CN102812014B - 新颖的肟衍生物及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通式(I)的新的肟衍生物、包含它们的药物组合物及其用于治疗和/或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，和/或可受哺乳动物中谷氨酸水平或信号传导改变的影响的疾患的用途。本发明还提供了由对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂组成的通式(I)的新的肟衍生物，使它们特别适合于治疗和/或预防急性和慢性神经病症和/或精神病症的病症。在特定的实施方案中，本发明的新的肟衍生物是代谢型谷氨酸受体(mGluR)的调节剂。本发明还提供了mGluR的正向别构调节剂，且更具体地提供了mGluR4的正向别构调节剂。

Description

新颖的肟衍生物及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途
技术领域
本发明提供了通式(I)的新的肟衍生物、包含它们的药物组合物及其用于治疗和/或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，和/或可受改变哺乳动物中谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患的用途。本发明还提供了由对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂组成的通式(I)的新的肟衍生物，使它们特别适合于治疗和/或预防急性和慢性神经病症和/或精神病症。在特定的实施方案中，本发明的新的肟衍生物是代谢型谷氨酸受体(mGluR)的调节剂。本发明还提供了mGluR的正向别构调节剂，且更具体地提供了mGluR4的正向别构调节剂。
背景技术
已显示谷氨酸能途径明显地涉及许多神经元损害和损伤的生理病理学。很多神经系统病症涉及由不平衡的谷氨酸水平引起的神经元细胞死亡，所述神经系统病症包括癫痫及慢性或急性退行性过程，诸如，例如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化(MattsonMP.，NeuromolecularMed.，3(2)，65-94，2003)，而且还包括AIDS诱导的痴呆、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩、视网膜病、中风、局部缺血、缺氧、低血糖及各种创伤性脑损伤。还显示，药物诱导的神经毒性(例如甲基苯丙胺(METH)对纹状体多巴胺能神经元的神经毒性作用)实际上可通过过量刺激谷氨酸受体来介导(StephansSE和YamamotoBK，Synapse17(3)，203-9，1994)。还在小鼠上观察了作用于谷氨酸的化合物的抗抑郁作用和抗焦虑作用，表明谷氨酸能传递涉及情感障碍诸如重症抑郁症、精神分裂症和焦虑的病理生理学(PaluchaA等人，Pharmacol.Ther.115(1)，116-47，2007；CryanJF等人，Eur.J.Neurosc.17(11)，2409-17，2003；ConnPJ等人，TrendsPharmacol.Sci.30(1)，25-31，2009)。因此，能够调节谷氨酸能信号传导或功能的任何化合物将构成对神经系统的很多病症有希望的治疗化合物。
此外，调节谷氨酸水平或信号传导的化合物可对不直接通过谷氨酸水平和/或谷氨酸受体功能障碍介导，但是可受改变谷氨酸水平或信号传导影响的疾病和/或病症具有极大的治疗价值。
在中枢神经系统(CNS)中，L-谷氨酸(Glu)是主要的兴奋性神经递质，并被称为兴奋性氨基酸(EAA)，而γ氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经递质。兴奋和抑制之间的平衡对CNS功能极其重要，而两者中的任何一个的功能障碍可与多种神经系统病症相关。
谷氨酸以高浓度广泛地分布于神经系统中，特别是哺乳动物的脑和脊髓中，谷氨酸在其中操纵多种兴奋性突触，从而参与实际上全部生理功能诸如运动控制、视力、心脏的中心控制、学习和记忆的过程。然而，大量研究已证实，涉及谷氨酸的细胞交流还可产生细胞破坏的机制。神经兴奋性活动和神经毒性性质的这种组合被称为兴奋性毒性。
谷氨酸通过两类受体来运行(H等人，J.Med.Chem.43(14)，2609-45，2000)。第一类谷氨酸受体直接偶联到神经元细胞膜中的阳离子通道的开口。因此，它们被称为离子型谷氨酸受体(IGluR)。IGluR被分为三种亚型，其根据其选择性激动剂的去极化作用而命名：N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(AMPA)，及卡英酸(KA)。第二类谷氨酸受体由被称为代谢型谷氨酸受体(mGluR)的G蛋白偶联受体(GPCR)组成。这些mGluR定位于突触前和突触后。其偶联到多个第二信使系统，且其作用为通过G蛋白结合GTP来调控离子通道或产生第二信使的酶的活性(ConnPJ和PinJP.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，37，205-37，1997)。尽管其通常不直接参与快速的突触传递，但是mGluR通过调控突触后通道及其受体或者谷氨酸的突触前释放或重俘获来调节突触的效力。因此，mGluR在多种生理过程诸如突触传递的长期增强及长期抑制、压力感受性反射的调控、空间学习、运动学习以及姿势和动作整合(posturalandkineticintegration)中起着重要作用。
迄今为止，八种mGluR已被克隆并根据其序列同源性、药理学性质及信号转导机制而分类为三组。组I由mGluR1和mGluR5组成，组II由mGluR2和mGluR3组成，而组III由mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8组成(PinJP和AcherF.，Curr.DrugTargetsCNSNeurol.Disord.，1(3)，297-317，2002；SchoeppDD等人，Neuropharmacology，38(10)，1431-76，1999)。
mGluR调节剂根据其与受体相互作用的位点可被分类为两个家族(对于综述，参见H等人，J.Med.Chem.43(14)，2609-45，2000)。第一家族包括能够与mGluR的谷氨酸结合位点相互作用的正构调节剂(orthostericmodulator)(或竞争性调节剂)，其位于受体(约560个氨基酸)的大胞外N端部分。因此，其为谷氨酸类似物，并构成配体的高极性家族。正构调节剂的实例对于组ImGluR是S-DHPG或LY-367385、对于组IImGluR是LY-354740或(2R-4R)-APDC，及对于组IIImGluR是ACPT-I或L-AP4。mGluR调节剂的第二家族包括与受体胞外活性位点不同的位点相互作用的别构调节剂(对于综述，参见BridgesTM等人，ACSChemBiol，3(9)，530-41，2008)。其作用导致由内源性配体谷氨酸所诱导的作用的调节。这种别构调节剂的实例对于组ImGluR是Ro-674853、MPEP或JNJ16259685，以及对于组IImGluR是CBiPES，LY181837或LY487379。
对于组IIImGluR，到目前为止，描述了针对mGluR亚型4(mGluR4)的别构调节剂的实例。PHCCC、MPEP和SIB1893是2003年描述的第一批别构调节剂(MajM等人，Neuropharmacology，45(7)，895-903，2003；MathiesenJM等人，Br.J，Pharmacol.138(6)，1026-30，2003)。最近，在文献(NiswenderCM等人，Mol.Pharmacol.74(5)，1345-58，2008；NiswenderCM等人，Bioorg.Med.Chem.Lett18(20)，5626-30，2008；WilliamsR等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.19(3)，962-6，2009；EngersDW等人，J.Med.Chem.May272009)中及描述酰氨基化合物及杂芳族化合物家族的两个专利公开(WO2009/010454和WO2009/010455)中报道了更强效的正向别构调节剂。
许多研究已描述了mGluR调节剂在神经保护中的可能的应用(对于综述，参见BrunoV等人，J.Cereb.BloodFlowMetab.，21(9)，1013-33，2001)。例如，组ImGluR的拮抗剂化合物在焦虑和缺血后神经元损伤的动物模型中显示了令人关注的结果(PilcA等人，Neuropharmacology，43(2)，181-7，2002；MeliE等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，73(2)，439-46，2002)，组IImGluR的激动剂在帕金森和焦虑的动物模型中显示了良好的结果(KoniecznyJ等人，Naunyn-SchmlederbergsArch.Pharmacol.，358(4)，500-2，1998)。
组IIImGluR调节剂在精神分裂症(Paiucha-PoniewieraA等人，Neuropharmacology，55(4)，517-24，2008)和慢性疼痛(GoudetC等人，Pain，137(1)，112-24，2008；ZhangHM等人，Neuroscience，158(2)，875-84，2009)的一些动物模型中显示了阳性结果。
还显示组IIImGluR施加引起在阿尔茨海默氏病中发生的神经元疾病及免疫衰老的同型半胱氨酸和高半胱氨酸(homocysteineandhomocysteicacid)的兴奋性毒性作用(BoldyrevAA和JohnsonP，J.AlzheimersDis.11(2)，219-28，2007)。
此外，组IIImGluR调节剂在帕金森和神经变性的动物模型中显示了有希望的结果(对于综述，ConnJ等人，NatRev.Neuroscience，6(10)，787-98，2005；VernonAC等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，320(1)，397-409，2007；LopezSdr，Neuropharmacology，55(4)，483-90，2008；VernonAC等人，Neuroreport，19(4)，475-8，2008)。用选择性配体进一步证明，参与这种抗帕金森病作用和神经保护作用的mGluR亚型是mGluR4(MarinoMJ等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA100(23)，13668-73，2003；BattagliaG等人，J.Neurosci.26(27)，7222-9，2006；NiswenderCM等人，Mol.Pharmacol.74(5)，1345-58，2008)。
还显示mGluR4调节剂施加抗焦虑活性(StachowiczK等人，Eur.J.Pharmacol.，498(1-3)，153-6，2004)和抗抑郁作用(PaluchaA等人，Neuropharmacology46(2)，151-9，2004；KlakK等人，AminoAcids32(2)，169-72，2006)。
另外，还显示mGluR4参与胰高血糖素分泌抑制(UeharaS.，Diabetes53(4)，998-1006，2004)。因此，mGluR4的正构调节剂或正向别构调节剂具有通过其降血糖作用来治疗2型糖尿病的可能性。
此外，显示mGluR4在前列腺癌细胞系(PessimissisN等人，AnticancerRes.29(1)，371-7，2009)或结肠直肠癌(ChangHJ等人，CliCancerRes.11(9)，3288-95，2005)中表达，而且显示用PHCCC对其活化抑制了成神经管细胞瘤的生长(IacovelliL等人，J.Neurosci.26(32)8388-97，2006)。因此，mGluR4调节剂还可具有用于治疗癌症的潜在作用。
最后，显示味觉组织中表达的鲜味受体是mGluR4受体的变体(EschleBK.，Neuroscience，155(2)，522-9，2008)。因此，mGluR4调节剂还可用作味感剂(tasteagent)、调味剂、增香剂或食品添加剂。
药学活性化合物的色酮衍生的核结构描述于专利申请WO2004/092154中。在后面的申请中，其被公开为蛋白激酶的抑制剂。
EP-A-0787723涉及被说明为具有mGluR拮抗活性的特定的环丙色满羧酸衍生物。
发明内容
本发明涉及以下通式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物及前药。
R1、R2、R3和R4各自独立地代表-L-R基团。
L代表键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基，或C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基任选地由独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH或-NH2的一个或多个基团取代，且进一步地，其中包括在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或多个-CH2-单元各自任选地由独立地选自-O-、-NR11-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团代替。
R选自氢、C1-C10烷基、卤素、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、-NR11R12、-OR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-CF3或-CN，其中所述任选地取代的芳基、所述任选地取代的杂芳基、所述任选地取代的环烷基或所述任选地取代的杂环烷基可由独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)或-L1-R13的一个或多个基团取代，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。
R11和R12各自独立地选自氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基，或-CF3，其中所述任选地取代的烷基、所述任选地取代的芳基、所述任选地取代的杂芳基、所述任选地取代的环烷基或所述任选地取代的杂环烷基可由独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。
L1选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基，或C2-C10亚炔基，其中包括在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团代替。
R13选自氢、C1-C4烷基、卤素、任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-CF3或-CN，其中所述任选地取代的苯基、所述任选地取代的杂芳基、所述任选地取代的环烷基或所述任选地取代的杂环烷基可由独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。
R5选自氢、C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。
A是对应于式(II)的双环部分：
该双环部分可以是饱和的或不饱和的，且其中：
n是0或1；
X1至X6各自独立地选自N、N(Rx1)、C(Rx2)、C(Rx2)(Rx3)、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
X7是N或N(Rx1)；
含有氮原子的基团X1至X7中的任何一个可形成N氧化物基团；
X8和X9各自独立地选自N、C、或C(Rx2)；
每个Rx1独立地选自氢、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4亚烷基)-苯基；及
每个Rx2和每个Rx3独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)或所述-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。
在本说明书中，包括O-杂原子和肟基且取代基R1至R5及A所连接的式(I)的双环体系也被称作“色酮部分”。
因此，本发明涉及如本文所描述和定义的通式(I)的新的肟衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药、含有任何前述实体的药物组合物及其用于治疗和/或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，和/或可受改变哺乳动物中谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患的用途。还涉及治疗和/或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，和/或可受改变哺乳动物中谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患的方法。因此，本发明提供了治疗和/或预防疾病或病症，特别是与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，和/或可受改变谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的受治疗者(优选为哺乳动物；更优选为人)施用如本文所描述和定义的通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或含有任何前述实体的药物组合物。在另外的实施方案中，通式(I)的化合物是神经系统的mGluR的调节剂。在优选的实施方案中，本发明的化合物是mGluR的别构调节剂，而在最优选的实施方案中，该化合物是mGluR4的正向别构调节剂。
可用根据本发明的化合物或药物组合物治疗和/或预防的与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，和/或可受改变谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患具体包括：癫痫，包括新生儿、婴儿、儿童及成人综合征，部分性(局部相关的)癫痫和全身性癫痫，伴有局部的和全身的抽搐发作和非抽搐发作，伴有知觉损伤及无知觉损伤，以及癫痫持续状态；痴呆及相关疾病，包括阿尔茨海默氏病型的痴呆(DAT)、阿尔茨海默氏病、皮克氏病、血管性痴呆、路易体症，归因于代谢性疾病、中毒性疾病及营养缺乏病(包括酒精中毒、甲状腺功能减退以及维生素B12缺乏)的痴呆，艾滋病痴呆复征、克-雅二氏病及非典型亚急性海绵状脑病；帕金森氏综合征及运动障碍，包括帕金森氏病、多系统萎缩、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、肝豆状核变性、舞蹈病(包括亨廷顿舞蹈病和偏侧投掷症)、手足徐动症、肌张力障碍(包括痉挛性斜颈、职业性运动障碍、抽动秽语综合征)、迟发性运动障碍或药物诱发的运动障碍、震颤和肌阵挛；运动神经元疾病或肌萎缩侧索硬化(ALS)；神经系统的其它神经退行性病症和/或遗传性病症，包括脊髓小脑变性诸如弗里德利希共济失调及其它遗传性小脑性共济失调、主要脊髓性肌萎缩(predominantlyspinalmuscularatrophies)、遗传性神经病以及瘢痣病；外周神经系统的病症，包括三叉神经痛、面神经病症、其它脑神经的病症、神经根和神经丛病症、单神经炎诸如腕管综合征和坐骨神经痛、遗传性外周神经病和特发性外周神经病、炎症性神经病和中毒性神经病；多发性硬化及神经系统的其它脱髓鞘疾病；婴儿大脑性麻痹(痉挛的)、单瘫、截瘫或四肢瘫痪；松弛性或痉挛性偏瘫和轻偏瘫，及其它麻痹综合征；脑血管病症，包括蛛网膜下腔出血、大脑内出血、大脑前动脉阻塞和狭窄、大脑动脉阻塞(包括血栓形成和栓塞)、脑缺血、中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化、脑血管性痴呆、动脉瘤、归因于心脏绕道手术和移植的大脑缺损；偏头痛，包括典型偏头痛及变型诸如丛集性头痛；头痛；肌神经病症包括重症肌无力、急性肌痉挛、肌病包括肌肉萎缩症、肌强直及家族性周期性麻痹；眼部及视觉通路的病症，包括视网膜病症及视觉障碍；颅内创伤/损伤及其遗患；对神经和脊髓的创伤/损伤及其遗患；非药用物质的中毒和毒性作用；作用于中枢系统、外周系统及自主系统的药物、药用物质和生物制剂的意外中毒；药物、药用物质及生物物质的神经和精神副作用；括约肌控制及性功能紊乱；通常在婴儿期、儿童期或青春期被诊断的精神病，包括：智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、交往障碍、综合性精神发育障碍、注意力缺陷障碍及破坏性行为障碍、摄食和进食障碍、抽动(TIC)障碍、排泄障碍；精神错乱及其它认知障碍；物质相关的病症，包括：酒精相关的病症、尼古丁相关的病症、与可卡因、阿片样物质、大麻、致幻剂及其它药物相关的病症；精神分裂症及其它精神障碍；心境障碍，包括抑郁障碍和双相性精神障碍；焦虑障碍，包括惊恐性障碍、恐惧症、强迫性障碍、应激障碍、泛化性焦虑症；进食障碍，包括食欲缺乏和贪食症；睡眠障碍，包括睡眠失调(失眠症、睡眠过度、昏睡病、呼吸相关的睡眠障碍)和异态睡眠；药物诱导的运动障碍(包括精神抑制药诱导的帕金森氏综合征和迟发性运动障碍)；内分泌疾病及代谢性疾病，包括糖尿病、内分泌腺的病症、低血糖；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；肠易激综合征；或癌症。
具体地，由根据本发明的化合物或药物组合物来治疗和/或预防的与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，和/或可受改变谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患包括：痴呆及相关疾病，包括阿尔茨海默氏病型的痴呆(DAT)、阿尔茨海默氏病、皮克氏病、血管性痴呆、路易体症、归因于代谢性疾病、中毒性疾病及营养缺乏病(包括酒精中毒、甲状腺功能减退以及维生素B12缺乏)的痴呆、艾滋病痴呆复征、克-雅二氏病及非典型亚急性海绵状脑病；帕金森氏综合征及运动障碍，包括帕金森氏病、多系统萎缩、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、肝豆状核变性、舞蹈病(包括亨廷顿舞蹈病和偏侧投掷症)、手足徐动症、肌张力障碍(痉挛性斜颈、职业性运动障碍、抽动秽语综合征)、迟发性运动障碍或药物诱发的运动障碍、震颤和肌阵挛；急性和慢性疼痛；焦虑障碍，包括惊恐性障碍、恐惧症、强迫性障碍、应激障碍及泛化性焦虑症；精神分裂症及其它精神障碍；心境障碍，包括抑郁障碍和双相性精神障碍；内分泌疾病及代谢性疾病，包括糖尿病、内分泌腺的病症及低血糖；或癌症。
本发明还提供了用于鉴定结合到代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的剂的方法，或者换句话说用于确定一种或多种测试剂结合到该受体的能力的方法，该方法包括以下步骤：(a)在允许化合物结合到mGluR4的条件下使mGluR4与标记的，优选是放射性标记或荧光标记的本发明的化合物接触，从而产生结合的标记化合物；(b)在不存在测试剂的条件下检测对应于结合的标记化合物的量的信号；(c)使结合的标记化合物接触测试剂；(d)在存在测试剂的条件下检测对应于结合的标记化合物的量的信号；及(e)比较步骤(d)中检测到的信号与步骤(b)中检测到的信号，以确定测试剂是否结合mGluR4。应理解的是，与步骤(b)中检测到的信号相比，步骤(d)中检测到的基本上未改变的信号表明，测试剂未与受体结合，或者测试剂与受体结合的力度比根据本发明的化合物小。与步骤(b)中检测到的信号相比，步骤(d)中检测到的减小的或增加的信号表明测试剂与受体结合。因此，与mGluR4结合的剂可在以上方法所用的测试剂之中确定。还应该理解的是，优选在进行步骤(b)和步骤(d)之前例如在洗涤步骤中除去未结合的标记化合物。
以上方法中使用的mGluR4可以是人形式(FlorPJ，LukicS，RüeggD，LeonhardtT，T，KuhnR.1995.Neuropharmacology.34：149-155.MakoffA，LelchukR，OxerM，HarringtonK，EmsonP.1996.BrainRes.Mol.BrainRes.37：239-248.WuS，WrightRA，RockeyPK，BurgettSG，ArnoldJS，RosteckPRJr，JohnsonBG，SchoeppDD，BelagajeRM.1998.BrainRes.Mol.BrainRes.53：88-97)，例如，登录号NP_000832的蛋白质或与所述登录号NP_000832的蛋白质具有至少80％(优选至少90％；更优选至少95％；甚至更优选至少99％)氨基酸同一性的蛋白质，或者非人形式，包括例如小鼠形式或大鼠形式(TanabeY，MasuM，lshiiT，ShigemotoR，NakanishiS.1992.Neuron.8：169-179)，或者在不同物种中发现的其同源物(例如，在不同哺乳动物物种中)，或者任何前述实体的突变蛋白质，所述突变蛋白质保留mGluR4活性。所述突变蛋白质可优选地通过所述前述实体的一个或多个(诸如，例如1-20，包括1-10或1-3)氨基酸残基的置换、插入、添加和/或缺失而获得。以上方法中使用的mGluR4还可以是任何前述实体(包括所述突变蛋白质)的功能性片段，即，保留相应的前述实体的mGluR4活性的片段，或者，换句话说，具有与相应的前述实体基本上相同的生物活性(即，至少约60％活性，优选至少约70％活性，更优选至少约80％活性，甚至更优选至少约90％活性)的片段。本领域的技术人员利用本领域已知的技术例如敲除实验和获救实验(rescueexperiment)能够容易地确定mGluR4活性是否被保留。而且，以上方法中使用的mGluR4还可以是包括前述实体(包括而不限于：登录号NP_000832的蛋白质，与所述登录号NP_000832的蛋白质具有至少80％氨基酸同一性的蛋白质，或其功能性片段)的任何一个或多个的化合物，其中mGluR4活性被保留。优选地，以上方法中使用的mGluR4是人形式。
以下将更详细地描述通式(I)的化合物：
R1、R2、R3和R4各自独立地代表-L-R基团。
L代表键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基，或C2-C10亚炔基。所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基任选地由独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH或-NH2的一个或多个(诸如，例如一个、两个、三个或四个)基团取代。
此外，包括在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或多个(诸如，例如一个、两个、三个或四个)-CH2-单元，优选一个或两个-CH2-单元，更优选一个-CH2-单元各自任选地由独立地选自-O-、-NR11-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团代替。这包括代替基团-NR11-和-CO-以任何次序结合以形成酰胺基的选择。另外，如果多于一个-CH2-单元被代替，则优选这些-CH2-单元是非相邻的。优选地，没有-CH2-单元被代替，一个-CH2-单元或两个-CH2-单元各自由独立地选自-O-、-NR11-、-CO-或-S-的基团代替。更优选地，没有-CH2-单元被代替，或者一个-CH2-单元或两个-CH2-单元各自由独立地选自-O-、-NR11-或-S-的基团代替。甚至更优选地，没有-CH2-单元被代替，或者一个-CH2-单元或两个-CH2-单元各自由-O-代替。
更优选地，L是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基，或C2-C6亚炔基，其中包括在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由独立地选自-O-、-NR11-、-CO-或-S-的基团代替。
甚至更优选地，L是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基，或C2-C6亚炔基，其中包括在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由-O-代替。
最优选地，L是键或C1-C6亚烷基，其中包括在所述亚烷基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由-O-代替。
R选自氢、C1-C10烷基、卤素、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、-NR11R12、-OR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-CF3或-CN，其中所述任选地取代的芳基、所述任选地取代的杂芳基、所述任选地取代的环烷基或所述任选地取代的杂环烷基可由独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)或-L1-R13的一个或多个(诸如，例如一个、两个、三个或四个)取代基，优选一个或两个取代基取代，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环(诸如，例如吡咯烷基环或哌啶环)。所述取代基优选地选自C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CF3或卤素，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环，且更优选地选自C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)或卤素，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。例如，所述卤素可选自氟、氯、溴或碘。
优选地，R选自氢；任选地取代的芳基；具有5或6个环原子的任选地取代的杂芳基，其中1、2或3个环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子；具有3-10个环原子的任选地取代的杂环烷基，其中一个或多个(诸如，例如一个、两个或三个)环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子；-NH(C1-C4烷基)；-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；或-O(C1-C4烷基)。例如，所述芳基可以是苯基。例如，所述杂芳基可选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基或呋咱基。例如，所述杂环烷基可选自四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、四氢噻吩基、噁唑烷基、异噁唑烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、八氢喹啉基、八氢异喹啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。
更优选地，R选自：氢；任选地取代的苯基；具有5或6个环原子的任选地取代的杂芳基，其中1、2或3个环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子；-O(C1-C4烷基)；或具有3-10个环原子的任选地取代的杂环烷基，其中一个或多个环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子。
甚至更优选地，R选自：氢；任选地取代的苯基；具有5或6个环原子的任选地取代的杂芳基，其中1、2或3个环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子；或具有5-7个环原子的任选地取代的杂环烷基，其中一个或两个环原子各自独立地选自N或O，且其它环原子是碳原子。
从以上是明显的，优选的组合-L-R是其中L为键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基，或C2-C6亚炔基的那些，其中包括在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由-O-代替，且优选L是键或C1-C6亚烷基，其中包括在所述亚烷基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由-O-代替，且进一步地其中R选自氢；任选地取代的苯基；具有5或6个环原子的任选地取代的杂芳基，其中1、2或3个环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子；或具有5-7个环原子的任选地取代的杂环烷基，其中一个或两个环原子各自独立地选自N或O，且其它环原子是碳原子。所述任选地取代的苯基、所述具有5或6个环原子的任选地取代的杂芳基，或所述具有5-7个环原子的任选地取代的杂环烷基可由一个或多个，优选一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CF3或卤素，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环，且更优选地选自C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)或卤素，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。
被以上优选的限定所包含的示例的优选的-L-R基团独立地选自：氢；C1-C4烷基；-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C2烷基)；-(C2-C4亚炔基)-苯基；-OH；-O(C1-C4烷基)；-O(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C2烷基)；-(C1-C4亚烷基)-吗啉基；-O(C1-C4亚烷基)-苯基；-O(C1-C4亚烷基)-咪唑基；-O(C1-C4亚烷基)-吡咯烷基；-O(C1-C4亚烷基)-哌啶基；-O(C1-C4亚烷基)-吗啉基；-O(C1-C4亚烷基)-吡啶基；-O(C1-C4亚烷基)-氧氮杂环庚烷基；-O(C1-C4亚烷基)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)；-O(C1-C4亚烷基)-哌嗪亚基-(C1-C4烷基)；或-O(C1-C4亚烷基)-二氮杂环庚烷亚基-(C1-C4烷基)；其中苯基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、哌嗪亚基和二氮杂环庚烷亚基部分各自任选地由一个或多个，优选一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CF3、C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环，更优选地选自卤素、C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。
此外，在特别优选的实施方案中，R1至R4均为氢，或者R1至R4中的一个是如以上所定义的除氢以外的-L-R基团，且R1至R4中的其他那些是氢。在这个后者的优选的实施方案中，具体地，除氢以外的-L-R基团是R2和R3中的一个，且更优选地是R2。
因此，在一个优选的实施方案中，R1和R4各自是氢，R2和R3中的一个(优选R3)是氢，且R2和R3中的另一个(优选R2)选自：氢；C1-C4烷基；-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C2烷基)；-(C2-C4亚炔基)-苯基；-OH；-O(C1-C4烷基)；-O(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C2烷基)；-(C1-C4亚烷基)-吗啉基；-O(C1-C4亚烷基)-苯基；-O(C1-C4亚烷基)-咪唑基；-O(C1-C4亚烷基)-吡咯烷基；-O(C1-C4亚烷基)-哌啶基；-O(C1-C4亚烷基)-吗啉基；-O(C1-C4亚烷基)-吡啶基；-O(C1-C4亚烷基)-氧氮杂环庚烷基；-O(C1-C4亚烷基)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)；-O(C1-C4亚烷基)-哌嗪亚基-(C1-C4烷基)；或-O(C1-C4亚烷基)-二氮杂环庚烷亚基-(C1-C4烷基)；其中苯基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、哌嗪亚基和二氮杂环庚烷亚基部分各自任选地由一个或多个，优选一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CF3、C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环，更优选地选自卤素、C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。在本实施方案的一个方面，R2和R3中的一个(优选R3)是氢，且R2和R3中的另一个(优选R2)不是氢。
R11和R12各自独立地选自氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基，或-CF3，其中所述任选地取代的烷基、所述任选地取代的芳基、所述任选地取代的杂芳基、所述任选地取代的环烷基或所述任选地取代的杂环烷基可由独立地选自以下的一个或多个基团，优选一个或两个基团，更优选一个基团取代：C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环(诸如，例如吡咯烷基环或哌啶环)。优选的是，前述基团是未被取代的。优选地，R11和R12各自独立地选自氢或C1-C4烷基。
L1选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基，或C2-C10亚炔基，其中包括在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团代替。这包括代替基团-NH-或代替基团-N(C1-C4烷基)-与代替基团-CO-以任何次序结合以形成酰胺基的选择。另外，如果多于一个-CH2-单元被代替，则优选这些-CH2-单元是非相邻的。
优选地，L1选自键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基，或C2-C6亚炔基，其中包括在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由独立地选自-O-、-NH-、-CO-或-S-的基团代替。
更优选地，L1选自键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基，或C2-C6亚炔基，其中包括在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由独立地选自-O-、-NH-或-S-的基团代替。
甚至更优选地，L1是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基，或C2-C6亚炔基，其中包括在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由-O-代替。
最优选地，L1是键或C1-C6亚烷基，其中包括在所述亚烷基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由-O-代替。
R13选自氢、C1-C4烷基、卤素、任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-CF3或-CN，其中所述任选地取代的苯基、所述任选地取代的杂芳基、所述任选地取代的环烷基或所述任选地取代的杂环烷基可由独立地选自以下的一个或多个基团，优选一个或两个基团，更优选一个基团取代：C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环(诸如，例如吡咯烷基环或哌啶环)。
优选地，R13选自氢、C1-C4烷基、卤素、任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CF3或-CN。
更优选地，R13选自：氢；C1-C4烷基；卤素；任选地取代的苯基；具有5或6个环原子的任选地取代的杂芳基，其中1、2或3个环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子；具有3-7个环原子的环烷基；具有3-10个环原子的任选地取代的杂环烷基，其中一个或多个(诸如，例如一个、两个或三个)环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子；-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CF3；或-CN。
甚至更优选地，R13选自：氢；-O(C1-C4烷基)；任选地取代的苯基；具有5或6个环原子的任选地取代的杂芳基，其中1、2或3个环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子；或具有3-10个环原子的任选地取代的杂环烷基，其中一个或多个环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子。
R5选自氢、C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环(诸如，例如吡咯烷基环或哌啶环)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环(诸如，例如吡咯烷基环或哌啶环)。例如，所述卤素可选自氟、氯、溴或碘。优选地，R5选自氢、C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)。更优选地，R5选自氢或C1-C4烷基。甚至更优选地，R5是氢。
A是对应于式(II)的双环部分：
该双环部分可以是饱和的或不饱和的，即，一个或多个双键可存在于由X1至X9形成的一个或两个环中。其包括由X1至X9形成的一个或两个环是芳族的选择。
n是0或1。
X1至X6各自独立地选自N、N(Rx1)、C(Rx2)、C(Rx2)(Rx3)、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)。优选地，X1至X6各自独立地选自N、N(Rx1)、C(Rx2)、C(Rx2)(Rx3)、S或O。
X7是N或N(Rx1)。
此外，包括含有氮原子的基团X1至X7中的任何一个可形成N氧化物基团的选择。
X8和X9各自独立地选自N、C、或C(Rx2)。
每个Rx1独立地选自氢、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4亚烷基)-苯基。优选地，每个Rx1独立地选自氢或C1-C4烷基。
每个Rx2和每个Rx3独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)或所述-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环(诸如，例如吡咯烷环或哌啶环)。优选地，每个Rx2和每个Rx3独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。更优选地，每个Rx2和每个Rx3独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素、-CF3、-OH或-O(C1-C4烷基)。
应该理解的是，对应于式(II)的双环部分通过式(II)中显示的中断键(interruptedbond)即连接到通式(I)的化合物的剩余部分。还应该理解的是，基团X1至X9中的一个或两个取代基Rx1、Rx2和Rx3的不存在或存在将取决于式(II)的双环体系中双键的存在和位置。
在优选的实施方案中，基团X1至X6、X8和X9中的一个或两个分别在X1至X6的情况下各自独立地选自N、N(Rx1)、O、S、S(O)或S(O)2(优选地，选自N、N(Rx1)、S或O)，而在X8和X9的情况下各自独立地选自N，而剩余基团X1至X6、X8和X9分别在X1至X6的情况下各自独立地选自C(Rx2)或C(Rx2)(Rx3)，而在X8和X9的情况下各自独立地选自C或C(Rx2)。因此，在一个实施方案中，基团X1至X6中的一个或两个各自独立地选自N、N(Rx1)、O或S，剩余基团X1至X6各自独立地选自C(Rx2)或C(Rx2)(Rx3)，且X8和X9各自独立地选自C或C(Rx2)；可选择地，在另一个实施方案中，基团X1至X6中的一个选自N、N(Rx1)、O或S或者基团X1至X6中没有一个选自N、N(Rx1)、O或S，剩余基团X1至X6各自独立地选自C(Rx2)或C(Rx2)(Rx3)，X8和X9中的一个是N，且X8和X9中的另一个是C或C(Rx2)。
