CN101522638B - 哒嗪酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I*)的化合物，以及它们作为H3抑制剂的用途，它们的制备方法及其药物组合物。

Description

哒嗪酮衍生物
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2006年7月25日提交的美国临时申请60/833,164的权益，所述公开被全文并入本文作为参考。
发明领域
本发明本发明涉及哒嗪酮衍生物、它们作为H3抑制剂的用途、它们的制备方法、以及其药物组合物。
发明背景
组胺是充分确定的神经元活性调节剂。在文献中已经报道了组胺受体的至少四个亚型-H1、H2、H3、H4。组胺H3受体在中枢神经系统中的神经传递中起到关键作用。H3受体最初在1983年在包含组胺的神经元中发现，在其中表现出在突触前起作用、调节生物胺组胺的释放和合成(Arrang等人，1983)，组胺现在是充分确定的神经递质。H3受体主要在脑中表达，局限在大脑皮质、扁桃体、海马、纹状体、丘脑和下丘脑中。H3受体还突触前集中在组织胺能神经末端上，并且作为抑制性自身受体起作用(Alguacil和Perez-Garcia，2003；Passani等人，2004；Leurs等人，2005；Celanire等人，2005；Witkin和Nelson，2004)。在这些受体被组胺活化时，组胺释放受到抑制。还可以在外周(皮肤、肺、心血管系统、肠、胃肠道等)发现H3受体。H3受体还涉及乙酰胆碱、多巴胺、GABA、谷氨酸类和血清素的释放的突触前调节(参见Repka-Ramirez，2003；Chazot和Hann，2001；Leurs等人，1998)。H3受体在体外和体内表现出高度的组成性活性或自发活性(例如，受体在没有激动剂刺激的情况下是活性的)，因此，该受体的配体可以显示激动剂、中性拮抗剂或反向激动剂作用。
CNS中组胺能神经元的位置和功能提示，与H3受体相互作用的化合物可以在许多治疗性应用中有所应用，包括发作性睡病或睡眠/觉醒障碍、摄食行为、饮食障碍、肥胖症、认知、觉醒、记忆、情绪障碍、情绪注意力改变、注意力缺陷多动症(ADHD)、阿尔茨海默氏病/痴呆、精神分裂症、疼痛、压力、偏头痛、运动病、抑郁症、精神性障碍和癫痫症(Leurs等人，2005；Witkin和Nelson，2004，Hancock和Fox 2004；Esbenshade等人2006)。H3拮抗剂/反向激动剂对于胃肠机能紊乱、呼吸障碍例如哮喘、炎症、和心肌梗塞而言可能是重要的。
Ohtake等人(US 2006/0178375A1)公开了据报道表现出组胺受体H3拮抗或反向激动剂活性并且可能用于治疗或预防肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、或睡眠障碍的化合物。
Celanire等人(WO 2006/103057A1和WO 2006/103045)公开了包括恶唑啉或噻唑啉部分的化合物、它们的制备方法、它们的药物组合物和它们作为H3配体的用途。
Bertrand等人(WO 2006/117609A2)公开了新的组胺H3受体配体，它们的制备方法，和它们的的治疗应用。
Schwartz等人(WO 2006/103546A2)公开了使用非咪唑烷基胺衍生物治疗帕金森氏病、阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡病、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、和/或血管性痴呆的某些方法，所述非咪唑烷基胺衍生物是组胺的H3受体的拮抗剂。
Apodaca等人(EP 1 311 482 B1)公开了作为H3受体配体的某些非咪唑芳氧基哌啶、它们的合成、和它们用于治疗由组胺受体介导的病症和病况的用途。
Xu等人公开了某些6-取代的苯基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮，它们的合成、和体外由ADP诱导的兔血小板凝聚的抑制活性。
因此，需要具有有益性能的新的化合物类。已经发现本文公开的化合物类(在本文中称为被取代的哒嗪酮衍生物)可用作用于治疗或预防本文中公开的各种疾病或病症的药物。
发明内容
因此，本发明部分地涉及新的哒嗪酮(pyridizinone)化合物，其可以用作H3抑制剂，并且因此可以用于尤其是治疗可能是由H3的抑制所介导或调节的或者以其它方式与H3受体系统相关的疾病、病症、和/或病况的方法中，所述疾病、病症、和/或病况包括例如发作性睡病或睡眠/觉醒障碍、摄食行为、饮食障碍、肥胖症、认知、觉醒、记忆、情绪障碍、情绪注意力改变、注意力缺陷多动症(ADHD)、阿尔茨海默氏病/痴呆、精神分裂症、疼痛、压力、偏头痛、运动病、抑郁症、精神性障碍、癫痫症、胃肠机能紊乱、呼吸障碍(例如哮喘)、炎症、和心肌梗塞。在优选的形式中，本发明的新的化合物为以下式I*：
或其立体异构形式、立体异构形式的混合物、或药学可接受的盐形式，其中：
X和Xa独立地为CH或N；
Y为S(O)q、O、或NR15；
R1为NR10R11或包含1或2个氮原子并且任选地被1-3个R20基团取代的4-9元杂环烷基环；
R2为
Figure G2007800345556D00041
其中：
在X和Xa都是CH时，则R2处于Y-(CHR4)m-R1基团的间位或对位；和
在X或Xa中的任一个为N时，则R2处于Y-(CHR4)m-R1基团的对位；
每个R3独立地为：
H、F、Cl、Br、I、OR21、NR23R24、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)R21、CO2R21、或C(＝O)NR23R24；或
在R3处于R2的邻位并且R2为(i)、(ii)、(iv)、(vi)、或(ix)时，则R3和R14合起来可形成-(CH2)s-、-CH2Z-、-ZCH2-、-ZCH2CH2-或CH2CH2Z-；其中Z为O、S(O)y、或NR27；或者
在R3处于R2的邻位并且R2为(iv)、(v)、或(viii)时，则R3和R13合起来可形成-(CH2)s-、-CH2Z-、-ZCH2-、-ZCH2CH2-或CH2CH2Z-；或者
在R3处于R2的邻位并且R2为(viii)时，则R3和R13b合起来可形成-(CH2)s-、-CH2Z-、-ZCH2-、-ZCH2CH2-或CH2CH2Z-；或者
在R3处于Xa的邻位并且R2处于R3的邻位和Xa的间位时，则R2和R3合起来可形成：
Figure G2007800345556D00051
每个R4独立地为H、C1-C6烷基、或OR21，其中所述烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R10和R11独立地为H、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R12为H、C1-C6烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、C(＝O)R27、或CO2R27，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、或杂环烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R13和R14独立地为H、C1-C6烷基、芳基、芳基烷基C1-C6烷氧基、S(＝O)y-C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；
R13a、R13b、R13c、和R14a独立地为H、C1-C6烷基；或R13和R14与将它们连接起来的碳原子合起来，形成稠合的苯基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、吡啶基、或C3-C6环烷基环；或者R13b和R14、或R13和14a、或R13b和14a、或R13c和R14a与将它们连接起来的碳原子合起来，形成稠合的C3-C6环烷基环；或R13和R13a、或R14和R14a与它们所连接的碳原子合起来，形成C3-C8环烷基环；条件是R13和R14、R13b和R14、R13和R14a、R13b和R14a、R13c和R14a、R13和R13a、和R14和R14a中的最多一对与将它们连接起来的碳原子合起来或与它们所连接的碳原子合起来形成环；并且其中所述被稠合的苯基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、吡啶基、或环烷基环任选地被1-3个R20基团取代；
R15为H、C1-C6烷基、C(＝O)R25、CO2R25；
R20在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选地被OR26取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基C0-C4烷基、3-7元的杂环烷基C0-C4烷基、苯基、5或6元的杂芳基C0-C4烷基、芳基烷基、(＝O)、C(＝O)R21、CO2R21、OC(＝O)R21、C(＝O)NR23R24、NR27C(＝O)R21、NR27C(＝O)OR21、OC(＝O)NR23R24、NR27C(＝S)R21、或S(O)qR21；
每个R21独立地为H、C1-C6烷基、芳基、或芳基烷基；
每个R22独立地为氨基酸的在除去羧基中的羟基后的残基；
每个R23和R24独立地选自H、C1-C6烷基、和芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子合起来形成任选地被＝O取代的3-7元的杂环；
R25为C1-C6烷基、芳基、或烷基芳基；
R26为H、C1-C6烷基、芳基、或烷基芳基；
R27为H或C1-C6烷基；
在R1通过氮原子连接时，m为1、2、3、4、或5；在R1通过碳原子连接时，m为0、1、2、3、4、或5；
n为1、2、或3；
q为0、1、或2；
s为1、2、或3；和
y为0、1、或2。
在另一个方面中，本发明涉及包括药学可接受的载体和本发明的化合物的药物组合物，优选本发明的化合物以治疗有效量存在。
在其它方面中，本发明涉及治疗有需要的患者的选自以下组的病症的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的本发明的化合物，所述病症的组包括发作性睡病或睡眠/觉醒障碍、摄食行为、饮食障碍、肥胖症、认知、觉醒、记忆、情绪障碍、情绪注意力改变、注意力缺陷多动症(ADHD)、阿尔茨海默氏病/痴呆、精神分裂症、疼痛、压力、偏头痛、运动病、抑郁症、精神性障碍、癫痫症、胃肠机能紊乱、呼吸障碍、炎症、和心肌梗塞。
本发明的这些和其它方面可以从以下发明详述变得更加显而易见。
发明详述
本发明大体上涉及哒嗪酮衍生物、它们的制备方法、和它们的药物组合物以及它们的药物应用方法。
如上所述和在本公开中自始至终地，除非另有说明，以下术语应该理解为具有以下含义。
如本文中使用的，术语“约”是指给定值的±10％的数值范围。例如，短语“约50”包括的50±10％，或者为45到55。短语“从约10到100”包括10的±10％和100的10％，或者是9到110。
如本文中使用的，“x-y”或“x到y”、或“从x到y”的形式的数值范围包括整数x、y、以及其间的整数。例如，短语“1-6”、或“1到6”或“从1到6”意在包括整数1、2、3、4、5和6。优选的实施方案包括该范围中的每个单个整数，以及整数的任何再组合。例如，“1-6”的优选的整数可以包括1、2、3、4、5、6、1到2、1到3、1到4、1到5、2到3、2到4、2到5、2到6等等。
本文中使用的“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指化合物是充分稳固的，以便可以经受从反应混合物分离为有用的纯度，并且优选能够制剂为有效的治疗剂。本发明只涉及稳定化合物。
如本文中使用的，“被取代的”是指所示原子上的任何一个或更多个氢原子被本文中称为“取代基”的所选基团替换，条件是未超过被取代的原子的原子价并且所述取代产生稳定的化合物。被取代的基团具有1到5个、优选1到3个、更优选1个独立选择的取代基。优选的取代基包括但不限于F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NR2、NHOH、NO2、CN、CF3、CF2CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、C6-C10芳基、杂芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R、COOH、CO2R、O-C(＝O)R、C(＝O)NRR′、NRC(＝O)R′、NRCO2R′、OC(＝O)NRR′、-NRC(＝O)NRR′、-NRC(＝S)NRR′、和-SO2NRR′，其中R和R′独立地为氢、C1-C6烷基、或C6-C10芳基。
如本文中使用的，术语“烷基”是指具有1到8个碳原子、优选1到6个、更优选1到3个碳原子的直链或支链的烷基。示例性的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基、辛基、等等。包含烷基的基团(例如烷氧基、烷氧基羰基、和烷基氨基羰基)的烷基部分具有与上述定义的烷基相同的含义。更优选的是低级烷基，即，包含1到4个碳的如上定义的烷基。例如“C1-C4烷基”的命名是指包含1到4个碳原子的烷基。烷基可以是任选地被取代的。
如本文中使用的，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的含2到8个碳原子的直链或支链烃链。例如“C2-C8烯基”的命名是指包含2到8个碳原子的烯基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2，4-戊二烯基、等等。烯基可以是任选地被取代的。
如本文中使用的，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的含2到8个碳原子的直链或支链烃链。例如“C2-C8炔基”的命名是指包含2到8个碳原子的炔基。实例包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、3，5-己二炔基、等等。炔基可以是任选地被取代的。
如本文中使用的，术语“环烷基”是指包含3到10个碳原子的饱和或部分饱和的单环或双环烷基环系统。某些实施方案包含3到6个碳原子，优选3或4个碳原子，并且其它实施方案包含5或6个碳原子。例如“C5-C7环烷基”的命名是指包含5到7个环碳原子的环烷基。环烷基的实例包括诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒎烯基、蒎烷基、和金刚烷基。环烷基可以是任选地被取代的。
如本文中使用的，术语是指被取代的或未被取代的具有6到12个环碳原子的单环或双环烃芳环系统。实例包括苯基和萘基。优选的芳基包括未被取代的或被取代的苯基和萘基。在“芳基”的定义内包括稠环系统，包括例如其中芳环稠合于环烷基环的环状系统。这种稠环系统的实例包括例如茚满、茚、和四氢萘。芳基可以是任选地被取代的。
如本文中使用的，术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指其中一个或多个环碳原子被至少一个例如-O-、-N-、或-S-的杂原子代替的被取代的或未被取代的碳环基团。某些实施方案包括4到9元的环，优选3到7元的环，其它实施方案包括5或6元的环。氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且在非芳族环中的氮可以任选地被取代。杂环意思是包括杂芳基和杂环烷基。杂环基团可以是任选地被取代的。
如本文中使用的，术语“杂芳基”是指其中一个或多个环碳原子被至少一个例如-O-、-N-、或-S-的杂原子代替的包含5到10个环碳原子的芳族基团。某些实施方案包括5或6元的环。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异恶唑基、恶唑基、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、恶二唑基、三唑基、恶三唑基、呋咱基(furazanyl)、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、皮考啉基、吲哚基、异氮茚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫茚基(thianaphthenyl)、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、和喹喔啉基。在“杂芳基”的定义内包括稠环系统，包括例如其中芳环稠合于杂环烷基环的环状系统。这种稠环系统的实例包括例如酞酰胺、邻苯二甲酸酐、二氢吲哚、二氢异吲哚、四氢异喹啉、苯并二氢吡喃、异色满(isochroman)、苯并吡喃、和异色烯(isochromene)。杂芳基可以是任选地被取代的。在某些优选实施方案中，杂芳基为吡啶基(更优选为吡啶-2-基)、或噻吩基。
如本文中使用的，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个环碳原子被至少一个例如-O-、-N-、或-S-的杂原子代替的环烷基。某些实施方案包括4到9元的环，优选3到7元的环，更优选3到6元的环，其它实施方案包括5或6元的环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基(pirazolidinyl)、吡唑啉基(pirazolinyl)、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊二烯基(二硫杂环戊二烯基)、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、二恶唑基、恶噻唑基、吡喃基、恶嗪基、恶噻嗪基、和恶二嗪基，优选吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、氧氮杂环庚烷基(orazapanyl)，更优选为吡咯烷基或哌啶基。杂环烷基可以是任选地被取代的。
如本文中使用的，术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、溴代苄基、苯乙基、二苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、二苯基乙基、萘基甲基、等等，优选为苄基。芳基烷基可以是任选地被取代的。
如本文中使用的，术语“氨基酸”是指同时包含氨基和羧基的基团。氨基酸的实施方案包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸。所述α-氨基酸的通式为HOOC-CH(侧链)-NH2。所述氨基酸可以是它们的D、L构型或外消旋构型。氨基酸包括天然存在的和非天然存在的部分。天然存在的氨基酸包括在蛋白质中发现的标准的20种α氨基酸，例如甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、等等。天然存在的氨基酸还可以包括非α氨基酸(例如3-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高半胱氨酸、等等)、稀有氨基酸(例如4-羟脯氨酸、5-羟基赖氨酸、3-甲基组氨酸、等等)和非蛋白氨基酸(例如瓜氨酸、鸟氨酸、刀豆氨酸、等等)。非天然存在的氨基酸是本领域中公知的，包括天然氨基酸的类似物。参见Lehninger、A.L.Biochemistry、2nded.；Worth Publishers：NewYork、1975；71-77，其公开内容被全文并入本文作为参考。非天然存在的氨基酸还包括其中侧链被合成的衍生物替换的α-氨基酸。在某些实施方案中，本发明化合物的取代基团包括除去其羧基的羟基部分之后的氨基酸残基，即，式-C(＝O)CH(侧链)-NH2的基团。天然存在的和非天然存在的α-氨基酸的典型侧链包括以下表A中所示的那些。
表A
Figure G2007800345556D00121
如本文中使用的，术语“受试者”或“患者”是指患有或可能患有本文中所述的一种或多种疾病和病况的温血动物，例如哺乳动物，优选为人，或人类的儿童。
如本文中使用的，“治疗有效量”是指本发明化合物有效预防或治疗特定病症的症状的量。这种病症包括但不限于与本文中所述的受体的异常活性有关的那些病理学和神经学病症，其中所述治疗或预防包括通过使受体与本发明的化合物接触来抑制、诱导、或增强其活性。
如本文中使用的，术语“可药用的”是指这样的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型，其在合理的医学裁判范围内适合于接触人类和动物的组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应、或其它有问题的并发症并且具有合理的利益/风险比例。
如本文中使用的，术语“单位剂量”是指能够对患者给药的单次剂量，并且其可以是容易地处理和包装的、保持物理上和化学上稳定的单位剂量，其包括活性化合物本身或作为如下所述的可药用组合物存在。
如本文中使用的，“可药用盐”是指公开的化合物的衍生物，其中通过制成酸或煎盐而对母体化合物进行修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸的盐、酸性残基例如羧酸的碱或有机盐、等等。可药用盐包括母体化合物与例如无毒的无机或有机酸形成的常规的无毒盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸的那些和从有机酸制备的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等等。这些生理学可接受的盐是通过本领域已知的方法来制备的，例如将游离胺碱溶解在含水醇中的过量的酸中，或者用碱金属碱例如羟化物、或者用胺中和游离羧酸来制备。
在本文中自始至终描述的化合物都可以以可选的形式使用或者制备。例如，可以将许多含氨基的化合物作为酸加成盐使用或者制备。通常，这种盐改善化合物的分离和处理性能。例如，取决于试剂、反应条件等等，可以将本文中描述的化合物作为例如它们的盐酸盐或甲苯磺酸盐来使用或者制备。同晶型、所有的手性和消旋形式、N-氧化物、水合物、溶剂合物、和酸性盐水合物也被考虑在本发明范围内。
本发明的某些酸性或碱性化合物可以作为两性离子存在。包括游离酸、游离碱和两性离子在内的化合物的所有形式都被考虑在本发明范围内。本领域中公知的是，同时包含氨基和羧基的化合物经常是以两性离子形式的平衡状态存在。因此，在本文中自始至终描述的例如同时包含氨基和羧基的任何化合物还包括它们相应的两性离子形式。
如本文中使用的，“前体药物”是指被特别设计用于使到达期望的反应位置的活性物质的量最佳化的化合物，它们本身典型地对于期望的活性是无活性的或者具有最低限度的活性，但是通过生物转化转化为生物学活性的代谢物。
因此，前体药物包括例如其中羟基、氨基、或羧基结合于任何如下基团的本文中所述的化合物，在将前体药物对哺乳动物受试者给药时，所述基团裂解，以便分别形成游离的羟基、游离的氨基、或羧酸。实例包括但不限于醇和胺官能团的乙酸盐或酯、甲酸盐或酯和苯甲酸盐或酯衍生物；和烷基、环烷基、芳基、和烷基芳基酯，例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、仲丁基酯、叔丁基酯、环丙基酯、苯基酯、苄基酯、和苯乙基酯、等等。
本文中所述的化合物可以包含一个或多个不对称取代的碳原子，并且可以作为光学活性形式或外消旋形式分离。因此，意在包括结构的所有同分异构形式，包括所有的生成立体中心的(例如对映异构形式、非对映形式、和/或内消旋形式，无论是手性的或外消旋的)同分异构形式、所有的非手性同分异构形式、所有的几何同分异构形式、和/或所有的构造同分异构形式，除非明确地显示为具体的立体化学或其它同分异构形式和/或为非手性的。如何制备和分离结构的这种同分异构形式是本领域中公知的，所述结构包括具有生成立体中心的那些，包括其中结构以光学活性形式存在的那些生成立体形式。例如，立体异构体混合物可以通过标准技术分离，包括但不限于消旋形式的拆分，正相、反相和手性的色谱分离法，优先盐形成，重结晶等等；或者通过手性的起始原料进行手性合成或有意地合成目标手性中心。
如本文中使用的，术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成但是在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。
本文中使用的术语“处理”和“治疗”包括预防性(例如，预防处理)、治疗性和/或姑息处理。
在任何变量在任何组成部分或在任何式中出现超过一次时，其在每种情况中的定义独立于其在其它情况中的定义。取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物的时候才是可允许的。
认为本文中使用的化学式和命名正确地和准确地反映了所要表示的化合物。然而，本发明的性质和价值并非完全或部分地依赖于这些式的理论正确性。因此，应该理解，本文中使用的式以及相应地表示的化合物的化学名称不是用于以任何方式限制本发明，包括将其限制在任何具体的互变异构形式或任何具体的光学或几何异构体，除非在明确地限定这种立体化学的情况中。
因此，本发明部分地涉及以下式I*的新的哒嗪酮化合物：
Figure G2007800345556D00151
或其立体异构形式、立体异构形式的混合物、或药学可接受的盐形式，其中：
X和Xa独立地为CH或N；
Y为S(O)q、O、或NR15；
R1为NR10R11或包含1或2个氮原子并且任选地被1-3个R20基团取代的4-9元杂环烷基环；
R2为
Figure G2007800345556D00161
其中：
在X和Xa都是CH时，则R2处于Y-(CHR4)m-R1基团的间位或对位；和
在X或Xa中的任一个为N时，则R2处于Y-(CHR4)m-R1基团的对位；
每个R3独立地为
H、F、Cl、Br、I、OR21、NR23R24、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)R21、CO2R21、或C(＝O)NR23R24；或者
在R3处于R2的邻位并且R2为(i)、(ii)、(iv)、(vi)、或(ix)时，则R3和R14合起来可形成-(CH2)s-、-CH2Z-、-ZCH2-、-ZCH2CH2-或CH2CH2Z-；其中Z为O、S(O)y、或NR27；或者
在R3处于R2的邻位并且R2为(iv)、(v)、或(viii)时，则R3和R13合起来可形成-(CH2)s-、-CH2Z-、-ZCH2-、-ZCH2CH2-或CH2CH2Z-；或者
在R3处于R2的邻位并且R2为(viii)时，则R3和R13b合起来可形成-(CH2)s-、-CH2Z-、-ZCH2-、-ZCH2CH2-或CH2CH2Z-；或者
在R3处于Xa的邻位并且R2处于R3的邻位和Xa的间位时，则R2和R3合起来可形成：
Figure G2007800345556D00171
每个R4独立地为H、C1-C6烷基、或OR21，其中所述烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R10和R11独立地为H、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R12为H、C1-C6烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、C(＝O)R27、或CO2R27，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、或杂环烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R13和R14独立地为H、C1-C6烷基、芳基、芳基烷基C1-C6烷氧基、S(＝O)y-C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；
R13a、R13b、R13c、和R14a独立地为H、C1-C6烷基；或R13和R14与将它们连接起来的碳原子合起来，形成稠合的苯基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、吡啶基、或C3-C6环烷基环；或R13b和R14、或R13和14a、或R13b和14a、或R13c和R14a与将它们连接起来的碳原子合起来，形成稠合的C3-C6环烷基环；或R13和R13a、或R14和R14a与它们所连接的碳原子合起来，形成C3-C8环烷基环；条件是R13和R14、R13b和R14、R13和R14a、R13b和R14a、R13c和R14a、R13和R13a、和R14和R14a中的最多一对与将它们连接起来的碳原子合起来或与它们所连接的碳原子合起来形成环；并且其中所述被稠合的苯基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、吡啶基、或环烷基环任选地被1-3个R20基团取代；
R15为H、C1-C6烷基、C(＝O)R25、CO2R25；
R20在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选地被OR26取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基C0-C4烷基、3-7元的杂环烷基C0-C4烷基、苯基、5或6元的杂芳基C0-C4烷基、芳基烷基、(＝O)、C(＝O)R21、CO2R21、OC(＝O)R21、C(＝O)NR23R24、NR27C(＝O)R21、NR27C(＝O)OR21、OC(＝O)NR23R24、NR27C(＝S)R21、或S(O)qR21；
每个R21独立地为H、C1-C6烷基、芳基、或芳基烷基；
每个R22独立地为氨基酸的在除去羧基中的羟基后的残基；
每个R23和R24独立地选自H、C1-C6烷基、和芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子合起来形成任选地被＝O取代的3-7元的杂环；
R25为C1-C6烷基、芳基、或烷基芳基；
R26为H、C1-C6烷基、芳基、或烷基芳基；
R27为H或C1-C6烷基；
在R1通过氮原子连接时，m为1、2、3、4、或5；在R1通过碳原子连接时，m为0、1、2、3、4、或5；
n为1、2、或3；
q为0、1、或2；
s为1、2、或3；和
y为0、1、或2。
在某些优选的实施方案中，式I或I*的化合物不是6-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮。在式I或I*的化合物的其它优选实施方案中；在Xa和X各自为CH、Y为O、n为0、每个R4为H、m为2、3或4、R1为甲基氨基、羟基乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、并且R2处于Y-(CHR4)m-R1基团的对位时，则R2不是4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮-6-基。
在一些优选实施方案中，本发明提供新的式I的化合物：
Figure G2007800345556D00191
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其可药用盐，
其中：
X和Xa独立地为CH或N；
Y选自S(O)q、O、和NR15；
R1为NR10R11或包含1或2个氮原子并且任选地被1-3个R20基团取代的4-9元的杂环烷基环；
R2为
Figure G2007800345556D00192
其中：
在X和Xa都是CH时，则R2处于Y-(CHR4)m-R1基团的间位或对位；和
在X或Xa中的任一个为N时，则R2处于Y-(CHR4)m-R1基团的对位；
R3在每种情况中独立地为
H、F、Cl、Br、I、OR21、NR23R24、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)R21、CO2R21、或C(＝O)NR23R24；或者
在R3处于R2的邻位时，则R3和R14合起来可形成-(CH2)s-、-CH2Z-、CH2CH2Z-；其中Z为O、S(O)y、NR27；或者
在R3处于Xa的邻位并且R2处于R3的邻位和Xa的间位时，则R2和R3合起来形成：
Figure G2007800345556D00201
R4为H、C1-C6烷基、或OR21，其中所述烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R10和R11各自独立地为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R12为H、C1-C6烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、C(＝O)R27、或CO2R27，其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、和杂环烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R13和R14独立地为H、C1-C6烷基、芳基、或芳基烷基，或R13和R14合起来可形成稠合的苯基、噻吩基、吡咯基、环戊基或环己基环；其中所述苯基、噻吩基、吡咯基、环戊基或环己基环任选地被1-3个R20基团取代；
R15为H、C1-C6烷基、C(＝O)R25、CO2R25；
R20在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选地被OR26取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元的杂环烷基、苯基、5或6元的杂芳基、芳基烷基、(＝O)、C(＝O)R21、CO2R21、OC(＝O)R21、C(＝O)NR23R24、NR27C(＝O)R21、NR27C(＝O)OR21、OC(＝O)NR23R24、NR27C(＝S)R21、或S(O)qR21；
R21在每种情况中独立地为H、C1-C6烷基、芳基、或芳基烷基；
R22在每种情况中独立地为氨基酸的在除去羧基中的羟基后的残基；
R23和R24在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子合起来形成任选地被＝O取代的3-7元的杂环；
R25为C1-C6烷基、芳基、或烷基芳基；
R26为H、C1-C6烷基、芳基、或烷基芳基；
R27为H或C1-C6烷基；
在R1通过氮原子连接时，m为1、2、3、4、或5；在R1通过碳原子连接时，m为0、1、2、3、4、或5；
n为0、1、2、或3；
q为0、1、或2；
s为1、2、或3。
本发明的实施方案包括以下结构I**的式I的那些化合物：
Figure G2007800345556D00211
其中：
Y为O；
R1为NR10R11或包含1或2个氮原子并且任选地被1-3个R20基团取代的5-6元的杂环烷基环；或R1为NR10R11、吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基和哌啶基任选地被1-3个R20基团取代；或R1为吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基和哌啶基任选地被1-3个R20基团取代；
R4为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R10和R11各自独立地为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R12为H、C1-C6烷基、苯基、或苄基，其中所述烷基、苯基和苄基任选地被1-3个R20基团取代；
R20在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选地被OR26取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元的杂环烷基、苯基、5或6元的杂芳基、芳基烷基、(＝O)、C(＝O)R21、CO2R21、OC(＝O)R21、C(＝O)NR23R24、NR27C(＝O)R21、NR27C(＝O)OR21、OC(＝O)NR23R24、NR27C(＝S)R21、或S(O)qR21；
R21在每种情况中独立地为H、C1-C6烷基、芳基、或芳基烷基；
R22在每种情况中独立地为氨基酸的在除去羧基中的羟基后的残基；
R23和R24在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子合起来形成任选地被＝O取代的3-7元的杂环；
R26为H、C1-C6烷基、芳基、或烷基芳基；
R27为H或C1-C6烷基；
在R1通过氮原子连接时，m为3；和在R1通过碳原子连接时，m为0或1；
n为0或1；
q为0、1、或2。
在另一个实施方案中，本发明包括式(Ia)的化合物：
Figure G2007800345556D00231
其中每个变量都如式I中定义的。本发明另外的方面包括在适当的情况下包含如上对于式I的化合物所述的实施方案的式(Ia)的化合物。例如，另外的实施方案包括具有基团R1和R2；或R1和Y；或R1、R2和Y；等等的优选基团的式(Ia)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括式(Ib)的化合物：
Figure G2007800345556D00232
其中每个变量都如式I中定义的。本发明另外的方面包括在适当的情况下包含如上对于式I的化合物所述的实施方案的式(Ib)的化合物。例如，另外的实施方案包括具有基团R1和R2；或R1和Y；或R1、R2和Y；等等的优选基团的式(Ib)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括式(Ic)的化合物：
Figure G2007800345556D00233
其中每个变量都如式I中定义的。本发明另外的方面包括在适当的情况下包含如上对于式I的化合物所述的实施方案的式(Ic)的化合物。例如，另外的实施方案包括具有基团R1和R2；或R1和Y；或R1、R2和Y；等等的优选基团的式(Ic)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括式(Id)的化合物：
Figure G2007800345556D00241
其中每个变量都如式I中定义的。本发明另外的方面包括在适当的情况下包含如上对于式I的化合物所述的实施方案的式(Id)的化合物。例如，另外的实施方案包括具有基团R1；或R1和m；或R1、R13和R14；等等的优选基团的式(Id)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括式(Ie)的化合物：
Figure G2007800345556D00242
其中每个变量都如式I中定义的。本发明另外的方面包括在适当的情况下包含如上对于式I的化合物所述的实施方案的式(Ie)的化合物。例如，另外的实施方案包括具有基团R1；或R1、R13和R14；等等的优选基团的式(Ie)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括式(If)的化合物：
Figure G2007800345556D00251
其中每个变量都如式I中定义的。本发明另外的方面包括在适当的情况下包含如上对于式I的化合物所述的实施方案的式(If)的化合物。例如，另外的实施方案包括具有基团R1；或R12；或R1和R12的优选基团的式(If)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括式(Ig)的化合物：
Figure G2007800345556D00252
其中每个变量都如式I中定义的。本发明另外的方面包括在适当的情况下包含如上对于式I的化合物所述的实施方案的式(Ig)的化合物。例如，另外的实施方案包括具有基团R1；或R12；或R1和R12的优选基团的式(Ig)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括式(Ih)的化合物：
Figure G2007800345556D00261
其中每个变量都如式I中定义的。本发明另外的方面包括在适当的情况下包含如上对于式I的化合物所述的实施方案的式(Ih)的化合物。例如，另外的实施方案包括具有基团R1；或R1和R13；或R1、R23和R24的优选基团的式(Ih)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括式(Ii)的化合物：
Figure G2007800345556D00262
其中每个变量都如式I中定义的。本发明另外的方面包括在适当的情况下包含如上对于式I的化合物所述的实施方案的式(Ii)的化合物。例如，另外的实施方案包括具有R1和R12基团的优选基团的式(Ii)的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，包括式II的结构的化合物：
Figure G2007800345556D00271
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其可药用盐，
其中：
R1为NR10R11或包含1或2个氮原子并且任选地被1-3个R20基团取代的5-6元的杂环烷基环；
R2为
Figure G2007800345556D00272
R3在每种情况中独立地为
H、F、Cl、Br、I、OR21、NR23R24、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)R21、CO2R21、或C(＝O)NR23R24；或者
在R3处于R2的邻位时，则R3和R14合起来可形成-CH2CH2-；或者
在R3处于Xa的邻位并且R2处于R3的邻位和Xa的间位时，则R2和R3合起来形成：
Figure G2007800345556D00273
R4为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R10和R11各自独立地为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R12为H、C1-C6烷基、苯基、或苄基，其中所述烷基、苯基和苄基任选地被1-3个R20基团取代；
R13和R14独立地为H、C1-C6烷基、苯基、或苄基、或R13和R14合起来可形成稠合的苯基、噻吩基、环戊基或环己基环；其中所述苯基、噻吩基、吡咯基、环戊基或环己基环任选地被1-3个R20基团取代；
R20在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选地被OR26取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元的杂环烷基、苯基、5或6元的杂芳基、芳基烷基、(＝O)、C(＝O)R21、CO2R21、OC(＝O)R21、C(＝O)NR23R24、NR27C(＝O)R21、NR27C(＝O)OR21、OC(＝O)NR23R24、NR27C(＝S)R21、或S(O)qR21；
R21在每种情况中独立地为H、C1-C6烷基、芳基、或芳基烷基；
R22在每种情况中独立地为氨基酸的在除去羧基中的羟基后的残基；
R23和R24在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子合起来形成任选地被＝O取代的3-7元的杂环；
R26为H、C1-C6烷基、芳基、或烷基芳基；
R27为H或C1-C6烷基；
在R1通过氮原子连接时，m为3；和在R1通过碳原子连接时，m为0或1；
n为0或1；
q为0、1、或2。
如本文中使用的，“本发明的实施方案”意在包括任何式I、I*、I**、I(a-i)、和II的化合物、或其任何组合或再组合的完整范围，除非明确地另有规定。
本发明的实施方案包括其中Y为O的那些化合物。在其它实施方案中，Y为S(O)q、或Y为NR15。
本发明的实施方案包括其中R1为NR10R11的那些化合物，和其中R10和R11各自独立地为H或C1-C6烷基，优选都是C1-C6烷基的那些化合物。
本发明的实施方案包括其中R1为包含1或2个氮原子、更优选1个氮原子并且任选地被1-3个R20基团取代的4-9元的杂环烷基环、优选5-6元的杂环烷基环的那些化合物。在某些实施方案中，R1为任选地被取代的包含1或2个氮原子的5元杂环烷基环，例如吡咯烷基、咪唑烷基、或吡唑烷基。在其它实施方案中，R1为任选地被取代的包含1或2个氮原子的6元杂环烷基环，例如哌啶基、哌嗪基、或六氢嘧啶基。在某些优选的实施方案中，R1通过环氮原子与Y连接。在其它优选实施方案中，R1通过环碳原子与Y连接。
在其它优选实施方案中，R1为：
Figure G2007800345556D00291
