BRPI0713836A2 - composto, composiÇço farmacÊutica e mÉtodo para tratar distérbio - Google Patents

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BRPI0713836A2
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methyl
pyridazin
propoxy
pyrrolidin
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BRPI0713836-9A
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Nadine C Becknell
Greg Hostetler
Robert L Hudkins
Kurt A Josef
Lars J S Knuston
Ming Tao
Allison L Zulli
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Cephalon Inc
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA TRATAR DISTéRBIO. A presente invenção provê compostos de fórmula (I*); seus usos como inibidores de H ~3~, processos para sua preparação e suas composições farmacêuticas.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA TRATAR
DISTÚRBIO".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a derivados de piridizinona, seu uso como inibidores de H3, processos para sua preparação, e suas composições farmacêuticas. HISTÓRICO DA INVENÇÃO
A histamina é um modulador da atividade neuronal bem estabelecido. Pelo menos quatro subtipos de receptores de histamina foram reportados na literatura - Hi, H2, H3, H4. Os receptores de histamina H3 desempenham um papel chave na neurotransmissão do sistema nervoso central. O receptor H3 foi descoberto em 1983 originalmente em neurônios contendo histamina, nos quais demonstrou funcionar pré-sinapticamente, regulando a liberação e síntese da amina biogênica histamina (Arrang et al. , 1983) atualmente um neurotransmissor bem estabelecido. Os receptores histamínicos H3 são predominantemente expressados no cérebro, localizando-se no córtex cerebral, amígdala, hipocampo, estriado ("striatum"), tálamo e hipotálamo. Os receptores H3 estão também localizados pré-sinapticamente nos terminais nervosos histaminérgicos e atuam como autoreceptores inibidores (Alguacil e Perez-Garcia, 2003; Passani et al., 2004; Leurs et al., 2005; Celanire et al., 2005; Witkin e Nelson, 2004). Quando esses receptores são ativados pela histamina, a liberação de histamina é inibida. Os receptores H3 podem também ser encontrados na periferia (pele, pulmões, sistema cardiovascular, intestinos, trato gastrointestinal, etc) . Os receptores H3 estão também envolvidos na regulação pré-sináptica da liberação de acetilcolina, dopamina, GABA, glutamato e serotonina (vide Repka-Ramirez, 2003; Chazot e Hann, 2001; Leurs et al., 1998). O receptor H3 demonstra um alto grau de atividade constitutiva ou espontânea (ex: o receptor é ativo na ausência de estimulação agonista) in vitro e in vivo, ; assim os ligantes ao receptor podem demonstrar efeitos agonistas, antagonistas neutros ou agonistas inversos.
A localização e função de neurônios histaminérgicos no CNS sugerem que os compostos que interagem com o receptor H3 podem encontrar utilidade em diversas aplicações terapêuticas, inclusive na narcolepsia ou distúrbios do sono/vigilia, comportamento alimentar, distúrbios alimentares, obesidade, cognição, vigília, memória, distúrbios do humor, alterações do humor e da atenção, distúrbios de déficit de atenção e hiperatividade, doença de Alzheimer/demência, esquizofrenia, dor, estresse, enxaqueca, enjôo de movimento, depressão, distúrbios psiquiátricos e epilepsia (Leurs et al, 2005; Witkin e Nelson, 2004, Hancock e Fox 2004; Esbenshade et al., 2006) . Um antagonista/agonista inverso de H3 pode ser importante nos distúrbios gastrointestinais, distúrbios respiratórios tais como asma, inflamação e infarto do miocárdio.
Ohtake et al. (US 2006/0178375 Al) descrevem compostos que supostamente exibem atividade antagonística ou agonística inversa de receptor H3 da histamina e podem ser úteis no tratamento ou prevenção da obesidade, diabete, anormalidades de secreção hormonal, ou distúrbios do sono. Celanire et al. (WO 2006/103057 Al e WO 2006/103045) descreveram compostos compreendendo uma porção oxazolina ou tiazolina, processos para sua preparação, suas composições farmacêuticas e seus usos como ligantes de H3.
Bertrand et al. (WO 2006/117609 A2) descreveram ligantes de receptor H3 de histamina novos, processos para sua preparação, e suas aplicações terapêuticas. Schwartz et al.(W0 2006/103546 A2) descrevem certos métodos para tratamento de doença de Parkinson, apnéia obstrutiva do sono, narcolepsia, demência com corpos de Lewy, e/ou demência vascular utilizando derivados de alquilamina não-imidazolínicos que são antagonistas de receptores H3 da histamina. Apodaca et al. (EP 1 311 482 BI) descreveram certas ariloxipiperidinas não-imidazólicas como ligantes de receptor H3, sua síntese e seu uso no tratamento de distúrbios e condições mediados pelo receptor de histamina.
Xu et al descreveram certas fenil-4,5-dihidro-3(2H)- piridazinonas substituídas na posição 6, sua síntese e a atividade inibitória de agregação plaquetária em coelhos induzida pelo ADP in vitro.
Assim, existe a necessidade de classes novas de compostos que possuam tais propriedades benéficas. Descobriu-se que a classe de compostos atualmente descrita, aqui designada como derivados de piridizinona substituídos são úteis como agentes no tratamento ou prevenção de diversas doenças ou distúrbios aqui descritos. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Consequentemente, a presente invenção refere-se, em parte, a compostos novos de piridizinona que podem ser úteis como inibidores de H3, e assim, entre outras coisas, podem encontrar utilidade nos métodos para tratamento de doenças, distúrbios e/ou condições que possam ser mediadas ou moduladas pela inibição de H3, ou de outra forma associadas com o sistema receptor de H3, inclusive, por exemplo, narcolepsia ou distúrbios do sono/vigília, comportamento alimentar, distúrbios alimentares, obesidade, cognição, vigília, memória, distúrbios do humor, alterações do humor e da atenção, distúrbios de déficit de atenção e hiperatividade, doença de Alzheimer/demência, esquizofrenia, dor, estresse, enxaqueca, enjôo de movimento, depressão, distúrbios psiquiátricos, epilepsia, distúrbios gastrointestinais, distúrbios respiratórios, inflamação, e infarto do miocárdio. Na forma preferida, os compostos novos da invenção possuem a seguinte fórmula I*: Y-(CHR4)^r-R1
10
ou uma forma estereoisomérica, mistura de formas estereoisoméricas, ou formas de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, onde:
X e Xa são cada qual independentemente CH ou N;
Y é S (0) q, 0, ou NR ι
,15
Ri é membros
NR10R11
ou um anel heterocicloalquila de 4 a 9
contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio e
20
opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R ;
R2 é
R
12
12
N
R (i)
.12
°tSn
k14
R
I
"V N
J,14 . Í14
<Y>
Rlj^YsI
I ΛΛ
R' (iii)
13
R14a
(vi)
(V)
R14a
(vii)
13b
R13b
(viü)
OU R12
onde:
quando Xe Xa forem ambos CH, então R2 está na posição meta ou para em relação ao grupo Y-(CHR4)m-R1; e quando qualquer um de X ou Xa forem N, então R2 está na posição para em relação ao grupo Y-(CHR4)m-R1; cada R3 é:
independentemente H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquila Ci-C6, C(=0)R21, CO2R21, ou C (=0) NR23R24; ou quando R3 estiver na posição orto em relação a R2, e R2 for (i), (ii), (iv), (vi), ou (ix), então R3 e R14 considerados conjuntamente podem formar -(CH2)s, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- ou CH2CH2Z-; onde Z é 0, S(O)y, ou NR27; ou
quando R3 estiver na posição orto em relação a R2, e R2 for (iv) , (ν) , ou (viii) , então R3 e R13 considerados conjuntamente podem formar -(CH2)s-, -CH2Z- , -ZCH2-, -ZCH2CH2- ou CH2CH2Z-; ou
quando R3 estiver na posição orto em relação a R , e R for (viii) , então R3 e R13b considerados conjuntamente podem formar -(CH2)S-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- ou CH2CH2Z-; ou
quando R3 estiver na posição orto em relação a Xa e R2 estiver na posição orto em relação a R3 e na posição meta em relação a Xa, então R2 e R3 considerados conjuntamente podem formar: cada R4 é independentemente H, alquila Ci-C6, ou OR21, onde o grupo alquila é opcionalmente substituído com 1 a
r-,20
3 grupos R ;
R10 e R11 são cada qual independentemente H,alquila Ci-C6, ou cicloalquila C3-C6, onde o grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R20;
R12 é H, alquila C1-C6, cicloalquila, arila, arilalquila,
heteroarila, heterocicloalquila, C(=0)R27, ou CO2R27, onde
o grupo alquila, cicloalquila, arila, arilalquila,
heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente
2 0
substituído com 1 a 3 grupos R ;
R13 e R14 são cada qual independentemente H, alquila C1-C6, arila, arilalquila, alcoxila C1-C6, S (=0) y-alquila C1-C6, cicloalquila, heterocicloalquila, ou heteroarila;
R13a, R13b, R13c, e R14a são cada qual independentemente H, alquila C1-C6; ou R13 e R14, considerados conjuntamente com os átomos de carbono através dos quais são conectados formam um anel fenila, tienila, pirrolila, oxazolila, piridinila ou cicloalquila C3-C6 fundido; ou R13b e R14, ou R13 e R14a, ou R13b e R14a, ou R13c e R14a, considerados conjuntamente com os átomos de carbono através dos quais estão conectados formam um anel cicloalquila C3-C6 fundido; ou
R13 e R13a, ou R14 e R14a, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel cicloalquila C3-C8; contanto que não mais que um par de R13 e R14, R13b e R14, R13 e R14a, R13b e R14a, R13c e R14a, R13 e R13a, e R14 e R14a sejam considerados conjuntamente com os átomos de carbono através dos quais são conectados ou aos quais estão ligados para formar um anel; e sendo que o anel fenila, tienila, pirrolila, oxazolila, piridinila ou cicloalquila fundido é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R20;
R15 é H, alquila C1-C6, C(=0)R25, CO2R25;
R20 em cada ocorrência é independentemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquila C1-C6 opcionalmente substituído com OR26, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C7 alquila C0-C4, heterocicloalquilalquila C0-C4 de 3 a 7 membros, fenila, heteroarilalquila C0-C4 de 5 ou 6 membros, arilalquila, (=0), C (=0) R21, CO2R21, OC (=0) R21, C (=0) NR23R24, NR27C (=0) R21, NR27C (=0) OR21, OC (=0) NR23R24, NR27C (=S ) R21, ou S(O)qR21; cada R21 é independentemente H, alquila Ci-C6, arila, ou arilalquila;
cada R22 é independentemente o resíduo de um aminoácido após o grupo hidroxila do grupo carboxila ser removido; cada R23 e R24 é independentemente selecionado de H, alquila Ci-C6, e arila, ou R23 e R24, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com =0;
R25 é alquila Ci-C6, arila ou alquilarila; R26 é H, alquila Ci-C6, arila ou alquilarila; R27 é H ou alquila Ci-C6;
m é 1, 2, 3, 4, ou 5 quando R1 estiver ligado através de um átomo de nitrogênio, e m for 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 quando R1 estiver ligado através de um átomo de carbono; η é 1, 2, ou 3; q é 0, 1, ou 2; s é 1, 2, ou 3; e y é O, 1, ou 2.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que comprendem um portador farmaceuticamente aceitável e um composto da presente invenção, preferivelmente numa quantidade
terapeuticamente eficaz.
Em outros aspectos, a presente invenção refere-se a métodos para tratar um distúrbio selecionado do grupo consistindo de narcolepsia ou distúrbios do sono/vigília, comportamento alimentar, distúrbios alimentares,
obesidade, cognição, vigília, memória, distúrbios do humor, alteração no humor e na atenção, distúrbio do déficit de atenção e hiperatividade, doença de Alzheimer/demência, esquizofrenia, dor, estresse, enxaqueca, enjoo de movimento, depressão distúrbios psiquiátricos, epilepsia, distúrbios gastrointestinais, distúrbios respiratórios, inflamação e infarto do miocárdio, num paciente necessitado do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
Esses e outros aspectos da invenção tornar-se-ão mais evidentes com base na descrição detalhada a seguir. DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONCRETIZAÇÕES ILUSTRATIVAS A invenção é geralmente direcionada para derivados de piridizinonas, processos para sua preparação, e
composições farmacêuticas, métodos para seu uso farmacêutico.
Conforme empregado acima e em todo o relatório, os termos a seguir, salvo se indicado de outra forma, terão os seguintes significados.
Conforme aqui utilizado, o termo "cerca de" refere-se a uma faixa de valores de ± 10% de um valor especificado. Por exemplo, a expressão "cerca de 50" inclui ± 10% de 50, ou de 45 a 55. A expressão "de cerca de 10 a 100" inclui ± 10% de 10 e ± 10% de 100, ou de 9 a 110.
Conforme aqui utilizado, uma faixa de valores na forma "x-y" ou "x a y" ou "de χ a y", inclui números inteiros x, y e os números inteiros entre eles. Por exemplo, as expressões "1-6", ou "1 a 6" ou "de 1 a 6" pretendem incluir os números inteiros 1, 2, 3, 4, 5 e 6.
Concretizações preferidas incluem cada número inteiro individual na faixa, bem como qualquer subcombinação de números inteiros. Por exemplo, números inteiros preferidos para "1-6" podem incluir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 2 a 3, 2 a 4, 2 a 5, 2 a 6, etc.
Conforme aqui utilizado, "composto estável" ou "estrutura estável" refere-se a um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza de uma mistura de reação e preferivelmente capaz de formulação num agente terapêutico eficaz. A presente invenção refere-se somente a compostos estáveis. Conforme aqui utilizado, "substituído" refere-se a qualquer um ou mais átomos de hidrogênio no átomo indicado que é substituído com um grupo selecionado aqui designado "substituinte", contanto que a valência do átomo substituído não seja excedida, e que a substituição resulte num composto estável. Um grupo substituído possui de 1 a 5, pref erivelmente de 1 a 3, e mais preferivelmente 1 substituintes independentemente selecionados. Substituintes preferidos incluem, porém não se restringem a F, Cl, Br, I, OH, OR, NH2, NHR, NR2, NHOH, NO2, CN, CF3, CF2CF3, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxi Ci-C6, cicloalquila C3-C7, heterociclila, arila C6-C10, heteroarila, arilalquila, =0, C (=0)R, C00H, CO2R, O-C(=0)R, C(=0)NRR', NRC(=0)R', NRCO2R', OC(=0)NRR', -NRC(=0)NRR', -NRC(=S)NRR' e SO2NRR', onde R e R'são cada qual independentemente hidrogênio, alquila Ci-C6 ou arila C6-Ci0.
Conforme aqui utilizado, o termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6, com 1 a 3 sendo mais preferido. Grupos alquila representativos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ter-butila, pentila, isoamila, neopentila, 1-etilpropila, 3-metilpentila, 2,2-
dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, hexila, octila, etc. A porção alquila de grupos contendo alquila, tais como grupos alcoxi, alcoxicarbonila e alquilaminocarbonila, possui o mesmo significado atribuído a acima acima definido. Grupos alquila inferiores, que são preferidos, são grupos alquila conforme acima definido, que contém de 1 a 4 carbonos. Uma designação tal como "alquila Cx-C4" refere-se a um radical alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos. Conforme aqui utilizado, o termo "alquenila" refere-se a cadeias hidrocarbônicas lineares ou ramificadas de 2 a 5 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Uma designação "alquenila C2-C8" refere- se a um radical alquenila contendo de 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, isopropenila, 2, 4-pentadienila, etc. Grupos alquenila podem ser opcionalmente substituídos. Conforme aqui utilizado, o termo "alquinila" refere-se a cadeias hidrocarbônicas lineares ou ramificadas de 2 a 8 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Uma designação "alquinila C2-C8" refere- se a um radical alquinila contendo de 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem etinila, propinila,
isopropinila, 3,5-hexadiinila, etc. Grupos alquinila podem ser opcionalmente substituídos.
Conforme aqui utilizado, o termo "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel alquila mono ou bicíclico saturado ou parcialmente saturado contendo de 3 a 10 átomos de carbono. Certas concretizações contém de 3 a 6 átomos de carbono, preferivelmente 3 ou 4 átomos de carbono e outras concretizações contém 5 ou 6 átomos de carbono. Uma designação tal como "cicloalquila C5-C7" refere-se a um radical cicloalquila contendo de 5 a 7 átomos de carbono no anel. Exemplos de grupos cicloalquila incluem grupos como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, pinenila, pinanila, e adamantanila. Grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos.
Conforme aqui utilizado, o termo "arila" refere-se a um sistema de anel aromático de hidrocarboneto mono ou bicíclico, substituído ou não substituído, tendo de 6 a 12 átomos de carbono no anel. Exemplos incluem fenila e naftila. Grupos arila preferidos incluem grupos fenila e naftila substituídos ou não substituídos. Incluídos na definição de "arila" estão os sistemas de anel fundido, inclusive, por exemplo, sistemas de anel nos quais um anel aromático é fundido num anel cicloalquila. Exemplos de tais sistemas de anel fundido incluem, por exemplo, indano, indeno e tetrahidronaftaleno. Grupos arila podem ser opcionalmente substituídos.
Conforme aqui utilizados, os termos "heterociclo", "heterocíclico" ou "heterociclila" referem-se a um grupo carbocíclico substituído ou não substituído no qual um ou mais átomos de carbono de anel são substituídos com pelo menos um heteroátomo tal como -O-, -N-, ou -S-. Certas concretizações incluem anéis de 4 a 9 membros preferivelmente de 3 a 7 membros, e outras concretizações incluem anéis de 5 ou 6 membros. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o nitrogênio pode ser opcionalmente substituído em anéis não-aromáticos. Heterociclos pretendem incluir grupos heteroarila e heterocicloalquila. Grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos.
Conforme aqui utilizado, o termo "heteroarila" refere-se a um grupo aromático contendo de 5 a 10 átomos de carbono no anel no qual um ou mais átomos de carbono no anel são substituídos com pelo menos um heteroátomo tal como -O-, -N- ou -S-.Certas concretizações incluem anéis de 5 ou 6 membros. Exemplos de grupos heteroarila incluem pirrolila, furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila,
oxatiolila, oxadiazolila, triazolila, oxatriazolila, furazanila, tetrazolila, piridila, pirazinila,
pirimidinila, piridazinila, triazinila, picolinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, purinila, quinazolinila, quinolila, isoquinolila, benzoimidazolila, benzotiazolila,
benzotiofenila, tianaftenila, benzoxazolila,
benzisoxazolila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila, e quinoxalinila. Inclusos na definição de "heteroarila" estãos os sistemas de anel fundido, inclusive, por exemplo, os sistemas de anel nos quais um anel aromático é fundido com um anel heterocicloalquila. Exemplos de tais sistemas de anel fundido incluem, por exemplo, ftalamida, anidrido ftálico, indolina, isoindolina, tetrahidroisoquinolina, cromano, isocromano, cromeno, e isocromeno. Grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos. Em certas concretizações preferidas, heteroarila é piridinila, mais preferivelmente piridin-2- ila ou tienila.
Conforme aqui utilizado, o termo "heterocicloalquila"
l
refere-se a um grupo cicloalquila no qual um ou mais átomos de carbono no anel são substituídos com pelo menos um heteroátomo tais como -0-, -N-, ou -S-. Certas concretizações incluem anéis de 4 a 9 membros, preferivelmente de 3 a 7, mais preferivelmente anéis de 3 a 6 membros, e outras concretizações incluem anéis de 5 ou 6 membros. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila,
pirazalinila, piperidinila, piperazinila,
hexahidropirimidinila, morfolinila, tiomorfolinila,
tetrahidrofuranila, ditiolila, oxatiolila, dioxazolila, oxatiazolila, piranila, oxazinila, oxatiazinila, e oxadiazinila, preferivelmente pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, orazapanila, mais preferivelmente
pirrolidinila ou piperidinila. Grupos heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos.
Conforme aqui utilizado, o termo "arilalquila" refere-se a um grupo alquila que é substituído com um grupo arila. Exemplos de grupos arilalquila incluem, porém não se limitam a, benzila, bromobenzila, fenetila, benzidrila, difenilmetila, trifenilmetila, difeniletila,
naftilmetila, etc. preferivelmente benzila. Grupos arilalquila podem ser opcionalmente substituídos. Conforme aqui utilizado, o termo "aminoácido" refere-se a um grupo contendo tanto um grupo amino como um grupo carboxila. Concretizações de aminoácidos incluem α-, β-, e γ-aminoácidos. Os α-aminoácidos possuem uma fórmula geral H00C-CH(cadeia laterall)-NH2. Os aminoácidos podem ter suas configurações D, L ou racêmicas. Os aminoácidos incluem porções de ocorrência natural e não natural. Os aminoácidos de ocorrência natural incluem os a- aminoácidos padrão encontrados em proteínas, tais como glicina, serina, tirosina, prolina, histidina, glutamina, etc. Aminoácidos de ocorrência não natural podem também incluir não-a-aminoácidos (tais como β-alanina, ácido γ- aminobutírico, homocisteína, etc.), aminoácidos raros (tais como 4-hidroxiprolina, 5-hidroxilisina, 3- metilhistidina, etc.) e aminoácidos não protéicos (tais como citrulina, ornitina, canavanina, etc.). Aminoácidos de ocorrência não natural são bastante conhecidos no estado da técnica, e incluem análogos de aminoácidos naturais. Vide Lehninger, A. L. Biochemistry, 2nd ed.; Worth Publishers: New York, 1975; 71-77, cuja descrição é aqui incorporada por referência. Aminoácidos de ocorrência não natural incluem α-aminoácidos onde as cadeias laterais são substituídas com derivados sintéticos. Em certas concretizações, grupos
substituintes para os compostos da presente invenção incluem o resíduo de um aminoácido após remoção da porção hidroxila do grupo carboxila do mesmo; ou seja, grupos de fórmula
-C(=0)CH(cadeia lateral)-NH2. Cadeias laterais
representativas de α-aminoácidos de ocorrência natural e não natural constam da Tabela A abaixo. Tabela A_
HS-CH2-
HO2C-CH (NH2) -CH2-S-S-CH2- CH3-CH2- CH3-S-CH2-CH2- CH3-CH2-S-CH2-CH2- HO-CH2-CH2- C5Hg- C6Hn- C6Hn-CH2- CH3-CH(OH) - HO2C-CH2-NHC (=0) -CH2- HO2C-CH2- HO2C-CH2-CH2- NH2C(=0)-CH2- NH2C (=0)-CH2-CH2- (CH3)2-CH- (CH3)2-CH-CH2- CH3-CH2-CH2- H2N-CH2-CH2-CH2- H2N-C (=NH) -NH-CH2-CH2-CH2- H2N-C (=0) -NH-CH2-CH2-CH2- CH3-CH2-CH (CH3) - CH3-CH2-CH2-CH2- H2N-CH2-CH2-CH2-CH2-
Conforme aqui utilizado o termo "sujeito" ou "paciente" refere-se a um animal de sangue quente, tal como um mamífero, preferivelmente um humano ou criança humana, que sofre ou que apresente potencial para sofrer de uma ou mais das doenças e condições aqui descritas. Conforme aqui utilizado, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto da presente invenção eficaz para prevenir ou tratar os sintomas de um distúrbio específico. Tais distúrbios incluem, porém não se restringem aos distúrbios patológicos e neurológicos associados com a atividade aberrante dos receptores aqui descritos, para os quais o tratamento ou a prevenção compreende inibir, induzir ou aumentar a atividade dos mesmos, mediante contato do receptor com um composto da presente invenção. Conforme aqui utilizado, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos compostos, materiais,
H
CH3- HO-CH2- C6H5-CH2- HO-C6H4-CH2-
HO
CH,-
HO composições e/ou formas de dosagem que, no escopo do critério médico lógico, são adequados para contato com tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outras complicações proporcionais à relação custo/beneficio razoável.
Conforme aqui utilizado, o termo "dose unitária" refere- se a uma dose única que possa ser administrada a um paciente, e que possa ser prontamente manipulada e embalada, permanecendo como uma dose unitária fisica e quimicamente estável compreendendo ou o próprio composto ativo, ou uma composição farmaceuticamente aceitável, conforme adiante descrito.
Conforme aqui utilizado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos descritos onde o composto original é modificado
preparando-se sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não se restringem a sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos;e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais atóxicos convencionais ou sais de amônio quaternário do composto original formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos atóxicos. Por exemplo, tais sais atóxidos convencionais incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico,
fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico,
sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico,
toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico e similares. Esses sais fisiologicamente aceitáveis são preparados através dos métodos conhecidos no estado da técnica, como por exemplo, dissolvendo-se as bases de amina livre com um excesso do ácido em álcool aquoso, ou neutralizando-se um ácido carboxilico livre com uma base de metal alcalino tal como hidróxido ou com uma amina.
Os compostos descritos em todo este relatório, podem ser usados ou preparados em formas alternadas. Por exemplo, muitos compostos contendo amino podem ser usados ou preparados como um sal de adição de ácido. Muitas vezes, os sais melhoram as propriedades de isolamento e manuseio do composto. Por exemplo, dependendo dos reagentes, das condições de reação e similares, os compostos aqui descritos podem ser usados ou preparados, por exemplo, na forma de seus sais de cloridrato ou tosilato. Formas cristalinas isomórficas, todas as formas quirais e racêmicas, N-óxido, hidratos, solvatos, e hidratos de sal de ácido, são também previstos no escopo da presente invenção.
Certos compostos ácidos ou básicos da presente invenção podem existir na forma de zwitérions. Todas as formas dos compostos, inclusive ácido livre, base livre e zwitérions, são previstos no escopo da presente invenção. É bastante conhecido no estado da técnica que os compostos contendo os grupos tanto amino como carboxi freqüentemente existem em equilíbrio com suas formas zwiteriônicas. Assim, qualquer um dos compostos aqui descritos na presente invenção que contenham, por exemplo, os grupos tanto amino como carboxi, também incluem a referência a seus zwitérions correspondentes. Conforme aqui utilizado, o termo "profármaco" refere-se a compostos especificamente designados para maximizar a quantidade de espécies ativadas que atinge o sítio de reação desejado, que são tipicamente inativos ou minimamente ativos para a atividade desejada, porém através de biotransformação são convertidos em metabólitos biologicamente ativos.
Consequentemente, os profármacos incluem, por exemplo, compostos aqui descritos nos quais um grupo hidroxi, amino ou carboxi é ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco é administrado a um sujeito mamífero, é clivado para formar um hidroxila livre, amino livre ou ácido carboxílico, respectivamente. Exemplos incluem, porém não se restringem a derivados de acetato, formiato e benzoato de álcool e grupos com funcionalidade araina; e alquil, cicloalquil, aril, e alquilaril ésteres, tais como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, ter-butil, ciclopropil, fenil, benzil, e fenetil ésteres, e similares.
Os compostos aqui descritos podem conter um ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos, e podem ser isolados nas formas opticamente ativas e racêmicas. Assim, são previstas todas as formas isoméricas de uma estrutura, inclusive todas as formas estereogênicas (tais como formas enantioméricas, diastereoméricas, e/ou formas meso, sejam quirais e racêmicas), todas as formas aquirais, geométricas, e/ou isoméricas conformacionais, salvo se a forma estereoquímica ou outra forma isomérica específica seja especificamente indicada, e/ou aquiral. É conhecida no estado da técnica a forma de preparo e isolamento de tais formas isoméricas de uma estrutura, incluindo as que possuem centros estereogênicos, incluindo as formas estereogênicas onde a estrutura está presente na forma opticamente ativa. Por exemplo, misturas de estereoisômeros podem ser separadas através de técnicas padrão inclusive, porém não limitadas a resolução de formas racêmicas, cromatografia normal, de fase reversa e quiral, formação salina preferencial, recristalização e similares, ou através de síntese quiral, seja de materiais de partida quirais ou através da síntese deliberada de centros quirais alvo. Conforme aqui utilizado, o termo "estereoisômeros" refere-se a compostos que possuem constituição química idêntica, mas que diferem com respeito ao arranjo espacial dos átomos ou grupos. Os termos "tratamento" e "tratar" conforme aqui utilizados, incluem tratamento preventivo (ex: profilático), curativo e/ou paliativo.
Quando qualquer variável ocorrer mais de uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer fórmula, sua definição, em cada ocorrência, é independente de sua definição em uma ou outra ocorrência. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissiveis somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Acredita-se que as fórmulas e nomenclatura químicas aqui utilizadas, refletem de forma correta e precisa os compostos químicos básicos. Porém, a natureza e o valor da presente invenção não dependem da exatidão teórica dessas fórmulas, seja no todo ou em parte. Assim, deve ficar entendido que as fórmulas aqui usadas, bem como os nomes químicos atribuídos aos compostos
correspondentemente indicados, não pretendem limitar a invenção em nenhum aspecto, inclusive não restringindo-a a nenhuma forma tautomérica específica ou a nenhum isômero óptico ou geométrico específico, exceto quando tal estereoquímica for claramente definida.
Consequentemente, a presente invenção refere-se, em parte, a compostos de piridizinona novos que possuem a seguinte fórmula I*:
I*
ou uma forma estereoisomérica, mistura de formas estereoisoméricas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos, onde:
X e Xa são cada qual independentemente CH ou N; Y é S(O)q, O, ou NR15;
R1 é NR10R11 ou um anel heterocicloalquila de 4 a 9 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio e 20
opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R ;
R2 é
R
I
12
R14
(0
.12
Vn-N
14
(iv)
,12
^V^ N
.Λλ
(V)
R13" "R
R14 (iü)
13
R14a
(vi)
R14a
(vii)
R13b
R13t
(viíi)
OU
R13c
R14a
R13b
(ix)
onde:
quando X e Xa forem ambos CH, então R2 está na posição meta ou para em relação ao grupo Y-(CHR4)m-R1; e quando qualquer um de X ou Xa forem N, então R2 está na posição para em relação ao grupo Y-(CHR4)m-R1; cada R3 é:
independentemente H, F, Cl, Br, I, OR21, NRzjRz4, NO2, CN,
,23024 CF3, alquila C1-C6, C(=0)R21, CO2R21, ou C (=0) NR23R24; ou
2 2
quando R3 estiver na posição orto em relação a R , e R
for (i), (ii), (iv), (vi), ou (ix), então R3 e R14
considerados conjuntamente podem formar -(CH2)s, -CH2Z-, -
ZCH2-, -ZCH2CH2- ou CH2CH2Z-; onde Z é O, S(O)y, ou NR27; ou
2 2
quando R3 estiver na posição orto em relação a R , e R for (iv), (ν) , ou (viii), então R3 e R13 considerados conjuntamente podem formar -(CH2)s-, -CH2Z- , -ZCH2-, ZCH2CH2- ou CH2CH2Z-; ou
2 2
quando R3 estiver na posição orto em relação a R , e R for (viii), então R3 e R13b considerados conjuntamente podem formar -(CH2)S-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- ou CH2CH2Z-; ou
quando R3 estiver na posição orto em relação a Xa e R2 estiver na posição orto em relação a R3 e na posição meta em relação a Xa, então R2 e R3 considerados conjuntamente podem formar:
R12
I
cada R4 é independentemente H, alquila Ci-C6, ou OR21, onde o grupo alquila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R20;
R10 e R11 são cada qual independentemente H, alquila Ci-C6, ou cicloalquila C3-C6, onde o grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R20;
R12 é H, alquila C1-C6, cicloalquila, arila, arilalquila,
heteroarila, heterocicloalquila, C(=0)R27, ou CO2R27, onde
o grupo alquila, cicloalquila, arila, arilalquila,
heteroarila, ou grupo heterocicloalquila é opcionalmente
2 0
substituído com 1 a 3 grupos R ;
R13 e R14 são cada qual independentemente H, alquila C1- C6, arila, arilalquila, alcoxila C1-C6, S (=0) y-alquila C1-C6, cicloalquila, heterocicloalquila, ou heteroarila;
R13a, R13b, R13c, e R14a sao cada qual independentemente H, alquila Ci-C6; ou R13 e R14, considerados conjuntamente com os atomos de carbono atraves dos quais sao conectados formam um anel fenila, tienila, pirrolila, oxazolila, piridinila ou cicloalquila C3-C6 fundido; ou R^b e ou Ri3 e 14a, ou R13b e R14a, ou R13c e R14a,
considerados conjuntamente com os atomos de carbono atraves dos quais sao conectados formam um anel cicloalquila C3-C6 fundido; ou
Ri3 θ R13a, ou R14 e R14a, considerados con j untamente com ο atomo de carbono aos quais estao ligados formam um anel cicloalquila C3-C8; contanto que nao mais que um par de R13 e R14, R13b e R14, R13 e R14a, R13b e R14a, R13c e R14a, R13 e R13a, e R14 e R14a sejam considerados con j untamente com os atomos de carbono atraves dos quais sao conectados ou aos quais estao ligados para formar um anel; e sendo que ο anel fenila, tienila, pirrolila, oxazolila, piridinila ou cicloalquila fundido e opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos R20;
R15 e H, alquila C1-C6, C (=0) R25, CO2R25;
R20 em cada ocorrencia e independentemente, H, F, Cl, Br, I, OR2I, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquila Ci-C6 opcionalmente substituido com OR26, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C7 alquilaC0-C4, heterocicloalquilalquila C0-C4 de 3 a 7 membros, fenila, heteroarilalquila C0-C4 de 5 ou 6 membros, arilalquila, (=〇），C(=〇)R21, CO2R21, 0C(=0)R21, C (=0) NR23R24, NR27C (=O) R21, NR27C (=0) OR21, OC (=0) NR23R24, NR27C (=S) R21' ou S (O)qR21;
cada R21 e independentemente H, alquila Ci-C6, arila, ou arilalquila;
cada R22 e independentemente ο residuo de um aminoacido apos ο grupo hidroxila do grupo carboxila ser removido; cada R23 e R24 e independentemente selecionado de H, alquila C1-C6, e arila, ou R23 e R24, j untamente com 〇 atomo de nitrogenio ao qual estao ligados, formam um anel heterociclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituido com =〇；
R25 e alquila C1-C6, arila ou alquilarila; R26 e H, alquila C1-C6 ou alquilarila; R27 e H ou alquila C1-C6;
mel, 2, 3, 4, ou 5 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de nitrogenio, e m for O, 1, 2, 3, 4, ou 5 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de carbono; η e 1, 2, ou 3; q e O, 1, ou 2;
s e 1, 2, ou 3; e y e O, 1, ou 2.
Em certas concretizag5es, os compostos de formula I ou I* sao diferentes de 6-[4-(3-Dietilamino-propoxi)-fenil]- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona. Em outras concretiza?5es preferidas dos compostos de formula I ou I*; quando Xa e χ forem cada qual CH, Y for O, η for O, cada R4 for H, m for 2, 3, ou 4, R1 for metilamino, hidroxietilamino, pirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, morfolin-4-ila, e R2 estiver na posigao para em relagao ao grupo Y- (CHR4) m-R1, entao R2 seja outro que nao 4,5-dihidro-2H-piridazin-3- on-6-ila·
Em algumas concretizag5es preferidas, a presente invengao prove uma novidade da formula I:
e formas estereoisomericas, misturas de formas estereoisomericas, ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmos, onde :
X e Xa sao cada qual independentemente CH ou N; Y e selecionado de S(O)tj, O, ou NR15;
R1 e NR10R11 ou um anel heterocicloalquila de 4 a 9
membros contendo 1 ou 2 atomos de nitrogenio e opcionalmente R2 e
onde :
quando X e Xa forem ambos CH, entao R2 esta na posigao meta ou para em relagao ao grupo Y-(CHR4)m-R1; e
quando qualquer um de X ou Xa forem N, entao R2 esta na posigao para em relagao ao grupo Y-(CHR4)m-R1; cada R3 e:
em cada ocorrencia independent emente H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquila Ci-C6, C(=〇）R21, CO2R21, ou C (=0) NR23R24; ou
quando R3 estiver na posigao orto em relagao a R2, entao R3 e R14 podem se combinar para formar -(CH2)s, -CH2Z-, CH2CH2Z-; onde Z e O, S(O)y, NR27;ou quando R3 estiver na posigao orto em relagao a Xa e R2 estiver na posigao orto em relagao a R3 e na posigao meta em relagao a Xa, entao R2 e R3 combinam-se para f ormar:
R12
R4 e H, alquila C1-C6, ou OR21, onde ο grupo alquila e
2 O
opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos R ; R10 e R11 sao cada qual independent emente H, ou alquila C1-C6, onde ο grupo alquila e opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos R20;
R12 e H, alquila C1-C6, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocicloalquila, C (=0) R27, ou CO2R27, onde os grupos alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heterocicloalquila sao opcionalmente
2 O
substituidos com 1 a 3 grupos R ;
R13 e R14 sao independent emente H, alquila C1-C6, arila, arilalquila ou R13 e R14, podem combinar-se para formar um anel fenila, tienila, pirrolila, ciclopentila ou ciclohexila fundido; sendo que os aneis fenila, tienila, pirrolila, ciclopentila ou ciclohexila sao opcionalmente
2 O
substituidos com 1 a 3 grupos R ; R15 e H, alquila C1-C6, C(=0)R25, CO2R25; R20 em cada ocorrencia e independentemente, H, F, Cl, Br, I, OR2、OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquila C1-C6 opcionalmente substituido com OR26, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C7, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, arilalquila, (=0) , C(=0)R21, CO2R21, 0C(=0)R21,
C (=0) NR23R24, NR27C (=0) R21, NR27C (=0) OR21, OC (=0) NR23R24, NR27C (=S ) R21, ou S(O)qR21,.
cada R21 em cada ocorrencia e independentemente H, alquila Ci-C6, arila, ou arilalquila; R22 em cada ocorrencia e independent emente ο residuo de um aminoacido apos ο grupo hidroxila do grupo carboxila ser removido;
R23 e R24 em cada ocorrencia sao cada qual independentemente selecionado de H, alquila C1-C6, e arila, ou R23 e R24, juntamente com ο atomo de nitrogenio ao qual estao ligados, formam um anel heterociclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituido com =0; R25 e alquila C1-C6, arila ou alquilarila; R26 e H, alquila Ci-C6 ou alquilarila; R27 e H ou alquila C1-C6;
m e 1, 2, 3, 4, ou 5 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de nitrogenio, e m for O, 1, 2, 3, 4, ou 5 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de carbono; η e 1, 2, ou 3; q e O, 1, ou 2; s e 1, 2, ou 3.
Concretizagoes da presente invengao incluem os compostos de formula I tendo a estrutura I**:
^^Y—(CHR4)^-R1
工* *
onde Y e 0;
R1 e NR10R11 ο um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros contendo 1 ou 2 atomos de nitrogenio e opcionalmente
2 O
substituido com 1 a 3 grupos R ； ou
R1 e NR10R11, pirrolidinila ou piperidila, onde os grupos pirrolidinila e piperidila sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 grupos R20; ou R1 e pirrolidinila ou piperidila, onde os grupos pirrolidinila e piperidila sao
2 O
opcionalmente substituidos com 1 a 3 grupos R ;
R4 e H ou alquila C1-C6, onde ο grupo alquila e
2 O
opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos R ; R10 e R11 sao cada qual independentemente H ou alquila C1- C6, onde ο grupo alquila e opcionalmente substituido com
2 O
1 a 3 grupos R ;
R12 e H, alquila Ci-C6, fenila, ou benzila, onde os grupos alquila, fenila e benzila sao opcionalmente substituidos
2 O
com 1 a 3 grupos R ;
R20 em cada ocorrencia e independentemente H, F, Cl, Br, I, 〇R2i, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquila Ci-C6 opcionalmente substituido com OR26, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C7, heterocicloalquila de 3 a 7 membros. fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros,
O
2
RIN
N arilalquila, (=0) , C(=0)R21, CO2R21, 〇C(=〇）R21,
C (=0) NR23R24, NR27C (=0) R21, NR27C (=〇)OR2、 OC (=O) NR23R24, NR27C (=S) R21, ou S (O)qR21;
R21 em cada ocorrencia e independentemente H, alquila Ci- C6, arila, ou arilalquila;
R22 em cada ocorrencia e independentemente ο residuo de um aminoacido apos ο grupo hidroxila do grupo carboxila ser removido;
R23 e R24 em cada ocorrencia sao cada qual independentemente selecionados de H, alquila C1-C6, and arila, ou R23 e R24, juntamente com 〇 atomo de nitrogenio ao qual estao ligados, formam um anel heterociclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituido com =0; R26 e H, alquila C1-C6, arila, ou alquilarila; R27 e H ou alquila C1-C6;
m e 3 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de nitrogenio, e m e O ou 1 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de carbono; η e O ou 1; q e O, 1, ou 2.
Em outra concretizagao, a presente invengao inclui compostos de formula (Ia):
(Ia)
onde cada variavel e definida na formula I. Aspectos adicionais da presente invengao incluem compostos de formula (Ia) que incorporam as concretizagoes acima descritas para os compostos de formula I, conforme apropriado. Por exemplo, concretizag5es adicionais incluem ο composto de formula (Ia) com as porgoes preferidas dos grupos R1 e R2; ou R1 e Y; ou R1, R2 e Y; etc .
Em outra concretizagao, a presente invengao inclui compostos de formula (Ib):
(Ib)
onde cada variavel e definida na formula I. Aspectos adicionais da presente invengao incluem compostos de formula (Ib) que incorporam as concretizagoes acima descritas para os compostos de formula I, conforme apropriado. Por exemplo, concretizagoes adicionais incluem ο composto de formula (Ib) com as porg5es preferidas dos grupos R1 e R2; ou R1 e Y; ou R1, R2 e Y; etc.
Em outra concretizagao, a presente invengao inclui compostos de formula (Ic):
(Ic)
onde cada variavel e definida na formula I. Aspectos adicionais da presente invengao incluem compostos de formula (Ic) que incorporam as concretizag5es acima descritas para os compostos de formula I, conforme apropriado. Por exemplo, concretizagoes adicionais incluem ο composto de formula (Ic) com as porgoes preferidas dos grupos R1 e R2; ou R1 e Y; ou R1, R2 e Y; etc .
Em outra concretizagao, a presente invengao inclui
compostos de formula (Id): O-(CHR4)^-R
(Id)
onde cada variavel e definida na formula I. Aspectos adicionais da presente invengao incluem compostos de formula (Id) que incorporam as concretizagoes acima descritas para os compostos de formula I, conforme apropriado. Por exemplo, concretizag5es adicionais incluem ο composto de formula (Id) com as porgoes preferidas dos grupos R1; ou R1 e m;〇u R1, R13 e R14; etc. Em outra concretizagao, a presente invengao inclui compostos de formula (Ie):
onde cada variavel e definida na formula I. Aspectos adicionais da presente invengao incluem compostos de formula (Ie) que incorporam as concretiza?5es acima descritas para os compostos de formula I, conforme apropriado. Por exemplo, concretizagoes adicionais incluem ο composto de formula (Ie) com as porgdes preferidas dos grupos R1; ou R1, R13 e R14; etc. Em outra concretizagao, a presente invengao inclui compostos de formula (If):
R12
W (If) onde cada variavel e definida na formula I. Aspectos adicionais da presente invengao incluem compostos de formula (If) que incorporam as concretizag5es acima descritas para os compostos de formula I, conforme apropriado. Por exemplo, concretizagSes adicionais incluem ο composto de formula (If) com as porgoes preferidas dos grupos R1; ou R12; ou R1 e R12. Em outra concretizagao, a presente invengao inclui compostos de formula (Ig):
onde cada variavel e definida na formula I. Aspectos adicionais da presente invengao incluem compostos de formula (Ig) que incorporam as concretizag5es acima descritas para os compostos de formula I, conforme apropriado. Por exemplo, concretizagoes adicionais incluem ο composto de formula (Ig) com as porgoes preferidas dos grupos R1; ou R12; ou R1 e R12. Em outra concretizagao, a presente invengao inclui compostos de formula (Ih):
(Ig) (Ih) onde cada variavel e definida na formula I. Aspectos adicionais da presente invengao incluem compostos de formula (Ih) que incorporam as concretizagdes acima descritas para os compostos de formula I, conforme apropriado. Por exemplo, concretizag5es adicionais incluem ο composto de formula (Ih) com as porgoes preferidas dos grupos R1; ou R1; e R13; ou R1, R23 e R24. Em outra concretizagao, a presente invengao inclui compostos de formula (Ii):
onde cada variavel e definida na formula I· Aspectos adicionais da presente invengao incluem compostos de formula (Ii) que incorporam as concretizagoes acima descritas para os compostos de formula I, conforme apropriado. Por exemplo, concretizagoes adicionais incluem ο composto de formula (Ii) com as porgoes preferidas dos grupos R1 e R12.
Numa outra concretizagao da presente invengao, estao
ν ^r
incluidos os compostos com a estrutura de Formula II: 10
20
O-(CHR4)^-R
(ID
e formas estereoisomericas, misturas de formas estereoisomericas ou formas de sal farmaceuticamente aceitavel das mesmas, onde
R1 e NR10R11 ou um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros contendo 1 ou 2 atomos de nitrogenio e opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos
R
20
0Yn-N
OU
R3 e
em cada ocorrencia independentemente, H, F, Cl, Brf 工,
OR
21
NR23R241
NO2, CN, CF3, alquila C1-C6, C (=0) R
21
CO2R
21
OU C (=0) NR23R24; OU
quando R3 estiver na posigao orto em relagao a R , entao R3 e R14 podem se combinar para formar -CH2CH2-; ou
quando R3 estiver na posigao orto em relagao a Xa e R2 estiver na posigao orto em relagao a R3 e na posigao
meta em relagao a formar:
Xc
entao R2 e R combinam-se para R4 e H ou alquila C1-C6, onde ο grupo alquila e
2 O
opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos R ;
R10 e R11 sao cada qual, independent emente H ou alquila
C1-C6, onde ο grupo alquila e opcionalmente substituido
20
com 1 a 3 grupos R ;
R12 § H, alquila C1-C6, fenila, ou benzila, onde os grupos alquila, fenila e benzila sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 grupos R20;
R13 e R14 sao independent emente H, alquila C1-C6, fenila, ou benzila, ou R13 e R14 podem se combinar para former um anel fenila, tienila, ciclopentila ou ciclohexila fundido; onde os aneis fenila, tienila, pirrolila, ciclopentila ou ciclohexila sao opcionalmente
2 O
substituidos com 1 a 3 grupos R ; R20 em cada ocorrencia e independentemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquila C1-C6 opcionalmente substituido com OR26, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C7, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, arilalquila, (=〇）， C(=0)R21, CO2R21, 0C(=0)R21,
C (=ONR23R24, NR27C (=0) R21, NR27C (=0) OR21, OC (=0) NR23R24, NR27C (=S) R21, ou S (O)qR21;
R21 em cada ocorrencia e independentemente H, alquila C1- C6, arila, ou arilalquila; R22 em cada ocorrencia e independentemente ο residuo de um aminoacido apos ο grupo hidroxila do grupo carboxila ser removido;
R23 e R24 em cada ocorrencia sao cada qual independentemente seleionados de H, alquila Ci-C6 e arila, ou R23 e R24, juntamente com ο atomo de nitrogenio ao qual estao ligados, formam um anel heterociclico de 3 a 7 membros, opcionalmente substituido com =0; R26 e H, alquila Ci-C6, arila, ou alquilarila; R27 e H ou alquila C1-C6; m e 3 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de nitrogenio, e m e O ou 1 quando R1 estiver ligado atraves
de um atomo de carbono; η e O ou 1; q e O, 1, ou 2.