在另外的优选的实施方案中，基团X1至X6、X8和X9中的一个或两个分别在X1至X6的情况下各自独立地选自N、N(Rx1)或S，而在X8和X9的情况下各自独立地选自N，而剩余基团X1至X6、X8和X9分别在X1至X6的情况下各自独立地选自C(Rx2)或C(Rx2)(Rx3)，而在X8和X9的情况下各自独立地选自C或C(Rx2)。因此，在一个实施方案中，X1至X6中的一个或两个各自独立地选自N、N(Rx1)或S，剩余基团X1至X6各自独立地选自C(Rx2)或C(Rx2)(Rx3)，且X8和X9各自独立地选自C或C(Rx2)；可选择地，在另一个实施方案中，基团X1至X6中的一个选自N、N(Rx1)或S或者X1至X6中没有一个选自N、N(Rx1)或S，剩余基团X1至X6各自独立地选自C(Rx2)或C(Rx2)(Rx3)，X8和X9中的一个是N，且X8和X9中的另一个是C或C(Rx2)。
优选的是，A是如上文所描述和定义的对应于式(II)的双环部分，其中双环部分的第一环(即，连接到通式(I)的化合物的剩余部分的环)是芳族的，且更优选的是，A是如上文所描述和定义的对应于式(II)的双环部分，其中双环部分的两个环形成芳环体系。
更优选地，A是以下基团中的一个：
它们每个的环碳原子上可以任选地由独立地选自以下的一个或多个基团取代：C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环，且优选地，选自C1-C4烷基、卤素、-OH或-O(C1-C4烷基)。此外，每个Rx1(如果存在的话)独立地选自氢、C1-C4烷基、-OH或-O(C1-C4烷基)，且优选地，选自氢或C1-C4烷基。每个Rx4(如果存在的话)独立地选自氢或C1-C4烷基，或者两个基团Rx4(如果存在的话)各自独立是C1-C4烷基，且互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环(诸如，例如吡咯烷环或哌啶环)。优选的是，以上描绘的任选的取代基是未被取代的，并且Rx1(如果存在的话)是氢。
更优选地，A是以下基团中的一个：
它们每个的环碳原子上可以任选地由独立地选自以下的一个或多个基团取代：C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环，且优选地，选自C1-C4烷基、卤素、-OH或-O(C1-C4烷基)。优选的是，以上描绘的任选的取代基是未被取代的。
甚至更优选地，A是以下基团中的一个：
它们每个的环碳原子上可以任选地由独立地选自以下的一个或多个基团取代：C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环，且优选地，选自C1-C4烷基、卤素、-OH或-O(C1-C4烷基)。优选的是，以上描绘的任选的取代基是未被取代的。
特别优选的是，通式(I)的化合物选自：
2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
7-溴-2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮肟；
6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮肟；
6-氟-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
6,8-二氟-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
8-氯-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
4-氟-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮-(Z)-肟；
2-异喹啉-3-基-6-三氟甲氧基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-三氟甲基-色烯-4-酮肟；
2-(7-氟-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(7-甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(6,7-二甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(6-甲基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(7-氯-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(5-溴-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(5-羟基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(5-甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-苯乙炔基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-((E)-苯乙烯基)-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-苯乙基-色烯-4-酮肟；
7-乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-(吡啶-2-基-乙炔基)-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-甲基-7-(苯基-乙炔基)-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-色烯-4-酮肟；
7-(4-二甲氨基苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-(3-甲氧基苯基)乙炔基-色烯-4-酮肟；
7-(3-氨苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
7-(3-羟苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-(4-甲氧基苯基)乙炔基-色烯-4-酮肟；
7-(2-氯苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
7-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
6-环丙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-(吡咯烷-1-基)-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-(乙烯基)-色烯-4-酮肟；
6-乙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
6-氰基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
6-二甲氨基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-(吗啉-4-基-甲基)-色烯-4-酮肟；
6-羟基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-甲氧基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-色烯-4-酮肟；
6-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-苯基-色烯-4-酮肟；
7-(4-联苯基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯乙炔基}-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-{3-甲氨基苯乙炔基}-色烯-4-酮肟；
7-(4-羟基-丁-1-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯乙炔基]-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-色烯-4-酮肟；
7-丁-3-烯-1-炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-甲氧基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-色烯-4-酮肟；
7-氰基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-色烯-4-酮肟；
2-(7-羟基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-[2,6]萘啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-[1,6]萘啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-(5,7-二甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(6-溴-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)-色烯-4-酮肟；
6-溴-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-甲氧乙氧基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-(1-苄基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-色烯-4-酮肟；
2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-色烯-4-酮肟；
2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-3-甲基-色烯-4-酮肟；
3-{4-[(E)-羟基亚氨基]-4H-色烯-2-基}-2H-异喹啉-1-酮；
2-咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基-色烯-4-酮肟；
2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟；
2-(1-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟；
2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟；
2-(1-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟；
6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-甲氧基-丙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-二甲氨基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2,3-二羟基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-二乙氨基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-((S)-2-羟甲基吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-((S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-((R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-环戊氨基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(4-吗啉-4-基-丁基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-{2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙氧基}-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-((Z)-3-吗啉-4-基-丙烯基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-喹唑啉-2-基-色烯-4-酮肟；
6-[(1S,4S)-2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(顺式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-6-[2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
4-(羟基亚氨基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
6-(2-[1,4’]联哌啶-1’-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
7-[3-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯乙炔基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-氨基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(8aH-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
5-甲氧基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟；
7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[(4-氟-苄氨基)-甲基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-{[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-苯乙氧基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[3-(吡啶-3-基氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
N-(4-氟-苯基)-2-{4-羟基亚氨基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-乙酰胺；
N-(4-氟-苯基)-2-{4-羟基亚氨基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-N-甲基-乙酰胺；
N-(5-氟-吡啶-2-基)-2-{4-羟基亚氨基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-乙酰胺；
2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-5-三氟甲基-色烯-4-酮肟；
2-(7-叔丁基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-色烯-4-酮肟；
7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-色烯-4-酮肟；
5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-苯氧基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-苯氧基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[3-(3,4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；及
其药学上可接受的盐、溶剂化物及前药。
本发明的化合物的特征是，由于以下两个特定的特征而提供了mGluR4活性：1)在色酮环的2位存在双环(即，如式(I)中的基团A)，及2)在该双环的第一环上且在与连接色酮部分的碳相邻，但与形成缩合成所述双环的两个环部分的两个环原子的任何一个并不相邻的位置处存在氮原子，如下图所示。应理解，其为示意性代表，而且双环体系中的N原子可通过环结构中的双键来结合，或带有如以上所定义的取代基：
这可例如由比较以下方案中描绘的化合物的活性来说明：
实施例1是具有低于1μM的EC50的mGluR4的正向别构调节剂(PAM)。实施例74(参照)(直至100μM对mGluR4不具有PAM活性)是在所需位置上没有氮原子的实施例1的等排体。实施例79(参照)(直至100μM对mGluR4不具有PAM活性)是在与连接色酮部分的碳相邻的其它位置上具有氮原子的实施例1的异构体。这三个分子的活性比较说明，在式(II)的X7位置上的氮原子是mGluR4PAM活性所必需的。
相似地，实施例63是具有低于1μM的EC50的mGluR4PAM。实施例80(参照)(直至100μM对mGluR4不具有PAM活性)是具有单环杂芳基的实施例63的类似物。这两个分子的活性比较说明，作为式(I)中的部分A的双环是mGluR4PAM活性所必需的。
本申请的实施例部分中提供了实施例1、实施例63、实施例74(参照)、实施例79(参照)和实施例80(参照)的合成及评价的实验细节。
混合物形式或者纯形式或基本上纯形式的根据本发明的化合物的所有异构体(包括构型异构体及可能的立体异构体)均属于本发明的一部分。具体地，本发明的化合物和组合物可具有式(I)中所示的肟基(＝N(OH))的E构型和Z构型，且本发明包括仅显示E构型的化合物和组合物、仅显示Z构型的那些化合物和组合物，及E构型和Z构型的混合物。
关于立体异构体，其包括外消旋形式和分离的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法来拆分，诸如，例如，非对映异构体衍生物的分步结晶、分离或结晶，或通过手性柱色谱法来分离。单独的光学异构体可利用常规的方法从外消旋体中获得，所述方法诸如，例如，与光学活性的对应物形成盐，然后结晶。
如本文所用的，“烷基”代表不包括任何碳碳双键或碳碳三键的直链或支链的饱和烃残基。
如本文所用的，“烯基”代表包括至少一个碳碳双键的直链或支链的不饱和烃残基。
如本文所用的，“炔基”代表包括至少一个碳碳三键的直链或支链的不饱和烃残基。
如本文所用的，“亚烷基(alkylene)”代表不包括任何碳碳双键或碳碳三键的直链或支链的亚烷基(alkanediyl)。
如本文所用的，“亚烯基(alkenylene)”代表包括至少一个碳碳双键的直链或支链的亚烯基(alkenediyl)。
如本文所用的，“亚炔基(alkynylene)”代表包括至少一个碳碳三键的直链或支链的亚炔基(alkynediyl)。
如本文所用的，“芳基”代表包括含至少一个芳环的桥环系统或稠环系统的6-10元芳烃环。例如，“芳基”可以指苯基或萘基。
如本文所用的，“杂芳基”代表包括含至少一个芳环的桥环系统或稠环系统并包括一个或多个(诸如，例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S或N的环杂原子的5-14元芳环，其中所述S环原子(如果存在的话)中的一个或多个和/或所述N环原子(如果存在的话)中的一个或多个可任选地被氧化。如上文所定义的，“杂芳基”优选地代表包括含至少一个芳环的桥环系统或稠环系统并包括一个或多个(诸如，例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S或N的环杂原子的5-14元芳环。例如，“杂芳基”可以指噻吩基(噻吩基(thiophenyl))、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(呋喃基(furanyl))、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩噁噻基、吡咯基(包括且不限于2H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(吡啶基；包括且不限于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基(包括且不限于3H-吲哚基)、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基(perimidine)、菲咯啉基(包括且不限于[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基和[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(包括且不限于吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异噁唑-3-基或苯并咪唑基。
如本文所用的，“环烷基”代表包括桥环系统或稠环系统的3-10元饱和的烃环。例如，“环烷基”可以指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
如本文所用的，“杂环烷基”代表包括桥环系统、螺环系统或稠环系统并含有一个或多个(诸如，例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S或N的环杂原子的3-10元饱和环，其中所述S环原子(如果存在的话)中的一个或多个和/或所述N环原子(如果存在的话)中的一个或多个可任选地被氧化。如上文所定义的，“杂环烷基”优选地代表包括桥环系统或稠环系统并含有一个或多个(诸如，例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S或N的环杂原子的3-10元饱和的环。例如，“杂环烷基”可以指四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、四氢噻吩基、八氢喹啉基、八氢异喹啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。
如本文所用的，“卤素”代表氟、氯、溴或碘，且特别是氟、氯或溴。
在本说明书的上下文中，各种基团被指为被“任选地取代”。通常，这些基团可带有一个或多个，诸如，例如一个、两个、三个或四个取代基。除非另外定义，否则在具体的上下文中，这些基团优选带有不多于两个取代基。
本发明的范围包括通式(I)的化合物的全部药学上可接受的盐形式，其可例如通过用无机酸或有机酸质子化带有对质子化敏感的孤对电子的原子诸如氨基而形成，或者作为羧酸基团与生理学上可接受的阳离子的盐，如本领域所熟知的。示例性的碱加成盐包括例如碱金属盐诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐诸如钙盐或镁盐；铵盐；脂族胺盐诸如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐；芳烷基胺盐诸如N,N-二苄基乙二胺盐、苯乙苄胺盐(benetaminesalt)；杂环芳族胺盐诸如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐诸如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；及碱性氨基酸盐诸如精氨酸盐或赖氨酸盐。示例性的酸加成盐包括例如无机酸盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐(诸如，例如，磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐诸如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、十一酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐诸如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐(tosylate))、2-萘磺酸盐、3-苯磺酸盐，或樟脑磺酸盐；以及酸性氨基酸盐诸如天门冬氨酸盐或谷氨酸盐。
此外，本发明的范围包括任何溶剂化形式的通式(I)的化合物的固体形式，包括例如与水的溶剂化物，例如水合物，或与有机溶剂诸如例如，甲醇、乙醇或乙腈的溶剂化物，即，分别为甲醇化物(methanolate)、乙醇化物(ethanolate)或乙腈化物(acetonitrilate)；或包括任何多晶型物形式的通式(I)的化合物的固体形式。
可用于本发明的化合物特别是通式(I)的化合物的药学上可接受的前药是具有化学可裂解基团或代谢可裂解基团，并通过溶剂分解或在生理条件下变成本发明中使用的体内有药物活性的化合物的衍生物。可以以常规的方式与化合物的官能团诸如与氨基、羟基或羰基来形成可用于本发明的化合物的前药。前药衍生物形式通常提供在哺乳动物生物体中溶解度、组织相容性或延迟释放的优势(参见，Bundgaard，H.，DesignofProdrugs(前药的设计)，第7-9页,第21-24页，Elsevier，Amsterdam1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，诸如，例如，通过母体酸性化合物与合适的醇的反应而制备的酯，或通过母体酸性化合物与合适的胺的反应而制备的酰胺。当本发明中使用的化合物，特别是通式(I)的化合物具有羧基时，通过使羧基与合适的醇反应而制备的酯衍生物或者通过羧基与合适的胺反应而制备的酰胺衍生物被示例为前药。作为前药的特别优选的酯衍生物是甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、吗啉代乙酯或N,N-二乙基乙二醇酰氨酯(Ν,Ν-diethylglycolamidoester)。当本发明中使用的化合物具有羟基时，通过使羟基与合适的酰基卤(acylhalide)或合适的酸酐反应而制备的酰氧基衍生物被示例为前药。作为前药的特别优选的酰氧基衍生物是-OC(＝O)-CH3、-OC(＝O)-C2H5、-OC(＝O)-C3H7、-OC(＝O)-(叔丁基)、-OC(＝O)-C15H31、-OC(＝O)-CH2CH2COONa、-O(C＝O)-CH(NH2)CH3或-OC(＝O)-CH2-N(CH3)2。当本发明中使用的化合物具有氨基时，通过使氨基与合适的酰基卤或合适的混合酸酐反应而制备的酰胺衍生物被示例为前药。作为前药的特别优选的酰胺衍生物是-NHC(＝O)-(CH2)2OCH3或-NHC(＝O)-CH(NH2)CH3。因此，通式(I)的化合物的肟-OH基团可以是O-酰基-肟(或酰氧基衍生物)形式，诸如，例如，-OC(＝O)-CH3、-OC(＝O)-C2H5、-OC(＝O)-C3H7、-OC(＝O)-(叔丁基)、-OC(＝O)-C15H31、-OC(＝O)-CH2CH2COONa、-O(C＝O)-CH(NH2)CH3或-OC(＝O)-CH2-N(CH3)2。通式(I)的化合物的肟-OH基团还可以是O-烷基-肟形式，诸如，例如，-O-CH3、-O-C2H5、-O-C3H7或-O-(叔丁基)。通式(I)的化合物的肟-OH基团还可以是O-二烷基氧膦基氧基(O-dialkylphosphinyloxy)形式，诸如-O-P(＝O)-[O-(CH3)2]、-O-P(＝O)-[O-(C2-C5)2]、-O-Ρ(＝Ο)-[Ο-(C3-C7)2]或-O-P(＝O)-[O-(叔丁基)2]，或者O-磷酸-O-P(＝O)-(OH)2形式或-O-硫酸-O-SO2-OH形式。
本文描述的化合物，特别是通式(I)的化合物可作为化合物本身施用，或者可以配制成药物。包含作为活性成分的如上文所定义的通式(I)的一种或多种化合物的药物组合物在本发明的范围之内。药物组合物可任选地包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，诸如载体、稀释剂、填料、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、颜料、稳定剂、防腐剂或抗氧化剂。
可通过本领域技术人员已知的技术来配制药物组合物，诸如Remington’sPharmaceuticalSciences第20版中所公布的技术。药物组合物可配制成用于口服、肠胃外施用，诸如肌内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、直肠、鼻、局部、气溶胶或阴道施用的剂型。用于口服施用的剂型包括包衣片剂和未包衣片剂、软胶囊、硬胶囊、锭剂、含锭、溶液、乳液、悬浮液、糖浆、酏剂、用于重构的粉剂和颗粒、分散性粉剂或颗粒、医用胶、咀嚼片及泡腾片。用于肠胃外施用的剂型包括溶液、乳液、悬浮液、分散体及用于重构的粉剂和颗粒。乳液是用于肠胃外施用的优选的剂型。用于直肠施用和阴道施用的剂型包括栓剂和油栓(ovula)。用于鼻施用的剂型可通过吸入和吹入来施用，例如通过计量的吸入器来施用。用于局部施用的剂型包括乳膏、凝胶、软膏、药膏、贴片及经皮递送系统。
根据本发明的化合物，特别是通式(I)的化合物，或以上描述的包含通式(I)的一种或多种化合物的药物组合物可通过任何常规的施用途径对受治疗者施用(不论是全身地/外周地施用还是在期望的作用位点处施用)包括但不限于以下施用途径的一种或多种：口服(例如，作为片剂、胶囊，或作为可摄食的溶液)、局部(例如，经皮、鼻内、眼、颊面及舌下)、肠胃外(例如，利用注射技术或输注技术，并包括：例如，通过注射，例如皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、框内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下或胸骨内，例如，通过例如皮下地或肌内地植入储器(depot))、肺部(例如，通过利用例如气溶胶，例如通过口或鼻来吸入治疗或吹入治疗)、胃肠、子宫内、眼内、皮下、眼(包括玻璃体内或眼房内)、直肠及阴道。
如果肠胃外地施用所述化合物或药物组合物，那么这种施用的实例包括以下的一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下施用化合物或药物组合物，和/或通过利用输注技术。对于肠胃外施用，化合物最好以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可含有其它物质，例如使溶液与血液等渗的足够的盐或葡萄糖。如果需要的话，应使水溶液适当地缓冲(优选地缓冲至pH3-9)。通过本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成在无菌条件下制备合适的肠胃外制剂。
所述化合物或药物组合物还可以以片剂、胶囊、油栓、酏剂、溶液或悬浮液的形式口服施用，其可含有调味剂或着色剂，用于速释、延迟释放、缓释、持续释放、脉冲释放或控释应用。
片剂可含有赋形剂诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、二碱式磷酸钙和甘氨酸，崩解剂诸如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠及某些复合硅酸盐，以及造粒粘合剂诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可包括润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯及滑石。相似类型的固体组合物也可被用作胶囊中的填料。就这一点而言，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖(milksugar)或高分子量聚乙二醇。对于水悬浮液和/或酏剂，剂可与多种增甜剂或调味剂、色素或染料结合，与乳化剂和/或悬浮剂结合，以及与稀释剂诸如水、乙醇、丙二醇和甘油结合，及其组合。
可选择地，所述化合物或药物组合物可以以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者可以以凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳膏、软膏或撒粉的形式局部应用。本发明的化合物还可以例如通过使用皮肤贴片表皮地或经皮地施用。
所述化合物或药物组合物还可通过肺部途径、直肠途径或眼部途径来施用。对于眼用，其可被配制成任选地与防腐剂诸如苯扎氯铵结合的在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液。可选择地，其可被配制为软膏诸如矿脂。
对于局部应用到皮肤，所述化合物或药物组合物可被配制成含有活性化合物的合适的软膏，所述活性化合物悬浮或溶解于例如具有以下物质中的一种或多种的混合物中：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、乳化蜡和水。可选择地，其可被配制成悬浮或溶解于例如一种或多种以下物质的混合物中的合适的洗液或乳膏：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
通常，医师将确定最适合个体受治疗者的实际剂量。对于任何特定的个别受治疗者的特定的剂量水平及剂量频率可以变化，并取决于多种因素，包括所应用的特定化合物的活性、化合物的代谢稳定性及作用长度、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用的方式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症的严重度，及经受治疗的个体受治疗者。
用于对(约70kg体重的)人施用的通式(I)的化合物的推荐但非限制性的剂量可以是每单位剂量0.05-2000mg的活性成分，优选0.1-1000mg的活性成分。例如，单位剂量可以每天施用1-4次。剂量将取决于施用的途径。应理解，可能有必要根据患者/受治疗者的年龄和重量以及被治疗的病症的严重度而对剂量做出常规变化。精确剂量和施用的途径将最终由监护医师或兽医来决定。
受治疗者或患者(诸如需要治疗或预防的受治疗者)可以是真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠(例如小鼠)、犬(例如狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如马(horse))、灵长类、猿猴(例如猴子或猿)、猴子(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)，或人。术语“真核生物”、“动物”、“哺乳动物”等等的意思是本领域中熟知的，并可例如从WehnerundGehring(1995；ThiemeVerlag)推断。在本发明的上下文中，特别设想的是，治疗在经济上、农业上或科学上重要的动物。在科学上重要的生物体包括但不限于小鼠、大鼠、兔、果蝇，如黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)和线虫，如秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)。在农业上重要的动物的非限制性的实例是绵羊、牛和猪，然而，例如猫和狗可被认为是经济上重要的动物。优选地，受治疗者/患者是哺乳动物；更优选地，受治疗者/患者是人。
如本文所用的，术语“疾患或疾病的治疗”是本领域中熟知的。“疾患或疾病的治疗”意指在患者/受治疗者中疾患或疾病被怀疑或已被诊断。被怀疑患有疾患或疾病的患者/受治疗者通常表现出特定的临床症状和/或病理学症状，技术人员可容易地将该临床症状和/或病理学症状归因于特定的病理学病症(即诊断疾患或疾病)。
例如，“疾患或疾病的治疗”可导致疾患或疾病的进程停止(例如症状不恶化)或者疾患或疾病的进程延迟(在进程停止仅具有暂时性质的情况下)。“疾患或疾病的治疗”还可导致患有疾患或疾病的受治疗者/患者的部分反应(例如症状的改善)或完全反应(例如症状的消失)。例如疾患或疾病的“改善”可导致疾患或疾病的进程停止或者疾患或疾病的进程延迟。这种部分反应或完全反应之后可复发。应理解，受治疗者/患者可经历对治疗的很多反应(例如，上文所述的示例性的反应)。
疾患或疾病的治疗尤其包括根治疗法(优选导致疾患或疾病的完全反应，且最终治愈疾患或疾病)和姑息疗法(包括症状缓解)。
如本文所用的，术语“疾患或疾病的预防”也是本领域中熟知的。例如，被怀疑有患有如本文所定义的疾患或疾病的倾向的患者/受治疗者可特别地从疾患或疾病的预防中受益。所述受治疗者/患者可对疾患或疾病具有敏感性或易感性，包括但不限于遗传易感性。这种易感性可通过标准测定例如利用基因标记或表型指示物(phenotypicindicator)来确定。应理解，根据本发明待预防的疾患或疾病在所述患者/受治疗者中没有被诊断出来或不能被诊断(例如，所述患者/受治疗者未表现出任何临床症状或病理学症状)。因此，术语“预防”包括在任何临床症状和/或病理学症状被诊断或确定之前或者可被主治医师诊断或确定之前使用本发明的化合物。术语“预防(prophylaxis)”和“预防(prevention)”在本文中可交换地使用。
在鉴别结合到上文所述的代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的剂的方法中，例如测试剂可选自核酸、DNA、RNA、PNA、寡核苷酸、适体(Gold，Ann.Rev.Biochem.64(1995)，763-797)、适体酶、RNA酶、核酶(参见例如EP-B10291533、EP-A10321201、EP-B10360257)、反义DNA、反义寡核苷酸、反义RNA、siRNA、RNAi、shRNA、氨基酸、肽、多肽、蛋白质、糖蛋白、脂蛋白、核蛋白、抗体(Harlow和Lane“Antibodies，ALaboratoryManual”，CSHPress，ColdSpringHarbor，1988)、单克隆抗体、多克隆抗体、免疫球蛋白、亲和体(affibody，Hansson，Immunotechnology4(1999)，237-252；Henning，HumGeneTher.13(2000)，1427-1439)、免疫反应性片段、免疫反应性衍生物、抗原、表位、半抗原、细胞表面分子、辅因子、配体、小的有机分子、凝集素或其衍生物、凝集素片段、四连接素(trinectin)(PhylosInc.，Lexington，Massachusetts，USA；Xu，Chem.Biol.9(2002)，933)、anticalin(EP-B-11017814)、激素、肽类激素和蛋白质激素、非肽类激素、类固醇、白介素、干扰素、细胞因子、神经递质、毒素、酶、多糖、碳水化合物、脂质、脂多糖、维生素、冠醚、环糊精、穴状配体、杯芳烃、醛、硫醇、胺、药物、滥用药物、治疗剂、药剂、药品、基质、片段、部分、微生物的组分或产物、任何以上物质的代谢物或抗体，及类似物。
实验过程
方法A
本发明的2-杂环取代的色酮可利用实施例1A中所阐释的通用合成方案来制备，仅起始苯酚和杂芳基酯(或杂环烷基酯)化合物有所不同(J.Med.Chem，1999，42(11)，1881-1893)。
具体地，在溶剂诸如吡啶中，且在强碱(优选氢化钠)的存在下使式I的取代的2’-羟苯基酮(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所描述和定义)与式II的合适的杂芳基酯或杂环烷基酯(其中R是甲基或乙基，且A如上文所描述和定义)反应，以得到相应的二酮III。在强酸条件下特别是用乙酸(AcOH)中的硫酸(H2SO4)来处理二酮III以得到期望的色酮IV。
方法B
2-杂环取代的色酮IV还可利用本领域熟知的用于黄酮衍生物的合成的典型的3步过程来制备(例如J.Med.Chem.2004，47，6466-6475；J.Org.Chem.1993，68，7903-7905；US04065467)。使取代的2’-羟基苯乙酮I与式II的杂芳基羧酸或杂环烷基羧酸反应(其中R是氢，且A如上文所描述和定义，在吡啶中优先活化为酰基氯)以得到式V的相应的酯。在合适的溶剂诸如吡啶中用强碱(优选氢氧化钾)处理酯以进行混合的Claisen重排，并得到式III的相应的二酮。然后，在强酸条件下特别是用乙酸中的硫酸来处理二酮III以得到式IV的期望的色酮。
方法C
本发明的式VI的色酮肟(特别是通式(I)的化合物)可通过以下实施例73中所阐释的过程来制备。在吡啶或甲醇中，在微波辐射下用盐酸羟胺来处理式IV的色酮衍生物以直接得到式VI的肟化合物，所述式IV的色酮衍生物可根据如上文所描述的方法A或方法B来制备。
方法D
本发明的式VI的色酮肟(特别是通式(I)的化合物)还可利用以下实施例1B和1C中所阐释的两步过程来获得：在合适的溶剂诸如甲醇中且在微波辐射下，使合适的式IV的色酮与盐酸叔丁基羟胺反应以得到式VII的被保护的叔丁基肟产物(步骤1)，所述式IV的色酮衍生物可根据如上文所描述的方法A或方法B来制备。在惰性溶剂(优选二氯甲烷)中用路易斯酸诸如四氯化钛来处理被保护的肟VII，以得到式VI的期望的游离的肟(WO2004/52S69)(步骤2)。
本发明的化合物可通过利用包含至少一个放射性同位素原子的前体来进行其合成而被放射性标记。优选地，使用碳原子、氢原子、硫原子或碘原子的放射性同位素，诸如，例如，14C、3H、35S或125I。用3H(氚)标记的化合物也可以通过使本发明的化合物经受氢交换反应来制备，所述氢交换反应诸如，例如，在氚化乙酸(含有3H代替1H的乙酸)中的铂催化交换反应、在氚化三氟乙酸中的酸催化交换反应，或利用氚气的非均相催化交换反应。对合成化学领域中的技术人员来说，用于放射性标记本发明的化合物或制备该化合物的放射性标记衍生物的多种另外的方法是明显的。可根据本领域中完全确认的方法，将荧光标记结合到根据本发明的化合物。
在本说明书中引用了许多文件，包括专利申请和制造商手册。虽然不认为这些文件的公开内容与本发明的专利性相关，但是在此将这些文件的公开内容以其整体通过引用方式而并入。更具体地，所有引用的文件通过引用方式并入，如同每个单独的文件被具体地且单独地表示为通过引用方式并入的相同程度。
附图简述
本发明还通过以下说明性的图来阐释。附图显示：
图1：在小鼠的氟哌啶醇诱导的全身僵硬症试验中腹膜内施用的实施例63的化合物的作用。同样如实施例172中所说明，图显示了每组动物花费在棒上的等待时间的平均时间。在每个时间点时，利用ANOVA检验然后Dunnett’s检验(*＝p<0.05)来比较实施例63的化合物与媒介物处理的组的抗全身僵硬症作用。
图2：在小鼠的埋珠试验(marbleburyingtest)中以100mg/kg或300mg/kg口服(p.o.)施用的实施例85的化合物的作用(参见实施例173)。图显示了每组动物中埋珠的平均数，同样如实施例173中所说明。
具体实施方式
现将参照以下实施例来描述本发明，以下实施例仅仅是说明性的，且不被解释为对本发明的范围的限制。应理解，实施例的图中的肟基的两种可能的构型均可获得。
实施例1：2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟
实施例1A：2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮
向氢化钠(在矿物油中60％，227mg,5.7mmol)的干燥吡啶(4ml)悬浮液中滴加异喹啉-3-羧酸甲酯(390mg,2.08mmol)和2’-羟基-苯乙酮(257mg,1.89mmol)的干燥吡啶(4ml)溶液。在90℃下加热混合物15分钟，冷却至室温并倒入冰冷却的1N盐酸水溶液中。在二氯甲烷中萃取产物。将有机层用1N盐酸溶液、盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，并浓缩至干。将残余物溶解于乙酸(10ml)中，并用硫酸(40μl)处理。将溶液加热至100℃，持续30分钟，然后冷却至室温。在真空蒸馏下除去溶剂。将固体在水中研碎，过滤，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤。在真空下干燥固体以得到为米色固体的2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮(459mg,89％)。
1HNMR:CDCI3δ(ppm):9.32(s,1H)，8.49(s,1H),8.27(d,J＝7.3Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.85-7.63(m,4H),7.59(s,1H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H).