更优选为：
Figure G2007800345556D00292
在基团Y-(CHR4)m-R1的某些优选实施方案中，一个或多个碳中心[(即，子基团“-(CHR4)m-”)，所述子基团在Y-(CHR4)m-R1基团中出现“m”次]可以具有在性质上为手性的潜在性。也就是说，在该子基团中可以有4个不同的基团连接于碳中心。每个-(CHR4)-可以独立地为手性的，并且所有可能的立体异构组合都在本发明范围内。在某些更优选的实施方案中，m为3，更优选地，基团Y-(CHR4)m-R1为
Figure G2007800345556D00301
本发明的实施方案包括其中R2为
Figure G2007800345556D00302
的那些化合物。
在某些实施方案中，R2为
Figure G2007800345556D00303
在其它实施方案中，R2为
在其它实施方案中，R2为
Figure G2007800345556D00312
在其它实施方案中，R2为
Figure G2007800345556D00313
在其它实施方案中，所述R2可以是R2A到R2E的组合。例如，这种组合包括R2A、R2C、R2D和R2E；R2A、R2B、R2D和R2E；R2A、R2B和R2C；R2A、R2D和R2E；R2A、R2D和R2E；R2A和R2B；R2B和R2C；R2D和R2E；等等。
在其它实施方案中，R2为：
Figure G2007800345556D00321
其中：
在X和Xa都是CH时，则R2处于Y-(CHR4)m-R1基团的间位或对位；和
在X或Xa中的任一个为N时，则R2处于Y-(CHR4)m-R1基团的对位；
每个R3独立地为
H、F、Cl、Br、I、OR21、NR23R24、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)R21、CO2R21、或C(＝O)NR23R24；或者
在R3处于R2的邻位并且R2为(i)、(ii)、(iv)、(vi)、或(ix)时，则R3和R14合起来可形成-(CH2)s-、-CH2Z-、-ZCH2-、-ZCH2CH2-或CH2CH2Z-；其中Z为O、S(O)y、或NR27；或者
在R3处于R2的邻位并且R2为(iv)、(v)、或(viii)时，则R3和R13合起来可形成-(CH2)s-、-CH2Z-、-ZCH2-、-ZCH2CH2-或CH2CH2Z-；或者
在R3处于R2的邻位并且R2为(viii)时，则R3和R13b合起来可形成-(CH2)s-、-CH2Z-、-ZCH2-、-ZCH2CH2-或CH2CH2Z-；或者
在R3处于Xa的邻位并且R2处于R3的邻位和Xa的间位时，则R2和R3合起来可形成：
Figure G2007800345556D00331
优选地，其中R2为(i)、(ii)、(iv)、(vi)、(viii)、或(ix)。在某些更优选的实施方案中，R2为(iv)；或it为(i)；更优选
Figure G2007800345556D00332
或其为(iii)并且一个R13为环丙基。在其它可选的优选实施方案中，R2为(vi)、(viii)、或(ix)。
在一些优选实施方案中，R2为：
Figure G2007800345556D00333
更优选
Figure G2007800345556D00341
更优选
Figure G2007800345556D00342
在一些可选的优选实施方案中，R2为：
Figure G2007800345556D00343
在其它实施方案中，R2为
在本发明另外的实施方案中，R2处于Y-(CHR4)-R1基团的对位。在某些实施方案中，在X和Xa都是CH时，则R2处于Y-(CHR4)-R1基团的间，或者R2处于Y-(CHR4)-R1基团的对位。在其它实施方案中，在X和Xa都是CH时，则R2处于Y-(CHR4)-R1基团的间位或对位。在其它实施方案中，与三个R2基团中任一个组合，R13和R14独立地为H，或者它们独立地为C1-C6烷基，或者它们独立地为芳基，或者它们独立地为芳基烷基。在R2的另外的实施方案中，R13和R14合起来可形成稠合的苯基环，或者它们可以形成稠合的噻吩基环，或者它们可以形成稠合的吡咯基环，或者它们可以形成稠合的环戊基环，或者它们可以形成稠合的环己基环。R13和R14组合起来形成稠合的噻吩基环的一个实例具有以下结构：
Figure G2007800345556D00351
本发明的实施方案包括其中n为0的那些化合物。某些实施方案包括其中n为1的那些化合物。其它实施方案包括其中n为2的那些化合物。
本发明的实施方案包括其中R3在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、NR23R24、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)R21、CO2R21、或C(＝O)NR23R24，优选为F、Cl、Br、或C1-C6烷基，更优选为F的那些化合物。在其它优选实施方案中，在R3处于R2的邻位时，则R3和R14合起来可形成-CH2CH2-。在某些实施方案中，R3在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、NR23R24、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)R21、CO2R21、或C(＝O)NR23R24。在其它实施方案中，在R3处于R2的邻位时，则R3和R14合起来可形成-(CH2)s-。一个实例包括其中s为2的化合物，其具有以下结构：
Figure G2007800345556D00352
在本发明的某些实施方案中，s为2，或s为3。在其它实施方案中，R3和R14合起来可形成-CH2Z-或CH2CH2Z-；其中Z为O、S(O)y、NR27。特别地，R3和R14合起来可形成-CH2Z-，或者它们合起来可形成CH2CH2Z-。在具体的实施方案中，Z为O，而在其它实施方案中，Z为-S-。
在本发明另外的实施方案中，在R3处于Xa的邻位和R2处于R3的邻位和Xa的间位时，则R2和R3合起来形成：
Figure G2007800345556D00361
一个实例包括以下结构的化合物：
Figure G2007800345556D00362
本发明的实施方案包括其中R4为H、任选地被取代的C1-C6烷基、或任选地被取代的C1-C6烷氧基，优选为H或任选地被取代的C1-C6烷基的那些化合物。在某些实施方案中，R4为任选地被取代的C1-C6烷基。在其中R4为烷基的实施方案中，优选其为C1-C3烷基，更优选为C1C6烷基，更优选为甲基。
本发明的实施方案包括其中在R1通过氮原子连接时，m为1、2、3、4、或5的那些化合物。特别地，m为1，或m为2，或m为3，或m为4，或m为5，或者m可以是上述的任何组合，包括1和2；1和3；2和3；1、2、和3；等等。其它实施方案包括其中在R1通过碳原子连接时，m为0、1、2、3、4、或5的那些化合物。特别地，m为0，m为1，或m为2，或m为3，或m为4，或m为5，或者m可以是上述的任何组合，包括0和1；0和2；0、1、和2；1、2、和3；等等。
在本发明的某些优选实施方案中，s为2。
在本发明的其它优选实施方案中，R12为H、C1-C6烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或杂芳基，更优选为H或杂芳基，更优选为杂芳基。或者，在一些实施方案中优选C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、或杂芳基。
在本发明的某些优选实施方案中，R13、R14、R13a、R13b、R13c、和R14a独立地为H或C1-C6烷基，更优选其中R13、R14、R13a、R13b、R13c、和R14a中的至少一个为C1-C6烷基。在其它可选的优选实施方案中，R13a和R13独立地为C1-C3烷基；或R14a和R14独立地为C1-C3烷基。
在本发明的其它优选实施方案中，R13和R14与将它们连接起来的碳原子合起来，形成稠合的苯基、噻吩基、恶唑基、吡啶基、或C3-C6环烷基环；或R13b和R14、或R13和14a、或R13b和14a、或R13c和R14a与将它们连接起来的碳原子合起来，形成稠合的C3-C6环烷基环；或R13和R13a、或R14和R14a与它们所连接的碳原子合起来，形成C3-C8环烷基环；条件是R13和R14、R13b和R14、R13和R14a、R13b和R14a、R13c和R14a、R13和R13a、和R14和R14a中的最多一对与将它们连接起来的碳原子合起来或与它们所连接的碳原子合起来形成环；并且其中所述被稠合的苯基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、吡啶基、或环烷基环任选地被1-3个R20基团取代。更优选地，R13和R14、R13b和R14、或R13和14a、或R13b和14a、或R13c和R14a与将它们连接起来的碳原子合起来，形成稠合的C3-C6环烷基环；或R13和R13a、或R14和R14a与它们所连接的碳原子合起来，形成C3-C8环烷基环；则所述环烷基环为C3-C4环烷基环。
在本发明的一些优选实施方案中，R14为杂芳基。
在本发明的一些优选实施方案中，R20为烷基；在其它实施方案中，其为环烷基，更优选为环丁基。在其它实施方案中，R20为F、Cl、CF3、NR23R24、或任选地被OR26取代的C1-C6烷基，环烷基C0-C4烷基、或杂环烷基C0-C4烷基，更优选为任选地被OR26取代的C1-C6烷基。
在本发明的某些其它优选实施方案中，R21为H或C1-C6烷基。
在本发明的一些优选实施方案中，R23和R24独立地为C1-C6烷基。
在本发明的其它优选实施方案中，R26为H或C1-C6烷基。
在本发明的一些优选实施方案中，X和Xa中的至少一个为CH，更优选为X和Xa都是CH。
本发明的实施方案包括如下那些式I的化合物，其中：
X和Xa为CH；
Y为O；
R1为NR10R11或包含1或2个氮原子并且任选地被1-3个R20基团取代的5-6元的杂环烷基环；或R1为NR10R11、吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基和哌啶基任选地被1-3个R20基团取代；或R1为吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基和哌啶基任选地被1-3个R20基团取代；
R2为
Figure G2007800345556D00391
或
R2为
Figure G2007800345556D00392
R3在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、NR23R24、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)R21、CO2R21、或C(＝O)NR23R24；或者
在R3处于R2的邻位时，则R3和R14合起来可形成-CH2CH2-；或
R3在每种情况中独立地为H；F；Cl；Br；I；OR21；NR23R24；NO2；CN；CF3；C1-C6烷基；C(＝O)R21；CO2R21；或C(＝O)NR23R24；
R4为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R10和R11各自独立地为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R12为H、C1-C6烷基、苯基、或苄基，其中所述烷基、苯基和苄基任选地被1-3个R20基团取代；
R13和R14独立地为H、C1-C6烷基、苯基、或苄基、或R13和R14合起来可形成稠合的苯基、噻吩基、环戊基或环己基环；其中所述苯基、噻吩基、吡咯基、环戊基或环己基环任选地被1-3个R20基团取代；或者
R13和R14独立地为H、C1-C6烷基、苯基、或苄基；或
R13和R14合起来可形成稠合的苯基、噻吩基、环戊基或环己基环；
R20在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选地被OR26取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元的杂环烷基、苯基、5或6元的杂芳基、芳基烷基、(＝O)、C(＝O)R21、CO2R21、OC(＝O)R21、C(＝O)NR23R24、NR27C(＝O)R21、NR27C(＝O)OR21、OC(＝O)NR23R24、NR27C(＝S)R21、或S(O)qR21；
R21在每种情况中独立地为H、C1-C6烷基、芳基、或芳基烷基；
R22在每种情况中独立地为氨基酸的在除去羧基中的羟基后的残基；
R23和R24在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子合起来形成任选地被＝O取代的3-7元的杂环；
R26为H、C1-C6烷基、芳基、或烷基芳基；
R27为H或C1-C6烷基；
在R1通过氮原子连接时，m为3；和在R1通过碳原子连接时，m为0或1；
n为0或1；
q为0、1、或2。
本发明的实施方案包括如下那些式I的化合物，其中：
X为N和Xa为N或CH；或X和Xa都是N；或X为N和Xa为CH；
Y为O；
R1为NR10R11或包含1或2个氮原子并且任选地被1-3个R20基团取代的5-6元的杂环烷基环；或R1为NR10R11、吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基和哌啶基任选地被1-3个R20基团取代；或R1为吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基和哌啶基任选地被1-3个R20基团取代；
R2为
Figure G2007800345556D00411
或
R2为
Figure G2007800345556D00412
R3在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、NR23R24、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)R21、CO2R21、或C(＝O)NR23R24；或者
在R3处于R2的邻位时，则R3和R14合起来可形成-CH2CH2-；或
R3在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、NR23R24、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)R21、CO2R21、或C(＝O)NR23R24；
R4为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R10和R11各自独立地为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被1-3个R20基团取代；
R12为H、C1-C6烷基、苯基、或苄基，其中所述烷基、苯基和苄基任选地被1-3个R20基团取代；
R13和R14独立地为H、C1-C6烷基、苯基、或苄基、或R13和R14合起来可形成稠合的苯基、噻吩基、环戊基或环己基环；其中所述苯基、噻吩基、吡咯基、环戊基或环己基环任选地被1-3个R20基团取代；或者
R13和R14独立地为H、C1-C6烷基、苯基、或苄基；或
R13和R14合起来可形成稠合的苯基、噻吩基、环戊基或环己基环；
R20在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、OR22、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选地被OR26取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元的杂环烷基、苯基、5或6元的杂芳基、芳基烷基、(＝O)、C(＝O)R21、CO2R21、OC(＝O)R21、C(＝O)NR23R24、NR27C(＝O)R21、NR27C(＝O)OR21、OC(＝O)NR23R24、NR27C(＝S)R21、或S(O)qR21；
R21在每种情况中独立地为H、C1-C6烷基、芳基、或芳基烷基；
R22在每种情况中独立地为氨基酸的在除去羧基中的羟基后的残基；
R23和R24在每种情况中独立地选自H、C1-C6烷基、和芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子合起来形成任选地被＝O取代的3-7元的杂环；
R26为H、C1-C6烷基、芳基、或烷基芳基；
R27为H或C1-C6烷基；
在R1通过氮原子连接时，m为3；和在R1通过碳原子连接时，m为0或1；
n为0或1；
q为0、1、或2。
本发明的实施方案包括如下那些式I的化合物，其中：
X和Xa为CH；
Y为O；
R1为NR10R11、吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基和哌啶基任选地被1-3个R20基团取代；
R2处于Y-(CHR4)m-R1基团的对位；
R3在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、NR23R24、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)R21、CO2R21、或C(＝O)NR23R24；或者
在R3处于R2的邻位时，则R3和R14合起来可形成-CH2CH2-；
在R1通过氮原子连接时，m为3；和在R1通过碳原子连接时，m为0或1；
n为0或1。
特别地，第一实施方案包括如下那些化合物，其中：
R1通过氮原子连接；
R2为：
Figure G2007800345556D00431
和
R13和R14合起来形成稠合的苯基或噻吩基环；和
m为3。
在其它实施方案中，R2为：
Figure G2007800345556D00432
在其它实施方案中，R2为：
Figure G2007800345556D00433
在第二具体实施方案中：
R1通过氮原子连接；
R2为：
Figure G2007800345556D00441
R13和R14合起来形成稠合的环戊基或环己基环；和
m为3。
在第三具体实施方案中：
R1通过氮原子连接；
R2为：
Figure G2007800345556D00442
R13和R14独立地为H、C1-C6烷基、苯基、或苄基；和
m为3。
在第四具体实施方案中：
R1为吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基和哌啶基通过环碳原子连接，并且各自任选地被1-3个R20基团取代；
R2为：
Figure G2007800345556D00451
R4为H；
R13和R14独立地为H、C1-C6烷基、苯基、或苄基；
m为0或1。
在第五具体实施方案中：
R1通过氮原子连接；
R2为：
Figure G2007800345556D00452
R13和R14独立地为H、C1-C6烷基、苯基、或苄基；
m为3。
在第六具体实施方案中：
R1通过氮原子连接；
R2为：
Figure G2007800345556D00461
R13和R14独立地为H、C1-C6烷基、苯基、或苄基；
m为3。
在第七具体实施方案中：
R1通过氮原子连接；
R2处于R3的邻位，并且R2为：
Figure G2007800345556D00462
R3和R14合起来形成-CH2CH2-；
m为3。
本发明的实施方案包括如下那些式I的化合物，其中：
X和Xa为CH；
Y为O；
R1为NR10R11、吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基和哌啶基任选地被1-3个R20基团取代；
R2处于Y-(CHR4)m-R1基团的对位；
R3在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、NR23R24、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)R21、CO2R21、或C(＝O)NR23R24；或者
在R3处于R2的邻位时，则R3和R14合起来可形成-CH2CH2-；
在R1通过氮原子连接时，m为3；和在R1通过碳原子连接时，m为0或1；
n为0或1。
本发明另外的方面包括在适当的情况下包含如上对于式I的化合物所述的实施方案的式II的化合物。例如，另外的实施方案包括具有基团R1；或R1和R13；或R1、R23和R24、等等的优选基团的式II的化合物。
例如，在式II的化合物的某些实施方案中：
R1为NR10R11、吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基和哌啶基任选地被1-3个R20基团取代。
例如，在式II的化合物的其它实施方案中：
R3在每种情况中独立地为H、F、Cl、Br、I、OR21、NR23R24、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C(＝O)R21、CO2R21、或C(＝O)NR23R24；或者
在R3处于R2的邻位时，则R3和R14合起来可形成-CH2CH2-。
在某些实施方案中，式I*的化合物：
选自以下的组：
2-甲基-6-{4-[(R)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
6-{3，5-二氟-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
6-{3-氯-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
2，6-二甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2，6-二甲基-5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-甲基-5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙氧基)-苯基]-6-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-
哒嗪-3-酮；
2-(3-甲基-吡啶-2-基)-5-{4-[3-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-
哒嗪-3-酮；
6-甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
6-甲基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-甲基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-甲基-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-甲基-2-噻吩-3-基-2H-哒嗪-3-酮；
6-甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-噻吩-3-基-2H-哒嗪-3-酮；
5-{4-[3-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-吡啶-2-基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-5-吡啶-2-基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-5-吡啶-2-基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-5-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
5-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-(2-氟-乙基)-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{3-氟-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-[3-氟-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
4-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
4-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
4-甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
4-{4-[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-甲基-4-{3-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2，5，6，7-四氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
2-甲基-4-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2，5，6，7-四氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
4-{3-[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-甲基-2，5，6，7-四氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
2-异丙基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-5-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-y1)-苄腈；
2-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-5-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈；
2-(2-羟基乙基)-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[(S)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2，5，6，7-四氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[3-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-{3-甲氧基-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-[2-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-嘧啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
6-[6-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[6-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
6-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
6-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2-异丙基-2H-哒嗪-3-酮；
6-{6-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-((R)-1-环己基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-((R)-1-环己基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-((R)-1-环丁基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-((R)-1-环戊基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
2-环丁基-6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
2-环丁基-6-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
2-环丁基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2，2，2-三氟-乙基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-(2，2，2-三氟-乙基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-(2，2，2-三氟-乙基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-哌啶-1-基-丙氧基]-苯基}-2-(2，2，2-三氟-乙基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.2.0]辛-4-烯-2-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.2.0]辛-4-烯-2-酮；
4-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
4-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2，5，6，7-四氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
2-环丁基-6-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
4，4-二甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-{3-氟-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[3-氟-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
5，5-二甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-吡啶-2-基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-{3，5-二氟-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{3，5-二溴-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{3，5-二氟-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3，5-二氟-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3，5-二氟-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
(R)-6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
(S)-6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-5-乙基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-5-甲基-2-吡啶-2-基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮消旋物；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮非对映异构体；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮非对映异构体；
5-甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
5-甲基-6-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-{(R)-2-甲基-4-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
2-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮；
6-甲基-2-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮；
2-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-吡啶-3-基-2H-哒嗪-3-酮；
4-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-甲基-6H-异恶唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮；
3-甲基-4-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-6H-异恶唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮；
3-甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-6H-异恶唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮；
3-甲基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-6H-异恶唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮；
8-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-5，6-二氢-2H-苯并[h]1，2-二氮杂萘-3-酮；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-乙基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
8-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-4，4a，5，6-四氢-2H-苯并[h]1，2-二氮杂萘-3-酮；
6-{2-甲氧基-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{2-氟-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-吡啶-2-基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
8-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-5，6-二氢-3H-苯并[f]1，2-二氮杂萘-2-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
8-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-4，4a，5，6-四氢-2H-苯并[h]1，2-二氮杂萘-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-5-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲氧基甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{4-[(S)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{4-[(R)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-((S)-2-甲基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-((R)-2-甲基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
5-{3，5-二溴-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲氧基甲基-5-{2-甲基-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-甲基-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲氧基甲基-5-[2-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
5-[2-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-2-甲基-苯基]-2-甲氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮；
4-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-甲氧基-2-甲氧基甲基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-甲氧基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-(环戊基-甲基-氨基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-{4-[(S)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮单一的异构体；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮单一的异构体；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮单一的异构体；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮单一的异构体；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-乙基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-异丙基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-甲基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
6-[4-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[2-羟基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[(S)-2-羟基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[(R)-2-羟基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-((R)-2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-甲基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；和
6-环丙基-2-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
或其立体异构形式、立体异构形式的混合物、或可药用盐形式。
更优选地，它们选自以下的组：
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
6-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[(S)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
4，4-二甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-{4-[(S)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.2.0]辛-4-烯-2-酮；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮一种非对映异构体；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮一种非对映异构体；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；和
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
或其立体异构形式、立体异构形式的混合物、或可药用盐形式。
更优选地，它们选自以下的组：
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[(S)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
4，4-二甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-；[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-{4-[(S)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.2.0]辛-4-烯-2-酮；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮一种非对映异构体；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮一种非对映异构体；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；和
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
或其立体异构形式、立体异构形式的混合物、或可药用盐形式。
更优选地，它们选自以下的组：
4，4-二甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-{4-[(S)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮；
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3，4-二氮杂双环[4.2.0]辛-4-烯-2-酮；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮一种非对映异构体；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮一种非对映异构体；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；和
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
或其立体异构形式、立体异构形式的混合物、或可药用盐形式。
最优选化合物6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮或其立体异构形式、立体异构形式的混合物、或可药用盐形式。
在某些可选的优选实施方案中，式I的化合物选自以下的组：
2-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-异丙基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-异丙基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
