, 1086, 1032，cnT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 2.60-4.80 (16H,. m) MASS (APCI)： 218 (M+H)+ (free) 製備例95 仿製備例27之方法可得如下化合物。 乙醮胺基-2-(4-节氧基-3-甲氧节基）丙二酸二乙酯
mp: 105-106eC IR (KBr): 3224, J977, 17§2, 1635, 1519, 1301, 1236 cnT1 NMR (CDC13, δ): 1·29 (6H, t,,J=7.2Hz), 2·02 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.82 (3H, s)f 4.12-4.32 (4H, m), 5.11 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J=2,0 and 8.1Hz), 6·55 (1H, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d, J=2.0Hz), 6.56 (1H, s) , 6.76 (1H, d, J=8.1Hz), / 7.29-7.40 (5H, m) / MASS (APCI): 444 (M+H)+, 402, 354 製備例96 仿製備例28之方法可得如下化合物。 (D,L)-H-乙醸基-4-苄氧基-3-甲氧基-DL-笨丙胺酸 -1 8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
509688 五、發明說明（185)
mp: 125.0-130.0°C IR (KBr): 3316, 3200-2500, 1714, 1652, 1544 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.7 9 (3H, s) , 2.76 {IE, del, J=9.6 and 13.7Hz), 2·96 (1H, ddf J=4.8 and 13.7Hz), 3.74 (3H, s), 4.35-4.37 (1H, m) , 5,02 (2H, s.) , 6.71 (1H, dd, J=1.8 and 8.2Hz), 6.86 (1H, d, J=1.8Hz), 6.92 (1H, d, J=8.2Hz), 7.31-7.45 (5H, m), 8·15 (1H, d, J=8.0Hz)r 12.63 (lHf br s) MASS (APCI): 344 (M+H)+, 302 製備例97 (D)-H-乙釀基-4-节氧基-3-甲氧基-D-苯丙胺酸
【a]g6: -14·3β (C=0.5, DMF) mp: 148.0-149.0°C IR (KBr): 3324, 3200-2700, 1741, 1616, 1550, 1513, 1398 cm"1 NMR (DMS0_d6, δ): 1.79 (3H, s) , 2.76 (1H, dd, J=9,2 and 13.9Hz)# 2.97 (1H, dd, J=4.8.and 13.9Hz), 3.74 (3Hf s), 4.31-4,42 (1H, m), 5.02 (2H, s) f 6.71 (1H, dd, J=1.8 and 8.2Hz), 6.86 (1H, d, J=1.8Hz), 6.92 (1H, d, J=8.2Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 8.14 (1H, d, J=8.2Hz}, 12.85 (1H, br s) MASS (APCI)： 344 (M+H)+, 3J2 製備例98 仿製備例17之方法可得如下化合物。
4-羥基-3-甲氧基-D-苯丙胺酸鹽酸鹽 mp: 188-200eC IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1739, 1589, 1488 enT1 NMR (D20, δ): 3.13 (1H, dd, J=7.6 and 14.6Hz), 3.28 (1H, dd, J=5.8 and 14·6Ηζ), 3.85 (3H, s) , 4.28 (1H, dd, J=5.8 and 7.6Hz), 6.77-6..95 (3Hf m) MASS (APCI) : 212 (M+H)4*, (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-187 - I--I----I I I I I I ^ ·111111! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7_ 五、發明說明（186) 製備例99 將二碳酸二第三丁酯（2.55克）加至含4-羥基-3-甲氧 基-D-苯丙胺酸鹽酸鹽（2.2克）及三乙胺（2.9毫升）之 丙嗣（25毫升）及水（25毫升）。攪拌於室溫下5小時後， 稀釋K水並萃取Μ乙酸乙酯。分雛有機層，於硫酸鎂下 乾燥並減壓蒸除可得Η-第三丁氧羰基-4-羥基-3-甲氧基 -D-苯丙胺酸（2·6克）之油。 NMR (CDC13,'5): 1·42 (9Η, s), 2.82-3ς20 (2Η, m), 3·83 (3Η, s) , 4,20-5.50 (2H, m) , 6.56-6.68 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8.5Hz), 7.23 (1H, s) MASS 《APCI): 212 (M+H-Boc)+, 195 製備例100 將苄基溴（2.34毫升，19.8毫升）加至含第三丁氧羰 基-4-羥基-3-甲氧基苯丙胺酸（3.44克）及Ν,Η-二異 丙基乙胺（3·85毫升）之Ν,Η-二甲基甲釀胺（20毫升）。攪 拌於室溫下6小時後，稀釋Κ水並萃取Κ乙酸乙酿。分 雛有機層，於硫酸鎂下乾燥並減壓蒸除。由矽膠柱層析 純化（己烷·•乙酸乙酯=4:1)可得（2R)-2-(第三丁氧羰胺 基）-3-(4-羥基-3-甲氧苯基）丙酸苄酯（2·98克）之無色 粉。 IR (KBr)： 3438^ 3378, 2700-2300, 1725? 1683, 1521/ 1488 cm-1 NHR (CDC13, δ>: 1·41 (9H, s>, 3·03 《2H,山 J=5.8Hz}， 3·76 《3H, s), 4·45-4-55 (1H, m), 4·95-5·05 (1H， m>， 5.09 (1H# d, J=12.5Hz)# 5.18 (1H# d, J=12.5Hz), 5.53 (lHf s), 6.56-6.68 (2H, m) , 6·76 (lHf df J=8.0Hz), 7.25-7.36 (5H, m) HASS (APCI" 302 (M+H-Boc) + __188—_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1®^ 訂 - - - ------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（） 製備例101 將4H鹽酸於1,4-二鸣烷（9毫升）加至含（2R)-2-(第三 丁氧羰胺基）-3-(4-羥基-3-甲氧苯基）丙酸苄酯（2.90克） 之二氯甲烷（29毫升）冰水溶液。攪拌於同溫下2小時後 減壓濃縮可得（2R)-2-胺基-3-( 4-羥基-3-甲氧苯基）丙 酸苄酿鹽酸鹽（2.8克）之油。 NMR (DMSO-dg, δ): 3.00-3,10 (2Η,,m), 3·70 (3Η, s), 4·31 (1Η, t, J=6.2Hz), 5·18 (2H,,s), 6·54 (1Η, dd, J=1.7 and 8.0Hz), 6,68 (lHr df J=8..0Hz)f 6·81 (1H, d, J=1.7Hz), 7·29-7·39 (5H, m), ·8·57 (3H, br s), 8·97 (1H, s> MASS (APCI): 301 (M+H)+ (free) 製備例102 仿製備例19之方法可得如下化合物。 (2R)-2-[N-(氯乙醯基）胺基]-3-(4-羥基-3-甲氧苯基） 丙酸苄_ 製備例103 仿製備例20前半段之方法可得如下化合物。 (21〇-2-[11-[(苄胺基）乙釀基]胺基]-3-(4-羥基-3-甲氧 苯基）丙酸苄酯 製備例104 仿製備例20第二部份之方法可得如下化合物。 (3R)-1-苄基-3-(4-羥基-3-甲氧苯基）哌畊-2,5-二酮 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I-------------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7_ 1 Ο Ο 五、發明說明（）
[a]g6: -5.2° (C=0.5, DMF) mp: 225.0-226.0°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr): 3335, 1677, 1515, 1463, 1276, 1185 cnT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 2.73 (1H, d, . J=17·2Hz), 2·78 (1H, dd, J=4.6 and 13.6Hz), 3.04 (1H, dd, J=4.6 and 13.6Hz), 3·42 (1H,山 J=17.2Hz), 3·66 (3H, s), 4·28 (1H, m), 4.27 (1H, d, J=14.6Hz), 4.47 (1H, d, J=14.6Hz)r 6.43 (1H, ddr J=1.8 and 8.0Hz),.6.54 (1H, d, J=8.0Hz), 6.67 (1H, d, J=1.8Hz), 7,05-7.31 (SHm), 8.31 (1H, br s), 8.84 (1H, s) MASS (APCI)： 341 (M+H)+ 製備例105 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將鋁氫化鋰（614毫克）於室溫下加至含（3R)-1-苄基-3-(4-羥基-3-甲氧苯基）哌阱-2,5-二_ (1.1克）之四氫 呋喃（40毫升）。攪拌回流5小時，於氮氣下處理Μ 2N HaOH(5毫升）。稀釋Κ水U0毫升），於冰冷卻下滴加入 3,5-雙（三氟甲基）苄釀氯（1·6毫升）。攪拌30分，萃取 Μ乙酸乙酯。分雛有機層，於硫酸鎂下乾燥並減壓蒸除 。由矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=4:1),可得目的 (2R )-4-苄基-1 - [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-羥基 -3-甲氧苄基）哌阱及其3,5-雙（三氟甲基）苄酸鹽，其可 由處理KIN NaOH及甲醇轉為其目的化合物。 NMR (CDC13/ δ): 2.20-4.55 (14Η, m), 6.20-7.90 (12Η, m) MASS (APCI)： 553 (M+H)+ 製備例106 於30分內及低於ίου之下，將三氟甲磺酸酐（5.25毫 一 190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 ^^____B7______ 五、發明說明（189) 升）滴加至含（2R)-4-苄基- l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基] 〜2-(4-羥基-3-甲氧苄基）哌阱（14.3克）及4-(二甲胺基） 吡啶（0.47克）及2,6 -處替啶（3.6毫升）之二氯甲烷（150 奄升）冰水溶液。搅拌於同溫下2小時，倒至水中。Μ 稀釋鹽酸調至ρΗ7 ,分雛有機層，於硫酸鎂下乾燥並減 艇蒸除。由矽膠柱曆析鈍化（甲苯：乙酸乙酯=100:1-5:1) 可得目的三氟甲磺酸酐4-[[(2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基） 节醜基]-4-苄基]W阱-2-基]甲基]-2 -甲氧苯酯油。 製備例107 將C0於室溫下Μ吹泡引入至含三氟甲磺酸酐4 - [[(2R) _1-[3,5-雙（三氟甲基）苄酿基]-4-苄基]哌哄-2-基]甲 基卜2-甲氧苯酯（15.0克），乙酸鈀（150毫克），1,3-雙 (二苯鱗基）丙烷（275毫克）及三乙胺（4 .28毫升）之甲醇 (30毫升）及Η,Ν-二甲基甲醢胺（75毫升）1小時。回溫至 70¾，於C0下攪拌3小時。瀘經Celite,清洗Μ乙酸乙 _。結合濾液及洗液並減壓蒸除。溶於乙酸乙_並依次 清洗Μ水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥，並減壓蒸除。由 矽膠柱曆析純化（甲苯-己烷）。收集含目的化合物部份 並減壓蒸除可得漿液，將其處理Μ 4Ν鹽酸_乙酸乙酯可 得4-[[(21〇-1_[3,5-雙（三氟甲基）节醯基]-4-:1?哌阱-
2-基]甲基]-2-甲氧苄酸甲酿鹽酸鹽（7.71克）之粉。 mp: 100-102eC IR (KBr): 3335, 1720, 1648, 1614, 1459, 1427, 1185 citT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2·95-5·20 (11H, m) , 3.41 (3H, s) , 3.75 (3H, s), 6.40擊8·25 (11H, m),, 11·50-11·80 (1H, m) MASS {API-ES): 617 (M+Na, free)' 595 (M+H, free)+ -191- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公釐） — ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -a -I i·— ϋ I 一 1__1 ϋ 1 -I- n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 1 Q 〇 五、發明說明（） 製備例108 仿製備例22之方法可得如下化合物。 4-[[(2R)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-4-苄哌阱-2- 基]甲基]-2-羥苄酸甲酯 IR (Neat): 1677, 1643, 1438,.1280 crrT1 NMR (CDC13/ δ): 2.00-5.10 (HHf m) , 3.93 (3H, s) f 6·20-7.90 (11H, m) , 10.71. (1H, br s) MASS (API-ES)： 603 (M+Na)+, 581 (M+H)+ 製備例109 將第三丁二甲矽烷基氯（2.34克）於室溫下加至含4-[[ (2R)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]哌畊-2-基]甲基]-2-羥苄酸甲酷（2.56克），4-（二甲胺基）吡啶（126毫克） 及三乙胺（2.51毫升）之二氯甲烷（50毫升）。攪拌於室溫 下15小時，再加入三乙胺（2.51毫升）及第三丁二甲矽烷 基氯（2.34克），攪拌1天。加入水（200毫升）並萃取Μ 二氯甲烷。將有機層依次清洗Μ水及食鹽水，於硫酸鎂 下乾燥，並減壓蒸除可得粗製油。由矽膠柱層析純化 (二氯甲烷及甲醇）可得4-[[(2R)-1_[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]_畊-2-基]甲基]-2-（第三丁二甲矽烷氧基）苄 酸甲酯（1 · 72克）。 IR (Neat}: 2955, 1727, 1639, 1436, 1280 ατΓ1 NMR (CDC13/ δ): 0.10-0-30 (6Η, m), 1.00 (9Hf s), 2.80-5.10 (9H, m), 3.85 (3H, s), 6.30-7.90 (6H, m) MASS (APCI)： 605 (M+H)+, 573, 491 製備例110 於含（2R)-2-第三丁氧羰胺基-3-(4-甲氧苯基）丙酸 -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
