EA017004B1 - Пиридизиноновые производные - Google Patents

Пиридизиноновые производные Download PDF

Info

Publication number
EA017004B1
EA017004B1 EA200970156A EA200970156A EA017004B1 EA 017004 B1 EA017004 B1 EA 017004B1 EA 200970156 A EA200970156 A EA 200970156A EA 200970156 A EA200970156 A EA 200970156A EA 017004 B1 EA017004 B1 EA 017004B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
pyridazin
propoxy
methyl
methylpyrrolidin
Prior art date
Application number
EA200970156A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970156A1 (ru
Inventor
Роберт Л. Хадкинз
Курт А. Джозеф
Мин Тао
Надин К. Бекнэлл
Грег Хостетлер
Ларс Дж. С. Натсен
Эллисон Л. Зулли
Original Assignee
Сефалон, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сефалон, Инк. filed Critical Сефалон, Инк.
Publication of EA200970156A1 publication Critical patent/EA200970156A1/ru
Publication of EA017004B1 publication Critical patent/EA017004B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/36—Benzo-cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает соединения формулыих применение в качестве ингибиторов H, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции.

Description

Настоящая заявка заявляет преимущество Временной Заявки США, серийный номер 60/833164, поданной 25 июля 2006 года, раскрытие которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей его полноте.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к пиридизиноновым производным, их применению в качестве ингибиторов Н3, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.
Предпосылки изобретения
Гистамин является хорошо известным модулятором нейронной активности. По меньшей мере четыре подтипа гистаминовых рецепторов были описаны в литературе - Н1, Н2, Н3, Н4. Гистаминовые рецепторы Н3 играют ключевую роль в нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Н3 рецептор был открыт в 1983 году изначально на гистаминсодержащих нейронах, где, как было показано, он функционирует пресинаптически, регулируя высвобождение и синтез биогенного амингистамина (Аггапд е! а1., 1983), являющегося сегодня широко признанным нейротр. Н3 рецепторы преимущественно экспрессируются в головном мозге, с локализацией в коре головного мозга, миндалевидном теле, гиппокампе, полосатом теле, зрительном бугре и гипоталамусе. Н3 рецепторы также локализуются пресинаптически на гистаминергических нервных окончаниях и действуют как ингибирующие ауторецепторы (А1диас11 аий Регех-Сагоа, 2003; Раккаш е! а1., 2004; Ьеигк а! а1., 2005; Се1ашге е! а1., 2005; νίΐΚίη аий №1κοη, 2004). Когда эти рецепторы активируются гистамином, высвобождение гистамина ингибируется. Н3 рецепторы также могут быть обнаружены на периферии (кожа, легкое, сердечно-сосудистая система, кишечник, желудочно-кишечный тракт и т.д.). Н3 рецепторы также участвуют в пресинаптической регуляции высвобождения ацетилхолина, допамина, ГАМК, глутамата и серотонина (см. Верка-Ратие/. 2003; Ска/οΙ апй Напп, 2001; Ьеигк е! а1., 1998). Рецептор Н3 демонстрирует высокий уровень функциональной или спонтанной активности (например, рецептор является активным в отсутствие стимуляции агониста) ίη νί!το и ίη νίνο, таким образом, лиганды к рецептору могут демонатрировать эффекты агониста, нейтрального антагониста или обратного агониста.
Локализация и функция гистаминергических нейронов в ЦНС дает основание предполагать, что соединения, взаимодействующие с Н3 рецептором, могут быть полезными в различных терапевтических применениях, включая нарколепсию или нарушения цикла сна/бодрствования, нарушение питания, расстройства пищевого поведения, ожирение, расстройства познавательной способности, возбуждение, расстройства памяти и настроения, изменение настроения и внимания, расстройство дефицита внимания/гиперактивности (АЭНЭ), болезнь Альцгеймера/деменцию, шизофрению, боль, стресс, мигрень, болезнь движения, депрессию, психиатрические расстройства и эпилепсию (Ьеигк е! а1, 2005; ^νίΐΚίη апй №1κοη, 2004, Наηсοск апй Γοχ 2004; ЕкЬепккайе е! а1. 2006). Антагонист/обратный агонист Н3 мог бы иметь важное значение для желудочно-кишечных расстройств, респираторных расстройств, таких как астма, воспаления и инфаркта миокарда.
ОЫаке е! а1. (И8 2006/0178375 А1) раскрывают соединения, которые, как указано в этом документе, демонстрируют активность антагонистов или обратных агонистов гистаминового рецептора Н3 и могут быть полезными для лечения или профилактики ожирения, диабета, аномальной гормональной секреции или расстройств сна.
Се1ап1ге е! а1. (νθ 2006/103057 А1 и νθ 2006/103045) раскрывают соединения, включающие оксазолиновый или тиазолиновый фрагмент, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и их применения в качестве Н3 лигандов.
Вейтапй е! а1. (νθ 2006/117609 А2) раскрывают новые лиганды гистаминового Н3 рецептора, способы их получения и их терапевтические применения.
8с11\\'аг1х е! а1. (νθ 2006/103546 А2) раскрывают некоторые способы лечения болезни Паркинсона, приступов обструктивного апноэ во сне, нарколепсии, деменции с тельцами Бе\\у и/или сосудистой деменции с использованием не содержащих имидазол алкиламиновых производных, которые являются антагониствми рецепторов Н3 гистамина.
Арοйаса е! а1. (ЕР 1 311 482 В1) раскрывают некоторые не содержащие имидазол арилоксипиперидины в качестве лигандов Н3 рецепторов, их синтез и их применение для лечения расстройств и состояний, опосредованных гистаминовым рецептором.
Хи е! а1. раскрывают некоторые 6-замещенные фенил-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазиноны, их синтез и активность ингибирования агрегации тромбоцитов у кролика, индуцированной АЭР ίη νί!το.
Таким образом, существует необходимость в новых классах соединений, которые обладают выгодными свойствами. Было обнаружено, что раскрываемый в настоящей заявке класс соединений, указанных в настоящей заявке как замещенные пиридизиноновые производные, является полезным в качестве средств для лечения или профилактики различных заболеваний или расстройств, которые раскрыты в настоящей заявке.
- 1 017004
Краткое описание изобретения
Соответственно, настоящее изобретение направлено частью на новые пиридизиноновые соединения, которые могут быть полезными в качестве ингибиторов Н3, и таким образом могут быть полезными |Щсг а11а в способах лечения заболеваний, расстройств и/или состояний, которые могут быть опосредованы или могут модулироваться ингибированием Н3 или иным образом связаны с системой Н3 рецептора, включая, например, нарколепсию или нарушения цикла сна/бодрствования, нарушение питания, расстройства пищевого поведения, ожирение, расстройства познавательной способности, возбуждение, расстройства памяти и настроения, изменение настроения и внимания, расстройство дефицита внимания/гиперактивности (ΆΌΗΌ), болезнь Альцгеймера/деменция, шизофрению, боль, стресс, мигрень, болезнь движения, депрессию, психиатрические расстройства, эпилепсию, желудочно-кишечные расстройства, респираторные расстройства (такие как астма), воспаление и инфаркт миокарда.
В предпочтительной форме новые соединения по настоящему изобретению имеют следующую формулу:
I* или стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или формы фармацевтически приемлемых солей таких соединений, где
X и Ха, каждый независимо, представляют собой СН или Ν;
Υ представляют собой 8(О)Ч, О, или ΝΚ15;
В1 представляет собой ΝΒ^Β11 или 4-9-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота и необязательно замещенное 1-3 группами В20;
В2 представляет собой
где, когда X и Ха оба представляют собой СН, тогда В2 находится в положении мета или пара относительно группы Υ-(СΗВ4)т-В1; и когда либо X либо Ха представляет собой Ν, тогда В2 находится в положении пара относительно группы Υ-(СΗВ4)т-В1;
каждый В3 имеет следующие значения:
независимо представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, ОВ21, NВ23В24, ΝΟ2, ΟΝ, СЕ3, С1-С6алкил, С(=О)В21, СО2В21 или С(=О^В23В24; или когда В3 находится в положении орто относительно В2, и В2 представляет собой (ί), (ίί), (ίν), (νί) или (ίχ), тогда В3 и В14, взятые вместе, могут образовывать -(СН2)8-, -СН22-, -2СН2-, -2СН2СН2- или СН2СН22-; где Ζ представляет собой О, 8(О)У, или Жг; или когда В3 находится в положении орто относительно В2, и В2 представляет собой (ίν), (ν) или (νίίί), тогда В3 и В13, взятые вместе, могут образовывать -(СНД-, -ί.Ή2Ζ-. -Ζί.Ή2-. ^СН2СН2- или СН2СН^-; или когда В3 находится в положении орто относительно В2, и В2 представляет собой (νίίί), тогда В3 и В13Ь, взятые вместе, могут образовывать -(СНД-, -СН^-, ^СН2-, ^СН2СН2- или СН2СН^-; или когда В3 находится в положении орто относительно Ха, и В2 находится в положении орто относи- 2 017004 тельно К3 и мета относительно Ха, тогда В2 и В3, взятые вместе, могут образовывать:
каждый В4 независимо представляет собой Н, С1 -С6алкил или
ОВ21, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 группами В20;
В10 и В11, каждый независимо, представляют собой Н, С1-С6алкил или С3-С6циклоалкил, где алкильная или циклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 группами В20;
В12 представляет собой Н, С1-С6алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, С(=О)В27 или СО2В27, где алкильная, циклоалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 группами В20;
В13 и В14, каждый независимо, представляют собой Н, С1-С6алкил, арил, арилалкил С1-С6алкоксил, 8(=О)У-С1-С6алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил;
В13а, В13Ь, В13с и В14а, каждый независимо, представляют собой Н, С1-С6алкил; или В13 и В14, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют конденсированное фенильное, тиенильное, пирролильное, оксазолильное, пиридинильное или С3-С6циклоалкильное кольцо; или В13Ь и В14, или В13 и В14а, или В13Ь и В14а, или В13с и В14а, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют конденсированное С3-С6циклоалкильное кольцо; или В13 и В13а или В14 и В14а, взятые вместе с атомами углерода, с которым они связаны, образуют С3-С6циклоалкильное кольцо; при условии, что не более чем одна пара из В13 и В14, В13Ь и В14, В13 и В14а, В13Ь и В14а, В13с и В14а, В13 и В13а, и В14 и В14а взяты вместе с атомами углерода, через которые они связаны или к которым они присоединены, для образования кольца; и где конденсированное фенильное, тиенильное, пирролильное, оксазолильное, пиридинильное или циклоалкильное кольцо необязательно замещено 1-3 группами В20;
В15 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С(=О)В25, СО2В25;
В20 в каждом случае независимо представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, ОВ21, ОВ22, ЫВ23В24, ЫНОН, ЫО2, СЫ, СЕ3, С1-С6алкил, необязательно замещенный группой ОВ26, С2-С6алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С7циклоалкилС0-С4алкил, 3-7-членный гетероциклоалкилС0-С4алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарилС0-С4алкил, арилалкил, (=О), С(=О)В21, СО2В21, ОС(=О)В21, С(=О)ЫВ23В24, ЫВ27С(=О)В21, ЫВ27С(=О)ОВ21, ОС(=О) ЫВ23В24, ЫВ27С(=8)В21 или 8(О)ЧВ21;
каждый В21 независимо представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или арилалкил;
каждый В22 независимо представляет собой остаток аминокислоты после удаления гидроксильной группы из карбоксильной группы;
24 23 24 каждый В и В независимо выбран из Н, С1-С6алкила и арила, или В и В , вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное группой =О;
В25 представляет собой С1-С6алкил, арил или алкиларил;
В26 представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или алкиларил;
В27 представляет собой Н или С1-С6алкил;
т имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5, когда В1 присоединен через атом азота, и т имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5, когда В1 присоединен через атом углерода;
η имеет значение 1, 2 или 3;
с.| имеет значение 0, 1 или 2;
имеет значение 1, 2 или 3; и у имеет значение 0, 1 или 2.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, которые включают фармацевтически приемлемый носитель и соединение по настоящему изобретению, предпочтительно в терапевтически эффективном количестве.
В других аспектах настоящее изобретение направлено на способы лечения расстройства, выбранного из группы, включающей нарколепсию или нарушения цикла сна/бодрствования, нарушение питания, расстройства пищевого поведения, ожирение, расстройства познавательной способности, возбуждение, расстройства памяти и настроения, изменение настроения и внимания, расстройство дефицита внимания/гиперактивности (ЛОНО), болезнь Альцгеймера/деменцию, шизофрению, боль, стресс, мигрень, болезнь движения, депрессию, психиатрические расстройства, эпилепсию, желудочно-кишечные расстройства, респираторные расстройства, воспаление и инфаркт миокарда, у пациента, нуждающегося в этом, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут более понятны из следующего далее подробного описания изобретения.
- 3 017004
Подробное описание иллюстративных вариантов воплощения изобретения
Настоящее изобретение, в основном, направлено на пиридизиноновые производные, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции и способы их фармацевтического применения.
Как они использованы выше и далее по тексту, следующие термины, если не указано иное, следует рассматривать как имеющие следующие значения.
Как он используется в настоящей заявке, термин около относится к диапазону значений ± 10% от указанной величины. Например, фраза около 50 включает ± 10% от 50 или от 45 до 55. Фраза от около 10 до 100 включает ± 10% от 10 и ± 10% от 100, или от 9 до 110.
Как это использовано в настоящей заявке, диапазон значений, указанный в форме х-у или от х до у или от х вплоть до у, включает целые числа х, у и целые числа в пределах этого диапазона. Например, фразы 1-6 или от 1 до 6 или от 1 вплоть до 6 включают целые числа 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Предпочтительные варианты воплощения включают каждое индивидуальное целое число в указанных пределах, а также любую субкомбинацию целых чисел. Например, предпочтительные целые числа для 1-6 могут включать 1, 2, 3, 4, 5, 6, от 1 до 2, от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 3, от 2 до 4, от 2 до 5, от 2 до 6 и т.д.
Как это использовано в настоящей заявке стабильное соединение или стабильная структура относится к соединению, которое является достаточно стойким для выживания при его выделении из реакционной смеси с чистотой до той степени, когда оно является полезным, и предпочтительно способным к формулированию в эффективное терапевтическое средство.
Настоящее изобретение направлено только на стабильные соединения.
Как это использовано в настоящей заявке, замещенный относится к любому одному или нескольким атомам водорода на указанном атоме, который замещен выбранной группой, указанной в настоящей заявке как заместитель, при условии, что валентность замещенного атома не превышается, и что замещение дает в результате стабильное соединение. Замещаемая группа содержит от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 и более предпочтительно 1, независимо выбранных заместителей.
Предпочтительные заместители включают, но не ограничиваются этим, Е, С1, Вг, I, ОН, ОК, ΝΗ2, ΝΗΚ, ΝΚ2, ΝΗΟΗ, ΝΟ2, СН СЕ3, СЕ2СЕ3, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6алкокси, С3С7 циклоалкил, гетероциклил, С6-С!0арил, гетероарил, арилалкил, =О, С(=О)К, СООН, СО2К, О-С(=О)К, С(=О)К1КВ', К1КС(=О)К', \КСО;К'. ОС(О)\1Ш'. -\КС( О)\КК'. -\КС(8)\1Ш' и -8О;\1Ш'. где К и К', каждый независимо, представляют собой водород, С1-С6алкил или С6-С!0арил.
Как он используется в настоящей заявке, термин алкил относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 3. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, неопентил, 1-этилпропил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил,
2.3- диметилбутил, гексил, октил и т.д. Алкильный фрагмент алкилсодержащих групп, таких как алкокси, алкоксикарбонильные и алкиламинокарбонильные группы, имеет такое же значение, как алкил, определенный выше. Низшие алкильные группы, которые являются предпочтительными, представляют собой алкильные группы, определенные выше, которые содержат от 1 до 4 атомов углерода. Такое обозначение, как С1-С4 алкил, относится к алкильному радикалу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода. Алкильные группы, необязательно, могут быть замещенными.
Как он используется в настоящей заявке, термин алкенил относится к линейным или разветвленным углеводородным цепям из 2-8 атомов углерода, содержащим по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь. Обозначение С2-С8алкенил относится к алкенильному радикалу, содержащему от 2 до 8 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, изопропенил,
2.4- пентадиенил и т.д. Алкенильные группы, необязательно, могут быть замещенными.
Как он используется в настоящей заявке, термин алкинил относится к линейным или разветвленным углеводородным цепям из 2-8 атомов углерода, содержащим по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь. Обозначение С2-С8алкинил относится к алкинильному радикалу, содержащему от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают этинил, пропинил, изопропинил, 3,5-гексадиенил и т.д. Алкинильные группы, необязательно, могут быть замещенными.
Как он используется в настоящей заявке, термин циклоалкил относится к насыщенной или частично насыщенной моно- или бициклической алкильной кольцевой системе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода. Некоторые варианты воплощения содержат от 3 до 6 атомов углерода, предпочтительно 3 или 4 атомов углерода, а другие варианты воплощения содержат 5 или 6 атомов углерода. Такое обозначение, как С5-С7циклоалкил, относится к циклоалкильному радикалу, содержащему от 5 до 7 кольцевых атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают такие группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, пиненил, пинанил и адамантанил, циклоалкильные группы, необязательно, могут быть замещенными.
Как он используется в настоящей заявке, термин арил относится к замещенной или незамещенной, моно- или бициклической углеводородной ароматической кольцевой системе, содержащей от 6 до
- 4 017004 кольцевых атомов углерода. Примеры включают фенил и нафтил. Предпочтительные арильные группы включают незамещенные или замещенные фенильные и нафтильные группы. Определение арил охватывает конденсированные кольцевые системы, включая, например, кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо является конденсированным с циклоалкильным кольцом. Примеры таких конденсированных кольцевых систем включают, например, индан, инден и тетрагидронафталин. Арильные группы, необязательно, могут быть замещенными.
Как они используются в настоящей заявке, термины гетероцикл, гетероциклический или гетероциклил относятся к замещенной или незамещенной карбоциклической группе, в которой один или несколько кольцевых атомов углерода замещены по меньшей мере одним гетероатомом, таким как -0-, Ν- или -δ-. Некоторые варианты воплощения включают 4-9-членные кольца, предпочтительно 3-7членные кольца, а другие варианты воплощения включают 5- или 6-членные кольца. Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, и азот может быть необязательно замещенным в неароматических кольцах. Гетероциклы включают гетероарильные и гетероциклоалкильные группы. Гетероциклические группы, необязательно, могут быть замещенными.
Как он используется в настоящей заявке, термин гетероарил относится к ароматической группе, содержащей от 5 до 10 кольцевых атомов углерода, в которой один или несколько кольцевых атомов углерода замещены по меньшей мере одним гетероатомом, таким как -0-, -Ν- или-δ-. Некоторые варианты воплощения включают 5- или 6-членные кольца. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксатиолил, оксадиазолил, триазолил, оксатриазолил, фуразанил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, пиколинил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, изобензофуранил, пуринил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, тианафтенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и хиноксалинил.
Определение гетероарил охватывает конденсированные кольцевые системы, включающие, например, кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо является конденсированным с гетероциклоалкильным кольцом. Примеры таких конденсированных кольцевых систем включают, например, фталамид, фталевый ангидрид, индолин, изоиндолин, тетрагидроизохинолин, хроман, изохроман, хромен и изохромен. Гетероарильные группы, необязательно, могут быть замещенными. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения гетероарил представляет собой пиридинил, более предпочтительно пиридин-2-ил или тиенил.
Как он используется в настоящей заявке, термин гетероциклоалкил относится к циклоалкильной группе, в которой один или несколько кольцевых атомов углерода замещены по меньшей мере одним гетероатомом, таким как -0-, -Ν- или -δ-. Некоторые варианты воплощения включают 4-9-членные кольца, предпочтительно 3-7, более предпочтительно 3-6-членные кольца, а другие варианты воплощения включают 5- или 6-членные кольца. Примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразалинил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрофуранил, дитиолил, оксатиолил, диоксазолил, оксатиазолил, пиранил, оксазинил, оксатиазинил, и оксадиазинил, предпочтительно пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, оразапанил, более предпочтительно пирролидинил или пиперидинил. Гетероциклоалкильные группы, необязательно, могут быть замещенными.
Как он используется в настоящей заявке, термин арилалкил относится к алкильной группе, которая замещена арильной группой. Примеры арилалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, бензил, бромбензил, фенетил, бензгидрил, дифенилметил, трифенилметил, дифенилэтил, нафтилметил и т.д., предпочтительно бензил. Арилалкильные группы, необязательно, могут быть замещенными.
Как он используется в настоящей заявке, термин аминокислота относится к группе, содержащей как аминогруппу, так и карбоксильную группу. Варианты воплощения аминокислот включают а-амино, β-амино, γ-аминокислоты. а-Аминокислоты имеют общую формулу НООС-СН(боковая ^ώ)-ΝΗ2. Аминокислоты могут находиться в их Ό, Ь или рацемической конфигурации.
Аминокислоты включают природные и не встречающиеся в природе виды. Природные аминокислоты включают стандартртные 20 а-аминокислот, присутствующих в белках, такие как глицин, серин, тирозин, пролин, гистидин, глутамин и т. д. Природные аминокислоты также могут включать аминокислоты, отличные от -а-аминокислот (такие как β-аланин, γ-аминомасляная кислота, гомоцистеин и т.д.), редкие аминокислоты (такие как 4-гидроксипролин, 5-гидроксилизин, 3-метилгистидин и т.д.) и небелковые аминокислоты (так как цитрулин, орнитин, канаванин и т.д.). Не встречающиеся в природе аминокислоты хорошо известны из уровня техники и включают аналоги природных аминокислот. См. Ьейшидег, А. Ь. ВюейетШгу, 2'1 еб.; \УоП11 РиЫщйега: Νο\ν Уогк, 1975; 71-77, раскрытие которого включено в настоящую заявку посредством ссылки. Не встречающиеся в природе аминокислоты также включают а-аминокислоты, где боковые цепи замещены синтетическими производными. В некоторых вариантах воплощения группы заместителей для соединений по настоящему изобретению включают остаток аминокислоты после удаления гидроксильного фрагмента карбоксильной группы такой кислоты; т. е. групп формулы -С(=О)СН (боковая ^ώ)-ΝΗ2. Репрезентативные боковые цепи природных и не встречающихся в природе а-аминокислот представлены ниже в табл. А.
- 5 017004
Η
СНзНО-СНзСбН5-СН2НО-СбН4-СН2-
но
Таблица А
Н8-СН2НО2С-СН(МН-2)-СН2-3-8-СН2СН3-СН2СНз-8-СН2-СН2СНз-СН2-3-СН2-СН2НО-СН2-СН2С5Н,С6Н„с6н,,-сн2СНз-СН(ОН)НО2С-СН2-МНС(=О)-СН2НО2С-СН2НО2С-СН2-СН2МН2С(=О>СН2КН2С(=О)-СН2-СН2(СНз)2-СН(СН3)2-СН-СН2СНз-СН2-СН2Н2М-СН2-СН2-СН2Η2Ν-€(=ΝΗ)-ΝΗ-€Η2-€Η2-€Η211^-С(ЩЭу1ЧН-СН2-СН2-СН2СНз-СН2-СН(СНз)СНзСН2-СН2-СН2Н2М-СН,.-СН2-СН2СН2Как он используется в настоящей заявке, термин субъект или пациент относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно человек или ребенок, который поражен или потенциально может быть поражен одним или несколькими заболеваниями и состояниями, описанными в настоящей заявке.
Как это использовано в настоящей заявке, терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, эффективному для профилактики или лечения симптомов конкретного расстройства. Такие расстройства включают, но не ограничиваются этим, патологические и неврологические расстройства, связанные с аберрантной активностью рецепторов, описанных в настоящей заявке, где лечение или профилактика включает ингибирование, индукцию или усиление их активности путем контактирования рецептора с соединением по настоящему изобретению.
Как он используется в настоящей заявке, термин фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые, согласно взвешенной медицинской оценке, являются подходящими для контакта с тканями человека и животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблемных осложнений, и соответствуют разумному отношению польза/риск.
Как он используется в настоящей заявке, термин унифицированная доза относится к отдельной дозе, которая может быть введена пациенту и которая не вызывает трудностей, связанных с ее переработкой и упаковкой, при этом, оставаясь физически и химически стабильной, унифицированная доза включает либо активное соединение как таковое, либо в виде фармацевтически приемлемой композиции, как описано в настоящей заявке ниже.
Как это использовано в настоящей заявке, фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрываемых соединений, где исходное соединение является модифицированным путем образования его кислотной или основной соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются этим, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и подобные соли. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и подобные кислоты; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, оксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салици
- 6 017004 ловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и подобные кислоты. Эти физиологически приемлемые соли получают способами, известными из уровня техники, например, путем растворения свободных аминовых оснований с избыточным количеством кислоты в водном растворе спирта или путем нейтрализации свободной карбоновой кислоты основным соединением щелочного металла, таким как гидроксид, или амином.
Соединения, описанные в настоящей заявке, можно использовать или получать в других формах. Например, многие аминосодержащие соединения могут быть использованы или получены в виде кислотно-аддитивной соли. Часто такие соли улучшают свойства соединения, связанные с его выделением и переработкой. Например, в зависимости от реагентов, условий реакции и т.п., соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть использованы или получены, например, в виде их гидрохлоридных или тозилатных солей. Изоморфные кристаллические формы, все хиральные и рацемические формы, Ν’оксид, гидраты, сольваты и гидраты кислотных солей также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.
Некоторые кислотные или основные соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде цвиттерионов. Все формы соединений, включая формы свободной кислоты, свободого основания и цвиттерионов, рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Из уровня техники хорошо известно, что соединения, содержащие как амино, так и карбоксигруппы, часто существуют в равновесии с их цвиттерионными формами. Таким образом, любые соединения, описанные в настоящей заявке, которые содержат, например, как амино, так и карбоксигруппы, также включают ссылку на их соответствующие цвиттерионы.
Как это использовано в настоящей заявке, пролекарство относится к соединениям, специально разработанным для максимизации количества активных видов, которое достигает желаемого участка реакции, которые сами типично не являются активными или являются минимально активными относительно той активности, которая желательна, но путем биопреобразования преобразуются в биологически активные метаболиты.
Соответственно, пролекарства включают, например, соединения, описанные в настоящей заявке, в которых гидрокси, амино или карбокси группа является связанной с любой группой, которая, при введении пролекарства субъекту-млекопитающему, расщепляется с образованием свободного гидроксила, свободного амино или карбоновой кислоты, соответственно. Примеры включают, но не ограничиваются этим, ацетатные, формиатные и бензоатные производные функциональных групп спирта и амина; и алкиловые, циклоалкиловые, ариловые и алкилариловые сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, циклопропиловый, фениловый, бензиловый и фенетиловый эфиры и подобные.
Соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать один или несколько асимметрически замещенных атомов углерода и могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Таким образом, предусматриваются все изомерные формы структуры, включая все стереогенные (такие как энантиомерные, диастереомерные, и/или мезо формы, как хиральные, так и рацемические), все ахиральные, все геометрические и/или все конформационные изомерные формы, если специально не указаны конкретная стереохимическая или другая изомерная форма и/или ахиральная. Из уровня техники хорошо известно, как могут быть получены и выделеные такие изомерные формы структуры, включая те, которые содержат стереогенные центры, включая такие стереогенные формы, где структура присутствует в оптически активной форме. Например, смеси стереоизомеров можно разделить стандартными способами, включая, но не ограничиваясь этим, разделение рацемических форм, хроматографию с номальной фазой, обращенной фазой и хиральную хроматографию, образование предпочтительной соли, перекристаллизацию и подобные методы, или путем хирального синтеза, либо исходя из хиральных исходных веществ, либо путем избирательного синтеза целевых хиральных центров.
Как он используется в настоящей заявке, термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют идентичную химическую структуру, но отличаются по расположению атомов или групп в пространстве.
Термины лечение и лечить, как они использованы в настоящей заявке, включают превентивное (например, профилактическое), исцеляющее и/или паллиативное лечение.
Когда какая-либо переменная указана более чем один раз в каком-либо составляющем элементе или в какой-либо формуле, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации обеспечивают стабильные соединения.
Считается, что химические формулы и наименования, использованные в настоящей заявке, правильно и точно отражают подразумеваемые под этим химические соединения. Однако суть и ценность настоящего изобретения не зависят от теоретической правильности этих формул, в целом или в частности. Таким образом, должно быть понятно, что формулы, использованные в настоящей заявке, а также химические названия, относящиеся к соответствующе указанным соединениям, не предназначены для какого-либо ограничения настоящего изобретения, в том числе для ограничения его какой-либо конкрет
- 7 017004 ной таутомерной формой или конкретным оптическим или геометрическим изомером, за исключением тех случаев, когда конкретно определена такая стереохимия.
Соответственно, настоящее изобретение направлено, частью, на новые пиридизиноновые соединения, которые имеют следующую формулу
или их стереоизомерные формы, смесь стереоизомерных форм или формы фармацевтически приемлемых солей таких соединений, где
X и Ха, каждый независимо, представляют собой СН или Ν;
Υ представляет собой 8(0+, О или ΝΚ15;
Я1 представляет собой ΝΚ.|ΟΚ. или 4-9-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота и необязательно замещенное 1-3 группами Я20;
Я2 представляет собой
где когда X и Ха оба представляют собой СН, тогда Я2 находится в положении мета или пара относительно группы Υ-(СНЯ4)т-Я1; и когда либо X либо Ха представляют собой Ν, тогда Я2 находится в положении пара относительно группы Υ-(СНЯ4)т-Я1;
каждый Я3 имеет следующие значения:
независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОЯ, ΝΚ.23Κ.24. Ν02, ΟΝ, СР3, С1-С6алкил, С(=О)Я21, СО2Я21 или С(=О^Я23Я24; или когда Я3 находится в положении орто относительно Я2, и Я2 представляет собой (ί), (ίί), (ίν), (νί) или (ίχ), тогда Я3 и Я14, взятые вместе, могут образовывать -(СН2)8-, -СН22-, -2СН2-, -2СН2СН2- или СИЖ;
где Ζ представляет собой О, 8(О)У или ΝΒ27; или когда Я3 находится в положении орто относительно Я2, и Я2 представляет собой (ίν), (ν) или (νίίί), тогда Я3 и Я13, взятые вместе, могут образовывать -(СН2)8-, -СН^-, ^СН2-, -Ζί.Ή2ί.Ή2- или ί.Ή2ί.Ή2Ζ-; или когда Я3 находится в положении орто относительно Я2, и Я2 представляет собой (νίίί), тогда Я3 и Я13Ь, взятые вместе, могут образовывать -(СН2)8-, -СН^-, ^СН2-, -Ζί.Ή2ί.Ή2- или ί.Ή2ί.Ή2Ζ-; или когда Я3 находится в положении орто относительно Ха и Я2 находится в положении орто относительно Я3 и мета относительно Ха, тогда Я2 и Я3, взятые вместе, могут образовывать:
- 8 017004
каждый К4 независимо представляет собой Н, С1 -С6алкил или ОК21, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 группами К20;
К10 и К11, каждый независимо, представляют собой Н, С1-С6алкил или С3-С6циклоалкил, где алкильная или циклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 группами К20;
К12 представляет собой Н, С1-С6алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, С(=О)К27 или СО2К27, где алкильная, циклоалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 группами К20;
К13 и К14, каждый независимо, представляют собой Н, С1-С6алкил, арил, арилалкил С1-С6алкоксил, 8(=О)У-С1-С6алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил;
К13а, К13Ь, К13с и К14а, каждый независимо, представляют собой Н, С1-С6алкил; или
К13 и К14, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют конденсированное фенильное, тиенильное, пирролильное, оксазолильное, пиридинильное или С3-С6циклоалкильное кольцо; или
К13Ь и К14, или К13 и К14а, или К13Ь и К14а, или К13с и К14а, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют конденсированное С3-С6циклоалкильное кольцо; или К13 и К13а или К14 и К14а, взятые вместе с атомами углерода, с которым они связаны, образуют С3-С8циклоалкильное кольцо; при условии, что не более чем одна пара из К13 и К14, К13Ь и К14, К13 и К14а, К13Ь и К14а, К13с и К14а, К13 и К13а, и К14 и К14а взяты вместе с атомами углерода, через которые они связаны или к которым они присоединены, с образованием кольца; и где конденсированное фенильное, тиенильное, пирролильное, оксазолильное, пиридинильное или циклоалкильное кольцо необязательно замещено 1-3 группами К20;
К15 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С(=О)К25, СО2К25;
К в каждом случае независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОК , ОК , ЫК К , ЫНОН, ЫО2, СЫ, СР3, С1-С6алкил, необязательно замещенный группой ОК26, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3С7циклоалкилС0-С4алкил, 3-7-членный гетероциклоалкилС0-С4алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарилС0-С4алкил, арилалкил, (=О), С(=О)К21, СО2К21, ОС(=О)К21, С(=О)ЫК23К24, ЫК27С(=О)К21, ЫК27С(=О)ОК21, ОС(=О)ЫК23К24, ЫК27С(=8)К21 или 8(О)ЧК21;
каждый К21 независимо представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или арилалкил;
каждый К22 независимо представляет собой остаток аминокислоты после удаления гидроксильной группы из карбоксильной группы;
24 23 24 каждый К и К независимо выбран из Н, С1-С6алкила и арила, или К и К , вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное группой =О;
К25 представляет собой С1-С6алкил, арил или алкиларил;
К26 представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или алкиларил;
К27 представляет собой Н или С1-С6алкил;
т имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5, когда К1 присоединен через атом азота, и т имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5, когда К1 присоединен через атом углерода;
η имеет значение 1, 2 или 3;
с.| имеет значение 0, 1 или 2;
имеет значение 1, 2 или 3; и у имеет значение 0, 1 или 2.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения соединения формулы I или I* являются отличными от 6-[4-(3-диэтиламинопропокси)-фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она. В других предпочтительных вариантах воплощения соединения формулы I или I*: когда Ха и X, каждый, представляют собой СН, Υ представляет собой О, η имеет значение 0, каждый К4 представляет собой Н, т имеет значение 2, 3 или 4, К1 представляет собой метиламино, гидроксиэтиламино, пирролидин-1-ил, пиперидин-1ил, морфолин-4-ил, и К2 находится в положении пара относительно группы Υ-(СНК4)т-К1, тогда К2 является отличным от 4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ила.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает новое соединение формулы I
и его стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые формы солей,
- 9 017004 где X и Ха, каждый независимо, представляют собой СН или Ν;
Υ выбран из 8(О)Ч, О, и ΝΚ15;
Я1 представляет собой НЯ10Я11 или 4-9-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота и необязательно замещенное 1-3 группами Я20;
Я2 представляет собой
где когда X и Ха оба представляют собой СН, тогда Я2 находится в положении мета или пара относительно группы Υ-^ΗΚ^-Κ1;
и когда либо X либо Ха представляют собой Ν, тогда Я2 находится в положении пара относительно группы Υ-(СΗЯ4)т-Я1;
Я3 имеет следующие значения:
в каждом случае независимо представляет собой Η, Р, С1, Вг, I, ОЯ , ΝΒ Я , ΝΟ2, СН СР3, С1-С6 алкил, С(=О)Я21, СО2Я21 или С(=О)Н1Я23Я24; или когда Я3 находится в положении орто относительно Я2, тогда Я3 и Я14 могут объединяться с образованием -(СНД-, -СН22-, СН2СН22-; где Ζ представляет собой О, 8(О)У, НЯ27; или когда Я3 находится в положении орто относительно Ха и Я2 находится в положении орто относительно Я3 и мета относительно Ха, тогда Я2 и Я3 объединяются с образованием:
Я4 представляет собой Н, С1-С6алкил или ОЯ21, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 группами Я20;
Я10 и Я11, каждый независимо, представляет собой Н или С1-С6алкил, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 группами Я20;
Я12 представляет собой Н, С1-С6алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, С(=О)Я27 или СО2Я27, где алкильная, циклоалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарильная и гетероциклоалкильная группы необязательно замещены 1-3 группами Я20;
Я13 и Я14 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, арил или арилалкил, или Я13 и Я14 могут объединяться с образованием конденсированного фенильного, тиенильного, пирролильного, циклопентильного или циклогексильного кольца; где указанные фенильное, тиенильное, пирролильное, циклопентильное или циклогексильное кольца необязательно замещены 1-3 группами Я20;
Я15 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С(=О)Я25, СО2Я25;
Я в каждом случае независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОЯ , ОЯ , НЯ Я , Н1НОН, НО2, СН, СР3, С1-С6алкил, необязательно замещенный группой ОЯ26, С1-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3С7циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, арилалкил, (=О), С(=О)Я21, СО2Я21, ОС(=О)Я21, С(=О)Н1Я23Я24, Н1Я27С(=О)Я21, Н1Я27С(=О)ОЯ21, ОС(=О)Н1Я23Я24, НЯ27С(=8)Я21 или 8(О)ЧЯ21;
Я21 в каждом случае независимо представляет собой Н, С1-С6 алкил, арил или арилалкил;
Я22 в каждом случае независимо представляет собой остаток аминокислоты после удаления гидроксильной группы из карбоксильной группы;
24 23 24
Я23 и Я24 в каждом случае, каждый независимо, выбран из Н, С1-С6 алкила и арила, или Я23 и Я24, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное группой =О;
Я25 представляет собой С1-С6алкил, арил или алкиларил;
Я26 представляет собой Н, С1-С6 алкил, арил или алкиларил;
Я27 представляет собой Н или С1-С6 алкил;
т имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5, когда Я1 присоединен через атом азота, и т имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5, когда Я1 присоединен через атом углерода;
η имеет значение 0, 1, 2 или 3;
с.| имеет значение 0, 1 или 2;
- 10 017004 имеет значение 1, 2 или 3.
Варианты воплощения настоящего изобретения включают такие соединения формулы I, которые имеют структуру I**:
где Υ представляет собой О;
В1 представляет собой ΝΒ10Β11 или 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота и необязательно замещенное 1-3 группами В20; или В1 представляет собой ΝΒ10Β11, пирролидинил или пиперидил, где пирролидинильная и пиперидильная группы необязательно замещены 1-3 группами В20; или В1 представляет собой пирролидинил или пиперидил, где пирролидинильная и пиперидильная группы необязательно замещены 1-3 группами В20;
В4 представляет собой Н или С1-С6алкил, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 группами В20;
В10 и В11, каждый независимо, представляет собой Н или С1-С6алкил, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 группами В20;
В12 представляет собой Н, С1-С6алкил, фенил или бензил, где алкильная, фенильная и бензильная группы необязательно замещены 1-3 группами В20;
В20 в каждом случае независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОВ21, ОВ22, NΒ23Β24, ΝΗΟΗ, ΝΟ2, ΟΝ, СР3, С1-С6алкил, необязательно замещенный группой ОВ26, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3С7циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, арилалкил, (=О), С(=О)В21, СО2В21, ОС(=О)В21, С(=О)Н1В23В24, Н1В27С(=О)В21, ИВ27С(=О)ОВ21, ОС(=О)Н1В23В24, НВ27С(=8)В21 или 8(О)ЧВ21;
В21 в каждом случае независимо представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или арилалкил;
В22 в каждом случае независимо представляет собой остаток аминокислоты после удаления гидроксильной группы из карбоксильной группы;
24 23 24
В23 и В24 в каждом случае, каждый независимо, выбран из Н, алкила и арила, или В23 и В24, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное группой =О;
В26 представляет собой Н, С1-С6 алкил, арил или алкиларил;
В27 представляет собой Н или С1-С6 алкил;
т имеет значение 3, когда В1 присоединен через атом азота, и т имеет значение 0 или 1, когда В1 присоединен через атом углерода;
η имеет значение 0 или 1;
с.| имеет значение 0, 1 или 2.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединения формулы (1а)
(la) где каждая переменная определена в формуле I. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают соединения формулы Да), которые включают варианты воплощения, описанные выше для соединений формулы I, как это является подходящим. Например, дополнительные варианты воплощения включают соединение формулы Да) с предпочтительными составляющими фрагментами из групп В1 и В2;
или В1 и Υ;
или В1, В2 и Υ; и т. д.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединения формулы ДЬ) 14
Υ— (lb) где каждая переменная определена в формуле I. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают соединения формулы ДЬ), которые включают варианты воплощения, описанные выше для соединений формулы I, как это является подходящим. Например, дополнительные варианты воплощения включают соединение формулы ДЬ) с предпочтительными составляющими фрагментами из групп В1 и В2;
- 11 017004 или В1 и Υ;
или В1, В2 и Υ; и т.д.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединения формулы (1с)
где каждая переменная определена в формуле I. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают соединения формулы Дс), которые включают варианты воплощения, описанные выше для соединений формулы I, как это является подходящим. Например, дополнительные варианты воплощения включают соединение формулы Дс) с предпочтительными составляющими фрагментами из групп В1 и В2;
или В1 и Υ;
или В1, В2 и Υ; и т. д.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединения формулы (И):
где каждая переменная определена в формуле I. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают соединения формулы (И), которые включают варианты воплощения, описанные выше для соединений формулы I, как это является подходящим. Например, дополнительные варианты воплощения включают соединение формулы (И) с предпочтительными составляющими фрагментами из групп В1;
или В1 и т;
или В1, В13 и В14; и т.д.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединения формулы Де)
где каждая переменная определена в формуле I. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают соединения формулы (1е), которые включают варианты воплощения, описанные выше для соединений формулы I, как это является подходящим. Например, дополнительные варианты воплощения включают соединение формулы (1е) с предпочтительными составляющими фрагментами из групп В1;
или В1, В13 и В14; и т.д.
где каждая переменная определена в формуле I. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают соединения формулы (И), которые включают варианты воплощения, описанные выше для соединений формулы I, как это является подходящим. Например, дополнительные варианты воплощения включают соединение формулы (И) с предпочтительными составляющими фрагментами из групп В1;
или В12;
или В1 и В12.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединения формулы Дд):
где каждая переменная определена в формуле I. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают соединения формулы Дд), которые включают варианты воплощения, описанные выше для
- 12 017004 соединений формулы I, как это является подходящим. Например, дополнительные варианты воплощения включают соединение формулы (1д) с предпочтительными составляющими фрагментами из групп В1;
или В12;
или В1 и В12.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединения формулы (Ш)
в формуле I. Дополнительные аспекты настоящего изобретения где каждая переменная определена включают соединения формулы (Ш), которые включают варианты воплощения, описанные выше для соединений формулы I, как это является подходящим. Например, дополнительные варианты воплощения включают соединение формулы (Ш) с предпочтительными составляющими фрагментами из групп В1;
или В1 и В13;
или В1, В23 и В24.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединения формулы (И):
где каждая переменная определена в формуле I. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают соединения формулы (11), которые включают варианты воплощения, описанные выше для соединений формулы I, как это является подходящим. Например, дополнительные варианты воплощения включают соединение формулы (В) с предпочтительными фрагментами из групп В1 и В12.
Следующий вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения, имеющие структуру формулы II:
и их стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые формы солей, где:
В1 представляет собой ЫВ10В11 или 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота и необязательно замещенное 1-3 группами В20;
В2 представляет собой
В3 имеет следующие значения:
в каждом случае независимо представляет собой Η, Р, С1, Вг, I, ОВ , НВ В , ΝΟ2, СЫ, СР3, С1-С6 алкил, С(=О)В21, СО2В21 или С(=О)ЫВ23В24; или когда В3 находится в положении орто относительно В2, тогда В3 и В14 могут объединяться с образованием -СН2СН2-; или когда В3 находится в положении орто относительно Ха и В2 находится в положении орто относительно В3 и мета относительно Ха, тогда В2 и В3 объединяются с образованием:
В4 представляет собой Н или С1-С6 алкил, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 группами В20;
В10 и В11, каждый независимо, представляет собой Н или С1-С6алкил, где алкильная группа необяза
- 13 017004 тельно замещена 1-3 группами К20;
Я12 представляет собой Н, С1-С6алкил, фенил или бензил, где алкильная, фенильная и бензильная группы необязательно замещены 1-3 группами Я20;
Я13 и Я14 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил или бензил, или Я13 и Я14 могут объединяться с образованием конденсированного фенильного, тиенильного, циклопентильного или циклогексильного кольца; где фенильное, тиенильное, пирролильное, циклопентильное или циклогексильное кольца необязательно замещены 1-3 группами Я20;
Я в каждом случае независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОЯ , ОЯ , ЫЯ Я , ΝΗΟΗ, ΝΟ2, СЫ, СР3, С1-С6алкил, необязательно замещенный группой ОЯ2, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, арилалкил, (=О), С(=О)Я21, СО2Я21, ОС(=О)Я21, С(=О)ЫЯ23Я24, ЫЯ27С(=О)Я21, ЫЯ С(О)О1+'. ОС(=О)ЫЯ23Я24, ЫЯ27С(=8)Я21 или 8(О)ЧЯ21;
Я21 в каждом случае независимо представляет собой Н, С1-С6 алкил, арил или арилалкил;
Я22 в каждом случае независимо представляет собой остаток аминокислоты после удаления гидроксильной группы из карбоксильной группы;
24 23 24
Я23 и Я24 в каждом случае, каждый независимо, выбран из Н, С1-С6 алкила и арила, или Я23 и Я24, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное группой =О;
Я26 представляет собой Н, С1-С6 алкил, арил или алкиларил;
Я27 представляет собой Н или С1-С6алкил;
т имеет значение 3, когда Я1 присоединен через атом азота, и т имеет значение 0 или 1, когда Я1 присоединен через атом углерода;
η имеет значение 0 или 1;
с.| имеет значение 0, 1 или 2.