Conforme aqui utilizado,a expressao "concretizagSes da presente invengao" pretende incluir ο escopo completo dos compostos de qualquer uma das formulas I, I*, I**, I(a-i) e II, ou qualquer combinagao ou subcombinagao dos mesmos, salvo se especificamente disposto de outra forma. As concretizagoes da presente invengao incluem os compostos onde Y e O. Em outras concretizagoes Y e S(O)q,
ou Y e NR15.
Concretizag5es da presente invengao incluem os compostos onde R1 e NR10R11, e os compostos onde R10 e R11 sao, cada qual, independentemente H ou alquila C1-C6,
preferivelmente ambos sao alquila Ci-C6.
As concretizagoes da presente invengao incluem os compostos onde R1 e um anel heterocicloalquila de 4 a 9 membros, preferivelmente um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros contendo 1 ou 2 atomos de nitrogenio, mais preferivelmente 1 atomo de nitrogenio, e opcionalmente
O Λ
substituido com 1 a 3 grupos R . Em certas concretizagoes, R1 e um anel heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituido contendo 1 ou 2 atomos de nitrogenio, tais como pirrolidinila, imidazolidinila, ou pirazolidinila. Em outras concretizagoes, R1 e um anel
heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituido contendo 1 ou 2 atomos de nitrogenio, tais como piperidinila, piperazinila, ou hexahidropirimidinila. Em certas concretizagoes preferidas, R1 e ligado a Y atraves de um atomo de carbono no anel.
Em outra concretizagao preferida, R1 e:
R20 ；mais
preferivelmente： Rio
R20
R20
R20
Em certas concretizagoes preferidas da porgao Y-(CHR4) m- R1, um ou mais d〇s centros de carbono [ (ou se j a, 〇 subgrupo 、、一 (CHR4) m-〃）, dito subgrupo que est a pre sent e na porgao Y- (CHR4) m—R1 、、m〃 vezes] pode ter potencial para ser de natureza quiral. Ou sej a, pode haver 4 grupos diferentes ligados a um centro de carbono no subgrupo. Cacia - (CHR4) - independentemente pode ser quiral e todas as combinag5es estereoisomericas possiveis fazem parte do escopo da presente invengao. Em certas concretizagoes mais pref eridas, me 3, mais pref erive lmente a porgao Y- (CHR4)m-R1 e:
ConcretizagSes da presente invengao incluem os compostos onde R2 e:
R12
R14
15
(R2a)
Em certas concretizagoes, R2 e Em outra concretizacao,
(R2e)
Em outras concretiza?5es, ο R2 pode ser uma combinagao de r2a a R2e. Por exemplo, tais combinag5esx incluem: R2a , R2c, R2d, e R2e; R2a, R2b, R2d, e R2e; R2A, R2b, e R2c; R2A, R2D, e R2e; R2a, R2d, e R2e; R2a e R2b; R2b e R2c; R2d e R2e; etc.
O,
R
13-
Em outra concretizagao, R
O,
R
35
R12
(R2b)
Em outra concretizagao, R2 e
R_
(έ 2
3
R
R1'
4
N
R
R2c
e
2
R
I
N Em outras concretizagSes, R2 e:
R13b
R14a
R14a
R13b
(vi)
(vii)
(viii)
OU
R13b
R14a
(ix)
onde :
quando X e Xa forem ambos CH, entao R2 esta na posigao meta ou para em relagao ao grupo Y-(CHR4)m-R1; e quando qualquer um de X ou Xa forem N, entao R2 esta na posigao para em relagao ao grupo Y-(CHR4) m-R1; cada R3 e: 10
20
independentemente H, F, Cl, Br, I, 〇R21, NR23R24, NO2, CNi
=O) R21, CO2R21, ou C
=0) NR23R24; ou
CF3, alquila Ci-C6, C
2 2
quando R3 estiver na posigao orto em relagao a R , e R for (i), (ii) , (iv), (vi) , ou (ix) , entao R3 e R14 considerados conjuntamente podem formar -(CH2)s, -CH2Z-,- ZCH2-, -ZCH2CH2- ou CH2CH2Z-; onde Z e O, S(O)y, ou NR27;ou quando R3 estiver na posigao orto em relagao a R2, e R2
for (iv),
ν
OU
Vlll
entao ReR
13
considerados ,-ZCH2-,-
conjuntamente podem formar -(CH2)s-, -CH2Z- ZCH2CH2- ou CH2CH2Z-; ou
2 2
quando R3 estiver na posigao orto em relagao a R , e R
for (viii:
entao R3 e R
,13b
considerados conj untamente
ou
podem formar - (CH2) S-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- CH2CH2Z-; ou
quando R3 estiver na posigao orto em relagao a Xa e R2 estiver na posigao orto em relagao a R3 e na posigao meta em relagao a Xa, entao R2 e R3 considerados conjuntamente podem formar:
；preferivelmente quando R for (i), (ii), (viii)ou (ix). Em certas concretizagoes mais R2 e (iv)； ou e (i); mais preferivelmente
(iv), (vi), preferidas (
ou e (iii) e um de R13 e ciclopropila concretizagoes alternativamente preferidas, (viii), ou (ix). Em algumas concretizag5es preferidas, R2 e:
Em outras R2 e (vi), ,mais preferivelmente R12
R13a
R14a
ou
ainda mais preferivelmente
R13a
R14a
R13a
R14a
Alternativamente preferidas em algumas concretizagoes, R e :
R12
W
Rl3a R13
Em outras concretizag5es ainda, R2 e:
O
R1之
'N
i=R1
a 3 1
R
4
AR1 Em outras concretizagoes da presente invengao ainda, R esta na posigao para em relagao ao grupo Y- (CHR4) -R1. Em certas concretizag5es, quando X e Xa forem ambos CH, entao R2 esta na posigao meta em relagao ao grupo Y- (CHR4) -R1, ou R2 esta na posigao para em relagao ao grupo Y-(CHR4) -R1. Em outras concretizag5es, quando X e Xa forem ambos CH, entao R2 esta na posigao meta ou para em relagao ao grupo Y-(CHR4) -R1. Em outras concretizagoes, em combinagao com qualquer um dos tres grupos R2, R13 e R14 sao independent emente H, ou sao cada qual independentemente alquila C1-C6 ou sao cada qual independentemente arila ou sao cada qual
independentemente arilalquila. Em outras concretizagoes de R2, R13 e R14 podem se combinar para formar um anel fenila fundido, ou podem formar um anel tienila fundido, ou podem formar um anel pirrolila fundido, ou podem formar um anel ciclopentila fundido, ou podem formar um anel ciclohexila fundido. Um exemplo de R13 e R14 combinando-se para formar um anel tienila fundido possui a seguinte estrutura:
S
Concretizag5es da presente invengao incluem os compostos
onde η e O. Certas concretizagoes incluem os compostos
onde η e 1- Outras concretizagoes ainda incluem os
compostos onde η e 2.
ConcretizagSes da presente invengao incluem os compostos
onde R3 em cada ocorrencia e independentemente H, F, Cl,
Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquila Ci-C6, C (=0) R21,
CO2R21, ou C (=0) NR23R24, preferivelmente F, Cl, Br, ou
alquila Ci-C6, mais preferivelmente F. Em outras
concretizagoes quando R3 estiver na posigao orto em
relagao a R2, entao R3 e R14 podem se combinar para formar
-CH2CH2-. Em certas concretizagoes, R3 em cada ocorrencia e independentemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquila C1-C6, C(=0)R21, CO2R21, ou C (=0) NR23R24. Em outras concretizagSes, R3 esta na posigao orto em relagao a R2, entao R3 e R14 podem se combiner para formar -(Ch2)s-. Um exemplo inclui um compost ο onde s e 2, que possui a seguinte estrutura:
R12
Em certas concretizagoes da presente invengao, s e 2 ou s e 3. Em outras concretizagoes, R3 e R14 podem se combiner para formar -CH2Z- ou CH2CH2Z-; onde Z e 〇，S(O)y, NR27. Em especial, R3 e R14 podem se combinar para formar -CH2Z- ou podem se combinar para formar CH2CH2Z-. Em concretizagoes especificas, Z e O e em outras, Z e -S-. Em outras concretizag5es da presente invengao, R3 esta na posigao orto em relagao a Xa e R2 esta na posigao orto em relagao R3 e na posigao meta em relagao a Xa, entao R2 e R3 combinam-se para formar:
R12
Um exemplo inclui um composto da seguinte estrutura:
f
N
R1
Concretiza?5es da presente invengao incluem os compostos onde R4 e H, alquila C1-C6 opcionalmente substituido, ou alcoxila C1-C6 opcionalmente substituido, preferivelmente H ou alquila Ci-C6 opcionalmente substituido. R4 e alquila C1-C6 opcionalmente substituido. Em concretizagoes onde R4 e alquila, ele e pref erivelmente alquila Ci-C3, mais preferivelmente, alquila Cx-C6 com metila sendo ainda mais preferido.
Concretizagdes da presente invengao incluem os compostos onde m e 1, 2, 3, 4 ou 5, quando R1 e ligado atraves de um atomo de nitrogenio. Em especial, me 1 ou m e 2, ou m e 3 ou m e 4, ou m e 5, ou m pode ser qualquer combinagao dos acima citados, incluindo 1 e 2; 1 e 3; 2 e 3; 1, 2 e 3； etc. Outras concretizagoes incluem os compostos onde m e O, 1, 2, 3, 4 ou 5, onde R1 e ligado atraves de um atomo de carbono. Em especial, m e o, ou m e 1, ou m e 2, ou m e 3, ou m e 4, ou m e 5, ou m pode ser qualquer combinagao dos acima citados, incluindo O e 1; O e 2; O, 1 e 2; 1, 2 e 3; etc.
Em certas concretizagoes da presente invengao, s e 2. Em outras concretizagoes da presente invengao, R12 e H, alquila C1-C6, cicloalquila, arila, arilalquila, ou heteroarila, mais preferivelmente H ou heteroarila, com heteroarila sendo ainda mais preferido. Alternativamente, alquila Ci-C6, arila, arilalquila, ou heteroarila e preferido em algumas concretizagoes. Em certas concretizagoes preferidas da presente invengao,
r13, r14 R13a, R13b, R13c, e R14a sg〇 cada qual
independentemente H ou alquila C1-C6, mais
pref erivelmente onde pelo menos um de R13, R14 R13a, R13b, R13c, e R14a for alquila C1-C6. Em outras concretizag5es alternativamente preferidas, R13a e R13 sao cada qual independent emente alquila C1-C3; ou R14a e R14 sao cada qual independentemente alquila C1-C3.
Em outras concretizagSes preferidas da presente invengao, R13 e R14, considerados con j untamente com os atomos de carbono atraves dos quais estao conectados, formam um anel fenila, tienila, oxazolila, piridinila, ou cicloalquila C3-C6 fundido; ou R13b e R14, ou R13 e R14a, ou R13b e 14a, OU R13c e R14a, considerados conjuntamente com os atomos de carbono atraves dos quais estao conectados formam um anel cicloalquila C3-C6 fundido; ou R13 e R13a, ou R14 e R14a, considerados con j untamente com ο atomo de carbono ao qual estao ligados formam um anel cicloalquila C3-C8,- contanto que nao mais que um par de R13 e R14, R13b e R14, R13 e R14a, R13b e R14a, R13c e R14a, R13 e R13a, e R14 e R14a sej a considerado conj untamente com os atomos de carbono atraves dos quais estao conectados ou aos quais estao ligados para formar um anel; e sendo que ο anel fenila, tienila, pirrolila, oxazolila, piridinila, ou cicloalquila fundido e opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos R20. Mais preferivelmente, R13 e R14, R13b e R14, ou R13 e 14a, ou R13b e 14a, ou R13c e R14a, considerados conj untamente com os atomos de carbono atraves dos quais estao conectados formam um anel C3-C6 fundido;ou R13 e R13a, ou R14 e R14a, considerados con j untamente com ο atomo de carbono ao qual estao ligados formam um anel cicloalquila C3-C8; entao ο anel cicloalquila e um anel cicloalquila C3-C4 .
Em algumas concretizagoes preferidas da presente invengao, R14 e heteroarila.
Em algumas concretizagoes preferidas da presente invengao, R20 e alquila; em outras, e cicloalquila, mais preferivelmente ciclobutila. Em outras ainda, R2 0 e F, Cl, CF3, NR23R24, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituido com OR2 6, cicloalquilalquila C0-C4, ou heterocicloalquilalquila C0-C4, mais preferivelmente alquila Ci-C6 opcionalmente substituido com OR26. Em certas outras concretizagoes preferidas da presente invengao, R21 e H ou alquila Ci-C6.
Em algumas concretizag5es preferidas da presente invengao, R2 3 e R2 4 sao cada qual independent emente alquila C1-C6.
Em outras concretizagdes preferidas ainda da presente invengao, R2 6 e H ou alquila Cx-C6.
Em algumas concretizag5es preferidas da presente invengao, pelo menos um de X e Xa e CH, mais preferivelmente X e Xa sao cada qual CH.
Concretizagoes da presente invengao incluem os compostos de formula 工 onde: X e Xa sao CH; Y e O;
R1 e NR10R11 ou um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 atomos de nitrogenio, e opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos R20; ou R1 e NR10R11, pirrolidinila ou piperidila, onde os grupos pirrolidinila e piperidila sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 grupos R20; ou R1 e pirrolidinila ou piperidila, onde os grupos pirrolidinila e piperidila sao
2 O
opcionalmente substituidos com 1 a 3 grupos R ; R2 e
R2 e
R12
R3 em cada ocorrencia e independentemente, H, F, Cl, Br, I, 〇R21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquila Ci-C6, C (=0) R21, CO2R21, ou C (=0) NR23R24; ou quando R3 estiver na posigao orto em relagao a R2, entao R3 e R14 podem se combinar para formar -CH2CH2-; ou
R3 em cada ocorrencia e independentemente H; F; Cl； Br; I； OR21; NR23R24; NO2; CN; CF3; alquila C1-C6; C (=0) R21; CO2R21; ou C (=0) NR23R24;
R4 e H ou alquila Ci-C6, onde ο grupo alquila e
2 O
opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos R ; R10 e R11 sao cada qual independentemente H ou alquila Ci- C6, onde ο grupo alquila e opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos R20;
R12 e Er alquila Ci-C6/ fenila, ou benzila, onde os grupos alquila, fenila e benzila sao opcionalmente substituidos
2 O
com 1 a 3 grupos grupos R ; R13 e R14 sao independent emente H, alquila Ci-C6/ fenila, ou benzila, ou R13 e R14 podem se combinar para formar um anel fenila, tienila, ciclopentila ou ciclohexila fundido; onde os aneis fenila, tienila, pirrolila, ciclopentila ou ciclohexila sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 grupos R ； ou
R13 e R14 sao independent emente Hf alquila Ci-C6/ f enila, ou benzila; ou
R13 e R14 podem se combinar para f ormar um anel f enila, tienila, ciclopentila ou ciclohexila fundido; R20 em cada ocorrencia e independentemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquila Ci-C6 opcionalmente substituido com 〇R26, alquenila C2—C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C7, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, f enila, heteroarila de 5 ou 6 membros, arilalquila, (-0) , C (=〇）R21, CO2R21, OC (=〇）R21,
C (=〇）NR23R24, NR27C (=〇）R21, NR27C (=〇）〇R21, OC (=〇）NR23R24, NR27C (二S) R21, ou S (O)qR21;
R21 em cada ocorrencia e independentemente H, alquila Ci- Cs, arila, ou arilalquila; R22 em cada ocorrencia e independent emente ο residuo de um aminoacido apos ο grupo hidroxila do grupo carboxila ser removido;
R23 e R24 em cada ocorrencia sao cada qual independentemente selecionados de H, . alquila C1-C6, e arila, ou R23 e R24, juntamente com ο atomo de nitrogenio ao qual estao Iigadosf formam um anel heterociclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituido com =0； R26 e H, alquila C1-C6, arila, ou alquilarila; R27 e H ou alquila C1-C6;
m e 3 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de nitrogenio, e m e O ou 1 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de carbono; η e O ou 1; q e O, 1, ou 2.
Concretizagoes da presente invengao incluem 〇s compostos de formula I, onde: X e N e Xa e N ou CH; ou X e Xa sao cada qual N; ou X e N e Xa e CH; Y e O;
R1 e NR10R11 ou um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros contendo 1 ou 2 atomos de nitrogenio e opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos R20; ou R1 e NR10R11, pirrolidinila ou piperidila, onde os grupos pirrolidinila e piperidinila sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 grupos R20; ou R1 e pirrolidinila ou piperidinila, onde os grupos pirrolidinila e piperidila sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 grupos R20; R2 e
R12
R12 R3 em cada ocorrencia e independentemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquila C1-C6, C (=0) R21, CO2R21, ou C (=O) NR23R24; ou
quando R3 estiver na posigao orto em relagao a R2, entao R3 e R14 podem se combinar para former -CH2CH2-; ou
R3 em cada ocorrencia e independentemente, H; F; Cl； Br; I； OR21； NR23R24; NO2; CN; CF3; alquila Ci-C6; C(=0)R21; CO2R21; ou C (=0) NR23R24 ;
R4 e H ou alquila Ci-C6, onde ο grupo alquila e
O Λ
opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos R ;
R10 e R11 sa〇 cada qual independentemente H ou alquila Ci- C6, onde ο grupo alquila e opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos R20;
R12 e H, alquila Ci-C6, fenila, ou benzila, onde os grupos alquila, fenila e benzila sao opcionalmente substituidos
2 O
com 1 a 3 grupos R ;
R13 e R14 are independentemente H, alquila Ci-C6, fenila, ou benzila, ou R13 e R14 podem se combinar para formar um anel fenila, tienila, ciclopentila ou ciclohexila fundido; onde os aneis fenila, tienila, pirrolila, ciclopentila ou ciclohexila sao opcionalmente
O Q
substituidos com 1 a 3 grupos R ； ou
R13 e R14 sao independentemente H, alquila C1-C6, fenila, ou benzila; ou
R13 e R14 podem se combinar para former um anel fenila, tienila, ciclopentila ou ciclohexila fundido; R20 em cada ocorrencia e independentemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2f CN, CF3, alquila Ci-C6 opcionalmente substituido com 〇R26, alquenila C2-C6/ alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C7, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, arilalquila, (=〇）， C (=〇）R21, CO2R21, OC (=〇）R21,
C (=〇）NR23R24, NR27C (=〇）R21, NR27C (=0) OR21, OC (=0) NR23R24, NR27C (二S) R21, ou S (O)qR21; R21 em cada ocorrencia e independentemente H, alquila C1一 Cg/ arila, ou arilalquila;
R22 em cada ocorrencia e independentemente ο residuo de um aminoacido apos ο grupo hidroxila do grupo carboxila ser removido;
R23 e R24 em cada ocorrencia sao cada qual independentemente selecionados de H, alquila C1-C6, e arila, ou R23 e R24, juntamente com ο atomo de nitrogenio ao qual estao ligados, formam um anel heterociclico de 3 a 7 membros, opcionalmente substituido com =〇； R26 e H, alquila C1-C6, arila, ou alquilarila; R27 e H ou alquila Ci-C6; m e 3 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de nitrogenio, e m e O ou 1 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de carbono; η e O ou 1; q e O, 1, ou 2.
Concretizag5es da presente invengao incluem os compostos da formula I onde: X e Xa sao CH; Y e O;
R1 e NR10R11, pirrolidinila ou piperidila, onde os grupos pirrolidinila e piperidila sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 grupos R20; R2 esta na posigao para em relagao ao grupo Y- (CHR4)m-R1;
R3 em cada ocorrencia e independent emente H, F, Cl, Br, I, 〇R21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquila C1-C6, C (=0) R21, CO2R21, ou C (=0) NR23R24; ou
quando R3 estiver na posigao orto em relagao a R2, entao R3 e R14 podem se combinar para former CH2CH2-; m e 3 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de nitrogenio, e m e O ou 1 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de carbono; η e O ou 1.
Em especial, uma primeira concretizagao inclui os compostos onde:
R1 esta ligado pelo atomo de nitrogenio; R2 e: e
R13 e R14 combinam-se para f ormar um anel fenila ou tienila fundido; e m e 3.
Em outras concretizagoes f R2 e:
,12
Em outras concretizagoes, R e:
,12
Numa segunda concretizagao especifica；
R1 esta ligado atraves R2 e:
de um atomo de nitrogenio;
ou
R13 e R14 combinam-se para former um anel ciclopentila ou
ciclohexila; e m e 3. Numa terceira concretizagao especifica: R1 esta ligado atraves de um atomo de nitrogenio;
R2 e:
R12
W
R13 e R14 sao independentemente H, alquila C1-C6, fenila ou benzila; e m e 3.
Numa quarta concretizagao especifica:
R1 e pirrolidinila ou piperidila, onde os grupos pirrolidinila e piperidila sao ligados atraves de um atomo de carbono no anel e cada qual e opcionalmente
2 O
substituido com 1 a 3 grupos R ;
R4 e H;
R13 e R14 sao independentemente H, alquila C1-C6, fenila ou
benzila;
me O ou 1.
Numa quinta concretizagao especifica:
R1 esta ligado atraves do atomo de nitrogenio;
R2 e:
R12 R13 e R14 sa〇 independentemente H, alquila Ci-C6, fenila ou benzila; m e 3.
Numa sexta concretizagao especifica: R1 esta ligado pelo atomo de nitrogenio;
R13 e R14 sao independent emente H, alquila Ci-C6, fenila ou benzila; m e 3.
Numa setima concretizagao especifica:
R1 esta ligado pelo atomo de nitrogenio; R2 esta na posigao orto em relagao a R3, e R2 e:
R3 e R14 combinam-se para formar -CH2CH2-; m e 3.
Concretizagoes da presente invengao incluem os compostos de formula 工 onde: X e Xa sao CH; Y e O;
R1 e NR10R11, pirrolidinila ou piperidila, onde os grupos pirrolidinila e piperidila sao opcionalmente substituidos
ρ η
com 1 a 3 grupos R ;
R2 esta na posigao para em relagao ao grupo Y-(CHR4)m-R1; R3 em cada ocorrencia e independentemente H, F, Cl, Br, I, 〇R21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquila Ci-C6, C (=0) R21,
Rz e:
R14 CO2R21, ou C (=0) NR23R24; ou
quando R3 estiver na posigao orto em relagao a R , entao R3 e R14 podem se combiner para formar -CH2CH2-； m e 3 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de nitrogenio, e m e O ou 1 quando R1 estiver ligado atraves de um atomo de carbono; η e O ou 1.
Aspectos adicionais da presente invengao incluem compostos de formula II que incorporam as concretizagoes descritas acima para compostos de formula 工， conforme apropriado. Por exemplo, concretizag5es adicionais incluem ο composto de formula II com as porgoes preferidas de grupos R1; ou R1 e R13; ou R1, R23 e R24, etc. Por exemplo, em certas concretizagoes de compostos de formula II:
R1 e NR10R11, pirrolidinila ou piperidila, onde os grupos pirrolidinila e piperidila sao opcionalmente substituidos
2 O
com 1 a 3 grupos R ·
Por exemplo, em outras concretizagoes de compostos de formula II:
R3 em cada ocorrencia e independentemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquila Ci-C6, C (=0) R21, CO2R21, ou C (=0) NR23R24; ou
quando R3 estiver na posigao orto em relagao a R2, entao R3 e R14 podem se combinar para formar -CH2CH2-.
Em certas concretizagoes, os compostos da formula I*:
sao selecionados do grupo consistindo de: 2-metil-6-{4-[(R)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6- [4-(l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metil-2H- piridazin-3-ona; 6-{3,5-difluoro-4-[3-( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2-metil-2H—piridazin—3-ona; 6-{3-cloro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]— fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 2,6-dimetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
2,6-dimetil-5-[4-(3—piperidin_l—il一propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
6— metil-5-{4-[3-((R) —2-metil-pirr〇lidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6-metil-5-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
5- [4- (3-azepan-l-il-propoxi)-fenil]-6-iuetil-2H—piridazin- 3-ona;
2-metil-5-{4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona;
2-metil-5-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona；
5-[4-(3-azepan-l-il-propoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin- 3-ona;
5-{4-[3-((R)一2—metil—pirrolidin—1一il)-propoxi]-fenil}-2- piridin—2 —il — 2H—piridazin—3 — 〇na,·
5_ [4- (3—piperidin—1一il—propoxi)-fenil]—2-piridin—2 — il一2H— piridazin-3-ona; 5- [4-(3-azepan-l-il-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H- piridazin-3-ona;
2-metil-5-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona；
2- (6-metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-( (R)-2-metil-pirrolidin- 1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
2- (3-metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-((R)-2-metilpirrolidin- 1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6-metil-5-{4-[3-((R)一2—metil—pirrolidin—1一il)-propoxi]- fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona;
6-metil-2-(3-metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; cloridrato de 6-metil-5-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona；
5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2H- piridazin-3-ona;
5- [4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iIoxi)-fenil]-6-metil-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona;
5-[4-(piperidin-4-iloxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5- [4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
5- [4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2- tiofen-3-il-2H-piridazin-3-ona;
6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil} -2_tiofen-S-iUH-piridazin-S-ona'-
5-id-tS-i (S)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]一fenil}—2— piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona;
5- [4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-5- piridin-2-il-4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6-{ 4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-5- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona;
6- [4-(piperidin—4一iloxi)-fenil]-5-piridin-2-il-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6- [4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-piridin-2- il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6— [4- (l_cicl〇butil—piperidin—4一iloxi)-fenil]-5-piridin-2- il-2H-piridazin-3-ona;
6- [4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-4-metil-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona；
5- [ 6- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H- piridazin-3-ona;
2- (2-fluoro-etil)-6-{4-[3-( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)— propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6-{3-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]一 fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6- [3-fluoro-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
4-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona；
4-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona;
4-metil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
4_{4_[3_((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-metil-5,6,7, 8-tetrahidro-2H-ftalazin-l-ona; 2-metil-4-{3-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; 2-metil-4-[3-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2,5,6,7- tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona;
4_{3_[3_((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-metil-2,5, 6, 7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-
1-ona;
2-isopropil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
2- [3-((R)-2-metil_pirrolidin_l_il)-propoxi]-5-(6-oxo-l,6- dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrila;
2- [3-(piperidin-l-il)一propoxi]_5_(6-oxo-l,6-dihidro- piridazin-3-il)-benzonitrila;
2- (2-hidroxietil)-6-{4-[3-( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 4- [4- (3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2,5,6,7- tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona;
6- [4- (3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3- ona;
6- [3-metoxi-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
6-{3-metoxi-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6- [2-metil-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; 6-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- pirimidin-2-il-2H-piridazin-3-ona;
6- [6- (l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H- piridazin-3-ona;
6-[6-(l-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)一piridin-3-il]-2H- piridazin-3-ona;
6- [ 6- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H- piridazin-3-ona;
6- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3 —il]-2H- piridazin-3-ona;
6-[6-(l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)一piridin—3一il]-2- metil-2H-piridazin-3-ona; 6- [6- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2- metil-2H-piridazin-3-ona;
6- [6-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)一piridin一3一il]-2- isopropil-2H-piridazin-3-ona;
6-{6- [3-((R)一2_metil—pirrolidin—1一il)-propoxi]一piridin—3 — il}-2H-piridazin-3-ona;
6- [ 6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-piridin-3-il]-2H- piridazin-3-ona;
6- [6- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-4,4- dimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6- [6- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)一piridin—3 —il]-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona;
6- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)—fenil]—4,5-dihidro- 2H-piridazin-3-ona;
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,4-dimetil- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]- 4,4-dimetil_4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6 — [4- (l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona；
6- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona ;
6- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
6- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2—piridin-2-
il-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-piridin—2—il-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6-[4-((R)-l-ciclohexil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-((R)-l-ciclohexil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
6-[4-((R)-l-ciclobutil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
6-[4-((R)-l-ciclopentil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona;
2-ciclobutil-6-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
2-ciclobutil-6-[4-(l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)- fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 2-ciclobutil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro- 2H-piridazin—3-ona;
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2- (2,2,2- trifluoro-etil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6-{4-[3-((R)-2-inetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6-{4- [3-piperidin-l-il-propoxi]-fenil}-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-2H-piridazin-3-ona; 6- [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-2H-piridazin-3-ona;
5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo[4.2.0]oct-4-en-2-ona;
5-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 3,4-diaza-biciclo[4.2.0] oct-4-en-2-ona; 4- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]- 2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; 4-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona;
4- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2,5,6,7- tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona； 2-ciclobutil-6-[6-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- piridin-3-il]-4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
4.4-dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6-{3-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6-[3-fluoro-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona;
5.5-dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6-{3,5-difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6-{3,5-dibromo-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{3,5-difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5-difluoro- fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5-difluoro- fenil]-2H-piridazin-3-ona;
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona;
(R) -6-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; (S)-6-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-etil-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-2- piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
racemato 5-metil-6_{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-
propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; diastereomero 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-
il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; diastereomero 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1- il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 5-metil-6-[4-(3_piperidin-l_il_propoxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona;
5-metil-6-[4-(3-pirrolidin-l-i1-propoxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6-{(R)-2-metil-4-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-6- fenil-2H-piridazin-3-ona;
6-metil-2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- ftalazin-l-ona;
2-[6-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-6- fenil-2H-piridazin-3-ona;
2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-6- piridin-3-il-2H-piridazin-3-ona;
4- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-metil-6H- isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona;
3-metil-4-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-6H-isoxazolo[3,4- d]piridazin-7-ona;
3-metil-4-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-6H- isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona;
3_metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]一 fenil}-6H-isoxazolo[3, 4-d]piridazin-7-ona; 8-[3-((R)_2_metil_pirrolidin_l_il)—propoxi]-5,6-dihidro- 2H-benzo[h]cinolin-3-ona;
5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-i1)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona;
5-etil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona;
8-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-4,4a,5,6- tetrahidro-2H-benzo[h]cinolin-3-ona;
6-{2-metoxi-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6-{2-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-
fenil l-SH-piridazin-S-ona'-
g—B- [3_((R)_2_metil-pirrolidin_l-il)-propoxi]-fenil}-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona;;
6-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4- piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]_fenil}_4_ piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 8- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-5,6-dihidro- 3H-benzo[f]cinolin-2-ona;
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil]- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
8- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)_4,4a,5,6-tetrahidro- 2H-benzo[h]cinolin-3-ona;
6- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-2H- piridazin-3-ona; 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona;
2-metoximetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
5-{4-[(S)-2-metil-3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
5-{4-[(R)-2-metil-3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
5- [4- ( (S)-2-metil-3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; 5- [4- ( (R)-2-metil-3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
5-{3,5-dibromo-4-[3-((R) 一2_metil_pirrolidin_l_il)_ propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
2-metoximetil-5-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1- il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
5-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-
fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metoximetil-5-[2-metil-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)- fenil]-2H-piridazin-3-ona;
5-[2-metil-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; 5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-metil-fenil]-2- metoximetil-2H-piridazin-3-ona;
4-metoxi-2-metoximetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
5-metoxi-2-metoximetil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
5-metoxi-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H-
piridazin-3-ona ;
6- [4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3- ona;
6-{4-[3-(ciclobutil-metil-amino)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona; 6-{4-[3-(ciclopentil-metil-amino)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona ;
5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona;
5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona;
5-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-3, 4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; isomerο simples de 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; isomero simples de 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-3, 4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; isomero simples de 5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- fenil]-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; isomero simples de 5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- fenil]-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona;
5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-etil-3,A-
diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; 5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-isopropil- 3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona;
5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iIoxi)-fenil]-3-metil-3,4- diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; 5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-fluoro- fenil)-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona;
5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-(2,2,2- trifluoro-etil)-3, 4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona;
6-[4-(2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
6-{4-[2-hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6-{4-[(S)-2-hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[(R)_2_hidroxi_3_((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)— propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6-[4-((R)-2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona；
5- [4-(l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-metil- 3,4-diaza-biciclo[4.1.O]hept-4-en-2-ona;
5- [4-(1 —ciclopentil—piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona; e
6-ciclopropil-2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
ou uma forma estereoisomerica, misturas de formas estereoisomericas, ou um sal farmaceuticamente aceitavel dos mesmos.
Mais preferivelmente, sao selecionados do grupo consistindo de:
5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2H- piridazin-3-ona;
6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3- ona;
6-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,4-dimetil-
4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6- [4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iIoxi)-3-fluoro-fenil]- 4,4-dimetil-4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 6- [ 6-(1-ciclobutil-piperidin—4-iloxi)-piridin-3-il]-4,4- dimetil-4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona;
5- [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H- piridazin-3-ona;
6-{4-[(S)-2-Metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
4,4-dimetil-6-{4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; 5- [4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona;
5-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-3, 4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona;
5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona;
5- [4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona; 5- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona;
5- [4- (1-ciclobuti1-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.2.0]oct-4-en-2-ona;
um diastereomero de 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi] -fenil}-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona;
um diastereomero de 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona ; 5-metil-6-{4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; e
6- {4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona；
ou uma forma estereoisomerica, mistura de formas estereoisomericas ou um sal farmaceuticamente aceitavel dos mesmos.
Ainda mais preferivelmente, sao selecionados do grupo consistindo de:
5-{4-[3-((R)_2—metil—pirrolidin—1一il)-propoxi]-fenil}-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona;
5- [4- (3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H- piridazin-3-ona;
6-{4-[(S)-2-metil-3-((R) _2_metil_pirrolidin_l_il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
4,4-dimetil-6-{4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 5-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 3,4—diaza_biciclo[4·1.0]hept-4-en-2-ona;
5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona;
5-{4-[(S)-2-metil-3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-3, 4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 3,4-diaza-biciclo[4.1. O]hept-4-en-2-ona;
5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 3,4-diaza-biciclo[4.1. O]hept-4-en-2-ona; 5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona;
5- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4 .1.0]hept-4-en-2-ona;
5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo[4.2.0]oct-4-en-2-ona;
um diastereomero de 5-metil-6_{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona;
um diastereomero de 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona;
5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; e
6-{4-[3-((R)_2_metil_pirrolidin—l_il)-propoxi]-fenil} -2H- piridazin-3-ona;
ou uma forma estereoisomerica, mistura de formas estereoisomericas ou um sal farmaceuticamente aceitavel dos mesmos.
Ainda mais preferivelmente, sao selecionados do grupo consistindo de:
4,4-dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
5_{4_[3_((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}— 3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona;
5- [4-(l_ciclobutil-piperidin-4_iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo[4·1.0]hept-4-en-2-ona; 5-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-
propoxi]-fenil}-3, 4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 3,4-diaza-biciclo[4·1.0]hept-4-en-2-ona;
5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona;
5- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona; 5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4 . 2 . 0]oct-4-en-2-ona;
um diastereomero de 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona; um diasteredmero de 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona;
5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; e 6-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona;
ou uma forma estereoisomerica, mistura de formas estereoisoméricas ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; com o composto 6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona, ou uma forma estereoisomérica, mistura de formas estereoisoméricas ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos sendo os mais preferidos.
Em certas concretizações alternativamente preferidas, os compostos de fórmula I são selecionados do grupo consistindo de:
2-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona;
2-metil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
2-isopropil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
2-isopropil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona;
2-isopropil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-etil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6-{3-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona;
2- (2,4-dicloro-benzil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1- il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
2-(3,5-dicloro-fenil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6- [3-fluoro-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2-fenil- 2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona ;
4-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; 2-metil-6-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1- il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6-{4- [3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona;
2-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 2-benzil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;
2-benzil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- fenil-2H-piridazin-3-ona;
6-{4 —[3—((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- fenil-2H-piridazin-3-ona;
2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona; 5-Isopropil-7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-5H-tieno[2 , 3-d]piridazin-4-ona;
7-{4- [3-(2,5-dimetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-5- isopropil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 5-isopropil-7-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-5H-
tieno[2,3-d]piridazin-4-ona;
7 — {4— [3-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-propoxi]-fenil}-5- isopropil-5H-tieno[2, 3-d]piridazin-4-ona;
5-isopropil-7-{4-[3-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-5H-tieno[2 , 3-d]piridazin-4-ona; 5-isopropil-7-{4-[3-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 7- [4- (3-dietilamino-propoxi)-fenil]-5-isopropil-5H- tieno[2,3-d]piridaζin-4-ona;
5-isopropil-7-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-5H- tieno[2,3-d]-piridazin-4-ona;
5-isopropil-7-{4-[3-(4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il)- propoxi]-fenil}-5H-tieno[2 , 3-d]piridazin-4-ona; 7-{4- [3-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-5-isopropil-5H-tieno[2,3-d]piridaζin-4-ona; 7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-5- propil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona;
7 — {4 — [3-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-5-propil-5H-tieno[2,3-d]piridaζin-4-ona; 7-{4 - [3-(4-metil-piperidin-l-il)-propoxi]-fenil}-5- propil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona;
7 - { 4 - [ 3-(4-dimetilamino-piperidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 5-propil-5H-tieno[2,3-d]piridaζin-4-ona;
5-propil-7- { 4-[3-( (S) -2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-
1-il)-propoxi] -fenil}-5H-tieno[2 , 3-d]piridaζin-4-ona; 5- (4-cloro-benzil)-7-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)- fenil]-5H-tieno[2,3-d]piridaζin-4-ona;
5- (4-cloro-benzil)-7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-5H-tieno[2, 3-d]piridaζin-4-ona; 2,4-dimetil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona;
2,4-dimetil-6-{4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
2-isopropil-4-metil-6-{ 4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-isopropil-4-metil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)- fenil]-2H-piridazin-3-ona;
2 0 2-benzil-4-metil-6-{ 4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
2-benzil-4-metil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]- 2H-piridazin-3-ona;
4-benzil-2-metil-6-{4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
4-benzil-2-metil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]- 2H-piridazin-3-ona;
2-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-5-fenil-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-5-fenil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]- 2H-piridazin-3-ona;
2-metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-ftalazin-l-ona;
2-metil-4-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- ftalazin-l-ona;
2-metil-4-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-2H-ftalazin- 1-ona; 2-metil-4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- ftalazin-l-ona;
4- [4-(3-azepan-l-il-propoxi)-fenil]-2-metil-2H-ftalazin-
1-ona;
2- (4-cloro-benzil)—4 — {4 —[3—( (R) -2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-ftalazin-l-ona;
2- (4-cloro-benzil)-A-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)- fenil]-2H-ftalazin-l-ona;
2-metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; 2-metil-4-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2,5,6,7- tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona;
2-metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2,4a,5,6,7, 7a-hexahidro-ciclopenta[d]piridazin-1- ona;
2-metil-4-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]- 2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; 2-meti1-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-5,6,7,8-tetrahidro-2H-ftalazin-l-ona; 4-{4-[3-(butil-etil-amino)-propoxi]-fenil}-2-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-2H-ftalazin-l-ona;
ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro- ftalazin-l-il)-fenoximetil]-piperidino-l-carboxilico;
2-metil-4-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2H-ftalazin-1- ona;
4-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil- 2H-ftalazin-l-ona;
ter-butil éster de ácido 4-[4-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidro- piridazin-3-il)-fenoximetil]-piperidino-l-carboxilico; 2-metil-6-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2H-piridazin-
3-ona;
6-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil- 2H-piridazin-3-ona ;
6- [4- (l-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil- 2H-piridazin-3-ona;
6- [4- (l-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2- metil-2H-piridazin-3-ona; 6- [4-(l-ciclopentil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil- 2H-piridazin-3-ona;
2-metil-6-[4-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; 6-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metil-2H- piridazin-3-ona;
2-metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3- ona ;
2-metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3- ona;
2-metil-8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-5,6- dihidro-2H-benzo[h]cinolin-3-ona;
8- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-2-fenil-5,6- dihidro-2H-benzo[h]cinolin-3-ona; 2-benzil-8-(3-piperidin-l-il-propoxi)-5,6-dihidro-2H- benzo[h]cinolin-3-ona;
2-isopropil-8-(3-piperidin-l-il-propoxi)-5,6-dihidro-2H- benzo[h]cinolin-3-ona;
2-metil-7-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-2H- ftalazin-l-ona;
2-metil-7-(3-piperidin-l-il-propoxi)-2H-ftalazin-l-ona; e 6-{3-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-fenil-2H-piridazin-3-ona;
e formas estereoisoméricas, misturas de formas
estereoisoméricas ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; com o composto 6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il ) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona, ou uma forma estereoisomérica, mistura de formas estereoisoméricas ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos sendo mais preferidos.
Numa segunda concretização, os compostos de fórmula I são selecionados dos Exemplos 22 a 38, 49 a 50, e 52 a 55. Numa terceira concretização, os compostos são selecionados dos Exemplos 12 e 56 a 61. Numa quarta concretização, os compostos são selecionados dos Exemplos 1 a 3, 5 a 7, 9 a 11, 13 a 15, 18, 20, 39 a 48 e 81. Numa quinta concretização, os compostos são selecionados dos Exemplos 51, e 62 a 74. Numa sexta concretização, os compostos são selecionados dos Exemplos 4, 8, 16 a 17 e 19. Numa sétima concretização, os compostos são selecionados dos Exemplos 75 a 78. Numa oitava concretização,os compostos são os Exemplos 79 e 80.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos acima descritos. Conforme aqui utilizado, "sais
farmaceuticamente aceitáveis" inclui sais de compostos da presente invenção derivados da combinação de tais compostos com sais de adição de ácido ou base atóxicos. Sais de adição de ácido incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico,bromidrico, iodídrico, sulfúrico, nítrico e fosfórico, bem como ácidos orgânicos, tais como ácido acético, cítrico, propiônico, tartárico, glutâmico, salicílico, oxálico, metanossulfônico, para-
toluenossulfônico, succínico e benzóico, e ácidos orgânicos e inorgânicos relacionados.
Sais de adição de base incluem os derivados de bases inorgânicas tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de amônio e de metal alcalino e alcalinoterroso e análogos, bem como os sais derivados de aminas orgânicas básicas tais como aminas alifáticas e aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas e análogos. Tais bases úteis na preparação dos sais da presente invenção incluem hidróxido de amônio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de cálcio, metilamina, dietilamina, etilenodiamina, ciclohexilamina, etanolamina e análogos. Além dos sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais estão incluídos na invenção. Eles podem servir como intermediários na purificação dos compostos, na preparação de outros sais, ou na identificação e caracterização dos compostos ou intermediários. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da presente invenção podem também existir na forma de vários solvatos, tais como com água, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etila e análogos. Misturas de tais solvatos podem também ser preparadas. A fonte de tal solvato pode ser do solvente de cristalização, inerente no solvente de preparação ou cristalização, ou casual em tal solvente. Tais solvatos estão incluídos no escopo da presente invenção.
A presente invenção também prevê os profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos. Conforme aqui utilizado, o termo "profármaco" pretende incluir quaisquer compostos que são convertidos por processos metabólicos no organismo de um sujeito em um agente ativo que tenha uma fórmula prevista no escopo da presente invenção. Devido ao fato de os profármacos serem conhecidos por aumentarem diversas qualidades desejáveis de fármacos (ex: solubilidade,
biodisponibilidade, manufatura,etc.) os compostos da presente invenção podem ser liberados na forma de profármaco. Os procedimentos convencionais para a escolha e preparação de derivados de profármaco apropriados são descritos, por exemplo, em Prodrugs, Sloane, K.B., Ed.; Mareei Dekker: New York, 1992, aqui incorporado por referência em sua totalidade.
É reconhecido que os compostos da presente invenção podem existir em diversas formas estereoisoméricas. Como tal, os compostos da presente invenção incluem tanto diastereômeros como enantiômeros. Os compostos são normalmente preparados na forma de racematos e podem ser convenientemente utilizados dessa forma; porém, enantiômeros individuais podem ser isolados e sintetizados através de técnicas convencionais, se desejado. Tais racematos e enantiômeros individuais e suas misturas integram a presente invenção.
É bastante conhecida no estado da técnica a forma de preparo e isolamento de tais formas opticamente ativas. Estereoisômeros específicos podem ser preparados através de síntese estereoespecífica utilizando materiais de partida enantiomericamente puros ou enantiomericamente enriquecidos. Os estereoisômeros específicos dos materiais de partida ou dos produtos podem ser resolvidos e recuperados através de técnicas conhecidas no estado da técnica, tal como a resolução de formas racêmicas, cromatografia normal, de fase reversa e quiral, recristalização, resolução enzimática, ou recristalização fracionada de sais de adição formados por reagentes usados para tal fim. Métodos úteis para resolver e recuperar estereoisômeros específicos descritos em Eliel, E.L.; Wilen, S.H. Stereochemistry of Organic Compounds ; Wiley: New York, 1994, e Jaques, J.et al. , Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley: New York, 1981, cada qual aqui incorporado por referência em sua totalidade. É também reconhecido que grupos funcionais presentes nos compostos de Fórmula I contém grupos protetores. Por exemplo, os substituintes de cadeia lateral de aminoácido dos compostos de Fórmula I podem ser substituídos com grupos protetores tais como grupos benziloxicarbonila ou t-butoxicarbonila. Grupos protetores são conhecidos per se como grupos funcionais químicos que podem ser seletivamente acrescentados a e removidos de funcionalidades, tais como grupos hidroxila e grupos carboxila. Esses grupos estão presentes num composto químico para tornar tal funcionalidade inerte a condições de reação química às quais o composto é exposto. Qualquer um de uma variedade de grupos protetores pode ser empregado com a presente invenção. Grupos preferidos para lactamas protetoras incluem grupos silila, tais como os grupos t-butildimetilsilila ("TBDMS"), dimetoxibenzidrila ("DMB"), acila, benzila ("Bn"), e metoxibenzila. Grupos preferidos para grupos hidroxi protetores incluem TBS, acila, benzila, benziloxicarbonila ("CBZ"), t-
butiloxicarbonila ("Boc"), e 'metoximetila. Muitos outros grupos protetores padrão empregados pelo habilitado na técnica podem ser encontrados em Greene, T.W. e Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991. Para fins terapêuticos, os compostos da presente
invenção podem ser administrados através de qualquer meio que resulte no contato do agente ativo com o sitio de ação do agente no organismo do sujeito. Os compostos podem ser admistrados através de qualquer meio convencional disponível para uso em conjunto com fármacos, seja como agentes terapêuticos individuais ou em combinação com outros agentes terapêuticos, tais como, por exemplo, analgésicos. Os compostos empregados nos métodos da presente invenção, incluindo, por exemplo, os compostos de Fórmula I, I*, I**, (I(a-i) e/ou II, podem ser administrados através de qualquer meio que resulte no contato dos agentes ativos com o sitio ou sítios de ação do agente no organismo de um paciente. Os compostos da presente invenção são preferivelmente administrados em quantidades terapeuticamente eficazes para o tratamento das doenças e distúrbios aqui descritos num sujeito necessitado dos mesmos.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser
prontamente determinada pelo diagnosticador atendente habilitado na técnica, mediante uso de técnicas convencionais. A dose eficaz varia dependendo de diversos fatores, inclusive do tipo e grau de progresso da doença ou distúrbio, do estado geral de saúde do paciente específico, da eficácia biológica relativa do composto selecionado, da formulação do agente ativo com excipientes apropriados, e da via de administração. Tipicamente, os compostos são administrados em níveis mais baixos de dosagem, com um aumento gradual até que o efeito desejado seja obtido.
