JP5335675B2 - ピリジジノン誘導体 - Google Patents

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Description

本出願は、２００６年７月２５日付で出願の米国仮特許出願第６０／８３３，１６４号に対して優先権を主張するものであり、この出願に開示されている全内容はこの参照により本明細書に組み込まれるものである。
本発明は、ピリジジノン誘導体、およびＨ３阻害剤としてのその使用、その製造法、およびその医薬組成物に関する。
ヒスタミンは、ニューロン活性の定着した調節因子である。ヒスタミン受容体の少なくとも４つのサブタイプ、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４が文献において報告されている。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系の神経伝達において主要な役割を果たしている。Ｈ３受容体は１９８３年にヒスタミン含有ニューロンにおいて最初に発見され、該ニューロンにおいて、前記受容体がシナプス前で機能し、現在定着している神経伝達物質である生体アミンヒスタミンの放出および合成を調節することが示されている（Ａｒｒａｎｇら、１９８３）。Ｈ３受容体は、主に脳で発現し、大脳皮質、扁桃、海馬、線条、視床および視床下部に局存する。Ｈ３受容体は、シナプス前的にヒスタミン作動性神経終末にも局在し、抑制性自己受容体として作用する（ＡｌｇｕａｃｉｌおよびＰｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，２００３；Ｐａｓｓａｎｉら、２００４；Ｌｅｕｒｓら、２００５；Ｃｅｌａｎｉｒｅら、２００５；ＷｉｔｋｉｎおよびＮｅｌｓｏｎ，２００４）。これらの受容体がヒスタミンによって活性化された場合に、ヒスタミン放出が阻害される。Ｈ３受容体は、末梢（皮膚、肺、心臓血管系、腸、胃腸管など）にも見出しうる。Ｈ３受容体は、アセチルコリン、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタメートおよびセロトニンの放出のシナプス前調節にも関与している（Ｒｅｐｋａ−Ｒａｍｉｒｅｚ，２００３；ＣｈａｚｏｔおよびＨａｎｎ，２００１；Ｌｅｕｒｓら、１９９８参照）。Ｈ３受容体は、高度の恒常的または自発的活性（例えば、受容体がアゴニスト刺激の不在下で活性である）をインビトロおよびインビボで示し、従って、受容体に対するリガンドは、アゴニスト、中立（ｎｅｕｔｒａｌ）アンタゴニストまたはインバースアゴニスト作用を示す場合がある。
ＣＮＳにおけるヒスタミン作動性ニューロンの所在および機能は、Ｈ３受容体と相互作用する化合物が、以下を包含する多くの治療的適用に有用でありうることを示唆している：ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調（ｍｏｏｄ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、痛み、ストレス、片頭痛、動揺病、うつ病、精神疾患および癲癇（Ｌｅｕｒｓら、２００５；ＷｉｔｋｉｎおよびＮｅｌｓｏｎ，２００４；ＨａｎｃｏｃｋおよびＦｏｘ、２００４；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、２００６）。Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニストは、胃腸障害、呼吸障害、例えば喘息、炎症、および心筋梗塞に重要である可能性がある。
Ｏｈｔａｋｅら（ＵＳ ２００６／０１７８３７５ Ａ１）は、ヒスタミン受容体Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト活性を示すと報告され、肥満、糖尿病、ホルモン分泌異常または睡眠障害の治療または予防に有用になりうる化合物を開示している。
Ｃｅｌａｎｉｒｅら（ＷＯ ２００６／１０３０５７ Ａ１およびＷＯ ２００６／１０３０４５）は、オキサゾリンまたはチアゾリン成分を有する化合物、その製造法、その医薬組成物、およびＨ３リガンドとしてのその使用を開示している。
Ｂｅｒｔｒａｎｄら（ＷＯ ２００６／１１７６０９ Ａ２）は、新規ヒスタミンＨ３受容体リガンド、その製造法、およびその治療的適用を開示している。
Ｓｃｈｗａｒｔｚ（ＷＯ ２００６／１０３５４６ Ａ２）は、ヒスタミンのＨ３受容体のアンタゴニストである非イミダゾールアルキルアミン誘導体を使用して、パーキンソン病、閉塞性睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、レヴィー小体認知症および／または血管性認知症を治療する特定の方法を開示している。
Ａｐｏｄａｃａら（ＥＰ １３１１４８２ Ｂ１）は、Ｈ３受容体リガンドとしての特定の非イミダゾールアリールオキシピペリジン、その合成、およびヒスタミン受容体によって媒介される障害および状態の治療におけるその使用を開示している。
【００１０】
Ｘｕらは、特定の６−置換フェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、その合成、およびインビトロでのＡＤＰによって誘発されるウサギ血小板凝集阻害活性を開示している。
このように、有利な特性を有する新規種類の化合物が必要とされている。本明細書にお
いて置換ピリジジノン誘導体と称される現在開示されている種類の化合物が、本明細書に
開示されている種々の疾患または障害の治療または予防用薬剤として有用であることが見
出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】 米国特許出願第２００６／０１７８３７５号
【特許文献２】 国際特許公開第ＷＯ２００６／１０３０５７号
【特許文献３】 国際特許公開第ＷＯ２００６／１０３０４５号
【特許文献４】 国際特許公開第ＷＯ２００６／１１７６０９号
【特許文献５】 国際特許公開第ＷＯ２００６／１０３５４６号
【特許文献６】 欧州特許出願第１３１１４８２号
【特許文献７】 欧州特許出願第０２５９８３５号
【特許文献８】 欧州特許出願第０３０４５３４号
【特許文献９】 欧州特許出願第０４１２８１４号
【非特許文献】
Ａｌｇｕａｃｉｌ Ｌ．Ｆ．；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ Ｃ．Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ & Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２００３，２，３０３−１３１。 Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．Ｍ．；Ｇａｒｂａｒｇ，Ｍ．；Ｓｃｈｗａｒｔｓ，Ｊ．Ｃ．， Ａｕｔｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｌａｓｓ（Ｈ３）ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｎａｔｕｒｅ １９８３，３０２，（５９１１），８３２−７。 Ｃｅｌａｎｉｒｅ，Ｓ．；Ｗｉｊｔｍａｎｓ，Ｍ．；Ｔａｌａｇａ，Ｐ．；Ｌｅｕｒｓ， Ｒ．；ｄｅ Ｅｓｃｈ，Ｉ．Ｊ．，Ｋｅｙｎｏｔｅ ｒｅｖｉｅｗ：ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｒｅａｃｈ ｏｕｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ２００５，１０，（２３−２４），１６１３−２７。 Ｃｈａｚｏｔ Ｐ．Ｌ．；Ｈａｎｎ Ｖ．Ｈ３ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓｏｆｏｒｍｓ：Ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＣＮＳ？ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２００１，２，１４２８−１４３１。 Ｃｈｅｎ Ｚ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｂｉｔ ｏｎ ｓｐａｔｉａｌ ｍｅｍｏｒｙ ｏｆ ｒａｄｉａｌ ｍａｚｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｒａｔｓ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｉｎ ２０００，２１，９０５−９１０。 Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，Ｔ．Ａ．；ｏｘ，Ｇ．Ｂ．；Ｃｏｗａｒｔ，Ｍ．Ｄ．Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ； Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｍｉｓｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ２００６，６，７７−７８。 Ｆｏｘ Ｇ．Ｂ．；Ｐａｎ Ｊ．Ｂ．；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ Ｔ．Ａ．；Ｂｅｎｎａｎｉ Ｙ．Ｌ．；Ｂｌａｃｋ Ｌ．Ａ．；Ｆａｇｈｉｈ Ｒ．；Ｈａｎｃｏｃｋ Ａ．Ａ．；Ｄｅｃｋｅｒ Ｍ．Ｗ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ＧＴ−２３３１ ａｎｄ ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ ｉｎ ａ ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔ ｐｕｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００２，１３１，１５１−１６１。 Ｆｏｘ Ｇ．Ｂ．；Ｐａｎ Ｊ．Ｂ．；Ｒａｄｅｋ Ｒ．Ｊ．；Ｌｅｗｉｓ Ａ．Ｍ．；Ｂｉｔｎｅｒ Ｒ．Ｓ．；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ Ｔ．Ａ．；Ｆａｇｈｉｈ Ｒ．；Ｂｅｎｎａｎｉ Ｙ．Ｌ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｗ．；Ｙａｏ Ｂ．Ｂ．Ｄｅｃｋｅｒ Ｍ．Ｗ．；Ｈａｎｃｏｃｋ Ａ．Ａ．Ｔｗｏ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｏｎｉｍｉｄａｚｏｌｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ａ−３０４１２１ ａｎｄ Ａ−３１７９２０：ＩＩ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０５，８９７−９０８。 Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，Ｔ．Ａ．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｋ．Ｍ．；Ｙａｏ，Ｂ．Ｂ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２００３，７３，（２４），３０４３−７２。 Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｏｎ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｏｍａｉｎｓ，Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１２３７−１２４８。 Ｋｏｍａｔｅｒ Ｖ．Ａ．；Ｂｒｏｗｍａｎ Ｋ．Ｅ．；Ｃｕｒｚｏｎ Ｐ．；Ｈａｎｃｏｃｋ Ａ．Ａ．；Ｄｅｃｋｅｒ Ｍ．Ｗ．；Ｆｏｘ Ｂ．Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｂｙ ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００３，１６７，３６３−３７２。 Ｌｅｕｒｓ Ｒ．；Ｂｌａｎｄｉｎａ Ｐ．；Ｔｅｄｆｏｒｄ Ｃ．；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ Ｈ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９８，１９，１７７−１８３。 Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．；Ｂａｋｋｅｒ，Ｒ．Ａ．；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．；ｄｅ Ｅｓｃｈ，Ｉ．Ｊ．，Ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｆｒｏｍ ｇｅｎｅ ｃｌｏｎｉｎｇ ｔｏ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｒｕｇｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２００５，４，（２），１０７−２０． Ｌｉｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｓａｋａｉ，Ｋ．；Ｖａｎｎｉ−Ｍｅｒｃｉｅｒ，Ｇ．；Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．Ｍ．；Ｇａｒｂａｒｇ，Ｍ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．Ｃ．；Ｊｏｕｖｅｔ，Ｍ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ａｒｏｕｓａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃａｔ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １９９０，５２３，（２），３２５−３０。 Ｌｌｏｙｄ Ｇ．Ｋ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｍ．Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０００，２９２，４６１−４６７。 Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．；Ｊａｎｔｏｓ，Ｈ．；Ｐｏｎｚｏｎｉ，Ａ．；Ｍｏｎｔｉ，Ｄ．， Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ ｗａｋｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ａｇｏｎｉｓｔ ＢＰ ２．９４ ｏｒ Ｈ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｃａｒｂｏｐｅｒａｍｉｄｅ（ＭＲ １６１５５）ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９６，１５，３１−５。 Ｏｒｓｅｔｔｉ Ｍ．；Ｆｅｒｒｅｔｔｉ Ｃ．；Ｇａｍａｌｅｒｏ Ｓ．Ｒ．；Ｇｈｉ Ｐ．Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｎｕｃｌｅｕｓ ｂａｓａｌｉｓ ｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｐｌａｃｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｍｅｍｏｒｙ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００２，１５９，１３３−１３７． Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ Ｒ．；Ｏｈｔｓｕ Ｈ．；Ｄｊｅｂｂａｒａ−Ｈａｎｎａｓ Ｚ．；Ｖａｌａｔｘ Ｊ−Ｌ．；Ｗａｔａｎａｂｅ Ｔ．；Ｌｉｎ Ｊ−Ｓ．Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ ｍｉｃｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｉｎ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅ ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，７６９５−７７１１。 Ｐａｓｓａｎｉ，Ｍ．Ｂ．；Ｌｉｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．；Ｃｒｏｃｈｅｔ，Ｓ．；Ｂｌａｎｄｉｎａ，Ｐ．，Ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２００４，２５，６１８−２５。 Ｒｅｐｋａ−Ｒａｍｉｒｅｚ Ｍ．Ｓ．Ｎｅｗ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ａｃｔｉｏｎｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２００３，３，２２７−２３１。 Ｒｉｔｚ Ａ．；Ｃｕｒｌｅｙ Ｊ．；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｊ．；Ｒａｂｅｒ Ｊ．Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−／−ｍｉｃｅ．Ｅｕｒ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００４，１９，１９９２−１９９６。 Ｒｏｕｌｅａｕ，Ａ．；Ｈｅｒｏｎ，Ａ．；Ｃｏｃｈｏｉｓ，Ｖ．；Ｐｉｌｌｏｔ，Ｃ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．Ｃ．；Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ２００４，９０，１３３１−８。 Ｖａｎｎｉ−Ｍｅｒｃｉ Ｇ．；Ｇｉｇｏｕｔ Ｓ．；Ｄｅｂｉｌｌｙ Ｇ．；Ｌｉｎ Ｊ．Ｓ．Ｗａｋｉｎｇ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ：ａｎ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｆｒｅｅｌｙ ｍｏｖｉｎｇ ｃａｔｓ．Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２００３，１４４，２２７−２４１。 Ｗｉｔｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｎｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２００４，１０３，１−２０。 Ｙａｏ，Ｂ．Ｂ．；Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．；Ｃａｓｓａｒ，Ｓ．；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，Ｔ．Ａ．；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｎｋｅｙ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｅｕｒ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００３，４８２，（１−３），４９−６０。 Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７５；７１−７７ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００２，５７，３９ Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８０，４２，１８５０ Ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｙ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｃｉｓ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ／ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｎｅ ｈｙｂｒｉｄｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｄｕａｌ ＰＤＥ３／ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２００８−２０１６ Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ，１９７７，１６Ｂ，６３１ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｇａｍｍａ．−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ ａｃｔｉｎｇ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＧＡＢＡ−Ａ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，２３９−２４９ ＰＩＮＮＡ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ５−ａｒｙｌ−６−ｍｅｔｈｙｌ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄａｚｉｎ−３（２Ｈ）ｏｎｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ５−ａｒｙｌ−６−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄａｚｉｎ−３（２Ｈ）ｏｎｅｓ，Ｆａｒｍａｃｏ，１９８７，４３，５３９−５４９ Ｇｅｎｂａｎｋ ｆｉｌｅ ＃ＮＭ＿０５３５０６ Ｅｄｇａｒ&Ｓｅｉｄｅｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８３：７５７−７６９，１９９７ Ｋｒａｌｙ，Ｆ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，１９８２ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２８：８４１ Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ，Ｓ．Ｆ．１９７３ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６３：４４０ Ｌｉｇｎｅａｕ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８７：６５８−６６ Ｃｌａｐｈａｍ，Ｊ．ａｎｄ Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ Ｇ．Ｊ．１９９３ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３２：９９−１０３ Ｅｎｎａｃｅｕｒ，Ａ．ａｎｄ Ｄｅｌａｃｏｕｒ，Ｊ．（１９８８）Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．３１：４７−５９ Ｔｈｏｒ ａｎｄ Ｈｏｌｌｏｗａｙ（１９８２）．Ｔｈｏｒ，Ｄ．ａｎｄ Ｈｏｌｌｏｗａｙ，Ｗ．（１９８２）Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ．Ｐｓｙｃｈｃｏｌ．９６：１０００−１００６ Ｏｋｕｓｈｉｍａ，Ｈｉｒｏｍｉ ｅｔ ａｌ．，"Ａ ｎｏｖｅｌ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｔｏｎｉｃｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ［４−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｎｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，"Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０（７），１１５７−１１６１ Ｓｔｅｃｋ，Ｅｄｇａｒ Ａ．ｅｔ ａｌ．，"Ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ．ＶＩ．６ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ３（２Ｈ）ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｎｅｓ，"Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９７４，１１（５），７５５−７６１ Ｌｉ．Ｗｅｎｘｉｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ６−（４−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｈｅｎｙｌ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏ−３−（２Ｈ）−ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｎｅｓ，"Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｙａｏｗｕ Ｈｕａｘｕｅ Ｚａｚｈｉ，１９９７，７（１），１２−１７ Ｚｈｕ，Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ４，５−ｄｉｈｙｄｒｏ−３（２Ｈ）−ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｎｅｓ，"Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｙａｏｗｅ Ｈｕａｘｕｅ Ｚａｚｈｉ，２００４，１４（１），２３−２６ Ｘｕ，Ｙｏｕｊｕｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ６−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｈｅｎｙ）−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏ−３（２Ｈ）−ｐｒｙｄａｚｉｎｏｎｅｓ，"Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｙａｏｗｕ Ｈｕａｘｕｅ Ｚａｚｈｉ，１９９７，７（４），２４０−２４５ Ａｐｅｌｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，"Ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｏｔｅｎｃｙ ａｔ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ：ｅｔｈｅｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，"Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｄｉｅ，Ｇｏｖｉ Ｖｅｒｌａｇ，Ｅｓｃｈｂｏｒｎ，ＤＥ，ｖｏｌ．６０，ｎｏ．２，２００５，ｐｐ．９７−１０６
従って、本発明は、部分的に、新規ピリジジノン化合物に関し、該化合物は、Ｈ３阻害剤として有用であり、従って、Ｈ３の阻害によって媒介または調整しうるか、またはＨ３受容体系に関連した、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、痛み、ストレス、片頭痛、動揺病、うつ病、精神疾患、癲癇、胃腸障害、呼吸障害（例えば喘息）、炎症および心筋梗塞を包含する疾患、障害および／または状態を治療する方法に特に有用である可能性がある。好ましい形態において、本発明の新規化合物は、以下の式Ｉ＊、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩形態を有し、
Figure 0005335675
式中、
ＸおよびＸａは、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＯまたはＮＲ１５であり、
Ｒ１は、ＮＲ１０Ｒ１１であるか、または１個または２個の窒素原子を含み、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されている４〜９員ヘテロシクロアルキル環であり、
Ｒ２は、下記であり、
Figure 0005335675
式中、
ＸおよびＸａが両方ともＣＨであるとき、Ｒ２はＹ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してメタまたはパラであり、
ＸまたはＸａのどちらかがＮであるとき、Ｒ２はＹ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してパラであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであり、Ｒ２が（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖｉ）または（ｉｘ）であるとき、Ｒ３およびＲ１４は共に、−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−、−ＺＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成し、ここでＺは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、またはＮＲ２７であるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであり、Ｒ２が（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉｉｉ）であるとき、Ｒ３およびＲ１３は共に、−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−、−ＺＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成するか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであり、Ｒ２が（ｖｉｉｉ）であるとき、Ｒ３およびＲ１３ｂは共に、−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−、−ＺＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成するか、または
Ｒ３がＸａに対してオルトであり、Ｒ２が、Ｒ３に対してオルト、Ｘａに対してメタであるとき、Ｒ２およびＲ３は共に、下記を形成することができ、
Figure 0005335675
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯＲ２１であり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７またはＣＯ２Ｒ２７であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃおよびＲ１４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１３およびＲ１４は、それらを連結している炭素原子と共に、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するか、または、Ｒ１３ｂおよびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１４ａ、またはＲ１３ｂおよびＲ１４ａ、またはＲ１３ｃおよびＲ１４ａは、それらを連結している炭素原子と共に、縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するか、または、Ｒ１３およびＲ１３ａ、またはＲ１４およびＲ１４ａは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成し、但し、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１３ｂおよびＲ１４、Ｒ１３およびＲ１４ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１４ａ、Ｒ１３ｃおよびＲ１４ａ、Ｒ１３およびＲ１３ａ、ならびにＲ１４およびＲ１４ａの１組だけが、それらを連結しているかまたはそれらが結合している炭素原子と共に環を形成するものとし、ここで、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２５であり、
Ｒ２０は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２６で選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル、アリールアルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、またはＳ（Ｏ）ｑＲ２１であり、
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
各Ｒ２２は、独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり、
各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と共に、＝Ｏで選択的に置換されている３〜７員複素環を形成し、
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは、Ｒ１が窒素原子を介して結合している場合に１、２、３、４または５であり、Ｒ１が炭素原子を介して結合している場合にｍは０、１、２、３、４または５であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｙは、０、１または２である。
他の態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および本発明の化合物（好ましくは治療的有効量）を含む医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、治療的有効量の本発明化合物を患者に投与することを含み、治療を必要とする患者において、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、痛み、ストレス、片頭痛、動揺病、うつ病、精神疾患、癲癇、胃腸障害、呼吸障害、炎症および心筋梗塞から成る群から選択される疾患を治療する方法に関する。
本発明のこれらおよび他の態様は、下記の詳細な説明によって、さらに明らかにされる。
本発明は、一般に、ピリジジノン誘導体、その製造法、ならびにその医薬組成物およびその医薬的使用法に関する。
前記および全開示において使用される以下の用語は、他に指定されないかぎり、以下の意味を有するものと理解される。
本明細書において使用される「約」という用語は、特定値の±１０％の範囲の値を意味する。例えば、「約５０」という語句は５０の±１０％、または４５〜５５を包含する。「約１０〜１００」という語句は１０の±１０％および１００の±１０％、または９〜１１０を包含する。
本明細書において使用される「ｘ〜ｙ」（「ｘ−ｙ」または「ｘ ｔｏ ｙ」または「ｘ ｔｈｒｏｕｇｈ ｙ」）の形態における値の範囲は、整数ｘ、ｙおよびそれらの間の整数を包含する。例えば、「１〜６」（「１−６」または「１ ｔｏ ６」または「１ ｔｈｒｏｕｇｈ ６」）という語句は、整数１、２、３、４、５および６を包含するものとする。好ましい実施形態は、その範囲における個々の整数、ならびに整数の任意の部分組合せを包含する。例えば、「１〜６」に好ましい整数は、１、２、３、４、５、６、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６等を包含する。
本明細書において使用される「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物からの有用な純度への分離に耐えるのに充分に強固であり、好ましくは、有効な治療薬に配合することができる化合物を意味する。本発明は安定化合物のみを対象とする。
本明細書において使用される「置換された」は、指定原子上の任意の１個またはそれ以上の水素原子が、本明細書において「置換基」と称される選択された基で置換されていることを意味し、但し、置換された原子の原子価を超えないものとし、置換が安定化合物を生じるものとする。置換された基は、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の、独立して選択された置換基を有する。好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、ＮＲＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲＲ’、および−ＳＯ２ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールである）を包含するが、それらに限定されない。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。例示的アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル、オクチル等を包含する。アルキル含有基、例えば、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル基の、アルキル成分は、先に定義したアルキルと同意義である。低級アルキル基（これらが好ましい）は、１〜４個の炭素原子を含む先のように定義されるアルキル基である。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」などの呼称は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルキル基は選択的に置換されていてよい。
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。呼称「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４−ペンタジエニル等を包含する。アルケニル基は選択的に置換されていてよい。
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。呼称「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を含むアルキニル基を意味する。その例は、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、３，５−ヘキサジニル等を包含する。アルキニル基は選択的に置換されていてよい。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和単環式または二環式アルキル環系を意味する。特定の実施形態は、３〜６個の炭素原子、好ましくは３または４個の炭素原子を含み、他の実施形態は５または６個の炭素原子を含む。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」などの呼称は、５〜７個の環炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピネニル、ピナニルおよびアダマンタニルなどの基を包含する。シクロアルキル基は選択的に置換されていてよい。
本明細書において使用される「アリール」という用語は、６〜１２個の環炭素原子を有する置換または非置換単環式または二環式炭化水素芳香環系を意味する。その例はフェニルおよびナフチルを包含する。好ましいアリール基は、非置換または置換フェニルおよびナフチル基を包含する。縮合環系が「アリール」の定義に含まれ、例えば、芳香環がシクロアルキル環に縮合している環系を包含する。そのような縮合環系の例は、インダン、インデンおよびテトラヒドロナフタレンを包含する。アリール基は選択的に置換されていてよい。
本明細書において使用される「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、１個またはそれ以上の環炭素原子が、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−によって置き換えられた置換または非置換炭素環式基を意味する。特定の実施形態は、４〜９員環、好ましくは３〜７員環を包含し、他の実施形態は、５または６員環を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は選択的に酸化されていてよく、窒素は非芳香環において選択的に置換されていてよい。複素環は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基を包含するものとする。複素環式基は選択的に置換されていてよい。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、１個またはそれ以上の環炭素原子が、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−によって置き換えられた５〜１０個の環炭素原子を含む芳香族基を意味する。特定の実施形態は、５または６員環を包含する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピコリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフテニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびキノキサリニルを包含する。縮合環系が「ヘテロアリール」の定義に含まれ、例えば、芳香環がヘテロシクロアルキル環に縮合している環系を包含する。そのような縮合環系の例は、フタルアミド、無水フタル酸、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、クロメンおよびイソクロメンを包含する。ヘテロアリール基は選択的に置換されていてよい。特定の好ましい実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジニル、より好ましくはピリジン−２−イル、またはチエニルである。
本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個またはそれ以上の環炭素原子が、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−によって置き換えられたシクロアルキル基を意味する。特定の実施形態は、４〜９員環、好ましくは３〜７員、より好ましくは３〜６員環を包含し、他の実施形態は５または６員環を包含する。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラザリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサジニル、オキサチアジニルおよびオキサジアジニル、好ましくは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オラザパニル、より好ましくは、ピロリジニルまたはピペリジニルである。ヘテロシクロアルキル基は選択的に置換されていてよい。
本明細書において使用される「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。アリールアルキル基の例は、ベンジル、ブロモベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチル等、好ましくはベンジルである。アリールアルキル基は選択的に置換されていてよい。
本明細書において使用される「アミノ酸」という用語は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を有する基を意味する。アミノ酸の実施形態は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸を包含する。α−アミノ酸は、一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２を有する。アミノ酸は、それらのＤ、Ｌまたはラセミ形態であることができる。アミノ酸は、天然および非天然成分を包含する。天然アミノ酸は、タンパク質に見出される標準２０α−アミノ酸、例えば、グリシン、セリン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、グルタミン等を包含する。天然アミノ酸は、非α−アミノ酸（例えば、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン等）、希アミノ酸（例えば、４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、３−メチルヒスチジン等）、および非タンパク質アミノ酸（例えば、シトルリン、オルニチン、カナバニン等）も包含する。非天然アミノ酸は当分野において周知であり、天然アミノ酸の類似体を包含する。Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版；Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７５；７１−７７参照（その開示は参照により本明細書に組み入れられる）。非天然アミノ酸は、側鎖が合成誘導体で置き換えられたα−アミノ酸も包含する。特定の実施形態において、本発明化合物の置換基は、カルボキシル基のヒドロキシル成分を除去した後のアミノ酸の残基、即ち式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２の基を包含する。天然および非天然α−アミノ酸の代表的側鎖を、下記の表Ａに示す。
Figure 0005335675
本明細書において使用される「対象」または「患者」という用語は、本明細書に記載する１若しくはそれ以上の疾患および症状に罹患しているか、または罹患する可能性がある恒温動物、例えば哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒト子供を意味する。
本明細書において使用される「治療的有効量」は、特定の疾患の症候を予防または治療するのに有効な本発明化合物の量を意味する。そのような疾患は、本明細書に記載する受容体の異常（ａｂｅｒｒａｎｔ）活性に関連した病理学的および神経学的疾患を包含するがそれらに限定されず、その治療または予防は、受容体と本発明化合物とを接触させることによって受容体活性を阻害、誘発または増強することを含んで成る。
本明細書において使用される「医薬的に許容される」という用語は、穏当な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または問題となる他の合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織に接触するのに好適であり、妥当な利益／危険性比に見合っている、化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。
本明細書において使用される「単位用量」という用語は、患者に投与することができ、容易に取り扱い、包装することができ、活性化合物自体または以下に記載する医薬的に許容される組成物を含んで成る物理的および化学的に安定な単位用量として維持することができる、単一用量を意味する。
本明細書において使用される「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸性または塩基性塩を形成することによって修飾された、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等であるが、それらに限定されない。医薬的に許容される塩は、例えば非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の常套的な非毒性塩または第四アンモニウム塩を包含する。例えば、そのような常套的な非毒性塩は、下記の塩を包含する：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸等から誘導された塩、および、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック（ｐａｍｏｉｃ）アシッド、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等から形成される塩。これらの生理的に許容される塩は、当分野で既知の方法によって、例えば、遊離アミン塩基を過剰の酸と共に水性アルコールに溶解させることによって、または遊離カルボン酸をアルカリ金属塩基、例えば水酸化物、またはアミンで中和することによって、生成される。
本明細書全体を通して記載されている化合物は、選択的形態で使用または生成することができる。例えば、多くのアミノ含有化合物を、酸付加塩として使用または生成することができる。多くの場合、そのような塩は、化合物の分離および取扱特性を向上させる。例えば、試薬、反応条件等に依存して、本明細書に記載する化合物を、例えば、それらのヒドロクロリドまたはトシレート塩として使用または生成することができる。同形結晶形、全てのキラルおよびラセミ形、Ｎ−酸化物、水化物、溶媒和物および酸性塩水化物も本発明の範囲に含まれると考えられる。
本発明の特定の酸性または塩基性化合物は、両性イオンとして存在しうる。化合物の全ての形態（遊離酸、遊離塩基および両性イオンを包含する）が本発明の範囲に含まれると考えられる。アミノ基およびカルボキシ基の両方を含有する化合物は、多くの場合、それらの両性イオン形態と平衡して存在することが当分野において周知である。従って、例えば、アミノ基およびカルボキシ基の両方を含有する本明細書全体を通して記載されている任意化合物は、それらの対応する両性イオンも包含する。
本明細書において使用される「プロドラッグ」は、所望される反応部位に到達する活性種の量を最大限にするように特に設計された化合物を意味し、それ自体は、所望活性に関して一般に不活性であるかまたは最小限に活性であるが、生体内変化によって生物学的に活性な代謝産物に変換される。
従って、プロドラッグは、例えば、プロドラッグを哺乳動物患者に投与する際に開裂して遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたはカルボン酸をそれぞれ形成する任意の基に、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基を結合させた本明細書に記載の化合物を包含する。その例は、下記を包含するがそれらに限定されない：アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体、および、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアルキルアリールエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステル等。
本明細書に記載される化合物は、１個またはそれ以上の不斉置換炭素原子を含有してもよく、光学的活性またはラセミ形態で分離してもよい。従って、特定の立体化学または他の異性形が特に指定されず、かつ／またはアキラルでない限り、全ての立体原性（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性および／またはメソ形、キラルまたはラセミのいずれも）、全てのアキラル、全ての幾何および／または全ての配座異性形を包含する全ての構造異性形が意図される。構造が光学活性形で存在する立体原性形を包含する立体原性中心を有するものを包含するそのような構造異性形を、製造し分離する方法は当分野において周知である。例えば、立体異性体の混合物を、標準法（ラセミ形の分解、順相、逆相およびキラルクロマトグラフィ、選択的塩形成、再結晶等を包含するがそれらに限定されない）によるか、またはキラル出発物質からのキラル合成、または標的キラル中心の計画合成によって分離しうる。
本明細書において使用される「立体異性体」という用語は、同じ化学構造を有するが、空間における原子または基の配置が異なる化合物を意味する。
本明細書において使用される「治療」および「治療すること」は、防止的（例えば、予防的）、治癒的および／または待期的療法を意味する。
任意の可変部分が、任意の構造または任意の式において２回以上存在する場合、各存在におけるその定義は、あらゆる他の存在におけるその定義から独立している。置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定化合物を生じる場合にのみ許容される。
本明細書において正確かつ明確に使用されている化学式および化学名は、基礎化合物を反映していると考えられる。しかし、本発明の本質および価値は、全体的または部分的に、これらの式の理論的正確さに依存しない。従って、本明細書において使用される式、ならびにそれに対応して指定される化合物を示す化学名は、立体化学が明確に規定されている場合を除いて、本発明を決して限定する（任意の特定互変異性形、または任意の特定光学または幾何異性体に限定することを包含する）ものではないと理解される。
従って、本発明は部分的に、以下の式Ｉ＊で示される新規ピリジジノン化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩形態に関する。
Figure 0005335675
式中、
ＸおよびＸａは、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＯまたはＮＲ１５であり、
Ｒ１は、ＮＲ１０Ｒ１１であるか、または１個または２個の窒素原子を含み、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されている４〜９員ヘテロシクロアルキル環であり、
Ｒ２は、下記であり：
Figure 0005335675
式中、
ＸおよびＸａが両方ともＣＨであるとき、Ｒ２はＹ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してメタまたはパラであり、
ＸまたはＸａのどちらかがＮであるとき、Ｒ２はＹ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してパラであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであり、Ｒ２が（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖｉ）または（ｉｘ）であるとき、Ｒ３およびＲ１４は共に、−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−、−ＺＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成することができ、ここでＺは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、またはＮＲ２７であるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであり、Ｒ２が（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉｉｉ）であるとき、Ｒ３およびＲ１３は共に、−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−、−ＺＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成することができるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであり、Ｒ２が（ｖｉｉｉ）であるとき、Ｒ３およびＲ１３ｂは共に、−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−、−ＺＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成することができるか、または