Как это использовано в настоящей заявке, варианты воплощения настоящего изобретения включают в полном объеме соединения любой из формул I, I*, I**, I (а-ί) и II или любую из комбинацию или суб-комбинацию, если конкретно не представлено иное.
Варианты воплощения настоящего изобретения включают такие соединения, где Υ представляет собой О. В других вариантах воплощения Υ представляет собой 8(О)Ч или Υ представляет собой ЫЯ15.
Варианты воплощения настоящего изобретения включают такие соединения, где Я1 представляет собой Я10ЯП, и такие соединения, где Я10 и Я11, каждый независимо, представляет собой Н или С1С6алкил, предпочтительно, когда оба представляют собой С1-С6алкил.
Варианты воплощения настоящего изобретения включают такие соединения, где Я1 представляет собой 4-9-членное гетероциклоалкильное кольцо, предпочтительно 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, более предпочтительно 1 атом азота, и необязательно замещенное 1-3 группами Я20. В некоторых вариантах воплощения Я1 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, такое как пирролидинил, имидазолидинил или пиразолидинил. В других вариантах воплощения Я1 представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, такое как пиперидинил, пиперазинил или гексагидропиримидинил. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения Я1 связан с Υ через кольцевой атом азота. В других предпочтительных вариантах воплоще-
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения фрагмента Υ-(СΗЯ4)т-Я1, один или несколько углеродных центров [(т.е. подгруппа -(СНЯ4)т-), где указанная подгруппа встречается в Υ(СНЯ4)т-Я1 фрагменте т раз] потенциально может быть хиральной по своей природе. А именно могут быть 4 разных группы в этой подгруппе, присоединенные к углеродному центру. Каждый -(СНЯ4)-, независимо, может быть хиральным, и все возможные стереоизомерные сочетания включены в объем настоящего изобретения. В некоторых более предпочтительных вариантах воплощения т имеет значение 3, более предпочтительно фрагмент Υ-(СΗЯ4)т-Я1 представляет собой
- 14 017004
В других вариантах воплощения В2 представляет собой
(К2Р)
В других вариантах воплощения В2 представляет собой
(К®
В других вариантах воплощения В2 может представлять собой сочетание групп В2А - В2Е. Например, такие сочетания включают: В2А, В2С, В20 и В2Е; В2А В2В, В20 и В2Е; В2А, В2В и В2С; В2А, В20 и В2Е; В2А, В20 и В2Е; В2А и В2В; В2В и В2С; В20 и В2Е и т.д.
- 15 017004 где, когда X и Ха оба представляют собой СН, тогда В2 находится в положении мета или пара относительно группы Υ-(СНВ4)т-В1; и когда либо X либо Ха представляют собой Ν, тогда В2 находится в положении пара относительно группы Υ-(СНВ4)т-В1;
каждый В3 имеет следующие значения:
независимо представляет собой Н, Г, С1, Вг, I, ОВ21, NВ23В24; ΝΟ2, СИ СГ3, С1-С6алкил, С(=О)В21, СО2В21 или С(=О) NВ23В24;
или когда В3 находится в положении орто относительно В2, и В2 представляет собой (ί), (ίί), (ίν), (νί) или (ίχ), тогда В3 и В14, взятые вместе, могут образовывать -(СН2)8-, -СН22-, -2СН2-, -2СН2СН2- или СН2СН22-; где Ζ представляет собой О, 8(О)У или NВ27; или когда В3 находится в положении орто относительно В2, и В2 представляет собой (ίν), (ν) или (νίίί), тогда В3 и В13, взятые вместе, могут образовывать -(СН2)8-, -СН^-, -Ζί.Ή2-, ^СН2СН2- или СН2СН^-; или когда В3 находится в положении орто относительно В2, и В2 представляет собой (νίίί), тогда В3 и В13Ь, взятые вместе, могут образовывать -(СН2)8-, -СН^-, -Ζί.Ή:-, ^СН2СН2- или СН2СН^-; или когда В3 находится в положении орто относительно Ха и В2 находится в положении орто относительно В3 и мета относительно Ха, тогда В2 и В3, взятые вместе, могут образовывать:
предпочтительно, когда В2 представляет собой (ί), (ίί), (ίν), (νί), (νίίί) или (ίχ). В некоторых более предпочтительных вариантах воплощения В2 представляет собой (ίν);
или представляет собой (1); более предпочтительно
или представляет собой (ίίί) и один из В13 представляет собой циклопропил. В других альтернативных предпочтительных вариантах воплощения В2 представляет собой (νί), (νίίί) или (ίχ).
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения В2 представляет собой:
более предпочтительно
еще более предпочтительно
Альтернативно, в некоторых вариантах воплощения предпочтительно, когда В2 представляет собой:
В некоторых других вариантах воплощения В2 представляет собой:
В следующих вариантах воплощения настоящего изобретения В2 находится в положении пара относительно группы Υ-(СНВ4)-В1. В некоторых вариантах воплощения, когда X и Ха оба представляют собой СН, тогда В2 находится в положении мета относительно группы Υ-(СНВ4)-В или В2 находится в положении пара относительно группы Υ-(СНВ4)-В1. В других вариантах воплощения, когда Х и Ха оба представляют собой СН, тогда В2 находится в положении мета или пара относительно группы Υ-(СНВ4)В1. В других вариантах воплощения в сочетании с любой из трех В2 групп, В13 и В14 независимо представляют собой Н или, каждый независимо, представляют собой С1-С6алкил или, каждый независимо,
- 16 017004 представляют собой арил, или, каждый независимо, представляют собой арилалкил. В других вариантах воплощения В2, группы В13 и В14 могут объединяться с образованием конденсированного фенильного кольца, или они могут образовывать конденсированное тиенильное кольцо, или они могут образовывать конденсированное пирролильное кольцо, или они могут образовывать конденсированное циклопентильное кольцо, или они могут образовывать конденсированное циклогексильное кольцо. Пример сочетания В13 и В14 с образованием конденсированного тиенильного кольца включает следующую структуру:
Варианты воплощения настоящего изобретения включают такие соединения, где η имеет значение 0. Некоторые варианты воплощения включают такие соединения, где η имеет значение 1. Другие варианты воплощения включают такие соединения, где η имеет значение 2.
Варианты воплощения настоящего изобретения включают такие соединения, где В3 в каждом случае независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОВ21, ЫВ23В24, ЫО2, СЫ, СР3, С1-С6алкил, С(=О)В21, СО2В или С(=О)ЫВ В , предпочтительно Р, С1, Вг или С1-С6алкил, более предпочтительно Р. В других предпочтительных вариантах воплощения, когда В3 находится в положении орто относительно В2, тогда В3 и В14 могут объединяться с образованием -СН2СН2-. В некоторых вариантах воплощения В3 в каждом случае независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОВ21, ЫВ23В24, ЫО2, СЫ, СР3, С1-С6алкил, С(=О)В21, 21 23 24 3
СО2В21 или С(=О)ЫВ23В24. В других вариантах воплощения В3 находится в положении орто относительно В2, тогда В3 и В14 могут объединяться с образованием -(СН2)8-. Пример включает соединение, где к имеет значение 2, которое имеет следующую структуру:
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения к имеет значение 2 или к имеет значение 3. В других вариантах воплощения, В3 и В14 могут объединяться с образованием -ί.Ή2Ζ- или ί.Ή2ί.Ή2Ζ-; где Ζ представляет собой О, 8(О)У, ΝΚ27. В частности, В3 и В14 могут объединяться с образованием -ί.Ή2Ζ- или они могут объединяться с образованием ί.Ή2ί.Ή2Ζ-. В конкретных вариантах воплощения Ζ представляет собой О, а в других вариантах воплощения Ζ представляет собой -8-.
В следующих вариантах воплощения настоящего изобретения В3 находится в положении орто относительно Ха и В2 находится в положении орто относительно В3 и мета относительно Ха, в этом случае
Варианты воплощения настоящего изобретения включают такие соединения, где В4 представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6алкил или необязательно замещенный С1-С6алкоксил, предпочтительно Н или необязательно замещенный С1-С6алкил. В некоторых вариантах воплощения В4 представляет собой необязательно замещенный С1 -С6алкил. В тех вариантах воплощения, где В4 представляет собой алкил, он предпочтительно является С1-С3алкилом, более предпочтительно С1-С6алкилом, при этом еще более предпочтительным является метил.
Варианты воплощения настоящего изобретения включают такие соединения, где т имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5, когда В1 присоединен через атом азота. В частности, т имеет значение 1, или т имеет значение 2, или т имеет значение 3, или т имеет значение 4, или т имеет значение 5, или т может представлять собой любое сочетание из указанных выше значений, включая 1 и 2; 1 и 3; 2 и 3; 1, 2 и 3; и т.д. Другие варианты воплощения включают такие соединения, где т имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5, когда В1 присоединен через атом углерода. В частности, т имеет значение 0, или т имеет значение 1, или т имеет значение 2, или т имеет значение 3, или т имеет значение 4, или т имеет значение 5, или т может представлять собой любое сочетание из указанных выше значений, включая 0 и 1; 0 и 2; 0, 1 и 2; 1, 2 и 3 и т.д.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения к имеет значение 2.
- 17 017004
В других предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения К12 представляет собой Н, С1-С6алкил, циклоалкил, арил, арилалкил или гетероарил, более предпочтительно Н или гетероарил, при этом гетероарил является еще более предпочтительным. Альтернативно, С1-С6алкил, арил, арилалкил или гетероарил является предпочтительным в некоторых вариантах воплощения.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения К13, К14 К13а, К13Ь, К13с и К14а, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С6алкил, более предпочтительно, когда по меньшей мере один из К13, К14, К13а, К13Ь, К13с и К14а представляет собой С1-С6алкил. В других альтернативных предпочтительных вариантах воплощения К13а и К13, каждый независимо, представляют собой С1-С3алкил; или К14а и К14, каждый независимо, представляют собой С1-С3алкил.
В других предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения К13 и К14, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют конденсированное фенильное, тиенильное, оксазолильное, пиридинильное или С3-С6циклоалкильное кольцо; или К13Ь и К14, или К13 и К14а, или К13Ь и К14а, или К13с и К14а, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют конденсированное С3-С6циклоалкильное кольцо; или К13 и К13а или К14 и К14а, взятые вместе с атомами углерода, с которым они связаны, образуют С3-С8циклоалкильное кольцо; при условии, что не более чем одна пара из К13 и К14, К13Ь и К14, К13 и К14а, К13Ь и К14а, К13с и К14а, К13 и К13а, и К14 и К14а взяты вместе с атомами углерода, через которые они связаны или к которым они присоединены, с образованием кольца; и где конденсированное фенильное, тиенильное, пирролильное, оксазолильное, пиридинильное или циклоалкильное кольцо необязательно замещено 1-3 группами К20. Более предпочтительно К13 и К14, К13Ь и К14, или К13 и К14а, или К13Ь и К14а, или К13с и К14а, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют конденсированное С3-С6циклоалкильное кольцо; или К13 и К13а или К14 и К14а, взятые вместе с атомами углерода, с которым они связаны, образуют С3-С8циклоалкильное кольцо; в этом случае циклоалкильное кольцо представляет собой С3-С4циклоалкильное кольцо.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения К14 представляет собой гетероарил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения К20 представляет собой алкил; в других вариантах воплощения К20 представляет собой циклоалкил, более предпочтитель20 23 24 но циклобутил. В следующих вариантах воплощения К представляет собой Б, С1, СБ3, ΝΒ К или С1С6алкил, необязательно замещенный группой ОК26, циклоалкилС0-С4алкил или гетероциклоалкилС0С4алкил, более предпочтительно С1-С6алкил, необязательно замещенный группой ОК26.
В некоторых других предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения К21 представляет собой Н или С1-С6алкил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения К23 и К24, каждый независимо, представляют собой С1-С6алкил, а в других предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения К26 представляет собой Н или С1-С6алкил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения по меньшей мере один из X и Ха представляет собой СН, более предпочтительно X и Ха, каждый, представляют собой СН.
Варианты воплощения настоящего изобретения включают такие соединения формулы I, где
X и Ха представляют собой СН;
Υ представляет собой О;
К1 представляет собой N00' или 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота и необязательно замещенное 1-3 группами К20; или К1 представляет собой ΝΕίθΕ.11, пирролидинил или пиперидил, где пирролидинильная и пиперидильная группы необязательно замещены 1-3 группами К20; или К1 представляет собой пирролидинил или пиперидил, где пирролидинильная и пиперидильная группы необязательно замещены 1-3 группами К20;
К2 представляет собой
К2 представляет собой
о οι 74 ПЛ.
К в каждом случае независимо представляет собой Н, Б, С1, Вг, I, ОК , ΝΒ К , ΝΟ2, ΟΝ, СБ3, С1С6алкил, С(=О)К21, СО2К21 или С(=О^К23К24; или когда К3 находится в положении орто относительно К2, тогда К3 и К14 могут объединяться с образованием -СН2СН2-; или о О1 77 ПЛ
К в каждом случае независимо представляет собой Н; Б; С1; Вг; I; ОК ; ΝΒ К ; NΟ2; С^ СБ3;
- 18 017004
С1-С алкил; С(=О)Я21; СО2Я21; или С(ОЖ23Я24;
Я4 представляет собой Н или С1-С6алкил, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 груп-г>20 пами Я ;
Я10 и Я11, каждый независимо, представляет собой Н или С1-С6 алкил, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 группами Я20;
Я12 представляет собой Н, С1-С6алкил, фенил или бензил, где алкильная, фенильная и бензильная группы необязательно замещены 1-3 группами Я20;
Я13 и Я14 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил или бензил, или Я13 и Я14 могут объединяться с образованием конденсированного фенильного, тиенильного, циклопентильного или циклогексильного кольца; где фенильное, тиенильное, пирролильное, циклопентильное или циклогексильное кольца необязательно замещены 1-3 группами Я20; или
Я13 и Я14 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил или бензил; или
Я13 и Я14 могут объединяться с образованием конденсированного фенильного, тиенильного, циклопентильного или циклогексильного кольца;
Я20 в каждом случае независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОЯ21, ОЯ22, NЯ23Я24, NНОН, NО2, ϋΝ, СР3, С1-С6алкил, необязательно замещенный группой ОЯ26, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3С6циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, арилалкил, (=О), С(=О)Я21, СО2Я21, ОС(=О)Я21, С(=О^Я23Я24, NЯ27С(=О)Я21, NЯ27С(=О)ОЯ21, ОС(=О^Я23Я24, NЯ27С(=8)Я21 или 8(О)ЧЯ21;
Я21 в каждом случае независимо представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или арилалкил;
Я22 в каждом случае независимо представляет собой остаток аминокислоты после удаления гидроксильной группы из карбоксильной группы;
Я23 и Я24 в каждом случае, каждый независимо, выбран из Н, С1-С6алкила и арила, или Я23 и Я24, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное группой =О;
Я26 представляет собой Н, С1-С6 алкил, арил или алкиларил;
Я27 представляет собой Н или С1-С6 алкил;
т имеет значение 3, когда Я1 присоединен через атом азота, и т имеет значение 0 или 1, когда Я1 присоединен через атом углерода;
η имеет значение 0 или 1;
ς имеет значение 0, 1 или 2.
Варианты воплощения настоящего изобретения включают такие соединения формулы I, где
Х представляет собой Ν и Ха представляет собой Ν или СН; или Х и Ха, каждый, представляют собой Ν; или Х представляет собой Ν и Ха представляет собой СН;
Υ представляет собой О;
Я1 представляет собой NЯ10Я11 или 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота и необязательно замещенное 1-3 группами Я20; или Я1 представляет собой NЯ10Я11, пирролидинил или пиперидил, где пирролидинильная и пиперидинильная группы необязательно замещены 1-3 группами Я20; или Я1 представляет собой пирролидинил или пиперидинил, где пирролидинильная и пиперидильная группы необязательно замещены 1-3 группами Я20;
Я2 представляет собой или Я2 представляет собой
Я3 в каждом случае независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или ОЯ21, NЯ23NЯ24, NО2, ΩΝ, СР3, С1-С6алкил, С(=О)Я21, СО2Я21 или С(=О)№23Я24; или когда Я3 находится в положении орто относительно Я2, тогда Я3 и Я14 могут объединяться с образованием -СН2СН2-; или
Я3 в каждом случае независимо представляет собой Н; Р; С1; Вг; I; ОЯ21; NЯ23Я24; NО2; ΰΝ; СР3; С1С6алкил; С(=О)Я21; СО2Я21; или С(=ОЖ23Я24;
Я4 представляет собой Н или С1-С6алкил, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 группами Я20;
Я10 и Я11, каждый независимо, представляет собой Н или С1-С6алкил, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 группами Я20;
Я12 представляет собой Н, С1-С6алкил, фенил или бензил, где алкильная, фенильная и бензильная
- 19 017004 группы необязательно замещены 1-3 группами В20;
В13 и В14 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил или бензил, или В13 и В14 могут объединяться с образованием конденсированного фенильного, тиенильного, циклопентильного или циклогексильного кольца; где фенильное, тиенильное, пирролильное, циклопентильное или циклогексильное кольца необязательно замещены 1-3 группами В20; или
В13 и В14 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил или бензил; или В13 и В14 могут объединяться с образованием конденсированного фенильного, тиенильного, циклопентильного или циклогексильного кольца;
В в каждом случае независимо представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, ОВ , ОВ , NВ В , ЫНОН, NΟ2, ΌΝ, СЕ3, С1-С6алкил, необязательно замещенный группой ОВ26, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3С7циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, арилалкил, (=О), С(=О)В21, СО2В21, ОС(=О)В21, СС^);^2^24, МК27С(=О)В21, МК^С^ОЖ21, ОС ОД1ГГ, ΝΒ27€(=8)Β21 или 8(О)В;
В21 в каждом случае независимо представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или арилалкил;
В22 в каждом случае независимо представляет собой остаток аминокислоты после удаления гидроксильной группы из карбоксильной группы;
24 23 24
В23 и В24 в каждом случае, каждый независимо, выбраны из Н, С1-С6алкила и арила, или В23 и В24, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное группой =О;
В26 представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или алкиларил;
В27 представляет собой Н или С1-С6 алкил;
т имеет значение 3, когда В1 присоединен через атом азота, и т имеет значение 0 или 1, когда В1 присоединен через атом углерода;
η имеет значение 0 или 1;
с.| имеет значение 0, 1 или 2.
Варианты воплощения настоящего изобретения включают такие соединения формулы I, где:
X и Ха представляют собой СН;
Υ представляет собой О;
В1 представляет собой ΝΒ.10^1, пирролидинил или пиперидил, где пирролидинильная и пиперидильная группы необязательно замещены 1-3 группами В20;
В2 находится в положении пара относительно группы Υ-(СΗΒ4)т-Β1;
В в каждом случае независимо представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, ОВ , ΝΒ В , NΟ2, ΌΝ, СЕ3, С1С6алкил, С(=О)В21, СО2В21 или С^О^В^В24; или когда В3 находится в положении орто относительно В2, тогда В3 и В14 могут объединяться с образованием -СН2СН2-;
т имеет значение 3, когда В1 присоединен через атом азота, и т имеет значение 0 или 1, когда В1 присоединен через атом углерода;
η имеет значение 0 или 1.
В частности, первый вариант воплощения включает такие соединения, где
В1 присоединен посредством атома азота;
В2 представляет собой
В13 и В14 объединяются с образованием конденсированного фенильного или тиенильного кольца; и т имеет значение 3.
В других вариантах воплощения В2 представляет собой
В следующих вариантах воплощения В2 представляет собой
Во втором конкретном варианте воплощения В1 присоединен посредством атома азота;
В2 представляет собой:
- 20 017004
В13 и В14 объединяются с образованием конденсированного циклопентильного или циклогексильно го кольца; и т имеет значение 3.
В третьем конкретном варианте воплощения В1 присоединен посредством атома азота;
В2 представляет собой
В13 и В14 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил или бензил; и т имеет значение 3.
В четвертом конкретном варианте воплощения
В1 представляет собой пирролидинил или пиперидил, где пирролидинильная и пиперидильная группы присоединены посредством кольцевого атома углерода и каждая необязательно замещена 1-3 группами В20;
В2 представляет собой ___________ к’2
В4 представляет собой Н;
В13 и В14 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил или бензил; т имеет значение 0 или 1.
В пятом конкретном варианте воплощения
В1 присоединен посредством атома азота;
В2 представляет собой к'2
В13 и В14 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил или бензил; т имеет значение 3.
В шестом конкретном варианте воплощения В1 присоединен посредством атома азота;
В2 представляет собой
В13 и В14 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, фенил или бензил; т имеет значение 3.
В седьмом конкретном варианте воплощения
В1 присоединен посредством атома азота;
В2 находится в положении орто относительно В3, и В2 представляет собой
В3 и В14 объединяются с образованием -СН2СН2-;
т имеет значение 3.
Варианты воплощения настоящего изобретения включают такие соединения формулы I, где
X и Ха представляют собой СН;
Υ представляет собой О;
В1 представляет собой ЫВ10В11, пирролидинил или пиперидил, где пирролидинильная и пипери
- 21 017004 дильная группы необязательно замещены 1-3 группами К20;
К2 находится в положении пара относительно группы У-(СНК4)т-К!;
К3 в каждом случае независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОК21, ЫК23К24, ΝΟ2, СЫ, СР3, С1-С6алкил, С(=О)К21, СО2К21 или С(=О)ЫК23К24; или когда К3 находится в положении орто относительно К2, тогда К3 и К14 могут объединяться с образованием -СН2СН2-;
т имеет значение 3, когда К1 присоединен через атом азота, и т имеет значение 0 или 1, когда К1 присоединен через атом углерода;
η имеет значение 0 или 1.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают соединения формулы II, которые включают варианты воплощения, описанные выше для соединений формулы I, как это является подходящим. Например, дополнительные варианты воплощения включают соединение формулы II с предпочтительными составляющими фрагментами из групп К1; или К1 и К13; или К1, К23 и К24 и т.д.
Например, в некоторых вариантах воплощения соединений формулы II:
К1 представляет собой ЫК1С1КП, пирролидинил или пиперидил, где пирролидинильная и пиперидильная группы необязательно замещены 1-3 группами К20.
Например, в других вариантах воплощения соединений формулы II:
О ΟΙ оо 0/1
К в каждом случае независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОК , ЫК К , ЫО2, СЫ, СР3, С1-С6алкил, С(=О)К21, СО2К21 или С(=О)ЫК23К24; или когда К3 находится в положении орто относительно К2, тогда К3 и К14 могут объединяться с образованием -СН2СН2-.
В некоторых вариантах воплощения соединения формулы I
I· выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:
2-метил-6-{4-[(К)-2-метил-3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он; 6-[4-( 1 -циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он;
6-{3,5-дифтор-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он;
6-{3 -хлор-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси]фенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3 -он;
2.6- диметил-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
2.6- диметил-5-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
6-метил-5-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
6-метил-5 -[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
5-[4-(3-азепан-1-илпропокси)-фенил]-6-метил-2Н-пиридазин-3-он;
2-метил-5-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
2-метил-5 -[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
5- [4-(3-азепан-1-илпропокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3 -он;
5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он;
5-[4-(3 -пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он;
5- [4-(3-азепан-1-илпропокси)фенил]-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он;
2-метил-5 -[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
2-(6-метилпиридин-2-ил)-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3он;
2-(3-метилпиридин-2-ил)-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3он;
6- метил-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3он;
6-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Нпиридазин-3 -он;
6-метил-5-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он, гидрохлорид;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-6-метил-2Н-пиридазин-3-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-6-метил-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он;
5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
5-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
5- [4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-6-метил-2-тиофен-3-ил-2Н-пиридазин-3-он;
6- метил-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-2-тиофен-3-ил-2Н-пиридазин-3он;
5-{4-[3-((8)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он;
5- [4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-6-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6- {4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-5-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Н
- 22 017004 пиридазин-3 -он;
6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-5-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-5-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
5- [6-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил]-2Н-пиридазин-3 -он;
2-(2-фторэтил)-6-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
6- {3 -фтор-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[3 -фтор-4-(3-пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
4-метил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
4-метил-6-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси]-фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
4-метил-6-[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
4-{4-[3-((8)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2Нфталазин-1-он;
2-метил-4-{3-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2,5,6,7-тетрагидроциклопента[б] пиридазин-1-он;
2-метил-4-[3-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2,5,6,7-тетрагидроциклопента[б]пиридазин-1-он;
4-{3-[3-((8)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2-метил-2,5,6,7-тетрагидроциклопента |б| пиридазин-1-он;
2-изопропил-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
2-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил;
2-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил;
2-(2-гидроксиэтил)-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
6-{4-[(8)-2-метил-3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
4-[4-(3 -пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2,5,6,7-тетрагидроциклопента[б] пиридазин-1-он;
6-[4-(3 -пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
6-[3 -метокси-4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
6-{3 -метокси-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[2-метил-4-(3-пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
6-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-2-пиримидин-2-ил-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[6-( 1 -циклопентилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил]-2Н-пиридазин-3-он;
6-[6-( 1 -изопропилпиперидин-4-илметокси)пиридин-3 -ил]-2Н-пиридазин-3-он;
6-[6-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[6-( 1 -изопропилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил]-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[6-(1 -циклопентилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил]-2 -метил-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[6-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил]-2-метил-2Н-лиридазин-3 -он;
6-[6-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил]-2-изопропил-2Н-пиридазин-3 -он;
6-{6-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил} -2Н-пиридазин-3 -он;
6-[6-(3 -пиперидин-1-илпропокси)пиридин-3-ил]-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[6-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-4,4-диметил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он;
6-[6-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-3-фторфенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4,4-диметил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-3-фторфенил]-4,4-диметил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3 он;
6-[4-( 1 -циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-3-фторфенил]-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-фенил]-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-2-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-((К)-1 -циклогексилпирролидин-3 -илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[4-((К)-1 -циклогексилпирролидин-3 -илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[4-((К)-1 -циклобутилпирролидин-3 -илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[4-((К)-1 -циклопентилпирролидин-3 -илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3 -он;
2-циклобутил-6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
2-циклобутил-6-[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
2-циклобутил-6-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он;
- 23 017004
6-[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-
3-он;
6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он;
6-{4-[3-пиперидин-1-илпропокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-(3 -пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиридазин-3 -он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.2.0]окт-4-ен-2-он;
5- {4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.2.0]окт-4-ен-2-он;
4-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[6]пиридазин-1он;
4-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[6]пиридазин-1-он;
4- [4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2,5,6,7-тетрагидроциклопента[6]пиридазин-1-он;
2-циклобутил-6-[6-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он;
6- {4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
4.4- диметил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он;
6-{3 -фтор-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3 -он; 6-[3-фтор-4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
5.5- диметил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он;
6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он;
6-{3,5-дифтор-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
6-{3,5-дибром-4-[3-((К)-2-метиллирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
6-{3,5-дифтор-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3 он;
6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-3,5-дифторфенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-3,5-дифторфенил]-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
(К)-6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
(8)-6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5 -этил-4,5 -дигидро -2Н-пиридазин-3 -он;
6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-метил-2-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он;
5- метил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он рацемат;
5-метил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он диастереомер;
5-метил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он диастереомер;
5-метил-6-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
5- метил-6-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6- {(К)-2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
2-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-6-фенил-2Н-пиридазин-3 -он;
6-метил-2-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
2-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-фталазин-1-он;
2-[6-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил]-6-фенил-2Н-пиридазин-3 -он;
2- {4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-6-пиридин-3-ил-2Н-пиридазин-3-он;
4- [4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3 -метил-6Н-изоксазоло [3,4-6] пиридазин-7-он;
3- метил-4-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-6Н-изоксазоло[3,4-6]пиридазин-7-он;
3-метил-4-[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-6Н-изоксазоло [3,4-6] пиридазин-7 -он;
3-метил-4-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси]фенил}-6Н-изоксазоло [3,4-6]пиридазин-7он;
8-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-5,6-дигидро-2Н-бензо[й]циннолин-3-он;
5- метил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
5- этил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
8-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-4,4а,5,6-тетрагидро-2Н-бензо[й]циннолин-3-он;
6- {2-метокси-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
6-{2-фтор-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)-пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
- 24 017004
6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3 -он;
6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он;
6-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-4-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3 -он;
8-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-5,6-дигидро-3Н-бензо[£]циннолин-2-он;
6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
8-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,4а,5,6-тетрагидро-2Н-бензо[Ь]циннолин-3-он;
6-[4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5 -метил-2Н-пиридазин-3-он;
5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
2-метоксиметил-5-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
5-{4-[(8)-2-метил-3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
5-{4-[(К)-2-метил-3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
5-[4-((8)-2-метил-3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
5-[4-((К)-2-метил-3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
5-{3,5-дибром-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
2-метоксиметил-5-{2-метил-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-2Н-пиридазин-3он;
5-{2-метил-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
2-метоксиметил-5-[2-метил-4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
5- [2-метил-4-(3-пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил]-2-метоксиметил-2Н-пиридазин-3-он;
4- метокси-2-метоксиметил-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-
3-он;
5- метокси-2-метоксиметил-4-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-
3- он;
5- метокси-4-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
6- [4-(3 -морфолин-4-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
6-{4-[3-((8)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-(3 -пирролидин-1-илпропокси)-фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
6-{4-[3-(циклобутилметиламино)пропоки]-фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
6-{4-[3-(циклопентилметиламино)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-{4-[(8)-2-метил-3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4ен-2-он;
5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он отдельный изомер;
5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он отдельный изомер;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он отдельный изомер;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он отдельный изомер;
5-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3 -этил-3,4-диазабицикло [4.1.0] гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-изопропил-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-метил-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-(4-фторфенил)-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен2-он;
5- [4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-
4- ен-2-он;
6- [4-(2-гидрокси-3 -пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
6-{4-[2-гидрокси-3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
6-{4-[(8)-2-гидрокси-3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
6-{4-[(К)-2-гидрокси-3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-((К)-2-гидрокси-3 -пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
5-[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-метил-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5- [4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он и
6- циклопропил-2-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
или стереоизомерных форм, смесей стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Более предпочтительно они выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:
- 25 017004
5- [4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-6-метил-2Н-пиридазин-3-он;
6- [4-(3 -пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-илропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4,4-диметил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-3-фторфенил]-4,4-диметил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3 он;
6-[6-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-пиридин-3-ил]-4,4-диметил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он;
5-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3 -он;
5- [4-(3 -пиперидин-1-илпропокси)-фенил]-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он;
6- {4-[(8)-2-метил-3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
4,4-диметил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он;
5-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-{4-[(8)-2-метил-3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-3,4-диаза-бицикло[4.1.0]гепт-
4-ен-2-он;
5-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.2.0]окт-4-ен-2-он;
5-метил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он один диастереомер;
5-метил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он один диастереомер;
5- метил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он и
6- {4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
или стереоизомерных форм, смесей стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Еще более предпочтительно они выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:
5-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3 -он;
5- [4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он;
6- {4-[(8)-2-метил-3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
4,4-диметил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он;
5-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-{4-[(8)-2-метил-3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4ен-2-он;
5-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.2.0]окт-4-ен-2-он;
5-метил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-лиридазин-3-он один диастереомер;
5-метил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он один диастереомер;
5- метил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он и
6- {4-[3 -((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
или стереоизомерных форм, смесей стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Еще более предпочтительно они выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:
4,4-диметил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он;
5-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-{4-[(8)-2-метил-3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4ен-2-он;
5-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
- 26 017004
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он;
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он; 5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4.2.0]окт-4-ен-2-он;
5-метил-6-{4- [3 -((В)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3 -он один диастереомер;
5-метил-6-{4- [3 -((В)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3 -он один диастереомер;
5- метил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он и
6- {4-[3 -((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
или стереоизомерных форм, смесей стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемых солей таких соединений; при этом соединение 6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Нпиридазин-3-он или стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемая соль такого соединения являются наиболее предпочтительными.
В некоторых альтернативных предпочтительных вариантах воплощения соединения формулы I выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:
2-метил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он; 2-метил-6-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
2-изопропил-6-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он; 2-изопропил-6-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3 -он;
2-изопропил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он; 2-этил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
6-{3 -фтор-4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3 -он;
2-(2,4-дихлор-бензил)-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он;
2-(3,5-дихлорфенил)-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он; 6-[3-фтор-4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2-фенил-2Н-пиридазин-3-он;
6-{4-[3 -((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
4- {4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2,5,6,7-тетрагидро-циклопента[б]пиридазин-1-он;
2-метил-6-{4-[(8)-2-метил-3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он; 6-{4-[3-((8)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он; 6-{4-[3-((В)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он; 2-метил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он;
2-бензил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин~3-он; 2-бензил-6-{4-[3 -((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
6-{4-[3 -((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2-фенил-2Н-пиридазин-3 -он;
6- {4-[3 -((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2-фенил-2Н-пиридазин-3 -он;
2-{4-[3 -((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
5- изопропил-7-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4он;
7- {4-[3-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-изопропил-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4он;
5-изопропил-7-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-5Н-тиено [2,3-6] пиридазин-4-он;
7-{4-[3-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-изопропил-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4он;
5-изопропил-7-{4-[3-((8)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5Н-тиено[2,3б]пиридазин-4-он;
5-изопропил-7-{4-[3-((В)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5Н-тиено[2,3б]пиридазин-4-он;
7-[4-(3-диэтиламинопропокси)фенил]-5-изопропил-5Н-тиено [2,3-б]пиридазин-4-он; 5-изопропил-7-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-5Н-тиено [2,3-б]-пиридазин-4-он;
5-изопропил-7-{4-[3-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4-он;
7-{4-[3-((2В,5В)-2,5-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-изопропил-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4-он;
7-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-пропил-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4-он;
7-{4-[3-((2В,5В)-2,5-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-пропил-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4-он;
7-{4-[3-(4-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-пролил-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4-он;
7-{4-[3-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-пропил-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4он;
5-пропил-7-{4- [3 -((8)-2-пирролидин-1 -илметилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-5Н-тиено [2,3 -б]
- 27 017004 пиридазин-4-он;
5-(4-хлорбензил)-7-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4-он;
5- (4-хлорбензил)-7-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4-он;
2.4- диметил-6-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
2.4- диметил-6-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он; 2-изопропил-4-метил-6-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
2-изопропил-4-метил-6-[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он; 2-бензил-4-метил-6-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
2-бензил-4-метил-6-[4-(3-пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
4-бензил-2-метил-6-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
4-бензил-2-метил-6-[4-(3-пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
2-метил-6-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-фенил-2Н-пиридазин-3-он; 2-метил-5-фенил-6-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
2-метил-4-{4-[3 -((Я)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси]фенил}-2Н-фталазин-1 -он; 2-метил-4-[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-фталазин-1 -он;
2-метил-4-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]-2Н-фталазин-1-он;
2-метил-4-[4-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-фталазин-1 -он;
4-[4-(3 -азепан-1-илпропокси)-фенил]-2-метил-2Н-фталазин-1-он;
2-(4-хлорбензил)-4-{4-[3 -((Я)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-фталазин-1-он; 2-(4-хлорбензил)-4-[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-фталазин-1-он;
2-метил-4-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2,5,6,7-тетрагидроциклопента [б]пиридазин-1 -он;
2-метил-4-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2,5,6,7-тетрагидроциклопента[б]пиридазин-1-он;
2-метил-4-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента [б]пиридазин-1-он;
2-метил-4-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[б]пиридазин1-он;
2-метил-4-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-фталазин-1он;
4-{4-[3-(бутилэтиламино)пропокси]фенил}-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-фталазин-1-он; трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)феноксиметил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
2-метил-4-[4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-2Н-фталазин-1-он;
4-[4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-метил-2Н-фталазин-1-он; трет-бутиловый эфир 4-[4-( 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
2-метил-6-[4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
6- [4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он; 6-[4-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он;
6-[4-( 1 -циклопентилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3 -он;
2-метил-6-[4-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
6-[4-( 1 -изопропил-пиперидин-4-илокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3 -он;
2-метил-6-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
2-метил-6-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он; 2-метил-8-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-5,6-дигидро-2Н-бензо[Ь]циннолин-3-он;
8-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-2-фенил-5,6-дигидро-2Н-бензо[Ь]циннолин-3-он;
2-бензил-8-(3-пиперидин-1-илпропокси)-5,6-дигидро-2Н-бензо |Н| циннолин-3-он; 2-изопропил-8-(3-пиперидин-1-илпропокси)-5,6-дигидро-2Н-бензо [Ь] циннолин-3-он;
2-метил-7-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси]-2Н-фталазин-1 -он;
2-метил-7-(3-пиперидин-1-илпропокси)-2Н-фталазин-1 -он; и 6-{3-фтор-4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-фенил-2Н-пиридазин-3-он;
или стереоизомерных форм, смесей стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемых солей таких соединений; при этом соединение 6-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Нпиридазин-3-он или стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемая соль такого соединения являются более предпочтительными.
Во втором варианте воплощения соединения формулы I выбраны из примеров 22-38, 49-50 и 52-55. В третьем варианте воплощения соединения выбраны из примеров 12 и 56-61. В четвертом варианте воплощения соединения выбраны из примеров 1-3, 5-7, 9-11, 13-15, 18, 20, 39-48 и 81. В пятом варианте воплощения соединения выбраны из примеров 51 и 62-74. В шестом варианте воплощения соединения выбраны из примеров 4, 8, 16-17 и 19. В седьмом варианте воплощения соединения выбраны из примеров 75-78. В
- 28 017004 восьмом варианте воплощения соединения представляют собой соединения примеров 79 и 80.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных выше. Как это использовано в настоящей заявке, фармацевтически приемлемые соли включают соли соединений по настоящему изобретению, образованные из сочетания таких соединений с нетоксичными кислотно- или основно-аддитивными солями.
Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, серная, азотная и фосфорная кислота, а также органических кислот, таких как уксусная, лимонная, пропионовая, винная, глутаминовая, салициловая, щавелевая, метансульфоновая, паратолуолсульфоновая, янтарная и бензойная кислота, и подобных неорганических и органических кислот.
Основно-аддитивные соли включают соли, образованные из неорганических оснований, таких как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты аммония и щелочных и щелочно-земельных металлов, и подобные, а также соли, образованные из основных органических аминов, таких как алифатические и ароматические амины, алифатические диамины, гидроксиалкамины и подобные. Такие основания являются полезными для получения солей по настоящему изобретению и, таким образом, включают гидроксид аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин, этаноламин и подобные.
В дополнение к фармацевтически-приемлемым солям другие соли также включены в настоящее изобретение. Они могут служить в качестве промежуточных соединений в очистке соединений, в получении других солей или в идентификации и характеристике соединений или промежуточных соединений.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению также могут существовать в виде различных сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и т.п. Также могут быть получены смеси таких сольватов. Источник для такого сольвата может быть из растворителя кристаллизации, неотъемлемо присутствующий в растворителе получения или кристаллизации, или являющийся случайным для такого растворителя. Такие сольваты включены в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые пролекарства соединений, раскрываемых в настоящей заявке. Как это использовано в настоящей заявке, пролекарство включает любые соединения, которые преобразуются в результате метаболических процессов в организме субъекта в активное вещество, имеющее формулу, охватываемую настоящим изобретением. Поскольку пролекарства, как это известно, усиливают различные желательные качества фармацевтических веществ (например, растворимость, биодоступность, технологичность и т. д.), соединения по настоящему изобретению могут поставляться в форме пролекарств. Традиционные процедуры для выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Ргобгидк, 81оапе, К. В., Еб.; Магсе1 Иеккег: Νν Уобс 1992, который включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей его полноте.
Понятно, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных стереоизомерных формых. Таким образом, соединения по настоящему изобретению включают как диастереомеры, так и энантиомеры. Соединения обычно получают в виде рацематов, и их удобно использовать как таковые, но также индивидуальные энантиомеры могут быть выделены или синтезированы традиционными способами, если это желательно. Такие рацематы и индивидуальные энантиомеры и их смеси составляют часть настоящего изобретения.
Из уровня техники хорошо известно, как получить и выделить такие оптически активные формы. Конкретные стереоизомеры могут быть получены путем стереоспецифического синтеза с использованием энантиомерно чистых или энантиомерно обогащенных исходных веществ. Конкретные стереоизомеры исходных соединений либо продуктов могут быть разделены и выделены способами, известными из уровня техники, такими как разделение рацемических форм, хроматография с нормальной, обращенной фазой и хиральная хроматография, перекристаллизация, ферментативное разделение или фракционированная перекристаллизация аддитивных солей, образованных реагентами, используемыми для этих целей. Полезные способы разделения и выделения конкретных стереоизомеров описаны в Е11е1, Е. Ь.; Абеп. 8. Н. 81егеосйет181гу оГ Огдашс Сотроипбк; Абеу: №\ν Уогк, 1994, и 1асс.|ие5. 1, е! а1. Епапботега, Яасета1е§, апб ЯекоШюпк; Абеу: №\ν Уогк. 1981, каждый из которых включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.
Также понятно, что функциональные группы, присутствующие в соединениях формулы I, могут содержать защитные группы. Например, аминокислотные заместители в боковой цепи соединения формулы I могут быть замещены защитными группами, такими как бензилоксикарбонильная или третбутоксикарбонильная группы. Защитные группы известны рег §е как химические функциональные группы, которые могут быть селективно присоединены к функциональным группам и удалены из функциональных групп, таких как гидроксильные группы и карбоксильные группы. Эти группы присутствуют в химическом соединении, чтобы сделать такую функциональную группу инертной к условиям химической реакциии, которые воздействуют на соединение. Любую из множества различных защитных групп можно использовать в настоящем изобретении. Предпочтительные группы для защиты лактамов включают силильные группы, такие как трет-бутилдиметилсилильная (ТВИМ8), диметоксибензгидрильная
- 29 017004 (ΌΜΒ), ацильная, бензильная (Вп) и метоксибензильная группы. Предпочтительные группы для защиты гидроксигрупп включают ТВ8, ацил, бензил, бензилоксикарбонил (ΟΒΖ). третбутилоксикарбонил (Вос) и метоксиметил. Многие другие стандартные защитные группы, используемые специалистами в данной области, можно найти в Сгеепе, Т. У. апб ХУиК Р. 6. Μ., РгсИесбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе§к 2б. Еб., Убеу & 8опк, 1991.
Для терапевтических целей соединения по настоящему изобретению можно вводить любыми способами, которые обеспечивают контактирование активного вещества с участком действия такого вещества в организме субъекта. Соединения можно вводить любыми доступными традиционными способами для использования с фармацевтическими веществами, либо в виде отдельных терапевтических средств, либо в сочетании с другими терапевтическими средствами, такими как, например, аналгетики. Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, включая, например, соединения формулы I, I*, I**, !(а-1), и/или II, можно вводить любыми способами, которые обеспечивают контактирование активных веществ с участком(участками) действия таких веществ в организме пациента. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно вводят в терапевтически эффективных количествах для лечения заболеваний и расстройств, описанных в настоящей заявке, субъекту, нуждающемуся в этом.
Терапевтически эффективное количество может легко определить лечащий врач, который ставит диагноз как специалист в данной области, используя традиционные методы. Эффективная доза варьирует в зависимости от различных факторов, включая тип и степень развития заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительную биологическую эффективность соединения, которое выбрано, формулирование активного вещества с подходящими эксципиентами и путь введения. Типично, соединения вводят при низких дозах, с постепенным их увеличением вплоть до достижения желаемого эффекта.