Faixas típicas de dosagem variam de cerca de 0.01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo por dia, com uma dose preferida de cerca de 0.01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corpóreo por dia. Uma dose diária preferida para humanos adultos inclui de cerca de 25, 50, 100 e 200 mg, e uma dose equivalente numa criança humana. Os compostos podem ser administrados em uma ou mais formas de dose unitária. A dose unitária varia de cerca de 1 a cerca de 500 mg administrados de uma a quatro vezes ao dia, preferivelmente de cerca de IOmg a cerca de 300 mg, duas vezes ao dia. Num método alternativo para descrever uma dose eficaz, uma dose oral unitária é a dose necessária para se obter um nivel sérico sangüíneo de cerca de 0,05 a 20 yg/ml num sujeito, e preferivelmente de cerca de 1 a pg/ml.
Embora os compostos da presente invenção possam ser administrados na forma de agentes químicos puros, é preferível apresentar o ingrediente ativo na forma de uma composição farmacêutica.
De forma geral, os compostos terapêuticos da presente invenção podem ser administrados a um paciente isoladamente ou em combinação com um portador farmaceuticamente aceitável. Consequentemente, os compostos da invenção, por exemplo os compostos de Fórmula I, I*, I**, I(a-i), e/ou II, são preferivelmente combinados com um portador farmacêutico selecionado com base na via selecionada de administração e na prática farmacêutica padrão descritos, por exemplo, em RemingtonfS Farmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA, 1980), cujas descrições foram aqui incorporadas por referência em sua totalidade. 0(s) portador(es) devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não prejudiciais ao receptor dos mesmos. As proporções relativas de ingrediente ativo e portador podem ser determinadas, por exemplo, pela solubilidade e natureza química dos compostos, da via escolhida de administração e da prática farmacêutica padrão.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados em composições farmacêuticas através de mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes são selecionados com base na via escolhida de administração e na prática farmacêutica padrão, conforme descrito, por exemplo em Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 20th ed. ; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilquins: Philadelphia, PA, 2000. As composições podem ser formuladas para liberar e/ou retardar a liberação do(s) agente(s) ativo(s), como nas formulações de dissolução rápida, liberação modificada, ou liberação continua. Tais composições de liberação controlada ou liberação prolongada podem utilizar, por exemplo, polímeros de lactídeo, copolímeros de lactídeo/glicolídeo, copolímeros de polioxietileno- polioxipropileno biodegradáveis e biocompatíveis, e outras matrizes poliméricas sólidas ou semi-sólidas conhecidas no estado da técnica.
As composições podem ser preparadas para administração por via oral; via parenteral,inclusive vias intravenosa, intramuscular e subcutânea; vias tópica ou transdérmica; via transmucosal, inclusive retal, vaginal, sublingual e bucal; via oftálmica; ou meios inalatórios. Preferivelmente, as composições são preparadas para administração oral, especialmente na forma de comprimidos, cápsulas ou xaropes; para administração parenteral, especialmente na forma de soluções, suspensões ou emulsões líquidas; para administração intranasal, especialmente na forma de pós, gotas nasais, ou aerossóis; ou para administração tópica, tais como cremes, pomadas, soluções, suspensões, aerossóis, pós e similares.
Para administração oral, os comprimidos, pílulas, pós, cápsulas, pastilhas e análogos podem conter um ou mais dos seguintes: diluentes ou cargas tais como amido, ou celulose; ligantes tais como celulose microcristalina, gelatinas, ou polivinilpirrolidonas; desintegrantes tais como derivados de amido e celulose; lubrificantes tais como talco e estearato de magnésio; diluentes tais como dióxido de silício coloidal; agentes adoçantes tais como sacarose ou sacarina; ou agentes aromatizantes tais como hortelã e cereja. As cápsulas podem conter qualquer um dos excipientes anteriormente relacionados, e podem adicionalmente conter um portador semi-sólido ou liquido, tal como polietileno glicol. As formas de dosagem oral sólida podem ter revestimentos de açúcar, goma-laca ou agentes entéricos. Preparações líquidas podem ser apresentadas na forma de suspensões, soluções, emulsões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires, etc., ou podem ser apresentadas na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como surfactantes, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, diluentes, agentes adoçantes e aromatizantes, corantes e preservativos. As composições podem também ser administradas parenteralmente. As formas farmacêuticas aceitáveis para uso injetável incluem, por exemplo, soluções ou suspensões aquosas estéreis. Portadores aquosos incluem misturas de álcoóis e água, meios tamponados, e análogos. Solventes não-aquosos incluem álcoóis e glicóis, tais como etanol, e polietileno glicóis; óleos, tais como óleos vegetais; ácidos graxos e ésteres de ácido graxo; e análogos. Outros componentes podem ser adicionados incluindo os surfactantes; tais como
hidroxipropilcelulose; agentes isotônicos, tais como cloreto de sódio; repositores de líquidos e nutrientes; repositores de eletrólitos; agentes que controlam a liberação dos compostos ativos, tais como monoestearato de alumínio e diversos copolímeros; agentes antibacterianos, tais como clorobutanol ou fenol; tampões e análogos. As preparações parenterais podem ser
acondicionadas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla. Outros sistemas de liberação parenteral potencialmente úteis para os compostos ativos incluem partículas de copolímero de etileno-acetato de vinila, bombas osmóticas, sistemas de infusão implantáveis e lipossomas.
Outros modos possíveis de administração incluem formulações para inalação, que incluem meios tais como pó seco, aerossol ou gotas. Podem ser soluções aquosas contendo, por exemplo, polioxietileno-9-lauril-éter, glicocolato e desoxicolato, ou soluções oleosas para administração na forma de gotas nasais, ou na forma de gel para ser aplicado intranasalmente. Formulações para uso tópico estão na forma de uma pomada, creme, ou gel. Tipicamente, essas formas incluem um portador, tal como petrolato, lanolina, álcool estearilico, polietileno glicóis, ou suas combinações, e um agente emulsificante, tal como o lauril sulfato de sódio ou um agente gelificante, tal como tragacanto. Formulações apropriadas para administração transdérmica podem ser apresentadas na forma de adesivos discretos, como num sistema reservatório ou microreservatório, sistema adesivo controlado por difusão, ou um sistema tipo dispersão em matriz. As formulações para administração bucal incluem, por exemplo, pastilhas e podem também incluir uma base aromatizada, tal como sacarose ou acácia, e outros excipientes tais como glicocolato. Formulações apropriadas para administração retal são preferivelmente apresentadas na forma de supositórios de dose unitária, com um portador em base sólida, tal como manteiga de cacau, podendo incluir um salicilato.
Kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento da dor que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e/ou de outros compostos terapêuticos aqui descritos, em um ou mais recipientes estéreis, também fazem parte do escopo da invenção. A esterilização do recipiente pode ser realizada empregando-se a metodologia de esterilização conhecida no estado da técnica. Os recipientes estéreis de materiais podem compreender recipientes separados ou um ou mais recipientes com compartimentos múltiplos, conforme exemplificado pelo recipiente de duplo compartimento UNIVIAL™ (da Abbot Labs, Chicago, Illinois), conforme desejado. 0 composto da invenção e/ou outro composto terapêutico, conforme aqui descrito pode ser separado ou combinado numa forma de dosagem única, conforme acima descrito. Tais kits podem ainda incluir, se desejado, um ou mais dos diversos componentes de kit farmacêutico convencional, tais como por exemplo, um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis, frascos adicionais para misturar os componentes, etc., conforme será evidente para os habilitados na técnica. Instruções, seja na forma de bulas ou rótulos, indicando as quantidades dos componentes a serem administrados, diretrizes sobre administração e/ou orientações sobre a mistura dos componentes, podem também ser incluídos no kit.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em métodos para ligar receptores de histamina, mais preferivelmente receptores H3 de histamina. Tal ligação pode ser conduzida contatando-se o receptor com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, I*, I**, I(a-i), e/ou II. Os receptores de histamina podem estar localizados no sistema nervoso central ou perifericamente ao sistema nervoso central ou em ambos os locais. Preferivelmente, a etapa de contatar é conduzida num meio aquoso, preferivelmente a um potência iônica, pH fisiologicamente relevantes, e similares.
Em outro aspecto ainda, a invenção refere-se a métodos para ligar receptores de histamina, mais preferivelmente receptores H3 de histamina, compreendendo a etapa de administrar a um paciente necessitado, uma quantidade eficaz de um composto da invenção inclusive, por exemplo, um composto de Fórmula I, I*, I**, I(a-i), e/ou II, ou qualquer combinação dos mesmos.
Em certos aspectos preferidos, os métodos compreendem a etapa de administrar a dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, I*, I**, I(a-i), e/ou II, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas concretizações preferidas, os receptores de histamina são receptores de histamina H3. Em certas concretizações mais preferidas, o composto seletivamente liga-se a receptores de histamina H3 em relação aos receptores Hi, H2 e/ou H4. Em certas concretizações preferidas, os receptores de histamina H3 estão localizados no sistema nervoso central. Em algumas outras concretizações preferidas, o composto de Fórmula I, I*, I**, I(a-i) e/ou II, ou qualquer combinação dos mesmos exibe atividade em relação aos receptores de histamina. Em certas concretizações preferidas, a ligação agoniza a atividade dos receptores canabinóides. Em outras concretizações preferidas, a ligação antagoniza a atividade dos receptores canabinóides, mais
preferivelmente como antagonista neutro. Em outras concretizações preferidas ainda, a ligação agoniza inversamente a atividade dos receptores canabinóides. Em outras concretizações preferidas ainda, os compostos de Fórmula I, I*, I**, I(a-i), e/ou II ou qualquer combinação dos mesmos exibem atividade em relação a receptores de histamina in vivo. Em concretizações alternativamente preferidas, os compostos de Fórmula I, I*, I**, I(a-i) e/ou II, ou qualquer combinação dos mesmos, exibem atividade em relação a receptores de histamina in vitro.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, são providos métodos para tratar uma doença, distúrbio ou condição que possa ser afetado, modulado ou controlado pela ligação de histamina, preferivelmente de receptores de histamina H3. Mais preferivelmente, essas doenças, distúrbios e/ou condições selecionados do grupo consistindo de narcolepsia ou distúrbios de sono/vigilia, comportamento alimentar, distúrbios alimentares, obesidade, cognição, vigília, memória, distúrbios do humor, alterações do humor e da atenção, distúrbios de déficit de atenção e hiperatividade, doença de Alzheimer/demência, esquizofrenia, dor, estresse, enxaqueca, enjôo de movimento, depressão, distúrbios psiquiátricos, epilepsia, distúrbios gastrointestinais, distúrbios respiratórios, inflamação e infarto do miocárdio. Os métodos aqui providos compreendem administrar a um sujeito necessitado de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto da fórmula:
Λ Y-(CHR4)^r1
»
mais■preferivelmente um composto de fórmula I, I*, I**, I(a-l), e/ou II, ou qualquer combinação dos mesmos. Em certas concretizações preferidas, o distúrbio é narcolepsia ou distúrbios do sono/vigilia.
Alternativamente, o distúrbio tratado é o distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade.
Conforme os habilitados na técnica compreenderão, diversas modificações e variações da presente invenção são possíveis à luz dos ensinamentos acima. Fica, portanto, entendido que no escopo das reivindicações anexas, a invenção pode ser praticada de outra forma que não conforme especificamente aqui descrita, e o escopo da invenção pretende abranger tais variações. Síntese
Os compostos da presente invenção podem ser preparados através de diversos métodos conhecidos no estado da técnica, inclusive, porém não limitados aos descritos abaixo, ou através de modificações desses métodos, aplicando-se técnicas padrão conhecidas no estado da técnica de síntese orgânica. Todos os processos descritos em associação com a presente invenção são previstos para prática em qualquer escala, inclusive miligrama, grama, multigrama, quilograma, multiquilograma, ou escala comercial industrial.
As vias gerais para preparar os exemplos mostrados na presente invenção são mostradas nos Esquemas 1 e 2. Os reagentes e materiais de partida estão disponíveis no comércio, ou podem ser prontamente sintetizados através de técnicas conhecidas no estado da técnica. Todos os substituintes nos Esquemas sintéticos, salvo se indicado de outra forma, são conforme anteriormente definidos. A condensação de ácido ou éster de ácido 4-(4- metoxifenil)-4-oxobutirico ou um derivado do mesmo, com hidrazina ou um derivado de hidrazina N-substituido num solvente tal como etanol ou 2-propanol propiciou uma via para os intermediários de 4,5-dihidropiridazinona. Intermediários ceto-ácidos com substituição na posição 4 e 5 (Exemplos com R13/13a e R14/14a) podem ser prontamente preparados (Heterocycles, 2002, 57, 39; Indian J. Chem, 1977, 16B, 631; Chem Pharm Buli, 1980, 42, 1850; J. Med. Chem. 2003, 46, 2008) . Piridazinonas com R13/13a e R14714a fundidos com heteroarila ou cicloalquila foram prontamente preparados a partir dos anidridos correspondentes. NH(N2)piridazinonas foram alquilados com grupos alquila ou alquila substituídos utilizando um R12- haleto, uma base, por exemplo K2CO3, Cs2CO3 ou NaH, num solvente inerte tal como DMF ou CH3CN. Nos casos em que 4,5-dihidropiridazinona substituída com R13 ou R14 formou uma mistura de isômeros, os isômeros foram separados através de métodos padrão conhecidos no estado da técnica. Intermediários onde R12 é H podem ser convertidos em análogos onde R12 é arila ou heteroarila através de reações padrão de acoplamento de paládio ou cobre utilizando o haleto de arila ou heteroarila apropriado. A 4,5-dihidropiridazinona pode ser oxidado a uma piridazinona aromática utilizando MnO2, CuCl2, DDQ, óxido de selênio, DMSO/base ou 3-nitrobenzenossulfonato de sódio na presença de hidróxido de sódio. Esquema 1 - Síntese Geral de N2H e exemplos substituídos
quan
RlsXZido R" = H
R12.
BBr3ZCH2CI2
R12. O R13
N-N
OH
R14
R12.
H-t
amina
O= _
R14 R13 R14
No Esquema 1, os exemplos de compostos aqui descritos podem ser obtidos através da condensação de um cetoácido intermediário como por exemplo ácido 4-(4-metoxifenil)-4- oxobutírico(ou um derivado de éster) com hidrazina ou um derivado de hidrazina η-substituído num solvente tal como etanol ou 2-propanol para produzir um intermediário de dihidropiridazinona. Os intermediários cetoácidos não disponíveis no comércio são prontamente preparados e descritos utilizando-se métodos da literatura. Os intermediários cetoácidos com grupos R13 ou R14 nas posições 4 ou 5 ou grupos arila ou heteroarila fundidos são descritos (Heterocycles, 2002, 57, 39; Indian J. Chem, 1977, 16B, 631; Chem Pharm Buli, 1980, 42, 1850; J. Med. Chem. 2003, 46, 2008) . A posição N2 pode ser substituída com grupos alquila ou alquila substituído utilizando uma base, por exemplo K2CO3, Cs2CO3 ou NaH num solvente inerte tal como DMF ou CH3CN. Nos casos em que a dihidropiridazinona substituída com R13 ou R14 formam isômeros, os isômeros individuais podem ser separados utilizando métodos convencionais conhecidos no estado da técnica. Grupos arila ou heteroarila R13 podem ser introduzidos através de reações padrão de acoplamento de paládio ou cobre utilizando o haleto de arila ou heteroarila apropriado. Alternativamente, a posição 4,5 pode ser oxidada ao intermediário de piridizinona utilizando, por exemplo, MnO2, CuCl2, DDQ ou óxido de selênio como agente oxidante. 0 nitrogênio N2 pode ser H, ou adicionalmente substituído utilizando métodos previamente descritos.
Esquema 2 - Síntese Geral de exemplos de 4,5-dihidro. H R12
,N-ft R12-X1 CH3CN. Zn"^ /rA BBra. DCIVL
°=<>)-w_OMe ^co- τ rt
R13 R14 R13 R14
R12 1) CI(CH2)3Br
N-N fí—CH3CN, K2CO3
o=( V-f Voh
2) aminas \_/ \_/ amma
R13' R14 CH3CN1K2CO3lNal R13^R14
Conforme ilustrado nos Esquemas 1 e 2, a piridizinona ou intermediário de dihidro piridizinona metoxi é desmetilado utilizando BBr3 em diclorometano para produzir o fenol. A alquilação do fenol com bromocloropropano ou um intermediário de dibromoalcano num solvente apropriado tal como DMF, acetona, butanona ou CH3CN com K2CO3 produz o intermediário de halogênio. A alquilação do intermediário de haleto com uma amina produz os exemplos de dihidropiridazinona alvo da invenção. Outros grupos de saída apropriados podem ser usados tais como mesilatos ou precursores de amina. Reações de Mitsunobo com amino-éteres cíclicos tais como 4-hidroxipiperidina, 3-hidroxipirrolidina ou aminoálcoóis substituídos produzem os exemplos correspondentes. Análogos ligados em ponte a alquila ou grupo ligante com heteroátomos podem ser prontamente preparados, por exemplo, de metoxi indanonas, tetralonas,
benzocicloheptanonas, dihidro-2H-benzo[b]oxopinonas,
dihidro-2H-benzo[b]oxopinonas, dihidro-2H-
benzo[b]tiepinonas, cromamonas, ou tiocromanonas. Conforme ilustrado nos Esquemas 3 e 4, a piridazinona ou 4,5-dihidropiridazinona foi desmetilada utilizando BBr3 em diclorometano para produzir intermediários fenólicos III e IIIa. A alquilação dos intermediários fenólicos com 3-bromo-l-cloropropano ou um intermediário de dibromo num solvente apropriado tal como DMF, acetona, butanona, ou CH3CN com K2CO3 produziu o intermediário alquilado correspondente. 0 deslocamento do haleto com uma amina deu os exemplos de dihidropiridazinona alvo de estruturas gerais V e Va.
Esquema 3 - Síntese Geral de R substituídos
12
H
exemplos
N-N /=\ R12NHNH2 O=^ ^
d"-
A) MnO2
Ou B) Cu(II)CI2 ou C) DMSO / CsC03
R12X
(quando R12=H)
BBr3ZCH2CI2
2.amina
Ill
V
Esquema 4 - Síntese geral de exemplos de 4,5-dihidro,
R12-X, CH3CN1
K3CO,
BBr3, DCMji O0-»- rt
1) CI(CH2)3Br CH3CN, K2CO3
2)aminas CH3CN1 K2CO3, Nal
Conforme ilustra o Esquema 5, o intermediário fenólico foi acoplado sob condições de Mitsunobo com hidroxipiperidinas, pirrolidinas ou azepinas para dar os derivados de piperidina ou amina cíclica de estrutura 10
15
geral VI. Utilizando as condições de reação previamente descritas, foram preparados os exemplos de estrutura geral VII.
Esquema 5 - Síntese Geral de exemplos 4,5-dihidro
í L
DEAD1THF1P(Ph)3 ^p O J—s
-O—( >J-boc
"R"1 HO-^VbOC
OH
\l-boc
Vll
O esquema 6 descreve uma via de condensação Aldol para os exemplos onde R12 é H. 4-hidroxi-acetof enona ou um derivado do mesmo foi condensado com um cetoácido, por exemplo, ácido glicólico em ácido acético, e ciclizado com hidrazina para dar uma piridazinona aromática (<J. Med. Chem., 1989, 32, 528). Esquema 6
OH
CtCH2CH2CH1Br CHjCOCH3
1. CHOCOOH.HzO/AcOH
2. NH2NH3. HaO
Os exemplos de 5-Aril piridazinona foram sintetizados conforme ilustram os Esquemas 7 e 8. A condensação de 4- metoxifenil acetona (R14 = Me) com ácido glioxilico (Esquema 7), seguido de ciclização com hidrato de hidrazina ou derivados de hidrazina N-substituidos deu 5- ( 4-metoxi-fenil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona, e exemplos N-R12 (Farmaco, 1996, 51, 693-688). Esquema 7
Exemplos de 5-arila onde R14 é H foram preparados conforme ilustra o Esquema 8 partindo de 4- metoxifenilacetaldeido utilizando as condições mostradas no Esquema 7 .
Esquema 8 - Síntese dos Exemplos 91 a 93 de 5-arila.
m
CH3NHNHji EtOH
Dess-Martin [O] CH2Ct2
,cor
h-\-oh
HO
NH.HCI
(R)-2raetil pirrolidina K2CO3ZNaIZCH3CN
BrCH2CH2CH2CI
K2C03/acetona
ó
pijseridina K2rCO3ZNaIZCH3CN
Exemplo 91
K2CO3 NaIZCH3CN
Exemplo 92 Exemplo 93
Os exemplos de Aza (X=N) onde R13 e R13a são cada qual metila, foram preparados conforme ilustra o Esquema 9 através de alquilação de 1-(6-cloropiridin-3-il)etanona com 4-hidroxi-N-Boc-piperidina e uma base tal como NaH, butóxido de potássio terciário, ou KHMDS em DMSO, DMF ou THF. Uma segunda etapa de alquilação utilizando bis(trimetilsilil)amida potássica em tolueno e, por exemplo, etil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico, produziu os intermediários de cetoéster VIII. 0 Exemplo 148 foi produzido conforme mostra o Esquema 9 utilizando as condições previamente descritas. Esquema 9
n 4-boc-hidroxi-
piperidina
Cl
KtOBu
1)monohidrato de hidrazina
2) TFA
3'ciclobutanona, NaCNBH}
Exemplo 14 8
0 Esquema 10 mostra a via para exemplos de aza (X=N) onde R12 é heteroarila(por exemplo, Exemplo 149 (6-[6-(l- Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-piridin-2- il-2H-piridazin-3-ona). 0 Intermediário IX 6-(6-
Cloropiridin-3-il)-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona, preparado a partir de 4-(4-cloro-3-piridil)-4-
oxobutirato de etila e hidrazina em etanol foi alquilado com 4-hidroxi-boc-piperidina e uma base (KHMDS, DMSO) para o intermediário X e convertido no exemplo 141 utilizando métodos descritos anteriormente. 0 tratamento do Exemplo 41 com 2-bromopiridina na presença de iodeto de cobre (I) dá o Exemplo 149. 0 uso de haletos de arila ou haletos de heteroarila deu exemplos onde R ou heteroarila.
12
é arila Esquema 10
4-hidroxi-boc- piOe.ridi.n.a
KtOBu. DMSO
IX
ti) τι
/ 2) ci N
1) TFA1 CH2Cl2, quant
clobuta- NaCNBH,
boc
2-bromopiridina
K2CO31 CuI
Exemplo 141 Exemplo 14 9
Os exemplos ligados em ponte (Esquema 1) foram preparados utilizando metoxi tetralonas e ácido glicólico em síntese de aldol. A formação de fenol e as alquilações conforme descritas anteriormente produziram os exemplos N- substituidos. Alternativamente, o uso de β-tetralonas proporcionou uma via para regioisômeros de piridazinona. Esquema 11
-o
,12
R = Me. iPr, Ph. Bn
O esquema 12 mostra análogos ligados em ponte onde Ri" e H, preparado variando-se a ordem das reações. A adição de pó de Zn ao procedimento de aldol/fechamento de anel deu uma síntese "one-pot" da dihidropiridazinona. Esquema 12
óa™ òa0.
1)ácido
gloxilico, AcOH 2) H3NNH1, AcOH
1) BiCjHeCIi K3CO3
2) <R>-2-Me-Pyrrot., KaCO,
(R)-2-Me- Dirrolidina, KoCCK
1)ácido
gloxilico, AcOH
2) Zn, ÀcOH
3) HjNNH,, NH4OH
Exemplo 212
Ό
Exemplo 20 9
A presente invenção será agora descrita por referência aos exemplos não restritivos específicos seguintes. Os habilitados na técnica de síntese orgânica conhecem outras vias sintéticas para os compostos da invenção. Os reagentes e intermediários aqui utilizados estão disponíveis no mercado ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos de literatura padrão. EXEMPLOS
Outras características da invenção serão evidentes no curso das seguintes descrições e concretizações representativas conforme mostrado abaixo. Os compostos aqui mostrados possuem atividades nos alvos aqui descritos a concentrações variando de 0,1 nM a 10 μΜ. Esses exemplos são dados para fins ilustrativos da invenção, não pretendendo restringi-la em nenhum aspecto. Exemplo 1
2-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
6-(4-metoxi-fenil)-2-metil-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona Num frasco de fundo redondo com capacidade para 500 ml, ácido 4-(4-metoxifenil)-4-oxobutírico (27 g, 132 mmol) e metilhidrazina (7.3 g, 8.5 mL, 159 mmol) em 2-propanol (150 mL) foram agitados sob refluxo por 12h. 0 solvente foi concentrado até cerca de 50ml, éter foi adicionado (-50 ml) e o produto coletado por filtração, lavado Ix com éter e secado sob vácuo doméstico. Rendimento 27 g (94%, pureza > 95%), mp 133-135°C. 1H NMR (CDCl3) δ
2.57 (m, 2H) , 2.9 (m, 2H) , 3.4 (s, 3H) , 3.8 (s, 3H) , 6.9 (d, 2H) , 7.6 (d, 2H) . MS m/z = 218 (Μ + H) . Etapa 2
\
6- (4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona Método A: Num frasco de fundo redondo com capacidade para 1 litro 6-(4-metoxifenil)-2-metil-4,5-dihidro-2H-
piridazin-3-ona (27 g, 124 mmol) e MnO2 (30 g, 345 mmol) in xileno (250 mL) foi agitado sob refluxo vigoroso por 14h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e filtrada em placa de celite. 0 xileno foi concentrado e o sólido amarelo resultante triturado com éter/hexano (1:2) e coletado para produzir 20g (75%, HPLC 98% pureza) do produto. A placa de celite/Mn02 foi lavada com CHCl3:MeOH 9:1 (2x -100 mL) , filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com éter/hexano (1:2) e coletado para dar uma segunda coleta(4 g, 15%, 96% pureza) rendimento total 24g (90%). mp 109-110 °C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 7.0-7.05 (d, 2H, d, 1H) , 7.82 (d, 2H) , 8..01 (d, 1H); MS m/z = 216 (Μ + H).
Método B: Uma mistura de 6-(4-metoxifenil)-2-metil-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona (3.27g, 15 mmol) e Cu(II)Cl2 (3.96g, 2 eq. , anidro, Acros) em 45ml de acetonitrila anidra foi refluxada por 2 horas. HPLC indicou a conclusão da reação (temperatura ambiente(produto)=7,66 min, ta (SM)=7,88 min). A reação foi resfriada até temperatura ambiente e despejada em água gelada (~100ml) e a acetonitrila removida sob pressão reduzida. O sólido esbranquiçado resultante foi filtrado, lavado com água e então cristalizado de EtOH: Et2O para dar o produto (2.47 g, 76%). Etapa 3
6-(4-hidroxi-fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona
A 6-(4-metoxifenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona (10 g, 46.3 mmol) em 15 mL DCM resfriado em banho de água gelada a ~5°C adicionou-se 93 ml de BBr3 (sol.IM em DCM) durante minutos. 0 banho de gelo foi removido e a solução agitada à temperatura ambiente por 4h. A reação foi resfriada em banho de gelo e solução de NH4Cl saturada (100 ml) adicionada lentamente. Concluída a adição, o DCM foi removido sob pressão reduzida, água excedente adicionada e o produto coletado, lavado Ix com MeOH (-20 ml) e secado para dar 9,2 g (98%): Mp 242-245 °C. 1H NMR (DMSO-dô) δ 3.8 (s, 3H) , 6.85 (d, 2H) , 7.0 (d, 1H) , 7.7 (d, 2H), 7.95 (d, 1H) , 9.8 (s, 1H) ; MS m/z = 203 (Μ + H) . Etapa 4
6- [4- (3-cloro-propoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona 0 fenol da etapa 3 (500 mg, 2.3 mmol), 3-bromo-l- cloropropano (720 mg, 4.6 mmol) e K2CO3 (950 mg) em CH3CN (25 mL) foi agitado sob refluxo 20h. A reação foi filtrada e concentrada. 0 óleo resultante foi dissolvido em Et2O, e lavado com água, solução de NaCl, secado (MgSO4) e concentrado. 0 produto foi triturado com Et2O- hexanos para dar 580 mg (91%) mp 186-187°C. 1H NMR (DMSO- d6) δ 2.2 (t, 2H), 3.7 (s, 3H) , 3.8 (t, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 7.0-7.1 (m, 3H) , 7.8 (d, 2H) , 8.0 (d, 1H) . MS m/z = 279 (Μ + H). Etapa 5 - Exemplo 1
2-meti1-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]fenil}-2H-piridazin-3-ona 6- [4-(3-Cloropropoxi)fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona (1.5 g, 5.4 mmol),K2CO3 (2.2g 16.2 mmol), NaI (805 mg, 5.4 mmol) cloridrato de R-metilpirrolidina (1.3 g, 10.8 mmol) em CH3CN (30 mL) foi aguecido sob N2 a 90°C por 2 dias. A reação foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com 2N Na2CO3 (Ix) , solução de NaCl (Ix) secado (MgSO4) e concentrado. 0 produto foi purificado através de cromatografia ISCO (80g de coluna de silica gel, 95:5 DCM: MeOH) . As frações foram combinadas e concentradas para dar 850 mg (48%) de base livre. 0 HCl foi preparado adicionando-se uma solução de HCl-éter IN à base em éter. 0 produto foi coletado e recristalizado de CH3CN-éter. mp 183-185°C. 1H NMR
(DMSO-Cf6) δ 1.38 (d, 3H) , 1.62 (m, 1H) , 1.92-1.3.1 (m, 3H), 3.4 (m, 3H) , 3.7 (m, 1H) , 3.7 (s, 3H) , 4.15 (m, 2H) , 7.0-7.17 (m, 3H), 7.8 (d, 2H), 8.0 (d, 1H) , 10.1 (s,lH). MS m/z = 328 (Μ + H). Exemplo 11
6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona
Etapa 1
O ^ Cl
1-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-etanona Uma mistura de 1-(4-hidroxifenil)etanona (20.4 g, 150 mmol), K2CO3 (62.1 g, 3.0 eq.) , e 3-bromo-l-cloropropano (29.6 mL, 2.0 eq. ) em CH3COCH3 (200 mL) foi aquecida até 65°C da noite para o dia. A mistura foi filtrada, lavada com acetona, e concentrada até secagem. 0 produto bruto foi dissolvido em 150 mL de CH2Cl2, e lavado com NaHCO3 saturado, solução de NaCl e secado sobre Na2SO4. A concentração até secagem sob vácuo deu o produto (31.5 g rendimento 99%): MS m/z 213 (Μ + H).
r Etapa 2
H
O M
Ό
Cl
6- [4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona Uma mistura do produto da etapa 1 1 (4.6 g, 1.0 eq.) e monohidrato de ácido glioxálico(4.6g, 1.0 eq.) foi ' agitada em 15 ml de ácido acético a IOO0C por 2h. O solvente foi evaporado e ao resíduo adicionou-se 25 ml de água, resfriada a 0°C enquanto NH4OH aquoso conc. era adicionado até atingir pH 8. A essa mistura, hidrato de hidrazina (4,76 ml, 2 eq.) foi adicionado e aquecido até 100°C por 1 hora. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água. O material bruto foi dissolvido em CH2Cl2/MeOH e purificado através de cromatografia de coluna com CH2Cl2 a 10 % MeOH em CH2Cl2; Mp 191-3 °C; MS m/z 265 (Μ + H). Etapa 3
6- [4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H-
Uma mistura do produto da etapa 2 (5.5 g, 21 mmol), K2CO3 (3.5 eq, 10.1 g) , 100 mg of NaI, e cloridrato de R-2- metilpirrolidina (2 eq. , 5.1 g) em 250 mL de acetonitrila foi aquecida até 80°C for 2 dias. A mistura de reação foi então filtrada, lavada com CH2Cl2 (2 χ 50mL) , e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em 200 ml de CH2Cl2, e lavado com NaHCO3, NaCl saturado, secado com Na2SO4 e concentrado. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia graduada ISCO com 100% CH2Cl2 a 5%MeOH: 95% CH2Cl2:0.5 mL de 2-aminopropano e então a 10%MeQH: 90%
H
piridazin-3-ona CH2Cl2:0.5 mL de 2-aminopropano para dar o produto. O produto foi dissolvido em 15 ml de MeOH e então adicionou-se 30 ml de HCl 0,5N em EtOH. A evaporação do solvente, e a cristalização de MeOHiEt2O deu o exemplo 11 como sal de HCl (2.65g, 41%): Mp 240-2 °C; MS m/z 314 (M + H) .
Os exemplos a seguir foram preparados na forma de sais de HCl, exceto quando se utilizam os métodos para o Exemplo 1 e Exemplo 11. Os exemplos de 4,5-dihidro foram preparados utilizando o método para a etapa 3 no produto
da etapa 1.
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 2 \ 2-metil-6-[4-(3-piperidin-l-il- propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3- ona 200-201 328 (Μ + H) 3 A 2-isopropil-6-[4-(3-piperidin-l- il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin- 3-ona 118-122 356 (Μ + H) 4 -i o 2-isopropil-6-[4-(3-piperidin-l- il-propoxi)-fenil]-4, 5-dihidro- 2H-piridazin-3-ona 76-77 358 (Μ + H) Λ N 2-isopropil-6-[4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 2H-piridazin-3-ona 60-64 (tartarato) 356 (Μ+ H) β 2-etil-6-(4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil)- 2H-piridazin-3-ona 58-62 (tartarato) 342 (Μ + H) 7 X - r—f 6-{3-fluoro-4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi-fenil)- 2-metil-2H-piridazin-3-ona 140-142 346 (Μ + H) 8 Cl 2-(2,4-dicloro-benzil)-6-{4 - [3- ((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4 , 5-dihidro-2H- piridazin-3-ona 140-146 375 (Μ + H) 9 N-N /=\ / 2-(3,5-dicloro-fenil)-6-{4-[3- ((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3- ona 214-222 450 (Μ + H) Q_N _f 6- [3-fluoro-4-(3-piperidin-l-il- propoxi)-fenil-2H-piridazin-3-ona 230-232 408 (Μ + H) 81 Q n _ F 6-{3-fIuoro-4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 2-fenil-2H-piridazin-3-ona 190-191 408 (Μ + H) 11 H N-N /=\ f 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- 1-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona 240-2 314 (Μ + H) 12 H - N-N /=\ ^ ^ J o=iKi-0 O 4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- 1-il)propoxi]-fenil}2,5,6,7- tetrahidro- ciclopenta[d]piridazin-l-ona 147 354 (Μ + H) 13 \ 2-metil-6-{4-[(S)-2-metil-3-( (R) - 2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3- ona 188-190 342 (Μ + H) 82 \ - N-N /==\ _ J 2-metil-6-{4-[((R)-2-metil-3- ((R)-2-metil-pirrolidin-l-il) - propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3- ona 76-78 342 (Μ + H) 14 \ S^OH 6-{4-[3-((S)-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 2-metil-2H-piridazin-3-ona 169 344 (Μ + H) \ r-ü" N-N /==\ _ ^ y 6-{4-[3-((R)-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 2-metil-2H-piridazin-3-ona 166-7 344 (Μ + H) 16 \ = 2-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 145-147 330 M + H) P 17 Cn 2-benzil-6-{4-[3-((R)-1-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 56-58 406 (Μ + H) P 18 < N-N /==\ ? 2-benzi1-6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 2H-piridazin-3-ona 228-230 404 (Μ + H) Q 19 6-{4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin- 1-il)-propoxi]fenil}-2H- piridazin-3-ona 213-215 392 (Μ + H) Q 6—{4 —[3—((R) -2-metil-pirrolidin- 1-il)-propoxi]-fenil}-2-fenil-2H- piridazin-3-ona 82-86 390 (Μ + H) 84 ^ / N-N /=< _ _ ϊ F 6-{3,5-difluoro-4- [3- ( (R)-2- metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona 175-178 base 364 (Μ + H) 85 \ P N-N /=< _ J 6-{3-cloro-4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil)- 2-metil-2H-piridazin-3-ona 178 dec. 362 (Μ + H)
Exemplo 21
O
2-{4-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H-
piridazin-3-ona Uma mistura de R-I-[3-(4-bromo-fenoxi)-propil]-2-metil- pirrolidina (560 mg, 1.87 mmol), 2H-piridazin-3-ona (180 mg, 1.87 mmol), K2CO3 (775 mg, 5.61 mmol), pó de cobre (120 mg, 1.87 mmol) em piridina (75 mL) foi agitada em refluxo sob nitrogênio por 18h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em fluorsil para eluição e purificação através de cromatografia de coluna sobre sílica gel ISCO (95:5:1/ DCM, MEOH, isopropilamina). As frações contendo o produto puro foram coletadas e concentradas. O sólido foi recristalizado de Et2O-Iiexanos para dar 210 mg do Exemplo 21 na forma de um sólido branco;Mp 106-107 °C. 0 sal de HCl foi preparado dissolvendo-se a base em MeOHG e adicionando-se IN Et2O- HCl: Mp 175-177 0C (MeOH-Et2O); MS m/z 314 (Μ + H) . Exemplo 22
5-isopropil-7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il) propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona Etapa 1
7-(4-metoxi-fenil)-5H-tieno-[2,3-d]piridazin-4-ona
Uma solução de ácido 3-tiofenocarboxilico (10 g, 78 mmol) em 250 mL of THF a 0 0C sob N2 foi adicionada a 2.0 M LDA (2.2 eq., 86 mL) gota a gota. Após 10 min a 0°C, p- anisaldeido (10.6 mL, 1.12 eq.) foi adicionado e a mistura foi lentamente aquecida até temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi agitada por ~14h, após o que 100 ml de água gelada foram adicionados e o solvente evaporado. A solução aquosa foi lavada com EtOAc (2 χ 40 mL) , sendo então adicionado KMnO4 (2 eq., 12.4g) em gotas a 0 °C. O banho gelado foi removido e a reação aquecida a 60°C por 3 horas. 0 sólido foi coletado e lavado com água quente. A camada aquosa foi acidifiçada até pH ~3, extraída com EtOAc (3 χ 50 ml) . O EtOAc combinado foi secado e evaporado. 0 sólido bruto foi dissolvido em 50 ml de EtOH, e NH2NH2-H2O (1.5 eq., 1.5 mL) foi adicionado em gotas. A reação foi aquecida até 8O0C durante 3 horas, e o sólido resultante foi coletado e lavado com EtOH para dar 3. 6g (36%): MS m/z 259 (M + H) .
25 Etapa 2
O
V
5-isopropil-7-(4-metoxi-fenil)-5H- tieno[2,3-d]piridazin-4-ona
Uma solução do produto da etapa 1 em 10 ml de DMF foi adicionada em Cs2CO3 (2 eq. 1,95) e 2-iodopropano (1,2 eq. 360 uL). A reação foi aquecida até 80°C por 2 horas, e então filtrada em placa de celite, lavada com MeOHiCH2Cl2 (95:5) . 0 filtrado foi concentrado e purificado através de cromatografia de flasheamento sobre silica gel (MeOH: CH2Cl2, 97:3) para dar 585 mg (65%) do produto: Mp 124-6 °C; MS m/z 301 (Μ + H).
Uma solução do produto da etapa 2 (l,0g, 3,3 mmol) em 25 ml de CH2Cl2 foi resfriada até 0°C e BBr3 (IM em DCM, 16.7 mL) foi adicionada gota a gota. O banho gelado foi removido e a reação agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi então despejada em 50 ml de solução gelada de NH4Cl saturado com agitação. O sólido resultante foi coletado, lavado com água (3 χ 15 ml) e Et2O (2 χ 15 mL) para dar o produto da etapa 3 (868 mg, 92%): Mp 256-257 °C; MS m/z 287 (Μ + H).
Etapa 3
7-(4-hidroxi-fenil)-5-isopropil-5H- tieno[2,3-d]piridazin-4-ona Etapa 4
V
C
Ci
7- [4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-5-isopropil-5H-tieno[2,3-
Uma solução do produto da etapa 3 (858 mg, 3 mmol), K2CO3 (1.24 g, 3.0 eq.), e 3-bromo-l-cloropropano (0.3 mL, 1.05 eq.) em acetona:DMF (25 mL:3 mL) foi aquecida até 80°C da noite para o dia. A mistura foi então filtrada, lavada com acetona, e concentrada até secagem para dar o produto da etapa 4(1.17 mg, 98% rendimento): Mp 92-4 °C; MS m/z 363 (Μ + H).
5-isopropil-7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona Uma mistura do produto da etapa 4 (109 mg, 0.3 mmol), K2CO3 (3.5 eq, 145 mg), 50 mg de NaI, e cloridrato de R- 2-metilpirrolidina (1.2 eq., 44 mg) em 10 mL de acetonitrila foi aquecida a 80°C por 2 dias.A mistura de reação foi então filtrada, lavada com CH2Cl2 (2 χ 20mL) e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em 20 mL de CH2Cl2, e lavada com solução de NaHCO3 saturada, solução de NaCl saturada, secada com Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi purificado através de TLC preparatória ou cromatografia ISCO sobre sílica gel (MeOH: CH2Cl2:2-aminopropano; 5:95:0.5) para dar o produto. O produto foi dissolvido em 5 ml de MeOH, e adicionados 0,5 ml de HCl IN em EtOH. A evaporação do solvente e a cristalização de MeOH:Et2O deu
d]piridazin-4-ona
Etapa 5 o sal de cloridrato do exemplo 22 (5-isopropil-7-(4-(3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-lil)propoxi) fenil)-5H-tieno
[2,3-d]piridazin-4-ona) (52 mg, 42%): Mp 123-4 °C; MS m/z
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 23 V 0YnT 7-{4-[3-(2,5-dimetil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-fenil}-5-isopropil-5H- tieno[2,3-d]piridazin-4-ona 158-159 426 (Μ + H) 24 V °Yn-n 5-isopropil-7-[4-(3-piperidin-l-il- propoxi)fenil]-5H-tieno[2,3- d]piridazin-4-ona 195-196 412 (Μ + H) V 7-{4-[3-(3,3-dimetil-piperidin-l- il ) -propoxi]-fenil}-5-isopropil-5H- tieno[2,3-d]piridazin-4-ona 100-102 440 (Μ + H) 26 V ^ci*—6° 5-isopropil-7-{4-[3-((S)-2- metoximetil-pirrolidin-l-il)- propoxi]fenil}-5H-tieno[2,3- d]piridazin-4-ona 83 dec. 442 (Μ + H) Ex- Estrutura Mp (0C) MS m/z 27 V 0YnI1 OrsCw^ 5-isopropil-7-{4-[3-((R)-2- metoximetil-pirrolidin-l-il)- propoxi-fenil}-5H-tieno[2,3- d]piridazin-4-ona 9-96 442 (Μ + H) 28 V 7-[4-(3-dietilamino-propoxi)- fenil]-5-isopropil-5H-tieno [2,3- d]piridazin-4-ona 188-190 400 (Μ + H) 29 ■γ 5-isopropil-7-[4-(3-pirrolidin-l- il)-propoxi)-fenil]-5H-tieno[2,3- d]-piridazin-4-ona 144 398 (Μ + H) V 0TnT 5-isopropil-7-{4-[3-(4-pirrolidin- l-il-piperidin-l-il ) - propoxil]fenil}-5H-tieno[2,3- d]piridazin-4-ona 283 dec. 481 (Μ + H) 31 V YS U U0^ 7 —{4 —[3-((2R, 5R)-2,5-dimetil- pirrolidin-l-il)propoxi]-fenil}-5- isopropil-5H-tieno[2 , 3-d]piridazin- 4-ona 106 dec. 426 (Μ + H) 32 °TNI 7-{4 —[3—((R)-2-metil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-fenil]-5-propil-5H- tieno[2,3-d]piridazin-4-ona 151-153 412 (Μ + H) 33 Ϊ 7-{4-[3-((2R,5R)-2,5-dimetil- pirrolidin-l-il ) -propoxi]-fenil}-5- propil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4- ona 84 dec. 426 (Μ + H) 34 r> Y1 7—{4-[3—(4-metil-piperidin-l-il)- propoxi]fenil}-5-propil-5H- tieno[2,3-d]piridazin-4-ona 168-170 426 (Μ + H) ϊ vS UL0^ ^ I 7-{4-[3-(4-dimetilamino-piperidin- 1-il)-propoxi]-fenil}-5-propil-5H- tieno[2,3-d]piridazin-4-ona 207-209 455 (Μ + H) 36 ? CTTl 5-propil-7-{4-[3-((S)-2-pirrolidin- 1-ilmetil-pirrolidin-l-il)- propoxi]1-fenil}-5H-tieno[2,3- d]piridazin-4-ona 123 dec. 481 (Μ + H) cr r 5-(4-cloro-benzil)-7-[4 - (3- piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-5H- tieno[2,3-d]piridazin-4-ona 37 227-229 494 (Μ + H) ,Cl P r 38 5- (4-cloro-benzil)-7-(4-(3-((R)-2- metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]fenil}-5H-tieno[2,3- d]piridazin-4-ona 223-224 494 (Μ + H) Exemplo 39
O κι
O
2,4-dimetil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H-
piridazin-3-ona Etapa 1. Uma solução de ácido 2-metoxi-4-oxo-4-(4'- metoxifenil) butirico (2.22 g, 10 mmol) e hidrato de hidrazina (1.5 eq., 688 μΐ;) em 20 mL of EtOH foi agitada a 80°C da noite para o dia. O solvente foi removido e o sólido coletado e lavado com EtOH gelado para dar 6— (4 — metoxi-fenil)-4-metil-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (2.05 g , 94%): Mp 203-6 °C.
Etapa 2. Uma mistura do produto da etapa 1 (6-(4-metoxi- fenil)-4-metil-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 1.96 g, 9 mmol) e Cu(II)Cl2 (2.48 g, 2 eq.) em acetonitrila (15 mL)foi aquecida a 70°C durante 2 horas. A reação foi rapidamente resfriada com água gelada (-100 ml) , o sólido resultante foi coletado e cristalizado de isopropanol para dar 1,42 g (73%) de 6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2H- piridazin-3-ona: Mp 265-7 °C; MS m/z 217 (Μ + H).