Ｒ３がＸａに対してオルトであり、Ｒ２が、Ｒ３に対してオルト、Ｘａに対してメタである場合、Ｒ２およびＲ３は共に、下記を形成することができるものであり、
Figure 0005335675
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯＲ２１であり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７またはＣＯ２Ｒ２７であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃおよびＲ１４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１３およびＲ１４は、それらを連結している炭素原子と共に、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するか、または、Ｒ１３ｂおよびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１４ａ、またはＲ１３ｂおよびＲ１４ａ、またはＲ１３ｃおよびＲ１４ａは、それらを連結している炭素原子と共に、縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するか、または、Ｒ１３およびＲ１３ａ、またはＲ１４およびＲ１４ａは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成し、但し、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１３ｂおよびＲ１４、Ｒ１３およびＲ１４ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１４ａ、Ｒ１３ｃおよびＲ１４ａ、Ｒ１３およびＲ１３ａ、ならびにＲ１４およびＲ１４ａの１組だけが、それらを連結しているかまたはそれらが結合している炭素原子と共に環を形成するものとし、ここで、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２５であり、
Ｒ２０は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２６で選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル、アリールアルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、またはＳ（Ｏ）ｑＲ２１であり、
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
各Ｒ２２は、独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり、
各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と共に、＝Ｏで選択的に置換されている３〜７員複素環を形成し、
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは、Ｒ１が窒素原子を介して結合している場合に１、２、３、４または５であり、Ｒ１が炭素原子を介して結合している場合にｍは０、１、２、３、４または５であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｓは、１、２または３であり、
ｙは、０、１または２である。
特定の好ましい実施形態において、式ＩまたはＩ＊の化合物は、６−［４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン以外の化合物である。式ＩまたはＩ＊の化合物の他の好ましい実施形態において、ＸａおよびＸがそれぞれＣＨであり、ＹがＯであり、ｎが０であり、各Ｒ４がＨであり、ｍが２、３または４であり、Ｒ１がメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルであり、Ｒ２がＹ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してパラであるとき、Ｒ２は４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル以外である。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は式Ｉの新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩形態を提供し、
Figure 0005335675
式中、
ＸおよびＸａは、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＯおよびＮＲ１５から選択され、
Ｒ１は、ＮＲ１０Ｒ１１であるか、または１個または２個の窒素原子を含み、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されている４〜９員ヘテロシクロアルキル環であり、
Ｒ２は、下記であり、
Figure 0005335675
式中、
ＸおよびＸａが両方ともＣＨであるとき、Ｒ２はＹ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してメタまたはパラであり、
ＸまたはＸａのどちらかがＮであるとき、Ｒ２はＹ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してパラであり、
Ｒ３は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであるとき、Ｒ３およびＲ１４は共に、−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成することができ、ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、またはＮＲ２７であるか、または
Ｒ３がＸａに対してオルトであり、Ｒ２が、Ｒ３に対してオルト、Ｘａに対してメタである場合、Ｒ２およびＲ３は共に、下記を形成しており、
Figure 0005335675
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯＲ２１であり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７またはＣＯ２Ｒ２７であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか、または、Ｒ１３およびＲ１４は、共に、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成することができ、ここで、フェニル、チエニル、ピロリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２５であり、
Ｒ２０は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２６で選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、アリールアルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、またはＳ（Ｏ）ｑＲ２１であり、
Ｒ２１は、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｒ２２は、各存在において独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり、
Ｒ２３およびＲ２４は、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と共に、＝Ｏで選択的に置換されている３〜７員複素環を形成し、
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは、Ｒ１が窒素原子を介して結合している場合に１、２、３、４または５であり、Ｒ１が炭素原子を介して結合している場合にｍは０、１、２、３、４または５であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｓは、１、２または３である。
本発明の実施形態は、構造Ｉ＊＊を有する式Ｉの化合物を包含し、
Figure 0005335675
式中、
Ｙは、Ｏであり、
Ｒ１は、ＮＲ１０Ｒ１１であるか、または１個または２個の窒素原子を含み、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキル環であるか、または、Ｒ１は、ＮＲ１０Ｒ１１、ピロリジニルまたはピペリジルであり、ここで、ピロリジニルおよびピペリジル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されているか：またはＲ１はピロリジニルまたはピペリジルであり、ここで、ピロリジニルおよびピペリジル基は１〜３個の２０基で選択的に置換されており、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、アルキル、フェニルおよびベンジル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ２０は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２６で選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、アリールアルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、またはＳ（Ｏ）ｑＲ２１であり、
Ｒ２１は、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｒ２２は、各存在において独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり、
Ｒ２３およびＲ２４は、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と共に、＝Ｏで選択的に置換されている３〜７員複素環を形成し、
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは、Ｒ１が窒素原子を介して結合している場合に３であり、Ｒ１が炭素原子を介して結合している場合にｍは０または１であり、
ｎは、０または１であり、
ｑは、０、１または２である。
他の実施形態において、本発明は式（Ｉａ）の化合物を包含し、
Figure 0005335675
式中、各可変部分は式Ｉに定義した通りである。本発明の他の態様は、適切な場合に、式Ｉの化合物に関して先に記載した実施形態を組み込んでいる式（Ｉａ）の化合物を包含する。例えば、他の実施形態は、基Ｒ１およびＲ２、またはＲ１およびＹ、またはＲ１、Ｒ２およびＹ、等の好ましい成分を有する式（Ｉａ）の化合物を包含する。
他の実施形態において、本発明は式（Ｉｂ）の化合物を包含する：
Figure 0005335675
（式中、各可変部分は式Ｉに定義した通りである。本発明の他の態様は、適切な場合に、式Ｉの化合物に関して先に記載した実施形態を組み込んでいる式（Ｉｂ）の化合物を包含する。例えば、他の実施形態は、基Ｒ１およびＲ２、またはＲ１およびＹ、またはＲ１、Ｒ２およびＹ、等の好ましい成分を有する式（Ｉｂ）の化合物を包含する。
他の実施形態において、本発明は式（Ｉｃ）の化合物を包含し、
Figure 0005335675
式中、各可変部分は式Ｉに定義した通りである。本発明の他の態様は、適切な場合に、式Ｉの化合物に関して先に記載した実施形態を組み込んでいる式（Ｉｃ）の化合物を包含する。例えば、他の実施形態は、基Ｒ１およびＲ２、またはＲ１およびＹ、またはＲ１、Ｒ２およびＹ、等の好ましい成分を有する式（Ｉｃ）の化合物を包含する。
他の実施形態において、本発明は式（Ｉｄ）の化合物を包含するものであり、
Figure 0005335675
式中、各可変部分は式Ｉに定義した通りである。本発明の他の態様は、適切な場合に、式Ｉの化合物に関して先に記載した実施形態を組み込んでいる式（Ｉｄ）の化合物を包含する。例えば、他の実施形態は、基Ｒ１、またはＲ１およびｍ、またはＲ１、Ｒ１３およびＲ１４、等の好ましい成分を有する式（Ｉｄ）の化合物を包含する。
他の実施形態において、本発明は式（Ｉｅ）の化合物を包含するものであり、
Figure 0005335675
式中、各可変部分は式Ｉに定義した通りである。本発明の他の態様は、適切な場合に、式Ｉの化合物に関して先に記載した実施形態を組み込んでいる式（Ｉｅ）の化合物を包含する。例えば、他の実施形態は、基Ｒ１、またはＲ１、Ｒ１３およびＲ１４、等の好ましい成分を有する式（Ｉｅ）の化合物を包含する。
他の実施形態において、本発明は式（Ｉｆ）の化合物を包含するものであり、
Figure 0005335675
式中、各可変部分は式Ｉに定義した通りである。本発明の他の態様は、適切な場合に、式Ｉの化合物に関して先に記載した実施形態を組み込んでいる式（Ｉｆ）の化合物を包含する。例えば、他の実施形態は、基Ｒ１、またはＲ１２、またはＲ１およびＲ１２、の好ましい成分を有する式（Ｉｆ）の化合物を包含する。
他の実施形態において、本発明は式（Ｉｇ）の化合物を包含するものであり、
Figure 0005335675
式中、各可変部分は式Ｉに定義した通りである。本発明の他の態様は、適切な場合に、式Ｉの化合物に関して先に記載した実施形態を組み込んでいる式（Ｉｇ）の化合物を包含する。例えば、他の実施形態は、基Ｒ１、またはＲ１２、またはＲ１およびＲ１２、の好ましい成分を有する式（Ｉｇ）の化合物を包含する。
他の実施形態において、本発明は式（Ｉｈ）の化合物を包含する：
Figure 0005335675
（式中、各可変部分は式Ｉに定義した通りである）。本発明の他の態様は、適切な場合に、式Ｉの化合物に関して先に記載した実施形態を組み込んでいる式（Ｉｈ）の化合物を包含する。例えば、他の実施形態は、基Ｒ１、またはＲ１およびＲ１３、またはＲ１、Ｒ２３およびＲ２４、の好ましい成分を有する式（Ｉｈ）の化合物を包含する。
他の実施形態において、本発明は式（Ｉｉ）の化合物を包含するものであり、
Figure 0005335675
式中、各可変部分は式Ｉに定義した通りである。本発明の他の態様は、適切な場合に、式Ｉの化合物に関して先に記載した実施形態を組み込んでいる式（Ｉｉ）の化合物を包含する。例えば、他の実施形態は、Ｒ１およびＲ１２基の好ましい成分を有する式（Ｉｉ）の化合物を包含する。
本発明の他の実施形態において、式ＩＩの構造を有する化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩形態を包含し、
Figure 0005335675
式中、
Ｒ１は、ＮＲ１０Ｒ１１であるか、または１個または２個の窒素原子を含み、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキル環であり、
Ｒ２は、下記であり、
Figure 0005335675
Ｒ３は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであるとき、Ｒ３およびＲ１４は共にＣＨ２ＣＨ２−を形成することができ、または
Ｒ３がＸａに対してオルトであり、Ｒ２が、Ｒ３に対してオルト、Ｘａに対してメタであるとき、Ｒ２およびＲ３は共に、下記を形成しており
Figure 0005335675
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、アルキル、フェニルおよびベンジル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は共に、縮合フェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成することができ、ここで、フェニル、チエニル、ピロリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ２０は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２６で選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、アリールアルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、またはＳ（Ｏ）ｑＲ２１であり、
Ｒ２１は、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｒ２２は、各存在において独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり、
Ｒ２３およびＲ２４は、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と共に、＝Ｏで選択的に置換されている３〜７員複素環を形成し、
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは、Ｒ１が窒素原子を介して結合している場合に３であり、Ｒ１が炭素原子を介して結合している場合にｍは０または１であり、
ｎは、０または１であり、
ｑは、０、１または２である。
本明細書において使用される「本発明の実施形態」は、他に特に指定しない限り、式Ｉ、Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ（ａ−ｉ）およびＩＩの任意の式の全化合物、またはそれらの任意の組合せまたは部分組合せを包含するものとする。
本発明の実施形態は、ＹがＯである化合物を包含する。他の実施形態において、ＹはＳ（Ｏ）ｑであるか、またはＹはＮＲ１５である。
本発明の実施形態は、Ｒ１がＮＲ１０Ｒ１１である化合物、およびＲ１０およびＲ１１がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物、好ましくは両方ともＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ１が、１または２個の窒素原子、より好ましくは１個の窒素原子を含み、かつ１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されている、４〜９員ヘテロシクロアルキル環、好ましくは５〜６員ヘテロシクロアルキル環である化合物を包含する。特定の実施形態において、Ｒ１は、１または２個の窒素原子を含む任意に置換された５員ヘテロシクロアルキル環、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニルまたはピラゾリジニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、１または２個の窒素原子を含む任意に置換された６員ヘテロシクロアルキル環、例えば、ピペリジニル、ピペラジニルまたはヘキサヒドロピリミジニルである。特定の好ましい実施形態において、Ｒ１は環窒素原子を介してＹに結合している。他の好ましい実施形態において、Ｒ１は環炭素原子を介してＹに結合している。
他の実施形態において、Ｒ１は、以下であり、
Figure 0005335675
より好ましくは、以下であり、
Figure 0005335675
成分Ｙ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１の特定の好ましい実施形態において、１若しくはそれ以上の炭素中心（（即ち、部分基「−（ＣＨＲ４）ｍ−」）、Ｙ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１成分中に「ｍ」回存在する部分基）が、性質上キラルである可能性を有しうる。即ち、部分基の炭素中心に結合した４個の異なる基が存在しうる。各−（ＣＨＲ４）−は独立してキラルであることができ、全ての可能な立体異性組み合わせが、本発明の範囲に含まれる。特定のより好ましい実施形態において、ｍは３であり、より好ましくは、成分Ｙ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１は、下記である：
Figure 0005335675
本発明の実施形態は、Ｒ２が下記である化合物を包含する：
Figure 0005335675
特定の実施形態において、Ｒ２は下記である：
Figure 0005335675
他の実施形態において、Ｒ２は下記である：
Figure 0005335675
他の実施形態において、Ｒ２は下記である：
Figure 0005335675
他の実施形態において、Ｒ２は下記である：
Figure 0005335675
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅの組合せであることができる。例えば、そのような組み合わせは以下を包含する：Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅ、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃ、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅ、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅ、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂ、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃ、Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅ、等。
他の実施形態において、Ｒ２は下記であり：
Figure 0005335675
式中、
ＸおよびＸａが両方ともＣＨであるとき、Ｒ２はＹ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してメタまたはパラであり、
ＸまたはＸａがＮであるとき、Ｒ２はＹ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してパラであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであり、Ｒ２が（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖｉ）または（ｉｘ）であるとき、Ｒ３およびＲ１４は共に、−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−、−ＺＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成することができ、ここでＺは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、またはＮＲ２７であるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであり、Ｒ２が（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉｉｉ）であるとき、Ｒ３およびＲ１３は共に、−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−、−ＺＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成することができるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであり、Ｒ２が（ｖｉｉｉ）であるとき、Ｒ３およびＲ１３ｂは共に、−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−、−ＺＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成することができるか、または
Ｒ３がＸａに対してオルトであり、Ｒ２が、Ｒ３に対してオルト、Ｘａに対してメタであるとき、Ｒ２およびＲ３は共に、下記を形成することができ：
Figure 0005335675
、好ましくは、Ｒ２は（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉｉ）または（ｉｘ）である。特定のより好ましい実施形態において、Ｒ２は（ｉｖ）であるか、またはそれは（ｉ）であり、より好ましくは、
Figure 0005335675
であり、または、それは（ｉｉｉ）であり、Ｒ１３の１つはシクロプロピルである。他の選択的に好ましい実施形態において、Ｒ２は（ｖｉ）、（ｖｉｉｉ）または（ｉｘ）である。
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２は、下記であり、
Figure 0005335675
より好ましくは、下記であり、
Figure 0005335675
さらに好ましくは、下記である。
Figure 0005335675
選択的に好ましいいくつかの実施形態において、Ｒ２は下記である。
Figure 0005335675
さらに他の実施形態において、Ｒ２は下記である。
Figure 0005335675
本発明の他の実施形態において、Ｒ２はＹ−（ＣＨＲ４）−Ｒ１基に対してパラである。いくつかの実施形態において、ＸおよびＸａが両方ともＣＨであるとき、Ｒ２はＹ−（ＣＨＲ４）−Ｒ１基に対してメタであるか、またはＲ２はＹ−（ＣＨＲ４）−Ｒ１基に対してパラである。他の実施形態において、ＸおよびＸａが両方ともＣＨであるとき、Ｒ２はＹ−（ＣＨＲ４）−Ｒ１基に対してメタまたはパラである。他の実施形態において、任意の３個のＲ２基との組合せにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨであるか、またはそれらはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらはそれぞれ独立してアリールであるか、またはそれらはそれぞれ独立してアリールアルキルである。Ｒ２の他の実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は共に縮合フェニル環を形成しうるか、またはそれらは縮合チエニル環を形成しうるか、またはそれらは縮合ピロリル環を形成しうるか、またはそれらは縮合シクロペンチル環を形成しうるか、またはそれらは縮合シクロヘキシル環を形成しうる。共に縮合チエニル環を形成するＲ１３およびＲ１４の例は、下記の構造を有する。
Figure 0005335675
本発明の実施形態は、ｎが０である化合物を包含する。特定の実施形態はｎが１である化合物を包含する。さらに他の実施形態は、ｎが２である化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ３が、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ１−Ｃ６アルキル、より好ましくはＦである化合物を包含する。他の好ましい実施形態において、Ｒ３がＲ２に対してオルトであるとき、Ｒ３およびＲ１４は共に−ＣＨ２ＣＨ２−を形成することができる。特定の実施形態において、Ｒ３は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４である。他の実施形態において、Ｒ３がＲ２に対してオルトであるとき、Ｒ３およびＲ１４は共に−（ＣＨ２）ｓ−を形成することができる。その例は、ｓが２である化合物を包含し、それは下記の構造を有する。
Figure 0005335675
本発明の特定の実施形態において、ｓは２であるか、またはｓは３である。他の実施形態において、Ｒ３およびＲ１４は共に−ＣＨ２Ｚ−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成することができ、ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲ２７である。特に、Ｒ３およびＲ１４は共に−ＣＨ２Ｚ−を形成することができ、またはそれらは共にＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成することができる。特定の実施形態において、ＺはＯであり、他の実施形態において、Ｚは−Ｓ−である。
本発明の他の実施形態において、Ｒ３がＸａに対してオルトであり、Ｒ２が、Ｒ３に対してオルト、Ｘａに対してメタであるとき、Ｒ２およびＲ３は共に下記を形成する。
Figure 0005335675
その例は、下記の構造を有する化合物を包含する。
Figure 0005335675
本発明の実施形態は、Ｒ４が、Ｈ、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシル、好ましくは、Ｈまたは選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を包含する。特定の実施形態において、Ｒ４は選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｒ４がアルキルである実施形態において、それは好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、メチルがさらに好ましい。
本発明の実施形態は、Ｒ１が窒素原子を介して結合している場合に、ｍが１、２、３、４または５である化合物を包含する。特に、ｍは１であるか、またはｍは２であるか、またはｍは３であるか、またはｍは４であるか、またはｍは５であるか、またはｍは前記の任意の組合せであることができ、それは１および２；１および３；２および３；１、２および３；等を包含する。他の実施形態は、Ｒ１が炭素原子を介して結合している場合にｍが０、１、２、３、４または５である化合物を包含する。特に、ｍは０であるか、またはｍは１であるか、またはｍは２であるか、またはｍは３であるか、またはｍは４であるか、またはｍは５であるか、またはｍは前記の任意の組合せであることができ、それは０および１；０および２；０、１および２；１、２および３；等を包含する。
本発明の特定の好ましい実施形態において、ｓは２である。
本発明の他の好ましい実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール、より好ましくは、Ｈまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールがさらに好ましい。または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールが、いくつかの実施形態において好ましい。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃおよびＲ１４ａは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃおよびＲ１４ａの少なくとも１つは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。他の選択的に好ましい実施形態において、Ｒ１３ａおよびＲ１３はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ３アルキルであるか、または、Ｒ１４ａおよびＲ１４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ３アルキルである。
本発明のさらに他の好ましい実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は、それらを連結している炭素原子と共に、縮合フェニル、チエニル、オキサゾリル、ピリジニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するか、または、Ｒ１３ｂおよびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１４ａ、またはＲ１３ｂおよびＲ１４ａ、またはＲ１３ｃおよびＲ１４ａは、それらを連結している炭素原子と共に、縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するか、または、Ｒ１３およびＲ１３ａ、またはＲ１４およびＲ１４ａは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成し、但し、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１３ｂおよびＲ１４、Ｒ１３およびＲ１４ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１４ａ、Ｒ１３ｃおよびＲ１４ａ、Ｒ１３およびＲ１３ａ、ならびにＲ１４およびＲ１４ａの１組だけが、それらを連結しているかまたはそれらが結合している炭素原子と共に環を形成するものとし、ここで、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されている。より好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１３ｂおよびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１４ａ、またはＲ１３ｂおよびＲ１４ａ、またはＲ１３ｃおよびＲ１４ａは、それらを連結している炭素原子と共に、縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するか、または、Ｒ１３およびＲ１３ａ、またはＲ１４およびＲ１４ａは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成し、次に、シクロアルキル環はＣ３−Ｃ４シクロアルキル環である。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１４はヘテロアリールである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２０はアルキルであり、他の実施形態において、それはシクロアルキル、より好ましくはシクロブチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＲ２３Ｒ２４、またはＯＲ２６で選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、またはヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、より好ましくは、ＯＲ２６で選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
本発明の他の好ましい特定の実施形態において、Ｒ２１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。
本発明のさらに他の好ましい実施形態において、Ｒ２６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、ＸおよびＸａの少なくとも１つは、ＣＨであり、より好ましくはＸおよびＸａはそれぞれＣＨである。
本発明の実施形態は、以下のように定義される式Ｉの化合物を包含する：
ＸおよびＸａは、ＣＨであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｒ１は、ＮＲ１０Ｒ１１であるか、または１個または２個の窒素原子を含み、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキル環であるか、またはＲ１は、ＮＲ１０Ｒ１１、ピロリジニルまたはピペリジルであり、ここで、ピロリジニルおよびピペリジル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、またはＲ１は、ピロリジニルまたはピペリジルであり、ここで、ピロリジニルおよびピペリジル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ２は、下記であるか、
Figure 0005335675
または、
Ｒ２は、下記であり、
Figure 0005335675
Ｒ３は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであるとき、Ｒ３およびＲ１４は共に、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成しうるか、またはＲ３は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、アルキル、フェニルおよびベンジル基は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は共に、縮合フェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成することができ、ここで、フェニル、チエニル、ピロリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、または
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、共に、縮合フェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成することができ、
Ｒ２０は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２６で選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、アリールアルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、またはＳ（Ｏ）ｑＲ２１であり、
Ｒ２１は、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｒ２２は、各存在において独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり、
Ｒ２３およびＲ２４は、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と共に、＝Ｏで選択的に置換されている３〜７員複素環を形成し、
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは、Ｒ１が窒素原子を介して結合している場合に３であり、Ｒ１が炭素原子を介して結合している場合にｍは０または１であり、
ｎは、０または１であり、
ｑは、０、１または２である。
本発明の実施形態は、以下のように定義される式Ｉの化合物を包含する：
ＸはＮであり、ＸａはＮまたはＣＨであるか、または、ＸおよびＸａはそれぞれＮであるか、またはＸはＮであり、ＸａはＣＨであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｒ１は、ＮＲ１０Ｒ１１であるか、または１個または２個の窒素原子を含み、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキル環であるか、またはＲ１は、ＮＲ１０Ｒ１１、ピロリジニルまたはピペリジルであり、ここで、ピロリジニルおよびピペリジニル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、またはＲ１は、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、ここで、ピロリジニルおよびピペリジル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ２は、下記であるか、
Figure 0005335675
または、
Ｒ２は、下記であり、
Figure 0005335675
Ｒ３は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであるとき、Ｒ３およびＲ１４は共に、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成しうるか、またはＲ３は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、アルキル、フェニルおよびベンジル基は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は共に、縮合フェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成することができ、ここで、フェニル、チエニル、ピロリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、または
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、共に、縮合フェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成することができ、
Ｒ２０は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２６で選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、アリールアルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、またはＳ（Ｏ）ｑＲ２１であり、
Ｒ２１は、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｒ２２は、各存在において独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり、
Ｒ２３およびＲ２４は、各存在において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と共に、＝Ｏで選択的に置換されている３〜７員複素環を形成し、
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは、Ｒ１が窒素原子を介して結合している場合に３であり、Ｒ１が炭素原子を介して結合している場合にｍは０または１であり、
ｎは、０または１であり、
ｑは、０、１または２である。
本発明の実施形態は、以下のように定義される式Ｉの化合物を包含する：
ＸおよびＸａは、ＣＨであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｒ１は、ＮＲ１０Ｒ１１、ピロリジニルまたはピペリジルであり、ここで、ピロリジニルおよびピペリジル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ２は、Ｙ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してパラであり、
Ｒ３は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであるとき、Ｒ３およびＲ１４は共に、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成することができ、
ｍは、Ｒ１が窒素原子を介して結合している場合に３であり、Ｒ１が炭素原子を介して結合している場合にｍは０または１であり、
ｎは、０または１である。
特に、第１の実施形態は、下記のように定義される化合物を包含する：
Ｒ１は、窒素原子によって結合し、
Ｒ２は、下記であり、
Figure 0005335675
Ｒ１３およびＲ１４は、共に、縮合フェニルまたはチエニル環を形成し、
ｍは、３である。
他の実施形態において、Ｒ２は、下記である。
Figure 0005335675
他の実施形態において、Ｒ２は、下記である。
Figure 0005335675
第２の特定実施形態において、
Ｒ１は、窒素原子によって結合し、
Ｒ２は、下記であり、
Figure 0005335675
Ｒ１３およびＲ１４は、共に、縮合シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、
ｍは、３である。
第３の特定実施形態において、
Ｒ１は、窒素原子によって結合し、
Ｒ２は、下記であり、
Figure 0005335675
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ｍは、３である。
第４の特定実施形態において、
Ｒ１は、ピロリジニルまたはピペリジルであり、ここで、ピロリジニルおよびピペリジル基は、環炭素原子によって結合し、それぞれ１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ２は、下記であり、
Figure 0005335675
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ｍは、０または１である。
第５の特定実施形態において、
Ｒ１は、窒素原子によって結合し、
Ｒ２は、下記であり、
Figure 0005335675
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ｍは、３である。
第６の特定実施形態において、
Ｒ１は、窒素原子によって結合し、
Ｒ２は、下記であり、
Figure 0005335675
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ｍは、３である。
第７の特定実施形態において、
Ｒ１は、窒素原子によって結合し、
Ｒ２は、Ｒ３に対してオルトであり、Ｒ２は下記であり、
Figure 0005335675
Ｒ１３およびＲ１４は、共に、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、
ｍは、３である。
本発明の実施形態は、以下のように定義される式Ｉの化合物を包含し、
ＸおよびＸａは、ＣＨであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｒ１は、ＮＲ１０Ｒ１１、ピロリジニルまたはピペリジルであり、ここで、ピロリジニルおよびピペリジル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
Ｒ２は、Ｙ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してパラであり、
Ｒ３は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであるとき、Ｒ３およびＲ１４は共に、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成することができ、
ｍは、Ｒ１が窒素原子を介して結合している場合に３であり、Ｒ１が炭素原子を介して結合している場合にｍは０または１であり、
ｎは、０または１である。
本発明の他の態様は、適切であれば、式Ｉの化合物に関して先に記載した実施形態を組み込んだ、式ＩＩの化合物を包含する。例えば、他の実施形態は、基Ｒ１、またはＲ１およびＲ１３、またはＲ１、Ｒ２３およびＲ２４、等の好ましい成分を有する式ＩＩの化合物を包含する。
例えば、式ＩＩの化合物の特定実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ１０Ｒ１１、ピロリジニルまたはピペリジルであり、ここで、ピロリジニルおよびピペリジル基は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されている。
例えば、式ＩＩの化合物の他の実施形態において、
Ｒ３は、各存在において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であるか、または
Ｒ３がＲ２に対してオルトであるとき、Ｒ３およびＲ１４は共にＣＨ２ＣＨ２−を形成しうる。
特定の実施形態において、式Ｉ＊の化合物は、
Figure 0005335675
下記から成る群から選択されるものであり、
２−メチル−６−｛４−［（Ｒ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シプロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛３−クロロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２，６−ジメチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２，６−ジメチル−５−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−メチル−５−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（３−アゼパン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メチル−５−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（３−アゼパン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（３−アゼパン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メチル−５−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−メチル−５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ヒドロクロリド、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６−メチル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６−メチル−２−チオフェン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−チオフェン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−（２−フルオロ−エチル）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛３−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−メチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−｛４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−メチル−４−｛３−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
２−メチル−４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
４−｛３−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
２−イソプロピル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル、
２−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル、
２−（２−ヒドロキシエチル）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［３−メトキシ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛３−メトキシ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［６−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［６−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛６−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（（Ｒ）−１−シクロブチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（（Ｒ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−シクロブチル−６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−シクロブチル−６−［４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−シクロブチル−６−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−４−エン−２−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−４−エン−２−オン、
４−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
４−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
２−シクロブチル−６−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４，４−ジメチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛３−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５，５−ジメチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
（Ｒ）−６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
（Ｓ）−６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−メチル−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ラセミ体、
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ジアステレオ異性体、
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ジアステレオ異性体、
５−メチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−メチル−６−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−メチル−２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−メチル−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン、
３−メチル−４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン、
３−メチル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン、
３−メチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン、
８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン、
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−エチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
８−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン、