2-异丙基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-乙基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{3-氟-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
2-(2，4-二氯-苄基)-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
2-(3，5-二氯-苯基)-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-[3-氟-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2-苯基-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2，5，6，7-四氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
2-甲基-6-{4-[(S)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
2-苄基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；
2-苄基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-苯基-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-苯基-2H-哒嗪-3-酮；
2-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-异丙基-7-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-异丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
5-异丙基-7-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-异丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
5-异丙基-7-{4-[3-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
5-异丙基-7-{4-[3-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-5-异丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
5-异丙基-7-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-5H-噻吩并[2，3-d]-哒嗪-4-酮；
5-异丙基-7-{4-[3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-((2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-异丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-((2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
5-丙基-7-{4-[3-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
5-(4-氯-苄基)-7-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
5-(4-氯-苄基)-7-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
2，4-二甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2，4-二甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-异丙基-4-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-异丙基-4-甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-苄基-4-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-苄基-4-甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
4-苄基-2-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
4-苄基-2-甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-苯基-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-5-苯基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-甲基-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
4-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-(4-氯-苄基)-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-(4-氯-苄基)-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-甲基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2，5，6，7-四氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
2-甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2，5，6，7-四氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
2-甲基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
2-甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
2-甲基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5，6，7，8-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
4-{4-[3-(丁基-乙基-氨基)-丙氧基]-苯基}-2-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
4-[4-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-甲基-4-[4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
4-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
4-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-甲基-6-[4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-8-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-5，6-二氢-2H-苯并[h]1，2-二氮杂萘-3-酮；
8-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-2-苯基-5，6-二氢-2H-苯并[h]1，2-二氮杂萘-3-酮；
2-苄基-8-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-5，6-二氢-2H-苯并[h]1，2-二氮杂萘-3-酮；
2-异丙基-8-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-5，6-二氢-2H-苯并[h]1，2-二氮杂萘-3-酮；
2-甲基-7-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和
6-{3-氟-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-苯基-2H-哒嗪-3-酮；
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其可药用盐形式；更优选化合物6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮或其立体异构形式、立体异构形式的混合物、或可药用盐形式。
在第二实施方案中，式I的化合物选自实施例22到38，49到50，和52到55。在第三实施方案中，所述化合物选自实施例12、和56到61。在第四实施方案中，所述化合物选自实施例1到3，5到7，9到11，13到15，18，20，39到48、和81。在第五实施方案中，所述化合物选自实施例51，和62到74。在第六实施方案中，所述化合物选自实施例4，8，16到17、和19。在第七实施方案中，所述化合物选自实施例75到78。在第八实施方案中，所述化合物为实施例79和80。
在另一个方面中，本发明涉及化合物的可药用盐。如本文中使用的，“可药用盐”包括从本发明的化合物与无毒的酸或碱加成盐的组合衍生的本发明化合物的盐。
酸加成盐包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及有机酸例如乙酸、柠檬酸、丙酸、酒石酸、谷氨酸、水杨酸、草酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、和苯甲酸，以及相关的无机和有机酸。
碱加成盐包括衍生自无机碱的那些，所述无机碱例如铵和碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等等，以及衍生自碱性有机胺的盐，所述碱性有机胺例如脂肪族和芳香族的胺、脂族二胺、氨基醇等等。因此，可用于制备本发明的盐的这种碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲基胺、二乙基胺、乙二胺、环己基胺、乙醇胺等。
除了可药用盐之外，其它盐也被包括在本发明中。它们可以作为中间体用于化合物的纯化、用于制备其它盐、或用于化合物或中间体的鉴定和表征。
本发明的化合物的可药用盐还可以作为各种溶剂合物存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等的溶剂合物。也可以制备这种溶剂合物的混合物。这种溶剂合物的来源可以是结晶的溶剂、在用于制备或结晶的溶剂中所固有的、或者是添加到这种溶剂中的。这种溶剂合物在本发明范围内。
本发明还包括本文中公开的化合物的可药用的前体药物。如本文中使用的，“前体药物”意在包括通过在受试者体内的代谢过程转化为具有本发明范围内的化学式所示活性剂的任何化合物。因为已知前体药物增强药物的多种合乎需要的性质(例如，溶解度、生物利用度、生产等)本发明的化合物可以以前体药物形式递送。适合的前体药物衍生物的选择和制备的常规程序描述在例如，Prodrug，Sloane，K.B.，Ed.；Marcel Dekker：New York，1992中，其被全文并入本文作为参考。
认识到本发明的化合物可以以多种立体异构形式存在。同样地，本发明的化合物包括非对映体和对映异构体。所述化合物通常作为消旋物制备得到，并且可以方便地直接使用，但是如果期望，可以通过常规技术分离或合成单独的对映异构体。这种消旋物和单独的对映异构体及其混合物形成为本发明的一部分。
如何制备和分离这种光学活性形式是本领域中公知的。可以使用对映纯或对映体富集的起始原料通过立体定向合成来制备具体的立体异构体。起始原料的具体的立体异构体或产物可以通过本领域中已知的技术拆分和回收，例如消旋形式的拆分，正相、反相、和手性色谱分离法，重结晶，酶促拆分，或由用于所述目的的试剂形成的加成盐的粉剂结晶。拆分和回收具体立体异构体的有用方法描述在Eliel，E.L.；Wilen，S.H.Stereochemistry of Organic Compounds；Wiley：New York，1994、和Jacques，J，等人Enantiomers，Racemates、和Resolutions；Wiley：New York，1981中，其各自被全文并入本文作为参考。
还意识到存在于式I的化合物上的官能团可以包含保护基。例如，式I的化合物的氨基酸侧链取代基可以用保护基取代，诸如苄基氧基羰基或叔丁氧羰基。保护基本身已知为可以选择性地添加到官能度例如羟基和羧基上或者从所述官能度去除的化学官能团。这些基团存在于化合物中，使得这种官能度对于化合物所接触的化学反应条件为惰性的。本发明可以使用任何多种保护基。用于保护内酰胺的优选基团包括甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBDMS”)，二甲氧基二苯甲基(“DMB”)、酰基、苄基(“Bn”)、和甲氧基苄基。保护羟基的优选基团包括TBS、酰基、苄基、苄基氧基羰基(“CBZ”)，叔丁基氧基羰基(“Boc”)、和甲氧基甲基。本领域技术人员使用的许多其它标准保护基可以在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，“Protective Groups in Organic Synthesis”2d.Ed.，Wiley&Sons，1991中找到。
对于治疗性目的，本发明的化合物可以以使得活性剂与受试者体内的所述活性剂的作用位置相接触的任何手段给予。化合物可以通过药学上的任何常规方法给药，作为单独的治疗剂或与其它治疗剂诸如例如镇痛药组合给药。包括例如式I、I*、I**、I(a-i)、和/或II的化合物在内的在本发明方法中使用的化合物可以通过使得活性剂与患者体内的所述活性剂的作用位置相接触的任何手段给予。优选本发明的化合物以治疗有效量对有此需要的受试者给药，用于治疗本文中所述的疾病和病症。
治疗有效量可以由在场的诊断医生作为本领域技术人员借助常规技术容易地测定。所述有效剂量随许多因素改变，包括疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总的健康状态、所选化合物的相对生物学效力、活性剂与适当的赋形剂的制剂、和给药途径。典型地，化合物以较低的剂量水平给药，逐渐增加直到实现预期效果。
典型的剂量范围为每天约0.01mg/kg到约100mg/kg体重，优选的剂量为每天约0.01mg/kg到10mg/kg体重。成年人的优选日剂量包括约25、50、100和200mg，在人类儿童中使用等效剂量。化合物可以以一个或多个单位剂量形式给药。所述单位剂量为约1到约500mg，每天给予1-4次；优选约10mg到约300mg，每天给予两次。在描述有效剂量的可选方法中，口服剂量为在受试者中实现约0.05到20μg/ml的血清水平所需要的剂量，并且优选实现约1到20μg/ml血清水平的剂量。
尽管本发明的化合物可以作为纯的化学品给药，但是优选以药物组合物的形式提供活性成分。
一般而言，本发明的治疗性化合物可以单独地或者与可药用的载体组合对患者给药。因此，本发明的化合物，例如式I、I*、I**、I(a-i)、和/或II分化合物，优选与基于所选的给药途径和在例如Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA，1980)(其公开内容被全文并入本文作为参考)中标准药学实践所选择的药物载体组合。所述载体在与组合物的其它组分相容并且对其接受者无害的意义上必须是可接受的。活性成分和载体的相对比例可以通过例如化合物的溶解度和化学性质、所选的给药途径和标准药学实践来决定。
可以通过与一种或多种可药用的赋形剂混合将本发明的化合物配制为药物组合物。赋形剂根据所选的给药途径和标准药学实践来选择，所述标准药学实践例如描述在Remington：The Science和Practice ofPharmacy，20th ed.；Gennaro，A.R.，Ed.；Lippincott Williams&Wilkins：Philadelphia，PA，2000中。组合物可以配制为活性剂的控制释放和/或延迟释放，作为快速溶解、调节释放、或持续释放的制剂。这种控制释放、或延长释放的组合物可以利用例如本领域中已知的生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、或其它固体或半固体聚合物基质。
组合物可以制备为用于通过口服方式；非肠道方式，包括静脉内、肌肉内、和皮下的途径；局部或透皮方式；经粘膜方式，包括直肠、阴道、舌下和经颊的途径；眼用方式；或吸入方式来给药。优选地，组合物制备为用于口服给药，优选为片剂、胶囊或糖浆剂的形式，用于非肠道给药，特别是液体溶液、悬浮剂或乳剂的形式；用于鼻内给药，特别是粉剂、滴鼻剂、或气雾剂的形式；或者用于局部给药，例如霜剂、膏剂、溶液、悬浮液气雾剂、粉剂等。
对于口服给药，片剂、丸剂、粉剂、胶囊、锭剂等可以包含以下的一种或多种：稀释剂或填料，例如淀粉、或纤维素；粘合剂例如微晶纤维素、明胶、或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉或纤维素衍生物；润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如胡椒薄荷或樱桃调味剂。胶囊可以包含任何前述列举的赋形剂，并且可以另外包含半固体或液体的载体，例如聚乙二醇。固体口服剂量形式可以具有糖、虫胶、或肠溶剂的包衣。液体制备物可以是含水或含油的悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂、酏剂等形式，或者可以作为干燥产物存在，用于在使用以前用水或其它适合的媒介物重构。这种液体制备物可以包含常规的添加剂，例如表面活性剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、甜味剂和调味剂、染料和防腐剂。
所述组合物还可以非肠道给药。适合于注射使用的药物形式包括例如，无菌的水溶液、或悬浮液。含水的载体包括醇和水的混合物、缓冲的介质等等。非水溶剂包括醇和二醇类，例如乙醇、和聚乙二醇；油类，例如植物油；脂肪酸和脂肪酸酯类，等等。可以加入的其它组分包括表面活性剂，例如羟基丙基纤维素；等渗剂，例如氯化钠；液体和营养素补充剂；电解质补充剂；控制活性化合物释放的试剂，例如单硬脂酸铝，和各种共聚物；抗菌剂，例如氯丁醇或苯酚；缓冲剂，等等。非肠道制备物可以包封在安瓿、一次性注射器或多次剂量小瓶中。用于活性化合物的其它可能有用的非肠道递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、渗透泵、可植入的输注系统、和脂质体。
其它可能的给药方式包括用于吸入的制剂，其包括诸如干粉剂、气雾剂、或滴剂的形式。它们可以是以滴鼻剂给药的包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的含水溶液或者含油溶液，或者用于鼻内给药的凝胶剂。用于局部给药的制剂为膏剂、霜剂、或凝胶剂的形式。典型地，这些形式包括载体，例如矿脂、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇、或它们的组合物，并且包括乳化剂例如十二烷基硫酸钠或胶凝剂例如黄蓍胶。适于透皮给药的制剂可以作为离散的贴剂存在，作为储库或微型储库系统、粘合剂扩散控制系统或基质分散体型系统存在。用于经颊给药的制剂包括例如锭剂或软锭剂，并且还可以包括调味基质例如蔗糖或阿拉伯胶，以及其它赋形剂例如甘胆酸盐。适合于直肠给药的制剂优选作为单位剂量的栓剂存在，含固体基载体例如可可脂，并且可以包括水杨酸盐。
在一个或者多个无菌容器中的、包括治疗有效量的本发明的化合物和/或本文中所述的其它治疗性化合物的、用于例如治疗疼痛的药用试剂盒也在本发明范围内。容器的灭菌可以使用本领域技术人员公知的常规的灭菌方法进行。根据需要，材料的无菌容器可以包括单独的容器，或一个或多个多部件的容器，例如UNIVIALTM两件式容器(得自Abbott Labs，Chicago，Illinois)。本发明的化合物和/或本文中所述的其它治疗性化合物可以是分离的，或者如上所述合并为单一的剂型。如果需要，这种试剂盒可以另外包括多种常规的药学试剂盒组件中的一种或多种，诸如例如，一种或多种可药用的载体、用于将各个组分混合的另外的小瓶、等等，如本领域技术人员显而易见的。可以在试剂盒中包括作为插页或作为标签的说明书，指示要给药的组分的量、给药指南、和/或将各组分混合的指南。
本发明的化合物可以用于结合组胺受体的方法中，特别是组胺H3受体。这种结合可以通过使受体接触有效量的式I、I*、I**、I(a-i)、和/或II的化合物来实现。所述组胺受体可以位于中枢神经系统中或者位于中枢神经系统的外周，或者同时位于中枢神经系统和外周中。优选地，所述接触步骤在含水介质中进行，优选在生理学相关的离子强度、pH等条件下。
在又一个方面中，本发明涉及结合组胺受体的方法，所述受体更优选为组胺H3受体，所述方法包括对有需要的患者给予有效量的包括例如I、I*、I**、I(a-i)、和/或II、或其组合在内的本发明的化合物的步骤。
在某些优选的方面中，所述方法包括对所述患者给予治疗有效量的式I、I*、I**、I(a-i)、和/或II的化合物或其任何组合的步骤。
在一些优选实施方案中，所述组胺受体是H3组胺受体。在某些更优选的实施方案中，所述化合物相对于H1、H2和/或H4受体选择性地结合H3组胺受体。在某些优选的实施方案中，所述H3组胺受体位于中枢神经系统内。在一些其它优选实施方案中，式I、I*、I**、I(a-i)、和/或II的化合物或其任何组合表现出针对所述组胺受体的活性。在某些优选的实施方案中，所述结合激动大麻素受体的活性。在其它优选实施方案中，所述结合拮抗大麻素受体的活性，更优选为中性拮抗剂。在其它优选实施方案中，所述结合反向激动大麻素受体的活性。
在其它优选实施方案中，式I、I*、I**、I(a-i)、和/或II的化合物或其任何组合在体内表现出针对所述组胺受体的活性。在可选的优选实施方案中，式I、I*、I**、I(a-i)、和/或II的化合物或其任何组合在体外表现出针对所述组胺受体的活性。
在本发明的某些其它优选的方面中，提供了治疗可以通过组胺(优选H3组胺)受体的结合而受到影响、调节或控制的疾病、病症或病况的方法。更优选地，这些疾病、病症和/或病况选自发作性睡病或睡眠/觉醒障碍、摄食行为、饮食障碍、肥胖症、认知、觉醒、记忆、情绪障碍、情绪注意力改变、注意力缺陷多动症(ADHD)、阿尔茨海默氏病/痴呆、精神分裂症、疼痛、压力、偏头痛、运动病、抑郁症、精神性障碍、癫痫症、胃肠机能紊乱、呼吸障碍、炎症、和心肌梗塞。本文中提供的方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的本发明的化合物，优选下式的化合物：
Figure G2007800345556D00731
更优选式I、I*、I**、I(a-i)、和/或II的化合物、或其任何组合。
在某些优选的实施方案中，所述病症为发作性睡病或睡眠/觉醒障碍。或者，治疗的病症为注意力缺陷多动症。
本领域技术人员应该理解，在上述教导的启示下，可以对本发明进行各种修饰和改变。因此，应该理解，在权利要求的范围内，可以以与本文中明确描述的不同方式实践本发明，并且本发明的范围意在包括所有这种变体。
合成
本发明的化合物可以通过本领域技术人员公知的多种方法来制备，包括但不限于如下所述的那些，或者通过应用有机合成领域技术人员已知的标准技术对这些方法进行的改进。本发明公开的所有工艺都被考虑为以任何规模进行实践，包括毫克、克、数克、千克、数千克或商业的工业规模。
制备本文中所示实施例的一般路线表示在合成路线1和2中。试剂和起始原料为市售的，或者可以通过本领域技术人员公知的技术容易地合成。除非另有说明，合成合成路线中的所有取代基都是如前述定义的。
4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸或酯、或其衍生物与肼或N-取代的肼衍生物在溶剂例如乙醇或2-丙醇中的缩合得到4，5-二氢哒嗪酮中间体。在4位和5位具有取代的酮酸中间体(具有R13/13a和R14/14a的实施例)可以容易地制备(Heterocycles，2002，57，39；Indian J.Chem，1977，16B，631；Chem Pharm Bull，1980，42，1850；J.Med.Chem.2003，46，2008)。与杂芳基或环烷基稠合的具有R13/13a和R14/14a的哒嗪酮容易地从相应的酸酐制备。在惰性溶剂例如DMF或CH3CN中使用R12-卤化物、碱(例如K2CO3，Cs2CO3或NaH)用烷基或被取代的烷基将NH(N2)哒嗪酮烷基化。
在其中R13或R14取代的4，5-二氢哒嗪酮形成异构体混合物的情况中，所述异构体通过本领域中已知的标准方法分离。可以使用适当的芳基或杂芳基卤化物通过标准的钯或铜偶联反应将其中R12为H的中间体转化为其中R12为芳基或杂芳基的类似物。可以使用MnO2、CuCl2、DDQ、氧化硒、DMSO/碱或3-硝基苯磺酸钠在氢氧化钠的存在下将4，5-二氢哒嗪酮氧化为芳香族哒嗪酮。
合成路线1.N2H和被取代的实施例的通用合成方法
Figure G2007800345556D00751
在合成路线1中，本文中公开的化合物的实施例可以如下得到：使中间体酮酸例如，4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(或酯衍生物)与肼或N-取代的肼衍生物在溶剂例如乙醇或2-丙醇中缩合，得到二氢哒嗪酮中间体。非市售的酮酸中间体可以使用文献方法容易地制备。在4位或5位具有R13或R14基团或稠合的芳基或杂芳基的酮酸中间体描述在(Heterocycles，2002，57，39；Indian J.Chem，1977，16B，631；Chem PharmBull，1980，42，1850；J.Med.Chem.2003，46，2008)中。可以在惰性溶剂例如DMF或CH3CN中使用碱例如K2CO3、Cs2CO3或NaH将N2位置用烷基或取代的烷基取代。在其中R13或R14取代的二氢哒嗪酮形成异构体的情况中，可以使用本领域中已知的常规方法分离单独的异构体。R13芳基或杂芳基可以使用适当的芳基或杂芳基卤化物通过标准的钯或铜偶联反应引入。或者，可以使用例如MnO2、CuCl2、DDQ或氧化硒作为氧化剂将4，5-位氧化为哒嗪酮中间体。N2氮可以是H，或者使用前述方法进一步取代。
合成路线2.4，5-二氢实施例的通用合成方法
Figure G2007800345556D00761
如合成路线1和2中所示，在二氯甲烷中使用BBr3将哒嗪酮或二氢哒嗪酮甲氧基中间体去甲基化，得到酚。在适合的溶剂例如DMF、丙酮、丁酮或CH3CN中在K2CO3的存在下将所述酚用溴代氯代丙烷或二溴烷中间体烷基化，得到卤素中间体。卤化物中间体用胺进行烷基化，得到作为目标的本发明的二氢哒嗪酮实施例。可以使用其它适合的离去基团例如甲磺酸酯作为得到胺的前体。与环状的氨基-醚例如4-羟基哌啶、3-羟基吡咯烷或被取代的氨基醇进行Mitsunobo反应，得到相应的实施例。烷基桥类似物或含杂原子的连接器基团可以容易地从例如甲氧基茚满酮、四氢萘酮、苯并环庚酮、二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚烯酮、二氢-2H-苯并[b]硫杂环庚烯酮(thiepinones)、色满酮、或二氢苯并噻喃酮制备。
如合成路线3和4中所示，在二氯甲烷中使用BBr3将哒嗪酮或4，5-二氢哒嗪酮去甲基化，得到苯酚中间体III和IIIa。在适合的溶剂例如DMF、丙酮、丁酮或CH3CN中在K2CO3的存在下将所述酚用3-溴-1-氯丙烷或二溴中间体将苯酚中间体烷基化，得到相应的烷基化中间体。用胺置换卤化物，得到作为目标的本发明的一般结构V和Va的二氢哒嗪酮实施例。
合成路线3.R12H和取代实施例的通用合成方法
Figure G2007800345556D00771
合成路线4.4，5-二氢实施例的通用合成方法
Figure G2007800345556D00772
如合成路线5中所示的，在Mitsunobo条件使苯酚中间体与羟基哌啶、吡咯烷、或氮杂卓偶联，得到一般结构VI的哌啶或环胺衍生物。使用前述的反应条件，制备一般结构VII的实施例。
合成路线5.4，5-二氢实施例的通用合成方法
合成路线6公开了得到其中R12为H的实施例的醛醇缩合方法。4-羟基-苯乙酮或其衍生物与酮酸例如羟基乙酸在乙酸中缩合并且用肼环化，得到芳香族哒嗪酮(J.Med.Chem.，1989，32，528)。
合成路线6.
Figure G2007800345556D00782
5-芳基哒嗪酮实施例如合成路线7和8中所示合成。4-甲氧基苯基丙酮(R14＝Me)与乙醛酸(合成路线7)缩合，随后用水合肼或N-取代的肼衍生物环化，得到5-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-2H-哒嗪-3-酮、和N-R12实施例(Farmaco，1996，51，693-688)。
合成路线7.
Figure G2007800345556D00791
使用合成路线7中所示的条件、从4-甲氧基苯基乙醛开始、如合成路线8中所示合成其中R14为H的5-芳基实施例。
合成路线8.5-芳基实施例91-93的合成
其中R13和R13a都是甲基的氮杂实施例(X＝N)如合成路线9中所示，通过在DMSO、DMF或THF中用4-羟基-N-Boc-哌啶和碱例如NaH、叔丁醇钾、或KHMDS将1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮烷基化来制备。使用在甲苯中的双(三甲基甲硅烷基)氨基钾和例如2-溴-2-甲基-丙酸乙酯进行第二烷基化步骤，得到酮-酯中间体VIII。使用前述条件如合成路线9所示生产实施例148。
合成路线9.
Figure G2007800345556D00801
合成路线10表示得到其中R12为杂芳基的氮杂(X＝N)实施例(例如，例如149(6-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮)的方法。从4-(4-氯-3-吡啶基)-4-氧代丁酸乙酯和肼在乙醇中制备的6-(6-氯吡啶-3-基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮中间体IX用4-羟基-boc-哌啶和碱(KHMDS，DMSO)烷基化，得到中间体X，并且使用前述方法转化为实施例141。在碘化亚铜(I)的存在下用2-溴吡啶处理实施例141，得到实施例149。使用芳基卤化物或杂芳基卤化物得到其中R12为芳基或杂芳基的实施例。
合成路线10.
Figure G2007800345556D00811
在醛醇合成中使用甲氧基四氢萘酮和羟基乙酸制备桥接实施例(合成路线11)。如前所述进行苯酚形成和烷基化得到N-取代的实施例。或者，使用β-四氢萘酮提供得到哒嗪酮区域异构体的方法。
合成路线11.
Figure G2007800345556D00812
合成路线12表示通过改变反应顺序制备的其中R12为H的桥接类似物。在醛醇/闭环程序中添加Zn粉，实现二氢哒嗪酮的一锅烩合成。
合成路线12.
Figure G2007800345556D00821
现在通过参考以下具体的、非限制性实施例说明本发明。有机合成技术领域的技术人员可以知道获得本发明化合物的其它合成方法。本文中使用的试剂和中间体是市售的，或者可以根据标准文献方法来制备。
实施例
通过对如下所示的示例性实施方案的以下说明，本发明变得更加显而易见。本文中所示的化合物在0.1nM到10μM的浓度范围在本文中所述靶标中具有活性。给出这些实施例用于说明本发明，而不是用于对其进行限制。
实施例1.
Figure G2007800345556D00822
2-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮
步骤1.
Figure G2007800345556D00831
6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-4，
5-二氢-2H-哒嗪-3-酮
在500mL圆底烧瓶中，将在2-丙醇(150mL)中的4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(27g，132mmol)和甲基肼(7.3g，8.5mL，159mmol)搅拌回流12小时。将溶剂浓缩到约50mL，加入乙醚(～50mL)并且通过过滤收集产物，用乙醚洗涤一次并且在家用真空(house vacuum)下干燥。产量27g(94％，纯度＞95％)，mp 133-135℃。1H NMR(CDCl3)2.57(m，2H)，2.9(m，2H)，3.4(s，3H)，3.8(s，3H)，6.9(d，2H)，7.6(d，2H)。MS m/z＝218(M+H)。
步骤2.
6-(4-甲氧基-苯基)-2-
甲基-2H-哒嗪-3-酮
方法A：在1L圆底烧瓶中，6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(27g，124mmol)和MnO2(30g，345mmol)在二甲苯(250mL)中在搅拌下剧烈回流14小时。将反应冷却到室温并且过滤通过硅藻土垫。将二甲苯浓缩并且得到的黄色固体与乙醚/己烷(1∶2)研磨并且收集，得到20g(75％，HPLC 98％纯度)产物。将硅藻土/MnO2垫用CHCl3∶MeOH 9∶1洗涤(2x～100mL)，过滤并且浓缩。残余物与乙醚/己烷(1∶2)研磨并且收集，得到第二产量(4g，15％，96％纯度)，总产量24g(90％)。mp 109-110℃。1H NMR(DMSO-d6)3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，7.0-7.05(d，2H，d，1H)，7.82(d，2H)，8.01(d，1H)；MS m/z＝216(M+H)。
方法B：6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(3.27g，15mmol)和Cu(II)Cl2(3.96g，2eq.，无水，Acros)在45ml无水乙腈中的混合物回流2小时。HPLC显示反应完成(rt(产物)＝7.66min，rt(SM)＝7.88min)。将反应冷却到室温并且倾倒在冰-水(～100ml)上并且减压除去乙腈。将得到的灰白色固体滤出，用水洗涤，然后从EtOH:Et2O结晶，得到产物(2.47g，76％)。
步骤3.
Figure G2007800345556D00841
6-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
向在冰-水浴上冷却到～5℃的含6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(10g，46.3mmol)的15mL DCM中在5分钟内加入93mL的BBr3(1M的DCM溶液)。撤去冰浴并将溶液室温搅拌4小时。将反应在冰浴上冷却并且缓慢加入饱和NH4Cl溶液(100mL)。在添加完成之后，将DCM减压除去，加入过量的水并且收集产物，用MeOH(～20mL)洗涤一次并且干燥，得到9.2g(98％)：Mp 242-245℃。1HNMR(DMSO-d6)3.8(s，3H)，6.85(d，2H)，7.0(d，1H)，7.7(d，2H)，7.95(d，1H)，9.8(s，1H)；MS m/z＝203(M+H)。
步骤4.
Figure G2007800345556D00851
6-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]
-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
将得自步骤3的苯酚(500mg，2.3mmol)，3-溴-1-氯丙烷(720mg，4.6mmol)和K2CO3(950mg)在CH3CN(25mL)中在搅拌下回流20小时。将反应过滤并且浓缩。得到的油状物溶解于Et2O，并且用水，NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。产物与Et2O-己烷研磨，得到580mg(91％)mp 186-187℃。1H NMR(DMSO-d6)2.2(t，2H)，3.7(s，3H)，3.8(t，2H)，4.15(t，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.8(d，2H)，8.0(d，1H)。MS m/z＝279(M+H)。
步骤5.实施例1
Figure G2007800345556D00852
2-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮
将6-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(1.5g，5.4mmol)、K2CO3(2.2g 16.2mmol)、NaI(805mg，5.4mmol)、R-甲基吡咯烷HCl(1.3g，10.8mmol)在CH3CN(30mL)中在N2下在90℃加热2天。将反应过滤并且浓缩。将残余物溶解于EtOAc并且用2N Na2CO3(1x)、NaCl溶液(1x)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。产物通过ISCO色谱法纯化(80g硅胶柱，95∶5DCM∶MeOH)。将各个级分合并并且浓缩，得到850mg(48％)的游离碱。通过向在乙醚中的碱加入1N HCl-乙醚溶液制备盐酸盐。收集产物，并且从CH3CN-乙醚重结晶。mp 183-185℃。1HNMR(DMSO-d6)1.38(d，3H)，1.62(m，1H)，1.92-1.3.1(m，3H)，3.4(m，3H)，3.7(m，1H)，3.7(s，3H)，4.15(m，2H)，7.0-7.17(m，3H)，7.8(d，2H)，8.0(d，1H)，10.1(s，1H)。MS m/z＝328(M+H)。
实施例11
Figure G2007800345556D00861
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒
嗪-3-酮
步骤1.
Figure G2007800345556D00862
1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-乙酮
1-(4-羟基苯基)乙酮(20.4g，150mmol)、K2CO3(62.1g，3.0eq.)、和3-溴-1-氯丙烷(29.6mL，2.0eq.)在CH3COCH3(200mL)中的混合物加热到65℃过夜。将混合物过滤，用丙酮洗涤，并且浓缩到干燥。将粗产物溶解于150mL的CH2Cl2，并且用饱和NaHCO3、NaCl溶液洗涤并且用Na2SO4干燥。真空浓缩到干燥得到产物(31.5g，99％收率)：MS m/z213(M+H)。
步骤2.
Figure G2007800345556D00871
6-[4-(3-氯-丙氧基)
-苯基]-2H-哒嗪-3-酮
得自步骤1的产物1(4.6g，1.0eq.)和乙醛酸一水合物(4.6g，1.0eq.)的混合物在15mL乙酸中在100℃搅拌2小时。将溶剂蒸发并且向残余物加入25mL的水，并且冷却到0℃同时加入浓NH4OH水溶液到pH 8。向这个混合物中加入水合肼(4.76mL，2eq.)并且加热到100℃保持1小时。将得到的固体过滤，用水洗涤。将粗的物质溶解于CH2Cl2/MeOH并且通过柱色谱法纯化，使用CH2Cl2到含10％MeOH的CH2Cl2；Mp191-3℃；MS m/z 265(M+H)。
步骤3.
Figure G2007800345556D00872
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮
将得自步骤2的产物(5.5g，21mmol)、K2CO3(3.5eq，10.1g)、100mg的NaI、和R-2-甲基吡咯盐酸盐(2eq.，5.1g)在250mL乙腈中的混合物加热到80℃，保持2天。然后将反应混合物过滤，用CH2Cl2洗涤(2x50mL)，并且浓缩。将残余物溶解于200mL的CH2Cl2，并且用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。残余物通过ISCO分级色谱法(ISCO graduate色谱法)纯化，使用100％CH2Cl2到5％MeOH∶95％CH2Cl2∶0.5mL的2-氨基丙烷，然后到10％MeOH∶90％CH2Cl2∶0.5mL的2-氨基丙烷，得到产物。将产物溶解于15mL的MeOH然后加入30mL含0.5N HCl的EtOH。将溶剂蒸发并且从MeOH:Et2O结晶，得到实施例11，为其盐酸盐(2.65g，41％)：Mp 240-2℃；MS m/z 314(M+H)。
除非另有说明，使用实施例1和实施例11的方法制备以下实施例的盐酸盐。对得自步骤1的产物使用步骤3的方法制备4，5-二氢实施例。
Figure G2007800345556D00891
Figure G2007800345556D00901
Figure G2007800345556D00911
实施例21.
Figure G2007800345556D00912
2-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-
基)-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
将R-1-[3-(4-溴-苯氧基)-丙基]-2-甲基-吡咯烷(560mg，1.87mmol)、2H-哒嗪-3-酮(180mg，1.87mmol)、K2CO3(775mg，5.61mmol)、铜粉末(120mg，1.87mmol)在吡啶(75mL)中的混合物在搅拌下在氮气下回流18小时。将反应冷却到室温并且减压浓缩。将残余物溶解在fluorsil上以便洗脱，并且通过ISCO硅胶色谱法纯化(95∶5∶1/DCM，MEOH，异丙胺)。收集包含纯产物的级分并且浓缩。固体从Et2O-己烷重结晶，得到210mg的实施例21，为白色固体；Mp 106-107℃。通过将碱溶解于MeOH中并且加入1N Et2O-HCl制备盐酸盐：Mp175-177℃(MeOH-Et2O)；MS m/z 314(M+H)。
实施例22
Figure G2007800345556D00921
5-异丙基-7-{4-[3-((R)-2-甲基
-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-
5H-噻吩并[2，3-d]嗒嗪-4-酮
步骤1.
Figure G2007800345556D00922
7-(4-甲氧基-苯基)-5H-
噻吩并[2，3-d]嗒嗪-4-酮
在N2下在0℃向3-噻吩甲酸(10g，78mmol)在250mL THF中的溶液滴加2.0M LDA(2.2eq.，86mL)。在0℃10分钟之后，加入对甲氧基苯甲醛(10.6mL，1.12eq.)并使混合物缓慢地回温到室温过夜。将反应搅拌～14小时，之后加入100mL的冰-水，并将溶剂蒸发。水溶液用EtOAc洗涤(2x40mL)，然后在0℃滴加KMnO4(2eq.，12.4g)。撤去冰浴并将反应加热到60℃，保持3小时。收集固体并且用热水洗涤。将水层酸化到pH～3，用EtOAc提取(3x50mL)。将合并的EtOAc干燥并且蒸发。将粗的固体溶解于50mL EtOH并且滴加NH2NH2.H2O(1.5eq.，1.5mL)。将反应加热到80℃，保持3小时，收集得到的固体并且用EtOH洗涤，得到3.6g(36％)：MS m/z 259(M+H)。
步骤2.
Figure G2007800345556D00931
5-异丙基-7-(4-甲氧基-苯基)
-5H-噻吩并[2，3-d]嗒嗪-4-酮
向得自步骤1的产物在10mL DMF中的溶液加入Cs2CO3(2eq.1.95g)和2-碘丙烷(1.2eq.，360uL)。将反应加热到80℃，保持2小时，然后过滤通过硅藻土，用MeOH∶CH2Cl2(95∶5)洗涤。将滤液浓缩并且通过硅胶快速色谱法纯化(MeOH∶CH2Cl2，97∶3)，得到585mg(65％)的产物：Mp 124-6℃；MS m/z 301(M+H)。
步骤3.