Типичные пределы доз составляют от около 0,01 до около 100 мг/кг массы тела в день, при этом предпочтительная доза составляет от около 0,01 мг/кг до 10 мг/кг массы тела в день. Предпочтительная суточная доза включает для взрослого человека около 25, 50, 100 и 200 мг и эквивалентную дозу для ребенка. Соединения можно вводить в одной или нескольких унифицированных дозируемых формах. Унифицированная доза находится в пределах от около 1 до около 500 мг для введения от одного до четырех раз в день, предпочтительно от около 10 мг до около 300 мг два раза в день. В альтернативном способе, описывающем эффективную дозу, пероральная унифицированная доза представляет собой такую, которая необходима для достижения уровня в сыворотке крови от около 0,05 до 20 мкг/мл в организме субъекта, и предпочтительно от около 1 до 20 мкг/мл.
Хотя соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде чистых химических веществ, предпочтительно предоставление активного ингредиента в виде фармацевтической композиции. Как правило, терапевтические соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Соответственно, соединения по настоящему изобретению, например соединения формулы I, I*, I**, йа-ί) и/или II, предпочтительно объединяют с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от избранного пути введения и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, как описано, например, в ВеттдХоп'к Рйагтасеийса1 8с1епсек (Маск РиЫкЫпд Со., Еайоп, РА, 1980), раскрытие которого включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей его полноте.
Носитель(носители) должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного действия для его реципиента. Относительные количества активного ингредиента и носителя можно определить, например, с учетом растворимости и химической природы соединений, избранного пути введения и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Соединения по настоящему изобретению можно формулировать в фармацевтическую композицию путем смешивания с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Эксципиенты выбирают с учетом избранного пути введения и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, как описано, например, в ВетюдШп: ТНе 8с1епсе апб Ргасйсе оГРНагтасу, 20(Н еб.; Сеппаго, А. В., Еб.; Ырртсой У1Шатк & Убктк: РЫ1абе1рЫа, РА, 2000. Композиции можно формулировать таким образом, чтобы контролировать и/или замедлять высвобождение активного вещества(веществ), например, в виде композиций с быстрым растворением, модифицированным высвобождением или замедленным высвобождением. В таких композициях контролируемого высвобождения или пролонгированного высвобождения можно использовать, например, биосовместимые, биоразлагаемые лактидные полимеры, лактидные/гликолидные сополимеры, полиоксиэтиленовые-полиоксипропиленовые сополимеры или другие твердые или полутвердые полимерные матрицы, известные из уровня техники.
Могут быть получены композиции для введения пероральным путем; парентеральным путем, включая внутривенный, внутримышечный и подкожный пути; местным или чрескожным путем; путем введения через слизистую, включая ректальный, вагинальный, сублингвальный и буккальный пути; офтальмологическим путем; или путем ингаляции. Предпочтительно композиции получают для перорального введения, в частности, в форме таблеток, капсул или сиропов; для парентерального введения, в частности, в форме жидких растворов, суспензий или эмульсий; для интраназального введения, в частно
- 30 017004 сти, в форме порошков, назальных капель или аэрозолей; или для местного введения, например, в форме кремов, мазей, растворов, суспензий, аэрозолей, порошков и т.п.
Для перорального введения таблетки, пилюли, порошки, капсулы, драже и подобные препараты содержат один или несколько из следующих ингредиентов: разбавители или наполнители, такие как крахмал или целлюлоза; связующие, такие как микрокристаллическая целлюлоза, желатины или поливинилпирролидоны; разрыхлители, такие как крахмал или производные целлюлозы; смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния; агенты скольжения, такие как коллоидный диоксид кремния; подсластители, такие как сахароза или сахарин; или отдушки, такие как перечная мята или вишневая отдушка. Капсулы могут содержать любой из вышеперечисленных эксципиентов и могут дополнительно содержать полутвердый или жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль. Твердые пероральные лекарственные формы могут иметь покрытия из сахара, шеллака или энтеросолюбильных веществ. Жидкие препараты могут быть в форме водного раствора или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов, эликсиров и т.д., или могут быть представлены в виде сухого продукта для реструктурирования водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как поверхностно-активные вещества, суспендирующие вещества, эмульгаторы, разбавители, подсластители и отдушки, красители и консерванты.
Композиции также можно вводить парентерально.
Фармацевтические формы, приемлемые для введения путем инъекции, включают, например, стерильные водные растворы или суспензии. Водные носители включают смеси спиртов и воды, забуференные среды и т.п. Неводные растворители включают спирты и гликоли, такие как этанол и полиэтиленгликоли; масла, такие как растительные масла; жирные кислоты и эфиры жирных кислот и т.п. Могут быть добавлены другие компоненты, включая поверхностно-активные вещества; такие как гидроксипропилцеллюлоза; агенты изотоничности, такие как хлорид натрия; растворы для пополнения жидкостей и питательных веществ; растворы электролитов; вещества, которые контролируют высвобождение активных соединений, такие как моностеарат алюминия и различные сополимеры; бактерицидные вещества, такие как хлорбутанол или фенол; буферы и подобные вещества. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулу, одноразовые шприцы или многодозовые флаконы. Другие потенциально полезные системы парентеральной доставки для активных соединений включают частицы этилен-винилацетатного сополимера, осмотические насосы, имплантируемые системы для инфузий и липосомы.
Другие возможные способы введения включают препараты для ингаляции, которые включают такие средства, как сухой порошок, аэрозоль или капли. Они могут представлять собой водные растворы, содержащие, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и деоксихолат или масляные растворы для введения в форме назальных капель или в виде геля для интраназального применения. Препараты для местного применения предоставляются в форме мази, крема или геля. Типично эти формы включают носитель, такой как вазелин, ланолин, стеариловый спирт, полиэтиленгликоли или их сочетания, а также либо эмульгатор, такой как лаурилсульфат натрия, либо желирующее вещество, такое как трагакант. Препараты, подходящие для чрескожного введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, как в резервуарной, так и в микрорезервуарной системе, адгезивной системы с контролируемой диффузией или матричной дисперсионной системы. Препараты для буккального введения включают, например, лепешки или пастилки и также могут включать ароматизированную основу, такую как сахароза или аравийская камедь, и другие эксципиенты, такие как гликохолат. Препараты, подходящие для ректального введения, предпочтительно предоставляют в виде унифицированной дозы в форме суппозиториев, с твердым носителем, таким как масло какао, и могут включать салицилат.
Фармацевтические наборы, полезные, например, для лечения боли, которые включают терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и/или других терапевтических соединений, описанных в настоящей заявке, в одном или нескольких стерильных контейнерах, также включены в объем настоящего изобретения. Стерилизацию контейнера можно осуществить с использованием традиционных методов стерилизации, хорошо известных специалистам в данной области. Стерильные контейнеры для веществ могут включать отдельные контейнеры или один или несколько контейнеров с множеством отделений, в качестве примера которого можно указать контейнер с двумя отделениями ИМУ^Ь™ (доступный от фирмы ЛЬЬой ЬаЬк, СЫсадо, Π1ίηοίκ), как это желательно. Соединение по настоящему изобретению и/или другое терапевтическое соединение, описанное в настоящей заявке, могут предоставляться отдельно или объединенными в единую лекарственную форму, как описано выше. Такие наборы могут также включать, если это желательно, один или несколько различных традиционных компонентов фармацевтического набора, например, таких как один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, дополнительные флаконы для смешивания компонентов и т.д., как должно быть очевидно для специалистов в данной области. Инструкции, либо в виде вкладышей, либо в виде ярлыков, указывающие качества компонентов, предназначенных для введения, включающие руководство для введения и/или указания по смешиванию компонентов, также могут быть включены в такой набор.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в способах связывания гистаминовых рецепторов, более предпочтительно гистаминовых рецепторов Н3. Такое связывание можно осуществить путем контактирования рецептора с эффективным количеством соединения формулы I, I*, I**,
- 31 017004
Иа-ί) и/или II. Гистаминовые рецепторы могут локализоваться в центральной нервной системе или могут локализоваться периферически к центральной нервной системе или на обоих этих участках. Предпочтительно, стадию контактирования осуществляют в водной среде, предпочтительно при физиологически релевантной ионной концентрации, рН и т.п.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способы связывания гистаминовых рецепторов, более предпочтительно гистаминовых рецепторов Н3, включающих стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению, включая, например, соединение формулы I, I*, I**, Иа-ί) и/или II или любое их сочетание.
В некоторых предпочтительных аспектах способы включают стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, I*, I**, I (а-ί) и/или II или любого их сочетания.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения гистаминовые рецепторы представляют собой гистаминовые рецепторы Н3. В некоторых более предпочтительных вариантах воплощения соединение связывается с гистаминовыми рецепторами Н3 селективным образом сравнительно с рецепторами Н1, Н2 и/или Н4. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения гистаминовые рецепторы Н3 локализованы в центральной нервной системе. В некоторых других предпочтительных вариантах воплощения соединение формулы I, I*, I**, Иа-ί) и/или II или любое их сочетание демонстрируют активность в отношении гистаминовых рецепторов. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения такое связывание оказывает агонистическое действие на активность каннабиноидных рецепторов. В других предпочтительных вариантах воплощения такое связывание оказывает антагонистическое действие на активность каннабиноидных рецепторов, более предпочтительно как нейтральный антагонист. В других предпочтительных вариантах воплощения такое связывание оказывает действие обратного агониста на активность каннабиноидных рецепторов.
В других предпочтительных вариантах воплощения соединения формулы I, I*, I**, Иа-ί) и/или II или любое их сочетание демонстрируют активность в отношении гистаминовых рецепторов ίη νΐνο. В альтернативных предпочтительных вариантах воплощения соединения формулы I, I*, I**, Иа-ί) и/или II или любое их сочетание демонстрируют активность в отношении гистаминовых рецепторов ίη νίίτο.
В некоторых других предпочтительных аспектах настоящего изобретения обеспечиваются способы лечения заболевания, расстройства или состояния, на которое можно воздействовать, модулировать или контролировать его через связывание гистамина, предпочтительно гистаминовых рецепторов Н3. Более предпочтительно такие заболевания, расстройства и/или состояния выбраны из группы, включающей нарколепсию или нарушения цикла сна/бодрствования, нарушение питания, расстройства пищевого поведения, ожирение, расстройства познавательной способности, возбуждение, расстройства памяти и настроения, изменение настроения и внимания, расстройство дефицита внимания/гиперактивности (ЛОНО), болезнь Альцгеймера/деменцию, шизофрению, боль, стресс, мигрень, болезнь движения, депрессию, психиатрические расстройства, эпилепсию, желудочно-кишечные расстройства, респираторные расстройства, воспаление и инфаркт миокарда. Способы, представленные в настоящей заявке, включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, предпочтительно соединения формулы:
более предпочтительно соединения формулы I, I*, I**, I (а-ί) и/или II или любого их сочетания.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения расстройство представляет собой нарколепсию или нарушения цикла сна/бодрствования. Альтернативно, расстройство, подлежащее лечению, представляет собой расстройство дефицита внимания/гиперактивности.
Как должно быть понятно специалистам в данной области, различные модификации и варианты настоящего изобретения являются возможными в свете представленных выше указаний. Поэтому должно быть понятно, что в рамках прилагаемой формулы изобретения настоящее изобретение может быть осуществлено на практике иным образом, отличным от конкретно описанного в настоящей заявке, и объем настоящего изобретения включает все такие варианты.
Синтез
Соединения по настоящему изобретению можно получить различными способами, хорошо известными специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь этим, способы, описанные ниже, или путем модификации этих способов с применением стандартных технических приемов, известных специалистам в области органического синтеза. Предусматривается, что все способы, раскрытые в связи с настоящим изобретением, можно осуществить в любом масштабе, включая миллиграммовый, граммовый, мальтиграммовый, килограммовый, мультикилограммовый или коммерческий промышленный масштаб.
Общие пути получения примеров, представленных в настоящей заявке, представлены на схемах 1 и 2. Реагенты и исходные вещества являются коммерчески доступными, или специалисты в данной облас
- 32 017004 ти могут их легко синтезировать с использованием хорошо известных способов. Все заместители в схе мах синтеза, если не указано иное, имеют значения, определенные выше.
Конденсация 4-(4-метоксифенил)-4-оксомасляной кислоты или эфира, или их производного, с гидразином или Ν-замещенным гидразиновым производным в растворителе, таком как этанол или 2-пропанол, обеспечивала путь к 4,5-дигидропиридазиноновым промежуточным соединениям. Ке1о-кислотные промежуточные соединения с замещением в 4- и 5-положении (примеры с В13/13а и В14/14а) могут быть легко получены (Не1егосус1е§, 2002, 57, 39; !η6ιαη 1. Сйет, 1977, 16В, 631; Сйет Рйатт Ви11, 1980, 42, 18 50; 1. Меб. Сйет. 2003, 46, 2008). Пиридазиноны с В13/13а и В14/14а, конденсированные с гетероарилом или циклоалкилом, легко получали из соответствующих ангидридов. пиридазиноны подвергали алкилированию алкильными или замещенными алкильными группами с использованием В12-галогенида, основания, например, К2СО3, С§2СО3 или ΝαΝ в инертном растворителе, таком как ДМФА или ί.Ή3ί.’Ν.
В случаях, когда В13 или В14 замещенный 4,5-дигидропиридазинон образовывал смесь изомеров, изомеры разделяли стандартными способами, известными из уровня техники. Промежуточные соединения, где В12 представляет собой Н, могут быть преобразованы в аналоги, где В12 представляет собой арил или гетероарил, посредством стандартных реакций сочетания с использованием палладия или меди, используя подходящий арил- или гетероарилгалогенид. 4,5-Дигидропиридазинон может быть окислен до ароматического пиридазинона с использованием МпО2, СиС12, ΩΩΟ, оксида селена, ЭМЕО/основания или 3-нитробензолсульфоната натрия в присутствии гидроксида натрия.
На схеме 1 примеры раскрываемых соединений могут быть получены путем конденсации промежуточной кетокислоты, например, 4-(4-метоксифенил)-4-оксомасляной кислоты (или ее эфирного производного), с гидразином или Ν-замещенным гидразиновым производным в растворителе, таком как этанол или 2-пропанол, с получением дигидропиридазинонового промежуточного соединения. Кетокислотные промежуточные соединения, не являющиеся коммерчески доступными, могут быть легко получены и описаны при помощи способов, известных из литературы. Кето-кислотные промежуточные соединения с В13 или В14 группами в 4- или 5-положениях или конденсированными арильными или гетероарильными группами описаны в литературе (Не1етосус1е8, 2002, 57, 39; [ηόίαη 1. Сйет, 1977, 16В5 631; СНет РНагт Ви11, 1980, 42, 1850; 1. Меб. СНет. 2003, 46, 2008). Положение Ν2 может быть замещено алкильной или замещенной алкильной группами с использованием основания, например, К2СО3, С§2СО3 или ΝαΗ в инертном растворителе, таком как ДМФА или ί.Ή3ί.'Ν. В случаях, когда В13 или В14 замещенный дигидропиридазинон образует изомеры, индивидуальные изомеры можно разделить с использованием традиционных способов, известных из уровня техники. В13 арильные или гетероарильные группы можно ввести при помощи стандартных реакций сочетания с использованием палладия или меди, используя подходящий арил- или гетероарилгалогенид. Альтернативно, 4,5-положение может быть окислено до пиридизинонового промежуточного соединения с использованием, например, МпО2, СиС12, ΩΩΟ или оксида селена в качестве окислителя. Азот может быть замещен Н или дополнительно замещен с использованием способов, описанных ранее.
______Схема 2. Общий синтез 4,5-дигидропримеров о-Ь-сВ13 “
ΗΝ /Л •ОМе
РГ2-Х, СН3СМ, юсо. г
Н14
Н14
К12
К13 К14
1)С1(СН2)3ВГ СН3СЫ, Κ,,ΟΟ,
2)амины
СН3С1Ч, К^СОз. Νβΐ
Ρ1Ζ,
К13 К14
- 33 017004
Как показано на схеме 1 и 2, промежуточное метоксипроизводное пиридизинона или дигидропиридизинона подвергают деметилированию с использованием ВВг3 в дихлорметане с получением фенола. Алкилирование фенола бромхлорпропановым или дибромалкановым промежуточным соединением в подходящем растворителе, таком как ДМФА, ацетон, бутанон или ί.Ή3ί.'Ν. с использованием К2СО3 приводит к образованию галогенсодержащего промежуточного соединения. Алкилирование галогенидного промежуточного соединения амином дает целевые примеры дигидропиридазинонов по настоящему изобретению. Можно использовать другие подходящие удаляемые группы, такие как мезилаты, в качестве предшественников аминов. Реакции Мицунобо с циклическими аминоэфирами, такими как 4гидроксипиперидин, 3-гидроксипирролидин, или замещенными аминоспиртами обеспечивают получение соответствующих примеров. Алкильные связанные мостиковой связью аналоги или линкерную группу с гетероатомами можно легко получить, например, из метоксиинданонов, тетралонов, бензоциклогептанонов, дигидро-2Н-бензо[Ь]оксепинонов, дигидро-2Н-бензо[Ь]тиепинонов, хроманонов или тиохроманонов.
Как показано на схемах 3 и 4, пиридазинон или 4,5-дигидропиридазинон деметилировали с использованием ВВг3 в дихлорметане с получением фенольных промежуточных соединений III и Ша. Алкилирование фенольных промежуточных соединений 3-бром-1-хлорпропаном или промежуточным дибромсоединением в подходящем растворителе, таком как ДМФА, ацетон, бутанон или СН3СН с использованием К2СО3 давало соответствующее алкилированное промежуточное соединение. Замещение галогенида амином давало целевые примеры дигидропиридазинонов общих структур V и Уа.
Как показано на схеме 5, фенольное промежуточное соединение подвергали сочетанию в условиях реакции Мицунобу с гидроксипиперидинами, пирролидинами или азепинами с получением пиперидиновых или циклических аминовых производных общей структуры VI. С использованием условий реакции, описанных ранее, были получены примеры общей структуры VII.
Схема 6 раскрывает альдольную конденсацию, представляющую собой путь к примерам, где К12 представляет собой Н. 4-Гидроксиацетофенон или его производное подвергали конденсации с кета- 34 017004 кислотой, например гликолевой кислотой в уксусной кислоте, и осуществляли циклизацию с использованием гидразина с получением ароматического пиридазинона (1. Мей. Сйет., 1989, 32, 528).
Примеры 5-арилпиридазинонов синтезировали, как показано на схемах 7 и 8. Конденсация 4метоксифенилацетона (К14 = Ме) с глиоксиловой кислотой (схема 7), с последующей циклизацией с использованием гидразингидрата или Ν-замещенных гидразиновых производных обеспечивали получение 5-(4-метоксифенил)-6-метил-2Н-пиридазин-3-она и Ν-К12 примеров (Рагта^, 1996, 51, 693-688).
Схема 7
5-Арильные примеры, где К14 представляет собой Н, были получены, как показано на схеме 8, исходя из 4-метоксифенилацетальдегида, с использованием условий, показанных на схеме 7.
Примеры аза-соединений (X = Ν), где К13 и К13а, каждый, представляют собой метил, были получены, как показано на схеме 9, путем алкилирования 1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанона при помощи 4-гидрокси-ЫВос-пиперидина и основания, такого как ЫаН, трет-бутоксид калия или ΚΉΜΌδ, в ЭМЗО, ДМФА или ТГФ. Вторая стадия алкилирования с использованием бис(триметилсилил)амида калия в толуоле и, например, этилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты давала кето-эфирные промежуточные соединения VIII. Пример 148 получали, как показано на схеме 9, с использованием условий, описанных ранее.
- 35 017004
Схема 10 показывает путь к аза (X = Ν) примерам, где В12 представляет собой гетероарил (например, пример 149 (6-[6-(1-циклобутиллиперидин-4-илокси)-пиридин-3-ил]-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-
3- он). Промежуточный 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он IX, полученный из этил-
4- (4-хлор-3-пиридил)-4-оксобутирата и гидразина в этаноле, подвергали алкилированию при помощи 4гидрокси-Ьос-пиперидина и основания (КНМЭ8, ИМ8О) до промежуточного соединения X и преобразовывали в пример 141 с использованием способов, описанных ранее. Обработка примера 141 2бромпиридином в присутствии иодида медифдает пример 149. С использованием арилгалогенидов или гетероарилгалогенидов получали примеры, где В12 представляет собой арил или гетероарил.
Схема 10
IX
1) ТЕА, СН2С12, колич
2) циклобутанон, ΝβΟΝΒΙ·^
Пример 141
2-бромпиридин, ^СОэ, Си'
Пример 149
Примеры с мостиковой связью (схема 11) были получены с использованием метокситетралонов и гликолевой кислоты в альдольном синтезе. Образование фенола и алкилирования, как описано ранее, приводили к получению Ν-замещенных примеров. Альтернативно, использование β-тетралонов обеспе чивало путь к пиридазиноновым региоизомерам.
Схема 11
Схема 12 показывает связанные мостиковой связью аналоги, где В12 представляет собой Н, полученные путем изменения порядка следования реакций. Добавление Ζη пыли в процедуре образования альдолей/замыкания кольца обеспечивало синтез дигидропиридазинона в одном резервуаре.
Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано со ссылкой на представленные ниже конкретные неограничивающие примеры. Специалистам в области органического синтеза могут быть знакомы также и другие пути синтеза для получения соединений по настоящему изобретению. Реагенты и промежуточные соединения, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступны
- 36 017004 ми, или их можно получить в соответствии со стандартными, известными из литературы процедурами.
Примеры
Другие отличительные признаки настоящего изобретения будут очевидны из следующего далее описания иллюстративных вариантов воплощения, представленных в качестве примеров ниже. Соединения, представленные в настоящей заявке, обладают активностью на целевых участках, описанных в настоящей заявке, при концентрациях в пределах от 0,1 нМ до 10 мкМ. Эти примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения.
Пример 1. 2-Метил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия 1. 6-(4-Метоксифенил)-2-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
\
В 500-мл круглодонной колбе 4-(4-метоксифенил)-4-оксомасляную кислоту (27 г, 132 ммоль) и метилгидразин (7,3 г, 8,5 мл, 159 ммоль) в 2-пропаноле (150 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель концентрировали до около 50 мл, добавляли простой эфир (~50 мл) и продукт собирали фильтрованием, промывали 1х простым эфиром и сушили при пониженном давлении. Выход 27 г (94%, чистота >95%), т.пл. 133-135°С. 1Н ЯМР (СОС13) δ 2,57 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 3,4 (с, 3Н), 3,8 (с, 3Н), 6,9 (д, 2Н), 7,6 (д, 2Н), М8 т/ζ = 218 (М+Н).
Стадия 2. 6-(4-Метоксифенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-он.
Способ А. В 1-л круглодонной колбе 6-(4-метоксифенил)-2-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он (27 г, 124 ммоль) и МпО2 (30 г, 345 ммоль) в ксилоле (250 мл) перемешивали при сильном нагревании с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Ксилол концентрировали и полученное желтое твердое вещество растирали в порошок с простым эфиром/гексан (1:2) и собирали с получением 20 г (75%, ВЭЖХ чистота 98%) продукта. Слой целита/МпО2 промывали при помощи СНС13:МеОН 9:1 (2х ~100 мл), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в порошок с простым эфиром/гексаном (1:2) и собирали с получением второй партии (4 г, 15%, чистота 96%) общий выход 24 г (90%). Т.пл. 109-110°С. 1Н ЯМР (ДМСОбе) δ 3,75 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 7,0-7,05 (д, 2Н, д, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 8,01 (д, 1Н); М8 т/ζ = 216 (М+Н).
Способ В. Смесь 6-(4-метоксифенил)-2-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она (3,27 г, 15 ммоль) и Си(П)С12 (3,96 г, 2 экв., безводный, Асгок) в 45 мл безводного ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Анализ ВЭЖХ показал завершение реакции (время удерживания (продукт) = 7,66 мин, время удерживания (8М) = 7,88 мин). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (~100 мл) и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Полученное не совсем белое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и затем кристаллизовали из Е1ОН:Е12О с получением продукта (2,47 г, 76%).
Стадия 3. 6-(4-Гидроксифенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-он.
К 6-(4-метоксифенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-ону (10 г, 46,3 ммоль) в 15 мл ЭСМ, охлажденному на бане лед-вода до ~5°С, добавляли 93 мл ВВг3 (2М раствор в ЭСМ) в течение 5 мин. Ледяную баню удаляли и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли насыщенный раствор ΝΉ4α (100 мл). По завершении добавления ЭСМ удаляли при пониженном давлении, добавляли избыточное количество воды и продукт со бирали, промывали 1х при помощи МеОН (~2 0 мл) и сушили с получением 9,2 г (98%): Т.пл. 242-245°С. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,8 (с, 3Н), 6,85 (д, 2Н), 7,0 (д, 1Н), 7,7 (д, 2Н), 7,95 (д, 1Н), 9,8 (с, 1Н); М8 т/ζ = 203 (М+Н).
Стадия 4. 6-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он.
Фенол со стадии 3 (500 мг, 2,3 ммоль), 3-бром-1-хлорпропан (720 мг, 4,6 ммоль) и К2СО3 (950 мг) в СН3С№ (25 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученное масло растворяли в ЕьО и промывали водой, раствором №С1, сушили (Мд§О4) и концентрировали. Продукт растирали в порошок с Е12Огексаном с получением 580 мг (91%). Т.пл. 186-187°С. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 2,2 (т, 2Н), 3,7 (с, 3Н), 3,8 (т,
- 37 017004
2Н), 4,15 (т, 2Н), 7,0-7,1 (м, 3Н), 7,8 (д, 2Н), 8,0 (д, 1Н), М8 т/ζ = 279 (М+Н).
Стадия 5. Пример 1. 2-Метил-6-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Нпиридазин-3 -он.
6-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он (1,5 г, 5,4 ммоль), К2СО3 (2,2 г 16,2 ммоль), №11 (805 мг, 5,4 ммоль) Я-метилпирролидин НС1 (1,3 г, 10,8 ммоль) в СН3СН (30 мл) нагревали в атмосфере Ν2 при 90°С в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮЛс и промывали 2н. раствором На2СО3 (1х), раствором Нас (1х) сушили (Мд8О4) и концентрировали. Продукт очищали при помощи !8СО хроматографии (колонка с 80 г силикагеля, 95:5 ИСМ: МеОН). Фракции объединяли и концентрировали с получением 850 мг (48%) свободного основания. Соль НС1 получали путем добавления раствора 1н НС1-простой эфир к раствору основания в простом эфире. Продукт собирали и перекристаллизовывали из СН3С№простого эфира, т.пл. 183-185°С. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,38 (д, 3Н), 1,62 (м, 1Н), 1,92-1,31 (м, 3Н), 3,4 (м, 3Н), 3,7 (м, 1Н), 3,7 (с, 3Н), 4,15 (м, 2Н), 7,0-7,17 (м, 3Н), 7,8 (д, 2Н), 8,0 (д, 1Н), 10,1 (с, 1Н), М8 т/ζ = 328 (М+Н).
Смесь 1-(4-гидроксифенил)этанона (20,4 г, 150 ммоль), К2СО3 (62,1 г, 3,0 экв.) и 3-бром-1хлорпропана (29,6 мл, 2,0 экв.) в СН3СОСН3 (200 мл) нагревали до 65°С в течение ночи. Смесь фильтровали, промывали ацетоном и концентрировали досуха. Неочищенный продукт растворяли в 150 мл СН2С12 и промывали насыщенным раствором НаНСО3, раствором НПО и сушили над На28О4. В результате концентрирования в вакууме получали продукт (31,5 г, выход 99%): М8 т/ζ 213 (М+Н).
Стадия 2. 6-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь продукта со стадии 1 (4,6 г, 1,0 экв.) и моногидрат глиоксалевой кислоты (4,6 г, 1,0 экв.) перемешивали в 15 мл уксусной кислоты при 100°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли 25 мл воды и охлаждали до 0°С, добавляя при этом концентрированный водный раствор НН4ОН до рН 8. К полученной смеси добавляли гидразингидрат (4,76 мл, 2 экв.) и нагревали до 100°С в течение 1 ч. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой. Неочищенное вещество растворяли в СН2С12/МеОН и очищали колоночной хроматографией с использованием СН2С12 до 10% МеОН в СН2С12. Т.пл. 191-3°С; М8 т/ζ 265 (М+Н).
Стадия 3. 6-{4-[3-((Я)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь продукта со стадии 2 (5,5 г, 21 ммоль), К2СО3 (3,5 экв., 10,1 г), 100 мг На! и гидрохлорид Я2-метилпирролидина (2 экв., 5,1 г) в 250 мл ацетонитрила нагревали до 80°С в течение 2 дней. Реакционную смесь затем фильтровали, промывали при помощи СН2С12 (2x50 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в 200 мл СН2С12 и промывали насыщенным раствором НаНСО3, насыщенным раствором НаС1, сушили при помощи На28О4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи [8СО ступенчатой хроматографии с использованием 100% СН2С12 до 5%МеОН:95% СН2С12:0,5 мл 2-аминопропана и затем до 10%МеОН:90% СН2С12:0,5 мл 2-аминопропана, с получением продукта. Продукт растворяли в 15 мл МеОН и затем добавляли 30 мл 0,5 н раствора НС1 в Е1ОН. Выпаривание растворителя и кристаллизация из МеОН:Е!2О давали пример 11 в виде НС1 соли (2,65 г, 41%). Т.пл. 240-2°С; М8 т/ζ 314 (М+Н).
Следующие примеры получали в виде НС1 солей, если не указано иное, с использованием способов примера 1 и примера 11. 4,5-дигидро примеры получали с использованием способа, описанного для стадии 3, с использованием продукта со стадии 1.
- 38 017004
— Пример Структура Т.пл. (°С) М3 т/ζ
2 Ν-Ν /=\ л л 2-метил-6-[ 4 - (З-пиперидин-1-илпропокси)-фенил]-2Н-пиридазин-3он 200-201 328 (М+Н)
3 -4. 2- изопропил-6-[4-(З-пиперидин-1ил-пропокси)-фенил]-2Н-пиридазин- 3- он 118-122 356 (М+Н)
4 Г=г °=сн~х° θ 2-изопропил-6-[4-(З-пиперидин-1ил-пропокси)-фенил]-4,5-дигидро2Н-пиридаЗин-3-Он 76-77 358 (М+Н)
5 2-изопропил-6-{4 -[3-((К)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он 60-64 (тартрат) 356 (М+Н)
6 2-этил-6-{4—[3—((К)-2- метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он 58-62 (тартрат) 342 (М+Н)
7 °=СУс£-°^',с> 6-{З-фтор-4-[3-((К)-2метилпирролидии-1-ил)-пропокси] фенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-он 140-142 346(М+Н)
8 «-<5 2-(2,4-дихлорбензил)-6-4-[3-((К)- 2-метилпирролидин-1-ил)- пропокси]-фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридаэин-3-он 140-146 375 (М+Н)
- 39 017004
9 °-ОΟ°''''Νό 2-(3,5-дихлорфенил) -6- {4 - [3- ( ¢13)2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-2Н-пиридазин-3сн 214-222 450 (М+Н)
10 о_ , ,=СЗ-0_о'^''0 6-(З-фтор-4-(З-пиперидин-1-илпропокси)-фенил]-2-фенил-2Нпиридазин-3-он 230-232 408 (М+Н)
81 ? ο=0~4ό^ο^'Μ3 6-{3-фтор-4-[3-((К)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2~фенил-2Н-пиридаэин~3-он 190-191 408 (М+Н)
11 6-(4-(3-((К)-2-метилпирролидин-1ил)-пропокси]-фенил}-2Нпиридазин-3-он 240-2 314 (М+Н)
12 --р -----Ν-Ν /=\ ί °<Η/° ΝΟ 4-(4-(3-((В)-2-метилпирролидин-1ил)-пропокси]-фенил )-2,5,6,7тетрагидро-циклопента[сП- пиридазин-1-он 147 354 (М+Н)
13 °ч2НЗно'‘'т~'0 2-метил-6-(4-((3)-2-метил-З-{(К) — 2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-2Н-пиридазин-3он 138-190 342 (М+Н)
82 2-метил-6-{4-[(В)-2-метил-З-( (К) 2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-2Н-пиридазин-3он 76-73 342 (М+Н)
- 40 017004
14 \ г-ОН °=ο~θ’°^'ΐ5 6-{4-[ 3-(5)-2гидроксиметилпирролидин-1-ил}пропокси]-фенил}-2-метил-2Нпиридазин-3-он 1169 344 (М+Н)
15 \ ,-он °=СУО~°'л^'о 6-{4-[3-(К)-2гидроксиметилпирролидин-1-ил) пропокси]-фенил)-2-метил-2Нпиридазим-3-он 166-7 344 (М+Н)
16 2- метил-6-{4-[3-(К)-2- метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазин- 3- он 145-147 330 (М+Н)
17 Я _ , 2-бензил-6-{4-[3-(В)-2 - 56-58 406 (М+Н)
метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин3-он
13 Я _ „ о=О^С^°'^л,с5 2-бензил-6-{4-[3-((К)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он 228-130 404 (М+Н)
19 9 . 6-]4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1ил)-пропокси]-фенил}-2-фенил-2Нпиридазин-3-он 213-215 392 (М+Н)
20 9. _ , 6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1ил)-пропокси]-фенил}-2-фенил-2Нпиридазин-3-он 82-86 390 (М+Н)
84 Р 6-{3,5-дифтор-4-[3-((К)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он 175-178 основание 364 (М+Н)
85 6-{З-хлор-4-[3-((В)-2- метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-он 178 разл. 362 (М+Н)
- 41 017004
Пример 21. 2-{4-[3-((К)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он.
о
Смесь К-1-[3-(4-бромфенокси)пропил]-2-метилпирролидина (560 мг, 1,87 ммоль), 2Н-пиридазин-3она (180 мг, 1,87 ммоль), К2СО3 (775 мг, 5,61 ммоль), порошка меди (120 мг, 1,87 ммоль) в пиридине (75 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли на флуоросиле для элюирования и очистки при помощи хроматографии на силикагеле КСО (95:5: 1/ОСМ, МеОН, изопропиламин). Фракции, содержащие чистый продукт, собирали и концентрировали. Твердое вещество перекристаллизовывали из ЕьО-гексана с получением 210 мг примера 21 в виде белого твердого вещества; Т.пл. 106-107°С. НС1 соль получали путем растворения основания в МеОН и добавления 1н Е!2О-НС1. Т.пл. 175-177°С (МеОН-Е!2О); М8 т/ζ 314 (М+Н).
Пример 22. 5-Изопропил-7-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5Н-тиено[2,3-б] пиридазин-4-он.
Стадия 1. 7-(4-Метоксифенил)-5Н-тиено-[2,3-б]пиридазин-4-он.
н I
Раствор 3-тиофенкарбоновой кислоты (10 г, 78 ммоль) в 250 мл ТГФ при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли 2,0 М БЭА (2,2 экв., 86 мл) по каплям. Через 10 мин при 0°С добавляли п-анисальдегид (10,6 мл, 1,12 экв.) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь перемешивали в течение ~14 ч, после чего добавляли 100 мл ледяной воды и растворитель выпаривали. Водный раствор промывали при помощи ЕЮАс (2x40 мл) и затем добавляли КМпО4 (2 экв., 12,4 г) по каплям при 0°С. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч. Твердое вещество собирали и промывали горячей водой. Водный слой подкисляли до рН 3, экстрагировали при помощи ЕЮАс (3x50 мл). Объединенный раствор ЕЮАс сушили и упаривали. Неочищенное твердое вещество растворяли в 50 мл ЕЮН и добавляли по каплям ЫН2ЫН2-Н2О (1,5 экв., 1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч и полученное твердое вещество собирали и промывали при помощи ЕЮН с получением 3,6 г (36%): М8 т/ζ 259 (М+Н).
Стадия 2. 5-Изопропил-7-(4-метоксифенил)-5Н-тиено[22^1]пиридазин-4-он.
К раствору продукта со стадии 1 в 10 мл ДМФА добавляли Сб2СО3 (2 экв. 1,95 г) и 2-иодпропан (1,2 экв., 360 мкл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч и затем фильтровали через целит, промывали при помощи МеОН:СН2С12 (95:5). Фильтрат концентрировали и очищали флэш хроматографией на силикагеле (МеОН: СН2С12, 97:3) с получением 585 мг (65%) продукта. Т.пл. 124-6°С; М8 т/ζ 301 (М+Н).
Стадия 3. 7-(4-Гидроксифенил)-5-изопропил-5Н-тиено[223-б]пиридазин-4-он.
Раствор продукта со стадии 2 (1,0 г, 3,3 ммоль) в 25 мл СН2С12 охлаждали до 0°С и добавляли по каплям ВВг3 (1М в ЭСМ, 16,7 мл). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем выливали в 50 мл охлажденного льдом насыщенного раствора ЫН4С1 при перемешивании. Полученное твердое вещество собирали, промывали водой (3x15 мл) и ЕьО (2х 15 мл) с получением продукта стадии 3 (868 мг, 92%). Т.пл. 256-257°С; М8 т/ζ 287 (М+Н).
- 42 017004
Стадия 4. 7-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]-5-изопропил-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4-он.
Раствор продукта стадии 3 (858 мг, 3 ммоль), К2СО3 (1,24 г, 3,0 экв.) и 3-бром-1-хлорпропана (0,3 мл, 1,05 экв.) в ацетоне: ДМФА (25 мл:3 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь затем фильтровали, промывали ацетоном и концентрировали досуха с получением продукта стадии 4 (1,17 мг, 98% выход). Т.пл. 92-4°С; М8 т/ζ 363 (М+Н).
Стадия 5. 5-Изопропил-7-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4-он.
Смесь продукта стадии 4 (109 мг, 0,3 ммоль), К2СО3 (3,5 экв., 145 мг), 50 мг NаI и гидрохлорида В2-метилпирролидина (1,2 экв., 44 мг) в 10 мл ацетонитрила нагревали до 80°С в течение 2 дней. Реакционную смесь затем фильтровали, промывали при помощи СН2С12 (2x20 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в 20 мл СН2С12 и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, насыщенным раствором ЫаС1, сушили при помощи Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ или ступенчатой хроматографией на силикагеле СС’О (МеОН:СН2С12:2-аминопропан; 5:95:0,5) с получением продукта. Продукт растворяли в 5 мл МеОН и добавляли 0,5 мл 1н. раствора НС1 в Е1ОН. Выпаривание растворителя и кристаллизация из МеОН:Е12О давали НС1-соль примера 22 (5-изопропил-7-(4-(3-((В)-2метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-5Н-тиено[2,3-б]пиридазин-4-он) (52 мг, 42%). Т.пл. 123-4°С М8 т/ζ 412 (М+Н).
Следующие примеры были получены в виде солей НС1 с использованием способов примера 22.
Пример Структура Т.пл. (°С) ΜΞ т/ζ
23 158-159 426 (М+Н)
7-{4-[3-{2 г5—диметилпирролидин-1ил)-пропокси]фенил}-5-изопропил-5Нтиено[2,3-й]пиридазин-4-он
V °γ% 195-196 412 (М+Н)
24 5-изопропил-7-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)-фенил]-5Н-тиено[2,3й]пиридазин-4-он
V °Τ'Ϊ 100-102 440 (М+Н)
Ха
25 О 0 7-(4-[3-(3, З-диметилпиперидин-1- ил)пропокси]-фенил}-5-изопропил-5Нтиено[2,3-й]пиридазин-4-он
26 - -++--+ 5-изопропил-7-{4-(3-((3)-2- метоксиметилпирролидин-1- ил)пропокси]фенил]-5Н-тиено[2,3й]пиридазин-4-он 83 разл. 442 (М+Н)
27 V °γΝγ 5-изопропил-7-{4 - [3-( (В)-2метоксиметилпирролидин-1ил)пропокси]-фенил}-5Н-тиено[2,3й]пиридазин-4-он 9-96 442 (М+Н)
- 43 017004
28 Ί- [4- (3-диэтиламино-пропокси) фенил]-5-изопропил-5Н-тиено[2,34]пиридазин-4-он 188-190 400(М+Н)
V °γΜ’Ν 144 398 (М+Н)
29 м о 5-изопропил-7-[4-(З-пирролидин-1ил-пролокси)-фенил]-5Н-тиено[2, 34]пиридазин-4-сн
30 оХ 5-изолропил-7-{4-[3-(4-пирролидин1-ил-пиперидин-1-ил)-пропокси]фенил]-5Н-тиено[2,3-4]пиридазин-4он 283 разл. 481 (М+Н)
31 —V °γ% 7—{4—[3— ( (2К,5К)-2,5диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-иэопропил-5Н-тиено[2,3- 4] пиридазин-4-он 106 разл. 426 (М+Н)
р 151-153 412(М+Н)
32 7-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1ил)-пропокси]-фенил]-5-пропил-5Нтиено[2,3-4]лиридазин-4-он
33 7-(4-[3-((28,5К)-2,5диметилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-5-лролил-5Н-тиено[2,3- 4]пиридазин-4-он 84 разл. 426 (М+Н)
34 ••X а 7-(4-[3-{4-метилпиперидин-1-ил)пропокси]-фенил}-5-пропил-5Нтиено[2,3-4]пиридазин-4-он 168-170 426 (М+Н)
35 Ύΐ 207-209 455 (М+Н)
7-(4-[3-(4-диметиламино-пиперидин- 1-ил)пропокси]-фенил}-5-лропил-5Нтиено[2,3-4]пиридазин-4-он
36 1А— 123 разл. 481 (М+Н)
5-лропил-7-{4-[3-((5)-2-пирролидик- 1-илметилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-5Н-тиено[2,3- 4]пиридазин-4-он
,01 Р 227-229 494 (М+Н)
37 5-(4-хлорбензид)-7-[4-(З-пиперидин- 1-ил-пропокси)-фенил]-5Н-тиено[2,3- 4]пиридазин-4-он
- 44 017004
Стадия 1. Раствор 2-метокси-4-оксо-4-(4'-метоксифенил)масляной кислоты (2,22 г, 10 ммоль) и гидразингидрата (1,5 экв., 688 мкл) в 20 мл Е1ОН перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель удаляли и твердое вещество собирали и промывали холодным Е1ОН с получением 6-(4-метоксифенил)-4метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она (2,05 г, 94%). Т.пл. 203-6°С.
Стадия 2. Смесь продукта со стадии 1 (6-(4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он; 1,96 г, 9 ммоль) и Си(11)С12 (2,48 г, 2 экв.) в ацетонитриле (15 мл) нагревали до 70°С в течение 2 ч. Реакцию гасили ледяной водой (~100 мл), полученное твердое вещество собирали и кристаллизовали из изопропанола с получением 1,42 г (73%) 6-(4-метоксифенил)-4-метил-2Н-пиридазин-3-она. Т.пл. 2657°С; М8 т/ζ 217 (М+Н).
6-(4 -Метоксифенил)-2,4-диметил-2Н-пиридазин-3 -он._____
Стадия 3. Продукт стадии 2 (6-(4-метоксифенил)-2,4-диметил-2Н-пиридазин-3-он) получали, как описано для примера 22 стадия 2, с использованием 6-(4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-она, Ме1 и С§2СО3.
Пример 39. 6-(4-(3-Хлорпропокси)фенил)-2,4-диметил-2Н-пиридазин-3-он получали из продукта стадии 3 и 3-бром-1-хлорпропана с использованием процедуры, описанной для примера 22 стадия 4. Пример 39 (2,4-диметил-6-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)-фенил]-2Н-пиридазин-3-он) получали с использованием 6-(4-(3-хлорпропокси)-фенил)-2,4-диметил-2Н-пиридазин-3-она и пиперидина способами, описанными для примера 22 стадия 5. Получали гидрохлоридную соль. Т.пл. 222-3°С; М8 т/ζ 342 (М+Н).
Следующие примеры в виде солей НС1 получали с использованием способов, описанных для примера 1 и примера 22.