６−｛２−メトキシ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛２−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］シンノリン−２−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
８−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メトキシメチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−｛４−［（Ｒ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メトキシメチル−５−｛２−メチル−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−｛２−メチル−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メトキシメチル−５−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−フェニル］−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−メトキシ−２−メトキシメチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−メトキシ−２−メトキシメチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−メトキシ−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（シクロブチル−メチル−アミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン 単一異性体、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン 単一異性体、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン 単一異性体、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン 単一異性体、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−エチル−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−メチル−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
６−［４−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−メチル−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、および
６−シクロプロピル−２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
或いはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩である。
より好ましくは、それらは下記から成る群から選択されるものであり、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４，４−ジメチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−４−エン−２−オン、
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン １つのジアステレオ異性体、
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン １つのジアステレオ異性体、
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、および
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
或いはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩である。
さらに好ましくは、それらは下記から成る群から選択されるものであり、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４，４−ジメチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−４−エン−２−オン、
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン １つのジアステレオ異性体、
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン １つのジアステレオ異性体、
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、および
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
或いはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩である。
さらに好ましくは、それらは下記から成る群から選択されるものであり、
４，４−ジメチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン、
５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−４−エン−２−オン、
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン １つのジアステレオ異性体、
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン １つのジアステレオ異性体、
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、および
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
或いはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩であり、化合物６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、またはその立体異性体、立体異性体の混合物または医薬的に許容される塩が最も好ましい。
特定の選択的に好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は下記から成る群から選択されるものであり、
２−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−イソプロピル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−イソプロピル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−イソプロピル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−エチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛３−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
２−メチル−６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−ベンジル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−ベンジル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−イソプロピル−７−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−｛４−［３−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−イソプロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
５−イソプロピル−７−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−｛４−［３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−イソプロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
５−イソプロピル−７−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
５−イソプロピル−７−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−［４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−５−イソプロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
５−イソプロピル−７−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
５−イソプロピル−７−｛４−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−｛４−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−イソプロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−プロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−｛４−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−プロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−｛４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−プロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−｛４−［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−プロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
５−プロピル−７−｛４−［３−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
５−（４−クロロ−ベンジル）−７−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
５−（４−クロロ−ベンジル）−７−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
２，４−ジメチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２，４−ジメチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−イソプロピル−４−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−イソプロピル−４−メチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−ベンジル−４−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−ベンジル−４−メチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−ベンジル−２−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−ベンジル−２−メチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メチル−５−フェニル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−メチル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−メチル−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−メチル−４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［４−（３−アゼパン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−（４−クロロ−ベンジル）−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−（４−クロロ−ベンジル）−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−メチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
２−メチル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
２−メチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
２−メチル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
２−メチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−｛４−［３−（ブチル−エチル−アミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
２−メチル−４−［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
２−メチル−６−［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メチル−６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メチル−６−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メチル−６−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−メチル−８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン、
８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン、
２−ベンジル−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン、
２−イソプロピル−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン、
２−メチル−７−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、および
６−｛３−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
および、それらの立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩形態、６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンまたはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物または医薬的に許容される塩形態がより好ましい。
第２の実施形態において、式Ｉの化合物は、実施例２２〜３８、４９〜５０、および５２〜５５から選択される。第３の実施形態において、化合物は、実施例１２、および５６〜６１から選択される。第４の実施形態において、化合物は、実施例１〜３、５〜７、９〜１１、１３〜１５、１８、２０、３９〜４８、および８１から選択される。第５の実施形態において、化合物は、実施例５１、および６２〜７４から選択される。第６の実施形態において、化合物は、実施例４、８、１６〜１７、および１９から選択される。第７の実施形態において、化合物は、実施例７５〜７８から選択される。第８の実施形態において、化合物は、実施例７９および８０から選択される。
他の態様において、本発明は、前記化合物の医薬的に許容される塩に関する。本明細書において使用される「医薬的に許容される塩」は、本発明化合物と非毒性酸および塩基付加塩との組合せから誘導される本発明化合物の塩を包含する。
酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、琥珀酸および安息香酸、ならびに関連する無機および有機酸を包含する。
塩基付加塩は、無機塩基、例えば、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等から誘導される塩、ならびに、塩基性有機アミン、例えば、脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミン等から誘導される塩を包含する。本発明の塩を生成するのに有用なそのような塩基は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン等を包含する。
医薬的に許容される塩に加えて、他の塩も本発明に含まれる。それらは、化合物の精製、他の塩の生成、または化合物または中間体の同定および特性決定において、中間体として機能しうる。
本発明化合物の医薬的に許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等との、種々の溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物を製造することもできる。そのような溶媒和物の源は、結晶化の溶媒に由来するか、生成または結晶化の溶媒に内在するか、またはそのような溶媒に外来的でありうる。そのような溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
本発明は、本明細書に開示される化合物の医薬的に許容されるプロドラッグも包含する。本明細書において使用される「プロドラッグ」は、対象の体内における代謝過程によって、本発明の範囲に含まれる式で示される活性剤に変換される任意の化合物を包含するものとする。プロドラッグは医薬の多くの望ましい性質（例えば、溶解性、生物学的利用能、製造等）を向上させることが既知であるので、本発明化合物はプロドラッグ形態で送達してもよい。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造の一般手順は、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｓｌｏａｎｅ，Ｋ．Ｂ．，編；Ｍａｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の化合物は、種々の立体異性体で存在しうることが認識される。従って、本発明の化合物は、ジアステレオ異性体および鏡像異性体の両方を包含する。該化合物は、通常、ラセミ体として製造され、一般にそれとして使用されうるが、個々の鏡像異性体を分離することができ、または所望であれば従来法によって合成することができる。そのようなラセミ体および個々の鏡像異性体およびそれらの混合物は、本発明の一部を構成する。
そのような光学活性形態を製造し分離する方法は、当業者に周知である。鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に豊富な出発物質を使用して、特定の立体異性体を立体特異的合成によって製造することができる。出発物質または生成物の特定の立体異性体を、ラセミ形態の分離、順相、逆相およびキラルクロマトグラフィ、再結晶、酵素分離、またはその目的に使用された試薬によって形成された付加塩の分別再結晶などの当業者に周知の方法によって、分離し回収することが可能である。特定の立体異性体を分離し回収する有用な方法は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４、およびＪａｃｑｕｅｓ，Ｊ．ら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１に記載されており、それらはそれぞれ参照により全内容が本明細書に組み入れられる。
式Ｉの化合物に存在する官能基は、保護基を有しうることも認識される。例えば、式Ｉの化合物のアミノ酸側鎖置換基を、ベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基で置換することができる。保護基は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの官能基に選択的に付加し除去することができる化学官能基として、それ自体で既知である。このような基は、化合物が暴露される化学反応条件に対して、そのような官能基を不活性にするために、化合物に存在する。種々の任意の保護基を本発明に使用しうる。ラクタムを保護するのに好ましい基は、シリル基、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル（「ＴＢＤＭＳ」）、ジメトキシベンズヒドリル（「ＤＭＢ」）、アシル、ベンジル（「Ｂｎ」）、およびメトキシベンジル基を包含する。ヒドロキシ基を保護するのに好ましい基は、ＴＢＳ、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）およびメトキシメチルを包含する。当業者に使用される他の多く標準保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，１９９１に見出すことができる。
治療目的のために、活性剤と対象の体内の薬剤作用部位との接触を生じる任意の手段によって、本発明化合物を投与することができる。化合物は、個々の治療薬としてか、または鎮痛剤などの他の治療薬と組み合わせて、医薬に関連した使用に利用可能な任意の常套手段によって投与しうる。本発明の方法に使用される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ（ａ−ｉ）および／またはＩＩの化合物を包含する）は、活性剤と、対象の体内の薬剤作用部位との接触を生じる任意の手段によって投与しうる。本発明の化合物は、好ましくは、本明細書に記載する疾患および障害の治療のために治療的有効量でそれを必要とする対象に投与される。
治療的有効量は、当業者としての病院所属診断専門医によって、常套法を使用して容易に決めることができる。有効投与量は、疾患または障害の種類および進行度、特定患者の総合的健康状態、選択された化合物の相対的生物的有効性、活性剤と適切な賦形剤との配合、および投与経路を包含する多くの要因に依存して変化しうる。一般に、化合物は、より低い投与レベルで投与され、所望の効果が得られるまで徐々に増加される。
一般的な投与量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重が好ましい。ヒト成人に好ましい１日用量は、約２５、５０、１００および２００ｍｇ、また、ヒト子供において等価用量を包含する。化合物は、１若しくはそれ以上の単位用量形態で投与しうる。単位用量は、１日１〜４回投与される約１〜約５００ｍｇ、好ましくは１日２回投与される約１０ｍｇ〜約３００ｍｇである。有効用量を記述する他の方法において、経口単位用量は、対象において約０．０５〜２０μｇ／ｍＬ、好ましくは約１〜約２０μｇ／ｍＬの血清レベルを得るのに必要な用量である。
本発明の化合物は、純粋薬物として投与しうるが、医薬組成物として活性成分を与えるのが好ましい。
概して、本発明の治療化合物は、単独で、または医薬的に許容される単体と組み合わせて、患者に投与しうる。従って、本発明の化合物、例えば式Ｉ、Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ（ａ−ｉ）および／またはＩＩの化合物は、好ましくは、選択された投与経路および標準製薬慣習（例えば、参照により全内容が本明細書に組み入れられるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）に記載されている）に基づいて選択された医薬担体と組み合わされる。担体は、組成物の他の成分と適合性であり、その受容個体に有害性でないという意味において許容される必要がある。活性成分と担体との相対比率は、例えば、化合物の溶解性および化学的性質、選択された投与経路および標準製薬慣習によって決定しうる。
本発明の化合物は、１若しくはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤と混合することによって、医薬組成物に配合しうる。賦形剤は、選択された投与経路および標準製薬慣習（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ&Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００に記載されている）に基づいて選択される。組成物は、活性剤の放出を制御および／または遅延させるために、高速溶解、調節放出または持続放出配合物として配合しうる。そのような制御放出または長時間放出組成物は、例えば、生物適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、または当分野で既知の他の固体または半固体高分子マトリックスを使用しうる。
組成物は、経口手段；非経口手段（静脈内、筋肉内および皮下経路を包含する）；局所または経皮手段；経粘膜手段（直腸、膣、舌下および口腔経路を包含する）；眼科的手段；または吸入手段による投与のために、調製可能である。好ましくは、組成物は、特に錠剤、カプセル剤またはシロップ剤の形態での、経口投与；特に液剤、懸濁剤または乳剤の形態での、非経口投与；特に散剤、点鼻剤またはエーロゾル剤の形態での、鼻腔内投与；または、局所投与、例えば、クリーム剤、軟膏剤、液剤、懸濁エーロゾル剤、散剤等のために、調製される。
経口投与のために、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤等は、１若しくはそれ以上の下記物質を含有しうる：希釈剤または充填剤、例えば、デンプンまたはセルロース；結合剤、例えば、微結晶性セルロース、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプンまたはセルロース誘導体；潤滑剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム；グリダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、例えば、コロイド状二酸化珪素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミントまたはチェリー香味剤。カプセル剤は、任意の前記賦形剤を含有してよく、さらに、半固体または液体担体、例えばポリエチレングリコールも含有しうる。固体経口投与形態は、砂糖、シェラックまたは腸溶剤の被膜を有しうる。液体調製物は、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等の形態であってもよく、または使用前に水または他の好適なビヒクルでの再構成のための乾燥製剤として与えてもよい。そのような液体調製物は、通常の添加剤、例えば、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、甘味および香味剤、染料および防腐剤を含有しうる。
組成物は非経口的にも投与しうる。注射使用に許容される医薬形態は、例えば、滅菌水性液剤または懸濁剤を包含する。水性担体は、アルコールおよび水の混合物、緩衝媒質等を包含する。非水性溶媒は、アルコールおよびグリコール、例えばエタノールおよびポリエチレングリコール；油、例えば植物油；脂肪酸および脂肪酸エステル等を包含する。下記を包含する他の成分を添加することができる；界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース；等張剤、例えば塩化ナトリウム；流体および栄養補液；電解質補液；活性化合物の放出を制御する物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよび種々のコポリマー；抗細菌剤、例えばクロロブタノールまたはフェノール；緩衝剤等。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器または多用量バイアルに密閉することができる。活性化合物のための、他の潜在的に有用な非経口送達システムは、エチレン−ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋込型注入システム、およびリポソームを包含する。
他の可能な投与形態は、吸入用の配合物を包含し、それは乾燥粉剤、エーロゾル剤または滴剤などの手段を包含する。それらは、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを含有する水性液剤であってもよく、または点鼻剤の形態で、または鼻腔内に適用されるゲルとして、投与するための油性液剤であってもよい。局所使用のための配合物は、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤の形態である。一般に、これらの形態は、担体、例えば、ワセリン、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せ、および乳化剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、またはゲル化剤、例えばトラガカントのどちらかを含有する。経皮投与に好適な配合物は、個別貼付剤として、レザバーまたはマイクロレザバーシステム、付着拡散−制御システムまたはマトリックス分散型システムにおいて、与えることができる。口腔投与のための配合物は、例えば、ロゼンジ剤またはパステル剤を包含し、風味付けした基剤、例えばスクロースまたはアカシア、および他の賦形剤、例えばグリココレートも含有しうる。直腸投与に好適な配合物は、好ましくは、固体基剤担体、例えばカカオ脂を含有する単位用量坐剤として与えられ、サリチレートを含有しうる。
治療的有効量の本発明化合物、および／または本明細書に記載する他の治療化合物を、１若しくはそれ以上の滅菌容器に含んで成る、例えば痛みの治療に有用な医薬キットも、本発明の範囲に含まれる。容器の滅菌は、当業者に周知の常套滅菌法を使用して行うことができる。物質の滅菌容器は、所望であれば、個別容器、または１若しくはそれ以上の複部構成容器（ＵＮＩＶＩＡＬ（商標）二部容器（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓから入手可能）によって例示される）を含んで成ってよい。本発明の化合物および／または本明細書に記載される他の治療化合物は、分離していてもよく、または前記のような単一投与形態に合わせてもよい。そのようなキットは、当業者に極めて明らなように、１若しくはそれ以上の種々の一般的医薬キット成分、例えば、１若しくはそれ以上の医薬的に許容される担体、成分を混合するための付加的バイアル等も所望であれば含有しうる。投与される成分の量、投与のガイドライン、および成分混合のガイドラインを示す挿入物またはラベルとしての使用説明書もキットに含有しうる。
本発明の化合物は、ヒスタミン受容体、より好ましくはヒスタミンＨ３受容体を拘束する方法に使用しうる。そのような拘束は、受容体を、有効量の式Ｉ、Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ（ａ−ｉ）、および／またはＩＩの化合物と接触させることによって行いうる。ヒスタミン受容体は、中枢神経系に存在しうるか、または中枢神経系に対して末梢的に存在しうるか、また両方の位置に存在しうる。好ましくは、接触工程は、水性媒質中において、好ましくは生理学的に適切なイオン強度、ｐＨ等において行われる。
さらに他の態様において、本発明は、ヒスタミン受容体、より好ましくはヒスタミンＨ３受容体、Ｉ＊＊、Ｉ（ａ−ｉ）および／またはＩＩの化合物、またはそれらの任意の組を拘束する方法であって、有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ＊合せを包含する）を、それを必要とする患者に投与する工程を含んで成る方法に関する。
特定の好ましい態様において、当該方法は、治療的有効量の、式Ｉ、Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ（ａ−ｉ）および／またはＩＩの化合物またはそれらの任意の組合せを、該患者に投与する工程を含む。
一部の好ましい実施形態において、ヒスタミン受容体はＨ３ヒスタミン受容体である。特定のより好ましい実施形態において、化合物は、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ４受容体と比較して、Ｈ３ヒスタミン受容体を選択的に拘束する。特定の好ましい実施形態において、Ｈ３ヒスタミン受容体は、中枢神経系に存在する。いくつかの他の好ましい実施形態において、式Ｉ、Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ（ａ−ｉ）および／またはＩＩの化合物、またはそれらの任意の組合せは、ヒスタミン受容体に対して活性を示す。いくつかの好ましい実施形態において、拘束は、カンナビノイド受容体の活性を作用させる。他の好ましい実施形態において、拘束は、より好ましくは中性アンタゴニスト（ｎｅｕｔｒａｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）として、カンナビノイド受容体の活性に拮抗する。さらに他の好ましい実施形態において、拘束は、カンナビノイド受容体の活性を逆作用させる。
さらに他の好ましい実施形態において、式Ｉ、Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ（ａ−ｉ）および／またはＩＩの化合物、またはそれらの任意の組合せは、インビボで、ヒスタミン受容体に活性を示す。選択的に好ましい実施形態において、式Ｉ、Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ（ａ−ｉ）および／またはＩＩの化合物、またはそれらの任意の組合せは、インビトロで、ヒスタミン受容体に活性を示す。
本発明の特定の他の好ましい態様において、ヒスタミン、好ましくはＨ３ヒスタミン受容体の拘束によって、影響を及ぼしうるか、調節しうるかまたは抑制しうる疾患、障害または状態を治療する方法を提供する。より好ましくは、これらの疾患、障害および／または状態は、下記から成る群から選択される：ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、痛み、ストレス、片頭痛、動揺病、うつ病、精神疾患、癲癇、胃腸障害、呼吸障害、炎症および心筋梗塞。本明細書において提供される方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の本発明化合物、好ましくは下記式の化合物、
Figure 0005335675
より好ましくは式Ｉ、Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ（ａ−ｉ）および／またはＩＩの化合物またはそれらの任意の組合せを投与する工程を含む。
特定の好ましい実施形態において、障害は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害である。または、治療される障害は、注意欠陥過活動性障害である。
当業者であれば、上述の開示を参照することにより、本発明の多くの修正および変更例を理解することが可能である。従って、本発明は、請求項の範囲内において、本明細書に具体的に記載した以外の方法においても実施可能であることが理解され、本発明の範囲は全てのそのような変更を含むものとする。
合成
本発明の化合物は、これらに限定されないが、以下の方法、又は有機合成の当業者に周知の標準的な方法を適用したそれらの方法を変更することにより、調製可能である。本発明に関連して開示される全ての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業規模を包含する任意の規模で行うことができると考えられる。
本明細書に示される実施例を生成する一般経路は、スキーム１および２に示されている。試薬および出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法によって容易に合成される。合成スキーム中の全ての置換基は、他に指定しない限り、先に定義した通りである。
４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸またはエステル、またはその誘導体と、ヒドラジンまたはＮ−置換ヒドラジン誘導体との、エタノールまたは２−プロパノールなどの溶媒中での縮合は、４，５−ジヒドロピリダジノン中間体への経路を与えた。４および５位に置換を有するケト酸中間体（Ｒ１３／１３ａおよびＲ１４／１４ａを含む実施例）は、容易に調製可能である（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００２，５７，３９；Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ，１９７７，１６Ｂ，６３１；Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，１９８０，４２，１８５０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２００８）。ヘテロアリールまたはシクロアルキルと縮合したＲ１３／１３ａおよびＲ１４／１４ａを有するピリダジノンは、対応する無水物から容易に生成された。ＮＨ（Ｎ２）ピリダジノンは、ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮなどの不活性溶媒中で、Ｒ１２−ハロゲン化物、塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＨを使用して、アルキルまたは置換アルキル基でアルキル化した。
Ｒ１３またはＲ１４置換４，５−ジヒドロピリダジノンが異性体の混合物を形成した場合、異性体を当分野で既知の標準法によって分離した。Ｒ１２がＨである中間体は、適切なハロゲン化アリールまたはヘテロアリールを使用して、標準パラジウムまたは銅カップリング反応によって、Ｒ１２がアリールまたはヘテロアリールである類似体に変換されうる。４，５−ジヒドロピリダジノンは、水酸化ナトリウムの存在下に、ＭｎＯ２、ＣｕＣｌ２、ＤＤＱ、酸化セレン、ＤＭＳＯ／塩基またはナトリウム３−ニトロベンゼンスルホネートを使用して、芳香族ピリダジノンに酸化されうる。
スキーム１．Ｎ２ Ｈおよび置換実施例の一般合成
Figure 0005335675
スキーム１において、本明細書に開示する化合物の実施例が、中間体ケト酸、例えば４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸（またはエステル誘導体）と、ヒドラジンまたはｎ−置換ヒドラジン誘導体とを、エタノールまたは２−プロパノールなどの溶媒中で縮合させて、ジヒドロピリダジノン中間体を生成することによって得られる。商業的入手可能でないケト酸中間体は、文献法を使用して容易に生成され、記載されている。４または５位におけるＲ１３またはＲ１４基、または縮合アリールまたはヘテロアリール基を有するケト酸中間体が記載されている（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００２，５７，３９；Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ，１９７７，１６Ｂ，６３１；Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，１９８０，４２，１８５０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２００８）。Ｎ２位置は、ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮなどの不活性溶媒中で、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＨを使用して、アルキルまたは置換アルキル基で置換されうる。Ｒ１３またはＲ１４置換ジヒドロピリダジノンが異性体を形成する場合、個々の異性体を、当分野で既知の常套法を使用して分離しうる。Ｒ１３アリールまたはヘテロアリール基は、適切なハロゲン化アリールまたはヘテロアリールを使用して、標準パラジウムまたは銅カップリング反応によって導入されうる。または、４，５−位置は、例えばＭｎＯ２、ＣｕＣｌ２、ＤＤＱまたは酸化セレンを酸化剤として使用して、ピリジジノン中間体に酸化されうる。Ｎ２窒素は、Ｈであってもよく、または先に概説した方法によってさらに置換されていてもよい。
スキーム２．４，５−ジヒドロ実施例の一般合成
Figure 0005335675
スキーム１および２に概略が示されているように、ピリジジノンまたはジヒドロピリジジノンメトキシ中間体を、ジクロロメタン中で、ＢＢｒ３を使用して脱メチル化して、フェノールを生成する。好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ、アセトン、ブタノンまたはＣＨ３ＣＮ中で、Ｋ２ＣＯ３を用いて、フェノールをブロモクロロプロパンまたはジブロモアルカン中間体でアルキル化して、ハロゲン中間体を生成する。ハロゲン化物中間体をアミンでアルキル化して、本発明の目的ジヒドロピリダジノン実施例を得る。他の好適な脱離基、例えばメシレートを、アミンの前駆物質として使用しうる。環状アミノ−エーテル、例えば、４−ヒドロキシピペリジン、３−ヒドロキシピロリジンまたは置換アミノアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｏ反応によって、対応する実施例を得る。ヘテロ原子を有するアルキル架橋類似体またはリンカー基を、例えば、メトキシインダノン、テトラロン、ベンゾシクロヘプタノン、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピノン、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピノン、クロマノンまたはチオクロマノンから容易に調製することができる。
スキーム３および４に概略が示されているように、ピリダジノンまたは４，５−ジヒドロピリダジノンを、ジクロロメタン中でＢＢｒ３を使用して脱メチル化して、フェノール中間体ＩＩＩおよびＩＩＩａを得た。フェノール中間体を、好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ、アセトン、ブタノンまたはＣＨ３ＣＮ中でＫ２ＣＯ３を用いて、３−ブロモ−１−クロロプロパンまたはジブロモ中間体でアルキル化して、対応するアルキル化中間体を得た。ハロゲン化物をアミンで置き換えて、一般構造ＶおよびＶａの目的ジヒドロピリダジノン実施例を得た。
スキーム３．Ｒ１２ Ｈおよび置換実施例の一般合成
Figure 0005335675
スキーム４．４，５−ジヒドロ実施例の一般合成
Figure 0005335675
スキーム５に概略が示されているように、フェノール中間体を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｏ条件下に、ヒドロキシピペリジン、ピロリジンまたはアゼピンとカップリングさせて、一般構造ＶＩのピペリジンまたは環状アミン誘導体を得た。先に記載した反応条件を使用して、一般構造ＶＩＩの実施例を生成した。
スキーム５．４，５−ジヒドロ実施例の一般合成
Figure 0005335675
スキーム６は、Ｒ１２がＨである実施例を得るアルドール縮合経路を示す。４−ヒドロキシ−アセトフェノンまたはその誘導体を、酢酸中で、ケト酸、例えばグリコール酸と縮合させ、ヒドラジンで環化して、芳香族ピリダジノンを得る（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，５２８）。
スキーム６．
Figure 0005335675
５−アリールピリダジノン実施例は、スキーム７および８に概略が示されているように合成した。４−メトキシフェニルアセトン（Ｒ１４＝Ｍｅ）をグリオキシル酸と縮合させ（スキーム７）、次に、ヒドラジン水化物またはＮ−置換ヒドラジン誘導体で環化して、５−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、およびＮ−Ｒ１２実施例を得た（Ｆａｒｍａｃｏ，１９９６，５１，６９３−６８８）。
スキーム７．
Figure 0005335675
Ｒ１４がＨである５−アリール実施例は、スキーム７に示した条件を使用して、４−メトキシフェニルアセトアルデヒドから開始して、スキーム８に概略が示されているように生成した。
スキーム８．５−アリール実施例９１〜９３の合成
Figure 0005335675
Ｒ１３およびＲ１３ａがそれぞれメチルであるアザ実施例（Ｘ＝Ｎ）を、スキーム９に概略が示されているように、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＴＨＦ中で４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンおよび塩基、例えばＮａＨ、カリウムｔ−ブトキシドまたはＫＨＭＤＳを用いて１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノンをアルキル化することによって生成した。トルエン中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、および例えば２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを用いる第２アルキル化工程によって、ケト−エステル中間体ＶＩＩＩを生成した。先に記載した条件を使用して、実施例１４８をスキーム９に示すように生成した。
スキーム９．
Figure 0005335675
スキーム１０は、Ｒ１２がヘテロアリールであるアザ（Ｘ＝Ｎ）実施例を得る経路を示す（例えば、実施例１４９（６−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン））。エタノール中のエチル−４−（４−クロロ−３−ピリジル）−４−オキソブチレートおよびヒドラジンから生成した６−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン中間体ＩＸを、４−ヒドロキシ−ｂｏｃ−ピペリジンおよび塩基（ＫＨＭＤＳ、ＤＭＳＯ）でアルキル化して、中間体Ｘを得、先に記載した方法を使用して実施例１４１に変換した。実施例１４１を、沃化銅（Ｉ）の存在下に２−ブロモピリジンで処理して、実施例１４９を得た。ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールを使用して、Ｒ１２がアリールまたはヘテロアリールである実施例を得た。
スキーム１０．
Figure 0005335675
架橋実施例（スキーム１１）は、アルドール合成においてメトキシテトラロンおよびグリコール酸を使用して生成した。先に記載したフェノール生成およびアルキル化によって、Ｎ−置換実施例を得た。または、β−テトラロンの使用は、ピリダジノン部位異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓ）に至る経路を与えた。
スキーム１１．
Figure 0005335675
スキーム１２は、反応の順序を変えることによって生成されるＲ１２がＨである架橋類似体を示す。アルドールへのＺｎ末の添加／閉環手順は、ジヒドロピリダジノンのワンポット合成を与えた。
スキーム１２．
Figure 0005335675
本発明を、以下の特定の非限定的実施例によって例示する。有機合成の精通者は、本発明化合物を得るさらに他の合成経路を認識しうる。ここで使用される試薬および中間体は、商業的に入手可能であるか、または標準文献法によって調製しうる。
本発明の他の特徴は、下記に示す例示的実施形態に関する以下の記載において明らかにされる。本明細書に示す化合物は、０．１ｎＭ〜１０μＭの濃度で、本明細書に記載する目的において活性を有する。これらの実施例は、本発明を例示するものであり、本発明を限定するものではない。
実施例１
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、２−プロパノール（１５０ｍＬ）中の４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸（２７ｇ、１３２ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（７．３ｇ、８．５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を、１２時間にわたって還流させながら撹拌した。溶媒を約５０ｍＬに濃縮し、エーテルを添加し（約５０ｍＬ）、生成物を濾過によって収集し、エーテル（１×）で洗浄し、室内真空（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下に乾燥した：収量２７ｇ（９４％、純度>９５％）、融点１３３〜１３５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５７（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
方法Ａ：１Ｌ丸底フラスコにおいて、キシレン（２５０ｍＬ）中の６−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（３０ｇ、３４５ｍｍｏｌ）を、激しい還流下に１４時間撹拌した。反応を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過した。キシレンを濃縮し、得られた黄色固形物をエーテル／ヘキサン（１：２）ですりつぶし、収集して、生成物２０ｇ（７５％、ＨＰＬＣ ９８％純度）を得た。セライト／ＭｎＯ２パッドをＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ ９：１（２×約１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサン（１：２）ですりつぶし、収集して、第２収集物（４ｇ、１５％、９６％純度）を得た。合計収量２４ｇ（９０％）、融点１０９〜１１０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０−７．０５（ｄ，２Ｈ，ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｂ：無水アセトニトリル４５ｍＬ中の、６−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３．２７ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＩＩ）Ｃｌ２（３．９６ｇ、２当量、無水、Ａｃｒｏｓ）の混合物を、２時間還流させた。ＨＰＬＣが反応の終了を示した（ｒｔ（生成物）＝７．６６分、ｒｔ（ＳＭ）＝７．８８分）。反応を室温に冷却し、氷水（約１００ｍＬ）に注ぎ、アセトニトリルを減圧下に除去した。得られた灰色がかった白色の固形物を濾過によって取り、水で洗浄し、次に、ＥｔＯＨ：Ｅｔ２Ｏから結晶化して、生成物（２．４７ｇ、７６％）を得た。
工程３．
Figure 0005335675
氷水浴で約５℃に冷却したＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）に、９３ｍＬのＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液）を５分間にわたって添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で４時間撹拌した。反応を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）をゆっくり添加した。添加が終了した後、ＤＣＭを減圧下に除去し、過剰の水を添加し、生成物を収集し、ＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）で洗浄し（１×）、乾燥して９．２ｇ（９８％）を得た。融点２４２〜２４５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）。
工程４．
Figure 0005335675
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の、工程３からのフェノール（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−クロロプロパン（７２０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９５０ｍｇ）を、２０時間にわたって還流下に撹拌した。反応を濾過し、濃縮した。得られた油状物をＥｔ２Ｏに溶解し、水、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生成物をＥｔ２Ｏ−ヘキサンですりつぶして、５８０ｍｇ（９１％）を得た。融点１８６〜１８７℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２（ｔ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，３Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）。
工程５．実施例１
Figure 0005335675
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の、６−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８０５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｒ−メチルピロリジンＨＣｌ（１．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に９０℃で２日間加熱した。反応を濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（１×）、ＮａＣｌ溶液（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィ（８０ｇシリカゲルカラム、９５：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。画分を合わし、濃縮して、遊離塩基８５０ｍｇ（４８％）を得た。１Ｎ ＨＣｌ−エーテル溶液を、エーテル中の塩基に添加することによってＨＣｌを調製した。生成物を収集し、ＣＨ３ＣＮ−エーテルから再結晶した：融点１８３〜１８５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｄ，３Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．３．１（ｍ，３Ｈ），３．４（ｍ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），７．０−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