509688 A7 B7 1 Q 1 五、發明說明（） (5.14克）之二氯甲烷（50奄升）中，於冰浴冷卻下加入三 乙胺（8·49毫升），Ν-苄基甘胺酸苄酯鹽酸鹽（5.08克）， 及2 -氯-1-甲吡錠碘（4.89克）。搅拌於室溫下90分，減 壓濃縮，於攪拌下加入乙酸乙酯（50毫升）及水（50毫升） ，Μ稀釋鹽酸調至ΡΗ1 。分雛有機層，清洗Κ食鹽水， 於硫酸鎂下乾燥，並減膣濃縮。由矽膠柱層析純化（矽 膠，100g;甲苯：乙酸乙_=10:1)。收集含目的化合物 部份並減壓蒸除可得N-苄基(苄氧羰甲基）-(2R)-2-(第三丁氧羰胺基）-3-(4-甲氧苯基）丙醯胺（8·57克）之漿液。 [a]g4·0: +6.60。 （C=0.50, MeOH) IR (Neat): 3300, 1740, 1700, 1650, 1240 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.27 and 1-31 (9Hf s, s), 2.76 (2H, m), 3.69 and 3.70 (3H, s, s), 3.95-4.90 (5H, m), 5.13 《2H, m), 6·70-7·36 (15H, n〇 MASS (APCI)： 533 (M+H)+ 製備例111 將4H鹽酸於1,4-二鸣烷（48毫升）於冰浴冷卻下滴加至 含N-苄基-NM苄氧羰甲基）-(2R)-2-(第三丁氧羰胺基）-3 -（4-甲氧苯基）丙藤胺（8·48克）之二氯甲烷（48毫升）。 於同溫下攪拌2小時後減壓濃縮。加至重碳酸鈉溶液 (50毫升）及二氯甲烷（50毫升），分雛有機層•清洗Μ 食鹽水，於硫酸鎂下乾燥，再減壓蒸除可得（3R)-1-苄 基-3-(4-甲氧苄基）哌阱-2,5-二_ (3.65克）之粉。 一193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-0 n «I n n· n 11 ϋ 一 I m ϋ _1 BB_i ϋ ·Μ·1 1··· I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^^688
五、發明說明（192) talg7·9: -38^.60 (C=Q.50, MeOH) IR (Nujol) : 3250, 1680, 1640, 1,245 cm-1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR 《DMSO-d6, δ): 2·60 (1H, d, J=17Hz), 2·80 《1H, dd, J=4.7 and 14Hz), 3·09 (1H, dd, J=3.8 arid 14Hz), 3.46 (1H, d, J=17Hz), 3·67 (3H, s), 4·11 (1H, d, J=14Hz), 4·22 (1H, br), 4·65 (1H, d, J=14Hz), 6:63 (2H, d, 6.93 (2H, d, J=8.7Hz), 7.10-7.40 (5H, m), 8·30 (1H, br) MASS (APCI)： 325 (M+H)+ 製備例112 於氮氣下，於含鋁氫化鋰（0.85克）之四氩呋喃（65毫 升）中，於冰浴冷卻下分批加人（3R)-1-苄基-3-(4-甲氧 苄基）哌阱-2,5-二_(3.65克）。回流攪拌1小時。冷卻 後，依次加人水（0·85毫升），15S!Ha0H(0.85毫升），及 水（2.5毫升）Μ中止反應，搅拌於室溫30分。濾除不溶 物，將漶液加至乙酸乙_(50毫升）及食鹽水（70毫升）。 分雛有機層，於硫酸鎂下乾燥，並減壓濃縮可得（2R) - 2-(4-甲氧苄基）-4-苄哌胼（3.51克）之漿液。 IR (Neat): 3250, 1240 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 1·60-2·00 (4Η, m) , 2·40-2·90 (5Η, m), 3·30-3·50 (2Η, m), 3·70,(3Η, 6·81 (2Η, d, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J=8.6Hz), 7·07 (2Η, d, J=8.6Hz), 7·15-7·40 (6Η, m) MASS (APCI): 297 (M+H)+ 製備例113 於含3·5-雙（三氟甲基）苄酸（3·04克）及吡啶（0.030毫 升）之四氫呋喃（9毫升），於5分內滴加入草醜氯（1·80 克），加熱至5510並攪拌1小時。冷卻後，於低於5ti及 30分內及於氮氣下滴加至含（2R)-2-(4-甲氧苄基）-4-苄 -194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7_ 五、發明說明（） 哌阱（3·47克）及三乙胺（3·55克）之二氯甲烷（35毫升）。 攪拌於室溫1小時並減壓濃縮。於攪拌下加入乙酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (40毫升）及水（20毫升）。分雛有機層，清洗Μ食鹽水， 並於硫酸鎂下乾燥。蒸除溶劑後由矽膠柱層析鈍化（矽 膠70g;甲苯：乙酸乙酯=5:1)。收集含目的化合物部份 並減壓蒸除可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醜基]-2- (4-甲氧苄基）-4-苄哌畊（5·03克）之漿液。 ta]^8·0: -21.4° (C=0.50, MeOH) IR (Neat): 1740, 1640, 1270 cm—1 NMR (DMSO-d6/ δ): 1.70-2.40 (3H, m) f 2.60-3.80 (11H, m), 6.60-7.60 (10H, m), 7.65-8.55 (2H, m) MASS (APCI)： 537 (M+H)+ 製備例114 於含（2R)-1 - [3,5-雙（三氟甲基）节釀基]-2-(4-甲氧 苄基）-4-苄哌阱（4·90克）之乙酵（50毫升），於氮氣下加 入水（5毫升），甲酸銨（1.44克），及10iKPd-C(50!K溼， 0.49克）。加熱至601C並攪拌2小時。滤除不溶物，將 濾液減壓濃縮。加入乙酸乙_ (40毫升）及水（40毫升）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分雛有機層，清洗K食鹽水，並於硫酸鎂下乾燥。蒸除 溶劑後由矽膠柱曆析純化（70g;乙酸乙酯：甲醇=10:1) 。收集含目的化合物部份並減壓蒸除可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-甲氧苄基）哌畊（3·18克）之 漿液。 [α]^8·1: -32.6° (C=0.50, MeOH) IR (Neat): 3300, 1630, 1280 cm^1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.40-3.55 (9H, m), 3.72 (3H, s), 6.70-8.45 (7H, m) MASS (APCI)： 447 (M+H)+ _-195-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 8
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（194) 製備例115 仿製備例56之方法可得如下化合物。 (1) (2R)-4-苄基-1-(第三丁氧羰基）-2-[4-(三氟甲基）苄 基]哌阱 _ (CDC13, δ>: 1·36 (9H, s), 1·98 (1H, dd, J=11.5 and 3.7Hz), 2.10 (1H, td, J=12,0 and 3.4Hz), 2·58 (1H, d, J=11.5Hz), 2.83-3.13 (3Hf m), 3.20 (1H, td, J=12.8 and 3·4Ηζ), 3,26 (1H, d, J=12.8Hz)f 3,58 (1H, d# J=12.8Hz), 3.80-4.30 (2^f m) f 7.12 (2H, df J=7.7Hz), 7.26-7.42 (7H, m) MASS (APCI): 435 (M+H)+ (2) (2R )-4-苄基-2 -（4-氯-3-甲氧苄基）-1-(第三丁氧羰 基）哌畊 IR (Neat): 1516, 1458, 1400, 1327,·1275, 1217, 1169 cm·1 NMR (CDC13, δ) : 1·39 (9H, s) , 1·95,2·13(2Η,ιη),2·60-3.24 (5H, m), 3.32-3.57 (2Uf m), 3.79 (3H, s), 3.90㈣4.14 (2H, m), 6.52-7.35 (8H, m) MASS (APCI)； 415 (M+H)+ (3) (2R)-4-苄基-1-(第三丁氧羰基）-2-[4-氯-3-(第三丁 二甲矽烷氧基）苄基]哌阱 IR(Neat): 1695,1480,1415,1250,1170cm-1
构（35,45)-1-(第三丁氧羰基）毗咯啶-3,4-二醇 mp: 156-158eC IR 《KBr): 3398, 3334, 1662, 1431, 1174, 1122, 1082, 985 ατΓ1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.42 (9H, s)/ 3.10 (2H, br d, J=11.3Hz)/ 3.25-3.44 (2H,，m), 3.86 (2H, br s) f 5.05 (2H, d, J=3,2Hz) MASS (ES+): 429·3 (2M+Na)+, 226·2 (M+Na)+ (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
509688 A7 B7_ 1 Q ς 五、發明說明（） 製備例116 仿製備例37之方法可得如下化合物。 (D4-[[(2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醜基]哌胼-2-甲基] -2-經苄酸甲酯 IR (Neat): 3083, 1677, 1639, 1438, 1280 cnT1 (2) (2R)-1 -[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-[3 -（第三丁二 甲矽烷氧基）-4-氯苄基]哌阱
mp: 95-97°C IR {KBr): 1954, 1628, 1481, 1437 cm-1 NMR (CDC13^5): 0.17 (3H, s) , 0.20 (3H, s) , 1.01 (9H, s), 2·50義5·10 (9H, 6·30-7··70 (5H, m), 7·87 (1H, s) MASS (APCI)： 581 (M+H卜 (3) (2R)-2-[3-(第三丁二甲矽燒氧基）- 4 -氯节基]-l-[3 - 氯-5-(三氟甲基）苄醯基]哌阱 IR (Neat): 2954, 2933, 1635, 1483, 1419 cnT1 NMR 《CDC13, δ): 0.18 (3Η, s), 0.21 (3Η, s), 1.02 (9Η, s), 2.50-5.20 (9Η, m), 6·20τ7·70 (6Η, m) MASS (APCI)： 547 (M+H)+ ⑷（2R) - 1-(第三丁氧羰基）- 2-[4-氯-3 -（第三丁二甲矽 烷氧基）苄基]哌畊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (DMSO^dgr δ) : 0.99 (9Η, s) f 1.24 (9H/ s) , 2.15 (6H, s), 2.20-4-10 (9H, m), 6.78-7.33 (3H, m) MASS (APCI)： 441 (M+H)+ 製備例117 仿製備例24之方法可得如下化合物。 ⑴（2R) -1-(第三丁氧羰基）-2-[4-(三氟甲基苄基]哌阱 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J^688
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（196)
mp: 61-62°C IR (KBr): 2981, 2952, 1682, 1417, 1330 cm-1 NMR (CDC13, δ>: 1·33 (9H, s), 2.67-4.40 (9H, m), 7·35 (2H, d, J=8.0Hz), 7·54 (2H, d, J=8.0Hz) MASS (ESI): 345.3 (M+H)+, 289.2 (M-Bu)+ (2) (210-2-(4-氯-3-甲氧苄基）-1-(第三丁氧羰基）毈畊 IR (Neat): 1689, 1515, 1414, 1273, 1165, 1115 cnT1 NMR (CDC13/ δ): 1.38 (9H, s), 2.70-3,14 (8H, m), 3.87 (3H, s), 3.88-4.18 (2Hf m) , 6.74-7,26 (3H, m) MASS (APCI)； 225 (M-Boc+l)4*, 269 (M-tBu+l) + (3) (2R)-l-[3-(二甲胺磺醜基）-5-(三氟甲基）-苄酿基]_ 2-[4-(三氟甲基）苄基]哌阱 IR (KBr): 2956, 1639, 1462, 1423, 1329 citT1 NMR (CDC13/ δ): 2.60-5.20 (9H, m), 2.72 (6H, s), 7.00-7.60 (5H, m), 7.67 (1H, s\f 8.00 (1H, s) MASS (APCI)： 524 (Μ+Η)+ (4) (2R)-l-[3-(甲胺磺釀基-5_(三氟甲基）苄醮基]-2-[4 Μ三氟甲基）苄基]哌阱鹽酸鹽
mp: 94.5-101°C IR (KBr): 3433, 1645 cm"1 NMR (DMSO-d6/ δ): 2.80-5.30 (12H, m), 7·00-8·31 (7H, m) MASS (APCI): 495 (M+H)+ (free) (5) (2R)-2-(3-第三丁二甲矽烷氧基-4-甲苄基）-l-[3-甲 氧基-5-(三氟甲基）苄釀基]__ IR (KBr): 2956, 2935, 1641, 1606 cm-1 NMR (CDC13, δ): 0·14, 0·17 (6H, s), 0·99 (9H, s), 2.15 (3Η, s), 2·50-5·20 (9Η, m), 3·81 (3Η, s), 6.75-7.13 (6Η, m) MASS (APCI)： 523 (M+H)+ -1 9 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 1 q 7 五、發明說明（） 製備例118 仿例1之方法但使用Ν,Ν-二異丙基乙胺取代碳酸鉀之 鹼可得如下化合物。 ⑴（2R)-l-(第三丁 氧羰基）-4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]- 2-[4-(三氟甲基）-苄基]哌阱 IR (KBr): 2974, 2935, 2814, 1693 cm*1 NMR (CDC13/ δ) : 1.35 (9Η, s), 2.04-2.17 (2Η, m), 2.50-4.30 (17Η, m), 7·07 (1Η, dd, J=4.8 and 7·6Ηζ), 7·27-7·34 (3H, m), 7·50 (2士 d, J=8.0Hz), 8·40 (1H, d, J=4.8Hz) MASS (APCI)： 505 (M+H)+ (2) (2R)-l-(第三丁氧羰基）-4 - [2-(順-2,6 -二甲嗎啉基） 乙基]-2-U -（三氟甲基）苄基]-哌阱 IR (Neat): 2974, 1693, 1680 cm’1 NMR (CDC13, δ): 1·19, 1·20 (6H,山 J=6.2Hz), 1·32 (9H, s), 2.02-2.21 (4Η, m) , 2.71-3.31 (11H, m), 3.90-4.50 (4H, m), 7.34 (2H, d, J=7.9Hz), 7.54 (2H, d, J=7.9Hz) MASS (APCI) ： 486 (M+H) + (3) (21〇-1-(第三丁氧羰基）-4-[2-[(25)-2-(甲氧甲基） 嗎啉基]乙基]-2-[4-(三氟甲基）-苄基]哌畊 IR (Neat): 3438, 2816, 1691 cnfl NMR (CDCl3f δ): 1.33 (9Η, s) , Ζ.02-4.30 (22Η, m), 3.37 (3Hf s), 7.35 (2Η, d, J=8.