实施例1B：2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟
向2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮(459mg,1.67mmol)的甲醇(11ml)悬浮液中加入盐酸O-叔丁基羟胺(421mg,3.35mml)。在微波辐射下将混合物加热至130℃，持续30分钟。通过真空蒸馏除去挥发物，并通过快速色谱法纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯95/5)，以得到为黄色固体的2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(387mg,67％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.29(s,1H)，8.30(s,1H)，8.10(dd,J＝7.9Hz,J＝1.5Hz,1H)，8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.75(td,J＝7.0Hz,J＝1.1Hz,1H),7.65(td,J＝7.5Hz,J＝1.1Hz,1H),7.42(td,J＝7.7Hz,J＝1.7Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3Hz,J＝1.3Hz,1H),7.21(td,J＝7.4Hz,J＝1.3Hz,1H),1.43(s，9H).
实施例1C：2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟
向冰冷的2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(136mg,0.39mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中小心地滴加1M的四氯化钛(1.2ml,1.2mmol)的二氯甲烷溶液。在0℃下搅拌混合物2小时，然后在室温下搅拌另外的2小时，并倒入冰冷的水(100ml)中。利用6N的氢氧化钠水溶液碱化混合物直到pH10，并通过过滤收集黄色沉淀物。用水洗涤固体，干燥并通过快速色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷：80/10/10；60/30/10；然后0/50/50)，以得到为黄色固体的2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟(71mg,62％)。产物被分离为Z/E肟异构体的95/5混合物。
Mp：247-249℃.
HPLC(梯度5％-95％ACN/H2O+0.1％HCOOH):>95％；RT＝4.94分钟。
MS(ESI+):289.3[C18H12N2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.08(s,1H),9.42(s,1H),8.50(s,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1Hz,J＝1.2Hz,1H),7.88(td,J＝7.5Hz,J＝1.1Hz,1H),7.78(td,J＝7.4Hz,J＝1.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.60-7.48(m,2H),7.31(td,J＝7.4Hz,J＝1.3Hz,1H).
还以相似的方式，但利用合适的取代的2’-羟基-苯乙酮和/或杂芳基酯来制备：
实施例2：7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟
实施例2A：
利用实施例1A中阐释的方法A来制备7-溴-2-异喹啉-3-基-7-溴-色烯-4-酮。首先，将4’-溴-2’-羟基苯乙酮(627mg,2.91mmol)和2-异喹啉-3-羧酸甲酯(600mg,3.21mmol)在90℃下用干燥吡啶(2×6ml)中的氢化钠(在矿物油中60％,350mg,8.73mmol)处理15分钟，然后在100℃下用硫酸(73μl)的乙酸(15ml)溶液处理45分钟，通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯：80/20，然后50/50)后得到为粉红色固体的7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮(684mg,67％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.32(s,1H),8.46(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.82(td,J＝6.8Hz,J＝1.3Hz,1H),7.75(td,J＝6.9Hz,J＝1.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.56(dd,J＝8.5Hz,J＝1.7Hz,1H).
实施例2B：
利用实施例1B中阐释的方法D(步骤1)来制备7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟。在微波辐射下用甲醇(9ml)中的盐酸O-叔丁基羟胺(486mg,3.87mmol)处理7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮(682mg,194mmol)，通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯：50/50)后得到为黄色固体的7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(629mg,77％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.28(s,1H),8.26(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.76(td,J＝7.6Hz,J＝1.3Hz,1H),7.66(td,J＝7.5Hz,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.31(dd,J＝8.5Hz,J＝1.9Hz,1H),1.42(s,9H).
实施例2C：
利用实施例1C中阐释的方法D(步骤2)来制备7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。用1M的四氯化钛(1.1ml,1.1mmol)的二氯甲烷(7.5ml)溶液处理7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(150mg,0.35mmol)，在热氯仿中重结晶之后得到为米色固体的7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟(56mg,37％)。产物被分离为Z/E肟异构体的90/10混合物。
Mp:279-283℃
HPLC(梯度5％-95％ACN/H2O+0.1％HCOOH):>95％；RT＝5.47分钟。
MS(ESI+):369.3[C18H11BrN2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.26(s,1H),9.42(s,1H),8.52(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(td,J＝7.6Hz,J＝1.3Hz,1H),7.86-7.75(m,4H),7.74(s,1H),7.49(dd,J＝8.5Hz,J＝1.9Hz,1H).
较少的E异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.74(s,1H),9.38(s,1H),8.92(d,J＝8.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(t,J＝7.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(t,J＝8.1Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8Hz,J＝2.2Hz,1H),7.10(s,1H).
实施例3：7-溴-2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮肟
实施例3A：
利用实施例1A中阐释的方法A来制备7-溴-2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮。将4’-溴-5’-甲基-2’-羟基苯乙酮(556mg,2.42mmol)和2-异喹啉-3-羧酸甲酯(500mg,2.67mmol)在90℃下用干燥吡啶(13ml)中的氢化钠(在矿物油中60％,291mg,7.28mmol)处理15分钟，然后在100℃下用硫酸(100μl)的乙酸(15ml)溶液处理30分钟，以得到为米色固体的7-溴-2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮(738mg,83％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.32(s,1H),8.45(s,1H),8.09(s,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.82(td,J＝6.8Hz,J＝1.3Hz,1H),7.75(td,J＝6.9Hz,J＝1.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.56(dd,J＝8.5Hz,J＝1.7Hz,1H),2.52(s,3H).
实施例3B：
利用实施例1B中阐释的方法D(步骤1)来制备7-溴-2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮O-叔丁基肟。在微波辐射下用甲醇(13ml)中的盐酸O-叔丁基羟胺(500mg,3.98mmol)处理7-溴-2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮(730mg,1.98mmol)，通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/氯仿/乙酸乙酯：96/4/0；50/50/0；0/100/0；0/50/50)后得到为黄色固体的7-溴-2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(383mg,44％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.27(s,1H),8.25(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.75(td,J＝8.1Hz,J＝1.3Hz,1H),7.65(td,J＝7.5Hz,J＝1.3Hz,1H),7.57(s,1H),2.44(s,3H),1.42(s,9H).
实施例3C：
利用实施例1C中阐释的方法D(步骤2)来制备7-溴-2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮肟。用1M的四氯化钛(0.68ml,0.68mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液处理7-溴-2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(100mg,0.22mmol)，在热氯仿中重结晶之后得到为黄色固体的7-溴-2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮肟(79mg,94％)。化合物被分离为Z/E肟异构体的88/12混合物。
Mp:267-270℃
HPLC(梯度5％-95％ACN/H2O+0.1％HCOOH):>95％；RT＝5.82分钟。
MS(ESI+):383.3[Cl9H13BrN2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.17(s,1H),9.39(s,1H),8.47(s,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),8.00-7.65(m,4H),7.72(s,1H),2.38(s,3H).
实施例4：6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟
实施例4A：
利用实施例1A中阐释的方法A来制备6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮。首先，将5’-溴-2’-羟基苯乙酮(1.56g,7.28mmol)和2-异喹啉-3-羧酸甲酯(1.50g,8.0mmol)在90℃下用干燥吡啶(40ml)中的氢化钠(在矿物油中60％,960mg,24.0mmol)处理15分钟，然后在100℃下用硫酸(440μl)的乙酸(54ml)溶液处理5小时，以得到为棕色针状物的6-溴-2-异喹啉-3-基-色-4-酮(2.6g,90％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.31(s,1H),8.46(s,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(t,J＝6.3Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(td,J＝6.9Hz,J＝1.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H).
实施例4B：
利用实施例1B中阐释的方法D(步骤1)来制备6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟。在微波辐射下用甲醇(10ml)中的盐酸O-叔丁基羟胺(427mg,3.4mmol)处理6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮(600mg,1.7mmol)，以得到为黄色固体的6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(546mg,76％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.28(s,1H),8.27(s,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.76(td,J＝8.1Hz,J＝1.3Hz,1H),7.67(td,J＝7.5Hz,J＝1.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6Hz,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),1.43(s,9H).
实施例4C：
利用实施例1C中阐释的方法D(步骤2)来制备6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。用1M的四氯化钛(0.35ml,0.35mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液处理6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(50mg,0.12mmol)，在热氯仿中重结晶之后得到为黄色固体的6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟(37mg,85％)。化合物被分离为Z/E肟异构体的98/2混合物。
Mp:266-269℃
HPLC(梯度5％-95％ACN/H2O+0.1％HCOOH):>98％；RT＝5.41mm。
MS(ESI+):369.3[C18H11BrN2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.31(s,1H),9.41(s,1H),8.49(s,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(td,J＝7.5Hz,J＝1.3Hz,1H),7.78(td,J＝7.9Hz,J＝1.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.72(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H).
实施例5：
以21％的总收率分离出为浅黄色固体且为Z/E肟异构体的98/2混合物的2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮肟。
Mp:260-264℃
MS(ESI+):303.4[C19H14N2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.04(s,1H),9.42(s,1H),8.48(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(td,J＝7.8Hz,J＝1.3Hz,1H),7.78(td,J＝7.9Hz,J＝1.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.71(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8Hz,J＝1.7Hz,1H),2.37(s,3H).
实施例6：
以36％的总收率分离出为黄色固体且为Z/E肟异构体的95/5混合物的6-氟-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp:278-280℃
MS(ESI+):307.3[C18H11FN2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.27(s,1H),9.42(s,1H),8.50(s,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),8,14(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(t,J＝6.8Hz,1H),7.78(td,J＝7.1Hz,J＝1.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.64-7.53(m,2H),7.43(td,J＝8.6Hz,J＝3.2Hz,1H).
实施例7：
以31％的总收率分离出为米色固体且为Z/E肟异构体的96/4混合物的6,8-二氟-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp:253-256℃
MS(ESI+):325.1[C18H10F2N2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.48(s,1H),9.42(s,1H),8.33(s,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(td,J＝7.5Hz,J＝1.2Hz,1H),7.78(t,J＝7.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(ddd,11.1Hz,J＝8.7Hz,2.8Hz,1H),7.40(dm,J＝11.1Hz,1H).
实施例8：
以12％的总收率分离出为米色粉末且为Z/E肟异构体的95/5混合物的8-氯-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp:270-272℃
MS(ESI+):323.1[C18H11ClN2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.34(s,1H),9.44(s,1H),8.38(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(t,J＝7.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.0Hz,1H),7.79(t,J＝7.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H).
实施例9：
以54％的总收率分离出为黄色固体的4-氟-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮-(Z)-肟。
Mp:275-278℃
MS(ESI+):307.1[C18H11FN2O2+H]+(m/z).
1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.40(s,1H),9.42(s,1H),8.48(s,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(td,J＝7.5Hz,J＝1.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(td,J＝7.5Hz,J＝1.3Hz,1H),7.54(td,J＝8.3Hz,J＝5.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(ddd,J＝11.1Hz,J＝8.2Hz,J＝0.9Hz,1H).
实施例10：
以15％的总收率分离出为黄色粉末且为Z/E肟异构体的95/5混合物的2-异喹啉-3-基-6-三氟甲氧基-色烯-4-酮肟。
Mp:250-254℃
MS(ESI+):373.1[C19H11F3N2O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.34(s,1H),9.43(s,1H),8.51(s,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(td,J＝7.6Hz,J＝1.3Hz,1H),7.79(td,J＝7.5Hz,J＝1.3Hz,1H),7.76(m,1H),7.75(s,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.57(dd,J＝9.0Hz,J＝2.5Hz,1H).
实施例11：
由2’-羟基-5’-三氟甲基-苯乙酮(实施例11A)和异喹啉-3-羧酸甲酯起始，以10％的总收率分离出2-异喹啉-3-基-6-三氟甲基-色烯-4-酮肟。黄色固体产物为Z/E肟异构体的95/5混合物。
Mp:245-247℃
MS(ESI+):357.1[C19H11F3N2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.39(s,1H),9.43(s,1H),8.54(s,1H),8.23(d,J＝7.9Hz,1H),8.15(m,2H),7.94-7.85(m,2H),7.79(td,J＝7.5Hz,J＝1.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H).
实施例11A：
利用以下过程制备2’-羟基-5’-三氟甲基-苯乙酮(JACS,2004,126(3),712-713)。在-78℃下向冷却的2’-甲氧基-5’-三氟甲基-苯乙酮(650mg,2.98mmol)的干燥二氯甲烷(40ml)溶液中缓慢加入1M的三氯化硼的二氯甲烷溶液(7.5ml,7.5mmol)，保持内部温度在-70℃以下。使棕橙色溶液在2小时内缓慢加热至室温。
用冰冷却溶液，并用1N盐酸水溶液(40ml)小心地水解。用1NHCl处理有机层，用水洗涤并经由硫酸钠干燥。浓缩过滤的溶液，并通过快速色谱法经由硅胶来纯化残余物(梯度环己烷/乙酸乙酯：0-10％)，以得到为浅黄色油状的2’-羟基-5’-三氟甲基-苯乙酮(467mg,77％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):12.55(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),2.69(s,3H).
实施例11B：
按照以下来制备2’-甲氧基-5’-三氟甲基-苯乙酮(US2003/0109574)：在氩气下在室温的水浴中向三氟甲磺酸(5ml,56.7mmol)的溶液中缓慢加入4-三氟甲基苯甲醚(2.0g,11.35mmol)的乙酸酐(2.15ml,22.7mmol)溶液。在室温下搅拌所得到的深色混合物3小时，然后倒入冰水(26ml)中。用醚萃取产物几次。醚层用10％的碳酸氢钠溶液、水洗涤，经由硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速色谱法经由硅胶来纯化残余物(梯度环己烷/二氯甲烷：0-50％)，以得到为白色固体的2’-甲氧基-5’-三氟甲基-苯乙酮(1.7g,67％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):8.00(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8Hz,J＝2.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),3.98(s,3H),2.63(s,3H).
实施例12：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和7-氟-异喹啉-3-羧酸甲酯(实施例12A)起始，以11％的总收率分离出为黄色固体且为Z/E肟异构体的95/5混合物的2-(7-氟-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟。
Mp:233-235℃
MS(ESI+):307.0[C18H11FN2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.09(s,1H),9.41(s,1H),8.53(s,1H),8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.25(d,J＝9.0Hz,1H),8.04(dd,J＝9.2Hz,J＝2.5Hz,1H),7.92(dd,J＝7.9Hz,J＝1.3Hz,1H),7.81(td,J＝9.0Hz,J＝2.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.60-7.45(m,2H),7.31(td,J＝8.0Hz,J＝1.3Hz,1H).
实施例12A：7-氟-异喹啉-3-羧酸甲酯：
密封管中装有2-溴-5-氟苯甲醛(300mg,1.47mmol)、干燥二甲基甲酰胺(1.5ml)、三乙胺(0.7ml,5.02mmol)、2-乙酰氨基丙烯酸甲酯(273mg,1.91mmol)、三邻甲苯基膦(89mg,0.29mmol)和乙酸钯(33mg,0.14mmol)。将溶液用氩气脱气10分钟，然后在110℃下加热4.5小时。将混合物冷却至室温，并倒入氯化铵水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法经由硅胶来纯化残余物(梯度环己烷/二氯甲烷：0-80％)，以得到为米色固体的7-氟-异喹啉-3-羧酸甲酯(120mg,39％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.29(s,1H),8.60(s,1H),8.01(dd,J＝9.0Hz,J＝5.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H),7.57(td,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H),4.06(s,3H).
实施例13：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和7-氟-异喹啉-3-羧酸甲酯(实施例12A)起始，以3％的总收率分离出2-(7-甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟。棕色固体产物为Z/E肟异构体的80/20混合物。
Mp:239-241℃
MS(ESI+):319.1[C19H14N2O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.02(s,1H),9.31(s,1H),8.42(s,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H)7.92(dd,J＝7.9Hz,J＝1.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.63(d,J＝2.5Hz,1H),7.60-7.44(m,3H),7.30(td,J＝7.3Hz,J＝1.5Hz,1H),3.96(s,3H).
实施例14：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和6,7-二甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯(US054777252)起始，以8％的总收率分离出为黄色固体且为Z/E肟异构体的95/5混合物的2-(6,7-二甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟。
Mp:266-269℃
MS(ESI+):349.0[C20H16N2O4+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):10.99(s,1H),9.16(s,1H),8.33(s,1H),7.92(dd,J＝7.9Hz,J＝1.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),7.55(td,J＝7.7Hz,J＝1.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.96(s,3H).
实施例15：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和6-甲基-异喹啉-3-羧酸甲酯(实施例15A)起始，以35％的总收率分离出为黄色固体且为Z/E肟异构体的95/5混合物的2-(6-甲基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟。
Mp:245-247℃
MS(ESI+):349.0[C19H14N2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.06(s,1H),9.33(s,1H),8.37(s,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(dd,J＝7.9Hz,J＝1.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.75(s,1H),7.6-7.45(m,3H),7.30(td,J＝7.4Hz,J＝1.3Hz,1H),2.55(s,3H).
实施例15A：
利用实施例12A中所描述的过程来制备6-甲基-异喹啉-3-羧酸甲酯：在110℃下使2-溴-4-甲基苯甲醛与2-乙酰氨基丙烯酸甲酯反应18小时，以得到为棕色固体的6-甲基-异喹啉-3-羧酸甲酯(50％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.25(s,1H),8.51(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(dd,J＝8.4Hz,J＝1.5Hz,1H),4.05(s,3H),2.58(s,3H).
实施例16：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和7-氯-异喹啉-3-羧酸甲酯(实施例16A)起始，以20％的总收率分离出为浅黄色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物的2-(7-氯-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟。
Mp:260-261℃
MS(ESI+):323.1[C18H11ClN2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.13(s,1H),9.39(s,1H),8.51(s,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(td,J＝8.6Hz,J＝2.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.75(s,1H),7.60-7.45(m,2H),7.30(td,J＝7.5Hz,J＝1.3Hz,1H).
实施例16A：
利用实施例12A中所描述的过程来制备7-氯-异喹啉-3-羧酸甲酯：在110℃下使2-溴-5-氯苯甲醛与2-乙酰氨基丙烯酸甲酯反应24小时，以得到为棕色固体的7-氯-异喹啉-3-羧酸甲酯(25％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.27(s,1H),8.58(s,1H),8.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7Hz,J＝1.9Hz,1H),4.06(s,3H).
实施例17：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和5-溴-异喹啉-3-羧酸甲酯(实施例17A)起始，以15％的总收率分离出为黄色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物的2-(5-溴-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟。
Mp:268-270℃
MS(ESI+):366.9[C18H11BrN2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.17(br.s,1H),9.47(s,1H),8.48(s,1H),8.28(d,J＝8.1Hz,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.32(td,J＝7.8Hz,J＝1.9Hz,1H).
实施例17A：
利用以下US054777252中所描述的对于6,7-二甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯的过程来制备5-溴-异喹啉-3-羧酸甲酯：在回流温度下用在干燥的四氢呋喃(19ml)中的2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(1.62mg,7.19mmol)处理5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(880mg,3.26mmol)18小时。过滤冷却的深色混合物，并用二氯甲烷洗涤该固体。将滤液用1M的氢氧化钠水溶液处理，并用二氯甲烷萃取水层两次。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干。通过快速色谱法经由硅胶来纯化残余物(梯度环己烷/乙酸乙酯：0-100％)，以得到为米色固体的5-溴-异喹啉-3-羧酸甲酯(793mg,91％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.31(s,1H),8.90(s,1H),8.05(t,J＝9.4Hz,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),4.09(s,3H).
实施例18：
利用方法D(步骤2)，由2-(5-羟基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例18A)起始，以14％的收率分离出为橙色固体且为Z/E肟异构体的80/20混合物的2-(5-羟基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟。
MS(ESI+):305.1[C18H12N2O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.04(s,1H),10.82(br.s,1H),9.32(s,1H),8.55(s,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.70-7.50(m,4H),7.35-7.25(m,1H),7.20(d,J＝7.0Hz,1H).
实施例18A：
利用由K.W.Anderson描述的钯偶联过程来制备2-(5-羟基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟(JACS,2006,128,10694-10695)：
将2-(5-溴-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟(370mg,0.87mmol)、氢氧化钾(300mg,5.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg,0.043mmol)和2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(37mg,0.087mmol)的二噁烷(1.9ml)与水(1.9ml)的溶液用氩气脱气5分钟，然后升温至100℃，持续18小时。
将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤、经由硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法经由硅胶来纯化残余物(梯度环己烷/乙酸乙酯：0-40％)，以得到为黄色固体的2-(5-羟基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟(230mg,73％)。
MS(ESI+):361.1.1[C22H20N2O3+H]+(m/z).
1HNMR:丙酮-d6δ(ppm):9.30(s,1H),8.69(s,1H),8.08(d,J＝7.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.63-7.48(m,3H),7.35-7.20(m,2H),1.43(s,9H).
实施例19：
利用方法D(步骤2)，由2-(5-甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例19A)起始，以94％的收率分离出为黄色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物的2-(5-甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟。
Mp:245-247℃
MS(ESI+):319.1[C19H14N2O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.07(s,1H),9.37(s,1H),8.52(s,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.36-7.26(m,2H),4.07(s,3H).
实施例19A：2-(5-甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟
在氩气下向冰水浴冷却的2-(5-羟基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟(80mg,0.22mmol)的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中加入氢化钠(在矿物油中60％，13mg,0.33mmol)，在室温下搅拌该混合物1小时。将溶液冷却至0℃，并加入碘甲烷(5μΙ,0.24mmol)。在室温下搅拌所得到的溶液20小时，然后用盐水水解。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，且然后通过快速色谱法经由硅胶来纯化(环己烷/乙酸乙酯：80/20)，以得到为黄色固体的2-(5-甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟(65mg,79％)。
MS(ESI+):375.1[C23H22N2O3+H]+(m/z).
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.23(d,J＝0.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.08-7.03(m,1H),4.08(s,3H),1.43(s,9H).
实施例20：2-异喹啉-3-基-7-苯乙炔基-色烯-4-酮肟
将7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟(52mg,0.142mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(10mg,0.014mmol)、碘化亚铜(5.3mg,0.028mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液用氩气脱气10分钟，然后用三乙胺(30μl,0.213mmol)和苯乙炔(19μ1,0.170mmol))处理。将溶液升温至90℃，维持18小时，然后倒入0.5N的氯化氢水溶液，用乙酸乙酯萃取，并通过制备型HPLC纯化(梯度25-10％水/乙腈+0.05％三氟乙酸)，以得到为黄色固体且为Z/E肟异构体的80/20混合物的2-异喹啉-3-基-7-苯乙炔基-色烯-4-酮肟(7.3mg,13％)。
MS(ESI+):389.2[C26H16N2O2+H]+(m/z).
实施例21：
利用方法D(步骤2)，由2-异喹啉-3-基-7-((E)-苯乙烯基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例21A)起始，以55％的收率分离出为浅黄色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物的2-异喹啉-3-基-7-((E)-苯乙烯基)-色烯-4-酮肟。
Mp:273-276℃
MS(ESI+):391.5[C26H18N2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.15(s,1H),9.44(s,1H),8.51(s,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(t,J＝7.0Hz,1H),7.79(t,J＝7.4Hz,2H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,2H),7.56(d,J＝7.3Hz,1H),7.5-7.28(m,5H).
实施例21A：2-异喹啉-3-基-7-((E)-苯乙烯基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟：
在微波管瓶中，将7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(200mg,0.47mmol)、氟化铯(213mg,1.41mmol)和反式苯乙烯基硼酸(160mg,1.07mmol)的在1,2-二甲氧基乙烷(3.2ml)与甲醇(1.6ml)中的溶液用氩气脱气20分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(30mg,0.026mmol)。密封管瓶并将混合物在微波辐射下加热至150℃，持续5分钟。冷却后，将溶液用二氯甲烷稀释，并经由硅胶吸收以通过快速色谱法纯化(梯度环己烷/二氯甲烷：0-80％)，以得到为黄色固体的2-异喹啉-3-基-7-((E)-苯乙烯基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟(160mg,76％)。
MS(ESI+):447.6[C30H26N2O2+H]+(m/z).
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.29(s,1H),8.33(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(s,2H),7.76(td,J＝7.5Hz,J＝1.3Hz,1H),7.66(td,J＝7.4Hz,J＝1.3Hz,1H),7.56(d,J＝7.3Hz,2H),7.49(d,J＝1.7Hz,1H),7.44-7.26(m,4H),7.23(d,J＝16Hz,1H),7.23(d,J＝16Hz,1H).
实施例22：
利用方法D(步骤2)，由2-异喹啉-3-基-7-苯乙基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例22A)起始，分离出为黄色固体且为Z/E肟异构体的95/5混合物的2-异喹啉-3-基-7-苯乙基-色烯-4-酮肟。
MS(ESI+):393.1[C26H20N2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.04(s,1H),9.50(s,1H),8.56(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(t,J＝7.2Hz,1H),7.90-7.80(m,3H),7.49(s,1H),7.40-7.35(m,4H),7.35-7.20(m,2H),3.06(s,4H).