ＣＨ３ＣＯＣＨ３（２００ｍＬ）中の、１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（２０．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２．１ｇ、３．０当量）および３−ブロモ−１−クロロプロパン（２９．６ｍＬ、２．０当量）の混合物を、６５℃に一晩加熱した。混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮乾固した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下に濃縮乾固して、生成物（３１．５ｇ、９９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
工程１１の生成物（４．６ｇ、１．０当量）およびグリオキシル酸一水化物（４．６ｇ、１．０当量）の混合物を、酢酸１５ｍＬ中において１００℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣に水２５ｍＬを添加し、０℃に冷却し、その間に、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を添加してｐＨ８にした。この混合物に、ヒドラジン水化物（４．７６ｍＬ、２当量）を添加し、１００℃に１時間加熱した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）によって精製した：融点１９１〜３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
アセトニトリル２５０ｍＬ中の、工程２からの生成物（５．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．５当量、１０．１ｇ）、ＮａＩ（１００ｍｇ）およびＲ−２−メチルピロリジンヒドロクロリド（２当量、５．１ｇ）の混合物を、８０℃に２日間加熱した。次に、反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯグラジュエート（ｇｒａｄｕａｔｅ）クロマトグラフィ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２→５％ＭｅＯＨ：９５％ＣＨ２Ｃｌ２：０．５ｍＬの２−アミノプロパン、次に、１０％ ＭｅＯＨ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２：０．５ｍＬの２−アミノプロパン）によって精製して、生成物を得た。生成物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、次に、ＥｔＯＨ中の０．５Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発し、ＭｅＯＨ：Ｅｔ２Ｏから結晶化して、実施例１１をＨＣｌ塩として得た（２．６５ｇ、４１％）：融点２４０〜２℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
以下の実施例は、他に記載のない限り実施例１および実施例１１の方法を使用して、ＨＣｌ塩として生成した。４，５−ジヒドロ実施例は、工程１からの生成物について工程３の方法を使用して生成した。
Figure 0005335675
Figure 0005335675
Figure 0005335675
Figure 0005335675
Figure 0005335675
実施例２１
Figure 0005335675
ピリジン（７５ｍＬ）中の、Ｒ−１−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）−プロピル］−２−メチル−ピロリジン（５６０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７７５ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、銅粉末（１２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間にわたって窒素下に還流させながら撹拌した。反応を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を溶離のためにフルオルシル（ｆｌｕｏｒｓｉｌ）上で溶解させ、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィ（９５：５：１ ＤＣＭ、ＭＥＯＨ、イソプロピルアミン）によって精製した。純粋生成物を含有する画分を収集し、濃縮した。固形物をＥｔ２Ｏ−ヘキサンから再結晶して、実施例２１（２１０ｍｇ）を白色固形物として得た。融点１０６−１０７℃。塩基をＭｅＯＨに溶解し、１Ｎ Ｅｔ２Ｏ−ＨＣｌを添加することによって、ＨＣｌ塩を生成した：融点１７５−１７７℃（ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の３−チオフェンカルボン酸（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下に、２．０Ｍ ＬＤＡ（２．２当量、８６ｍＬ）を滴下した。０℃で１０分後、ｐ−アニスアルデヒド（１０．６ｍＬ、１．１２当量）を添加し、混合物を一晩にわたって室温にゆっくり温めた。反応を約１４時間撹拌し、次に、氷水１００ｍＬを添加し、溶媒を蒸発させた。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、次に、ＫＭｎＯ４（２当量、１２．４ｇ）を０℃で滴下した。氷浴を除去し、反応を６０℃に３時間加熱した。固形物を収集し、熱水で洗浄した。水性層をｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃを乾燥し、蒸発させた。粗固形物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．５当量、１．５ｍＬ）を滴下した。反応を８０℃に３時間加熱し、得られた固形物を収集し、ＥｔＯＨで洗浄して、３．６ｇ（３６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、工程１の生成物の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量、１．９５ｇ）および２−ヨードプロパン（１．２当量、３６０μＬ）を添加した。反応を８０℃に２時間加熱し、次に、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（９５：５）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、９７：３）によって精製して、生成物５８５ｍｇ（６５％）を得た。融点１２４〜６℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の工程２の生成物（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、１６．７ｍＬ）を滴下した。氷浴を除去し、反応を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、氷冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）に撹拌しながら注いだ。得られた固形物を収集し、水（３×１５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄して、工程３の生成物（８６８ｍｇ、９２％）を得た。融点２５６〜２５７℃；Ｍｓ ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
工程４．
Figure 0005335675
アセトン：ＤＭＦ（２５ｍＬ：３ｍＬ）中の、工程３の生成物（８５８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．０当量）および３−ブロモ−１−クロロプロパン（０．３ｍＬ、１．０５当量）の溶液を、８０℃に一晩加熱した。次に、混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮乾固して、工程４の生成物（１．１７ｍｇ、９８％収率）を得た。融点９２〜４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
工程５．
Figure 0005335675
アセトニトリル１０ｍＬ中の、工程４の生成物（１０９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．５当量、１４５ｍｇ）、ＮａＩ（５０ｍｇ）およびＲ−２−メチルピロリジンヒドロクロリド（１．２当量、４４ｍｇ）の混合物を、８０℃に２日間加熱した。次に、混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣまたはＩＳＣＯグラジュエートシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：２−アミノプロパン、５：９５：０．５）によって精製して、生成物を得た。生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ中の１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発し、ＭｅＯＨ：Ｅｔ２Ｏから結晶化して、実施例２２（５−イソプロピル−７−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル］−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン｝のＨＣｌ塩を得た（５２ｍｇ、４２％）；融点１２３〜４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）。
以下の実施例は、実施例２２の方法を使用して、ＨＣｌ塩として生成した。
Figure 0005335675
Figure 0005335675
Figure 0005335675
Figure 0005335675
実施例３９
Figure 0005335675
工程１．
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、２−メトキシ−４−オキソ−４−（４’−メトキシフェニル）酪酸（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（１．５当量、６８８μＬ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、固形物を収集し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、６−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２．０５ｇ、９４％）を得た。融点２０３〜６℃。
工程２．
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の、工程１の生成物（６−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；１．９６ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＩＩ）Ｃｌ２（２．４８ｇ、２当量）の混合物を、７０℃に２時間加熱した。反応を氷水（約１００ｍＬ）でクエンチし、得られた固形物を収集し、イソプロパノールから結晶化して、１．４２ｇ（７３％）の６−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。融点２６５〜７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0005335675
工程３．
６−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ＭｅＩおよびＣｓ２ＣＯ３を使用して、工程２の生成物（６−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）を、実施例２２工程２に記載したように生成した。
実施例３９
実施例２２の工程４に記載した手順を使用して、工程３の生成物および３−ブロモ−１−クロロプロパンから、６−（４−（３−クロロプロポキシ）−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを生成した。実施例２２の工程５に記載した方法によって、６−（４−（３−クロロプロポキシ）−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびピペリジンを使用して、実施例３９（２，４−ジメチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）を生成した。ヒドロクロリド塩を生成した；融点２２２〜３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１および実施例２２に記載した方法を使用して、以下の実施例をＨＣｌ塩として生成した。
Figure 0005335675
Figure 0005335675
Figure 0005335675
Figure 0005335675
Figure 0005335675
Figure 0005335675
Figure 0005335675
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の６−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を８０℃に加熱し、その際、４％ＫＯＨ／ＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）を滴下した。５分後、ベンズアルデヒド（１．０当量、０．７６ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応を室温に冷却し、氷−Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）に注ぎ、得られた固形物を収集し、ＥｔＯＨから結晶化して、１．６７ｇ（７６％）の中間体４−ベンジル−６−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）。この中間体を使用して、実施例４５および実施例４６を生成した。
Figure 0005335675
工程１．ＤＭＳＯ（２３ｍＬ）中のＮａＨ（１２．８ｍｍｏｌ、５１２ｍｇ）の懸濁液を、アルゴン下に、トルエン１０ｍＬ中の４’−メトキシ−２−フェニルアセトフェノン（１２．８ｍｍｏｌ、２．８９ｇ）に滴下した。３０分間撹拌した後、トルエン１０ｍＬ中のエチルブロモアセテート（１．４ｍＬ、１当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を、２Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）、次に、水６０ｍＬの添加によってクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、一晩にわたって真空濃縮して、４．０ｇ（９９％）の４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３−フェニル−酪酸エチルエステルを得た。
工程２．ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、１：１）中の４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３−フェニル−酪酸エチルエステル（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、その際に、１０Ｎ ＮａＯＨ（１６ｍＬ）を滴下した。反応を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。次に、水性層を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２〜３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、油状物をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨから結晶化して、４．５ｇ（９９％）の４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３−フェニル−酪酸を得た。融点１５７〜９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２８３（Ｍ−Ｈ）。
工程３．ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３−フェニル−酪酸（１．５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（１．５当量、３６３μＬ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減らし、固形物を濾過し、次に、冷ＥｔＯＨで洗浄して、６−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．４６ｇ、９９％）を得た。融点１７６〜７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７および４８を、６−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンから、実施例３９に記載のように生成した。
実施例６２
Figure 0005335675
４Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の、４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７８６ｍｇ、３当量）の懸濁液を、室温で２４時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３溶液、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を、ＩＳＣＯグラジュエートクロマトグラフィ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２→９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、１９８ｍｇ（５０％）の４−（４−（１（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。融点１６７〜９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３
Figure 0005335675
ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の、実施例６２（４−（４−（１（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）の溶液を、５０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発し、生成物をＥｔ２Ｏですりつぶして、１１７ｍｇ（８４％）の実施例６３（２−メチル−４−（４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン）ＨＣｌを得た。融点２０７〜９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６４
Figure 0005335675
ＤＭＦ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（３：６ｍＬ：０．２５ｍＬ）中の、実施例６３（２−メチル−４−（４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン）（９０ｍｇ、０．２３ｍｇ）およびＮａＣＮＢＨ３の溶液を、Ｎ２下に撹拌し、その際に、シクロブタノン（８１．７ｍｇ、５当量）を添加した。反応を６０℃で１．５時間撹拌し、水３ｍＬでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ：９５％ＣＨ２Ｃｌ２：０．５ｍＬイソプロピルアミン）によって精製した。画分を収集し、濃縮し、生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ中の１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発し、ＨＣｌ生成物をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから結晶化して、実施例６４（４−（４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オンＨＣｌ）（５３ｍｇ、５７％）を得た。融点２５６〜７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）。
以下の実施例は、実施例６２〜６４の手順を使用して、６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンから、ＨＣｌ塩として生成した。実施例６５は塩基である。
Figure 0005335675
Figure 0005335675
実施例７２
Figure 0005335675
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−Ｎ−ｉＰｒ−ピペリジン（７４５ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＡＤ（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温で一晩撹拌し、次に、濃縮した。生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィ（９５：５、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。塩基のメタノール溶液に１Ｍ Ｅｔ２Ｏ ＨＣｌを添加して、ＨＣｌ塩を生成した：融点１０８〜１１０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７３
Figure 0005335675
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン（１．１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（０．９６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を氷浴上で滴下した。氷浴を除去し、反応を室温で２日間撹拌した。反応を減圧濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、２時間撹拌し、固形物を濾過によって除去した。溶液を濃縮し、生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィ（９５：５、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。得られた４−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、２時間撹拌した。溶液を濃縮し、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３を添加してｐＨ９にした。水溶液に、固体塩化ナトリウムを飽和するまで添加し、次に、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。塩基のメタノール溶液に１Ｍ ＨＣｌ Ｅｔ２Ｏ溶液を添加することによって、ＨＣｌ塩を生成した。融点>２１０℃。ＭＳ ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７４
Figure 0005335675
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、実施例７３（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびシクロブタノンの溶液に、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）、次に、固体ナトリウムシアノボロヒドリド（５６０ｍｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４時間撹拌し、次に、濃縮した。Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の残渣に、１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液を添加し、濃縮した。実施例７４をＣＨ３ＣＮ−ＥｔＯ２から再結晶して、白色固形物１８０ｍｇを得た。融点２５０〜２５２℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７５
工程１．
Figure 0005335675
６−メトキシ−１−テトラロン（２０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水化物（１０．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で５分間加熱し溶融した。少し冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を注意深く添加した。沈殿した固形物を収集して、８．５ｇ（３０％）のヒドロキシ−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸を得た。融点２１２〜２１４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の工程１の生成物（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルヒドラジン（０．３ｍＬ）の溶液を、１８時間にわたって加熱還流した。溶媒を真空除去し、固形物をメタノール（２ｍＬ）ですりつぶし、収集し、次に、塩化メチレン（２ｍＬ）に０℃で懸濁した。ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、氷浴を除去した。周囲温度で３時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加した。ＤＣＭを真空除去し、得られたスラリーを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く中和し、水で洗浄した。固形物を収集して、８−ヒドロキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン（１７５ｍｇ、２７％）を白色固形物として得た。融点>３００℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２２９（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
アセトニトリル（５ｍＬ）中の、工程２の生成物（１６６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１２６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のスラリーを、１００℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、固形物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機物質をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用）に付して、１９６ｍｇの中間体３−クロロプロピルエーテル（８８％）を白色固形物として得た。クロロ中間体（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁し、Ｒ−２−メチルピロリジンタルトレート（２２７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１００℃で１８時間撹拌し、溶媒を真空除去した。固形物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５を溶離剤として使用）に付して、生成物を油状物として得た。ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌからＨＣｌ塩を生成して、１３０ｍｇ（５２％）の実施例７５を白色固形物として得た。融点１９２〜１９４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７５に関して記載した方法を使用して、以下の実施例をＨＣｌ塩として生成した。
Figure 0005335675
実施例７９
Figure 0005335675
工程１．エタノール（１５ｍＬ）中の、２−ホルミル−５−メトキシ−安息香酸（１．０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（０．４８１ｍＬ、１．５当量）の溶液を、８５℃で１．５日間撹拌した。溶媒を除去し、固形物を収集し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、７−メチル−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（７８０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ１９１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２−３．７−（３−クロロ−プロポキシ）−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オンを、実施例２２工程３および工程４に記載した手順によって、７−メチル−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オンから生成した。
実施例７９（２−メチル−７−（３−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン）のヒドロクロリド塩を、実施例２２工程５に記載した手順によって生成した：融点２５２〜３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
以下の実施例を、実施例７９の方法によって、ＨＣｌ塩として生成した。
Figure 0005335675
実施例８３
Figure 0005335675
この化合物は、実施例７４と同じ方法によって、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）／ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の実施例７３およびシクロペンタノン、次に、固体ナトリウムシアノボロヒドリドを使用して生成した。反応を４時間撹拌し、次に、濃縮した。Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。実施例８３をＣＨ３ＣＮ−Ｅｔ２Ｏから再結晶して、白色固形物を得た。融点１２９〜１３２℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８６
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オン（１６．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびグリオキサル酸一水化物（９．２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃に一晩加熱し、次に、水を１２０℃で２時間にわたって蒸留によって除去した。残渣を撹拌しながらエタノール４０ｍＬに取り、その際に、メチルヒドラジン（１０．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を８５℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレン２００ｍＬに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）によって精製して、５−（４−メトキシフェニル）−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４．２ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の工程１の生成物（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＢＢｒ３（６．６ｍＬ、５．０当量）を滴下した。氷浴を除去し、反応を室温で１時間撹拌し、次に、反応混合物を氷冷ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）に撹拌しながら注いだ。得られた固形物を濾過し、水（３×１５ｍＬ）、次にＥｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄して、工程２の生成物（０．６６ｇ、２２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
ＣＨ３ＣＯＣＨ３（３０ｍＬ）中の、工程２の生成物（７１０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、３．０当量）および３−ブロモ−１−クロロプロパン（０．３９ｍＬ、１．２当量）の溶液を、８０℃に一晩加熱した。次に、混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮乾固して、工程３の生成物（９５０ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）。
工程４．
Figure 0005335675
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、工程３の生成物（４８１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．５当量、７９５ｍｇ）、ＮａＩ（５０ｍｇ）およびＲ−２−メチルピロリジンヒドロクロリド（２．０当量、７７３ｍｇ）の混合物を、８０℃に２日間加熱した。次に、反応を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２：０．５ｍＬ ２−アミノプロパン）によって精製して、生成物を得た。生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ中の１Ｎ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発し、生成物をＭｅＯＨ：Ｅｔ２Ｏから結晶化して、実施例８６をＨＣｌ塩（２３１ｍｇ、４１％）として得た。融点１７６〜８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８７
Figure 0005335675
この化合物を、実施例８６の手順によって工程３の生成物およびピペリジンを使用して生成して、ヒドロクロリド塩を得た。融点２１０〜２１１℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８８
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
アセトン（５０ｍＬ）中の、４−ヒドロキシフェニルアセトン（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１４ｇ、３．０当量）の溶液を、Ｎ２下に撹拌し、その際に、１−ブロモ−３−クロロ−プロパンを滴下した。反応を８０℃に一晩加熱した。次に、混合物をセライトで濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮して、１−［４−（３−クロロ−プロポキシ）フェニル］プロパン−２−オン（６．３ｇ、９３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
５−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、実施例８６工程１に記載した手順によって、工程１の生成物から生成した。
工程３．
Figure 0005335675
６−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２（−１−ピリダジン−３−オン）ヒドロクロリド塩を、実施例８６工程４に記載した手順によって、５−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびＲ−２−メチルピロリジンヒドロクロリドから生成した；融点１１５℃（分解）、ＭＳ ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８９
Figure 0005335675
この化合物を、実施例８８の手順によって、工程２の生成物およびピペリジンを使用することによって生成して、ヒドロクロリド塩を得た。融点１２３℃（分解）；ＭＳ ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９０
Figure 0005335675
この化合物を、実施例８８の手順を使用して生成して、ヒドロクロリド塩を得た。融点２０４〜６℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９１
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
塩化メチレン１５０ｍＬ中の４−メトキシフェニルエタノール（１５．０ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌し、その間に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５０ｇ、１．２当量）を少しずつ添加した。氷浴を除去し、反応を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ヘキサン→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５．３ｇ（３４％）の４−メトキシフェニルアセトアルデヒドを得た。
ジオキサン（２５ｍＬ）中の、グリオキサル酸水化物（２．４５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびモルホリンヒドロクロリド（３．２８ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、その際に、水（２ｍＬ）を添加した。次に、均質溶液および４−メトキシフェニルアセトアルデヒド（３．８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２４時間にわたって還流させながら撹拌した。溶媒を蒸発し、水２０ｍＬの添加後に固形物が形成された。固形物を収集し、水で洗浄して、５．１ｇ（９８％）の生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １８９（Ｍ−１７＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
エタノール３０ｍＬ中の５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、その際に、メチルヒドラジン（０．７８ｍＬ、１．５当量）を滴下した。反応を８５℃で２時間にわたって加熱還流し、次に、溶媒を減圧下に濃縮して、固形物を得、これを収集し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、１．０ｇ（４６％）の５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、実施例８６工程２に記載した手順によって、５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびＢＢｒ３から生成した。融点２９６〜８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２０３（Ｍ＋Ｈ）。
工程４．
Figure 0005335675
５−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、実施例８６工程３に記載した手順によって、５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび１−ブロモ−３−クロロ−プロパンから生成した。融点９０〜９１℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋Ｈ）。
工程５．
Figure 0005335675
この化合物は、実施例８６工程４に記載した手順によって、５−［４−（３−クロロプロポキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびＲ−２−メチルピロリジンから、ヒドロクロリド塩として生成した。融点２２２〜３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２
Figure 0005335675
この化合物は、５−［４−（３−クロロプロポキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびピペリジンを使用して、実施例９１工程５に記載した手順によって、ヒドロクロリド塩として生成した：融点２５３〜４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９３
Figure 0005335675
この化合物は、５−［４−（３−クロロプロポキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびアゼピンを使用して、実施例９１工程５に記載した手順によって、ヒドロクロリド塩として生成した。融点２４７〜８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９４
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
アセトン１２５．０ｍＬ中の、２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール（１３．８２ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４．０ｇ、２５０．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、その際に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２４．０ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を６０℃で一晩撹拌し、次に、セライトで濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶液を濃縮して、２１ｇ（９８％）を得た。融点４９〜５０℃；ＭＳ ｍ／ｚ １９７（Ｍ−Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
塩化メチレン２００ｍＬ中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２０．４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、その際に、塩化メチレン６０．０ｍＬ中の２−［４−（３−クロロプロポキシ）エタノール（８．５９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加漏斗で滴下した。反応を室温で１時間撹拌し、エーテル（４００ｍＬ）で希釈し、１．３Ｍ ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）に注いだ。エーテル層を分離し、１．３Ｍ ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）、水で、ｐＨ７になるまで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、６．７５ｇ（７９．３％）の［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］アセトアルデヒドを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
ジオキサン（４８ｍＬ）中の、グリオキサル酸水化物（３．０４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびモルホリンヒドロクロリド（４．０９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、その際に、水４．５ｍＬを添加した。次に、その均質溶液に、［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］アセトアルデヒド（６．７０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を２４時間にわたって還流させながら撹拌した。溶媒を蒸発し、水５０ｍＬを添加した。固形物を収集し、水で洗浄して、８．３ｇ（９８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２５１（Ｍ−１７＋Ｈ）。
工程４．
Figure 0005335675
酢酸８０ｍＬ中の、工程３の生成物（８．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジノピリジン（９．７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＩＳＣＯコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）クロマトグラフィ（塩化メチレン中の２％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物をＥｔＯＨおよびエーテルから再結晶して、５．８８ｇ（５８％）の５−［４−（３−クロロプロポキシ）−フェニル］−５−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを得た。融点２１９〜２２０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
工程５．
Figure 0005335675
アセトニトリル１５０．０ｍＬ中の、工程４の生成物、Ｒ−２−メチル−ピロリジンベンゼンスルホン酸塩（１２．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．２ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）および沃化ナトリウム（５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に２４時間加熱した。次に、反応混合物を濾過し、塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯグラジュエートシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ、および０．５％のｉＰｒＮＨ２）によって精製して、生成物を得た。生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ中の１Ｎ ＨＣｌ（４０．０ｍＬ）を添加し、濃縮乾固した。ＭｅＯＨおよびＣＨ３ＣＮを用いて結晶化して、ＨＣｌ塩（５．４５ｇ、７５％）を得た：融点２１９〜２２０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９５
Figure 0005335675
この化合物を、実施例９４の手順によって生成して、ＨＣｌ塩を得た。融点２６６〜８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９６
Figure 0005335675
この化合物を、実施例９４の手順によって生成して、ＨＣｌを得た。融点２３０〜２℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９７
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、実施例９４工程３の生成物（２．０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（０．５９ｇ、１．５当量）の溶液を、８５℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、固形物を収集し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、１．２ｇ（６１％）の５−［４−（３−クロロプロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。融点１９７〜９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
この化合物を、工程１の生成物（５．８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびピペリジンから、実施例８８の手順によって生成した。生成物のヒドロクロリド塩を生成した：融点２４９〜２５０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９８
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
エタノール１５ｍＬ中の５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン（２．００ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、その際に、ヒドラジン水化物（０．９７ｇ、２．０当量）を滴下した。反応を８５℃で一晩撹拌し、次に、溶媒を濃縮した。固形物を収集し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、１．７ｇ（８７％）の５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２０３（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、工程１の生成物（１．３４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、沃化銅（Ｉ）（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、Ｎ２で３分間脱気した。次に、２−ブロモ−６−メチルピリジンを滴下した。１２０℃で一晩撹拌した後、混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、１５％のＮＨ４ＯＨ溶液（３×１５ｍＬ）、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣をＩＳＣＯグラジュエートクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して、５−（４−メトキシフェニル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．３０ｇ、１５％）を得た。融点１６７〜８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
この化合物を、実施例９１工程３に記載した手順によって生成した：ＭＳ ｍ／ｚ ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
工程４．
実施例９８を、工程３の生成物から、実施例９１工程４および工程５に記載した手順によって生成した：融点１１８〜１２０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９９
Figure 0005335675
実施例９９を、実施例９８に記載した手順によって、ヒドロクロリド塩として生成した。融点９８〜１００℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１００
Figure 0005335675
実施例１００を、実施例９８に記載した手順によって、ヒドロクロリド塩として生成した。融点１５５〜７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０１
Figure 0005335675
実施例１０１を、実施例９８に記載した手順によって、ヒドロクロリド塩として生成した。融点１０６℃（分解）；ＭＳ ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０２
工程１．
Figure 0005335675
テトラヒドロフラン１２５．０ｍＬ中の、トリフェニルホスフィン（１８．５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）およびトルエン中４０％ＤＥＡＤ（１２．３ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下に０℃に冷却し、その際に、テトラヒドロフラン１２５．０ｍＬ中の１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−２−オン（６．５４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．７ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗で滴下した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で攪拌し、形成した固形物を濾過した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮し、ＩＳＣＯグラジュエートクロマトグラフィ（ヘキサン→ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−［４−（２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８．５２ｇ、５９％）を得た。
工程２．
Figure 0005335675
４−［４−（２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．０１ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）およびグリオキサル酸水化物（１．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に５時間加熱した。得られた暗色粘稠油状物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で攪拌し、その際に、ヒドラジン水化物（２．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で５時間撹拌した後、反応を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、次に、エーテルですりつぶして、４−［４−（３−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．２５ｇ、４６％）を得た。融点１８４〜６℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０２
Figure 0005335675