Пример Структура Т.пл. <°С} М3 т/ζ
40 2,4-диметил-6-{4-[3-([К)-2метилпирролидин-1-ил!-пропокси]фенил)-2Н-пиридазин-3-сн 175-176 342 (М+Н)
41 Ч- / о^1 2-изопропил-4-метил-б-{4-[3-((К)2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил)-2Н-пиридазин-3он 54-155 370 (М+Н)
42 2-изопропил-4-метил-6-[4-(3пиперидин-1-ил^пропокси) -фенил] 2Н-пиридазин-3-он 197-198 370 (М+Н)
- 45 017004
43 Р . Ν“Ν /=\ ? 2-бензил-4-метил-6-(4-[3-((К)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил)-2Н-пиридазин-3-он 190-192 418 (М+Н)
44 ? 2-бензил-4-метил-6-[4-(3пиперидин-1-ил-пропокси)-фенил]2 н-пиридазин-3-он 232-233 418 (М+Н)
45 X Λ Ν-Ν /=\ ? 4-бензил-2-метил-6- {4-(3-( {8.) -2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]Фенил 1-2Н-писилазин-3-он 232-233 418 (М+Н)
46 X 4-бензил-2-метил-6-[4-(3пиперидин-1-ил-пропокси)-фенил]2Н-пиридазин-3-он 166-187 418 (М+Н)
47 1 2-метил-6-{4-[3-((К)-2- метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-5-фенил-2Н-пиридазин-3-он 207-209 404 (М+Н)
48 1 °χΝχ 2-метил-5-фенил-6-[4-(3пиперидин-1-ил-пропокси)-фенил]2Н-пиридазин-3-он 212-214 404 (М+Н)
- 46 017004
49 р™ —------ °ΪΝΙ О' 77-ρ., 2-метил-4-{4-[3-((И)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил]-2Н-фталазин-1-он 216-217 378 (М+Н)
50 1 0Ή>Ο^Ό 2-метил-4-[4-(З-пиперидин-1-ил- пропокси)-фенил]-2Н-фталазин-1-он 241-242 378 (М+Н)
51 1 ΓίΤΆ О 253-254 364 (М+Н)
2-метил-4-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)-фенил]-2Н-фталазин-1-он
52 1 °ϊΎ 77' 77.о,..,,..г;.,? 201-203 364 (М+Н)
2-метил-4-[4-(З-пирролидин-1-илпропокси)-фенил]-2Н-фталазин-1-он
53 1 238-240 392 (М+Н)
4-[4- (З-азепан-1-илпропокси)фенил]-2-метил-2Н-фталазин-1-он
54 ΎΎ СС3,х,,л 2- (4-хлорбензил)-4-{4-[3-{(К)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2Н-фталазин-1-он 217-218 489 (М+Н)
- 47 017004
55 /Г' Ογ-Ν^ 2-(4-хлорбензил)-4- [4- (3пиперидин-1-ил-пролокси)-фенил]2Н-фталазин-1-он 216-217 489 (М+Н)
56 0 1 2-метил-4-{4-[3-((К)-2- метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил]-2,5,6,7-тетрагидроциклопента[ά]пиридазин-1-он 212-214 368 (М+Н)
57 °γ% 2-метил~4-[4-(З-пиперидин-1-илпропокси)-фенил]-2,5,6,7тетрагидро- циклопента[ά]пиридазин-1-он 214-216 369 (М+Н)
Г ΎΝ'ι
58 2-метил-4-{4-[3- ( (К)-2- метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2,4а,5,6,7а-гексагидроциклопента[ά]пиридазин-1-он <50 370 (М+Н)
59 2-метил-4-[4-(З-пиперидин-1-илпропокси)-фенил]-2,4а,5,6,7агексагидро- циклопента [сЯ] пиридазин-1-он <50 370 (М+Н)
60 1 °χΝχ 2-метил-4-{4-[3-((К)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил )-5,6,7,8-тетрагидро-2Нфталазин-1-он 156-158 382 (М+Н)
1 °ΪΝ1
61 4-(4-[3-бутилэтиламино)пропокси]-фенил}-2-метил-5, 6,7,8тетрагидос 2Н-фталазин-1-он 196-198 382 (М+Н)
- 48 017004
4-Бензил-6-(4-метоксифенил)-2Н-пиридазин-3-он.
Ц
Ν-Ν
6-(4-Метоксифенил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он (1,65 г, 7,5 ммоль) в 15 мл Е1ОН нагревали до 80°С, добавляя при этом по каплям 20 мл 4% раствора КОН в ЕЮН. Через 5 мин добавляли бензальдегид (1,0 экв. 0,76 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду (75 мл) и полученное твердое вещество собирали и кристаллизовали из ЕЮН с получением 1,67 г (76%) промежуточного соединения 4-бензил-6-(4метоксифенил)-2Н-пиридазин-3-она: М8 т/ζ 293 (М+Н). Это промежуточное соединение использовали для получения примера 45 и примера 46.
6-(4-Метоксифенил)-2-метил-5-фенил-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия 1. К суспензии ΝαΗ (12,8 ммоль, 512 мг) в ЭМ8О (23 мл) добавляли по каплям 4'-метокси-2фенилацетофенон (12,8 ммоль, 2,89 г) в 10 мл толуола в атмосфере аргона. После 30 мин перемешивания добавляли этилбромацетат (1,4 мл, 1 экв.) в 10 мл толуола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили добавлением 2н. раствора НС1 (4 мл) и затем 60 мл воды. Смесь
ние ночи с получением 4,0 г (99%) этилового эфира 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-фенилмасляной кислоты.
Стадия 2. Раствор этилового эфира 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-фенилмасляной кислоты (5,0 г, 16 ммоль) в ЕЮН:Н2О (60 мл 1:1) перемешивали, добавляя при этом по каплям 10 н. раствор №1ОН (16 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи СН2С12 (2х20 мл). Водный слой затем подкисляли 3н. раствором НС1 до рН-2-3, экстрагировали при помощи СН2С12 (3х30 мл). СН2С12 экстракты сушили над Мд§О4 и масло кристаллизовали из Е12О/МеОН с получением 4,5 г (99%) 4-(4метоксифенил)-4-оксо-3-фенилмасляной кислоты. Т.пл. 157-9°С; М8 т/ζ 283 (М-Н).
Стадия 3. Раствор 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-фенилмасляной кислоты (1,5 г, 5,28 ммоль) и гидразингидрата (1,5 экв., 363 мкл) в 20 мл ЕЮН перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и твердое вещество фильтровали и затем промывали холодным ЕЮН с получением 6-(4метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она (1,46 г, 99%). Т.пл. 176-7°С; М8 т/ζ 281 (М+Н).
Примеры 47 и 48 получали из 6-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она, как описано в пример 39.
Пример 62. Трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)феноксиметил] пиперидин-1-карбоновой кислоты. _____________________________
Суспензию 4-(4-гидроксифенил)-2-метил-2Н-фталазин-1-она (252 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-бромметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (786 мг, 3 экв.) в 1 мл 4н. раствора №1ОН и 8 мл ЭМ8О перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали при помощи ЕЮАс (3х10 мл) и объединенные экстракты промывали раствором NаНСΟз, раствором №С1 и сушили над Мд§О4. Продукт очищали при помощи ступенчатой хроматографии НСО (100% СН2С12 до 95:5 СН2С12; МеОН) с получением 198 мг (50%) трет-бутилового эфира 4-(4(1(3 -метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)феноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Т.пл. 167-9°С; М8 т/ζ 450 (М+Н).
Пример 63. 2-Метил-4-[4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-2Н-фталазин-1-он.
- 49 017004
Раствор примера 62 (трет-бутиловый эфир 4-(4-(1-(3,-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)феноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты) (180 мг, 0,4 ммоль) и 4н. НС1 (2 мл) в диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) нагревали до 50°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и продукт растирали в порошок с ЕьО с получением 117 мг (84%) примера 63 (2-метил-4-(4-(пиперидин-4-илметокси)-фенил)-2Нфталазин-1-он) НС1. Т.пл. 207-9°С; МЕ т/ζ 350 (М+Н).
Пример 64. 4-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-метил-2Н-фталазин-1-он.
Раствор примера 63 (2-метил-4-(4-(пиперидин-4-илметокси)фенил)-2Н-фталазин-1-он) (90 мг, 0,23 мг) и NаСNВΗз в ДМФА:МеОН:АсОН (3:6 мл : 0,25 мл) перемешивали в атмосфере Ν2, добавляя при этом циклобутанон (81,7 мг, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч, гасили
ΝαίΤ сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием 5% МеОН:95% СН2С12:0,5 мл изопропиламина. Фракции собирали, концентрировали и продукт растворяли в 5 мл МеОН и добавляли 0,5 мл 1н. раствор НС1 в ЕЮН. Растворитель выпаривали и НС1-продукт кристаллизовали из МеОН-ЕЕО с получением примера 64 (4-(4-(1-циклобутилпиперидин4-илметокси)-фенил)-2-метил-2Н-фталазин-1-он НС1) (53 мг, 57%). Т.пл. 256-7°С; МЕ т/ζ 404 (М+Н).
Следующие примеры в виде солей НС1 получали из 6-(4-гидроксифенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3она с использованием процедур примеров 62-64.
Пример 65 представляет собой основание.
- 50 017004
Пример Структура Т.пл. (°С) М3 т/ζ
65 о ' трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-метил~ б-оксо-1,6-дигидропиридазин-Зил)феноксиметил]-пиперидин-1карбоновой кислоты 164-166 400(М+Н)
66 1 °γΝ'ρ 2-метил-6-[4-(пиперидин-4илметокси)-фенил]-2Н-пиридазин-3-он 249-251 300(М+Н)
67 6- [4-(1-циклобутилпиперидин-4илметокси)-фенил]-2-метил-2Нпиридазин-3-он 250-252 354(М+Н)
68 --------------] 6- [4- (1-изопропилпиперидин-4илметокси)-фенил]-2-метил-2Нпиридазин-3-он 187-189 342(М+Н)
69 6-[4-(1-циклопропилметилпиперидин~ 4-илметокси)-фенил]-2-метил-2Нпиридазин-3-он 230-231 354(М+Н)
70 Αρ-ν—( 6-(4-(1-циклопентилпиперидин-4илметокси)-фенил]-2-метил-2Нпиридазин-3-он 250-251 368(М+Н)
71 2-метил-6-[4-(1-метилпиперидин-4илметокси)-фенил]-2Н-пиридазин-3-он 257-258 314(М+Н)
Пример 72. 6-(4-Гидроксифенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-он и 6-[4-(1-изопропилпиперидин-4илокси)-фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3 -он.
К смеси 6-(4-гидроксифенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-она (500 мг, 2,6 ммоль), трифенилфосфина (1,35 г, 5,2 ммоль), 4-гидрокси-Н-1Рг-пиперидина (745 мг, 10,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли ΌΕΆΌ (1,1 г, 6,5 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. Продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле КСО (95:5. ЭСМ:МеОН). НС1 соль получали добавлением раствора 1М ЕьО НС1 к метанольному раствору основания, т.пл. 108-110°С. М8 т/ζ 328 (М+Н).
- 51 017004
Пример 73. 6-(4-Гидроксифенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-он и трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-метил6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
2-Метил-6-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он.
\
К раствору 6-(4-гидроксифенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-она (1,0 мг, 4,6 ммоль), трифенилфосфина (1,44 г, 5,5 ммоль), 4-гидрокси-Н-ВОС-пиперидина (1,1 мг, 5,5 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли по каплям ЭЕАЭ (0,96 г, 5,5 ммоль) на ледяной бане. Баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли ЕьО (40 мл) и перемешивали в течение 2 ч и твердые вещества удаляли фильтрованием. Раствор концентрировали и продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле ПЕСО (95:5, ЭСМ:МеОН). Полученный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты растворяли в диоксане (5 мл) и добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (4 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Раствор концентрировали и добавляли 2н. раствор На2СО3 до рН 9. К водному раствору добавляли твердый хлорид натрия до насыщения, затем экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x50 мл), сушили (МдЕО4) и концентрировали. НС1 соль получали добавлением раствора 1М НС1 ЕеО к метанольному раствору основания. Т.пл. >210°С. МЕ т/ζ 386 (М+Н).
Пример 74. 2-Метил-6-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он и 2-Метил-6-[4(пиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он.
К раствору примера 73 (0,25 г, 0,9 ммоль) и циклобутанона в МеОН (10 мл) добавляли НОАс (0,5 мл), затем твердый цианоборогидрид натрия (560 мг, 62,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем концентрировали. Добавляли раствор №ьСО3 и экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x50 мл), сушили над МдЕО4, фильтровали и концентрировали. К остатку в ί.Ή3ί.'Ν (3 мл) добавляли 1н. раствор НС1/ЕЕО и концентрировали. Пример 74 перекристаллизовывали из СН3СН-Е12О с получением 180 мг белого твердого вещества. Т.пл. 250-252°С. МЕ т/ζ 340 (М+Н).
Пример 75.
Стадия 1. Гидрокси-(6-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота.
Смесь 6-метокси-1-тетралона (20 г, 114 ммоль) и моногидрата глиоксиловой кислоты (10,5 г, 114 ммоль) нагревали при 120°С в расплаве в течение 5 мин. После небольшого охлаждения осторожно добавляли ЕЮАс (100 мл). Осажденное твердое вещество собирали с получением 8,5 г (30%) гидроксил-(6метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусной кислоты. Т.пл. 212-214°С, МЕ т/ζ 251 (М+Н).
Стадия 2. 8-Гидрокси-2-метил-5,6-дигидро-2Н-бензо[Б]циннолин-3-он.
Раствор продукта со стадии 1 (700 мг, 2,8 ммоль) и Ν-метилгидразина (0,3 мл) в 2-пропаноле (10 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме и твердое вещество растирали в порошок с метанолом (2 мл), собирали и затем суспендировали в метиленхлориде (2 мл) при 0°С. Медленно добавляли по каплям ВВг3 (10 мл раствора 1М в ЭСМ, 10 ммоль) и ледяную баню удаляли. По прошествии 3 ч при температуре окружающей среды добавляли насыщенный раствор НН4С1 (10 мл). ЭСМ удаляли в вакууме и полученную суспензию осторожно нейтрализовали насыщенным раствором №1НСО3 и промывали водой. Твердые вещества собирали с получением 8-гидрокси-2-метил-5,6-дигидро-2Н-бензо[Б]циннолин-3-она (175 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. >300°С, МЕ т/ζ 229 (М+Н).
Стадия 3. 2-Метил-8-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-5,6-дигидро-2Н-бензо[Б]циннолин-3-он.
- 52 017004
Суспензию продукта со стадии 2 (166 мг, 0,7 ммоль) 1-бром-3-хлорпропана (126 мг, 0,9 ммоль) и К2СО3 (110 мг, 0,8 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали в течение 18 ч при 100°С. Растворитель удаляли в вакууме и твердые вещества распределяли между Е1ОАс (10 мл) и водой (10 мл). Органические слои промывали при помощи Е1ОАс (2x10 мл), сушили над Мд8О4 и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с использованием Е1ОАс/гексана в качестве элюента давала 196 мг промежуточного соединения 3-хлорпропилового эфира (88%) в виде белого твердого вещества. Хлорсодержащее промежуточное соединение суспендировали (196 мг, 0,6 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и добавляли Κ-2-метилпирролидинтартрат (227 мг, 0,9 ммоль), К1 (20 мг, 0,1 ммоль) и К2СО3 (355 мг, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°С и растворитель удаляли в вакууме. Твердые вещества распределяли между СН2С12 (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой промывали при помощи СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле с использованием СН2С12/Ме0Н (95:5) в качестве элюента давала продукт в виде масла. НС1 соль получали из ЕЮН и 1М НС1 в Е12О с получением 130 мг (52%) примера 75 в виде белого твердого вещества. Т.пл. 192-194°С; М8 т/ζ 354 (М+Н).
Следующие примеры получали в виде НС1 солей с использованием способов, описанных для примера 75.
Пример Структура Т.пл. (°С) ΜΞ т/ζ
Р ΎΝχ
76 140-142 416 (М+Н)
8-[3-((К)-2-метилпирролидин-1ил)-пропокси]-2~фенил-5,6дигидро-2Н-бензо[И]циннолин-3-он
X “τχ..
77 206-208 438 (М+Н)
2-бензил~8-(З-пиперидин-1илпропокси)-5,6-дигидро-2Нбензо[Ъ]циннолин-3-он
°τχ..
78 250-252 354 (М+Н)
2-изопропил-8-(З-пиперидин-1илпропокси)-5,б-дигидро-ЗНбензо[й]циннолин-3-он
Пример 79. 2-Метил-7 -[3-((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси]-2Н-фталазин-1-он.
Стадия 1. Раствор 2-формил-5-метоксибензойной кислоты (1,0 г, 6,10 ммоль) и метилгидразина (0,481 мл, 1,5 экв.) в этаноле (15 мл) перемешивали при 85°С в течение 1,5 дней. Растворитель удаляли и твердое вещество собирали и промывали холодным Е1ОН с получением 7-метил-2-метил-2Н-фталазин-1она (780 мг). М8 т/ζ 191 (М+Н).
Стадия 2-3. 7-(3-Хлорпропокси)-2-метил-2Н-фталазин-1-он получали из 7-метил-2-метил-2Нфталазин-1-она с использованием процедуры, описанной в примере 22 стадия 3 и стадия 4.
Гидрохлоридную соль примера 79 (2-метил-7-(3-(В)-2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси)-2Нфталазин-1-он) получали с использованием процедуры, описанной в примере 22 стадия 5. Т.пл. 252-3°С; М8 т/ζ 302 (М+Н).
- 53 017004
Следующие примеры получали в виде НС1 солей с использованием способов примера 79.
Пример Структура Т.пл. (°С) М3 πι/ζ
79 2-Метил-7-[ 3 - ( (К)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]дифталазин-!-он 252-253 302(М+Н)
80 1 ά—о 2-Метил-7-(З-пиперидин-1илпропокси}-2Н-фталазин~1-он 251-252 302(М+Н)
Пример 83. 6-[4-(1-Циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он.
\
Это соединение получали, используя такой же способ, как в примере 74, с использованием примера 73 и циклопентанона в МеОН (10 мл)/НОАс (0,5 мл) с последующим использованием твердого цианоборогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, а затем концентрировали. Добавляли раствор Ыа2СО3 и экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x50 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Пример 83 перекристаллизовывали из СН3СЫ-Е!2О с получением белого твердого вещества. Т.пл. 129-132°С. М8 т/ζ 354 (М+Н).
Пример 86. 2,6-Диметил-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3он.
Стадия 1. 5-(4-Метоксифенил)-2,6-диметил-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 1-(4-метоксифенил)пропан-2-она (16,4 г, 100 ммоль) и гидрата глиоксалевой кислоты (9,20 г, 100 ммоль) нагревали до 135°С в течение ночи, затем воду отгоняли при 120°С в течение 2 ч. Остаток забирали для поглощения в 40 мл этанола при перемешивании, добавляя при этом по каплям метилгидразин (10,5 мл, 200 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в 200 мл метиленхлорида и промывали 5% раствором ЫаНСО3 (2x20 мл), насыщенным раствором ЫаС1, затем сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (2% МеОН в СН2С12) с получением 5-(4-метоксифенил)-2,6-диметил-2Нпиридазин-3-она (4,2 г). М8 т/ζ 231 (М+Н).
Стадия 2. 5-(4-Гидроксифенил)-2,6-диметил-2Н-пиридазин-3-он.
Раствор продукта со стадии 1 (3,2 г, 14 ммоль) в СН2С12 (40 мл) охлаждали до 0°С и добавляли по каплям ВВг3 (6, 6 мл, 5,0 экв.). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего реакционную смесь выливали в 50 мл охлажденного льдом насыщенного раствора ЫН4С1 при перемешивании. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой (3x15 мл), затем ЕьО (2x15 мл) с получением продукта стадии 2 (0,66 г, 22%). М8 т/ζ 217 (М+Н).
Стадия 3. 5-[4-(3-Хлорпропокси)-фенил]-2,6-диметил-2Н-пиридазин-3-он.
о
- 54 017004
Раствор продукта со стадии 2 (710 мг, 3,29 ммоль), К2СО3 (1,36 г, 3,0 экв.) и 3-бром-1-хлорпропана (0,39 мл, 1,2 экв.) в СН3СОСН3 (30 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь затем фильтровали, промывали ацетоном и концентрировали досуха с получением продукта стадии 3 (950 мг, 98%). М8 т/ζ 293 (М+Н).
Стадия 4. 2,6-Диметил-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь продукта стадии 3 (481 мг, 1,65 ммоль), К2СО3 (3,5 экв., 795 мг), 50 мг Να! и гидрохлорида К2-метилпирролидина (2,0 экв., 773 мг) в ацетонитриле (10 мл) нагревали до 80°С в течение 2 дней. Реакционную смесь затем фильтровали, промывали при помощи СН2С12 (2х20 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в 30 мл СН2С12 и промывали насыщенным раствором NаНСΟ3, насыщенным раствором №С1, сушили при помощи №28О4 и затем концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (10% МеОН:90% СН2С12:0,5 мл 2-аминопропана) с получением продукта.
Продукт растворяли в 10 мл МеОН и добавляли 2,5 мл 1н. раствора НС1 в ЕЮН. Растворители выпаривали и продукт кристаллизовали из МеОН:Е12О с получением примера 86 в виде соли НС1 (231 мг, 41%). Т.пл. 176-8°С; М8 т/ζ 342 (М+Н).
Пример 87. 2,6-Диметил-5-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он.
Это соединение получали с использованием процедуры примера 86, используя продукт стадии 3 и пиперидин, с получением гидрохлоридной соли; Т.пл. 210-211°С; М8 т/ζ 342 (М+Н).
Пример 88. 6-Метил-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия 1. 1-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]пропан-2-он.
Раствор 4-гидроксифенилацетона (4,5 г, 30 ммоль) и карбоната калия (4,14 г, 3,0 экв.) в 50 мл ацетона перемешивали в атмосфере Ν2, добавляя при этом по каплям 1-бром-3-хлорпропан. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь затем фильтровали через целит, промывали ацетоном и концентрировали с получением 1-[4-(3-хлорпропокси)фенил]пропан-2-она (6,3 г, выход 93%). М8 т/ζ 227 (М+Н).
Стадия 2. 5-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]-6-метил-2Н-пиридазин-3-он.
5-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]-6-метил-2Н-пиридазин-3-он получали из продукта со стадии 1 с использованием процедуры, описанной в примере 86 стадия 1.
Стадия 3. 6-Метил-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он.
6-Метил-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2(-1-пиридазин-3-он) гидрохлоридную соль получали из 5-[4-(3-хлорпропокси)фенил]-6-метил-2Н-пиридазин-3-она и гидрохлорида К2-метилпирролидина с использованием процедуры, описанной в примере 86 стадия 4. Т.пл. 115°С (разл.), М8 т/ζ 329 (М+Н).
Пример 89. 6-Метил-5 -[4-(3-пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он.
- 55 017004
Это соединение получали с использованием процедуры примера 88, используя продукт стадии 2 и пиперидин, с получением гидрохлоридной соли. Т.пл. разл. 123 (разл.) °С; М8 т/ζ 328 (М+Н).
Пример 90. 5-[4-(3 - Азепан-1 -илпропокси)фенил]-6-метил-2Н-пиридазин-3-он.
□
Это соединение получали с использованием процедуры примера 88 с получением гидрохлоридной соли. Т.пл. 204-6°С; М8 т/ζ 342 (М+Н).
Пример 91. 2-Метил-5-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он.
Стадия 1. 5-Гидрокси-4-(4-метоксифенил)-5Н-фуран-2-он.
Раствор 4-метоксифенилэтанола (15,0 г, 98,2 ммоль) в 150 мл метиленхлорида перемешивали при 0°С, добавляя при этом небольшими порциями периодинан Эс55-Маг11п (50 г, 1,2 экв.). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли метиленхлоридом (100 мл), промывали 10% раствором тиосульфата натрия, насыщенным раствором ЫаНСОз, водой, насыщенным раствором ЫаС1 и сушили над Ыа28О4. Продукт очищали с использованием хроматографии на силикагеле (100% гексан до 20% Е1ОАС/гексан) с получением 5,3 г (34%) 4-метоксифенилацетальдегида.
Суспензию гидрата глиоксалевой кислоты (2,45 г, 26,6 ммоль) и морфолингидрохлорида (3,28 г, 26,35 ммоль) в диоксане (25 мл) перемешивали, добавляя при этом воду (2 мл). Затем добавляли гомогенный раствор и 4-метоксифенилацетальдегид (3,8 г, 2 5,3 ммоль) и раствор перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и происходило образование твердого вещества после добавления 20 мл воды. Твердое вещество собирали и промывали водой с получением 5,1 г (98%) продукта: М8 т/ζ 189 (М-17 + Н).
Стадия 2. 5-(4-Метоксифенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-он.
Суспензию 5-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-5Н-фуран-2-она (2,06 г, 10 ммоль) в 30 мл этанола перемешивали, добавляя при этом по каплям метилгидразин (0,78 мл, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником при 85°С в течение 2 ч, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое собирали и промывали холодным ЕЮН с получением 1,0 г (46%) 5-(4-метоксифенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-она: М8 т/ζ 217 (М+Н).
Стадия 3. 5-(4-Гидроксифенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-он.
5-(4-Гидроксифенил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-он получали из 5-(4-метоксифенил)-2-метил-2Нпиридазин-3-она при помощи ВВг3 с использованием процедуры, описанной в примере 86 стадия 2. Т.пл. 296-8°С; М8 т/ζ 203 (М+Н).
Стадия 4. 5-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он.
- 56 017004
5-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он получали из 5-(4-гидроксифенил)-2метил-2Н-пиридазин-3-она при помощи 1-бром-3-хлорпропана с использованием процедуры, описанной в примере 86 стадия 3. Т.пл. 90-91°С; М8 т/ζ 279 (М+ Н).
Стадия 5. 2-Метил-5-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он.
Это соединение получали в виде гидрохлоридной соли из 5-[4-(3-хлорпропокси)-фенил]-2-метил2Н-пиридазин-3-она и В-2-метилпирролидина с использованием процедуры, описанной в примере 86 стадия 4. Т.пл. 222-3°С; М8 т/ζ 328 (М+Н).
Пример 92. 2-Метил-5 -[4-(3-пиперидин-1 -ил-пропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он.
Это соединение получали в виде гидрохлоридной соли с использованием 5-[4-(3-хлорпропокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-она и пиперидина, используя процедуру, описанную в примере 91 стадия 5; Т.пл. 253-4°С; М8 т/ζ 328 (М+Н).
Пример 93.
5-[4-(3 - Азепан-1-илпропокси)-фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3 -он.
Это соединение получали в виде гидрохлоридной соли с использованием 5-[4-(3-хлорпропокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-она и азепина, используя процедуру, описанную в примере 91 стадия 5. Т.пл. 247-8°С, М8 т/ζ 342 (М+Н).
Пример 94. 5-{4-[3-((В)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин3-он.
Смесь 2-(4-гидроксифенил)этанола (13,82 г, 100,0 ммоль) и карбоната калия (34,0 г, 250,0 ммоль) в 125,0 мл ацетона перемешивали, добавляя при этом по каплям 1-бром-3-хлорпропан (24,0 г, 150,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и затем фильтровали через целит, промывали ацетоном и концентрировали. Остаток растворяли в Е1ОЛс (250 мл) и промывали 2н. раствором Ыа2СО3, водой и насыщенным раствором ЫаС1. После сушки над Ыа28О4 раствор концентрировали с получением 21 г (98%). Т.пл. 49-50°С; М8 т/ζ 197 (М-Н).
Стадия 2. [4-(3-Хлорпропокси)фенил]ацетальдегид.
Раствор периодинана Оекк-Магйп (20,4 г, 48,0 ммоль) в 200 мл метиленхлорида перемешивали, добавляя при этом по каплям 2-[4-(3-хлорпропокси)этанол (8,59 г, 40,0 ммоль) в 60,0 мл метиленхлорида через капельную воронку. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли простым эфиром (400 мл) и выливали в 200 мл раствора 1,3 М ЫаОН. Эфирный слой отделя
- 57 017004 ли и промывали раствором 1,3 М №1ОН (100 мл), водой до рН 7 и сушили над Ха2ЕО4. Продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с импользованием 20% ЕьО в гексане с получением 6,75 г (79,3%) [4-(3-хлорпропокси)фенил]ацетальдегида: МЕ т/ζ 213 (М+Н).
Стадия 3. 4-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]-5-гидрокси-5Н-фуран-2-он.
Суспензию гидрата глиоксалевой кислоты (3,04 г, 33,1 ммоль) и морфолингидрохлорида (4,09 г, 33,1 ммоль) в диоксане (48 мл) перемешивали, добавляя при этом 4,5 мл воды. К гомогенному раствору затем добавляли [4-(3-хлорпропокси)фенил]ацетальдегид (6,70 г, 31,5 ммоль) и раствор перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и добавляли 50 мл воды. Твердое вещество собирали и промывали водой с получением 8,3 г (98%): МЕ т/ζ 251 (М-17 + Н).
Стадия 4. 5-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]-2-лиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он.
Раствор продукта со стадии 3 (8,0 г, 29,8 ммоль) и 2-гидразинопиридин (9,75 г, 3,0 ммоль) в 80 мл уксусной кислоты перемешивали при 110°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали при помощи хроматографии !ЕСО СотЫДакН с использованием 2% МеОН в метиленхлориде. Продукт кристаллизовали из ЕЮН и простого эфира с получением 5,88 г (58%) 5-[4-(3-хлорпропокси)-фенил)-5гидрокси-5Н-фуран-2-она. Т.пл. 219-220°С; МЕ т/ζ 391 (М+Н).
Стадия 5. 5-{4-[3-((В)-2-Метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин3-он.
Смесь продукта со стадии 4, соли В-2-метилпирролидинбензолсульфоновой кислоты (12,0 г, 51,0 ммоль), карбоната калия (8,2 г, 59,0 ммоль) и иодида натрия (50 мг, 0,334 ммоль) в 150,0 мл ацетонитрила нагревали до 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь затем фильтровали, промывали метиленхлоридом (2x20 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в 100 мл метиленхлорида и промывали насыщенным раствором ХаНСО3, насыщенным раствором ХаС1, сушили над Ха2ЕО4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи ступенчатой хроматографии на силикагеле [ЕСО с использованием 10% МеОН в СН2С12 с 0,5% ιΡίΝ^ с получением продукта. Продукт растворяли в МеОН и добавляли 40,0 мл 1н. раствора НС1 в ЕЮН и концентрировали досуха. Кристаллизация с использованием МеОН и ί.Ή3ί.'Ν давала НС1 соль (5,45 г, 75%) Т.пл. 219-220°С; МЕ т/ζ 391 (М+Н).
Пример 95. 5-[4-(3 -Пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он.
Это соединение получали с использованием процедуры примера 94 с получением НС1 соли. Т.пл. 266-8°С; МЕ т/ζ 391 (М+Н).
Пример 96. 5-[4-(3 - Азепан-1 -илпропокси)фенил]-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3 -он.
Это соединение получали с использованием процедуры примера 94 с получением НС1 соли. Т.пл. 230-2°С; МЕ т/ζ 405 (М+Н).
Пример 97. 2-Метил-5 -[4-(3-пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он.
- 58 017004
Раствор продукта примера 94 стадия 3 (2,0 г, 7,45 ммоль) и гидразингидрата (0,59 г, 1,5 экв.) в 20 мл Е1ОН перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и твердое вещество собирали и промывали холодным Е1ОН с получением 1,2 г (61%) 5-[4-(3-хлорпропокси)фенил)-2Н-пиридазин-3-она. Т.пл. 197-9°С; М8 т/ζ 265 (М+Н).
Стадия 2. Это соединение получали из продукта стадии 1 (5,8 г, 17,0 ммоль) и пиперидина с использованием процедуры примера 88. Получали гидрохлоридную соль продукта. Т.пл. 249-250°С; М8 т/ζ 314 (М+Н).
Пример 98. 2-(6-Метилпиридин-2-ил)-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Нпиридазин-3 -он.
Стадия 1. 5-(4-Метоксифенил)-2Н-пир_идазин-3-он.
Суспензию 5-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-5Н-фуран-2-он (2,00 г, 9,7 ммоль) в 15 мл этанола перемешивали, добавляя при этом по каплям гидразингидрат (0,97 г, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи и затем растворитель выпаривали. Твердое вещество собирали и промывали холодным ЕЮН с получением 1,7 г (87%) 5-(4-метоксифенил)-2Н-пиридазин-3-она: М8 т/ζ 203 (М+Н).
Стадия 2. 5-(4-Метоксифенил)-2-(6-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь продукта со стадии 1 (1,34 г, 6,62 ммоль), иодида меди (I) (0,4 г, 2,0 ммоль) и карбоната калия (1,4 г, 9,9 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивали и дегазировали при помощи Ν2 в течение 3 мин. Затем добавляли по каплям 2-бром-6-метилпиридин. После перемешивания при 120°С в течение ночи смесь фильтровали через целит, промывали 50 мл СН2С12, 15% раствором NН4ΟН (3х15 мл), водой, насыщенным раствором №1С1 и сушили над №ь8О4. Остаток очищали при помощи ступенчатой хроматографии НСО (5% МеОН в СН2С12) с получением 5-(4-метоксифенил)-2-(6-метилпиридин-2-ил)-2Нпиридазин-3-она (0,30 г, 15%). Т.пл. 167-8°С; М8 т/ζ 294 (М+Н).
Стадия 3. 5-(4-Гидроксифенил)-2-(6-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиридазин-3-он.
Это соединение получали с использованием процедуры, описанной для примера 91 стадия 3; М8 т/ζ = 280 (М+Н). Стадия 4. Пример 98 получали из продукта стадии 3 с использованием процедур, описанных в примере 91. Стадия 4 и Стадия 5. Т.пл. 118-120°С; М8 т/ζ 405 (М+Н).
Пример 99. 2-(3-Метилпиридин-2-ил)-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-2Нпиридазин-3-он.
- 59 017004
Пример 99 получали в виде гидрохлоридной соли с использованием процедур, описанных в примере 98. Т.пл. 98-100°С; М8 т/ζ 405 (М+Н).
Пример 100. 6-Метил-5-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-пиридин-2-ил-2Нпиридазин-3-он.
Пример 100 получали в виде гидрохлоридной соли с использованием процедур, описанных для примера 98. Т.пл. 155-7°С; М8 т/ζ 405 (М+Н).
Пример 101. 6-Метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)-5-{4-[3 -((Я)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он.
Пример 101 получали в виде гидрохлоридной соли с использованием процедур, описанных для примера 98. Т.пл. 106°С (разл.); М8 т/ζ 419 (М+Н).
Пример 102.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2-оксопропил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор трифенилфосфина (18,5 г, 70,6 ммоль) и 40% ΌΕΆΌ в толуоле (12,3 г, 70,6 ммоль) в 125,0 мл тетрагидрофурана охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2, добавляя при этом по каплям через капельную воронку раствор 1-(4-гидроксифенил)пропан-2-она (6,54 г, 43,6 ммоль) и трет-бутилового эфира 4оксипиперидин-1-карбоновой кислоты (10,7 г, 53,2 ммоль) в 125,0 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в гексане/ЕЮЛс, образовавшееся твердое вещество фильтровали. Гексан/ЕЮЛС раствор концентрировали и очищали при помощи ступенчатой хроматографии КСО (гексан-20% ЕЮЛс в гексане) с получением трет-бутилового эфира 4-[4-2-оксопропил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (8,52 г, 59%).
Стадия 2. трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты. ___________________________
Смесь трет-бутилового эфира 4-[4-(2-оксо-пропил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (7,01 г, 21,03 ммоль) и гидрата глиоксалевой кислоты (1,9 г, 21 ммоль) нагревали до 100°С в течение 5 ч. Полученное темное густое масло перемешивали в 30 мл Е1ОН, добавляя при этом гидразингидрат (2,1 г, 42 ммоль). После перемешивания при 90°С в течение 5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (10% МеОН в СН2С12) с последующим растиранием в порошок с простым эфиром с получением третбутилового эфира 4-[4-(3-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты (3,25 г, 46%). Т.пл. 184-6°С; М8 т/ζ 386 (М+Н).
Пример 102. 6-Метил-5-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он; гидрохлорид.
о
Раствор продукта со стадии 2 (трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты) (7,6 г, 20 ммоль) в 30 мл диоксана и 3,0 мл воды охлаж
- 60 017004 дали до 0°С, добавляя при этом по каплям 24 мл растворв 4М НС1 в диоксане. После перемешивания при 50°С в течение 1 ч растворитель выпаривали. Белое твердое вещество растирали в порошок с простым эфиром с получением 6-метил-5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-2Н-пиридазин-3-она-НС1 (6,2 г, 92%): Т.пл. 225-7°С; М8 т/ζ 286 (М+Н).
Пример 103. 5-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-6-метил-2Н-пиридазин-3 -он.
о
Раствор примера 102 (5,4 г, 18,9 ммоль), цианоборогидрида натрия (2,4 г, 38 ммоль) и циклобутанона (6,6 г, 95 ммоль) в 40,0 мл ДМФА, 80,0 мл МеОН и 5,0 мл уксусной кислоты перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили ледяной водой и растворитель выпаривали. Остаток разбавляли при помощи 100 мл СН2С12, промывали насыщенным раствором №1НСО3 (3x30 мл), водой (2x20 мл), раствором ЫаС1 (30 мл) и сушили над Ыа28О4. Неочищенный продукт очищали СотЫПазН хроматографией (СН2С12 до 10% МеОН в СН2С12 с 0,5% ίΡΓΝΉ2, с получением продукта в форме свободного основания. Продукт затем растворяли в МеОН и фильтровали. Затем добавляли 30 мл 1н. раствора НС1 и раствор упаривали. Гидрохлоридную соль кристаллизовали из МеОН и Е12О с получением примера 103 в виде соли НС1 (6,03 г, 90%). Т. пл. 296-7°С; М8 т/ζ 340 (М+Н). Пример 104.
Стадия 1. 5-(4-Метоксифенил)-6-метил-2Н-пиридазин-3-он.
о
5-(4-Метоксифенил)-6-метил-2Н-пиридазин-3-он получали из 1-(4-метоксифенил)пропан-2-она и глиоксалевой кислоты и гидразингидрата с использованием процедуры, описанной в примере 86 стадия 1; Т.пл. 255-256°С; М8 т/ζ 203 (М+Н).
Стадия 2. 5-(4-Метоксифенил)-6-метил-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он.
5-(4-Метоксифенил)-6-метил-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он получали из 5-(4-метоксифенил)6-метил-2Н-пиридазин-3-она и 2-бромпиридина в присутствии иодида меди с использованием процедуры, описанной в примере 98 стадия 2. Т.пл. 156-7°С; М8 т/ζ 294 (М + Н).
Стадия 3. 5-(4-Гидроксифенил)-6-метил-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он.
о
5-(4-Гидроксифенил)-6-метил-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он получали из 5-(4-метоксифенил)6-метил-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-она и ВВг3 в СН2С12 с использованием процедуры, описанной в примере 91 Стадия 3; Т.пл. 252-4°С; М8 т/ζ 280 (М+Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-метил-6-оксо-1-пиридин-2-ил-1,6-дигидропиридазин-4-ил)фенокси]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Смесь 5-(4-гидроксифенил)-6-метил-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-она (97,7 г, 28 ммоль), третбутилового эфира 4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (15 г, 55 ммоль) и карбоната цезия (18 г, 55 ммоль) в 75 мл ДМФА перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт разбавляли при помощи 100 мл СН2С12, промывали 2н. раствором №1СО3. водой, раствором №С1, затем сушили над №28О4 и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (5% МеОН в СН2С12) и растирали в порошок с Е1ОАс и гексаном с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(3-метил6-оксо-1-пиридин-2-ил-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (6,7 г, 72%). М8 т/ζ 463 (М+Н).
- 61 017004
Пример 104. 5-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-6-метил-2-пиридин-2-ил-2Нпиридазин-3 -он.
Это соединение получали с использованием продукта со стадии 4 и процедур, описанных в примере 103 стадия 3 и стадия 4; НС1 соль. Т.пл. 285-6°С; М2 т/ζ 417 (М+Н).
Пример 105.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
г,
Смесь 2-(4-гидроксифенил)этанола (4,15 ммоль), трет-бутилового эфира 4метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (10,51 г, 37,6 ммоль) и карбоната цезия (19,6 г, 60 ммоль) в 100 мл ДМФА перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт разбавляли при помощи 100 мл СН2С12, промывали 2н. раствором Ыа2СО3, водой, раствором ЫаС1, сушили над №ь8О4 и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией (60% ЕЮАс в гексане) с получением эфира 4-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (8,2 г, 59%): М8 т/ζ 222 (МВос+Н).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2-оксоэтил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (8,10 г, 25,2 ммоль) в 90 мл СН2С12 охлаждали до 0°С, добавляя при этом по порциям периодинан Эе55Магбп (11,2 г, 26,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли при помощи 100 мл СН2С12 и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (5x100 мл), водой и сушили над Ыа28О4. Флэш-хроматография с использованием 60% ЕьО в гексане давала 2,83 г (35%) трет-бутилового эфира 4-[4-(2-оксоэтил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты: М8 т/ζ 220 (М-Вос+Н).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
эфир
4-[4-(2-гидро-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)фенокси]пиперидин-1трет-Бутиловый карбоновой кислоты получали из трет-бутилового эфира 4-[4-(2-оксоэтил)фенокси]пиперидин-1карбоновой кислоты и гидрата глиоксалевой кислоты с использованием процедуры, описанной в примере 94 стадия 3; М8 т/ζ 275 (М-Вос+Н).
Стадия 4. трет-бутиловый эфир 4-[4-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)фенокси]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Раствор продукта со стадии 3 (1,0 г, 2,7 ммоль) и гидразингидрата (0,27 г, 5,3 ммоль) в 12 мл МеОН перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали и твердое вещество фильтровали и промывали холодным ЕЮН с получением 0,63 г (57%) трет-бутилового эфира 4-[4-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-4-ил)-фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Т.пл. 222-3°С; М8 т/ζ 372 (М+Н).
Пример 105. 5-[4-(Пиперидин-4-илокси)-фенил]-2Н-пиридазин-3-он.
Это соединение получали с использованием процедуры примера 102. Т.пл.°С; М8 т/ζ 272 (М+Н).
- 62 017004
Пример 106. 5-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил)-2Н-пиридазин-3-он.
Это соединение получали в виде НС1 соли с использованием процедуры примера 103. Т.пл. 2968°С; М8 т/ζ 326 (М+Н).
Пример 107. 5-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-6-метил-2-тиофен-3-ил-2Н-пиридазин3-он.
Это соединение получали в виде НС1 соли с использованием процедуры примера 104. Т.пл. 2779°С; М8 т/ζ 422 (М+Н).
Пример 108. 6-Метил-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-тиофен-3-ил-2Нпиридазин-3 -он.
Это соединение получали в виде НС1 соли с использованием процедуры примера 98. Т.пл. 212-3°С;
М8 т/ζ 410 (М+Н). Пример 109.
пиридазин-3-он.
5-{4-[3-((8)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-пиридин-2-ил-2Н-
Пример 109 получали с использованием такой же процедуры, как в примере 94, за исключением того, что использовали 8-2-метилпирролидин НС1. Т.пл. 218-220°С; М8 т/ζ 391 (М+Н).
Пример 110.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-4-ил)фенокси]
К раствору промежуточного соединения из примера 102 стадия 1 (1,0 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям КНМО8 (0,5 М в толуоле, 9,0 мл). По прошествии 30 мин при -78°С добавляли по каплям этилбромацетат (0,75 г, 4,5 ммоль). По прошествии 1 ч при -78°С реакцию гасили 1н. раствором НС1 (4,0 мл), разбавляли при помощи 20 мл ЕЮАс и слои разделяли. ЕЮАс слой промывали 5% раствором ЫаНСО3, раствором ЫаС1, затем сушили над Ыа28О4 и концентрировали. К неочищенному твердому веществу в 10 мл ЕЮН добавляли гидразингидрат (0,22 г, 0,45 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель выпаривали и твердое вещество фильтровали и промывали холодным ЕЮН с получением 0,65 г (56%) трет-бутилового эфира 4-[4-(3-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-4ил)фенокси1]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Т.пл. 165-7°С; М8 т/ζ 288 (М-Вос + Н).
5-[4-(1 -Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-6-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
Пример 110 получали из продукта стадии 1 с использованием процедур, описанных в примере 102 и примере 103; Т.пл. 178-9°С; М8 т/ζ 342 (М+Н).
Пример 111.
- 63 017004
Стадия 1. Этиловый эфир 4-(3-хлорпропокси)бензойной кислоты.