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0Hz) MASS (APCI)： 502 (M+H)+ (4) (2R)-2-(4-氟-3-甲氧苄基）-1-(第三丁氧羰基）-4-[2 -(順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]_畊 -199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 _B7_ 1 q « 五、發明說明（） IR (Neat): 1515, 1458, 1414, 1367, 1323, 1115, 1086 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1·14 (6H, d, J=1.2Hz), 1·40 (9H, s), 1-70-2.10 (4H, m), 2.36-3.20 (12H, m), 3.61-4.18 3.88 (3H, s>, 6.7 4-7.02 (3H, m> MASS (APCI)： 466 (M+H)+ (5) (2R)-2-(4-顛-3-甲氧苄基）-1-(第三丁氧羰基）-4-[2 -[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基）-乙基]哌畊 IR (Neat): 1516, 1456, 1414, 1273, 1165, 1111, 1036 cnT1 NMR (CDCl3r δ): 1.40 (9H, s) f 1.90-4.25 (22H, m), 3.38 (3H, s), 3·87 (3H, s), 6·69-7·27 (3H, m) MASS: 482 (M+H)+ (6) (2R)-2-(4-氟-3-甲氧苄基）-1-(第三丁氧羰基）-4 - [2 -(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌阱 NMR (DMSO-dg/ δ): 1.40 (9Η, s), 1.99-2.15 (2H, m), 2.51-3.18 (14H, m), 3.67-4.18 (3H, m), 3.86 (3H, s), 6,73-8.40 (6H, m) MASS: 485 (M+H)+ ⑺（2R)-l-(第三丁氧羰基）-2-(4-氯-3-羥苄基）-4-[2-[ (2S)-2 -（甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]哌畊 製備例11 9 仿製備例41之方法可得如下化合物。 ⑴（2R)-4-苄基-1-[3 -（二甲胺磺_基）-5-(三氟甲基）苄 釀基]_2-[4-(三氟甲基）苄基]哌畊 IR (Neat): 1645, 1456, 1419, 1319 cm—1 NMR (CDC13, δ): 2.00-2.40 (2Η, m) f 2.70-5.10 (9H, m), 2·73 (6H, s), 6·90-7·60 (10H, m), 7·73 (1H, s), 8.01 (1H, s) MASS (APCI)： 614 (M+H)+ 一200- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7_
1 Q Q 五、發明說明（） ⑵（2R)-4-苄基- l-[3-甲胺磺釀基-5-(三氟甲基）苄驢基] -2-[4-(三氟甲基）苄基]喊阱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDC13, δ): 2.00-2.40 (2Η, .m) f 2.70-3.71 (8H, m), 3.06 (3H, s) f 4.50-5.10 (1H, m) , 6.80-7.60 (10H, m), 7.86 (1H, s>, 8.19 (1H, s) MASS (APCI): 585 (M+H)+ ’ (3) (2R )-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-苄基-2-[3-( 第三丁二甲矽烷氧基）-4-氯苄基]哌阱 IR (Neat): 2935, 2860, 2812, 1645, 1483, 1423 citT1 NMR (CDCl3f δ): 0.10-0.30 (6Hf br)f 1.00 (9H, s), 1.80- '5.10 (11H, m), 6.20-8.00 (10H, m), 7.87 (1H, s) MASS (APCI)： 671 (M+H) + ⑷（2R)-4-苄基-2 - [3-(第三丁二甲矽烷氧基）-4-氯苄基] -1-[3-氯-5-(三氟甲基）苄醯基]哌阱 IR (Neat): 2935, 1641, 1483, 1417 cm-1 NMR (CDC13/ δ): 0.10-0.30 (6Η, br), 1·01 (9Η, s), 1.80- 5.00 (11Η, m), 6.20-7.70 (10Η, m), 7.59 (1H, s) MASS (APCI)： 637 (M+H)+ ® (2R)-4-苄基-2 - [3-(第三丁二甲砂烷氧基）-4-氯苄基] -1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄_基]-_胼 IR (KBr): 1643, 1464, 1421, 1267 cm·1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 NMR (CDCI3/ δ): 0.09 (6Hf|br s)f 0.98 (9H, s), 2.04-2.21 (2H, m), 2.14 (3E, s), 2.60-5.10 (12Hf m)f 6.24-7.36 (11H, m) HASS (APCI)： 613 (M + H) + 製備例120 仿製備例59之方法可得如下化合物。 (1) (21〇-4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]哌阱 -201- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（2()<>) NMR (DMS〇-d6/ δ): 3·03-4·00 (19Η, m), 7·57 (2Η, d, J=8.1Hz), 7·75 (2H, d, J=8.1Hz), 7·85 (1H, dd, J=7.7 and 5·6Ηζ), 8·29 (1H, d, J=7.7Hz), 8·78 (1H, d, J=5.6Hz)
MASS (APCI): 405 (M+H)+ (free) ©(21〇-4-[2-(順-2,6-二甲氧甲嗎啉基）乙基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]毈胼三鹽酸鹽 mp: >250°C IR (KBr): 2563, 2426, 1456, 1327 cm-1 NMR (CDC13, δ): 1.11 (6H, d, J=6.2Hz)f 2.59-4.50 (19H, m), 7.56 (2H, d, J=8·1Hz), , 7.75 (2H, d, J=8.1Hz) MASS (APCI): 386 (M+H)+ (free) (3) (2R)-4-[2 - [(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]-2 - [4-(三氟甲基）苄基]哌阱三鹽酸鹽
mp: 80-95°C IR (KBr): 1695, 1516 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.80-4.60 . (25H, m), 7.56 (2H, df J=8.1Hz), 7·75 (2H, d, J=8.1Hz) MASS (APCI): 402 (M+H)+ (free) (4) (2R) - 2-(4-氟-3-甲氧苄基）- 4-[2-(順-2,6-二甲氧甲 嗎咐基）乙基]哌畊三鹽酸鹽 IR (KBr}: 1610, 1517, 1452, 1425, 1367, 1326, 1274 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.11 (6H, d, J=6.0Hz), 2.49-4.40 (21H, m), 3·86 (3H, s), 6·87·7·24 (3H, m), 9.55-10.06 (2H, m) MASS: 366 (M+H)+ (free) (5) (2R)-2-(4-氟-3-甲氧苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲 基）嗎啉基]乙基]哌畊三鹽酸鹽 -202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂--------- 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 O A 1 1、發明說明（） IR 《KBr}: 3465, 3435, 3400, 1615, 1515, 1455, 1270, 1235 cm，1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.65-4.20 (22H> m)f 3.27 (3Hf s), 3.86 (3H, s) f 6.82-7.23 (3Hf m) MASS (APCI): 382 (M+H)+ (f^ee) ® (2R)-2-(4-氟-3-甲氧苄基卜4-[2 -（5,6,7,8-四氫-1, 6-嚓啶-6-基）乙基]哌畊四鹽酸鹽 IR (KBr): 1515, 1464, 1269, U53, 1095 cnT1 NMR (CDC13/ δ): 2.60-4,50 (22H, m) , 3.84 (3H, s) f 6·85_10·0 (8H, m) MASS: 385 (M+H)+ (free) ⑺（2R>-2-(4-氯-3-羥苄基）- 4 - [2-[(2S)-2-(甲氧甲基） 嗎啉基]乙基]哌阱三鹽酸鹽 IR (KBr): 1645广1450, 1425, 1370r 1236， 1140 cnT1 NMR {DMSO-d6, δ): 2·64繼4·50 t22H, m), 3·27 (3H, s), 6.71-7.32 (3H, s) MASS (APCI): 384 (M+H)+ (free)
(8) (3S,4S)-3,4-二甲氧吡咯啶鹽酸鹽 mp: 168°C IR 《KBr}: 3464, 2900-2350,,1198, 1109, 1065, 1024 cnT1 NMR (DMS0-d6, δ): 3·05_3·35 (4H, m), 3·31 (6H, s), 4.00 (2H, d, J=3.5Hz), 9.67,(2H, br s) MASS (APCI)： 132 (M+H)+ (free) 製備例121 將2-溴乙醇（310毫克）加至含（2R>-l-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醜基]-2-[4-(三氟甲基）-苄基]哌阱（1克）之乙 睛（10奄升）。攪拌於70¾下19小時。過漶，將濾紙上殘 渣清洗Μ二氯甲烷2次。將濉液及結合洗液減壓濃縮。 -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7 202 五、發明說明（） 由矽膠柱曆析純化（甲醇於二氯甲燒為2¾再可得 (2R)-1 - [3, 5-雙（三氟甲基）苄醯基]一4_ (2-羥乙基）-2-[4-(三氟甲基）苄基]哌哄（927毫克）之不定形粉。 IR (Neat): 3462, 3435, 2949, 2817, 1637, 1439 ατΓ1 NMR (CDC13, δ): 2·1-5·2 (14Η, m), 6·9-8·0 (7Η, m> MASS (APCI): 529 (M+H)+ 製備例122 仿製備例121之方法可得如下化合物。 (2R)-1 - [3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-氟-3-甲氧苄 基）-4-(2-羥乙基）瞰阱 IR (Neat): 2945, 2817, 1639, 1518, 1442 cm^1 NMR (CDC13, δ): 2·20-5·10 (13H, in), 4·52 (3H, s>, 6.30-7.89 (6H, m) MASS (APCI)： 509 (M+H)+ 製備例1 2 3 仿製備例9之方法可得如下化合物。 (1) (2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]- 4-(2-氯乙基）一 2- [4-(三氟甲基）苄基]哌阱鹽酸鹽 IR (KBr): 3437, 3429, 2561, 1649, 1427 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.20-5.40 (13H, m), 7.10-8.30 (7Hf m) MASS (APCI): 547 (M+H)+ (free) (2) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4 -（2-氯乙基）一 2-
(4-氟-3-甲氧苄基]-哌畊鹽酸鹽 mp: 75-79°C IR (KBr): 1647, 1518, 1427' cirT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.75-5.20 (13H, m), 4.49 (3H, s) f 6.50-8.23 (6Hf m) MASS (APCI): 527 (M+H)+ (free) -204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------.· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7____ 五、發明說明（） 製備例124 仿製備例57之方法可得如下化合物。 (2R)-4-苄基-2 - [3-(第三丁二甲矽烷氧基）- 4-甲苄基] 哌阱 IR (Neat): 2952, 2933, 2856, 1504 cm""1 NMR (DMSO-dg, δ): 0.21 (6H, s), 1.02 (9H, s), 1.66-2.00 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.49-2.85 (*4H, m) f 3.37-3.41 (5H, m), 6.63 (1H, s) , 6.69 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05 (1H, d, J^7.6Hz), X.25-7.40 (Sft^ m) MASS (ESI+): 411.4 (M+H)+ 製備例125 將含（2S,4R)-1-苄基-4-羥基-2-(羥甲基）毗咯啶（1.49 克）之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（10毫升），於室溫下滴加至含 NaH(60i<:油中，689奄克）之Ν,Ν -二甲基甲醯胺（5毫升） 。於同溫攪拌1小時。滴加入含甲基碘（2 .55克）之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）。攪拌於室溫下2小時，倒至冰 水並萃取Κ乙酸乙酯2次。將結合有機層傅次清洗Μ飽 和碳酸氫納溶液，5¾硫代硫酸鈉溶液，及飽和氯化納溶 液，於硫酸鎂下乾燥，並減壓濃縮。由矽膠柱曆析純化 (甲醇於二氯甲烷為1¾再為2¾)可得（2S,4R)-1-苄基-4-甲氧基-2 -（羥甲基）吡咯啶（1.07克）之油。 IR (Neat): 2877, 2817, 1452 cm"1 NMR (CDC13/ .δ) : 1.79-2.02 (2Η, m)-, 2.26. (1H, dd, J=9.9 and 5·6Ηζ), 2.88-3.01 (1H, p), 3·19-3·49 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.35 (3H, s) , 3,86 (lHf m) , 4.10 (1H, d, J=13.1Hz), 7.20-7.33 (5H,. m) MASS (APCI): 236 (M+H)+ -205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·--------. 509688 A7 B7 _ 五、發明說明（2(>4) 製備例126 仿製備例15之方法可得如下化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) (2S,4R)-4-甲氧基-2-(甲氧甲基）吡咯啶 IR (Neat) : 3342, 2881, 1668, 1444 .cm"1 NMR (CDCl3r δ)Τ 1.55 (1Η, m), 1.93 (1H, dd, J=13.6 and 7.1Hz), 2.88-3.09 (2H, m) , 3.24-3.52 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.89 (1H, m) MASS (APCI)： 146 (M+H)+ ©(35,41〇-吡咯啶-3,4-二醇鹽酸鹽