ジオキサン３０ｍＬおよび水３．０ｍＬ中の、工程２の生成物（４−［４−（３−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル）（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、その際に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２４ｍＬ）を滴下した。５０℃で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。白色固形物をエーテルですりつぶして、６−メチル−５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンＨＣｌ（６．２ｇ、９２％）を得た。融点２２５〜７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０３
Figure 0005335675
ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ）および酢酸（５．０ｍＬ）中の、実施例１０２（５．４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロハイドライド（２．４ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（６．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１時間撹拌した。反応を室温に冷却し、氷水でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、コンビフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨおよび０．５％のｉＰｒＮＨ２）によって精製して、生成物の遊離塩基を得た。次に、生成物をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。次に、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。ヒドロクロリド塩をＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏから結晶化して、実施例１０３ ＨＣｌ（６．０３ｇ、９０％）を得た。融点２９６〜７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０４
工程１．
Figure 0005335675
５−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、１−（４−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オンおよびグリオキサル酸およびヒドラジン水化物から、実施例８６工程１に記載の手順によって生成した：融点２５５〜２５６℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２０３（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
５−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、沃化銅の存在下に５−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび２−ブロモピリジンから、実施例９８工程２に記載の手順によって生成した：融点１５６〜７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６−メチル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、ＣＨ２Ｃｌ２中の５−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびＢＢｒ３から、実施例９１工程３に記載の手順によって生成した：融点２５２〜４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
工程４．
Figure 0005335675
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の、５−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９７．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸エステル（１５ｇ、５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８ｇ、５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＣＯ３、水、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）によって精製し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンですりつぶして、４−［４−（３−メチル−６−オキソ−１−ピリジン−２−イル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．７ｇ、７２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０４
Figure 0005335675
この化合物は、工程４の生成物を使用して、実施例１０３の工程３および工程４に記載した手順によって生成した：ＨＣｌ塩 融点２８５〜６℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０５
工程１．
Figure 0005335675
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．５１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ Ｎ２ＣＯ３、水、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸エステル（８．２ｇ、５９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２２２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８．１０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、その際にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１．２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、反応をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５×１００ｍＬ）、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の６０％Ｅｔ２Ｏ）に付して、２．８３ｇ（３５％）の４−［４−（２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２２０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
４−［４−（２−ヒドロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、４−［４−（２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよびグリオキサル酸水化物から、実施例９４工程３に記載の手順によって生成した：ＭＳ ｍ／ｚ ２７５（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
工程４．
Figure 0005335675
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の、工程３の生成物（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（０．２７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を濃縮し、固形物を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、０．６３ｇ（５７％）の４−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。融点２２２〜３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０５
Figure 0005335675
この化合物は、実施例１０２の手順を用いて生成した：融点 ℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０６
Figure 0005335675
この化合物は、実施例１０３の手順を用いてＨＣｌ塩として生成した：融点２９６〜８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３２６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０７
Figure 0005335675
この化合物は、実施例１０４の手順を用いてＨＣｌ塩として生成した：融点２７７〜９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０８
Figure 0005335675
この化合物は、実施例９８の手順を用いてＨＣｌ塩として生成した：融点２１２〜３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０９
Figure 0005335675
実施例１０９は、Ｓ−２−メチルピロリジンＨＣｌを用いて、実施例９４と同じ手順によって生成した：融点２１８〜２２０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９１Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１０
工程１．
Figure 0005335675
Ｎ２下−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例１０２工程１の中間体（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、９．０ｍＬ）を滴下した。−７８℃で３０分後、エチルブロモアセテート（０．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間後、反応を１Ｎ ＨＣｌ（４．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を５％ ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の粗固形物に、ヒドラジン水化物（０．２２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応を８５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を濃縮し、固形物を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、０．６５ｇ（５６％）の４−［４−（３−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。融点１６５〜７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２８８（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
Figure 0005335675
実施例１１０は、工程１の生成物から、実施例１０２および実施例１０３に記載した手順を用いて生成した：融点１７８〜９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１１
工程１．
Figure 0005335675
実施例８８工程１に記載した手順を使用して、アセトン（５０ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（７．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液は、生成物を透明油状物として与えた。
工程２．
Figure 0005335675
アセトニトリル１００ｍＬ中の、工程１の生成物（６．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）、Ｒ−２−メチルピロリジンベンゼンスルホン酸（１６ｇ、６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）および沃化ナトリウム（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせ、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、７．５ｇ（９６％）の４−［３−Ｒ−２−メチルピロリジン−１−イル−プロポキシ］安息香酸エチルエステルを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の、工程２の生成物（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）および２−メチルピリジン（２．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下した後、反応を４５℃で一晩撹拌した。反応を氷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨを使用）に付して、生成物（３．７ｇ、７８％）を得た。融点４０〜４２℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）。
工程４．
Figure 0005335675
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０９２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下に撹拌し、その際に、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の工程３の生成物（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を３０分間撹拌し、トルエン（６．０ｍＬ）中のエチルブロモアセテート（０．６４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の容液を滴下し、反応を室温で１時間撹拌した。次に、反応をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨを使用）によって精製して、生成物（０．６５ｇ、５２％）を得た。
Figure 0005335675
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の、エステル中間体（４−｛４−［３−Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−４−オキソ−３−ピリジン−２−イル−酪酸エチルエステル）（９．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（２．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩にわたって還流させながら撹拌した。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ、および０．５％のｉＰｒＮＨ２を使用）、次に、ＥｔＯＨ中の１Ｎ ＨＣｌでの生成物の処理によって、６−｛４−［３−Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンのヒドロクロリド（６．１ｇ、７１％）を得た。融点１３３℃（分解）；ＭＳ ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１２
Figure 0005335675
水４．０ｍＬ中の実施例１１１（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ニトロベンゼンスルホネート（０．１８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１００℃に加熱し、その際に、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を添加して、反応を均質にした。１００℃で２時間後、反応を室温に冷却した。２Ｎ ＨＣｌを添加して、ｐＨを約６に調節し、次に、反応をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、これを、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨおよび０．５％のｉＰｒＮＨ２を使用）によって精製して、生成物を得た。遊離塩基をＥｔＯＨ中の１Ｎ ＨＣｌで処理することによって、ヒドロクロリド塩を生成した（０．１４ｇ、３５％）：融点２３４℃（分解）；ＭＳ ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１３
工程１．
Figure 0005335675
４−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルおよび４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、実施例１０３工程１に記載した手順によって生成した：融点７６〜７８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、４−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−メチルピリジン（１．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌し、その際に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２２ｍＬ）を滴下した。反応を４５℃で一晩撹拌し、次に、氷水でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物を得た。融点１３８〜１４０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．２１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下に撹拌し、その際に、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の４−［４−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．５０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、トルエン８．０ｍＬ中のエチルブロモアセテート（１．４７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応を室温で２時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（４．０ｇ、９４％）を得た。融点１１８〜１２０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
工程４．
Figure 0005335675
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の、工程３の生成物（４．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（０．８３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で一晩撹拌した。黄色懸濁液を、約１５ｍＬのＥｔＯＨに濃縮した。固形物を収集し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、生成物（２．０５ｇ、５５％）を得た。融点２１３〜２１４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９５（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）。
実施例１１３
Figure 0005335675
この化合物は、工程４の生成物から、実施例１０２工程３に記載した手順によって生成した：ＭＳ ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１４
Figure 0005335675
この化合物は、実施例１０３に記載した手順を使用して生成した：融点１９９℃（分解）；ＭＳ ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１５
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中の、実施例１１３工程４の生成物（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、空気下に１５０℃で０．５時間加熱した。反応を室温に冷却し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で洗浄し、合わせた。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をＭｅＯＨおよびエーテルから結晶化して、Ｂｏｃ生成物を得た。融点２１０〜２℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）。
６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、工程１の生成物から、実施例１０２工程３、および実施例１０３に記載した手順によって生成した：融点２０３℃（分解）；ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１６
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の、４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−オキソ酪酸（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（１５０ｍＬ）の溶液を、１００℃に４８時間加熱した。溶媒を蒸発し、ＥｔＯＨ（３×３０ｍＬ）を添加し、蒸発して、４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−４−オキソ酪酸エチルエステル（９．９６ｇ、９３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋２３）。
工程２．
Figure 0005335675
４−［４−（３−エトキシカルボニル−ブチリル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、実施例１０２工程１に記載した手順によって生成した；ＭＳ ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋３２）。
最終生成物６−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンＨＣｌを、４−［４−（３−エトキシカルボニル−ブチリル）フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、実施例１０２工程３、および実施例１０３に記載した手順によって生成した：融点２５７〜９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１７
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
４，５−ジクロロピリダジン−６−オン（１０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）、および水中の５７ｗｔ％沃化水素酸（８０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、１５０℃に２４時間加熱した。反応を室温に冷却し、固形物をチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１）ですりつぶし、濾過して、５−ヨード−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４．６４ｇ、３５％）を得た。
５−ヨード−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４．６４ｇ、２１ｍｍｏｌ）および水中３０％のホルムアルデヒドの混合物を、一晩にわたって加熱還流した。反応を室温に冷却し、得られた固形物を濾過して、２−ヒドロメチル−５−ヨード−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５．２ｇ、９９％）を得た。
１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、２−ヒドロメチル−５−ヨード−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．１５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ピリジンボロン酸（０．７２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスリン）パラジウム（０）（０．５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、３分間脱気し、次に、８５℃に一晩加熱した。反応を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、エーテルですりつぶして、５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．４ｇ、３５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２０８（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
ＤＭＳＯ（２．７ｍＬ）中の、５−（６−クロロピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、その際に、２−メチル−２−プルパノール中のＫＯｔＢｕ（１．０Ｍ、１４．４ｍＬ）を滴下した。１１０℃で一晩撹拌した後、反応を室温に冷却し、水２ｍＬを添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨを使用）によって精製して、７１ｍｇ（５４％）の４−［５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７３（Ｍ−Ｂｏｃ−Ｈ）。
実施例１１７ヒドロクロリドを、工程２の生成物から、実施例１０２工程３、および実施例１０３に記載した手順によって生成した：融点２３２〜４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１８
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の、６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１２２．５ｍｇ、１．５当量）、ＮａＩ（２０ｍｇ）および炭酸セシウム（５５３ｍｇ、２．０当量）の混合物を、７０℃に一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。生成物をＩＳＣＯコンビフラッシュ（５０％ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、２−（２−フルオロエチル）−６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２００ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１８ヒドロクロリドを、工程１の生成物から、実施例１および実施例８６に記載した手順によって生成した：融点１３５〜６℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物を、実施例１、実施例１１または実施例９１の方法によって、特に指定しない限りＨＣｌ塩として生成した。
表７−１
Figure 0005335675
表７−２
Figure 0005335675
表７−３
Figure 0005335675
表７−４
Figure 0005335675
表７−５
Figure 0005335675
実施例１３９
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
エタノール（３０ｍＬ）中のエチル−４−（４−クロロ−３−ピリジル）−４−オキソブチレート（５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水化物（９６４μＭ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩撹拌した後、反応を半分の量に濃縮し、得られた黄色固形物を濾過によって取り、乾燥して、生成物３．４ｇ（７７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２１０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）に、４−ヒドロキシ−ｂｏｃ−ピペリジン（２．９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、次に、１Ｍ ＫｔＯＢｕ（１９ｍＬ）を添加した。通気下（ｏｐｅｎ ｔｏ ａｉｒ）に１００℃で一晩撹拌した後、反応を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水／ブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、４．９ｇの粗生成物（９２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−［５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（６．６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩撹拌した後、反応を真空濃縮して生成物４ｇをＨＣｌ塩として得た（定量的）；ＭＳ ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）。
工程４．
実施例１３９
Figure 0005335675
ＤＭＦ（５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）および酢酸（２５０μＬ）の混合物中の、６−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンヒドロクロリド（４０７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）に、シクロペンタノン（３１４μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）、次に、ナトリウムシアノボロハイドライド（３７１ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２時間撹拌した後、反応を濃縮し、ジクロロメタン／１Ｎ炭酸ナトリウムの間に分配し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣプレート（９：１、ジクロロメタン：メタノール）で精製した（２５％）：融点２３３〜２３７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４０
Figure 0005335675
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の実施例１３９工程１の生成物（１１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、（１−イソプロパノール−ピペリジン−４−イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＫｔＯＢｕ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で一晩撹拌した後、反応をジクロロメタンで希釈し、水／ブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣプレートで精製して、６４ｍｇ（３５％）を得た。融点１８８〜１９１℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）。
以下の実施例を、実施例１３９の方法によって生成した。
Figure 0005335675
実施例１４３
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の６−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．０３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）に、ヨードメタン（４６０μＬ、７．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。通気下に１００℃で一晩撹拌した後、反応を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水／ブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して８３５ｍｇの生成物（７９％）を得た。ＭＳ ｓ／ｚ ２２２（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
トルエン（５０ｍＬ）中の６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）に、４−ヒドロキシ−ｂｏｃ−ピペリジン（２．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＫｔＯＢｕ（１６．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩撹拌した後、反応を濃縮し、ジクロロメタン／１Ｎ炭酸ナトリウムの間に分配し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（９９：１、ジクロロメタン：メタノール）によって精製して、２．７ｇ（５１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４３〜１４５は、実施例１３９工程３および工程４（脱保護および還元アミノ化）および実施例１４３工程１のアルキル化によって合成した。
Figure 0005335675
実施例１４６
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
２−ブタノン（１０．００ｍＬ）中の３−クロロ−１−プロパノール（１．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）に、Ｒ−２−メチル−ピロリジンヒドロクロリド（１．９３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６５ｇ、２６．４４ｍｍｏｌ）および沃化カリウム（１．７６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で一晩撹拌した後、反応を濾過し、ジクロロメタン／水の間に分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、４９５ｍｇの生成物（３３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １４４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0005335675
工程２
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５９９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）（実施例１３９工程１）に、３−（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オール（４９５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＫＯｔＢｕ（５．７２ｍＬ）を添加した。通気下に１１０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣプレート（９：１、ジクロロメタン：メタノール）で精製して、６８ｍｇを得た。融点１７８〜１８１℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４７
Figure 0005335675
この化合物を、実施例１３９工程１の中間体および３−ピペリジン−１−イル−プロパノールを使用して、実施例１４６に記載した方法によって調製した。融点１５５〜１５８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４８
Figure 0005335675
工程１
Figure 0005335675
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ｂｏｃ−ピペリジン（１．５５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）に、１Ｍ ＫｔＯＢｕ（８．３６ｍＬ）、次に１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン（１．００ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で一晩撹拌した後、反応を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、シングルステップ（Ｓｉｎｇｌｅ Ｓｔｅｐ）カラム（７：３、ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、０．５ｇ（２５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２
Figure 0005335675
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（５−アセチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．３６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、トルエン（１７ｍＬ）中の０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを添加し、３０分間撹拌し、次に、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．２５ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、シングルステップカラム（７：３、ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、０．４５８ｇ（２５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）。
工程３
Figure 0005335675
２−プロパノール（８ｍＬ）中の４−［５−（３−エトキシカルボニル−３−メチル−ブチリル）−ピリジン−２−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３１８ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水化物（２ｍＬ）を添加した。１２０℃で一晩撹拌した後、反応をジクロロメタン／水の間に分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、０．２３５ｍｇの生成物（８０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）。
工程４
Figure 0005335675
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−［５−（５，５−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３４０ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．７００ｍＬ）を添加した。室温で約３時間撹拌した後、反応を真空濃縮して、生成物をＴＦＡ塩として得た（定量的）；ＭＳ ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４８を、工程４の生成物およびシクロブタノンから、実施例１３９工程４の手順によって生成した：融点２４０〜２４５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４９
Figure 0005335675
工程１
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の実施例１４１（０．５０９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム（０．４３１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．２２３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）および沃化銅（Ｉ）（０．０２９７ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。１５０℃で４時間撹拌した後、反応を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣプレート（９：１、ジクロロメタン：メタノール）で精製し、メタノールに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ／エーテル（約２ｍＬ）を添加し、濃縮し、メタノール／エーテルからＨＣｌ塩として再結晶して、０．２２３ｍｇ（３３％）を得た。融点２６１〜２６２℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５０
工程１
Figure 0005335675
４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（４．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）に、４８％ＨＢｒ（５０ｍＬ）を添加した。１２０℃で一晩撹拌した後、反応を濃縮し、エタノールを数回添加し、濃縮して、４．１８ｇの生成物（９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２２３（Ｍ＋Ｈ）。
工程２
Figure 0005335675
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２．４８ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）に、トルエン中の４０％ｗ／ｗ ＤＥＡＤ（４．００ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を０℃に冷却し、次に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ｂｏｃ−ピペリジン（１．４４、７．１４ｍｍｏｌ）および４−（４−ヒドロキシフェニル）−オキソ−酪酸エチルエステル（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応を濃縮し、生成物をシングルステップカラム（７：３、ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、２．１７ｇ（９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）。
工程３
Figure 0005335675
２−プロパノール（２５ｍＬ）中の４−［４−（３−エトキシカルボニル−プロピオニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．６８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水化物（０．６６２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で一晩撹拌した後、反応を濃縮し、ジクロロメタン／水の間に分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、２．１８ｇの生成物（８８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５０
Figure 0005335675
６−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オントリフルオロアセテートを、実施例１４８工程４の条件を使用して生成した。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の、６−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オントリフルオロアセテート（６．５０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）に、シクロブタノン（５．３３ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロハイドライド（７．４７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。６０℃で４時間撹拌した後、反応を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシングルステップカラム（９：１、ジクロロメタン：メタノール）で精製し、クロロホルム／エーテルから再結晶して、２．２ｇ（４０％）を得た。融点１９６〜１９８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５１〜１５３は、実施例１５０の手順を使用して合成した。
Figure 0005335675
実施例１５４
Figure 0005335675
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の実施例１５０（１３０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（２４８ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。通気下に１３０℃で２時間撹拌した後、反応を濾過し、ジクロロメタンで希釈し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣプレート（９：１、ジクロロメタン：メタノール）で精製して、４８ｍｇ（３７％）を得た。融点２１１〜２１３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５５〜１５６は、実施例１５４の方法を使用して合成した。
Figure 0005335675
実施例１５７
Figure 0005335675
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の実施例１５０（１．５０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．８７２ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）および沃化銅（Ｉ）（０．０８７２ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を添加した。通気下に１５０℃で一晩撹拌した後、反応を濾過し、ジクロロメタンで希釈し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシングルステップカラム（９：１、ジクロロメタン：メタノール）で精製し、メタノールに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ／エーテル（約２ｍＬ）を添加し、濃縮し、生成物をメタノール／エーテルからＨＣｌ塩として再結晶して、５３ｍｇを得た。融点>２４０℃（分解）；ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５８
工程１．
Figure 0005335675
酢酸（２０ｍＬ）中の４−［４−（３−カルボキシ−プロピオニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）に、２−ヒドラジノピリジン（１．９４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で一晩撹拌した後、反応を真空濃縮し、生成物をシングルステップカラム（９：１、ジクロロメタン：メタノール）で精製して、２９５ｍｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0005335675
実施例１５８は、工程１の生成物から、実施例１５０に記載した還元アミノ化、およびＨＣｌ塩の形成によって合成した：融点２６３〜２６５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５９〜１６７は、実施例１５０〜１５７に記載した方法を使用して生成した。
Figure 0005335675
Figure 0005335675
Figure 0005335675
実施例１７２
Figure 0005335675
工程１
Figure 0005335675
ＴＨＦ（９０．００ｍＬ）中の３−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２，４−ジオン（８．００ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中０．５００Ｍのｐ−アニシルマグネシウムブロミド（１３３ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応を氷冷水でクエンチし、濃縮した。水性層を酸性化し、白色固形物を濾過によって取り、乾燥して、９．７２ｇの生成物を得た（６５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ２３３（Ｍ−Ｈ）。
工程２
Figure 0005335675
２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−シクロブタンカルボン酸（１０．２８ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ）に、水（５０ｍＬ）および酢酸（５０ｍＬ）中の４５％臭化水素を添加した。１２０℃で一晩撹拌した後、反応を濃縮し、エタノールと共に数回撹拌し、生成物をシングルステップカラム（７：３、ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、７．７０ｇ（７１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４７（Ｍ−Ｈ）。
実施例１７２ ＨＣｌは、工程２の生成物から、実施例１５０に記載した手順を使用して合成した。融点２８５〜２８８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７３
Figure 0005335675
工程１
Figure 0005335675
アセトン（１０ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（０．５５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−クロロプロパン（０．２６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で一晩撹拌した後、反応を濾過し、ジクロロメタン／水の間に分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、シングルステップカラム（９：１、ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、０．３０ｇ（４２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）。
工程２
Figure 0005335675
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の、２−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−ベンゾイル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（０．３００ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン、ベンゼンスルホン酸塩（０．３３７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３８３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および沃化カリウム（０．１５３ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩撹拌した後、反応を濾過し、ジクロロメタンで希釈し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシングルステップカラム（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、０．２１３ｇ（６２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７３を、実施例１および実施例１１に記載した方法によって合成した。
実施例１７６
Figure 0005335675
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の実施例１７４（０．５００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（０．８８７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。通気下に１４０℃で一晩撹拌した後、反応を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣプレート（９：１、ジクロロメタン：メタノール）で精製した。融点２１０〜２１３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0005335675
実施例１７７
Figure 0005335675