实施例22A：2-异喹啉-3-基-7-苯乙基-色烯-4-酮O-叔丁基肟：
在1大气压氢气下在室温下搅拌2-异喹啉-3-基-7-苯乙炔基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(60mg,0.13mmol)(利用实施例20中所描述的过程由实施例2B的化合物起始来制备)和Lindlar催化剂(22.5mg)在四氢呋喃(9.2ml)与甲醇(1.8ml)中的溶液，持续18小时。通过过滤除去催化剂，并在减压下使溶剂蒸发，以得到收率60％的标题化合物。
实施例23：
利用方法D(步骤2)，由7-乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例23A)起始，以72％的收率分离出为黄色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物的7-乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。通过制备型HPLC来纯化实施例23(梯度35-20％水/乙腈+0.05％三氟乙酸)。
MS(ESI+):313.4[C20H12N2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.29(s,1H),9.42(s,1H),8.52(s,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1′H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(t,J＝8.1Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.64(d,J＝1.3Hz,1H),7.38(dd,J＝8.3Hz,J＝1.5Hz,1H),4.44(s,1H).
实施例23A：7-乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟
将7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(120mg,0.28mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(19mg,0.028mmol)、碘化亚铜(10mg,0.056mmol)、三苯基膦(14mg,0.056mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)与乙腈(3ml)的混合物中的溶液用氩气脱气10分钟，然后用二乙胺(42μl,0.40mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(46μl,0.326mmol)处理。将溶液升温至90℃，维持20小时，然后倒入0.5N的氯化氢水溶液中，用乙酸乙酯萃取，并通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯：20-50％)，以得到为黄色固体的2-异喹啉-3-基-7-三甲基甲硅烷基乙炔基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(63mg,50％)。将固体溶解于甲醇(10ml)中，并用碳酸钾(39mg,0.28mmol)处理，并在室温下搅拌18小时。将甲醇蒸发掉，并用乙酸乙酯萃取残余物，用水和盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，并将溶液浓缩至干，以得到为米色固体的7-乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(49mg,89％)。
MS(ESI+):369.3[C24H20N2O2+H]+(m/z).
实施例24：
利用方法D(步骤2)，由2-异喹啉-3-基-7-(吡啶-2-基-乙炔基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例24A)起始且在热氯仿中重结晶后，以42％的收率分离出为黄色固体的2-异喹啉-3-基-7-(吡啶-2-基-乙炔基)-色烯-4-酮肟。
Mp:248-251℃
MS(ESI+):390.5[C25H15N3O2+H]+(m/z).
1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.33(s,1H),9.43(s,1H),8.65(d,J＝4.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(t,J＝7.7Hz,2H),7.83-7.75.(m,3H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.1Hz,J＝1.5Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.1Hz,J＝5.0Hz,J＝1.1Hz,1H).
实施例24A：2-异喹啉-3-基-7-(吡啶-2-基-乙炔基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟：
将7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(150mg,0.35mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(22mg,0.035mmol)、碘化亚铜(13mg,0.071mmol)、三苯基膦(19mg,0.071mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液用氩气脱气10分钟，然后用三乙胺(74μl,0.53mmol)和2-乙炔基吡啶(45μl,0.45mmol)处理。在微波辐射(最大功率＝80W)下将溶液升温至120℃，维持1小时，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，并通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯：20-40％)，以得到为黄色固体的2-异喹啉-3-基-7-(吡啶-2-基-乙炔基)-色烯-4-酮O-叔丁基肟(100mg,63％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.29(s,1H),8.66(Br.s,1H),8.29(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.76(t,J＝8.3Hz,2H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.43(dd,J＝8.2Hz,J＝1.5Hz,1H),7.31(br.t,J＝5.9Hz,1H),1.43(s,9H).
实施例25：
利用实施例23中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例3B)和苯乙炔起始，以18％的总收率制备出2-异喹啉-3-基-6-甲基-7-(苯基-乙炔基)-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的95/5混合物。
Mp:248-250℃
MS(ESI+):403.5[C27H18N2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.23(s,1H),9.42(s,1H),8.52(d,J＝4.1Hz,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(t,J＝7.0Hz,1H),7.85-7.75(m,1H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.68(s,1H),7.66-7.59(m,2H),7.52-7.45(m,3H),2.50(s,3H).
实施例26：
利用实施例24中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例2B)和4-乙炔基吡啶起始，以6％的总收率制备出2-异喹啉-3-基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的95/5混合物。
Mp:265-270℃
MS(ESI+):390.4[C25H15N3O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.34(s,1H),9.43(s,1H),8.68(d,J＝5.6Hz,2H),8.52(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(t,J＝7.1Hz,1H),7.84-7.74(m,3H),7.58(m,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H).
实施例27：
利用实施例24中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例2B)和4-二甲氨基苯乙炔起始，以8％的总收率制备出7-(4-二甲氨基苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为橙色固体且为Z/E肟异构体的95/5混合物。
Mp:235-240℃
MS(ESI+):432.5[C28H21N3O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.21(s,1H),9.43(s,1H),8.53(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,2H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.45-7.25(m,3H),6.74(d,J＝8.6Hz,2H),2.97(s,6H).
实施例28：
利用实施例24中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例2B)和3-甲氧基苯乙炔起始，以22％的总收率制备出2-异喹啉-3-基-7-(3-甲氧基苯基)乙炔基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为橙色固体且为Z/E肟异构体的93/7混合物。
Mp:248-251℃
MS(ESI+):419.5[C27H18N2O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.28(s,1H),9.43(s,1H),8.53(s,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(t,J＝7.1Hz,1H),7.79(t,J＝7.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.72(d,J＝1.3Hz,1H),7.46(dd,J＝8.1Hz,J＝1.3Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),7.04(dd,J＝8,5Hz,J＝1.2Hz,1H),3.82(s,3H).
实施例29：
利用实施例24中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例2B)和3-氨基苯乙炔起始，以17％的总收率制备出7-(3-氨基苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的95/5混合物。
Mp:272-275℃
MS(ESI+):404.4[C26H17N3O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.26(s,1H),9.43(s,1H),8.54(s,1H),8.23(d,J＝7.9Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.95-7.86(m,2H),7.79(t,J＝7.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.42(dd,J＝8.1Hz,J＝1.3Hz,1H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),6.77(s,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.1Hz,1H),5.30(s,2H).
实施例30：
利用实施例24中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例2B)和3-羟基苯乙炔起始，以28％的总收率制备出7-(3-羟基苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的80/20混合物。
Mp:255-259℃
MS(ESI+):405.4[C26H16N2O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.30(s,1H),9.79(s,1H),9.43(s,1H),8.54(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(t,J＝7.1Hz,1H),7.79(t,J＝8.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.72(d,J＝1.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.1Hz,J＝1.3Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),6.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(s,1H),6.85(dd,J＝7.3Hz,J＝2.5Hz,1H).
实施例31：
利用实施例24中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例2B)和4-甲氧基苯乙炔起始,以9％的总收率制备出2-异喹啉-3-基-7-(4-甲氧基苯基)乙炔基-色烯-4-酮肟。标题化合物通过制备型HPLC来纯化(梯度35-20％水/乙腈+0.05％三氟乙酸)并被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的95/05混合物。
MS(ESI+):419.1[C27H18N2O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.31(s,1H),9.49(s,1H),8.60(s,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.00-7.90(m,2H),7.90-7.80(m,1H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),3.88(s,3H).
实施例32：
利用实施例24中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例2B)和2-氯苯乙炔起始，以10％的总收率制备出7-(2-氯苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为橙色固体且为Z/E肟异构体的80/20混合物。
Mp:292-297℃
MS(ESI+):423.4[C26H15ClN2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.31(s,1H),9.43(s,1H),8.56(s,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.80-7.65(m,4H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.55-7.30(m,3H).
实施例33：
利用实施例24中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟(实施例2B)和N,N-二甲氨基-2-丙炔起始，以20％的总收率制备出7-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。标题化合物通过制备型HPLC来纯化(梯度70-55％水/乙腈+0.05％三氟乙酸)并被分离为橙色固体且为Z/E肟异构体的85/15混合物。
MS(ESI+):370.1[C23H19N302+H]+(m/z).
实施例34：
利用方法D(步骤2)，由6-环丙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例34A)起始且通过制备型HPLC纯化(梯度50-35％水/乙腈+0.05％三氟乙酸)后，以60％的收率分离出为黄色固体的6-环丙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。标题化合物为Z/E肟异构体的85/15混合物。
MS(ESI+):329.2[C21H16N2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.48(s,1H),9.38(s,1H),8.36(s,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.65(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.08(s,1H),2.00(m,1H),0.98(m,2H),0.67(m,2H).
实施例34A：6-环丙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟
将6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(100mg,0.236mmol)、乙酸钯(3mg,0.014mmol)、磷酸钾(175mg,0.826mmol)、二环己基联苯膦(8mg,0.024mmol)、环丙基硼酸频哪醇酯(99mg,0.59mmol)的甲苯(3ml)溶液用氩气脱气10分钟。密封反应器，并在120℃下加热18小时。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取、用水和盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，并通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/二氯甲烷：0-80％)，以得到6-环丙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(18mg,20％)。
MS(ESI+):385.1[C25H24N2O2+H]+(m/z).
实施例35：
利用方法D(步骤2)，由2-异喹啉-3-基-6-(吡咯烷-1-基)-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例35A)起始且在热氯仿中研碎后，以63％的收率分离出为橙色固体的2-异喹啉-3-基-6-(吡咯烷-1-基)-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为Z/E肟异构体的97/3混合物。
MS(ESI+):358.1[C22H19N3O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):10.85(s,1H),9.41(s,1H),8.45(s,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(t,J＝7.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.82(dd,J＝9.0Hz,J＝2.6Hz,1H),3.27(br.s,4H),1.98(br.s,4H).
实施例35A：2-异喹啉-3-基-6-(吡咯烷-1-基)-色烯-4-酮O叔丁基肟
管瓶中装有6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(100mg,0.236mmol)、(3mg,0.005mmol)、叔丁醇钾(40mg,0.354mmol)，并用氩气吹洗15分钟。加入吡咯烷(24μl,0.283mmol)和干燥1,2-二甲氧基乙烷(1ml)，并将溶液在80℃下加热18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、水及盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，并通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/二氯甲烷：0-80％)，以得到2-异喹啉-3-基-6-(吡咯烷-1-基)-色烯-4-酮O叔丁基肟(64mg,65％)。
MS(ESI+):414.5[C26H27N3O2+H]+(m/z).
实施例36：
利用方法D(步骤2)，由2-异喹啉-3-基-6-(乙烯基)-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例36A)起始且通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯：0-40％)后，以40％的收率分离出为黄色固体的2-异喹啉-3-基-6-(乙烯基)-色烯-4-酮肟。
Mp:198-200℃
MS(ESI+):315.3[C20H14N2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.10(s,1H),9.42(s,1H),8.50(s,1H),8.23(d,J＝7.9Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(t,J＝7.0Hz,1H),7.78(t,J＝7.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(dd,J＝8.9Hz,J＝2.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6Hz,J＝9.0Hz,1H),6.82(dd,J＝17.7Hz,J＝11.1Hz,1H),5.85(d,J＝17.7Hz,1H),5.32(d,J＝11.1Hz,1H).
实施例36A：2-异喹啉-3-基-6-(乙烯基)-色烯-4-酮O叔丁基肟
在密封管中将6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(100mg,0.236mmol)的甲苯溶液用氩气脱气15分钟。加入三丁基(乙烯基)锡(76μl,0.26mmol)和四(三苯基膦)钯(13mg,0.012mmol)，继续脱气5分钟。将管密封，并在120℃下加热8小时。将混合物过滤、浓缩，并通过快速色谱法经由硅胶来纯化(环己烷/乙酸乙酯：0-10％)，以得到2-异喹啉-3-基-6-(乙烯基)-色烯-4-酮O叔丁基肟(84mg,96％)。
MS(ESI+):371.0[C24H22N2O2+H]+(m/z).
实施例37：
利用方法D(步骤2)，由6-乙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例37A)起始且通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯：0-20％)后，以50％的收率分离出为黄色固体的6-乙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp:210-212℃
MS(ESI+):317.0[C20H16N2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.00(s,1H),9.42(s,1H),8.48(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(t,J＝7.0Hz,1H),7.82-7.72(m,2H),7.77(s,1H),7.46-7.35(m,2H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例37A：6-乙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟
在1大气压下在室温下使2-异喹啉-3-基-6-(乙烯基)-色烯-4-酮O叔丁基肟(50mg,0.135mmol)在四氢呋喃(4ml)与甲醇(1ml)的混合物中的溶液经由10％钯Pd/C(10mg)氢化6-8小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液浓缩至干，以得到未经另外纯化而使用的6-乙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(46mg,90％)。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.28(s,1H),8.30(s,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(m,1H),7.79(s,1H),7.75(td,J＝8.2Hz,J＝1.5Hz,1H),7.65(td,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz,1H),2.71(q,J＝7.5Hz,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例38：
利用方法D(步骤2)，由6-氰基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例38A)起始且在热氯仿中重结晶后，以63％的收率制备出为浅黄色固体的6-氰基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为Z/E肟异构体的90/10混合物。
Mp:280℃分解(dec)。
MS(ESI+):314.3[C19H11N3O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.47(s,1H),9.41(s,1H),8.49(s,1H),8.25-8.18(m,2H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(dd,J＝8.6Hz,J＝2.0Hz,1H),7.88(t,J＝7.0Hz,1H),7.78(t,J＝7.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H).
实施例38A：6-氰基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟
在微波管瓶中将6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(50mg,0.118mmol)、氰化锌(14mg,0.118mmol)在二甲基甲酰胺(1.5ml)中的混合物用氩气脱气15分钟。加入四(三苯基膦)钯(4mg,0.003mmol)，并将管瓶密封，然后在120℃下在微波辐射下加热10分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，用5％的氨水溶液、盐水洗涤，并经由硫酸钠干燥。将溶液浓缩并通过快速色谱法经由硅胶来纯化(环己烷/乙酸乙酯：0-20％)，以得到6-氰基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(33mg,76％)。
MS(ESI+):370.4[C23H19N3O2+H]+(m/z).
实施例39：
根据实施例35中所描述的方法，由6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O-叔丁基肟和二甲胺(在四氢呋喃中2.0M)起始，以51％的总收率制备出6-二甲氨基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。在通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯：0-60％)后标题化合物被分离为浅黄色固体。
Mp:223-225℃.
MS(ESI+):332.1[C20H17N3O2+H]+(m/z).
1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):10.91(s,1H),9.41(s,1H),8.46(s,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(t,J＝8.3Hz,1H),7.76(t,J＝7.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.10-7.00(m,2H),2.94(s,6H).
实施例40：
利用方法D(步骤2)，由2-异喹啉-3-基-6-(吗啉-4-基-甲基)-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例40A)起始且通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯：0-100％)后，以30％的收率制备出为黄色固体的2-异喹啉-3-基-6-(吗啉-4-基-甲基)-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为Z/E肟异构体的70/30混合物。
MS(ESI+):388.5[C23H21N3O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.04(s,1H),9.42(s,1H),8.49(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.90-7.85(m,2H),7.85-7.72(m,1H),7.76(s,1H),7.55-7.42(m,2H),3.59(br.s,4H),3.52(s,2H),2.39(br.S,4H).
实施例40A：2-异喹啉-3-基-6-(吗啉-4-基-甲基)-色烯-4-酮O叔丁基肟
在密封管中将6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(100mg,0.236mmol)、碳酸铯(230mg,0.708mmol)、二氯[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(10mg,0.012mmol)和三氟硼酸钾甲基吗啉(potassiumtrifluoroboratomethylmorpholine)在甲苯(7.5ml)中的混合物用氩气脱气15分钟。将管密封，并在100℃下加热72小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和氯化铵水溶液洗涤，并用1N的盐酸溶液萃取三次。水层用6N的氢氧化钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层经由硫酸钠干燥并浓缩至干，以得到未经另外纯化而使用的为棕色残余物的2-异喹啉-3-基-6-(吗啉-4-基-甲基)-色烯-4-酮O叔丁基肟(10mg,10％)。
MS(ESI+):444.2[C27H29N3O3+H]+(m/z).
实施例41：
利用方法D(步骤2)，由6-羟基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例41A)起始且通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯：0-80％)后，以56％的收率制备出为黄色固体的6-羟基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为Z/E肟异构体的95/5混合物。
Mp:255-260℃.
MS(ESI+):305.0[C18H12N2O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):10.96(s,1H),9.66(s,1H),9.41(s,1H),8.45(s,1H),8.21(d,J＝7.9Hz,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(t,J＝6.9Hz,1H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H).
实施例41A：
根据实施例18A中所描述的方法，由6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟起始，以89％的收率制备出6-羟基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。在通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯：0-20％)后标题化合物被分离为黄色固体。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.28(s,1H),8.29(s,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(t,J＝7.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝3.0Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),6.90(dd,J＝8.8Hz,J＝2.5Hz,1H),5.08(s,1H),1.42(s,9H).
实施例42：
利用方法D(步骤2)，由2-异喹啉-3-基-6-甲氧基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例42A)起始且通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯：0-80％；然后二氯甲烷/甲醇：0-10％)后，以62％的收率制备出为黄色固体的2-异喹啉-3-基-6-甲氧基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为Z/E肟异构体的90/10混合物。
Mp:250-255℃.
MS(ESI+):319.0[C19H14N2O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.04(s,1H),9.41(s,1H),8.47(s,1H),8.21(d,J＝8,1Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝7.5Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(d,J＝3.0Hz,1H),7.15(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),3.81(s,3H).
实施例42A：
根据实施例19A中所描述的方法，由6-羟基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例41A)起始，以67％的收率制备出2-异喹啉-3-基-6-甲氧基-色烯-4-酮O叔丁基肟。在通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯：0-20％)后标题化合物被分离为黄色固体。
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.28(s,1H),8.29(s,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝3.0Hz,1H),7.29(d,J＝9.4Hz,1H),7.10(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),3.88(s,3H),1.43(s,9H).
实施例43：
利用实施例42和42A中所描述的方法，由6-羟基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例41A)并由溴乙基甲基醚代替碘甲烷起始，以67％的总收率制备出2-异喹啉-3-基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-色烯-4-酮肟。在通过快速色谱法经由硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯：0-80％)后标题化合物被分离为黄色固体，而且为Z/E肟异构体的85/15混合物。
Mp:198-204℃.
MS(ESI+):363.2[C21H18N2O4+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.04(s,1H),9.41(s,1H),8.47(s,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝7.7Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝3.0Hz,1H),7.16(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),4.14(m,2H),3.39(m,2H)3.32(s,3H).
实施例44：
利用方法D(步骤2)，由6-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例44A)起始，以66％的收率制备出为橙色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物的6-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp:203-205℃.
MS(ESI+):376.5[C22H21N3O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.04(s,1H),9.41(s,1H),8.47(s,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝7.0Hz,1H),7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.33(d,J＝3.0Hz,1H),7.15(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),4.09(m,2H),2.64(m,2H)2.23(s,6H).
实施例44A：6-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟
在氩气下，向冷却的三苯基膦(110mg,0.41mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中连续地加入2-二甲氨基-乙醇(30μl,0.27mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(在甲苯中40％,190μl,0.41mmol)与6-羟基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(100mg,0.27mmol)的溶液。在室温下搅拌溶液18小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取三次。将有机层用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩至干，以在通过快速色谱法经由硅胶纯化(二氯甲烷/甲醇：0-20％)后得到为黄色固体的6-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(30mg,22％)。
MS(ESI+):432.3[C26H29N3O3+H]+(m/z).
实施例45：
利用实施例35和35A中所描述的方法，由6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例4B)和3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙胺起始，以85％的总收率制备出2-异喹啉-3-基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的95/5混合物。
Mp:208-211℃.
MS(ESI+):444.5[C26H29N5O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):10.83(s,1H),9.40(s,1H),8.43(s,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(t,J＝7.2Hz,1H),7.76(t,J＝7.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝3.0Hz,1H),6.82(dd,J＝8.9Hz,J＝3.0Hz,1H),5.88(m,1H),3.04(m,2H)2.45-2.20(m,10H),2.14(s,3H),1.70(m,2H).
实施例46：
利用实施例44和44A中所描述的方法，由6-羟基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例41A)和2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙醇起始，以49％的总收率制备出2-异喹啉-3-基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物。
Mp:233-236℃.
MS(ESI+):431.3[C25H26N4O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.03(s,1H),9.41(s,1H),8.47(s,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(t,J＝7.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(dd,J＝9.0Hz,J＝2.5Hz,1H),4.11(t,J＝5.6Hz,2H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H)2.60-2.40(m,4H),2.40-2.20(m,4H),2.14(s,3H).
实施例47：
利用方法D(步骤2)，由2-异喹啉-3-基-7-苯基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例47A)起始且在热氯仿中重结晶之后，以30％的收率分离出为浅黄色固体的2-异喹啉-3-基-7-苯基-色烯-4-酮肟。
Mp:275-278℃
MS(ESI+):365.4[C24H16N2O2+H]+(m/z).
1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.13(s,1H),9.44(s,1H),8.57(s,1H),8.23(d,J＝7.9Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(t,J＝7.0Hz,1H),7.86-7.75(m,4H),7.79(s,1H),7.65(dd,J＝8.3Hz,J＝1.9Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,2H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H).
实施例47A：2-异喹啉-3-基-7-苯基-色烯-4-酮O叔丁基肟
在密封管中，将7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(150mg,0.35mmol)、苯基硼酸(60mg,0.49mmol)、2M的碳酸钠水溶液(350μl,0.70mmol)在甲苯(2.4ml)与乙醇(0.5ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(20mg,0.018mmol)。将管密封，并在氩气下在120℃下加热混合物4小时。冷却后，将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液，并用乙酸乙酯萃取。将提取物用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，并经由硅胶吸收以通过快速色谱法纯化(梯度环己烷/二氯甲烷：0-80％)，以得到为黄色固体的2-异喹啉-3-基-7-苯基-色烯-4-酮O叔丁基肟(135mg,91％)。
MS(ESI+):447.6[C30H26N2O2+H]+(m/z).
1HNMR:CDCl3δ(ppm):9.30(s,1H),8.34(s,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.76(td,J＝6.8Hz,J＝1.3Hz,1H),7.72-7.63(m,3H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.53-7.44(m,3H),7.44-7.36(m,1H),1.45(s,9H).
实施例48：
利用实施例47和47A中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟和4-联苯硼酸起始，以26％的总收率分离出7-(4-联苯基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。在热氯仿中磨碎后标题化合物被分离为米色固体，且为Z/E肟异构体的80/20混合物。
Mp:283-285℃
MS(ESI+):441.0[C30H20N2O2+H]+(m/z).
1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.20(s,1H),9.45(s,1H),8.59(s,1H),8.24(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.96-7.68(m,11H),7.51(t,J＝7.7Hz,2H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H).
实施例49：
利用实施例45中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例2B)和3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙胺起始，以19％的总收率制备出2-异喹啉-3-基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为黄色固体。
Mp:228-233℃.
MS(ESI+):444.4[C26H29N5O2+H]+(m/z).
1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):10.45(s,1H),9.40(s,1H),8.45(s,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(t,J＝7.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),6.57(d,J＝8.7Hz,1H),6.52(s,1H),6.31(m,1H),3.13(m,2H)2.45-2.20(m,10H),2.18(s,3H),1.75(m,2H).
实施例50：
利用实施例44和44A中所描述的方法，由7-(3-羟苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例30的叔丁基保护的肟)和2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙醇起始，以9％的总收率制备出2-异喹啉-3-基-7-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯乙炔基}-色烯-4-酮肟。在制备型HPLC纯化(梯度65-50％水/乙腈+0.05％三氟乙酸)后，标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物。
HPLC(梯度5％-95％ACN/H2O+0.1％HCOOH):>95％；RT＝4.94分钟。
MS(ESI+):531.2[C33H30N4O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:DMSO-d6δ(ppm):11.30(s,1H),9.44(s,1H),8.54(s,1H),8.30(d,J＝8.1Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(t,J＝7.4Hz,1H),7.86(t,J＝7.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.79(s,1H),7.45-7.55(m,2H),7.32(s,1H),7.21-7.18(m,1H),4.11(t,J＝5.6Hz,2H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H)2.60-2.40(m,4H),2.40-2.20(m,4H),2.14(s,3H).
实施例51：
利用方法D(步骤2)，由2-异喹啉-3-基-7-{3-甲氨基苯乙炔基}-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例51A)起始，制备出2-异喹啉-3-基-7-{3-甲氨基苯乙炔基}-色烯-4-酮肟。在制备型HPLC纯化(梯度50-35％水/乙腈+0.05％三氟乙酸)后，标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物。
HPLC(梯度95％-40％H2O/ACN+0.05％TFA(在12分钟内):>90％；RT＝12.25分钟。
MS(ESI+):418.1[C27H19N3O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(400MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.26(s,1H),9.43(s,1H),8.54(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.95-7.85(m,2H),7.82-7.75(m,1H),7.76(s,1H),7.70(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.88(m,1H),2.71(d,J＝5.2Hz,3H).
实施例51A：2-异喹啉-3-基-7-{3-甲氨基苯乙炔基}-色烯-4-酮O叔丁基肟
将7-(3-氨基苯乙炔基)-2-(异喹啉-3-基)-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例29的叔丁基保护的肟)(127mg,0.286mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入冷的氢化钠(在矿物油中60％,24mg,0.608mmol)的DMF(1ml)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并冷却至0℃。加入碘甲烷(43μl,0.690mmol)，并在室温下搅拌溶液18小时。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机提取物用水、盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，并经由硅胶吸收以通过快速色谱法纯化(梯度环己烷/二氯甲烷：0-45％)，以得到为米色固体的2-异喹啉-3-基-7-{3-甲氨基苯乙炔基}-色烯-4-酮O叔丁基肟(65mg,50％)。
1HNMR:(300MHz)CDCl3δ(ppm):9.29(s,1H),8.29(s,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.76(td,J＝7.4Hz,J＝1.2Hz,1H),7.66(td,J＝7.5Hz,J＝1.2Hz,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3Hz,J＝1.5Hz,1H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(m,1H),6.62(dd,J＝8.3Hz,J＝1.7Hz,1H),3.78(br.s,1H),2.87(s,3H),1.43(s,9H).
实施例52：
利用实施例24中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例2B)和3-丁炔-1-醇起始，以10％的总收率制备出7-(4-羟基-丁-1-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的70/30混合物。
Mp:238-240℃.
MS(ESI+):357.1[C22H16N2O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.20(s,1H),9.42(s,1H),8.51(s,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.72(m,3H),7.73(s,1H),7.55(s,1H),7.29(dd,J＝8.1Hz,J＝1.5Hz,1H),4.95(t,J＝6.7Hz,1H),3.63(d,J＝6.7Hz,2H),2.61(d,J＝6.7Hz,2H).
实施例53：
利用实施例42和42A中所描述的方法，由7-(3-羟苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例30的叔丁基保护的肟)并由溴乙基甲基醚代替碘甲烷起始，以48％的总收率制备出2-异喹啉-3-基-7-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯乙炔基]-色烯-4-酮肟。在通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯：0-50％)后，标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物。
Mp:155-160℃.
MS(ESI+):463.1[C29H22N2O4+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1ΗNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.28(s,1H),9.43(s,1H),8.53(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.96-7.86(m,2H),7.82-7.70(m,3H),7.46(dd,J＝8.2Hz,J＝1.5Hz,1H),7.37(t,J＝8.2Hz,1H),7.21-7.16(m,2H),7.05(d,J＝9.2Hz,1H),4.16(m,2H),3.68(m,2H),3.32(s,3H).
实施例54：
利用实施例42和42A中所描述的方法，由7-(3-羟基-丙-1-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例54A)和溴乙基甲基醚起始，以7％的总收率制备出2-异喹啉-3-基-7-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-色烯-4-酮肟。在乙醚中磨碎后，标题化合物被分离为米色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物。
Mp:158-160℃.
MS(ESI+):401.1[C24H20N2O4+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.26(s,1H),9.43(s,1H),8.52(s,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.79(m,2H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),4.45(s,1H),3.68(m,2H),3.52(m,2H),3.31(s,3H).
实施例54A：
利用实施例23A中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例2B)和2-丙炔-1-醇起始，以58％的总收率制备出7-(3-羟基-丙-1-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。
1HNMR:(300MHz)CDCl3δ(ppm):9.28(s,1H),8.26(s,1H),8.02(2d,J＝7.9Hz,2H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.76(td,J＝7.4Hz,J＝1.2Hz,1H),7.66(td,J＝7.5Hz,J＝1.2Hz,1H),7.42(d,J＝1.5Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),4.54(d,J＝6.2Hz,2H),1.76(t,J＝6.2Hz,1H),1.42(s,9H).
实施例55：
利用方法D(步骤2)，由7-(丁-3-烯-1-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例55A)起始，制备出7-丁-3-烯-1-炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。标题化合物以93％的收率被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物。
Mp:>210℃分解
MS(ESI+):339.1[C22H14N2O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.27(s,1H),9.42(s,1H),8.51(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.76(t,J＝7.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.62(s,1H),7.36(dd,J＝8.2Hz,J＝1.5Hz,1H),6.2(dd,J＝17.5Hz,J＝11.2Hz,1H),5.82(d,J＝17.5Hz,1H),5.73(d,J＝11.2Hz,1H).