Etapa 3. O produto da etapa 2 (6-(4-metoxi-fenil)-2,4-
descrito no exemplo 22 etapa 2 utilizando 6-(4-metoxi- fenil)-4-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona, MeI and Cs2CO3. Exemplo 39
6- (4- (3-Cloropropoxi)-fenil)-2,4-dimetil-2H- piridazin-3-
6-(4-metoxi-fenil)-2, 4-dimetil-2-H-piridazin-3-ona
dimetil-2H-piridazin-3-ona) foi preparado conforme ona foi preparado a partir do produto da etapa 3 e 3- bromo-l-cloropropano utilizando o procedimento descrito para o Exemplo 22 etapa 4. O Exemplo 39 (2, 4-dimetil-6- [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona) foi preparado utilizando-se 6-(4-(3-cloropropoxi)-fenil)- 2,4-dimetil-2H-piridazin-3-ona e piperidina através dos métodos descritos para o exemplo 22 etapa 5. O sal de cloridrato foi preparado; Mp 222-3 °C; MS m/z 342 (M + H) .
Os exemplos a seguir na forma de sais de HCl foram preparados utilizando os métodos descritos para o Exemplo
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 40 \ ? N-N /=\ _ _ ' o 2,4-dimetil-6-{4-[3-((R)-2- metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona 175-176 342 (Μ + H) 41 -C N-N /=\ _ s o 2-isopropil-4-metil-6-{4-[3- ((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3- ona 54-155 370 (Μ + H) 42 -K N-N /=\ _ 2-isopropil-4-metil-6-[4-(3- piperidin-l-il-propoxi)-fenil]- 2H-piridazin-3-ona 197-198 370 (Μ + H) 43 P . , N-N /=\ -- 2-benzil-4-metil-6-{4-[3-((R)-2- metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]fenil}-2H-piridazin-3- ona 190-192 418 (Μ + H) 44 ? N-N /=V ^ ^ ___ 2-benzil-4-metil-6-[4-(3- piperidin-l-il-propoxi)-fenil]- 2H-piridazin-3-ona 232-233 418 (Μ + H) 45 \ N-N /=\ Λ ^ J O^J-^J-O^--N^ 4-benzi1-2-meti1-6-{4-[3-((R)-2- metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona 232-233 418 (Μ + H) 46 \ N-N /=\ _ ^ . 4-benzil-2-metil-6-[4-(3- piperidin-l-il-propoxi)-fenil]- 2H-piridazin-3-ona 186-187 418 (Μ + H) 47 cVl^iN ó 2-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-5-fenil-2H-piridazin-3- ona 207-209 404 (Μ + H) 48 I cVn^iN Oo^O 2-metil-5-fenil-6-[4-(3- piperidin-l-il-propoxi)-fenil] - 2H-piridazin-3-ona 212-214 404 (Μ + H) 49 I 2-metil-4-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-ptalizin-l-ona 216-217 378 (Μ + H) 50 I 0Yn-N 2-metil-4-[4-(3-piperidin-l-il- propoxi)-fenil]-2H-ftalazin-1- ona 241-242 378 (Μ + H) 51 I (XXX-JO 2-metil-4-[4-(2-piperidin-l-il- etoxi)-fenil]-2H-ftalazin-l-ona 253-254 364 (Μ + H) 52 I cna^o 2-metil-4-[4-(3-pirrolidin-l-il- propoxi)-fenil]-2H-ftalazin-1- ona 201-203 364 (Μ + H) I 53 4-[4-(3-azepan-l-il-propoxi)- fenil]-2-metil-2H-ftalazin-l-ona 238-240 392 (Μ + H) XX 54 CrXW1^ 2-(4-cloro-benzil)-4-[4-[3-((R) - 2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-ftalazin-l- ona 217-218 489 (Μ + H) jOT I 55 (XCw0 2-(4-cloro-benzil)-4-[4-(3- piperidin-l-il-propoxi)-fenil]- 2H-ftalazin-l-ona 216-217 489 (Μ + H) ΟγΝγ 56 2-met i1 — 4 — {4—[3—((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]- fenil}-2,5,6,7-tetrahidro- ciclopenta[d]piridazin-l-ona 212-214 368 (Μ + H) I °ΤΝΙ 57 0r^cwO 2-metil-4-[4-(3-piperidin-l-il- propoxi)-fenil]-2,5,6,7- tetrahidro- ciclopenta[d]piridazin-l-ona 214-216 368 (Μ + H) I °TnT 58 2-meti1-4-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2,4a,5,6,7,7a-hexahidro- ciclopenta[d]piridazin-l-ona <50 370 (Μ + H) 59 Yx^ 2-metil-4-[4-(3-piperidin-l-il- propoxi)-fenil]-2,4a,5,6,7,7a- hexahidro- ciclopenta[d]piridazin-l-ona <50 370 (Μ + H) I 60 u ia^Ó 2-metil-4-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-5,6,7,8-tetrahidro-2H- I ftalazin-l-ona 156-158 382 (Μ + H) I 0^N 61 CXXX^10 4-{4-[3-(butil-etil-amino)- propoxi]-fenil}-2-meti1-5,6,7,8- tetrahidro-2H-ftalazin-l-ona 196-198 382 (Μ + H)
H
4-benzil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona 6- (4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (1.65 g, 7.5 mmol) em 15 mL de EtOH foi aquecido até 80°C à medida que 20ml de 4% solução de KOH/EtOH eram adicionados gota a gota. Após 5 minutos, benzaldeido (1,0 eq., 0,76 ml) foi adicionado e a mistura agitada a 80"C durante 2h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, despejada em água gelada (75 ml) e o sólido resultante foi coletado e recristalizado de EtOH para dar l,67g (76%) do intermediário 4-benzil-6-(4-metoxi-fenil)- 2H-piridazin-3-ona: MS m/z 293 (M+H). Esse intermediário foi usado para preparar os exemplos 45 e 46.
6-(4-metoxi-fenil)-2-metil-5-fenil-2H-piridazin-3-ona Etapa 1. Uma suspensão de NaH (12,8 mmol, 512 mg) em DMSO (23 ml) foi adicionada a 4'-metoxi-2-fenilacetofenona (12.8 mmol, 2.89 g) em 10 ml de tolueno gota a gota sob argônio. Após 30 minutos de agitação, bromoacetato de etila (1,4 mL, 1 eq.) em 10 ml de tolueno foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi rapidamente resfriada mediante adição de HCl 2N (4 ml) e então 60 ml de água. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 30 mL) , secada sobre MgSO4 e concentrada sob vácuo da noite para o dia para dar 4.0 g (99%) de etil éster de ácido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3- fenil-butirico. Etapa 2. Uma solução de etil éster de ácido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3-fenil-butírico (5.0 g, 16 inmol) em EtOHrH2O (60 mL 1:1) foi agitada à medida que NaOH ION (16 ml) era adicionado em gotas. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. 0 solvente foi evaporado e o resíduo diluído com água (50 ml) e extraído com CH2Cl2 (2 χ 20 mL) . A camada aquosa foi então acidificada com HCl 3N até pH -2-3, extraída com CH2Cl2 (3 χ 30 mL) . Os extratos de CH2Cl2 foram secados sobre MgSO4 e o óleo cristalizado a partir de Et20/Me0H para dar 4.5 g (99%) de ácido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3- fenil-butírico: mp 157-9 °C; MS m/z 283 (Μ - H).
fenil-butírico (1.5 g, 5.28 mmol) e hidrato de hidrazina (1,5 eq., 363 pL) em 20 mL de EtOH foi agitado a 80°C da noite para o dia. 0 solvente foi reduzido e o sólido filtrado e então lavado com EtOH frio para dar 6-(4- metoxi-fenil)-5-fenil-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (1.46 g , 99%): mp 176-7 °C; MS m/z 281 (Μ + H).
Os Exemplos 47 e 48 foram preparados a partir de 6-(4- metoxi-fenil)-5-fenil-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona conforme descrito no Exemplo 39. Exemplo 62
"5 Tim η o 1 η <- 3 /~ι Ηω ápi Hn Δ — l Δ -mpt <~>v"i - fpni 1 ^ — Δ — nvn — —
30
ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro- ptalazin-l-il)-fenoximetil]-piperidino-l-carboxíIico Uma suspensão de 4-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2H-ftalazin- 1-ona (252 mg, 1.0 mmol) e de t-butil éster de ácido 4- bromometil)piperidino-l-carboxilico (786 mg, 3 eq) em 1 mL de NaOH 4N e 8 mL de DMSO foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi diluída com água (20 ml) , extraída com EtOAc (3 χ 10 ml) e os extratos combinados foram lavados com solução de NaHCO3, solução de NaCl e secados sobre MgSO4. 0 produto foi purificado através de cromatografia gradual ISCO (100% CH2Cl2 para 95:5 CH2Cl2; MeOH) para dar 198 mg (50%) de t-butil éster de ácido 4-(4-(1(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1- il)-fenoximetil)-piperidino-l-carboxíIico: Mp 167-9 °C; MS m/z 450 (Μ + H). Exemplo 63
Uma solução do Exemplo 62 ter-butil éster de ácido (4-(4- (1(3,-metil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-l-il)- fenoximetil)-piperidino-l-carboxíIico (180 mg, 0.4 mmol) e HCl 4N (2 mL) em dioxano (5 mL) e água (0.5 mL) foi aquecida até 50°C durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado, e o produto triturado com Et2O para dar 117g (84%) do exemplo 63 (2-metil-4-(4-(piperidin-4-ilmetoxi)- fenil) -2H-ftalazin-l-ona) HCl: Mp 207-9 °C; MS m/z 350 (M+H).
15
2-metil-4-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2H-
ftalazin-l-ona Exemplo 64
p M
O
"O
4- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-
Uma solução do exemplo 63 (2-metil-4-(4-(piperidin-4- ilmetoxi)-fenil)-2H-ftalazin-l-ona) (90 mg, 0.23 mg) e NaCNBH3 em DMF: MeOH: AcOH (3:6 mL: 0.2 5 mL) foi agitada sob N2 à medida que ciclobutanona (81.7 mg, 5 eq. ) era adicionada.A reação foi agitada a 60°C por 1,5 h, rapidamente resfriada com 3 ml de água, extraída com CH2Cl2 (3 xlO mL) , lavada com NaHCO3, solução de NaCl, secada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel utilizando 5% MeOH: 95% CH2Cl2: 0.5 mL de isopropilamina. As frações foram coletadas, concentradas e o produto dissolvido em 5 ml de MeOH, e adicionado 0,5 ml de HCl IN em EtOH. 0 solvente foi evaporado e o produto de HCl cristalizado de MeOH-Et2O para dar o exemplo 64 (4-(4-(1-ciclobutil- piperidin-4-ilmetoxi)-fenil) -2-metil-2H-ftalazin-l-ona HCl) (53 mg, 57%) : Mp 256-7 °C; MS m/z 404 (Μ + H) . Os exemplos a seguir na forma de sais de HCl foram preparados a partir de 6-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2H- piridazin-3-ona utilizando os procedimentos para os exemplos 62-64. O Exemplo 65 é a base.
2H-ftalazin-l-ona Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 65 °χΝχ O * ter-butil éster de ácido 4-[4-(l- metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3- il)-fenoximetil-piperidino-1- carboxilico 164-166 400 (Μ + H) 66 ' I . °TNI 2-metil-6-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)- fenil)-2H-piridazin-3-ona 249-251 300 (Μ + H) 67 6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4- ilmetoxi)fenil]--2-metil-2H- piridazin-3-ona 250-252 354 (Μ + H) 68 I °ύνΊ? 6-[4-(l-isopropil-piperidin-4-ilmeto- xi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona 187-189 342 (Μ + H) 69 I 6- [4-(l-ciclopropilmetil-piperidin-4- ilmetoxi)-fenil]-2-metil-2H- piridazin-3-ona 230-231 354 (Μ + H) Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z I °TNI 70 6- [4-(l-ciclopentil-piperidin-4- ilmetoxi)-fenil]-2-metil-2H- piridazin-3-ona 250-251 368 (Μ + H) I 71 TX0--YV 6-[4-(l-ciclopentil-piperidin-4- ilmetoxi)-fenil]-2-metil-2H- piridazin-3-ona 257-258 314 (Μ + H)
Exemplo 7 2
OH
6- (4-hidroxi-fenil)-2- metil-2H-piridazin-3-ona
0-Q<-<
6-[4-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-fenil]- 2-metil-2H-piridazin-3-ona
10
Uma mistura de 6-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin- 3-ona (500 mg, 2.6 mmol), trif enilf osf ina (1.35 g, 5.2 mmol), 4-hidroxi-N-iPr-piperidina (745 mg, 10.4 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada a DEAD (1.1 g, 6.5 mmol) gota a gota. A reação foi agitada à temperatura ambiente da noite para o dia, e então concentrada. O produto foi purificado através de cromatografia sobre silica gel ISCO (95:5. DCM: MeOH) . 0 sal de HCl foi preparado mediante adição de IM Et2O HCl a uma solução de metanol da base. mp 108-110 °C. MS m/z 328 (Μ + H).
15 Exemplo 7 3 \
\
O
OH
O
6-(4-hidroxi-fenil)-2- metil-2H-piridazin-3-ona
ter-butil éster de ácido 4- [4-(l-metil-6-oxo-l,6- dihidro-piridazin-3-il)- fenoxi]-piperidino-1- carboxilico
\
O
N-H
2-metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)- fenil]-2H-piridazin-3-ona
Uma solução de 6-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin- 3-ona (1.0 mg, 4.6 mmol), trifenilfosfina (1.44 g, 5.5 mmol), 4-hidroxi-N-BOC-piperidina (1.1 mg, 5.5 mmol), em THF (40 mL) foi adicionada a DEAD (0.96 g, 5.5 mmol) em gotas num banho de gelo. 0 banho foi removido e a reação agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A reação foi concentrada à pressão reduzida e Et2O (40 ml) adicionado e agitado por 2 h e os sólidos removidos por filtração. A solução foi concentrada e o produto purificado através de cromatografia sobre silica gel ISCO (95:5.DCM:MeOH). 0 t- butil éster de ácido 4-[4-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidro- piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico
resultante foi dissolvido em dioxano (5 ml) e HCl 4N em dioxano (4 ml) adicionado e agitado por 2 horas. A solução foi concentrada e Na2CO3 2N adicionado até pH 9. A solução aquosa foi adicionada a cloreto de sódio sólido até saturação, e então extraída com EtOAc (2 χ 50 ml) , secada (MgSO4) e concentrada. 0 sal de HCl foi preparado mediante adição de solução IM de HCl Et2O a uma solução de metanol da base. Mp > 210 °C. MS m/z 386 (Μ + H). Exemplo 7 4
\
\
O N-H -
2-metil-6-[4-(piperidin-4- iloxi)-fenil]-2H-piridazin-
O
3-ona
2-metil-6-[4-(piperidin-4- iloxi)-fenil]-2H-piridazin- 3-ona
A uma solução do exemplo 73 (0,25g, 0,9 mmol) e ciclobutanona em MeOH (10 ml) adicionou-se HOAc (0,5 ml) e então cianoborohidreto de sódio sólido (560 mg, 62,8 mmol). A reação foi agitada 4h e então concentrada. A solução de Na2CO3 foi adicionada, e extraída com EtOAc (2 χ 50 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. Ao resíduo em CH3CN (3 mL) adicionou-se uma solução de HCl/Et20 IN e concentrada. 0 Exemplo 74 foi recristalizado de CH3CN-Et2O para dar 180 mg de um sólido branco. Mp 250-252 °C. MS m/z 340 (Μ + H). Exemplo 7 5
Uma mistura de 6-metoxi-l-tetralona (20 g, 114 mmol) e monohidrato de ácido glioxílico(10.5g, 114 mmol) foi aquecida a 120°C num fundido por 5 minutos. Após leve resfriamento, EtOAc (100 ml) foi cuidadosamente adicionado. 0 sólido que precipitou foi coletado para dar 8.5 g (30%) de ácido hidroxil-(6-metoxi-l-oxo-l,2,3,4- tetrahidro-naftalen-2-il)-acético; Mp 212-214°C, MS m/z 251 (Μ + H) .
Etapa 1
OH O
Il
15
Ácido hidroxi-(6-metoxi-l-oxo- 1,2,3,4,tetrahidro- naftalen-2-il)-acético
25 Etapa 2
O M
OH O
HOOC
Ό ·
OH
8-hidroxi-2-metil-5,6-dihidro -2H-benzo[h]cinolin-3-ona
Uma solução do produto da etapa 1 (700 mg, 2,8 mmol) e N- metilhidrazina (0,3 ml) em 2-propanol (10 ml) foi aquecida até refluxo por 18 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo e o sólido triturado com metanol (2 ml), coletado e então suspenso em cloreto de metileno (2 ml) a 0°C. BBr3 (10 mL de solução IM em DCM, 10 mmol) foi lentamente adicionado em gotas e o banho de gelo removido. Após 3 horas à temperatura ambiente, solução saturada de NH4Cl (10 ml) foi adicionada. O DCM foi removido sob vácuo e a pasta resultante foi cuidadosamente neutralizada com solução saturada de NaHCO3 e lavada com água. Os sólidos foram coletados para dar 8-hidroxi-2-metil-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinolin-3- ona (175 mg, 27%) na forma de um sólido branco; m ρ >300 0C MS m/z 229 (Μ + H).
-propoxi]-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinolin-3-ona A uma pasta do produto da etapa 2 (166 mg, 0.7 mmol) 1- bromo-3-cloro-propano (126 mg, 0.9 mmol) e K2CO3 (110 mg, 0.8 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi agitado 18h a 100°C.
0 solvente foi removido sob vácuo e os sólidos repartidos em EtOAc (10 ml) e água (10 ml) . Os orgânicos foram
Etapa 3
20
2-metil-8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il) lavados com EtOAc (2 χ 10 ml) , secados sobre MgSO4 e o solvente removido sob vácuo. Cromatografia sobre silica gel com EtOAc/hexanos como eluente deu 196 mg do intermediário 3-cloropropil éter (88%) na forma de um sólido branco. 0 intermediário de cloro foi reduzido a pasta (196 mg, 0,6 mmol) em acetonitrila (4 ml) e adicionados tartarato de R-2-metil-pirrolidina (227 mg, 0.9 mmol), KI (20 mg, 0.1 mmol) e K2CO3 (355 mg, 2.4 mmol) . A reação foi agitada 18h a IOO0C e o solvente removido sob vácuo. Os sólidos foram repartidos em CH2Cl2 (10 ml) e água (10 ml) . A camada aquosa foi lavada com CH2Cl2 (3 χ 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo. Cromatografia sob silica gel utilizando CH2Cl2/MeOH (95:5) como eluente deu o produto na forma de um óleo. 0 sal de HCl foi preparado de EtOH e HCl IM em Et2O para dar 130 mg (52%) do Exemplo 75 na forma de um sólido branco; Mp 192-194 °C; MS m/z 354 (Μ + H).
Os exemplos a seguir foram preparados na forma de sais de HCl utilizando os métodos descritos para o Exemplo 75.
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 9 76 8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-2-fenil-5,6-dihidro-2H- benzo[h]cinolin-3-ona 140-142 416 (Μ + H) 77 TXw0 2-benzil-8-(3-piperidin-l-il- propoxi)-5,6-dihidro-2H- benzo[h]cinolin-3-ona 206-208 438 (Μ + H) Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 78 V 2-isopropil-8-(3-piperidin-l-il- propoxi) -5,6-dihidro-2H- benzo[h]cinolin-3-ona 250-252 354 (Μ + H)
Ó
2-metil-7-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-2H-
ftalazin-l-ona
Etapa 1. Uma solução de ácido 2-formil-5-metoxi-benzóico (1.0 g, 6.10 mmol) e metil hidrazina (0.481 mL, 1.5 eq.) em etanol (15 mL) foi agitada a 85°C por 1,5 dias. O solvente foi removido e o sólido coletado e lavado com EtOH frio para dar 7-metil-2-metil-2H-ftalazin-l-ona (780 mg): MS m/z 191 (Μ + H). Etapa 2-3. 7-(3-Cloro-propoxi)-2-metil-2H-ftalazin-l-ona foi preparada de 7-metil-2-metil-2H-ftalazin-l-ona utilizando o procedimento descrito no Exemplo 22 Etapa 3, e Etapa 4.
0 sal de cloridrato do exemplo 79 (2-metil-7-(3-(R)-2- metil-pirrolidin-l-il)-propoxi)-2H-ftalazin-l-ona) foi preparado utilizando o procedimento descrito no Exemplo 22 Etapa 5; Mp 252-3 °C; MS m/z 302 (Μ + H). Os exemplos a seguir foram preparados na forma de sais de cloridrato utilizando métodos do Exemplo 79.
20 Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 79 l Ò 2-metil-7-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-2H- ftalazin-l-ona 252-253 302 (Μ + H) 80 2-metil-7-(3-piperidin-l-il- propoxi)-2H-ftalazin-l-ona 251-252 302 (Μ + H)
Exemplo 8 3
6- [4- (l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona Este composto foi preparado utilizando o mesmo método do Exemplo 74 utilizando o exemplo 73 e ciclopentanona em MeOH (10 ml)/HOAc (0,5 ml) seguido de cianoborohidreto de sódio sólido. A reação foi agitada 4 h e então concentrada. Solução de Na2C03 foi adicionada, e extraída com EtOAc (2 χ 50 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. 0 Exemplo 83 foi recristalizado de CH3CN- Et2O para dar um sólido branco. Mp 129-132 °C. MS m/z 354 (Μ + H) . Exemplo 8 6
O
2,6-dimetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-
propoxi]fenil}-2-H-piridazin-3-ona Etapa 1
5- ( 4-metoxi-fenil)-2,6-dimetil-2H-piridazin-3-ona Uma mistura de 1-(4-metoxifenil)propan-2-ona (16.4 g, 100 mmol) e hidrato de ácido glioxálico (9.20g, 100 mmol) foi aquecida a 135°C da noite para o dia, e então a água foi destilada a 120°C durante 2 horas. O resíduo foi recolhido em 40 ml de etanol com agitação à medida que metilhidrazina (10,5 ml, 200 mmol) era adicionada gota a gota. A reação foi aquecida até 85°C da noite para o dia. 0 solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em 200 ml de cloreto de metileno e lavado com solução de NaHCO3 a 5% (2 χ 20 ml) , solução saturada de NaCl e então secado sobre Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel (2% MeOH em CH2Cl2) para dar 5-(4-metoxifenil)-2,6-dimetil-2H- piridazin-3-ona (4.2 g) MS m/z 231 (Μ + H). Etapa 2
5- (4-hidroxi-fenil)-2, 6-dimetil-2H-piridazin-3-ona Uma solução do produto da etapa 1 (3.2 g, 14 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) foi resfriada até 0°C e BBr3 (6.6 mL, 5.0 eq.) foi adicionado gota a gota. O banho de gelo foi removido e a reação agitada à temperatura ambiente por 1 hora, após o que a mistura de reação foi despejada em 50 ml de solução gelada saturada de NH4Cl com agitação. O sólido resultante foi filtrado, e lavado com água (3 χ 15 mL) e então com Et2O (2 χ 15 mL) para dar o produto da etapa 2(0.66 g, 22%): MS m/z 217 (Μ + H). Etapa 3
O
Ό
Cl
5- [4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-2, 6-dimetil-2H-piridazin-3-
Uma solução do produto da etapa 2 ((710 mg, 3.29 mmol), K2CO3 (1.36 g, 3.0 eq.) e 3-bromo-l-cloropropano (0.39 mL, 1.2 eq.) em CH3COCH3 (30 mL) foi aquecida a 80°C da noite para o dia. A mistura foi então filtrada, lavada com acetona e concentrada até secagem para dar o produto da etapa 3 (950 mg, 98%): MS m/z 293 (Μ + H).
Etapa 4
2,6-dimetil-5-{4-(3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona Uma mistura do produto da etapa 3 (481mg, 1.65 mmol), K2CO3 (3.5 eq, 795 mg), 50 mg de NaI, e cloridrato de R- 2-metilpirrolidina (2.0 eq. , 773 mg) em acetonitrila (10 mL) foi aquecida a 80°C por 2 dias. A reação foi então filtrada, lavada com CH2Cl2 (2 χ 20mL) e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em 30 ml de CH2Cl2 e lavado com NaHCO3 saturado, solução NaCl saturada, secado com Na2SO4 e então concentrado. 0 resíduo foi purificado através de TLC preparatória (10%MeOH: 90% CH2C12:0.5 mL 2- aminopropano) para dar o produto. 0 produto foi dissolvido em 10 ml de MeOH e adicionados 2,5 ml de HCl IN em EtOH. Os solventes foram evaporados e o produto cristalizado de MeOHrEt2O para dar o exemplo 86 na forma do sal de cloridrato (231 mg, 41%) : Mp 176-8 °C; MS m/z 342 (Μ + H).
ona
O Exemplo 87
2,6-dimetil-5-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H-
piridazin-3-ona Este composto foi preparado utilizando o procedimento para o exemplo 86 utilizando o produto da etapa 3 e piperidina para dar o sal de cloridrato; Mp 210-211 °C; MS m/z 342 (Μ + H) . Exemplo 8 8
6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi] fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
O v Cl
1- [ 4-(3-cloro-propoxi)-fenil]propan-2-ona Uma solução de 4-hidroxifenilacetona (4,5g, 30 mmol) e carbonato de potássio (4.14g, 3.0 eq.) em 50 mL de acetona foi agitada sob N2 à medida que l-bromo-3- cloropropano era adicionado gota a gota. A reação foi aquecida a 80°C da noite para o dia. A mistura foi então filtrada em placa de celite, lavada com acetona e concentrada para dar 1-[4-(3-cloro-propoxi)fenil]propan- 2-ona (6.3g, rendimento 93%): MS m/z 227 (Μ + H) . Etapa 2
O
H-
Cl
5- [4-(3-cloropropoxi)fenil]-6-metil-2H-piridazin-3-ona 5- [4- (3-Cloropropoxi)fenil]-6-metil-2H-piridazin-3-ona foi preparada a partir do produto da etapa 1 utilizando o procedimento descrito no Exemplo 8 6 etapa 1. Etapa 3
6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-
fenil}-2H-piridazin-3-ona Sal de cloridrato de 6-Metil-5-{4-[3-(R)-2-metil- pirrolidin-l-il ) -propoxi]-fenil}-2(-l-piridazin-3-ona) foi preparado de 5-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-6-metil-2H- piridazin-3-ona e cloridrato de R-2-metilpirrolidina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 8 6 Etapa 4; Mp 115 0C (dec) , MS m/z 329 (Μ + H) . Exemplo 8 9
Este composto foi preparado utilizando o procedimento para o exemplo 8 9 utilizando o produto da etapa 2 e piperidina para dar o sal de cloridrato Mp dec 123 (dec.) °C; MS m/z 328 (Μ + H).
O
O
6-metil-5-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H-
piridazin-3-ona Exemplo 90
O
H-
Ό
5-[4-(3-azepan-l-il)-propoxi)-fenil]-6-metil-2H-
piridazin-3-ona
Este composto foi preparado utilizando o procedimento
para o exemplo 88 para dar o sal de cloridrato Mp 204-6
°C; MS m/z 342 (Μ + H). Exemplo 91
2-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-
Uma solução de 4-metoxifenil etanol (15,Og, 98,2 mmol) em 150 ml de cloreto de metileno foi agitada a 0°C enquanto periodinano Dess-Martin (50g, 1,2 eq.) era adicionado em pequenas porções. O banho gelado foi removido e a reação agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi então diluída com cloreto de metileno (100 ml), lavada com tiossulfato de sódio a 10%, solução saturada de NaHC03, água, solução saturada de NaCl, e secada sobre NaaSO4. 0 produto foi purificado utilizando cromatografia de sílica gel (100% hexanos para 20% EtOAc /hexanos) para dar 5,3g (34%) de 4-metoxif enil
O
fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
5-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-5H-furan-2-ona acetaldeido.
Uma suspensão de hidrato de ácido glioxálico (2,45g, 26,6 mmol) e cloridrato de morfolina (3,28g, 26,36 mmol) em dioxano (25 ml) foi agitada à medida que água era adicionada (2 ml) . A solução homogênea e 4-metoxifenil acetaldeido (3,8g, 25,3 mmol) foram então adicionados e a solução agitada sob refluxo por 24 h. 0 solvente foi evaporado e um sólido formou-se após adição de 20 ml de água. 0 sólido foi coletado e lavado com água para dar 5,1 g (98%) do produto: MS m/z 189 (M-17+H). Etapa 2
5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona Uma suspensão de 5-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-5H-furan-2- ona (2.06 g, 10 mmol) em 30 mL de etanol foi agitada à medida que met ilhidrazina (0.78 mL, 1.5 eq) era adicionada em gotas. A reação foi aquecida até refluxo a 85°C por 2h, e então o solvente foi reduzido à pressão reduzida para dar um sólido que foi coletado e lavado com EtOH frio para dar 1.0 g (46%) de 5-(4-metoxi-fenil)-2- metil-2H-piridazin-3-ona: MS m/z 217 (Μ + H). Etapa 3
5-(4-hidroxi-fenil) -2-metil-2H-piridazin-3-ona 5-(4-Hidroxifenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona foi
preparado de 5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3- ona com BBr3 utilizando o procedimento descrito no Exemplo 86 Etapa 2; Mp 296-8 °C; MS m/z 203 (Μ + H). Etapa 4
O
O
Cl
5-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]- 2-metil-2H-piridazin-3-ona
5- [4-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona foi preparado a partir de 5-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2H- piridazin-3-ona com l-bromo-3-cloro-propano utilizando o procedimento descrito no Exemplo 86 Etapa 3; Mp 90-91 °C; MS m/z 279 (Μ + H). Etapa 5
2-metil-5-(4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi] -
fenil}-2H-piridazin-3-ona Este composto foi preparado na forma de sal de cloridrato a partir de 5-[4-(3-cloropropoxi)-fenil]-2-metil-2H- piridazin-3-ona e R-2-metilpirrolidina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 86, Etapa 4;Mp 222-3 °C; MS m/z 328 (Μ + H). Exemplo 92
2-metil-5-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H-
piridazin-3-ona Este composto foi preparado na forma de sal de cloridrato
O
O
utilizando
5-[4-(3-cloropropoxi)-fenil]-2-metil-2H- piridazin-3-ona e piperidina utilizando o procedimento
descrito no Exemplo 91 Etapa 5; Mp 253-4 °C; MS m/z 328 (Μ + H) . Exemplo 93
O
5- [4-(3-azepan-l-il-propoxi)-fenil]-2-metil-
2H-piridazin-3-ona Este composto foi preparado na forma do sal de cloridrato utilizando 5-[4-(3-cloropropoxi)-fenil]-2-metil-2H-
piridazin-3-ona e azepina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 91 Etapa 5; Mp 247-8 °C; MS m/z 342 (Μ + H) . Exemplo 94
5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1 HO.
O v Cl
2- [4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-etanol Uma mistura de 2-(4-hidroxifenil)etanol (13.82 g, 100.0 itimo 1) e carbonato de potássio (34.0 g, 250.0 mmol) em 125.0 mL de acetona foi agitada à medida que l-bromo-3- cloropropano (24.0 g, 150.0 mmol) era adicionado gota a gota. A reação foi agitada a 60°C da noite para o dia, e então filtrada em placa de celite, lavada com acetona e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (250 ml) e lavado com Na2CO3 2N, água e solução saturada de NaCl. Após secagem sobre Na2SO4 a solução foi concentrada para dar 21 g (98 %): Mp 49-50 °C; MS m/z 197 (Μ - H).
Uma solução de periodinano Dess-Martin (20.4 g, 48.0 mmol) em 200 mL de cloreto de metileno foi agitada à medida que 2-[4-(3-cloropropoxi)etanol (8.59 g, 40.0 mmol) in 60.0 mL de cloreto de metileno era adicionado em gotas através de funil de adição. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, diluída com éter (400 ml) e despejada em 200 ml de solução NaOH 1,3M. A camada de éter foi separada e lavada com solução NaOH 1,3M (100 ml), água, até pH 7 e secada sobre Na2SO4. 0 produto foi purificado utilizando cromatografia de flasheamento sobre sílica gel com Et2O a 20% em hexano para dar 6.75 g (79.3%) of [4-(3-cloro-propoxi)fenil]acetaldeído: MS m/z 213 (Μ + H). Etapa 3
4- [4-(3-cloro-propoxi) -fenil]-5-hidroxi-5H-furan-2-ona Uma suspensão de hidrato de ácido glioxálico (3.04 g, 33.1 mmol) e cloridrato de morfolina (4.09 g, 33.1 mmol) em dioxano (48 mL) foi agitada à medida que 4,5 ml de água era adicionada. À solução homogênea [4-(3- cloropropoxi)fenil]acetaldeído (6.70 g, 31.5 mmol) foi então adicionado e a solução agitada sob refluxo por 24 horas. 0 solvente foi evaporado e 50 ml de água adicionados. 0 sólido foi coletado e lavado com água para
Etapa 2
[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-acetaldeído
dar 8,3g (98%): MS m/z 251 (M - 17 + H). Etapa 4
Cl
5- [4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H-
piridazin-3-ona
Uma solução do produto da etapa 3 (8.0 g, 2 9.8 miriol) e 2- hidrazinopiridina (9.75 g, 3.0 inmol) em 80 mL de ácido acético foi agitada a IlO0C por 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado com cromatografia Combiflash ISCO com MeOH a 2% em cloreto de metileno. 0 produto foi cristalizado de EtOH e éter para dar 5.88 g (58%) de 5-[4-(3-cloropropoxi)-fenil)-5-hidroxi-5H-furan- 2-ona: Mp 219-220°C; MS m/z 391 (Μ + H).
5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi}-fenil}-2-
Uma mistura do produto da etapa 4, sal de ácido R-2- metil-pirrolidino benzenossulfônico (12.0 g, 51.0 mmol), carbonato de potássio(8.2 g, 59.0 mmol)e iodeto de sódio (50 mg, 0.334 mmol) em 150.0 mL de acetonitrila foi aquecida a 80°C por 24 h. A mistura de reação foi então filtrada, lavada com cloreto de metileno (2 χ 20 ml) e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno e lavado com NaHCO3 saturado, solução saturada de NaCl, secado sobre Na2SO4 e concentrado. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia gradual sobre sílica gel ISCO com MeOH a 10% em CH2Cl2 com 0.5% of iPrNH2 para dar o produto.0 produto foi dissolvido em
Etapa 5
piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona MeOH e adicionados 40,0 ml de HCl IN em EtOH e concentrado até secagem. A cristalização utilizando MeOH e CH3CN deu o sal de cloridrato (5.45 g, 75%) Mp 219-220 °C; MS m/z 391 (Μ + H). Exemplo 95
5-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H-
Este composto foi preparado utilizando o procedimento
para o exemplo 94 para dar o sal de HCl ;Mp 266-8 °C; MS m/z 391 (Μ + H). Exemplo 96
5-[4-(3-azepan-l-il-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H-
Este composto foi preparado utilizando o procedimento
para o exemplo 94 para dar o sal de HCl; Mp 230-2 °C; MS m/z 405 (Μ + H). Exemplo 97
O
piridazin-3-ona
O
piridazin-3-ona
O
2-metil-5-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H-
piridazin-3-ona
20 Etapa 1
Ό Cl
4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona Uma solução do produto do exemplo 94 etapa 3 (2.0 g, 7.4 5 mino1) e hidrato de hidrazina(0.59 g, 1.5 eq.) em 20 mL of EtOH foi agitada a 85°C por 2 horas. 0 solvente foi reduzido e o sólido coletado e lavado com EtOH frio para dar 1.2 g (61%) de 5-[ 4-(3-cloropropoxi)fenil)-2H- piridazin-3-ona: Mp 197-9 °C; MS m/z 265 (Μ + H). Etapa 2
Este composto foi preparado do produto da etapa 1 (5.8 g, 17.0 iratiol) e piperidina utilizando o procedimento para o exemplo 88. 0 sal de cloridrato do produto foi preparado;Mp 249-250 °C; MS m/z 314 (Μ + H). Exemplo 98
2-(6-metil-piridin-2-il) -5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- 1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
O
O
5-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona Uma suspensão de 5-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-5H-furan-2- ona (2.00 g, 9.7 mmol) em 15 mL of etanol foi agitada à medida que hidrato de hidrazina (0.97g, 2.0 eq) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada a 85°C da noite para o dia e então o solvente foi reduzido. 0 sólido foi coletado e lavado com EtOH frio para dar 1.7 g (87%) de 5-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona: MS m/z 203 (M +
Uma mistura do produto da etapa 1(1.34 g, 6.62 mmol), iodeto de cobre (I) (0.4 g, 2.0 mmol) e carbonato de potássio (1.4 g, 9.9 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada e degasifiçada com N2 por 3 minutos. Então 2-bromo-6- metilpiridina foi adicionada em gotas. Após agitação a 120°C da noite para o dia, a mistura foi filtrada em placa de celite, lavada com 50 ml de CH2Cl2, 15% de solução de NH4OH (3 χ 15 mL) , água, solução de NaCl saturada, e secada sobre Na2S04. 0 resíduo foi
purificado através de cromatografia gradual ISCO (5% MeOH em CH2Cl2) para dar 5-(4-metoxifenil)-2-(6-metilpiridin- 2-il)-2H-piridazin-3-ona (0.30 g, 15%): Mp 167-8 °C; MS m/z 294 (Μ + H).
5-(4-hidroxi-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-2H-
piridazin-3-ona
Este composto foi preparado utilizando o procedimento descrito para o Exemplo 91 etapa 3; MS m/z = 280 (M+H). Etapa 4
H) .
Etapa 2
5-(4-metoxi-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il) -2H-piridazin-3-ona
Etapa 3 O Exemplo 98 foi preparado a partir do produto da etapa 3 utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 91, etapa 4 e etapa 5; MP 118-120°C; MS m/z 405 (M+H). Exemplo 99
2-(3-metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-( (R) -2-metilpirrolidin-
1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona O Exemplo 99 foi preparado na forma de sal de cloridrato utilizando os procedimentos descritos para o Exemplo 98; Mp 98-100°C; MS m/z 405 (M+H). Exemplo 100
6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona O Exemplo 100 foi preparado na forma de sal de cloridrato utilizando os procedimentos descritos para o Exemplo 98; Mp 155-7 °C; MS m/z 405 (Μ + H). Exemplo 101
6-metil-2-(3-metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona O Exemplo 101 foi preparado na forma de sal de cloridrato utilizando os procedimentos descritos para o Exemplo 98; Mp 106 0C (dec.); MS m/z 419(Μ + H). Exemplo 102 Etapa 1
Ter-butil éster de ácido 4-{4-(2-oxo-propil)-fenoxi]-
piperidino-l-carboxilico Uma solução de trifenilfosfina(18.5 g, 70.6 mmol) e 40% DEAD em tolueno (12.3 g, 70.6 mmol) em 125.0 mL de tetrahidrof urano foi resfriada sob N2 à medida que uma solução de 1-(4-hidroxi-fenil)-propan-2-ona (6.54 g, 43.6 mmol) e ter-butil éster de ácido 4-hidroxi-piperidino-l- carboxilico (10.7 g, 53.2 mmol) em 125,0 mL de tetrahidrofurano era adicionada gota a gota através de um funil de adição. Após agitação à temperatura ambiente da noite para o dia, o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em hexano/EtOAc, o sólido formado foi filtrado. A solução de hexano/EtOAC foi concentrada e purificada através de cromatografia gradual ISCO (hexano-20% EtOAC em hexano) para dar ter-butil-éster de ácido ter-butil éster de ácido 4-[4-(2-oxo-propil)-fenoxi]-piperidino-l- carboxilico (8.52 g, 59%). Etapa 2
O
O
ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-metil-6-oxo -1,6-dihidro-piridazin-4-il)-fenoxi]-piperidino-1- carboxílico
Uma mistura de ter-butil éster de ácido 4-[4-(2-oxo- propil)-fenoxi ]-piperidino-l-carboxilico (7.01 g, 21.03 mmol) e hidrato de ácido glioxálico(1.9 g, 21 mmol) foi aquecida a IOO0C por 5 horas. O óleo espesso escuro resultante foi agitado em 30 ml de EtOH à medida que hidrato de hidrazina (2,lg. 42 mmol) era adicionado. Após agitação a 90°C por 5 horas, a reação foi resfriada até temperatura ambiente, e o solvente evaporado. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia de flasheamento (10% MeOH em CH2Cl2) , seguido de trituração com éter para dar ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-metil- 6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-4-il)-fenoxi]-piperidino-1- carboxilico (3.25 g, 46%): Mp 184-6 °C; MS m/z 386(M+H).
Exemplo 102
O
Cloridrato de 6-metil-5-[4-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-
piridazin-3-ona Uma solução do produto da etapa 2 ter-butil éster de ácido (4-[4-(3-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-4-il)- fenoxi]-piperidino-l-carboxilico (7.6 g, 20 mmol) em 30 ml de dioxano e 3,0 ml de água foi resfriada até 0°C à medida que 24 ml de HCl 4M em dioxado eram adicionados gota a gota. Após agitação a 50°C durante 1 hora, o solvente foi evaporado. 0 sólido branco foi triturado com éter para dar cloridrato de 6-metil-5-[4-(piperidin-4- iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona (6.2 g, 92%): Mp 225-7 °C; MS m/z 286 (Μ + H). Exemplo 103
O
5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]- 6-metil-2H-piridazin-3-ona
Uma solução do exemplo 102 (5.4 g, 18.9 mmol),
cianoborohidreto de sódio (2.4 g, 38 mmol) e ciclobutanona (6.6 g, 95 mmol) em 40.0 mL de DMF, 80.0 mL de MeOH e 5.0 mL de ácido acético foi agitada a 60°C por 1 hora. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, rapidamente resfriada com água gelada e o solvente evaporado. 0 resíduo foi diluído com 100 ml de CH2Cl2, lavado com solução saturada de NaHCO3 solution (3 χ 30 mL) , água (2 χ 20 mL) , solução de NaCl (30 mL) e secado sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado através de cromatografia Combiflash (CH2Cl2 para 10% MeOH em CH2Cl2 com 0.5% de iPrNH2) para dar a base livre do produto. 0 produto foi então dissolvido em MeOH e filtrado. Então 30 ml de HCl IN foi adicionado e a solução evaporada. 0 sal de cloridrato foi cristalizado de MeOH e Et2O para dar o cloridrato do exemplo 103 (6.03 g, 90%): Mp 296-7 °C; MS m/z 340 (Μ + H). Exemplo 104 Etapa 1
O
5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona 5- 4-metoxifenil) 6- etil-2H- iridazin- -ona foi preparado a partir de 1-(4-metoxi-fenil)propan-2-ona e ácido glioxálico e hidrato de hidrazina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 86 Etapa 1; Mp 255-256 °C; MS m/z 203 (Μ + H). Etapa 2
O
5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2-
piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona 5- (4-metoxi-fenil)-6-metil-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3- ona foi preparado de 5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2H- piridazin-3-ona e 2-bromopiridina na presença de iodeto de cobre utilizando o procedimento descrito no Exemplo 98 Etapa 2; Mp 156-7 °C; MS m/z 294 (Μ + H).
Etapa 3
O
OH
5-(4-hidroxi-fenil)-6-metil-2-piridin- 2-il-2H-piridazin-3-ona 5- (4-hidroxi-fenil)-6-metil-2-piridin-2-il-2H-piridazin- 3-ona foi preparado de 5-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona e BBr3 em CH2Cl2 utilizando o procedimento descrito no Exemplo 91 Etapa 3; Mp 252-4 °C; MS m/z 280 (Μ + H). Etapa 4
O
o I
ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-metil-6-oxo-l-piridin-2- il-1,6-dihidro-piridazin-4-il)-fenoxi]-piperidino-1-
carboxilico
Uma mistura de 5-(4-hidroxifenil)-6-metil-2-piridin-2-il- 2H-piridazin-3-ona (97.7g, 28 mmol), t-butil éster de ácido 4-metanossulfoniloxipiperidino-l-carboxíIico (15 g, 55 mmol) e carbonato de césio (18 g, 55 mmol) em 75 mL de DMF foi agitada a IOO0C da noite para o dia. Δ mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada em placa de celite e concentrada. 0 produto bruto foi diluído com 100 ml de CH2Cl2, lavado com NaCO3 2N,água, solução de NaCl, então secado sobre Na2S04, e concentrado.0 produto foi purificado através de cromatografia de f lasheamento (5% MeOH em CH2Cl2) e 10
15
20
triturado com EtOAc e hexano para dar ter-butil éster de
dihidropiridazin-4-il)-fenoxi]-piperidino-l-carboxíIico (6.7 g, 72%): MS m/z 463 (Μ + H). Exemplo 104
5- {4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona Este composto foi preparado utilizando o produto da etapa 4 e os procedimentos descritos no Exemplo 103 Etapa 3 e Etapa 4; sal de cloridrato mp 285-6 °C; MZ m/z 417 (M + H) .
Exemplo 105 Etapa 1
ter-butil éster de ácido 4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-
piperidino-l-carboxilico Uma mistura de 2-(4-hidroxifenil)etanol (4.15 g, 30 mmol), t-butil éster de ácido 4-metanossulfoniloxi- piperidino-l-carboxíIico (10.51 g, 37.6 mmol) e carbonato de césio (19.6 g, 60 mmol) em 100 mL de DMF foi agitada a IOO0C da noite para o dia. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada em placa de celite e concentrada. 0 produto bruto foi diluido com 100 ml de CH2Cl2, lavado com Na2CO3 2N, água, solução de NaCl, secado sobre Na2SO4, e concentrado. 0 produto foi purificado através de cromatografia de flasheamento (60% EtOAc em hexanos) para dar éster de ácido 4-[4- (2-
hidroxi-etil)-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico (8.2 g,
59%): MS m/z 222 (M-Boc+H).
ácido
4-[4-(3-metil-6-oxo-l-piridin-2-il-l,6- Etapa 2
O
t-butil éster de ácido 4-[4-(2-oxo-etil)-fenoxi]- piperidino-l-carboxilico Uma solução de ter-butil éster de ácido 4-[4-(2-
25.2 ramol) em 90 mL de CH2Cl2 foi resfriada até 0°C à medida que periodinano de Dess-Martin (11.2 g, 26.5 mmol)era adicionado em porções. Após agitação à temperatura ambiente da noite para o dia, a reação foi diluída com 100 ml de CH2Cl2, e lavada com NaHCO3 saturado(5 χ 100 mL) , água, e secada sobre Na2SO4. A cromatografia de flasheamento com 60% Et2O em hexano deu 2.83 g (35%) de ter-butil éster de ácido 4-[4-(2-oxo- etil ) -fenoxi ] -piperidinol-carboxí Iico : MS m/z 220 (M- Boc+H).
ter-butil éster de ácido 4-[4-(2-hidroxi-5-oxo-2,5- dihidro-furan-3-il)-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico ter-butil éster de ácido 4-[4-(2-hidroxi-5-oxo-2,5- dihidro-furan-3-il)-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico foi preparado a partir de ter-butil éster de ácido 4-[4-(2- oxo-etil)-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico e hidrato de ácido glioxálico utilizando o procedimento descrito no Exemplo 94 Etapa 3;; MS m/z 275 (M-Boc+H).
hidroxietil)-fenoxi]piperidino-l-carboxíIico (8.10 g,
Etapa 3
25 Etapa 4
O
Ter-butil éster de ácido 4-[4-(6-oxo-l,6-dihidro- piridazin-4-il)-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico Uma solução do produto da etapa 3(1.0 g, 2.7 mmol)e hidrato de hidrazina (0.27g, 5.3 mmol) em 12 mL de MeOH foi agitada a 80°C da noite para o dia. Após ser resfriado até temperatura ambiente, o solvente foi reduzido e o sólido filtrado e lavado com EtOH frio para dar 0.63 g (57%) de ter-butil éster de ácido 4-[4-(6-oxo- 1,6-dihidro-piridazin-4-il)-fenoxi]piperidino-l- carboxilico: Mp 222-3 °C; MS m/z 372 (Μ + H). Exemplo 105
5- [4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona Este composto foi preparado utilizando o procedimento para o exemplo 102; Mp °C; MS m/z 272 (Μ + H). Exemplo 106
5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-
piridazin-3-ona Este composto foi preparado como sal de cloridrato utilizando o procedimento para o exemplo 103; Mp 296-8 °C; MS m/z 326 (Μ + H).