mp: 69-73°C IR (KBr): 3400, 1622, 1442, 1238,,1109, 1030, 989 cm"1 NMR (DMS〇-dg-D2〇/ δ): 3.05 (2H, d, J=12.1Hz)f 3.28 (2H, dd, J=12.1 and 3·2Ηζ), 4·10 (2H, d, J=3.2Hz) MASS 《APCI): 104 (M+H)+ (free) (3)順-2, 6-二甲氧甲喊阱鹽酸鹽
mp: 200-202eC IR (KBr): 3402, 2941, 2821, 2735, 1645, 1516广1456 cm 1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,30-1.90 (6H, m)f 3.10-3,40 (2H, m), 3.30 (6H, s), 3.54 (4H, d, J=5.3Hz) MASS (APCI)： 1-74 (M+H)+ (free) ⑷順-3, 5-二甲氧甲哌畊鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
mp: 220-222eC IR (KBr): 2939, 2806, 2783, 1460, 1392 cnT1 NMR 《DMSO-d6, δ): 0·99 (1H, q, J=12.4Hz), 1.69 《1H, m), 1.90-2.25 (2H, m), 2.50 (2H, t, J=12.3Hz)/ 3.10-3.40 (6H, m), 3·23 (6H, s) MASS (APCI): 174 (M+H)+ (free) (5)順-2, 6-二甲氧甲嗎啉鹽酸鹽 -206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7
? 0 R 五、發明說明（） IR (Neat): 2935, 2819, 1595， 1513, 1456 cm’1 NMR (CDC13/ δ): 2.13 (2Η, t, J=12.0H^)f 3.18 (2H, d, J=12.0Hz), 3.35 (6H, s), 3.35-3.46 (4H, m), 3.92-4.05 (2H, m) MASS (APCI)： 176 (M+H)+ (free) (6) 2,2-二甲氧甲嗎咐鹽酸鹽 IR (Neat): 2935, 2522, 1594, 1454 cm·1 NMR (CDC13, δ): 2.92-3.00 (4H, rt〇., 3·29 (6H, s), 3.46 (2H, d, J=10.2Hz), 3.51 (2H, d, J=10.2Hz), 3.81- 3.86 (2H, m) ' MASS (APCI): 176 (M+H)+ (free)
⑺8-Bf -3-吖雙環[3·2· 1]-辛烷鹽酸鹽 mp: 205-207.5°C IR 《KBr>: 2920, 2792, 1591, 1442 cm·1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.85-2,18 (4H, itv) f 2.97-3.08 (4Hf m), 4·39-4·40 (2H, m) MASS (APCI): 114 (M+H)+ (free) 製備例127 仿製備例89之方法可得如下化合物。 (1) (2S,4R)-l-(2-羥乙基）-4-甲氧基-2-(甲氧甲基）吡咯啶 IR (Neat): 3400, 2881, 1660, 1458, 1379 em^1 NMR (CDC13, δ): 1.77 (1H, m), 2·00 (1H, pa), 2·45 (1H, dd, J=10.4, 4.5Hz), 2.62 (1H, dt, J=12,7, 3.7Hz), 2.95-3.11 (2H, m), 3.29-3.45 (3H, m)、, 3.30 (3H, s), 3·36 (3H, s>, 3·50-3·70 (2H, m), 3·90 (1H, m) MASS (APCI)： 190 (M+H)+ ⑵2,2-二甲基-4-(2-羥乙基）嗎啉 -207 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------—------訂—i— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7___ 五、發明說明（2(>6) IR (Neat): 2972, 2941, 1458, 1387 cm^1 NMR (CDC13, δ): 1·26 (6H, s), 2·3! (2H, s), 2.45-2·54 (4Η, m), 3.63 (2Η, t, J=5.1Hz), 3.77 (2H, t, J=5.1Hz) ' MASS (APCI): 160 (M+H)+ (3)(33,43)-1-(2-溴乙基）-3,4-二甲氧吡咯啶鹽酸鹽 製備例128 仿製備例90之方法可得如下化合物。 (1) (2S,4R)-l-(2-氯乙基>-4-甲氧基-2-(甲氧甲基）吡咯 啶鹽酸鹽 IR (Neat): 3400, 2939, 1645, 1450 cm·1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.80 (1H, π〇, 2.23 (1H, m), 3.26 (3H, s}, 3·32 (3H, s), 3.20-4.20 (10H, m) MASS (APCI): 208 (M+H)+ (free) (2) 2,2-二甲基-4-(2-氯乙基）嗎啉鹽酸鹽
mp: 180-185°C IR (KBr): 2978, 2677, 2630, 2584, 1456 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.18 (3H, s), 1.44. (3H, s), 2.80-3.10 (2H, ia), 3·30-3·91 (6H, m), 4·10 (2H, t, J=6.9Hz) MASS (APCI): 178 (M+H)+ (free) 、 @(35,45)-1-(2-氯乙基）-3,4-二甲氧吡咯啶鹽酸鹽 IR (Neat}: 3400, 2,563, 2440, 1637, 146Ό, 1113 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 3.20-3.86 (6H, m)r 3,32 (6Hf s), 3.92-4.16 (4H, m), 11.44 (1H, s) MASS (APCI); 194 (M+H)+ (free) 製備例1 2 9 將含3-二甲胺基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶（1.53克）及 六亞甲四胺（1.22克）之丙酸（6.68克，66¾)滴加至含於 -208- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-h I— I a^i ϋ· ϋ· ^^1 —i I J^688 A7
五、發明說明（2〇7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六亞甲四胺（2·44克）之相同溶劑（8.92克）之回流溶液。 此加入係於1小時間完成，並回流3.5小時Μ上。減壓 禳縮並加入水ί30毫升），乙酸乙酯（25毫升），及四氫呋 喃（20毫升）。分離有機層，於硫酸鎂下乾燥，並減壓濃 縮。由矽膠柱層析純化（12g;二氯甲烷：甲酵=15;1)。 收集含目的化合物部份並減壓蒸除可得3-甲醯基-1 Η-吡 咯并[3,2-b]吡啶（0·45克）之粉。 hid: 230 t!(分解） IR (KBr): 2744, 1658, 1466, 1408, *1142, 1113, 111 cm^1 NMR (DMSO-dg, δ) : 7 ·27 (1H, dd, · 6 and 8 · 3Hz) , 7 · 92 (lHf d, J=8.3Hz)r 8.44 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=4.6Hz), 10.19 (1H, s) , 12.38 (1H, s) MASS (APC I) : 147 (M + H) + 製備例130 仿製備例125之方法可得如下化合物。 (1) (35,4$)-1-(第三丁氧羰基卜3,4-二甲氧吡咯啶 IR (Neat)： 1690, 1410, 1365, 1165, 1100 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1·45 (9H, s), 3·37 (6H,· s), 3·30-3·56 (4Η, m), 3·72-3·85 (2Η, m) MASS (APCI)： 132 (M-Boc+H)+ (2) 順-2,6-二甲氧甲基-1 -苄毈畊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR (Neat): 2924, 2883, 1489, 1450 cnT1 NMR (CDC13, δ): 1·30-1·85 (6H, m), 2.68-2·78 (2H, m), 3.13 (6Η, s), 3.18 (2H# dd, J=9.6, 6.2Hz), 3.35 (2H, dd, J=9.6, 4.4Hz), 3.84 (2Hf s) , 7.17-7.42 (5H, m) MASS (APCI)： 264 (M+H)+ ~ 2 0 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（2G8) (3)順-3,5-二甲氧甲基-1 -苄哌哄 IR (Neat): 2920, 2829, 1454, 1389 cm"1 NMR (CDC13/ δ): 0.68 (1H, q, J=12.2Hz), 1-61 (2Hf tf J=ll.lHz)/ 1.78 (1H, m), 1.85-2.20 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.19 (4H, d, J=6.2Hz), 3.29 (6H, s) f 3.52 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m) MASS (APCI)： 264 (M+H)+ 製備例131 將含（S)_甲基甘胺酸醚（10克）及苄胺（3·62克）之甲醇 (50毫升）攪拌於5512小時。加入（S)-甲基甘胺酸醚（1 克），攪拌於551C下2小時後減壓蒸除。加入甲苯後減 壓蒸除得（2S)-1-[N-苄基-N-[(2S)-2-羥基-3-甲氧丙基] 胺基]-3-甲氧丙-2-醇（8.84克）之淡黃色油。 IR (Neat): 3430, 3402, 2889, 1454 ατΓ1 NMR (CDC13/ δ): 2.52-2.70 (4Η, m) , 3.,34.(6H, s) , 3.26-3.44 (4H, m), 3.61 (1H, d, J=13,7Hz), 3.81-3.92 (2H# m), 3.84 (1H, d, J=13.7Hz), 7.20-7.33 (5H, m) MASS (APCI): 284 (M+H)+ 製備例132 將含三苯膦（10.2克），叠氮二羧酸二乙酯（6.12毫升） ，及（2S)-1-[N-苄基-N - [(2S)-2-羥基-3-甲氧丙基]胺 基]-3-甲氧丙-2-醇（7.34克）之四氫呋喃（70毫升）攪拌 於0它下5小時。依次加入三苯膦（2.04克）及叠氮二羧 酸二乙酯（1.2毫升），攪拌ου下3小時。倒至水並萃 取Μ二氯甲烷（Χ3)。將結合有機層清洗Μ食鹽水，於 硫酸鈉下乾燥並蒸除。加入異丙醚（50奄升）並攪拌於室 -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（2<>9) 溫下30分。濾除沈澱，將溶液蒸除並由矽膠柱層析鈍化 (1st:矽膠，800毫升，乙酸乙酯：異丙醚=2:8-3:7) (2nd:矽膠，300毫升，乙酸乙酯：異丙醚=3:97-10.9) 可得4-苄基-順-2,6-二甲氧甲嗎啉（2.65克）之油。 IR (Neat): 2883, 1514, 1458, 1099 cm^1 NMR (CDC13, δ): 1.93 (2Η, t, J=11.0Hz), 2·77 (2H, d, J=lle〇Hz), 3.34 (6Hf s) , 3.36-3-50 (4H, m) f 3.51 (2H, s), 3.75-3.87 (2H, m), 7.25-7.32 (5H, m) MASS (APCI): 266 (M+H)+ 製備例133 於含N-苄乙酵胺（302克）之水（8.92毫升）及甲苯（1510 毫升）及雙（2-甲氧乙）醚（151毫升）中，於30分内滴加 入硫酸（128毫升），攪拌回流6小時。冷卻至室溫，加 入甲酵（300毫升），並攪拌1小時。濾集沈漉，清洗K 甲酵（300毫升X4),並乾燥可得硫酸2-(N-苄胺基）乙 酯（352.6克）之白色粉。 MASS (APCI) ·· 232 (M + H) + 元素分析C9 H13Ni 〇4 S: 計算值 C:46.74!K, H:5.67»!, 11:6.06¾ 實測值 C:46.42X, Η:5·63!Κ, 11:5.93¾ 製備例134 於含硫酸2-(N-苄胺基）乙酷（28克）之水（36.3毫升）， 及40¾ NaOH溶液（12.1毫升），於室溫及30分內加入2,2 -雙（甲氧甲基丙環（16.0克）。攪拌於室溫下87小時， 於20分內滴加入40!KHa0H溶液（73毫升）。攪拌於室溫下 -211- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -P衣 訂---------% 509688 A7 _B7_ 2 10 五、發明說明（）
1小時再於40¾下20小時，萃取Μ乙酸乙酯（100毫升X 3)。將有機曆萃取Μ1Ν鹽酸（Χ6)。將結合有機層中和 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MNaOH,加人NaCl,並萃取以乙酸乙酯（100毫升Χ3)。 將結合有機層清洗K食鹽水，於硫酸鎂下乾燥，並減壓 蒸除可得4-苄基-2,2-二甲氧甲嗎啉（31.79克）之桔油。 IR (Neat): 2922, 2877, 2812, 1454 cm"1 NMR (CDC13/ δ): 2.38-2.44 (4Η, m), 3.27-3.45 (4H, m), 3.37. (6H, s), 3·65 (2H, d, J=9..6Hz), 3·77-3·84 (2H, m), 7.20-7.34 (5H, m) MASS(APCI): 266(M + H” 製備例135 將含2,5-雙（羥甲基）四氫呋喃雙（對甲苯磺酸鹽）（10 克）及苄胺（9·7克）攪拌於701C下24小時。加入NaOH溶 液（1.85克）之甲酵（30毫升），攪拌於室溫下30分後過_ 。將濂液減壓蒸除，加入二氯甲烷後過濾。將濾液減壓 蒸除，由矽膠柱層析純化（矽膠，25 0毫升，乙酸乙酯： 己烷=1:4)可得3-苄基-8-噚-3-吖雙環[3.2.1]-辛烷 (4 · 0 5克）之油。 IR (Neat): 2951, 2800, 1452 cnT1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (CDCI3/ δ): 1.78-2.07 (4Η, m) , 2.33 (2Η, dd, J=ll.l and 1.8Hz), 2.54 (2H, br d, J=ll.lHz), 3.45 (2H, s), 4·25-4·28 (2H, m), 7·18-7·3.4 (5H, m) MASS (APCI)： 204 (M+H)+ 例38 ⑴（2R) - l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[2-(2,2-二甲 嗎咐基）乙基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]哌哄二鹽酸鹽 -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7 9 1 1 五、發明說明（）