この化合物は、エチル−４−（４−クロロ−３−ピリジル）−４−オキソブチレートおよびシクロブチルヒドラジンを使用して、実施例１３９および１４３に記載した方法によって生成した。融点１４６〜４９；ＭＳ ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７８
方法Ａ
Figure 0005335675
工程１
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（３．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（４．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、１２時間にわたって還流させながら撹拌した。反応を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３．２ｇ（８０％）を得た。
工程２
Figure 0005335675
アセトニトリル（７５ｍＬ）中の、工程１の生成物（３．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｒ−２−メチルピロリジンＨＣｌ（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．９ｇ）およびＫ２ＣＯ３（４．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、９０℃で２日間撹拌した。反応を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）に溶解し、水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油状物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３４８（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
イソプロパノール（５０ｍＬ）中の、工程２の生成物（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（０．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、９５℃で２４時間撹拌した。反応を室温に冷却し、濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶した。融点１４２〜４５℃：ＭＳ ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）。
下記の表における実施例は、実施例１７８の条件を使用して、４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸エチルエステルまたは４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステルで開始して合成した。
Figure 0005335675
実施例１８２
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（４−ベンジルオキシ−フェニル）−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル（３．０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下に、ＬＤＡ（７．２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を−７２℃で添加した。０．５時間後、１ ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル３−メチルブタ−２−エノエート（１．２３ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を０℃で４時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。ＴＨＦを減圧下に除去し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、油状物を得た。油状物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１０．１ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を０℃で滴下した。室温で１２時間撹拌した後、反応を濃縮し、Ｅｔ２Ｏに溶解し、水、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．５ｇを得た。融点７２〜７３．
工程２．
Figure 0005335675
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の、工程１の生成物（１．２５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を、ＴＬＣが反応の終了を示すまで、パー装置（Ｐａｒｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）で水素化した。混合物を濾過し、濃縮して、油状物を得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ２０４（Ｍ−ＯＭｅ）。
工程３．
Figure 0005335675
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、工程２の生成物（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３を、２４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、濾過し、濃縮して、油状物を得、これをＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィ（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．７ｇを得た。
工程４．
Figure 0005335675
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の、工程３の生成物（０．７５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｒ−２−メチルピロリジンベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．１ｇ）を、９０℃で２日間加熱した。反応を濾過し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏに溶解し、水、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、０．７ｇを油状物として得た。ＭＳ ｍ／ ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８２．工程５．
Figure 0005335675
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の、工程４の生成物（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（２．０ｍＬ）を、２４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、濃縮し、生成物をＥｔ２Ｏ−ヘキサンで再結晶して、６００ｍｇ（７１％）を得た。融点１１８〜１２１；ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８３
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
ディーン−シュタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップおよび冷却器を取り付けた１口丸底フラスコにおいて、ベンゼン（１００ｍＬ）中の、４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジノピリジン（３．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ）を２時間にわたって、水を除去しながら加熱還流した。反応を室温に冷却し、等量のＥｔ２Ｏを添加し、生成物を収集した。融点>３００℃。この固形物をＨＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１００℃で６時間加熱した。反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を濃縮して、粘稠油状物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の工程１の生成物（１．２５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（３０ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を０℃で滴下した。室温で４時間撹拌した後、混合物を氷浴で０〜５℃に冷却し、その間に、ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を滴下した。さらに水を添加し、ＤＣＭを減圧下に除去した。固形物を収集し、乾燥して、１．１ｇ（９３％）の黄褐色固形物を得た。融点>２２０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２６８（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、工程３の生成物（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（５．９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）を、２４時間にわたって加熱還流した。反応を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、粘稠油状物を得た。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィ（９５／５／１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ｉ−プロピルアミン）によって精製して、暗色油状物３．７ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８３．工程４．
Figure 0005335675
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、工程３の生成物（３．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、Ｒ−２−メチルピロリジンベンゼンスルホン酸塩（５．２４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．４６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．９ｇ）を、２日間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィ（９５／５／１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ｉ−プロピルアミン）によって精製した。画分を濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ／エーテルを使用してＨＣｌ塩を生成し、ＣＨ３ＣＮ／エーテルから再結晶した。融点２０３〜２０５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８４
Figure 0005335675
工程１
Figure 0005335675
１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１２ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ水溶液（３２ｍＬ）の混合物を、３０時間にわたって還流させながら撹拌した。反応を室温に冷却し、水で希釈し、水性層を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機物質を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０ｇ、９１％）を得た。融点１４１〜１４３℃；ＭＳ ｍ／ｚ １７１（Ｍ−Ｈ）。
工程２
Figure 0005335675
アセトン（１２０ｍＬ）中の、１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（８．１ｇ、４７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−クロロプロパン（１４．７ｇ、９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間にわたって還流させながら撹拌した。反応を室温に冷却し、減圧濃縮し、次に、水と塩化メチレンとの間に分配した。水性層を塩化メチレンで２回抽出して、１−［４−（３−クロロプロポキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］エタノン（１２．９ｇ、定量的収量）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
工程３
Figure 0005335675
酢酸（１６ｍＬ）中の、１−（４−（３−クロロプロポキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル）エタノン（１１ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）およびグリオキサル酸一水化物（４．２ｇ、４６．５ｍｍｏ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。酢酸を減圧蒸発し、水で希釈し、０℃に冷却し、水酸化アンモニウムでｐＨ８に中和した。この混合物に、ヒドラジン一水化物（４．３ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１時間加熱した。反応を室温に冷却し、固形物を濾過し、次に、乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ならびに塩化メチレン、メタノール、エーテルおよびヘキサンの混合物で順次にすりつぶして、比較的純粋な生成物を得た。生成物をＩＳＣＯ（１２０ｇシリカゲルカラム）クロマトグラフィ（塩化メチレン中２〜８％のメタノールを使用）によって精製して、６−［４−（３−クロロプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７．９ｇ、５９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）。
工程４
Figure 0005335675
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の、６−［４−（３−クロロプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．７ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１４４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＲ−メチル−ピロリジニウムベンゼンスルホネート（１３．４ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下に８０℃で３５時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（１２０ｇシリカゲルカラム）クロマトグラフィ（塩化メチレン中２〜５％のメタノール→塩化メチレン中の、０．２５％水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノールを使用）によって精製して、６−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４．３ｇ）を得た。エタノールおよびアセトニトリルの混合物を使用して生成物を沈殿させて、純粋生成物（０．５ｇ）を得た。融点１６９〜１７１℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８５
Figure 0005335675
実施例１８５を、実施例１８４の手順によって合成した。融点１６５〜１６７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８６
Figure 0005335675
工程１
Figure 0005335675
１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の、１，３−ジフルオロ−２−メトキシベンゼン（２．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびエチルスクシニルクロリド（４．２９ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。塩化アルミニウム（８ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、次に、室温で２時間撹拌し、氷および２Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて０℃でクエンチした。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯ（８０ｇシリカゲルカラム）クロマトグラフィ（ヘキサン中８．５％の ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（２．９ｇ、６１％）を得た。
工程２
Figure 0005335675
酢酸（３０ｍＬ）中の、４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（２．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ水溶液（１５ｍＬ）の混合物を、８時間にわたって還流させながら撹拌した。反応を室温に冷却し、エタノールで３回処理し、次に、減圧濃縮して、粗物質を得た。粗物質を塩化メチレンに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（２．５ｇ、９２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋Ｈ）。
工程３
Figure 0005335675
アセトン（２５ｍＬ）中の、４−［４−（３−クロロプロポキシ））−４−オキソ−酪酸エチルエステル（２．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−クロロプロパン（１．９ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間にわたって還流させながら撹拌した。反応を室温に冷却し、減圧濃縮し、次に、水と塩化メチレンとの間に分配した。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯ（８０ｇシリカゲルカラム）クロマトグラフィ（ヘキサン中の１０〜１２．５％ ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、４−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−４−オキソ−酪酸エチルエステル（３．１ｇ、９６％）を得た。
工程４
Figure 0005335675
ＣＨ３ＣＮ（１１０ｍＬ）中の、４−［４−（３−クロロプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−４−オキソ−酪酸エチルエステル（５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．２ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホネート；（Ｒ）−メチルピロリジニウム（８ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下に８０℃で３６時間加熱した。反応を濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗物質（９６％純度）を得た。粗物質をＩＳＣＯ（８０ｇシリカゲルカラム）クロマトグラフィ（塩化メチレン中の２％〜９％メタノール→塩化メチレン中の、０．１％水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノールを使用）によって精製した。分離した物質を塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。分離した物質を、塩化メチレン、エーテルおよびヘキサンの混合物で結晶化して、４−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−オキソ−酪酸エチルエステル（３．９７ｇ、７０％、９９％純度）を得た。ＭＳ／ｍｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）。
工程５
Figure 0005335675
イソプロパノール（２５ｍＬ）中の、４−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−オキソ−酪酸エチルエステル（３．９７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水化物（１ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１７時間加熱した。イソプロパノールを減圧蒸発し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質をＩＳＣＯ（８０ｇ）クロマトグラフィ（塩化メチレン中の２％〜８％メタノール→塩化メチレン中の、０．２％水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノールを使用）によって精製した。分離した物質を、塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。純粋物質を、塩化メチレン、エーテルおよびヘキサンの混合物で結晶化して、６−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２ｇ、５５％、９８％純度）を得た。融点１０２〜１０４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３５２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８７
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５．７９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の４０％ ｗ／ｗ ＤＥＡＤ（１０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の４−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（実施例１８６、工程２）（３．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下に滴下した。添加した後、冷却浴を除去し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＩＳＣＯ（１２０ｇ）クロマトグラフィ（ヘキサン中の１５％〜３０％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、４−［４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．２１ｇ、４９％収率）を得た。
工程２．
Figure 0005335675
イソプロパノール（２０ｍＬ）中の、４−［４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．２１ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水化物（０．７ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩にわたって還流させながら撹拌した。イソプロパノールを減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質をＩＳＣＯ（８０％シリカゲルカラム）クロマトグラフィ（ヘキサン中の１５％〜６０％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、４−［２，６−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ、１４％）を得た。
工程３．
Figure 0005335675
塩化メチレン（５ｍＬ）の、４−［２，６−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＦＡを減圧濃縮して、６−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．３５ｇ、定量的収量）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋Ｈ）。
工程４．
Figure 0005335675
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９ｍＬ）の混合物中の、６−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下に撹拌した。シクロブタノン（０．３８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロバイドライド（０．５３ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を順次に添加し、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯ（４０ｇ）クロマトグラフィ（塩化メチレン中の２％〜５％メタノール→塩化メチレン中の、０．２％水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノールを使用）によって精製した。収集した生成物を塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、純粋生成物を得た。純粋生成物を、塩化メチレン、エタノール、エーテルおよびヘキサンの混合物で結晶化して、６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１１０ｍｇ、収量）を得た。融点１６２〜１６４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８８
Figure 0005335675
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の、６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で４５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水と塩化メチレンとの間に分配した。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯ（４０ｇシリカゲルカラム）クロマトグラフィ（塩化メチレン中の２％〜８％メタノール→塩化メチレン中の、０．２％水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノールを使用）によって精製した。回収した生成物を塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物を、エタノール、酢酸エチル、エーテルおよびヘキサンの混合物で結晶化して、６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４０ｍｇ、２９％）を得た。融点１９５〜１９７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３６２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８９
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の、トリフェニルホスフィン（２２．４ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）およびトルエン中４０％ｗ／ｗのＤＥＡＤ（１２．６ｍＬ、７９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の、ｐ−プロピオフェノール（８ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２．９ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で滴下した。添加した後、冷却浴を除去し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＩＳＣＯ（１２０ｇシリカゲルカラム）クロマトグラフィ（ヘキサン中の５〜３０％ ＥｔＯＡｃを使用）で精製して、不純生成物（１２ｇ）を得た。生成物を、トリフェニルホスフィン、およびトルエン中の４０％ ｗ／ｗ ＤＥＡＤで再び処理し、終了後、反応を減圧濃縮した。粗残渣を塩化メチレンおよびヘキサンの混合物ですりつぶし、濾過し、濾液を減圧濃縮し、ＩＳＣＯ（１２０ｇシリカゲルカラム）クロマトグラフィ（ヘキサン中５〜３０％ ＥｔＯＡｃを使用）で精製して、４−（４−プロピオニルフェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０ｇ、５６％）を得た。
工程２．
Figure 0005335675
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−（４−プロピオニル−フェノキ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（８ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に３０分間温めた。反応を０℃に再び冷却し、エチルブロモアセテート（１．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にに３０分間温め、次に、０℃において１Ｍ ＨＣｌ酸水溶液でクエンチした。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４−［４−（３−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピオニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．８ｇ、９２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６４（Ｍ−５５）。
工程３．
Figure 0005335675
イソプロパノール（７０ｍＬ）中の、粗４−［４−（３−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピオニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水化物（３．５８ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２日間加熱し、減圧濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯ（１２０ｇシリカゲルカラム）クロマトグラフィ（塩化メチレン中の２％〜５％メタノールを使用）によって精製して、４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．４ｇ、５３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）。
工程４．
Figure 0005335675
塩化メチレン中の４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温において、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。ＴＦＡを減圧蒸発して、５−メチル−６−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．３５ｇ、４７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）。
工程５．
Figure 0005335675
ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、５−メチル−６−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３．２ｍｇ、１１ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下に撹拌した。シクロブタノン（４．２ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロハイドライド（７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）および酢酸（１．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を順次に添加し、６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次に、０℃において１Ｍ炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、塩化メチレンで２回抽出して、粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯ（４０ｇシリカゲルカラム）クロマトグラフィ（塩化メチレン中の２％〜５％メタノール→塩化メチレン中の、０．２％水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノールを使用）によって精製した。収集した生成物を塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、純粋生成物を得た。純粋生成物を、ＥｔＯＡｃ、エタノール、エーテルおよびヘキサンの混合物から結晶化して、６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６４０ｍｇ、１７％）を得た。融点１６３〜１６５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９０
Figure 0005335675
実施例１９１
Figure 0005335675
ラセミ実施例１８９（６６０ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィ（キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）およびメタノール中０．１％ジエチルアミンを使用）によって２つの鏡像異性体に分離した。
実施例１９０：Ｒ（−）−６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：融点１８８〜１９０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）；Ｈｇ ３６５＝−２９．２；濃度約０．１ｇ／ｍＬ。
実施例１９１：Ｓ（＋）−６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：融点１８８〜１９０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）；Ｈｇ ３６５＝＋３０．５；濃度約０．１ｇ／ｍＬ。
実施例１９２
Figure 0005335675
実施例１９２は、１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−オンから、実施例１８９の手順によって合成した。融点１５２〜１５４；ＭＳ ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９３
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
メタノール中の、４−［４−（３−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピオニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１８９工程２）（５．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１８ｍＬ）の混合物を、６５℃で１時間加熱した。メタノールを減圧蒸発し、水で希釈し、次に、０℃に冷却した。水性層をクエン酸で注意深く中和し、塩化メチレンで２回抽出して、粗４−［４−（３−カルボキシ−２−メチル−プロピオニル）フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．３ｇ、８１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３９０（Ｍ−１）。
工程２．
Figure 0005335675
イソプロパノール（４５ｍＬ）中の、４−［４−（３−カルボキシ−２−メチル−プロピオニル）フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジノピリジン（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器（３００ワット）において１６０℃で１５０分間加熱した。イソプロパノールを減圧蒸発し、エーテル（１５０ｍＬ）ですりつぶして、オレンジ色固形物（３ｇ）を得た。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ（８０ｇシリカゲルカラム）クロマトグラフィ（塩化メチレン中の１．５％〜３．５％メタノールを使用）によって精製して、４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１−ピリジン−２−イル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３ｇ）を得た。融点１６４〜１６６℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９３は、工程２の生成物を使用して、実施例１８９工程４および工程５に記載した方法によって合成した。
Figure 0005335675
実施例１９４
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
テトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中の４−メトキシプロピオフェノン（２４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（１２６ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に３０分間温めた。反応を再び０℃に冷却し、エチルブロモアセテート（１８ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に３０分間温め、次に、１Ｍ ＨＣｌ酸水溶液で０℃においてクエンチした。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−酪酸エチルエステル（４４ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２０５（Ｍ−４５）。
工程２．
Figure 0005335675
４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−酪酸エチルエステル（４４ｇ、１７５．８ｍｍｏｌ）、酢酸（３００ｍＬ）および４８％ＨＢｒ水溶液（１５０ｍＬ）の混合物を、１０時間にわたって還流させながら撹拌した。反応を室温に冷却し、減圧濃縮し、次に、塩化メチレンと水との間に分配し、水性層を塩化メチレンで３回抽出し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質をエタノール（１２５ｍＬ）に溶解し、アンバーリスト（ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）を添加し、次に、８５℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温においてセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮し、次に、水と塩化メチレンとの間に分配した。水性層を塩化メチレンで２回抽出して、粗生成物を得、粗生成物をＩＳＣＯ（３３０ｇシリカゲルカラム）クロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％〜３０％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−酪酸エチルエステル（ＭＳ ｍ／ｚ ２３５（Ｍ−Ｈ））およびｐ−ヒドロキシプロピオフェノンの混合物（１９ｇ）を得た。混合物をさらに精製せずに次の反応に使用した。
工程３．
Figure 0005335675
アセトン（２００ｍＬ）中の、４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−４−オキソ−酪酸エチルエステル（１２．５ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１１．３ｍＬ、１１４．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．９ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１５時間撹拌した。反応を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を減圧蒸発して、粗残渣を得た。粗残渣を塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間に分配し、水性層を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成質をＩＳＣＯ（３３０ｇ）クロマトグラフィ（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、４−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−３−メチル−４−オキソ−酪酸エチルエステル（９．７ｇ、５６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６７（Ｍ−４５）。
工程４．
Figure 0005335675
ＣＨ３ＣＮ（１６０ｍＬ）中の、４−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−３−メチル−４−オキソ−酪酸エチルエステル（７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．３ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−メチル−ピロリジニウムベンゼンスルホネート（１１ｇ、４７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下に８０℃で３６時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質をＩＳＣＯ（８０ｇシリカゲルカラム）クロマトグラフィ（塩化メチレン中の２％〜９％メタノール→塩化メチレン中の、２．５ｍＬ水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノールを使用）によって精製して、純粋生成物を得た。純粋生成物を塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３−メチル−４−｛４−Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル｝−プロポキシ｝−フェニル｝−４−オキソ−酪酸エチルエステル（８．３９ｇ、定量的収量）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６２（Ｍ＋Ｈ）。
工程５．
Figure 0005335675
イソプロパノール中の、３−メチル−４−｛４−Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル｝−プロポキシ｝−フェニル｝−４−オキソ−酪酸エチルエステル（８．３９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水化物（５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３６時間加熱した。イソプロパノールを減圧蒸発し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯ（８０ｇ）クロマトグラフィ（塩化メチレン中の２％〜１０％メタノール→塩化メチレン中の、４ｍＬ水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノールを使用）によって精製して、純粋生成物を得た。純粋生成物を塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、５−メチル−６−｛４−［３−Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６．１ｇ、８０％、>９５％純度）を得た。生成物を、エタノールおよび酢酸エチルの混合物に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（１８ｍＬ）を添加し、混合物を減圧濃縮した。新しいエタノールおよび酢酸エチルを添加し、真空濃縮し、エタノールに再び溶解し、酢酸エチル、エーテルおよびヘキサンをゆっくり添加した。室温で１５分間撹拌した後、固形物が分離し、固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、ＣｈｅｍＤｒｙにおいて８５℃で１５時間乾燥して、実施例１９４ ＨＣｌをオフホワイトの固形物（５．８ｇ）として得た。融点１６９〜１７１℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９５
Figure 0005335675
実施例１９６
Figure 0005335675
ラセミ実施例１９４（５．８ｇ）を、キラルセル（ｃｈｉｒａｌＣｅｌ）およびメタノール中０．１％ジエチルアミンを使用して、２つのジアステレオ異性体に分離した。
実施例１９５：５−メチル−６−［４−［３−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンＨＣｌ（２．４ｇ）：融点１４９〜１５１℃、ＭＳ ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９６：５−メチル−６−［４−［３−（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンＨＣｌ（２．６ｇ）：融点１８９〜１９１℃、ＭＳ ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９７（ラセミ体）および実施例１９８（ラセミ体）は、実施例１９４に記載した方法によって、ＨＣｌ塩として合成した。
Figure 0005335675
実施例１９９
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸（２ｇ、９ｍｍｏｌ）、酢酸（３０ｍＬ）および４８％ＨＢｒ水溶液（１０ｍＬ）の混合物を、１３０℃で５．５時間加熱した。反応を室温に冷却し、減圧濃縮し、ベンゼンを用いて２回共沸して、粗残渣を得た。粗残渣をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、アンバーリストを添加し、９０℃で１８時間加熱した。反応をセライトで濾過し、エタノールを減圧蒸発し、次に、水でクエンチし、塩化メチレンで２回抽出して、４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（１．６ｇ、７５％）を得た。粗物質を精製せずに次の反応に使用した。
工程２．
Figure 0005335675
４−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−２−メチル−フェニル］−４−オキソ−酪酸エチルエステルを、４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステルから、実施例１８４工程３の手順によって生成した：ＭＳ ｍ／ｚ ２６７（Ｍ−４５）。
工程３．
Figure 0005335675
４−｛２−メチル−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−オキソ−酪酸エチルエステル（０．２８ｇ、６７％）を、４−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−２−メチル−フェニル］−４−オキソ−酪酸エチルエステル（０．３６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から、実施例１８４工程４の手順によって生成した。ＭＳ ｍ／ｚ ３６２（Ｍ＋Ｈ）。
工程４．
Figure 0005335675
６−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、４−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−２−メチル−フェニル］−４−オキソ−酪酸エチルエステル（０．２８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から、実施例１８４工程５の手順によって生成した。融点１２１〜１２３℃；ＭＳ ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２００〜２０４は、実施例２１のＣｕ（０）カップリング法、またはＣｕＩ／ジオキサン／１，２−ジアミノシクロヘキサン／Ｃｓ２ＣＯ３を使用して、Ｒ−１−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）プロピル］−２−メチル−ピロリジンまたは４−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルで開始して合成した。
Figure 0005335675
Figure 0005335675
実施例２０５
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の酢酸エチル９．８０ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）に、室温で、２．０ｇの６０％水素化ナトリウム（４９．９ｍｍｏｌ）、７．５０ｇの４’−メトキシアセトフェノン（４９．９ｍｍｏｌ）、１００．０ｍｇの１８−クラウン−６（０．４０ｍｍｏｌ）および２滴のエタノールを添加した。３０分後、反応を１時間還流し、次に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。さらに１時間後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した。１時間後、反応を０℃に冷却し、１０％硫酸水溶液（２５ｍＬ）を添加した。生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（４：１、ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、３０％出発物質を含有する１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン５．８ｇを得た（１Ｈ ＮＭＲにより４２％収率）。
工程２．
Figure 0005335675
エタノール６０ｍＬ中の、エタノール中２１％のナトリウムエトキシド７．０４ｍＬ（１８．８ｍｍｏｌ）に、エタノール６０ｍＬ中の１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン４．７０ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）を２４分間にわたって滴下した。３０分後、エタノール３０ｍＬ中のエチルクロロ（ヒドロキシイミノ）アセテート２．５９ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）を６分間にわたって滴下した。反応を室温にゆっくり温めた。ＴＬＣが反応の終了を示した際に、反応を真空濃縮した。水および飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（８：１、ヘキサン：酢酸エチルで溶離）によって精製して、４−（４−メトキシベンゾイル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得、これを高真空下に一晩乾燥して、３．７４ｇ（７１．８％）を得た。
工程３．
Figure 0005335675
エタノール１８．４ｍＬ中の、４−（４−メトキシベンゾイル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル２．４７ｇ（８．５４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水化物０．５９８ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１９時間撹拌した。不均一反応を氷浴で冷却し、濾過によて白色固形物を取り、冷エタノール、次に、ジエチルエーテルで洗浄した。高真空下に乾燥して、４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン２．０６ｇ（９２％）を得た。
工程４．
Figure 0005335675
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン１．０５ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のナトリウムエタンチオレート１．０３ｇを室温で添加した。次に、反応を１００℃で２．５時間加熱した。水および１Ｍ ＨＣｌを酸性になるまで添加した。生成物をジエチルエーテルで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（９５：５、ジクロロメタン：メタノールで溶離）によって精製して、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン（５３３ｍｇ）を得た。融点２６８〜２７６℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２１６（Ｍ−Ｎ２＋Ｈ）。