Figure G2007800345556D00941
7-(4-羟基-苯基)-5-异丙基-
5H-噻吩并[2，3-d]嗒嗪-4-酮
将得自步骤2的产物(1.0g，3.3mmol)在25mL CH2Cl2中的溶液冷却到0℃并且滴加BBr3(1M in DCM，16.7mL)。撤去冰浴并将反应在室温搅拌1小时。然后在搅拌下将反应混合物倾倒在50mL的冰冷却的饱和NH4Cl溶液上。收集得到的固体，用水(3x15mL)和Et2O(2x15mL)洗涤，得到步骤3的产物(868mg，92％)：Mp 256-257℃；MS m/z 287(M+H)。
步骤4.
Figure G2007800345556D00942
7-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-5-
异丙基-5H-噻吩并[2，3-d]嗒嗪-4-酮
将步骤3的产物(858mg，3mmol)，K2CO3(1.24g，3.0eq.)、和3-溴-1-氯丙烷(0.3mL，1.05eq.)在丙酮∶DMF(25mL∶3mL)中的溶液加热到80℃过夜。然后将混合物过滤，用丙酮洗涤并且浓缩到干燥，得到步骤4的产物(1.17mg，98％收率)：Mp 92-4℃；MS m/z 363(M+H)。
步骤5.
5-异丙基-7-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-苯基}-5H-噻吩并[2，3-d]嗒嗪-4-酮
步骤4的产物(109mg，0.3mmol)、K2CO3(3.5eq，145mg)、50mgNaI、和R-2-甲基吡咯烷盐酸盐(1.2eq.，44mg)在10mL乙腈中的混合物加热到80℃，保持2天。然后将反应混合物过滤，用CH2Cl2洗涤(2x20mL)并且浓缩。残余物溶解于20mL CH2Cl2，并且用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。残余物通过制备性TLC或ISCO分级硅胶色谱法纯化(MeOH∶CH2Cl2∶2-氨基丙烷；5∶95∶0.5)，得到产物。将产物溶解于5mL MeOH并且加入0.5mL含1N HCl的EtOH。将溶剂蒸发并且从MeOH:Et2O结晶得到实施例22(5-异丙基-7-(4-(3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮)的盐酸盐(52mg，42％)：Mp 123-4℃；MS m/z 412(M+H)。
使用实施例22的方法制备以下实施例的盐酸盐。
Figure G2007800345556D00961
Figure G2007800345556D00971
Figure G2007800345556D00981
Figure G2007800345556D00991
实施例39
Figure G2007800345556D00992
2，4-二甲基-6-[4-(3-哌啶-1-
基-丙氧基)-苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.将2-甲氧基-4-氧代-4-(4’-甲氧基苯基)丁酸(2.22g，10mmol)和水合肼(1.5eq.，688μL)在20mL EtOH中的溶液在80℃搅拌过夜。除去溶剂并且收集固体并且用冷却的EtOH洗涤，得到6-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(2.05g，94％)：Mp 203-6℃。
步骤2.将得自步骤1的产物(6-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮；1.96g，9mmol)和Cu(II)Cl2(2.48g，2eq.)在乙腈(15mL)中的混合物加热到70℃，保持2小时。反应用冰-水(～100mL)猝灭，收集得到的固体并且从异丙醇结晶，得到1.42g(73％)的6-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-哒嗪-3-酮：Mp 265-7℃；MS m/z 217(M+H)。
6-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二甲基-2H-嗒嗪-3-酮
步骤3.使用6-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮、MeI和Cs2CO3，如对于实施例22步骤2所述制备步骤2的产物(6-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二甲基-2H-哒嗪-3-酮)。
实施例39.
使用对于实施例22步骤4所述的方法从步骤3的产物和3-溴-1-氯丙烷制备6-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)-2，4-二甲基-2H-哒嗪-3-酮。使用6-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)-2，4-二甲基-2H-哒嗪-3-酮和哌啶，通过对于实施例22步骤5所述的方法制备实施例39(2，4-二甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮)。制备了盐酸盐；Mp 222-3℃；MS m/z342(M+H)。
使用对于实施例1和实施例22所述的方法制备以下实施例的盐酸盐。
Figure G2007800345556D01011
Figure G2007800345556D01021
Figure G2007800345556D01031
Figure G2007800345556D01041
Figure G2007800345556D01052
4-苄基-6-(4-甲氧基-苯基)-2H-嗒嗪-3-酮
将在15mL EtOH中的6-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(1.65g，7.5mmol)加热到80℃，同时滴加20mL的4％KOH/EtOH溶液。在5分钟之后，加入苯甲醛(1.0eq.0.76mL)并将混合物在80℃搅拌2小时。将反应冷却到室温，倾倒在冰-H2O(75mL)上，收集得到的固体并且从EtOH结晶，得到1.67g(76％)的中间体4-苄基-6-(4-甲氧基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮：MS m/z 293(M+H)。这个中间体用于制备实施例45和实施例46。
Figure G2007800345556D01061
6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-苯基-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.在氩气下向NaH(12.8mmol，512mg)在DMSO(23mL)中的悬浮液滴加含4’-甲氧基-2-苯基苯乙酮(12.8mmol，2.89g)的10ml甲苯。在搅拌30分钟之后，加入含溴乙酸乙酯(1.4mL，1eq.)的10mL甲苯并将混合物在室温搅拌过夜。通过加入2N HCl(4mL)将反应猝灭，然后加入60mL水。混合物用CH2Cl2提取(3x30mL)，用MgSO4干燥并且真空浓缩过夜，得到4.0g(99％)的4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3-苯基-丁酸乙基酯。
步骤2.在搅拌下向4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3-苯基-丁酸乙基酯(5.0g，16mmol)在EtOH∶H2O(60mL 1∶1)中的溶液滴加10N NaOH(16mL)。将反应在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发并且残余物用水(50mL)稀释并且用CH2Cl2提取(2x20mL)。水层然后用3N HCl酸化到pH～2-3，用CH2Cl2提取(3x30mL)。CH2Cl2提取液用MgSO4干燥，油状物从Et2O/MeOH结晶，得到4.5g(99％)的4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3-苯基-丁酸：mp 157-9℃；MS m/z 283(M-H)。
步骤3.将4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3-苯基-丁酸(1.5g，5.28mmol)和水合肼(1.5eq.，363μL)在20mL的EtOH中的溶液在80℃搅拌过夜。将溶剂浓缩并将固体过滤，然后用冷的EtOH洗涤，得到6-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(1.46g，99％)：mp 176-7℃；MS m/z281(M+H)。
如实施例39中所述从6-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮制备实施例47和48。
实施例62.
Figure G2007800345556D01071
4-[4-(3-甲基-4-氧代-3，4-
二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)苯
氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
4-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(252mg，1.0mmol)和4-溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(786mg，3eq)在1mL的4N NaOH和8mL的DMSO中的悬浮液在室温搅拌24小时。反应用水(20mL)稀释，用EtOAc提取(3x10mL)，并将合并的提取液用NaHCO3溶液，NaCl溶液洗涤并且用MgSO4干燥。产物通过ISCO分级色谱法纯化(100％CH2Cl2到95∶5CH2Cl2∶MeOH)，得到198mg(50％)的4-(4-(1(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-苯氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：Mp 167-9℃；MS m/z 450(M+H)。
实施例63.
2-甲基-4-[4-(哌啶-4-基甲氧基)
-苯基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
实施例62(4-(4-(1(3，-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-苯氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯)(180mg，0.4mmol)和4N HCl(2mL)在二氧杂环己烷(5mL)和水(0.5mL)中的溶液加热到50℃，保持2小时。将溶剂蒸发，并将产物与Et2O研磨，得到117mg(84％)的实施例63(2-甲基-4-(4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮)HCl：Mp207-9℃；MS m/z 350(M+H)。
实施例64.
Figure G2007800345556D01081
4-[4-(1-环丁基-哌啶-4-
基甲氧基)-苯基]-2-甲基-
2H-2，3-二氮杂萘-t-酮
将实施例63(2-甲基-4-(4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮)(90mg，0.23mg)和NaCNBH3在DMF∶MeOH∶AcOH(3∶6mL∶0.25mL)中的溶液在N2下搅拌，同时加入环丁酮(81.7mg，5eq.)。将反应在60℃搅拌1.5小时，用3mL的水猝灭，用CH2Cl2提取(3x10mL)，用NaHCO3、NaCl溶液洗涤，干燥并且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用5％MeOH∶95％CH2Cl2∶0.5mL的异丙胺。收集级分，浓缩并将产物溶解于5mL的MeOH，并且加入0.5mL含1N HCl的EtOH。将溶剂蒸发，并将盐酸盐产物从MeOH-Et2O结晶，得到实施例64(4-(4-(1-环丁基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基)-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮HCl)(53mg，57％)：Mp 256-7℃；MS m/z 404(M+H)。
使用实施例62-64的方法从6-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮制备以下实施例的盐酸盐。实施例65为碱。
Figure G2007800345556D01082
Figure G2007800345556D01091
实施例72.
Figure G2007800345556D01101
6-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮    6-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)
                                       -苯基]-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮
向6-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(500mg，2.6mmol)、三苯膦(1.35g，5.2mmol)、4-羟基-N-iPr-哌啶(745mg，10.4mmol)在THF(50mL)中的混合物滴加DEAD(1.1g，6.5mmol)。反应在室温搅拌过夜，然后浓缩。产物通过ISCO硅胶色谱法纯化(95∶5.DCM∶MeOH)。通过向碱的甲醇溶液加入1M的Et2O HCl制备盐酸盐。mp 108-110℃。MS m/z328(M+H)。
实施例73.
Figure G2007800345556D01102
                                       4-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嗒嗪
6-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮    -3-基)苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure G2007800345556D01103
              2-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧
              基)-苯基]-2H-嗒嗪3-酮
向在冰浴上的6-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(1.0mg，4.6mmol)、三苯膦(1.44g，5.5mmol)、4-羟基-N-BOC-哌啶(1.1mg，5.5mmol)在THF(40mL)中的溶液滴加EAD(0.96g，5.5mmol)。将物料取下来并将反应室温搅拌2天。将反应减压浓缩，加入Et2O(40mL)并且搅拌2小时，通过过滤除去固体。将溶液浓缩并且产物通过ISCO硅胶色谱法纯化(95∶5.DCM∶MeOH)。得到的4-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于二氧杂环己烷(5mL)，加入含4N HCl的二氧杂环己烷(4mL)并且搅拌2小时。将溶液浓缩并且加入2N Na2CO3到pH 9。向水溶液加入固体氯化钠直到饱和，然后用EtOAc提取(2x50mL)，干燥(MgSO4)并且浓缩。通过向碱的甲醇溶液加入1M的HCl Et2O制备盐酸盐。Mp＞210℃。MS m/z 386(M+H)。
实施例74.
Figure G2007800345556D01111
2-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)    2-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)
-苯基]-2H-嗒嗪-3-酮            -苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
向实施例73(0.25g，0.9mmol)和环丁酮的MeOH(10mL)溶液加入HOAc(0.5mL)，然后加入固体氰基硼氢化钠(560mg，62.8mmol)。将反应搅拌4小时，然后浓缩。加入Na2CO3溶液并且用EtOAc提取(2x50mL)，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。向在CH3CN(3mL)中的残余物加入1N HCl/Et2O溶液并且浓缩。实施例74从CH3CN-Et2O重结晶，得到180mg白色固体。Mp 250-252℃。MS m/z 340(M+H)。
实施例75.
步骤1.
Figure G2007800345556D01112
                                   羟基-(6-甲氧基-1-氧代-
                                   1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸
将6-甲氧基-1-四氢萘酮(20g，114mmol)和乙醛酸一水合物(10.5g，114mmol)的混合物在120℃在熔融状态下加热5分钟。在略冷却之后，小心地加入EtOAc(100mL)。收集沉淀的固体，得到8.5g(30％)的羟基-(6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸；Mp 212-214℃，MS m/z251(M+H)。
步骤2.
                                8-羟基-2-甲基-5，6-二氢-2H-
                                苯并[h]-1，2-二氮杂萘-3-酮
得自步骤1的产物(700mg，2.8mmol)和N-甲基肼(0.3mL)在2-丙醇(10mL)中的溶液加热回流18小时。真空除去溶剂并将固体与甲醇(2mL)研磨，收集然后在0℃悬浮在二氯甲烷(2mL)中。缓慢滴加BBr3(10mL的1M DCM溶液，10mmol)并且除去冰浴。在环境温度3小时之后，加入饱和NH4Cl溶液(10mL)。真空除去DCM并且将得到的浆状物小心地用饱和NaHCO3溶液中和并且用水洗涤。收集固体，得到8-羟基-2-甲基-5，6-二氢-2H-苯并[h]1，2-二氮杂萘-3-酮(175mg，27％)，为白色固体；m p＞300℃MS m/z 229(M+H)。
步骤3.
Figure G2007800345556D01122
2-甲基-8-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]
-5，6-二氢-2H-苯并[h]-1，2-二氮杂萘-3-酮
将得自步骤2的产物(166mg，0.7mmol)、1-溴-3-氯-丙烷(126mg，0.9mmol)和K2CO3(110mg，0.8mmol)在乙腈(5mL)中的浆状物在100℃搅拌18小时。将溶剂真空除去并将固体在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配。有机物用EtOAc洗涤(2x10mL)，用MgSO4干燥并将溶剂真空除去。硅胶色谱纯化，使用EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到196mg中间体3-氯丙基醚(88％)，为白色固体。将氯代中间体(196mg，0.6mmol)在乙腈(4mL)中打浆并且加入R-2-甲基-吡咯烷酒石酸盐(227mg，0.9mmol)、KI(20mg，0.1mmol)和K2CO3(355mg，2.4mmol)。将反应在100℃搅拌18小时，并且将溶剂真空除去。将固体在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之间分配。水层用CH2Cl2洗涤(3x10mL)。合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩。硅胶色谱纯化，使用CH2Cl2/MeOH(95∶5)作为洗脱剂，得到产物，为油状物。从EtOH和含1M HCl的Et2O制备盐酸盐，得到130mg(52％)的实施例75，为白色固体；Mp 192-194℃；MS m/z354(M+H)。
使用对于实施例75所述的方法制备以下实施例的盐酸盐。
Figure G2007800345556D01131
实施例79
Figure G2007800345556D01141
2-甲基-7-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
步骤1.将2-甲酰基-5-甲氧基-苯甲酸(1.0g，6.10mmol)和甲基肼(0.481mL，1.5eq.)在乙醇(15mL)中的溶液在85℃搅拌1.5天。除去溶剂并且收集固体并且用冷的EtOH洗涤，得到7-甲基-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(780mg)：MS m/z 191(M+H)。
步骤2-3.使用在实施例22步骤3和步骤4中所述的方法从7-甲基-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮制备7-(3-氯-丙氧基)-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
使用在实施例22步骤5中所述的方法制备实施例79(2-甲基-7-(3-(R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮)的盐酸盐：Mp 252-3℃；MS m/z 302(M+H)。
使用实施例79的方法制备以下实施例的盐酸盐。
实施例83.
6-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苯基]
-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮
这个化合物通过与实施例74所述相同的方法制备，使用在MeOH(10mL)/HOAc(0.5mL)中的实施例73和环戊酮，随后使用固体氰基硼氢化钠。将反应搅拌4小时，然后浓缩。加入Na2CO3溶液并且用EtOAc提取(2x50mL)，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。实施例83从重结晶CH3CN-Et2O，得到白色固体。Mp 129-132℃。MS m/z 354(M+H)。
实施例86.
Figure G2007800345556D01161
2，6-二甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
Figure G2007800345556D01162
5-(4-甲氧基-苯基)-2，6-
二甲基-2H-嗒嗪-3-酮
将1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-酮(16.4g，100mmol)和乙醛酸水合物(9.20g，100mmol)的混合物加热到135℃过夜，然后在120℃将水馏出，保持2小时。将残余物聚集在40mL的乙醇中，在搅拌下滴加甲基肼(10.5mL，200mmol)。将反应加热到85℃过夜。将溶剂蒸发并且将残余物溶解于200mL的二氯甲烷并且用5％NaHCO3溶液(2x20mL)、饱和NaCl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥并且浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(含2％MeOH的CH2Cl2)，得到5-(4-甲氧基苯基)-2，6-二甲基-2H-哒嗪-3-酮(4.2g)MS m/z 231(M+H)。
步骤2.
Figure G2007800345556D01163
5-(4-羟基-苯基)-2，6-
二甲基-2H-嗒嗪-3-酮
得自步骤1的产物(3.2g，14mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液冷却到0℃并且滴加BBr3(6.6mL，5.0eq.)。撤去冰浴并将反应在室温搅拌1小时，之后在搅拌下将反应混合物倾倒在并冷却的50mL的饱和NH4Cl溶液上。将得到的固体过滤，并且用水洗涤(3x15mL)，然后用Et2O洗涤(2x15mL)，得到步骤2的产物(0.66g，22％)：MS m/z 217(M+H)。
步骤3.
Figure G2007800345556D01171
5-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]
-2，6-二甲基-2H-嗒嗪-3-酮
将得自步骤2的产物(710mg，3.29mmol)，K2CO3(1.36g，3.0eq.)和3-溴-1-氯丙烷(0.39mL，1.2eq.)在CH3COCH3(30mL)中的溶液加热到80℃过夜。然后将混合物过滤，用丙酮洗涤并且浓缩到干燥，得到步骤3的产物(950mg，98％)：MS m/z 293(M+H)。
步骤4.
Figure G2007800345556D01172
2，6-二甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯
烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
步骤3的产物(481mg，1.65mmol)，K2CO3(3.5eq，795mg)，50mg的NaI、和R-2-甲基吡咯烷盐酸盐(2.0eq.，773mg)在乙腈(10mL)中的混合物加热到80℃，保持2天。然后将反应过滤，用CH2Cl2洗涤(2x20mL)并且浓缩。将残余物溶解于30mL的CH2Cl2并且用饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。残余物通过制备性TLC纯化(10％MeOH∶90％CH2Cl2∶0.5mL 2-氨基丙烷)，得到产物。将产物溶解于10mL的MeOH并且加入2.5mL含1N HCl的EtOH。将溶剂蒸发并且产物从MeOH:Et2O结晶，得到实施例86，为其盐酸盐(231mg，41％)：Mp 176-8℃；MS m/z 342(M+H)。
实施例87
Figure G2007800345556D01181
2，6-二甲基-5-[4-(3-哌啶-1-基-
丙氧基)-苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
使用步骤3的产物和哌啶通过用于实施例86的方法制备这个化合物，得到盐酸盐；Mp 210-211℃；MS m/z 342(M+H)。
实施例88
Figure G2007800345556D01182
6-甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
Figure G2007800345556D01183
1-[4-(3-氯丙氧基)-苯基]-丙烷-2-酮
在N2下将4-羟基苯基丙酮(4.5g，30mmol)和碳酸钾(4.14g，3.0eq.)在50mL丙酮中的溶液搅拌，同时滴加1-溴-3-氯-丙烷。将反应加热到80℃过夜。然后将混合物过滤通过硅藻土，用丙酮洗涤并且浓缩，得到1-[4-(3-氯-丙氧基)苯基]丙烷-2-酮(6.3g，93％收率)：MS m/z 227(M+H)。
步骤2.
5-[4-(3-氯丙氧基)苯基]
-6-甲基-2H-嗒嗪-3-酮
使用在实施例86步骤1中所述的方法从得自步骤1的产物制备5-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-6-甲基-2H-哒嗪-3-酮。
步骤3.
Figure G2007800345556D01192
6-甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
使用在实施例86步骤4中所述的方法从5-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-6-甲基-2H-哒嗪-3-酮和R-2-甲基吡咯盐酸盐制备6-甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2(-1-哒嗪-3-酮)盐酸盐；Mp 115℃(分解)，MS m/z 329(M+H)。
实施例89
Figure G2007800345556D01201
6-甲基-5-[4-(3-哌啶-1-基-
丙氧基)-苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
通过对于实施例88所述的方法使用步骤2的产物和哌啶制备这个化合物，得到盐酸盐。Mp dec 123(分解)℃；MS m/z 328(M+H)。
实施例90
Figure G2007800345556D01202
5-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙氧基)
-苯基]-6-甲基-2H-嗒嗪-3-酮
使用对于实施例88所述的方法制备这个化合物，得到盐酸盐。Mp 204-6℃；MS m/z 342(M+H)。
实施例91
Figure G2007800345556D01203
2-甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
5-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-5H-呋喃-2-酮
在0℃搅拌4-甲氧基苯基乙醇(15.0g，98.2mmol)在150mL二氯甲烷中的溶液同时分多个小的部分加入Dess-Martin高碘化物(50g，1.2eq.)。撤去冰浴并将反应在室温搅拌1小时。然后将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用10％硫代硫酸钠、饱和NaHCO3溶液、水、饱和NaCl溶液洗涤，并且用Na2SO4干燥。产物使用硅胶色谱法纯化(100％己烷到20％EtOAC/己烷)，得到5.3g(34％)的4-甲氧基苯基乙醛。
搅拌乙醛酸水合物(2.45g，26.6mmol)和吗啉盐酸盐(3.28g，26.35mmol)在二氧杂环己烷(25mL)中的悬浮液同时加入水(2mL)。然后加入均相的溶液和4-甲氧基苯基乙醛(3.8g，25.3mmol)并将溶液在搅拌下回流24小时。将溶剂蒸发并且在添加20mL的水之后形成固体。收集固体并且用水洗涤，得到5.1g(98％)的产物：MS m/z 189(M-17+H)。
步骤2.
Figure G2007800345556D01212
5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮
搅拌5-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮(2.06g，10mmol)在30mL的乙醇中的悬浮液，同时滴加甲基肼(0.78mL，1.5eq)。将反应加热到在85℃回流2小时，然后将溶剂减压浓缩，得到固体，将其收集并且用冷的EtOH洗涤，得到1.0g(46％)的5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮：MS m/z 217(M+H)。
步骤3.
Figure G2007800345556D01221
5-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮
使用在实施例86步骤2中所述的方法从5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮与BBr3制备5-(4-羟基苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；Mp296-8℃；MS m/z 203(M+H)。
步骤4.
Figure G2007800345556D01222
5-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]
-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮
使用在实施例86步骤3中所述的方法从5-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮与1-溴-3-氯-丙烷制备5-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；Mp 90-91℃；MS m/z 279(M+H)。
步骤5.
Figure G2007800345556D01223
2甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3酮
使用在实施例86步骤4中所述的方法从5-[4-(3-氯丙氧基)-苯基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和R-2-甲基吡咯烷制备这个化合物，为其盐酸盐；Mp 222-3℃；MS m/z 328(M+H)。
实施例92
Figure G2007800345556D01231
2-甲基-5-[4-(3-哌啶-1-基-
丙氧基)-苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
通过在实施例91步骤5中所述的方法使用5-[4-(3-氯丙氧基)-苯基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和哌啶制备这个化合物，为其盐酸盐；Mp253-4℃；MS m/z 328(M+H)。
实施例93
Figure G2007800345556D01232
5-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙氧基)
-苯基]-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮
通过在实施例91步骤5中所述的方法使用5-[4-(3-氯丙氧基)-苯基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和氮杂卓制备这个化合物，为其盐酸盐；Mp247-8℃；MS m/z 342(M+H)。
实施例94
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-
丙氧基]-苯基}-2-吡啶-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
Figure G2007800345556D01242
2-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-乙醇
搅拌2-(4-羟基苯基)乙醇(13.82g，100.0mmol)和碳酸钾(34.0g，250.0mmol)在125.0mL丙酮中的混合物，同时滴加1-溴-3-氯丙烷(24.0g，150.0mmol)。将反应在60℃搅拌过夜，然后过滤通过硅藻土，用丙酮洗涤并且浓缩。将残余物溶解于EtOAc(250mL)并且用2N Na2CO3、水、和饱和NaCl溶液洗涤。在用Na2SO4干燥之后，将溶液浓缩，得到21g(98％)：Mp 49-50℃；MS m/z 197(M-H)。
步骤2.
Figure G2007800345556D01243
[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-乙醛
搅拌Dess-Martin高碘化物(20.4g，48.0mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液，同时通过加料漏斗滴加含2-[4-(3-氯丙氧基)乙醇(8.59g，40.0mmol)的60.0mL的二氯甲烷。将反应在室温搅拌1小时，用乙醚(400mL)稀释并且倾倒在200mL的1.3M NaOH溶液上。将乙醚层分离并且用1.3M NaOH溶液(100mL)，水洗涤直到pH 7，并且用Na2SO4干燥。产物通过硅胶色谱法纯化，使用含20％Et2O的己烷，得到6.75g(79.3％)的[4-(3-氯-丙氧基)苯基]乙醛：MS m/z 213(M+H)。
步骤3.
Figure G2007800345556D01251
4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]
-5-羟基-5H-呋喃-2-酮
搅拌乙醛酸水合物(3.04g，33.1mmol)和吗啉盐酸盐(4.09g，33.1mmol)在二氧杂环己烷(48mL)中的悬浮液同时加入4.5mL的水。然后向均匀的溶液中加入[4-(3-氯丙氧基)苯基]乙醛(6.70g，31.5mmol)并将溶液在搅拌下回流24小时。将溶剂蒸发并且加入50mL的水。收集固体并且用水洗涤，得到8.3g(98％)：MS m/z 251(M-17+H)。
步骤4.
Figure G2007800345556D01252
5-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]
-2-吡啶-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
得自步骤3的产物(8.0g，29.8mmol)和2-肼基吡啶(9.75g，3.0mmol)在80mL乙酸中的溶液在110℃搅拌24小时。将溶剂蒸发并且残余物通过ISCO Combiflash色谱法纯化，使用含2％MeOH的二氯甲烷。产物从EtOH和乙醚结晶，得到5.88g(58％)的5-[4-(3-氯丙氧基)-苯基)-5-羟基-5H-呋喃-2-酮：Mp 219-220℃；MS m/z 391(M+H)。
步骤5.
Figure G2007800345556D01261
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙
氧基]-苯基}-2-吡啶-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
将得自步骤4的产物，R-2-甲基-吡咯烷苯磺酸盐(12.0g，51.0mmol)、碳酸钾(8.2g，59.0mmol)和碘化钠(50mg，0.334mmol)在150.0mL乙腈中的混合物加热到80℃，保持24小时。然后将反应混合物过滤，用二氯甲烷洗涤(2x20mL)并且浓缩。残余物溶解于100mL的二氯甲烷并且用饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。残余物通过ISCO分级硅胶色谱法纯化，使用含10％MeOH的CH2Cl2(含0.5％的iPrNH2)，得到产物。将产物溶解于MeOH并且加入40.0mL含1N HCl的EtOH并且浓缩到干燥。使用MeOH和CH3CN结晶，得到盐酸盐(5.45g，75％)Mp 219-220℃；MS m/z 391(M+H)。
实施例95
Figure G2007800345556D01262
5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]
-2-吡啶-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
使用对于实施例94所述的方法制备这个化合物，得到盐酸盐；Mp 266-8℃；MS m/z 391(M+H)。
实施例96
Figure G2007800345556D01271
5-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙氧基)
-苯基]-2-吡啶-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
使用对于实施例94所述的方法制备这个化合物，得到盐酸盐；Mp 230-2℃；MS m/z 405(M+H)。
实施例97
Figure G2007800345556D01272
2-甲基-5-[4-(3-哌啶-1-基-
丙氧基)-苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
Figure G2007800345556D01273
5-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]
-2H-嗒嗪-3-酮
将得自实施例94步骤3的产物(2.0g，7.45mmol)和水合肼(0.59g，1.5eq.)在20mLEtOH中的溶液在85℃搅拌2小时。将溶剂浓缩并且收集固体并且用冷的EtOH洗涤，得到1.2g(61％)的5-[4-(3-氯丙氧基)苯基)-2H-哒嗪-3-酮：Mp 197-9℃；MS m/z 265(M+H)。
步骤2.
使用用于实施例88的方法从步骤1的产物(5.8g，17.0mmol)和哌啶制备这个化合物。制备了产物的盐酸盐；Mp 249-250℃；MS m/z314(M+H)。
实施例98
Figure G2007800345556D01281
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-{4-[3-((R)-2-甲基
-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
Figure G2007800345556D01282
5-(4-甲氧基-苯基)-2H-嗒嗪-3-酮
搅拌5-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮(2.00g，9.7mmol)在15mL的乙醇中的悬浮液，同时滴加水合肼(0.97g，2.0eq)。将反应在85℃搅拌过夜，然后将溶剂浓缩。收集固体并且用冷的EtOH洗涤，得到1.7g(87％)的5-(4-甲氧基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮：MS m/z 203(M+H)。
步骤2.
Figure G2007800345556D01283
5-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲基-
吡啶-2-基)-2H-嗒嗪-3-酮
将得自步骤1的产物(1.34g，6.62mmol)、碘化亚铜(I)(0.4g，2.0mmol)和碳酸钾(1.4g，9.9mmol)在DMF(15mL)中的混合物搅拌并且用N2脱气3分钟。然后滴加2-溴-6-甲基吡啶。在120℃搅拌过夜之后，将混合物过滤通过硅藻土，用50mL的CH2Cl2、15％ofNH4OH溶液(3x15mL)、水、饱和NaCl溶液洗涤，并且用Na2SO4干燥。残余物通过ISCO分级色谱法纯化(含5％MeOH的CH2Cl2)，得到5-(4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-2H-哒嗪-3-酮(0.30g，15％)：Mp 167-8℃；MSm/z 294(M+H)。
步骤3.
Figure G2007800345556D01291
5-(4-羟基-苯基)-2-(6-甲基
-吡啶-2-基)-2H-嗒嗪-3-酮
使用对于实施例91步骤3所述的方法制备这个化合物；MS m/z＝280(M+H)。
步骤4
使用实施例91步骤4和步骤5中所述的方法从步骤3的产物制备实施例98；Mp 118-120℃；MS m/z 405(M+H)。
实施例99
Figure G2007800345556D01292
2-(3-甲基-吡啶-2-基)-5-{4-
[3-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
使用对于实施例98所述的方法制备实施例99，为其盐酸盐；Mp98-100℃；MS m/z 405(M+H)。
实施例100
Figure G2007800345556D01301
6-甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-苯基}-2-吡啶-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
使用对于实施例98所述的方法制备实施例100，为其盐酸盐；Mp 155-7℃；MS m/z 405(M+H)。
实施例101
Figure G2007800345556D01302
6-甲基-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-5-
{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
使用对于实施例98所述的方法制备实施例101，为其盐酸盐；Mp106℃(分解)；MS m/z 419(M+H)。
实施例102
步骤1.
Figure G2007800345556D01311
4-[4-(2-氧代-丙基)苯氧基]-
哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在N2下将三苯膦(18.5g，70.6mmol)以及含40％DEAD的甲苯(12.3g，70.6mmol)在125.0mL的四氢呋喃中的溶液冷却到0℃，同时通过加料漏斗滴加1-(4-羟基-苯基)-丙烷-2-酮(6.54g，43.6mmol)和4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.7g，53.2mmol)在125.0mL四氢呋喃中的溶液。在室温搅拌过夜之后，将溶剂蒸发。将残余物在己烷/EtOAc中搅拌，过滤形成固体。将己烷/EtOAC溶液浓缩并且通过ISCO分级色谱法纯化(己烷-含20％EtOAc的己烷)，得到4-[4-2-氧代-丙基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.52g，59％)。
步骤2.
Figure G2007800345556D01312
4-[4-(3-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嗒嗪
-4-基)苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-[4-(2-氧代-丙基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.01g，21.03mmol)和乙醛酸水合物(1.9g，21mmol)的混合物加热到100℃，保持5小时。将得到的深色浓稠油状物在30mL的EtOH中搅拌，同时加入水合肼(2.1g，42mmol)。在90℃搅拌5小时之后，反应冷却到室温并且将溶剂蒸发。粗产物通过快速色谱法纯化(含10％MeOH的CH2Cl2)，随后与乙醚研磨，得到4-[4-(3-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.25g，46％)：Mp 184-6℃；MS m/z 386(M+H)。
实施例102
Figure G2007800345556D01321
6-甲基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-
苯基]-2H-嗒嗪-3-酮；盐酸盐
得自步骤2的产物(4-[4-(3-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯)(7.6g，20mmol)在30mL的二氧杂环己烷和3.0mL的水中的溶液冷却到0℃同时滴加24mL含4M HCl的二氧杂环己烷。在50℃搅拌1小时之后，将溶剂蒸发。将白色固体与乙醚研磨，得到6-甲基-5-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮HCl(6.2g，92％)：Mp 225-7℃；MS m/z 286(M+H)。
实施例103
Figure G2007800345556D01322
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)
-苯基]-6-甲基-2H-嗒嗪-3-酮
实施例102(5.4g，18.9mmol)、氰基硼氢化钠(2.4g，38mmol)和环丁酮(6.6g，95mmol)在40.0mL的DMF、80.0mL的MeOH和5.0mL的乙酸中的溶液在60℃搅拌1小时。将反应冷却到室温，用冰-水猝灭并且蒸发溶剂。残余物用100mL的CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3溶液(3x30mL)、水(2x20mL)、NaCl溶液(30mL)洗涤并且用Na2SO4干燥。粗产物通过Combiflash色谱法纯化(CH2Cl2到含10％MeOH的CH2Cl2(含0.5％的iPrNH2))，得到产物的游离碱。然后将产物溶解于MeOH并且过滤。然后加入30mL的1N HCl并且将溶液蒸发。盐酸盐从MeOH和Et2O结晶，得到实施例103HCl(6.03g，90％)：Mp 296-7℃；MS m/z 340(M+H)。
实施例104
步骤1.
Figure G2007800345556D01331
5-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-2H-嗒嗪-3-酮
使用在实施例86步骤1中所述的方法从1-(4-甲氧基-苯基)丙烷-2-酮和乙醛酸和水合肼制备5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2H-哒嗪-3-酮；Mp255-256℃；MS m/z 203(M+H)。
步骤2.
Figure G2007800345556D01332
5-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-2-
吡啶-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
使用在实施例98步骤2中所述的方法在碘化亚铜的存在下从5-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-2H-哒嗪-3-酮和2-溴吡啶制备5-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；Mp 156-7℃；MS m/z 294(M+H)。
步骤3.
Figure G2007800345556D01341
5-(4-羟基-苯基)-6-甲基-2-
吡啶-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
使用在实施例91步骤3中所述的方法从在CH2Cl2中的5-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮和BBr3制备5-(4-羟基-苯基)-6-甲基-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；Mp 252-4℃；MS m/z 280(M+H)。
步骤4.
Figure G2007800345556D01342
4-[4-(3-甲基-6-氧代-1-吡啶-
2-基-1，6-二氢-嗒嗪-4-基)-
苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将5-(4-羟基苯基)-6-甲基-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮(97.7g，28mmol)、4-甲磺酰氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(15g，55mmol)和碳酸铯(18g，55mmol)在75mL DMF中的混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，过滤通过硅藻土，并且浓缩。粗产物用100mL的CH2Cl2稀释，用2N NaCO3、水、NaCl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(含5％MeOH的CH2Cl2)并且与EtOAc和己烷研磨，得到4-[4-(3-甲基-6-氧代-1-吡啶-2-基-1，6-二氢哒嗪-4-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.7g，72％)：MS m/z 463(M+H)。
实施例104
Figure G2007800345556D01351
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]
-6-甲基-2-吡啶-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
使用得自步骤4的产物和实施例103步骤3和步骤4中所述的方法制备这个化合物；盐酸盐mp 285-6℃；MZ m/z 417(M+H)。
实施例105
步骤1.
Figure G2007800345556D01352
4-[4-(2-羟基-乙基)苯氧基]-
哌啶-1-甲酸叔丁基酯
2-(4-羟基苯基)乙醇(4.15g，30mmol)、4-甲烷磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.51g，37.6mmol)和碳酸铯(19.6g，60mmol)在100mLDMF中的混合物在100℃过搅拌夜。将反应混合物冷却到室温，过滤通过硅藻土并且浓缩。粗产物用100mL的CH2Cl2稀释，用2N Na2CO3、水、NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。产物通过快速色谱法纯化(含60％EtOAc的己烷)，得到4-[4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸酯(8.2g，59％)：MS m/z 222(M-Boc+H)。
步骤2.
Figure G2007800345556D01353
4-[4-(2-氧代-乙基)苯氧基]-
哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-[4-(2-羟基乙基)-苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.10g，25.2mmol)在90mL的CH2Cl2中的溶液冷却到0℃，同时分多个部分加入Dess-Martin高碘化物(11.2g，26.5mmol)。在室温搅拌过夜之后，反应用100mL的CH2Cl2稀释，并且用饱和NaHCO3(5x100mL)、水洗涤，并且用Na2SO4干燥。快速色谱纯化，使用含60％Et2O的己烷，得到2.83g(35％)的4-[4-(2-氧代-乙基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯：MS m/z220(M-Boc+H)。
步骤3.
Figure G2007800345556D01361
4-[4-(2-羟基-5-氧代-2，5-二氢-呋喃
-3-基)苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
使用实施例94步骤3中所述的方法从4-[4-(2-氧代-乙基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯和乙醛酸水合物制备4-[4-(2-氢-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS m/z 275(M-Boc+H)。
步骤4.
Figure G2007800345556D01362
4-[4-(6-氧代-1，6-二氢-嗒嗪-4-基)
苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将得自步骤3的产物(1.0g，2.7mmol)和水合肼(0.27g，5.3mmol)在12mL MeOH中的溶液在80℃搅拌过夜。在冷却到室温之后，将溶剂浓缩并且将固体过滤并且用冷的EtOH洗涤，得到0.63g(57％)的4-[4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-基)-苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：Mp222-3℃；MS m/z 372(M+H)。
实施例105
Figure G2007800345556D01371
5-[4-(哌啶-4-基氧基)-
苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
使用对于实施例102所述的方法制备这个化合物；Mp℃；MS m/z272(M+H)。
实施例106
Figure G2007800345556D01372
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-
基氧基)-苯基)-2H-嗒嗪-3-酮
使用用于实施例103的方法制备这个化合物，为盐酸盐；Mp296-8℃；MS m/z 326(M+H)。
实施例107
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]
-6-甲基-2-噻吩-3-基-2H-嗒嗪-3-酮
使用用于实施例104的方法制备这个化合物，为盐酸盐；Mp277-9℃；MS m/z 422(M+H)。
实施例108
Figure G2007800345556D01381
6-甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-
吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}
-2-噻吩-3-基-2H-嗒嗪-3-酮
使用用于实施例98的方法制备这个化合物，为盐酸盐；Mp212-3℃；MS m/z 410(M+H)。
实施例109
Figure G2007800345556D01382
5-{4-[3-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧
基]-苯基}-2-吡啶-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
使用与实施例94相同的方法制备实施例109，不同之处在于使用S-2-甲基吡咯烷盐酸盐；Mp 218-220℃；MS m/z 391(M+H)。
实施例110.
步骤1.
4-[4-(3-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-
嗒嗪-4-基)苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在N2下在-78℃向得自实施例102步骤1的中间体(1.0g，3.0mmol)的THF(10mL)溶液滴加KHMDS(0.5M，在甲苯中，9.0mL)。在-78℃30分钟之后，滴加溴乙酸乙酯(0.75g，4.5mmol)。在-78℃1小时之后，反应用1N HCl(4.0mL)猝灭，用20mL的EtOAc稀释并将各层分开。EtOAc层用5％NaHCO3、NaCl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥并且浓缩。向含粗的固体的10mL EtOH加入水合肼(0.22g，0.45mmol)，然后将反应在85℃搅拌2小时。将混合物冷却到室温，将溶剂浓缩并且将固体过滤并且用冷的EtOH洗涤，得到0.65g(56％)的4-[4-(3-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-4-基)-苯氧基1]-哌啶-1-甲酸叔丁酯：Mp165-7℃；MS m/z 288(M-Boc+H)。
Figure G2007800345556D01392
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]
-6-甲基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
使用实施例102和实施例103中所述的方法从步骤1的产物制备实施例110；Mp 178-9℃；MS m/z 342(M+H)。
实施例111
步骤1.
4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸乙酯
对4-羟基苯甲酸乙酯(5.0g，30mmol)、1-溴-3-氯丙烷(7.1g，45mmol)和碳酸钾(14g，100mmol)在50mL丙酮中的悬浮液进行在实施例88步骤1中所述的方法，得到产物，为澄清的油状物。
步骤2.
Figure G2007800345556D01402
4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1
-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯
将得自步骤1的产物(6.5g，27mmol)、R-2-甲基吡咯烷苯磺酸(16g，67mmol)、碳酸钾(11g，80mmol)和碘化钠(50mg，0.3mmol)在100mL乙腈中的混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物过滤通过硅藻土，用CH2Cl2洗涤，合并并且浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，然后用Na2SO4干燥，得到7.5g(96％)的4-[3-R-2-甲基吡咯烷-1-基-丙氧基]苯甲酸乙酯；MS m/z 292(M+H)。
步骤3.
Figure G2007800345556D01403
1-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-苯基}-2-吡啶-2-基-乙酮
将得自步骤2的产物(4.0g，14mmol)和2-甲基吡啶(2.6g，27mmol)在60mL THF中的溶液冷却到0℃，然后滴加LiHMDS(1.0M，27mmol)。在加入之后，将反应在45℃搅拌过夜。反应用冰-水猝灭，用CH2Cl2提取(3x50mL)，合并，用饱和NaHCO3、水洗涤，然后用Na2SO4干燥。快速色谱纯化，使用含10％MeOH的CH2Cl2，得到产物(3.7g，78％)；Mp 40-42℃；MS m/z 339(M+H)。
步骤4.
Figure G2007800345556D01411
4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧
基]-苯基}-4-氧代-3-吡啶-2-基-丁酸乙酯
在N2下搅拌氢化钠(0.092g，3.8mmoL)在10mL的DMSO中的混合物，同时滴加在5.0mL DMSO中的得自步骤3的产物(1.0g，3.8mmol)。在将反应搅拌30分钟之后，滴加溴乙酸乙酯(0.64g，8.83mmol)的6.0mL甲苯溶液，并将反应在室温搅拌1小时。然后将反应用NH4Cl溶液猝灭并将溶剂蒸发。残余物用CH2Cl2提取(3x20mL)，合并，用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，然后用Na2SO4干燥。粗产物通过快速色谱法纯化，使用含10％MeOH的CH2Cl2，得到产物(0.65g，52％)。
Figure G2007800345556D01412
6-{4-[3((R)-2-甲基-吡咯烷-
1-基)-丙氧基]-苯基}-5-吡啶
2-基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
酯中间体(4-{4-[3-R-2-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基}-4-氧代-3-吡啶-2-基-丁酸乙酯)(9.2g，22mmol)和水合肼(2.2g，43mmol)在150mLEtOH中的溶液在搅拌下回流过夜。快速色谱纯化，使用含15％MeOH的CH2Cl2(含0.5％的iPrNH2)，随后将产物用含1N HCl的EtOH处理，得到6-{4-[3-R-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-吡啶-2-基-4，5二氢-2H-哒嗪-3-酮的盐酸盐(6.1g，71％)；Mp 133℃(分解)；MS m/z 393(M+H)。
实施例112
Figure G2007800345556D01421
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]
-苯基}-5-吡啶-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
向实施例111(0.39g，1.0mmol)在4.0mL水中的混合物加入3-硝基苯磺酸钠(0.18g，0.78mmol)和NaOH(0.12g，3.0mmol)。将反应加热到100℃，同时加入2.5mL的EtOH以使反应为均质的。在100℃2小时之后，将反应冷却到室温。加入2N HCl以调节pH到～6，然后将反应用CH2Cl2提取(3x20mL)，将其用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，然后用Na2SO4干燥。产物通过制备性TLC纯化，使用含10％MeOH的CH2Cl2(含0.5％of iPrNH2)，得到产物。通过用含1N HCl的EtOH处理游离碱制备盐酸盐(0.14g，35％)；Mp 234℃(分解)；MS m/z 391(M+H)。
实施例113
步骤1.
Figure G2007800345556D01431
4-(4-乙氧基羰基苯氧基)
-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
使用在实施例103步骤1中所述的方法从4-羟基苯甲酸乙酯和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备4-(4-乙氧基羰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；Mp 76-78℃；MS m/z 350(M+H)。
步骤2.
4-[4-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-
苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃搅拌4-(4-乙氧基羰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.5g，10mmol)和2-甲基吡啶(1.9g，2.0mmol)在50mL THF中的溶液，同时滴加LiHMDS(1.0M，22mL)。反应在45℃搅拌过夜，然后用冰-水猝灭并且蒸发溶剂。残余物用CH2Cl2提取(3x30mL)，并将合并的CH2Cl2层用饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩，得到产物；Mp 138-140℃；MS m/z 397(M+H)。
步骤3.
Figure G2007800345556D01441
4-[4-(3-乙氧基羰基-2-吡啶-2-基-丙酰基)
苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在N2下搅拌氢化钠(0.21g，8.8mmoL)在10mL DMSO中的混合物，同时滴加含4-[4-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.50g，8.83mmol)的15mL DMSO。在30分钟之后，滴加溴乙酸乙酯(1.47g，8.83mmol)在8.0mL甲苯中的溶液。将反应在室温搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液猝灭，并且将溶剂蒸发。残余物用CH2Cl2提取(3x20mL)，合并，用饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤并且用Na2SO4干燥。粗产物通过Combiflash色谱法纯化(CH2Cl2到含1％MeOH的CH2Cl2)，得到产物(4.0g，94％)：Mp 118-120℃；MS m/z 483(M+H)。
步骤4.
Figure G2007800345556D01442
4-[4-(6-氧代-4-吡啶-2-基-
1，4，5，6-四氢-嗒嗪-3-基)苯
氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将得自步骤3的产物(4.0g，8.3mmol)和水合肼(0.83g，16mmol)在30mL EtOH中的溶液在90℃搅拌过夜。将这个黄色悬浮液浓缩到～15mL的EtOH。收集固体并且用冷的EtOH洗涤，得到产物(2.05g，55％)：Mp 213-214℃；MS m/z 395(M-tBu+H)。
实施例113
6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-5-
吡啶-2-基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
使用实施例102步骤3中所述的方法从步骤4的产物制备这个化合物。MS m/z 351(M+H)。
实施例114
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]
-5-吡啶-2-基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
使用对于实施例103所述的方法制备这个化合物；Mp 199℃(分解)；MS m/z 405(M+H)。
实施例115
Figure G2007800345556D01453
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)
-苯基]-5-吡啶-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
Figure G2007800345556D01461
4-[4-(6-氧代-4-吡啶-2-基-1，6-
二氢-嗒嗪-3-基)苯氧基]-哌啶-1
-甲酸叔丁基酯
得自实施例113步骤4的产物(0.3g，0.67mmol)和碳酸铯(0.65g，2mmol)在4.0mL DMSO中的混合物在空气下在150℃加热0.5小时。将反应冷却到室温，过滤，用CH2Cl2洗涤(3x15mL)并且合并。CH2Cl2溶液用饱和NaHCO3、水洗涤并且用Na2SO4干燥。粗产物从MeOH和乙醚结晶，得到Boc产物；Mp 210-2℃；MS m/z 449(M+H)。
使用实施例102步骤3和实施例103中所述的方法从步骤1的产物制备6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-5-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；Mp 203℃(分解)；MS m/z 403(M+H)。
实施例116
Figure G2007800345556D01462
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-
苯基]-4-甲基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
Figure G2007800345556D01463
4-(4-羟基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸乙酯
将4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-氧代丁酸(10g，45mmol)和150mL的48％HBr在20mL AcOH中的溶液加热到100℃，保持48小时。将溶剂蒸发，加入EtOH(3x30mL)并且蒸发，得到4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-4-氧代丁酸乙酯(9.96g，93％)；MS m/z 259(M+23)。
步骤2.
Figure G2007800345556D01471
4-[4-(3-乙氧基羰基-丁酰基)-
苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
使用实施例102步骤1中所述的方法制备4-[4-(3-乙氧基羰基-丁酰基)-苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS m/z 442(M+23)。
使用实施例102步骤3和实施例103中所述的方法从4-[4-(3-乙氧基羰基-丁酰基)苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备最终的产物6-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮的盐酸盐；Mp257-9℃；MS m/z 342(M+H)。
实施例117
5-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)
-吡啶-3-基]-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
Figure G2007800345556D01481
5-(6-氯-吡啶-3-基)-2H-嗒嗪-3-酮
将4，5-二氯哒嗪-6-酮(10g，60.6mmol)和含57重量％氢碘酸的水(80mL，1.0mmol)加热到150℃，保持24小时。将反应冷却到室温，固体用硫代硫酸钠洗涤。粗产物与CH2Cl2∶MeOH(1∶1)研磨并且过滤，得到5-碘代-2H-哒嗪-3-酮(4.64g，35％)。
将5-碘代-2H-哒嗪-3-酮(4.64g，21mmol)与含30％甲醛的水的混合物加热到回流过夜。将反应冷却到室温，并且得到的固体过滤，得到2-羟甲基-5-碘代-2H-哒嗪-3-酮(5.2g，99％)。
2-羟甲基-5-碘代-2H-哒嗪-3-酮(1.15g，4.56mmol)和2-氯-5-吡啶硼酸(0.72g，4.57mmol)，四(三苯膦)-钯(0)(0.53g，0.46mmol)和碳酸钾(1.89g，13.7mmol)在30mL 1，2-二甲氧基乙烷和10mL水中的混合物脱气3分钟，然后加热到85℃过夜。将反应冷却到室温，过滤并且用乙酸乙酯洗涤。将有机层分离，浓缩，并且与乙醚研磨，得到5-(6-氯-吡啶-3-基)-2H-哒嗪-3-酮(0.4g，36％)；MS m/z 208(M+H)。
步骤2.
Figure G2007800345556D01482
4-[5-(6-氧代-1，6-二氢-嗒嗪-4-基)
-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
搅拌5-(6-氯吡啶-3-基)-2H-哒嗪-3-酮(73mg，0.35mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.70mmol)在2.7mL DMSO中的溶液，同时滴加含KOtBu的2-甲基-2-丙醇(1.0M，14.4mL)。在110℃搅拌过夜之后，将反应冷却到室温，并且加入2mL的水。混合物用CH2Cl2提取(3x10mL)，将提取液合并并且用Na2SO4干燥。粗产物通过制备性TLC纯化，使用含10％MeOH的CH2Cl2，得到71mg(54％)的4-[5-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-吡啶-2-基氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS m/z273(M-Boc-H)。
使用实施例102步骤3和实施例103中所述的方法从步骤2的产物制备实施例117的盐酸盐；Mp 232-4℃；MS m/z 327(M+H)。
实施例118
Figure G2007800345556D01491
2-(2-氟-乙基)-6-{4-[3-((R)-2-甲基-
吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
2-(2-氟-乙基)-6-(4-甲氧基
-苯基)-2H-嗒嗪-3-酮
6-(4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮(170mg，0.83mmol)、1-溴-2-氟乙烷(122.5mg，1.5eq.)、NaI(20mg)和碳酸铯(553mg，2.0eq.)在5mLCH3CN中的混合物加热到70℃过夜。将反应混合物过滤并且浓缩。产物通过ISCO combiflash纯化，使用50％己烷和EtOAc，得到2-(2-氟乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮(200mg，97％)；MS m/z 349(M+H)。
使用实施例1和实施例86中所述的方法从步骤1的产物制备实施例118的盐酸盐；mp 135-6℃；MS m/z 360(M+H)。
除非另有说明，使用实施例1、实施例11或实施例91的方法制备以下化合物的盐酸盐。
Figure G2007800345556D01501
Figure G2007800345556D01511
Figure G2007800345556D01531
Figure G2007800345556D01541
实施例139
Figure G2007800345556D01542
6-[6-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)
-吡啶-3-基]-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1
Figure G2007800345556D01543
6-(6-氯-吡啶-3-基)-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
向4-(4-氯-3-吡啶基)-4-氧代丁酸乙酯(5g，20.7mmol)的乙醇(30mL)溶液加入一水合肼(964μM，31mmol)。在80℃搅拌过夜之后，将反应浓缩到一半体积并将得到的黄色固体过滤出来并且干燥，得到3.4g产物(77％)；MS m/z 210(M+H)。
步骤2
Figure G2007800345556D01551
4-[5-(6-氧代-1，6-二氢-嗒嗪-3-基)
-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向含6-(6-氯-吡啶-3-基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(3g，14.4mmol)的DMSO(40mL)加入4-羟基-boc-哌啶(2.9g，14.4mmol)，随后加入1MKtOBu(19mL)。在空气下在100℃搅拌过夜之后，将反应冷却，用二氯甲烷稀释并用水/盐水洗涤几次，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，得到4.9g粗产物(92％)；MS m/z 373(M+H)。
步骤3
Figure G2007800345556D01552
6-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶
-3-基]-2H-嗒嗪-3-酮
向含4-[5-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.9g，13.2mmol)的二氧杂环己烷(30mL)加入4N HCl/二氧杂环己烷(6.6mL，3mmol)。在60℃搅拌过夜之后，将反应真空浓缩，得到4g产物的盐酸盐(定量)；MS m/z 327(M+H)。
步骤4实施例139
Figure G2007800345556D01561
6-[6-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)
-吡啶-3-基]-2H-嗒嗪-3-酮
向在DMF(5mL)、甲醇(15mL)和乙酸(250μL)的混合物中的6-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐(407mg，1.18mmol)加入环戊酮(314μL，3.54mmol)，随后加入氰基硼氢化钠(371mg，5.9mmol)。在60℃搅拌2小时之后，将反应浓缩，在二氯甲烷/1N碳酸钠之间分配，用水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。产物使用制备性TLC板纯化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)(25％)；Mp 233-237℃；MS m/z341(M+H)。
实施例140
Figure G2007800345556D01562
6-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)
-吡啶-3-基]-2H-嗒嗪-3-酮
向在DMSO(5mL)中的得自实施例139步骤1的产物(115mg，0.55mmol)加入(1-异丙醇-哌啶-4-基)甲醇(130mg，0.83mmol)和1MKtOBu(1.1mL，1.1mmol)。在100℃搅拌过夜之后，反应用二氯甲烷稀释，用水/盐水洗涤几次，用硫酸钠干燥，并且浓缩。产物通过制备性TLC板纯化，得到64mg(35％)；Mp 188-191℃；MS m/z 329(M+H)。
使用实施例139的方法制备以下实施例：
Figure G2007800345556D01571
实施例143
Figure G2007800345556D01572
6-[6-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)
-吡啶-3-基]-2-甲基-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1
6-(6-氯-吡啶-3-基)-2-
甲基-2H-嗒嗪-3-酮
向在DMSO(40mL)中的6-(6-氯吡啶-3-基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(1.03g，4.93mmol)加入碘甲烷(460μL，7.4mmol)和碳酸铯(3.2g，9.86mmol)。在空气下在100℃搅拌过夜之后，将反应冷却，用二氯甲烷稀释，用水/盐水洗涤几次，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，得到835mg产物(79％)；MS m/z 222(M+H)。
步骤2
Figure G2007800345556D01581
4-[5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢
-嗒嗪-3-基)-吡啶-2-基氧基]
-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向在甲苯(50mL)中的6-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(3g，13.6mmol)加入4-羟基-boc-哌啶(2.7g，13.6mmol)和1M KtOBu(16.3mL，16.3mmol)。在80℃搅拌过夜之后，将反应浓缩，在二氯甲烷/1N碳酸钠之间分配，用水/盐水洗涤，用干燥硫酸钠，并且浓缩。产物通过柱色谱法纯化(99∶1二氯甲烷∶甲醇)，得到2.7g(51％)；MS m/z 387(M+H)。
使用实施例139步骤3和步骤4(脱保护和还原胺化)和实施例143步骤1烷基化合成实施例143-145。
Figure G2007800345556D01582
Figure G2007800345556D01591
实施例146
Figure G2007800345556D01592
6-{6-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-吡啶-3-基}-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1
3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙-1-醇
向在2-丁酮(10.00mL)中的3-氯-1-丙醇(1.00g，10.6mmol)加入R-2-甲基-吡咯盐酸盐(1.93g，15.9mmol)、碳酸钾(3.65g，26.44mmol)、和碘化钾(1.76g，10.6mmol)。在100℃搅拌过夜之后，将反应过滤，在二氯甲烷/水之间分配，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，得到495mg产物(33％)；MS m/z 144(M+H)。
6-{6-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-吡啶-3-基}-2H-嗒嗪-3-酮
步骤2
向在DMSO(15mL)中的6-(6-氯-吡啶-3-基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(599mg，2.86mmol)(实施例139步骤1)加入3-(R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-丙烷-1-醇(495mg，3.46mmol)和1M KOtBu(5.72mL)。在空气中在110℃搅拌过夜之后，将反应混合物冷却并且倾倒在水上，用二氯甲烷提取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。产物使用制备性TLC板纯化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)，得到68mg；Mp 178-181℃；MS m/z 315(M+H)。
实施例147
Figure G2007800345556D01602
6-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-
吡啶-3-基]-2H-嗒嗪-3-酮
通过对于实施例146所述的方法使用得自实施例139步骤1的中间体和3-哌啶-1-基-丙醇制备这个化合物；Mp 155-158℃MS m/z315(M+H)。
实施例148
Figure G2007800345556D01611
6-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]
-4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1
Figure G2007800345556D01612
4-(5-乙酰基-吡啶-2-基氧基)
-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向在DMSO(12mL)中的4-羟基-boc-哌啶(1.55g，7.71mmol)加入1M KtOBu(8.36mL)，随后加入1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(1.00g，6.43mmol)。在100℃搅拌过夜之后，将反应倾倒在水上，用二氯甲烷提取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。产物使用Single step柱纯化(7∶3己烷∶乙酸乙酯)，得到0.5g(25％)；MS m/z 321(M+H)。
步骤2
Figure G2007800345556D01613
4-[5-(3-乙氧基羰基-3-甲基-丁酰基)
-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向-78℃的在THF(15mL)中的4-(5-乙酰基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.36g，4.24mmol)加入在甲苯(17mL)中的0.5M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾并且搅拌30分钟，之后在-78℃加入2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(1.25mL，8.49mmol)。在室温搅拌过夜之后，将反应用1N HCl猝灭，用二氯甲烷提取，用水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。产物使用Single step柱纯化(7∶3己烷∶乙酸乙酯)，得到0.458g(25％)；MS m/z 435(M+H)。
步骤3
Figure G2007800345556D01621
4-[5-(5，5-二甲基-6-氧代-1，4，5，6
-四氢-嗒嗪-3-基)-吡啶-2-基氧基]-
哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向含4-[5-(3-乙氧基羰基-3-甲基-丁酰基-吡啶-2-基氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.318g，0.732mmol)的2-丙醇(8mL)加入一水合肼(2mL)。在120℃搅拌过夜之后将反应在二氯甲烷/水之间分配，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，得到0.235mg产物(80％)；MS m/z 403(M+H)。
步骤4
Figure G2007800345556D01622
4，4-二甲基-6-[6-(哌啶-4-基氧基)
-吡啶-3-基]-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
向含4-[5-(5，5-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.340g，0.845mmol)的二氯甲烷(5mL)加入TFA(0.700mL)。在室温搅拌～3小时之后，将反应真空浓缩，得到产物，为其TFA盐(定量)；MS m/z 303(M+H)。
通过用于实施例139步骤4的方法使用得自步骤4的产物和环丁酮制备实施例148；m 240-245；MS m/z 357(M+H)。
实施例149
Figure G2007800345556D01631
6-[6-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-吡啶
-3-基]-2-吡啶-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1
向含实施例141(0.509g，1.56mmol)的DMF(8mL)加入碳酸钾(0.431g，3.12mmol)、2-溴吡啶(0.223mL，2.34mmol)、和碘化亚铜(I)(0.0297g，0.156mmol)。在150℃搅拌4小时之后，将反应冷却，用二氯甲烷稀释，用水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。产物使用制备性TLC板纯化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)，溶解于甲醇，加入1N HCl/乙醚(～2mL)，浓缩，并且从重结晶甲醇/乙醚，为其盐酸盐，得到0.223mg(33％)；Mp 261-262℃；MS m/z 404(M+H)。
实施例150
步骤1
Figure G2007800345556D01641
4-(4-羟基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯
向4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(4.5g，19.0mmol)加入48％HBr(50mL)。在120℃搅拌过夜之后，将反应浓缩并且加入乙醇几次并且浓缩，得到4.18g产物(94％)；MS m/z 223(M+H)。
步骤2
4-[4-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-
苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向含三苯膦(2.48g，9.48mmol)的THF(25mL)加入含40％w/wDEAD的甲苯(4.00mL，8.95mmol)并将反应在0℃冷却，之后加入4-羟基-boc-哌啶(1.44，7.14mmol)和4-(4-羟基苯基)-氧代-丁酸乙酯(1.3g，5.8mmol)在THF(25mL)中的混合物。在室温搅拌过夜之后，将反应浓缩并且产物使用Single step柱纯化(7∶3己烷∶乙酸乙酯)，得到2.17g(91％)；MS m/z 406(M+H)。
步骤3
Figure G2007800345556D01643
4-[4-(6-氧代-1，4，5，6-四氢-嗒嗪
-3-基)苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向含4-[4-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.68g，6.61mmol)的2-丙醇(25mL)加入一水合肼(0.662g，13.2mmol)。在120℃搅拌过夜之后，将反应浓缩，在二氯甲烷/水之间分配，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，得到2.18g产物(88％)；MS m/z374(M+H)。
实施例150
Figure G2007800345556D01651
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)
-苯基]-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
使用用于实施例148步骤4的条件制备6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮三氟乙酸盐。
向在DMF(10mL)、甲醇(50mL)、和乙酸(2mL)中的6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮三氟乙酸盐(6.50g，23.8mmol)分多个部分加入环丁酮(5.33mL，71.3mmol)和氰基硼氢化钠(7.47g，119mmol)。在60℃搅拌4小时之后，将反应浓缩，用二氯甲烷稀释，用水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。产物使用Single step柱纯化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)并且从氯仿/乙醚重结晶，得到2.2g(40％)；Mp＝196-198℃；MS m/z 328(M+H)。
使用用于实施例150的方法合成实施例151-153。
实施例154
Figure G2007800345556D01662
6-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)
-苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
向含实施例150(130mg，3.81mmol)的DMSO(3mL)加入碳酸铯(248mg，7.61mmol)。在空气中在130℃搅拌2小时之后，将反应过滤，用二氯甲烷稀释，用水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。产物使用制备性TLC板纯化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)，得到48mg(37％)；Mp211-213℃；MS m/z 340(M+H)。
使用用于实施例154的方法合成实施例155-156。
Figure G2007800345556D01671
实施例157
Figure G2007800345556D01672
向含实施例150(1.50g，4.58mmol)的DMSO(20mL)加入碳酸钾(1.90g，13.7mmol)、2-溴吡啶(0.872mL，9.16mmol)、和碘化亚铜(I)(0.0872g，0.458mmol)。在空气中在150℃搅拌过夜之后，将反应过滤，用二氯甲烷稀释，用水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。产物使用Single step柱纯化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)，溶解于甲醇并且加入1N HCl/乙醚(～2mL)，浓缩，并且产物从甲醇/乙醚重结晶，为其盐酸盐，得到53mg；Mp＞240℃(分解)；MS m/z 403(M+H)。
实施例158
步骤1
Figure G2007800345556D01681
6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-
吡啶-2-基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
向含4-[4-(3-羧基-丙酰基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.34g，3.55mmol)的乙酸(20mL)加入2-肼基吡啶(1.94g，17.8mmol)。在120℃搅拌过夜之后，将反应真空浓缩并将产物使用Single step柱纯化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)，得到295mg；MS m/z 351(M+H)。
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]
-2-吡啶-2-基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
通过对于实施例150所述的还原胺化从步骤1的产物合成实施例158并且形成盐酸盐；Mp 263-265MS m/z 405(M+H)。
使用对于实施例150-157所述的方法制备实施例159-167。
Figure G2007800345556D01691
Figure G2007800345556D01701
实施例172
5-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]
-3，4-二氮杂双环[4.2.0]辛-4-烯-2-酮
步骤1
2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-环丁烷甲酸
在-78℃向含3-氧杂双环[3.2.0]庚烷-2，4-二酮(8.00g，63.4mmol)的THF(90.00mL)滴加含0.500M的对甲氧苯基溴化镁(133mL，66.6mmol)的THF(90mL)。在-78℃搅拌2小时之后，反应用冰冷的水猝灭并且浓缩。将水层酸化并将白色固体过滤出来并且干燥，得到9.72g产物(65％)；MS m/z 233(M-H)。
步骤2
Figure G2007800345556D01712
2-(4-羟基-苯甲酰基)-环丁烷甲酸乙酯
向2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-环丁烷甲酸(10.28g，43.88mmol)加入含48％溴化氢的水(50mL)和乙酸(50mL)。在120℃搅拌过夜之后，将反应浓缩，与乙醇搅拌几次，并使用Single step柱(7∶3己烷∶乙酸乙酯)将产物纯化，得到7.70g(71％)；MS m/z 247(M-H)。
使用对于实施例150所述的方法从步骤2的产物合成实施例172的盐酸盐；Mp 285-288℃；MS m/z 354(M+H)
实施例173
Figure G2007800345556D01721
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-
二氮杂双环[4.2.0]辛-4-烯-2-酮
步骤1
Figure G2007800345556D01722
2-[4-(3-氯-丙氧基)-苯甲
酰基]-环丁烷甲酸乙酯
向含2-(4-羟基-苯甲酰基)-环丁烷甲酸乙酯(0.55g，2.20mmol)的丙酮(10mL)加入碳酸钾(0.91g，6.58mmol)和1-溴-氯丙烷(0.26mL，2.63mmol)。在70℃搅拌过夜之后，将反应过滤，在二氯甲烷/水之间分配，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。使用Single step柱(9∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化产物，得到0.30g(42％)；MS m/z 325(M+H)。
步骤2
Figure G2007800345556D01723
2-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-苯甲酰基}-环丁烷甲酸乙酯
向含2-[4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰基]-环丁烷甲酸乙酯(0.300g，0.924mmol)的乙腈(15mL)加入(R)-2-甲基-吡咯烷苯磺酸盐(0.337g，1.38mmol)、碳酸钾(0.383g，2.77mmol)、和碘化钾(0.153g，0.924mmol)。在80℃搅拌过夜之后，将反应过滤，用二氯甲烷稀释，用水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。使用Single step柱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化产物，得到0.213g(62％)；MS m/z 374(M+H)。
使用对于实施例1和实施例11所述的方法合成实施例173。
实施例176
Figure G2007800345556D01731
4-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]
-2，5，6，7-四氢-环戊烷并[d]嗒嗪-1-酮
向含实施例174(0.500g，1.36mmol)的DMSO(5mL)加入碳酸铯(0.887g，2.72mmol)。在空气下在140℃搅拌过夜之后，将反应倾倒在水上，用二氯甲烷提取，用水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。使用制备性TLC板(9∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化产物；Mp＝210-213℃；MS m/z 366(M+H)。
Figure G2007800345556D01742
实施例177
Figure G2007800345556D01751
2-环丁基-6-[6-(1-环丁基-
哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]
-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
通过对于实施例139和143所述的方法使用4-(4-氯-3-吡啶基)-4-氧代丁酸乙酯和环丁基肼制备这个化合物；Mp 146-49MS m/z 384(M+H)。
实施例178
方法A
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基]-丙氧基}-苯基-4，5-
二氢-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.将在乙腈(50mL)中的4-(4-羟基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(3.0g，13.5mmol)、1-溴-3-氯丙烷(4.2g，27mmol)和K2CO3(5.6g，41mmol)在搅拌下回流12小时。将反应过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到3.2g(80％)。
步骤2
Figure G2007800345556D01753
4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-苯基}-4-氧代-丁酸乙酯
将在乙腈(75mL)中的得自步骤1的产物(3.1g，10.4mmol)、R-2-甲基吡咯烷HCl(2.5g，21mmol)、KI(0.9g)和K2CO3(4.1g，2.9mmol)在90℃搅拌2天。将反应冷却，过滤并且浓缩。将残余物溶解于Et2O(75mL)并且用水和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩为油状物；MSm/e 348(M+H)。
步骤3.
Figure G2007800345556D01761
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
将在异丙醇(50mL)中的得自步骤2的产物(3.0g，8.6mmol)和水合肼(0.33g，10mmol)在95℃搅拌24小时。将反应冷却到室温，浓缩并将产物从EtOAc-己烷重结晶；Mp 142-45；MS m/z 316(M+H)。
使用用于实施例178的条件从4-(4-羟基-苯基)-2，2-二甲基-4-氧代-丁酸乙酯或4-(3-氟-4-羟基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯开始合成以下表中的实施例。
实施例182
Figure G2007800345556D01772
5，5-二甲基-6-{4-[3-((R)-2-
甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-
苯基}-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
Figure G2007800345556D01781
4-(4-苄基氧基-苯基)-3，3-
二甲基-4-氧代-丁酸乙酯
在氮气气氛下在-72℃向含(4-苄基氧基-苯基)-三甲基甲硅烷基氧基-乙腈(3.0g，9.63mmol)的THF(100mL)加入LDA(7.2mL，2M的THF溶液)。在0.5小时之后，滴加含3-甲基丁-2-烯酸甲酯(1.23mL，10.1mmol)的THF(15mL)。将反应在0℃搅拌4小时，然后加入饱和NH4Cl。将THF减压除去；加入Et2O(50mL)并且用饱和NH4Cl，水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩，得到油状物。将油状物溶解于THF(50mL)并且在0℃滴加TBAF(10.1mL的1M THF溶液)。在室温搅拌12小时之后，将反应浓缩，溶解于Et2O并且用水，NaCl溶液洗涤并且干燥(MgSO4)。产物通过硅胶色谱法纯化(10-20％EtOAc/己烷)，得到1.5g；Mp 72-73.
步骤2.
Figure G2007800345556D01782
4-(4-羟基-苯基)-3，3-
二甲基-4-氧代-丁酸乙酯
将含得自步骤1的产物(1.25g，3.83mmol)和10％Pd/C(0.3g)的MeOH(50mL)在Parr装置上气化，直到TLC显示反应完成。将混合物过滤，浓缩为油状物并且直接用于下一步；MS m/z 204(M-OMe)。
步骤3.
Figure G2007800345556D01791
4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]
-3，3-二甲基-4-氧代-丁酸乙酯
将在乙腈(20mL)中的得自步骤2的产物(1.0g，4.2mmol)、1-溴-3-氯丙烷(1.0g，8mmol)和K2CO3加热到回流24小时。将反应冷却，过滤，浓缩为油状物并且通过ISCO硅胶色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，得到0.7g。
步骤4.
3，3-二甲基-4-{4-[3-((R)-2-
甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-
苯基}-4-氧代-丁酸乙酯
将在乙腈(25mL)中的得自步骤3的产物(0.75g，2.4mmol)、R-2-甲基吡咯烷苯磺酸盐(1.0g，5mmol)、K2CO3(1g，7mmol)和KI(0.1g)在90℃加热2天。将反应过滤，浓缩，溶解于Et2O并且用水，NaCl溶液洗涤并且干燥(MgSO4)，得到0.7g，为油状物；MS m/z 376(M+H)。
实施例182.步骤5.
Figure G2007800345556D01801
5，5-二甲基-6-{4-[3-((R)-2-
甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-
苯基}-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
将在乙腈(25mL)中的得自步骤4的产物(0.75g，2.1mmol)和水合肼(2.0mL)加热到回流24小时。将反应冷却，浓缩并使用Et2O-己烷将产物重结晶，得到600mg(71％)；Mp 118-121；MS m/z 344(M+H)。
实施例183
Figure G2007800345556D01802
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-苯基}-2-吡啶-2-基-4，5-
二氢-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
Figure G2007800345556D01803
6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2
-基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
在装备有Dean-Stark分水器和冷凝器的单口圆底烧瓶中，将在100mL苯中的4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-丁酸(5.0g，20mmol)、2-肼基吡啶(3.9g，36mmol)和对甲苯磺酸(0.3g)加热到回流2小时，同时除去水。将反应冷却到室温，加入等体积的Et2O并且收集产物；Mp＞300℃。将这个固体溶解于HOAc(50mL)并且在100℃加热6小时。将反应浓缩，溶解于EtOAc并且用饱和NaHCO3溶液、水、NaCl溶液洗涤并且干燥(MgSO4)。将溶剂浓缩到浓稠的油状物；MS m/z 282(M+H)。
步骤2.
Figure G2007800345556D01811
6-(4-羟基-苯基)-2-吡啶-2-
基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
在0℃向在DCM(30mL)中的得自步骤1的产物(1.25g，4.4mmol)滴加BBr3(30mL，1M in DCM)。在室温搅拌4小时之后，将混合物在冰浴上冷却到0-5℃同时滴加饱和NH4Cl溶液(30mL)。加入另外的水并将DCM减压除去。收集固体并且干燥，得到1.1g(93％)的棕褐色固体；Mp＞220℃；MS m/z 268(M+H)。
步骤3.
6-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-2-吡啶
-2-基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
将在乙腈(50mL)中的得自步骤3的产物(5.0g，20mmol)、1-溴-3-氯丙烷(5.9g，37.4mmol)和K2CO3(7.8g，56mmol)加热到回流24小时。将反应冷却到室温，过滤并且浓缩为浓稠的油状物。将产物溶解于EtOAc并且用水、NaCl溶液洗涤并且干燥(MgSO4)。产物通过ISCO硅胶色谱法纯化(95/5/1DCM/MeOH/异丙基胺)，得到3.7g的深色油状物；MS m/z 344(M+H)。
实施例183，步骤4。
Figure G2007800345556D01821
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-吡啶
-2-基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
将在乙腈(50mL)中的得自步骤3的产物(3.7g，10.8mmol)、R-2-甲基吡咯烷苯磺酸盐(5.24g，21.5mmol)、K2CO3(4.46g，32.3mmol)和KI(0.9g)加热到回流2天。将反应冷却，过滤并且浓缩。残余物通过ISCO硅胶色谱法纯化(95/5/1DCM/MeOH/异丙基胺)。将各个级分合并，使用2M HCl/乙醚制备盐酸盐并且从CH3CN/乙醚重结晶；Mp203-205℃；MS m/z 393(M+H)。
实施例184
Figure G2007800345556D01822
6-{3，5-二氟-4-[3-((R)-2-甲基
-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-
2H-嗒嗪-3-酮
步骤1
Figure G2007800345556D01831
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-乙酮
将1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酮(12g，64.5mmol)和48％HBr水溶液(32mL)的混合物在搅拌下回流30小时。将反应冷却到室温并且用水稀释，水层用二氯甲烷提取两次。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)乙酮(10g，91％)，mp141-143℃；MS m/z 171(M-H)。
步骤2
Figure G2007800345556D01832
1-[4-(3-氯-丙氧基)-3，5-二氟-苯基]-乙酮
将1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)乙酮(8.1g，47mmol)、3-溴-1-氯丙烷(14.7g，93mmol)和K2CO3(21.3g，154mmol)在丙酮(120mL)中的混合物在搅拌下回流20小时。将反应冷却到室温并且减压浓缩，然后在水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷提取两次，得到1-[4-(3-氯丙氧基)-3，5-二氟-苯基]乙酮(12.9g，定量收率)；MS m/z 249(M+H)。
步骤3
Figure G2007800345556D01841
6-[4-(3-氯-丙氧基)-3，5-
二氟-苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
将1-(4-(3-氯丙氧基)-3，5-二氟-苯基]乙酮(11g，44.7mmol)和乙醛酸一水合物(4.2g，46.5mmol)在乙酸(16mL)中的混合物在100℃搅拌4小时。将乙酸减压蒸发并且用水稀释，然后冷却到0℃并且用氢氧化铵中和到pH 8。向这个混合物中加入一水合肼(4.3mL，86mmol)并且在100℃加热1小时。将反应冷却到室温并且将固体过滤，然后干燥，得到粗的产物。将粗产物顺序地与5％碳酸氢钠水溶液和与二氯甲烷、甲醇、乙醚和己烷的混合物研磨，得到相对纯的产物。产物通过ISCO(120g硅胶柱)色谱法纯化，使用含2-8％甲醇的二氯甲烷，得到6-[4-(3-氯丙氧基)-3，5-二氟苯基]-2H-哒嗪-3-酮(7.9g，59％)，MS m/z 301(M+H)。
步骤4
Figure G2007800345556D01842
6-{3，5-二氟-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
将6-[4-(3-氯丙氧基)-3，5-二氟苯基]-2H-哒嗪-3-酮(7.9g，26.3mmol)、K2CO3(12.7g 91.9mmol)、NaI(144mg，0.96mmol)和R-甲基-吡咯烷苯磺酸盐(13.4g，55.3mmol)在CH3CN(200mL)中的混合物在氩气下在80℃加热35小时。将混合物过滤通过硅藻土并且减压浓缩，在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷提取两次，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩。粗产物通过ISCO(120g硅胶柱)色谱法纯化，使用含2-5％甲醇的二氯甲烷到含10％甲醇(含0.25％氢氧化铵)的二氯甲烷，得到6-{3，5-二氟-4-[3-(R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮(4.3g)。使用乙醇和乙腈的混合物将产物沉淀出来，得到纯的产物(0.5g)。Mp 169-171℃；MS m/z350(M+H)。
实施例185
Figure G2007800345556D01851
6-{3，5-二溴-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
使用用于实施例184的方法合成实施例185；Mp 165-167℃；MSm/z 472(M+H)。
实施例186
Figure G2007800345556D01852
6-{3，5-二氟-4-[3-((R)-2-
甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]
-苯基}-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1
Figure G2007800345556D01861
4-(3，5-二氟-4-甲氧基-
苯基)-4-氧代-丁酸乙酯
将1，3-二氟-2-甲氧基苯(2.5g，17.3mmol)和乙酯琥珀酰氯(4.29g，26mmol)在1，2-二氯乙烷(25mL)中的混合物冷却到0℃。在0℃缓慢加入氯化铝(8g，60.1mmol)，然后在室温搅拌2小时并且在0℃用冰和2N HCl水溶液猝灭。水层用二氯甲烷提取两次并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到粗产物。粗产物通过ISCO(80g硅胶柱)色谱法纯化，使用含8.5％EtOAc的己烷，得到4-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(2.9g，61％)。
步骤2
Figure G2007800345556D01862
4-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)
-4-氧代-丁酸乙酯
将4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(2.9g，10.6mmol)和48％HBr水溶液(15mL)在乙酸(30mL)中的混合物在搅拌下回流8小时。将反应冷却到室温并且用乙醇处理三次然后减压浓缩，得到粗的物质。将粗的物质溶解于二氯甲烷并且用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到4-(3，5-二氟-4-羟基苯基-4氧代-丁酸乙酯(2.5g，92％)，MS m/z 257(M+H)。
步骤3
Figure G2007800345556D01871
4-[4-(3-氯-丙氧基)-3，5-
二氟-苯基]-4-氧代-丁酸乙酯
将4-[4-(3-氯丙氧基))-4-氧代-丁酸乙酯(2.5g，9.6mmol)，3-溴-1-氯丙烷(1.9mL，18.5mmol)和K2CO3(4g，28.9mmol)在丙酮(25mL)中的混合物在搅拌下回流15小时。将反应冷却到室温并且减压浓缩，然后在水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷提取两次并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到粗产物。粗产物通过ISCO(80g硅胶柱)色谱法纯化，使用含10-12.5％EtOAc的己烷，得到4-[4-(3-氯-丙氧基)-3，5-二氟-苯基]-4-氧代-丁酸乙酯(3.1g，96％)。
步骤4
Figure G2007800345556D01872
4-{3，5-二氟-4-[3-((R)-2-
甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]
-苯基}-4-氧代-丁酸乙酯
将4-[4-(3-氯丙氧基)-3，5-二氟苯基]-4-氧代-丁酸乙酯(5g，14.9mmol)、K2CO3(7.2g，52.1mmol)、NaI(220mg，1.4mmol)、和(R)-甲基吡咯烷苯磺酸盐(8g，33mmol)在CH3CN(110mL)中的混合物在氩气下在80℃加热36小时。将反应浓缩并且在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷提取两次并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到粗的物质(96％纯度)。粗的物质通过ISCO(80g硅胶柱)色谱法纯化，使用含2％-9％甲醇的二氯甲烷到含10％甲醇(含0.1％的氢氧化铵)的二氯甲烷。将分离的物质溶解于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩。分离的物质用二氯甲烷，乙醚和己烷的混合物结晶，得到4-{3，5-二氟-4[3-(R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-氧代-丁酸乙酯(3.97g，70％，99％纯度)，MS m/z＝384(M+H)。
步骤5
Figure G2007800345556D01881
6-{3，5-二氟-4-[3-((R)-2-
甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-
苯基}-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
将4-{3，5-二氟-4[3-(R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-氧代-丁酸乙酯(3.97g，10.4mmol)和一水合肼(1mL，20.7mmol)在异丙醇(25mL)中的混合物在110℃加热17小时。将异丙醇减压蒸发并且在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷提取两次并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到粗的物质。粗的物质通过ISCO(80g)色谱法纯化，使用含2-8％甲醇的二氯甲烷到含10％甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷。将分离的物质溶解于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩。使用二氯甲烷、乙醚和己烷的混合物将纯的物质结晶，得到6-{3，5-二氟-4-[3-(R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(2g，55％，98％纯度)，mp 102-104℃，MS m/z 352(M+H)。
实施例187
Figure G2007800345556D01891
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)
-3，5-二氟-苯基]-4，5-二氢-2H-
嗒嗪-3-酮
步骤1
Figure G2007800345556D01892
4-[4-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-2，6-
二氟-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向三苯膦(5.79g，22.1mmol)的THF(35mL)溶液加入含40％w/wDEAD的甲苯(10mL，15mmol)。将混合物冷却到0℃并且在氩气下滴加4-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(实施例186步骤2)(3.8g，14.7mmol)和4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.6g，18mmol)在THF(35mL)中的混合物。在加入之后，撤去冷却浴并在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并且通过ISCO(120g)色谱法纯化，使用含15到30％EtOAc的己烷，得到4-[4-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-2，6-二氟-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.21g，49％收率)。
步骤2
Figure G2007800345556D01901
4-[2，6-二氟-4-(6-氧代-1，4，5，6-四氢-
嗒嗪-3-基)苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-[4-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-2，6-二氟-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.21g，7.27mmol)和一水合肼(0.7mL，14.1mmol)在异丙醇(20mL)中的混合物在搅拌下回流过夜。将异丙醇减压浓缩并且在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷提取两次并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到粗的物质。粗的物质通过ISCO(80g硅胶柱)色谱法纯化，使用含15-60％EtOAc的己烷，得到4-[2，6-二氟-4-(6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.42g，14％)。
步骤3
Figure G2007800345556D01902
6-[3，5-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)
-苯基]-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
将4-[2，6-二氟-4-(6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.42g，1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用三氟乙酸(10mL)处理。混合物在室温搅拌3小时并将TFA减压浓缩，得到6-[3，5-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(0.35g，定量收率)，MS m/z 310(M+H)。
步骤4
Figure G2007800345556D01911
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3，5-
二氟-苯基]-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
将6-[3，5-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(350mg，1.1mmol)在DMF(2mL)和MeOH(9mL)的混合物中的溶液在氩气下搅拌。顺序地加入环丁酮(0.38mL，5mmol)、氰基硼氢化钠(0.53g，8.45mmol)和乙酸(0.4mL，7mmol)并且在60℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩并且在1M碳酸钠水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷提取两次并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到粗产物。粗产物通过ISCO(40g)色谱法纯化，使用含2-5％甲醇的氯甲烷到含10％甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷。将回收的产物溶解于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到纯的产物。纯的产物用二氯甲烷，乙醇，乙醚和己烷的混合物结晶，得到6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3，5-二氟-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(110mg，收率)，mp 162-164℃；MS m/z 364(M+H)
实施例188
Figure G2007800345556D01912
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)
-3，5-二氟-苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
将6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3，5-二氟-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(137mg，0.37mmol)和碳酸铯(232mg，0.71mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的混合物在130℃加热45分钟。将混合物冷却到室温并且在水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷提取两次并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到粗产物。粗产物通过ISCO(40g硅胶柱)色谱法纯化，使用含2％-8％甲醇的二氯甲烷到含10％甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷。将回收的产物溶解于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩。产物使用乙醇、乙酸乙酯、乙醚和己烷的混合物结晶，得到6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3，5-二氟-苯基]-2H-哒嗪-3-酮(40mg，29％)；Mp195-197℃；MS m/z 362(M+H)。
实施例189
Figure G2007800345556D01921
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]
-5-甲基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1
4-(4-丙酰基苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
三苯膦(22.4g，85.2mmol)和含40％w/w DEAD的甲苯(12.6mL，79.9mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却到0℃。在0℃滴加对丙酰基苯酚(8g，53.3mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.9g，63.9mmol)在THF(75mL)中的混合物。在加入之后，撤去冷却浴并在室温搅拌过夜。基反应混合物减压浓缩并且通过ISCO(120g硅胶柱)色谱法纯化，使用含5-30％EtOAc的己烷，得到不纯的产物(12g)。产物再次用三苯膦和含40％w/w DEAD的甲苯处理，在完成之后，将反应减压浓缩。粗的残余物与二氯甲烷和己烷的混合物研磨并且过滤，将滤液减压浓缩并且通过ISCO(120g硅胶柱)色谱法纯化，使用含5-30％EtOAc的己烷，得到4-(4-丙酰基苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，56％)。
步骤2
Figure G2007800345556D01931
4-[4-(3-乙氧基羰基-2-甲基-丙酰基)
苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-(4-丙酰基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸乙酯(5g，15mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液冷却到0℃。滴加二异丙基氨基锂(2M的THF溶液)(8mL，16.4mmol)并且回温到室温，保持30分钟。再次将反应冷却到0℃并且滴加溴乙酸乙酯(1.8mL，16mmol)和回温到室温，保持30分钟，然后在0℃用1M盐酸猝灭。水层用二氯甲烷提取两次并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到4-[4-(3-乙氧基羰基-2-甲基-丙酰基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.8g，92％)，MS m/z364(M-55)。
步骤3
Figure G2007800345556D01932
4-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-
四氢-嗒嗪-3-基)苯氧基]-哌啶
-1-甲酸叔丁基酯
将粗的4-[4-(3-乙氧基羰基-2-甲基-丙酰基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9g，21.4mmol)和一水合肼(3.58ml，71.6mmol)在异丙醇(70mL)中的混合物在90℃加热2天并且减压浓缩，得到粗的残余物。将粗的残余物溶解于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到粗产物。粗产物通过ISCO(120g硅胶柱)色谱法纯化，使用含2-5％甲醇的二氯甲烷，得到4-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.4g，53％)，MS m/z 388(M+H)。
步骤4
5-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)
-苯基]-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
将4-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.5mmol)的二氯甲烷溶液在室温用三氟乙酸(3mL，38.9mmol)处理并且室温搅拌3小时。将TFA减压蒸发，得到5-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(0.35g，47％)，MSm/z 288(M+H)。
步骤5
Figure G2007800345556D01942
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基]
-5-甲基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
在氩气下搅拌5-甲基-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(3.2mg，11mmol)在DMF(4mL)和MeOH(20mL)的混合物中的溶液。顺序地加入环丁酮(4.2mL，56mmol)、氰基硼氢化钠(7g，111mmol)和乙酸(1.5mL，26mmol)并且在60℃搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，然后在0℃用1M碳酸钠溶液猝灭并用二氯甲烷提取两次，得到粗产物。粗产物通过ISCO(40g硅胶柱)色谱法纯化，使用含2-5％甲醇的二氯甲烷到含10％甲醇(含0.2％氢氧化铵)的二氯甲烷。将回收的产物溶解于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到纯的产物。将纯的产物从EtOAc，乙醇、乙醚和己烷的混合物结晶，得到6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-3，5-二氟-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(640mg，17％)，mp 163-165℃；MS m/z 342(M+H)。
实施例190
Figure G2007800345556D01951
(R)-6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-
基氧基)-苯基]-5-甲基-4，5-
二氢-2H-嗒嗪-3-酮
实施例191
Figure G2007800345556D01961
(S)-6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-
基氧基)-苯基]-5-甲基-4，5-
二氢-2H-嗒嗪-3-酮
通过使用chiralPak和含0.1％二乙胺的甲醇进行手性色谱分离将外消旋的实施例189(660mg)分离为两个对映异构体。
实施例190：R(-)-6-[4-(环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，mp 188-190℃，MS m/z 342(M+H)，Hg 365＝-29.2，浓度～0.1g/mL
实施例191：S(+)-6-[4-(环丁基-哌啶-4-基氧基)-苯基-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，mp 188-190℃，MS m/z 342(M+H)，Hg 365＝+30.5，浓度～0.1g/mL)。
实施例192
Figure G2007800345556D01962
使用用于实施例189的方法从1-(4-甲氧基苯基)丁烷-1-酮合成实施例192；Mp 152-154℃；MS m/z 356(M+H)。
实施例193
Figure G2007800345556D01971
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)
-苯基]-5-甲基-2-吡啶-2-基-4，5
-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1
Figure G2007800345556D01972
4-[4-{3-羧基-2-甲基-丙酰基)
苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-[4-(3-乙氧基羰基-2-甲基-丙酰基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例189步骤2)(5.7g，14mmol)和1N NaOH(18mL)在甲醇中的混合物在65℃加热1小时。将甲醇减压蒸发并且用水稀释，然后冷却到0℃。水层小心地用柠檬酸中和并用二氯甲烷提取两次，得到粗的4-[4-(3-羧基-2-甲基-丙酰基)苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.3g，81％)，MS m/z 390(M-1)
步骤2
Figure G2007800345556D01981
4-[4-(4-甲基-6-氧代-1-吡啶-2-
基-1，4，5，6-四氢-嗒嗪-3-基)
苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-[4-(3-羧基-2-甲基-丙酰基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.3g，11mmol)和2-肼基吡啶(1.5g，14mmol)在异丙醇(45mL)中的混合物在微波反应器(300瓦)中在160℃加热150分钟。将异丙醇减压蒸发并且与乙醚(150mL)研磨，得到橙色固体(3g)。将滤液浓缩并且通过ISCO(80g硅胶柱)色谱法纯化，使用含1.5-3.5％甲醇的二氯甲烷，得到4-[4-(4-甲基-6-氧代-1-吡啶-2-基-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g)，mp 164-166℃，MS m/z 465(M+H)。
使用得自步骤2的产物和用于实施例189步骤4和步骤5的方法合成实施例193。
Figure G2007800345556D01982
实施例194
Figure G2007800345556D01991
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-
吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-
4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1
Figure G2007800345556D01992
4-(4-甲氧基-苯基)-3-
甲基-4-氧代-丁酸乙酯
4-甲氧基丙酰基苯(24g，140mmol)的四氢呋喃(220mL)溶液冷却到0℃。滴加二异丙基氨基锂(2M的THF溶液)(126mL，248mmol)并且回温到室温，保持30分钟。再次将反应冷却到0℃并且滴加溴乙酸乙酯(18mL，161mmol)和回温到室温，保持30分钟然后在0℃用1M盐酸猝灭。水层用二氯甲烷提取两次并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯(44g)，MS m/z 205(M-45)
步骤2
Figure G2007800345556D02001
4-(4-羟基-苯基)-3-甲基
-4-氧代-丁酸乙酯
粗的4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-4-氧代-丁酸乙酯(44g，175.8mmol)、乙酸(300mL)和48％HBr水溶液(150mL)的混合物在搅拌下回流10小时。将反应冷却到室温，减压浓缩，然后在二氯甲烷和水之间分配并将水层用二氯甲烷提取三次并且浓缩，得到粗的物质。将粗的物质溶解于乙醇(125mL)并且加入大孔树脂，然后在85℃加热15小时。在室温将反应混合物过滤通过硅藻土并且将滤液减压浓缩，然后在水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷提取两次，得到粗的产物，粗产物通过ISCO(330g硅胶柱)色谱法纯化，使用含20-30％EtOAc的己烷，得到4-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-氧代-丁酸乙酯(MS m/z 235(M-H)和对羟基丙酰基苯的混合物(19g)。混合物不经进一步纯化用于下一个反应。
步骤3
4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-
3-甲基-4-氧代-丁酸乙酯
将4-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-氧代-丁酸乙酯(12.5g，52.9mmol)，1-溴-3-氯丙烷(11.3mL，114.6mmol)和K2CO3(21.9g，159mmol)在丙酮(200mL)中的混合物在60℃搅拌15小时。将反应冷却到室温并且过滤通过硅藻土，将滤液减压蒸发，得到粗的残余物。将粗的残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配并将水层用二氯甲烷提取两次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到粗产物。粗产物通过ISCO(330g)色谱法纯化，使用含15％EtOAc的己烷，得到4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-3-甲基-4-氧代-丁酸乙酯(9.7g，56％)，MS m/z 267(M-45)
步骤4
Figure G2007800345556D02011
3-甲基-4-{4-[3-((R)-2-甲基
-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}
-4-氧代-丁酸乙酯
将4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-3-甲基-4-氧代-丁酸乙酯(7g，22mmol)、K2CO3(9.3g，67mmol)、NaI(330mg，2.2mmol)、和(R)-甲基-吡咯烷苯磺酸盐(11g，47mmol)在CH3CN(160mL)中的混合物在氩气下在80℃加热36小时。将反应混合物减压浓缩并且在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷提取两次并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到粗的物质。将粗的物质通过ISCO(80g硅胶柱)色谱法纯化，使用含2％-9％甲醇的二氯甲烷到含10％甲醇(包含2.5mL氢氧化铵)的二氯甲烷，得到纯的产物。将纯的产物溶解于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到3-甲基-4-{4-R-2甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-氧代-丁酸乙酯(8.39g，定量收率)，MS m/z 362(M+H)。
步骤5
Figure G2007800345556D02021
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基
-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-
4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
将3-甲基-4-{4-R-2甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-氧代-丁酸乙酯(8.39g，23.2mmol)和一水合肼(5mL，100mmol)在异丙醇中的混合物在100℃加热36小时。将异丙醇减压蒸发并且用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭并用二氯甲烷提取两次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到粗产物。粗产物通过ISCO(80g)色谱法纯化，使用含2-10％甲醇的二氯甲烷到含10％甲醇(包含4mL氢氧化铵)的二氯甲烷，得到纯的产物。将纯的产物溶解于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到5-甲基-6-{4-[3-R-2-甲基-吡咯烷-1-基)丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(6.1g，80％，＞95％纯度)。将产物溶解于乙醇和乙酸乙酯的混合物并且加入含1M HCl(18mL)的乙醚，将混合物减压浓缩。加入新鲜的乙醇和乙酸乙酯并且真空浓缩，再次溶解于乙醇并且缓慢地加入乙酸乙酯、乙醚和己烷。在室温搅拌15分钟之后，分离固体并且将固体过滤，用乙醚洗涤并且在ChemDry中在85℃干燥15小时，得到实施例194HCl，为灰白色固体(5.8g)，mp 169-171℃，MS m/z 330(M+H)。
实施例195
Figure G2007800345556D02022
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基
吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-
4，5-二氢2H-嗒嗪-3酮
实施例196
Figure G2007800345556D02031
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基
-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}
-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
使用chiralCel和含0.1％二乙胺的甲醇将外消旋的实施例194(5.8g)分离为两个非对映体。
实施例195：5-甲基-6-[4-[3-(R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮HCl(2.4g)，mp 149-151℃，MS m/z 367(M+H)。
实施例196：5-甲基-6-[4-[3-(S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮HCl(2.6g)，mp 189-191℃，MS m/z 367(M+H)。
使用对于实施例194所述的方法合成实施例197(外消旋的)和实施例198(外消旋的)，为盐酸盐。
Figure G2007800345556D02041
实施例199
Figure G2007800345556D02042
6-{(R)-2-甲基-4-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1
Figure G2007800345556D02043
4-(4-羟基-2-甲基-苯基)
-4-氧代-丁酸乙酯
将4-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-氧代-丁酸(2g，9mmol)、乙酸(30mL)和48％HBr水溶液(10mL)的混合物在130℃加热5.5小时。将反应冷却到室温并且减压浓缩并且用苯共沸脱水两次，得到粗的残余物。将粗的残余物溶解于乙醇(25mL)并且加入大孔树脂，然后在90℃加热18小时。反应过滤通过硅藻土并且减压蒸发乙醇，然后用水猝灭并用二氯甲烷提取两次，得到4-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(1.6g，75％)。粗的物质不经纯化用于下一个反应。
步骤2
Figure G2007800345556D02051
4-[4-(3-氯-丙氧基)-2-甲基
-苯基]-4-氧代-丁酸乙酯
根据实施例184步骤3的方法从4-(4-羟基-2-甲基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯制备4-[4-(3-氯-丙氧基)-2-甲基-苯基]-4-氧代-丁酸乙酯。MSm/z 267(M-45)。
步骤3
Figure G2007800345556D02052
4-{2-甲基-4-[3-((R)-2-甲基
-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}
-4-氧代-丁酸乙酯
根据实施例184步骤4的方法从4-[4-(3-氯-丙氧基)-2-甲基-苯基]-4-氧代-丁酸乙酯(0.36g，1.15mmol)制备4-{2-甲基-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-氧代-丁酸乙酯(0.28g，67％)；MS m/z362(M+H)。
步骤4
Figure G2007800345556D02061
6-{(R)-2-甲基-4-[3-(2-甲基
-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}
-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
根据实施例184步骤5的方法从4-[4-(3-氯-丙氧基)-2-甲基-苯基]-4-氧代-丁酸乙酯(0.28g，0.77mmol)制备6-{(R)-2-甲基-4-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，为盐酸盐；Mp121-123℃；MS m/z＝330(M+H)。
使用根据实施例21的Cu(0)偶联方法或CuI/二氧杂环己烷/1，2-二氨基环己烷/Cs2CO3并且从R-1-[3-(4-溴-苯氧基)丙基]-2-甲基-吡咯烷或4-(5-溴吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯开始合成实施例200-204。
Figure G2007800345556D02071
Figure G2007800345556D02081
实施例205
4-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基
氧基)-苯基]-3-甲基-6H-异恶
唑并[3，4-d]嗒嗪-7-酮
步骤1
Figure G2007800345556D02083
1-(4-甲氧基-苯基)-丁烷-1，3-二酮
在室温向含9.80mL乙酸乙酯(100mmol)的40mL无水HF加入2.0g的60％氢化钠(49.9mmol)、7.50g的4’-甲氧基苯乙酮(49.9mmol)、100.0mg的18-冠醚-6(0.40mmol)、和2滴乙醇。在30分钟之后，将反应回流1小时，然后加入100mL的无水THF。在另外的1小时之后，加入30mL THF。在1小时之后，将反应冷却到0℃并且加入25mL的10％硫酸水溶液。产物用乙醚提取。将乙醚提取液用Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。粗的物质通过硅胶色谱法纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到5.8g的1-(4-甲氧基苯基)丁烷-1，3-二酮，包含30％的起始原料(通过1H NMR，42％收率)。
步骤2
Figure G2007800345556D02091
4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲基
-异恶唑-3-甲酸乙酯
在0℃在60mL乙醇中的7.04mL的21％乙醇钠的乙醇溶液(18.8mmol)在24分钟内滴加含4.70g 1-(4-甲氧基苯基)丁烷-1，3-二酮(17.1mmol)的60mL乙醇。在30分钟之后，在6分钟内滴加2.59g氯-(肟基)乙酸乙酯(17.1mmol)在30mL乙醇中的溶液。时反应缓慢回温到室温。在TLC显示反应完成后，将反应真空浓缩。加入水和饱和的NaHCO3溶液并将产物用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取物用Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。粗的物质通过硅胶色谱法纯化，用8∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-甲基异恶唑-3-甲酸乙酯，将其在高真空下干燥过夜，得到3.74g(71.8％)。
步骤3.
Figure G2007800345556D02092
4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6H-
异恶唑并[3，4-d]嗒嗪-7-酮
2.47g的4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-甲基异恶唑-3-甲酸乙酯(8.54mmol)和0.598mL的一水合肼(12.0mmol)在18.4mL乙醇中的溶液在室温搅拌19小时。将非均相反应物在冰浴中冷却，然后将白色固体过滤出来，用冷乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤。高真空干燥，得到2.06g(92％)的4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6h-异恶唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮。
步骤4
Figure G2007800345556D02101
4-(4-羟基-苯基)-3-甲基-6H-
异恶唑并[3，4-d]嗒嗪-7-酮
向在室温在15mL无水DMF中的1.05g 4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6h-异恶唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮(4.08mmol)加入含1.03g乙硫醇钠的15mL无水DMF。然后将反应在100℃加热2.5小时。加入水和1M HCl直到酸性。用乙醚提取产物并且用Na2SO4干燥提取物，过滤，并且真空浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到533mg的4-(4-羟基苯基)-3-甲基-6h-异恶唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮；Mp268-276℃；MS m/z 216(M-N2+H)。
步骤5
Figure G2007800345556D02102
4-[4-(3-甲基-7-氧代-6，7-二氢
-异恶唑并[3，4-d]嗒嗪-4-基)苯
氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃向805mg三苯膦(3.07mmol)在10mL无水THF中的溶液加入含1.30mL 40％w/w偶氮二甲酸二乙酯的甲苯(8.26mmol)。在15分钟之后，滴加524mg 4-(4-羟基苯基)-3-甲基-6h-异恶唑并[3，4-d]哒嗪-7-酮(2.05mmol)和494mg 4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.46mmol)在18mL无水THF的溶液。使反应缓慢回温到室温。在14小时之后，加入水并将产物用乙酸乙酯提取。将提取物用Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到985mg的4-[4-(3-甲基-7-氧代-6，7-二氢异恶唑[3，4-d]哒嗪-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯65.4％。
步骤6
实施例206
Figure G2007800345556D02111
3-甲基-4-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]
-6H-异恶唑并[3，4-d]嗒嗪-7-酮
向在20mL的二氯甲烷中的980mg 4-[4-(3-甲基-7-氧代-6，7-二氢异恶唑[3，4-d]哒嗪-4-基)苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3mmol)加入1.0mL的三氟乙酸(13mmol)。在室温搅拌3小时之后，加入另外的0.5mL的三氟乙酸。将反应真空浓缩，同时通过TLC监控并且浓缩，与乙醚研磨，得到375mg(98％纯度)(63％收率)的实施例206，为灰白色固体，3-甲基-4-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-6h-异恶唑-[3，4-d]哒嗪-7-酮TFA盐。Mp 283-239℃；MS m/z 299(M-N2+H)。
步骤7
实施例205
4-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)
-苯基]-3-甲基-6H-异恶唑并[3，4-d]
嗒嗪-7-酮
在0℃向在6mL无水甲醇和2mL无水DMF中的369mg实施例206(3-甲基-4-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-6h-异恶唑-[3，4-d]哒嗪-7-酮三氟乙酸盐)(0.838mmol)和84μL乙酸(1.5mmol)加入260mg氰基硼氢化钠(4.2mmol)，然后加入190μL的环丁酮(2.5mmol)。将反应在60℃加热。在1小时之后，通过LC/MS测定反应完成，将其真空浓缩。加入水和2M Na2CO3并将产物用二氯甲烷提取。提取物用Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用500∶15∶10二氯甲烷∶甲醇∶含7N氨的甲醇洗脱，得到无色的油状物，用乙醚再次将其真空浓缩。加入乙醚，在静置时形成白色固体，将其与乙醚研磨，得到56mg(17％)的实施例205。Mp 182.5-184.0℃；MS m/z 353(M-N2+H)。
实施例207
Figure G2007800345556D02122
3-甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)
-苯基]-6H-异恶唑并[3，4-d]嗒嗪-7-酮
步骤1
Figure G2007800345556D02131
将5.97g的4’-羟基苯乙酮(43.8mmol)、13.0g的1-(3-氯丙基)-哌啶盐酸盐(65.8mmol)、12.70g的碳酸钾(91.89mmol)、和3.28g的碘化钠(21.9mmol)在100mL无水丙酮中的混合物搅拌回流。在1.5小时之后，将反应冷却到室温，过滤并且浓缩。加入乙酸乙酯并将剩余的白色固体过滤出来。将滤液真空浓缩并将粗的残余物通过硅胶色谱纯化纯化，使用乙酸乙酯、400∶20∶10的乙酸乙酯∶含7N氨的甲醇∶甲醇的梯度，得到583mg的1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]乙酮，为油状物。MS m/z 265(M+H)。
步骤2
Figure G2007800345556D02132
1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)
-苯基]-丁烷-1，3-二酮
在室温向在10mL无水THF中的430μL乙酸乙酯(4.4mmol)加入180mg的60％氢化钠(4.4mmol)、15.0mg的18-冠醚-6(0.0568mmol)、2滴乙醇，然后加入在10mL无水THF中的578mg(2.212mmol)的1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]乙酮。在30分钟之后，将反应回流。在1.5小时之后加入另外的18mL的无水THF以便降低反应的粘度。在另外的2小时之后，向反应加入0.50mL的12.1M盐酸并将反应真空浓缩。加入水和饱和NaHCO3并将产物用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取物用Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。粗的物质通过硅胶色谱法纯化，用500∶20∶12的二氯甲烷∶甲醇∶含7N氨的甲醇洗脱，得到黄色油状物，其固化得到450mg(66％)的1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)-苯基]丁烷-1，3-二酮，为黄色固体；Mp 43.0-45.5℃；MS m/z 304(M+H)。
步骤3
Figure G2007800345556D02141
5-甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)
-苯甲酰基]-异恶唑-3-甲酸乙酯
在0℃向在4mL乙醇中的含597.μL的21％乙醇钠的乙醇溶液(1.595mmol)滴加含440mg的1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]丁烷-1，3-二酮(1.45mmol)的5.5mL乙醇。在30分钟之后，滴加220mg氯(肟基)乙酸乙酯(1.45mmol)的3mL乙醇溶液。使反应缓慢回温到室温。在19.5小时之后，将反应真空浓缩。加入水和饱和NaHCO3并将产物用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取物用Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。粗的物质通过硅胶色谱法纯化，用500∶15∶10二氯甲烷∶甲醇∶含7N氨的甲醇洗脱，得到300mg(50％)的金色油状物，测定为5-甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酰基]-异恶唑-3-甲酸乙酯；MS m/z401(M+H)。
步骤4
实施例207
Figure G2007800345556D02151
3-甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)
-苯基]-6H-异恶唑并[3，4-d]嗒嗪-7-酮
在室温向在1.54mL的乙醇中的291.3mg的5-甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酰基]异恶唑-3-甲酸乙酯(0.7057mmol)加入49.4μL的一水合肼(0.988mmol)。在21小时之后，将非均相反应物冷却到0℃并且过滤。白色固体用冷乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤并且在高真空下在65℃干燥。产量120mg(46％)的白色固体Mp 178-9；MS m/z 369(M+H)。
实施例208
Figure G2007800345556D02152
3-甲基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-
吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-
6H-异恶唑并[3，4-d]嗒嗪-7-酮
使用对于实施例207所述的方法制备实施例208；Mp 169-70℃；MS m/z 369(M+H)。
实施例178
方法B
步骤1
Figure G2007800345556D02161
4-(4-羟基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯
在1L圆底烧瓶中，将含4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-丁酸(25g，106mmol)的48％HBr(125mL)和乙酸(250mL)加热到回流18小时。将反应略冷却并且加入乙醇(250mL)。将溶剂真空浓缩。加入另外的乙醇(100mL)并且再次将溶剂真空浓缩。得到的油状物从乙酸乙酯/己烷结晶，得到8.65g(37％)。MS m/z＝223(M+H)。
步骤2
Figure G2007800345556D02162
4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-4-氧代-丁酸乙酯
在1L圆底烧瓶中，将在乙腈(300mL)中的4-(4-羟基苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(8.65g，39.0mmol)、1-溴-3-氯-丙烷(6.1g，61.0mmol)、和碳酸钾(9.3g，67.1mmol)加热到回流14小时。将反应冷却并且将溶剂真空浓缩。浆状物在二氯甲烷和水之间分配，分液，并且用MgSO4干燥。通过硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到7.9g(68％)。MS m/z 299(M+H)。
步骤3
Figure G2007800345556D02171
6-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]
-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
在500mL圆底烧瓶中，将在异丙醇(200mL)中的4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-4-氧代-丁酸乙酯(7.85g，26.3mmol)、和一水合肼(2.55mL，52.7mmol)加热到回流14小时。反应冷却并且将溶剂真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到5.2g(74％)。MS m/z267(M+H)。
实施例178步骤4
Figure G2007800345556D02172
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-
二氢-2H-嗒嗪-3-酮
在500mL圆底烧瓶中，将在乙腈(300mL)中的6-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(5.2g，19.5mmol)、(R)-2-甲基-吡咯烷苯磺酸盐(9.5g，39.0mmol)、碳酸钾(10.8g，78.0mmol)、和碘化钾(200mg，1.2mmol)加热到回流14小时。将反应冷却并且将溶剂真空浓缩。将浆状物在二氯甲烷和水之间分配，然后用水洗涤3次。有机物用3％柠檬酸溶液提取三次。合并的水层用饱和NaHCO3溶液碱化，并且用二氯甲烷提取，然后用MgSO4干燥。加入含HCl的乙醚并将溶剂真空浓缩。从MeOH/Et2O结晶，得到3.17g(46％)。Mp 221-223℃。MS m/z 316(M+H)。
实施例209
步骤1
Figure G2007800345556D02181
6-(3-氯-丙氧基)-3，4-二氢
-2H-萘-1-酮
在500mL圆底烧瓶中，将在乙腈(300mL)中的6-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(10g，61.0mmol)、1-溴-3-氯-丙烷(9.6g，61.0mmol)、和碳酸钾(9.3g，67.1mmol)加热到回流14小时。将反应冷却并且将溶剂真空浓缩。将浆状物在二氯甲烷和水之间分配，分液，用MgSO4干燥。通过硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到10.6g(73％)。Mp 85-87℃。MS m/z 239(M+H)。
步骤2
Figure G2007800345556D02182
8-(3-氯-丙氧基)-5，6-二氢-2H
-苯并[h]-1，2-二氮杂萘-3-酮
在100mL圆底烧瓶中，将在乙酸(10mL)中的6-(3-氯-丙氧基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1g，4.2mmol)、和乙醛酸一水合物(387mg，4.2mmol)加热到回流6小时。将反应冷却并且加入一水合肼(0.41mL，8.4mmol)并且将反应加热到回流14小时。将反应冷却并且将溶剂真空浓缩。将浆状物在二氯甲烷和水之间分配，分液，用MgSO4干燥。通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到620mg(51％)。MS m/z291(M+H)。
实施例209
步骤3
Figure G2007800345556D02191
8-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-5，6-二氢-2H-苯并[h]
-1，2-二氮杂萘-3-酮
在100mL圆底烧瓶中，将在乙腈(60mL)中的8-(3-氯-丙氧基)-5，6-二氢-2H-苯并[h]1，2-二氮杂萘-3-酮(600mg，2.1mmol)(R)-2-甲基-吡咯烷苯磺酸盐(1.02g，4.2mmol)、碳酸钾(1.14g，8.3mmol)、和碘化钾(10mg，0.06mmol)加热到回流14小时。将反应冷却并且将溶剂真空浓缩。将浆状物在二氯甲烷和水之间分配，然后用水洗涤三次。有机物用3％柠檬酸溶液提取三次。合并的水层用饱和NaHCO3溶液碱化并且用二氯甲烷提取，然后用MgSO4干燥。加入含HCl的乙醚并将溶剂真空浓缩。从MeOH/Et2O结晶，得到85mg(11％)。Mp 289-292℃。MS m/z340(M+H)。
实施例210
Figure G2007800345556D02192
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基
-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}
-2H-嗒嗪-3-酮
根据实施例209的方法：Mp 253-255℃。MS m/z＝328(M+H)。
实施例211
Figure G2007800345556D02201
5-乙基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-
吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-
2H-嗒嗪-3-酮
根据实施例209的方法：Mp 272-275℃。MS m/z＝342(M+H)。
实施例212
步骤1
Figure G2007800345556D02202
6-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在1L圆底烧瓶中，将在乙腈(600mL)中的6-(3-氯-丙氧基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(10.0g，41.9mmol)、(R)-2-甲基-吡咯烷苯磺酸盐(13.15g，84.0mmol)、碳酸钾(23.15g，168mmol)、和碘化钾(100mg，0.6mmol)加热到回流14小时。将反应冷却并且将溶剂真空浓缩。将浆状物在二氯甲烷和水之间分配，然后用水洗涤三次。有机物用3％柠檬酸溶液提取三次。合并的水层用饱和NaHCO3溶液碱化并且用二氯甲烷提取，然后用MgSO4干燥。加入含HCl的乙醚并将溶剂真空浓缩。从MeOH/Et2O结晶，得到8.75g(65％)。Mp 183-185℃。MS m/z＝288(M+H)。
实施例212步骤2
Figure G2007800345556D02211
8-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-
丙氧基]-4，4a，5，6-四氢-2H-
苯并[h]-1，2-二氮杂萘-3-酮
在250mL圆底烧瓶中，将在乙酸(60mL)中的6-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(3.0g，9.3mmol)、和乙醛酸一水合物(1.28g，13.9mmol)加热到回流3小时。将反应冷却并且加入锌粉(1.21g，18.5mmol)，将反应加热到回流14小时。将反应冷却并且用水(120mL)稀释。混合物用NH4OH碱化到pH 8然后加入一水合肼(0.93mL，18.5mmol)。将反应加热到回流2小时。将反应冷却并且再次用NaHCO3碱化，然后用二氯甲烷提取三次。有机物用MgSO4干燥，然后加入含HCl的乙醚。真空除去溶剂并且产物用MeOH/乙醚结晶，得到1.16g(33％)。Mp 193-195℃。MS m/z 342(M+H)。
实施例213
步骤1
1-[4-(3-氯-丙氧基)-2-
甲氧基-苯基]-乙酮
在250mL圆底烧瓶中，将在乙腈(100mL)中的1-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)乙酮(5.0g，30.0mmol)、1-溴-3-氯-丙烷(3.27mL，33.1mmol)、和碳酸钾(4.75g，33.1mmol)加热到回流14小时。将反应冷却并且将溶剂真空浓缩。将浆状物在二氯甲烷和水之间分配，分液，用MgSO4干燥。通过硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到6.18g(85％)。Mp 51-53℃。MS m/z 243(M+H)。
步骤2
Figure G2007800345556D02222
1-{2-甲氧基-4-[3-((R)-2-甲基
-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-乙酮
在250mL圆底烧瓶中，将在乙腈(100mL)中的1-[4-(3-氯-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-乙酮(6.18g，25.5mmol)、(R)-2-甲基-吡咯烷苯磺酸盐(12.4g，50.9mmol)、碳酸钾(14.1g，102mmol)、和碘化钾(20mg，0.12mmol)加热到回流14小时。将反应冷却并且将溶剂真空浓缩。将浆状物在二氯甲烷和水之间分配，然后用水洗涤三次。有机物用3％柠檬酸溶液提取三次。合并的水层用饱和NaHCO3溶液碱化并且用二氯甲烷提取，然后用MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到4.25g(57％)的油状物。MS m/z 292(M+H)。
实施例213步骤3
Figure G2007800345556D02231
6-{2-甲氧基-4-[3-((R)-2-甲基-
吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-
2H-嗒嗪-3-酮
在100mL圆底烧瓶中，将在乙酸(20mL)中的1-{2-甲氧基-4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-乙酮(4.24g，14.5mmol)、和乙醛酸一水合物(2.01g，21.8mmol)加热到回流3小时。将反应冷却并且用水(40mL)稀释。混合物用NH4OH碱化到pH 8然后加入一水合肼(1.41mL，29.1mmol)。将反应加热到回流2小时。将反应冷却并且再次用NaHCO3碱化，然后用二氯甲烷提取三次。有机物用MgSO4干燥，然后含HCl的乙醚加入。真空除去溶剂并且产物用MeOH/乙醚结晶，得到500mg(9％)。Mp 182-186℃。MS m/z 344(M+H)。
实施例214
6-{2-氟-4-[3-((R)-2-甲基-
吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-
2H-嗒嗪-3-酮
根据实施例213的方法：Mp 220-222℃。MS m/z 332(M+H)。
实施例215
Figure G2007800345556D02241
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-吡啶
-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
在50mL圆底烧瓶中，将在二甲基甲酰胺(10mL)中的6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮(250mg，0.71mmol)、2-溴吡啶(105μL，1.07mmol)、碘化亚铜(I)(13.6mg，0.07mmol)、和碳酸钾(296mg，2.14mmol)加热到回流14小时。反应冷却并且水(20mL)加入。将粘性的固体滤出，然后在二氯甲烷和水之间分配，分液，并且用MgSO4干燥。通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到10mg(2.4％)油状物。MS m/z 391(M+H)。
实施例216
步骤1
Figure G2007800345556D02242
4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-
4-氧代-2-吡啶-2-基-丁酸乙酯
在500mL圆底烧瓶中，将在二甲基甲酰胺(50mL)中的2-吡啶基乙酸乙酯(2.0g，12.1mmol)、和60％氢化钠(508mg，12.7mmol)搅拌1小时。然后通过滴液漏斗加入在二甲基甲酰胺(50mL)中的2-溴-1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-乙酮(3.53g，12.1mmol)。将反应搅拌14小时。加入水(300mL)并且将有机物用乙酸乙酯提取三次，然后用MgSO4干燥。通过硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到2.8g(62％)。
MS m/z 376(M+H)。
步骤2
Figure G2007800345556D02251
4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-氧代
-2-吡啶-2-基-丁酸乙酯
在100mL圆底烧瓶中，将在乙腈(100mL)中的4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-4-氧代-2-吡啶-2-基-丁酸乙酯(2.77g，7.4mmol)、(R)-2-甲基-吡咯烷苯磺酸盐(3.59g，14.7mmol)、碳酸钾(4.07g，29.5mmol)、和碘化钾(100mg，0.6mmol)加热到回流14小时。将反应冷却并且将溶剂真空浓缩。将浆状物在二氯甲烷和水之间分配，然后用水洗涤3次。有机物通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱剂。加入含HCl的乙醚以产生双盐酸盐，得到960mg(28％)的无定形固体。MS m/z 425(M+H)。
实施例216步骤3
Figure G2007800345556D02252
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-吡啶
-2-基-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
在50mL圆底烧瓶中，将在乙酸(20mL)中的4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-氧代-2-吡啶-2-基-丁酸乙酯(950mg，1.84mmol)、和一水合肼(204μL，4.2mmol)加热到回流14小时。将反应冷却并且将溶剂真空浓缩。将浆状物在二氯甲烷和NaHCO3溶液之间分配，提取三次，然后用MgSO4干燥。通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到250mg(33％)。向甲醇溶液加入含HCl的乙醚，得到晶体。Mp 231-233℃。MS m/z 393(M+H)。
实施例217
Figure G2007800345556D02261
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-吡啶
-2-基-2H-嗒嗪-3-酮
在10mL圆底烧瓶中，将在二甲基亚砜(3mL)中的6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-吡啶-2-基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(120mg，0.31mmol)、和碳酸铯(197mg，0.62mmol)加热到135℃，保持3小时。将反应冷却并且将浆状物在二氯甲烷和水之间分配，提取三次，然后用MgSO4干燥。通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱随后形成盐酸盐，得到120mg(33％)。Mp 157-161℃。MS m/z391(M+H)。
实施例218
步骤1
Figure G2007800345556D02262
8-甲氧基-5，6-二氢-3H-苯并
[f]-1，2-二氮杂萘-2-酮
在50mL圆底烧瓶中，将在乙酸(10mL)中的6-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(1.0g，5.68mmol)、和乙醛酸一水合物(523mg，5.68mmol)加热到回流3小时。将反应冷却并且用水(20mL)稀释。用NH4OH将混合物碱化到pH 8然后加入一水合肼(0.55mL，11.4mmol)。将反应加热到回流2小时。将反应冷却并且再次用NaHCO3碱化，然后用二氯甲烷提取三次。有机物用MgSO4干燥，并将溶剂真空除去，得到1.1g(85％)。mp分解270℃。MS m/z＝229(M+H)。
步骤2
Figure G2007800345556D02271
8-羟基-5，6-二氢-3H-苯并
[f]-1，2-二氮杂萘-2-酮
在100mL圆底烧瓶中，将在二氯甲烷(3mL)中的8-甲氧基-5，6-二氢-3H-苯并[f]1，2-二氮杂萘-2-酮(1.05g，4.61mmol)冷却到0℃。加入三溴化硼(23mL，1M的二氯甲烷溶液)并将反应回温到环境温度，保持4小时。再冷却到0℃并且加入饱和NH4Cl溶液(23mL)。真空除去溶剂并且加入水。将固体过滤出来并且用冷甲醇洗涤，得到587mg(59％)。Mp＞300℃。MS m/z 215(M+H)。
步骤3
8-(3-氯-丙氧基)-5，6-二氢-3H
-苯并[f]-1，2-二氮杂萘-2-酮
在50mL圆底烧瓶中，将在乙腈(20mL)中的8-羟基-5，6-二氢-3H-苯并[f]1，2-二氮杂萘-2-酮(575mg，2.69mmol)、1-溴-3-氯-丙烷(0.27mL，2.69mmol)、和碳酸钾(371mg，2.69mmol)加热到回流14小时。将反应冷却并且将溶剂真空浓缩。将浆状物在二氯甲烷和水之间分配，分液，用MgSO4干燥。通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到106mg(14％)，为无定形固体。MS m/z 291(M+H)。
实施例218，步骤4
8-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-5，6-二氢-3H-苯并[f]
-1，2-二氮杂萘-2-酮
在25mL圆底烧瓶中，将在乙腈(10mL)中的8-(3-氯-丙氧基)-5，6-二氢-3H-苯并[f]1，2-二氮杂萘-2-酮(100mg，0.34mmol)、(R)-2-甲基-吡咯烷苯磺酸盐(168mg，0.68mmol)、碳酸钾(190mg，1.36mmol)、和碘化钾(1mg，0.006mmol)加热到回流14小时。将反应冷却并且将溶剂真空浓缩。将浆状物在二氯甲烷和水之间分配，然后用水洗涤3次。有机物通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱剂，得到10mg(9％)。Mp 225℃(分解)。MS m/z 340(M+H)。
实施例219
步骤1
Figure G2007800345556D02291
4-(4-乙酰基-3-氟苯氧基)-
哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在500mL圆底烧瓶中，将在四氢呋喃(200mL)中的偶氮二甲酸二乙酯(16.9g，97.3mmol)和三苯膦(25.5g，97.3mmol)冷却到0℃。加入含1-(2-氟-4-羟基-苯基)-乙酮(10.0g，64.9mmol)和4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.67g，77.9mmol)的四氢呋喃(100mL)。使反应回温到环境温度14小时。将溶剂真空浓缩，并且加入二氯甲烷(100mL)和己烷(500mL)。将固体过滤出来。将母液真空浓缩并且通过硅胶色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(7∶3)作为洗脱剂，得到17.5g(80％)。Mp 72-73℃.