[a]g6: +11.00° (C=0.25f MeOH) mp: 215-231°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr): 3438, 1645, 1329, 1281 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1*25, 1·33 (6Hf s), 2.60-5.30 (19H, m), 7.21-8.19 (7H, m) MASS (APCI): 626 (M+H)+ (free) (2) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[2-[(2S,5S)- 2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基]乙基]-2-[4-(三氟甲基）苄基] 哌阱二鹽酸鹽 [a]g6: +12.33° (C=0.25, MeOH)
mp: 142-182°C IR (KBr): 1647, 1281 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.16 (3H, d, J=6.2Hz), 2.70-5.30 (24H, ia) , 7.21-8.19 (7H,、m) MASS (APCI): 656 (M+H>+ (free) (3) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-4-[2-(順-2,6-二甲氧甲嗎啉基）乙基]-2-( 4-(三氟甲基）苄基）哌阱 二鹽酸鹽
[a]g4: +9.00。 （C=0.25, MeOH) mp: 130-138°C IR (KBr): 3437, 1647, 1427, 1329, 1282 cnT1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-dg, δ): 2.80-5.30 (29H, m), 7.21-8.18 (7H, m) MASS (APCI): 686 (M+H)+ (free) ⑷（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4 - [2-(2,2-二甲氧 甲嗎啉基]乙基]-2-[ 4-（三氟甲基）苄基]哌阱二鹽酸鹽 [a]§6: +5.270 (C=0.25, MeOH)
mp: 123-149°C IR (KBr): 3435, 1647 cm·1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,70-5.30 (29H, m) , 7.21-8.19 (7Hf m) MASS (APCI): 686 (M+H)+ (free) -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 212 五、發明說明（） (5) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[2-(8-_-3-吖雙環[3.2.1]-辛烷-3-基）乙基]- 2-[4 -（三氟甲基） 苄基]哌阱二鹽酸鹽
ta]g5: +11.67° (C=0,25r MeOH) mp: 232-250°C IR (KBr): 3438, 1645, 1281 cm-1 NMR (DMS〇-d6, δ) : 1·91-2·27 (4H, m), 2·80-5·40 (19H, m), 7.21-8.19 (7H, m) MASS 《APCI}: 624 (M+H)+'(free) (6) (2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[2-(2,2-二甲 嗎啉基）乙基]-2-(4-氟-3-甲氧苄基）哌阱二鹽酸鹽
[a]g6: +9.73° (C=0.25, MeOH) mp: 152-162°C IR (KBr): 3438, 1645, 1516, 1282 cnT1 NMR 《DMSCHd6, δ): 1·30 (6H, br s), 2·60-5·30 (22H, m), 6.40-8.20 (6Hf m) MASS (APCI)： 606 (M+H)+ (free) ⑺（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[2-[(2S,5S)-2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基]乙基]-2-(4-氟-3-甲氧苄基） 哌阱二鹽酸鹽
[a]g4: +12.33° (C=0.25, MeOH) mp: 140-164eC IR (KBr): 3437, 1645, 1282 cirT1 NMR (DMSO-d6, δ): 1·16 (3H, d, J=6.1Hz), 2·70-5·30 (27H, m), 6.50-8.20 (6H, m) MASS (APCI)： 636 (M+H)+ (free) 一 214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------I--------------丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（） ⑻（2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醜基]-4-[2-(順-2,6-二甲氧甲嗎啉基）乙基]-2-(4-氟-3-甲氧苄基）哌畊二 鹽酸鹽
ta]g6: 4-10.60° (C=0-25, MeOH) mp: 148-156°C IR (KBr): 1645, 1516, 1281 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.60-5.20 (32H^ m)f 6.40-8.20 (6H, m) MASS 《APCI): 666 (M+H>+ 《frde) (9)(21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-4-[2-（2,2-二甲
氧甲嗎_基）乙基]-2 -（4-氟-3-甲氧苄基）哌阱二鹽酸鹽 [a]g3: +6.60° (C=0-25, MeOH) mp: 132-150°C IR (KBr) : 3437, 1645, 1516, 1282 cm"*1 NMR (DMSO-d6, δ): 2·60-5·30 (32H, m), 6.45-8.20 (6H, m> MASS (APC I) : 666 (M + H) + ⑽（2R )-1 -[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-4_[2-(8-鴨-3- 吖雙環[3·2·1]-辛烷-3-基）乙基]-2-(4-氟-3-甲氧苄 基）哌阱二鹽酸鹽
[a]g3: +13·20° (C=0.25, MeOH) mp: 163-178eC IR (KBr): 3431, 1645, 1518, 1427, 1282 cm'1 NMR {DMSCHdg, δ): 1.91 -2.30 (4.H, m), 2·70-5·30 (22H, m)， 6.45-8.25 (6Hf m) MASS (APCI): 604 (M+H)+ (free) 例39 仿例1之方法但使用二異丙基乙胺取代碳酸鉀之 鹼可得如下化合物。 -215- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） II---II---丨—β^--------訂--------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7 _ 五、發明說明（214) d)4-[[(2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]- 4-[2-[(2S) - 2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌阱-2-基]-甲基]-2- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (第三丁二甲矽烷氧基）苄酸甲_ IR (Neat): 1677, 1643, 1438, 1280 cirT1 NMR (CDCl3r δ): 0.10-0.3(Γ'Γ6Η, mj / 0：；99 (9H, s), 2.00-5.10 (22H, m) r 3.38 (3H,„ s) , 3.87 (3H, s), 6.30-7.90 (6H, m) MASS (APCI): 784 (M+Na)+, 763 (M+H)+ ©(2!〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醮基]-2-(4-甲氧苄基> -4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎咐基]-乙基]哌畊二鹽 酸鹽
[a]g5: -5.16° (C=0.32f MeOH) mp: 146-149°C IR (KBr): 1645, 1282, 1182, 1136 cm·1 NMR (DMSO-d6, δ) : 2.60-5.20 (29H, m), 6.75-6.90 (4Hf m), 7.29-8.21 (3H, m) MASS (APCI): 604 (M+H)+ (free) ③（2R)-2-[3-(第三丁二甲矽烷氧基）-4-甲苄基]- l-[3 - 甲氧基-5 -（三氟甲基）苄釀基]-4-[2-(5,6,7,8-四氫- 1 , 6-暸啶-6-基）乙基]哌阱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR (Neat): 2935, 1641, 1464, 1421 cm"1 NMR (CDC13/ δ): 0.13 (6Η, br s), 0.99 (9H, s) , 2.15 (3H, s), 2·10-5.10 (19H, m), 3.81 (3H, s)r 6.20-7,10 (7H, m), 7·32 (1H, d, J=6.7Hz), 8·40 (1H, d, j= 3 · 8 H z) MASS (APCI)： 683 (M+H)+ -216- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_
9 1 R 五、發明說明（） ⑷（2R)-2-[3-(第三丁二甲矽烷氧基）-4-甲苄基]- 4-U-(3,3-二甲嗎啉基）-2-丁炔基]-1-[3-甲氧基-5 -（三氟 甲基）苄醜基]哌阱 IR (Neat): 2952, 1645, 1510 cm’1 NMR (CDC13/ δ): 0.14 (6Hf br s), 0.99 (9H, s), 1.05 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.20-5·20 (19H, m), 3·81 (3H, s), 6.20-7.58 (6Hr m) MASS (APCI)： 688 (M+H)+ (5) (2R)-l-[3-(二甲胺磺釀基）-5-(三氟甲基）苄醯基]-4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]-2-[4_ (三氟甲基）苄基]雜阱三鹽酸鹽 [a]g6: +1.33° (C=0.25, MeOH)
mp: 190-194°C IR (KBr) : 3398, 1647 citT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.66 (6H, s) , 2.80-5.30 (19Hf m), 6·90-8·71 (10H, m)' MASS (APCI): 684 (M+H)+ (free) (6) (2R)-l-[3-甲磺醯基-5 -（三氟甲基）苄醯基]-2-[4 - (三氟甲基）苄基]-4-[2 -（5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6- 基）乙基]-哌阱三鹽酸鹽
[ot】g6: -2.33。（C=0.25, MeOH) mp: 192-197eC IR (KBr): 3433, 3400, 1647 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.70-5.30 (22H, m) , 7.05-8.68 (10H, m) MASS (APCI)： 655 (M^H)^ (free) ⑺（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[2-[(2R)-2- (甲氧甲基）嗎啉基乙基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]-哌 阱二鹽酸鹽 -217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) I--------------------訂 ---------線^^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明說明（216)
[a]g6·5: +5·18。 （C=0.28, MeOH) mp： 188-194°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR {KBr): 3438, 1645, 1516, 1464, 1456 cnT1 NMR (DMSCHd6, δ): 2·50-5·30 (22H：, m), 3·27 (3H, s), 7.10-8.30 (7Hf m)- MASS (API-ES positive): 642 (M+H)+ (free) (8) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醜基卜4-[2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(甲氧甲基）吡咯啶基]乙基]-2-[ 4-(三氟 甲基）苄基]哌畊二鹽酸鹽
[a]g6·7: -17.43° (C=0.23f MeOH) mp: 56.59°C IR (KBr): 3438, 1647, 1427 cm—1 ’ NMR (DMSO-dg, δ): 1.70-5,40 (21Hr m}, 3.29 (3Hf s)f 3.35 43H, s}, 7.10-7.80 (6H, m), 8.19 (1H, br s> MASS (APCI): 656 (M+H)+ 《free〉 (9) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[2-[(3S,4S)-3,4-二甲氧吡咯啶基]乙基]-2-[ 4-(三氟甲基）-苄基] 哌阱二鹽酸鹽
[α】^3·1: +5.94° (C=0.202, Me〇H) mp: 203-208°C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR (KBr): 3437, 2565, 2440, 1647,· 1429, 1331, 1282, 1178, 1128, 1066 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2·76-5·32 (25H, m), 7·10-8·26 (7H, m} MASS (APCI)： 642 (M-fH)+ (free) ⑽（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2 -（4-氟-3-甲氧 苄基）-4-[2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(甲氧甲基）吡咯 啶基]乙基]哌阱二鹽酸鹽 -218- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 9 17 五、發明說明（）
[a]g6·6: -12.27° (C-0.30, MeOH) mp: 128-134°C IR (KBr>: 3437, 3400, 1645, 1516 cnT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 1.70-5.30 (21H, m), 3.29 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.57 (3H, s), 6.40-8.30 (6H, m) MASS (APCI) : 636 (M-fH)+ (free) (11) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醸基]-2-(4-氟-3-甲 氧苄基）-4 - [2-[(2!〇-2-(甲氧甲基）嗎琳基]-乙基]_ 阱二鹽酸鹽