Суспензия этилового эфира 4-оксибензойной кислоты (5,0 г, 30 ммоль), 1-бром-3-хлорпропана (7,1 г, 45 ммоль) и карбоната калия (14 г, 100 ммоль) в 50 мл ацетона с использованием процедуры, описанной в примере 88 стадия 1, давала продукт в виде прозрачного масла.
Стадия 2. Этиловый эфир 4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]бензойной кислоты.
Смесь продукта со стадии 1 (6,5 г, 27 ммоль), К-2-метилпирролидинбензолсульфоновой кислоты (16 г, 67 ммоль), карбоната калия (11 г, 80 ммоль) и иодида натрия (50 мг, 0,3 ммоль) в 100 мл ацетонитрила перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали при помощи СН2С12, объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в СН2С12, промывали насыщенным раствором NаНСΟз, водой, насыщенным раствором №С1, затем сушили над №28О4 с получением 7,5 г (96%) этилового эфира 4-[3-К-2-метилпирролидин-1-илпропокси]бензойной кислоты; М8 т/ζ 292 (М+Н).
Стадия 3. 1-{4-[3-((К)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-пиридин-2-ил-этанон.
Раствор продукта со стадии 2 (4,0 г, 14 ммоль) и 2-метилпиридина (2,6 г, 27 ммоль) в 60 мл ТГФ охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям ЫНМ08 (1,0 М, 27 ммоль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Реакцию гасили ледяной водой, экстрагировали при помощи СН2С12 (3х50 мл), объединяли, промывали насыщенным раствором ΝαΗ^3, водой, затем сушили над №ь8О4. Флэш-хроматография с использованием 10% МеОН в СН2С12 давала продукт (3,7 г, 78%). Т.пл. 40-42°С; М8 т/ζ 339 (М+Н).
Стадия 4. Этиловый эфир 4-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4-оксо-3пиридин-2-илмасляной кислоты.
Смесь гидрида натрия (0,092 г, 3,8 ммоль) в 10 мл ЭМ8О перемешивали в атмосфере Ν2, добавляя при этом по каплям продукт со стадии 3 (1,0 г, 3,8 ммоль) в 5,0 мл ЭМ8О. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин добавляли по каплям раствор этилбромацетата (0,64 г, 8,83 ммоль) в 6,0 мл толуола и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем гасили раствором ΝΗ4Η и растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали при помощи СН2С12 (3х20 мл), объединяли, промывали насыщенным раствором NаΗСΟз, насыщенным раствором №С1 затем сушили над №ь8О4. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием 10% МеОН в СН2С12 с получением продукта (0,65 г, 52%).
6-{4-[3-((К)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
Раствор эфирного промежуточного соединения (этиловый эфир 4-{4-[3-К-2-метилпирролидин-1ил)фенил}-4-оксо-3-пиридин-2-илмасляной кислоты) (9,2 г, 22 ммоль) и гидразингидрата (2,2 г, 43 ммоль) в 150 мл Е1ОН перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Флэш-хроматография с использованием 15% МеОН в СН2С12 с 0,5% ιΡγΝΗ2 с последующей обработкой продукта 1н. раствором НС1 в Е1ОН давала гидрохлорид 6-{4-[3-К-2-метилпирролидин-1ил)пропокси]фенил}-5-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она (6,1 г, 71%). Т.пл. 133°С (разл.); М8 т/ζ 393 (М+Н).
Пример 112. 6-{4-[3-((К)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-пиридин-2-ил-2Н- 64 017004 пиридазин-3-он.
К смеси примера 111 (0,39 г, 1,0 ммоль) в 4,0 мл воды добавляли 3-нитробензолсульфонат натрия (0,18 г, 0,78 ммоль) и ЫаОН (0,12 г, 3,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С, добавляя при этом 2,5 мл ЕЮН для получения гомогенной реакционной смеси. По прошествии 2 ч при 100°С реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 2н. раствор НС1 для доведения рН до ~6, затем реакционную смесь экстрагировали при помощи СН2С12 (3x20 мл), затем промывали насыщенным раствором ЫаНСОз, насыщенным раствором ЫаС1 и затем сушили над Ыа28О4. Продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 10% МеОН в СН2С12 и 0,5% ιΡγΝΉ2 с получением продукта. Гидрохлоридную соль получали путем обработки свободного основания 1н. раствором НС1 в ЕЮН (0,14 г, 35%). Т.пл. 234°С (разл.); М8 т/ζ 391 (М+Н).
Пример 113.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-(4-этоксикарбонилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-этоксикарбонилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из этилового эфира 4-оксибензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты с использованием процедуры, описанной в примере 103 стадия 1. Т.пл. 76-78°С; М8 т/ζ 350 (М+Н).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2-пиридин-2-ил-ацетил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-(4-этоксикарбонилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,5 г, 10 ммоль) и 2-метилпиридин (1,9 г, 2,0 ммоль) в 50 мл ТГФ перемешивали при 0°С, добавляя при этом по каплям ЫНМОЗ (1,0 М, 22 мл). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи, затем гасили ледяной водой и растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали при помощи СН2С12 (3x30 мл) и объединенные СН2С12 слои промывали насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным раствором №С1, сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением продукта. Т.пл. 138-140°С; М8 т/ζ 397 (М+Н).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-этоксикарбонил-2-пиридин-2-илпропионил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь гидрида натрия (0,21 г, 8,8 ммоль) в 10 мл ЭМ8О перемешивали в атмосфере Ν2, добавляя при этом по каплям трет-бутиловый эфир 4-[4-(2-пиридин-2-ил-ацетил)фенокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (3,50 г, 8,83 ммоль) в 15 мл ЭМ8О. Через 30 мин добавляли по каплям раствор этилбромацетата (1,47 г, 8,83 ммоль) в 8,0 мл толуола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο и растворитель выпаривали.
Остаток экстрагировали при помощи СН2С12 (3x20 мл), объединяли, промывали насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным раствором №С1 и сушили над №ь8О4. Неочищенный продукт очищали хромато графией СотЫПахН (СН2С12 до 1% МеОН в СН2С12) с получением продукта (4,0 г, 94%). Т.пл. 118-120°С; М8 т/ζ 483 (М+Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(6-оксо-4-пиридин-2-ил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)фенокси] пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Раствор продукта со стадии 3 (4,0 г, 8,3 ммоль) и гидразингидрата (0,83 г, 16 ммоль) в 30 мл ЕЮН
- 65 017004 перемешивали при 90°С в течение ночи. Желтую суспензию концентрировали до ~15 мл ЕЮН. Твердое вещество собирали и промывали холодным ЕЮН с получением продукта (2,05 г, 55%). Т.пл. 213-214°С; М8 т/ζ 395 (МЭВи + Н).
Пример 113. 6-[4-(Пиперидин-4-илокси)фенил]-5-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
Это соединение получали из продукта стадии 4 с использованием процедур, описанных в примере 102 стадия 3, М8 т/ζ 351 (М+Н).
Пример 114. 6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
Это соединение получали с использованием процедуры примера 103. Т.пл. 199°С (разл.); М8 т/ζ
405 (М+Н).
Пример 115. 6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь продукта примера 113 стадия 4 (0,3 г, 0,67 ммоль) и карбоната цезия (0,65 г, 2 ммоль) в 4,0 мл ЭМ8О нагревали на воздухе при 150°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, промывали при помощи СН2С12 (3x15 мл) и объединяли. СН2С12 раствор промывали насыщенным раствором NаΗСΟз, водой и сушили над ^^Од Неочищенный продукт кристаллизовали из МеОН и простого эфира с получением Вос-продукта; Т.пл. 210-2°С; М8 т/ζ 449 (М+Н).
6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он получали из продукта стадии 1 с использованием процедур, описанных в примере 102 стадия 3 и примере 103. Т.пл. 203°С (разл.); М8 т/ζ 403 (М+Н).
Пример 116. 6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он.
Стадия 1. Этиловый эфир 4-(4-гидроксифенил)-2-метил-4-оксомасляной кислоты.
Раствор 4-(4-метоксифенил)-2-метил-4-оксомасляной кислоты (10 г, 45 ммоль) и 150 мл 48% НВг в 20 мл АсОН нагревали до 100°С в течение 48 ч. Растворитель выпаривали и добавляли ЕЮН (3x30 мл) и упаривали с получением этилового эфира 4-(4-метоксифенил)-2-метил-4-оксомасляной кислоты (9,96 г, 93%); М8 т/ζ 259 (М+ 23).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-этоксикарбонилбутирил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
- 66 017004 трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-этоксикарбонилбутирил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты получали с использованием процедуры, описанной в примере 102 стадия 1; МЕ т/ζ 442 (М+ 23).
Конечный продукт 6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-метил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он-НС1 получали из трет-бутилового эфира 4-[4-(3-этоксикарбонил-бутирил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты с использованием процедур, описанных в примере 102 стадия 3 и примере 103; Т.пл. 257-9°С; МЕ т/ζ 342 (М+Н).
Пример 117. 5-[6-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-2Н-пиридазин-3-он.
4,5-Дихлорпиридазин-6-он (10 г, 60,6 ммоль) и 57 мас.% иодистоводородной кислоты в воде (80 мл, 1,0 ммоль) нагревали до 150°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество промывали тиосульфатом натрия. Неочищенный продукт растирали в порошок с СН2С12:МеОН (1:1) и фильтровали с получением 5-иод-2Н-пиридазин-3-она (4,64 г, 35%).
Смесь 5-иод-2Н-пиридазин-3-она (4,64 г, 21 ммоль) и 30% формальдегида в воде нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и полученное твердое вещество фильтровали с получением 2-гидрометил-5-иод-2Нпиридазин-3-она (5,2 г, 99%).
Смесь 2-гидрометил-5-иод-2Н-пиридазин-3-она (1,15 г, 4,56 ммоль) и 2-хлор-5-пиридинбороновой кислоты (0,72 г, 4,57 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,53 г, 0,46 ммоль) и карбоната калия (1,89 г, 13,7 ммоль) в 30 мл 1,2-диметоксиэтана и 10 мл воды дегазировали в течение 3 мин, затем нагревали до 85°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали этилацетатом. Органический слой отделяли, концентрировали и растирали в порошок с простым эфиром с получением 5-(6-хлорпиридин-3-ил)-2Н-пиридазин-3-она (0,4 г, 36%); МЕ т/ζ 208 (М+Н).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-[5-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)пиридин-2-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
о
Раствор 5-(6-хлорпиридин-3-ил)-2Н-пиридазин-3-она (73 мг, 0,35 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (140 мг, 0,70 ммоль) в 2,7 мл ЭМЕО перемешивали, добавляя при этом по каплям КОГВи в 2-метил-2-пропаноле (1,0 М, 14,4 мл). После перемешивания при 110°С в течение ночи реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2 мл воды. Смесь экстрагировали при помощи СН2С12 (3x10 мл), экстракты объединяли и сушили над На2ЕО4. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ с использованием 10% МеОН в СН2С12 с получением 71 мг (54%) трет-бутилового эфира 4-[5-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-пиридин-2илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты. МЕ т/ζ 273 (М-Вос-Н).
Пример 117 в форме гидрохлорида получали из продукта стадии 2 с использованием процедур, описанных в примере 102 стадия 3 и примере 103; Т.пл. 232-4°С; МЕ т/ζ 327 (М+Н).
Пример 118. 2-(2-Фторэтил)-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин3-он.
- 67 017004
Стадия 1. 2-(2-Фторэтил)-6-(4-метоксифенил)-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 6-(4-метоксифенил)-2Н-пиридазин-3-она (170 мг, 0,83 ммоль), 1-бром-2-фторэтана (122,5 мг, 1,5 экв.), NаI (20 мг) и карбоната цезия (553 мг, 2,0 экв.) в 5 мл СНзСN нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Продукт очищали хроматографией КСО сотЫΠηδίι с использованием 50% гексана и ЕЮЛс с получением 2-(2-фторэтил)-6-(4-метоксифенил)-2Нпиридазин-3-она (200 мг, 97%); М8 т/ζ 349 (М+Н).
Пример 118 в форме гидрохлорида получали из продукта стадии 1 с использованием процедур, описанных в примере 1 и примере 86; т.пл. 135-6°С; М8 т/ζ 360 (М+Н).
Следующие соединения получали в виде НС1 солей, если не указано иное, с использованием способов примера 1, примера 11 или примера 91.
Пример Структура Т.пл. (°С) М3 т/ζ
119 6-{3-фтор-4-[3-((К)-2метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3он 252-3 332(М+Н)
120 6-[З-фтор-4-(З-пиперидин-1-илпропокси)-фенил]-2Н-пиридазин-3он 240-2 332(М+Н)
121 Н 4-метил-6-{4-[3-((В)-2метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он 201-3 330(М+Н)
122 - 4-метил-6-ί4-[3-((В)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2Н~пиридазин-3-он 207-8 328(М+Н)
123 4-метил-б- [4 - (3-пиперидин- 1-илпропокси) -фенил] -2Н'*,пиридазин-3он 227-9 328(М+Н)
124 X ^°н Ν-Ν /==\ ; 4-(4-(3-( (3)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2-метил-5,6,7,8тетралидро-2Н-фталазин-1-он 120-2 398(М+Н)
- 68 017004
125 2-метил-4-{3-(3-((В)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2,5,6,7-тетрагидроциклопента [с!] пиридазин-1-он 172-4 368(М+Н)
126 2-метил-4-[З-пиперидин-1илпропокси}-фенил]-2,5,6,7тетрагидро- циклопента [<3] пиридазин-1-он 189-190 368(М+Н)
127 ί о^Х0,°^Х> 4-(3-(3-((5}-2-гидроксиметил- 193-4 384(М+Н)
пирролидин-1-ил}-пропокси]фенил}-2-метил-2,5,6,7тетрагидро- циклопента[ά]пиридазин-1-он
128 о 2-изопропил-5-{4-(3-((К)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2Н-пиридаэин-3-он 251-3 356(М+Н)
129 η .ΟΝ . 2-(3-((К)-2-метилпирролидин-1ил)-пропокси]-5-(б-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил >200 разл. основание 339(М+Н)
130 Η ΖΟΝ 2- [3-(пиперидин-1-ил)-пропокси]- 5-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин- 3- ил}-бензонитрил 207-9 основание 339(М+Н)
- 69 017004
131 ----—дзр]----------------------------------- 2- (2-гидроксиэтил) --6-(4- [3- ( (К) 2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-2Н-пиридазин-3он 95-98 основание 358(М+Н)
132 °=Ο*^^^0Ύΐ3 6-{4-[(3)-2-метил-З-((К)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он 163-7 основание 328(М+Н)
133 н„ Ν-Ν ж, О=УР-Г ° О 4-[4-(З-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2,5,6,7-тетрагидроциклопента [с1] пиридаэин-1-он 134 разл* основание 354(М+Н)
Н
134 6-[4-(З-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он 186 разл* основание 314(М+Н)
135 Н ОМе °=О_О”°'^Л'0 6-[З-метокси-4-(З-пиперидин-1илпропокси)-фенил]-2Н-пиридазин3-он 175 разл. основание 344(М+Н)
136 6-(3-метокси-4-[3-((К)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2Н-пиридазин~3-он 148 разл* основание 344(М+Н)
137 ο=0_Ην)^ο'^^'θ 6-[2-метил-4-(З-липеридин-1илпропокси)-фенил]-2Н-пиридазин3-он 114 разл* основание 323(М+Н)
- 70 017004
138 р _ 6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин- 1-ил)-пропокси]-фенил}-2пиримидин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он >200 тратрат 392(М+Н)
168 Ч3 з_ 6—{4—[3—((К)-2-метилпирролидин1-ил)-пропокси]-фенил )-2-(2,2,2трифторэтил)-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он 76-78 основание 398(М+Н)
169 6-(4-[З-пиперидин-1-илпропокси]фенил)-2-(2,2,г-трифторэтил)- 4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он 87-89 основание 398(М+Н)
170 Ч3 - 6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин- 1-ил)-пропокси]-фенил )-2-(2,2,2трифторэтил)-2Н-пиридазин-3-он 121-123 основание 3 9 6 ί М+Н)
171 6-[4-(З-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Нпиридазин-3-он 128-130 основание 396(М+Н)
Пример 139. 6-[6-(1-Циклопентилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил]-2Н-пиридазин-3 -он.
Стадия 1. 6-(6-Хлорпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
К этил-4-(4-хлор-3-пиридил)-4-оксобутирату (5 г, 20,7 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли гидразинмоногидрат (964 мкМ, 31 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 80°С реакционную смесь концентрировали до половины объема и полученное желтое твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 3,4 г продукта (77%); М8 т/ζ 210 (М+Н).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-[5-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)пиридин-2-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-ону (3 г, 14,4 ммоль) в ЭМ8О (40 мл) добавляли 4-гидрокси-Ьос-пиперидин (2,9 г, 14,4 ммоль) с последующим добавлением 1М К1ОВи (19 мл). После перемешивания в течение ночи при 100°С на открытом воздухе реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном и промывали несколько раз водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 4,9 г неочищенного продукта (92%); М8 т/ζ 373 (М+Н).
Стадия 3. 6-[6-(Пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-2Н-пиридазин-3-он.
- 71 017004
К трет-бутиловому эфиру 4-[5-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)пиридин-2-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (4,9 г, 13,2 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли 4н. раствор НС1/диоксан (6,6 мл, 3 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 60°С реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 4 г продукта в виде НС1 соли (количественный); М8 т/ζ 327 (М+Н).
Стадия 4.
Пример 139. 6-[6-(1-Циклопентилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил]-2Н-пиридазин-3 -он.
К гидрохлориду 6-[6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-2Н-пиридазин-3-она (407 мг, 1,18 ммоль) в смеси ДМФА (5 мл), метанола (15 мл) и уксусной кислоты (250 мкл) добавляли циклопентанон (314 мкл, 3,54 ммоль) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (371 мг, 5,9 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали, распределяли между дихлорметаном/1н. раствором карбоната натрия, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с использованием препаративной ТСХ на пластинках (9:1 дихлорметан:метанол) (25%). Т.пл. 233-237°С; М8 т/ζ 341 (М+Н).
Пример 140. 6-[6-( 1-Изопропилпиперидин-4-илметокси)пиридин-3 -ил]-2Н-пиридазин-3-он.
К продукту со стадии 1 примера 139 (115 мг, 0,55 ммоль) в ЭМ8О (5 мл) добавляли (1-изопропанолпиперидин-4-ил)метанол (130 мг, 0,83 ммоль) и 1М К!ОВи (1,1 мл, 1,1 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 100°С реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой/насыщенным солевым раствором несколько раз, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали препаративной ТСХ на пластинках с получением 64 мг (35%); Т.пл. 188-191°С; М8 т/ζ 329 (М+Н).
Следующие примеры получали с использованием способов примера 139.__________
Пример Структура Т.пл. (°С) ИЗ т/ζ
141 н τα0οη 217-219 327(М+Н)
6-[6-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)-пиридин-3-ил]-2Нпиридазин-3-он
142 Чхх/ 195-197 315(М+Н)
6-[6-(1-изопропилпиперидин-4илокси)-пиридин-З-ил]-2Нпиридазин-3-он
Пример 143. 6-[6-(1-Циклопентилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он.
К 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-ону (1,03 г, 4,93 ммоль) в ЭМ8О (40 мл) добавляли йодметан (460 мкл, 7,4 ммоль) и карбонат цезия (3,2 г, 9,86 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 100°С на открытом воздухе реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном, промывали несколько раз водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 835 мг продукта (79%); М8 т/ζ 222 (М+Н).
- 72 017004
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-[5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)пиридин-2илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-ону (3 г, 13,6 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли 4-гидрокси-Ьос-пиперидин (2,7 г, 13,6 ммоль) и 1М КЮВи (16,3 мл, 16,3 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 80°С реакционную смесь концентрировали, распределяли между дихлорметаном/1н. раствором карбоната натрия, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией (99:1 дихлорметан:метанол) с получением 2,7 г (51%); М8 т/ζ 387 (М+Н).
Примеры 143-145 синтезировали с использованием примера 139 стадия 3 и стадия 4 (удаление защиты и восстановительное аминирование) и примера 143 стадия 1 (алкилирование)._______
Пример Структура Т.пл. (°С) МЗ т/ζ
143 1 °Ό) тз ΧΧΟ 154-157 355(М+Н)
б-[6- (1-циклопентилпиперидин-4илокси)-пиридин-3-ил]—2-метил-2Нлиридаэин-3-он
144 1 6- [ 6-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)-пиридин-3-ил]-2-метил-2Нпиридазин-3-он 175-130 341(М+Н)
145 113-115 369(М+Н)
6-[6-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)-пиридин-3-ил]-2-изопропил2Н-пиридазин-3-он
Пример 146. 6-{6-[3-((К)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил}-2Н-пиридазин-3 -он.
Стадия 1. 3-((К)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропан-1-ол.
К 3-хлор-1-пропанолу (1,00 г, 10,6 ммоль) в 2-бутаноне (10,00 мл) добавляли гидрохлорид К-2метилпирролидина (1,93 г, 15,9 ммоль), карбонат калия (3,65 г, 26,44 ммоль) и иодид калия (1,76 г, 10,6 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 100°С реакционную смесь фильтровали, распределяли между дихлорметаном/водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 495 мг продукта (33%); М8 т/ζ 144 (М+Н).
6-{6-[3-((К)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил}-2Н-пиридазин-3 -он.
Стадия 2. К 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-ону (5 99 мг, 2,8 6 ммоль) (стадия 1 пример 139) в ЭМ8О (15 мл) добавляли 3-(К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропан-1-ол (495 мг, 3,46 ммоль) и 1М КО1Ви (5,72 мл). После перемешивания в течение ночи при 110°С на открытом воздухе ре
- 73 017004 акционную смесь охлаждали и выливали в воду, экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с использованием препаративной ТСХ на пластинках (9:1 дихлорметан:метанол) с получением 68 мг. Т.пл. 178181°С; МЕ т/ζ 315 (М+Н).
Пример 147. 6-[6-(3-Пиперидин-1-илпропокси)пиридин-3 -ил]-2Н-пиридазин-3 -он.
Это соединение получали с использованием промежуточного соединения со стадии 1 примера 139 и 3-пиперидин-1-ил-пропанола, используя способы, описанные для примера 146. Т.пл. 155-158°С, МЕ т/ζ 315 (М+Н).
Пример 148. 6-[6-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-4,4-диметил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-(5-ацетилпиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К 4-гидрокси-Ьос-пиперидину (1,55 г, 7,71 ммоль) в ЭМЕО (12 мл) добавляли 1М КлОВи (8,36 мл), с последующим добавлением 1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанона (1,00 г, 6,43 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 100°С реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с использованием колонки Етд1е Е1ер (7:3 гексан:этилацетат) с получением 0,5 г (25%); МЕ т/ζ 321 (М+Н).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-[5-(3-этоксикарбонил-3-метилбутирил)пиридин-2-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К трет-бутиловому эфиру 4-(5-ацетилпиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,36 г, 4,24 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°С добавляли 0,5М бис(триметилсилил)амид калия в толуоле (17 мл) и перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли этиловый эфир 2-бром-2-метилпропионовой кислоты (1,25 мл, 8,4 9 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакцию гасили 1н. раствором НС1, экстрагировали дихлорметаном, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с использованием колонки Е1пд1е Е1ер (7:3 гексан:этилацетат) с получением 0,458 г (25%); МЕ т/ζ 435 (М+Н).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 4-[5-(5,5-диметил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)пиридин-2-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К трет-бутиловому эфиру 4-[5-(3-этоксикарбонил-3-метил-бутирилпиридин-2-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (0,318 г, 0,732 ммоль) в 2-пропаноле (8 мл) добавляли гидразинмоногидрат (2 мл). После перемешивания в течение ночи при 120°С реакционную смесь распределяли между дихлорметаном/водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 0,235 мг продукта (80%); МЕ т/ζ 403 (М+Н).
Стадия 4. 4,4-Диметил-6-[6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
К трет-бутиловому эфиру 4-[5-(5,5-диметил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)пиридин-2илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,340 г, 0,845 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ТЕА
- 74 017004 (0,700 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ~3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением продукта в виде ТЕЛ соли (количественный); М8 т/ζ 303 (М+Н).
Пример 148 получали с использованием продукта со стадии 4 и циклобутанона, используя процедуру примера 139 стадия 4; т.пл. 240-245; М8 т/ζ 357 (М+Н).
Пример 149. 6-[6-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-2-пиридин-2-ил-2Нпиридазин-3 -он.
Стадия 1. К соединению примера 141 (0,509 г, 1,56 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли карбонат калия (0,431 г, 3,12 ммоль), 2-бромпиридин (0,223 мл, 2,34 ммоль) и иодид медиД) (0,0297 г, 0,156 ммоль). После перемешивания при 150°С в течение 4 ч реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с использованием препаративной ТСХ на пластинах (9:1 дихлорметан:метанол), растворяли в метаноле с добавлением 1н. раствора НС1 в простом эфире (~2 мл), концентрировали и перекристаллизовывали из метанола/простого эфира в виде НС1 соли с получением 0,223 мг (33%). Т.пл.
261-262°С; М8 т/ζ 404 (М+Н).
Пример 150.
Стадия 1. Этиловый эфир 4-(4-гидроксифенил)-4-оксомасляной кислоты.
К этиловому эфиру 4-(4-метоксифенил)-4-оксомасляной кислоты (4,5 г, 19,0 ммоль) добавляли 48% раствор НВг (50 мл). После перемешивания в течение ночи при 120°С реакционную смесь концентрировали и добавляли несколько раз этанол и концентрировали с получением 4,18 г продукта (94%); М8 т/ζ 223 (М+Н).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-этоксикарбонилпропионил)фенокси]пиперидин-1карбоновой кислоты.
К трифенилфосфину (2,48 г, 9,48 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли 40% мас./мас. раствор ΌΕΑΌ в толуоле (4,00 мл, 8,95 ммоль) и реакционную смесь охлаждали при 0°С, а затем добавляли смесь 4гидрокси-Ьос-пиперидина (1,44, 7,14 ммоль) и этилового эфира 4-(4-гидроксифенил)оксомасляной кислоты (1,3 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (25 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и продукт очищали с использованием колонки 8тд1е 81ер (7:3 гексан : этилацетат) с получением 2,17 г (91%); М8 т/ζ 406 (М+Н).
Стадия 3. трет-бутиловый эфир 4-[4-(6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К трет-бутиловому эфиру 4-[4-(3-этоксикарбонилпропионил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,68 г, 6,61 ммоль) в 2-пропаноле (25 мл) добавляли гидразинмоногидрат (0,662 г, 13,2 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 120°С реакционную смесь концентрировали, распределяли между дихлорметаном/водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 2,18 г продукта (88%); М8 т/ζ 374 (М+Н).
Пример 150. 6-[4-(1-Циклобутиллиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
Трифторацетат 6-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она получали с использованием условий, описанных для примера 148 стадия 4.
К трифторацетату 6-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она (6,50 г, 23,8 ммоль) в ДМФА (10 мл), метаноле (50 мл) и уксусной кислоте (2 мл) добавляли циклобутанон (5,33 мл,
- 75 017004
71,3 ммоль) и цианоборогидрид натрия (7,47 г, 119 ммоль) по порциям. После перемешивания при 60°С в течение 4 ч реакционную смесь концентрировали, разбавляли дихлорметаном, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с использованием колонки 8тд1е 81ер (9:1 дихлорметан:метанол) и перекристаллизовывали из хлороформа/простого эфира с получением 2,2 г (40%). Т.пл. = 196-198°С; М8 т/ζ 328 (М+Н).
Примеры 151-153 синтезировали с использованием процедур примера 150.
Пример Структура Т.пл. (°С) М3 т/ζ
150 Н °^ν-μ 196-198 328(М+Н)
6- [ 4- ί 1-Циклобутиллиперидин-4илокси)-фенил]-4г 5-дигидро-2Нпиридазин-3-он
151 195-197 346(М+Н)
6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4илокси)-3-фторфенил]-4, 5-дигидро2Н-пиридазин-3-с>н
152 -О 157-158 356(М+Н)
6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4илокси)-фенил]-4,4-диметил-4,5дигидро-2Н-пиридазин-3-он
153 и 147-149 374(М+Н)
6-[4-(1-ЦиклобутилпиперидиН“4илокси)-3-фторфенил]-4,4-диметил- 4,5-дигидро-2Н-лиридаэин-3-он
Пример 154. 6-[4-(1-Циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он.
К соединению примера 150 (130 мг, 3,81 ммоль) в ЭМ8О (3 мл) добавляли карбонат цезия (248 мг, 7,61 ммоль). После перемешивания при 130°С в течение 2 ч на открытом воздухе реакционную смесь фильтровали, разбавляли дихлорметаном, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с использованием препаративной ТСХ на пластинах (9:1 дихлорметан:метанол) с получением 48 мг (37%). Т.пл. 211-213°С; М8 т/ζ 340 (М+Н).
Примеры 155-156 синтезировали с использованием способов, описанных для примера 154.
Пример Структура Т.пл. ГС] М3 т/ζ
154 чу 211-213 340(М+Н)
6- [4- (1-Циклолен.тиллиперидин-4илокси)-фенил]-2Н-пиридазин-3-он
155 Н Λο.„..οχ? 6-[4-(1-Циклобутиллиперидин-4илокси)-фенил]-2Н-пиридазин-3-он 215-220 32 6 ίМ+Н >
156 Н Αχο47 6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4илокси)-3-фторфенил]-2Н-пиридазин- 3-он 236-238 344(М+Н)
- 76 017004
Пример 157.
К соединению примера 150 (1,50 г, 4,58 ммоль) в ЭМ8О (20 мл) добавляли карбонат калия (1,90 г, 13,7 ммоль), 2-бромпиридин (0,872 мл, 9,16 ммоль) и иодид меди(1) (0,08 72 г, 0,458 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 150°С на открытом воздухе реакционную смесь фильтровали, разбавляли дихлорметаном, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с использованием колонки 8шд1е 81ер (9:1 дихлорметан:метанол), растворяли в метаноле и добавляли 1н. раствор НС1/простой эфир (~2 мл), концентрировали и продукт перекристаллизовывали из метанола/простого эфира в виде НС1 соли с получением 53 мг. Т.пл. >240°С (разл.); М8 т/ζ 403 (М+Н).
Пример 158.
Стадия 1. 6-[4-(Пиперидин-4-илокси)фенил|22-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
К трет-бутиловому эфиру 4-[4-(3-карбоксипропионил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,34 г, 3,55 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли 2-гидразинопиридин (1,94 г, 17,8 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 120°С реакционную смесь концентрировали в вакууме и продукт очищали с использованием колонки 8шд1е 8(ер (9:1 дихлорметан:метанол) с получением 295 мг; М8 т/ζ 351 (М+Н).
6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
Пример 158 синтезировали из продукта стадии 1 путем восстановительного аминирования, описанного для примера 150, и образования НС1 соли. Т.пл. 263-265, М8 т/ζ 405 (М+Н).
Примеры 159-167 получали с использованием способов, описанных для примеров 150-157.
Пример Структура Т.пл. (°С) М3 т/ ζ
159 о О-оХ 184-6 342(М+Н)
6-(4-((К)-1-Циклогексилпирролидин- 3-илокси)-фенил]-4,5-дигидро~2Нпиридазин-3-он
160 Ту О 200-2 340(М+Н)
6-[4-((К)-1-Циклогексилпирролидин- 3-илокси)-фенил]-2Н-пиридазин-3-он
- 77 017004
161 У л II 1 /“Ν 6-[4- ( (К)-1-Циклобутилпирролидин-3илокси)-фенил]-2Н-пиридазин-3-он — 311(М+Н)
162 οτΧ о О-.о_0 6-[4-((Н)-1-Циклопентилпирролидин3-илокси)-фенил]-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он — 328(М+Н)
163 Υ Ϊ Г? Рхсг3 120-123 382(М+Н)
2-циклобутил-6-[4-((К)-1циклобутилпиперидин-4~илокси1 фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он
164 <? Т1 г\ РхсР 2-циклобутил~6- [ 4- ((В.) — 1— циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он 100-104 396(М+Н)
165 163-170 323(М+Н)
2-циклобутил-6-[4-пиперидин-4илокси)-фенил]-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он
166 ЧМ'н Υ I Λ О 6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4илокси)-фенил]-2- (2,2,2трифторэтил)-4,5-дигидро-2Нпиридавин-3-он 146-147 410(М+Н)
167 °Г+ ЛА САО 225-227 424(М+Н)
6-[4-(1-Циклопентилпиперидин-4илокси)-фенил]-2-(2,2,2трифторэтил)-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он
- 78 017004
Пример 172. 5-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3,4-диазабицикло[4,2,0]окт-4-ен-2-он.
К 3-оксабицикло[3,2,0]гептан-2,4-диону (8,00 г, 63,4 ммоль) в ТГФ (90,00 мл) при -78°С добавляли 0,500 М п-анизилмагнийбромида (133 мл, 66,6 ммоль) в ТГФ (90 мл) по каплям. После перемешивания при -78°С в течение 2 ч реакцию гасили ледяной водой и концентрировали. Водный слой подкисляли и белое твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 9,72 г продукта (65%); М8 т/ζ 233 (МН).
Стадия 2. Этиловый эфир 2-(4-гидроксибензоил)циклобутанкарбоновой кислоты.
К 2-(4-метоксибензоил)циклобутанкарбоновой кислоте (10,28 г, 43,88 ммоль) добавляли 48% раствор бромистого водорода в воде (50 мл) и уксусной кислоте (50 мл). После перемешивания в течение ночи при 120°С реакционную смесь концентрировали, перемешивали с этанолом несколько раз и продукт очищали с использованием колонки 8шд1е 8!ер (7:3 гексан:этилацетат) с получением 7,70 г (71%); М8 т/ζ 247 (М-Н).
Пример 172 в виде соли НС1 синтезировали из продукта стадии 2 с использованием процедур, описанных для примера 150. Т.пл. 285-288°С; М8 т/ζ 354 (М+Н).
Пример 173. 5-{4-[3-((Я)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-3,4-диазабицикло[4,2,0]окт-4ен-2-он.
Стадия 1. Этиловый эфир 2-[4-(3-хлорпропокси)бензоил]циклобутанкарбоновой кислоты.
К этиловому эфиру 2-(4-гидроксибензоил)циклобутанкарбоновой кислоты (0,55 г, 2,20 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли карбонат калия (0,91 г, 6,58 ммоль) и 1-бромхлорпропан (0,26 мл, 2,63 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 70°С реакционную смесь фильтровали, распределяли между дихлорметаном/водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с использованием колонки 8шд1е 8(ер (9:1 гексан:этилацетат) с получением 0,30 г (42%); М8 т/ζ 325 (М+Н).
Стадия 2. Этиловый эфир 2-{4-[3-((Я)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]бензоил}циклобутанкарбоновой кислоты.
К этиловому эфиру 2-[4-(3-хлорпропокси)бензоил]циклобутанкарбоновой кислоты (0,300 г, 0,924 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли (Я)-2-метилпирролидин, соль бензолсульфоновой кислоты (0,337 г, 1,38 ммоль), карбонат калия (0,383 г, 2,77 ммоль) и иодид калия (0,153 г, 0,924 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 80°С реакционную смесь фильтровали, разбавляли дихлорметаном, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с использованием колонки 8тд1е 8!ер (5% метанола/дихлорметан) с получением 0,213 г (62%); М8 т/ζ 374 (М+Н).
Пример 173 синтезировали с использованием способов, описанных для примера 1 и примера 11.
Пример 176. 4-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2,5,6,7-тетрагидроциклопента [б] пиридазин-1-он.
- 79 017004
К соединению примера 174 (0,500 г, 1,3 6 ммоль) в ЭМ8О (5 мл) добавляли карбонат цезия (0,887 г, 2,72 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 140°С на открытом воздухе реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали дихлорметаном, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с использованием препаративной ТСХ на пластинах (9:1 дихлорметан:метанол). Т.пл. = 210-213°С; М8 т/ζ 366 (М+Н).
Пример Структура Т.пл. (°С) мз т/г
172 ~ н Ο^Ν Τι ζ? 5-[1- (1-циклобутилпиперидин-4илокси)-фенил]-3,4-диазабицикло[4,2,0]окт-4-ен-2-он 295-288 354(М+Н)
173 5{4- [3- ( (К) У-Метиллирролидин.-1ил)-пропокси]-фенил}-3,4-диазабицикл о [4,2,0] окт?”4-ен-2-он 218-220 342(М+Н)
174 И ί'Ο0ΟΖ? 4”[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)-фенил]-2,4а,5,6,7г7апексагидроциклопента[б]пиридазин1-он разл.>255 368М+Н)
175 МС 4-{4- [3- ( (К) -2-Метилпирролидин!-’ ил)-пропокси]-фенил}- 2,4а,5,6,7,7агексагидроциклопента[ά]лиридазин1 -он 218-219 356 (М+Н}
176 ο^ν Τ [ Г7 4-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)-фенил]-2,5,6,7тетрагидроциклопента[б]пиридазин1-он 210-213 366(М+Н)
Пример 177. 2-Циклобутил-6-[6-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
Это соединение получали с использованием этил-4-(4-хлор-3-пиридил)-4-оксобутирата и циклобутилгидразина с использованием способов, описанных для примеров 139 и 143. Т.пл. 146-49, М8 т/ζ 384 (М+Н).
Пример 178. Способ А. 6-{4-[3-((В)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
Стадия 1. Этиловый эфир 4-(4-гидроксифенил)-4-оксомасляной кислоты (3,0 г, 13,5 ммоль), 1-бром3-хлорпропан (4,2 г, 27 ммоль) и К2СО3 (5,6 г, 41 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при тем
- 80 017004 пературе кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением 3,2 г (80%).
Стадия 2. Этиловый эфир 4-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-4-оксомасляной кислоты.
Продукт со стадии 1 (3,1 г, 10,4 ммоль), В-2-метилпирролидин НС1 (2,5 г, 21 ммоль), КГ (0,9 г) и К2СО3 (4,1 г, 2,9 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ЕьО (75 мл) и промывали водой и раствором НаС1, сушили (МдЕО4) и концентрировали до получения масла; МЕ т/е 348 (М+Н).
Стадия 3. 6-{4-[3-((В)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]^енил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
у
Продукт со стадии 2 (3,0 г, 8,6 ммоль) и гидразингидрат (0,33 г, 10 ммоль) в изопропаноле (50 мл) перемешивали при 95°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и продукт перекристаллизовывали из ЕЮАс-гексана. Т.пл. 142-45; МЕ т/ζ 316 (М+Н).
Примеры в следующей далее Таблице синтезировали с использованием условий, описанных для примера 178, исходя из этилового эфира 4-(4-гидроксифенил)-2,2-диметил-4-оксомасляной кислоты или этилового эфира 4-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-оксомасляной кислоты._____________________
Пример Структура Т.пл. (°С) ИЗ т/ζ
179 Н 4,4-диметил-6-{4-[3- ( (К)-2ме тил п ирр олиди н-1- ил)пропокси]фенил)-4,5-дигидро- 2 Н-пиридазин-3-он 140-2 основание 344(М+Н)
180 хох-χ 6-{З-фтор-4-[3-((В)-2метилпирролидин-1ил)пропокси]фенил)-4,5-дигидро2Н-пиридазин-3-он 132-3 основание 334(М+Н)
181 У 1? ιΧ-—£> 6- [З-фтор-4-(З-пиперидин-1илпропокси)фенил]-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он 164-166 основание 334(М+Н)
Пример 182. 5,5-Диметил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
Стадия 1. Этиловый эфир 4-(4-бензилоксифенил)-3,3-диметил-4-оксомасляной кислоты.
- 81 017004
К (4-Бензилоксифенил)триметилсиланилоксиацетонитрилу (3,0 г, 9,63 ммоль) в ТГФ (100 мл) в атмосфере азота добавляли БЭЛ (7,2 мл раствора 2М в ТГФ) при -72°С. Через 0,5 ч добавляли по каплям метил 3-метилбут-2-еноат (1,23 мл, 10,1 ммоль) в 1 ТГФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч и затем добавляли насыщенный раствор ΝΉ4Ο1. ТГФ удаляли при пониженном давлении, добавляли ЕьО (50 мл) и промывали насыщенным раствором ХН4С1, водой, сушили (№28О4) и концентрировали с получением масла. Масло растворяли в ТГФ (50 мл) и добавляли по каплям ТВАЕ (10,1 мл раствора 1М вТГФ) при 0°С. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали, растворяли в ЕьО и промывали водой, раствором №101 и сушили (Мд§О4). Продукт очищали хроматографией на силикагеле (10-20% ЕЮАс/гексан) с получением 1,5 г. Т.пл. 72-73.
Стадия 2. Этиловый эфир 4-(4-гидроксифенил)-3,3-диметил-4-оксомасляной кислоты.
о
Продукт со стадии 1 (1,25 г, 3,83 ммоль) и 10% Рб/С (0,3 г) в МеОН (50 мл) гидрировали в аппарате Парра до тех пор, пока анализ ТСХ не показал завершение реакции. Смесь фильтровали, концентрировали с получением масла и использовали непосредственно на следующей стадии; М8 т/ζ 204 (М-ОМе).
Стадия 3. Этиловый эфир 4-[4-(3-хлорпропокси)фенил]-3,3-диметил-4-оксомасляной кислоты.
Продукт со стадии 2 (1,0 г, 4,2 ммоль), 1-бром-3-хлорпропан (1,0 г, 8 ммоль) и К2СО3 в ацетонитриле (20 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, концентрировали с получением масла и очищали при помощи хроматографии на силикагеле КСО (10% ЕЮАс/гексан) с получением 0,7 г.
Стадия 4. Этиловый эфир 3,3-диметил-4-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4оксомасляной кислоты.
Продукт со стадии 3 (0,75 г, 2,4 ммоль), В-2-метилпирролидин-соль бензолсульфоновой кислоты (1,0 г, 5 ммоль), К2СО3 (1 г, 7 ммоль) и КЕ (0,1 г) в ацетонитриле (25 мл) нагревали при 90°С в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали, растворяли в ЕьО и промывали водой, раствором №С1 и сушили (Мд§О4) с получением 0,7 г в виде масла; М8 т/ζ 376 (М+Н).
Пример 182.
Стадия 5. 5,5-Диметил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
Продукт со стадии 4 (0,75 г, 2,1 ммоль) и гидразингидрат (2,0 мл) в ацетонитриле (25 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и продукт перекристаллизовывали с использованием Е12О-гексана с получением 600 мг (71%). Т.пл. 118-121; М8 т/ζ 344 (М+Н).
Пример 183. 6-{4-[3-((В)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-пиридин-2-ил-4,5-дигидро2Н-пиридазин-3 -он.
Стадия 1. 6-(4-Метоксифенил)-2-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
- 82 017004
В 1-горлой круглодонной колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка и холодильником, 4-(4метоксифенил)-4-оксомасляную кислоту (5,0 г, 20 ммоль), 2-гидразинопиридин (3,9 г, 36 ммоль) и птолуолсульфоновую кислоту (0,3 г) в 100 мл бензола нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, удаляя при этом воду. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли равный объем Е!2О и продукт собирали. Т.пл. > 300°С. Это твердое вещество растворяли в НОАс (50 мл) и нагревали при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в Е!ОАс и промывали насыщенным раствором НаНСОз, водой, раствором НаС1 и сушили (Мд8О4). Растворитель концентрировали с получением вязкого масла; М8 т/ζ 282 (М+Н).
Стадия 2. 6-(4-Гидроксифенил)-2-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
К продукту со стадии 1 (1,25 г, 4,4 ммоль) в ИСМ (30 мл) добавляли ВВг3 (30 мл, 1М в ИСМ) по каплям при 0°С. После перемешивания 4 ч при комнатной температуре смесь охлаждали до 0-5°С на ледяной бане, добавляя при этом по каплям насыщенный раствор НН4С1 (30 мл). Добавляли дополнительное количество воды и ИСМ удаляли при пониженном давлении. Твердое вещество собирали и сушили с получением 1,1 г (93%) желто-коричневого твердого вещества. Т.пл. > 220°С; М8 т/ζ 268 (М+Н).
Продукт со стадии 3 (5,0 г, 20 ммоль), 1-бром-3-хлорпропан (5,9 г, 37,4 ммоль) и К2СО3 (7,8 г, 56 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали с получением вязкого масла. Продукт растворяли в Е!ОАс и промывали водой, раствором НаС1 и сушили (Мд8О4). Продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле КСО (95/5/1 ИСМ/МеОН/ изопропиламин) с получением 3,7 г темного масла; М8 т/ζ 344 (М+Н).