工程５．
Figure 0005335675
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン８０５ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トルエン中の４０％ ｗ／ｗ ジエチルアゾジカルボキシレート１．３０ｍＬ（８．２６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン５２４ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル４９４ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温にゆっくり温めた。１４時間後、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１：１、ヘキサン：酢酸エチルで溶離）によって精製して、４−［４−（３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル９８５ｍｇ（６５．４％）を得た。
工程６．
実施例２０６
Figure 0005335675
ジクロロメタン２０ｍＬ中の４−［４−（３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル９８０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸１．０ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、さらに０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。反応をＴＬＣによって監視しながら真空濃縮し、濃縮し、ジエチルエーテルですりつぶして、３７５ｍｇ（９８％純度）（６３％収率）の実施例２０６を、オフホワイトの固形物３−メチル−４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オンＴＦＡ塩として得た。融点２８３〜２３９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２９９（Ｍ−Ｎ２＋Ｈ）。
工程７．
実施例２０５
Figure 0005335675
 無水メタノール（６ｍＬ）および無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、実施例２０６の（３−メチル−４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６Ｈ−イソキサゾロ−［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オントリフルオロ酢酸塩）３６９ｍｇ（０．８３８ｍｍｏｌ）および酢酸８４μＬ（１．５ｍｍｏｌ）に、０℃で、ナトリウムシアノボロハイドライド２６０ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）、次に、シクロブタノン１９０μＬ（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６０℃で加熱した。１時間後、反応が終了し（ＬＣ／ＭＳによって確認）、真空濃縮した。水および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（５００：１５：１０、ジクロロメタン：メタノール：メタノール中の７Ｎアンモニアで溶離）によって精製して、無色油状物を得、これを真空下にジエチルエーテルで再濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、静置した際に、白色固形物が形成され、これをエーテルですりつぶして、５６ｍｇ（１７％）の実施例２０５を得た。融点１８２．５〜１８４．０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３５３（Ｍ−Ｎ２＋Ｈ）。
実施例２０７
Figure 0005335675
工程１．
Figure 0005335675
無水アセトン１００ｍＬ中の、４’−ヒドロキシアセトフェノン５．９７ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロプロピル）−ピペリジンヒドロクロリド１３．０ｇ（６５．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１２．７０ｇ（９１．８９ｍｍｏｌ）および沃化ナトリウム３．２８ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、環流させながら撹拌した。１．５時間後、反応を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。酢酸エチルを添加し、残った白色固形物を濾過によって取った。濾液を真空濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル、次に、４００：２０：１０ 酢酸エチル：メタノール中７Ｎアンモニア：メタノールの勾配を使用）によって精製して、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］エタノン５８３ｍｇを油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
工程２
Figure 0005335675
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の酢酸エチル４３０μＬ（４．４ｍｍｏｌ）に、室温で、６０％水素化ナトリウム１８０ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６ １５．０ｍｇ（０．０５６８ｍｍｏｌ）、２滴のエタノール、次に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］エタノン５７８ｍｇ（２．２１２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応を還流させた。１．５時間後、さらに１８ｍＬの無水ＴＨＦを添加して、反応の粘度を減少させた。さらに２時間後、１２．１ＭのＨＣｌ水溶液０．５０ｍＬを反応に添加し、反応を真空濃縮した。水および飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（５００：２０：１２ ジクロロメタン：メタノール：メタノール中７Ｎアンモニアで溶離）によって精製して、黄色油状物を得、これを固化させて、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］ブタン−１，３−ジオン４５０ｍｇ（６６％）を、黄色固形物として得た。融点４３．０〜４５．５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
エタノール４ｍＬ中の、エタノール中２１％ナトリウムエトキシド５９７μＬ（１．５９５ｍｍｏｌ）に、０℃で、エタノール５．５ｍＬ中の１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ブタン−１，３−ジオン４４０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、エタノール３ｍＬ中のエチルクロロ（ヒドロキシイミノ）アセテート２２０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応を室温にゆっくり温めた。１９．５時間後、反応を真空濃縮した。水および飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（５００：１５：１０ ジクロロメタン：メタノール：メタノール中７Ｎアンモニアで溶離）によって精製して、金色油状物３００ｍｇ（５０％）を得、これは５−メチル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルであることが確認された。ＭＳ ｍ／ｚ ４０１（Ｍ＋Ｈ）。
工程４．
実施例２０７
Figure 0005335675
エタノール１．５４ｍＬ中の、５−メチル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル２９１．３ｍｇ（０．７０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ヒドラジン一水化物４９．４μＬ（０．９８８ｍｍｏｌ）を添加した。２１時間後、不均一反応を０℃に冷却し、濾過した。白色固形物を、冷エタノール、次にジエチルエーテルで洗浄し、高真空下に６５℃で乾燥させた。白色固形物の収量１２０ｍｇ（４６％）；融点１７８〜９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０８
Figure 0005335675
実施例２０８は、実施例２０７に記載した方法を使用して製造した。融点１６９〜７０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７８
方法Ｂ
工程１．
Figure 0005335675
１Ｌ丸底フラスコおいて、４８％ＨＢｒ（１２５ｍＬ）および酢酸（２５０ｍＬ）中の４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸（２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、１８時間にわたって加熱還流した。反応を少し冷却し、エタノール（２５０ｍＬ）を添加した。溶媒を真空濃縮した。追加のエタノール（１００ｍＬ）を添加し、溶媒を再び真空濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、８．６５ｇ（３７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
１Ｌ丸底フラスコにおいて、アセトニトリル（３００ｍＬ）中の、４−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（８．６５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（６．１ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．３ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。スラリーを塩化メチレンと水との間に分配し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離）に付して、７．９ｇ（６８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、イソプロパノール（２００ｍＬ）中の、４−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−４−オキソ−酪酸エチルエステル（７．８５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水化物（２．５５ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶離）に付して、５．２ｇ（７４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７８ 工程４．
Figure 0005335675
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、アセトニトリル（３００ｍＬ）中の、６−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホネート（Ｒ）−２−メチル−ピロリジニウム（９．５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）および沃化カリウム（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。スラリーを塩化メチレンと水との間に分配し、次に、水で３回洗浄した。有機物質を３％クエン酸溶液で３回抽出した。合わせた水性層を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性化し、塩化メチレンで抽出し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥した。エーテルＨＣｌを添加し、溶媒を真空濃縮した。ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化して、３．１７ｇ（４６％）を得た。融点２２１〜２２３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０９
工程１．
Figure 0005335675
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、アセトニトリル（３００ｍＬ）中の、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（９．６ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．３ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。スラリーを塩化メチレンと水との間に分配し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離）に付して、１０．６ｇ（７３％）を得た。融点８５〜８７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２３９（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、酢酸（１０ｍＬ）中の、６−（３−クロロ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水化物（３８７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、６時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、ヒドラジン一水化物（０．４１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。スラリーを塩化メチレンと水との間に分配し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶離）に付して、６２０ｍｇ（５１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０９ 工程３．
Figure 0005335675
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、アセトニトリル（６０ｍＬ）中の、８−（３−クロロ−プロポキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホネート（Ｒ）−２−メチル−ピロリジニウム（１．０２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および沃化カリウム（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。スラリーを塩化メチレンと水との間に分配し、水で３回洗浄した。有機物質を３％クエン酸溶液で３回抽出した。合わせた水性層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性化し、塩化メチレンで抽出し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥した。エーテルＨＣｌを添加し、溶媒を真空濃縮した。ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化して、８５ｍｇ（１１％）を得た。融点２８９〜２９２℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１０
Figure 0005335675
実施例２０９の手順に従う：融点２５３〜２５５℃；ＭＳ ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１１
Figure 0005335675
実施例２０９の手順に従う：融点２７２〜２７５℃；ＭＳ ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１２
工程１
Figure 0005335675
１Ｌ丸底フラスコにおいて、アセトニトリル（６００ｍＬ）中の、６−（３−クロロ−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１０．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホネート（Ｒ）−２−メチル−ピロリジニウム（１３．１５ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３．１５ｇ、１６８ｍｍｏｌ）および沃化カリウム（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。スラリーを塩化メチレンと水との間に分配し、水で３回洗浄した。有機物質を３％クエン酸溶液で３回抽出した。合わせた水性層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性化し、塩化メチレンで抽出し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥した。エーテルＨＣｌを添加し、溶媒を真空濃縮した。ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化して、８．７５ｇ（６５％）を得た。融点１８３〜１８５℃；ＭＳ ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１２ 工程２
Figure 0005335675
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、酢酸（６０ｍＬ）中の、６−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水化物（１．２８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、３時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、亜鉛末（１．２１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、水（１２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮＨ４ＯＨでｐＨ８に塩基性化し、次に、ヒドラジン一水化物（０．９３ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、ＮａＨＣＯ３で再び塩基性化し、次に、塩化メチレンで３回抽出した。有機物質をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に、エーテルＨＣｌを添加した。溶媒を真空下に除去し、生成物をＭｅＯＨ／エーテルから結晶化して、１．１６ｇ（３３％）を得た。融点１９３〜１９５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１３
工程１
Figure 0005335675
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）エタノン（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（３．２７ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．７５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。スラリーを塩化メチレンと水との間に分配し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離）に付して、６．１８ｇ（８５％）を得た。融点５１〜５３℃：ＭＳ ｍ／ｚ ２４３（Ｍ＋Ｈ）。
工程２
Figure 0005335675
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、１−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（６．１８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホネート（Ｒ）−２−メチル−ピロリジニウム（１２．４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）および沃化カリウム（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。スラリーを塩化メチレンと水との間に分配し、水で３回洗浄した。有機物質を３％クエン酸溶液で３回抽出した。合わせた水性層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性化し、塩化メチレンで抽出し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去して、４．２５ｇ（５７％）の油状物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１３ 工程３．
Figure 0005335675
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、酢酸（２０ｍＬ）中の、１−｛２−メトキシ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−エタノン（４．２４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水化物（２．０１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を、３時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮＨ４ＯＨでｐＨ８に塩基性化し、次に、ヒドラジン一水化物（１．４１ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、ＮａＨＣＯ３で再び塩基性化し、次に、塩化メチレンで３回抽出した。有機物質をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に、エーテルＨＣｌを添加した。溶媒を真空下に除去し、生成物をＭｅＯＨ／エーテルで結晶化して、５００ｍｇ（９％）を得た。融点１８２〜１８６℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１４
Figure 0005335675
実施例２１３の手順に従う：融点２２０〜２２２℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１５
Figure 0005335675
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（１０５μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、沃化銅（Ｉ）（１３．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。粘性固形物を濾過によって取り、次に、塩化メチレンと水との間に分配し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶離）に付して、１０ｍｇ（２４％）油状物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１６
工程１．
Figure 0005335675
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、エチル２−ピリジルアセテート（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（５０８ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、１時間撹拌した。次に、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノン（３．５３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗で添加した。反応を１４時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、有機物質を酢酸エチルで３回抽出し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離）に付して、２．８ｇ（６２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、４−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−４−オキソ−２−ピリジン−２−イル−酪酸エチルエステル（２．７７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホネート（Ｒ）−２−メチル−ピロリジニウム（３．５９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）および沃化カリウム（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。スラリーを塩化メチレンと水との間に分配し、水で３回洗浄した。有機物質をシリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶離）に付した。エーテルＨＣｌを添加して、ビスＨＣｌ塩を生成し、９６０ｍｇ（２８％）の非結質固形物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１６ 工程３．
Figure 0005335675

５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、酢酸（２０ｍＬ）中の、４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−オキソ−２−ピリジン−２−イル−酪酸エチルエステル（９５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水化物（２０４μＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。スラリーを塩化メチレンとＮａＨＣＯ３溶液との間に分配し、３回抽出し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶離）に付して、２５０ｍｇ（３３％）を得た。エーテルＨＣｌをメタノール溶液に添加して、結晶を得た。融点２３１〜２３３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１７
Figure 0005335675
１０ｍＬ丸底フラスコにおいて、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の、６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、１３５℃に３時間加熱した。反応を冷却し、スラリーを塩化メチレンと水との間に分配し、３回抽出し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶離）に付し、次に、ＨＣｌ塩を生成して、１２０ｍｇ（３３％）を得た。融点１５７〜１６１℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１８
工程１．
Figure 0005335675
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、酢酸（１０ｍＬ）中の、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水化物（５２３ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、３時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮＨ４ＯＨでｐＨ８に塩基性化し、次に、ヒドラジン一水化物（０．５５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、ＮａＨＣＯ３で再び塩基性化し、次に、塩化メチレンで３回抽出した。有機物質をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、１．１ｇ（８５％）を得た。融点 分解２７０℃；ＭＳ ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．
Figure 0005335675
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、塩化メチレン（３ｍＬ）中の８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］シンノリン−２−オン（１．０５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。三臭化硼素（塩化メチレン中の１Ｍ溶液２３ｍＬ）を添加し、反応を周囲温度に４時間温めた。０℃に再冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２３ｍＬ）を添加した。溶媒を真空下に除去し、水を添加した。固形物を濾過によって取り、冷メタノールで洗浄して、５８７ｍｇ（５９％）を得た。融点>３００℃；ＭＳ ｍ／ｚ ２１５（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．
Figure 0005335675
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］シンノリン−２−オン（５７５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（０．２７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３７１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。スラリーを塩化メチレンと水との間に分配し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶離）に付して、１０６ｍｇ（１４％）を非晶質固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１８ 工程４．
Figure 0005335675
２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、８−（３−クロロ−プロポキシ）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］シンノリン−２−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホネート（Ｒ）−２−メチル−ピロリジニウム（１６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および沃化カリウム（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。スラリーを塩化メチレンと水との間に分配し、次に、水で３回洗浄した。有機物質をシリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール（９５：５）を溶離剤とする）に付して、１０ｍｇ（９％）を得た。融点２２５℃（分解）；ＭＳ ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１９
工程１
Figure 0005335675
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の、ジエチルアゾジカルボキシレート（１６．９ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２５．５ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（１０．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５．６７ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を周囲温度に１４時間温めた。溶媒を真空濃縮し、塩化メチレン（１００ｍＬ）およびヘキサン（５００ｍＬ）を添加した。固形物を濾過によって除去した。母液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル（７：３）を溶離剤とする）に付して、１７．５ｇ（８０％）を得た。融点７２〜７３℃。
工程２
Figure 0005335675
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（００ｍＬ）中の４−（４−アセチル−３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、次に、０℃に温めた。−７８℃に再び冷却し、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のエチルブロモアセテート（１．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を周囲温度に１４時間温めた。反応をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、溶媒を真空濃縮した。反応をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル（７：３）を溶離剤とする）に付して、４．１０ｇ（８２％）の油状物を得た。
工程３
Figure 0005335675
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、イソプロパノール（１００ｍＬ）中の、４−［４−（３−エトキシカルボニル−プロピオニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水化物（０．９７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を、１４時間にわたって加熱還流した。反応を冷却し、溶媒を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶離）によって精製して、９４５ｍｇ（２５％）を得た。融点１４６〜１４８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）。
工程４
Figure 0005335675
１０ｍＬ丸底フラスコにおいて、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の４−［３−フルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、２時間撹拌した。溶媒を真空濃縮して、４２０ｍｇ（１００％）の塩を油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１９ 工程５
Figure 0005335675
２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、６−［２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オントリフルオロ酢酸塩（４２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）および酢酸（０．４ｍＬ）に溶解した。シクロブタノン（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、次に、ナトリウムシアノボロハイドライド（０．３２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６０℃に２時間加熱した。反応を冷却し、塩化メチレンおよびＮａＨＣＯ３溶液で希釈して、ｐＨ９にした。有機物質を３回抽出し、溶媒を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶離）によって精製し、次に、エーテルＨＣｌで塩を生成して、２１０ｍｇ（５４％）を得た。融点>３００℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２０
Figure 0005335675
実施例２１９の手順に従う：融点>３００℃；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２１
工程１
Figure 0005335675
１０ｍＬ丸底フラスコにおいて、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の、４−［３−フルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５２５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８７４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、１３５℃に３時間加熱した。反応を冷却し、スラリーを塩化メチレンと水との間に分配し、３回抽出し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶離）によって精製して、５００ｍｇ（９３％）を得た。融点１１７〜１１９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２１ 工程２
Figure 0005335675
実施例２１９の最後の２つの工程に従う：融点>３００℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２２
Figure 0005335675
実施例２２１の手順に従う：融点>３００℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２３
Figure 0005335675
工程１．
丸底フラスコに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（１１．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（９．８８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を２４時間にわたって加熱還流した。反応を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、粗２−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを得た。この物質を精製せずに次の工程に使用した。
工程２．
丸底フラスコに、粗２−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン、ベンゼンスルホン酸塩（２４．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、沃化ナトリウム（７．４９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を添加した。反応を２．５日間にわたって加熱還流し、室温に冷却した。反応を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して、１１．３ｇ（６５％、２工程）の（Ｒ）−２−メチル−１−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジンを得た。
工程３．
丸底フラスコに、２−ヒドロキシメチル−５−ヨード−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２．２８ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−１−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン（３．２８ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．２５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間にわたって窒素でフラッシングし、４８時間にわたって加熱還流した。室温に冷却した後、反応を濾過した。有機層を分離し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ｉＰｒＮＨ＝９：１：０．１）によって精製して、３．３１ｇ（６３．５％）の実施例２２３（５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）を得た。
以下の実施例は、実施例２２３の手順を使用して調製した。
Figure 0005335675
Figure 0005335675
Figure 0005335675
実施例２３５
Figure 0005335675
工程１．
メチレンクロリド（５０ｍＬ）中の４，５−ジクロロピリダジン−６−オン（５．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．９２ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモメチルメチルエーテル（４．７９ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を室温（水浴）でゆっくり添加した。反応を２２時間撹拌し、次に、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ）によって精製して、４．７４ｇ（７４．８％）の４，５−ジクロロ−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。
工程２．
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド（２７１ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間後、さらに２７１ｍｇのナトリウムメトキシドを反応に添加し、６時間撹拌した。反応を濾過し、濾液を濃縮して９１５ｍｇ（９３％粗）５−クロロ−４−メトキシ−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。
工程３．
丸底フラスコに、５−クロロ−４−メトキシ−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９０２ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−１−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン（１．６７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で３０分間フラッシングし、次に、２１時間にわたって加熱還流した。室温に冷却した後、反応をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、７４４ｍｇ（４３．６％）の実施例２３５（４−メトキシ−２−メトキシメチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）を油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３６
Figure 0005335675
工程１．
メタノール（１２ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド（２５８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応を濃縮した。この残渣に、水（２０ｍＬ）を添加し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４８０ｍｇ（９８％）の４−クロロ−５−メトキシ−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。
工程２．
丸底フラスコに、４−クロロ−５−メトキシ−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４８０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−１−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン（８９０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で２０分間フラッシングし、次に、２４時間にわたって加熱還流した。室温に冷却した後、反応をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中８％ＭｅＯＨ）によって精製して、２５０ｍｇ（２６％）の実施例２３６（５−メトキシ−２−メトキシメチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）を得た。融点４４〜４５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３７
Figure 0005335675
丸底フラスコに、実施例２３１（５−メトキシ−２−メトキシメチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）（１．０７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応を３日間にわたって加熱還流した。室温に冷却した後、反応を１０Ｎ ＮａＯＨ、次に５％ＮａＯＨ溶液で中和して、ｐＨ７にした。反応を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、３５０ｍｇ（３７％）の５−メトキシ−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。生成物をそのヒドロクロリド塩に変換した。融点１３５〜１４０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３８
Figure 0005335675
工程１．
丸底フラスコに、１−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノン（１０．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（６．１５ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）、沃化ナトリウム（７．０５ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を２３時間にわたって加熱還流した。反応を室温に冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈した。反応を濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）によって精製して、１０．５ｇ（８５％）の６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。
工程２．
丸底フラスコに、６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、オキソ−酢酸、水化物（３．５１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）および酢酸（１５ｍＬ）を添加した。反応を１１１℃に２．５時間加熱した。０℃に冷却した後、反応に、水（２５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ溶液をｐＨ約６まで添加した。この溶液に、ヒドラジン水化物（２．７６ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間にわたって加熱還流した（その間に、さらに３当量のヒドラジン水化物を添加した）。反応を室温に冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、２．５３ｇ（４２％）の実施例２３８ ６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。
以下の実施例を調整した。
Figure 0005335675
実施例２４３
Figure 0005335675
工程１．
丸底フラスコに、フェノール（５．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（５．５２ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５時間にわたって加熱還流した。次に、この反応に（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンヒドロクロリド（１２．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）および沃化ナトリウム（７．９６ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応を２４時間還流させた。室温に冷却した後、反応をセライトのパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で溶離した。濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、９．０２ｇ（７７％）の（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェノキシ−プロピル）−ピロリジンを得た。
工程２．
１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の、（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェノキシ−プロピル）−ピロリジン（１．１０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）および３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（５６２ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、三塩化アルミニウム（２．０１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応を８０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応に、砕氷、次に、濃ＨＣｌ溶液を添加して、錯体を分解した。水層を有機層から分離した。この水溶液にヒドラジン水化物（１ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、４時間にわたって加熱還流した。反応を室温に冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１．３８ｇ（７６％）の実施例２４３（５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−エン−２−オン）を得た。
以下の実施例を合成した。キラルクロマトグラフィ（キラルパックおよびメタノール中０．１％ジエチルアミンを使用）によって、実施例２４３のラセミ異性体を２つの鏡像異性体実施例２４６および実施例２４７に分離し、実施例２４４を２つの鏡像異性体実施例２４８および実施例２４９に分離した。
Figure 0005335675
Figure 0005335675
実施例２５０〜２５４は、実施例２４３および実施例２４４の方法によって、ＨＣｌ塩として調製した。
Figure 0005335675
Figure 0005335675
実施例２５５
Figure 0005335675
工程１
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２．２０ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）を、ラセミ体エピブロモヒドリン（４５ｍＬ）に取った。
反応混合物を１２時間還流させた。炭酸カリウムを濾過によって取り、エピブロモヒドリンを真空蒸発させた。生成物を、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル ９：１）によって精製して、白色固形物１．２５ｇを得た。
工程２
工程１の生成物（０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、５時間還流させた。溶媒を蒸発し、生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１で溶離）によって精製して、生成物を白色固形物０．４９ｇ（７５％）として得た。
工程３
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下に添加した。反応を５分間撹拌し、３．６−ジクロロピリダジン（１．００ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに５分間撹拌した。無水ＴＨＦ（９ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の工程２の生成物（１−ピペリジン−１−イル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−プロパン−２−オール）（０．４９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、次に、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を滴下した。
反応混合物を８２℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに取り、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１で溶離）によって精製して、０．２２ｇ（４６％）を得た。
工程４
氷酢酸（７ｍＬ）およびＮａＯＡｃ（０．０２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）中の、工程３の生成物（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、１１５℃に２時間加熱した。溶媒をトルエンと共に同時蒸発し、残渣をＭｅＯＨに取り、触媒量のＫ２ＣＯ３を添加した。１時間還流した後、溶媒を蒸発し、生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１で溶離）によって精製して、白色固形物０．０９ｇ（８２％）を得た。融点１８５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５６
Figure 0005335675
実施例２５６は、実施例２５５の方法を用いて合成して、白色固形物０．０７ｇ（５４％）を得た。融点１５３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５７
Figure 0005335675
実施例２５７は、実施例２５６の方法によって、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを使用して合成して、実施例２５７を白色固形物０．１６ｇ（４５％）として得た。融点１５６℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５８
Figure 0005335675
実施例２５８は、実施例２５６の方法によって、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンを使用して合成して、実施例２５８を白色固形物０．１６ｇ（４４％）として得た。融点１４７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５９
Figure 0005335675
実施例２５９は、実施例２５５の方法によって、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンを使用して合成して、実施例２５９を白色固形物０．１４ｇ（４８％）として得た。融点１６７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
有用性
本発明の化合物は、特に、治療薬として有用である。特に、該化合物は、Ｈ３受容体と相互作用するのに有用である。一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されているような疾患および障害を治療または予防する方法を提供し、当該方法は、そのような治療または予防を必要とする対象に、治療的有効量の本発明化合物を投与することを含む。
他の実施形態において、本発明は、Ｈ３活性を阻害する方法であって、有効な阻害を生じるのに充分な量の本発明化合物を与えることを含む方法を提供する。特に、本発明化合物は、例えば、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、痛み、ストレス、片頭痛、動揺病、うつ病、精神疾患、癲癇、胃腸障害、呼吸障害（例えば喘息）、炎症および心筋梗塞などの疾患および障害を治療するために投与することができる。特定の実施形態において、本発明化合物は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、肥満、認知、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）および認知症を治療するために投与することが可能である。他の実施形態において、本発明化合物は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害を治療するために投与することが可能であり、または肥満を治療するために使用することが可能であり、または認知を治療するために使用することができ、または注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）を治療するために使用することが可能であり、または認知症を治療するために使用することが可能である。
本発明化合物による酵素活性の阻害は、例えば、下記のアッセイによって測定することができる。それらは、開示の範囲を限定することを意図するものではなく、そのように解釈されるべきでもない。
ラットＨ３アッセイ
細胞系発現および膜調製 ラットＨ３受容体ｃＤＮＡは、全４４５アミノ酸ラットヒスタミンＨ３受容体をコード化するＧｅｎｂａｎｋファイル＃ＮＭ＿０５３５０６のｂｐ ＃３３８−１６７２に対応する配列を有するラット視床、視床下部、線条および前前頭皮質からプールした逆転写ＲＮＡからＰＣＲ増幅した。これを、ｐＩＲＥＳ−ｎｅｏ３哺乳類発現ベクターに入れ、これをＣＨＯ−Ａ３細胞系（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）に安定的に移入し、次に、限界希釈によってクローン選択した。細胞を収集し、細胞ペレットを凍結した（−８０℃）。細胞ペレットを、５ｎＭ ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｔａｂｌｅｓ，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を含有する５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５に再懸濁した。ポリトロン細胞破砕機を使用して細胞を破壊し、懸濁液を１０００×ｇにおいて４℃で１０分間遠心分離した。ペレットを捨て、上澄みを４０，０００×ｇにおいて４℃で３０分間遠心分離した。この膜ペレットを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５ならびに０．６ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤を含有する膜緩衝液で洗浄し、前記のように再び遠心分離し、最終ペレットを膜緩衝液および２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−８０℃で凍結した。
放射リガンド結合 膜を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ ＢＳＡに再懸濁した。膜懸濁液（１０μｇタンパク質／穴）を、９６穴微量検定板において、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約１ｎＭ最終濃度）、種々の濃度（０．０１ｎＭ〜３０μＭ）の被験化合物およびシンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｂｅａｄｓ）（最終容量８０μＬ）と共に、室温で、光から保護して４時間培養した。非特異的結合を、１０μＭクロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）の存在下に測定した。受容体に結合し、従ってシンチレーションビーズに近接した放射リガンドを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタによって測定した。
ＧＴＰγＳ結合 膜を２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４（１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍＬ ジチオトレイトール、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍＬサポニンおよび５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有）に再懸濁した。インバースアゴニスト活性の測定のために、漸増濃度の被験化合物を９６穴微量検定板において、１０μｇ／穴の膜タンパク質、５μＭ ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｂｅａｄｓ）および［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭ最終濃度）と共に培養した。暗所において室温で４５分間培養した後、微量検定板を１０００×ｇにおいて５分間遠心分離し、膜に結合した放射能をＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタで測定した。非特異的結合を、１０μＭ ＧＴＰの存在下に測定した。結合［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの減少は、このアッセイにおけるＨ３受容体インバースアゴニスト活性を示す。被験化合物のアンタゴニスト活性を、以下の条件下での同様の実験において測定した。膜を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４（１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍＬ ジチオトレイトール、２００ｍＭ ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍＬサポニンおよび２０ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有）に再懸濁した。漸増濃度の被験化合物、２０μＭ ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭ最終濃度）ならびに３０ｎＭ Ｒ−α−メチルヒスタミンと共に、微量検定板において１０μｇ／穴の膜たんぱく質で、膜を培養した。微量検定板を前記のように培養し、処理した。Ｒ−α−メチルヒスタミン刺激［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の減少は、このアッセイにおけるＨ３受容体アンタゴニスト活性を示す。
ヒトＨ３アッセイ
方法 ヒトＨ３受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞（ＧｅｎＢａｎｋ：ＮＭ＿００７２３２）を収集し、細胞ペレットを凍結した（−８０℃）。細胞ペレットを、５ｎＭ ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｔａｂｌｅｓ，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を含有する５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５に再懸濁した。ポリトロン細胞破砕機を使用して細胞を破壊し、懸濁液を１０００×ｇにおいて４℃で１０分間遠心分離した。ペレットを捨て、上澄みを４０，０００×ｇにおいて４℃で３０分間遠心分離した。この膜ペレットを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５ならびに０．６ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤を含有する膜緩衝液で洗浄し、前記のように再び遠心分離し、最終ペレットを膜緩衝液および２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−８０℃で凍結した。
放射リガンド結合 膜を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ ＢＳＡに再懸濁した。膜懸濁液（１０μｇタンパク質／穴）を、９６穴微量検定板において、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約１ｎＭ最終濃度）、種々の濃度（０．０１ｎＭ〜３０μＭ）の被験化合物およびシンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｂｅａｄｓ）（最終容量８０μＬ）と共に、室温で、光から保護して４時間培養した。非特異的結合を、１０μＭクロベンプロピットの存在下に測定した。受容体に結合し、従ってシンチレーションビーズに近接した放射リガンドを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタによって測定した。
ＧＴＰγＳ結合 膜を２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４（１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍＬ ジチオトレイトール、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍＬサポニンおよび５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有）に再懸濁した。インバースアゴニスト活性の測定のために、漸増濃度の被験化合物を９６穴微量検定板において、１０μｇ／穴の膜タンパク質、５μＭ ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｂｅａｄｓ）および［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭ最終濃度）と共に培養した。暗所において室温で４５分間培養した後、微量検定板を１０００×ｇにおいて５分間遠心分離し、膜に結合した放射能をＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタで測定した。非特異的結合を、１０μＭ ＧＴＰの存在下に測定した。結合［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの減少は、このアッセイにおけるＨ３受容体インバースアゴニスト活性を示す。被験化合物のアンタゴニスト活性を、以下の条件下での同様の実験において測定した。膜を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４（１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍＬ ジチオトレイトール、２００ｍＭ ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍＬサポニンおよび２０ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有）に再懸濁した。漸増濃度の被験化合物、２０μＭ ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭ最終濃度）ならびに３０ｎＭ Ｒ−α−メチルヒスタミンと共に、微量検定板において１０μｇ／穴の膜タンパク質で、膜を培養した。微量検定板を前記のように培養し、処理した。Ｒ−α−メチルヒスタミン刺激［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の減少は、このアッセイにおけるＨ３受容体アンタゴニスト活性を示す。
本発明に関して使用しうる他のアッセイを、以下に示す。本発明の実施例を、以下のインビボモデルにおいて試験することができる。
ラットにおける覚醒促進活性の評価
被験化合物の覚醒促進活性を評価するのに使用した方法はＥｄｇａｒおよびＳｅｉｄｅｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８３：７５７−７６９に記載されている方法に基づき、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。本発明化合物は、覚醒促進活性に関して有用性を示すことが実証されているか、または示すと予期される。
口渇誘発モデル：ラットにおける、ヒスタミンアゴニスト誘発飲水の阻害。ヒスタミン、およびＨ３−選択的アゴニスト（Ｒ）−α−メチルヒスタミン（ＲＡＭＨ）は、末梢的または中枢的に投与した場合に、ラットにおける飲水行動を誘発し（Ｋｒａｌｙ，Ｆ．Ｓ．，Ｊｕｎｅ，Ｋ．Ｒ．１９８２ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２８：８４１．；Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ，Ｓ．Ｆ．１９７３ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６３：４４０；Ｌｉｇｎｅａｕ Ｘ．，Ｌｉｎ，Ｊ−Ｓ．，Ｖａｎｎｉ−Ｍｅｒｃｉｅｒ Ｇ．，Ｊｏｕｖｅｔ Ｍ．，Ｍｕｉｒ Ｊ．Ｌ．，Ｇａｎｅｌｌｉｎ Ｃ．Ｒ．，Ｓｔａｒｋ Ｈ．，Ｅｌｚ Ｓ．，Ｓｃｈｕｎａｃｋ Ｗ．，Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ−Ｃ．１９９８ Ｊ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．２８７：６５８−６６．；Ｃｌａｐｈａｍ，Ｊ．およびＫｉｌｐａｔｒｉｃｋ Ｇ．Ｊ．１９９３ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３２：９９−１０３）、その作用は、Ｈ３受容体アンタゴニスト チオペラミドおよびシプロキシファンによってブロックされる。本発明化合物は、ＲＡＭＨ誘発飲水行動をブロックすることが実証されているか、またはブロックすると予期される。
新対象識別：新対象識別（ＮＯＤ；新対象認識とも称される）は、ＥｎｎａｃｅｕｒおよびＤｅｌａｃｏｕｒによって最初に記載された短期視覚認識記憶についてのアッセイである（Ｅｎｎａｃｅｕｒ，Ａ．およびＤｅｌａｃｏｕｒ， Ｊ．（１９８８）Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ３１：４７−５９）。
社会的認識：社会的認識（ＳＲ）は、ＴｈｏｒおよびＨｏｌｌｏｗａｙ（１９８２）によって最初に記載された短期社会的（嗅覚）記憶についてのアッセイである（Ｔｈｏｒ，Ｄ．およびＨｏｌｌｏｗａｙ，Ｗ．（１９８２）Ｊ Ｃｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ Ｐｓｙｃｈｃｏｌ ９６：１０００−１００６）。
表Ａは、本発明の実施例１〜７８および８１のヒトおよびＨ３結合データを示す。
表Ａ Ｈ３ピリダジン結合データ
Figure 0005335675
Figure 0005335675
本明細書に記載されているヒトＨ３およびラットＨ３法における実施例１〜７８および８１の結合定数（Ｋｉ）は、以下の範囲を示す英文字で示されている：Ａは０．１〜１００ｎＭ；Ｂは１０１〜５００ｎＭ；Ｃは５０１〜１０００ｎＭ；およびＤは>１０００ｎＭ。
表Ｂは、本発明の実施例８２〜２６２のヒトおよびラットＨ３結合データを示す。表中の実施例番号は、実施例部分の実際の実施例番号に対応する。
表Ｂ Ｈ３ピリダジン結合データ
Figure 0005335675
Figure 0005335675
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Figure 0005335675
Figure 0005335675
本明細書に記載されているヒトＨ３およびラットＨ３法における実施例１〜７８および８１の結合定数（Ｋｉ）は、以下の範囲を示す英文字で示されている：Ａは０．１〜１００ｎＭ；Ｂは１０１〜５００ｎＭ；Ｃは５０１〜１０００ｎＭ；およびＤは>１０００ｎＭ。 本発明の化合物は、Ｈ３の阻害を示したか、または示すことが予期され、従って本明細書に記載されている適応症の治療に有用性を示す。
本開示を通して引用されている刊行物は、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (48)

  1. 式Ｉ＊の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩であり、
    Figure 0005335675
     式中、
    ＸおよびＸａは、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＯまたはＮＲ１５であり、
    Ｒ１は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されたピペリジンまたはピロリジン環であり、
    Ｒ２は、下記であり、
    Figure 0005335675
     式中、
    Ｒ２はＹ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してパラであり、
    各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であるか、または
    Ｒ３がＲ２に対してオルトであるとき、Ｒ３およびＲ１４は共に、−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−、−ＺＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成し、ここでＺは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、またはＮＲ２７であり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯＲ２１であり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
    Ｒ １２ は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７またはＣＯ２Ｒ２７であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
    Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
    または、Ｒ１３およびＲ１４は、それらを結合している炭素原子と共に、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、前記縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
    Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２５であり、
    Ｒ２０は、各置換基において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２６で選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル、アリールアルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、またはＳ（Ｏ）ｑＲ２１であり、
    各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
    各Ｒ２２は、独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり、
    各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と共に、＝Ｏで選択的に置換されている３〜７員複素環を形成し、
    Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
    Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
    Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    ｍは、Ｒ１が窒素原子を介して結合している場合に１、２、３、４または５であり、Ｒ１が炭素原子を介して結合している場合にｍは０、１、２、３、４または５であり、
    ｎは、１、２または３であり、
    ｑは、０、１または２であり、
    ｓは、１、２または３であり、
    ｙは、０、１または２である、
    式Ｉ＊の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩。
  2. 式Ｉｅの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩であって、
    Figure 0005335675
    式中、
    Ｒ １ は、１〜３個のＲ ２０ 基で選択的に置換されたピペリジンまたはピロリジン環であり、
    Ｒ １２ は、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ２７ またはＣＯ ２ Ｒ ２７ であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は１〜３個のＲ ２０ 基で選択的に置換されるものであり、
    Ｒ １３ およびＲ １４ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシル、Ｓ（＝Ｏ） ｙ −Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
    または、Ｒ １３ およびＲ １４ は、それらを結合している炭素原子と共に、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはＣ ３ −Ｃ ６ シクロアルキル環を形成し、前記縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはシクロアルキル環は、１〜３個のＲ ２０ 基で選択的に置換されるものであり、
    Ｒ ２０ は、各置換基において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ ２１ 、ＯＲ ２２ 、ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、ＮＨＯＨ、ＮＯ ２ 、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＯＲ ２６ で選択的に置換されるＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキルＣ ０ −Ｃ ４ アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキルＣ ０ 〜Ｃ ４ アルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリールＣ ０ −Ｃ ４ アルキル、アリールアルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ２１ 、ＣＯ ２ Ｒ ２１ 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ２１ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、ＮＲ ２７ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ２１ 、ＮＲ ２７ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ２１ 、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、ＮＲ ２７ Ｃ（＝Ｓ）Ｒ ２１ 、またはＳ（Ｏ）ｑＲ ２１ であり、
    各Ｒ ２１ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
    各Ｒ ２２ は、独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり、
    各Ｒ ２３ およびＲ ２４ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ ２３ およびＲ ２４ は、それらが結合している窒素原子と共に、＝Ｏで選択的に置換される３〜７員の複素環を形成するものであり、
    Ｒ ２６ は、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
    Ｒ ２７ は、ＨまたはＣ １ −Ｃ ６ アルキルである、
    式Ｉｅの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩。
  3. 請求項１記載の化合物において、ＸおよびＸａの少なくとも１つはそれぞれＣＨである、化合物。
  4. 請求項３記載の化合物において、ＹはＯである、化合物。
  5. 請求項１または２記載の化合物において、前記選択的に置換されたピペリジンまたはピロリジン環は、窒素原子を介して結合しているものである、化合物。
  6. 請求項５記載の化合物において、前記ピペリジンまたはピロリジン環は、１または２個のアルキル基で置換されているものである、化合物。
  7. 請求項１または２記載の化合物において、前記ピペリジン環は、炭素原子を介して結合しているものである、化合物。
  8. 請求項７記載の化合物において、前記ピペリジン環は、シクロアルキル基で窒素置換されているものである、化合物。
  9. 請求項１または２記載の化合物において、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と共に、縮合フェニル、チエニル、オキサゾリル、ピリジニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するものであり、前記縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されているものである、化合物。
  10. 請求項１または２記載の化合物において、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールである、化合物。
  11. 請求項１または２記載の化合物において、Ｒ２は以下である、化合物。
    Figure 0005335675
  12. 請求項２または４記載の化合物において、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物。
  13. 請求項１または２記載の化合物において、Ｒ１４はヘテロアリールである、化合物。
  14. 請求項１記載の化合物において、Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたはアルコキシルである、化合物。
  15. 請求項１記載の化合物において、Ｒ４は、ＨまたはＣ１アルキルである、化合物。
  16. 請求項１記載の化合物において、Ｒ１ が炭素原子を介して結合される場合、ｍは０または１である、化合物。
  17. 請求項７記載の化合物において、請求項１に従属する場合、ｍは０または１である、化合物。
  18. 請求項１記載の化合物において、Ｒ１が窒素原子を介して結合している場合、ｍは３である、化合物。
  19. 請求項６記載の化合物において、ｍは３である、化合物。
  20. 請求項１記載の化合物において、ｓは２である、化合物。
  21. 請求項１記載の化合物において、ｎは０または１である、化合物。
  22. 請求項６記載の化合物において、Ｒ１は以下である、化合物。
    Figure 0005335675
  23. 請求項２２記載の化合物において、Ｒ２０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＲ２３Ｒ２４、またはＯＲ２６で選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、またはヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルである、化合物。
  24. 請求項１または２記載の化合物において、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物。
  25. 請求項１記載の化合物において、Ｙ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１は以下である、化合物。
    Figure 0005335675
  26. 請求項１記載の化合物において、Ｒ４はＯＲ２１であり、Ｒ２１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物。
  27. 請求項１記載の化合物において、この化合物は、以下から成る群、
    ２−メチル−６−｛４−［（Ｒ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−シプロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛３−クロロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−（２−フルオロ−エチル）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛３−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ４−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ４−メチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ４−｛４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ２−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル、
    ２−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル、
    ２−（２−ヒドロキシエチル）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
    ６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［３−メトキシ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛３−メトキシ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［６−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［６−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛６−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（（Ｒ）−１−シクロブチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ４−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
    ６−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−エチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛２−メトキシ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛２−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［３（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
    ２，６−ジメチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２，６−ジメチル−５−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−メチル−５−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−メチル−５−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−メチル−５−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−メチル−５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６−メチル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６−メチル−２−チオフェン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−チオフェン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−イソプロピル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−メチル−２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ２−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン、
    ８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］シンノリン−２−オン、
    ５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−メトキシメチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−｛４−［（Ｒ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−［４−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−メトキシメチル−５−｛２−メチル−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−｛２−メチル−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−メトキシメチル−５−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−フェニル］−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ４−メトキシ−２−メトキシメチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−メトキシ−２−メトキシメチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−メトキシ−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−シクロプロピル−２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−イソプロピル−７−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    から選択される化合物、或いはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩である、化合物。
  28. 請求項２７記載の化合物であり、この化合物は、以下から成る群、
    ６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
    から選択される化合物、或いはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩である、化合物。
  29. 請求項２８記載の化合物であり、この化合物は、以下から成る群、
    ６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    から選択される化合物、或いはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩である、化合物。
  30. 請求項２９記載の化合物であり、この化合物は、６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、或いはその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩である、化合物。
  31. 請求項１記載の化合物、或いはその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩、および１若しくはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  32. ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、痛み、ストレス、片頭痛、動揺病、うつ病、精神疾患、癲癇、胃腸障害、呼吸障害、炎症および心筋梗塞から成る群から選択される疾患治療用の請求項１に記載の式Ｉ＊の化合物、或いはその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩形態。
  33. 以下の構造を有する請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩形態であり、
    Figure 0005335675
     式中、
    ＸおよびＸａは、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＯおよびＮＲ１５から選択され、
    Ｒ１は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されたピペリジンまたはピロリジン環であり、
    Ｒ２は、下記であり、
    Figure 0005335675
     式中、
    Ｒ２はＹ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してパラであり、
    Ｒ３は、各官能基において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であるか、または
    Ｒ３がＲ２に対してオルトであるとき、Ｒ３およびＲ１４は共に、−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成し、ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、またはＮＲ２７であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯＲ２１であり、ここで、アルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
    Ｒ １２ は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７またはＣＯ２Ｒ２７であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
    Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか、または、Ｒ１３およびＲ１４は、共に、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成することができ、ここで、フェニル、チエニル、ピロリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環は、１〜３個のＲ２０基で選択的に置換されており、
    Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２５であり、
    Ｒ２０は、各官能基において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２６で選択的に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、アリールアルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、またはＳ（Ｏ）ｑＲ２１であり、
    Ｒ２１は、各官能基において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
    Ｒ２２は、各官能基において独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり、
    Ｒ２３およびＲ２４は、各官能基において独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と共に、＝Ｏで選択的に置換されている３〜７員複素環を形成し、
    Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
    Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
    Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    ｍは、Ｒ１が窒素原子を介して結合している場合に１、２、３、４または５であり、Ｒ１が炭素原子を介して結合している場合にｍは０、１、２、３、４または５であり、
    ｎは、０、１、２または３であり、
    ｑは、０、１または２であり、
    ｓは、１、２または３であり、
    ｙは、０、１または２である、化合物、並びにその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩形態。
  34. 請求項３３記載の化合物において、前記化合物は、以下の群、
    ２−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−メチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−イソプロピル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−イソプロピル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−エチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛３−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
    ２−メチル−６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−ベンジル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ５−イソプロピル−７−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−｛４−［３−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−イソプロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ５−イソプロピル−７−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−｛４−［３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−イソプロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ５−イソプロピル−７−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ５−イソプロピル−７−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ５−イソプロピル−７−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ５−イソプロピル−７−｛４−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−｛４−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−イソプロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−プロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−｛４−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−プロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−｛４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−プロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ７−｛４−［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−プロピル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ５−プロピル−７−｛４−［３−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ５−（４−クロロ−ベンジル）−７−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ５−（４−クロロ−ベンジル）−７−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン、
    ２，４−ジメチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２，４−ジメチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−イソプロピル−４−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−イソプロピル−４−メチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−ベンジル−４−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−ベンジル−４−メチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ４−ベンジル−２−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ４−ベンジル−２−メチル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−メチル−５−フェニル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−メチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ２−メチル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ２−メチル−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ２−メチル−４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ２−（４−クロロ−ベンジル）−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ２−（４−クロロ−ベンジル）−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ２−メチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
    ２−メチル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン、
    ２−メチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−｛４−［３−（ブチル−エチル−アミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−［４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
    ２−メチル−４−［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
    ２−メチル−６−［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−メチル−６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−メチル−６−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−メチル−６−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ６−｛３−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
    ８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン、
    ８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］シンノリン−２−オン、
    ２−メチル−８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン、
    ８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン、
    ２−ベンジル−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン、
    ２−イソプロピル−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン、
    ２−メチル−７−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−２Ｈ−フタラジン−１−オン、および
    ２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩形態である、化合物。
  35. 請求項１記載の化合物において、Ｒ ２ は（ｉ）または（ｉｖ）である、化合物。
  36. 請求項３５記載の化合物において、Ｒ ２ は（ｉｖ）である、化合物。
  37. 請求項３６記載の化合物において、Ｒ ２ は（ｉｖ）であり、Ｒ １２ はＨまたはヘテロアリールであり、Ｒ １３ およびＲ １４ はそれぞれＨまたはアルキルである、化合物。
  38. 請求項３７記載の化合物において、Ｒ ２ は（ｉｖ）であり、Ｒ １２ はヘテロアリールであり、Ｒ １３ およびＲ １４ はそれぞれＨまたはアルキルである、化合物。
  39. 請求項４記載の化合物において、Ｒ ２ は（ｉｉｉ）であり、Ｒ １３ の１つはシクロプロピルである、化合物。
  40. 請求項３６記載の化合物において、Ｒ ２ は
    Figure 0005335675
    であり、Ｒ １２ はＣ １ −Ｃ ６ アルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールである、化合物。
  41. 請求項４０記載の化合物において、Ｒ １２ はチエニルまたはピリジニルである、化合物。
  42. 請求項４１記載の化合物において、Ｒ １２ はピリジン−２−イルである、化合物。
  43. 請求項３３記載の化合物、および１若しくはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  44. ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、痛み、ストレス、片頭痛、動揺病、うつ病、精神疾患、癲癇、胃腸障害、呼吸障害、炎症および心筋梗塞から成る群から選択される疾患の治療において使用するための請求項３３記載の化合物、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬的に許容される塩形態。
  45. 請求項１記載の化合物において、この化合物は、ナルコレプシー又は睡眠／覚醒障害の治療に使用されるものである、化合物。
  46. 請求項１記載の化合物において、この化合物は、注意欠陥過活動性障害の治療に使用されるものである、化合物。
  47. 請求項３３記載の化合物において、この化合物は、ナルコレプシー又は睡眠／覚醒障害の治療に使用されるものである、化合物。
  48. 請求項３３記載の化合物において、この化合物は、注意欠陥過活動性障害の治療に使用されるものである、化合物。
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