[a]g6·8: +6·240 (C=0.33, MeOH) rap: 139-148eC IR {KBr): 3438, 1644, 1516, ·1464, 1427 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.60-5.30 (25H, m), 3,27 (3Hf s)r 6.40-8.30 (6H, m) MASS (APCI): 622 (M+H)+ (free) (12) (2R) - l-[3,5-雙（三氟甲基〉苄醢基]-4-[2 - [(3S,4S) - 3,4-二甲氧吡咯啶基]乙基]-2-U-氟-3-甲氧芣基） 哌阱二鹽酸鹽
[a]J3·5: +8.05°* (C=0.205, MeOH) mp: 112-120oC IR (KBr): 3431, 2561, 2436, 1645, 1516, 1464, 1427, 1282, 1182, 1134, 1034 cnT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 2.65-5.24 (28H, m), 6.44-8.30 (6H, m) MASS (APCI): 622 (M+H)+ (free) (13) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2_(4-氯-3-羥 苄基）- 4-[2 - [(2R)-2 -（甲氧甲基）嗎啉基]-乙基]哌阱 二鹽酸鹽 -219- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂---------線赢 509688 A7 B7_ 五、發明說明（218)
[a]g6·5: -11.28° (C=0.27; MeOH) mp: 204-2140C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr): 1645, 1539, 1516 cm—1 NMR (DMSO-dg, δ): 2·50一5·20 (22H, m>, 3,27 (3H, s), 6·30-8·30 (6H, m), 9.90-10·30 (1H, br) MASS (API-ES positive) : 624 (M+H)+ (free) (14) (2R)-1 -[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-氯-3-羥 苄基）- 4-[2-[(2S,4R) - 4-甲氧基-2-(甲氧甲基）吡咯 啶基]乙基]_阱二鹽酸鹽
[a]g6·4: -25.54° (C=0.33, MeOH) mp: 95-105eC IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1429 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.70-5.30 (21H, m), 3.28 (3H, s), 3.35 (3H/ s)/ 6.20*~8.30 (6H/ in) / 10,07 — 11.26 (lHf br) MASS (APCI}: 638 (M+H)+ (free), (15) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-2-(4-氯-3-羥 苄基）-4 - [2-[(3S,4S)-3,4-二甲氧_咯啶基]-乙基] 哌阱二鹽酸鹽 [a]g3·8: -6·490 (C=0.23, MeOH) mp: 150-155°C . -,, IR (KBr): 3398, 2600, 2436, 1645, 1429, 1281, 1180, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1136, 1107, 1047 CM'1 NMR (DMSO-dg, δ): 2·55-5·15 (25H, m), 6·24-8·30 (6H, m) MASS {APCI): 624 (M+H)+ (free) (16) (2R)-2-[3 -（第三丁二甲矽烷氧基）-4-氯苄基]-1 -[3-氯-5-(三氟甲基）苄醯基]-4 - [2-(順-2,6-二甲基 嗎啉基]乙基]哌畊 -220 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509688 A7 B7_ 五、發明說明（219) IR (Neat): 2935, 1641, 1417 cnT1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDC13/ δ): 0.18 (6Η, br s), 1.02 (9H, s), 1.16 (6H, d, J=6.3Hz), 1.76 (2H, t, J=10.7Hz), 2.00-5.10 (17H, m), 6.30-7.50 (5H, m), 7.61 (1H, s) MASS (APC I) : 688 (M + H” (17)(2R)-2-[3-(第三丁二甲矽烷氧基）-4-氯苄基]-1 -[3-氯-5 -（三氟甲基）苄藤基]-4-[2 -（5,6,7,8-四氫-1 , 6-暸啶-6-基）乙基]哌阱 IR (KBr): 2954, 2935, 1643, 1419 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ): 0·00-0·07 (6H, br>, 0·83 (9H, s>, 1.70-5.00 (19Η, m), 6.20-8.10 (8E, m), 8.18 (1H, d, J=4.7Hz) MASS (API-ES positive): 707 (M+H)+ 例40 將（2R)-4-(2-氯乙基）-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基] - 2-[4-(三氟甲基）苄基]哌阱鹽酸鹽與（2S) - 2-(羥甲基） 吡咯啶，依例1之方法但使用Ν,Ν-二異丙基乙胺取代碳 酸鉀之鹼可得如下化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醸基]-4-[2-[(25)-2-(羥甲基）吡咯啶基]乙基]-2-[4-(三氟甲基）-苄基]哌阱 鹽酸鹽 [oc]g4·0: +6·430 (C=0.28, Me〇H) mp: 221-224°C ' IR (KBr): 1643, 1516, 1427 cm’1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.65-2.30 (4H, m), 2.60-5.40 (19H, m), 7.10-8.30 (7H, m) ' MASS (APCI) : 612 (M-f-H)+ (free) -221~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（22<>) 例41 仿例40之方法可得如下化合物。 (1) (210-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4 - [2-(順-2,6 -二羥甲哌啶基）乙基]-2-[4-(三氟甲基）-苄基]哌阱二 鹽酸鹽
[a]g4·2: +10.36° (C=0.14, MeOH) mp: 164-1670C IR (KBr): 3396, 3369, 1645, 1516, 1427 cm一1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.30-2.10 (6H, m) , 2.40-5.60 (21H, m), 7.00-8.30 (7H, m) MASS (APCI) : 656 (M-fH)+ (free) ②（2R) -1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[2-(順- 2,6- 二甲氧甲哌啶基）乙基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]峨阱 二鹽酸鹽 [a]各3·1: +5.120 (C=0.21/ Me〇H)
mp: 147-151°C IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1427 cm"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.40-2.00 (6Hf m), 2.80-5.30 (25H, m), 7.10- 8.40 (7H, m) MASS (APCI): 684 (M+H)+ (free) (3) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醢基]-4-[2-(順-3,5-二甲氧甲哌喃基）乙基]-2-[4-(三氟甲基）-苄基]«阱 二鹽酸鹽
[a]g3·4: +8,28° (C=0.32, MeOH) mp: 157-160°C IR (KBr): 3438, 1647, 1464, 1427 cirT1 NMR《DMS〇-d6, δ) ·· 1·05 (1H, q( J=12.4Hz) , 1·70 (1H, m), 2.10- 5.40 (23H, m), 3·24 (6H, s), 7.10-8.30 (7H, m) MASS (APCI): 684 (M+H)+ (free) -222 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂 --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 __B7_ 五、發明說明（221) ⑷（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醸基]-4-[2-[(3S,4S) -3,4-二羥吡咯啶基]乙基]-2 - [4-(三氟甲基）-苄基]毈 阱二鹽酸鹽 [a]g3·9: +7.37。 （C=0.29, MeOH)
mp: 154-159°C IR (KBr): 3398, 3369, 1645, 1427 crtT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,20-5.40 (21Hf m), 7,1-8.3 (7H, m) MASS (APC I) : 614 (M + H) + (5) (2R)-1 - [3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-2 - U-氟-3-甲氧 苄基）-4-[2-[(2S)-2-(羥甲基）吡咯啶基]-乙基]哌胼 二鹽酸鹽
[alg4·1： +4.76° (C=0.25, MeOH) mp: 198-201eC IR (KBr): 1645, 1516, 1464, 1425 citT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.60-5.40 (23H, m), 3·59 (3H, s)’ 6.40- 8.30 (6H, m) MASS (APCI): 592 (M+H)+ (free) (6) (2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]_4-[2-（順- 2,6-二羥甲哌啶基）乙基]-2-(4-氟-3-甲氧苄基]哌阱二鹽 酸鹽
[a]g4·3: +11.33° (C=0-27f MeOH) mp: 159-161eC IR (KBr): 3367, 1645, 1516, 1464, 1427 citT1 NMR (DMSO-dg# δ): 1.40-2,00 (6Hf m), 2.60-5.30 (24H, m), 6.40- 8.30 (6H, m) MASS 《APCI): 636 (M+H)+ (free) ⑺（2R )-1-[3, 5-雙（三氟甲基）苄釀基]-4-[2-(順-3*5- -223- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------—------—訂—---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7 五、發明說明（222) 二甲氧甲哌啶基）乙基]- 2-(4-氟-3-甲氧苄基]哌阱二 鹽酸鹽
[a]g3·7: +9.45° (C=0.28, MeOH) mp: 150-156°C IR 《KBr): 3438, 2939, 1645, 1518, 1464, 1427 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ)： 1.05 (1H, qf J=12.3Hz)f 1.70 (1H, m)f 2.10-5.30 (26H, m), 3.24 (6H, s), 6.40-8.30 (6Hf m) MASS (APCI): 664 (M+H)+ (free) 例42 仿例13之方法可得如下化合物。 (1) (2R)-2-(3-羥基-4-甲苄基）-1 - [3-甲氧基-5-(三氟甲 基）节醯基]-4-[2-(5,6，7，8 -四氫-1·6 -瞭嗤-6-基）乙 基]哌阱三鹽酸鹽
[a]J7: -17.11° (C=0.15, MeOH) mp: 192-208°C IR (KBr): 1643, 1628, 1464 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.06 (3H, s) , 2.60-5.10 (22H, m), 6.20-7.30 (6H, m), 7.62-7.69 (1H, m) , 8.05 (1H, d, J=7.8Hz), 8.67 (1H, d, J=4.0Hz) MASS (APCI): 569 (M+H)+ (free) (2) (2R)-4 - [4-(3,3-二甲基嗎啉基）-2-丁 炔基]-2-(3-羥 -4-甲苄基）-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苄醢基]_阱 二鹽酸鹽
[a]g7: +13.87° (C=0.25, MeOH) mp: 181-188°C IR {KBr): 1645, 1464, 1425 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.25-1.32 (6H, m), 2.07 (3H, s), 2.70-5.20 (22H, m) f 6.20-7.29 (6H, m) MASS (APCI): 574 (M+H)+ (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-224- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂--------— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 ________ B7 五、發明說明（223) (3) (2R) - 2-(4-氯-3-經节基）-1 - [3 -氯-5 -（三氟甲基）节 醯基]-4-[2-(順-2 ,6 -二甲基嗎啉基）乙基]哌阱二鹽 酸鹽
[α]§6·5: -12.04° (C=0.25f MeOH) mp: 196-199eC IR (KBr): 3398, 1643, 1514, 1456, 1425 citT1 NMR (DMSO-d6# δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-5.20 (19H, m)/ 6.30-8.10 (6Hf m) , 10.08 (1H, br s) MASS (APCI): 574 (M+H)+ (free) (4) (2 R)-2-(4-氯-3-羥苄基）-1 - [3_氯-5-（三氟甲基）苄 醯基]-4-[2-(5,6·7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基）乙基]哌 阱三鹽酸鹽
[α]^6·5: -20·57° (C=0.28, MeOH) mp: 200-204eC IR (KBr): 3430, 3400, 1645, 1514, 1464, 1425 cm-1 NMR (DMS〇-dg/ δ): 2.60-5.20 (19H, .in) , 6 · 30-8 · 10 (8H, m), 8.63 (1H, d, J=4.6Hz), 10.09 (1H, br) MASS (APCI): 593 (M+H)+ (free) 例43 仿例41之方法可得如下化合物。 (1) (2R)-2_(4-氯苄基）-4-[2-(2S)-2-（甲氧甲基）-嗎啉 基]乙基]-l-[3-(4-吡啶基）-5-(三氟甲基）-苄醸基] 哌阱三鹽酸鹽 [a]§7: +1.5° (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645, 1510, 1460, 1425, 1270, 1240, 1175, 1135 cm·1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.62-5.15 (22H, m) , 3.28 (3H, s) f 6·16-9·01 (11H, m) MASS (APCI): 617 (M)+ (free) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-225- -------------------訂---------^^^1 (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 川 9688 A7
五、發明說明（224 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2) (2R)-2-(4-氯苄基）- 4-[2-(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基] 乙基]甲基-5 -（三氟甲基卜苄醯基]哌哄二鹽酸鹽 [a]g7: +10·9。 （d=0.5, MeOH) mp： 148-151°C ， IR 《KBr): 1645, 1510, 1465, 1425, 1270, 1230 cnT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 2.33 (3H, s), 3.28 (3H, s) , 2.66-5.24 (22H, m), 6.16-7.70 (7H, m) MASS (APCI): 554 (M)+ (free) ③（2R)-2-(4 -氯苄基）-1 - [3-環戊磺醯基-5-(三氟甲基） 苄醯基]-4-[2 -（2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌阱 二鹽酸鹽 [a]g7: +12·1β 《C=0.5, DMF)
mp: >230°C IR (KBr): 1650, 1465, 1425, 1335, 1305, 1235, 1135 citT1 NMR (DMS〇-d6/ δ): 1.45-1.93 (9H, m), 2.80-5,20 (22H, m), 3·27 (3H, s), 6.14-8.30 (7H,.m) MASS (APCI): 672 (M)+ (free) (4) (2R)-2-(4-氯苄基）-4-[2-(2S) - 2-(甲氧甲基）-嗎啉 基]乙基]-l-[3-甲硫基-5 -（三氟甲基）苄醢基]峨阱三 鹽酸鹽
[α]^7: +13·3β (C=0.5, MeOH) mp: 140-146°C IR (KBr" 1625, 1415, 1320, 1270, 1225, 1175 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.54 (3H, s), 2·66-5·20 <22H, n〇, 3·27 (3H, s), 6·66-7·64 (7H, m> MASS (APCI): 586 (M)+ (free) (5) (2ϋ)-2 -（4-氯苄基）-l-[3-氯-5 -（三氟甲基）苄釀基]- 一 226- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（225 ) 4-[2-(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌阱二鹽酸鹽
[α]^7: +7·0· (C=0.5, MeOH) mp: 148-1530C
IR (KBr): 1645, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230, 1175 cnT NMR (DMSO-dgr δ): 2.66-5,20 (22H, m), 3.28 (3H, s), 6.02-8.00 J7H, m) ， .... MASS (APCI): 574 (M)+ (free) (6) (2R) - 2-(4-氯节基）-l-[3 -氟-5-(三氟甲基）节釀基]-4-[2-(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌哄二鹽酸鹽
[oc]g7: +10.0。（C=0.5, MeOH) mp: 199-204°C IR (KBr): 1645, 1425, 1235, 1175, 1135 cm^1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.70-5.16 (22H, m), 3.28 (3H, s), 6.16-7.90 (7H, m) MASS (APCI): 558 (M)+ (free) ⑺（2R)-1 - [3 -甲硫基-5-(三氟甲基）苄醯基]-2-[4-(三 氟甲基）苄基]-4-[2-(2S)- 2-(甲氧甲基）嗎咐基]乙基] 哌阱二鹽酸鹽 [a]g2: +21.93° (C=0.25r MeOH)
mp: 153-170eC IR (KBr): 3433, 1645 cm·1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.54 (3H, s) , 2.70-5.30 (25Hf m), 6·50-7·80 (7H, m) MASS (APCI) ： 620 (M+H)4- (free) ⑻（2R卜卜[3-氯-5-(三氟甲基）苄釀基]-2-[ 4-（三氟甲 基）苄基]-4-[2 -（2S)-2-(甲氧甲基）-嗎咐基]乙基]哌 畊二鹽酸鹽 -227- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I---------------1----訂·-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 509688 A7 __B7_ 五、發明說明（226 ) [a]g2: +29.60° (C=0.21, MeOH)
mp: 168-173°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr) : 3433, 1647 citT1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.80-5,30 (25Hr m), 6.87-8.00 (7H, m) MASS (APCI): 608 (M+H)+ (free) ⑼（2R)-1-[3-氟-5-（三氟甲基）苄釀基]-4-[2-(2S)-2-(甲氧甲基）-嗎啉基]乙基]-2-[4 -（三氟甲基）苄基]哌 阱二鹽酸鹽 [a]p^: +17.47° f€=0.25^ MeOH) 〜 mp: 173-176eC … IR (KBr): 1647 cm—1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.80-5.30 (25H, m), 6.70-7,90 (7H, m) MASS (APCI): 592 (Μ+Η)+ (free) ⑽（2R)-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]-1 -ΜΗ-吡 啶基）_5-( 三氟 甲基）苄 醯基]-2-[4-( 三氟 甲基） 苄基]哌阱三鹽酸鹽 [a]g6: +13.60。 （C=0.25, MeOH)
mp: 81-91°C IR (KBr): 3435, 1643 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,80-5.30 (25H, m), 6.88-8,98 (11H, m) MASS(APCI)·· 651(M + H)+ (free) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (11)(21〇-4-[2-（順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]-1-[3-甲硫 基-5 -（三氟甲基）苄醯基]-2-[4-(三氟甲基）苄基]哌 畊二鹽酸鹽 [a]g7: +19.00° (C=0.25, MeOH)
mp: 154_156eC IR (KBr): 3435, 1647 citT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.54 (3H, s), 2.60-5.30 (19H, m), 6.50-7.70 (7H, m) MASS (APCI): 604 (M+H)+ (free) 擊228讎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 509688 A7 B7__ 五、發明說明（227 ) (請先閱讀背面之注咅W事項再填寫本頁) (12) (2R)-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]-1-[3-甲磺 _基-5-(三氟甲基）苄醮基]-2-[4-(三氟甲基）苄基] 哌阱二鹽酸鹽 [a]g5: +12.60° (0=0.25, MeOH) mp: 188-1950C IR (KBr): 1647 cm"1 NMR {DMSO-d6, δ): 1·15 (6H, d, J=6.1Hz), 2·60·5·30 (22H, m)f 7.00-8.32 (7Hf m) MASS (APCI): 636 (M+H)+ (free) (13) (2R)-4-[2-(順-2,6-二甲嗎啉基）乙基]-l-[3-(4-吡啶基）-5-(三氟甲基）苄隨基]-2-[4-(三氟甲基）苄 基]哌阱三鹽酸鹽
[a]g6: +8.40。 （C=0.25, MeOH) mp: 135-145eC IR (KBr): 3433, 3402, 1641 cm"1 NMR (DMS〇-dgf δ): 1,15 (6H, df J=6.2Hz), 2.60-5,30 (19H, m>, 6.80-9.02 (11H, m) MASS (APCI): 635 (M+H)+ (free) (14) (2R)-l-[3-甲硫基-5-(三氟甲基）苄酺{基]-4-[2 -（5 ,6,7,8-四氫-1,6-_啶-6-基）乙基]-2-[4-(三氟甲基） 苄基]哌阱二鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [a]g7: +1#53° (0=0.25, MeOH)
mp: 190-210eC IR (KBr): 3431, 1643 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 2·54 (3H, s), 2·80-5·30 (19H, m), 6.50-8.71 (10Hf m) HASS (APCI>: 623 (M.H)+ (freo) -229- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（228 ) (15) (2R)- 1-[3_(4-吡啶基）-5-(三氟甲基）苄醯基]-4- [2-(5,6,7,8-四氫-1,6-瞭膝-6-基）乙基]-2-[4-(三 氟甲基）苄基]哌阱二鹽酸鹽 [a]g6: -5.73° (C=0.25, MeOH)
mp: 205-218oC IR (KBr) : 3400, 1641 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ>: 2·60-5·30 (19H, m), 6.85-9.02 (14H, m) MASS (APCI): 654 (M+H)+ (free) (16) (21〇-2-(4-氟-3-甲氧节基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎 啉基）乙基]-l-[3-甲硫基-5-(三氟甲基）苄醯基]哌阱 二鹽酸鹽
[a]g7*3: +23.47° (C=0.36, MeOH) mp: 62.5-82.4°C IR (KBr): 1645, 1518, 1421, 1176, 1126 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1·15 (6ΗΓά/ J=671Hz), 2.60-4.20 (27Hf m), 6.50-7.56 (6H, m) MASS: 584 (M+H)+ (free) (17) (2R)- 2-(4-氟-3-甲氧苄基）-4-[2-(順-2,6-二甲嗎 啉基）乙基]-1-[3 -（4 -吡啶基）-5-(三氟甲基）苄醯基] 哌阱三鹽酸鹽
[a]g7·4: +14*30° (C=0-37, MeOH) mp: 137.6-142.5°C IR (KBr): 1641, 1515, 1425, 1270， 1176， 1145， 1132 cnT1 NMR (DMSO-dg/ δ): 1.14 (6H, d, J=6.0Hz), 2.60-4.20 (25H, m), 6.52-8.90 (10H, m) MASS (APCI): 615 (M+H)+ (free) (18) (2R) - 2-(4-氟-3-甲氧苄基）- l-[3_甲硫基-5-(三氟 -230- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------—-----------訂- ----1---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（229 ) 甲基）苄醢基]-4-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-暸啶-6-基） 乙基]哌阱三鹽酸鹽
[α]§7·4·· -3·510 (C=CK39, Me〇H) mp: 143.3-147.5°C IR 《KBr): 1645, 1516, 1417, 1173, 1126 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 3.80-5.20 (28H, m), 6.53-8.68 (9H, m) MASS (APCI): 603 (M+H)+ (free) (19) (2R)-2-(4-氟-3-甲氧苄基）- l-[3 -（4-吡啶基）-5 - (三氟甲基）苄釀基]- 4-[2-(5,6,7·8-四氫-1,6 -暸啶- 6-基）乙基]哌阱四鹽酸鹽 [α]§7·9: -9·07ο (C=0.46, Me〇H)
mp: 236·8-248.5°C IR (KBr): 1641, 1635, 1516, 1423, 1273, 1130 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,65-5.10 (26H, m)., 6.51-9.00 (13H, m) MASS: 634. (M+H)+ (free) (20) (2R)-2-(4-氟-3-甲氧节基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧 甲基）嗎啉基]乙基]-l-[3-(4-吡啶基）-5 -（三氟甲基） 苄醯基]哌阱三鹽酸鹽 [a】g8: +32·5β (C=0.5, Me〇H) IR (KBr) : 1645, 1515, 1425, 1270, 1235 ^1 NMR (DMS〇-d6/ δ): 2.66-5.24 (25H, m), 3·27 (3H, s), 6.45-8.93 (10H, m) MASS (APCI): 631 (M+H)+ (free) (21) (2R)-1 - [3-氯-5-(三氟甲基）苄醴基]-2-(4-氟-3-甲氧苄基）- 4-[2 - [(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基] _阱二鹽酸鹽 -231- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------—---1----訂 --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（23Q)
[α]^8: +25.4° (C=0.5, MeOH) mp: 139-142eC IR (KBr) : 1645, 1515, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230 cirT1 NMR (DMSO~d6, δ): 2.72-5.21 (22H, m), 3.29 (3H, s), 3.44 (3H, s), 6.17-8.00 (6H, in) MASS (APC I) ： 588 (H) + (free) (22) (21〇-2-(4-氟-3-甲氧苄基）-4-[2-[(25)-2-（甲氧 甲基）嗎啉基]乙基]-l-[3-甲硫基-5-(三氟甲基）苄釀 基]哌阱二鹽酸鹽
[a]J8: +28.1° (C=0.5, MeOH) nip: 132-135eC IR (KBr): 1645, 1515, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230, 1130 cm·1 NMR (DMSO_d6, δ): 2.54 (3H, s>, 2.73-5.27 (22H, m), 3·28 (3H, s), 3·41 (3H, s), 6·15-7·83 (6H, m> MASS (APCI)： 600 (M+H)+ (free) (23) (2R)-2-(4-氟-3-甲氧苄基）-1-[3-氟-5-(三氟甲基） 苄醯基]-4 - [2-[(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌 阱二鹽酸鹽 [a】g7: +21.4。 （C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1640, 1515, 1465, 1425, 1345, 1275, 1230, 1135 cm*"1 NMR (DMS〇-d6, δ): 2·76-5·20 (22H, in), 3·29 (3H, s), 3.42 (3H, s), 6.16-7.86 (6H, m) MASS (APCI): 572 (M+H)+ (free) 例44 仿製備例21後半段之方法可得如下化合物。 -232- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509688 A7 B7_ 五、發明說明（231) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) (1) (2R)-2-(4 -氯-3-經节基）-1 - [3 -氯-5-(三氟甲基）节 醮基]-4_[2-[(2S) - 2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌阱 二鹽酸鹽 [a]g8: +6.1° (0=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645, 1510, 1425, 1235, 1175 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ) : 2,55-5.10 (22H, m> , 3·27 (3H, s), 6.31-8.03 (6H, m), 10.07 (1H, br s) MASS (APCI): 590 (M)+ (free) (2) (2R)-2-(4-氯-3-羥苄基）-4-[2-[(2S)-2-(甲氧甲基） 嗎啭基]乙基]-l-[3-甲硫基-5-(三氟甲基）苄醯基]哌 胼二鹽酸鹽
[a]g8: +15.0° (C=0.5, MeOH) mp: 169-174°C IR 《KBr): 3475, 3420, 1640, 1425, 1320, 1270, 1230, 1135 cm*1 NMR (DMSO-d6, δ>: 2·54 (3H, s), 2.56-5.10 (22H, m), 3·27 (3H, s)f 6·29-7·69 (6H, m), 10.10 (1H, br s) MASS (APCI)： 602 (M)+ (free) (3) (2R)-2-(4-氯-3-羥苄基）-1 -[3-氟-5-(三氟甲基）苄 醯基]-4-[2-[(2S)-2 -（甲氧甲基）-嗎啉基]乙基]哌阱 二鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
[a】g7: +7·6β (C=0.5, MeOH) mp: 176-178eC IR (KBr): 1645, 1510, 1460, 1425,，1235, 1175 cm一1 NMR (DMSO-d6, δ) : 2·52-4.98 (22H, m), 3.28 (3H, s), 6.34-7.77 (7H, m) MASS (APCI): 574 (M)+ (free) -233- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（232) 例45 仿例11之方法可得如下化合物。 (1) (2IO-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-氯-3-羥苄 基）4-[(1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基）-甲基]哌阱二 鹽酸鹽 [a]g5·0: +5·42β (C=0.60, MeOH) mp: 208-211°C . IR (KBr): 1647, 1281, 1180, 1138 citT1 NMR (DMSO-d6/ δ): 2.60-5..10 (HH, m) , 6.26-7.20 (3H, m), 7.43-7.82 (3H, m), 8.18-8.72 (4H, m) , 10.08 (1H, br}, 13·11 (1H, s) MASS (APCI): 597 (M+H)+ (free) ⑵（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-氯-3-羥苄 基）4 - [(1H-吡咯并[2,3-b]吡陡-3-基甲基]哌阱二 鹽酸鹽 [a】g4·9: -0·9。。 {C=0.50, MeQH) mp: 197-200oC · IR (KBr): 1647, 1281, 1180, 1136 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2.60-5.20 (11H, m) , 6·24-7·40 (4H, , 7.45 (1H, s>, 7·76 (1H, s), 7·95-8·55 (4H, m), 11·60 (1H, br), 12.45 (1H, s) MASS (APCI) : .597 (M+H)4- (free) 例46 將碘甲鎂於乙醚1莫耳溶液（3.15毫升）加至含4-[[(2R) - l-[3,5-雙（三氟甲基）苄釀基]-4-[2-[(2S) - 2-(甲氧甲 基）-嗎啉基]乙基]哌阱-2-基]-甲基]- 2-(第三丁二甲矽 -234- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------————訂-—----- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509688 A7 B7_ 五、發明說明（233) 烷氧基）苄酸甲酯（0.8克）之甲苯（8毫升）。攪拌於45 t! 下4小時，加入飽和氯化銨溶液K中止反應，再萃取Μ 乙酸乙_。分離有機層，依次清洗水及食鹽水，於硫酸 鎂下乾燥，減壓蒸除可得粗製油。由矽膠柱層析純化 (二氯甲烷：甲醇= 40:1)可得（2R)-1-[3,5-雙（三氟甲基） 苄醯基]- 2-[3-(第三丁二甲矽烷氧基）- 4-(1-羥基-1-甲 基乙基）苄基卜4-[2 - [(2S)-2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基] 哌阱（0· 333克）。 IR (Neat): 1643, 1438, 1280 cm"1 NMR (CDC13/ δ): 0.10-0.50 (6Η, m)f 1.03 (9Hf s), 1.58 (6H, s), 2.00-5.10 (22H, m)> 3.38 (3Hf s), 6.30-7.90 (6H, m) ? MASS (API-ES)： 784 (M+Na)+, 763 (M+H)+ 例47 將甲磺醯氯（0.115毫升）加入含（2R)-l-[3,5-雙（三氟 甲基）苄醯基]_2-[3-(第三丁二甲矽烷氧基）-4-(1-羥基 -1-甲基乙基）苄基]-4-[2-[(2S)-2M甲氧甲基）嗎啉基] 乙基]It阱（0·76克）及三乙胺（0·35毫升）之二氯甲烷（9 毫升）冰水溶液。攪拌於同溫下2小時，清洗Μ水。分 雛有機層，清洗Κ食鹽水，於硫酸鎂下乾燥並減壓蒸除 可得甲磺釀化及未甲磺釀化混合物。將其不經純化溶於 甲酵，於室溫及3大氣壓下氫化K 20¾氫氣化鈀-碳 (0.1克）5小時。漶經矽藻土後清洗Μ甲醇。結合濾液 及洗液並減壓蒸除。將所得之漿液溶於四氫呋喃（6.5毫 升），於低於10C下加入氟化四丁銨（1奠耳四氫呋喃溶 -2 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------—--------訂-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 509688 A7 B7_ 五、發明說明（234) 液，0.1毫升）。於室溫攪拌後減壓蒸除，再由矽膠柱 層析純化（二氯甲烷：甲醇=40:1)可得油。將所得油處理 K4N鹽酸-乙酸乙酯可得（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄 醯基]-2-[3-羥基-4-(1-甲基乙基）苄基]-4-[2-[(2S) -2-（甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌畊二鹽酸鹽（150毫克）之 粉。
[a]g6: -1.250 (00.2, MeOH> mp: 218-2280C IR (KBr) : 3500-3150, 2700-2300,, 1644, 1498, 1461, 1282, 1174 cm*1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.00-1.30 (6H m), 2.60-5.10 (26H, m), 6.20-8.20 (6H, m), 9.22 (1H/ br s) MASS (APCI): 632 (M+H)+ (free) --------------------訂---------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -236- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 六、申請專利範圍 專利案 第88 1 2 1 878號「哌畊衍生物 (91年8月2日修正） 六、申請專利範圍： 1 · 一種如下式化合物或其鹽
    式中 Y爲C i _ 6伸烷基； R1爲苯基’其經由1或2個相同或不同取代基取代， 選自鹵素，烷基，0^_6烷氧基，單（或二或 三）鹵CV 6烷基，硝基，胺基，0卜6烷胺基， —^ Ci-6纟兀fl女基，院硫基，Ci—6垸礦釀基， 環C3_ 6烷磺醯基，胺磺醯基，C^_ 6烷胺磺醯基， 二_ 6烷胺磺醯基，吡咯啶磺醯基，嗎啉磺醯 基，吡咯磺醯基，吡啶磺醯基，吡咯基及吡啶基； R2爲苯基，其經由羥基及一取代基取代，選自Ch 6 烷基，單（或二或三）鹵（^_6烷基，單（或二或三） 鹵cv 6烷磺醯氧基，鹵素，cv 6伸烷二氧基， 6烷氧基，6烷氧羰基，C卜6烷氧（^_ 6烷 氧烷氧基，二苯Ci—6烷矽烷氧基，三C^ 6烷矽烷氧基，、羥Ci_6烷基，氰基，胺基，[單 (或二或三）鹵Ci—6烷羰基]胺基，C^6烷胺基， 509688 六、申請專利範圍 N-di烷基）-[單（或二或三）鹵Ci-6烷羰基]胺 基，吡咯啶基及嗎啉基，其可取代以Ch 6烷氧 C i _ 6烷基或C i _ 6烷基； R3爲氫，且 R4爲3-(3-吡啶基）丙基 3 - ( 3 -吡啶基）丙炔基； (2，6 -二甲嗎啉基）C i _ 6烷基； (3,3-二甲嗎啉基）C2_ 6炔基； (順-3,5-二甲嗎啉基）6烷基； ((3S，5S)-3,5·二甲嗎啉基）Ci— 6 烷基； (2 -甲氧甲嗎啉基）C i _ 6烷基； (3 -甲氧甲嗎啉基）C i _ 6烷基； (2 -甲氧甲基-5-甲嗎啉基）Ci—6烷基； (2-甲氧甲基-5, 5-二甲嗎啉基）Ci—6烷基；或 (2-甲氧甲嗎啉基）C2_ 6烯基， 及其鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Y爲（:卜4伸烷基； R1爲雙[單（或二或三）鹵Ci—4烷基]苯基； R2爲苯基，其經由羥基及一取代基取代，選自C i _ 4 院基，單（或二或三）鹵Ci—4烷基，鹵素及Cn 院氧基 ； R3爲氫，且 R4爲3 - ( 3-吡啶基）丙基 509688 六 申請專利範圍 3 - ( 3 -吡啶基）丙炔基； (2,6-二甲嗎啉基）（：1_4烷基； (2-甲氧甲嗎啉基）I _4烷基； (3-甲氧甲嗎啉基）Ci_4烷基；或 (2-甲氧甲基-5-甲嗎啉基）Ci 4烷基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物或其製藥容許鹽， 其係選自如下
    ⑴1-[3, 5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(3-羥基甲苄 基）-4-[2-[(3R)-3-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]哌畊， ⑵1 - [ 3，5 -雙（三氟甲基）苄醯基]-4 - [ 2 -(順-2，6 -二 甲嗎啉基）乙基]-2 - ( 3 -羥基-4 -甲苄基）哌畊， ③1-[3, 5 -雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(3 -羥基-4-甲 ;基）-4-[2-(2S，5S)-2-甲氧甲基-5·甲嗎啉基]乙 基]哌畊， ⑷1-[3, 5 -雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(3 -羥基甲 苄基）-4 - [ 3 - ( 3 -吡啶基）-2 -丙炔基]哌哄，
    (5) 1-[3,5 -雙（三氟甲基）苄醯基]-4-[2-[(2Sh (甲氧甲基）嗎啉基]乙基]-2-(3-羥基-4•甲韦基）_ 哌畊， (6) (21〇-1-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-叭[；24(2^. 2-(甲氧甲基）嗎啉基]乙基]-2-(3 -羥基-4_甲韦 基）-哌畊， ⑺1-[3,5 -雙（二氟甲基）1^醯基]-羥基_4_甲 苄基）-4 - [ 3 - ( 3 -吡啶基）-丙基]哌哄，
    509688 六、申請專利範圍 ⑻（2R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]-2-(4-氯- 3-羥苄基）-4- [2 - [ (2S) - 2·(甲氧甲基）嗎啉基]乙 基卜哌畊； 或其製藥可接受鹽類。 4 . 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之 方法，其含 ⑴將下式（Π )化合物或其鹽 Y-R2 (II) V 式中R^R^R3及Y定義各如申請專利範圍第1項 所示， 與式（M )化合物或其鹽 w, - r4 ( m 式中R4定義如申請專利範圍第1項所示且Wi爲離 去基， 反應可得式（I )化合物或其鹽 Y-R2
    式中R、R2，R3，R4及Y定義各如申請專利範圍第1 項所示，或
    509688 六、申請專利範圍 ⑵將下式（I a )化合物或其鹽 Y - R2
    (la) 式中R、R2，R3及Y定義各如上 R5爲3-吡啶基，且 Z1爲C 2 _ 6伸炔基， 進行還原可得式（I b )化合物或其鹽 Y-R2 (lb) V 式中RWj3，Y及R5定義各如上，且 X1爲6伸烷基。 5 · —種用於防治速激肽仲介病之醫藥組成物，其係包含 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽爲 活性成份混合以製藥容許載體。 6 ·如申i靑專利範圍第1項之化合物，其可作爲速激月太 拮抗劑。
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