步骤2
Figure G2007800345556D02292
4-[4-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-3-
氟-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在250mL圆底烧瓶中，将在四氢呋喃(00mL)中的4-(4-乙酰基-3-氟-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g，12mmol)冷却到-78℃。加入二异丙基氨基锂(1.4g，13mmol)并且搅拌30分钟，然后回温到0℃。再冷却到-78℃并且加入含溴乙酸乙酯(1.4mL，13mmol)的四氢呋喃(25mL)。使反应在14小时内回温到环境温度。反应用NH4Cl溶液猝灭，并将溶剂真空浓缩反应通过硅胶色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(7∶3)作为洗脱剂，得到4.10g(82％)的油状物。
步骤3
Figure G2007800345556D02301
4-[3-氟-4-(6-氧代-1，4，5，6-
四氢-嗒嗪-3-基)苯氧基]-哌啶
-1-甲酸叔丁基酯
在250mL圆底烧瓶中，将在异丙醇(100mL)中的4-[4-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-3-氟-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.1g，9.68mmol)、和一水合肼(0.97mL，19.4mmol)加热到回流14小时。将反应冷却并且将溶剂真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到945mg(25％)。Mp 146-148℃。MS m/z 392(M+H)。
步骤4
Figure G2007800345556D02302
6-[2-氟-4-(哌啶-4-基氧基)
苯基]-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
在10mL圆底烧瓶中，将在三氟乙酸(3mL)中的4-[3-氟-4-(6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(410mg，1.0mmol)搅拌2小时。将溶剂真空浓缩，得到420mg(100％)的盐，为油状物。MS m/z＝292(M+H)。
实施例219，步骤5
Figure G2007800345556D02311
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-2
-氟-苯基]-4，5-二氢-2H-嗒嗪-3-酮
在25mL圆底烧瓶中，将6-[2-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮三氟乙酸盐(420mg，1.0mmol)溶解于甲醇(10mL)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)、和乙酸(0.4mL)中。加入环丁酮(0.23mL，3.0mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(0.32g，5.0mmol)。将反应加热到60℃，保持2小时。将反应冷却并且用二氯甲烷和NaHCO3溶液稀释到pH 9。将有机物提取三次并且将溶剂真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱随后用含HCl的乙醚成盐，得到210mg(54％)。Mp＞300℃。MS m/z 346(M+H)。
实施例220
Figure G2007800345556D02312
8-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)
-4，4a，5，6-四氢-2H-苯并[h]
-1，2-二氮杂萘-3-酮
根据实施例219的方法：Mp＞300℃。MS m/z＝354(M+H)。
实施例221
步骤1
4-[3-氟-4-(6-氧代-1，6-二氢-嗒嗪
-3-基)苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在10mL圆底烧瓶中，将在二甲基亚砜(5mL)中的4-[3-氟-4-(6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(525mg，1.34mmol)、和碳酸铯(874mg，2.68mmol)加热到135℃，保持3小时。将反应冷却并且将浆状物在二氯甲烷和水之间分配，提取三次，然后用MgSO4干燥。通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到500mg(93％)。Mp 117-119℃。MS m/z 390(M+H)。
实施例221步骤2
Figure G2007800345556D02322
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)
-2-氟-苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
根据实施例219的最后两个步骤：Mp＞300℃。MS m/z 344(M+H)。
实施例222
Figure G2007800345556D02331
6-[4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)
-苯基]-5-甲基-2H-嗒嗪-3-酮
根据实施例221的方法：Mp＞300℃。MS m/z 340(M+H)。
实施例223
Figure G2007800345556D02332
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)
-丙氧基]-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
向圆底烧瓶中加入4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯酚(11.0g，50mmol)、1-溴-3-氯丙烷(9.88mL，100mmol)、碳酸钾(20.7g，150mmol)、和乙腈(100mL)。将反应混合物加热到回流24小时。将反应冷却到室温并且过滤。将滤液浓缩，得到粗的2-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷。这个物质不经纯化用于下一个步骤。
步骤2.
向圆底烧瓶中加入粗的2-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷、(R)-2-甲基-吡咯烷苯磺酸盐(24.3g，100mmol)、碘化钠(7.49g，50mmol)、碳酸钾(20.7g，150mmol)和乙腈(100mL)。将反应加热到回流2.5天并且冷却到室温。反应用二氯甲烷(100mL)稀释并且过滤。将滤液浓缩。通过柱色谱法纯化(含5％MeOH的CH2Cl2)，得到11.3g(65％，2个步骤)的(R)-2-甲基-1-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷。
步骤3.
向圆底烧瓶中加入2-羟基甲基-5-碘代-2H-哒嗪-3-酮(2.28g，9.05mmol)、(R)-2-甲基-1-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷(3.28g，9.50mmol)、四(三苯膦)钯(0)(2.1g，1.8mmol)、碳酸钾(6.25g，45.2mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(80mL)、和水(40mL)。反应混合物用氮气吹扫30分钟并且加热到回流48小时。在冷却到室温之后，将反应过滤。将有机层分离并且浓缩。通过柱色谱法(CH2Cl2∶MeOH∶iPrNH＝9∶1∶0.1)纯化，得到3.31g(63.5％)的实施例223(5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮)。
使用用于实施例223的方法制备以下实施例。
Figure G2007800345556D02361
实施例235
Figure G2007800345556D02362
4-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-{4-[3-
((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]
-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
在室温(水浴)向搅拌的4，5-二氯哒嗪-6-酮(5.00g，30.3mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(7.92mL，45.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液缓慢加入溴甲基甲基醚(4.79mL，60.6mmol)。将反应搅拌22小时，然后浓缩。通过柱色谱法(含1％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到4.74g(74.8％)的4，5-二氯-2-甲氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮。
步骤2.
在室温向搅拌的4，5-二氯-2-甲氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮(1.00g，4.78mmol)在1，4-二氧杂环己烷(25mL)中的溶液加入甲醇钠(271mg，5.02mmol)。在19小时之后，向反应加入另外的271mg甲醇钠并且继续搅拌6小时。将反应过滤并且将滤液浓缩，得到915mg(93％粗品)5-氯-4-甲氧基-2-甲氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮。
步骤3.
向圆底烧瓶中加入5-氯-4-甲氧基-2-甲氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮(902mg，4.41mmol)、(R)-2-甲基-1-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷(1.67g，4.85mmol)、四(三苯膦)钯(0)(510mg，0.44mmol)、碳酸钾(2.34g，22.0mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(15mL)。反应混合物用氮气吹扫30分钟，然后加热到回流21小时。在冷却到室温之后，反应用CH2Cl2(100mL，50mL)提取。合并的有机层用水(50mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩。通过柱色谱法(含5％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到744mg(43.6％)的实施例235(4-甲氧基-2-甲氧基甲基-5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮)，为油状物。MS m/z 388(M+H)。
实施例236
Figure G2007800345556D02381
5-甲氧基-2-甲氧基甲基-4-{4-[3-
((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]
-苯基}-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
在室温向搅拌的4，5-二氯-2-甲氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮(500mg，2.39mmol)在甲醇(12mL)中的溶液加入甲醇钠(258mg，4.78mmol)。在搅拌2小时之后，将反应浓缩。向这个残余物中加入水(20mL)，然后用CH2Cl2提取(2x50mL)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩，得到480mg(98％)4-氯-5-甲氧基-2-甲氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮。
步骤2.
向圆底烧瓶中加入4-氯-5-甲氧基-2-甲氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮(480mg，2.34mmol)、(R)-2-甲基-1-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷(890mg，2.60mmol)、四(三苯膦)钯(0)(270mg，0.23mmol)、碳酸钾(1.24g，11.7mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(15mL)、和水(15mL)。反应混合物用氮气吹扫20分钟，然后加热到回流24小时。在冷却到室温之后，反应用CH2Cl2提取(2x50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩。通过柱色谱法(含8％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到250mg(26％)实施例236(5-甲氧基-2-甲氧基甲基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮)。Mp 44-45℃。MS m/z 388(M+H)。
实施例237
Figure G2007800345556D02391
5-甲氧基-4-{4-[3-((R)-2-甲基
-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-
2H-嗒嗪-3-酮
向圆底烧瓶中加入实施例231(5-甲氧基-2-甲氧基甲基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮)(1.07g，2.76mmol)、甲醇(10mL)，并且浓缩HCl溶液(10mL)。将反应加热到回流3天。在冷却到室温之后，反应用10N NaOH、然后用5％NaOH溶液中和到pH 7。将反应浓缩并且将残余物用CH2Cl2(100mL)洗涤。将CH2Cl2层浓缩。通过柱色谱法(含15％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到350mg(37％)的5-甲氧基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮。产物将产物转化为其盐酸盐。Mp 135-140。MS m/z344(M+H)。
实施例238
Figure G2007800345556D02392
6-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)
-苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1.
向圆底烧瓶中加入1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-乙酮(10.0g，47.0mmol)、吗啉(6.15mL，70.5mmol)、碘化钠(7.05g，47.0mmol)、碳酸钾(19.5g，141mmol)、和乙腈(100mL)。反应混合物加热到回流23小时。将反应冷却到室温并且用二氯甲烷(100mL)稀释。将反应过滤并将滤液浓缩。通过柱色谱法(含2％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到10.5g(85％)的6-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮。
步骤2.
向圆底烧瓶中加入6-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮(5.00g，19.0mmol)、氧代-乙酸水合物(3.51g，38.1mmol)、和乙酸(15mL)。将反应加热到111℃，保持2.5小时。在冷却到0℃之后，向反应加入水(25mL)和NH4OH溶液直到pH～6。向这个溶液加入水合肼(2.76mL，57.0mmol)并且加热到回流20小时(期间加入另外的3eq水合肼)。将反应冷却到室温并且浓缩。通过柱色谱法(含20％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到2.53g(42％)的实施例2386-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮。
制备了以下实施例。
Figure G2007800345556D02411
实施例243
5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷
-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-
二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮
步骤1.
向圆底烧瓶中加入苯酚(5.0g，53.1mmol)，1-溴-3-氯丙烷(5.52mL，55.8mmol)、碳酸钾(22.0g，159mmol)、和乙腈(100mL)。将反应混合物加热到回流15小时。然后在室温向这个反应中加入(R)-2-甲基-吡咯盐酸盐(12.9g，106mmol)和碘化钠(7.96g，53.1mmol)。使反应继续回流24小时。在冷却到室温之后，将反应过滤通过硅藻土垫，用CH2Cl2(100mL)洗脱。将滤液浓缩。通过柱色谱法(含5％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到9.02g(77％)的(R)-2-甲基-1-(3-苯氧基-丙基)-吡咯烷。
步骤2.
在0℃向搅拌的(R)-2-甲基-1-(3-苯氧基-丙基)-吡咯烷(1.10g，5.02mmol)和3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(562mg，5.02mmol)在1，2-二氯乙烷(25mL)中的溶液分多个小的部分加入三氯化铝(2.01g，15.0mmol)。将反应在80℃加热18小时。在冷却到室温之后，向反应加入碎冰随后加入浓HCl溶液以分解络合物。将水层与有机层.分离。向这个水溶液中加入水合肼(1mL，20.6mmol)并且加热到回流4小时。将反应冷却到室温并且浓缩。通过柱色谱法(含10％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到1.38g(76％)的实施例243(5-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮)。
合成了以下实施例。通过使用chiralPak和含0.1％二乙胺的甲醇的手性色谱纯化将实施例243的外消旋异构体分离为两个对映异构体实施例246和实施例247，将实施例244分离为两个对映异构体实施例248和实施例249。
Figure G2007800345556D02441
根据实施例243和实施例244的方法制备实施例250-254的盐酸盐。
Figure G2007800345556D02442
Figure G2007800345556D02451
实施例255
Figure G2007800345556D02461
6-[4-(2-羟基-3-哌啶-1-基-
丙氧基)-苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
步骤1
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1.00g，4.50mmol)和无水碳酸钾(2.20g，15.90mmol)聚集在外消旋的表溴醇(45mL)中。
将反应混合物回流12小时。将碳酸钾过滤掉并将表溴醇真空蒸发。使用ISCO硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化产物，得到白色固体1.25g。
步骤2
将得自步骤1的产物(0.50g，1.80mmol)和哌啶(0.23g，2.70mmol)溶解于EtOH并且回流5小时。将溶剂蒸发并且产物通过ISCO硅胶色谱法纯化，用EtOAc/MeOH 9∶1洗脱，得到产物，为白色固体0.49g(75％)。
步骤3
在N2下将无水THF 15mL加入到Pd(OAc)2(0.08g，，0.35mmol)和三苯膦(0.38g，1.40mmol)中。将反应搅拌5分钟并且加入3，6-二氯哒嗪(1.00g，6.70mmol)并将反应混合物搅拌另外的5分钟。滴加含得自步骤2的产物(1-哌啶-1-基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-丙烷-2-醇)(0.49g，1.35mmol)的9mL的无水THF和5mL的EtOH，随后滴加15mL的饱和NaHCO3。
将反应混合物在82℃加热过夜。除去溶剂并且残余物聚集在二氯甲烷中并且用H2O和饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。产物通过ISCO硅胶色谱法纯化，用EtOAc/MeOH 9∶1洗脱，得到0.22g(46％)。
步骤4
将在7mL的冰醋酸中的得自步骤3的产物(0.18g，0.50mmol)和NaOAc(0.02g，0.25mmol)加热到115℃，保持2小时。将溶剂与甲苯共蒸发并将残余物聚集在MeOH中，加入催化量的K2CO3。在回流1小时之后，将溶剂蒸发并且产物通过ISCO硅胶色谱法纯化，用EtOAc/MeOH 9∶1洗脱，得到白色固体0.09g(82％)；Mp 185℃；MS m/z330(M+H)。
实施例256
Figure G2007800345556D02471
6-{4-[2-羟基-3-((R)-2-甲基-
吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-
2H-嗒嗪-3-酮
使用实施例255的方法合成实施例256，得到白色固体0.07g(54％)；Mp 153℃；MS m/z 330(M+H)。
实施例257
Figure G2007800345556D02481
6-{4-[(S)-2-羟基-3-((R)-2-
甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯
基}-2H-嗒嗪-3-酮
使用实施例256的方法合成实施例257，不同之处在于使用(S)-(+)-表氯醇，得到实施例257，为白色固体0.16g(46％)；Mp 156℃；MS m/z 330(M+H)。
实施例258
Figure G2007800345556D02482
6-{4-[(R)-2-羟基-3-((R)-2-
甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯
基}-2H-嗒嗪-3-酮
使用实施例256的方法合成实施例258，不同之处在于使用(R)-(-)-表氯醇，得到实施例258，为白色固体0.16g，(44％)；Mp 147℃；MS m/z330(M+H)。
实施例259
Figure G2007800345556D02491
6-[4-((R)-2-羟基-3-哌啶-1-基
-丙氧基)-苯基]-2H-嗒嗪-3-酮
根据实施例255的方法，使用(R)-(-)-表氯醇合成实施例259，得到实施例259，为白色固体0.14g(48％)；Mp 167℃；MS m/z 330(M+H)。
应用
本发明的化合物尤其是可用作治疗剂。特别地，所述化合物可用于与H3受体相互作用。在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防疾病和病症的方法，例如本文中公开的那些，所述方法包括对需要这种治疗或预防的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物。
在另外的实施方案中，本发明提供抑制H3活性的方法，包括提供足以产生有效抑制的量的本发明的化合物。特别地，可以给予本发明的化合物来治疗诸如例如发作性睡病或睡眠/觉醒杂乱、摄食行为、饮食障碍、肥胖症、认知、觉醒、记忆、情绪杂乱、情绪注意力改变、注意力缺陷多动症(ADHD)、阿尔茨海默氏病/痴呆、精神分裂症、疼痛、压力、偏头痛、运动病、抑郁症、精神性障碍、癫痫症、胃肠机能紊乱、呼吸障碍(例如哮喘)、炎症、和心肌梗塞的疾病和病症。在某些实施方案中，可以给予所述化合物来治疗发作性睡病或睡眠/觉醒病症、肥胖症、认知、注意力缺陷多动症(ADHD)、和痴呆。在其它实施方案中，可以给予所述化合物来治疗发作性睡病或睡眠/觉醒病症，或者它们可以用于治疗肥胖症，或者它们可以用于治疗认知，或者它们可以用于治疗注意力缺陷多动症(ADHD)，或者它们可以用于治疗痴呆。
本发明的化合物对酶活性的抑制可以使用例如以下所述的如下试验来测定。它们不是用于限制公开的范围，也不应该理解为限制本公开的范围。
大鼠H3试验：
细胞系开发和膜制备。从大鼠丘脑、下丘脑、纹状体和前额皮层汇集的逆转录RNA PCR扩增大鼠H3受体cDNA，其序列对应于Genbank file#NM 053506的bp#338-1672，编码整个445-氨基酸的大鼠组胺H3受体。将其改造到pIRES-neo3哺乳动物表达载体中，其稳定地转染到CHO-A3细胞系(Euroscreen，Belgium)中，随后通过有限稀释进行克隆选择。收获细胞并将细胞沉淀冷冻(-80℃)。将细胞沉淀再悬浮在含5nM EDTA和蛋白酶抑制剂鸡尾酒(完全蛋白酶抑制剂片剂，Roche Diagnostics)的5mM Tris-HCl，pH 7.5中。使用polytron细胞匀化器将细胞破坏并将悬浮液在4℃以1000xg离心10分钟。将沉淀抛弃并将上层清液在4℃以40,000xg离心30分钟。将这个膜沉淀在包含50mM Tris-HCl，pH 7.5的膜缓冲液中洗涤，所述膜缓冲液含0.6mMEDTA、5mM MgCl2和蛋白酶抑制剂，再次如上所述离心并将最终的沉淀再悬浮在附加250mM蔗糖的膜缓冲液中并且在-80℃冷冻。
放射性配体结合。将膜再悬浮在50mM Tris HCl(pH 7.4)，5mMMgCl2，0.1％BSA中。将膜悬浮液在含[3H]-N-α-甲基组氨酸(最终浓度约1nM)、不同浓度的试验化合物(0.01nM-30μM)和闪烁邻近小珠(PerkinElmer，FlashBlueGPCR Scintillating Beads)的96孔微量滴定板(每孔10mg蛋白质)中以80μl的最终容积在室温下避光温育4小时。在10μMclobenpropit的存在下测定非特异性结合。使用MicroBeta闪烁计数器测量结合于受体并且因此接近闪烁小珠的放射性配体。
GTPγS结合。将膜再悬浮在包含以下物质的20mM HEPES pH7.4中：1mM EDTA、0.17mg/ml二硫苏糖醇、100mM NaCl、30μg/ml皂草苷和5mM MgCl2。为了测量反向激动活性，将浓度增加的试验化合物与10μg/孔的膜蛋白质、5μM GDP、闪烁邻近小珠(Perkin Elmer，FlashBlueGPCR Scintillating Beads)和[35S]-GTPγS(最终浓度0.1nM)一起在96孔微量滴定板中温育。在黑暗中在室温下温育45分钟之后，将微量滴定板以1000xg离心5分钟并且使用MicroBeta闪烁计数器计数结合于膜的放射性活度。在10μM GTP的存在下测定非特异性结合。在这个试验中，结合的[35S]-GTPγS的减少是H3受体反向激动活性的指示。在以下条件下在类似的实验中测定试验化合物的拮抗活性。将膜再悬浮在包含以下物质的20mM HEPES pH 7.4中：1mM EDTA、0.17mg/ml二硫苏糖醇、200mM NaCl、30μg/ml皂草苷和20mMMgCl2。将膜以10μg/孔膜蛋白质与浓度增加的试验化合物、20μMGDP、闪烁邻近小珠和[35S]-GTPγS(最终浓度0.1nM)外加30nM R-α-甲基组氨酸一起在96孔微量滴定板中温育。将微量滴定板如上所述温育和处理。在这个试验中，R-α-甲基组氨酸刺激的[35S]-GTPγS结合的减少是H3受体拮抗活性的指示。
人H3试验：
方法：收获稳定地表达人H3受体的CHO细胞(GenBank：NM 007232)并将细胞沉淀冷冻(-80℃)。将细胞沉淀再悬浮在含5nMEDTA和蛋白酶抑制剂鸡尾酒(完全蛋白酶抑制剂片剂，RocheDiagnostics)的5mM Tris-HCl，pH 7.5中。使用polytron细胞匀化器将细胞破坏并将悬浮液在4℃以1000xg离心10分钟。将沉淀抛弃并将上层清液在4℃以40,000xg离心30分钟。将这个膜沉淀在包含50mMTris-HCl，pH 7.5的膜缓冲液中洗涤，所述膜缓冲液含0.6mM EDTA、5mM MgCl2和蛋白酶抑制剂，再次如上所述离心并将最终的沉淀再悬浮在附加250mM蔗糖的膜缓冲液中并且在-80℃冷冻。
放射性配体结合。将膜再悬浮在50mM Tris HCl(pH 7.4)，5mMMgCl2，0.1％BSA中。将膜悬浮液在含[3H]-N-α-甲基组氨酸(最终浓度约1nM)、不同浓度的试验化合物(0.01nM-30μM)和闪烁邻近小珠(Perkin Elmer，FlashBlueGPCR Scintillating Beads)的96孔微量滴定板(每孔10mg蛋白质)中以80μl的最终容积在室温下避光温育4小时。在10μM clobenpropit的存在下测定非特异性结合。使用MicroBeta闪烁计数器测量结合于受体并且因此接近闪烁小珠的放射性配体。
GTP S结合。将膜再悬浮在包含以下物质的20mM HEPES pH7.4中：1mM EDTA、0.17mg/ml二硫苏糖醇、100mM NaCl、30μg/ml皂草苷和5mM MgCl2。为了测量反向激动活性，将浓度增加的试验化合物与10μg/孔的膜蛋白质、5μM GDP、闪烁邻近小珠(Perkin Elmer，FlashBlueGPCR Scintillating Beads)和[35S]-GTPγS(最终浓度0.1nM)一起在96孔微量滴定板中温育。在黑暗中在室温下温育45分钟之后，将微量滴定板以1000xg离心5分钟并且使用MicroBeta闪烁计数器计数结合于膜的放射性活度。在10μM GTP的存在下测定非特异性结合。在这个试验中，结合的[35S]-GTPγS的减少是H3受体反向激动活性的指示。在以下条件下在类似的实验中测定试验化合物的拮抗活性。将膜再悬浮在包含以下物质的20mM HEPES pH 7.4中：1mM EDTA、0.17mg/ml二硫苏糖醇、200mM NaCl、30μg/ml皂草苷和20mMMgCl2。将膜以10μg/孔膜蛋白质与浓度增加的试验化合物、20μMGDP、闪烁邻近小珠和[35S]-GTPγS(最终浓度0.1nM)外加30nM R-α-甲基组氨酸一起在96孔微量滴定板中温育。将微量滴定板如上所述温育和处理。在这个试验中，R-α-甲基组氨酸刺激的[35S]-GTPγS结合的减少是H3受体拮抗活性的指示。
可用于本发明的其它试验如下所述。本发明的实施例可以在以下体内模型中进行试验：
在大鼠中的觉醒促进活性的评价
用于评价试验化合物的觉醒促进活性的方法是基于由Edgar和Seidel，Journal of Pharmacology 和Experimental Therapeutics，283：757-769，1997中描述的方法，其被全文并入本文作为参考。
本发明的化合物已经证明或者预计能够证明具有觉醒促进活性的用途。
Dipsogenia Model：在大鼠中抑制由组胺激动剂诱导的饮水。在大鼠中将组胺、和H3-选择性激动剂(R)-α-甲基组胺(RAMH)无论是外周给药还是中枢给药都诱导饮水行为(Kraly，F.S.，June，K.R.1982Physiol.Behav.28：841.；Leibowitz，S.F.1973Brain Res.63：440；Ligneau X.，Lin，J-S.，Vanni-Mercier G.，Jouvet M.，Muir J.L.，Ganellin C.R.，Stark H.，Elz S.，Schunack W.，Schwartz，J-C.1998J Pharmcol.Exp.Ther.287：658-66.；Clapham，J.和Kilpatrick G.J.1993Eur.J.Pharmacol.232：99-103)，这种作用受到H3受体拮抗剂thioperamide和ciproxifan的阻断。本发明的化合物已经证明或者预计能够阻断RAMH诱导的饮水行为。
新目标辨别力：新目标辨别力(NOD；也称为新目标识别)是短期目视识别记忆的试验，其最先由Ennaceur和Delacour描述(Ennaceur，A.和Delacour，J.(1988)Behav Brain Res 31：47-59)。
社会认知：社会认知(SR)为短期社会(嗅觉)记忆的试验，其最先由Thor和Holloway(1982)描述。Thor，D.和Holloway，W.(1982)J CompPhysiolog Psychcol 96：1000-1006。
表A列举了本发明的实施例1-78和81的人和大鼠H3结合数据。
表A    H3哒嗪酮结合数据
实施例   热H3KinM   大鼠H3Ki nM
  1   A   A
  2   A   B
  3   A   A
  4   A   A
  5   A   A
  6   A   A
  7   A   A
  8   A   A
  9   A   A
  10   A   B
  81   A   A
  11   A   A
  12   A   A
  13   A   A
  14   A   A
  15   B   C
  16   A   A
  17   A   A
  18   A   A
  19   A   A
  20   A   A
  21   A   C
  22   A   A
  23   A   B
  24   A   A
  25   B   D
  26   A   D
  27   D   D
  28   A   B
  29   A   A
  30   A   C
  31   A   B
  32   A   A
  33   A   B
  34   A   A
  35   B   B
  36   B   D
  37   A   B
  38   A   A
  实施例 热H3KinM 大鼠H3Ki nM
  39   A   A
  40   A   A
  41   A   A
  42   B   B
  43   A   A
  44   A   B
  45   A   A
  46   A   B
  47   A   A
  48   A   A
  49   A   A
  50   A   A
  51   A   D
  52   A   A
  53   A   A
  54   A   A
  55   A   A
  56   A   A
  57   A   A
  58   A   A
  59   A   A
  60   A   A
  61   A   A
  62   D   D
  63   D   D
  64   A   B
  65   D   D
  66   D   D
  67   B   D
  68   A   B
  69   B   D
  70   B   B
  71   B   C
  72   A   A
  73   C   D
  74   A   A
  75   A   A
  76   A   A
  77   A   B
  78   A   A
  79
  80
在本文中所述的人和大鼠H3方法中实施例1到78和81的结合常数(Ki)用字母符号表示，所述字母符号表示以下范围：A为0.1-100nM；B为101-500nM；C为501-1000nM；和D为＞1000nM。
表B列举了本发明的实施例82-262的人和大鼠H3结合数据。表中的实施例编号对应于实施例部分中的实际实施例编号。
表B H3哒嗪酮结合数据
Figure G2007800345556D02561
Figure G2007800345556D02571
Figure G2007800345556D02581
Figure G2007800345556D02591
Figure G2007800345556D02601
在本文中所述的人和大鼠H3方法中实施例1到78和81的结合常数(Ki)用字母符号表示，所述字母符号表示以下范围：A为0.1-100nM；B为101-500nM；C为501-1000nM；和D为＞1000nM。
本发明的化合物已经证明或者预计能够证明抑制H3并且从而用于治疗本文中所述适应症的用途。
在本公开中自始至终引用的出版物都被全文并入本文作为参考。
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Claims (7)

1.化合物，其选自以下的组：
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
2-(2-氟-乙基)-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
4-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
4-甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
4-{4-[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-(2-羟基乙基)-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2，5，6，7-四氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-嘧啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-乙基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-吡啶-2-基-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-异丙基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-异丙基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-乙基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-(3，5-二氯-苯基)-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2，5，6，7-四氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
6-{4-[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
2-苄基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2-苯基-2H-哒嗪-3-酮；
5-异丙基-7-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-异丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
5-异丙基-7-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-异丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
5-异丙基-7-{4-[3-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
5-异丙基-7-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-5H-噻吩并[2，3-d]-哒嗪-4-酮；
5-异丙基-7-{4-[3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-((2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-异丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-((2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
7-{4-[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-丙基-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
5-丙基-7-{4-[3-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
5-(4-氯-苄基)-7-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
5-(4-氯-苄基)-7-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮；
2，4-二甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2，4-二甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-异丙基-4-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-异丙基-4-甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-苄基-4-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
2-苄基-4-甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
4-苄基-2-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮；
4-苄基-2-甲基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-6-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-苯基-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-5-苯基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮；
2-甲基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-(4-氯-苄基)-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-(4-氯-苄基)-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-甲基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-2，5，6，7-四氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
2-甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-2，5，6，7-四氢-环戊烷并[d]哒嗪-1-酮；
2-甲基-4-{4-[3-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-5，6，7，8-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和
4-{4-[3-(丁基-乙基-氨基)-丙氧基]-苯基}-2-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
或其可药用盐。
2.药物组合物，包括权利要求1的化合物或其可药用盐，以及一种或多种可药用的赋形剂。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自睡眠/觉醒障碍、饮食障碍、肥胖症、认知障碍、记忆障碍、情绪障碍、情绪注意力改变、注意力缺陷多动症、痴呆、疼痛、运动病、精神性障碍、癫痫症、胃肠机能紊乱、呼吸障碍、炎症、和心肌梗塞的病症的药物中的应用。
4.权利要求3的应用，其中睡眠/觉醒障碍是发作性睡病，疼痛是偏头痛，情绪障碍是抑郁症，精神性障碍是精神分裂症，以及痴呆是阿尔茨海默氏病。
5.权利要求3的应用，其中所述病症为睡眠/觉醒病症。
6.权利要求5的应用，其中睡眠/觉醒病症是发作性睡病。
7.权利要求3的应用，其中所述病症为注意力缺陷多动症。
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