O
O Exemplo 107
O
5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2- tiofen-3-il-2H-piridazin-3-ona Este composto foi preparado na forma de sal de cloridrato utilizando o procedimento para o exemplo 104; Mp 277-9 °C; MS m/z 422 (Μ + H). Exemplo 108
6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-tiofen-3-il-2H-piridazin-3-ona Este composto foi preparado na forma de sal de cloridrato utilizando o procedimento para o exemplo 98; Mp 212-3 °C; MS m/z 410 (Μ + H). Exemplo 109
5-{4-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2-
piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona O Exemplo 109 foi preparado utilizando o mesmo procedimento do Exemplo 94 exceto quanto ao uso de cloridrato de S-2-metilpirrolidina; Mp 218-220 °C; MS m/z 391 (Μ + H).
O Exemplo 110 Etapa 1
ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-metil-6-oxo-l, 4 , 5, 6- tetrahidro-piridazin-4-il)-fenoxi]-piperidino-1- carboxilico
A uma solução do intermediário do Exemplo 102 etapa 1 (1.0 g, 3.0 irmol) em THF (10 mL) a -78 0C sob N2 adicionou-se KHMDS (0.5 M em tolueno, 9.0 mL) gota a gota. Após 30 minutos a -78 °C, bromoacetato de etila (0.75 g, 4.5 mmol) foi adicionado gota a gota. Após lha -7 8°C, a reação foi rapidamente resfriada com HCl IN (4,0 ml), diluida com 20 mL de EtOAc e as camadas separadas. A camada de EtOAc foi lavada com NaHCO3 a 5%,solução de NaCl, e então secada sobre Na2SO4 e concentrada.Ao sólido bruto em 10 ml de EtOH adicionou-se hidrato de hidrazina (0.22 g, 0.45 mmol) e a reação foi então agitada a 85°C por 2 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, o solvente reduzido e o sólido filtrado e lavado com EtOH frio para dar 0.65 g (56%) de ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro- piridazin-4-il)-fenoxil]-piperidino-l-carboxilico: Mp
165-7 °C; MS m/z 288 (M-Boc + H).
5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-4,5-
dihidro-2H-piridazin-3-ona 0 Exemplo 110 foi preparado a partir do produto da etapa 1 utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 102 e Exemplo 103; Mp 178-9 °C; MS m/z 342 (Μ + H). Exemplo 111 Etapa 1
O
° L H ^ „ CT v Cl
Etil éster de ácido 4-(3-cloro-propoxi)-benzóico Uma suspensão de estil éster de ácido 4-hidroxibenzóico (5.0 g, 30 xtimol) , l-bromo-3-cloropropano (7.1 g, 45 mmol) e carbonato de potássio (14 g, 100 mmol) em 50 mL de acetona utilizando o procedimento descrito no Exemplo 88 Etapa 1 deu o produto na forma de um óleo incolor. Etapa 2
O
Etil éster de ácido 4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-
propoxi]-benzóico Uma mistura do produto da etapa 1 (6.5 g, 27 mmol), ácido R-2-metilpirrolidino benzenossulfônico (16 g, 67 mmol),carbonato de potássio (11 g, 80 mmol) e iodeto de sódio (50mg, 0.3 mmol) em 100 mL de acetonitrila foi agitada a 80°C da noite para o dia. A mistura de reação foi filtrada em placa de celite, lavada com CH2Cl2, combinada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em CH2Cl2, lavado com NaHCO3 saturado, água, NaCl saturado, e então secado sobre Na2SO4 para dar 7.5 g (96%) de etil éster de ácido 4-[3-R-2-metilpirrolidin-l-il-
propoxi]benzóico; MS m/z 292 (Μ + H). Etapa 3
1-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-etanona
Uma solução do produto da etapa 2 (4.0 g, 14 mmol) e 2- me ti lpiridina (2.6 g, 27 mmol) em 60 ml de THF foi resfriada a 0°C, e então LiHMDS (1.0 M, 27 mmol) foi adicionado gota a gota. Após a adição, a reação foi agitada a 45°C da noite para o dia. A reação foi rapidamente resfriada com água gelada, extraída com CH2Cl2 (3 χ 50 mL) , combinada, lavada com NaHCO3 saturado, água, e então secada sobre Na2SO4. A cromatograf ia de f lasheamento utilizando MeOH a 10% em CH2Cl2 deu o produto (3.7 g, 78%); Mp 40-42 °C; MS m/z 339 (Μ + H).
Etil éster de ácido 4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il) -propoxi]-fenil}-4-oxo-3-piridin-2-il-butírico Uma mistura de hidreto de sódio (0.092 g, 3.8 mmoL) em 10 mL de DMSO foi agitada sob N2 à medida que o produto da etapa 3 (l.Og, 3.8 mmol) em 5.0 mL de DMSO era adicionado gota a gota. Após a reação ser agitada por 30 min, uma solução de bromoacetato de etila (0.64 g, 8.83 mmol) em 6.0 mL de tolueno foi adicionada gota a gota, e a reação agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi então rapidamente resfriada com solução de NH4Cl e o solvente evaporado. 0 resíduo foi extraído com CH2Cl2 (3 χ mL), combinado, lavado com NaHCO3 saturado, NaCl saturado e então secado sobre Na2SO4. 0 produto bruto foi
Etapa 4 purificado através de cromatografia de flasheamento utilizando MeOH a 10% em CH2Cl2 para dar o produto (0.65 q, 52%) .
6- {4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-5- piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Uma solução do éster intermediário etil éster de ácido ( 4-{4-[3-R-2-metil-pirrolidin-l-il)-fenil}-4-oxo-3- piridin-2-il-butírico) (9.2 g, 22 mmol)e hidrato de hidrazina (2.2 g, 43 mmol) em 150 mL de EtOH foi agitada sob refluxo da noite para o dia. A cromatograf ia de flasheamento utilizando MeOH 15% em CH2Cl2 com 0.5% of iPrNH2 seguido de tratamento do produto com HCl IN em EtOH deu cloridrato de 6-{4-[3-R-2-metil-pirrolidin-1- il)-propoxi]-fenil}-5-piridin-2-il-4,5dihidro-2H- piridazin-3-ona (6.1 g, 71%); Mp 133 0C (dec.); MS m/z 393 (Μ + H). Exemplo 112
6-{4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-5- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona A uma mistura do exemplo 111 (0.39 g, 1.0 mmol) em 4.0 mL de água adicionou-se 3-nitrobenzenossulfonato de sódio (0.18 g, 0.78 mmol) e NaOH (0.12 g, 3.0 mmol). A reação foi aquecida até IOO0C à medida que 2,5 ml de EtOH era adicionado para tornar a reação homogênea. Após 2h a 100°C, a reação foi resfriada até temperatura ambiente. HCl 2Ν foi adicionado para ajustar o pH em ~6, e então a reação foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 20 mL), que foi lavada com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, e então secada sobre Na2SO4. 0 produto foi purificado através de TLC preparatória utilizando MeOH a 10% em CH2Cl2 e 0.5% de iPrNH2 para dar o produto. 0 sal de cloridrato foi preparado tratando-se a base livre com HCl IN em EtOH (0.14 g, 35%); Mp 234 0C (dec.); MS m/z 391 (Μ + H). Exemplo 113 Etapa 1
Ter-butil éster de ácido 4-(4-etoxicarbonil-fenoxi)- piperidino-l-carboxílico Ter-butil éster de ácido 4-(4-
Etoxicarbonilfenoxi)piperidino-l-carboxílico foi
preparado de etil éster de ácido 4-hidroxibenzóico utilizando o procedimento descrito no Exemplo 103, etapa 1; Mp 76-78 °C; MS m/z 350 (Μ + H). Etapa 2
Ό
T-butil éster de ácido 4-[4-(2-piridin-2-il-acetato)- fenoxi]-piperidino-l-carboxílico
Uma solução de Ter-butil éster de ácido 4 —(4 — etoxicarbonilfenoxi)piperidin-l-carboxíIico (3.5 g, 10 mmol) e 2-metilpiridina (1.9g, 2.0 mmol) em 50 mL of THF foi agitada a O0C à medida que LiHMDS (1.0M, 22 mL) era adicionado gota a gota. A reação foi agitada a 45°C da noite para o dia, e então rapidamente resfriada com água gelada e o solvente evaporado. 0 resíduo foi extraído com CH2Cl2 (3 χ 30 mL) , e as camadas de CH2Cl2 combinadas foram lavadas com NaHCO3, solução saturada de NaCl, secado sobre Na2SO4, e concentrado para dar o produto; Mp 138-140 °C; MS m/z 397 (Μ + H). Etapa 3
Ter-butil éster de ácido 4-{4-(3-etoxicarbonil-2-piridin-
2-il-propionil)-fenoxi-piperidino-l-carboxilico Uma mistura de hidreto de sódio (0.21 g, 8.8 ramoL) em 10 mL de DMSO foi agitada sob N2 à medida que ter-butil éster de ácido 4-[4-(2-piridino-2-il-acetil)-fenoxi]- piperidinol-carboxilico (3.50 g, 8.83 mmol) em 15 mL de DMSO adicionado gota a gota. Após 30 min, uma solução de bromoacetato de etila (1.47g, 8.83 mmol) em 8.0 mL de tolueno foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e então rapidamente resfriada com solução saturada de NH4Cl e o solvente evaporado. 0 resíduo foi extraído com CH2Cl2 (3 χ 20 mL),combinado, lavado com NaHCO3 saturado, solução de NaCl saturada, e secado sobre Na2SO4-O produto bruto foi purificado através de cromatografia Combiflash (CH2Cl2 para 1% MeOH em CH2Cl2) para dar o produto (4.0 g, 94%): Mp 118-120 °C; MS m/z 483 (Μ + H). Etapa 4
T-butil éster de ácido 4-[4-(6-oxo-4-piridin-2-il- 1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidino-1-
carboxíIico
Uma solução do produto da etapa 3 (4.0g, 8.3 mmol) e hidrato de hidrazina (0.83 g, 16 mmol) em 30 mL de EtOH
H foi agitada a 90°C da noite para o dia. A suspensão amarela foi reduzida para -15 ml de EtOH. 0 sólido foi coletado e lavado com EtOH frio para dar o produto (2.05 g, 55%): Mp 213-214 °C; MS m/z 395 (M-tBu + H).
Exemplo 113
6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-piridin-2-il-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona Este composto foi preparado a partir do produto da etapa 4 utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 102 Etapa 3 MS m/z 351 (Μ + H). Exemplo 114
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-piridin-2-
il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Este composto foi preparado utilizando-se o procedimento para o Exemplo 103; Mp 199 0C (dec); MS m/z 405 (Μ + H). Exemplo 115
H
O
H
O
6- [4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- fenil]-5-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona Etapa 1
O I
, ^mA Jr
Ter-butil éster de ácido 4-[ 4-( 6-oxo-4-piridin-2-il-l, 6- dihidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico Uma mistura do produto do Exemplo 113 etapa 4 (0.3 g, 0.67 mmol) e carbonato de césio (0.65 g, 2 mmol) em 4.0 mL de DMSO foi aquecida sob ar a 150°C durante 0,5h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada, lavada com CH2Cl2 (3 χ 15mL) e combinada. A solução de CH2Cl2 foi lavada com NaHCO3 saturado, água e secada sobre Na2S04. 0 produto bruto foi cristalizado de MeOH e éter para dar o produto Boc; Mp 210-2 °C; MS m/z 449 (Μ + H). 6- [4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-piridin-2- il-2H-piridazin-3-ona foi preparada a partir do produto da etapa 1 utilizando procedimentos descritos no Exemplo 102 etapa 3 e Exemplo 103; Mp 203 0C (dec.); MS m/z 403 (M + H) .
Exemplo 116
6- [4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]- 4-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
Etil éster de ácido 4-(4-hidroxi-fenil)- 2-metil-4-oxo-butírico Uma solução de ácido 4-(4-metoxifenil)-2-metil-4-
H
O oxobutirico (10 g, 45 mmol) e 150 mL de 48% HBr em 20 mL de AcOH foi aquecida a IOO0C por 48h. 0 solvente foi evaporado e EtOH (3x30 ml) foi adicionado e evaporado para dar etil éster de ácido 4-(4-metoxi-fenil)-2-metil- 4-oxobutirico (9.96 g, 93%); MS m/z 259 (M + 23).
Ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-butiril)-
fenoxi]-piperidino-l-carboxilico Ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-Etoxicarbonil-butiril)- fenoxi]piperidino-l-carboxilico foi preparado utilizando o procedimento descrito no Exemplo 102 etapa 1; MS m/z 442 (M + 23).
0 produto final cloridrato de 6-[4-(l-
ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4-metil-4,5-dihidro- 2H-piridazin-3-ona foi preparado a partir de ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-butiril)fenoxi]- piperidino-l-carboxilico utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 102 Etapa 3 e Exemplo 103; Mp 257-9 °C; MS m/z 342 (Μ + H). Exemplo 117
5-[6-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-
Etapa 2
O
H
piridazin-3-ona
Etapa 1
O
5-(6-cloro-piridin-3-il)-2H-piridazin-3-ona 4,5-Dicloropiridazin-6-ona (10 g, 60.6 mmol) e 57 % em peso de ácido iodidrico em água (80 mL, 1.0 mmol) foi aquecido a 150°C durante 24 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, o sólido lavado com tiossulfato de sódio. O produto bruto foi triturado com CH2Cl2: MeOH (1:1) e filtrado para dar 5-iodo-2H-piridazin-3-ona (4.64g, 35%) .
Uma mistura de 5-iodo-2H-piridazin-3-ona (4.64g, 21 mmol) e 30% f ormaldeido em água foi aquecida até refluxo da noite para o dia. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, e o sólido resultante filtrado para dar 2- hidrometil-5-iodo-2H-piridazin-3-ona (5.2 g, 99%). Uma mistura de 2-hidrometil-5-iodo-2H-piridazin-3-ona (1.15 g, 4.56 mmol) e ácido 2-cloro-5-piridinoborônico (0.72 g, 4.57 mmol), tetracis(trifenilfosfino)-paládio(0) (0.53 g, 0.46 mmol) e carbonato de potássio (1.89 g, 13.7 mmol) em 30 mL de 1,2-dimetoxietano e 10 mL de água foi degasificada por 3 minutos, e então aquecida a 85°C da noite para o dia. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, concentrada, e triturada com éter para dar 5-(6-cloro-piridin-3-il)-2H-piridazin- 3-ona (0.4 g, 36%); MS m/z 208 (Μ + H).
piridazin-4-il)-piridin-2-iloxi]-piperidino-l-carboxilico Uma solução de 5-(6-cloropiridin-3-il)-2H-piridazin-3-ona (73 mg, 0.35 mmol) e ter-butil éster de ácido 4- hidroxipiperidino-l-carboxílico (140 mg, 0.70 mmol) em 2.7 mL de DMSO foi agitada à medida que KOtBu em 2-metil- 2-propanol (1.0 M, 14.4 mL) era adicionado gota a gota. Após agitação a IlO0C da noite para o dia, a reação foi
Etapa 2
O
25
ter-butil éster de ácido 4-[5-(6-oxo-l,6-dihidro- resfriada até temperatura ambiente, e 2 ml de água foram adicionados. A mistura foi extraída com CH2CI2 (3 χ 10 mL), os extratos combinados e secados sobre Na2SO4. 0 produto bruto foi purificado através de TLC prep. com 10% MeOH em CH2Cl2 para dar 71 mg (54%) de ter-butil éster de ácido 4-[5-(6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-il)-piridin-2- iloxi]piperidino-l-carboxíIico; MS m/z 273 (M-Boc-H). 0 cloridrato do Exemplo 117 foi preparado a partir do produto da etapa 2 utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 102 etapa 3 e Exemplo 103;Mp 232-4 °C; MS m/z 327 (Μ + H). Exemplo 118
2- (2-fluoro-etil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-
2-(2-fluoro-etil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona Uma mistura de 6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (170 mg, 0.83 mmol), l-bromo-2-fluoroetano (122.5 mg, 1.5 eq.), NaI (20 mg) e carbonato de césio (553 mg, 2.0 eq.) em 5 mL de CH3CN foi aquecida até 70°C da noite para o dia. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. 0 produto foi purificado através de combiflash ISCO com 50% hexano e EtOAc para dar 2-(2-fluoroetil)-6- (4-
metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (200 mg, 97%); MS m/z 349 (Μ + H).
propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
F O cloridrato do Exemplo 118 foi preparado a partir do produto na etapa 1 utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 1 e exemplo 86; mp 135-6 °C; MS m/z 360 (M + H) .
Os compostos seguintes foram preparados na forma de sais de cloridrato, exceto se utilizando os métodos para o
exemplo 1, exemplo 11 ou exemplo 91.
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 119 H F N-N /=( J 6-{3-fluoro-4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2 H- piridazin-3-ona 252-3 332 (Μ + H) 120 H F N-N /=( ___^ 6- [3-fluoro-4-(3-piperidin-l-il- propoxi)-fenil]—2H-piridazin-3-ona 240-2 332 (Μ + H) 121 H N-N /==\ / 4-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 201-3 330 (Μ + H) 122 H N-N /=\ S 4-meti1-6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona 207-8 328 (Μ + H) 123 H N-N /=\ _ 4-metil-6-[4-(3-piperidin-l-il- propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 227-9 328 (Μ + H) 124 \ N-N /=\ / 4-(4[3-((S)-2-hiroximetil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-2- metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H- ftalazin-l-ona 120-2 398 (Μ + H) 125 2-metil-4-{3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il ) -propoxi]-fenil}- 2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]- piridazin-l-ona 172-4 368 (Μ + H) 126 2-metil-4-[3-(3-piperidin-l-il- propoxi)-fenil]-2, 5, 6, 7-tetrahidro- ciclopenta [d]piridazin-l-ona 189-190 368 (Μ + H) 127 I OH 0Yn-N Va 4-{3-[3-((S)-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il )-propoxi]-fenil}-2- metil-1,5,6,7-tetrahidro- ciclopenta [d]piridazin-l-ona 193-4 384 (Μ + H) 128 O 2-isopropil-5-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il ) -propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona 251-3 356 (Μ + H) 129 κ CN 2-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi)-5-(6-oxo-l,6-dihidro- piridazin-3-il)-benzonitrila >200 dec. base 339 (Μ + H) 130 H CN 2 - [3-(piperidin-l-il)-propoxi-5-(6- oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)- benzonitrila 207-9 base 339 (Μ + H) 131 2- (2-hidroxietil)-6-{4-[3-((R) metil-pirrolidin-l-il)-propoxi fenil}-2H-piridazin-3-ona -2- ]- 95-98 base 358 (Μ + H) 132 H N-N /=\ Λ _ f osOhhOo^o 6-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi-fenil}-2H- piridazin-3-ona 163-7 base 328 (Μ + H) 133 H 4-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)- fenil]-2,5,6,7-tetrahidro- ciclopenta[d]piridazin-l-ona 134 dec. base 354 (Μ + H) 134 H N-N /=v 6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)- fenil]-2H-piridazin-3-ona 186 dec. base 314 (Μ + H) 135 H OMe N-N /=* jQ 6-[3-metoxi-4-(3-piperidin-l-il- propoxi) -fenil]-2H-piridazin-3-ona 175 dec. base 344 (Μ + H) 136 H OMe 6-{3-metoxi-4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil)-2H- piridazin-3-ona 148 dec. base 344 (Μ + H) 137 N-N \=v 6[2-metil-4-(3-piperidin-l-il- propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 114 dec. base 328 (Μ + H) 138 O* N-N ? 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il ) -propoxi]-fenil}-2-pirimidin-2- il-2H-piridazin-3-ona > 200 tartarato 392 (Μ + H) 168 CFa < 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-fenil}-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-4, 5-dihidro-2H- piridazin-3-ona 76-78 base 398 (Μ + H) 169 CF3 6-{4 - [3-piperidin-l-il-propoxi]- fenil}—2-(2,2,2-trifluoro-etil)- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 87-89 base 398 (Μ + H) 170 r 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il ) -propoxi]-fenil}-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-2H-piridazin-3-ona 121-123 base 396 (Μ + H) CF3 C 171 6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)- fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H- piridazin-3-ona 128-130 base 396 (Μ + H)
Exemplo 139
6-[6-(1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-
piridazin-3-ona
Etapa 1
6-( 6-cloro-piridin-3-il)-4 , 5-
dihidro-2H-piridazin-3-ona A 4-(4-cloro-3-piridil)-4-oxobutirato de etila(5 g, 20.7 mmol) em etanol (30 mL) adicionou-se monohidrato de hidrazina (964 μΜ, 31 mmol) . Após agitação da noite para o dia a 80°C, a reação foi concentrada até metade do volume e o sólido amarelo resultante foi filtrado e secado para dar 3,4g de produto (77%); MS m/z 210 (M + H) .
Etapa 2
ter-butil éster de ácido 4-[ 5-( 6-oxo-l,6-
dihidro-piridazin-3-il)-piridin-2-iloxi]-piperidino-1-
carboxilico
A 6-(6-cloro-piridin-3-il)-4, 5-dihidro-2H-p'iridazin-3-ona (3 g, 14.4 mmol) em DMSO (40 mL) adicionou-se 4-hidroxi- boc-piperidina (2.9 g, 14.4 mmol), seguido de KtOBu IM (19 mL) . Após agitação da noite para o dia a IOO0C em aberto, a reação foi resfriada, diluída com diclorometano e lavada várias vezes com água/salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo para se obter 4,9g de produto bruto (92%); MS m/z 373 (Μ + H).
A ter-butil éster de ácido 4-[5-(6-oxo-l,6-dihidro- piridazin-3-il)-piridin-2-iloxi]-piperidino-l-carboxiIico (4.9 g, 13.2 mmol) em dioxano (30 mL) adicionou-se HCl/dioxano 4N (6.6 mL, 3 mmol). Após agitação da noite para o dia a 60°C, a reação foi concentrada sob vácuo para se obter 4g do produto na forma de sal de cloridrato (quantitativo); MS m/z 327 (Μ + H). Etapa 4 Exemplo 13 9
6-[6-(1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-
piridazin-3-ona A Cloridrato de 6-[6-(piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]- 2H-piridazin-3-ona (407 mg, 1.18 mmol) numa mistura de DMF (5 mL) , metanol (15 mL) , e ácido acético (250 pL) adicionou-se ciclopentanona (314 yL, 3.54 mmol), seguido de cianoborohidreto de sódio (371 mg, 5.9 mmol). Após agitação a 60°C por 2h, a reação foi concentrada, repartida em diclorometano/carbonato de sódio IN, lavada com água/salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. 0 produto foi purificado utilizando placas de TLC prep(9:1 diclorometano:metanol) (25%); Mp 233-237
Etapa 3
6-[6-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il] -2H-piridazin-3-ona
H °C; MS m/z 341 (Μ + Η). Exemplo 140
6-[6-(l-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona Ao produto da etapa 1 Exemplo 139 (115 mg, 0.55 mmol) em DMSO (5 mL) adicionou-se (l-isopropanol-piperidin-4- il) metanol (130 mg, 0.83 mmol) e IM KtOBu (1.1 mL, 1.1 mmol) . Após agitação da noite para o dia a 100°C, a reação foi diluída com diclorometano, lavada com água/salmoura diversas vezes, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. 0 produto foi purificado através de placas de TLC prep. para se obter 64 mg (35%); Mp 188-191 °C; MS m/z 329 (Μ + H).
Os exemplos a seguir foram preparados utilizando os métodos para o Exemplo 139._
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 141 H "Ok Xl 6- [6-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona 217-219 327 (M+H) 142 H Il í U0J^ 6- [6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona 195-197 315 (M+H) Exemplo 14 3
O
6- [6-(l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-
metil-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
\
N-N r,—N
6-(6-cloro-piridin-3-il)-2-metil-2H-piridazin-3-ona
A (6-cloropiridin-3-il)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-
ona (1.03 g, 4.93 mmol) em DMSO (40 mL) adicionou-se iodometano (4 60 pL, 7.4 mmol) e carbonato de césio (3.2 g, 9.86 mmol). Após agitação da noite para o dia a 100°C, em aberto, a reação foi resfriada, diluída com diclorometano, lavada diversas vezes com água/salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo para se obter 835 mg de produto (79%); MS m/z 222 (M + H) .
Etapa 2
ν r^N
Av
Ter-butil éster de ácido 4-[5-(l-metil-6-οχο- 1,6-dihidro-piridazin-3-il)-piridin-2-iloxi]-piperidino-
1-carboxiIico
A 6- ( 6-cloro-piridin-3-il)-2-metil-2H-piridazin-3-ona (3 g, 13.6 mmol) em tolueno (50 mL) adicionou-se 4-hidroxi- boc-piperidina (2.7 g, 13.6 mmol) e KtOBu IM (16.3 mL, 16.3 mmol). Após agitação da noite para o dia a 80°C, a reação foi concentrada, repartida em
diclorometano/carbonato de sódio IN, lavada com água/salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. 0 produto foi purificado através de cromatografia de coluna (99:1 diclorometano:metanol) para obter 2.7 g (51%); MS m/z 387 (Μ + H). Os Exemplos 143-145 foram sintetizados utilizando o Exemplo 139 etapa 3 e etapa 4 (desproteção e aminação redutiva) e o Exemplo 143 Etapa 1 alquilação_
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 143 I ^cx0Sy0 6-[6-(l-ciclopentil-piperidin-4- iloxi)-piridin-3-il]-2-metil-2H- piridazin-3-ona 154-157 355 (Μ + H) 144 I xjXl0O-0 6-[6-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-piridin-3-il]-2-metil-2H- piridazin-3-ona 175-180 341 (Μ + H) 145 6- [6- (l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-piridin-3-il]-2-isopropil- 2H-piridazin-3-ona 113-115 369 (Μ + H)
Exemplo 14 6
6-{6- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-piridin-3-
il}-2H-piridazin-3-ona Etapa 1
3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propan-l-ol A 3-cloro-l-propanol (1.00 g, 10.6 mmol) em 2-butanona (10.00 mL) adicionou-se cloridrato de R-2-metil- pirrolidina (1.93 g, 15.9 mmol), carbonato de potássio (3.65 g, 26.44 mmol),e iodeto de potássio (1.76 g, 10.6 mmol) . Após agitação da noite para o dia a 100°C, a reação foi filtrada, repartida em diclorometano/água, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo para se obter 4 95 mg de produto (33%); MS m/z 144 (Μ + H).
Chiral
6-{6-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-piridin-3-il}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 2
A 6-( 6-cloro-piridin-3-il)-4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (599 mg, 2.86 mmol) (etapa 1 exemplo 139) em DMSO (15 mL) adicionou-se 3-(R)-2-metilpirrolidin-l-il)-propan-l-ol (495 mg, 3.46 mmol) e KOtBu IM (5.72 mL) . Após agitação da noite para o dia a IlO0C em aberto, a mistura de
reação foi resfriada e despejada em água, extraída com diclorometano, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 produto foi purificado utilizando placas de TLC prep. (9:1
diclorometano:metanol) para obter 68 mg; Mp 178-181 °C;
MS m/z 315 (Μ + H). Exemplo 147
H
O κι
6- [6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-piridin-3-il]-2H-
piridazin-3-ona Este composto foi preparado utilizando-se o intermediário da etapa 1 exemplo 139 e 3-piperidin-l-il-propanol utilizando os métodos descritos para o exemplo 146; Mp
6- [6-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-4,4- dimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
ter-butil éster de ácido 4-(5-acetil-piridin-2-iloxi)-
Δ 4-hidroxi-boc-piperidina (1.55 g, 7.71 mmol) em DMSO (12 mL) adicionou-se KtOBu IM (8.36 mL) , seguido de l-(6- cloropiridin-3-il)etanona (1.00 g, 6.43 mmol). Após agitação da noite para o dia a 100°C, a reação foi despejada em água, extraída com diclorometano, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 produto foi purificado utilizando uma Coluna Single Step (7:3 hexanos:acetato de etila) para se obter 0.5 g (25%); MS m/z 321 (Μ + H).
155-158°C MS m/z 315 (M+H). Exemplo 14 8
H
piperidino-l-carboxiIico Etapa 2
ter-butil éster de ácido 5-[5-(3-etoxicarbonil-3-metil- butiril)-piridin-2-iloxi]-piperidino-l-carboxilico A ter-butil éster de ácido 4-(5-acetil-piridin-2-iloxi)- piperidino-l-carboxilico (1.36 g, 4.24 ramol) em THF (15 mL) a -78°C adicionou-se 0,5M potássio
bis(trimetilsilil)amida em tolueno (17 mL) e agitou-se por 30 minutos antes de adicionar etil éster de ácido 2- bromo-2-metil-propiônico (1.25 mL, 8.49 mmol) a -78 °C. Após agitação da noite para o dia à temperatura ambiente, a reação foi rapidamente resfriada com HCl IN, extraída com diclorometano, lavada com água/salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. O produto foi purificado utilizando coluna Single Step(7:3 hexanos:acetato de etila) para obter 0.458 g (25%); MS m/z 435 (Μ + H). Etapa 3
O
r°j-
ter-butil éster de ácido 4-[ 5-(5,5-dimetil-6-oxo-l, 4 , 5, 6- tetrahidro-piridazin-3-il)-piridin-2-iloxi]-piperidino-1-
carboxíIico
A ter-butil éster de ácido 4-[5-(3-etoxicarbonil-3-metil- butiril-piridin-2-iloxi]piperidino-l-carboxilico(0.318 g, 0.732 mmol) em 2-propanol (8 mL) adicionou-se monohidrato de hidrazina (2 mL). Após agitação da noite para o dia a 120°C a reação foi repartida em diclorometano/água, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo para obter 0,235 mg de produto (80%); MS m/z 403 (Μ + H). Etapa 4
4,4-dimetil-6-[6-(piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-4,5-
dihidro-2H-piridazin-3-ona A ter-butil éster de ácido 4-[5-(5,5-dimetil-6-oxo- 1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-piridin-2-iloxi]-
piperidino-l-carboxilico(0.340 g, 0.845 mmol) em diclorometano (5 ml) adicionou-se TFA(0.700 mL) . Após agitação à temperatura ambiente por ~3h, a reação foi concentrada sob vácuo para se obter o produto na forma de sal de TFA (quantitativo);MS m/z 303 (Μ + H).
O Exemplo 148 foi preparado utilizando o produto da etapa 4 e ciclobutanona utilizando o procedimento para o exemplo 139 etapa 4; m 240-245; MS m/z 357 (Μ + H). Exemplo 14 9
6-[6-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-
piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
Ao exemplo 141 (0.509 g, 1.56 mmol) em DMF (8 mL) adicionou-se carbonato de potássio (0.431 g, 3.12 mmol), 2-bromopiridina (0.223 mL, 2.34 mmol), e iodeto de cobre (I) (0.0297 g, 0.156 mmol). Após agitação a 150°C por 4h, a reação foi resfriada, diluída com diclorometano, lavada com água/salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. O produto foi purificado utilizando placas de TLC prep. (9:1 diclorometano:metanol), dissolvido em metanol com HCl ΙΝ/éter (~2 ml) , adicionado, concentrado 10
15
20
e recristalizado de metanol/éter na forma do sal de cloridrato para dar 0.223 mg (33%); Mp 261-262 ° C; MS m/z 404 (Μ + H). Exemplo 150 Etapa 1
etil éster de ácido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butirico A etil éster de ácido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butirico (4.5 g, 19.0 mmol) adicionou-se HBr 48% (50 mL) . Após agitação da noite para o dia, a reação foi concentrada e etanol adicionado várias vezes e concentrada para se obter 4,18g de produto (94%); (94%); MS m/z 223 (Μ + H) . Etapa 2
ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil- propionil)-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico A trif enil f os fina (2.48 g, 9.48 mmol) em THF (25 mL) adicionou-se 40% em peso de DEAD em tolueno(4.00 mL, 8.95 mmol) e a reação foi resfriada para 0°C antes da adição de uma mistura de 4-hidroxi-boc-piperidina (1.44, 7.14 mmol) e etil éster de ácido 4-(4-hidroxifenil)-oxo- butirico (1.3 g, 5.8 mmol) em THF (25 mL). Após agitação da noite para o dia à temperatura ambiente, a reação foi concentrada e o produto purificado utilizando uma coluna Single Step(7:3 hexanos:acetato de etila) para obter 2.17 g (91%); MS m/z 406 (Μ + H).
O Etapa 3
ter-butil éster de ácido 4-[4-(6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-
piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico A ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil- propionil)-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico(2.68 g, 6.61 mmol)em 2-propanol (25 mL) adicionou-se monohidrato de hidrazina (0.662 g, 13.2 mmol). Após agitação da noite para o dia a 120°C, a reação foi concentrada, repartida em diclorometano/água, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo para se obter 2,18g de produto (88%);MS m/z 374 (Μ + H). Exemplo 150
6-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-
trifluoroacetato de 6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona foi preparado utilizando as condições para o Exemplo 148 etapa 4.
A trifluoroacetato de 6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (6.50 g, 23.8 mmol) em DMF (10 mL), metanol (50 mL) , e ácido acético (2 mL) adicionou-se ciclobutanona(5.33 mL, 71.3 mmol) e cianoborohidreto de sódio (7.47 g, 119 mmol) em porções. Após agitação a 60°C por 4h, a reação foi concentrada, diluída com diclorometano, lavada com água/salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. 0 produto foi purificado utilizando uma coluna Single Step (9:1 diclorometano:metanol) e recristalizado de
clorofórmio/éter para se obter 2,2g (4 0%);Mp = 196-198
H
2H-piridazin-3-ona °C; MS m/z 328 (M+H).
Os Exemplos 151-153 foram sintetizados utilizando os procedimentos para o Exemplo 150._
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 150 H O^NLm Tl Γ7 6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona 196-198 328 (Μ + H) 151 H 6-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-3-fluoro-fenil]-4 , 5-dihidro- 2H-piridazin-3-ona 195-197 346 (Μ + H) 152 0^ 6- [4- ilox di H r% n ^XX0O - (l-ciclobutil-piperidin-4- i)-fenil]-4,4-dimetil-4,5- hidro-2H-piridazin-3-ona 157-158 356 (Μ + H) 153 Ov 6- [4- iloxi)- 4,5- H r^xCC0O'0 (1-ciclobutil)-piperidin-4- -3-fluoro-fenil]-4,4-dimetil- dihidro-2H-piridazin-3-ona 147-149 374 (Μ + H) Exemplo 154
10
6-[4-(l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-
piridazin-3-ona Ao exemplo 150, (130 mg, 3.81 mmol) em DMSO (3 mL) adicionou-se carbonato de césio (248 mg, 7.61 mmol). Após agitação a 130°C por 2h em aberto, a reação foi filtrada, diluída com diclorometano, lavada com água/salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 produto foi purificado utilizando placas de TLC prep. (9:1 diclorometano: metanol) para se obter 48 mg (37 %); Mp 211-213 °C; MS m/z 340 (Μ + H).
Os Exemplos 155-156 foram sintetizados utilizando os métodos para o Exemplo 154_
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 154 H 6-[4-(l-ciclopentil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 211-213 340 (Μ + H) 155 H ^xx/7 6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 215-220 326 (Μ + H) 156 H 0VlsuN 1^xo-0 6- [4-(1-ciclobutil)-piperidin-4- iloxi)-3-fluoro-fenil]-2H-piridazin- 3-ona 236-238 344 (Μ + H) Exemplo 157
O
XJ
Ao exemplo 150 (1.50 g, 4.58 mmol) em DMSO (20 mL) adicionou-se carbonato de potássio(1.90 g, 13.7 mmol), 2- bromopiridina (0.872 mL, 9.16 mmol), e iodeto de cobre (I) (0.0872 g, 0.458 mmol) . Após agitação da noite para o dia a 150°C em aberto, a reação foi filtrada, diluída com diclorometano, lavada com água/salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. 0 produto foi purificado utilizando uma coluna Single Step (9:1
diclorometanormetanol) , dissolvido em metanol e HCl lN/éter(~2 mL) foi adicionado, concentrado e o produto recristalizado de metanol/éter na forma do sal de cloridrato para obter 53 mg; Mp >240 0C (dec.); MS m/z 403 (Μ + H). Exemplo 158
A ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-carboxi-propionil)- fenoxi]-piperidino-l-carboxíIico (1.34 g, 3.55 mmol) em ácido acético (20 ml) adicionou-se 2-hidrazinopiridina (1.94 g, 17.8 mmol). Após agitação da noite para o dia a 120°C, a reação foi concentrada sob vácuo e o produto purificado utilizando uma coluna Single Step(9:1 diclorometano:metanol) para obter 295 mg; MS m/ζ 351 (Μ +
Etapa 1
6- [4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-piridin-2-il-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona
H) . 6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-piridin-2-
il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona O Exemplo 158 foi sintetizado do produto na etapa 1 através de aminação redutiva descrita para o exemplo 150 e formando o sal de cloridrato;Mp 263-265 MS m/z 405 (M + H) .
Os Exemplos 159-167 foram preparados utilizando os métodos descritos para os exemplos 150-157._
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 159 0Ov^ O 6- [4-((R)-1-ciclohexil)pirrolidin- 3-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona 184-6 342 (Μ + H) 160 o lí I f— N 6- [4-((R)-1-ciclohexil-pirrolidin- 3-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 200-2 340 (Μ + H) 161 H ---^V/^V j—D Il I /-N 6- [4-((R)-1-ciclobutil-pirrolidin- 3-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona ---- 311 (Μ + H) Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 162 0Ou. o ^CL0-O 6- [4-((R)-1-ciclopentil-pirrolidin- 3-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona ---- 328 (Μ + H) 163 9 Tl JÜ 2-ciclobutil-6-[4-(1-ciclobutil- piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona 120-123 382 (Μ + H) 164 9 ■ ovN.n ^XXO0 2-ciclobutil-6-{4-(l-ciclopentil- piperidin-4 -iloxi ) -fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona 100-104 396 (Μ + H) 165 9 2-ciclobutil-6-[-(piperidin-4- iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona 168-170 328 (Μ + H) Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 166 Tcf' TX^ X7 6-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-2-(2,2,2-trifluoro- etil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3- ona 146-147 410 (Μ + H) 167 ^CF3 0VhS 6- [4-(l-ciclopentil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-2-(2,2,2-trifluoro- etil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3- ona 225-227 424 (Μ + H)
Exemplo 172
5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo[4.2.0]oct-4-en-2-ona
Etapa 1
ν=/ o Hn
O HO
Ácido 2-(4-metoxi-benzoil)-ciclobutanocarboxilico
A 3-oxabiciclo[3.2.0]heptano-2,4-diona (8.00 g, 63.4 mmol) em THF (90.00 mL) a -78 0C adicionou-se 0,500 M de brometo de p-anisil magnésio (133 mL, 66.6 mmol) em THF (90 mL) gota a gota. Após agitação a -78 0C por 2 h, a reação foi rapidamente resfriada com água gelada e concentrada. A camada aquosa foi acidifiçada e o sólido branco filtrado e secado para se obter 9.72 g de produto OH
Etil éster de ácido 2-(4-hidroxi-benzoil)- ciclobutanocarboxilico A ácido 2-(4-metoxi-benzoil)-ciclobutanocarboxilico
(10.28 g, 43.88 mmol) adicionou-se brometo de hidrogênio 48% (50 ml) e ácido acético (50 ml) . Após agitação da noite para o dia a 120°C, a reação foi concentrada, agitada com etanol algumas vezes, e o produto purificado utilizando uma coluna Single Step(7:3 hexanos:acetato de etila) para obter 7.70 g (71%); MS m/z 247 (Μ - H) O cloridrato do Exemplo 172 foi sintetizado do produto na etapa 2 utilizando os procedimentos descritos para o exemplo 150; Mp 285-288 °C; MS m/z 354 (Μ + H) Exemplo 17 3
5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 3,4-diaza-biciclo[4.2.0]oct-4-en-2-ona
Etapa 1
ciclobutanocarboxilico (0.55 g, 2.20 mmol) em acetona (10 ml) adicionou-se carbonato de potássio (0.91 g, 6.58 mmol) e 1-bromo-cloropropano (0.26 mL, 2.63 mmol). Após agitação da noite para o dia a IO0Cr a reação foi
H
20
Etil éster de ácido 2-[4-(3-cloro-propoxi)-benzoil]-
ciclobutanocarboxilico A etil éster de ácido 2-(4-hidroxi-benzoil)- 10
15
20
25
filtrada, repartida em diclorometano/água, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado utilizando uma coluna Single Step (9:1 hexanos:acetato de etila) para obter 0.30 g (42%); MS m/z 325 (Μ + H). Etapa 2
Etil éster de ácido 2-{4-[3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-benzoil}-ciclobutanocarboxilico A etil éster de ácido 2-[ 4-( 3-cloro-propoxi)-benzoil]- ciclobutanocarboxilico (0.300 g, 0.924 mmol) em
acetonitrila (15 mL) adicionou-se (R)-2-metil- pirrolidina, sal de ácido benzenossulfônico (0.337 g, 1.38 mmol), carbonato de potássio (0.383 g, 2.77 mmol), e iodeto de potássio (0.153 g, 0.924 mmol). Após agitação da noite para o dia a 80°C, a reação foi filtrada, diluída com diclorometano, lavada com água/salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado utilizando coluna Single Step (5% metanol/diclorometano) para obter 0.213 g (62%); MS m/z 374 (M+H).
O Exemplo 173 foi sintetizado utilizando os métodos descritos no exemplo 1 e exemplo 11. Exemplo 17 6
4- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2,5,6,7- tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona Ao exemplo 174(0.500 g, 1.36 mmol) em DMSO (5 mL) adicionou-se carbonato de césio(0.887 g, 2.72 mmol). Após agitação da noite para o dia a 140oC em aberto, a reação foi despejada em água, extraída com diclorometano, lavada com água/salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. O produto foi purificado utilizando placas de TLC prep. (9:1 diclorometano: metanol) ; Mp = 210-213 °C; MS m/z 366 (Μ + H). _
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 172 H Tl Γ7 5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo[4.2.0]oct-4-en-2-ona 285-288 354 (Μ + H) H 173 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il ) -propoxi]-fenil}-3,4-diaza- biciclo[4.2.0]oct-2-ona 218-220 342 (Μ + H) H XV1 174 Oxx0O A-[A-{l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-2,4a,5,6,7,7a- hexahidrociclopenta[d]piridazin-1- ona dec.>255 368 (Μ + H) H 175 4{A-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il) -propoxi]-fenil}2,4a,5,6,7,7a- hexahidro-ciclopenta[d]piridazin-1- ona 218-219 356 (Μ + H) Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 176 H TI XJ 4-[-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-2,5,6,7-tetrahidro- ciclopenta[d]piridazin-l-ona 210-213 366 (Μ + H)
Exemplo 177
2-ciclobutil-6-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- piridin-3-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Este composto foi preparado utilizando 4-(4-cloro-3- piridil)-4-oxobutirato de etila e ciclobutil hidrazina utilizando métodos descritos para os exemplos 139 e 143; Mp 146-49 MS m/z 384 (Μ + H). Exemplo 17 8 Método A
6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-
4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Etapa 1 Etil éster de ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- butirico (3.0 g, 13.5 mmol), l-bromo-3-cloropropano (4.2 g, 27 mmol) e K2CO3 (5.6 g, 41 mmol) em acetonitrila (50 mL) foram agitados sob refluxo por 12 h. Δ reação foi filtrada, concentrada e purificada através de cromatografia sobre silica gel para dar 3,2g(80%). Etapa 2
O
Etil éster de ácido 4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1- il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butirico 0 produto da Etapa 1 (3.1 g, 10.4 mmol), cloridrato de R- 2-me ti lpirrolidina (2.5g, 21 mmol), KI (0.9 g) e K2C03 (4.1 g, 2.9 mmol) em acetonitrila (75 mL) foi agitado a 90 0C por 2 dias. A reação foi resfriada, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em Et20 (75 ml) e lavado com água e solução de NaCl, secado (MgS04)e concentrado num óleo; MS m/e 348 (Μ + H). Etapa 3
H
ι
6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 0 produto da etapa 2(3.0 g, 8.6 mmol) e hidrato de hidrazina (0.33 g, 10 mmol) em isopropanol (50 mL) foi agitado a 95 0C por 24 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, concentrada e o produto recristalizado de EtOAc - hexano; Mp 142-45; MS m/z 316 (Μ + H) .
Os exemplos na tabela seguinte foram sintetizados utilizando as condições do exemplo 178 iniciando com etil éster de ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-2,2-dimetil-4-oxo- butírico ou etil éster de ácido 4-(3-fluoro-4-hidroxi- fenil)-4-oxo-butirico. Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 179 H 4,4-dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona 140-2 base 344 (Μ + H) 180 H 6-{3-fluoro-4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona 132-3 base 334 (Μ + H) 181 H "γ"-,. ^cc-o 6-[3-fluoro-4-(3-piperidin-l-il- propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona 164-166 base 334 (Μ + H)
Example 182
5,5-dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il] propoxi]-fenil}-4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Etapa 1
A
O
Etil éster de ácido 4-(4-benziloxi-fenil) -3,3-dimetil-4-oxo-butírico (4-BenziIoxi-fenil)-trimetilsilaniloxi-acetonitrila
(3.0 g, 9.63 mmol) em THF (100 mL) sob atmosfera de nitrogênio adicionou-se LDA (7.2 mL de 2 M em THF) a -72°C. Após 0,5h, 3-metilbut-2-enoato de metila (1.23 mL, 10.1 mmol) em 1 THF (15 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a O0C por 4h, e então NH4C1 saturado foi adicionado. 0 THF foi removido à pressão reduzida; Et20 foi adicionado (50 ml) e lavado com NH4Cl saturado, água, secado (Na2S04) e concentrado para dar um óleo. O óleo foi dissolvido em THF (50 ml) e TBAF (10,1 ml de solução IM de THF) , adicionado a °0C gota a gota. Após agitação por 12h à temperatura ambiente, a reação foi concentrada, dissolvida em Et20 e lavada com água, solução de NaCl e secada (MgS04) . O produto foi purificado através de cromatografia de coluna sobre silica gel (10-20% EtOAc/hexanos) para dar 1.5 g; Mp 72-
0 produto da etapa 1 (1.25 g, 3.83 mmol) e 10% Pd/C (0.3 g) em MeOH (50 mL) foi hidrogenado num aparelho Parr até que a TLC indicasse conclusão da reação. A mistura foi filtrada, concentrada até formação de um óleo e usada diretamente na etapa seguinte; MS m/z 204 (M - OMe). 73.