Пример 183.
Стадия 4. 6-{4-[3-((Я)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
Продукт со стадии 3 (3,7 г, 10,8 ммоль), Я-2-метилпирролидин-соль бензолсульфоновой кислоты (5,24 г, 21,5 ммоль), К2СО3 (4,46 г, 32,3 ммоль) и КГ (0,9 г) в ацетонитриле (50 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле КСО (95/5/1 ИСМ/МеОН/изопропиламин). Фракции концентрировали и НС1 соль получали с использованием 2 М НС1/простой эфир и перекристаллизовывали из СН3СН/простого эфира. Т.пл. 203-205°С; М8 т/ζ 393 (М+Н).
Пример 184. 6-{3,5-Дифтор-4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3он.
- 83 017004
Стадия 1. 1-(3,5-Дифтор-4-гидроксифенил)этанон.
□н
Смесь 1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этанона (12 г, 64,5 ммоль) и 48% водного раствора НВг (32 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением 1-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)этанона (10 г, 91%). Т.пл. 141-143°С; М8 т/ζ 171 (М-Н). Стадия 2. 1-[4-(3-Хлорпропокси)-3,5-дифторфенил]этанон.
Смесь 1-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)этанона (8,1 г, 47 ммоль), 3-бром-1-хлорпропана (14,7 г, 93 ммоль) и К2СОз (21,3 г, 154 ммоль) в ацетоне (120 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, затем распределяли между водой и метиленхлоридом. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом с получением 1-[4-(3-хлорпропокси)-3,5-дифторфенил] этанона (12,9 г, количественный выход); М8 т/ζ 249 (М+Н).
Стадия 3. 6-[4-(3-Хлорпропокси)-3,5-дифторфенил]-2Н-пиридазин-3-он.
Е
Смесь 1-(4-(3-хлорпропокси)-3,5-дифторфенил]этанона (11 г, 44,7 ммоль) и моногидрата глиоксалевой кислоты (4,2 г, 46,5 ммоль) в уксусной кислоте (16 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Уксусную кислоту выпаривали при пониженном давлении и разбавляли водой затем охлаждали до 0°С и нейтрализовали при помощи гидроксида аммония до рН 8. К полученной смеси добавляли гидразинмоногидрат (4,3 мл, 86 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество фильтровали, затем сушили с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирали в порошок последовательно с 5% водным раствором бикарбоната натрия и со смесью метиленхлорида, метанола, простого эфира и гексана с получением относительно чистого продукта. Продукт очищали при помощи !8СО (колонка с 120 г силикагеля) хроматографии с использованием от 2 до 8% метанола в метиленхлориде с получением 6-[4-(3-хлорпропокси)-3,5дифторфенил]-2Н-пиридазин-3-она (7,9 г, 59%), М8 т/ζ 301 (М+Н).
Стадия 4. 6-{3,5-Дифтор-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он.
Смесь 6-[4-(3-хлорпропокси)-3,5-дифторфенил]-2Н-пиридазин-3-она (7,9 г, 26,3 ммоль), К2СО3 (12,7 г, 91,9 ммоль), NаI (144 мг, 0,96 ммоль) и бензолсульфоната К-метилпирролидиния (13,4 г, 55,3 π·ιιηο1) в СН3СЫ (200 мл) нагревали в атмосфере аргона при 80°С в течение 35 ч. Смесь фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи !8СО (колонка с 120 г силикагеля) хроматографии с использованием 2 5% метанола в метиленхлориде до 10% метанола, содержащего 0,25% гидроксида аммония в метиленхлориде, с получением 6-{3,5-дифтор-4-[3-(К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-2Н-пиридазин-3-она (4,3 г). Продукт осаждали с использованием смеси этанола и ацетонитрила с получением чистого продукта (0,5 г). Т.пл. 169-171°С; М8 т/ζ 350 (М+Н).
- 84 017004
Пример 185. 6-{3,5-Дибром-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3он.
Пример 185 синтезировали с использованием процедуры примера 184. Т.пл. 165-167°С; М8 т/ζ 472 (М+Н).
Пример 186. 6-{3,5-Дифтор-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
Смесь 1,3-дифтор-2-метоксибензола (2,5 г, 17,3 ммоль) и этилсукцинилхлорида (4,29 г, 26 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (25 мл) охлаждали до 0°С. Медленно добавляли хлорид алюминия (8 г, 60,1 ммоль) при 0°С, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и гасили при помощи льда и 2н. водного раствор НС1 при 0°С. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи !8СО (колонка с 80 г силикагеля) хроматографии с использованием 8,5% ЕЮАс в гексане с получением этилового эфира 4-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-4-оксомасляной кислоты (2,9 г, 61%).
Стадия 2. Этиловый эфир 4-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-оксомасляной кислоты.
он
Смесь этилового эфира 4-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-4-оксомасляной кислоты (2,9 г, 10,6 ммоль) и 48% водного раствора НВг (15 мл) в уксусной кислоте (30 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали три раза этанолом и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество растворяли в метиленхлориде и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением этилового эфира 4-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил-4-оксомасляной кислоты (2,5 г, 92%), М8 т/ζ 257 (М+Н).
Стадия 3. Этиловый эфир 4-[4-(3-хлорпропокси)-3,5-дифторфенил]-4-оксомасляной кислоты.
Смесь этилового эфира 4-[4-(3-хлорпропокси))-4-оксомасляной кислоты (2,5 г, 9,6 ммоль), 3-бром1-хлорпропана (1,9 мл, 18,5 ммоль) и К2СО3 (4 г, 28,9 ммоль) в ацетоне (25 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, затем распределяли между водой и метиленхлоридом. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи !8СО (колонка с 80 г силикагеля) хроматографии с использованием от 10 до 12,5% ЕЮАс в гексане с получением этилового эфира 4-[4-(3-хлорпропокси)-3,5-дифторфенил]-4-оксомасляной кислоты (3,1 г, 96%).
Стадия 4. Этиловый эфир 4-{3,5-дифтор-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4оксомасляной кислоты.
- 85 017004
Смесь этилового эфира 4-[4-(3-хлорпропокси)-3,5-дифторфенил]-4-оксомасляной кислоты (5 г, 14,9 ммоль), К2СО3 (7,2 г, 52,1 ммоль), NаI (220 мг, 1,4 ммоль) и бензолсульфоната (Я)-метилпирролидиния (8 г, 33 ммоль) в СН3СН (110 мл) нагревали в атмосфере аргона при 80°С в течение 36 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (На28О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества (чистота 96%). Неочищенное вещество очищали при помощи КСО (колонка с 80 г силикагеля) хроматографии с использованием 2% 9% метанола в метиленхлориде до 10% метанола, содержащего 0,1% гидроксида аммония в метиленхлориде. Выделенное вещество растворяли в метиленхлориде и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили (На28О4), фильтровали и концентрировали. Выделенное вещество кристаллизовали с использованием смеси метиленхлорида, простого эфира и гексана с получением этилового эфира 4-{3,5-дифтор-4[3-(Я)-2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-4-оксомасляной кислоты (3,97 г, 70%, чистота 99%), М8 т/ζ = 384 (М+Н).
Стадия 5. 6-{3,5-Дифтор-4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
Смесь этилового эфира 4-{3,5-дифтор-4[3-(Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4оксомасляной кислоты (3,97 г, 10,4 ммоль) и гидразинмоногидрата (1 мл, 20,7 ммоль) в изопропаноле (25 мл) нагревали при 110°С в течение 17 ч. Изопропанол выпаривали при пониженном давлении и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (На28О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали при помощи КСО (80 г) хроматографии с использованием 2 8% метанола в метиленхлориде до 10% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония в метиленхлориде. Выделенное вещество растворяли в метиленхлориде и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили (На28О4), фильтровали и концентрировали. Чистое вещество кристаллизовали с использованием смеси метиленхлорида, простого эфира и гексана с получением 6-{3,5-дифтор-4-[3-(Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-она (2 г, 55%, чистота 98%). Т.пл. 102-104°С, М8 т/ζ 352 (М+Н).
Пример 187. 6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-3,5-дифторфенил]-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
ρ
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-[4(3-этоксикарбонилпропионил)-2,6-дифторфенокси]пиперидин1-карбоновой кислоты.
К раствору трифенилфосфина (5,79 г, 22,1 ммоль) в ТГФ (35 ммоль) добавляли 40% мас./мас. ИЕАИ в толуоле (10 мл, 15 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям смесь этилового эфира 4-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-оксомасляной кислоты (пример 186, стадия 2) (3,8 г, 14,7 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (3,6 г, 18 ммоль) в ТГФ (35 мл) в атмосфере аргона. По завершении добавления охлаждающую баню удаляли и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи КСО (120 г) хроматографии с использованием от 15 до 30% Е!ОАс в гексане с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(3-этоксикарбонилпропионил)-2,6-дифторфенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,21 г, выход 49%).
- 86 017004
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)фенокси] пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 4-[4-(3-этоксикарбонилпропионил)-2,6-дифторфенокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (3,21 г, 7,27 ммоль) и гидразинмоногидрата (0,7 мл, 14,1 ммоль) в изопропаноле (20 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Изопропанол концентрировали при пониженном давлении и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали при помощи РЗСО (колонка с 80 г силикагеля) хроматографии с использованием от 15 до 60% ЕЮАс в гексане с получением трет-бутилового эфира 4-[2,6-дифтор-4-(6-оксо-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин-3-ил)фенокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,42 г, 14%).
Стадия 3. 6-[3,5-Дифтор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
Раствор трет-бутилового эфира 4-[2,6-дифтор-4-(6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)фенокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,42 г, 1 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и ТЕА концентрировали при пониженном давлении с получением 6-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-4,5дигидро-2Н-пиридазин-3-она (0,35 г, количественный выход), М8 т/ζ 310 (М+Н).
Стадия 4. 6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-3,5-дифторфенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он.
Раствор 6-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она (350 мг, 1,1 ммоль) в смеси ДМФА (2 мл) и МеОН (9 мл) перемешивали в атмосфере аргона. Последовательно добавляли циклобутанон (0,38 мл, 5 ммоль), цианоборогидрид натрия (0,53 г, 8,45 ммоль) и уксусную кислоту (0,4 мл, 7 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между водным раствором 1М карбоната натрия и метиленхлоридом. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи !8СО (40 г) хроматографии с использованием 2 5% метанола в метиленхлориде до 10% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония в метиленхлориде. Выделенный продукт растворяли в метиленхлориде и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением чистого продукта. Чистый продукт кристаллизовали с использованием смеси метиленхлорида, этанола, простого эфира и гексана с получением 6-[4-(1циклобутилпиперидин-4-илокси)-3,5-дифторфенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она (выход 110 мг), т.пл. 162-164°С; М8 т/ζ 364 (М+Н).
Пример 188. 6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-3,5-дифторфенил]-2Н-пиридазин-3-он.
н
Смесь 6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-3,5-дифторфенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она (137 мг, 0,37 ммоль) и карбоната цезия (232 мг, 0,71 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) нагревали при 130°С в течение 45 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и метиленхлоридом. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи КСО (колонка со 40 г силикагеля) хроматографии с использованием 2% 8% метанола в метиленхлориде до 10% ме
- 87 017004 танола, содержащего 0,2% гидроксида аммония в метиленхлориде. Выделенный продукт растворяли в метиленхлориде и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Продукт кристаллизовали с использованием смеси этанола, этилацетата, простого эфира и гексана с получением 6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-3,5-дифторфенил]-2Н-пиридазин-3-она (40 мг, 29%). Т.пл. 195-197°С; М8 т/ζ 362 (М+Н).
Пример 189. 6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-(4-пропионилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор трифенилфосфина (22,4 г, 85,2 ммоль) и 40% масс/масс ΌΕΆΌ в толуоле (12,6 мл, 79,9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям смесь п-пропиофенола (8 г, 53,3 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (12,9 г, 63,9 ммоль) в ТГФ (75 мл) при 0°С. По завершении добавления охлаждающую баню удаляли и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи !8СО (колонка с 120 г силикагеля) хроматографии с использованием от 5 до 30% ЕЮАс в гексане с получением неочищенного продукта (12 г). Продукт снова обрабатывали трифенилфосфином и 40% мас./мас. ΌΕΑΌ в толуоле, и после завершения обработки реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растирали в порошок со смесью метиленхлорида и гексана, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи !8СО (колонка с 120 г силикагеля) хроматографии с использованием от 5 до 30% ЕЮАс в гексане с получением трет-бутилового эфира 4-(4-пропионилфенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (10 г, 56%).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-этоксикарбонил-2-метилпропионил)фенокси]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Раствор этилового эфира 4-(4-пропионилфенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (5 г, 15 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям диизопропиламид лития (раствор 2М в ТГФ) (8 мл, 16,4 ммоль) и нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали снова до 0°С, добавляли по каплям этилбромацетат (1,8 мл, 16 ммоль) и нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин и затем гасили водным раствором 1М НС1 кислоты при 0°С. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением третбутилового эфира 4-[4-(3-этоксикарбонил-2-метилпропионил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (5,8 г, 92%), М8 т/ζ 364 (М-55).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)фенокси]
Смесь неочищенного трет-бутилового эфира 4-[4-(3-этоксикарбонил-2-метилпропионил)фенокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (9 г, 21,4 ммоль) и гидразинмоногидрата (3,58 мл, 71,6 ммоль) в изопропаноле (70 мл) нагревали при 90°С в течение 2 дней и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток растворяли в метиленхлориде и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи !8СО (колонка с 120 г силикагеля) хроматографии с использованием от 2 до 5% метанола в метиленхлориде с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(4-метил-6-оксо-1,4,5,6тетрагидропиридазин-3-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,4 г, 53%), М8 т/ζ 388 (М+Н).
- 88 017004
Стадия 4. 5-Метил-6-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
н
I
Раствор трет-бутилового эфира 4-[4-(4-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)фенокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 2,5 ммоль) в метиленхлориде при комнатной температуре обрабатывали трифторуксусной кислотой (3 мл, 38,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТРА выпаривали при пониженном давлении с получением 5-метил-6-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она (0,35 г, 47%), Μδ т/ζ 288 (М+Н).
Стадия 5. 6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
Раствор 5-метил-6-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она (3,2 мг, 11 ммоль) в смеси ДМФА (4 мл) и МеОН (20 мл) перемешивали в атмосфере аргона. Последовательно добавляли циклобутанон (4,2 мл, 56 ммоль), цианоборогидрид натрия (7 г, 111 ммоль) и уксусную кислоту (1,5 мл, 26 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем гасили раствором 1М карбоната натрия при 0°С и экстрагировали два раза метиленхлоридом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи Ιδί,Ό (колонка с 40 г силикагеля) хроматографии с использованием 2 5% метанола в метиленхлориде до 10% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония в метиленхлориде. Выделенный продукт растворяли в метиленхлориде и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили (Να2δ04), фильтровали и концентрировали с получением чистого продукта. Чистый продукт кристаллизовали из смеси ЕЮАс, этанола, простого эфира и гексана с получением 6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-3,5-дифторфенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она (640 мг, 17%). Т.пл. 163-165°С; Μδ т/ζ 342 (М+Н).
Пример 190. (К)-6- [4-( 1 -Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5 -метил-4,5 -дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
Пример 191. пиридазин-3-он.
^)-6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-метил-4,5-дигидро-2Н-
Рацемическую смесь примера 189 (660 мг) разделяли на два энантиомера при помощи хиральной хроматографии с использованием сЫга1Рак и 0,1% диэтиламина в метаноле.
Пример 190. К(-)-6-[4-(Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил-5-метил-4,5-дигидро-2Н-пирадазин-
3-он т.пл. 188-190°С, Μδ т/ζ 342 (М+Н), Нд 365 = -29,2, Конц. ~0,1 г/мл.
Пример 191. δ(+)-6-[4-(Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил-5-метил-4,5-дигидро-2Н-пирадазин3-он т.пл. 188-190°С, Μδ т/ζ 342 (М+Н), Нд 365 = +30,5, Конц.~0,1 г/мл).
Пример 192.
Пример 192 синтезировали из 1-(4-метоксифенил)бутан-1-она с использованием процедур примера 189. Т.пл. 152-154°С; Μδ т/ζ 356 (М+Н).
Пример 193.
6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-метил-2-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
- 89 017004
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-[4-{3-карбокси-2-метилпропионил)фенокси]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 4-[4-(3-этоксикарбонил-2-метилпропионил)фенокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (пример 189, стадия 2) (5,7 г, 14 ммоль) и 1н. раствора ЫаОН (18 мл) в метаноле нагревали при 65°С в течение 1 ч. Метанол выпаривали при пониженном давлении и разбавляли водой, затем охлаждали до 0°С. Водный слой осторожно нейтрализовали лимонной кислотой и экстрагировали два раза метиленхлоридом с получением неочищенного трет-бутилового эфира 4-[4-(3-карбокси-2метилпропионил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,3 г, 81%), М8 т/ζ 390 (М-1).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-метил-6-оксо-1-пиридин-2-ил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин3-ил) фенокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира
4-[4-(3-карбокси-2-метилпропионил)фенокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (4,3 г, 11 ммоль) и 2-гидразинопиридина (1,5 г, 14 ммоль) в изопропаноле (45 мл) нагревали в микроволновом реакторе (300 Вт) при 160°С в течение 150 мин. Изопропанол выпаривали при пониженном давлении и растирали в порошок с простым эфиром (150 мл) с получением оранжевого твердого вещества (3 г). Фильтрат концентрировали и очищали при помощи !8СО (колонка с 80 г силикагеля) хроматографии с использованием от 1,5 до 3,5% метанола в метиленхлориде с получением третбутилового эфира 4-[4-(4-метил-6-оксо-1-пиридин-2-ил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)фенокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,3 г). Т.пл. 164-166°С, М8 т/ζ 465 (М+Н).
Пример 193 синтезировали с использованием продукта со стадии 2 и способов, описанных для примера 189, стадия 4 и стадия 5.
Пример 194. 5-Метил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
Стадия 1. Этиловый эфир 4-(4-метоксифенил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты.
Раствор 4-метоксипропиофенона (24 г, 140 ммоль) в тетрагидрофуране (220 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям диизопропиламид лития (раствор 2М в ТГФ) (126 мл, 248 ммоль) и нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали снова до 0°С, добавляли по каплям этилбромацетат (18 мл, 161 ммоль) и нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин и затем гасили водным раствором 1М кислоты НС1 при 0°С. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением этилового эфира 4-(4-метоксифенил)-3-метил-4оксомасляной кислоты (44 г), М8 т/ζ 205 (М-45).
Стадия 2. Этиловый эфир 4-(4-гидроксифенил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты.
Смесь неочищенного этилового эфира 4-(4-метоксифенил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты (44 г, 175,8 ммоль), уксусной кислоты (300 мл) и 48% водного раствора НВг (150 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, затем распределяли между метиленхлоридом и водой и водный слой экстрагировали три раза метиленхлоридом и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество растворяли в этаноле (125 мл) и добавляли амбер
- 90 017004 лист и затем нагревали при 85°С в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит при комнатной температуре и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем распределяли между водой и метиленхлоридом. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом с получением неочищенного продукта и неочищенный продукт очищали при помощи 18СО (колонка с 330 г силикагеля) хроматографии с использованием от 20 до 30% ЕЮАс в гексане с получением смеси (19 г) этилового эфира 4-(4-гидроксифенил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты (М8 т/ζ 235 (М-Н) и п-гидроксипропиофенона. Смесь использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь этилового эфира 4-(4-гидроксифенил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты (12,5 г, 52,9 ммоль), 1-бром-3-хлорпропан (11,3 мл, 114,6 ммоль) и К2СО3 (21,9 г, 159 ммоль) в ацетоне (200 мл) перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи 18СО (330 г) хроматографии с использованием 15% ЕЮАс в гексане с получением этилового эфира 4-[4-(3-хлорпропокси)фенил]-3-метил-4-оксомасляной кислоты (9,7 г, 56%), М8 т/ζ 267 (М-45).
Стадия 4. Этиловый эфир 3-метил-4-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4оксомасляной кислоты.
Смесь этилового эфира 4-[4-(3-хлорпропокси)-фенил]-3-метил-4-оксомасляной кислоты (7 г, 22 ммоль), К2СО3 (9,3 г, 67 ммоль), №1 (330 мг, 2,2 ммоль) и бензолсульфоната (К)-метилпирролидиния (11 г, 47 ммоль) в СН3СЫ (160 мл) нагревали в атмосфере аргона при 80°С в течение 36 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали при помощи 18СО (колонка с 80 силикагеля) хроматографии с использованием 2% 9% метанола в метиленхлориде до 10% метанола, содержащего 2,5 мл гидроксида аммония в метиленхлориде, с получением чистого продукта. Чистый продукт растворяли в метиленхлориде и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением этилового эфира 3-метил-4-{[4-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-4-оксомасляной кислоты (8,39 г, количественный выход), М8 т/ζ 362 (М+Н).
Стадия 5. 5-Метил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
1+
Смесь этилового эфира 3-метил-4-{[4-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4оксомасляной кислоты (8,39 г, 23,2 ммоль) и гидразинмоногидрата (5 мл, 100 ммоль) в изопропаноле нагревали при 100°С в течение 36 ч. Изопропанол выпаривали при пониженном давлении и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи 18СО (80 г) хроматографии с использованием 2 10% метанола в метиленхлориде до 10% метанола, содержащего 4 мл гидроксида аммония в метиленхлориде, с получением чистого продукта. Чистый продукт растворяли в метиленхлориде и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением 5метил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она (6,1 г,
- 91 017004
80%, чистота > 95%). Продукт растворяли в смеси этанола и этилацетата и добавляли раствор 1М НС1 (18 мл) в простом эфире и смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли свежий этанол и этилацетат и концентрировали в вакууме и снова растворяли в этаноле и медленно добавляли этилацетат, простой эфир и гексан. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре твердое вещество отделялось, и это твердое вещество фильтровали, промывали простым эфиром и сушили при 85°С в СНетЭгу в течение 15 ч с получением примера 194 (соли НС1) в виде не совсем белого твердого вещества (5,8 г). Т.пл. 169-171°С, М8 т/ζ 330 (М+Н).
Пример 195. пиридазин-3-он.
5-Метил-6-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Нн
I
Пример 196.
пиридазин-3-он.
5-Метил-6-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-
Рацемическую смесь примера 194 (5,8 г) разделяли на два диастереомера с использованием сЫга1Се1 и 0,1% диэтиламина в метаноле.
Пример 195. 5-Метил-6-{4-[3 -((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он-НС1 (2,4 г). Т.пл. 149-151°С, М8 т/ζ 367 (М+Н).
Пример 196. 5-Метил-6-{4-[3-((8)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он-НС1 (2,6 г) Т.пл. 189-191°С, М8 т/ζ 367 (М+Н).
Пример 197 (рацемический) и пример 198 (рацемический) синтезировали в виде солей НС1 с использованием способов, описанных для примера 194.
Пример Структура Т.пл. (°С) М3 т/ζ
197 '? ογΝ XXX Л ------- 5-метил-б-[4-(З-пиперидин-1-ил)пропокси)-фенил]-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он 223-225 НС1 330(М+Н)
198 °ΥΝ? сн3ХХ„ 5-метил-б-[ 4- (З-пирролидин-1-ил)пропокси)-фенил]-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-он 161-163 НС1 316(М+Н)
Пример 199. 6-{(Я)-2-Метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
Стадия 1. Этиловый эфир 4-(4-гидрокси-2-метилфенил)-4-оксомасляной кислоты.
Смесь 4-(4-метокси-2-метилфенил)-4-оксомасляной кислоты (2 г, 9 ммоль), уксусной кислоты (30 мл) и 48% водного раствора НВг (10 мл) нагревали при 130°С в течение 5,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и подвергали два раза азеотропной перегонке с бензолом с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток растворяли в этаноле (25 мл) и добавляли амберлист, затем нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную
- 92 017004 смесь фильтровали через целит и выпаривали этанол при пониженном давлении, затем гасили водой и экстрагировали два раза метиленхлоридом с получением этилового эфира 4-(4-гидрокси-2-метилфенил)4-оксомасляной кислоты (1,6 г, 75%). Неочищенное вещество использовали для следующей реакции без очистки.
Стадия 2. Этиловый эфир 4-[4-(3-хлорпропокси)-2-метилфенил]-4-оксомасляной кислоты.
Этиловый эфир 4-[4-(3-хлорпропокси)-2-метилфенил]-4-оксомасляной кислоты получали из этилового эфира 4-(4-гидрокси-2-метилфенил)-4-оксомасляной кислоты в соответствии с процедурой стадии 3 примера 184. М8 т/ζ 267 (М-45).
Стадия 3. Этиловый эфир оксомасляной кислоты.
4-{2-метил-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-4-
г, 67%) получали из этилового эфира 4-[4-(3-хлорпропокси)-2-метилфенил]-4Этиловый эфир 4-{2-метил-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4-оксомасляной кислоты (0,28 оксомасляной кислоты (0,36 г, 1,15 ммоль) в соответствии с процедурой стадии 4 примера 184; М8 т/ζ 362 (М+Н).
Стадия 4. 6-{ ((К)-2-Метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
6-{(К)-2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он получали из этилового эфира 4-[4-(3-хлорпропокси)-2-метилфенил]-4-оксомасляной кислоты (0,28 г, 0,77 ммоль) в соответствии с процедурой стадии 5 примера 184 НС1. Т.пл. 121-123°С, М8 т/ζ = 330 (М+Н).
Примеры 200-204 синтезировали, используя способы связывания с использованием Си(0), в соответствии с примером 21, или Си1/диоксана/1,2-диаминоциклогексана/С82СО3, и исходя из К-1-[3-(4бромфенокси)пропил]-2-метилпирролидина или трет-бутилового эфира 4-(5-бромпиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Пример Структура Т.пл. ГС) ИЗ т/ζ
200 геи,/ 2-(4-(3-( (К)-2-метилпирролидин- 1-ил)-пропокси]-фенил}-6-фенил2Н-пиридазин-3-он 86-9 390(М+Н)
201 Φγχ 1 0 6-метил-2-{4-[3-((К)-2- метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он 166-70 фумарат 328(М+Н)
- 93 017004
202 - о 2-(4-(3-((К)-2-метилпирролидин- 1-ил)-пропокси]-фенил}-2Нфталаэин-1-он 70-3 364(М+Н)
203 2-[6-(1-циклобутилпиперидин-4илокси )пиридин-3-ил]-6-фенил- 2Н-пиридазин-3-он 155-9 фумарат 403(М+Н)
204 О А л ΝΎΧ 5 о 2-(4-(3-((К)-2-метилпирролидин1-ил)-пропокси]-фенил}-6пиридин-3-ил-2Н-пиридазин-3-он 87-90 391(М+Н)
2 62 у V 6-циклопропил-2-(4-[3-((К)-2метилпирролидин-1~ил)-пропокси]фенил}-2Н-пиридаэин-3-он 51-55 фумарат 354(М+Н)
Припер 205. 4-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-метил-6Н-изоксазоло[3,4-б]пиридазин-7-он.
Стадия 1. 1-(4-Метоксифенил)бутан-1,3-дион.
К 9,80 мл этилацетата (100 ммоль) в 40 мл безводного ТГФ при комнатной температуре добавляли 2,0 г 60% раствора гидрида натрия (49,9 ммоль), 7,50 г 4'-метоксиацетофенона (49,9 ммоль), 100,0 мг 18краун-6 (0,40 ммоль) и 2 капли этанола. Через 30 мин реакционную смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 1 ч и затем добавляли 100 мл безводного ТГФ. Еще через 1 ч добавляли 30 мл ТГФ. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 25 мл 10% водного раствора серной кислоты. Продукт экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушили при помощи На28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 4:1 гексан:этилацетат с получением 5,8 г 1-(4метоксифенил)бутан-1,3-диона, содержащего 30% исходного вещества (по данным 1Н ЯМР выход 42%).
Стадия 2. Этиловый эфир 4-(4-метоксибензоил)-5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты.
К 7,04 мл 21% раствор этоксида натрия в этаноле (18,8 ммоль) в 60 мл этанола при 0°С добавляли 4,70 г 1-(4-метоксифенил)бутан-1,3-диона (17,1 ммоль) в 60 мл этанола по каплям в течение 24 мин. Через 30 мин добавляли по каплям раствор 2,59 г этилхлор-(гидроксимино)ацетата (17,1 ммоль) в 30 мл этанола в течение 6 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Когда анализ ТСХ показал завершение реакции, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду и насыщенный раствор НаНСО3 и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты су
- 94 017004 шили при помощи №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 8:1 гексан:этилацетат с получением этилового эфира 4-(4-метоксибензоил)-5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты, который сушили в течение ночи в высоком вакууме с получением 3,74 г (71,8%).
Стадия 3. 4-(4-Метоксифенил)-3-метил-6Н-изоксазоло[3,4-6]пиридазин-7-он.
о
Раствор 2,47 г этилового эфира 4-(4-метоксибензоил)-5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (8,54 ммоль) и 0,598 мл гидразинмоногидрата (12,0 ммоль) в 18,4 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Гетерогенную реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, затем отфильтровывали белое твердое вещество, промывая холодным этанолом, а затем простым диэтиловым эфиром. Сушили в высоком вакууме с получением 2,06 г (92%) 4-(4-метоксифенил)-3-метил-6Низоксазоло [3,4-6] пиридазин-7-она.
Стадия 4. 4-(4-Гидроксифенил)-3-метил-6Н-изоксазоло[3,4-6]пиридазин-7-он.
К 1,05 г 4-(4-метоксифенил)-3-метил-6Н-изоксазоло[3,4-6]пиридазин-7-она (4,08 ммоль) в 15 мл безводного ДМФА добавляли 1,03 г этантиолата натрия в 15 мл безводного ДМФА при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 2,5 ч. Добавляли воду и 1М НС1 для подкисления. Экстрагировали продукт простым диэтиловым эфиром и сушили экстракты при помощи №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 95:5 дихлорметан: метанол с получением 533 мг 4-(4-гидроксифенил)-3-метил-6Низоксазоло[3,4-6]пиридазин-7-она. Т.пл. 268-276°С; М8 т/ζ 216 (М^г + Н).
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-метил-7-оксо-6,7-дигидро-изоксазоло[3,4-6]пиридазин-4ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 805 мг трифенилфосфина (3,07 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ при 0°С добавляли 1,30 мл 40% мас./мас. диэтилазодикарбоксилата в толуоле (8,26 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор 524 мг 4-(4-гидроксифенил)-3-метил-6Н-изоксазоло[3,4-6]пиридазин-7-она (2,05 ммоль) и 494 мг трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (2,46 ммоль) в 18 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Через 14 ч добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили при помощи №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 1:1 гексан: этилацетат с получением 985 мг трет-бутилового эфира 4-[4-(3-метил-7-оксо-6,7-дигидроизоксазол[3, 4-6]пиридазин-4-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты 65,4%.
Стадия 6.
Пример 206. 3-Метил-4-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-6Н-изоксазоло[3,4-6]пиридазин-7-он.
К 980 мг трет-бутилового эфира 4-[4-(3-метил-7-оксо-6,7-дигидроизоксазол[3,4-6]пиридазин-4ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,3 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляли 1,0 мл трифторуксусной кислоты (13 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч добавляли дополнительные 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, при этом реакцию отслеживали методом ТСХ, и концентрировали и растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром с получением 375 мг (чистота 98%) (выход 63%) примера 206 в виде не совсем белого твердого вещества - ТЕА соли 3-метил-4-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-6Н-изоксазоло-[3,46]пиридазин-7-она. Т.пл. 283-239°С; М8 т/ζ 299 (М-Ы2+Н).
Стадия 7.
Пример 205. 4-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-метил-6Н-изоксазоло[3,4-6]пиридазин-7-он.
- 95 017004
К 369 мг примера 206 (3-метил-4-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-6Н-изоксазоло-[3,4-й]пиридазин-
7-он, соль трифторуксусной кислоты) (0,838 ммоль) и 84 мкл уксусной кислоты (1,5 ммоль) в 6 мл безводного метанола и 2 мл безводного ДМФА при 0°С добавляли 260 мг цианоборогидрида натрия (4,2 ммоль) и затем 190 мкл циклобутанона (2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С. Через 1 ч реакция завершалась, как было определено методом ЖХ/МС, и смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду и 2М Ыа2СО3 и продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили при помощи Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 500:15:10 дихлорметан:метанол:7н. раствор аммиака в метаноле с получением бесцветного масла, которое снова концентрировали в вакууме с простым диэтиловым эфиром. Добавляли простой диэтиловый эфир, и при выстаивании происходило образование белого твердого вещества, которое растирали в порошок с простым эфиром с получением 56 мг (17%) примера 205. Т.пл. 182,5-184,0°С; М8 т/ζ 353 (М-Ы2+Н).
Пример 207. 3-Метил-4-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-6Н-изоксазоло[3,4-й]пиридазин-7он.
Стадия 1.
Смесь 5,97 г 4'-гидроксиацетофенона (43,8 ммоль), 13,0 г гидрохлорида 1-(3-хлорпропил)пиперидина (65,8 ммоль), 12,70 г карбоната калия (91,8 9 ммоль) и 3,28 г иодида натрия (21,9 ммоль) в 100 мл безводного ацетона перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником. Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Добавляли этилацетат и оставшееся белое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетата, затем 400:20:10 этилацетат:7н раствор аммиака в метаноле:метанол с получением 583 мг 1[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]этанона в виде масла. М8 т/ζ 265 (М+Н).
Стадия 2. 1-[4-(3-Пиперидин-1-илпропокси)фенил]бутан-1,3-дион.
К 430 мкл этилацетата (4,4 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ при комнатной температуре добавляли 180 мг 60% раствора гидрида натрия (4,4 ммоль), 15,0 мг 18-краун-6 (0,0568 ммоль), 2 капли этанола и затем 578 мг (2,212 ммоль) 1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]этанона в 10 мл безводного ТГФ. Через 30 мин реакционную смесь подвергали кипячению с обратным холодильником. Через 1,5 ч добавляли дополнительные 18 мл безводного ТГФ для снижения вязкости реакционной смеси. Еще через 2 ч к реакционной смеси добавляли 0,50 мл 12,1 М водного раствора НС1 и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду и насыщенный раствор ЫаНСО3 и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты сушили при помощи Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 500:20:12 дихлорметан:метанол:7н раствор аммиака в метаноле с получением желтого масла, которое отверждалось с получением 450 мг (66%) 1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]бутан-1,3-диона в виде желтого твер дого вещества. Т.пл. 43,0-45,5°С; М8 т/ζ 304 (М+Н).
Стадия 3. Этиловый эфир 5-метил-4-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)бензоил]изоксазол-3карбоновой кислоты.
К 597 мкл 21% раствора этоксида натрия в этаноле (1,595 ммоль) в 4 мл этанола при 0°С добавляли
- 96 017004 по каплям 440 мг 1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]бутан-1,3-диона (1,45 ммоль) в 5,5 мл этанола. Через 30 мин добавляли по каплям раствор 220 мг этилхлор(гидроксимино)ацетата (1,45 ммоль) в 3 мл этанола. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Через 19,5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду и насыщенный раствор NаНСΟз и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты сушили при помощи №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 500:15:10 дихлорметан:метанол:7н. раствор аммиака в метаноле с получением 300 мг (50%) масла золотистого цвета, которое, как было определено, представляло собой этиловый эфир 5-метил-4-[4-(3пиперидин-1-илпропокси)бензоил]-изоксазол-3-карбоновой кислоты; М8 т/ζ 401 (М+Н).
Стадия 4.
Пример 207.
он.
-Метил-4-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-6Н-изоксазоло [3,4-б]пиридазин-7-
К 291,3 мг этилового эфира 5-метил-4-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)бензоил]изоксазол-3карбоновой кислоты (0,7057 ммоль) в 1,54 мл этанола при комнатной температуре добавляли 49,4 мкл гидразинмоногидрата (0,988 ммоль). Через 21 ч гетерогенную реакционную смесь охлаждали до 0°С и фильтровали. Белое твердое вещество промывали холодным этанолом, затем простым диэтиловым эфиром и сушили при 65°С в высоком вакууме. Выход 120 мг (46%) белого твердого вещества. Т.пл. 178-9; М8 т/ζ 369 (М+Н).
Пример 208. 3-Метил-4-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-6Н-изоксазоло[3,4-б] пиридазин-7-он.
Пример 208 получали с использованием способов, описанных для примера 207. Т.пл. 169-70°С; М8 т/ζ 369 (М+Н).
Пример 178.
Способ В. Стадия 1. Этиловый эфир 4-(4-гидроксифенил)-4-оксомасляной кислоты.
В 1-л круглодонной колбе 4-(4-метоксифенил)-4-оксомасляную кислоту (25 г, 106 ммоль) в 48% НВг (125 мл) и уксусной кислоте (250 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь слегка охлаждали и добавляли этанол (250 мл). Растворитель концентрировали в вакууме. Добавляли дополнительное количество этанола (100 мл) и растворитель снова концентрировали в вакууме. Полученное масло кристаллизовали из этилацетата/гексана с получением 8,65 г (37%). М8 т/ζ = 223 (М+Н).
Стадия 2. Этиловый эфир 4-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]-4-оксомасляной кислоты.
В 1-л круглодонной колбе этиловый эфир 4-(4-гидроксифенил)-4-оксомасляной кислоты (8,65 г, 39,0 ммоль), 1-бром-3-хлорпропан (6,1 г, 61,0 ммоль) и карбонат калия (9,3 г, 67,1 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Суспензию распределяли между метиленхлоридом и водой, разделяли и сушили над Мд8О4. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/этилацетат (3:1) давала 7,9 г (68%). М8 т/ζ 299 (М+Н).
Стадия 3. 6-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
В 500-мл круглодонной колбе этиловый эфир 4-[4-(3-хлорпропокси)фенил]-4-оксомасляной кислоты (7,85 г, 26,3 ммоль) и гидразинмоногидрат (2,55 мл, 52,7 ммоль) в изопропаноле (200 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и рас
- 97 017004 творитель концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием метиленхлоридом/метанолом (95:5) давала 5,2 г (74%). М8 т/ζ 267 (М+Н).
Пример 178.
Стадия 4. 6-{4-[3-((Я)-2-Метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3он.
В 500-мл круглодонной колбе 6-[4-(3-хлорпропокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он (5,2 г, 19,5 ммоль), бензолсульфонат (Я)-2-метилпирролидиния (9,5 г, 39,0 ммоль), карбонат калия (10,8 г, 78,0 ммоль) и иодид калия (200 мг, 1,2 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Суспензию распределяли между метиленхлоридом и водой, затем промывали водой три раза. Органические слои экстрагировали три раза 3% раствором лимонной кислоты. Объединенные водные слои подщелачивали насыщенным раствором ЫНСО3 и экстрагировали метиленхлоридом, затем сушили над Мд§О4. Добавляли эфирный раствор НС1 и растворители концентрировали в вакууме. Кристаллизация из МеОН/Е(2О давала 3,17 г (46%). Т.пл. 221-223°С. М8 т/ζ 316 (М+Н).
Пример 209.
Стадия 1. 6-(3-Хлорпропокси)-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он.
В 500-мл круглодонной колбе 6-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он (10 г, 61,0 ммоль), 1-бром3-хлорпропан (9,6 г, 61,0 ммоль) и карбонат калия (9,3 г, 67,1 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Суспензию распределяли между метиленхлоридом и водой, разделяли, сушили над Мд§О4. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/этилацетат (3:1) давала 10,6 г (73%). Т.пл. 85-87°С. М8 т/ζ 239 (М+Н).
Стадия 2. 8-(3-Хлорпропокси)-5,6-дигидро-2Н-бензо[Ь]циннолин-3-он.
В 100-мл круглодонной колбе 6-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он (1 г, 4,2 ммоль) и моногидрат глиоксиловой кислоты (387 мг, 4,2 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли гидразинмоногидрат (0,41 мл, 8,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Суспензию распределяли между метиленхлоридом и водой, разделяли, сушили над Мд§О4. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием метиленхлоридом/метанолом (95:5) давала 620 мг (51%). М8 т/ζ 291 (М+Н).
Пример 209.
Стадия 3.
8-[3-((Я)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]-5,6-дигидро-2Н-бензо[Ь]циннолин-3-он.
В 100-мл круглодонной колбе 8-(3-хлорпропокси)-5,6-дигидро-2Н-бензо[Ь]циннолин-3-он (600 мг,
2,1 ммоль), бензолсульфонат (Я)-2-метилпирролидиния (1,02 г, 4,2 ммоль), карбонат калия (1,14 г, 8,3 ммоль) и иодид калия (10 мг, 0,06 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Суспензию распределяли между метиленхлоридом и водой и затем промывали водой три раза. Органические слои экстрагировали три раза 3% раствором лимонной кислоты. Объединенные водные слои подщелачивали насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали метиленхлоридом, затем сушили над Мд§О4. Добавляли эфирный раствор НС1 и растворители концентрировали в вакууме. Кристаллизация из МеОН/ЕьО давала 85 мг (11%). Т.пл. 289-292°С. М8 т/ζ 340 (М+Н).
Пример 210. 5-Метил-6-{4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он.
- 98 017004
Следовали процедуре примера 209. Т.пл. 253-255°С. М8 т/ζ = 328 (М+Н).
Пример 211. 5-Этил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он.
Следовали процедуре примера 209. Т.пл. 272-275°С. М8 т/ζ = 342 (М+Н).
Пример 212.
Стадия 1. 6-[3 -((К)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси] -3,4-дигидро-2Н-нафталин-1 -он.
В 1-л круглодонной колбе 6-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он (10,0 г, 41,9 ммоль), бензолсульфонат (В)-2-метилпирролидиния (13,15 г, 84,0 ммоль), карбонат калия (23,15 г, 168 ммоль) и иодид калия (100 мг, 0,6 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Суспензию распределяли между метиленхлоридом и водой, затем промывали водой три раза. Органические слои экстрагировали три раза 3% раствором лимонной кислоты. Объединенные водные слои подщелачивали насыщенным раствором NаНСО3 и экстрагировали метиленхлоридом, затем сушили над Мд§О4. Добавляли эфирный раствор НС1 и растворители концентрировали в вакууме. Кристаллизация из МеОН/Е12О давала 8,75 г (65%). Т.пл. 183-185°С. М8 т/ζ = 288 (М+Н).
Пример 212.
Стадия 2. 8-[3-(2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]-4^-а,^,6-тетрагидро-2Н-бензо[Ь]циннолин-3-он.
В 250-мл круглодонной колбе 6-[3-((В)-2-Метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-3,4-дигидро-2Ннафталин-1-он (3,0 г, 9,3 ммоль) и моногидрат глиоксиловой кислоты (1,28 г, 13,9 ммоль) в уксусной кислоте (60 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли цинковую пыль (1,21 г, 18,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (120 мл). Смесь подщелачивали до рН 8 при помощи ИН4ОН и затем добавляли гидразинмоногидрат (0,93 мл, 18,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и снова подщелачивали при помощи NаНСО3, затем экстрагировали метиленхлоридом три раза. Органические слои сушили над Мд§О4, затем добавляли эфирный раствор НС1. Растворители удаляли в вакууме и продукт кристаллизовали с использованием МеОН/простого эфира с получением 1,16 г (33%). Т.пл. 193-195°С. М8 т/ζ 342 (М+Н).
Пример 213.
Стадия 1. 1-[4-(3-Хлорпропокси)-2-метоксифенил]этанон.
В 250-мл круглодонной колбе 1-(4-гидрокси-2-метоксифенил)этанон (5,0 г, 30,0 ммоль), 1-бром-3хлорпропан (3,27 мл, 33,1 ммоль) и карбонат калия (4,75 г, 33,1 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Суспензию распределяли между метиленхлоридом и водой, разделяли, сушили над Мд§О4. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/этилацетат (3:1) давала 6,18 г (85%). Т.пл. 51-53°С. М8 т/ζ 243 (М+Н).
Стадия 2.
1-{2-Метокси-4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}этанон.
В 250-мл круглодонной колбе 1-[4-(3-хлорпропокси)-2-метоксифенил]этанон (6,18 г, 25,5 ммоль),
- 99 017004 бензолсульфонат (В)-2-метилпирролидиния (12,4 г, 50,9 ммоль), карбонат калия (14,1 г, 102 ммоль) и иодид калия (20 мг, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Суспензию распределяли между метиленхлоридом и водой, затем промывали водой три раза. Органические слои экстрагировали три раза 3% раствором лимонной кислоты. Объединенные водные слои подщелачивали насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали метиленхлоридом, затем сушили над Мд§О4. Растворители удаляли в вакууме с получением 4,25 г (57%) масла. М8 т/ζ 292 (М+Н).