实施例55A：7-(丁-3-烯-1-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟
向冷的7-(4-羟基-丁-1-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例52的叔丁基保护的肟)(200mg,0.485mmol)和三乙胺(0.15ml,1.067mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中滴加甲磺酰氯(75μl,0.970mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1.5小时，并倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，并浓缩至干，以得到甲磺酸4-{4-[(E)-叔丁氧基亚氨基]-2-异喹啉-3-基-4H-色烯-7-基}-丁-3-炔基酯。将甲磺酸酯溶解于二甲基甲酰胺(4ml)中，并用碳酸钾(201mg,1.46mmol)和甲基哌嗪(73mg,0.728mmol)处理，然后在40℃下搅拌该混合物20小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液。将反应混合物用二氯甲烷萃取，用水、盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，并经由硅胶吸收以通过快速色谱法纯化(梯度环己烷/二氯甲烷：0-45％)，以得到为黄色固体的7-(丁-3-烯-1-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(156mg,82％)。
1HNMR:(300MHz)CDCl3δ(ppm):9.29(s,1H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.76(td,J＝7.5Hz,J＝1.3Hz,1H),7.66(td,J＝7.5Hz,J＝1.3Hz,1H),7.44(d,J＝1.5Hz,1H),7.27(m,1H),6.05(dd,J＝17.5Hz,J＝11.1Hz,1H),5.79(dd,J＝17.5Hz,J＝2.1Hz,1H),5.60(d,J＝11.2Hz,J＝2.1Hz,1H),1.43(s,9H).
实施例56：
利用实施例41和42中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例2B)起始，以18％的总收率制备出2-异喹啉-3-基-7-甲氧基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的80/20混合物。
Mp:246-248℃.
MS(ESI+):319.0[C19H14N2O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.85(s,1H),9.42(s,1H),8.48(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(t,J＝6.9Hz,1H),7.85-7.75(m,2H),7.75(s,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8Hz,J＝2.9Hz,1H),3.87(s,3H).
实施例57：
利用实施例41和43中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例2B)起始，以22％的总收率制备出2-异喹啉-3-基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-色烯-4-酮肟。在通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯：20-50％)后，标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的80/20混合物。
Mp:223-225℃.
MS(ESI+):363.2[C21H18N2O4+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.84(s,1H),9.42(s,1H),8.50(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(t,J＝7.0Hz,1H),7.85-7.75(m,2H),7.75(s,1H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8Hz,J＝2.9Hz,1H),4.22(m,2H),3.72(m,2H),3.34(s,3H).
实施例58：
利用实施例38和38A中所描述的方法，由7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例2B)起始，以8％的总收率制备出7-氰基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟。在通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯：0-60％)后，标题化合物被分离为米色固体。
Mp:279-281℃.
MS(ESI+):314.3[C19H11N3O2+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.57(s,1H),9.43(s,1H),8.49(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),8.12-8.00(m,3H),7.90(t,J＝7.6Hz,1H),7.80-7.68(m,2H),7.75(s,1H).
实施例59：
利用方法D(步骤2)，由2-异喹啉-3-基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例59A)起始，以67％的收率制备出2-异喹啉-3-基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-色烯-4-酮肟。在制备型HPLC纯化(梯度75-60％水/乙腈+0.05％三氟乙酸)后，标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的95/5混合物。
HPLC(梯度95％-40％H2O/ACN+0.05％TFA(在12分钟内):>95％；RT＝8.45分钟。
MS(ESI+):425.2[C26H24N4O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(400MHz)DMSO-d6δ(ppm):9.48(s,1H),8.58(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.00-7.90(m,2H),7.86(t,J＝7.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.80(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),4.26(s,2H),3.80-3.20(宽多重峰,8H),2.92(s,3H).
实施例59A：2-异喹啉-3-基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-色烯-4-酮O叔丁基肟
向冷的7-(3-羟基-丙-1-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例54A)(230mg,0.577mmol)与三乙胺(0.18ml,1.27mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中滴加甲磺酰氯(90μl,1.15mmol)。在0℃下搅拌反应混合物4小时，并倒入饱和氯化铵溶液中。将产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，并浓缩至干。将残余甲磺酸酯溶解于丙酮(3ml)中，并用碳酸钾(239mg,1.73mmol)和甲基哌嗪(87mg,0.866mmol)处理，然后在25℃下搅拌该混合物20小时。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，并经由硅胶吸收以通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇：90/10，然后乙酸乙酯/7N氨甲醇：90/10)，以得到为棕色固体的2-异喹啉-3-基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-色烯-4-酮O叔丁基肟(49mg,18％)。
实施例60：
利用实施例18中所描述的方法，由2-(7-氯-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟(实施例16)代替2-(5-溴-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮O叔丁基肟起始，以51％的收率制备出2-(7-羟基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟。在通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯：0-80％)后，标题化合物被分离为黄色固体。
MP:248-250℃
MS(ESI+):305.1[C18H12N2O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.98(s,1H),10.43(br.s,1H),9.20(s,1H),8.36(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(dd,J＝8.1Hz,J＝2.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.60-7.45(m,2H),7.44-7.36(m,2H),7.29(dd,J＝7.3Hz,J＝1.5Hz,1H).
实施例61：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和[2,6]萘啶-3-羧酸甲酯(实施例61A)起始且在制备型HPLC纯化(梯度75-60％水/乙腈+0.05％三氟乙酸)后，分离出为黄色固体的2-[2,6]萘啶-3-基-色烯-4-酮肟。
HPLC(梯度95％-40％H2O/ACN+0.05％TFA(在12分钟内):>95％；RT＝9.04分钟。
MS(ESI+):290.1[C17H11N3O2+H]+(m/z).
1HNMR:(400MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.17(s,1H),9.61(s,1H),9.57(s,1H),8.81(d,J＝5.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.57(td,J＝8.4Hz,J＝1.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(td,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H).
实施例61A：[2,6]萘啶-3-羧酸甲酯
向冷的4-二甲氧基甲基-吡啶-3-甲醛(tetrahedronletters2004(45),553-556)(400mg,1.91mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中缓慢加入乙酰氨基-(二甲氧基-磷酰基)-乙酸甲酯(synthesis1984,53-60)(503mg,2.1mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.31ml,2.1mmol)的溶液。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。将混合物倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，经由硫酸钠干燥，并浓缩至干。将残余物溶解于甲苯(49ml)中，并用对甲苯磺酸(315mg,1.66mmol)处理。将混合物在回流温度下加热18小时，然后在真空下浓缩。将棕色残余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩，以得到为棕色固体的[2,6]萘啶-3-羧酸甲酯(241mg,62％)。
1HNMR:(300MHz)CDCl3δ(ppm):9.49(s,1H),9.43(s,1H),8.87(d,J＝5.6Hz,1H),8.72(s,1H),7.88(d,J＝5.6Hz,1H),4.09(s,3H).
实施例62：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和[1,6]萘啶-3-羧酸甲酯(实施例62A)起始且在制备型HPLC纯化(梯度45-30％水/甲醇+0.05％三氟乙酸)后，以7％的总收率分离出为黄色固体且为Z/E肟异构体的80/20混合物的2-[1,6]萘啶-3-基-色烯-4-酮肟。
HPLC(梯度85％-25％H2O/MeOH+0.05％TFA(在12分钟内):>95％；RT＝11.72分钟(Z异构体)；12.09分钟(E异构体)。
MS(ESI+):290.1[C17H11N3O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(400MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.16(s,1H),9.52(s,1H),9.25-9.15(m,1H),8.70-8.60(m,1H),8.50(s,1H),7.93(dd,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.82-7.72(m,1H),7.65-7.50(m,2H),7.35-7.25(m,1H).
实施例62A：
根据实施例61A中所描述的方法，由3-二甲氧基甲基-吡啶-2-甲醛代替4-二甲氧基甲基-吡啶-3-甲醛起始，以43％的收率制备出[1,6]萘啶-3-羧酸甲酯。
1HNMR:(300MHz)CDCl3δ(ppm):9.39(dd,J＝2.4Hz,J＝0.75Hz,1H),9.21(dd,J＝4.3Hz,J＝1.9Hz,1H),8.81(s,1H),8.39(dm,J＝8.4Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.3Hz,J＝4.1Hz,J＝2.0Hz,1H),4.09(s,3H).
实施例63：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-羧酸甲酯起始且在1-丁醇中重结晶后，以43％的总收率分离出为绿黄色固体的2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
MP:260-263℃
HPLC(梯度5％-95％ACN/H2O+0.1％HCOOH):>95％；RT＝5.38分钟。
MS(ESI+):278.1[C16H11N3O2+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.97(s,1H),9.22(s,1H),8.05(s,1H),7.88(dd,J＝7.9Hz,J＝1.4Hz,1H),7,82(d,J＝2.4Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),7.46(s,1H),7.27(t,J＝6.8Hz,1H),6.97(t,J＝2.9Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H).
实施例64：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和5,7-二甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-羧酸甲酯起始，以19％的总收率分离出为黄色固体的2-(5,7-二甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)-色烯-4-酮肟。
MP:>250℃分解。
HPLC(梯度5％-95％ACN/H2O+0.1％HCOOH):>95％；RT＝5.63分钟。
MS(ESI+)；306.1[C18H15N3O2+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.89(s,1H),8.89(s,1H),7.94(d,J＝1.3Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.41(s,1H),7.26(m,1H),6.61(s,1H),2.54(s,3H),2.35(s,3H).
实施例65：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和6-溴-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-羧酸甲酯起始，分离出为黄色固体的2-(6-溴-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)-色烯-4-酮肟。
MP:244-245℃。
HPLC(梯度5％-95％ACN/H2O+0.1％HCOOH):>95％；RT＝5.69分钟。
MS(ESI+):356.1[C16H10BrN3O2+H]+(m/z).
1HNMR:(300Mhz)DMSO-d6δ(ppm):11.03(s,1H),9.15(s,1H),8.01(s,1H),7.98(d,J＝0.75Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0Hz,J＝1.3Hz,1H),7.52(td,J＝7.7Hz,J＝1.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.43(dd,J＝8.4Hz,J＝1.1Hz,1H),7.27(td,J＝7.5Hz,J＝1.3Hz,1H),6.86(s,1H).
实施例66：
利用方法A和方法D，由5’-溴-2’-羟基-苯乙酮和吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-羧酸甲酯起始，以34％的总收率制备出6-溴-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。在制备型HPLC纯化(梯度45-30％水/乙腈+0.05％三氟乙酸)后，标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的80/20混合物。
HPLC(梯度5％-60％ACN/H2O+0.1％TFA):>95％；RT＝4.52分钟(Z异构体)；3.95分钟(E异构体)。
MS(ESI+):357.9[C16H10BrN3O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(400Mz)DMSO-d6δ(ppm):11.23(s,1H),9.27(s,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7,75(dd,J＝9.2Hz,J＝2.4Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.07-7.00(m,1H),6.80(d,J＝3.6Hz,1H).
实施例67：
利用实施例41和实施例43所描述的方法，由6-溴-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例66的叔丁基保护的肟)起始，以23％的总收率制备出6-甲氧乙氧基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp:212-215℃.
MS(ESI+):352.1[C19H17N3O4+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.93(s,1H),9.21(s,1H),8.03(s,1H),7.81(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝3.0Hz,1H),7.13(dd,J＝9.2Hz,,J＝3.2Hz,1H),6.98(dd,J＝3.8Hz,J＝2.8Hz,1H),6.73(d,J＝3.8Hz,1H),4.13(m,2H),3.67(m,2H),3.39(s,3H).实施例68：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和1-苄基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(实施例68A)起始，以20％的总收率制备出2-(1-苄基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物。
Mp:148-150℃.
MS(ESI+):369.2[C22H16N4O2+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.94(s,1H),9.03(s,1H),8.74(s,1H),8.34(s,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.45-7.27(m,6H),5.66(s,2H).
实施例68A：1-苄基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯
将H-His-(Bzl)-OH(2.0g,8.16mmol)和甲醛(在水中37％，0.92ml,12.24mmol)的水(16ml)溶液加热至回流，持续4小时，并浓缩至干。将残余物溶解于冷却至0℃的甲醇(4.6ml)中，并用亚硫酰氯(0.6ml,8.12mmol)处理。使反应混合物回流2.5小时并浓缩。将固体溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩至干，以得到1-苄基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(1.58g,71％)。将酯溶解于四氢呋喃(26ml)中，冷却至0℃并用四氢呋喃(26ml)中的2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(2.9g,12.81mmol)处理，并使反应混合物回流4小时。除去溶剂，并将黑色残余物溶解于二氯甲烷中，然后用1M的氢氧化钠水溶液处理。用二氯甲烷萃取水溶液几次。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度乙酸乙酯/甲醇：0-10％)，以得到为米色固体的1-苄基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(525mg,34％)。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.77(s,1H),8.62(s,1H),8.15(s,1H),7.42-7.35(m,3H),7.28-7.21(m,2H),5.48(s,2H),4,02(s,3H).
实施例69：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(J.Med.Chem.2006,49,4425-4436)起始，以21％的总收率制备出2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为米色固体且为Z/E肟异构体的95/5混合物。
Mp:243-245℃.
MS(ESI+):295.0[C16H10N2O2S+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.04(s,1H),9.38(s,1H),8.52(s,1H),8.24(d,J＝5.3Hz,1H),7.92(dd,J＝7.9Hz,J＝1.4Hz,1H),7.72(d,J＝4.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.58-7.45(m,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H).
实施例70：2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和噻吩并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(J.Med.Chem.2006,49,4425-4436)起始，以43％的总收率制备出2-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为黄色固体。
Mp:272-275℃.
MS(ESI+):295.0[C16H10N2O2S+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.05(s,1H),9.25(s,1H),8.76(s,1H),8.03(d,J＝5.3Hz,1H),7.91(dd,J＝7.9Hz,J＝1.3Hz,1H),7.72(d,J＝4.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.58-7.46(m,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H).
实施例71：2-异喹啉-3-基-3-甲基-色烯-4-酮肟
向2-异喹啉-3-基-3-甲基-色烯-4-酮(实施例71A)(200mg,0.69mmol)的无水吡啶(5ml)悬浮液中加入盐酸羟胺(96mg,1.39mmol)。在微波辐射下将混合物加热至130℃，持续30分钟。将反应混合物倒入1N的盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用1N的盐酸水溶液、盐水连续洗涤，并经由硫酸钠干燥并浓缩。制备型HPLC纯化(梯度45-30％水/甲醇+0.05％三氟乙酸)后标题化合物被分离为白色固体(9mg,4％)。
HPLC(梯度85％-25％H2O/MeOH+0.05％TFA(在12分钟内):>95％；RT＝12.00分钟。
MS(ESI+):303.1[C19H14N2O2+H]+(m/z).
1HNMR:(400MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.13(s,1H),9.49(s,1H),8.44(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(t,J＝7.2Hz,1H),7.79(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),2.27(s,3H).
实施例71A：
利用方法A，由2’-羟基-苯丙酮和异喹啉-3-羧酸甲酯起始，以76％的收率制备出2-异喹啉-3-基-3-甲基-色烯-4-酮。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):9.40(s,1H),8.29(dd,J＝7.9Hz,J＝1.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.84-7.65(多重峰,3H),7.55(dd,J＝8.5Hz,J＝0.6Hz,1H),7.42(td,J＝7.6Hz,J＝1.1Hz,1H),2.37(s,3H).
实施例72：
利用方法A和方法D，由2’-羟基-苯乙酮和1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-羧酸甲酯起始，以9％的总收率制备出3-{4[(E)-羟基亚氨基]-4H-色烯-2-基}-2H-异喹啉-1-酮。标题化合物被分离为浅黄色固体且为Z/E肟异构体的90/10混合物。
Mp:310-315℃分解。
MS(ESI+):305.3[C18H12N2O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.66(br.s,1H),11.84(s,1H),2.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.90-7.74(m,3H),7.60-7.45(m,3H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H).
实施例73：
利用方法A和方法C，由2’-羟基-苯乙酮和咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酸乙酯(US2003/236264)起始，以0.3％的总收率制备出2-咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基-色烯-4-酮肟。通过硅胶薄层色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇：96/4)后，标题化合物被分离为黄色固体且为Z/E肟异构体的60/40混合物。
MS(ESI+):279.1[C15H10N4O2+H]+(m/z).
HPLC(梯度5％-95％ACN/H2O+0.1％HCOOH):>95％；RT＝4.44分钟(E异构体)和4.59分钟(Z异构体)。
实施例74(参考)：
利用方法D，由2-萘-2-基-色烯-4-酮(化合物74A)起始，以69％的收率分离出为黄色固体且为Z/E肟异构体的95/5混合物的2-萘-2-基-色烯-4-酮肟。
Mp:224-226℃.
MS(ESI+):288.0[C19H13NO2+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.06(s,1H),8.56(s,1H),8.14-806(m,1H),8.04-7.95(m,3H),7.92(dd,J＝8.1Hz,J＝1.3Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.55-7.47(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.28(s,1H).
化合物74A：2-萘-2-基-色烯-4-酮
方法B：向冷的2-萘甲酸(2.0g,11.6mmol)的二氯甲烷(60ml)悬浮液中加入草酰氯(1.12ml,12.7mmol)，然后加入二甲基甲酰胺(10滴)。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩至干，以得到粗2-萘甲酰氯(2.5g)。在氩气下将粗产物溶解于干燥的吡啶(50ml)中，冷却至0℃并用2’-羟基-苯乙酮(1.43g,10.5mmol)处理。将反应混合物加热至60℃，持续2小时，然后倒入冰水(150ml)中。用浓盐酸将溶液酸化至pH1，并通过过滤分离出沉淀物，用水洗涤以得到萘-2-羧酸2’-乙酰基-苯酯(2.7g,80％)。在氩气下将该酯溶解于二甲基亚砜(30ml)中并用新压碎的氢氧化钾(1.4g,25.8mmol)处理，并在室温下搅拌14小时。将混合物倒入冰水中并用6N的盐酸水溶液酸化至pH3-4。将固体过滤，用水洗涤，在真空下干燥以得到1-(2-羟基-苯基)-3-萘-2-基-丙烷-1,3-二酮(1.44g,86％)。将二酮溶解于二甲基亚砜(25ml)中，用对甲苯磺酸一水合物(660mg,3.47mmol)处理，并加热至90℃，持续4小时。将反应混合物倒入冰水中并过滤。将固体溶解于二氯甲烷中，经由硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯：80/20)纯化残余物以得到为棕色固体的2-萘-2-基-色烯-4-酮(956mg,70％)。
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):8.50(s,1H),8.26(dd,J＝8.1Hz,J＝1.3Hz,1H),8.02-7.87(m,4H),7.74(td,J＝7.8Hz,J＝1.7Hz,1H),7.65(dd,J＝8.2Hz,J＝1.0Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),7.45(td,J＝8.1Hz,J＝1.1Hz,1H),6.99(s,1H).
实施例75：2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟
Mp:270-275℃分解
MS(ESI+):278.1[C16H11N3O2+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.89(br.S,1H),10.83(s,1H),8.85(s,1H),8.26(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.60(s,1H),7.52-7.46(m,2H),7.28(t,J＝7.1Hz,1H),6.67(s,1H).
实施例76：2-(1-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟
MS(ESI+):294.0[C16H11N3O3+H]+(m/z).
1HNMR:(400MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.99(br.S,1H),10.88(s,1H),8.89(s,1H),8.28(s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.60(s,1H),7.56-7.46(m,2H),7.29(t,J＝7.4Ηz,1Η),6.58(t,J＝2.4Hz,1H).
实施例75和实施例76通过以下过程同时制备：
在氩气下向2-(4-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例75A)(250mg,0.70mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)悬浮液中加入二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(127μl,0.95mmol)，并在90℃下搅拌该混合物2.5小时。在真空下除去溶剂，并将残余物溶解于无水乙醇中。加入10％钯黑(50mg)，并在1个大气压氢气下在室温下搅拌该混合物16小时。通过过滤除去催化剂并通过硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯0-20％)滤液以得到2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮O叔丁基肟和2-(1-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮O叔丁基肟的70/30混合物(165mg,70％)。将前述混合的叔丁基保护的肟(70mg)用二氯甲烷(6ml)中的四氯化钛(0.63mmol)处理(方法D，步骤2)，以在通过快速色谱法纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯：梯度50-100％)和制备型HPLC纯化(梯度70-55％水/甲醇+0.05％三氟乙酸)后分别得到2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟(实施例75；39mg,70％)和2-(1-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟(实施例76；5mg,8％)。
实施例75A：2-(4-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-色烯-4-酮O叔丁基肟
在氩气下将2’-羟基苯乙酮(1.68g,12.39mmol)的四氢呋喃(120ml)溶液冷却至-78℃，并逐滴地用六甲基二硅氨基锂(lithiumhexamethyldisilazane)(在四氢呋喃中1M,2.25ml,2.25mmol)处理。将溶液在-78℃下搅拌1小时，并在-10℃下搅拌2小时，然后冷却至-78℃并逐滴地用4-甲基-5-硝基-吡啶-2-羧酸甲酯(WO2005/103003)(2.42g,12.39mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液处理。将暗红色溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。将混合物倒入冰冷的1N的盐酸溶液(200ml)中，并用乙酸乙酯萃取几次。将合并的提取物经由硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物溶解于乙酸(60ml)中，用硫酸(0.33ml)处理并加热至100℃，持续30分钟。冷却到室温之后，将溶液浓缩并向残余物中加入水，并用饱和碳酸氢钠溶液中和。将沉淀物过滤，用水洗涤并在真空下干燥以得到为棕色固体的2-(4-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-色烯-4-酮(2.33g,66％)。在微波辐射下在130℃下将前述色烯-4-酮(770mg,2.72mmol)用甲醇(20ml)中的盐酸叔丁基羟胺(685mg,5.45mmol)处理30分钟(方法D，步骤1)，以在通过硅胶快速色谱法纯化(梯度环己烷/二氯甲烷0-80％)后得到为金色固体的标题化合物(394mg,41％)。
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):9.23(s,1H),8,08(dd,J＝7.9Hz,J＝1.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.42(td,J＝7.6Hz,J＝1.7Hz,1H),7.32-7.19(m,2H),2.76(s,3H),1.42(s,9H).
实施例77：2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟
Mp:270-275℃分解。
MS(ESI+):292.1[C17H13N3O2+H]+(m/z).
HNMR:(400MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.00(br.s,1H),9.05(s,1H),8.39(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(s,1H),7.57-7.47(m,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),6.76(t,J＝2.8Hz,1H),4.02(s,3H).
实施例78：2-(1-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟
MS(ESI+):308.0[C17H13N3O3+H]+(m/z).
1HNMR:(400MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.92(s,1H),9.00(s,1H),8.30(s,1H),8.05(s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.56-7.46(m,2H),7.29(td,J＝7.4Hz,J＝1.2Hz,1H),6.58(d,J＝3.2Hz,1H),4.21(s,3H).
实施例77和实施例78通过以下过程同时制备：
将二甲基甲酰胺(5ml)中的2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮O叔丁基肟和2-(1-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮O叔丁基肟的70/30混合物(77mg)冷却至0℃，并用氢化钠(在矿物油中60％,10mg,0.25mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。将溶液冷却至0℃并用碘甲烷(16μl,0.25mmol)处理。使溶液在1小时期间缓慢升升温至室温，然后倒入盐水，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩至干。将2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮O叔丁基肟和2-(1-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮O叔丁基肟的粗混合物用二氯甲烷(7.5ml)中的四氯化钛(0.70mmol)处理(方法D)，以在通过制备型HPLC(梯度65-50％水/甲醇+0.05％三氟乙酸)纯化后分别得到为黄色固体的2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟(实施例77,17mg)和2-(1-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟(实施例78,12mg)。
实施例79(参考)：
利用化合物A中所描述的方法B和方法D，由喹醛酰氯(quinaldylchloride)起始，以24％的总收率制备出2-喹啉-2-基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为黄色固体。
Mp:232-235℃.
MS(ESI+):289.0[C18H12N2O2+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.20(s,1H),8.59(d,J＝8.5,1H),8.19(d,J＝8.7,1H),8.14(d,J＝8.5,1H),8.07(d,J＝8.5,1H),7.93(d,J＝8.3,1H),7.85(td,J＝7.6Hz,J＝1.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.68(td,J＝7.9Hz,J＝1.2Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.31(td,J＝7.1Hz,J＝1.4Hz,1H).
实施例80(参考)：
利用方法A和方法D，由2’-羟基苯乙酮和嘧啶-4-羧酸甲酯起始，以61％的总收率制备出2-嘧啶-4-基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为黄色固体。
Mp:208-211℃.
MS(ESI+):240.1[C13H9N3O2+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.37(br.s,1H),9.31(d,J＝1.3,1H),9.04(d,J＝5.3,1H),8,05(dd,J＝5.3,J＝8.7,1H),7.90(dd,J＝8.1,J＝1.5,1H),7.75(s,1H),7.54(td,J＝7.7Hz,J＝1.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3Hz,J＝1.2Hz,1H),7.31(td,J＝7.4Hz,J＝1.3Hz,1H).
实施例81：
利用方法D(步骤2)，由6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)起始，制备且分离出为黄色粉末的6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp:263-235℃.
MS(ESI+):294.1[C16H11N3O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):9.61(s,1H),9.20(s,1H),8.00(s,1H),7.80(d,J＝2.5Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(d,J＝2.9Hz,1H),6.97(dd,,J＝3.7Hz,J＝2.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.9Hz,,J＝3.0Hz,1H),6.72(d,J＝3.8Hz,1H).
实施例81A：
利用实施例18A中所描述的过程，由6-溴-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例66的叔丁基保护的肟)起始，以59％的收率制备出6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。标题化合物被分离为黄色固体。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.79(s,1H),7.90(s,1H),7.52(d,J＝3.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J＝2.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.95-6.88(m,2H),6.63(d,J＝3.8Hz,1H),5.56(brs.,1H),1.41(s,9H).
实施例82：
利用实施例75A中所描述的方法，由噻唑并[5,4-c]吡啶-6-羧酸乙酯(US6342606)起始，以0.2％的总收率制备出2-噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟。
HPLC(梯度5％-95％ACN/H2O+0.1％HCOOH)；>95％；RT＝5.11分钟。
MS(ESI+):296.1[C15H9N3O2+H]+(m/z).
实施例83：
利用方法D(步骤2)，由6-(3-甲氧基-丙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例83A)起始，以32％的收率制备并分离出为黄色固体且为Z/E异构体的95/5混合物的6-(3-甲氧基-丙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp:172-173℃.
MS(ESI+):350.2[C20H19N3O3+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.93(s,1H),9.22(s,1H),8.03(s,1H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.45(s,1H),7.36(s,2H),6.98(m,1H),6.74(d,J＝3.8Hz,1H),3.35-3.25(m,2H),3.23(s,3H),2.66(m,2H),1.80(m,2H).
实施例83A：6-(3-甲氧基-丙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟
在室温下在1大气压氢气下在48小时期间使6-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例83B)(30mg,0.075mmol)和10％铂黑(10mg)的乙酸乙酯(10ml)溶液氢化。通过过滤经除去催化剂，且滤液被浓缩至干以得到为黄色固体且未经另外纯化而被用于下一个步骤的标题化合物(18mg,60％)。
HPLC(梯度5％-95％ACN/H2O+0.1％HCOOH):>80％；RT＝6.47分钟。
MS(ESI+):405.5[C24H27N3O3+H]+(m/z).
实施例83B：
利用实施例23A中所描述的过程，由6-溴-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例66的叔丁基保护的肟)和3-甲氧基-丙炔起始，以39％的收率制备出6-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。标题化合物被分离为黄色固体。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.84(s,1H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.55(s,1H),7.56-7.46(m,2H),7.24(m,1H),6.96(t,J＝3.3Hz,1H),6.68(d,J＝3.8Hz,1H),4.35(s,2H),3.48(s,3H),1.43(s,9H).
实施例84:6-(3-二甲氨基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐
利用实施例42A中所描述的过程，由6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和(3-氯-丙基)-二甲基-胺盐酸盐起始，以22％的总收率制备出6-(3-二甲氨基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。将化合物用1.25N氯化氢的异丙醇溶液处理以得到为橙色固体的6-(3-二甲氨基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:>270℃分解。
MS(ESI+):793.2[C21H22N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.93(br.s,1H),10.38(br.s,1H),9.22(s,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),7.43(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(d,J＝3.0Hz,1H),7.14(d,J＝3.0Hz,1H),7.11(d,J＝3.0Hz,1H),6.98(d,J＝3.7Hz,1H),4.10(t,J＝5.9Hz,2H),3.18(m,2H),2.79,2.77(2s,6H),2.27(m,2H).
实施例85：
利用方法D(步骤2)，由6-(3-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例85A)起始，以65％的总收率制备出6-(3-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。用1.25M氯化氢的异丙醇溶液处理后，标题化合物的盐酸盐被分离为橙色固体。
Mp:>270℃分解
MS(ESI+):407.3[C22H22N4O4+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.99(br.s,1H),10.67(br.s,1H),9.22(s,1H),8.05(s,1H),7.82(d,J＝2.6Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.39(d,J＝3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.98(dd,J＝3.6Hz,J＝2.8Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),4.45(m,2H),3.98(br.d,J＝11.1Hz,2H),3.90-3.70(m,2H),3.65-345(m,4H),3.30-3.12(m,2H).
实施例85A：6-(3-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟
将6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)(100mg,0.286mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(80mg,0.430mmol)及碳酸钾(119mg,0.858mmol)在干燥丙酮(2.5ml)中的混合物在60℃下搅拌20小时。在真空下除去溶剂。将残余物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法(梯度环己烷/乙酸乙酯：20-100％)纯化以得到为黄色固体的标题化合物(89mg,67％)。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.79(m,1H),7.90(s,1H),7.51(d,J＝3.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.20(d,J＝9.1Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.92(dd,J＝3.8Hz,J＝2.8Hz,1H),6.63(d,J＝3.8Hz,1H),4.21(br.m,2H),3.79(br.m,4H),2.89(br.m,2H),2.63(br.m,4H),1.41(s,9H).
实施例86：6-(2,3-二羟基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟
在0℃下将6-(2,3-二羟基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例86A)(100mg,0.236mmol)的甲苯(8ml)溶液用三氟乙酸(2ml)处理，并在60℃下加热5.5小时。将溶液在真空下浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液、盐水连续洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(梯度环己烷/乙酸乙酯：0-100％，然后乙酸乙酯/甲醇：90/10)纯化以得到为棕黄色固体的标题化合物(38mg,44％)。
MS(ESI+):368.1[C19H17N3O5+H]+(m/z).
主要的Z异构体的1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.92(br.s,1H),9.22(s,1H),8.05(s,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.13(dd,J＝9.2Hz,J＝2.3Hz,1H),6.99(dd,J＝3.6Hz,J＝2.8Hz,1H),6.74(d,J＝4.4Hz,1H),4.05(m,2H),3.89(m,2H),3.81(m,1H).
实施例86A：
利用实施例85A中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和3-氯-1,2-丙二醇起始，以74％的收率制备出6-(2,3-二羟基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。标题化合物被分离为黄色固体。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.81(s,1H),7.96(s,1H),7.57(m,1H),7.47(s,1H),7.29-7.15(m,2H),7.06(m,1H),6.94(m,1H),6.67(d,J＝3.6Hz,1H),4.30-4.00(m,3H),3.95-3.60(m,2H),1.45(s,9H).
实施例87：
利用方法D(步骤2)，由6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87A)起始，以37％的收率制备出6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。用1.25M氯化氢的异丙醇溶液处理后，标题化合物的盐酸盐被分离为橙色固体。
Mp:>260℃分解
MS(ESI+):391.2[C22H22N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.94(br.s,1H),10.16(br.s,1H),9.22(s,1H),8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.6Hz,J＝2.8Hz,1H),6.74(d,J＝3.6Hz,1H),4.37(m,2H),3.50(m,4H),3.15(m,2H),2.03(m,2H),1.90(m,2H).
实施例87A：6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟
在密封管中在100℃下将6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)(64mg,0.16mmol)、碳酸钾(64mg,0.46mmol)及吡咯烷(19μl,0.24mmol)在乙腈(1.5ml)中的混合物加热18小时。过滤黄色悬浮液，用乙酸乙酯洗涤固体并将合并的滤液浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法(梯度乙酸乙酯/甲醇：0-2％)纯化以得到为黄色固体的标题化合物(49mg,71％)。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.79(s,1H),7.90(s,1H),7.51(d,J＝3.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.92(d,J＝3.7Hz,J＝2.8Hz,1H),6.63(d,J＝3.7Hz,1H),4.40-4.25(br.m,2H),3.24-3.09(m,2H),3.08-2.60(m,4H),2.03-1.90(m,4H),1.41(s,9H).
实施例87B：
利用实施例85A中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和在二甲基甲酰胺中的1,2-二氯乙烷起始，以60％的收率制备出6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。标题化合物被分离为黄色固体。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.79(s,1H),7.89(s,1H),7.54(d,J＝3.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(s,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.92(dd,J＝3.7Hz,J＝2.8Hz,1H),6.62(d,J＝3.7Hz,1H),4.30(t,J＝5.7Hz,2H),3.85(t,J＝5.7Hz,2H),1.42(s,9H).
实施例88：
利用实施例85中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐起始，以27％的总收率制备出6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:>255℃分解
MS(ESI+):405.2[C23H24N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.00(br.s,1H),10.26(br.s,1H),9.22(s,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.7Hz,J＝2.8Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),4.45(m,2H),3.49(m,4H),3.02(m,2H),1.79(m,4H),1.72(m,1H),1.41(m,1H).
实施例89：
利用实施例85中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和1-(2-氯乙基)-二甲胺盐酸盐起始，以39％的总收率制备出6-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:>275℃分解
MS(ESI+):365.2[C20H20N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.00(br.s,1H),10.40(br.s,1H),9.23(s,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.42(d,J＝3.0Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.7Hz,J＝2.9Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),4.40(m,2H),3.52(m,2H),2.86(s,3H),2.84(s,3H).
实施例90：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和1-(2-氯乙基)-二乙胺盐酸盐起始，制备出6-(2-二乙氨基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
MS(ESI+):393.2[C23H24N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.94(br.s,1H),8.80(br.s,1H),9.22(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.7Hz,J＝2.9Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),4.40(m,2H),3.50(m,2H),3.23(m,4H),1.26(m,6H).
实施例91：
利用方法A和方法D，由2’-羟基苯乙酮和吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(实施例91A)起始，以41％的收率制备出2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟。标题化合物被分离为浅黄色固体。
Mp:>276-277℃.
MS(ESI+):278.0[C16H11N3O2+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.96(s,1H),8.97(s,1H),8.93(s,1H),7.92(s,1H),7.90(dd,J＝7.9Hz,J＝1.5Hz,1H),7.53(td,J＝7.8Hz,J＝1.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(dd,J＝3.9Hz,J＝2.4Hz,1H),6.96(d,J＝3.9Hz,1H).
实施例91A：吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸甲酯
在室温下将二-(2-叔丁氧羰基)-氨基-3-(2-甲酰基-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(J.Chem.Soc,PerkinTrans1,2000,3317-3324)(500mg,1.26mmol)的三氟乙酸(4ml)溶液搅拌1小时。将反应混合物小心地倒入冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将提取物用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法(梯度环己烷/乙酸乙酯：0-100％)纯化以得到为橙色油状的3,4-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(169mg,75％)。将该油溶解于二氯甲烷中并在40℃下用二氧化锰(800mg,9.2mmol)处理1小时。通过过滤经由除去黑色固体并用二氯甲烷充分地洗涤。将滤液浓缩至干以得到为黄色固体的吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸甲酯。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.85(s,1H),8.78(s,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(dd,J＝4.1Hz,J＝2.6Hz,1H),6.91(d,J＝3.9Hz,1H),4.00(s,3H).
实施例92：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和2-甲基吡咯烷起始，以22％的总收率制备出6-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
MS(ESI+):405.3[C23H24N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.98(br.s,1H),10.19(br.s,1H),9.22(s,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.7Hz,J＝2.9Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),4.40(m,2H),3.80-3.60(m,2H),3.60-3.30(m,2H),3.30-3.10(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.10-1.85(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.43(d,J＝8.9Hz,3H).
实施例93：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和4-甲基哌嗪起始，以26％的总收率制备出6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟二盐酸盐。
Mp:>230℃分解。
MS(ESI+):420.2[C23H25N5O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.56(br.s,1H),10.98(br.s,1H),9.22(s,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝3.0Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.7Hz,J＝2.9Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),4.44(m,2H),4.00-3.20(多重峰,10H),2.84(s,3H).
实施例94：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和1-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷起始，以13％的总收率制备出6-[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟二盐酸盐。
Mp:>210℃分解。
MS(ESI+):434.3[C24H27N5O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.90(br.s,1H),9.20(s,1H),8.03(s,1H),7.81(s,1H),7.43(s,1H),7.40(d,J＝9.1Hz,1H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.12(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.98(dd,J＝3.7Hz,J＝2.8Hz,1H),6.73(d,J＝2.9Hz,1H),4.10(m,2H),3.33-3.27(m,2H),3.10-2.70(多重峰,11H),1.84(m,2H).
实施例95：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和2-((S)-2-羟基甲基)吡咯烷起始，以8％的总收率制备出6-[2-((S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:>220℃分解。
MS(ESI+):421.3[C23H24N4O4+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.94(br.s,1H),9.61(br.s,1H),9.22(s,1H),8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝3.0Hz,1H),7.19(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.7Hz,J＝2.8Hz,1H),6.74(d,J＝2.9Hz,1H),4.40(m,2H),3.85-3.60(多重峰,3H),3.60-3.40(多重峰,3H),3.34-3.19(m,1H),2.17-1.95(m,2H),1.95-1.82(m,1H),1.72-1.67(m,1H).
实施例96：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和2-((S)-2-甲氧基甲基)吡咯烷起始，以40％的总收率制备出6-[2-((S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:>225℃分解。
MS(ESI+):435.3[C24H26N4O4+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.99(br.s,1H),10.39(br.s,1H),9.22(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.8Hz,J＝2.9Hz,1H),6.74(d,J＝2.9Hz,1H),4.41(m,2H),3.85-3.45(多重峰,6H),3.35-3.15(m,1H),3.30(s,3H),2.20-1.80(多重峰,3H),1.75-1.55(m,1H).
实施例97：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和2-((R)-2-甲氧基甲基)吡咯烷起始，以33％的总收率制备出6-[2-((R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:>210℃分解。
MS(ESI+):435.3[C24H26N4O4+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.00(br.s,1H),10.39(br.s,1H),9.23(s,1H),8.06(s,1H),7.83(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.8Hz,J＝2.9Hz,1H),6.74(d,J＝2.9Hz,1H),4.41(m,2H),3.85-3.45(多重峰,6H),3.35-3.15(m,1H),3.30(s,3H),2.22-1.80(多重峰,3H),1.78-1.55(m,1H).
实施例98：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和3-吡咯烷醇起始，以23％的总收率制备出6-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:>230℃分解。
MS(ESI+):407.2[C22H22N4O4+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.96(br.s,1H),10.62(br.s,1H),10.39(br.s,1H),9.22(s,1H),8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝3.0Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.7Hz,J＝2.8Hz,1H),6.74(d,J＝2.9Hz,1H),4.46(m,1H),4.38(m,1H),3.80-3.05(多重峰,6H),3.35-3.15(m,1H),2.40-2.15(m,0.5H),2.10-1.75(多重峰,1.5H).
实施例99：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和4-二甲氨基哌啶起始，以30％的总收率制备出6-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟二盐酸盐。
Mp:>255℃分解。
MS(ESI+):448.3[C25H29N5O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):1.30-10.80(br.s,3H),9.23(s,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝3.0Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.7Hz,J＝2.8Hz,1H),6.74(d,J＝2.9Hz,1H),4.46(m,1H),3.73(br.d,J＝11.4Hz,2H),3.54(br.s,2H),3.38(br.m,1H),3.22-3.05(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.73,2.72(2s,6H),2.35-2.00(多重峰,4H).
实施例100：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和环戊胺起始，以17％的总收率制备出6-(2-环戊氨基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:>230℃分解。
MS(ESI+):405.3[C23H24N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.98(br.s,1H),9.22(s,1H),9.01(br.s,2H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.48(d,J＝9.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝9.2Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.4Hz,J＝3.0Hz,1H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),4.30(m,2H),3.56(m,1H),3.36(m,2H),1.99(m,2H),1.80-1.45(多重峰,6H).
实施例101：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(3-氯-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例101A)和吗啉起始，以29％的总收率制备出6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:>220℃分解。
MS(ESI+):421.3[C23H24N4O4+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.05(br.s,2H),9.22(s,1H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.4Hz,J＝3.0Hz,1H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),4.12(m,2H),3.97(d,J＝11.9Hz,2H),3.82(t,J＝11.8Hz,2H),3.46(d,J＝1.8Hz,2H),3.27(m,2H),3.20-3.00(m,2H),2.22(m,2H).
实施例101A：
利用实施例85A中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和在二甲基甲酰胺中的1-溴-3-氯丙烷起始，以27％的收率制备出6-(3-氯-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。标题化合物被分离为黄色固体。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.79(s,1H),7.81(s,1H),7.56(d,J＝2.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.92(dd,J＝3.8Hz,J＝3.0Hz,1H),6.63(d,J＝3.8Hz,1H),4.19(t,J＝5.6Hz,2H),3.38(t,J＝6.4Hz,2H),2.27(五重峰,J＝6.0Hz,2H),1.43(s,9H).
实施例102：
利用实施例87中所描述的方法，由甲磺酸4-{4-[(E)-叔丁氧基亚氨基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基}-丁基酯(实施例102A)和吗啉起始，以45％的总收率制备出6-(4-吗啉-4-基-丁基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:180-185℃.
MS(ESI+):419.3[C24H26N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.97(br.s,1H),10.70(br.s,1H),9.22(s,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.73(s,1H),7.47(s,1H),7.39(s,2H),6.99(dd,J＝3.2Hz,J＝3.0Hz,1H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),3.92(d,J＝11.7Hz,2H),3.76(t,J＝11.5Hz,2H),3.37(d,J＝11.8Hz,2H),3.20-2.90(m,4H),2.75-2.60(m,2H),1.80-1.55(m,4H).
实施例102A：甲磺酸4-{4-[(E)-叔丁氧基亚氨基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基}-丁基酯
将冰冷却的6-(4-羟基-丁基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(115mg,0.28mmol)(实施例102B)的二氯甲烷(5ml)溶液用三乙胺(100μl,0.7mmol)处理并逐滴地用甲磺酰氯(26μl,0.34mmol)处理。将混合物在室温下搅拌3小时并用饱和氯化铵溶液处理，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩至干。粗甲磺酸酯未经另外纯化而被用于下一步。
实施例102B：
利用实施例83A和实施例83B中所描述的方法，由6-溴-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例66的叔丁基保护的肟)和丁-3-炔-1-醇起始，以17％的总收率制备出6-(4-羟基-丁基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。标题化合物被分离为黄色固体。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.80(s,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J＝3.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7Hz,J＝2.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(dd,J＝3.8Hz,J＝3.3Hz,1H),6.63(d,J＝3.8Hz,1H),3.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),1.43(s,9H).
实施例103：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和4,4-二氟哌啶起始，以48％的总收率制备出6-(4,4-二氟-哌啶-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
MS(ESI+):441.1[C23H22F2N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.27(br.s,1H),10.99(br.s,1H),9.23(s,1H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.41(d,J＝3.0Hz,1H),7.22(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.7Hz,J＝2.8Hz,1H),6.74(d,J＝2.9Hz,1H),4.49(m,2H),3.90-3.70(m,2H),3.64(m,2H),3.31(m,2H),2.60-2.30(m,4H).
实施例104：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和双-(2-甲氧基-乙基)-胺起始，以40％的总收率制备出6-{2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙氧基}-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:155-160℃.
MS(ESI+):453.3[C24H28N4O5+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.00(br.s,1H),10.23(br.s,1H),9.23(s,1H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.19(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.3Hz,J＝3.0Hz,1H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),4.43(m,2H),3.75(m,4H),3.65(m,2H),3.48(m,4H),3.31(s,6H).
实施例105：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和咪唑钠(由咪唑和氢化钠在二甲基甲酰胺中原位制备)起始，以57％的总收率制备出6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp:>250℃分解。
MS(ESI+):388.2[C21H17N5O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.86(br.s,1H),9.21(s,1H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),7,69(s,1H),7.42(s,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.11(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.97(dd,J＝3.3Hz,J＝3.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.73(d,J＝3.0Hz,1H),4.36(m,2H),4.30(m,2H).
实施例106：
利用实施例102、102A和102B中所描述的方法，由6-溴-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例66的叔丁基保护的肟)和丙-2-炔-1-醇起始，以4％的总收率制备出6-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
MS(ESI+):405.2[C23H24N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(400MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.91(br.s,1H),10.20(br.s,1H),9.22(s,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.47(s,1H),7.41(s,2H),6.99(dd,J＝3.2Hz,J＝3.0Hz,1H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),3.95(d,J＝12.0Hz,2H),3.71(t,J＝12.0Hz,2H),3.20-2.95(m,4H),2.75-2.65(m,2H),2.60-2.45(m,2H),2.10-1.95(m,2H).
实施例107：
在实施例106的合成期间6-((Z)-3-吗啉-4-基-丙烯基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟作为副产物被分离出来。
MS(ESI+):403.2[C23H22N4O3+H]+(m/z).
实施例108：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和3-甲氧基-哌啶起始，以37％的总收率制备出6-[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:178-184℃.
MS(ESI+):435.3[C24H26N4O4+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.07(br.s,1H),9.55(br.s,1H),9.24(s,1H),8.07(s,1H),7.84(s,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.42(t,J＝2.8Hz,1H),7.21(dt,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(t,J＝3.2Hz,1H),6.75(d,J＝3.0Hz,1H),4.55-4.35(m,2H),3.80-2.75(多重峰,7H),3.31(s,3H),2.20-1.15(多重峰,4H).
实施例109：
利用实施例85中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和1-(2-氯乙基)-4-氟-苯起始，以9％的总收率制备出6-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:234-236℃.
MS(ESI+):416.3[C24H18N3O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.91(s,1H),9.21(s,1H),8.03(s,1H),7.81(s,1H),7.45-7.30(m,5H),7.20-7.05(m,3H),6.98(m,1H),6.73(d,J＝3.0Hz,1H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),3.05(t,J＝6.4Hz,2H).
实施例110：
利用方法A和方法D，由2’-羟基苯乙酮和喹唑啉-2-羧酸乙酯起始，以23％的总收率制备出2-喹唑啉-2-基-色烯-4-酮肟。
Mp:239-241℃.
MS(ESI+):290.1[C17H11N3O2+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.28(s,1H),9.74(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),8.11(td,J＝7.6Hz,J＝1.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.93(td,J＝7.9Hz,J＝1.5Hz,1H),7.84(td,J＝7.4Hz,J＝1.3Hz,1H),7.55(td,J＝8.4Hz,J＝1.5Hz,1H),7.50(td,J＝8.3Hz,J＝1.5Hz,1H),7.32(td,J＝7.3Hz,J＝1.3Hz,1H).
实施例111：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷起始，以37％的总收率制备出6-[(1S,4S)-2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
MS(ESI+):419.1[C23H22N4O4+H]+(m/z).
1HNMR:(400MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.94(br.s,1H),10.41(br.s,1H),9.23(s,1H),8.05(s,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝3.8Hz,1H),7.21(dd,J＝9.2Hz,J＝4.0Hz,1H),6.99(dd,J＝4.0Hz,J＝3.2Hz,1H),6.74(d,J＝4.0Hz,1H),4.70-4.50(m,2H),4.50-4.30(m,2H),4.30-4.10(m,1H),3.80-3.50(m,4H),3.35-3.05(m,1H),2.10-1.95(m,2H).
实施例112：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和(顺式)-2,6-二甲基吗啉起始，以17％的总收率制备出6-[2-(顺式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
MS(ESI+):435.1[C24H26N4O4+H]+(m/z).
1HNMR:(400MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.01(br.s,2H),9.23(s,1H),8.06(s,1H),7.83(s,1H),7.47(d,J＝10.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),7.22(dd,J＝9.2Hz,J＝3.2Hz,1H),6.99(dd,J＝3.4Hz,J＝2.8Hz,1H),6.74(d,J＝3.6Hz,1H),4.47(m,2H),3.98(m,2H),3.54(m,4H),2.78(m,2H),1.16(s,3H),1.14(s,3H).
实施例113：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和4-三氟甲基-哌啶起始，以34％的总收率制备出2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-6-[2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟盐酸盐。
MS(ESI+):473.1[C24H23F3N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(400MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.96(br.s,1H),10.19(br.s,1H),9.23(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),7.21(dd,J＝9.2Hz,J＝3.2Hz,1H),6.99(dd,J＝3.4Hz,J＝2.8Hz,1H),6.74(d,J＝3.2Hz,1H),4.44(m,2H),3.70(d,J＝11.2Hz,2H),3.20-3.00(m,3H),2.75-2.50(m,2H),2.10-2.00(m,2H),2.00-1.90(m,2H).
实施例114：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和3,3-二氟-哌啶起始，以72％的总收率制备出6-[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:190-195℃.
MS(ESI+):441.3[C23H22F2N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.27(br.s,2H),9.23(s,1H),8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.43(d,J＝3.0Hz,1H),7.23(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.2Hz,J＝2.8Hz,1H),6.74(d,J＝3.2Hz,1H),4.52(m,2H),4.15-3.10(br.多重峰,4H),3.62(m,2H),2.35-1.80(br.多重峰,4H).
实施例115：
利用方法D(步骤2)，由4-(叔丁氧基亚氨基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(实施例115A)起始，以54％的收率制备出4-(羟基亚氨基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺盐酸盐。用1.25M氯化氢的异丙醇溶液处理后，标题化合物的盐酸盐被分离为橙色固体。
Mp:230-235℃.
MS(ESI+):434.3[C23H23N5O4+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.11(br.s,1H),10.75(br.s,1H),9.23(s,1H),9.01(m,1H),8.42(s,1H),8.10-8.04(m,2H),7.83(s,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(s,1H),6.99(dd,J＝3.5Hz,J＝3.0Hz,1H),6.76(d,J＝3.8Hz,1H),4.99(d,J＝13.5Hz,2H),3.80(t,J＝12.0Hz,2H),3.69(m,2H),3.55(d,J＝11.8Hz,2H),3.32(m,2H),3.13(m,2H).
实施例115A：4-(叔丁氧基亚氨基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
将4-(叔丁氧基亚氨基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-羧酸甲酯(实施例115B)(170mg,0.43mmol)在四氢呋喃/甲醇/水(2.0ml/0.5ml/0.5ml)混合物中的悬浮液用氢氧化锂一水合物(55mg,1.29mmol)处理并在60℃下加热2小时。除去溶剂，将残余物用水稀释，用1N的盐酸溶液中和至pH5-6，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩至干，以得到为绿色固体的4-(叔丁氧基亚氨基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-羧酸(135mg,84％)。将先前的羧酸、(3-二甲氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(90mg,0.47mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(68mg,0.50mmol)及三乙胺(250μl,1.80mmol)的二甲基甲酰胺(6.0ml)溶液在0℃下搅拌1小时，然后加入4-(2-氨乙基)-吗啉(52μl,0.40mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。在真空下除去挥发物并将残余物放入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法(梯度乙酸乙酯/甲醇0-8％)纯化以得到为黄色固体的标题化合物(137mg,78％)。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.79(s,1H),8.41(s,1H),7.97(dd,J＝8.7Hz,J＝2.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(dd,J＝4.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.65(d,J＝3.8Hz,1H),3.82(m,4H),3.63(m,2H),2.73(m,2H),2.64(m,4H),1.43(s,9H).
实施例115B：4-(叔丁氧基亚氨基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-羧酸甲酯
在75ml的密封管中装入6-溴-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例66的叔丁基保护的肟)(250mg,0.60mmol)、乙酸钯(14mg,0.06mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(68mg,0.12mmol)、三乙胺(170μl,1.22mmol)、甲醇(125μl,3.03mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)。将悬浮液用一氧化碳脱气15分钟。将管密封并加热至100℃，持续18小时。将混合物用氩气脱气以除去过量的一氧化碳，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液、水、盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法(梯度环己烷/乙酸乙酯0-80％)纯化以得到为黄色固体的标题化合物(172mg,72％)。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.80(s,1H),8.71(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(dd,J＝8,7Hz,J＝2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),6.93(dd,J＝4.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.65(d,J＝3.8Hz,1H),3.95(s,3H),1.43(s,9H).
实施例116：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和N-(4-哌啶基)哌啶起始，以34％的总收率制备出6-(2-[1,4’]联哌啶-1’-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟二盐酸盐。
Mp:>235℃分解。
MS(ESI+):488.4[C28H33N5O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.99(br.s,1H),10.74(br.s,1H),9.23(s,1H),8.05(s,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H)，，7.39(d,J＝3.0Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.2Hz,J＝2.8Ηz,1Η),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),4.46(m,2H),3.8-3.45(多重峰,4H),3.45-3.25(m,3H),3.14(m,2H),2.92(m,2H),2.45-2.10(多重峰,4H),2.00-1.60(多重峰,5H),1.50-1.30(m,1H).
实施例117：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和[1,4]氧氮杂环庚烷起始，以45％的总收率制备出6-(2-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:240℃分解。
MS(ESI+):421.3[C23H24N4O4+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.87(br.s,2H),9.23(s,1H),8.06(s,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.2Hz,J＝2.8Hz,1H),6.74(d,J＝3.8Hz,1H),4.47(m,2H),3.88(m,2H),3.85-3.68(m,2H),3.65-3.47(m,4H),3.45-3.25(m,2H),2.37-2.17(m,1H),2.12-1.95(m,1H).
实施例118：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和4-(1-吡咯烷基)哌啶起始，以90％的总收率制备出6-[2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟二盐酸盐。
Mp:>210℃分解。
MS(ESI+):474.3[C27H31N5O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.25-10.75(br.多重峰,2H),9.23(s,1H),8.05(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.3Hz,J＝2.8Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),4.46(m,2H),3.72(m,2H),3.65-3.42(多重峰,4H),3.40-3.22(m,1H),3.20-2.95(m,4H),2.40-2.05(多重峰,4H),2.05-1.80(多重峰,4H).
实施例119：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和3,3-二氟-吡咯烷起始，以42％的总收率制备出6-[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:>230℃分解。
MS(ESI+):427.3[C22H20F2N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.96(br.s,1H),11.02(br.s,1H),9.23(s,1H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.24(dd,J＝9.0Hz,J＝2.8Hz,1H),6.99(dd,J＝3.2Hz,J＝3.0Hz,1H),6.74(d,J＝3.4Hz,1H),4.43(m,2H),4.30-3.40(m,4H),3.72(m,2H),2.80-2.40(m,2H).
实施例120：
利用方法D(步骤1)及实施例86中所描述的方法，由7-[3-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯乙炔基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮(实施例120A)起始，以12％的总收率制备出7-[3-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯乙炔基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。分离出黄色标题化合物。
MS(ESI+):479.1[C29H26N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(400MHz)DMSO-d6δ(ppm):9.23(s,1H),8.08(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.43(dd,J＝10.4Hz,J＝1.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),7.05-7.00(m,2H),6.75(d,J＝4Hz,1H),4.06(t,J＝6.4Hz,2H),2.36(t,J＝6.4Hz,2H),2.17(s,6H),1.88(m,2H).
实施例120A：
利用实施例42中所描述的方法，由7-(3-羟基-苯乙炔基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮(实施例120B)和(3-氯-丙基)-二甲基-胺盐酸盐起始，以52％的总收率制备出7-[3-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯乙炔基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.84(t,J＝1.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(d,J＝0.9Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.33(s,1H),7.28(d,J＝12.2Hz,1H),7.17(td,J＝7.7Hz,J＝1.1Hz,1H),7.10(dd,J＝2.4Hz,J＝1.3Hz,1H),6.99(dd,J＝3.7Hz,J＝2.6Hz,1H),6.94(ddd,J＝8.3Hz,J＝2.6Hz,J＝1.0Hz,1H),6.77(d,J＝3.8Hz,1H),4.09(t,J＝6.2Hz,2H),2.72(t,J＝6.9Hz,2H),2.46(s,6H),2.13(五重峰,J＝6.6Hz,2H).
实施例120B：
利用实施例23A中所描述的方法，由7-溴-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮(实施例120C)和3-羟基苯乙炔起始，以71％的收率制备出7-(3-羟基-苯乙炔基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮。标题化合物被分离为棕色粉末。
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):9.87(s,1H),9.28(s,1H),8.40(s,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(d,J＝1.3Hz,1H),7.90(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3Hz,J＝1.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.10-6.98(m,4H),6.93-6.85(m,2H).
实施例120C：
利用方法A，由4’-溴-2’-羟基苯乙酮和吡咯并[1,2-c]嘧啶-2-羧酸乙酯起始，以89％的收率制备出7-溴-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮。标题化合物被分离为绿色粉末。
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):9.28(s,1H),8.40(s,1H),8.16(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4Hz,J＝1.7Hz,1H),7.08-7.02(m,2H),6.88(d,J＝3.8Hz,1H).
实施例121：
利用实施例87中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例87B)和4-乙基-哌嗪起始，以12％的总收率制备出6-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟二盐酸盐。
Mp:>240℃分解。
MS(ESI+):434.2[C24H27N5O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.95(br.s,1H),9.22(s,1H),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.2Hz,J＝3.0Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),4.41(m,2H),4.00-3.00(多重峰,12H),1.26(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例122：
利用实施例85中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和2-(Boc-氨基)乙基溴起始，以26％的收率制备出6-(2-氨基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:>270℃分解。
MS(ESI+)；337.2[C18H16N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.99(br.s,1H),9.22(s,1H),8.15(br.s,3H),8.05(s,1H),7.82(d,J＝2.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝3.0Hz,1H),7.18(dd,J＝9.0Hz,d,J＝3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.7Hz,J＝2.9Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),4.22(m,2H),3.24(m,2H).
实施例123：
利用方法D(步骤2)，由6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例123A)起始，以66％的收率制备出6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(8aH-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-色烯-4-酮肟盐酸盐。用1.25M氯化氢的异丙醇溶液处理后，标题化合物的盐酸盐被分离为黄色固体。
Mp:>250℃分解。
MS(ESI+):407.2[C22H22N4O4+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.33(br.s,1H),10.95(s,1H),8.95(d,J＝7.1Hz,2H),7.92(s,1H),7.41(m,3H),7.21(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0,1H),6.97(m,2H),4.48(br.s,2H),3.89(m,4H),3.52(m,4H),3.19(br.s,2H).
实施例123A：
利用实施例85A中所描述的过程，由6-羟基-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例123B)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐起始，以68％的收率制备出6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。标题化合物被分离为米色固体。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.82(s,1H),8.45(s,1H),7.51(m,3H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),6.91(dd,J＝4.1Hz,J＝2.6Hz,1H),6.83(d,J＝4.1Hz,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.75(t,J＝4.7Hz,4H),2.83(t,J＝5.6Hz,2H),2.60(t,J＝4.7Hz,4H),1.41(s,9H).
实施例123B：
利用实施例18A中所描述的过程，由6-溴-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例123C)起始，以85％的收率制备出6-羟基-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。标题化合物被分离为棕色固体。
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):8.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.33(s,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(m,2H),6.96(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0,1H),5.03(brs,1H),1.36(s,9H).
实施例123C：
利用方法A和方法D(步骤1)，由5’-溴-2’-羟基苯乙酮和吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(实施例91A)起始，以65％的总收率制备出6-溴-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):8.83(s,1H),8.44(s,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.53-7.52(m,2H),7.47(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4,1H),7.21(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.93(dd,J＝4.1Hz,J＝2.6,1H),6.85(dt,J＝3.9Hz,J＝1.1Hz,1H),1.41(s,9H).
实施例124：
利用实施例123中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例123B)和1-(2-氯-乙基)-4,4-二氟-哌啶盐酸盐起始，以50％的总收率制备出6-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:225℃-230℃.
MS(ESI+):441.3[C23H22F2N4O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.21(br.s,1H),10.98(br.s,1H),8.97(d,J＝7.1Hz,2H),7.94(s,1H),7.46(s,1H),7.41(m,2H),7.23(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0,1H),7.00(m,2H),4.48(t,J＝4.35Hz,2H),3.67(m,4H),3.31(br.s,2H),2.39(m,4H).
实施例125：
利用实施例123中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例123B)和1-(2-氯-乙基)-1H-咪唑盐酸盐起始，以13％的总收率制备出6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:238℃–240℃.
MS(ESI+):388.2[C21H17N5O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):14.68(br.s,1H),10.94(br.s,1H),9.25(s,1H),8.95(d,J＝7.1Hz,2H),7.93(s,1H),7.87(s,1H),7.71(s,1H),7.44(s,1H),7.36(m,2H),7.14(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0,1H),7.00(m,2H),4.65(br.s,2H),4.45(s,2H).
实施例126：
利用实施例123中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例123B)和1-(2-氯-乙基)-4-氟苯起始，以27％的总收率制备出6-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp:248℃–250℃.
MS(ESI+):416.3[C24H18FN3O3+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):10.94(br.s,1H),8.97(d,J＝7.1Hz,2H),7.94(s,1H),7.44(s,1H),7.36(m,4H),7.14(m,3H),7.00(m,2H),4.22(t,J＝6.7Hz,2H),3.05(t,J＝6.7Hz,2H).
实施例127：
利用方法D(步骤2)，由6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127A)起始，以39％的收率制备出6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。用1.25M氯化氢的异丙醇溶液处理后，标题化合物的盐酸盐被分离为黄色固体。
Mp:>230℃分解。
MS(ESI+):424.3[C22H21N3O4S+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.50(br.s,1H),11.13(br.s,1H),9.27(s,1H),8.79(s,1H),8.06(d,J＝5.3Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),4.52-4.49(m,2H),3.99-3.86(m,4H),3.58-3.49(m,4H),3.23-3.20(m,2H).
实施例127A：
利用实施例85A中所描述的过程，由6-羟基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127B)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐起始，以62％的收率制备出6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。标题化合物被分离为黄色固体。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):9.15(s,1H),8.45(s,1H),7.71(s,1H),7.58(d,J＝5.4Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.23(m,1H),7.01(dd,J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.76(t,J＝4.5Hz,4H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),2.61(t,J＝4.7Hz,4H),1.42(s,9H).
实施例127B：
利用实施例18A中所描述的过程，由6-溴-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127C)起始，以99％的收率制备出6-羟基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。标题化合物被分离为黄色固体。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):9.15(s,1H),8.45(s,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝5.4Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0Hz,J＝3.2Hz,1H),5.42(s,1H),1.40(s,9H).
实施例127C：
利用方法A和方法D(步骤1)，由5’-溴-2’-羟基-苯乙酮和噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯起始，以64％的总收率制备出6-溴-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。
1HNMR:(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm):9.16(s,1H),8.43(s,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.60(d,J＝5.4Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),1.42(s,9H).
实施例128：
利用实施例127中所描述的方法，由6-羟基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127B)和1-(2-氯-乙基)-4,4-二氟-哌啶盐酸盐起始，以28％的总收率制备出6-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:225℃–230℃.
MS(ESI+):458.3[C23H21F2N3O3S+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.34(br.s,1H),11.06(br.s,1H),9.26(s,1H),8.77(s,1H),8.04(d,J＝5.3Hz,1H),7.72(d,J＝5.4,1H),7.69(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.9Hz,1H),7.23(dd,J＝9.0Hz,J＝2.9Hz,1H),4.50(s,2H),3.70-3.64(m,4H),3.31(s,2H),2.43(m,4H).
实施例129：
利用实施例127中所描述的方法，由6-羟基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127B)和1-(2-氯-乙基)-1H-咪唑盐酸盐起始，以25％的总收率制备出6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:218℃–220℃.
MS(ESI+):405.2[C21H16N4O3S+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.10(br.s,1H),9.26(s,2H),8.78(s,1H),8.06(d,J＝5.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.74-7.68(m,3H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.9Hz,1H),7.18(dd,J＝9.0Hz,J＝2.9Hz,1H),4.65(t,J＝4.6Hz,2H),4.46(t,J＝4.6Hz,2H).
实施例130：
利用实施例127中所描述的方法，由6-羟基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127B)和1-(2-氯-乙基)-4-氟苯盐酸盐起始，以18％的总收率制备出6-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟。
Mp:228℃–234℃.
MS(ESI+):433.3[C24H17FN2O3S+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.10(br.s,1H),9.28(s,1H),8.78(s,1H),8.05(d,J＝5.3Hz,1H),7.72(d,J＝5.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.46-7.34(m,4H),7.17-7.11(m,3H),4.23(t,J＝6.6Hz,2H),3.05(t,J＝6.6Hz,2H).
实施例131：
利用实施例127中所描述的方法，由6-羟基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127B)和1-(2-氯-乙基)-3,3-二氟哌啶盐酸盐起始，以67％的总收率制备出6-[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp:>250℃分解。
MS(ESI+):458.3[C23H21F2N3O3S+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.04(br.s,1H),9.25(s,1H),8.76(s,1H),8.03(d,J＝5.4Hz,1H),7.72(d,J＝5.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.50(d,J＝9.1Hz,1H),7.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.22(dd,J＝9.1Hz,J＝3.1Hz,1H),4.49(br.s,2H),3.61(m,6H),2.16-1.99(m,4H).
实施例132：
利用实施例127中所描述的方法，由6-羟基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127B)和4-(2-氯-乙基)-2,6-二甲基-吗啉盐酸盐起始，以48％的总收率制备出6-[2-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟盐酸盐(JACS1949,500-505；US2006/14948)。
Mp:222℃-225℃.
MS(ESI+):452.2[C24H25N3O4S+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.33(br.s,1H),11.08(br.s,1H),9.27(s,1H),8.78(s,1H),8.06(d,J＝5.4Hz,1H),7.73(d,J＝5.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),7.42(d,J＝3.0Hz,1H),7.24(dd,J＝9.1Hz,J＝3.1Hz,1H),4.02(t,6.4Hz,2H),3.56-3.52(m,4H),2.82-2.73(m,2H).
实施例133：
利用实施例127中所描述的方法，由6-羟基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127B)和1-(2-氯-乙基)-3,3-二氟-吡咯烷盐酸盐起始，以62％的总收率制备出6-[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟盐酸盐(WO2008/86404)。
Mp:226℃-229℃.
MS(ESI+):444.2[C22H19F2N3O3S+H]+(m/z).
1HNMR:(300MHz)DMSO-d6δ(ppm):11.06(br.s,1H),9.27(s,1H),8.78(s,1H),8.06(d,J＝5.4Hz,1H),7.73(d,J＝5.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),7.42(d,J＝3.0Hz,1H),7.26(dd,J＝9.1Hz,J＝3.1Hz,1H),4.45-3.73(m,10H).
实施例134：
利用实施例127中所描述的方法，由6-羟基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127B)和4-(3-氯-丙基)-吡啶盐酸盐(由4-吡啶丙醇制备(US6,362,336))起始，以7％的总收率制备出6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp：236℃-238℃.
MS(ESI+)：430.2[C24H19N3O3S+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.02(br.s，1H)，9.25(s，1H)，8.84(d，J＝6.6Hz，2H)，8.76(s，1H)，8.03(dd，J＝8.8Hz，J＝5.3Hz，3H)，7.72(d，J＝5.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(d，J＝3.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.2Hz，J＝3.0Hz，1H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，2.18(q，J＝7.7Hz，2H).
实施例135：
利用实施例127中所描述的方法，由6-羟基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127B)和3-(3-氯-丙基)-吡啶盐酸盐(由3-吡啶丙醇制备(US6,362,336))起始，以10％的总收率制备出6-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp：252℃-254℃.
MS(ESI+)：430.2[C24H19N3O3S+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.04(br.s，1H)，9.25(s，1H)，8.89(s，1H)，8.80(d，J＝5.4Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.54(d，J＝7.9Hz，1H)，8.06-8.00(m，2H)，7.73(d，J＝5.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31(d，J＝3.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.16(q，J＝7.3Hz，2H).
实施例136：
利用实施例85中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和4-(2-氯-乙基)-吡啶起始，以30％的总收率制备出6-（2-吡啶-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp：＞270℃分解
MS(ESI+)：399.2[C24H18N4O3+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.86(br.s，1H)，9.60(br.s，1H)，9.19(s，1H)，8.84(d，J＝6.57，2H)，8.00(m，3H)，7.41(s，1H)，7.27(m，2H)，6.93(dd，J＝8.9Hz，J＝3.0Hz，1H)，6.76(d，J＝3.8Hz，1H)，6.67(d，J＝3.8Hz，1H)，3.46(m，2H)，3.39(m，2H).
实施例137：
利用实施例85中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和1-(2-溴-乙基)-4-三氟甲基-苯起始，以7％的总收率制备出2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟。
Mp：214℃-215℃.
MS(ESI+)：466.2[C25H18F3N3O3+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.90(s，1H)，920(s，1H)，8.02(s，1H)，7.81(s，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.38(d，J＝9.1Hz，1H)，7.31(d，J＝3.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.1Hz，J＝3.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.9Hz，J＝3.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，4.29(t，J＝6.5Hz，2H)，3.16(t，J＝6.4Hz，2H).
实施例138：
利用实施例85中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和1-(2-溴-乙基)-3-氟-苯起始，以44％的总收率制备出6-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp：205℃-207℃.
MS(ESI+)：416.2[C24H18FN3O3+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.90(s，1H)，9.20(s，1H)，8.02(s1H)，7.81(s，1H)，7.42-7.30(m，4H)，7.21-6.97(m，5H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H).
实施例139：
利用方法A和方法C，由6’-甲氧基-2’-羟基-苯乙酮和吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸甲酯起始，以8％的总收率制备出5-甲氧基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp：240℃-243℃.
MS(ESI+)：308.1[C17H13N3O3+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.11(s，1H)，9.19(s，1H)，7.99(s，1H)，7.79(s，1H)，7.54(s，1H)，7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，7.21-6.97(m，5H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(t，J＝3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70(d，J＝3.4Hz，1H)，3.80(s，3H).
实施例140：
利用实施例85中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和1-(2-溴-乙基)-4-氯-苯起始，以28％的总收率制备出6-[2-（4-氯-苯基）-乙氧基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp：247℃-249℃.
MS(ESI+)：432.2[C24H18CIN3O3+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.90(s，1H)，9.20(s，1H)，8.02(s，1H)，7.81(s，1H)，7.42(s，1H)，7.38(m，5H)，7.30(d，J＝3，0Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.1Hz，J＝3.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.9Hz，J＝3.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，3.05(t，J＝6.5Hz，2H).
实施例141：
利用实施例85中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和1-(2-溴-乙基)-3-三氟甲基-苯起始，以22％的总收率制备出2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟。
Mp：217℃-218℃.
MS(ESI+)：466.2[C25H18F3N3O3+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.90(s，1H)，9.20(s，1H)，8.02(s，1H)，7.81(s，tH)，7.72(s，1H)，7.67(d，J＝7.0Hz，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.42(s，1H)，7.39(d，J＝9.1Hz，1H)，7.31(d，J＝3.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝3.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，4.28(t，J＝6.6Hz，2H)，3.16(1，J＝6.5Hz，2H).
实施例142：
利用方法D(步骤2)，由7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例142A)起始，以75％的收率制备出7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。用1.25M氯化氢的异丙醇溶液处理后，标题化合物的盐酸盐被分离为黄色固体。
MS(ESI+)：407.0[C22H22N4O4+H]+(m/z).
1HNMR：(400MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.37(br.s，1H)，10.94(br.s，1H)，9.24(s，1H)，8.08(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.47(s，1H)，7.18(s，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.75(d，J＝1.6Hz，1H)，4.56(t，J＝4.8Hz，1H)，3.99(m，2H)，3.87(m，2H)，3.60(m，2H)，3.53(m，2H)，3.25(m，2H).
实施例142A：
利用实施例85A中所描述的过程，由7-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例142B)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐起始，以57％的收率制备出7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。标题化合物被分离为黄色固体。
1HNMR：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：8.79(s，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝3.7Hz，J＝2.8Hz，IH)，6.80-6.75(m，2H)，6.62(d，J＝3.9Hz，1H)，4.17(t，J＝5.6Hz，2H)，3.75(t，J＝4.7Hz，4H)，2.84(t，J＝5.6Hz，2H)，2.60(t，J＝4.5Hz，4H)，1.40(s，9H).
实施例142B：
利用实施例18A中所描述的过程，由7-溴-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例142C)起始，以78％的收率制备出7-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。标题化合物被分离为橙色固体。
1HNMR：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：8.78(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.44(s，1H)，7.43(s，1H)，6.92(dd，J＝3.7Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.71-6.61(m，3H)，5.53(brs，1H)，1.39(s，9H).
实施例142C：
利用方法A和方法D(步骤1)，由4’-溴-2’-羟基苯乙酮和吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸甲酯起始，以64％的总收率制备出7-溴-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。
1HNMR：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：8.79(s，1H)，7.91(d，J＝6.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.45(dd，J＝3.9Hz，J＝2.8Hz，2H)，7.29(dd，J＝6.4Hz，J＝1.3Hz，1H)，6.94-6.92(m，2H)，6.64(d，J＝3.0Hz，1H)，1.40(s，9H).
实施例143：
利用方法D(步骤2)，由7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例143A)起始，以71％的收率制备出7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。用1.25M氯化氢的异丙醇溶液处理后，标题化合物的盐酸盐被分离为黄色固体。
MS(ESI+)：421.0[C23H24N4O4+H]+(m/z).
1HNMR：(400MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.99(br.s，1H)，10.85(br.s，1H)，9.24(s，1H)，8.06(s，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.46(s，1H)，7.10(s，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.91(dd，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.75(s，1H)，3.99(d，J＝12.8Hz，2H)，3.82(t，J＝11.2Hz，2H)，3.48(d，J＝12.0Hz，2H)，3.30-3.25(m，2H)，3.14-3.06(m，2H)，2.29-2.22(m，2H).
实施例143A：
利用实施例87A中所描述的方法，由7-(3-氯-丙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例143B)和吗啉起始，以55％的收率制备出7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。
1HNMR：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：8.79(s，1H)，7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝3.7Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.79-6.76(m，2H)，6.61(d，J＝3.7Hz，1H)，4.08(1，J＝6.4Hz，2H)，3.74(t，J＝4.7Hz，4H)，2.54(t，J＝6.9Hz，2H)，2.48(t，J＝4.5Hz，4H)，2.00(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，1.40(s，9H).
实施例143B：
利用实施例85A中所描述的方法，由7-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例142B)和在二甲基甲酰胺中的1-溴-3-氯丙烷起始，以100％的收率制备出7-(3-氯-丙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。标题化合物被分离为棕色固体。
1HNMR：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：8.79(s，1H)，7.96(d，J＝9.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.10(s，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.91(dd，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H)，4.18(t，J＝5.8Hz，2H)，3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，228(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.40(s，9H).
实施例144：
利用方法D(步骤2)，由6-[(4-氟-苄氨基)-甲基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例144A)起始，以54％的收率制备出6-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。用1.25M氯化氢的异丙醇溶液处理后，标题化合物的盐酸盐被分离为红色固体。
Mp：＞210℃分解
MS(ESI+)：415.2[C24H19FN4O2+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.04(br.s，1H)，9.58(br.s，2H)，9.22(s，1H)，8.04(s，2H)，7.83(s，1H)，7.66-7.60(m，3H)，7.50(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，6.99(t，J＝3.6Hz，1H)，6.74(d，J＝3.8Hz，1H)，4.20(s，4H).
实施例144A：6-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟
向4-叔丁氧基亚氨基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-甲醛(实施例144B)(50mg，0.14mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入分子筛和4-氟-苄胺(19mg，0.15mmol)。24时之后，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(29mg，0.14mmol)和乙酸(2ml)。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯：0-100％)以给予为绿色固体的标题化合物(20mg，30％)。
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：8.79(s，1H)，7.96(s，1H)，7.90(s，1H)，7.50(s，1H)，7.45-7.33(m，4H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.92(dd，J＝3.7Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.63(d，J＝3.7Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.81(s，2H)，2.30(brs，1H)，1.42(s，9H).
实施例144B：4-叔丁-氧基亚氨基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-甲醛
向6-羟甲基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例144C)(575mg，1.58mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入DessManin溶液(在二氯甲烷(DCM)中15wt.％)(6.7ml，2.37mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入额外量的DessMartin溶液(6ml)以完成反应。用水猝灭反应混合物并加入饱和碳酸氢钠与5％的Na2S2O3水溶液的1∶1溶液。用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水、盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯：0-40％)以给予为黄色固体的标题化合物(355mg，62％)。
1HNMR：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：10.03(s，1H)，8.81(s，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.94(dd，J＝8.6Hz，J＝1.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.47(dd，J＝2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝3.7Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.67(d，J＝3.7Hz，1H)，1.43(s，9H).
实施例144C：6-羟甲基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟
在0℃下，向4-(叔丁氧基亚氨基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-羧酸甲酯(实施例115B)(574mg，1.46mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中加入1M的二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的THF溶液(12.8ml)。在2小时后，在0℃下加入额外量的1M的DIBAL-H的THF溶液(6ml)以完成反应。用1M的氯化氢水溶液水解后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物未经另外纯化而被使用。
1HNMR：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：8.79(s，1H)，8.05(d，J＝1.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.27-7.24(m，2H)，6.92(dd，J＝3.7Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.64(d，J＝3.7Hz，1H)，4.73(s，2H)，1.42(s，9H).
实施例145：
利用实施例144中所描述的方法，由4-叔丁氧基亚氨基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-甲醛(实施例144B)和4-氟苯乙胺起始，以24％的总收率制备出6-{[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
HPLC(梯度15％-75％MeOH/H2O+0.05％TFA)：＞95％；RT＝10.51分钟。
MS(ESI+)：429.0[C25H21FN4O2+H]+(m/z).
实施例146：
利用实施例85中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和(2-溴-乙基)-苯起始，以21％的总收率制备出6-苯乙氧基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp：210℃-212℃.
MS(ESI+)：398.2[C24H19N3O3+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.90(s，1H)，9.21(s，1H)，8.02(s，1H)，7.81(s，1H)，7.42-7.23(m，8H)，7.10(dd，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.74(d，J＝3.8Hz，1H)，4.23(t，J＝6.7Hz，2H)3.05(t，J＝6.5Hz，2H).
实施例147：
利用方法D(步骤2)，由6-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙氧基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例147A)起始，以17％的收率制备出6-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙氧基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp：198℃-200℃.
MS(ESI+)：415.2[C23H18N4O4+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.97(br.s，1H)，9.22(s，1H)，8.79(d，J＝7.32Hz.2H)，8.05(s，1H)，7.82(d，J＝2.5Hz，1H)，7.67(d，J＝7.4Hz，2H)，7.45-7.42(m，2H)，7.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝3.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.46(s，2H).
实施例147A：6-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙氧基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟
在0℃下，向在油中60％的氢化钠(11.5mg，0.28mmol)在N-甲基吡咯烷酮(NMP)(0.5ml)中的混合物中加入6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)(100mg，0.28mmol)的NMP(0.5ml)溶液。在室温下1小时后，在0℃下加入4-(2-氯-乙氧基)-吡啶(103mg，0.42mmol)、四丁基碘化铵(53mg，0.14mmol)、15-冠-5(63mg，0.28mmol)的NMP(0.5ml)溶液。在室温下搅拌24小时之后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵溶液、水、盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯：0-70％)以得到为黄色固体的标题化合物(54mg，42％)。
1HNMR：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：8.79(s，1H)，8.41(d，J＝2.8Hz，1H)，8.27(dd，J＝4.5Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，6.92(dd，J＝3.8Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.63(d，J＝3.8Hz，1H)，4.42(s，4H)，1.41(s，9H).
实施例148：
利用实施例147中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和3-(2-氯-乙氧基)-吡啶起始，以16％的总收率制备出6-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙氧基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp：170℃-175℃，
MS(ESI+)：415.2[C23H18N4O4+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.97(br.s，1H)，9.22(s，1H)，8.64(s，1H)，8.42(d，J＝5.13Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.99(d，J＝6.63Hz，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.45-7.42(m，2H)，7.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，4.54(m，2H)，4.74(m，2H).
实施例149：
利用实施例147中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和3-(3-氯-丙氧基)-吡啶起始，以9％的总收率制备出6-[3-(吡啶-3-基氧基)丙氧基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp：202℃-205℃.
MS(ESI+)：429.2[C24H20N4O4+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.91(s，1H)，9.21(s，1H)，8.32(d，J＝2.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝4.6Hz，J＝1.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.43-7.18(m，5H)，7.20(dd，J＝9.1Hz，J＝3.0Hz，1H)，6.97(t，J＝3.0Hz，1H），6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，4.25-4.18(m，4H)，2.21(t，J＝6.3Hz，2H).
实施例150：
利用实施例147中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和2-溴-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺(Bioorg.Med.Chem.11(2003)2769-2782)起始，以41％的总收率制备出N-(4-氟-苯基)-2-{4-羟基亚氨基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-乙酰胺。
Mp：278℃-270℃.
MS(ESI+)：445.2[C24H17FN4O4+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.97(s，1H)，10.19(s，1H)，9.22(s，1H)，8.03(s，1H)，7.81(d，J＝2.6Hz，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.46-7.38(m，3H)，7.23-7.14(m，3H)，6.98(dd.J＝3.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，4.75(s，2H).
实施例151：
利用方法D(步骤2)，由2-{4-叔丁氧基亚氨基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-N-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(实施例151A)起始，以90％的收率制备出N-(4-氟-苯基)-2-{4-羟基亚氨基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-N-甲基-乙酰胺。
Mp：268℃-272℃.
MS(ESI+)：459.2[C25H19FN4O4+H]+(m/z).
1HNMR：(400MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.95(s，1H)，9.21(s，1H)，8.02(s，1H)，7.81(d，2.6Hz，1H)，7.54(br.s，2H)，7.42(s，1H)，7.38-7.33(m，3H)，7.11(br.s，1H)，6.97(t，J＝3.0Hz.2H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H).4.48(s，2H)，3.18(s，3H).
实施例151A：2-{4-叔丁氧基亚氨基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-N-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
在0℃下，向2-{4-叔丁氧基亚氨基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺(实施例150的叔丁基保护的肟)(220mg，0.44mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入在油中60％的NaH(21mg，0.53mmol)。在室温下1小时后，在0℃下加入碘甲烷(41μl，0.66mmol)。在室温下搅拌18小时后，在0℃下加入水并将所得到的沉淀物过滤并通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯：0-4％)，以得到为黄色固体的标题化合物(152mg，67％)。
1HNMR：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：8.78(s，1H)，7.89(s，1H)，7.47(s，1H)，7.44(d，2.8Hz，1H)，7.33-7.29(m，3H)，7.18-7.12(m，3H)，6.97(dd，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.92(t，J＝3.8Hz，1H)，6.63(d，J＝3.8Hz，1H)，4.44(s，2H)，3.32(s，3H)，1.41(s，9H).
实施例152：
利用实施例147中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和2-溴-N-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酰胺(Bioorg.Med.Chem.11(2003)2769-2782)起始，以2％的总收率制备出N-(5-氟-吡啶-2-基)-2-{4-羟基亚氨基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-乙酰胺。
MS(ESI+)：446.0[C23H16FN5O4+H]+(m/z).
1HNMR：(400MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.00(br.S，1H)，10.80(s，1H)，9.27(s，1H).8.42(s，1H)，8.19(dd，7.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.39(d，J＝3.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H)，7.04(d，J＝3.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.91(s，2H).
实施例153：
利用方法A和方法C，由6’-三氟甲基-2’-羟基-苯乙酮和吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸甲酯起始，以3％的总收率制备出2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-5-三氟甲基-色烯-4-酮肟。
Mp：255℃-257℃.
MS(ESI+)：346.1[C17H10F3N3O2+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.34(s，1H)，10.19(s，1H)，9.23(s，1H)，8.15(s，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.83(s，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.00(t，J＝3.2Hz，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H).
实施例154：
2-(7-叔丁基-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-色烯-4-酮肟盐酸盐从实施例85中所描述的反应中作为副产物被分离出来。
MS(ESI+)：463.0[C26H33N4O4+H]+(m/z).
1HNMR：(400MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.10(br.s，1H)，10.95(br.s，1H)，9.36(s，1H)，8.05(s，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.22(dd，J＝9.2Hz，J＝3.2Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.72(s，1H)，4.48(t，J＝4.4Hz，2H)，3.81(t，J＝7.2Hz，2H)，3.59-3.50(m，4H)，3.25-3.17(m，4H)，1.44(s，9H).
实施例155：
利用实施例142中所描述的方法，由4’-溴-2’-羟基-苯乙酮和噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯起始，以40％的总收率制备出7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
MS(ESI+)：424.0[C22H21N3O4S+H]+(m/z).
1HNMR：(400MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.99(br.s，1H)，10.88(br.s，1H)，9.36(s，1H)，8.51(s，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝5.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.65(s，1H)，6.59(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，4.39(m，2H)，3.90(d，J＝11.6Hz，2H)，3.73(t，J＝12.0Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.41(d，J＝12.4Hz，2H)，3.16-3.11(m，2H).
实施例156：
利用方法A和方法C，由2’-羟基-6’-(2-吗啉基-4-基-乙氧基)-苯乙酮(实施例156A)和吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸甲酯起始，以12％的总收率制备出5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。用1.25M氯化氢的异丙醇溶液处理后，标题化合物的盐酸盐被分离为黄色固体。
Mp：200℃-205℃.
MS(ESI+)：407.2[C22H22N4O4+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.09(s，1H)，9.24(s，1H)，8.11(s，1H)，7.85(d，J＝2.5Hz，1H)，7，63(s，1H)，7.55(t，J＝7.28Hz，1H)，7.20(d，J＝8.28Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00(t，J＝3.8Hz，1H)，6.78(d，J＝3.8Hz，1H)，4.56(s，2H)，3.91(s，4H)，3.61(s，2H)，3.47(br.s，4H).
实施例156A：2’-羟基-6’-(2-吗啉基-4-基-乙氧基)-苯乙酮
在密封管中，向6’-羟基-2’-甲氧基-苯乙酮(620mg，4.075mmol)的丁酮(20ml)溶液中加入碳酸钾(850mg，6.11mmol)和2-氯乙基吗啉盐酸盐(800mg，4.28mmol)，并将混合物在130℃下搅拌18小时。加入水，并将有机物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度乙酸乙酯/甲醇：0-2％)以得到为无色油状的2’-甲氧基-6’-(2-吗啉基-4-基-乙氧基)-苯乙酮(1.0g，96％)。(1HNMR(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：7.24(t，J＝8.5Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(d，J＝8.5Hz，1H)，4.11(t，J＝5.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.70(m，4H)，2.75(t，J＝5.8Hz，2H)，2.54(m，4H)，2.48(s，3H))。在0℃下，向2’-甲氧基-6’-(2-吗啉基-4-基-乙氧基)-苯乙酮(1.0g，3.58mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(14.0ml，14.0mmol)。将该溶液在此温度下搅拌1小时，然后用水水解。0.5小时后，将反应混合物在室温下用饱和碳酸氢钠溶液小心地中和，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法经由硅胶纯化(乙酸乙酯/甲醇：0-4％)以得到为浅黄色油状的2’-羟基-6’-(2-吗啉基-4-基-乙氧基)-苯乙酮(495mg，52％)。
1HNMR(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：13.21(s，1H)，7.32(t，J＝8.5Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.36(d，J＝8.5Hz，1H)，4.16(t，J＝5.7Hz，2H)，3.71(m，4H)，2.84(t，J＝5.8Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.54(m，4H).
实施例157：
利用方法A和方法C，由2’-羟基-6’-(3-吗啉基-4-基-丙氧基)-苯乙酮(实施例157A)和吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸甲酯起始，以2％的总收率制备出5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
MS(ESI+)：421.0[C23H24N4O4+H]+(m/z).
1HNMR：(400MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.09(s，1H)，9.24(s，1H)，8.11(s，1H)，7.85(d，J＝2.5Hz，1H)，7，63(s，1H)，7.55(t，J＝7.28Hz，1H)，7.20(d，J＝8.28Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00(t，J＝3.8Hz，1H)，6.78(d，J＝3.8Hz，1H)，4.19-3.93(m，8H)，3.25-3.04(m，4H)，2.24-2.20(m，2H).
实施例157A：2’-羟基-6’-(3-吗啉基-4-基-丙氧基)-苯乙酮
向2’，6’-二羟基-苯乙酮(500mg，3.28mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸钾(680mg，4.93mmol)和1-溴-3-氯丙烷(0.34ml，3.45mmol)，并将混合物在70℃下搅拌4小时。加入水，并且有机物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯：0-15％)以得到为浅黄色固体的6’-(3-氯丙氧基)-2’-羟基-苯乙酮(348mg，46％)。向6’-(3-氯丙氧基)-2’-羟基-苯乙酮(345mg，1.5mmol)的乙腈(15ml)溶液中加入碳酸钾(416mg，3.0mmol)和吗啉(0.396ml，4.52mmol)。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后在60℃下搅拌3天。加入水，并且有机物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度乙酸乙酯/甲醇：0-10％)以得到为橙色油状的可固化的2’-羟基-6’-(3-吗啉基-4-基-丙氧基)-苯乙酮(171mg，40％)。
(1HNMR(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：13.24(s，1H)，7.32(t，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H)，3.73(m，4H)，2.69(s，3H)，2.55(t，J＝6.2Hz，2H)，2.48(m，4H)，2.07(五重峰，J＝6.2Hz，2H).
实施例158：
利用实施例127中所描述的方法，由5’-溴-2’-羟基-苯乙酮和噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯起始，以41％的总收率制备出6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp：258℃-260℃.
MS(ESI+)：424.2[C22H21N3O4S+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.24(br.s，1H)，11.05(br.s，1H)，9.39(s，1H)，8.52(s，1H)，8.26(d，J＝5.34Hz，1H)，7.71(d，J＝5.46，1H)，7.69(s，1H)，7.51(d，9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝3.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.1Hz，J＝3.0Hz，1H)，4.50(m，2H).3.97(d，J＝10.4Hz，2H)，3.83(t，J＝11.7Hz，2H)，3.59-3.49(m，4H)，3.23-3.19(m，2H).
实施例159：
利用实施例85中所描述的方法，由6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)和4-(3-氯-丙基)-吡啶盐酸盐(由4-吡啶丙醇制备(US6,362,336))起始，以10％的总收率制备出6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp：210℃-215℃.
MS(ESI+)：413.2[C24H20N4O3+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.91(br.s，1H)，9.21(s，1H)，8.82(d，J＝2.8Hz，2H)，8.03-7.98(m，3H)，7.81(d，J＝2.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.40(d，J＝9.1Hz，1H)，7.29(d，J＝3.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.1Hz，J＝3.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝3.7Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，4.05(t，J＝6.2Hz，2H)，3.08(t，J＝7.3Hz，2H)，2.17(五重峰，J＝4.7Hz，2H).
实施例160：
利用方法D(步骤2)，由6-(2-苯氧基-乙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例160A)起始，以12％的收率制备出6-(2-苯氧基-乙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
Mp：210℃-215℃.
HPLC(梯度15％-75％MeOH/H2O+0.05％TFA)：＞95％；RT＝8.54分钟。
MS(ESI+)：414.1[C24H19N3O2+H]+(m/z).
实施例160A：6-(2-苯氧基-乙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟
将6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例81A)(150mg，0.43mmol)、碳酸铯(280mg，0.85mmol)和(2-碘-乙氧基)-苯(413mg，3.87mmol)在二甲基甲酰胺(6ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵溶液、水、盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯：0-10％)以得到为黄色固体的标题化合物(77mg，38％)。
1HNMR：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：8.80(s，1H)，7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，7.50(s，1H)，7.45(d，J＝2.6Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)：7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，7.00-6.95(m，3H)，6.92(dd，J＝3.8Hz，J＝2.8Hz1H)，6.63(d，J＝3.8Hz，1H)，4.41-4.34(m，4H)，1.42(s，9H).
实施例161：
利用方法D(步骤2)，由6-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例161A)起始，以74％的收率制备出6-[3-(4-氟-苯氧基)-丙-氧基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
MS(ESI+)：446.0[C25H20FN3O4+H]+(m/z).
1HNMR：(400MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.93(br.s，1H)，9.21(s，1H)，8.04(s，1H)，7.82(s，1H)，7.44(s，1H)，7.41(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.15-7.09(m，3H)，7.00-6.96(m，3H)，7.74(d，J＝3.2Hz，1H)，4.18-4.11(m，4H)，2.20-2.17(m，2H).
实施例161A：6-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟
在密封管中将6-(3-氯-丙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例101A)(125mg，0.29mmol)、碳酸钾(120mg，0.87mmol)、碘化钾(48mg，0.29mmol)和4-氟苯酚(65mg，0.58mmol)在丁酮(3.5ml)中的混合物在130℃下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经由硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法经由硅胶纯化(梯度环己烷/二氯甲烷：0-100％)以得到为黄色固体的标题化合物(100mg，69％)。
1HNMR：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：8.78(s，1H)，7.90(s，1H)，7.55(d，J＝2.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.44(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00-6.84(m，6H)，6.63(d，J＝3.8Hz，1H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，2.28(五重峰，J＝6.2Hz，2H)，1.42(s，9H).
实施例162：
利用实施例161中所描述的方法，由6-(3-氯-丙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例101A)和苯酚起始，以24％的总收率制备出6-(3-苯氧基-丙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
MS(ESI+)：428.1[C25H21FN3O4+H]+(m/z).
E-Z异构体的混合物80：20
主要的z异构体的1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.90(s，1H)，9.21(s，1H)，8.04(s，1H)，7.81(s，1H)，7.43-7.25(m，5H)，7.13(dd，J＝9.1Hz，J＝3.0Hz，1H)，6.98-6.90(m，4H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，4.18-4.11(m，4H)，2.20-2.17(m，2H).
实施例163：
利用实施例161中所描述的方法，由6-(3-氯-丙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例101A)和3-氟苯酚起始，以46％的总收率制备出6-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
MS(ESI+)：446.0[C25H20FN3O4+H]+(m/z).
1HNMR：(400MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.93(s，1H)，9.21(s，1H)，8.04(s，1H)，7.81(s，1H)，7.44(s，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.13(dd，J＝9.2Hz，J＝3.0Hz，1H).6.98(dd，J＝3.6Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.87-6.73(m，4H)，4.18-4.11(m，4H)，2.23-2.17(m，2H).
实施例164：
利用实施例161中所描述的方法，由6-(3-氯-丙氧基)-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例101A)和3.4-二氟苯酚起始，以53％的总收率制备出6-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟。
MS(ESI+)：464.1[C25H19F2N3O4+H]+(m/z).
1HNMR：(400MHz)DMSO-d6δ(ppm)：10.93(br.s，1H)，9.21(s，1H)，8.04(s，1H)，7.81(s，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.16-7.07(m，2H)，6.98(dd，J＝3.6Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.82-6.80(m，1H)，6.74(d，J＝3.6Hz，1H)，4.18-4.11(m，4H)，2.23-2.17(m，2H).
实施例165：
利用方法D(步骤2)和实施例87A中所描述的过程，由6-(2-氯-乙氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例165A)和[1，4]氧氮杂环庚烷起始，以18％的收率制备出6-(2-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。用1.25M氯化氢的异丙醇溶液处理后，标题化合物的盐酸盐被分离为橙色固体。
Mp：223-226℃.
MS(ESI+)：438.2[C23H23N3O4S+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.11(br.s，1H)，10.83(br.s，1H)，9.27(s，1H)，8.78(s，1H)，8.05(d，J＝5.2Hz，1H)，7.73(d，J＝5.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.51(d，J＝9.2Hz，1H)，7.41(d，J＝3.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，4.47(m，2H)，3.87(m，2H)，3.77(m，2H)，3.62(m，4H)，3.41(m，2H)，2.26(m，1H)，2.05(m，1H).
实施例165A：
利用实施例85A中所描述的方法，由6-羟基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127B)在二甲基甲酰胺中起始，以41％的收率制备出6-(2-氯-乙氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟O叔丁基肟。
1HNMN：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：9.16(s，1H)，8.46(s，1H)，7.72(s，1H)，7.59(d，J＝5.5Hz，1H)，7.53(d，J＝3.0Hz，1H)，7.50(d，J＝5.5Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.02(dd，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，4.31(t，J＝5.8Hz，2H)，3.85(t，J＝5.8Hz，2H)，1.42(s，9H).
实施例166：
利用实施例165中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟O叔丁基肟(实施例165A)和1，2，3，4-四氢-异喹啉起始，以7.5％的总收率制备出6-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp：234-237℃.
MS(ESI+)：470.2[C27H23N3O3S+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.03(br.s，2H)，9.27(s，1H)，8.80(s，1H)，8.06(d，J＝5.5Hz，1H)，7.73(d，J＝5.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(d，J＝3.0Hz，1H)，7.30-7.20(m，5H)，4.40-4.80(m，2H)，3.85(m，1H)，3.70(m，2H)，3.60-3.20(m，2H)，3.10-3.00(m，1H)，1.90(m，2H).
实施例167：
利用实施例165中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟O叔丁基肟(实施例165A)和4-氟哌啶盐酸盐起始，以25％的总收率制备出6-[2-(4-氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
MS(ESI+)：440.1[C23H22FN3O3S+H]+(m/z).
1HNMR：(400MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.10(br.s，1H)，10.79(br.s，1H)，9.27(s，1H)，8.78(s，1H)，8.06(d，J＝3.9Hz，1H)，7.73(d，J＝3.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.51(d，J＝6.6Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.24(d，J＝6.9Hz，1H)，5.07，5.95(2×m，1H)，4.45(m，2H)，3.65-3.45(m，4H)，3.35-3.10(m，2H)，2.30-2.00(m，4H).
实施例168：
利用实施例165中所描述的方法，由6-(2-氯-乙氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟O叔丁基肟(实施例165A)和硫代吗啉-1，1-二氧化物起始，以4％的总收率制备出6-[2-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟盐酸盐。
Mp：195-197℃.
MS(ESI+)：472.2[C22H21N3O5S2+H]+(m/z).
1HNMR：(300MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.05(br.s，1H)，9.25(s，1H)，8.76(s，1H)，8.05(d，J＝5.5Hz，1H)，7.72(d，J＝5.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝3.0Hz，J＝2.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，4.42(m，2H)，3.60(m，4H)，3.43(m，6H).
实施例169：
利用方法D(步骤2)，由6-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例169A)起始，以9％的收率制备出6-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟。
MS(ESI+)：472.1[C25H21N5O3S+H]+(m/z).
1HNMR：(400MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.20(br.s，1H)，9.28(d，J＝0.8Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.43(d，J＝4.8Hz，2H)，8.06(d，J＝5.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝5.2Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.50(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(d，J＝3.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝9.2Hz，J＝3.2Hz，1H)，6.71(t，J＝5.2Hz，1H)，4.72(五重峰，J＝4Hz，1H)，4.22-4.16(m，2H)，3.63-3.57(m，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.68-1.65(m，2H).
实施例169A：
利用实施例85A中所描述的过程，由6-羟基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127B)和在二甲基甲酰胺中的甲磺酸1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基酯(实施例169B)起始，制备出6-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟。
HPLC(梯度5％-95％ACN/H2O+0.1％HCOOH)：RT＝6.63分钟。
MS(ESI+)：528.3[C29H29N5O3S+H]+(m/z).
实施例169B：甲磺酸1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基酯
向冷却的1-嘧啶-2-基-哌啶-4-醇(WO2008/8895A1)(100mg，0.55mmol)和三乙胺(233μL，1.67mmol)的干燥二氯甲烷(1mL)溶液中加入甲磺酰氯(52μL，0.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。加入水。用二氯甲烷萃取后，将合并的有机提取物经由硫酸钠干燥并浓缩以给予未经另外纯化而被用于下一步的粗产物。
1HNMR：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：8.30(d，J＝4.7Hz，2H)，6.49(t，J＝4.7Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.20(m，2H)，3.64(m.2H)，3.05(s，3H)，2.09(m，2H)，1.89(m，2H).
实施例170：
利用实施例169中所描述的方法，由6-羟基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮O叔丁基肟(实施例127B)和甲磺酸3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基酯(实施例170A)起始，以6％的总收率制备出6-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟。
MS(ESI+)：471.1[626H22N4O3S+H]+(m/z).
1HNMR：(400MHz)DMSO-d6δ(ppm)：11.04(br.s，1H)，9.26(d，J＝0.8Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.06-8.01(m，3H)，7.73(dd，J＝5.2Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.25(dd，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.94(t，J＝6.8Hz，1H)，4.78(五重峰，J＝4Hz，1H)，3.92-3.91(m，2H)，3.71-3.65(m，2H)，2.13-2.11(m，2H)，1.83-1.81(m，2H).
实施例170A：
利用实施例169B中所描述的方法，由3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-醇(WO2008/62276A2)起始，以48％的总收率制备出甲磺酸3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基酯。
1HNMR：(300MHz)CHCl3-d1δ(ppm)：8.19-8.16(m，1H)，7.51-7.45(m，1H)，6.66(dd，J＝13.8Hz，J＝8.6Hz，1H)，6.63-6.60(m，1H)，4.96-4.92(m，1H)，3.96-3.88(m，2H)，3.45-3.36(m，2H)，3.11-3.07(m，2H)，3.04(s，3H)，2.12-2.04(m，2H)，1.98-1.89(m，2H).
实施例171：利用Ca++功能测定的人mGluR4正向别构调节剂评价
连续地测试了本发明的化合物对HEK-293细胞中短暂过度表达的人mGluR4的激动剂活性及正向别构调节剂活性。如果不存在内源性谷氨酸，则这些化合物自身发挥激动剂活性，它们能够激活mGluR4；并且如果这些化合物增强内源性谷氨酸的作用，则其发挥正向别构调节剂活性。
细胞培养和转染
在37℃/5％CO2下将HEK-293细胞保持在补充有10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素及1％非必需氨基酸的改良伊格尔氏培养基(ModifiedEagle′sMedium)中。
通过用编码hmGluR4和嵌合体G蛋白的两个DNA质粒电穿孔而使细胞共转染，允许活化信号重定向至细胞内钙途径(calciumpathway)。转染后将细胞铺板到聚鸟氨酸涂布的底部澄清的黑色壁的96孔板上，并培养24小时。
钙测定EC 50 测定
通过细胞内钙的改变来检测受体活性，细胞内钙的改变利用荧光Ca2+敏感性染料Fluo4AM(MolecularProbes)来测量。
测定当天，将培养基吸出并在3个小时内更换为无血清的补充有1％Glutamax、1％青霉素/链霉素及1％非必需氨基酸的培养基。然后，将细胞用新制备的缓冲液B(HBSS1X(PAA)、Hepes20mM、MgSO4-7H2O、1mM、Na2CO33.3mM、CaCl2-2H2O1.3mM、0.5％BSA、丙磺舒2.5mM)洗涤，并在37℃下在5％CO2下持续1.5小时装载含1μMFluo4AM、0.1mg/mL普卢兰尼克酸(PluronicAcid)、7μg/mL谷氨酸丙酮酸转氨酶和2mM丙酮酸钠的缓冲液B。用缓冲液B洗涤细胞两次以后，向每个孔中加入50μL这种缓冲液。通过荧光酶标仪FlexStation(MolecularDevices)进行化合物的加入及细胞内Ca2+测量(激发485nm，发射525nm)。
在相同的细胞板上连续地评价了化合物的激动剂活性和正向别构调节剂活性。首先，在60秒钟内将化合物单独加到细胞上来测试激动剂活性。然后，通过EC10谷氨酸浓度来刺激细胞，并记录荧光持续另外的60秒钟。EC10谷氨酸浓度是给出最大谷氨酸反应的10％的浓度。与单独由EC10谷氨酸引起的基础信号相比较来评价激动剂活性和/或正向别构调节剂活性。
对于EC50测定，使用本发明的每个化合物的6至9个浓度来进行剂量反应测试。利用GraphPadPrism程序(GraphPadInc)中的S形剂量反应(可变斜率)分析来拟合剂量反应曲线，并计算激动剂/正向别构调节剂活性的EC50。各个剂量反应实验均两次独立地重复进行。
本发明的化合物可以是混合激动剂/正向别构调节剂或者纯正向别构调节剂。它们的EC50优选为5μM或小于5μM，更优选为1μM或小于1μM。
以下列表表示本发明所选化合物所获得的平均EC50：
EC50<1μM的实施例：1、4、5、20、23、28、37、43、51、53、61、62、63、67、69、70、73、81、83、85、91、94、96、97、98、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、117、118、119、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、143、146、147、148、149、150、152、156、158、159、160、161、162、163、164。
EC50<5μM的实施例：2、6、10、11、15、21、22、24、26、30、31、34、36、39、41、42、44、52、54、55、56、57、58、65、66、71、76、77、78、87、88、92、93、95、121、136、144、151、153、157。
实施例172：在小鼠氟哌啶醇诱导的全身僵硬症模型中的体内评价
介绍
检测抗帕金森氏病活性的这种方法按照由Pires等人所描述的内容(JMedandBiolRes38,1867-1872,2005；Shiozaki等人，Psychopharmacology147,90-95,1999)。
方案
在经受急性腹膜内施用1mg/kg氟哌啶醇的小鼠中利用棒测试(bartest)来评估全身僵硬症。对放置在5组的Plexiglas笼中的小鼠(雄性Rj：在实验的开始，称量25-30g的NMRI小鼠)注射氟哌啶醇(1mg/kg腹膜内(i.p.))。施用氟哌啶醇之后的15分钟内，小鼠是平静的，并显示出缓慢的自发性活动。当动物保持两个前肢均放置在平台之上4cm悬挂的水平的0.9cm直径的线棒上的强制的姿势时，测量出一支小鼠的全身僵硬症反应。当两个前肢均离开棒时，当小鼠爬到棒上时，或者如果动物以探索的方式移动其头部，则认为出现全身僵硬症的终点。应用180秒钟的截止时间。施用氟哌啶醇之后45分钟对全身僵硬症的程度评分，并每隔45分钟继续评分，持续总计270分钟。在各个测定之间，将动物送回其笼内。评价与氟哌啶醇顺序腹膜内施用的30mg/kg实施例63的化合物，并与媒介物对照组进行比较。图1显示了每组动物花费在棒上的等待时间的平均时间。在每个时间点时，利用ANOVA检验然后Dunnett’s检验来比较实施例63的化合物与媒介物处理的组的抗全身僵硬症作用。
结果
在图1中可以清楚地观察到，以30mg/kg的剂量与氟哌啶醇顺序腹膜内施用的实施例63的化合物产生显著的抗全身僵硬症活性。
实施例173：小鼠中埋珠试验的体内评价
介绍
检测抗焦虑/镇静活性的方法按照由Broekkamp等人所描述的内容(Eur.J.Pharmacol.,126,223-229,1986)。暴露于新奇目标(珠)的小鼠将新奇目标埋入锯末覆盖层中。非镇静剂量的抗焦虑剂降低了被埋的珠的数量。
方案
将小鼠单独地放在地面上具有5cm锯末且在笼子的中心聚集有25个珠的透明的塑料笼(33×21×18cm)中。所述笼覆盖有倒置的塑料笼。事先通过将10只小鼠留于笼中15分钟来使每个测试笼以及珠均浸透有小鼠气味。然后这些小鼠在实验中不再起作用。在30分钟测试结束时，计数被锯末覆盖的珠的数量(2/3或更多)。每组研究12只小鼠。进行盲试(除阳性对照外)。以测试前30分钟口服(p.o.)施用的2个剂量(100mg/kg和300mg/kg)来评价实施例85的化合物，并与媒介物对照组比较。测试前30分钟施用的氯巴占(8mg/kgi.p.)被用作参照物并与媒介物对照组比较。利用未配对学生t-检验通过比较处理组与对照组来分析数据。
结果
与媒介物对照组相比，测试前30分钟口服施用的实施例85的化合物(100mg/kg和300mg/kg)显著地且剂量依赖地降低了被锯末覆盖的珠的数量(分别为-70％和-83％，p<0.001)。图2显示了每组动物埋珠的平均数。

Claims (16)

1.一种通式(I)的化合物
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地代表-L-R基团，其中：
L选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基，或C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基任选地由独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH或-NH2的一个或更多个基团取代，且此外其中包括在所述亚烷基中的一个或更多个-CH2-单元各自任选地由独立地选自-O-、-NR11-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团代替；且其中包括在所述亚炔基中的一个或更多个-CH2-单元各自任选地由独立地选自-O-或-NR11-的基团代替；
R选自氢、C1-C10烷基、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-NR11R12、-OR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-CF3或-CN，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地由独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)或-L1-R13的一个或更多个基团取代，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环；
R11和R12各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基或-CF3，其中所述烷基或所述芳基任选地由独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或更多个基团取代，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环；
L1选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基，或C2-C10亚炔基，其中包括在所述亚烷基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由独立地选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团代替；
R13选自氢、C1-C4烷基、卤素、苯基、杂芳基、杂环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-CF3或-CN，其中所述苯基、所述杂芳基或所述杂环烷基任选地由独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或更多个基团取代，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环；
R5选自氢、C1-C4烷基、卤素、-CF3、或-O(C1-C4烷基)；
A是以下基团中的一个：
它们各自在环碳原子上任选地由独立地选自以下的一个或更多个基团取代：C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环，其中如果Rx1存在，则Rx1各自独立地选自氢、C1-C4烷基、-OH或-O(C1-C4烷基)，且此外其中如果Rx4存在，则Rx4各自独立地选自氢或C1-C4烷基，或者，如果两个基团Rx4存在，则两个基团Rx4也可各自独立是C1-C4烷基且可互相连接以与两个基团Rx4所连接的氮原子一起形成环，
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中L是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其中包括在所述亚烷基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由独立地选自-O-、-NR11-、-CO-或-S-的基团代替，且其中包括在所述亚炔基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由独立地选自-O-或-NR11-的基团代替。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R选自：氢；芳基；具有5或6个环原子的杂芳基，其中1、2或3个环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子；具有3-10个环原子的杂环烷基，其中一个或更多个环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子；-NH(C1-C4烷基)；-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；或-O(C1-C4烷基)；其中所述芳基、所述杂芳基或所述杂环烷基任选地由独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)或-L1-R13的一个或更多个基团取代，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R4各自是氢，R2和R3中的一个是氢，且R2和R3中的另一个选自：氢；C1-C4烷基；-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C2烷基)；-(C2-C4亚炔基)-苯基；-OH；-O(C1-C4烷基)；-O(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C2烷基)；-(C1-C4亚烷基)-吗啉基；-O(C1-C4亚烷基)-苯基；-O(C1-C4亚烷基)-咪唑基；-O(C1-C4亚烷基)-吡咯烷基；-O(C1-C4亚烷基)-哌啶基；-O(C1-C4亚烷基)-吗啉基；-O(C1-C4亚烷基)-氧氮杂环庚烷基；-O(C1-C4亚烷基)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)；-O(C1-C4亚烷基)-哌嗪亚基-(C1-C4烷基)；或-O(C1-C4亚烷基)-二氮杂环庚烷亚基-(C1-C4烷基)；其中苯基部分、咪唑基部分、吡咯烷基部分、哌啶基部分、吗啉基部分、氧氮杂环庚烷基部分、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基部分、哌嗪亚基部分和二氮杂环庚烷亚基部分各自任选地由独立地选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、-CF3、C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。
5.如权利要求1、2或4所述的化合物，其中R5是氢。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
7-溴-2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮肟；
6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮肟；
6-氟-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
6,8-二氟-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
8-氯-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
4-氟-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮-(Z)-肟；
2-异喹啉-3-基-6-三氟甲氧基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-三氟甲基-色烯-4-酮肟；
2-(7-氟-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(7-甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(6,7-二甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(6-甲基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(7-氯-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(5-溴-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(5-羟基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(5-甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-苯乙炔基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-((E)-苯乙烯基)-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-苯乙基-色烯-4-酮肟；
7-乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-(吡啶-2-基-乙炔基)-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-甲基-7-(苯基-乙炔基)-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-色烯-4-酮肟；
7-(4-二甲氨基苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-(3-甲氧基苯基)乙炔基-色烯-4-酮肟；
7-(3-氨苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
7-(3-羟苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-(4-甲氧基苯基)乙炔基-色烯-4-酮肟；
7-(2-氯苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
7-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
6-环丙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-(吡咯烷-1-基)-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-(乙烯基)-色烯-4-酮肟；
6-乙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
6-氰基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
6-二甲氨基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-(吗啉-4-基-甲基)-色烯-4-酮肟；
6-羟基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-甲氧基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-色烯-4-酮肟；
6-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-苯基-色烯-4-酮肟；
7-(4-联苯基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯乙炔基}-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-{3-甲氨基苯乙炔基}-色烯-4-酮肟；
7-(4-羟基-丁-1-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯乙炔基]-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-色烯-4-酮肟；
7-丁-3-烯-1-炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-甲氧基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-色烯-4-酮肟；
7-氰基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-色烯-4-酮肟；
2-(7-羟基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-[2,6]萘啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-[1,6]萘啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-(5,7-二甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)-色烯-4-酮肟；
2-(6-溴-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)-色烯-4-酮肟；
6-溴-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-甲氧乙氧基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-(1-苄基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-色烯-4-酮肟；
2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-色烯-4-酮肟；
2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
2-异喹啉-3-基-3-甲基-色烯-4-酮肟；
3-{4-[(E)-羟基亚氨基]-4H-色烯-2-基}-2H-异喹啉-1-酮；
2-咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基-色烯-4-酮肟；
2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟；
2-(1-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟；
2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟；
2-(1-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟；
6-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-甲氧基-丙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-二甲氨基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2,3-二羟基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-二乙氨基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-甲基-[1,4-]二氮杂环庚烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-((S)-2-羟甲基吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-((S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-((R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-环戊氨基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(4-吗啉-4-基-丁基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-{2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙氧基}-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-((Z)-3-吗啉-4-基-丙烯基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-喹唑啉-2-基-色烯-4-酮肟；
6-[(1S,4S)-2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(顺式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-6-[2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
4-(羟基亚氨基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
6-(2-[1,4’]联哌啶-1’-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
7-[3-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯乙炔基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-氨基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(8aH-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
5-甲氧基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟；
7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[(4-氟-苄氨基)-甲基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-{[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-苯乙氧基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[3-(吡啶-3-基氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
N-(4-氟-苯基)-2-{4-羟基亚氨基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-乙酰胺；
N-(4-氟-苯基)-2-{4-羟基亚氨基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-N-甲基-乙酰胺；
N-(5-氟-吡啶-2-基)-2-{4-羟基亚氨基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-乙酰胺；
2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-5-三氟甲基-色烯-4-酮肟；
2-(7-叔丁基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-色烯-4-酮肟；
7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-色烯-4-酮肟；
5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-苯氧基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(3-苯氧基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-[3-(3,4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；
6-(2-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(4-氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-[2-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；
6-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶基-4-基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；或者
其药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6中任一项所述的化合物及药学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，或可受改变谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患的药剂中的用途。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或者如权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患或可受改变谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患的药剂中的用途，其中所述药剂被施用至需要所述治疗或预防的受治疗者。
10.如权利要求8或9所述的用途，其中所述与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，或所述可受改变谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患选自：痴呆、帕金森氏综合征及运动障碍、多发性硬化症及脱髓鞘疾病、急性或慢性疼痛、焦虑障碍、精神分裂症、糖尿病或癌症。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述痴呆选自：阿尔茨海默氏病型的痴呆(DAT)；阿尔茨海默氏病；皮克氏病；血管性痴呆；路易体症；归因于代谢性疾病、中毒性疾病及营养缺乏病的痴呆，所述代谢性疾病、中毒性疾病及营养缺乏病包括酒精中毒、甲状腺功能减退以及维生素B12缺乏；艾滋病痴呆复征；克-雅二氏病；或非典型亚急性海绵状脑病。
12.如权利要求10所述的用途，其中所述帕金森氏综合征及运动障碍选自：帕金森氏病；多系统萎缩；进行性核上麻痹；皮质基底节变性；肝豆状核变性；舞蹈病，包括亨廷顿舞蹈病和偏侧投掷症；手足徐动症；肌张力障碍，包括痉挛性斜颈、职业性运动障碍及抽动秽语综合征；迟发性运动障碍或药物诱发的运动障碍；震颤；或肌阵挛。
13.如权利要求10所述的用途，其中所述焦虑障碍选自：惊恐性障碍、恐惧症、强迫性障碍、应激障碍或泛化性焦虑症。
14.如权利要求8、9、11、12或13所述的用途，其中所述药剂通过以下途径的任何一种来施用：口服途径；局部途径，包括通过经皮、鼻内、眼、颊面或舌下途径；利用注射技术或输注技术的肠胃外途径，包括通过皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、框内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、胸骨内、心室内、尿道内或颅内途径；肺部途径，包括通过吸入治疗或吹入治疗；肠胃途径；子宫内途径；眼内途径；皮下途径；眼部途径，包括通过玻璃体内或眼房内途径；直肠途径；或阴道途径。
15.如权利要求9、11、12或13所述的用途，其中受治疗者是人。
16.一种用于确定剂结合到代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的能力的方法，包括以下步骤：
(a)使mGluR4与如权利要求1-6中任一项所述的化合物接触，在允许所述化合物结合到mGluR4的条件下，其中所述化合物是放射性标记或荧光标记的，从而产生结合的标记化合物；
(b)在不存在测试剂的条件下检测对应于结合的标记化合物的量的信号；
(c)使结合的标记化合物与测试剂接触；
(d)在存在测试剂的条件下检测对应于结合的标记化合物的量的信号；及
(e)比较步骤(d)中检测到的信号与步骤(b)中检测到的信号，以确定所述测试剂是否结合mGluR4。
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