Etapa 2
O
Etil éster de ácido 4-(4-hidroxi-fenil)- 3,3-dimetil-4-oxo-butírico Etapa 3
Cl
O
Etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)- fenil]-3,3-dimetil-4-oxo-butírico
0 produto da etapa 2 (1.0 g, 4.2 mmol), l-bromo-3- cloropropano (1.0 g, 8 mmol) e K2CO3 em acetonitrila (20 mL) foi aquecido até refluxo por 24 h. A reação foi resfriada, filtrada, concentrada até um óleo, e purificada através de cromatografia de coluna sobre silica gel ISCO(10% EtOAc/hexanos) para dar 0.7 g.
Etil éster de ácido 3,3-dimetil-4-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butírico 0 produto da etapa 3(0.75 g, 2.4 mmol), sal de ácido R-2- metilpirrolidino benzenossulfônico (1.0 g, 5 mmol), K2C03 (1 g, 7 mmol) e KI (0.1 g) em acetonitrila (25 mL) foram aquecidos a 90°C por 2 dias. A reação foi filtrada, concentrada, dissolvida em Et20 e lavada com água, solução de NaCl e secada (MgSO4) para dar 0.7 g na forma de um óleo; MS m/z 376 (Μ + H). Exemplo 182 - Etapa 5
5,5-dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 0 produto da etapa 4 (0.75 g, 2.1 mmol) e hidrato de hidrazina (2.0 mL) em acetonitrila (25 mL) foram
Etapa 4
O
o
H aquecidos até refluxo por 24 h. A reação foi resfriada, concentrada e o produto recristalizado utilizando Et2O- hexanos para dar 600 mg (71%); Mp 118-121; MS m/z 344 (M + H) .
Exemplo 183
6- {4 - [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
ç
6- (4-metoxi-fenil)-2-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-
piridazin-3-ona Num frasco de fundo redondo de uma boca equipado com um captador Dean-Stark e condensador, ácido 4-(4- metoxifenil)-4-oxo-butírico (5.0 g, 20 mmol), 2- hidrazinopiridina (3.9 g, 36 mmol) e ácido p- toluenossulf ônico (0.3 g) em 100 mL de benzeno foram aquecidos até refluxo por 2h enquanto a água era removida. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, igual volume de Et2O foi adicionado e o produto coletado; Mp > 300 °C. Este sólido foi dissolvido em HOAc (50 mL) e aquecido a 100 0C por 6 h. A reação foi concentrada, dissolvida em EtOAc e lavada com solução saturada de NaHC03, água, solução de NaCl e secada (MgSO4) . 0 solvente foi concentrado até formação de um óleo espesso; MS m/z 282 (Μ + H). Etapa 2
OH
6-(4-hidroxi-fenil)-2-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-
piridazin-3-ona
O
Ao produto da etapa 1 (1.25 g, 4.4 mmol) em DCM (30 mL) adicionou-se BBr3 (30 mL, 1 M em DCM) gota a gota 0 °C. Após agitação por 4 h à temperatura ambiente, a mistura foi resfriada até 0-5°C em banho gelado enquanto solução saturada de NH4Cl (30 mL) era adicionada gota a gota.
Água adicional foi adicionada e o DCM removido à pressão reduzida. 0 sólido foi coletado e secado para dar 1.1 g (93%) de um óleo castanho-amarelado; Mp > 220 °C; MS m/z 268 (Μ + H) .
2-piridin-2-il-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 0 produto da etapa 3(5.0 g, 20 mmol), l-bromo-3- cloropropano (5.9 g, 37.4 mmol) e K2CO3 (7.8 g, 56 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi aquecido até refluxo por 24 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada e concentrada até se tornar um óleo espesso. 0 produto foi dissolvido em EtOAc e lavado com água, solução de NaCl e secado (MgSO4) . O produto foi purificado através de cromatografia de coluna sobre
Etapa 3
15
6- [4-(3-cloro-propoxi)-fenil]- silica gel ISCO (95/5/1 DCM/MeOH/i-propilamina) para dar 3.7 g de um óleo escuro; MS m/z 344 (Μ + H) . Exemplo 183, Etapa 4.
6—{4—[3—((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2-
0 produto da etapa 3 (3.7 g, 10.8 mmol), sal de ácido R- 2-metilpirrolidino benzenossulfônico (5.24 g, 21.5 mmol), K2CO3 (4.46 g, 32.3 mmol) e KI (0.9 g) em acetonitrila (50 mL) foram aquecidos até refluxo por 2 dias. A reação foi resfriada, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica gel ISCO (95/5/1 DCM/MeOH/i-propilamina). As frações foram concentradas e o sal de cloridrato preparado utilizando 2M HCl/ éter e recristalizado de CH3CN/éter; Mp 203-205 °C; MS m/z 393 (Μ + H). Exemplo 184
5
piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
H
6-{3,5-difluoro-4-[3-((R)-2-medtil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
20
OH
1-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-etanona Uma mistura de 1-( 3,5-difluoro-4-metoxifenil)etanona (12 g, 64.5 mmol) e HBr aquoso a 48% (32 mL) foi agitada sob refluxo por 30h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluida com água e a camada aquosa extraída duas vezes com cloreto de metileno. Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) , filtrados, e
concentrados para dar 1-(3,5-difluoro-4-
hidroxifenil)etanona (10 g, 91%), mp 141-143 °C; MS m/z 171 (Μ - H).
Etapa 2 O.
1- [4- (3-cloro-propoxi)-3,5-difluoro-fenil]-etanona Uma mistura de 1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)etanona (8.1 g, 47 mmol), 3-bromo-l-cloropropano (14.7 g, 93 mmol) e K2CO3 (21.3 g, 154 mmol) em acetona (120 mL) foi agitada sob refluxo por 20h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada à pressão reduzida e então repartida em água e cloreto de metileno. A camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno para obter 1-[ 4-(3-cloropropoxi)-3,5-difluoro-
fenil]etanona (12.9 g, rendimento quantitativo); MS m/z 249 (Μ + H) . Etapa 3
O ^^ Cl
F
6-[4-(3-cloro-propoxi)-3,5-difluoro-fenil]- 2H-piridazin-3-ona Uma mistura de 1-(4-(3-cloropropoxi)-3,5-difluoro- fenil] etanona (11 g, 44.7 mmol) e monohidrato de ácido glioxálico (4.2 g, 46.5 mmol) em ácido acético (16 mL) foi agitada a IOO0C por 4 h. O ácido acético foi evaporado à pressão reduzida e diluído com água e então resfriado até 0°C e neutralizado com hidróxido de amônio até pH 8. A essa mistura, monohidrato de hidrazina (4.3 mL, 86 mmol) foi adicionado e aquecido a IOO0C por 1 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e o sólido filtrado, e então secado para dar um produto bruto. O produto bruto foi triturado seqüencialmente com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% e com uma mistura de cloreto de metileno, metanol, éter e hexano para prover um produto relativamente puro. O produto foi purificado através de cromatografia ISCO (coluna com 120g sílica gel) utilizando de 2 a 8% metanol em cloreto de metileno
6-{3,5-difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-
Uma mistura de 6-[4-(3-cloropropoxi)-3,5-difluorofenil]- 2H-piridazin-3-ona (7.9 g, 26.3 mmol), K2CO3 (12.7 g 91.9 mmol), NaI (144 mg, 0.96 mmol) e benzenossulfonato de R- metil-pirrolidínio (13.4 g, 55.3 mmol) em CH3CN (200 mL) foi aquecida sob argônio a 80°C por 35 h. A mistura foi filtrada sobre placa de celite e concentrada à pressão reduzida e repartida em solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso e cloreto de metileno. A camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), e concentrados. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia ISCO (coluna com 120g de sílica
propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona gel) utilizando de 2 a 5% de metanol em cloreto de metileno para 10% metanol contendo hidróxido de amônio a 0,25% em cloreto de metileno para obter 6-{3,5-difluoro- 4 - [3-(R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona (4.3 g) . 0 produto foi precipitado utilizando uma mistura de etanol e acetonitrila para prover um produto puro (0.5 g) . Mp 169-171 °C; MS m/z 350 (Μ + H) . Exemplo 18 5
6-{3,5-dibromo-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona o Exemplo 185 foi sintetizado utilizando o procedimento do exemplo 184; Mp 165-167 °C; MS m/z 472 (Μ + H). Exemplo 186
6-{3,5-difIuoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il) propoxi]-fenil}-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Etapa 1
Etil éster de ácido 4-(3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil)-A-
oxo-butirico Uma mistura de 1,3-difluoro-2-metoxibenzeno (2.5 g, 17.3 mmol) e cloreto de etil succinila (4.29 g, 26 mmol) em 1,2-dicloroetano (25 mL) foi resfriado até 0°C. Cloreto de alumínio (8g, 60.1 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C e então agitado à temperatura ambiente por 2h e rapidamente resfriado com gelo e HCl 2N aquoso a 0°C. A camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados para prover um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado através de cromagrafia ISCO (coluna 80g sílica gel) utilizando 8.5% EtOAc e hexano para dar etil éster de ácido 4- (3,5-difluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-butírico (2.9 g, 61%), Etapa 2
OH
Etil éster de ácido 4-( 3,5-difluoro- 4-hidroxi-fenil)-4-oxo-butírico Uma mistura de etil éster de ácido 4-(3, 5-difluoro-4- metoxi-fenil)-4-oxo-butírico (2.9 g, 10.6 mmol) e HBr aquoso a 48% (15 mL) em ácido acético (30 ml) foi agitada sob refluxo por 8h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e tratada três vezes com etanol e então concentrada à pressão reduzida para prover um material bruto. 0 material bruto foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com água, salmoura, secado (Na2SO4) , filtrado, e concentrado para dar etil éster de ácido 4-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil-4-oxo-butírico (2.5 g, 92%), MS m/z 257 (Μ + H). Etapa 3
9 ?H3
J
F
Etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)- 3,5-difluoro-fenil]-4-oxo-butírico
Uma mistura de etil éster de ácido 4-[4-(3- cloropropoxi))-4-oxo-butírico (2.5 g, 9.6 mmol), 3-bromo- 1-cloropropano (1.9 mL, 18.5 mmol) e K2CO3 (4 g, 28.9 mmol) em acetona (25 mL) foi agitada sob refluxo por 15h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada à pressão reduzida e então repartida em água e cloreto de metileno. A camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) , filtrados, e concentrados para obter um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia ISCO (coluna 80g sílica gel) utilizando de 10 a 12,5% EtOAc em hexano para prover etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro- propoxi ) -3 , 5-difluoro-f enil ] -4-oxo-butírico (3.1 g, 96%). Etapa 4
Etil éster de ácido 4-{3,5-difluoro-4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butírico Uma mistura de etil éster de ácido 4-[4-(3-cloropropoxi)- 3,5-difluorofenil]-4-oxo-butírico (5 g, 14.9 mmol), K2CO3 (7.2 g, 52. Immol), NaI (220 mg, 1.4 mmol), e benzenossulfonato; (R)-metilpirrolidínio(8 g, 33 mmol) em CH3CN (110 mL) foi aquecido sob argônio a 80°C por 36 h.
O Me
F A reação foi concentrada e repartida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e cloreto de metileno. A camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secados(Na2S04), filtrados e concentrados para prover um material bruto (96% pureza). 0 material bruto foi purificado através de cromatografia ISCO (coluna 80g sílica gel) utilizando de 2 a 9% de metanol em cloreto de metileno para 10% de metanol contendo 0,1% hidróxido de amônio em cloreto de metileno. 0 material isolado foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. 0 material isolado foi cristalizado com uma mistura de cloreto de metileno, éter e hexano para obter etil éster de ácido 4-{3,5-difluoro- 4[3-(R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-
butírico (3.97 g, 70%, 99% puriti) , MS m/z = 384 (M + H) .
propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Uma mistura de etil éster de ácido 4-{3,5-difluoro-4[3- (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo- butírico (3.97 g, 10.4 mmol) e monohidrato de hidrazina (1 mL, 20.7 mmol) em isopropanol (25 mL) foi aquecida a 110 °C por 17 h. Isopropanol foi evaporado à pressão reduzida e repartido em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e cloreto de metileno. A camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno e as camadas orgânicas lavadas com salmoura, Secadas(Na2SO4), filtradas e concentradas para prover um
Etapa 5
H
20
6-{3,5-difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- 10
15
20
material bruto. O material bruto foi purificado através de cromatografia ISCO (80g) utilizando de 2 a 8% metanol em cloreto de metileno para 10% de metanol contendo 0,2% hidróxido de amônio em cloreto de metileno. O material isolado foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, Secado(Na2SO4), filtrado e concentrado. 0 material puro foi cristalizado utilizando uma mistura de cloreto de metileno, éter e hexano para obter 6-{3,5- difluoro-4-[3-(R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (2g, 55%, 98%
pureza), mp 102-104 °C, MS m/z 352 (Μ + H). Exemplo 187
F
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3, 5-difluoro- fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
Ter-butil éster de ácido 4-[ 4-(3-etoxicarbonil- propionil)-2,6-difluoro-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico A uma solução de trifenilfosfina (5.79 g, 22.1 mmol) em THF (35 mL) adicionou-se 40% em peso DEAD em tolueno (10 mL, 15 mmol) . A mistura foi resfriada até 0°C e uma mistura de etil éster de ácido 4-(3,5-difluoro-4-hidroxi- fenil)-4-oxo-butírico (exemplo 186 etapa 2) (3.8 g, 14.7 mmol) e ter-butil-éster de ácido 4-hidroxi-piperidino-l- carboxilico (3.6 g, 18 mmol) em THF (35 mL) foi adicionada gota a gota sob argônio. Após a adição, o banho de resfriamento foi removido e agitou-se à temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura de reação foi concentrada à pressão reduzida e purificada através de cromatografia ISCC)(120g) utilizando de 15 a 30% EtOAc em hexano para prover ter-butil éster de ácido 4- [4-(3-etoxicarbonil-propionil)-2, 6-difluoro-fenoxi]- piperidino-l-carboxilico (3.21 g, 49% rendimento).
1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidino-1-
Uma mistura de ter-butil éster de ácido 4-[4-(3- etoxicarbonil-propionil)-2,6-difluoro-fenoxi]-piperidino- l-carboxilico (3.21 g, 7.27 mmol) e monohidrato de hidrazina (0.7 mL, 14.1 mmol) em isopropanol (20 mL) foi agitada sob refluxo da noite para o dia. Isopropanol foi concentrado à pressão reduzida e repartido em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e cloreto de metileno. A camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas(Na2SO4) , filtradas e concentradas para prover um material bruto. 0 material bruto foi purificado através de cromatografia ISCO (coluna 80 g sílica gel) utilizando de 15 a 60% EtOAc em hexano para obter ter- butil éster de ácido 4-[2,6- difluoro-4-(6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)- fenoxi]-piperidino-l-carboxilico (0.42 g, 14%).
Etapa 2
H
F
Ter-butil éster de ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-oxo-
carboxiIico Etapa 3
H
O
N
*tXO
F
6-{3,5-diflúoro-4-(piperidin-4-iloxi)- fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Uma solução de ter-butil éster de ácido 4-[2,6-difluoro- 4-(6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-
piperidino-l-carboxílico (0.42 g, 1 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3h e TFA foi concentrado à pressão reduzida para dar 6- [3,5-difluoro-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-
2H-piridazin-3-ona (0.35 g, rendimento quantitativo), MS m/z 310 (Μ + H). Etapa 4
Uma solução de 6-[3,5-difluoro-4-(piperidin-4-iloxi)- fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (350 mg, 1.1 mmol) numa mistura de DMF (2 mL) e MeOH (9 mL) foi agitada sob argônio. Ciclobutano(0.38 mL, 5 mmol), cianoborohidreto de sódio (0.53 g, 8.45 mmol) e ácido acético (0.4 mL, 7 mmol) foram adicionados seqüencialmente e agitados a 60°C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada à pressão reduzida e repartida em solução aquosa de carbonato de sódio IM e cloreto de metileno. A camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,
H
15
F
6- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5-difluoro- fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona secadas(Na2S04), filtradas e concentradas para prover um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia ISCO(40g) utilizando de 2 a 5% metanol em cloreto de metileno para 10% metanol contendo 0,2% hidróxido de amônio em cloreto de metileno. 0 produto recuperado foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, secado (Na2SO4) , filtrado e concentrado para dar um um produto puro. 0 produto puro foi cristalizado com uma mistura de cloreto de metileno, etanol, éter e hexano para obter 6-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- 3,5-difluoro-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (110 mg, rendimento), mp 162-164 °C; MS m/z 364 (Μ + H) Exemplo 188
Uma mistura de 6-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5- difluoro-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (137 mg, 0.37 mmol) e carbonato de césio (232 mg, 0.71 mmol) em dimetil sulfóxido (5 raL) foi aquecida a 130°C 45 min. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e repartida em água e cloreto de metileno. A camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) , filtradas e concentradas para prover um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia ISCO(coluna 40g sílica gel) utilizando de 2 a 8% metanol em cloreto de metileno para 10% de metanol contendo 0,2% hidróxido de amônio em cloreto de metileno. 0 produto recuperado foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com solução aquosa saturada de
H
15
F
6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5-difluoro- fenil] -2H-piridazin-3-ona bicarbonato de sódio aquoso, secado (NaaSO4) , filtrado e concentrado. 0 produto foi cristalizado utilizando uma mistura de etanol, acetato de etila, éter e hexano para dar 6-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4iloxi)-3,5-difluoro- fenil]-2H-piridazin-3-ona (40 mg, 29%); Mp 195-197 °C; MS m/z 362 (Μ + H) . Exemplo 18 9
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-4,5-
dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
Ter-butil de ácido 4-(4-propionil-fenoxi)-piperidino-2-
carboxilico
Uma solução de trifenilfosfina (22.4 g, 85.2 mmol) e 40% em peso de DEAD em tolueno (12.6 mL, 7 9.9 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) foi resfriada até 0°C. Uma mistura de p-propiofenol (8 g, 53.3 mmol) e ter-butil éster de ácido 4-hidroxipiperidino-l-carboxíIico (12.9 g, 63.9 mmol) em THF (75 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C. Após adição, o banho de resfriamento foi removido e agitou-se à temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura de reação foi concentrada à pressão reduzida e purificada através de cromatografia ISCO (coluna 120g silica gel) utilizando de 5 a 30% EtOAc em hexano para prover um produto impuro (12g). 0 produto foi novamente tratado com trif enilfosf ina e 40% em peso de DEAD em tolueno, após a conclusão, a reação foi concentrada à pressão reduzida. 0 residuo bruto foi triturado com uma mistura de cloreto de metileno e hexano e filtrado e o filtrado concentrado à pressão reduzida e purificado através de cromatografia ISCO (coluna 120g silica gel) utilizando de 5 a 30% EtOAc em hexano para prover ter- butil éster de ácido 4-(4-propionilfenoxi)-piperidino-1- carboxilico (10 g, 56%).
ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-2-metil- propionil)-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico Uma solução de etil éster de ácido 4-(4-propionil- fenoxi)-piperidino-l-carboxilico (5 g, 15 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi resfriada a 0°C. Litio diisopropilamida (solução 2M solution em THF) (8 mL, 16.4 mmol) foi adicionada gota a gota e aquecida até temperatura ambiente por 30 min.A reação foi resfriada novamente até O0C e bromoacetato de etila (1.8 mL, 16 mmol) adicionado gota a gota e aquecida até temperatura ambiente por 30 min e então rapidamente resfriada com HCl aquoso ácido IM a 0°C. A camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas
(Na2SO4) , filtradas, e concentradas até dar ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-2-metil-propionil)- fenoxi]-piperidino-l-carboxilico (5.8 g, 92%), MS m/z 364 (M - 55) . 2 5 Etapa 3
Etapa 2
η3Ο-λ
H
Ter-butil éster de ácido 4-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6- tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidino-1-
carboxíIico Uma mistura de ter-butil éster de ácido 4-[4-(3- etoxicarbonil-2-metil-propionil)-fenoxi]-piperidino-1- carboxilico bruto (9 g, 21.4 mmol) e monohidrato de hidrazina (3.58 ml, 71.6 mmol) em isopropanol (70 mL) foi aquecida a 90 0C por dois dias e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo bruto. 0 resíduo bruto foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, Secado(Na2SO4), filtrado e concentrado para dar um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia ISCO (coluna 120 g sílica gel) utilizando de 2 a 5% de metanol em cloreto de metileno para obter ter-butil éster de ácido 4-[4-(4-metil-6-oxo-l,4, 5,6- tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidino-1- carboxílico (4.4 g, 53%), MS m/z 388 (Μ + H)
5-metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-
Uma solução de ter-butil éster de ácido 4-[4-(4-metil-6- oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-
piperidino-l-carboxílico (1 g, 2.5 mmol) em cloreto de metileno á temperatura ambiente foi tratada com ácido trifluoroacético (3 mL, 38.9 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 3h. TFA foi evaporado à pressão reduzida para obter 5-metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)- fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (0.35 g, 47%), MS
Etapa 4
H
piridazin-3-ona
m/z 288 (Μ + H). Etapa 5
H
O
JO
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil)-5-metil-4,5-
Uma solução de metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona (3.2 mg, 11 mmol) numa mistura de DMF (4 mL) e MeOH (20 mL) foi agitado sob argônio. Ciclobutanona(4.2 mL, 56 mmol), cianoborohidreto de sódio (7 g, 111 mmol) e ácido acético (1.5 mL, 26 mmol) foram adicionados seqüencialmente e agitados a 60°C por 20h. A mistura de reação foi concentrada à pressão reduzida e então rapidamente resfriada com solução IM de carbonato de sódio e extraída com cloreto de metileno para prover um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia ISCO (coluna 40g sílica gel) utilizando de 2 a 5% metanol em cloreto de metileno para 10% metanol contendo 0,2% hidróxido de amônio em cloreto de metileno. 0 produto recuperado foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, secado, (Na2SO4) , filtrado e concentrado para dar um produto puro. 0 produto puro foi cristalizado utilizando uma mistura de EtOAc, etanol, éter e hexano para obter 6-[4-(l- ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -3, 5-diflúoro-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona (640 mg, 17%), mp 163-165 °C; MS m/z 342 (Μ + H) . Exemplo 190
(R) -6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-
dihidro-2H-piridazin-3-ona
H
4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Exemplo 191
H
O
X7
(S)-6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-
4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 0 racêmico do Exemplo 189 (660 mg) foi separado em dois enantiômeros através de cromatografia quiral utilizando ChiralPak e 0,1% dietilamina
Exemplo 190: R(-)-6-[4-(ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- fenil-5-metil-4,5-dihidro-2H-piradazin-3-ona mp 188- 190 °C, MS m/z 342 (Μ + Η) , Hg 365 = -29.2, Cone. -0.1 g/mL
Exemplo 191: S(+)-6-[4-(ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- fenil-5-metil-4 , 5-dihidro-2H-piradazin-3-ona mp 188-190 °C, MS m/z 342 (Μ + Η), Hg 365 = +30.5, Cone. -0.1 g/mL). Exemplo 192
O Exemplo 192 foi sintetizado de 1-(4-metoxifenil)butan- 1-ona utilizando os procedimentos para o exemplo 18 9; Mp 152-154 °C; MS m/z 356 (Μ + H). Exemplo 193
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-2- piridin-2-il-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
H Etapa 1
ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-carboxi-2-metil- propionil)-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico Uma mistura de ter-butil éster de ácido 4-[4-(3- etoxicarbonil-2-metil-propionil) -fenoxi]-piperidino-l-
carboxilico (Exemplo 189 etapa 2) (5.7 g, 14 mmol) e NaOH IN (18 mL) em metanol foi aquecida a 65°C por 1 h. Metanol foi evaporado à pressão reduzida e diluído com água e então resfriado até 0°C. A camada aquosa foi neutralizada cuidadosamente com ácido cítrico e extraída duas vezes com cloreto de metileno para obter um ter- butil éster de ácido 4-[4-(3-carboxi-2-metil- propionil)fenoxi]-piperidino-l-carboxíIico bruto (4.3 g, 81%), MS m/z 390 (M-I) Etapa 2
Ter-butil éster de ácido 4-{4-(4-metil-6-oxo-l-piridin-2- il-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidino-
Uma mistura de ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-carboxi- 2-metil-propionil)-fenoxi]-piperidino-l-carboxíIico (4.3 g, 11 mmol) e 2-hidrazinopiridina (1.5 g, 14 mmol) em isopropanol (45 mL) foi aquecida em reator de microondas
evaporado à pressão reduzida e triturado com éter (150 ml) para obter um sólido laranja (3g) . 0 filtrado foi concentrado e purificado através de cromatografia ISCO
1-carboxíIico
(300 watts) a 160°C por 150 min. Isopropanol foi (coluna de 80g silica gel) utilizando de 1,5 a 3,5% metanol em cloreto de metileno para obter ter-butil éster de ácido 4-[4-(4-metil-6-oxo-l-piridin-2-il-l,4,5,6- tetrahidropiridazin-3-il)fenoxi]-piperidino-l-carboxilico (0.3 g), mp 164-166 °C, MS m/z 465 (Μ + H).
O Exemplo 193 foi sintetizado utilizando o produto da etapa 2 e métodos descritos para o exemplo 189 etapa 4 e etapa 5.________
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 193 Ç» 6-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxiO-fenil]-5-metil-2-piridin-2- il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 143-5 HCl 419 (Μ + H)
Exemplo 194
H ι
5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
Etil éster de ácido 4-(4-metoxi-fenil)-3-metil-4-oxo-
butirico
Uma solução de 4-metoxipropiofenona (24 g, 140 mmol) em t et rahidrof urano (220 mL) foi resfriada a 0o C. Litio diisopropilamida (solução 2m em THF) (126ml, 248 mmol) foi adicionada gota a gota e aquecida até temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi novamente resfriada até 0°C e bromoacetato de etila (18 mL, 161 mmol) adicionado gota a gota e aquecido até temperatura ambiente por 30 min e então rapidamente resfriada com ácido HCl IM aquoso a 0°C. A camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secada (Na2SO4) , filtrada e concentrada para dar etil éster de ácido 4-(4- metoxifenil)-3-metil-4-oxobutirico (44 g), MS m/z 205 (M- 45) . Etapa 2
OH
Etil éster de ácido 4-(4-hidroxi-fenil)- 3-meti1-4-oxo-butirico Uma mistura de etil éster de ácido 4-(4-metoxi-fenil)-3- metil-4-oxo-butirico bruto (44 g, 175.8 mmol), ácido acético (300 ml) e HBr aquoso a 48% (150 ml) foi agitada sob refluxo por 10 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, concentrada à pressão reduzida e então repartida em cloreto de metileno e água e a camada aquosa extraída três vezes com cloreto de metileno e concentrada para prover um material bruto. O material bruto foi dissolvido em etanol (125 ml) e adicionado "Amberlyst e então aquecido a 85°C por 15 h. A mistura de reação foi filtrada sobre placa de celite à temperatura ambiente e o filtrado concentrado à pressão reduzida e então repartido em água e cloreto de metileno. A camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno para dar um produto bruto e o produto bruto foi purificado através de cromatografia ISCO (coluna 330g silica gel) utilizando de 20 a 30% de EtOAc em hexano para obter uma mistura (19g) de etil éster de ácido 4-(4- hidroxifenil) -3-metil-4- oxo-butírico (MS m/z 235 (Μ - H) e p-hidroxipropiofenona. A mistura foi usada na reação seguinte sem purificação adicional.
Etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-3-
metil-4-oxo-butirico Uma mistura de etil éster de ácido 4-(4-hidroxifenil)-3- metil-4-oxo-butírico (12.5 g, 52.9 mmol), l-bromo-3- cloropropano (11.3 mL, 114.6 mmol) e K2CO3 (21.9 g, 159 mmol) em acetona (200 mL) foi agitada a 60°C por 15h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e filtrada sobre placa de celite e o filtrado evaporado à pressão reduzida para dar um resíduo bruto. 0 resíduo bruto foi repartido em cloreto de metileno e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a camada aquosa extraída duas vezes com cloreto de metileno. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) , filtrados e concentrados para prover um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia ISCO (330g), utilizando 15% EtOAc em hexano para produzir etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-3- meti1-4-oxo-butírico (9.7 g, 56%), MS m/z 267 (M -45)
Etapa 3
CH3 O CH-
25 Etapa 4
Etil éster de ácido 3-metil-4-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butirico Uma mistura de etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro- propoxi)-fenil]-3-metil-4-oxo-butirico(7 g, 22 mmol),
K2CO3 (9.3 g, 67 mmol), NaI (330 mg, 2.2 mmol), e benzenossulfonato de (R)-metil-pirrolidinio (11 g, 47 mmol) em CH3CN (160 mL) foi aquecida sob argônio a 80°C por 36 h. A mistura de reação foi concentrada à pressão reduzida e repartida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e cloreto de metileno. A camada aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados para prover um material bruto. 0 material bruto foi purificado através de cromatografia ISCO (coluna 80g sílica gel) utilizando de 2 % a 9% metanol em cloreto de metileno para 10% metanol contendo 2,5 ml de hidróxido de araônio em cloreto de metileno para dar um produto puro. 0 produto puro foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, Secado(Na2SO4), filtrado, e concentrado para dar etil éster de ácido 3-metil-4-{4-.R-2metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4-oxo-butírico (8.39 g, rendimento quantitativo), MS m/z 362 (Μ + H). Etapa 5
H
O M
O
5-metil-6-{4-[3-0((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-
Uma mistura de etil éster de ácido 3-metil-4-{4-.R-2metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butirico (8.39 g, 23.2 mmoDe monohidrato de hidrazina (5 mL, 100 mmol) em isopropanol foi aquecida a 100 0C por 36 h. Isopropanol foi evaporado à pressão reduzida e rapidamente resfriado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraído duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) , filtrada e concentrada para dar um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia ISCO (80g) utilizando de 2 a 10% metanol em cloreto de metileno para 10% metanol contendo 4ml de hidróxido de amônio em cloreto de metileno para dar um produto puro. 0 produto puro foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, secado (Na2SO4) , filtrado e concentrado para dar 5-metil-6-{4-[3-.R-2-metil- pirrolidin-l-il)propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin- 3-ona (6.1 g, 80%, > 95% pureza). 0 produto foi dissolvido numa mistura de etanol e acetato de etila e HCl IM (18 ml) em éter f oiadicionado e a mistura foi concentrada à pressão reduzida. Etanol fresco e acetato de etila foram adicionados e concentrados sob vácuo e novamente dissolvidos em etanol e lentamente adicionados acetato de etila, éter e hexano. Após agitação por 15 min à temperatura ambiente, o sólido foi separado, filtrado, lavado com éter e secado a 85°C em ChemDry por 15 h para prover o HCl do exemplo 194 na forma de um sólido esbranquiçado (5,8g), mp 169-171 °C, MS m/z 330 (Μ + H).
fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Exemplo 195
H
O
nO
5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Exemplo 196
5-metil-6-{4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona O racêmico fo exemplo 195 (5,8g) foi separado em dois diastereômeros utilizando ChiralCel e 0,1% dietilamina em metanol.
Exemplo 195: Cloridrato de 5-metil-6-[4-[3-{R)-2-metil- pirrolidin-l-il )-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona (2.4 g) , mp 149-151 °C, MS m/z 367 (M + H) .
Exemplo 196: cloridrato de 5-metil-6-[4-[3-(S)-2-metil- pirrolidin-l-il )-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona (2.6 g) , mp 189-191 °C, MS m/z 367 (M + H)
Exemplo 197 (racêmico) e exemplo 198 (racêmico) foram sintetizados na forma de sais de cloridrato utilizando os métodos descritos para o Exemplo 194.
H Ex. Estrutura mp (0C) MS m/z V 197 TivI 223-225 330 5-metil-6-[4-(3-piperidin-l-il- propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona HCl (Μ + H) H γ·Ν 198 XCl0^0 5-metil-6-[4-(3-pirrolidin-l-il- propoxi)-fenil]-4 , 5-dihidro-2H- piridazin-3-ona 161-163 HCl 316 (Μ + H)
Exemplo 199
6-{ (R)-2-metil-4-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi] fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
CH- O
10
Etil éster de ácido 4-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-
4-oxo-butírico
Uma mistura de ácido 4-(4-metoxi-2-metil-fenil)-4-oxo- butírico (2 g, 9 mmol) , ácido acético (30 mL) e HBr aquoso a 48% (10 mL) foi aquecida a 130°C por 5.5 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida e submetido à azeotropia duas vezes com benzeno para dar um resíduo bruto. 0 resíduo bruto foi dissolvido em etanol (25ml) e "Amberlyst" adicionado e então aquecido a 90°C por 18h. A reação foi filtrada sobre celite e etanol evaporado sob pressão reduzida e então rapidamente resfriada com água e extraída duas vezes com cloreto de metileno para obter etil éster de ácido 4-( 4-hidroxi-2-metil-fenil)-4-oxo- butírico (1.6 g, 75%). O material bruto foi usado na reação seguinte sem purificação. Etapa 2
CH, O
Etil éster de ácido 4-[ 4-(3-cloro-propoxi)-2-metil-
fenil]-4-oxo-butírico Etil éster de ácido 4-[ 4-( 3-cloro-propoxi)-2-metil- fenil]-4-oxo-butírico foi preparado a partir de etil éster de ácido 4-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-4-oxo-butírico de acordo com o procedimento da etapa 3 exemplo 184 MS m/z 267 (M - 45). Etapa 3
Etil éster de ácido 4-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butírico Etil éster de ácido 4-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butírico (0.28 g, 67%) foi preparado a partir de etil éster de ácido 4-[4- (3-cloro-propoxi)-2-metil-fenil]-4-oxo-butirico (0.36 g, 1.15 mmol) de acordo com o procedimento da etapa 4 do Exemplo 184; MS m/z 362 (Μ + H). Etapa 4
6-{(R)-2-metil-4-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 6-{(R)-2-metil-4-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona foi preparado a partir de etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-2- metil-fenil]-4-oxo-butirico (0.28 g, 0.77 mmol) de acordo com o procedimento na etapa 5 do HCl do exemplo 184; Mp 121-123 °C; MS m/z = 330 (Μ + H).
Os Exemplos 200-204 foram sintetizados utilizando os métodos de acoplamento de Cu(O) de acordo com o Exemplo 21 ou Cul/dioxano/l, 2-diaminociclohexano/Cs2C03 e iniciando com R-I-[3-(4-bromo-fenoxi)propil]-2-metil-
pirrolidina ou ter-butil éster
de
ácido
4-(5-
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z Ò> o ΤΧ^-,φ 2- (4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il) -propoxi]-fenil}-6-fenil-2H- piridazin-3-ona 200 86-9 390 (Μ + H) Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 201 Vn ι 6-metil-2-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona 168-70 fumarato 328 (Μ + H) 202 l^Vri f 2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-fenil}-2H-ftalizin-l-ona 70-3 364 (Μ + H) O 203 VO-Oo 2- [6-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-piridin-3-il]-6-fenil-2H- piridazin-3-ona 155-9 fumarato 403 (Μ + H) 9 204 VNn ι 2—{4—[3—((R)-2-metil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-fenil}-6-piridin-3-il- 2H-piridazin-3-ona 87-90 391 (Μ + H) Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 262 íl N Vn f 6-ciclopropil-2-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona 51-55 fumarato 354 (M + 1)
Exemplo 205
H
ι
isoxazolo[3, 4-d]piridazin-7-ona
Etapa 1
O O
1-(4-metoxi-fenil)-butano-1,3-diona
A 9,80 ml de acetato de etila (100 mmol) em 40 mL de THF seco à temperatura ambiente adicionou-se 2,Og de hidreto de sódio a 60% (49.9 mmol), 7.50 g de 4'- metoxiacetofenona (49.9 mmol), 100.0 mg de 18-coroa-6 (0.40 mmol), e 2 gotas de etanol. Após 30 minutos, a reação foi refluxada por 1 hora, e então 100 ml de THF seco foram adicionados. Após mais 1 hora, 30 ml de THF foram adicionados. Após 1 hora, a reação foi resfriada até 0°C e 25 ml de ácido sulfúrico aquoso a 10% foram adicionados. O produto foi extraído com dietil éter. Os extratos de éter foram secados com Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel eluindo com hexano: acetato de etila 4:1 para dar 5.8 g de l-(4- metoxifenil)butano-1,3-diona contendo 30% material de partida (via 1H NMR 42% rendimento; Etapa 2
Etil éster de ácido 4-(4-metoxi-benzoil)-5-metil- isoxazol-3-carboxílico A 7.04 mL de etóxido de sódio a 21% em etanol (18.8 mmol) em 60 mL etanol a 0 0C adicionou-se 4,70 g de l-(4- metoxifenil)butano-1,3-diona (17.1 mmol) em 60 mL etanol em gotas durante 24 minutos. Após 30 minutos uma solução de 2,59g de cloro-(hidroximino)acetato de etila (17.1 mmol) em 30 mL de etanol foi adicionada gota a gota durante 6 minutos. A reação foi aquecida até temperatura ambiente lentamente. Quando TLC indicou que a reação estava completa, a reação foi concentrada em vácuo. Água e NaHCO3 saturado foram adicionados e o produto extraído com acetato de etila. Os extratos de acetato de etila foram secados com Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. 0 material bruto foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel eluindo com hexano:acetato de etila 8:1 para dar etil éster de ácido 4—(4— metoxibenzoil)-5-metilisoxazol-3-carboxíIico que foi secado da noite para o dia sob alto vácuo para dar 3.74 g (71.8%). Etapa 3
4- (4-metoxifenil)-3-metil-6H-isoxazolo[3,4-d]- piridazin-7-ona
Uma solução de 2,47 g de etil éster de ácido 4-(4- metoxibenzoil)-5-metilisoxazol-3-carboxíIico (8.54 mmol) e 0.598 mL de monohidrato de hidrazina(12.0 mmol) em 18.4 mL de etanol foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas. A reação heterogênea foi resfriada em banho gelado e então o sólido esbranquiçado filtrado, lavando-se com etanol frio e então dietil éter. Secada sob alto vácuo para dar 2.06 g (92%) de 4-(4-metoxifenil) -3-metil-6 h- isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona. Etapa 4
H \
4-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-6H-isoxazolo[3,4-d]-
piridazin-7-ona A 1.05 g de 4-(4-metoxifenil)-3-metil-6H-isoxazolo [3,4- d]piridazin-7-ona (4.08 mmol) em 15 mL de DMF seco adicionou-se l,03g de etanotiolato de sódio em 15ml de DMF seco à temperatura ambiente. A reação foi então aquecida a IOO0C por 2.5 h. Adicionados água e HCl IM até que a reação se tornasse ácida. Extraído o produto com dietil éter e secados os extratos com Na2SO4, filtrados, e concentrados em vácuo. 0 produto foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel eluindo com 95:5 diclorometanormetanol para dar 533 mg de 4-(4- hidroxifenil)-3-metil-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7- ona;Mp 268-276 °C; MS m/z 216 (M-N2 + H) . Etapa 5
tf
Ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-metil-7-oxo-6,7-dihidro- isoxazolo[3,4-d]piridazin-4-il)-fenoxi]-piperidino-1-
carboxiIico
A uma solução de 806 mg de trifenilfosfino(3.07 mmol) em mL de THF seco a 0 0C adicionou-se 1.30 mL 40% em peso de dietilazodicarboxilato em tolueno(8.26 mmol). Após 15 minutos, uma solução de 524 mg de 4-(4-hidroxifenil)-3- metil-6H-isoxazolo[3, 4-d]piridazin-7-ona (2.05 mmol) e 494 mg de ter-butil éster de ácido 4-hidroxipiperidino-l- carboxilico (2.46 mmol) em 18 mL de THF seco foram adicionados gota a gota. A reação foi lentamente aquecida até temperatura ambiente. Após 14 h água foi adicionada e o produto extraído com acetato de etila. Os extratos foram secados com Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. 0 produto foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com 1:1 hexano:acetato de etila para dar 985 mg de ter-butil éster de ácido 4- [4-(3-metil-7-oxo-6,7-dihidroisoxazol[3,4-d]piridazin-4- il)fenoxi]piperidino-l-carboxíIico 65.4%. Etapa 6 Exemplo 20 6
H
ι
.-O'"
3-metil-4-[4-piperidin-4-iloxi)-fenil]- 6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona A 980 mg de ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-metil-7-oxo- 6,7-dihidroisoxazol[3,4-d]piridazin-4-il)fenoxi]- piperidino-l-carboxilico (1.3 mmol) em 20 mL de diclorometano adicionou-se l,0ml de ácido
trifluoroacético (13 mmol). Após agitação à temperatura ambiente por 3 horas, 0,5 ml adicionais de ácido trifluoroacético foi adicionado. A reação foi concentrada em vácuo conforme monitorado por TLC e concentrada e triturada com dietil éter para dar 375 mg(98% pureza) (63% rendimento) do exemplo 206 na forma de um sal sólido esbranquiçado de TFA de 3-metil-4-[4-(piperidin-4- iloxi)fenil]-6 h-isoxazolo-[3,4-d]piridazin-7-ona. Mp
283-239 °C; MS m/z 299 (M-N2 + H) . Etapa 7 Exemplo 205
H
JO
10
15
20
4- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]- 3-metil-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona A 369 mg do exemplo 206 (sal trifluoroacético de 3-metil- 4-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]-6h-isoxazolo- [3,4- d]piridazin-7-ona) (0.838 mmol) e 84 pL de ácido acético (1.5 mmol) em 6 mL de metanol seco e 2 ml de DMF seco a 0°C adicionou-se 260 mg de cianoborohidreto de sódio (4.2 mmol) e então 190 μί de ciclobutanona (2,5 mmol). A reação foi aquecida a 60°C. Após 1 hora, a reação foi concluída conforme determinado por LC/MS e concentrada em vácuo. Água e Na2CO3 2M foram adicionados e o produto extraído com diclorometano. Os extratos foram secados com Na2SO4, filtrados, e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel eluindo com 500:15:10
diclorometano:metanol:amônia 7N em metanol para dar um óleo incolor que foi re-concentrado em vácuo com dietil éter. Adicionado dietil éter e após repouso um sólido branco se formou e foi triturado com éter para produzir 56 mg (17%) do exemplo 205 Mp 182.5-184.0 °C; MS m/z 353 (M-N2 + H) . Exemplo 207
H
3-metil-4-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-6H- isoxazolo[3,4-d]-piridazin-7-ona Etapa 1
Uma mistura de 5.97 g de 4' -hidroxiacetof enona (43.8 mmol), 13.0 g de cloridrato de 1-( 3-cloropropil)- piperidina (65.8 mmol), 12.70 g de carbonato de potássio (91.89 mmol), e 3.28 g de iodeto de sódio(21.9 mmol) em 100 mL de acetona seca foi agitada sob refluxo. Após l,5h, a reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada e concentrada. Acetato de etila foi adicionado e o sólido branco que permaneceu foi filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo bruto foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel utilizando um gradiente de acetato de etila então 400:20:10 acetato etila:amônia 7N em metanol:metanol para dar 583 mg de 1- [4-(3-piperidin-l-ilpropoxi)fenil]etanona na forma de um óleo. MS m/z 265 (Μ + H). Etapa 2
O O
JC^
1- [4- (3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-butano-1,3-diona A 430 pL de acetato de etila (4.4 mmol) em 10 mL de THF seco à temperatura ambiente adicionou-se 180 mg de hidreto de sódio a 60% (4.4 mmol), 15.0 mg de 18-coroa-6 (0.0568 mmol), 2 gotas de etanol, e então 578 mg (2.212 mmol) de 1-[4-(3-piperidin-l-ilpropoxi)fenil]etanona em mL de THF seco. Após 30 minutos, a reação foi refluxada. 18 ml adicionais de THF seco foram adicionados após 1,5 horas para reduzir a viscosidade da reação. Após mais 2 horas, 0,50ml de 12, IM de HCl aq. foram adicionados à reação e a reação concentrada em vácuo. Água e NaHCO3 foi adicionado e o produto extraído com acetato de etila. Os extratos de acetato de etila foram secados com Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. 0 material bruto foi purificado através de cromatografia de coluna sobre silica gel eluindo com 500:20:12 diclorometano: metanol: amônia 7N em metanol para dar um óleo amarelo que se solidificou para dar 450 mg (66%) de 1- [4 - (3-piperidin-l-ilpropoxi)-fenil]butano-1,3-diona na forma de um sólido amarelo; Mp 43.0-45.5 °C; MS m/z 304 (Μ + H) .
A 597 pL de etóxido de sódio a 21% em etanol (1,595 mmol) em 4 ml de etanol a 0 0C adicionou-se 440 mg de l-[4-(3- piperidin-l-ilpropoxi)fenil]butano-1,3-diona (1.45 mmol) em 5.5 mL de etanol gota a gota. Após 30 min, uma solução de 220 mg de cloro (hidroximino) acetato de etila (1,45 mmol) em 3 ml de etanol foi adicionado gota a gota. A reação foi aquecida até temperatura ambiente lentamente. Após 19,5 h a reação foi concentrada em vácuo. Água e NaHCO3 saturado foram adicionados com Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. 0 material bruto foi purificado através de cromatografia sobre silica gel eluindo com 500:15:10 diclorometano:metanol:amônia 7N em metanol para dar 300 mg (50%) de um óleo dourado determinado como sendo etil éster de ácido 5-metil-4-[4-(3-piperidin-l- ilpropoxi)benzoil]-isoxazol-3-carboxílico; MS m/z 401 (M + H) .
Etapa 3
P O
10
Etil éster de ácido 5-metil-4-[4-(3-piperidin-l-il- propoxi)-benzoil]-isoxazol-3-carboxílico Etapa 4 Exemplo 207
3-metil-4-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-6H- isoxazolo[3,4-d]-piridazin-7-ona A 291.3 mg de etil éster de ácido 5-metil-4-[ 4-(3- piperidin-l-ilpropoxi)benzoil]isoxazol-3-carboxilico (0.7057 raraol) em 1.54 mL de etanol à temperatura ambiente adicionou-se 4 9.4 pL de monohidrato de hidrazina (0.988 mmol) . Após 21h, a reação heterogênea foi resfriada até 0°C e filtrada. O sólido branco foi lavado com etanol frio e então dietil éter e secado a 65 0C sob alto vácuo. Rendimento 120 mg (46%) de um sólido branco Mp 178-9; MS m/z 369 (Μ + H) . Exemplo 2 08
3-metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona] O Exemplo 208 foi preparado utilizando métodos descritos para o exemplo 207; Mp 169-70 °C; MS m/z 369 (Μ + H). Exemplo 17 8 2 0 Método B Etapa 1
r» .—.
O
OH
Etil éster de ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-butirico Num frasco de fundo redondo com capacidade para 1 litro, ácido 4-(4-metoxifenil)-4-oxo-butirico (25 g, 106 mmol) em 48% HBr (125 mL) e ácido acético (250 mL) foi aquecido até refluxo por 18h. A reação foi resfriada levemente e etanol(250 ml) foi adicionado. O solvente foi concentrado sob vácuo. Etanol adicional (100 ml) foi adicionado e o solvente concentrado sob vácuo novamente. O óleo resultante foi cristalizado de acetato de etila/hexanos para produzir 8,65 g(36%). MS m/z = 223 (M+H)
Num frasco de fundo redondo com capacidade para 1 litro, etil éster de ácido 4-(4-hidroxifenil)-4-oxo-butirico (8.65 g, 39.0 mmol), l-bromo-3-cloro-propano (6.1 g, 61.0 mmol) , e carbonato de potássio (9.3 g, 67.1 mmol) em acetonitrila (300 ml) foi aquecido até refluxo 14h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A pasta foi repartida em cloreto de metileno e água, separada e secada sobre MgSO4- A purificação com cromatografia sobre silica gel eluindo com hexanos/acetato de etila (3:1) produziu 7,9g (68%). MS m/z 299 (Μ + H) . Etapa 3
Num frasco de fundo redondo com capacidade para 500 ml, etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-4-oxo- butirico (7.85 g, 26.3 mmol), e monohidrato de hidrazina(2.55 mL, 52.7 mmol), em isopropanol (200mL) foram aquecidos até refluxo 14 h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A purificação com cromatografia sobre silica gel eluindo com cloreto de
Etapa 2
O
Etil éster de ácido 4-[ 4-(3-cloro-propoxi)- fenil]-4-oxo-butírico
H
6- [4-(3-cloro-propoxi)-fenil]- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona metileno/metanol (95:5) produziu 5.2 g (74%). MS m/z 267 (Μ + H) .
Exemplo 17 8, Etapa 4
K
6-{4 - [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Num frasco de fundo redondo com capacidade para 500 ml, 6-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3- ona (5.2 g, 19.5 mmol), benzenossulfonato (R)-2-metil- pirrolidinio (9.5 g, 39.0 mmol), carbonato de potássio (10.8g, 78.0 mmol), e iodeto de potássio (200 mg, 1.2 mmol) em acetonitrila (300 ml) foi aquecido até refluxo 14 h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A pasta foi repartida em cloreto de metileno e água, e então lavada com água três vezes. Os orgânicos foram extraídos três vezes com solução de ácido cítrico a 3%. As camadas aquosas combinadas foram basifiçadas com sol. de NaHCO3 sat. e extraídas com cloreto de metileno, e então secadas sobre MgSO4. HCl etéreo foi adicionado e os solventes reduzidos sob vácuo. A cristalização de Me0H/Et20 produziu 3.17 g (46%). Mp 221-223 °C. MS m/z 316 (Μ + H) . Exemplo 209 Etapa 1
6-(3-cloro-propoxi)-3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona Num frasco de fundo redondo com 500 ml de capacidade, 6- hidroxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (10 g, 61.0 mmol), l-bromo-3-cloro-propano (9.6 g, 61.0 mmol), e carbonato de potássio (9.3 g, 67.1 mmol) em acetonitrila (300 mL) foi aquecido até refluxo por 14h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A pasta foi repartida em cloreto de metileno e água, separada, secada sobre MgSO4. A purificação com cromatografia sobre silica gel eluindo com hexanos/acetato de etila (3:1) produziu 10.6 g (73%). Mp 85-87 °C. MS m/z 239 (Μ + H).
8- (3-cloro-propoxi)-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinolin-3-ona Num frasco de fundo redondo com capacidade para 100 ml, 6- (3-cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (1 g, 4.2 mmol), e monohidrato de ácido glioxilico (387 mg, 4.2 mmol), em ácido acético (10 ml) foram aquecidos até refluxo por 6h. A reação foi resfriada e monohidrato de hidrazina (0.41 mL, 8.4 mmol) foi adicionado e a reação aquecida até refluxo por 14 h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A pasta foi repartida em cloreto de metileno e água, separada, secada sobre MgSO4. A purificação com cromatografia sobre silica gel eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5) produziu 620 mg (51%). MS m/z 291 (Μ + H). Exemplo 209 Etapa 3
8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-5,6-dihidro-
Num frasco de fundo redondo com capacidade para 100 ml, 8-(3-cloro-propoxi)-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinolin-3-ona (600 mg, 2.1 mmol), benzenossulfonato (R)-2-metil- pirrolidinio (1.02 g, 4.2 mmol), carbonato de potássio (1.14 g, 8.3 mmol), e iodeto de potássio (10 mg, 0.06 mmol) em acetonitrila (60 mL) foi aquecido até refluxo 14
Etapa 2
H
H
2H-benzo[h]cinolin-3-ona h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A pasta foi repartida em cloreto de metileno e água e então lavada com água três vezes. Os orgânicos foram extraídos três vezes com solução de ácido cítrico a 3%. As camadas aquosas combinadas foram basifiçadas com sol. sat. de NaHCO3 sol. e extraídas com cloreto de metileno e então secadas sobre MgSO4. HCl etéreo foi adicionado e os solventes reduzidos sob vácuo. A cristalização de Me0H/Et20 produziu 85 mg (11%) . Mp 289- 292 °C. MS m/z 340 (Μ + H). Exemplo 210
5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi-
fenil}-2H-piridazin-3-ona Após o procedimento do Exemplo 209: Mp 253-255 °C. MS m/z = 328 (Μ + H). Exemplo 211
5-etil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-
fenil}-2H-piridazin-3-ona Após o procedimento do Exemplo 209: Mp 272-275 °C. MS m/z = 342 (Μ + H). Exemplo 212 Etapa 1
6-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-3,4-dihidro-
2H-naftalen-l-ona Num frasco de fundo redondo com capacidade para 1 litro,
H
H
O 6-(3-cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (10.0 g, 41.9 itimol) , benzenossulfonato (R)-2-metil-pirrolidinio (13.15 g, 84.0 mmol), carbonato de potássio (23.15 g, 168 mmol) , e iodeto de potássio (100 mg, 0.6 mmol) em acetonitrila (600 mL) foi aquecido até refluxo 14 h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A pasta foi repartida em cloreto de metileno e água e então lavada com água três vezes. Os orgânicos foram extraídos três vezes com solução de ácido citrico a 3%. As camadas aquosas combinadas foram basifiçadas com sol. sat. NaHCO3 e extraídas com cloreto de metileno, e então secadas sobre MgSO4. HCl etéreo foi adicionado e os solventes reduzidos sob vácuo. A cristalização de Me0H/Et20 produziu 8.75 g (65%). Mp 183-185 °C. MS m/z = 288 (Μ + H).
Exemplo 212 Etapa 2
8 - [3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-4 , 4a,5,6- tetrahidro-2H-benzo[h]cinolin-3-ona Num frasco de fundo redondo com capacidade para 250 ml, 6- [3-((R)-2-Metil-pirrolidin-l-il) -propoxi]-3,4-dihidro- 2H-naftalen-l-ona (3.0 g, 9.3 mmol), e monohidrato de ácido glioxílico (1.28 g, 13.9 mmol), em ácido acético (60 mL) foi aquecido até refluxo por 3h. A reação foi resfriada e pó de zinco (1.21 g, 18.5 mmol) adicionado e a reação aquecida até refluxo por 14h. A reação foi resfriada e diluída com água (120 ml) . A mistura foi basificada até pH 8 com NH4OH e então monohidrato de hidrazina(0.93 mL, 18.5 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida até refluxo por 2h. A reação foi resfriada e re-basifiçada com NaHCO3, e então extraída com cloreto de metileno três vezes. Os orgânicos foram secados sobre
H MgSO4, e então HCl etéreo foi adicionado. Os solventes foram removidos sob vácuo e o produto cristalizado com MeOH/éter para produzir 1.16 g (33%). Mp 193-195 °C. MS m/z 342 (Μ + H). Exemplo 213 Etapa 1
1- [4-(3-cloro-propoxi)-2-metoxi-fenil]-etanona Num frasco de fundo redondo com capacidade para 250 ml, 1-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)etanona (5.0 g, 30.0 mmol), l-bromo-3-cloro-propano (3.27 mL, 33.1 mmol), e carbonato de potássio (4.75 g, 33.1 mmol) em acetonitrila (100 ml) foi aquecido até refluxo por 14 h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A pasta foi repartida em cloreto de metileno e água, separada e secada sobre MgSO4. A purificação com cromatografia sobre silica gel eluindo com hexanos/acetato de etila (3:1) produziu 6.18 g (85%). Mp 51-53 °C. MS m/z 243 (Μ + H). Etapa 2
—O
1-{2-metoxi-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-etanona
Num frasco de fundo redondo com capacidade para 250 ml, 1-[ 4-(3-cloro-propoxi)-2-metoxi-fenil]-etanona (6.18 g, 25.5 mmol), benzenossulfonato (R)-2-metil-pirrolidínio (12.4 g, 50.9 mmol), carbonato de potássio (14.1 g, 102 mmol), e iodeto de potássio (20 mg, 0.12 mmol) em acetonitrila (100 mL) foi aquecido até refluxo 14h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A pasta foi repartida em cloreto de metileno e água, e então lavada com água três vezes. Os orgânicos foram extraídos três vezes com solução de ácido cítrico a 3%. As camadas aquosas combinadas foram basifiçadas com sol. 10
15
20
sat. de NaHCO3 e extraídas com cloreto de metileno, e então secadas sobre MgSO4. Os solventes foram removidos sob vácuo para produzir 4.25 g (57%) of oil. MS m/z 292 (Μ + H) .
Exemplo 213 Etapa 3
H —O
6-{2-metoxi-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil]}-2H-piridazin-3-ona Num frasco de fundo redondo com capacidade para 100 ml, 1-{2-metoxi-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-etanona (4.24 g, 14.5 mmol), e monohidrato de ácido glioxilico(2.01 g, 21.8 mmol), em ácido acético (20 ml) foi aquecido até refluxo por 3h. A reação foi resfriada e diluída com água (40 ml) . A mistura foi basificada até pH 8 com NH4OH e então monohidrato de hidrazina (1.41mL, 29.1 mmol)foi adicionado. A reação foi aquecida até refluxo 2h. A reação foi resfriada e rebasificada com NaHCO3, e então extraída com cloreto de metileno três vezes. Os orgânicos foram secados sobre MgSO4, e então HCl etéreo foi adicionado. Os solventes foram removidos sob vácuo e o produto cristalizado com MeOH/éter para produzir 500 mg (9%). Mp 182-186 °C. MS m/z 344 (Μ + H). Exemplo 214
6-{2-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-
fenil}-2H-piridazin-3-ona Após o procedimento do Exemplo 213: Mp 220-222 °C. MS m/z 332 (Μ + H). Exemplo 215
6-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2-
Num frasco de fundo redondo com capacidade para 50 ml, 6- {4 - [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona (250 mg, 0.71 mmol), 2-bromopiridina (105 μΐ,, 1.07 mmol), iodeto de cobre (I) (13.6 mg, 0.07 mmol), e carbonato de potássio (296 mg, 2.14 mmol) em dimetilformamida (10 mL) foi aquecido até refluxo 14h. A reação foi resfriada e água (20 ml) foi adicionada. Os sólidos pegajosos foram filtrados e então repartidos em cloreto de metileno e água, separados e secados sobre MgSO4. A purificação com cromatografia sobre silica eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5) produziu 10 mg (2.4%) oil. MS m/z 391 (Μ + H). Exemplo 216
Etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-4-oxo-
Num frasco de fundo redondo com capacidade para 500 ml 2- piridilacetato de etila (2.0 g, 12.1 mmol), e hidreto de sódio a 60% (508 mg, 12.7 mmol) em dimetilf ormamida (50 mL) foi agitado 1 hora. 2-Bromo-l-[4-(3-cloro-propoxi)- fenil]-etanona (3.53 g, 12.1 mmol) foi então adicionado em dimetilformamida (50 ml) através de funil. A reação foi agitada por 14 h. Água (300 ml) foi adicionada e os orgânicos extraídos três vezes com acetato de etila, e então secados sobre MgSO4. A purificação com cromatografia sobre silica gel eluindo com
piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
3-piridin-2-il-butírico hexanos/acetato de etila (3:1) produziu 2,8g (62%). MS m/z 376 (Μ + H). Etapa 2
JO
Etil éster de ácido 4 — {4 —[3-((R)-2-metil-pirroIidin-1- il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-2-piridin-2-il-butírico
Num frasco de fundo redondo com capacidade para 100 ml, etil éster de ácido 4-[ 4-( 3-cloro-propoxi)-fenil]-4-oxo- 2-piridin-2-il-butírico (2.77 g, 7.4 mmol),
benzenossulfonato (R)-2-metil-pirrolidínio (3.59 g, 14.7 mmol), carbonato de potássio (4.07 g, 29.5 mmol), e iodeto de potássio (100 mg, 0.6 mmol) em acetonitrila (100 mL) foi aquecido até refluxo por 14h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A pasta foi repartida em cloreto de metileno e água, e então lavada com água 3 vezes. Os orgânicos foram cromatografados sobre silica gel com eluente de cloreto de metileno/metanol (95:5). HCl etéreo foi adicionado para preparar o sal de bis cloridrato e produzir 960 mg (28%) de um sólido amorfo MS m/z 425 (Μ + H). Exemplo 216 Etapa 3
6-{4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4-
piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Num frasco de fundo redondo com capacidade para 50 ml, etil éster de ácido 4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-2-piridin-2-il-butírico (950
mg, 1.84mmol), e monohidrato de hidrazina (204 pL, 4.2 mmol), em ácido acético (20 ml) foi aquecido até refluxo por 14 h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A pasta foi repartida em cloreto de metileno e sol. de NaHCO3, extraída três vezes e então secada sobre MgSO4. A purificação com cromatografia sobre sílica gel eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5) produziu 250 mg (33%). HCl etéreo foi adicionado a uma solução de metanol para produzir cristais. Mp 231-233 °C. MS m/ζ 393 (Μ + Η). Exemplo 217
6-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona Num frasco de fundo redondo com capacidade para 10 ml, 6- {4 - [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-4- piridin-2-il-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (120 mg, 0.31mmol), e carbonato de césio (197 mg, 0.62 mmol), em dimetilsulfóxido (3 mL) foi aquecido até 135°C por 3h. A reação foi resfriada e a pasta repartida em cloreto de metileno e água, extraída três vezes e então secada sobre MgSO4. A purificação com cromatografia sobre sílica gel eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5), seguido da formação de sal de cloridrato produziu 120 mg (33%). Mp 157-161 °C. MS m/z 391 (Μ + H). Exemplo 218 Etapa 1
O
I-L.
O
8-metoxi-5, 6-dihidro-3H-benzo[f]cinolin-2-ona Num frasco de fundo redondo com capacidade para 50 ml, 6- metoxi-3,4-dihidro-lH-naftalen-2-ona (1.0 g, 5.68 mmol), e monohidrato de ácido glioxílico (523 mg, 5.68 mmol), em ácido acético (10 ml) foi aquecido até refluxo 3h. A reação foi resfriada e diluída com água (20 ml). A mistura foi basificada até pH 8 com NH4OH e então monohidrato de hidrazina (0,55 mL, 11.4 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida até refluxo 2h. A reação foi resfriada e re-basifiçada com NaHCO3, e então extraída com cloreto de metileno três vezes. Os orgânicos foram secados sobre MgSO4, e os solventes removidos sob vácuo para produzir 1.1 g (85%). mp dec. 270 °C. MS m/z = 229 (Μ + H). Etapa 2
8-hidroxi-5, 6-dihidro-3H-benzo[f]cinolin-2-ona
Num frasco de fundo redondo com capacidade para 100 ml, 8-metoxi-5,6-dihidro-3H-benzo[f]cinolin-2-ona(1.05 g,
4.61 mmol) em cloreto de metileno foi resfriado até 0°C. Tribrometo de boro (23 ml de uma solução IM em cloreto de metileno) foi adicionado e a reação aquecida à temperatura ambiente por 4h. Novamente resfriado até 0°C e sol. sat. de NH4C1 (23 mL) adicionada. Os solventes foram removidos sob vácuo e a água adicionada. Os sólidos foram filtrados e lavados com metanol frio para produzir 587 mg (59%). Mp > 300 °C. MS m/z 215 (Μ + H). Etapa 3
8- (3-cloro-propoxi)-5,6-dihidro-3H-benzo[f]cinolin-2-ona Num frasco de fundo redondo com capacidade para 50ml, 8- hidroxi-5,6-dihidro-3H-benzo[f]cinolin-2-ona (575 mg, 2.69 mmol), l-bromo-3-cloro-propano (0.27 mL, 2.69 mmol), e carbonato de potássio (371 mg, 2.69 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi aquecido até refluxo 14h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A pasta foi repartida em cloreto de metileno e água, separada, secada sobre MgSO4. A purificação com cromatografia sobre silica gel eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5) produziu 106 mg (14%) na forma de um sólido amorfo. MS m/z 291 (Μ + H). Exemplo 218, Etapa 4
O
NÓ
8- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-5,6-dihidro-
3H-benzo[f]cinolin-2-ona Num frasco de fundo redondo com capacidade para 25 ml, 8- (3-cloro-propoxi)-5, 6-dihidro-3H-benzo[f]cinolin-2-ona (100 mg, 0.34 mmol), benzenossulfonato (R)-2-metil- pirrolidinio (168 mg, 0.68 mmol), carbonato de potássio (190 mg, 1.36 mmol), e iodeto de potássio (1 mg, 0.006 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi aquecido até refluxo por 14h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A pasta foi repartida em cloreto de metileno e água e então lavada com água 3 vezes. Os orgânicos foram cromatografados através de silica gel com eluente de cloreto de metileno/metanol (95:5) para produzir IOmg (9%). Mp 225 0C (dec.). MS m/z 340 (Μ + H). Exemplo 219 Etapa 1
vb-oc*
Ter-butil éster de ácido 4-(4-acetil-3-fluoro-fenoxi)- piperidino-l-carboxilico
Num frasco de fundo redondo com capacidade para 500 ml, azodicarboxilato de dietila (16.9 g, 97.3 mmol) e trifenilfosfina (25.5 g, 97.3 mmol) em tetrahidrofurano (200 mL) foram resfriados até 0°C. 1-(2-Fluoro-4- hidroxi-fenil)-etanona (10.0 g, 64.9 mmol) e ter-butil éster de ácido 4-hidroxi-piperidino-l-carboxílico (15.67 g, 77.9 mmol) em tetrahidrof urano (100 ml) foram adicionados. A reação foi aquecida até temperatura ambiente por 14 h. Os solventes foram concentrados sob vácuo e cloreto de metileno (100 ml) e hexanos (500 ml) foram adicionados. Os sólidos foram filtrados. 0 licor mãe foi concentrado sob vácuo e cromatografado através de sílica gel com hexanos/acetato de etila (7:3) na forma de eluente para produzir 17.5 g (80%). Mp 72-73 °C. Etapa 2
Ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil- propionil)-3-fluoro-fenoxi]piperidino-l-carboxilico Num frasco de fundo redondo com capacidade para 250 ml, ter-butil éster de ácido 4-(4-acetil-3-fluoro-fenoxi)- piperidino-l-carboxilico (4.Og,12mmol)em tetrahidrofurano (OOmL) foram resfriados até -78°C. Litio diisopropilamida (1.4 g, 13 mmol) foi adicionado e agitado por 30 min. e então aquecido até 0°C. Novamente resfriado até -780C e bromoacetato de etila(1.4mL, 13 mmol) em tetrahidrofurano (25 mL) foi adicionado. A reação aquecida até temperatura ambiente durante 14 horas. A reação foi rapidamente resfriada com sol. de NH4Cl e os solventes foram concentrados sob vácuo. A reação foi cromatografada através de silica gel com hexanos/acetato de etila (7:3) na forma de eluente para produzir 4.10 g (82%) de óleo. Etapa 3
\ / U \ IH '
O
Ter-butil éster de ácido 4-[3-fluoro-4-(6-oxo-l,4,5,6- tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidino-l-
carboxilico Num frasco de fundo redondo com capacidade para 2 50 ml, ter-butil éster de ácido 4-[ 4-(3-etoxicarbonil- propionil)-3-fluoro-fenoxi]-piperidino-l-carboxilico (4.1 g, 9.68 mmol) , e monohidrato de hidrazina (0.97 mL, 19.4 mmol), em isopropanol (100 mL) foi aquecido até refluxo 14h. A reação foi resfriada e o solvente concentrado sob vácuo. A purificação com cromatografia sobre silica gel eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5) produziu 945 mg (25%). Mp 146-148°C. MS m/z 392 (Μ + H).
Etapa 4
H F
0={ ν—K v—o—< N-H
6- [2-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-
piridazin-3-ona Num frasco de fundo redondo com capacidade para 10 ml, ter-butil éster de ácido 4-[3-fluoro-4-(6-oxo-l,4,5,6- tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidino-l-
carboxilico (410 mg, 1.0 mmol) em ácido trifluoroacético (3 mL) foi agitado 2h. O solvente foi concentrado sob vácuo para produzir 420 mg (100%) do sal na forma de um óleo. MS m/z = 292 (Μ + H). Exemplo 219, Etapa 5
Q-ο^Λ-Ο
6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil]- 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Num frasco de fundo redondo com capacidade para 2 5 ml, sal de ácido 6-[2-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil] - 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona trifluoroacético (420 mg, 1.0 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), N,N- dimetilformamida(4 mL) , e ácido acético (0.4 mL) . Ciclobutanona (0.23 mL, 3.0 mmol), e então cianoborohidreto de sódio (0.32 g, 5.0 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida até 60 0C por 2 h. A reação foi resfriada e diluída com cloreto de metileno e 10
15
20
sol. de NaHCO3 até pH 9. Os orgânicos foram extraídos três vezes e o solvente concentrado sob vácuo. A purificação com cromatografia sobre sílica gel eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5) seguido de formação de sal com HCl etéreo produziu 210 mg (54%). Mp >300 °C. MS m/z 346 (Μ + H). Exemplo 220
8- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,4a,5,6-tetrahidro-
2H-benzo[h]cinolin-3-ona Após o procedimento do Exemplo 219: Mp >300 °C. MS m/z = 354 (Μ + H) . Exemplo 221 Etapa 1
Ter-butil éster de ácido 4-[3-fluoro-4-(6-oxo-l,6- dihidro-piridazin-3-il) -fenoxi]-piperidino-l-carboxílico Num frasco de fundo redondo com capacidade para 10 ml, ter-butil éster de ácido 4-[3-fluoro-4-(β-οχο-1,4,5,6- tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidino-l- carboxílico (525 mg, 1.34 mmol) , e carbonato de césio (874 mg, 2.68 mmol), em dimetilsulf óxido (5 mL) foi aquecido até 135°C 3h. A reação foi resfriada e a pasta repartida em cloreto de metileno e água extraída três vezes, e então secada sobre MgSO4. A purificação com cromatografia sobre sílica gel eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5) produziu 500 mg (93%). Mp 117-119 °C. MS m/z 390 (Μ + H).
H Exemplo 221, Etapa 2
H
6- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil]-2H-
piridazin-3-ona Após as duas etapas finais do Exemplo 219: Mp >300 °C. MS m/z 344 (Μ + H) . Exemplo 222
[4_(i-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-2H-
piridazin-3-ona Após o procedimento do Exemplo 221: Mp >300 °C. MS m/z 340 (Μ + H) . Exemplo 223
5-{4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H-
piridazin-3-ona
Etapa 1
A um frasco de fundo redondo adicionou-se 4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (11.0 g, 50 mmol), l-bromo-3-cloropropano (9.88 mL, 100 mmol), carbonato de potássio (20.7 g, 150 mmol), e acetonitrila (100 mL) . A mistura de reação foi aquecida até refluxo
por 24h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 2- [4- (3-cloro-propoxi)-fenil]-4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano bruto. Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 2 A um frasco de fundo redondo adicionou-se 2- [4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano bruto, (R)-2-metil-pirrolidina, sal de ácido benzenossulfônico (24.3 g, 100 ramol), iodeto de sódio (7.49 g, 50 mmol), carbonato de potássio (20.7 g, 150 mmol) e acetonitrila (100 mL) . A reação foi aquecida até refluxo por 2,5 dias e resfriada até temperatura ambiente. A reação foi diluída com cloreto de metileno (100 ml) e filtrada. O filtrado foi concentrado.
Purificação através de cromatografia de coluna (5% MeOH em CH2Cl2) para dar 11.3 g (65%, 2 etapas) de (R)-2- metil-1-{3-[4-(4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-fenoxi]-propil}-pirrolidina. Etapa 3
A um frasco redondo adicionou-se 2-hidroximetil-5-iodo- 2H-piridazin-3-ona (2.28 g, 9.05 mmol), (R)-2-metil-l-{3- [4 - (4,4,5,5-tetrametil-[1, 3, 2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]- propil}-pirrolidina (3.28 g, 9.50 mmol),
tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (2.1 g, 1.8 mmol),
carbonato de potássio (6.25 g, 45.2 mmol), 1,2- dimetoxietano (80 mL) , e água (40 mL) . A mistura de reação foi jateada com nitrogênio por 30 minutos e aquecida até refluxo por 48 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi filtrada. A camada
orgânica foi separada e concentrada. A purificação através de cromatograf ia de coluna (CH2Cl2: MeOH: iPrNH = 9:1:0.1) deu 3.31 g (63.5%) do exemplo 223 (5-{4-[3-((R) - 2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3- ona) .
Os exemplos a seguir foram preparados utilizando o procedimento do exemplo 223. Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 223 O " H 5-{4-13-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3- ona 160-163 314 (Μ + H) 224 O £ 2-metoximetil-5-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il ) -propoxi]-fenil]}- 2H-piridazin-3-ona 183-185 358 (Μ + H) 225 O ^'TÓ 5-{4-[((S)-2-metil-3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il ) -propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona 154-156 328 (Μ + H) 226 O h^aH n^VI 5-{4-[(R)-2-metil-3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il ) -propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona 130-133 328 (Μ + H) 227 0 "TÒL·^ 5- [4-((S) -2-metil-3-piperidin-l-i1- propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 145-148 328 (Μ + H) Ex- Estrutura Mp (0C) MS m/z 228 > Il 5- [4-( (R)-2-metil-3-piperidin-l-il- propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 160-163 328 (Μ + H) 229 O H. X *Il V-ο^-ΝΛ Br 5-(3,5-dibromo-4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil)-2H- piridazin-3-ona 175-180 472 (Μ + H) 230 tS 2-metoximetil-5-{2-metil-4-[3-( (R) - 2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona 139-40.5 HCl 372 (Μ + H) 231 O -Au, 5-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona 186-8 HCl 328 (Μ + H) 232 O 2-metoximeti1-5-[2-metil-4-(3- piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona 185-97 (dec.) HCl 372 (Μ + H) Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 233 O """Vl 0 5-[2-metil-4-(3-piperidin-l-il- propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 112-113 328 (Μ + H) 234 5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-2-metil-fenil]-2-metoximetil- 2H-piridazin-3-ona 119.5- 123 . 5 HCl 384 (Μ + H)
Exemplo 2 35
O
D
4-metoxi-2-metoximetil-5-{ 4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
A uma solução agitada de 4,5-dicloropiridazin-6-ona (5.00 g, 30.3 itimol) e NrN- diisopropiletilamina (7.92 mL, 45.5 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) adicionou-se lentamente bromometil metil éter (4.79 mL, 60.6 mmol)à temperatura ambiente (banho maria). A reação foi agitada por 22h e então concentrada. A purificação através de cromatografia de coluna (1% MeOH em CH2Cl2) deu 4.74 g (74.8%) de 4,5-dicloro-2-metoximetil-2H-piridazin-3-ona. Etapa 2
A uma solução agitada de 4,5-dicloro-2-metoximetil-2H- piridazin-3-ona (1.00 g, 4.78 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) à temperatura ambiente adicionou-se metóxido de sódio (271 mg, 5.02 mmol). Após 19h, adicionou-se à reação mais 271 mg de metóxido de sódio e a agitação prosseguiu por 6 horas. A reação foi filtrada e o filtrado concentrado para dar 915 mg (93% bruto) 5-cloro-4-metoxi-2- metoximetil-2H-piridazin-3-ona. Etapa 3
A um frasco de fundo redondo adicionou-se 5-cloro-4- metoxi-2-metoximetil-2H-piridazin-3-ona (902 mg, 4.41 mmol), (R)-2-metil-l-{3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-propil}-pirrolidina (1.67 g, 4.85 mmol), tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (510 mg, 0.44 mmol), carbonato de potássio (2.34 g, 22.0 mmol), 1,2-dimetoxietano (15 mL) e água (15 mL). A mistura de reação foi jateada com nitrogênio por 30 min e então aquecida até refluxo por 21h. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi extraída com CH2Cl2 (100 mL, 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) , salmoura, secadas (Na2SO4), e concentradas. A purificação através de cromatografia de coluna (5% MeOH em CH2Cl2) para dar 744 mg (43.6%) do exemplo 235 (4-metoxi-2-metoximetil-5-{4- [3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona) na forma de um óleo MS m/z 388 (Μ + H). Exemplo 236
5-metoxi-2-metoximetil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
A uma solução agitada de 4,5-dicloro-2-metoximetil-2H- piridazin-3-ona (500 mg, 2.39 mmol) em metanol (12 mL) à temperatura ambiente adicionou-se metóxido de sódio (258 mg, 4.78 mmol). Após agitação por 2h, a reação foi concentrada. A este resíduo adicionou-se água (20 ml) e a reação extraída com CH2Cl2 (2 χ 50 mL) . A camada orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e concentrada para dar 480 mg (98%) 4-cloro-5-metoxi-2-metoximetil-2H-piridazin-3- ona.
A um frasco de fundo redondo adicionou-se 4-cloro-5- metoxi-2-metoximetil-2H-piridazin-3-ona (480 mg, 2.34
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-propil}-pirrolidina (890 mg, 2.60 mmol), tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (270 mg, 0.23 mmol), carbonato de potássio (1.24 g, 11.7 mmol), 1,2-dimetoxietano (15 mL) , e água (15 mL) . A mistura de reação foi jateada com nitrogênio por 20 minutos e então aquecida até refluxo por 24 h. Após resfriada até temperatura ambiente, a reação foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) , e concentradas. A purificação através de cromatografia de coluna (8% MeOH em CH2Cl2) para dar 250 mg (26%) exemplo 236 (5-metoxi-2-metoximetil-4-{4-[3-((R)-2-metil-
pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona). Mp 44-45 °C. MS m/z 388 (Μ + H). Exemplo 237
5-metoxi-4-[4{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona A um frasco de fundo redondo adicionou-se o exemplo 231 (5-Metoxi-2-metoximetil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- l-il)-propoxi ]-fenil}-2H-piridazin-3-ona) (1.07 g, 2.76
Etapa 2
mmol),
(R)-2-meti1-1-{3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-
H mino1), metanol (10 mL) , e solução concentrada de HCl (10 mL) . A reação foi aquecida até refluxo por 3 dias. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi neutralizada com NaOH ION e então solução NaOH a 5% até pH 7. A reação foi concentrada e o resíduo lavado com CH2Cl2 (100 mL) . A camada de CH2Cl2 foi concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna (15% MeOH em CH2Cl2) para dar 350 mg (37%) de 5-metoxi-4-{4-[3- ((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona. 0 produto foi convertido em seu sal de cloridrato. Mp 135-140. MS m/z 344 (Μ + H). Exemplo 238
A um frasco de fundo redondo adicionou-se 1-[4-(3-cloro- propoxi)-fenil]-etanona (10.0 g, 47.0 mmol), morfolina (6.15 mL, 70.5 mmol), iodeto de sódio (7.05 g, 47.0 mmol), carbonato de potássio (19.5 g, 141 mmol), e acetonitrila (100 mL) . A mistura de reação foi aquecida até refluxo por 23h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com cloreto de metileno (100 ml). A reação foi filtrada e o filtrado concentrado. Purificação através de cromatografia de coluna (2% MeOH em CH2Cl2) para dar 10.5 g (85%) de 6-[ 4-(3-morfolin-4- il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona. Etapa 2
A um frasco de fundo redondo adicionou-se 6—[4—(3— morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona (5.00 g, 19.0 mmol), ácido oxo-acético, hidrato (3.51 g, 38.1 mmol), e ácido acético (15 mL) . A reação foi aquecida a 111 °C por 2.5 h. Após resfriamento até 0°C, adicionou-se à reação água (25 ml) e solução de NH4OH até pH 6. A essa
H
Etapa 1 solução adicionou-se hidrato de hidrazina (2.7 6 mL, 57.0 mmol) que foi aquecida até refluxo por 20 h (durante o que adicionou-se mais 3 eq de hidrato de hidrazina) . A reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada. Purificação através de cromatoqrafia de coluna (20% MeOH em CH2Cl2) deu 2.53 g (42%) do exemplo 238 6-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3- ona.
Foram preparados os seguintes exemplos.
Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 238 ? 0VS 6-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)- fenil]-2H-piridazin-3-ona 156-159 316 (Μ + H) 239 H °TX 6-{4-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3- ona 156-158 314 (Μ + H) 240 ? cVn-N 6-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)- fenil]-2H-piridazin-3-ona 154-157 300 (Μ + H)
10 241 H y Ν v O N 6-{4-[3-(ciclobutil-metil-amino)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona <50 314 (Μ + H) 242 H 0VjS kjXWyO 6-{4-[3-(ciclopentil-metil-amino)- propoxi]-fenil)-2H-piridazin-3-ona 95-98 328 (Μ + H)
Exemplo 24 3
H
ι
5- { 4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona
Etapa 1
A um frasco de fundo redondo adicionou-se fenol (5.0 g, 53.1 mmol), l-bromo-3-cloropropano (5.52 mL, 55.8 mmol), carbonato de potássio (22.0 g, 159 mmol), e acetonitrila (100 mL) . A mistura de reação foi aquecida até refluxo por 15 h. A esta reação foi então adicionado cloridrato de (R)-2-metil-pirrolidina (12.9 g, 106 mmol)e iodeto de sódio (7.96 g, 53.1 mmol) à temperatura ambiente. A reação prosseguiu até refluxo por 24 h. Após resfriamento até temperatura ambiente, a reação foi filtrada em placa de celite eluida com CH2Cl2 (100 mL) . O filtrado foi concentrado. Purificação através de cromatografia de coluna (5% MeOH em CH2Cl2) para dar 9.02 g (77%) de (R)- 2-meti1-1-(3-fenoxi-propil)-pirrolidina. Etapa 2 A uma solução agitada de (R)-2-metil-l-(3-fenoxi-propil)- pirrolidina (1.10 g, 5.02 mmol) e 3-oxa- biciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (562 mg, 5.02 mmol) em 1,2-dicloroetano (25 mL) a 0°C adicionou-se tricloreto de alumínio (2.01 g, 15.0 mmol) em pequenas porções. A reação foi aquecida a 80 0C por 18 h. Após resfriamento até temperatura ambiente, adicionou-se gelo triturado à reação seguido de solução concentrada de HCl para quebrar o complexo. A camada aquosa foi separada da camada orgânica. A essa solução aquosa adicionou-se hidrato de hidrazina (1 mL, 20.6 mmol) que foi aquecida até refluxo por 4h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada. A purificação através de cromatografia de coluna (10% MeOH em CH2Cl2) deu 1.38 g (76%) do exemplo 243 (5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona). Os exemplos a seguir foram sintetizados. Os isômeros racêmicos do exemplo 243 foram separados em dois enantiômeros do exemplo 246 e exemplo 247 e exemplo 244 que foram separados em dois enantiômeros do exemplo 248 e exemplo 24 9 através de cromatografia quiral utilizando ChiralPak e 0,1% dietilamina em metanol. ___ Ex.
Estrutura
Mp (0C)
MS m/z
243
136-139 HCl
328 (Μ + H)
5—{4—[3—((R)-2-metil-pirrolidin- l-il) -propoxi]-fenil}-3,4-diaza- biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona
¥
244
79-81
340 (Μ + H)
5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona 245
5-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- 3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4- en-2-ona
246 ísômero simples
247 ísômero simples
248 isômero simples
H
5-{4—[3-((R)-2-metil-pirrolidin- l-il ) -propoxi]-fenil}-3, 4-diaza- biciclo [ 4 .1. 0 ] hept-4-en-ona
5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- l-il) -propoxi]-fenil}-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona
5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo[4.1.0]hept-4-en-ona
112-115
210-211 HCl
197-198 HCl
186-187
342 (Μ + H)
328 (Μ + H)
328 (Μ + H)
340 (Μ + H)
H
249 isômero simples
185-186
340 (Μ + H)
5-{4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona Os exemplos 250-254 foram preparados na forma de sais de cloridrato de acordo com o método do exemplo 243 e
exemplo 24 4 Ex.
250
251
252
Estrutura
r
Ii1
χι
5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-3-etil-3,4-diaza- biciclo[4.1.0]hept—4—en—2—ona
5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-3-isopropil-3,4-diaza- biciclo[4.1.0]hept-4-en-ona
1
5- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-3-metil-3,4-diaza- biciclo[4.1.0]-hept-4-en-2-ona
5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-3,4- diaza-biciclo[4.1.0]-hept-4-en-2-ona
Mp (0C)
246-248
110-112
243-245
147-149
MS m/z
368 (Μ + H)
382 (Μ + H]
354 (Μ + H)
434 (Μ + H) Ex. Estrutura Mp (0C) MS m/z 254 Λ TI X? 5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4- iloxi)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro- etil)-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4- en-2-ona 110-121 422 (Μ + H) 260 o. 5- [4-( iloxi) bici I t^Ci0O l-ciclopentil-piperidin-4- -fenil]-3-metil-3,4-diaza- clo[4.1.0]hept-4-en-2-ona 264-266 HCl 368 (Μ + H) 261 0I 5- [4-( il bici t-N-N i—V l-ciclopentil-piperidin-4- .oxi)-fenil]-3,4-diaza- clo[4.1.0]hept-4-en-2-ona 288-290 HCl 354 (Μ + H)
Exemplo 2 55
6-[4-(2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H-
piridazin-3-ona
Etapa 1
4-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1.00 g, 4.50mmol) e carbonato de potássio anidro (2.20 g, 15.90 mmol) foram recolhidos em epibromidrina racêmica (45 mL).
A mistura de reação foi refluxada por 12h. O carbonato de potássio foi filtrado e epibromidrina foi evaporada sob vácuo. A purificação do produto utilizando cromatografia sobre silica gel ISCO (hexanos/acetato de etila 9:1) deu um sólido branco 1.25 g. Etapa 2
0 produto da etapa 1 (0.50 g, 1.80 iranol) e piperidina (0.23 g, 2.70 mmol) foram dissolvidos em EtOH e refluxado por 5h. 0 solvente foi evaporado e o produto purificado através de cromatografia sobre silica gel ISCO eluindo com EtOAc/MeOH 9:1 para dar o produto na forma de um sólido branco 0.49 g (75%). Etapa 3
ml de THF anidro foram adicionados a Pd(OAc)2 (0.08g,, 0.35 mmol) e trifenilfosfina (0.38 g, 1.40 mmol) sob N2. A reação foi agitada por 5 min e 3,6- dicloropiridazina (1.00 g, 6.70 mmol) foi adicionada e a mistura de reação agitada por mais 5 min. O produto da etapa 2 (l-piperidin-l-il-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-
[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-propan-2-ol) (0.49 g, 1.35 mmol) em 9 mL de THF anidro e 5 ml de EtOH foi adicionado gota a gota seguido de 15 ml de NaHCO3 saturado.
A mistura de reação foi aquecida a 82°C da noite para o dia. O solvente foi removido e o resíduo recolhido em cloreto de metileno e lavado com H2O e NaCl saturado, secado sobre Na2SO4 e evaporado. O produto foi purificado através de cromatografia sobre silica gel ISCO eluindo com EtOAc/MeOH 9:1 para obter 0.22 g (46%). Etapa 4
0 produto da etapa 3 (0.18 g, 0.50 mmol) em 7 mL de ácido acético glacial e NaOAc (0.02 g, 0.25 mmol) foi aquecido a 115° C por 2 h. O solvente foi coevaporado com tolueno e o resíduo recolhido em MeOH e a quantidade catalítica de K2CO3 foi adicionada. Após 1 hora sob refluxo, o solvente foi evaporado e o produto purificado através de cromatografia sobre silica gel ISCO eluindo com EtOAc/MeOH 9:1 para dar um sólido branco 0.09 g (82%); Mp 185 °C; MS m/z 330 (Μ + H). Exemplo 256
O
6-{4- [2-hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-
fenil}-2H-piridazin-3-ona 0 Exemplo 256 foi sintetizado utilizando o método para o exemplo 255 para dar um sólido branco 0.07 g (54%); Mp 153 °C; MS m/z 330 (Μ + H). Exemplo 257
6—{4 —[(S)-2-hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 0 Exemplo 257 foi sintetizado utilizando o método para o exemplo 256 exceto utilizando (S)- (+)-epicloridrina para dar o exemplo 257 na forma de um sólido branco 0.16 g (46%); Mp 156 °C; MS m/z 330 (Μ + H). Exemplo 258
6-{4-[(R)-2-hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-
0 Exemplo 258 foi sintetizado utilizando o método para o exemplo 256 exceto pelo uso de (R)-(-)-epicloridrina para dar o exemplo 258 na forma de um sólido branco 0.16 g, (44%); Mp 147 °C; MS m/z 330 (Μ + H).
propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona Exemplo 259
H
o=ÒK>o
6-[4-((R)-2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H-
piridazin-3-ona 0 Exemplo 259 foi sintetizado utilizando o método do exemplo 255 utilizando (R) -(-)-epicloridrina para dar o exemplo 259 na forma de um sólido branco 0.14 g, (48%); Mp 167 °C; MS m/z 330 (Μ + H). Utilidade
Os compostos da presente invenção são úteis, entre outras coisas, como agentes terapêuticos. Especialmente, os compostos são úteis para interagirem com o receptor H3. Em uma concretização, a presente invenção provê um método para tratar ou prevenir doenças e distúrbios, tais como os aqui descritos, que compreende administrar a um indivíduo necessitado de tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
Em uma concretização adicional, a presente invenção provê um método para inibir a atividade de H3 compreendendo prover um composto da presente invenção numa quantidade suficiente para resultar em inibição eficaz. Particularmente, os compostos da presente invenção podem ser administrados para tratar de doenças e distúrbios tais como narcolepsia ou distúrbios de sono/vigília, distúrbios do comportamento alimentar, distúrbios alimentares, obesidade, cognição, vigília, memória, distúrbios do humor, alteração do humor e da atenção, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), doença de Alzheimer/demência, esquizofrenia, dor, estresse, enxaqueca, enjôo de movimento, depressão, distúrbios psiquiátricos, epilepsia, distúrbios
gastrointestinais, distúrbios respiratórios (tal como asma), inflamação, infarto do miocárdio. Em certas
O concretizações, os compostos podem ser administrados para tratar narcolepsia ou distúrbios de sono/vigilia, obesidade, cognição, distúrbio do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) e demência. Em outras concretizações, os compostos podem ser administrados para tratar narcolepsia ou distúrbios do sono/vigilia ou podem ser usados para tratar obesidade, ou distúrbios de cognição ou podem ser usados para tratar do distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) ou demência. A inibição da atividade enzimática pelos compostos da presente invenção pode ser determinada utilizando, por exemplo, os seguintes ensaios abaixo citados. Os ensaios não pretendem e nem devem ser interpretados como restritivos ao escopo da invenção. Ensaios de H3 em Ratos
Desenvolvimento de Linhagem Celular e Preparação de Membrana. 0 cDNA de receptor H3 de rato foi amplificado por PCR a partir de transcrição reversa de RNA de tálamo, hipotálamo, estriado e córtex pré-frontal de ratos correspondendo ao bp#338-1672 do arquivo Genbank # NM_05350 6, codificando o receptor H3 completo de histamina de ratos com 445 aminoácidos. Foi construído no vetor de expressão em mamífero pIRES-neo3, estavelmente transfectado na linhagem celular CHO-A3 (Euroscreen, Bélgica) seguido de seleção clonal por limitação de diluição. As células foram coletadas e as pelotas de células congeladas (-80°C) . As pelotas de células foram resuspensas em 5 mM Tris-HCl, pH 7,5 com 5 nM EDTA e um coquetel de inibidores de protease (Complete Protease Inhibitor Tablets, Roche Diagnostics). As células foram rompidas utilizando um homogenizador de células polytron e a suspensão foi centrifugada a 1000 χ g por 10 minutos a 4°C. A pelota foi descartada e o sobrenadante centrifugado a 40.000 χ g por 40 minutos a 4°C. Essa pelota de membrana foi lavada em tampão de membrana contendo 50 mM Tris-HCl, pH 7,5 com 0,6 mM EDTA, 5 mM MgCl2, e inibidores de protease, recentrifugada conforme acima e a pelota final resuspensa em tampão de membrana mais 250 mM de sacarose e congelada a -80°C. Ligação Radioligante
As membranas foram resuspensas em 50 mM Tris HCl (pH 7,4), 5mM MgCl2, 0,1% BSA. As suspensões de membrana (10 μg proteína por cavidade) foram incubadas numa placa de microtitulação de 96 cavidades com [3H]-N-alfa- metilhistamina (aproximadamente 1 nM concentração final), compostos de teste em várias concentrações (0,01 nM - 30 μ M) e esferas ("beads") de proximidade de cintilação(Perkin Elmer, FlashBlueGPCR Scintillating Beads) num volume final de 80 μΐ por 4 horas à temperatura ambiente, protegido da luz. A ligação não- específica foi determinada na presença de 10 μΜ clobenpropit. 0 radioligante ligou-se ao receptor e, portanto, nas proximidades das esferas de cintilação, foi medido utilizando-se um contador de cintilação MicroBeta. Ligação GTPyS. As membranas foram resuspensas em 20 mM HEPES pH 7,4 contendo: ImM EDTA, 0,17 mg/ml de ditiotreitol, 100 mM NaCl, 30 μς/πιΐ de saponina e 5 mM MgCl2- Para medição da atividade inversa de agonista, concentrações crescentes de compostos de teste foram incubadas numa placa de microtitulação de 96 cavidades com 10 μg/cavidade de proteína membrânica, 5 μΜ GDP, esferas de proximidade de cintilação (Perkin Elmer, FlashBlueGPCR Scintillating Beads) e [35S]-GTPyS (0.1 nM de concentração final). Após incubação por 45 minutos no escuro à temperatura ambiente, a placa de microtitulação foi centrifugada a 1000 χ g por 5 minutos e a radioatividade ligada às membranas foi contada utilizando um contador de cintilação MicroBeta. A ligação não específica foi medida na presença de 10 μΜ GTP. Uma redução no [35S]-GTPyS ligado indica atividade agonística inversa de receptor de H3 neste ensaio. A atividade antagonística de compostos de teste foi determinada num experimento similar sob as condições a seguir citadas. As membranas foram resuspensas em 20 mM HEPES pH 7,4 contendo: 1 mM EDTA, 0,17 mg/ml ditiotreitol, 200 mM NaCl, 30 yg/ml de saponina e 20 mM MgCl2- As membranas foram incubadas a 10 pg/cavidade de proteína membrânica numa placa de microtitulação com concentrações crescentes de compostos de teste, 20 μΜ GDP, esferas de proximidade de cintilação e [35S] -GTPyS (0,1 nM concentração final) mais 30 nM R-alfa-metilhistamina. As placas de microtitulação foram incubadas e processadas conforme acima definido. Uma redução na ligação de [35S]-GTPyS estimulada por R-alfa-metilhistamina é indicativa de atividade de antagonista de receptor de H3 neste ensaio. Ensaios de H3 Humano
Métodos: Células CHO expressando de forma estável o receptor H3 humano (GenBank: NM_007232) foram coletadas e pelotas de células foram congeladas (-80°C). Pelotas de células foram resuspensas em 5 mM Tris-HCl, pH 7,5 com 5 nM EDTA e um coquetel de inibidores de protease (Complete Protease Inhibitior Tablets, Roche Diagnostics). As células foram rompidas utilizando um homogenizador de células polytron e a suspensão centrifugada a 1000 χ g por 10 minutos a 4°C. A pelota foi descartada e o sobrenadante centrifugado a 40.000 χ g por 30 minutos a 4°C. Essa pelota de membrana foi lavada em tampão de membrana contendo 50 mM Tris-HCl, pH 7,5 com 0,6 mM EDTA, 5 mM MgCl2, e inibidores de protease, recentrifugada conforme acima e a pelota final resuspensa em tampão de membrana mais 250 mM sacarose e congelada a -80°C. Ligação de Radioligante. As membranas foram resuspensas em 50 mM Tris HCl (pH 7,4), 5mM MgCl2, 0,1% BSA. As suspensões de membrana (10 pg proteína por cavidade) foram incubadas numa placa de microtitulação de 96 cavidades com [3H]-N-alfa-metilhistamina (aproximadamente 1 nM concentração final), compostos de teste em várias concentrações (0,01 nM - 30 μΜ) e esferas de proximidade de cintilação (Perkin Elmer, FlashBlueGPCR Scintillating Beads) num volume final de 80 μΐ por 4 horas à temperatura ambiente, protegidos da luz. A ligação não- especifica foi determinada na presença de 10 μΜ clobenpropit. 0 radioligante ligou-se ao receptor, e, portanto, nas proximidades das esferas de cintilação, foi medido utilizando um contador de cintilação MicroBeta.
Ligação GTPyS. As membranas foram resuspensas em 20 mM HEPES pH 7,4 contendo: ImM EDTA, 0,17 mg/ml de ditiotreitol, 100 mM NaCl, 30 μg/ml de saponina e 5 mM MgCl2. Para medição da atividade inversa de agonista, concentrações crescentes de compostos de teste foram incubadas numa placa de microtitulação de 96 cavidades com 10 μg/cavidade de proteína membrânica, 5 μΜ GDP, esferas de proximidade de cintilação (Perkin Elmer, FlashBlueGPCR Scintillating Beads) e [35S]-GTPyS (0.1 nM de concentração final). Após incubação por 45 minutos no escuro à temperatura ambiente, a placa de microtitulação foi centrifugada a 1000 χ g por 5 minutos e a radioatividade ligada às membranas foi contada utilizando um contador de cintilação MicroBeta. A ligação não específica foi medida na presença de 10 μΜ GTP. Uma redução no [35SJ-GTPyS ligado indica atividade agonística inversa de receptor de H3 neste ensaio. A atividade antagonística de compostos de teste foi determinada num experimento similar sob as condições a seguir citadas. As membranas foram resuspensas em 20 mM HEPES pH 7,4 contendo: 1 mM EDTA, 0,17 mg/ml ditiotreitol, 200 mM NaCl, 30 pg/ml de saponina e 20 mM MgCl2. As membranas foram incubadas a 10 μg/cavidade de proteína membrânica numa placa de microtitulação com concentrações crescentes de compostos de teste, 20 μΜ GDP, esferas de proximidade de cintilação e [35S]-GTPyS (0,1 nM concentração final) mais 30 nM R-alfa-metilhistamina. As placas de microtitulação foram incubadas e processadas conforme acima definido. Uma redução na ligação de [35SJ-GTPyS estimulada por R-alfa-metilhistamina é indicativa de atividade de antagonista de receptor de H3 neste ensaio.
Outros ensaios que podem ser utilizados em relação à presente invenção estão citados abaixo. Exemplos da presente invenção podem ser testados nos seguintes modelos in vivo:
Avaliação da Atividade Promotora de Despertar (Vigília) em Ratos
A metodologia utilizada para ' avaliar a atividade promotora de despertar dos compostos de teste baseia-se na descrita por Edgar e Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283:757-769, 1997, e aqui incorporado por referência em sua totalidade. Os compostos da invenção demonstram ou se espera que demonstrem utilidade para promover o despertar. Modelo Dipsogênico. Inibição de ingestão de água induzida por agonista de histamina em ratos. A histamina e o agonista seletivo H3 (R)-α-metilhistamina (RAMH) induzem o comportamento de ingestão de água em ratos quando administrados perifericamente ou centralmente (Kraly, F.S., June, K. R. 1982 Physiol. Behav. 28: 841.; Leibowitz, S. F. 1973 Brain Res. 63:440; Ligneau X., Lin, J-S., Vanni-Mercier G., Jouvet M., Muir J.L., Ganellin
C.R., Stark H., Elz S., Schunack W., Schwartz, J-C. 1998 J Pharmacol. Exp. Ther. 287:658-66.; Clapham, J. and Kilpatrick G.J. 1993 Eur. J. Pharmacol. 232:99-103) um efeito que é bloqueado pelos antagonistas de receptor H3 tioperamida e ciproxifano. Os compostos da invenção demonstram ou espera-se que bloqueiem o comportamento de ingestão de água induzido por RAMH.
Discriminação de Objeto Novo. A discriminação de objeto novo (N0D, também designado reconhecimento de objeto novo) é um ensaio de memória de reconhecimento visual a curto prazo primeiramente descrito por Ennaceur e Delacour (Ennaceur, A. and Delacour, J. (1988) Behav Brain Res 31: 47-59).
Reconhecimento Social: 0 reconhecimento social (SR) é um ensaio de memória (olfativa) social a curto prazo primeiramente descrito por Thor e Holloway (1982) . Thor,
D. and Holloway, W. (1982) J Comp Physiolog Psichcol 96: 1000-1006. Tabela A descreve os dados de ligação de H3 humana e H3 ratos para os Exemplos 1-78 e 81 da presente invenção.
TABELA A Dados de Ligação de Piridazinona H3
Exemplo H3 Ki humana nM H3 Ki de rato nM 1 A A 2 A B 3 A A 4 A A A A 6 A A 7 A A 8 A A 9 A A A B 81 A A 11 A A 12 A A 13 A A 14 A A B C 16 A A 17 A A 18 A A 19 A A A A 21 A C 22 A A 23 A B 24 A A B D 26 A D 27 D D 28 A B 29 A A A C 31 A B 32 A A 33 A B 34 A A B B 36 B D 37 A B 38 A A 39 A A 40 A A Exemplo H3 Ki humana nM H3 Ki de rato nM 41 A A 42 B B 43 A A 44 A B 45 A A 46 A B 47 A A 48 A A 49 A A 50 A A 51 A D 52 A A 53 A A 54 A A 55 A A 56 A A 57 A A 58 A A 59 A A 60 A Δ 61 A A 62 D D 63 D D 64 A B 65 D D 66 D D 67 B D 68 A B 69 B D 70 B B 71 B C 72 A A 73 C D 74 A A 75 A A 76 A A 77 A B 78 A A 79 80
As constantes de ligagao (Ki) para os exemplos de 1 a 78 e 81 nos metodos de H3 humano e H3 de rato a qui descritos
sao expressadas pelo descritor de letras para indicar as seguintes faixas: A e 0.1-100 nM; B e 101-500 nM; C e 501-1000 nM; e D e >1000nM.
A Tabela B relaciona os dados de liga<?So a H3 humano e de ratos para os Exemplos 82-262 da presente invengao. Os niimeros do Exemplo na Tabela c〇rrespondent aos niimeros de Exemplo Real na Segao de Exemplos.
TABELA B Dados de Ligagao de Piridazinona H3
Exemplo H3 humana Ki (nM) H3 de rato Ki (nM) 81 A A 82 A A 83 A A 84 A A 85 A A 86 A A 87 A A 88 A A 89 A A 90 Δ 5 91 A A 92 A A 93 A A 94 A A 95 A A 96 A A 97 A A 98 A A 99 Δ A 100 A A 101 A A 102 D D 103 A A 104 A A 105 D D 106 A A 107 A A 108 A A 109 A A 110 A A 111 A A 112 Δ 113 D D 114 A A 115 A A 116 Δ A 117 A A 118 A A 119 A A 120 A B 121 A A 122 A A 123 A A 124 A A 125 B C 126 B C 127 C C 128 A A 129 A B 130 B B 131 A A 132 A A 133 A A 134 A A 135 B B 136 A B 137 A A 138 A A 139 A A 140 B C 141 A A 142 A B 143 A C 143 A A 144 A A 145 A A 146 A A 147 A B 148 A A 149 A A 150 A A 151 A A 152 A A 153 A A 154 A A 155 A A 156 A A 157 A A 158 A A 159 D D 160 B B 161 D D 162 C D 163 A A 164 A A 165 D D 166 A A 167 A Δ 168 A A 169 A A 170 A A 171 A A 172 A A 173 A A 174 A A 175 A A 176 Δ A 177 A A 178 A A 179 A A 180 A A 181 A B 182 A A 183 A A 184 A A 185 A A 186 Δ A 187 A A 188 A A 189 A A 190 A A 191 A A 192 4 A 193 A A 194 A A 195 A A 196 Δ A 197 A A 198 A A 199 A A 200 A Δ 201 A B 202 A A 203 A A 204 A A 205 B B 206 D D 207 A A 208 A A 209 A A 210 A A 211 A A 212 A A 213 B B 214 A A 215 A A 216 A A 217 A Δ 218 A A 219 A A 220 A A 221 A A 222 A A 223 A A 224 A A 225 A A 226 A A 227 A A 228 A B 229 A C 230 A Δ 231 A A 232 A A 233 A B 234 Δ A 235 Δ A 236 A A 237 Δ A 238 D D 239 A A 240 A A 241 B B 242 A B 243 A A 244 Δ A 245 A A 246 A A 247 A A 248 A A 249 A A 250 A A 251 A A 252 A A 253 A A 254 A A 255 B B 256 A B 257 A A 258 A A 259 B B 260 A A 261 A A 262 A B
As Constantes de Ligação (Ki) para os Exemplos de 1 a 78 e 81 nos métodos de H3 humana e H3 de ratos aqui descritos são expressados pelo descritor de letras para indicar as seguintes faixas: A é 0.1-100 nM; B é 101-500 nM; C é 501-1000 nM; and D is >1000nM.
Os compostos da invenção demonstraram ou espera-se que demonstrem a inibição de H3 e assim encontrem utilidade no tratamento das indicações aqui descritas. Referências
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Claims (67)

1. Composto, fórmula I*: REIVINDICAÇÕES caracterizado pelo fato de apresentar a <formula>formula see original document page 271</formula> ou uma forma estereoisomérica, mistura de formas estereoisoméricas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; onde: X e Xa são cada qual independentemente CH ou N; Y é S(O)q, O, ou NR15; R1 é NR10R11 ou um anel heterocicloalquila de 4 a 9 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R ; (i) R12 (Ü) R12 (iii) (iv) (v) <formula>formula see original document page 272</formula> esta na posição meta ou para em relação ao grupo Y-(CHR^)m-R1; e quando qualquer um de X ou Xa forem N, então R2 está na posição em relação ao grupo Y-(CHR4)ra-R1; é: cada R3 * independentemente H, F, Cl, Br, I, OR <formula>formula see original document page 272</formula>alquila Ci-C6, C (=0) R quando R3 estiver na posição orto em relação a R , e R for (i) , (ii) , (iv) , (vi) , ou (ix) , então R3 e R14 considerados conjuntamente podem formar -(CH2)s, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- ou CH2CH2Z-; onde Z é 0, S(O)i, ou NR27; ou quando R3 estiver na posição orto em relação a R2, e R2 for (iv) , (ν) , ou (viii) , então R3 e R13 considerados conjuntamente podem formar -(CH2)s-/ -CH2Z- , -ZCH2-, -ZCH2CH2- ou CH2CH2Z-; ou quando R3 estiver na posição orto em relação a R2, e R2 for (viii) , então R3 e R13b considerados conjuntamente podem formar - (CH2) S -, - CH2 Z - , - ZCH2 - , - ZCH2CH2 - ou CH2CH2Z-; ou quando R3 estiver na posição orto em relação a Xa e R estiver na posição orto em relação a R3 e na posição meta em relação a Xa, então R2 e R3 considerados conjuntamente podem formar: <formula>formula see original document page 273</formula> cada R4 é independentemente H, alquila Ci-C6, ou OR217 onde o grupo alquila é opcionalmente substituído com 1 a grupos R ; R10 e R11 são cada qual independentemente H,alquila Ci-C6 / ou cicloalquila C3-C6, onde o grupo alquila , ou cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R20; R12 é H, alquila C1-C6, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocicloalquila, C(=0)R27, ou CO2R27, onde o grupo alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R20; R13 e R14 são cada qual independentemente H, alquila C1- C6, arila, arilalquila, alcoxila C1-Cs, S(=0)y-alquila Ci-C6, cicloalquila, heterocicloalquila, ou heteroarila; R13a, R13b, R13c, e R14a são cada qual independentemente H, alquila Ci-C6; ou R13 e R14, considerados conjuntamente com os átomos de carbono através dos quais são conectados formam um anel fenila, tienila, pirrolila, oxazolila, piridinila ou cicloalquila C3-C6 fundido; ou R13b e R14, ou R13 e R14a, ou R13b e R14a, ou R13c e R14a, considerados conjuntamente com os átomos de carbono através dos quais estão conectados formam um anel cicloalquila C3-C6 fundido; ou R13 e R13a, ou R14 e R14a, considerados conjuntamente com o átomo de carbon ao qual estão ligados formam um anel cicloalquila C3-C8; contanto que não mais que um par de R13 e R14, R13b e R14, R13 e R14a, R13b e Rl4a, R13c e R14a, R13 e R13a7 e R14 e R14a sejam considerados conjuntamente com os átomos de carbono através dos quais são conectados ou aos quais estão ligados para formar um anel; e sendo que o anel fenila, tienila, pirrolila, oxazolila, piridinila ou cicloalquila fundido é opcionalmente substituído com 1 a3 grupos R20; R15 é H, alquila C1-C6, C(=0)R25, CO2R25; R20 em cada ocorrência é independentemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22i NR23R24, NHOHf NO2, CN, CF3, alquila Ci-C6 opcionalmente substituído com OR26, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C7 alquila C0-C4, heterocicloalquilalquila C0-C4 de 3 a 7 membros, fenila, heteroarilalquiIa C0-C4 de 5 ou 6 membros, arilalquila, (=0), C (=0) R21, CO2R21, OC(O)R21, C (=0) NR23R24, NR27C (=0) R21, NR27Ci=O) OR21, OC (=OJNR23R24, NR27C (=S) R21, ou S(O)qR21; cada R21 é independentemente H, alquila Ci-C6, arila, ou arilalquila; cada R22 é independentemente o resíduo de um aminoácido após o grupo hidroxila do grupo carboxila ser removido; cada R23 e R24 é independentemente selecionado de H, alquila Ci-C6, e arila, ou R23 e R24, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com =0; R25 é alquila Ci-C6, arila ou alquilarila; R26 é H, alquila C1-C6, arila ou alquilarila; R27 é H ou alquila C1-C6; mél, 2, 3, 4, ou 5 quando R1 estiver ligado através de um átomo de nitrogênio, e m for 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 quando R1 estiver ligado através de um átomo de carbono; η é 1, 2, ou 3; q é 0, 1, ou 2 ; s é 1, 2, ou 3; e y é O, 1, ou 2; contanto que: (1) o composto seja diferente de 6-[4-(3-Dietilamino- propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; e (2) quando Xa e X forem cada qual CH, Y for O, η for O, cada R4 for H, m for 2, 3, ou 4, R1 for met ilamino, hidroxietilamino, pirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, morfolin-4-ila, e R2 estiver na posição para em relação ao grupo Y- (CHR4)ra-R17 então R2 seja outro que não 4,5- dihidro-2H-piridazin-3-on-6-ila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de pelo menos um de X e Xa ser CH.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X e Xa serem cada qual CH.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de Y ser O.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser um anel heterocicloalquila de 4 a 9 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de R1 ser um anel heterocicloalquila de 4 a 9 membros contendo 1 átomo de nitrogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de R1 ser um anel piperidina ou pirrolidina opcionalmente substituído.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de o anel piperidina ou pirrolidina ser ligado a Y através de um átomo de nitrogênio de anel.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de o anel piperidina ou pirrolidina ser substituído com um ou dois grupos alquila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de o anel piperidina ser ligado a Y através de um átomo de carbono de anel.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de o anel piperidina ser N- substituído com cicloalquila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de o anel piperidina ser N- substituído com ciclobutila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R2 estar na posição para em relação ao grupo Y-(CHR4)m-R1.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de R2 ser (i) , (ii) , (iv), (vi), (viii), ou (ix).
15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de R13 e R14, considerados conjuntamente com os átomos de carbono através dos quais são conectados, formarem um anel fenila, tienila, oxazolila, piridinila ou cicloalquila C3-Cg fundido; ou R13b e R14, ou R13 e 14a, ou R13b e R14a, ou R13c e Rl4a, considerados conjuntamente com os átomos de carbono através dos quais são conectados formam um anel cicloalquila C3-C6 fundido; ou R13 e R13a, ou R14 e R14a, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel cicloalquila C3-C8; contanto que não mais que um par de R13 e R14, R13b e R14, R13 e R14a, R13b e R14a, R13c e R14a, R13 e Rl3a, e R14 e Rl4a sejam considerados conjuntamente com os átomos de carbono através dos quais estão conectados ou aos quais estão ligados para formar um anel; e sendo que o anel fenila, tienila, pirrolila, oxazolila, piridinila ou cicloalquila fundido é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R20.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de quando R2 for (vi), (viii), ou (ix), e quando R13 e R14, R13b e R14, ou R13 e R14a, ou R13b e R14a, ou R13c e R14a, considerados conjuntamente com os átomos de carbono através dos quais são conectados formarem um anel cicloalquila C3-C6; ou Rxj e R , ou R e R14a, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formarem um anel cicloalquila C3-C8; então o anel cicloalquila seja um anel cicloalquila C3- C4.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R12 ser H, alquila C1-C6, cicloalquila, arila, arilalquila ou heteroarila.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de R12 ser H ou heteroarila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de quando R12 for heteroarila, dito heteroarila seja piridinila ou tienila.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de R2 ser (iv) .
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de R2 ser (iv) , R12 ser H ou heteroarila, e R13 e R14 serem cada qual H ou alquila.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de R2 ser (iv) , R12 ser heteroarila, e R13 e R14 serem cada qual H ou alquila.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R2 ser:
24. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R13, R14 R13a, R13b, R13c, e R14a serem cada qual independentemente H ou alquila Ci-C6.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de pelo menos um de R13, R14 R13a, R13b, R13c, e R14a ser alquila Cx-C6.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato R14 ser heteroarila.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato pelo menos um R3 ser F, Cl, Br ou alquila Ci-Cg.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato R4 ser H, alquila ou alcoxila.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato R4 ser H ou alquila.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato R4 ser H ou alquila Ci-C6.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato m ser 0 ou 1 quando R1 estiver ligado a Y através de um átomo de carbono de anel.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato m ser 0.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato m ser 0 ou 1 quando R1 estiver ligado a Y através de um átomo de carbono de anel.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de m ser 3 quando R1 estiver ligado a Y através de um átomo de carbono de anel.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de m ser 3 quando R1 estiver ligado a Y através de um átomo de carbono de anel.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de s ser 2.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de η ser 0 ou 1.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de R1 ser :
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de R1 ser: R20
40. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de R20 ser F, Cl, CF3, NR23R24, ou alquila Ci-C6 opcionalmente substituído com OR , cicloalquilalquiIa C0-C4 ou heterocicloalquilalquila C0- C4.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de R20 ser alquila Ci-C6 opcionalmente substituído com OR26.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R23 e R24 serem cada qual independendemente alquila Ci-C6.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Y-(CHR4)m-R1 ser: caracterizado pelo fato de R2 ser (iii) e um de R13 ser ciclopropila.
44. Missing
45. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de quando R4 for OR21f R21 seja ou alquila Ci-Cg.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 14 caracterizado pelo fato de R2 ser: OU
47. Composto, de acordo com a caracterizado pelo fato de R2 ser: R14 reivindicação 16
48. Composto, de acordo com a reivindicação 47 caracterizado pelo fato de R2 ser: R12
49. Composto, de acordo com a reivindicação 14 caracterizado pelo fato de R2 ser: <formula>formula see original document page 281</formula> e R13a e R13 serem cada qual independentemente alquila Ci-
50. Composto, de acordo com a reivindicação 20, ; e R12 ser alquila C1-C6t arila, arilalquila ou heteroarila.
51. Composto, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de R12 ser tienila ou piridinila.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de R12 ser piridin-2-ila.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: -2-metil-6-{4- [ (R)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6- [4-(l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metil-2H- piridazin-3-ona; -6-{3,5-difluoro-4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; - 6-{3-cloro-4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; -2,6-dimetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -2,6-dimetil-5- [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; C3. caracterizado pelo fato de R2 ser: O -6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6-metil -5 - [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -5- [4-(3-azepan-1-i1-propoxi)-fenil] -6-metil-2H-piridazin- -3 -ona; -2-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; -2-metil-5- [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -5- [4- (3-azepan-1-i1-propoxi)-fenil] -2-metil-2H-piridazin- -3 -ona; -5-{4- [3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; -5- [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil] -2-piridin-2-il-2H- piridazin-3-ona; -5- [4- (3-azepan-1-i1-propoxi)-fenil] -2-piridin-2-il-2H- piridazin-3-ona; -2-metil-5-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -2- (6-metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- -1-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -2-(3-metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-((R)-2-metilpirrolidin- -1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; -6-metil-2-(3-metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; cloridrato de 6-metil-5-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2H- piridazin-3-ona; -5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2- piridin-2-il-2H- piridazin-3-ona; -5- [4-(piperidin-4-iloxi)-fenil] -2H-piridazin-3-ona; -5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -5- [4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2- tiofen-3-il-2H-piridazin-3-ona; -6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-tiofen-3-il-2H-piridazin-3-ona; -5-{4-[3-({S)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; -5- [4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6-{4- [3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-5- piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6-{4 - [3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-5- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; -6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-piridin-2-il-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6- [4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-piridin-2- il-4,5-dihidro~2H-piridazin-3-ona; -6- [4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-piridin-2- il-2H-piridazin-3-ona; -6- [4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-4-metil-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona; -5- [6-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H- piridazin-3-ona; -2-(2-fluoro-etil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6 -{3 -fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-fenil}-2H- piridazin-3-ona; -6- [3-fluoro-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -4-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -4-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; -4-metil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -4-{4 - [3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-metil-5,6,7,8- tetrahidro-2H-ftalazin-l-ona; -2-metil-4 -{3 -[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2,5,6,7- tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; -2-metil-4- [3-{3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2,5,6,7- tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; -4-{3- [3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- -5 fenil}-2-metil-2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin- -1-ona; -2-isopropil-5-{4-[3-{(R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -2- [3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-5-(6-oxo-l,6- dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrila; -2-[3-(piperidin-1-il) -propoxi]-5-(6-oxo-l,6-dihidro- piridazin-3-il)-benzonitrila; -2-(2-hidroxietil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6-{4- [ (S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2,5,6,7- tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; -6- [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3- ona; -6-[3-metoxi-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -6 -{3-metoxi-4 -[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6- [2-metil-4- (3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -6-{4 - [3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- pirimidin-2-il-2H-piridazin-3-ona; -6- [6-(l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H- piridazin-3-ona; -6- [6-(l-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-2H- piridazin-3-ona; -6-[6-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H- piridazin-3-ona; -6-[6-{l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H- piridazin-3-ona; -6- [6- (l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2- metil-2H-piridazin-3-ona; -6- [6- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2- metil-2H-piridazin-3-ona; -6- [6- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2- isopropil-2H~piridazin-3-ona; -6-{6- [3-( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-piridin-3- il}-2H-piridazin-3-ona; -6-[6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-piridin-3-il]-2H- piridazin-3-ona; -6- [6- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-4,4- dimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6- [6- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; -6- [4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro- -2H-piridazin-3-ona; -6- [4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]- -4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6- [4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,4-dimetil- -4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; S- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]- -4,4-dimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6-[4-(l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H- -2 5 piridazin-3-ona; -6-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-piridin-2- il-2H-piridazin-3-ona; -6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-piridin-2-il-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6- [4-((R)-l-ciclohexil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6-[4-((R)-l-ciclohexil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -6-[4-((R) -1-ciclobutil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -6- [4- ( (R)-l-ciclopentil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona; -2-ciclobutil-6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -2-ciclobutil-6-[4-(l-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)- fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -2-ciclobutil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro- 2H-piridazin-3-ona; -6- [4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2- (2,2,2- trifluoro-etil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6- [4-(1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-(2,2,2- trifluoro-etil) -4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6-{4- [3-piperidin-l-il-propoxi]-fenil}-2- (2,2,2- trifluoro-etil)-4,5-dihidro-2H-iridazin-3-ona; -6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-2H-piridazin-3-ona; -6- [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2-(2,2,2- trifluoro-etil)-2H-piridazin-3-ona; -5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.2.0]oct-4-en-2-ona; -5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- -3.4-diaza-biciclo[4.2.0] oct-4-en-2-ona; -4- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]- -2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; -4-{4- [3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- -2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; -4- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2,5,6,7- tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; -2-ciclobutil-6- [6-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- piridin-3-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6-{4 -[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil} - -4.5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -4,4-dimetil-6-{4-[3-((R) -2-metil-l-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4,5-dihidro- 2H-piridazin-3-ona; -6-{3-fluoro-4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -[3 -fluoro-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona; --5,5-dimetil-6 -{4 -[3-{(R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4,5-dihidro- 2H-piridazin-3-ona; -6-{4 - [3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6-{3,5-difluoro-4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6 - {3,5-dibromo-4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6 - {3,5-difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4,5-dihidro- 2H-piridazin-3-ona; -6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5-difluoro- fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5-difluoro- fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona; (R)-6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil- . -4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; (S)-6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil- -4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-etil-4,5- -25 dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6- [4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-2- piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; racemato de 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il) -propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; diastereômero de 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- l-il) -propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; diastereômero de 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- -l-il) -propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -5-metil-6- [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona; -5-metil-6- [4- (3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6-{ (R) -2-metil-4-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piriazin-3-ona; -2-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-6- fenil-2H-piridazin-3-ona; -6-metil-2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; -2-{4- [3 - ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- ftalazin-l-ona; -2- [6- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-S- fenil-2H-piridazin-3-ona; -2- {4 - [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-S- piridin-3-il-2H-piridazin-3-ona; -4- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-3-metil-6H- isoxazolo[3,4- d]piridazin-7-ona; -3-metil-4-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-6H-isoxazolo [3,4- d]piridazin-7-ona; -3-metil-4- [4,-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-6H- isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona; -3-metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil} -6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona; -8- [3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-5,6-dihidro- 2H-benzo [h]cinolin-3-ona; -5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; -5-etil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; -8-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-4,4a,5,6- tetrahidro-2H-benzo[h]cinolin-3-ona; -6-{2-metoxi-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6-{2 -fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona;; -6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-4- piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6-{4- [3-( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-4- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; -8- [3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi] -5,6-dihidro- 3H-benzo[f]cinolin-2-ona; -6-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil]- -4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -8-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,4a,5,6-tetrahidro- -2H-benzo[h]cinolin-3-ona; -6- [4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -6- [4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-2H- piridazin-3-ona; -5-{4- [3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona; -2-metoximetil-5-{4 -[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -5-{4-[(S)-2-metil-3-((R) -2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -5-{4 -[(R)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -5- [4-((S)-2-metil-3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -5- [4- ( (R)-2-metil-3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -5-{3,5-dibromo-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -2-metoximetil-5-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -5-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; -2-metoximetil-5-[2-metil-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)- fenil]-2H-piridazin-3-ona; -5-[2-metil-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-metil-fenil]-2- metoximetil-2H-piridazin-3-ona; -4-metoxi-2-metoximetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l -il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -5-metoxi-2-metoximetil-4-{4-[3-((R) -2-metil-pirrolidin-l -il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -5-metoxi-4-{4- [3-( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil)-2H-piridazin-3-ona; -6- [4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil] -2H-piridazin-3-ona -6-{4 - [3- ( (S)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H piridazin-3-ona; -6- [4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3- ona; -6-{4-[3-(ciclobutil-metil-amino)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona; -6-{4-[3-(ciclopentil-metil-amino)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona; -5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil)- -3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-{4-E(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; isômero simples de 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il) propoxi]-fenil}-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; isômero simples de 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il) propoxi]-fenil}-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; isômero simples de 5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) fenil]-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; isômero simples de 5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) fenil]-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-etil-3,4- diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-isopropil -3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-metil-3,4 diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-fluoro fenil)-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -6- [4-(2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -6-{4 - [2-hidroxi-3 -((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6-{4 - [ (S)-2-hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6-{4 - [ (R)-2-hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6- [4-((R)-2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -5- [4- (1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-metil- -3.4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5- [4-(1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona;e -6-ciclopropil-2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; ou uma forma estereoisomérica, mistura de formas estereoisoméricas ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: -5- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2H- piridazin-3-ona; -6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3- ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- -4.5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6- [4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) - fenil]-4,4-dimetil- -4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]- -4,4-dimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -6-[6-(1-ciclobutil-piperxdin-4-iloxi)-piridin-3-il]-4,4- dimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -5-{4- [3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; -5-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H- piridazin-3-ona; -6-{4 - [ (S)-2-Metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil} -2H-piridazin-3-ona; -4,4-dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -5-{4 - [3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- -3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-{4 -[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- -3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- -3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5- [4- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.2.0]oct-4-en-2-ona; diastereômero de 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- -l-il) -propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; diastereômero de 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- -1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; e -6-{4- [3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona; ou uma forma estereoisomérica, mistura de formas estereoisoméricas ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: -5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; -5- [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H- piridazin-3-ona; -6-{4- [ (S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -4,4-dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -5-{4- [3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- -3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-; [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- -3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}- -3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.2.0]oct-4-en-2-ona; diastereômero de 5-metil- 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- -l-il) -propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; diastereômero de 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- -1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona; e -6-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}~2H- piridazin-3-ona; ou uma forma estereoisomérica, mistura de formas estereoisoméricas ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: -4/4-dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -5-{4- [3-C(R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- -3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en~2-ona; -5- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- -3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}- -3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-3,4-diaza- biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-3,4-diaza- biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona; -5- [4-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza- biciclo [4.2.0]oct-4-en-2-ona; diastereômero de 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- -l-il) -propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; diastereômero de 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin- -l-il) -propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona; -5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; e -6-{4- [3-( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona; ou uma forma estereoisomérica, mistura de formas estereoisoméricas ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de ser 6-{4-[3-((R)-2-metil- pirrolidin-l-il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona, ou uma forma estereoisomérica, mistura de formas estereoisoméricas ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
58. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto, conforme definido na reivindicação 1, ou uma forma estereoisomérica, mistura de formas estereoisoméricas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
59. Método para tratar distúrbio, selecionado do grupo consistindo de narcolepsia ou distúrbios do sono/vigília, comportamento alimentar, distúrbios alimentares, obesidade, cognição, vigília, memória, distúrbios do humor, alterações do humor e da atenção, distúrbios de déficit de atenção e hiperatividade, doença de Alzheimer/demência, esquizofrenia, dor, estresse, enxaqueca, enjôo de movimento, depressão, distúrbios psiquiátricos, epilepsia, distúrbios gastrointestinais, distúrbios respiratórios, inflamação, e infarto do miocárdio num paciente necessitado de tal tratamento, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com a fórmula I*: <formula>formula see original document page 295</formula> ou uma forma estereoisomérica, mistura de formas estereoisoméricas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos, onde: X e Xa são cada qual independentemente CH ou N; Y é S (O)q, 0, ou NR15; R1 é NR10R11 ou um anel heterocicloalquila de 4 a 9 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R ; R2 é <formula>formula see original document page 296</formula> quando X e Xa forem ambos CH, então R2 está na posição meta ou para em relação ao grupo Y-(CHR4)m-R1; e quando qualquer um de X ou Xa forem N, então R2 está na posição para em relação ao grupo Y-(CHR4)m-R1; cada R3 é: independentemente H, F, Cl, Br, I, OR217 NR23R24, N02/ CN, CF3, alquila Ci-C6, C(=0)R21, CO2R21, ou C (=0) NR23R24; ou quando R3 estiver na posição orto em relação a R2, e R2 for (i), (ii), (iv) , (vi), ou (ix) , então R3 e R14 considerados conjuntamente podem formar -(CH2)8/ -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- ou CH2CH2Z-; onde Z é 0, S(O)i, ou NR27 ;ou 2 2 quando R estiver na posição orto em relação a R , e R for (iv) , (ν) , ou (viii) , então R3 e R13 considerados conjuntamente podem formar - (CH2) s-/ -CH2Z- , -ZCH2-, -ZCH2CH2- ou CH2CH2Z-; ou quando R3 estiver na posição orto em relação a R2, e R2 for (viii) , então R3 e R13b considerados conjuntamente podem formar -(CH2)S-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- ou CH2CH2Z-; ou quando R3 estiver na posição orto em relação a Xa e R2 estiver na posição orto em relação a R3 e na posição meta em relação a Xa, então R2 e R3 considerados conjuntamente podem formar: R12 cada R4 é independentemente H, alquila Ci-C6, ou OR21, onde o grupo alquila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R ; R10 e R11 são cada qual independentemente H, alquila Ci-C6, ou cicloalquila C3-C6, onde o grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R20; R12 é H, alquila Ci-C6, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocicloalquila, C(=0)R27, ou CO2R27, onde o grupo alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R ; R13 e R14 são cada qual independentemente H, alquila C1. C6, arila, arilalquila, alcoxila Ci-C6, (=0) y-alquila C1-C6, cicloalquila, heterocicloalquila, ou heteroarila; R13a, R13b, R13c, e R14a São cada qual independentemente H, alquila C1-C6; ou R13 e R147 considerados conjuntamente com os átomos de carbono através dos quais são conectados formam um anel fenila, tienila, pirrolila, oxazolila, piridinila ou cicloalquila C3-C6 fundido; ou R13b e R14, ou R13 e 14a, ou R13b e R14a, ou R13c e R14a, considerados conjuntamente com os átomos de carbono através dos quais são conectados formam um anel cicloalquila C3-C6 fundido; ou R13 e R13a, ou R14 e R14a, considerados conjuntamente com o átomo de carbono aos quais estão ligados formam um anel cicloalquila C3-C8; contanto que não mais que um par de R13 e R14, R13b e R14, R13 e R14a, R13b e R14a, R13c e R14a, R13 e R13a, e R14 e R14a sejam considerados conjuntamente com os átomos de carbono através dos quais são conectados ou aos quais estão ligados para formar um anel; e sendo que o anel fenila, tienila, pirrolila, oxazolila, piridinila ou cicloalquila fundido é opcionalmente substituído com 1 a grupos R20; R15 é H, alquila C1-C6, C (=0) R25f CO2R25; R20 em cada ocorrência é independentemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN7 CF3, alquila C1-C6 opcionalmente substituído com OR26, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C7 alquilaC0-C4/ heterocicloalquilalquila C0-C4 de 3 a 7 membros, fenila, heteroarilalquiIa C0-C4 de 5 ou 6 membros, arilalquila, (=0), C (=0) R21, CO2R21, OC (=0) R21, C (=0) NR23R24 , NR27C (=0) R21, NR27Ci=O) OR21, OC (=0) NR23R24, NR27C (=S) R21, ou S(O)qR21; cada R21 é independentemente H, alquila C1-C6, arila, ou arilalquila; cada R22 é independentemente o resíduo de um aminoácido após o grupo hidroxila do grupo carboxila ser removido; cada R23 e R24 é independentemente selecionado de H, alquila Ci-C6, e arila, ou R23 e R24, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com =0; R25 é alquila Ci-C6, arila ou alquilarila; R26 é H, alquila C1-C6 ou alquilarila; R27 é H ou alquila C1-C6; mél, 2, 3, 4, ou 5 quando R1 estiver ligado através de um átomo de nitrogênio, e m for 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 quando R1 estiver ligado através de um átomo de carbono; η é 1, 2, ou 3; q é 0, 1, ou 2; s é 1, 2, ou 3; e y é 0, 1, ou 2.
60. Método, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de o distúrbio ser narcolepsia ou distúrbios do sono/vigília.
61. Método, de acordo com a reivindicação 5 9, caracterizado pelo fato de o distúrbio ser distúrbio do déficit de atenção e hiperatividade.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a seguinte estrutura: e formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas ou formas de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: X e Xa são cada qual independentemente CH ou N; Y é selecionado de S(O)q, 0, e NR15; R1 é NR10R11 ou um anel heterocicloalquila de 4 a 9 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio e m onde: quando X e Xa forem ambos CH, então R2 está na posição meta ou para em relação ao grupo Y-(CHR4)m-R1; e quando qualquer um de X ou Xa forem N, então R2 está na posição para em relação ao grupo Y-(CHR4)m-R1; R3 é: em cada ocorrência independentemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquila C1-C6, C(=0)R21, CO2R21, ou C (=OJNR23R24; ou quando R3 estiver na posição orto em relação a R2, então R3 e R14 podem combinar-se para formar -(CH2)3-, -CH2Z-, CH2CH2-X; sendo que Z é 0, S(O)y, NR27; ou quando R3 estiver na posição orto em relação a Xa e R2 estiver na posição orto em relação a R3 e meta em relação a Xa, então R2 e R3 combinam-se para formar: R4 é Η, alquila C1-C6, ou OR217 onde o grupo alquila é 2 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R ; R10 e R11 são cada qual independentemente H ou alquila C1- C6, sendo que o grupo alquila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R ; R12 é H, alquila C1-C6i cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heterocicloalquila, C (=0)R27, ou CO2R27, onde os grupos alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R ? R13 e R14 são independentemente H7 alquila C1-C6, arila, ou arilalquila ou R13 e R14 podem combinar-se para formar um anel fenila, tienila, pirrolila, ciclopentila ou ciclohexila fundido; sendo que os anéis fenila, tienila, pirrolila, ciclopentila ou ciclohexila são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R ; R15 é H, alquila C1-C6, C(=0)R25, CO2R25; R20 em cada ocorrência é independentemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquila C1-C6 opcionalmente substituído com OR26, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C7, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, arilalquila, (=0) , C(=0)R21, CO2R21, 0C(=0)R21, C (=0) NR23R24, NR27C(^O)R21, NR27C (=0) OR21, OC (=0) NR23R24, NR27C(=S)R21, ou S(O)qR21; R21 em cada ocorrência é independentemente H, alquila C1- C6, arila, ou arilalquila; R22 em cada ocorrência é independentemente o resíduo de um aminoãcido após o grupo hidroxila do grupo carboxila ser removido; R23 e R24 em cada ocorrência são cada qual independentemente selecionado de H, alquila Ci-C6, e arila, ou R23 e R24, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com =0; R25 é alquila Ci-C6, arila ou alquilarila; R26 é H, alquila Cx-C6 ou alquilarila; R27 é H ou alquila C1-C6; mé 1, 2, 3, 4, ou 5 quando R1 estiver ligado através de um átomo de nitrogênio, e m for O, 1, 2, 3, 4, ou 5 quando R1 estiver ligado através de um átomo de carbono; η é 1, 2, ou 3; q é 0, 1, ou 2; s é 1, 2, ou 3.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de ser selecionado de: [2-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; [2-metil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; [2-isopropil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; [2-isopropil- 6 - [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-4,5- dihidro-2H-piridazin-3-ona; [2 -i sopropil- 6 -{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; [2-etil-6-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; [6-{3-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; [ 2- (2,4-dicloro-benzil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il) -propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; [2- (3,5-dicloro-fenil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; [6- [3-fluoro-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2-fenil- [2H-piridazin-3-ona; [6-{4- [3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona; -4 -{4 -[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}- -2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; -2-metil-6-{4- [ (S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -6-{4- [3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]- fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; -6-{4- [3- ( (R) -2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi] fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; -2-metil-6-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -2-benzil-6-{4- [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; -2-benzil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-piridazin-3-ona; - 6 -{4 -[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- fenil-2H-piridazin-3-ona; -6-{4- [3- ( (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2- fenil-2H-piridazin-3-ona; -2-{4- [3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-2H- piridazin-3-ona; -5-Isopropil-7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; -7-{4 - [3-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5- isopropil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; -5-isopropil-7-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-5H- tieno[2, 3-d]piridazin-4-ona; -7-{4 - [3-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-propoxi]-fenil}-5- isopropil-5H-tieno[2,3- d]piridazin-4-ona; -5-isopropil-7-{4-[3-((S) -2-metoximetil-pirrolidin-1-il)- propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; -5-isopropil-7-{4-[3-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)- propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; -7-[4-(3-dietilamino-propoxi)-fenil]-5-isopropil-5H- tieno [2,3-d]piridazin-4-ona; -5-isopropil-7-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-5H- tieno [2,3-d]-piridazin-4-ona; -5-isopropil-7-{4-[3 -(4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il)- propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; -7-{4- [3- ( (2R,5R) -2,5-dimetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-5-isopropil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; -7-{4- [3- { (R) -2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5- propil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; -7-{4- [3-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-5-propil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; -7-{4- [3- (4-metil-piperidin-l-il)-propoxi]-fenil}-5- propil-5H-tieno [2,3-d]piridazin-4-ona; - 7{4- [3-(4-dimetilamino-piperidin-l-il)-propoxi]-fenil}-5- propil-5H-tieno [2,3-d]piridazin-4-ona; -5-propil-7-{4- [3-((S)-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin- -1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; -5-(4-cloro-benzil)-7-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)- fenil]-5H-tieno[2,3- d]piridazin-4-ona; -5-(4-cloro-benzil)-7-{4 -[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; -2,4-dimetil-6- [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -2,4-dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -2-isopropil-4-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l- il) -propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -2 -isopropil-4-metil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)- fenil] -2H-piridazin-3-ona; -2-benzil-4-metil-6-(4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -2-benzil-4-metil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]- -2H-piridazin-3-ona; - 4-benzil-2-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; -4-benzil-2-metil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]- -2H-piridazin-3-ona; -2-metil-6-{4 - [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-5-fenil-2H-piridazin-3-ona; -2-metil-5-fenil-6-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]- -2H-piridazin-3-ona; -2-metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2H-ftalazin-l-ona; -2-metil-4 -[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- ftalazin-l-ona; -2-metil-4- [4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-2H-ftalazin- -1-ona; -2-metil-4- [4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-2H- ftalazin-l-ona; -4- [4- (3-azepan-l-il-propoxi)-fenil] -2-metil-2H-ftalazin- -1-ona; -2- (4-cloro-benzil)-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-2H-ftalazin-l-ona; -2-(4-cloro-benzil)-4-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)- fenil]-2H-ftalazin-l-ona; -2-metil-4 -{4 -[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2,5,6/7- tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; -2-metil-4- [4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]-2,5,6,7- tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-l-ona; -2-metil-4 -{4 -[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- -fenil}-2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d]piridazin-1 - ona; -2-metil-4-[4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenil]- -2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d] piridazin-l-ona; -2-metil-4 -{4 -[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-5,6,7,8-tetrahidro-2H-ftalazin-l-ona; -4-{4- [3-(butil-etil-amino)-propoxi] -fenil}-2-metil- -5,6,7,8-tetrahidro-2H-ftalazin-l-ona; ter-butil éster de ácido 4-[4-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro- ptalazin-l-il)-fenoximetil]-piperidino-l-carboxílico; - 2-metil-4- [4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2H-ftalazin-l- ona; -4-[4-(l-ciclobutil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil- 2H-ftalazin-1-ona; ter-butil éster de ácido 4-[4-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidro- piridazin-3-il)-fenoximetil]-piperidino-l-carboxílico; -2-metil-6-[4-(piperidin-4-ilmetoxi) -fenil] -2H-piridazin- -3 -ona; -6- [4- (l-ciclobutil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil- -2H-piridazin-3-ona; -6-[4-(l-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil- -2H-piridazin-3-ona; -6- [4- (l-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2- , metil-2H-piridazin-3-ona; -6- [4- (l-ciclopentil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil- -2H-piridazin-3-ona; -2-metil-6- [4-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2H- piridazin-3-ona; -6- [4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metil-2H- piridazin-3-ona; -2-metil-6 - [4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3- ona; - 2-metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3~ ona; -2-metil-8 - [3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-5,S- dihidro-2H-benzo[h]cinolin-3-ona; -8- [3- { (R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-2-fenil-5,6- dihidro-2H-benzo [h]cinolin-3-ona; -2-benzil-8-(3-piperidin-l-il-propoxi)-5,-dihidro-2H- benzo[h]cinolin-3-ona; -2-isopropil-8-(3-piperidin-l-il-propoxi)-5,6-dihidro-2H- benzo[h]cinolin-3-ona; - 2-metil-7-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-2H- ftalazin-l-ona; -2-metil-7-(3-piperidin-l-il~propoxi)-2H-ftalazin-l-ona; e -6-{3-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-2-fenil-2H-piridazin-3-ona; e formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas ou formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
64. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, conforme definido na reivindicação 62, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
65. Método para tratar distúrbio, selecionado do grupo consistindo de narcolepsia ou distúrbios do sono/vigília, comportamento alimentar, distúrbios alimentares, obesidade, cognição, vigília, memória, distúrbios do humor, alterações do humor e da atenção, distúrbios de déficit de atenção e hiperatividade, doença de Alzheimer/demência, esquizofrenia, dor, estresse, enxaqueca, enjôo de movimento, depressão, distúrbios psiquiátricos, epilepsia, distúrbios gastrointestinais, distúrbios respiratórios, inflamação, e infarto do miocárdio num paciente necessitado, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um paciente necessitado de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 62.
66. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de o distúrbio ser narcolepsia ou distúrbios de sono/vigília.
67. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de o distúrbio ser distúrbio do déficit de atenção e hiperatividade.
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