Пример 213.
Стадия 3. 6-{2-Метокси-4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он.
о
В 100-мл круглодонной колбе 1-{2-метокси-4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил} этанон (4,24 г, 14,5 ммоль) и моногидрат глиоксиловой кислоты (2,01 г, 21,8 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (40 мл). Смесь подщелачивали до рН 8 при помощи ЫН4ОН и затем добавляли гидразинмоногидрат (1,41мл, 29,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и снова подщелачивали при помощи ЫаНСО3, затем экстрагировали метиленхлоридом три раза. Органические слои сушили над Мд§О4, затем добавляли эфирный раствор НС1. Растворители удаляли в вакууме и продукт кристаллизовали с использованием МеОН/простого эфира с получением 500 мг (9%). Т.пл. 182-186°С, М8 т/ζ 344 (М+Н).
Пример 214. 6-{2-Фтор-4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он.
Следовали процедуре примера 213. Т.пл. 220-222°С. М8 т/ζ 332 (М+Н). Пример 215.
пиридазин-3-он.
6-{4-[3-((В)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-пиридин-2-ил-2Н-
В 50-мл круглодонной колбе 6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Нпиридазин-3-он (250 мг, 0,71 ммоль), 2-бромпиридин (105 мкл, 1,07 ммоль), иодид меди(1) (13,6 мг, 0,07 ммоль) и карбонат калия (296 мг, 2,14 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (20 мл). Липкие твердые частицы отфильтровывали и затем распределяли между метиленхлоридом и водой, разделяли и сушили над Мд§О4. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием метиленхлоридом/метанолом (95:5) давала 10 мг (2,4%) масла. М8 т/ζ 391 (М+Н).
Пример 216.
Стадия 1. Этиловый эфир 4-[4-(3-Хлорпропокси)фенил]-4-оксо-2-пиридин-2-илмасляной кислоты.
В 500-мл круглодонной колбе этил 2-пиридилацетат (2,0 г, 12,1 ммоль) и 60% раствор гидрида натрия (508 мг, 12,7 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли 2бром-1-[4-(3-хлорпропокси)фенил]этанон (3,53 г, 12,1 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) через капельную воронку. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч. Добавляли воду (300 мл) и органические слои экстрагировали три раза этилацетатом и затем сушили над Мд§О4. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/этилацетат (3:1) давала 2,8 г (62%). М8 т/ζ 376 (М+Н).
Стадия 2. Этиловый эфир 4-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4-оксо-2пиридин-2-илмасляной кислоты.
В 100-мл круглодонной колбе этиловый эфир 4-[4-(3-хлорпропокси)фенил]-4-оксо-2-пиридин-2-илмасляной кислоты (2,77 г, 7,4 ммоль), бензолсульфонат (В)-2-метилпирролидиния (3,59 г, 14,7 ммоль),
- 100 017004 карбонат калия (4,07 г, 29,5 ммоль) и иодид калия (100 мг, 0,6 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Суспензию распределяли между метиленхлоридом и водой и затем промывали водой 3 раза. Органические слои хроматографировали через силикагель с использованием метиленхлорида/метанола (95:5) в качестве элюента. Добавляли эфирный раствор НС1 для получения бис-НС1 соли и получали 960 мг (28%) аморфного твердого вещества. Μδ т/ζ 425 (М+Н).
Пример 216.
Стадия 3. 6-{4-[3-((К)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4-пиридин-2-ил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3 -он.
В 50-мл круглодонной колбе этиловый эфир 4-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]фенил}-4-оксо-2-пиридин-2-ил-масляной кислоты (950 мг, 1,84 ммоль) и гидразинмоногидрат (204 мкл,
4,2 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Суспензию распределяли между метиленхлоридом и раствором №НС03. экстрагировали три раза и затем сушили над Μ§δ04. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием метиленхлоридом/метанолом (95:5) давала 250 мг (33%). Добавляли эфирный раствор НС1 к метанольному раствору с получением кристаллов. Т.пл. 231-233°С. Μδ т/ζ 393 (М+Н).
Пример 217. 6-{4-[3-((К)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4-пиридин-2-ил-2Нпиридазин-3 -он.
н
В 10-мл круглодонной колбе 6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-4-пиридин-
2-ил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он (120 мг, 0,31 ммоль) и карбонат цезия (197 мг, 0,62 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) нагревали до 135°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и суспензию распределяли между метиленхлоридом и водой, экстрагировали три раза и затем сушили над Μ§δ04. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием метиленхлоридом/метанолом (95:5) с после- дующим образованием соли НС1 давала 120 мг (33%). Т.пл. 157-161°С. Μδ т/ζ 391 (М+Н). Пример 218.
Стадия 1. 8-Метокси-5,6-дигидро-3Н-бензо[1]циннолин-2-он.
В 50-мл круглодонной колбе 6-метокси-3,4-дигидро-1Н-нафталин-2-он (1,0 г, 5,68 ммоль) и моногидрат глиоксиловой кислоты (523 мг, 5,68 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (20 мл). Смесь подщелачивали до рН 8 при помощи ΝΗ40Η и затем добавляли гидразинмоногидрат (0,55 мл, 11,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и снова подщелачивали при помощи NаНСО3, затем экстрагировали метиленхлоридом три раза. Органические слои сушили над Μ§δ04 и растворители удаляли в вакууме с получением 1,1 г (85%). т.пл. разл. 270°С. Μδ т/ζ = 229 (М+Н).
Стадия 2. 8-Гидрокси-5,6-дигидро-3Н-бензо[1]циннолин-2-он.
В 100-мл круглодонной колбе 8-метокси-5,6-дигидро-3Н-бензо[1]циннолин-2-он (1,05 г, 4,61 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли трибромид бора (23 мл раствора 1М в метиленхлориде) и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 4 ч. Снова охлаждали до 0°С и добавляли насыщенный раствор ИН4С1 (23 мл). Растворители удаляли в вакууме и добавляли воду. Твердые вещества отфильтровывали и промывали холодным метанолом с получением 587 мг (59%). Т.пл. > 300°С. Μδ т/ζ 215 (М+Н).
Стадия 3. 8-(3-Хлорпропокси)-5,6-дигидро-3Н-бензо[1]циннолин-2-он.
- 101 017004
В 50-мл круглодонной колбе 8-гидрокси-5,6-дигидро-3Н-бензо[1]циннолин-2-он (575 мг, 2,69 ммоль), 1-бром-3-хлорпропан (0,27 мл, 2,69 ммоль) и карбонат калия (371 мг, 2,69 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Суспензию распределяли между метиленхлоридом и водой, разделяли, сушили над Мд§О4. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием метиленхлоридом/метанолом (95:5) давала 106 мг (14%) в виде аморфного твердого вещества. М8 т/ζ 291 (М+Н).
Пример 218.
Стадия 4. 8-[3-((К)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]-5,6-дигидро-3Н-бензо[Г|циннолин-2-он.
В 25-мл круглодонной колбе 8-(3-хлорпропокси)-5,6-дигидро-3Н-бензо[£]циннолин-2-он (100 мг, 0,34 ммоль), бензолсульфонат (К)-2-метилпирролидиния (168 мг, 0,68 ммоль), карбонат калия (190 мг, 1,36 ммоль) и иодид калия (1 мг, 0,006 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Суспензию распределяли между метиленхлоридом и водой и затем промывали водой 3 раза. Органические слои хроматографировали через силикагель с использованием метиленхлорида/метанола (95:5) в качестве элюента с получением 10 мг (9%). Т.пл. 225°С (разл.). М8 т/ζ 340 (М+Н).
Пример 219.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-(4-ацетил-3-фторфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
В 500-мл круглодонной колбе диэтилазодикарбоксилат (16,9 г, 97,3 ммоль) и трифенилфосфин (25,5 г, 97,3 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)этанон (10,0 г, 64,9 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (15,67 г, 77,9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 14 ч. Растворители концентрировали в вакууме и добавляли метиленхлорид (100 мл) и гексане (500 мл). Твердые вещества отфильтровывали. Маточный раствор концентрировали в вакууме и хроматографировали через силикагель с использованием гексана/этилацетата (7:3) в качестве элюента с получением 17,5 г (80%). Т.пл. 72-73°С.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-этоксикарбонилпропионил)-3-фторфенокси]пиперидин-1карбоновой кислоты.
В 250-мл круглодонной колбе трет-бутиловый эфир 4-(4-ацетил-3-фторфенокси)пиперидин-1карбоновой кислоты (4,0 г, 12 ммоль) в тетрагидрофуране (00 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли диизопропиламид лития (1,4 г, 13 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин, затем нагревали до 0°С. Снова охлаждали до -78°С и добавляли этилбромацетат (1,4 мл, 13 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 14 ч. Реакцию гасили раствором ЫН4С1 и растворители концентрировали в вакууме. Реакционную смесь хроматографировали через силикагель с использованием гексана/этилацетата (7:3) в качестве элюента с получением 4,10 г (82%) масла.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 4-[3-Фтор-4-(6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)-фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
В 250-мл круглодонной колбе трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-этоксикарбонилпропионил)-3-фторфенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,1 г, 9,68 ммоль) и гидразинмоногидрат (0,97 мл, 19,4 ммоль) в изопропаноле (100 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием метиленхлоридом/метанолом (95:5) давала 945 мг (25%). Т.пл. 146-148°С. М8 т/ζ 392 (М+Н).
- 102 017004
Стадия 4. 6-[2-Фтор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
В 10-мл круглодонной колбе трет-бутиловый эфир 4-[3-фтор-4-(6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (410 мг, 1,0 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл) перемешивали в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в вакууме с получением 420 мг (100%) соли в виде масла. МЕ т/ζ = 292 (М+Н).
Пример 219.
Стадия 5. 6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
н е
В 25-мл круглодонной колбе 6-[2-фтор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-
3-он в форме соли трифторуксусной кислоты (420 мг, 1,0 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), Ν,Νдиметилформамиде (4 мл) и уксусной кислоте (0,4 мл). Добавляли циклобутанон (0,23 мл, 3,0 ммоль) и затем цианоборогидрид натрия (0,32 г, 5,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли метиленхлоридом и раствором №1НСО3 до рН 9. Органические слои экстрагировали три раза и растворитель концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием метиленхлоридом/метанолом (95:5) с последующим образованием соли с использованием эфирного раствора НС1 давала 210 мг (54%). Т.пл. >300°С. МЕ т/ζ 346 (М+Н).
Пример 220. 8-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,4а,5,6-тетрагидро-2Н-бензо |11|циннолин-3-он. н
Следовали процедуре примера 219. Т.пл. >300°С. МЕ т/ζ = 354 (М+Н).
Пример 221.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-[3-фтор-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
В 10-мл круглодонной колбе трет-бутиловый эфир 4-[3-фтор-4-(6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (525 мг, 1,34 ммоль) и карбонат цезия (874 мг, 2,68 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) нагревали до 135°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и суспензию распределяли между метиленхлоридом и водой, экстрагировали три раза и затем сушили над МдЕО4. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием метиленхлори дом/метанолом (95:5) давала 500 мг (93%). Т.пл. 117-119°С. МЕ т/ζ 390 (М+Н).
Пример 221. Стадия 2.
6-[4-( 1 -Циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2Н-пиридазин-3-он.
Η Е
Следовали конечным двум стадиям примера 219: Т.пл. >300°С. МЕ т/ζ 344 (М+Н). Пример 222. 6-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-метил-2Н-пиридазин-3-он.
Следовали процедуре примера 221. Т.пл. >300°С. МЕ т/ζ 340 (М+Н). фенил }-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия 1. В круглодонную колбу добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенол (11,0 г, 50 ммоль), 1-бром-3-хлорпропан (9,88 мл, 100 ммоль), карбонат калия (20,7 г, 150 ммоль) и ацетонитрил (100 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного 2-[4-(3-хлорпропокси)-фенил]-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана. Это вещество использовали для следующей стадии без очистки.
- 103 017004
Стадия 2. В круглодонную колбу добавляли неочищенный 2-[4-(3-хлорпропокси)фенил]-4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан, (В)-2-метилпирролидин, соль бензолсульфоновой кислоты (24,3 г, 100 ммоль), иодид натрия (7,49 г, 50 ммоль), карбонат калия (20,7 г, 150 ммоль) и ацетонитрил (100 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2,5 дней и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (100 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (5% МеОН в СН2С12) давала 11,3 г (65%, 2 стадии) (В)-2-метил-1-{3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]-пропил }-пирролидин.
Стадия 3. В круглодонную колбу добавляли 2-гидроксиметил-5-иод-2Н-пиридазин-3-он (2,28 г, 9,05 ммоль), (В)-2-метил-1-{3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропил}пирролидин (3,28 г, 9,50 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,1 г, 1,8 ммоль), карбонат калия (6,25 г,
45,2 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (80 мл) и воду (40 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 30 мин и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали. Органический слой отделяли и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (СН2С12:МеОН:1РгХН = 9:1:0,1) давала 3,31 г (63,5%) примера 223 (5-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-2Н-пиридазин-3-он).
Следующие примеры получали с использованием процедуры примера 223.______
Пример Структура Т.пл. (“С) М3 т/ζ
223 ? 5-{4-[3-((К)-2-Метилпирролидин- 1-ил)-пропокси]-фенил}-2Нпиридазин-3-он 160-163 314(М+Н)
224 ° > о 2- метоксиметил-5-{4-[3-((К)-2метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил]-2Н-пиридазин- 3- он 183-185 358(М+Н)
225 5-{4- [ (5)-2-Метил-З-((К)-2метилпирролидин-1-ил)пропокси)-фонил}-2Н-пиридазин3-он 154-156 328(М+Н)
226 г 5-{4-[ (К)-2-Метил-З-(Ш-2метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-2Н-пиридазин3-он 130-133 328(М+Н)
227 5-[4-(3}-2—Метил—3—пиперидин—1— илпропокси)-фенил]-2Нпиридазин-3-он 145-140 328(М+Н)
228 5-[4-(В)-2-Метил-3-пиперидин-1илпролокси)-фенил]-2Нпиридазин-3-он 160-163 328(М+Н)
ΧΙ^Β, .
229 5-(3,5-дибром-4-[3- ((Н)-2- метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-2Н-пиридазин-3-он 175-180 472(М+Н)
- 104 017004
230 2-метоксиметил-5-{2-метил-4- [ 3( (8.)-2-метилпирролидин~1- ил)пропокси]-фенил}-2Нпирида зин-3-он 139-40,5 НС1 372 (М+Н)
Ογΐ _
231 186-8 НС1 328(М+Н)
5-{2-метил-4-[3-ί(К)-2метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он
о 1 185-97
232 2-метоксиметил-5-[2-метил-4-(3пилеридин-1-илпропокси)-фенил]2Н-пиридазин-3-он (разл.) НС1 372(М+Н)
о
233 112-113 328 (М+Н)
5-[2-метил-4-(З-пиперидин-1илпропокси)-фенил]-2Нпиридазин.-3-он
234 °Ά9> 5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)-2-метилфенил]-2метоксиметил-2Н-пиридазин-3-он 119,5- 123,5 НС1 384 (М+Н)
Пример 235. 4-Метокси-2-метоксиметил-5-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}2Н-пиридазин-3 -он.
Стадия 1. К перемешиваемому раствору 4,5-дихлорпиридазин-6-она (5,00 г, 30,3 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (7,92 мл, 45,5 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) медленно добавляли бромметилметиловый эфир (4,79 мл, 60,6 ммоль) при комнатной температуре (водная баня). Реакционную смесь перемешивали в течение 22 ч и затем концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (1% МеОН в СН2С12) давала 4,74 г (74,8%) 4,5-дихлор-2-метоксиметил-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия 2. К перемешиваемому раствору 4,5-дихлор-2-метоксиметил-2Н-пиридазин-3-она (1,00 г, 4,78 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (271 мг, 5,02 ммоль). Через 19 ч к реакционной смеси добавляли дополнительные 271 мг метоксида натрия и продолжали перемешивание в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 915 мг (93% неочищенного) 5-хлор-4-метокси-2-метоксиметил-2Н-пиридазин-3-она.
Стадия 3. В круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-метокси-2-метоксиметил-2Н-пиридазин-3-он (902 мг, 4,41 ммоль), (К)-2-метил-1-{3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропил}пирролидин (1,67 г, 4,8 5 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (510 мг, 0,44 ммоль), карбонат калия (2,34 г, 22,0 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (15 мл) и воду (15 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 30 мин и затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 21 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали при помощи СН2С12 (100 мл, 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором, сушили (ЛагЗОд) и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (5% МеОН в СН2С12) давала 744 мг (43,6%) примера 235 (4-метокси-2-метоксиметил-5-{4-[3-((К)-2метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-2Н-пиридазин-3-он) в виде масла. МЗ т/ζ 388 (М+Н).
Пример 236. 5-Метокси-2-метоксиметил-4-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}
2Н-пиридазин-3 -он.
- 105 017004
Стадия 1. К перемешиваемому раствору 4,5-дихлор-2-метоксиметил-2Н-пиридазин-3-она (500 мг, 2,39 ммоль) в метаноле (12 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (258 мг, 4,78 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали. К полученному остатку добавляли воду (20 мл), затем экстрагировали при помощи СН2С12 (2x50 мл). Объединенный органический слой сушили Ща28О4) и концентрировали с получением 480 мг (98%) 4-хлор-5-метокси-2метоксиметил-2Н-пиридазин-3-она.
Стадия 2. В круглодонную колбу добавляли 4-хлор-5-метокси-2-метоксиметил-2Н-пиридазин-3-он (480 мг, 2,34 ммоль), (К)-2-метил-1-{3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропил}пирролидин (8 90 мг, 2,60 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (270 мг, 0,23 ммоль), карбонат калия (1,24 г, 11,7 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (15 мл) и воду (15 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 20 мин и затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали при помощи СН2С12 (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (8% МеОН в СН2С12) давала 250 мг (26%) примера 236 (5-метокси-2-метоксиметил-4-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3-он). Т.пл. 44-45°С. М8 т/ζ 388 (М+Н).
Пример 237. 5-Метокси-4-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3он.
В круглодонную колбу добавляли продукт примера 231 (5-метокси-2-метоксиметил-4-{4-[3-((К)-2метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он) (1,07 г, 2,76 ммоль), метанол (10 мл) и концентрированный раствор НС1 (10 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализовали при помощи 10н. раствора №ОН. затем 5% раствора №1ОН до рН 7. Реакционную смесь концентрировали и остаток промывали при помощи СН2С12 (100 мл). СН2С12 слой концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (15% МеОН в СН2С12) давала 350 мг (37%) 5-метокси-4-{4-[3((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он. Продукт преобразовывали в его гидрохлоридную соль. Т.пл. 135-140. М8 т/ζ 344 (М+Н).
Пример 238. 6-[4-(3-Морфолин-4-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия 1. В круглодонную колбу добавляли 1-[4-(3-хлорпропокси)фенил]этанон (10,0 г, 47,0 ммоль), морфолин (6,15 мл, 70,5 ммоль), иодид натрия (7,05 г, 47,0 ммоль), карбонат калия (19,5 г, 141 ммоль) и ацетонитрил (100 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли метиленхлоридом (100 мл). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (2% МеОН в СН2С12) давала 10,5 г (85%) 6-[4-(3-морфолин-4-илпропокси) фенил]-2Н-пиридазин-3-он.
Стадия 2. В круглодонную колбу добавляли 6-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)-фенил]-2Нпиридазин-3-он (5,00 г, 19,0 ммоль), гидрат оксоуксусной кислоты (3,51 г, 38,1 ммоль) и уксусную кислоту (15 мл). Реакционную смесь нагревали до 111°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до 0°С к реакционной смеси добавляли воду (25 мл) и раствор ИН4ОН до рН~6. К этому раствору добавляли гидразингидрат (2,76 мл, 57,0 ммоль) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 ч (в течение этого времени добавляли дополнительные 3 экв. гидразингидрата). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (20% МеОН в СН2С12) давала 2,53 г (42%) продукта примера 238 6-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-она.
- 106 017004
Были получены следующие примеры.
Пример Структура Т.пл. (°С) М3 т/ζ
238 ',1 6-(4-(3-Морфолин-4-илпропскси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он 156-159 316(М+Н)
239 н 6(4-(3-((3)-2-метилпирролидин-1ил)-пропокси]-фенил)-2Нпиридазин-3-он 156-158 314(М+Н)
240 ------я------------------------------------- О 6-[4-(З-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он 154-157 300(М+Н)
241 6-(4-(3- (циклобутилметиламино)пропокси] - фенил]-2Н-пиридазин-3-он <50 314(М+Н)
242 6-(4-(3- (циклопентилметиламинс)пропокси]фенил]-2Н-пиридазин-3-он 95-98 328(М+Н)
Пример 243. 5-{4-[3-((Я)-2-Метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0] гепт-
4-ен-2-он.
Стадия 1. В круглодонную колбу добавляли фенол (5,0 г, 53,1 ммоль), 1-бром-3-хлорпропан (5,52 мл, 55,8 ммоль), карбонат калия (22,0 г, 159 ммоль) и ацетонитрил (100 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 15 ч. К полученной реакционной смеси затем добавляли гидрохлорид (Я)-2-метилпирролидина (12,9 г, 106 ммоль) и иодид натрия (7,96 г, 53,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь продолжали кипятить с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целлита и элюировали при помощи СН2С12 (100 мл). Фильтрат концентрировали.
Очистка колоночной хроматографией (5% МеОН в СН2С12) давала 9,02 г (77%) (Я)-2-метил-1-(3феноксипропил)пирролидин.
Стадия 2. К перемешиваемому раствору (Я)-2-метил-1-(3-феноксипропил)-пирролидина (1,10 г, 5,02 ммоль) и 3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2,4-диона (562 мг, 5,02 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (25 мл) при 0°С добавляли трихлорид алюминия (2,01 г, 15,0 ммоль) небольшими порциями. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли измельченный лед с последующим добавлением концентрированного раствора НС1 для распада комплекса. Водный слой отделяли от органического слоя. К полученному водному раствору добавляли гидразингидрат (1 мл, 20,6 ммоль) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (10% МеОН в СН2С12) давала 1,38 г (76%) продукта примера 243 (5-{4-[3-((Я)2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он).
Были синтезированы следующие примеры. Рацемические изомеры примера 243 разделяли на два
- 107 017004 энантиомера (пример 246 и пример 247), а пример 244 разделяли на два энантиомера (пример 248 и пример 249) при помощи хиральной хроматографии с использованием сЫга1Рак и 0,1% диэтиламина в метаноле.
Пример Структура Т.пл. (°С) М3 т/ζ
243 5-{4-[3-((К)-2-Метилпирролидин- 1- ил)-пропокси]-фенил}-3,4диаза-бицикло[4.1.0]гепт-4-ен- 2- он 136-139 НС1 328(М+Н)
244 «ΐ Υ γ ΓΊ 5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)-фенил]-3,4-диазабицикл о [4.1.0]гепт-4-ен-2-он 79-81 340(М+Н)
245 м 5-(4-[(3)-2-Метил-3-((К)-2метилпирролидин-1-ил)пропокси]-фенил}-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он 112-115 342(М+Н)
246 отдельный изомер . 5-(4-(3-((К)-2-Метилпирролидин- 1- ил)-пропокси]-фенил}-3,4диаза-бицикло[4.1,0]гепт-4-ен- 2- он 210-211 НС1 328(М+Н)
247 отдельный изомер н 5-(4-(3-((К)-2-Метилпирролидин- 1- ил)-пропокси]-фенил}-3,4диаза-бицикло[4.1.0]гепт-4-ен- 2- он 197-198 НС1 328(М+Н)
248 отдельный изомер Υ X Λ ΓΊ 5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)-фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он 186-187 340(М+Н)
249 отдельный изомер ¥ Ахс/3 5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)-фенил]-3,4-диазабицикл о [4.1.0]гепт-4-ей-2-он 185-186 340(М+Н)
Примеры 250-254 получали в виде солей НС1, следуя способу примера 243 и примера 244.
- 108 017004
Пример Структура Т.пл. (°С> М3 ш/ζ
250 Г 246-248 368(М+Н)
5-[4- (1-циклобутилпиперидин-4илокси)-фенил]-З-этил-З, 4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он
251 V Ο^Ν, Υ О’ X? 110-112 382(М+Н)
5-[4-(1-циклобутилпиперидии-4илокси)-фенил]-З-изопролил-З, 4диаза-бицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он
252 1 Αχο 243-245 354(М+Н)
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)-фенил]-З-метил-3, 4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он
ф Ухо-
253 147-149 434(М+Н)
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)-фенил]-3-(4-фторфенил)-3,4диаза-бицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он
254 Υ Ϊ X? 110-121 422(М+Н)
5-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илскси)-фенил]-3-(2,2,2трифторэтил)-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он
260 264-266 НС1 368(М+Н)
5-[4-(1-циклопентилпиперидин-4илокси)-фенил]-З-метил-З, 4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2~он
261 5-[4-(1-циклопентилпиперидин-4илокси)-фенил]-3,4-диазабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он 288-290 НС1 354(М+Н)
Пример 255. 6-[4-(2-Гидрокси-3 -пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он.
Стадия 1. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (1,00 г, 4,50 ммоль) и безводный карбонат калия (2,20 г, 15,90 ммоль) вносили для поглощения в рацемический эпибромгидрин (45 мл).
Реакционную смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 12 ч. Карбонат
- 109 017004 калия отфильтровывали и эпибромгидрин выпаривали в вакууме. Очистка продукта с использованием КСО хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 9:1) давала белое твердое вещество, 1,25 г.
Стадия 2. Продукт со стадии 1 (0,50 г, 1,80 ммоль) и пиперидин (0,23 г, 2,70 ммоль) растворяли в Е1ОН и подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривали и продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле КСО с элюированием смесью Е1ОЛс/МеОН 9:1 с получением продукта в виде белого твердого вещества 0,49 г (75%).
Стадия 3. 15 мл безводного ТГФ добавляли к Рб(ОЛс)2 (0,08 г, 0,35 ммоль) и трифенилфосфину (0,38 г, 1,40 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли 3,6дихлорпиридазин (1,00 г, 6,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 5 мин. Добавляли по каплям продукт со стадии 2 (1-пиперидин-1-ил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2ил)фенокси]-пропан-2-ол) (0,49 г, 1,35 ммоль) в 9 мл безводного ТГФ и 5 мл Е1ОН с последующим добавлением 15 мл насыщенного раствора NаНСОз.
Реакционную смесь нагревали при 82°С в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток забирали для поглощения в метиленхлорид и промывали Н2О и насыщенным раствором №С1, сушили над №28О4 и упаривали. Продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле КСО с элюированием смесью ЕЮЛс/МеОН 9:1 с получением 0,22 г (46%).
Стадия 4. Продукт со стадии 3 (0,18 г, 0,50 ммоль) в 7 мл ледяной уксусной кислоты и №ОЛс (0,02 г, 0,25 ммоль) нагревали до 115°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали с толуолом и остаток забирали для поглощения в МеОН и добавляли каталитическое количество К2СО3. Через 1 ч при кипячении с обратным холодильником растворитель выпаривали и продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле КСО с элюированием смесью ЕЮЛс/МеОН 9:1 с получением белого твердого вещества, 0,09 г (82%). Т.пл. 185°С; М8 т/ζ 330 (М+Н).
Припер 256. 6-{4-[2-Гидрокси-3 -((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3он.
Пример 256 синтезировали с использованием способа примера 255 с получением белого твердого вещества 0,07 г (54%). Т. пл. 153°С; М8 т/ζ 330 (М+Н).
Пример 257. 6-{4-[(8)-2-Гидрокси-3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин3-он.
Пример 257 синтезировали с использованием способа примера 256, за исключением того, что использовали (8)-(+)-эпихлоргидрин, с получением примера 257 в виде белого твердого вещества 0,16 г (46%). Т.пл. 156°С; М8 т/ζ 330 (М+Н).
Пример 258. 6-{4-[(Я)-2-Гидрокси-3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Нпиридазин-3 -он.
Пример 258 синтезировали с использованием способа примера 256, за исключением того, что использовали (Я)-(-)-эпихлоргидрин, с получением продукта примера 258 в виде белого твердого вещества 0,16 г, (44%). Т.пл. 147°С; М8 т/ζ 330 (М+Н).
Пример 259.
6-[4-((Я)-2-Гидрокси-3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он.
Пример 259 синтезировали с использованием способа примера 255 с использованием (Я)-(-)эпихлоргидрина с получением продукта примера 259 в виде белого твердого вещества 0,14 г, (48%). Т.пл. 167°С; М8 т/ζ 330 (М+Н).
Применимость
Соединения по настоящему изобретению являются полезными, среди прочего, в качестве терапевтических средств. В частности, соединения являются полезными для взаимодействия с Н3 рецептором. В
- 110 017004 одном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики заболеваний и расстройств, таких как заболевания и расстройства, раскрытые в настоящей заявке, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактики, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В дополнительном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования активности Н3, включающий обеспечение соединения по настоящему изобретению в количестве, достаточном для эффективного ингибирования. В частности, соединения по настоящему изобретению можно вводить для лечения таких заболеваний и расстройств, как нарколепсия или нарушения цикла сна/бодрствования, нарушение питания, расстройства пищевого поведения, ожирение, расстройства познавательной способности, возбуждение, расстройства памяти и настроения, изменение настроения и внимания, расстройство дефицита внимания/гиперактивности (ΑΌΗΌ), болезнь Альцгеймера/деменция, шизофрения, боль, стресс, мигрень, болезнь движения, депрессия, психиатрические расстройства, эпилепсия, желудочно-кишечные расстройства, респираторные расстройства (такие как астма), воспаление и инфаркт миокарда. В некоторых вариантах воплощения соединения можно вводить для лечения нарколепсии или нарушения цикла сна/бодрствования, ожирения, расстройства познавательной способности, расстройства дефицита внимания/гиперактивности (ΑΌΗΌ) и деменции. В других вариантах воплощения соединения можно вводить для лечения нарколепсии или нарушения цикла сна/бодрствования, или их можно использовать для лечения ожирения, или их можно использовать для лечения расстройства познавательной способности, или их можно использовать для лечения расстройства дефицита внимания/гиперактивности (ΑΌΗΌ), или их можно использовать для лечения деменции.
Ингибирование ферментативной активности соединениями по настоящему изобретению можно определить с использованием, например, следующих анализов, как описано ниже. Они не предназначены и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего раскрытия.
Анализы И3 у крыс
Подготовка клеточной линии и мембранного препарата.
кДНК рецептора Н3 крысы амплифицировали при помощи ПЦР из обратно-транскрибированной РНК, собранной из таламуса, гипоталамуса, полосатого тела и префронтальной коры головного мозга крысы, с последовательностью, соответствующей Ьр #338-1672 СепЬаик Й1е #ΝΜ_053506, кодирующей полную 445-аминокислотную последовательность гистаминового Н3 рецептора крысы. На основании этого был сконструирован вектор экспрессии ρΙΚΕδ-пеоЛ млекопитающего, который был стабильно транфицирован в клеточную линию СН0-А3 (Еигоксгееи, Ве1дшт), с последующей клональной селекцией путем ограничивающего разведения. Клетки собирали и клеточные осадки замораживали (-80°С). Клеточные осадки ресуспендировали в 5 мМ ТЙ8-НС1, рН 7,5, с 5 нМ ЕЭТА и коктейлем ингибиторов протеазы (Сотр1е!е Рго!еа§е 1п1иЬШог ТаЫеК КосЬе О1адпо8йс8). Клетки разрывали с использованием клеточного гомогенизатора ро1уйоп и суспензию центрифугировали при 1000хд в течение 10 мин при 4°С. Осадок отбрасывали и супернатант центрифугировали при 40000хд в течение 30 мин при 4°С. Полученный после центрифугирования мембранный осадок промывали в мембранном буфере, содержащем 50 мМ ТЙ8-НС1, рН 7,5 с 0,6 мМ ЕЭТА, 5 мМ МдС12 и ингибиторы протеазы, снова центрифугировали, как указано выше, и конечный осадок после центрифугирования ресуспендировали в мембранном буфере плюс 250 мМ сахарозы и замораживали при -80°С.
Связывание радиолиганда.
Мембраны ресуспендировали в 50 мМ Тп5 НС1 (рН 7,4), 5 мМ МдС12, 0,1% ВδΑ. Суспензии мембран (10 мкг белка на лунку) инкубировали в 96-луночном микротитровальном планшете с [3Н]-Ы-альфаметилгистамином (конечная концентрация приблизительно 1 нМ), испытываемыми соединениями в различных концентрациях (0,01 нМ - 30 мкМ) и гранулами для сцинтилляционного счета (Регкш Е1тег, Р1а8ЙВ1иеСРСК δс^ηί^11айηд Веабк) в конечном объеме 80 мкл в течение 4 ч при комнатной температуре, при защите от света. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ с1оЬеиргорй. Радиолиганд связывался с рецептором, и поэтому в непосредственной близости к сцинтилляционным гранулам осуществляли измерение с использованием сцинтилляционного счетчика М1сгоВе!а.
Связывание СТР-,'δ.
Мембраны ресуспендировали в 20 мМ НЕРЕδ рН 7,4, содержащем: 1 мМ ЕЭТА, 0,17 мг/мл дитиотреитола, 100 мМ №С1, 30 мкг/мл сапонина и 5 мМ МдС12. Для измерения активности обратного агониста увеличивающиеся концентрации испытываемых соединений инкубировали в 96-луночном микротитровальном планшете с 10 мкг/лунка мембранного белка, 5 мкМ СОР, гранулами для сцинтилляционного счета (Регкш Е1тег, Р1а8ЙВ1ие СРСК δс^ηй11айηд Веабк) и [3^]-С1Р^ (конечная концентрация 0,1 нМ). После инкубации в течение 45 мин в темноте при комнатной температуре микротитровальный планшет центрифугировали при 1000х д в течение 5 мин и связанную с мембранами радиоактивность измеряли с использованием сцинтилляционного счетчика М1сгоВе!а. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ СТР. Снижение связанного [35δ]-СТРγδ является показателем активности обратного агониста Н3 рецептора в этом анализе. Антагонистическую активность испытываемых соединений определяли в аналогичном эксперименте при следующих условиях. Мембраны ресуспендировали в 20 мМ
- 111 017004
НЕРЕ8 рН 7,4, содержащем: 1 мМ БОТА, 0,17 мг/мл дитиотреитола, 200 мМ ЫаС1, 30 мкг/мл сапонина и 20 мМ МдС12. Мембраны инкубировали при 10 мкг/лунка мембранного белка в микротитровальном планшете с увеличивающимися концентрациями испытываемых соединений, 20 мкМ СЭР, гранулами для сцинтилляционного счета и [358]-СТРу8 (конечная концентрация 0,1 нМ) плюс 30 нМ К-альфаметилгистамина. Микротитровальные планшеты инкубировали и обрабатывали, как описано выше. Снижение стимулированного К-альфа-метилгистамином связывания [358]-СТРу8 является показателем антагонистической активности в отношении Н3 рецептора в этом анализе.
Анализы Н3человека
Методы.
Клетки СНО, стабильно экспрессирующие рецептор Н3 человека (СепВапк:ЫМ_007232), собирали и клеточные осадки замораживали (-80°С). Клеточные осадки ресуспендировали в 5 мМ Тп5-НС1, рН 7,5 с 5 нМ ЕЭТА и коктейлем ингибиторов протеазы (Сотр1е1е Рго!еа§е ΙηΗίόίΙίοΓ ТаЫе15, Косйе П1адпо5Йс5). Клетки разрывали с использованием клеточного гомогенизатора ро1у!гоп и суспензию центрифугировали при 1000x2 в течение 10 мин при 4°С. Осадок после центрифугирования отбрасывали и супернатант центрифугировали при 40000x2 в течение 30 мин при 4°С. Этот мембранный осадок после центрифугирования промывали в мембранном буфере, содержащем 50 мМ ТГ15-НС1, рН 7,5 с 0,6 мМ ЕЭТА, 5 мМ МдС12, и ингибиторами протеазы, снова центрифугировали, как указано выше, и конечный осадок после центрифугирования ресуспендировали в мембранном буфере плюс 250 мМ сахарозы и замораживали при 80°С.
Связывание с радиолигандом.
Мембраны ресуспендировали в 50 мМ Тпз НС1 (рН 7,4), 5 мМ МдС12, 0,1% В8А. Суспензии мембран (10 мкг белка на лунку) инкубировали в 96-луночном микротитровальном планшете с [3Н]-Ы-альфаметилгистамином (конечная концентрация приблизительно 1 нМ), испытываемыми соединениями в различных концентрациях (0,01 нМ - 30 мкМ) и гранулами для сцинтилляционного счета (Регкш Е1тег, Е1а5ЙВ1ие СРСК 8стЫ1а1тд Веабк) в конечной концентрации 80 мкл в течение 4 ч при комнатной температуре и защите от света. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ с1оЬепрторб. Радиолиганд связывался с рецептором, и поэтому в непосредственной близости к сцинтилляционным гранулам осуществляли измерение с использованием сцинтилляционного счетчика МютоВе!а.
Связывание СТРу8.
Мембраны ресуспендировали в 20 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, содержащем: 1 мМ ЕЭТА, 0,17 мг/мл дитиотреитола, 100 мМ ЫаС1, 30 мкг/мл сапонина и 5 мМ МдС12. Для измерения активности обратного агониста увеличивающиеся концентрации испытываемых соединений инкубировали в 96-луночном микротитровальном планшете с 10 мкг/лунка мембранного белка, 5 мкМ СОР, гранулами для сцинтилляционного счета (Регкш Е1тег, Е1а5ЙВ1ие СРСК 8стШ1а1тд Веабк) и [358]-СТРу8 (конечная концентрация 0,1 нМ). После инкубации в течение 45 мин в темноте при комнатной температуре микротитровальный планшет центрифугировали при 1000x2 в течение 5 мин и связанную с мембранами радиоактивность измеряли с использованием сцинтилляционного счетчика М1сгоВе!а. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ СТР. Снижение связанного [358]-СТРу8 является показателем активности обратного агониста Н3 рецептора в этом анализе. Антагонистическую активность испытываемых соединений определяли в аналогичном эксперименте при следующих условиях. Мембраны ресуспендировали в 20 мМ НЕРЕ8 рН 7,4,содержащем: 1 мМ ЕЭТА, 0,17 мг/мл дитиотреитола, 200 мМ ЫаС1, 30 мкг/мл сапонина и 20 мМ МдС12. Мембраны инкубировали при 10 мкг/лунка мембранного белка в микротитровальном планшете с увеличивающимися концентрациями испытываемых соединений, 20 мкМ СОР, гранулами для сцинтилляционного счета и [358]-СТРу8 (конечная концентрация 0,1 нМ) плюс 30 нМ К-альфаметилгистамина. Микротитровальные планшеты инкубировали и обрабатывали, как описано выше. Снижение стимулированного К-альфа-метилгистамином связывания [358]-СТРу8 является показателем антагонистической активности в отношении Н3 рецептора в этом анализе.
Другие анализы, которые можно использовать в связи с настоящим изобретением, описаны ниже. Примеры настоящего изобретения могут быть испытаны в следующих ш у1уо моделях.
Оценка активности, направленной на стимулирование состояния бодрствования у крыс
Методика, используемая для оценки активности испытываемых соединений, направленной на стимулирование состояния бодрствования у крыс, основана на методике, описанной Ебдаг апб 8е1бе1, 1оитпа1 о£ Р11агтасо1оду апб Е\рептеп1а1 ТЬегареибсБ, 283:757-769, 1997, и включена в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Соединения по настоящему изобретению либо продемонстрировали, либо ожидается, что они продемонстрируют полезные свойства, связанные с активностью, направленной на стимулирование состояния бодрствования у крыс.
Модель дипсогении.
Ингибирование индуцированного агонистом гистамина такого поведения крыс, как питье воды. Гистамин и Н3-селективный агонист (К)-а-метилгистамин (КАМН) индуцируют такое поведение у крыс, как питье воды, когда их вводят либо периферически, либо центрально (Кга1у, Е. 8., 1ипе, К. К. 1982 РЬ.у8ю1. Вейау. 28:841; Бе1Ьо^11х, 8. Е: 1973 Вташ Ке§. 63:440; Ыдпеаи X., Ып, 1-8., Уапш-Метшет С., 1ои
- 112 017004 уе1 М., Мшг 1. Ь., СапеШп С. К., 81агк Н., ЕН 8., 8сйипаск ^., ЗсЬ^айг, 1-С. 1998 кРйагтсок Ехр. Тйег. 287:658-66.; С1аркат, 1. апб К11ра!пск 6. 1. 1993 Еиг. 1. Рйагтасо1 232:99.-103), эффект, который блокируется антагонистами Н3 рецептора тиоперамидом и ципроксифаном. Соединения по настоящему изобретению либо продемонстрировали, либо ожидается, что они продемонстрируют свойства блокирования КАМН-индуцированного поведения, выражающегося в питье воды.
Различение нового объекта.
Различение нового объекта (^ОЭ; также указано как различение нового объекта) представляет собой анализ кратковременной зрительной памяти, который впервые был описан Еппасеиг и Эе1асонг (Еппасеиг, А. апб Пе1асоиг, 1. (1988) Вейау Вгат Кек 31:47-59).
Социальное распознавание.
Социальное распознавание (8К) представляет собой анализ кратковременной социальной (обонятельной) памяти, который впервые был описан Тйог и Но11о\\'ау (1982). Тйог, Ό. апб Но11о^ау, ^. (1982) 1 Сотр. Рйук1о1од Ркусйсо1 96:1000-1006.
Табл. А представляет данные связывания Н3 человека и крысы для примеров 1-78 и 81 по настоящему изобретению.
Таблица А
- 113 017004
в настоящей заявке, представлены буквенным обозначением и означают следующие пределы: А 0,1-100 нМ; В 101-500 нМ; С 501-1000 нМ и Ό >1000нМ.
Табл. В представляет данные связывания Н3 человека и крысы для примеров 82-262 по настоящему изобретению. Номера примеров в табл. соответствуют действительным номерам примеров в разделе Примеры.
- 114 017004
Таблица В
Данные связывания пиридазинона с Н3
Пример Н3 человека К1 нМ Н3 крысы Κί нМ
81 А А
82 А А
83 А А
84 А А
85 А А
86 А А
87 А А
88 А А
89 А А
90 А 5
91 А А
92 А А
93 А А
94 А А
95 А А
96 А А
97 А А
98 А А
99 А А
100 А А
101 А А
102 β β
103 А А
104 А А
105 β β
106 А А
107 А А
108 А А
109 А А
110 А А
111 А А
112 А
113 β β
114 А А
115 А А
116 А А
117 А А
118 А А
119 А А
120 А В
121 А А
122 А А
123 А А
124 А А
125 В С
126 В С
127 С с
- 115 017004
128 А А
129 А В
130 В В
131 А А
132 А А
133 А А
134 А А
135 В В
136 А В
137 А А
138 А А
139 А А
140 В С
141 А А
142 А В
143 А С
143 А А
144 А А
145 А А
146 А А
147 А В
148 А А
149 А А
150 А А
151 А А
152 А А
153 А А
154 А А
155 А А
156 А А
157 А А
158 А А
159 ϋ ϋ
160 В В
161 ϋ О
162 С ϋ
163 А А
164 А А
165 ϋ β
166 А А
167 А А
168 А А
169 А А
170 А А
171 А А
172 А А
173 А А
174 А А
175 А А
176 А А
177 А А
- 116 017004
- 117 017004
229 А С
230 А А
231 А А
232 А А
233 А В
234 А А
235 А А
236 А А
237 А А
238 О ϋ
239 А А
240 А А
241 В В
242 А В
243 А А
244 А А
245 А А
246 А А
247 А А
248 А А
249 А А
250 А А
251 А А
252 А А
253 А А
254 А А
255 В В
256 А В
257 А А
258 А А
259 В В
260 А А
261 А А
2 62 А В
Константы связывания (Κι) для примеров 1-78 и 81 в методах с Н3 человека и Н3 крысы, описанных в настоящей заявке, представлены буквенным обозначением и означают следующие пределы: А 0,1-100 нМ; В 101-500 нМ; С 501-1000 нМ и Ό >1000нМ.
Соединения по настоящему изобретению либо продемонстрировали, либо ожидается, что они продемонстрируют ингибирование Н3, а следовательно, их полезность для лечения показаний, описанных в настоящей заявке.
Публикации, ссылки на которые имеются в настоящем раскрытии, включены в настоящую заявку во всей их полноте посредством ссылки.
Ссылочная литература
А1диасй Ь. Е.; Регех-Сагаа С. Н1к(атте Н3 КесерЮг: А ро1епИа1 бгид 1агде1 Гог (Не (геа(теп( оГ сеп(та1 петуоик кук(етк бтогбегк. Сштеп! Отид Тагде(к-СМ8 & Ыеито1од1са1 О|когбегк 2003, 2, 303-131.
Аггапд, Е М.; СагЬагд, М.; ^скуай/, Е С, Аи1о-т1иЬШоп оГ Ьтат 1ик(атте ге1еаке те61а(е6 Ьу а поуе1 с1акк (Н3) 1ик(атте гесерЮг. №1(иге 1983, 302, (5911), 832-7.
Се1атте, 8.; ^у(тапк, М.; Та1ада, Р.; Ьеитк, К.; 6е ЕксН, I. Е, Кеупо(е геу1е\у: 1ик(атте Н3 гесерЮг ап(адошкй геасН ои( Гог сйшс. Отид Э|ксоу Тобау 2005, 10, (23-24), 1613-27.
СНахо( Р. Ь.; Нагт V. Н3 1ик(атте гесерЮг 1коГогтк: Ыеу (НегареиЕс 1агде(8 ш (Не СЫ8? Сиггеп( Ортюпк 1п 1пуекйдайопа1 Эгидк 2001, 2, 1428-1431.
СНеп Ζ. ЕГГес( оГ Ык(атте Н3-гесер(ог ап(адошк( с1оЬепртоЬй оп зра11а1 тетогу оГ га61а1 таζе регГогтапсе т га(к. Ас(а РНагтасо1 8т 2000, 21, 905-910.
ЕкЬепкйабе, Т. А.; ох, С. В.; Соуай, М. Ό. Н1к(атте Н3 гесерЮг ап(адошк(к: Ргес11шса1 рюшке Гог 1геа11пд оЬекйу апб содшйуе бтогбегк. Мо1еси1аг т(егуеп(юпк 2006, 6, 77-88.
Еох С. В.; Рап I. В.; ЕкЬепкНабе Т. А.; Веппат Υ. Ь.; В1аск Ь. А.; ЕадЫй К.; Напсоск А. А.; Эескег М. ^. ЕГГесй оГ 1ик(атте Н3 гесерЮг Ндапбк СТ-2331 апб тргохйап т а гереа(еб асцшкйюп гекропке т кроп(апеоик1у йурейепыуе га( рир. ВеНау. Втат Кек. 2002, 131, 151-161.
- 118 017004
Рох С. В.; Рап 1. В.; Вабек В. 1.; Ье^18 А. М.; Вкпег В. 8.; ЕзЬепзкабе Т. А.; Радк1к В.; Веппап Υ. Ь.; Абкатз А.; Υао В. В. Эескег М. А.; Напсоск А.А. Τ\\ό поуе1 апб зе1ес!1уе ηоη^т^баζо1е Н3 гесер!ог Ап1адоп15(8 А-304121 апб А-317920: II. Ш у1уо Ьекаутга1 апб пеигоркузю1од1са1 ска^ас!е^^ζа!^оη. 1. Ркагтасо1. Ехрег. Ткег. 2003, 505, 897-908.
Напсоск, А. А.; ЕзЬепзкабе, Т. А.; Кгиедег, К. М.; Υао, В. В., Сепекс апб ркагтасо1од1са1 азрес!з ок Ь181атте Н3 гесер!ог ке!егодепеку. ЫГе 8а 2003, 73, (24), 3043-72.
Напсоск, А. А.; Рох, С. В. Регзерескуез оп содшкуе ботатз, Н3 гесерЮг Ндапбз апб пеиго1од1са1 б1зеазе. Ехрег! Орт. Шуезкд. Игидз, 2004, 13, 1237-1248.
Кота!ег V. А.; Вго\утап К. Е.; Сигеоп Р.; Напсоск А. А., Иескег М. А.; Рох В. Н3 гесер!ог Ь1оскабе Ьу биорегапибе епкапсез содшбоп ш га!з ю!кои! шбистд 1осото!ог зепз1ЮаРоп. Рзускоркагтасо1оду 2003, 167, 363-372.
Ьеиг8 В.; В1апбта Р.; ТебГогб С; Иттегтап Н. Ткегареикс ро!еп!1а1 ок Ыз!атте Н3 гесер!ог адошз!з апб ап!адошз!з. Тгепбз ш Ркагтасо1оду 1998, 19, 177-183.
Ьеиг8, В.; Ваккег, В. А.; Т1ттегтап, Н.; бе Езск, I. к, Н1з!атте Н3 гесер!ог: Ггот депе с1ошпд !о Н3 гесер!ог бгидз. На! Веу Эгид И1зсоу 2005, 4, (2), 107-20.
Ьт, к 8.; 8ака1, К.; Vаηη^-Ме^с^е^, С.; Аггапд, к М.; СагЬагд, М.; 8с11\\'агЦ. к С; 1оиуе!, М., Шуокетеп! оГ Ыз!аттегд1с пеигопз ш агоиза1 тескатзтз бетопз!га!еб \νί11ι Н3-гесер!ог кдапбз ш са!. Вгат Вез 1990, 523, (2), 325-30.
Ь1оуб С.К.; А11катз М. №игопа1 шсобшс асе!у1скокпе гесер!огз аз поуе1 бгид !агде!з. 1 Ркагтасо1 Ехр Ткег. 2000, 292, 461-467.
Моп!1, к М.; 1ап!оз, Н.; Ро^ош, А.; Моп!1, Ό., 81еер апб \\'актд биппд аси!е Ыз!атте Н3 адошз! ВР 2.94 ог Н3 ап!адошз! сагЬорегаш1б (МВ 16155) абт1шз!га!юп т га!з. №игорзускоркагтасо1оду 1996, 15, 31-
5.
ОгзеШ М.; Регге!!1 С; Сата1его 8. В.; СЫ Р. Н1з!атте Н3-гесер!ог Ь1оскабе ш га! пис1еиз ЬазаНз тадпосе11и1апз тргоуез р1асе гесодпккоп тетогу. Рзускоркагтасо1оду 2002, 159, 133-137.
Рагтепбег В.; Ок!зи Н.; ЩеЬЬага-НаппазХ; Vа1а!x к-Ь.; Аа!апаЬе Т.; Ьт 1-8. Апа!отка1, ркузю1од1са1 апб ркагтасо1одка1 скагас!ебзбсз оГ Ызббте бесагЬоху1азе кпоск-ои! тисе: еу1бепсе Гог го1е оГ Ьгат Ыз!атте ш Ьекаутга1 апб з1еер-\\'аке соп!го1. к №игозск 2002, 22, 7695-7711.
Раззаш, М. В.; Ьт, к 8.; Напсоск, А.; Сгоске!, 8.; В1апбта, Р., Н1з!атте Н3 гесер!ог аз а поуе1 !кегареибс !агде! Гог содшбуе апб з1еер б1зогбегз. Тгепбз Ркагтасо1 8а 2004, 25, 618-25.
Верка-Ват11^ М. 8. №\ν сопсер!з оГ Ыз!атте гесер!огз апб асбопз. Сштеп! А11егду апб Аз!кта Верог!з 2003. 3, 227-231.
ΡίΙζ А.; Сиг1еу к; ВоЬег!зоп к; ВаЬег к Апх1е!у апб содтбоп ш Ыз!атте Н3 гесер!ог-/-тке. Еиг I №игоза 2004, 19, 1992-1996.
Вои1еаи, А.; Негоп, А.; Соско1з, V.; Р111о!, С; 8скетаги, к С; Аггапд, к М., С1ошпд апб ехргеззтп оГ тоизе Ыз!атте Н3 гесер!ог: еу1бепсе Гог ти1бр1е 1зоГогтз. к №игоскет 2004, 90, 1331-8.
Vаηη^-Ме^с^ С.; С1дои! 8.; ЭеЬШу С.; Ьт к 8. Аактд зе1есбуе пеигопз т роз!ебог куро!ка1атиз апб !ке1г геропзе !о Ыз!атте Н3-гесер!ог кдапбз: ап е1ес!горкузю1од1са1 з!ибу ш Ггее1у тоутд са!з. Векау Вгат Вез 2003; 144, 227-241.
Абкт, к М.; №1зоп, Ό. Ь., 8е1есбуе Ыз!атте Н3 гесер!ог ап!адошз!з Гог !геа!теп! оГ содшбуе бебаепаез апб о!кег б1зогбегз оГ сеп!га1 пегуоиз зуз!ет. Ркагтасо1 Ткег 2004, 103, 1-20.
Υао, В. В.; 8кагта, В.; Саззаг, 8.; ЕзЬепзкабе, Т. А.; Напсоск, А. А., С1ошпд апб ркагтасо1одка1 скагааеХабоп оГ топкеу Ыз!атше Н3 гесер!ог. Еиг 1 Ркагтасо1 2003, 482, (1-3), 49-60.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I*) или его стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемая соль, где
    X и Ха представляют собой СН;
    Υ выбран из 8(О)Ч или О;
    В1 выбирают из пиперидинового или пирролидинового кольца, необязательно замещенного 1-3 группами В20;
    В2 представляет собой
    - 119 017004 и Я2 находится в положении пара относительно группы У-(СНЯ4)т-Я1;
    каждый Я3 независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОЯ21, ΝΚ2Ή24, NО2, СК, СР3, С1-С6алкил, С(=О)Я21, СО2Я21 или С^О^Я^Я24; или когда Я3 находится в положении орто относительно Я2, тогда Я3 и Я14, взятые вместе, могут образовывать -(СН2)8-, -СН22-, -2СН2-, -2СН2СН2- или СН2СН22-; где Ζ представляет собой О или 8(О)У; или когда Я3 находится в положении орто относительно Я2 и Я2 представляет собой (ίν) или (ν), тогда Я3 и Я13, взятые вместе, могут образовывать -(СН2)8-, -СН^-, ^СН2-, -Ζί.Ή2ί.Ή2- или ί.Ή2ί.Ή2Ζ-; или когда Я3 находится в положении орто относительно Ха и Я2 находится в положении орто относительно Я3 и положении мета относительно Ха, тогда Я2 и Я3, взятые вместе, могут образовывать
    Я4 представляет собой Н, С1-С6алкил или ОЯ21, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 группами Я20;
    Я12 представляет собой Н, С1-С6алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, С(=О)Я27 или СО2Я27, где алкильная, циклоалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 группами Я20;
    Я13 и Я14 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, арил, арилалкил С1-С6алкоксил, 8(=О)у-С1С6алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил; или
    Я13 и Я14, взятые вместе с атомами углерода, с которым они связаны, образуют конденсированное фенильное, тиенильное, пирролильное, оксазолильное, пиридинильное или С3-С6циклоалкильное кольцо, где конденсированное фенильное, тиенильное, пирролильное, оксазолильное, пиридинильное или циклоалкильное кольцо необязательно замещено 1-3 группами Я20;
    Я20 в каждом случае независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОЯ21, ΝΚ2Ή24, ХНОН, NО2, СН СР3, С1-С6алкил, необязательно замещенный группой ОЯ26, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С7 циклоалкилС0-С4алкил, 3-7-членный гетероциклоалкилС0-С4алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарилС0-С4алкил, арилалкил, (=О), С(=О)Я21, СО2Я21, ОС(=О)Я21, С(=О)МК23Я24, МК27С(=О)Я21, №ЯС(=О)ОК21, ОС(=О)КΚ23Я24, КΚ27С(=8)Я21 или 8(О)ЧЯ21;
    Я21 в каждом случае независимо представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или арилалкил;
    Я23 и Я24 в каждом случае, каждый независимо, выбран из Н, С1-С6алкила и арила, или Я23 и Я24, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное группой =О;
    Я26 представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или алкиларил;
    Я27 представляет собой Н или С1-С6алкил;
    т имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5, когда Я1 присоединен через атом азота, и т имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5, когда Я1 присоединен через атом углерода;
    η имеет значение 1 или 2;
    с.| имеет значение 0, 1 или 2;
    8 имеет значение 1, 2 или 3; и
    У имеет значение 0, 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение выбрано из следующих:
    2-метил-6-{4-[(Я)-2-метил-3 -((Я)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
    6-[4-( 1 -циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он; 6-{3,5-дифтор-4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3 -он;
    6-{3 -хлор-4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси]фенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3 -он;
    6-[4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3 -он;
    6-{3 -фтор-4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он; 6-[3-фтор-4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    2-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил; 2-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил;
    6-{4-[(8)-2-метил-3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[3 -метокси-4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
    6-{3 -метокси-4-[3-((Я)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3 -он; 6-[2-метил-4-(3-пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
    6-[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он; 6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-3-фторфенил]-2Н-пиридазин-3-он; 6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[4-((Я)-1 -циклогексилпирролидин-3 -илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
    - 120 017004
    6-[4-((В)-1-циклобутилпирролидин-3-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    4-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-2,5,6,7-тетрагидроциклопента[б]пиридазин-1-он;
    6-{3,5-дифтор-4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
    6-{3,5-дибром-4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-3,5-дифторфенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    8-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-5,6-дигидро-2Н-бензо[Цциннолин-3-он;
    6-{2-метокси-4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
    6-{2-фтор-4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-фторфенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-5-метил-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[4-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    6- {4-[2-гидрокси-3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил }-2Н-пиридазин-3-он;
    6- {4-[(8)-2-гидрокси-3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
    6-{4-[(В)-2-гидрокси-3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[4-((В)-2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    6-{3-фтор-4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[3-фтор-4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2-фенил-2Н-пиридазин-3-он;
    2-метил-6-{4-[(8)-2-метил-3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он; 2-метил-4-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2Н-фталазин-1-он;
    трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-метил-4-окси-3,4-дигидрофталазин-1-ил)феноксиметил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    2-метил-4-[4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-2Н-фталазин-1-он;
    4-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-метил-2Н-фталазин-1-он;
    трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-метил-6-окси-1,6-дигидропиридазин-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    2-метил-6-[4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[4-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[4-(1-циклопентилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он;
    2-метил-6-[4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он;
    2-метил-6-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    2-метил-6-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    2-метил-8-[3-((В)-2-метилпирролидин-1 -ил )пропокси]-5,6-дигидро-2Н-бензо [Цциннолин-3-он;
    8-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-2-фенил-5,6-дигидро-2Н-бензо[Цциннолин-3-он;
    2-бензил-8-(3-пиперидин-1-илпропокси)-5,6-дигидро-2Н-бензо[Цциннолин-3-он;
    2-изопропил-8-(3-пиперидин-1-илпропокси)-5,6-дигидро-2Н-бензо[Цциннолин-3-он и 6-{3-фтор-4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-фенил-2Н-пиридазин-3-он;
    или его стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение формулы или его стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемая соль, где
    В1 выбирают из пиперидинового или пирролидинового кольца, необязательно замещенного 1-3 группами В20;
    В12 представляет собой Н, С1-С6алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, С(=О)В27 или СО2В27, где алкильная, циклоалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 группами В20;
    В13 и В14, каждый независимо, представляют собой Н, С1-С6алкил, арил, арилалкил С1-С6алкоксил, 8(=О)У-С1-С6алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил;
    или В13 и В14, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное фенильное, тиенильное, пирролильное, оксазолильное, пиридинильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо, где конденсированное фенильное, тиенильное, пирролильное, оксазолильное, пиридинильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо необязательно замещено 1-3 группами
    - 121 017004
    К20;
    К20 в каждом случае независимо представляет собой Η, Р, С1, Вг, I, ОК21, ΝΗλΉ.24, NΗΟΗ. NΟ2. ΟΝ, СРз, С1-С6алкил, необязательно замещенный группой ОК26, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С7циклоалкилС0-С4алкил, 3-7-членный гетероциклоалкилС0-С4алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарилС0С4алкил, арилалкил, (=О), С(=О)К21, СО2К21, ОС(=О)К21, С(=О)№23К24, Ж27С(=О)К21, №27С(=О)ОК21, ОС(=О^К23К24, NК27С(=8)К21 или 8(О)ЧК21;
    каждый К21 независимо представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или арилалкил;
    каждый К23 и К24 независимо выбран из Н, С1-С6алкила и арила, или К23 и К24 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное группой =О;
    К26 представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или алкиларил и
    К27 представляет собой Н или С1-С6алкил.
  4. 4. Соединение по п.3, где пиперидиновое или пирролидиновое кольцо К1 связано с Υ через кольцевой атом азота и необязательно замещено 1-3 группами К20.
  5. 5. Соединение по п.3, где К13 и К14, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют конденсированное фенильное, тиенильное, оксазолильное, пиридинильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо; где конденсированное фенильное, тиенильное, пирролильное, оксазолильное, пиридинильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо необязательно замещено 1-3 груп- пами К .
  6. 6. Соединение по п.3, где К12 представляет собой Н, С1-С6алкил, циклоалкил, арил, арилалкил или гетероарил, где алкил, циклоалкил, арил, арилалкил или гетероарил необязательно замещены 1-3 группами К20.
  7. 7. Соединение по п.3, где К13 и К14, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С5алкил.
  8. 10. Соединение по п.9, где К20 представляет собой Р, С1, СР3, ΝΉΉ24 или С1-С6алкил, необязательно замещенный группой ОК26, циклоалкилС0-С4алкил или гетероциклоалкилС0-С4алкил.
  9. 11. Соединение по п.10, где К20 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный группой ОК26.
  10. 12. Соединение по п.10, где К23 и К24, каждый независимо, представляют собой С1-С6алкил.
  11. 13. Соединение по п.3, имеющее структуру формулы или его стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемая соль.
  12. 14. Соединение по п.3, имеющее структуру или его стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемая соль.
  13. 15. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 6-4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он; 2-(2-фторэтил)-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
    - 122 017004
    4-метил-6-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он; 4-метил-6-[4-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    4-{4-[3-((8)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2Нфталазин-1-он;
    2-(2-гидроксиэтил)-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
    4- [4-(3 -пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2,5,6,7-тетрагидроциклопента[6] пиридазин-1-он;
    6-[4-(3 -пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    6-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2-пиримидин-2-ил-2Н-пиридазин-3 -он; 6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиридазин-3-он; 6-[4-(3 -пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиридазин-3 -он;
    5- метил-6-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
    5- этил-6-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
    6- {4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он;
    6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-4-пиридин-2-ил-2Н-пиридазин-3-он;
    6-{4-[3 -((8)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
    6-[4-(3 -пирролидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    2-метил-6-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
    2-метил-6-[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он;
    2-изопропил-6-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он; 2-изопропил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
    2-этил-6-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он; 2-(3,5-дихлорфенил)-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он; 6-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
    4- {4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2,5,6,7-тетрагидроциклопента[6]пиридазин1-он;
    6-{4-[3 -((8)-2-гидроксиметилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3 -он;
    6-{4-[3 -((К)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2-метил-2Н-пиридазин-3 -он;
    2-бензил-6-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2Н-пиридазин-3 -он;
    6- {4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-2-фенил-2Н-пиридазин-3 -он;
    5- изопропил-7-{4-[3 -((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-5Н-тиено [2,3-6] пиридазин-4он;
    7- {4-[3-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-изопропил-5Н-тиено[2,3-6]пиридазин-4он;
    5-изопропил-7-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-5Н-тиено[2,3-6]пиридазин-4-он; 7-{4-[3-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-изопропил-5Н-тиено[2,3-6]пиридазин-4он;
    5-изопропил-7-{4-[3-((8)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5Н-тиено[2,3-6]пиридазин-4-он;
    5-изопропил-7-{4-[3-((К)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5Н-тиено[2,3-6]пиридазин-4-он;
    5-изопропил-7-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-5Н-тиено [2,3-6] пиридазин-4-он;
    5-изопропил-7-{4-[3 -(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1-ил)пропокси] фенил}-5Н-тиено [2,3 -6] пиридазин-4-он;
    7-{4-[3-((2К,5К)-2,5-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-изопропил-5Н-тиено[2,3-6]пиридазин-4-он;
    7-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-пропил-5Н-тиено[2,3-6]пиридазин-4-он; 7-{4-[3-((2К,5К)-2,5-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-пропил-5Н-тиено[2,3-6]пиридазин-4-он;
    7-{4-[3-(4-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-пропил-5Н-тиено[2,3-6]пиридазин-4-он; 7-{4-[3-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-пропил-5Н-тиено[2,3-6]пиридазин-4он;
    5-пропил-7-{4- [3 -((8)-2-пирролидин-1 -илметилпирролидин-1-ил)пропокси] фенил}-5Н-тиено [2,3 -6] пиридазин-4-он;
    5-(4-хлорбензил)-7 -[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-5Н-тиено [2,3 -6] пиридазин-4-он;
    5-(4-хлорбензил)-7-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5Н-тиено[2,3-6]пиридазин-4-он;
    2.4- диметил-6-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    2.4- диметил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он; 2-изопропил-4-метил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он;
    2-изопропил-4-метил-6-[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3 -он; 2-бензил-4-метил-6-{4-[3-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он; 2-бензил-4-метил-6-[4-(3-пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    - 123 017004
    4-бензил-2-метил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-пиридазин-3-он; 4-бензил-2-метил-6-[4-(3-пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    2-метил-6-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5-фенил-2Н-пиридазин-3-он; 2-метил-5-фенил-6-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-2Н-пиридазин-3-он;
    2-метил-4-{4-[3 -((В)-2-метилпирролидин-1 -ил)пропокси] фенил}-2Н-фталазин-1 -он; 2-метил-4-[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-фталазин-1 -он;
    2-метил-4-[4-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-фталазин-1-он; 2-(4-хлорбензил)-4-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2Н-фталазин-1-он; 2-(4-хлорбензил)-4-[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил]-2Н-фталазин-1-он;
    2-метил-4-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2,5,6,7-тетрагидроциклопента[б] пиридазин-1-он;
    2-метил-4-[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)фенил] -2,5,6,7-тетрагидроциклопента [б] пиридазин-1 -он и 2-метил-4-{4-[3-((В)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-фталазин-1он;
    или его стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемая соль.
  14. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 3 или его стереоизомерную форму, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
  15. 17. Способ лечения расстройства, выбранного из группы, включающей нарколепсию или нарушения цикла сна/бодрствования, нарушение питания, расстройства пищевого поведения, ожирение, расстройства познавательной способности, возбуждение, расстройства памяти и настроения, изменение настроения и внимания, расстройство дефицита внимания/гиперактивности (ЛЭНО). болезнь Альцгеймера/деменцию, шизофрению, боль, стресс, мигрень, болезнь движения, депрессию, психиатрические расстройства, эпилепсию, желудочно-кишечные расстройства, респираторные расстройства, воспаление и инфаркт миокарда у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемая соль, где
    В1 выбирают из пиперидинового или пирролидинового кольца, необязательно замещенного 1-3 группами В20;
    В12 представляет собой Н, С1-С6алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, С(=О)В27 или СО2В27, где алкильная, циклоалкильная, арильная, арилалкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 группами В20;
    В13 и В14, каждый независимо, представляют собой Н, С1-С6алкил, арил, арилалкил С1-С6алкоксил, 8(=О)У-С1-С6алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил;
    или В13 и В14, взятые вместе с атомами углерода, с которым они связаны, образуют конденсированное фенильное, тиенильное, пирролильное, оксазолильное, пиридинильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо, где конденсированное фенильное, тиенильное, пирролильное, оксазолильное, пиридинильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо необязательно замещено 1-3 группами В20;
    В20 в каждом случае независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОВ21, ЫК23В24, ЫНОН, ЫО2, СЫ, СР3, С1-С6алкил, необязательно замещенный группой ОВ25, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С7циклоалкилС0-С4алкил, 3-7-членный гетероциклоалкилС0-С4алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарилС0С4алкил, арилалкил, (=О), С(=О)В21, СО2В21, ОС(=О)В21, С(=О)ЫК23В24, ЫК27С(=О)В21, ЫК27С(=О)ОВ21, ОС(=О)ЫК23В24, ЫК27С(=8)В21 или 8(О)ЧВ21;
    каждый В21 независимо представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или арилалкил;
    каждый В23 и В24 независимо выбран из Н, С1-С6алкила и арила, или В23 и В24, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное группой =О;
    В26 представляет собой Н, С1-С6алкил, арил или алкиларил и
    В27 представляет собой Н или С1-С6алкил.
  16. 18. Способ по п.17, где расстройство представляет собой нарколепсию или нарушения цикла сна/бодрствования.
  17. 19. Способ по п.17, где расстройство представляет собой расстройство дефицита внимания/гиперактивности.
    - 124 017004
  18. 20. Способ по п.17, включающий введение соединения, имеющего структуру формулы <10 или его стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемая соль.
  19. 21. Способ по п.17, включающий введение соединения, имеющего структуру формулы или его стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемая соль.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970156A 2006-07-25 2007-07-25 Пиридизиноновые производные EA017004B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83316406P 2006-07-25 2006-07-25
PCT/US2007/016699 WO2008013838A2 (en) 2006-07-25 2007-07-25 Pyridizinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970156A1 EA200970156A1 (ru) 2009-08-28
EA017004B1 true EA017004B1 (ru) 2012-09-28

Family

ID=38857882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970156A EA017004B1 (ru) 2006-07-25 2007-07-25 Пиридизиноновые производные

Country Status (25)

Country Link
US (5) US8247414B2 (ru)
EP (3) EP2502918B1 (ru)
JP (1) JP5335675B2 (ru)
KR (2) KR101429311B1 (ru)
CN (1) CN101522638B (ru)
AU (1) AU2007277163B2 (ru)
BR (1) BRPI0713836A2 (ru)
CA (2) CA2658821C (ru)
DK (1) DK2069312T3 (ru)
EA (1) EA017004B1 (ru)
ES (1) ES2397283T3 (ru)
HK (1) HK1134284A1 (ru)
HR (1) HRP20130044T1 (ru)
IL (1) IL196543A (ru)
MX (1) MX2009000884A (ru)
MY (1) MY148634A (ru)
NO (1) NO20090628L (ru)
NZ (1) NZ574873A (ru)
PL (1) PL2069312T3 (ru)
PT (1) PT2069312E (ru)
RS (1) RS52626B (ru)
SI (1) SI2069312T1 (ru)
UA (1) UA95644C2 (ru)
WO (1) WO2008013838A2 (ru)
ZA (1) ZA200901336B (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5241062A (en) * 1993-01-19 1993-08-31 Sun Company, Inc. (R&M) Synthetic route to meso-tetra hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl porphyrins and derivatives
AU2007260836B2 (en) * 2006-06-23 2012-11-15 Abbvie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin H3 receptor modulators
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
WO2008013838A2 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Cephalon, Inc. Pyridizinone derivatives
TW200845991A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
KR20100016073A (ko) * 2007-04-02 2010-02-12 인스티튜트 포 원월드 헬스 Ｃｆｔｒ 억제제 화합물 및 이의 용도
JP5698887B2 (ja) * 2007-05-03 2015-04-08 セファロン、インク． （ｒ）−２−メチルピロリジンおよび（ｓ）−２−メチルピロリジンならびにその酒石酸塩を調製するための方法
DE102007025717A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
US20090221648A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-03 Abbott Laboratories Compositions for treatment of cognitive disorders
US8383657B2 (en) * 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
JP5539230B2 (ja) 2008-01-30 2014-07-02 セファロン、インク． ヒスタミンｈ３アンタゴニスト活性を有する置換ピリダジン誘導体
EP2328586A2 (en) * 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
CN102099036B (zh) 2008-06-03 2015-05-27 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
GB0817207D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
US9186353B2 (en) * 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
WO2011002984A1 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Cephalon, Inc. Substituted phenoxypropylcycloamine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
US9000221B2 (en) 2010-09-07 2015-04-07 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 4′-[3-[4-(6-Fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3′-methoxyacetophenone and intermediates thereof
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
KR101303283B1 (ko) * 2011-03-28 2013-09-04 한국화학연구원 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
WO2013185284A1 (en) * 2012-06-12 2013-12-19 Abbott Laboratories Pyridinone and pyridazinone derivatives
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US9890127B2 (en) * 2013-03-11 2018-02-13 The Broad Institute, Inc. Compounds and compositions for the treatment of cancer
AU2014262636A1 (en) 2013-05-10 2015-11-26 Gilead Apollo, Llc ACC inhibitors and uses thereof
EA201591962A1 (ru) 2013-05-10 2016-06-30 Нимбус Аполло, Инк. Ингибиторы акк и их применение
US9765089B2 (en) * 2013-05-10 2017-09-19 Gilead Apollo, Llc ACC inhibitors and uses thereof
EP2994139B1 (en) 2013-05-10 2019-04-10 Gilead Apollo, LLC Acc inhibitors and uses thereof
CN103772352B (zh) * 2014-01-16 2017-01-18 四川百利药业有限责任公司 哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途
CN110452216B (zh) 2014-04-02 2022-08-26 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
JP6999424B2 (ja) 2015-06-18 2022-01-18 エイティナイン バイオ リミテッド １，４－置換ピペリジン誘導体
JP6986972B2 (ja) 2015-06-18 2021-12-22 エイティナイン バイオ リミテッド 置換４−ベンジル及び４−ベンゾイルピペリジン誘導体
SI3438095T1 (sl) 2016-03-30 2021-09-30 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Piridazinonska spojina ali njena sol in herbicid, ki jo vsebuje
CR20180541A (es) 2016-04-15 2019-07-04 Abbvie Inc Inhibidores de bromodominios
EP3459941A4 (en) 2016-07-22 2020-02-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. pyrrolidine
WO2018086703A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridazinones substituted with phenylureas
CN109111400B (zh) * 2017-06-23 2020-10-16 杭州百诚医药科技股份有限公司 苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物的制备和应用
AU2018334290A1 (en) * 2017-09-18 2020-04-02 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
CN108264488A (zh) * 2018-01-26 2018-07-10 天津瑞岭化工有限公司 一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的制备方法
US20200360531A1 (en) 2018-01-31 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
BR112020022006A2 (pt) 2018-04-30 2021-01-26 Ribon Therapeutics Inc. piridazinonas como inibidores de parp7
TWI828758B (zh) 2018-09-18 2024-01-11 美商金翅雀生技公司 噠嗪酮及其使用方法
AU2020209216A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Astrazeneca Ab PCSK9 inhibitors and methods of use thereof
WO2020157199A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Bayer Aktiengesellschaft Annulated dihydropyridazinone compounds as anti-cancer compounds
US20220162196A1 (en) * 2019-04-29 2022-05-26 Ribon Therapeutics, Inc. Solid forms of a parp7 inhibitor
WO2021013693A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
CN114761086A (zh) 2019-10-30 2022-07-15 里邦医疗公司 作为parp7抑制剂的哒嗪酮
GB201917101D0 (en) * 2019-11-25 2020-01-08 Uea Enterprises Ltd Method for digesting nucleic acid in a sample
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder
WO2022156708A1 (en) * 2021-01-20 2022-07-28 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Parp7 enzyme inhibitor
CN114560814B (zh) * 2022-03-02 2023-10-20 天津理工大学 一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0259835A2 (en) * 1986-09-08 1988-03-16 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Pyridazinone derivatives
EP0304534A1 (de) * 1987-08-26 1989-03-01 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Dihydropyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0412814A2 (en) * 1989-08-10 1991-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activity
WO2006117609A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine h3 -receptor ligands

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1488330A (en) 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
US4011321A (en) * 1973-12-19 1977-03-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors
US4111936A (en) * 1974-06-18 1978-09-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridazinethiones
IE42214B1 (en) * 1974-06-18 1980-07-02 Smith Kline French Lab Hydrazinopyredazines
US4111935A (en) * 1975-01-02 1978-09-05 Smith Kline & French Laboratories Limited 3-chloro-6-phenylpyridazine compounds
US4082843A (en) * 1975-11-26 1978-04-04 Smith Kline & French Laboratories Limited 3-(3-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)phenyl)-6-hydrazino pyridazines and their use as vasodilators and β-adrenergic blocking agents
BE836633A (fr) 1975-12-15 1976-06-15 Phenylhydrazinopyridazines
GB1548601A (en) 1976-03-29 1979-07-18 Smith Kline French Lab Pyridazines
JPS5746966A (en) 1980-09-03 1982-03-17 Mitsui Toatsu Chem Inc Pyridazinone derivative and its production
EP0051217A1 (en) 1980-10-31 1982-05-12 Usv Pharmaceutical Corporation Oxidation process
US4331600A (en) 1980-10-31 1982-05-25 Usv Pharmaceutical Corporation Intermediates for the synthesis of phthalimidines
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4397854A (en) * 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
HU190412B (en) 1981-09-17 1986-09-29 Warner-Lambert Co,Us Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones
US4353905A (en) * 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
JPS58113180A (ja) 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
US4734415A (en) * 1982-08-13 1988-03-29 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
US4666902A (en) 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
GB8323553D0 (en) 1983-09-02 1983-10-05 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
JPS6087283A (ja) * 1983-10-19 1985-05-16 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体またはその塩類
US4816454A (en) 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
EP0194548A3 (de) 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB8506319D0 (en) 1985-03-12 1985-04-11 Smith Kline French Lab Chemical compounds
AU5428686A (en) 1985-03-12 1986-09-18 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolinone and thiazolinone derivatives
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
JPS63145272A (ja) 1986-12-09 1988-06-17 Morishita Seiyaku Kk ４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フエニル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
JPS63154673A (ja) 1986-12-17 1988-06-27 Mitsubishi Kasei Corp ピリタジノン誘導体又はその塩類
US4819929A (en) 1987-02-24 1989-04-11 Stobb, Inc. Apparatus and method for feeding sheets to a sheet gatherer
DE3706427A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
JPS63215672A (ja) 1987-03-04 1988-09-08 Mitsubishi Kasei Corp ピリダジノン誘導体又はその塩類
DE3804490A1 (de) 1988-02-12 1989-08-24 Heumann Pharma Gmbh & Co Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3814057A1 (de) * 1988-04-26 1989-11-09 Heumann Pharma Gmbh & Co 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3826855A1 (de) 1988-08-06 1990-02-15 Cassella Ag 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5204463A (en) * 1989-08-10 1993-04-20 Glaxo Inc. Substituted methoxyphenyl-4,5 dihydro-3(2H)-pridazinones having cardiotonic and beta blocking activities
US5053338A (en) * 1989-09-01 1991-10-01 Glaxo Inc. Kinetic resolution of pyridazinones using lipase
US5531496A (en) * 1994-07-28 1996-07-02 Saturn Corporation Automotive glass enclosure retaining fixture
IL118631A (en) * 1995-06-27 2002-05-23 Tanabe Seiyaku Co History of pyridazinone and processes for their preparation
JP3060454B2 (ja) 1996-12-26 2000-07-10 田辺製薬株式会社 医薬組成物
WO1999031071A1 (en) 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
JP2002506856A (ja) 1998-03-14 2002-03-05 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング フタラジノンｐｄｅｉｉｉ／ｉｖ阻害剤
WO2000021935A1 (fr) 1998-10-09 2000-04-20 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Derives de la pyridazinone
EP1148053A4 (en) * 1999-01-26 2002-03-06 Ono Pharmaceutical Co 2H-PHTHALAZIN-1-ON DERIVATIVES AND DRUG COMPOSITIONS THAT CONTAIN THESE DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENTS
DE19918294A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Bayer Ag O-Aryldithiazoldioxide
DE10010425A1 (de) 2000-03-03 2001-09-06 Bayer Ag Substituierte 5-Methyldihydropyridazinone und ihre Verwendung
FI20000577A0 (fi) 2000-03-13 2000-03-13 Orion Yhtymae Oy Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja
GB0008264D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
CA2419036A1 (en) 2000-08-08 2002-02-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands
BR0114836A (pt) 2000-10-20 2003-07-01 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos e suas aplicações
NZ533107A (en) 2001-11-08 2007-04-27 Upjohn Co N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
US20040067955A1 (en) 2002-09-06 2004-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Pyridazinone compound and pharmaceutical use thereof
GB0308333D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2529790A1 (en) 2003-06-27 2005-01-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative
DE102004010194A1 (de) * 2004-03-02 2005-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE102004010207A1 (de) * 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
WO2006060127A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Artesian Therapeutics, Inc. COMPOUNDS WITH MIXED PDE-INHIBITORY AND β-ADRENERGIC ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST ACTIVITY FOR TREATMENT OF HEART FAILURE
EP1833480A2 (en) 2004-11-30 2007-09-19 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic compounds with inhibitory activity against beta-adrenergic receptors and phosphodiesterase
US7790720B2 (en) 2005-03-31 2010-09-07 Ucb Pharma, S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
EP1707203A1 (en) 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
DE102005057924A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
WO2008013838A2 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Cephalon, Inc. Pyridizinone derivatives
DE102006037478A1 (de) * 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
JP2010013354A (ja) 2006-09-07 2010-01-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
US20080262226A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-23 Artesian Therapeutics, Inc. Methods of making compounds having a beta-adrenergic inhibitor and a linker and methods of making compounds having a beta-adrenergic inhibitor, a linker and a phosphodiesterase inhibitor
WO2008077597A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag 1-aminomethyl- l- phenyl- cyclohexane derivatives as ddp-iv inhibitors
JP2008222580A (ja) 2007-03-09 2008-09-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体及びそれらを有効成分とするホスホジエステラーゼ阻害剤
JP2008222648A (ja) 2007-03-14 2008-09-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換−５−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピラゾロン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
JP2008239558A (ja) 2007-03-28 2008-10-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
JP5698887B2 (ja) 2007-05-03 2015-04-08 セファロン、インク． （ｒ）−２−メチルピロリジンおよび（ｓ）−２−メチルピロリジンならびにその酒石酸塩を調製するための方法
US7867980B2 (en) * 2007-05-31 2011-01-11 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Lincosamide derivatives and antimicrobial agents comprising the same as active ingredient
DE102007025717A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
US20100160335A1 (en) * 2007-06-19 2010-06-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient
EP2168960A1 (en) * 2007-06-19 2010-03-31 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
RU2010121763A (ru) * 2007-10-31 2011-12-10 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. (Jp) Производные пиридазинона и ингибиторы р2х7 рецептора
WO2009082698A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Abbott Laboratories Compositions for treatment of cognitive disorders
AU2008345225A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009097567A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Cephalon, Inc. Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
JP5539230B2 (ja) * 2008-01-30 2014-07-02 セファロン、インク． ヒスタミンｈ３アンタゴニスト活性を有する置換ピリダジン誘導体
NZ587034A (en) * 2008-01-30 2011-12-22 Cephalon Inc Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (H3) receptor ligands
EP2328586A2 (en) 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
KR101805199B1 (ko) * 2009-02-12 2017-12-05 큐알엔에이, 인크. 신경교세포 유래된 신경영양성 인자 (ｇｄｎｆ)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 신경교세포 유래된 신경영양성 인자 (ｇｄｎｆ) 관련된 질환의 치료
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0259835A2 (en) * 1986-09-08 1988-03-16 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Pyridazinone derivatives
EP0304534A1 (de) * 1987-08-26 1989-03-01 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Dihydropyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0412814A2 (en) * 1989-08-10 1991-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activity
WO2006117609A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine h3 -receptor ligands

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
APELT J. ET AL.: "SEARCH FOR HISTAMINE H3 RECEPTOR ANTAGONISTS WITH COMBINED INHIBITORY POTENCY AT N -METHYLTRANSFERASE: ETHER DERIVATIVES" PHARMAZIE, DIE, GOVI VERLAG, ESCHBORN, DE, vol. 60, no. 2, 2005, pages 97-106, XP008067213 ISSN: 0031-7144 the whole document *
LI, WENXIN ET AL.: "Synthesis and platelet aggregation inhibitory activity of 6-(4-substituted phenyl-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinones" ZHONGGUO YAOWU HUAXUE ZAZHI, 7(1), 12-17 CODEN: ZYHZEF; ISSN: 1005-0108, 1997, XP002478270 RN - 194851-34-8, 194851-35-9, 194851-36-0 Not excluded by the provisos *
OKUSHIMA, HIROMI ET AL.: "A novel class of cardiotonics. Synthesis and pharmacological properties of [4-(substituted-amino)phenyl]pyridazinones and related derivatives" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 30(7), 1157-61 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 1987, XP002379970 page 1158; examples 15-20; table II Cardiotonics *
STECK, EDGAR A. ET AL.: "Pyridazines. VI. 6 Substituted 3(2H)pyridazinones" JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, 11(5), 755-61 CODEN: JHTCAD; ISSN: 0022-152X, 1974, XP002379971 Intermediate page 760, paragraph 3 *
XU, YOUJUN ET AL.: "Synthesis and platelet aggregation inhibitory activity of 6-(substituted phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones" ZHONGGUO YAOWU HUAXUE ZAZHI , 7(4), 240-245 CODEN: ZYHZEF; ISSN: 1005-0108, 1997, XP002478272 RN - 217076-04-5, 217076-05-6, 217076-06-7, 217076-07-8, 217076-08-9, 217076-09-0, 217076-10-3, 217076-11-4, 5217076-12-5, 217076-13-6 Excluded by the provisos *
ZHU, JIN ET AL.: "Synthesis and platelet aggregation inhibitory activity of 4, 5-dihydro-3(2H)-pyridazinones" ZHONGGUO YAOWU HUAXUE ZAZHI , 14(1), 23-26 CODEN: ZYHZEF; ISSN: 1005-0108, 2004, XP002478271 RN - 909866-05-3, 909866-07-5, 909866-09-7, 909866-11-1,909866 -13-3, 909866-15-5 Not excluded by the provisos *

Also Published As

Publication number Publication date
IL196543A0 (en) 2009-11-18
PT2069312E (pt) 2013-01-24
US20110288075A1 (en) 2011-11-24
EP2492263A1 (en) 2012-08-29
CN101522638A (zh) 2009-09-02
JP2009544709A (ja) 2009-12-17
US8207168B2 (en) 2012-06-26
CN101522638B (zh) 2012-02-01
PL2069312T3 (pl) 2013-03-29
ZA200901336B (en) 2010-06-30
EP2069312B1 (en) 2012-11-07
HRP20130044T1 (hr) 2013-02-28
US20080027041A1 (en) 2008-01-31
WO2008013838A2 (en) 2008-01-31
JP5335675B2 (ja) 2013-11-06
HK1134284A1 (en) 2010-04-23
MY148634A (en) 2013-05-15
DK2069312T3 (da) 2013-02-04
KR101429311B1 (ko) 2014-08-12
US8673916B2 (en) 2014-03-18
US20100280007A1 (en) 2010-11-04
KR20140037967A (ko) 2014-03-27
ES2397283T3 (es) 2013-03-06
EP2502918B1 (en) 2015-03-25
UA95644C2 (ru) 2011-08-25
US20100273779A1 (en) 2010-10-28
AU2007277163A1 (en) 2008-01-31
EP2069312A2 (en) 2009-06-17
US20140142088A1 (en) 2014-05-22
US8586588B2 (en) 2013-11-19
CA2658821C (en) 2014-10-21
US8247414B2 (en) 2012-08-21
WO2008013838A3 (en) 2008-07-31
CA2858816A1 (en) 2008-01-31
RS52626B (en) 2013-06-28
KR20090031951A (ko) 2009-03-30
NZ574873A (en) 2012-03-30
SI2069312T1 (sl) 2013-03-29
CA2658821A1 (en) 2008-01-31
MX2009000884A (es) 2009-06-05
EP2502918A1 (en) 2012-09-26
IL196543A (en) 2013-09-30
NO20090628L (no) 2009-04-21
EA200970156A1 (ru) 2009-08-28
AU2007277163B2 (en) 2012-06-21
BRPI0713836A2 (pt) 2013-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017004B1 (ru) Пиридизиноновые производные
US20110098269A1 (en) Substituted Pyridazinone Derivatives as Histamine-3 (H3) Receptor Ligands
KR20160037199A (ko) 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도
PT2318389E (pt) Derivados de piridazina como inibidores de smo
JP2010536842A (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのキノリン−４−オン及び４−オキソジヒドロシンノリン誘導体
EA014918B1 (ru) Замещенные бициклические пиримидоновые производные
US8912183B2 (en) Substituted pyridazine derivatives
JP5805215B2 (ja) 二重活性Ｈ１逆アゴニスト／５−ＨＴ２Ａアンタゴニストとしての置換［（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸化合物
Bacon et al. Methods of treating disorders mediated by histamine H 3 receptors using pyridazinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU