KR101303283B1 - 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 피리다지논 유도체는 전립선 암세포의 성장을 효과적으로 억제하고, 특히, 안드로겐 수용체에 작용하므로 안드로겐 관련 질환인 전립선암뿐만 아니라, 양성 전립선 비대증, 생식선기능저하증, 골다공증, 불임, 발기부전, 여드름 또는 남성형 대머리의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
안드로겐은 일반적으로 남성의 성호르몬으로 알려져 있으며, 고환 및 부신피질에 의해 체내에서 생산되는 스테로이드계 물질이다. 안드로겐 스테로이드는 근육량 및 골량, 전립선 성장, 정자 형성, 남성의 체모 특성 등의 남성의 성적 특징의 발생 및 유지를 포함하여 많은 생리학적 과정에 중요한 역할을 담당한다(Chemical Reviews, 105(9), 3352-3370, 2005).
또한, 안드로겐은 여러 종류의 질병에 관여한다. 예를 들어, 안드로겐은 리간드 결합 도메인(LBD), DNA 결합 도메인 및 아미노 말단 도메인으로 이루어지는 핵수용체(nuclear receptor)의 일종인 안드로겐 수용체를 매개하여 작용하는데, 정상적인 전립선의 성장과 기능뿐 아니라 암 발생과 진행에 주요 역할을 한다고 알려져 있다. 이런 이유로 세포내 안드로겐의 농도를 낮추는 호르몬 요법은 전립선암 뿐만 아니라 성인 남성에게 흔히 나타나는 양성 전립선비대증을 치료하는데 있어서 주된 방법이 되고 있다(Nature Reviews Cancer, vol. 1, 34-45, 2001). 전립선암 치료에 있어서 전립선에만 종양이 국한된 경우라면 방사성 시드(radioactive seeds)의 체내이식, 또는 전립선 절제술에 의해 제어될 수 있지만 이는 많은 부작용을 초래한다. 따라서, 초기 전립선암의 성장이 항상 안드로겐에 의존한다는 사실에 기초하여, 표준 치료법으로서 안드로겐 수용체-차단법이 시행되고 있다.
이러한 항안드로겐 활성 메카니즘은 안드로겐이 안드로겐 수용체에 결합하거나 또는 안드로겐 수용체가 DNA에 결합하는 것을 방해함으로써 이루어지는 것으로 여겨진다. 그러나 많은 경우에 항안드로겐 요법시 안드로겐 의존적 성장에서 안드로겐 비의존적 과정으로 진행하게 되는데, 그 이유는 안드로겐 수용체의 변이에 기인하며, 내성이 생겨서 더 이상 치료제가 작용하지 않는 문제점이 발생하기도 한다(SCIENCE, 324, 787-790, 2009).
또한, 안드로겐 호르몬은 체모의 성장에도 관련이 있다. 안드로겐 호르몬은 두피의 모낭에 영향을 미치는 중요한 인자로서 일생을 통해 체모 및 모발의 성장을 촉진시킨다. 두피에서 안드로겐의 전구체들은 안드로겐의 일종인 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환되고 이는 다시 모낭에서 안드로겐 호르몬에 결합되어 모낭성장을 촉진한다. 그러나 유전학적으로 그 증세가 암시된 환자들에 있어서는 어떤 연령에 이르면 안드로겐이 탈모를 야기한다. 나이가 들어감에 따라 안드로겐이 모발을 성장시키는 데서 탈모를 일으키는 것으로 어떻게 역할이 바뀌는지에 대해서는 아직 설명되지 않고 있다. 하지만, 이 경우 두피에만 국소적으로 안드로겐 수용체를 억제하거나 제거할 수 있는 조성물을 이용하면, 남성형 탈모와 같은 안드로겐성 탈모증을 예방하거나 치료할 수 있다.
그 외 안드로겐 호르몬과 관련된 것으로 밝혀진 질환으로는 양성 전립선비대증, 골다공증, 남성불임 등이 있다(Chemical Reviews, 105(9), 3352-3370, 2005).
전립선암은 현대인에게 가장 흔하게 발병하는 암의 일종으로, 폐암에 이어 남성 사망 원인중 두 번째로 많은 경우를 차지하고 있으며 국내에서도 전립선암 환자가 20년 동안 무려 21배까지 급증한 것으로 나타났다.
현재 사용되고 있는 전립선암 치료제는 피나스테라이드(Finasteride; 1992년 시판, Merck Sharp & Dohme, US 4,760,071, WO 1992/016233)가 있는데, 전립선 비대증, 탈모증 등에 효과를 나타내나 스테로이드 제제인 관계로 많은 부작용을 내포하고 있다. 또한, 다른 치료제로서 비칼루타마이드(bicalutamide; 1995년 시판, AstraZeneca, US 4,636,505; The Prostate 34, 61-72, 1998), 닐루타마이드(Nilutamide; 1987년 시판, Sanofi-Aventis, US 4,097,578) 및 플루타마이드(Flutamide; 1983년 시판, Merck, US 4,329,364, WO 1992/016233)가 시판되고 있으나 이들 치료제는 장기 투여시 내성이 생기는 문제가 있어 새로운 치료제 개발이 요구된다.
이에 본 발명자들은 특정구조의 피리다지논 유도체가 안드로겐 수용체에 작용하여 안드로겐의 과활성을 억제함으로써 전립선암, 양성전립선비대증, 남성형 탈모증, 골다공증 또는 남성불임 등의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피리다지논 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안드로겐(Androgen) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 X, R1, R2 및 R3는 본 명세서 내에서 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명은 피리다지논 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안드로겐 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 피리다지논 유도체는 전립선 암세포의 성장을 효과적으로 억제하고, 특히, 안드로겐 수용체에 작용하므로 안드로겐 관련 질환인 전립선암뿐만 아니라, 양성 전립선 비대증, 생식선기능저하증, 골다공증, 불임, 발기부전, 여드름 또는 남성형 대머리의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 치환기를 설명한다.
"알킬"은 1 내지 20의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 12의 탄소 원자, 특히 1 내지 8 또는 1 내지 6 또는 1 내지 4의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 분쇄 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실, 2,2-디메틸-부틸 또는 n-옥틸기를 나타낸다.
"아릴"은 6 내지 14의 고리 탄소 원자, 바람직하게 6 내지 10(특히 6)의 탄소 원자를 함유하는 하나 또는 그 이상의 고리를 갖는 방향족 기를 나타낸다. 게다가, 아릴(또는 Ar)은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 OH, SH, NH2, 또는 NO2 기로 대체되는 기를 나타낸다.
본 명세서에서 언급되는 "아릴"에 해당하는 치환기로는, 예를 들어, 나프틸, 페난트레닐 등과 같은 융합된 기뿐만 아니라 페닐, 치환된 페닐 등과 같은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 하나 또는 그 이상의 고리를 갖는 방향족 기를 나타내고, 5 내지 14의 고리 원자, 바람직하게 5 내지 10(특히 5 또는 6)의 고리 원자를 함유하고, 하나 또는 그 이상(바람직하게 1, 2, 3 또는 4)의 산소, 질소, 인 또는 황 고리 원자(바람직하게 O, S 또는 N)를 함유하는 고리계에 의해 형성된다. 게다가, 헤테로아릴은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 OH, SH, NH2, 또는 NO2 기로 대체되는 기를 나타낸다.
본 명세서에서 언급되는 "헤테로아릴"에 해당하는 치환기로는, 고리내에 N, S 또는 O의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 고리를 의미하며, 예를 들어, 퓨릴, 티엔일, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸일, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,5-싸이아다이아졸릴, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 1,2,4-싸이아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 1,2,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이아진일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 신놀린일, 프테리딘일, 퓨린일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일, 벤조[b]싸이오펜일, 또는 이환으로서 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤조옥사졸릴, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤조싸이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤즈아이소옥사졸일, 벤즈이미다졸릴, 싸이아나프텐일, 아이소싸이아나프텐일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 아이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리진일, 인다졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라진일, 퀸옥살린일, 퀴나졸린일, 벤즈옥사진일 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"시클로알킬"은 3 내지 14의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10(특히 3, 4, 5, 6 또는 7)의 고리 탄소 원자를 함유하는 하나 또는 그 이상의 고리(바람직하게 1 또는 2)를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화 시클릭기(예, 시클로알케닐)를 나타낸다. 게다가, 시클로알킬은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH 또는 NO2 기로 대체되는 기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시클로알킬"에 해당하는 치환기로는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜텐일, 시클로헥실, 시클로헥센일, 1,3-시클로헥사디엔, 시클로헵틸, 시클로헵텐일, 바이시클로[3.2.1]옥테이닐 또는 노보난일 등과 같은 0 내지 2개의 불포화기를 함유하는 시클로알킬기를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로시클로알킬"은 하나 또는 그 이상(바람직하게 1, 2 또는 3)의 고리 탄소 원자가 산소, 질소, 실리콘, 셀레늄, 인 또는 황 원자(바람직하게 산소, 황 또는 질소)로 대체되는 상기 정의된 대로 시클로알킬기를 나타낸다. 바람직하게, 헤테로시클로알킬기는 3 내지 10(특히, 3, 4, 5, 6 또는 7)의 고리 원자를 함유하는 1 또는 2 고리를 갖는다. 게다가, 헤테로시클로알킬은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH 또는 NO2 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"에 해당하는 치환기로는, 예를들어 피페리딜, 모폴리닐, 유로트로피닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨릴, 옥사시클로프로필, 아자시클로프로필 또는 2-피라졸리닐기 및 락탐, 락톤, 시클릭이미드 또는 시클릭안하이드라이드 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 화학식 1에서,
R1은 C6-C10아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴이고;
R2 및 R3는 H, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐, CN, 니트로, CF3, C1-C3알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
X는 오르쏘(ortho), 메타(meta) 또는 파라(para) 위치에 치환되는 하나 이상의 치환기로서, 각각 독립적으로, H, 할로겐, CN, CF3, 니트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6알콕시, -NR4S(O2)R5, -NR4C(O)R5, 
및 
로 이루어진 군에서 선택되고; 및
여기에서,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -CF3, -CH2CF3, C6-C10의 아릴 또는 C3-C6의 시클로알킬이다.
임의로,
상기 C6-C10아릴, 5원 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬은, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, CN, 아미노, 하이드록시, 카복시, 니트로, 모폴린, C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6알콕시, C6-C10아릴, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -NR4S(O2)R5, -NR4C(O)R5 및 -NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 화합물에 있어서,
R1은 
, 
, 나프틸, 퀴놀릴, 벤조다이옥솔, 벤조싸이오페닐이고;
여기에서,
Y는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 치환되는 하나 이상의 치환기로서, 수소, 할로겐, CF3, CN, NO2, -OR6, -C(O)OR6, -NHC(O)R6, -C(O)NHR6, -NHS(O2)R6, 
, 
로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, R6는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R2는 수소, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R3는 수소, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
X는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 치환되는 하나 이상의 치환기로서, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, CF3, 니트로, -NHS(O2)R7, -NHC(O)R7, 
및 
로 이루어진 군에서 선택되고; 및
여기서,
R7은 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, CF3, CH2CF3, 시클로프로필, 플루오르 또는 CF3중 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 이다.
더욱 바람직하게,
R1은 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
R3는 수소 또는 메틸이고;
X는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 치환되는 하나 이상의 치환기로써, 각각 독립적으로 수소, -Cl, -NO2, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, , 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 피리다지논 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 하기와 같고, 이에 대한 각각의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다:
(1) 2-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(2) 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(3) 2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(4) 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(5) 6-이소프로필-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온;
(6) 2-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(7) 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(8) 6-메틸-5-(4-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온;
(9) 6-메틸-5-(4-니트로페닐)-2-(4-시아노페닐)피리다진-3(2H)-온;
(10) 2-(4-클로로페닐)-5-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(11) 5-(4-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온;
(12) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(13) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(14) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(15) 4,6-디메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온;
(16) 5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온;
(17) N-(4-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)아세트아미드;
(18) N-(4-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(19) N-(4-(6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(20) N-(4-(1-(4-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(21) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)아세트아미드;
(22) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(23) N-(3-(1-(4-시아노페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)아세트아미드;
(24) N-(3-(1-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)아세트아미드;
(25) N-(3-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)아세트아미드;
(26) N-(3-(1-(4-시아노페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(27) N-(3-(1-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(28) N-(3-(1-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(29) N-(3-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)이소부티르아미드;
(30) N-(3-(1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)이소부티르아미드;
(31) N-(3-(1-(4-시아노-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)이소부티르아미드;
(32) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)이소부티르아미드;
(33) N-(3-(6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(34) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)이소부티르아미드;
(35) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)부티르아미드;
(36) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)펜탄아미드;
(37) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)헥산아미드;
(38) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)펜탄아미드;
(39) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)헥산아미드;
(40) 4-플루오로-N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)벤즈아미드;
(41) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)시클로프로판카르복시아미드;
(42) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(43) N-(3-(3-에틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)펜탄아미드;
(44) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)펜탄아미드;
(45) N-(3-(3-이소프로필-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)헥산아미드;
(46) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)헥산아미드;
(47) N-(3-(3,5-디메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)펜탄아미드;
(48) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)펜탄아미드;
(49) N-(4-(1-(4-시아노페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(50) N-(4-(1-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(51) N-(4-(1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(52) N-(4-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(53) N-(4-(1-(4-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(54) N-(4-(6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(55) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(56) N-(3-(1-(4-시아노페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(57) N-(3-(1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(58) N-(3-(1-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(59) N-(3-(3-에틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(60) N-(3-(3-이소프로필-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(61) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(62) N-(3-(3,5-디메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(63) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(64) N-(3-(6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(65) N-(4-(3-메틸-1-(4-니트로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(66) N-(4-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(67) N-(4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(68) N-(4-(1-(3-플루오로-4-니트로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(69) N-(3-(3-메틸-1-(4-니트로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(70) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(71) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(72) N-(3-(3-메틸-1-(3-니트로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(73) 메틸 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)벤조에이트
(74) N-(3-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)페닐)아세트아미드;
(75) N-(4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)페닐)아세트아미드;
(76) N-(3-(1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(77) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(78) N-(3-(1-(3-플루오로-4-니트로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(79) N-(3-(3-메틸-1-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(80) N-(3-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(81) N-(3-(1-(4-클로로-3-시아노페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(82) N-(3-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(83) N-(3-(1-(3,4-디클로로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(84) N-(3-(1-(3,5-디플루오로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(85) N-(3-(1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(86) N-(3-(1-(3-시아노-4-메톡시-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(87) N-(3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(88) N-(3-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(89) 메틸 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-2-플루오로벤조에이트;
(90) N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(91) N-(3-(1-(3,4-디클로로페닐)-3-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(92) N-(3-(1-(3,4-디클로로페닐)-3,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(93) 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(94) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로판-2-설폰아미드;
(95) 4-플루오로-N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)벤젠설폰아미드;
(96) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
(97) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(98) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(99) N-(3-(1-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(100) N-(3-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(101) N-(3-(1-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(102) N-(3-(3-메틸-1-(6-몰폴리노피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(103) N-(3-(3-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(104) N-(3-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(105) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(퀴놀린-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(106) N-(3-(1-(6-브로모피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(107) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(108) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(109) N-(3-(1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(110) N-(3-(1-(6-니트로피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(111) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-페닐피리다진-3(2H)-온;
(112) 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)벤조산;
(113) 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-2-플루오로벤조산;
(114) 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드;
(115) N-(4-(4-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)페닐)펜탄아미드;
(116) N-(3-(4-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)페닐)펜탄아미드;
(117) N-(4-(4-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)페닐)에탄설폰아미드;
(118) N-(3-(4-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)페닐)에탄설폰아미드;
(119) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)피리다진-3(2H)-온; 및
(120) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)-3-티오몰폴리노프로판아미드.
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본 발명의 화학식 1의 피리다지논 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피리다지논 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피리다지논 유도체의 제조방법을 제공한다.
제법 1
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 a-1로 표시되는 화합물을 산화반응을 수행하여 화학식 1A로 표시되는 피리다지논 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서 X, Y, R2 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
구체적으로, 상기 화학식 a-1로 표시되는 화합물을 용매에 녹인 후, 산화제를 첨가하고, 1시간 내지 5시간 동안 100 ~ 120 ℃에서 교반하여 상기 화학식 1A로 표시되는 피리다지논 화합물을 얻을 수 있다.
이때, 사용가능한 용매로는 다이옥산 또는 아세트산이고, 바람직하게는 아세트산을 사용할 수 있다.
또한, 상기 산화제는 셀레늄디옥사이드(SeO2), 텔루리움디옥사이드(TeO2) 또는 삼산화안티몬(Sb203)을 사용할 수 있고, 바람직하게는 셀레늄디옥사이드(SeO2)를 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 단계 및 컬럼크로마토그래피를 수행하는 단계를 추가적으로 수행할 수 있다.
제법 2
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 다른 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 b-1로 표시되는 화합물에 보론산 또는 피나콜보레이트와 반응시켜 화학식 1B로 표시되는 피리다지논 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
[반응식 2]
(상기 반응식 1에서 X, Y, R2 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
구체적으로, 상기 화학식 b-1로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 염기 존재하에 보론산 또는 피나콜보레이트 및 Cu(OAc)2 및 4Å 분자체(molecular sieve) 분말을 첨가하고, 공기 중에서 8 내지 24시간 동안 반응을 수행하여 화학식 1B로 표시되는 피리다지논 화합물을 얻을 수 있다.
이때, 사용가능한 유기용매는 디클로로메탄, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 또는 DMF를 사용할 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 사용할 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용할 수 있다.
나아가, 상기 반응시 온도는 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 단계 및 컬럼크로마토그래피를 수행하는 단계를 추가적으로 수행할 수 있다.
제법 3
나아가, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 또 다른 제조방법은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 c-1로 표시되는 화합물에 아실화 반응을 수행하여 화학식 1C로 표시되는 피리다지논 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
[반응식 3]
(상기 반응식 1에서 Y, R2, R3 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
구체적으로, 상기 화학식 c-1로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 염기를 첨가하고, 당량 또는 과량의 R5C(O)Cl,(R5CO)2O 또는 R5(CO)OH를 첨가하여 아실화 반응을 수행하여 화학식 1C로 표시되는 피리다지논 화합물을 얻을 수 있다.
이때, 상기 유기용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 DMF 등을 혼합 또는 단독으로 사용할 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용할 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용할 수 있다.
나아가, 상기 반응시 온도는 0 ℃ 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 단계 및 컬럼크로마토그래피를 수행하는 단계를 추가적으로 수행할 수 있다.
제법 4
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 다른 제조방법은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 c-1로 표시되는 화합물과 설폰클로라이드 화합물을 반응시켜 화학식 1C'로 표시되는 피리다지논 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
[반응식 4]
(상기 반응식 1에서 Y, R2, R3 및 R6는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
구체적으로, 상기 화학식 c-1로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 염기를 첨가하고, 설폰클로라이드 화합물과 반응을 수행하여 화학식 1C'로 표시되는 피리다지논 화합물을 얻을 수 있다.
이때, 사용가능한 유기용매는 디클로로메탄, 테트라히이드로퓨란 또는 피리딘을 사용할 수 있고, 상기 염기는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디아이소프로필에틸아민을 사용할 수 있고, 바람직하게 염기와 용매로 피리딘을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응시 온도는 0 ℃ 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 단계 및 컬럼크로마토그래피를 수행하는 단계를 추가적으로 수행할 수 있다.
제법 5
나아가, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 다른 제조방법은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 d-1로 표시되는 화합물에 아실화 반응을 수행하여 화학식 1D로 표시되는 피리다지논 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
[반응식 5]
(상기 반응식 1에서 X, R2 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 화학식 1D의 화합물은 상기 제법 3에서 화학식 c-1의 화합물 대신 화학식 d-1의 화합물을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법으로 수행하여 얻을 수 있다.
제법 6
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 또 다른 제조방법은 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 d-1로 표시되는 화합물과 설폰클로라이드 화합물을 반응시켜 화학식 1D'로 표시되는 피리다지논 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
[반응식 6]
(상기 반응식 1에서 X, R2 및 R3는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 화학식 1D'로 표시되는 화합물은 상기 제법 4에서 화학식 c-1의 화합물 대신 화학식 d-1의 화합물을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법으로 수행하여 얻을 수 있다.
제법 7
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 또 다른 제조방법은 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 화학식 e-1의 화합물을 가수분해 반응을 수행하여 화학식 1E로 표시되는 피리다지논 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
[반응식 7]
(상기 반응식 1에서 R2 및 R3는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R은 Cl 또는 CF3이다).
구체적으로, 상기 화학식 e-1로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 염기를 첨가하여 반응을 수행한 후, 1E로 표시되는 피리다지논 화합물을 얻을 수 있다.
이때, 사용가능한 유기용매는 메탄올, 에탄올, 물 또는 디클로로메탄이고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 LiOH, NaOH, KOtBu, KHCO3 또는 K2CO3이고, 바람직하게는 NaOH를 수용액으로 제조하여 사용할 수 있다.
상기 반응시 온도는 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 1E로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 반응식 1 내지 7에 있어서, 상기 화학식 1(1A~1E)로 표시되는 화합물을 얻기 위한 화학식 a-1 내지 d-1의 전구체 화합물은 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
a-1의 제조
상기 반응식 1의 화학식 a-1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 화학식 f-1의 화합물과 브로모화합물을 반응시켜 화학식 g-1의 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 g-1의 화합물에 염기를 첨가하여 가수분해 반응을 수행하여 화학식 h-1의 화합물을 얻는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 얻은 화학식 h-1의 화합물과 아릴 하이드라진 화합물을 반응시켜 화학식 a-1의 화합물을 얻는 단계(단계 3)를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 8]
상기 단계 1은 화학식 f-1의 화합물과 브로모화합물을 반응시켜 화학식 g-1의 화합물을 얻는 단계로써, 상기 단계 1에서 얻은 화학식 f-1 화합물을 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹이고, 브로모화합물(1 내지 1.5당량)과 염기(1.1 내지 1.5당량) 존재에서 반응시켜 알킬화된 화합물 화학식 g-1의 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 출발물질 f-1의 화합물은 상업적으로 시판되거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
이때 사용 가능한 염기는 리튬디아이소프로필아마이드(LDA), 리튬비스(트리메틸실릴)아마이드(LHMDS)를 사용할 수 있고, 반응온도는 -78 ℃에서 상온까지 이고 반응시간은 3시간 내지 16시간이다.
또한, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 g-1의 화합물에 염기를 첨가하여 가수분해 반응을 수행하여 화학식 h-1의 화합물을 얻는 단계로써, 상기 단계 1에서 얻은 화학식 g-1의 화합물을 가수분해반응을 시켜 화학식 h-1의 화합물을 제조할 수 있다.
이때 사용 가능한 염기로는 2N-NaOH 수용액(1.5 내지 3당량)을 사용하고, 반응용매로는 메탄올, 테트라하이드로퓨란(THF)등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 반응온도는 상온에서 50 ℃까지 이고, 반응시간은 1시간 내지 3시간이다.
나아가, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 h-1의 화합물과 알릴 하이드라진 화합물을 반응시켜 화학식 a-1의 화합물을 얻는 단계로써, 상기 단계 3에서 얻은 화학식 h-1의 화합물을 알릴 하이드라진 화합물(1.3 당량)과 트리에틸아민(1 내지 2 당량) 존재 하에 적당한 용매에서 5시간 내지 24시간 동안 반응시켜 고리화반응을 수행하여 화학식 a-1의 디하이드로 피리다지논 화합물을 얻을 수 있다.
이때 사용가능한 반응용매로는 에탄올, 프로 판올, 부탄올등의 알코올계 용매와 아세토니트릴, 다이옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 반응온도는 용매의 비등점 범위 내에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 n-부탄올을 용매로 사용하고 16시간 동안 환류 가열하여 제조할 수 있다.
b-1의 제조
상기 반응식 1의 화학식 b-1의 화합물은 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 화학식 j-1의 화합물과 하이드라진 화합물을 반응시켜 화학식 k-1의 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 k-1의 화합물을 유기염기 하에서 산화제를 첨가하여 화학식 b-1의 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 9]
구체적으로, 상기 단계 1은 화학식 j-1의 화합물을 하이드라진(1내지 5당량)과 적당한 용매에서 1시간 내지 8시간 동안 반응시켜 고리화반응이 일어난 화학식 k-1의 디하이드로 피리다지논 화합물(화학식 1B)을 얻을 수 있다.
이때 사용가능한 반응 용매로는 에탄올, 프로판올, 부탄올등의 알코올계 용매와 아세토니트릴, 다이옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 반응온도는 상온에서 용매의 비등점의 범위 내에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 에탄올을 용매로 사용하고 5시간 동안 환류 가열하여 제조할 수 있다.
또한, 상기 단계 1에서 얻은 화학식 k-1의 화합물을 아세트산에 녹이고 셀레늄 다이옥사이드(SeO2) 5 당량을 첨가하고, 100 ℃에서 1시간 내지 5시간 교반하여, 화학식 b-1의 피리다지논 화합물을 제조할 수 있다.
c-1의 제조
상기 반응식 1의 화학식 c-1의 화합물은 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이, 화학식 m-1의 화합물을 환원 반응을 수행하여 화학식 c-1의 화합물을 얻는 단계(단계 1)를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 10]
구체적으로, 상기 단계 1은 화학식 m-1의 화합물을 환원 반응을 수행하여 화학식 c-1의 화합물을 얻는 단계로써, 철(분말)을 3 내지 10 당량 사용하고, 염산(1 당량)을 사용하여 에탄올 또는 메탄올 용매에서 반응시키거나, 철분말과 함께 용매로써 아세트산, 에틸아세테이트를 혼합 또는 단독으로 사용하여 화학식 c-1의 화합물을 얻을 수 있다.
이때 반응시간은 1시간 내지 5시간이고, 반응온도는 상온에서 용매의 비등점범위 내에서 수행할 수 있다.
d-1의 제조
상기 반응식 1의 화학식 d-1의 화합물은 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이, 화학식 n-1의 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 d-1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1)를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 11]
구체적으로, 상기 반응식 11은 상기 반응식 10에서 화학식 m-1의 화합물 대신 n-1의 화합물을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법을 수행하여 d-1의 화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 본 발명은 피리다지논 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안드로겐 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피리다지논 화합물은 안드로겐 수용체가 있는 전립선암 세포주인 LNCap과 안드로겐 수용체가 없는 전립선암 세포주인 PC-3에 처리하여 세포사멸 정도를 비교한 결과, PC-3에 비하여 LNCap 전립선암 세포주의 사멸 효과가 높은 것으로 나타났다. 특히, 안드로겐 수용체가 있는 전립선암 세포주(LNCap)에서 대조군인 바이칼루트아미드(Casodex 社)(IC50=6.4) 보다 실시예 44, 59, 77 및 83의 화합물이 3.0~3.8 μM로 가장 우수한 것으로 확인되었다(표 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피리다지논 화합물은 안드로겐 수용체의 유무에 따른 암세포 증식률과 IC50 값을 비교한 결과, 안드로겐 수용체가 있는 암세포의 증식률을 억제하는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피리다지논 유도체는 전립선 암세포의 성장을 효과적으로 억제하고, 특히, 안드로겐 수용체에 작용하므로 안드로겐 관련 질환인 전립선암뿐만 아니라, 양성 전립선 비대증, 생식선기능저하증, 골다공증, 불임, 발기부전, 여드름 또는 남성형 대머리의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 피리다지논 유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 피리다지논 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 제조예 및 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
제조예
1>
메틸
4-
메틸
-2-(3-
니트로페닐
)-3-
옥소펜타노에이트의
제조
무수 테트라하이드로퓨란 30 ㎖에 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(1 g, 5.1 mmole)을 녹인 후, 질소기류 하에서 드라이아이스를 이용하여 온도를 -78 ℃로 낮춘 후, 1.8M-리튬다이아이소프로필 아민(LDA, 4.2 ㎖, 7.6 mmol)을 천천히 가한 후 30분 동안 교반하였다. -78 ℃에서 무수 이소부틸산(1.1 ㎖, 6.6 mmol)을 가한 후, 천천히 0 ℃로 온도를 올려주고 1시간 동안 교반하였다. TLC를 이용하여 반응이 종결된 것을 확인 후, 반응액에 물 10 ㎖을 가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트 100 ㎖, 물 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 소금물 50 ㎖로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 남는 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 9:1)을 이용해 분리 정제하여 목적화합물(1.0 g, 3.8 mmol, 노란색 오일)을 74%의 수율로 얻었다.
Rf = 0.28(헥산 : 에틸아세테이트 = 9:1)
<
제조예
2> 3-
메틸
-1-(3-
니트로페닐
)부탄-2-온의 제조
디메틸설폭사이드(10 ㎖)에 메틸 4-메틸-2-(3-니트로페닐)-3-옥소펜타노에이트(1.05 g, 3.95 mmol)를 용해시킨 후, 최소량의 물에 녹인 리튬클로라이드(500 mg, 11.87 mmol)를 천천히 가하여 150 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 반응이 종결된 후 반응액을 에틸아세테이트 40 ㎖, 물 40 ㎖로 추출하였다. 유기층을 소금물 40 ㎖로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 남는 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 =9/1)로 정제하여 노란색 고체상태의 표제화합물(0.50 g, 61%)를 얻었다.
Rf = 0.21(헥산 : 에틸아세테이트 = 9:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ = 8.09~8.13(m, 1H), 8.04(s, 1H), 7.45~7.52(m, 2H), 3.87(s, 2H), 2.69~2.78(m, 1H), 1.15(d, J = 6.9 Hz, 6H)
<
제조예
3> 케톤 화합물의 제조
(3-1) 1-(3-
니트로페닐
)프로판-2-온의 제조(X = 3-
NO
2
,
R
2
=
Me
)
아세트산무수물 50 ㎖에 3-니트로페닐 아세트산 20 g(110.40 mmole)을 녹이고 1-메틸 이미다졸 4.4 ㎖(55.2 mmole)을 가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트(500 ㎖)에 희석하고 물과 NaHCO3 수용액, 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔유물은 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=9/1)로 정제하여 흰색 고체 표제화합물 8.90 g(45% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.14(m, 1H), 8.07(m, 1H), 7.53(m, 2H), 3.86(s, 2H), 2.26(s, 3H);
Mass 179(M+);
Rf = 0.40(n-헥산/에틸아세테이트=2/1)
(3-2) 1-(4-
니트로페닐
)
프로판
-2-온의 제조(X = 4-
NO
2
,
R
2
=
Me
)
상기 3-1에서 3-니트로페닐 아세트산 대신 4-니트로페닐 아세트산 20 g(110.40 mmole)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체상태의 표제화합물 7.98 g(40% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.17(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.50(s, 2H), 2.14(s, 3H);
Mass 179(M+);
Rf = 0.42(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
(3-3) 1-(4-
클로로페닐
)프로판-2-온의 제조(X = 4-
Cl
,
R
2
=
Me
)
상기 3-1에서 3-니트로페닐 아세트산 대신 4-클로로페닐 아세트산 1.2 g(7.03 mmole)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 무색 오일상태의 표제화합물 870 mg(73% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.32(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.68(s, 2H), 2.17(s, 3H);
Mass: 168(M+);
Rf = 0.55(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1).
(3-4) 1-(3-
니트로페닐
)부탄-2-온의 제조(X = 3-
NO
2
,
R
2
=
Et
)
상기 3-1에서 3-니트로페닐 아세트산 대신(3-니트로-페닐)-아세트산(1 g, 5.52 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 노란색 오일상태의 표제화합물 0.86 g(81% 수율)을 얻었다.
Rf = 0.48(n-핵산:에틸아세테이트=3:1);
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 8.15-8.07(m, 2H), 7.53(m, 2H), 3.86(s, 2H), 2.26(s, 2H)
<
제조예
4>
(4-1) 에틸 3-(3-
니트로페닐
)-4-
옥소펜타노에이트의
제조(X = 3-
NO
2
,
R
2
=
Me
, R
3
= H)
1-(3-니트로페닐)-프로판-2-온(7.02 g, 39.19 mmol)을 50 ㎖의 무수 테트로히드로퓨란에 용해시킨 후 -78 ℃로 냉각시킨 후, 2M-리튬 디이소프로필아민(LDA, 29 ㎖, 58.79 mmol)을 천천히 가한 후, 30분간 교반 하였다. 같은 온도에서 에틸브로모 아세테이트(6.5 ㎖, 58.79 mmol)를 가하고, 10분간 같은 온도에서 교반 시키고 반응온도를 서서히 0 ℃로 올리고 8시간 동안 교반 하였다. 반응용액에 물 30 ㎖을 가하여 반응을 종결시키고 250 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여 갈색오일(4.6 g, 44%)의 표제 화합물을 얻었다.
Rf = 0.16(n-헥산 / 에틸아세테이트 = 5/1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.15(m, 2H), 7.56(m, 2H), 4.31(dd, J = 5.4, 9.4 Hz, 1H), 4.10(m, 2H), 3.23(dd, J = 9.4, 17.0, 1H), 2.57(dd, J = 5.4, 17.0 Hz,1H), 2.17(s, 3H), 1.21(t, J = 7.1 Hz, 3H)
(4-2) 에틸 3-(4-
니트로페닐
)-4-
옥소펜타노에이트의 제조
(X = 4-
NO
2
,
R
2
=
Me
, R
3
= H)
상기 4-1에서 1-(3-니트로페닐)-프로판-2-온 대신 1-(4-니트로-페닐)-프로판-2-온 7.98 g(44.16 mmole)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 노란색 오일의 목적화합물 6.6 g(56% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.23(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.35(dd, J = 9.3 5.4 Hz, 1H), 4.12(q, 2H), 3.27(dd, J = 17.0 9.3 Hz, 1H), 2.60(dd, J = 17.0 5.4 Hz, 1H), 2.16(s, 3H), 1.22(t, 3H); Mass 265(M+).
Rf = 0.42(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
(4-3) 에틸 3-(3-
니트로페닐
)-4-
옥소헥사노네이트의 제조
(X = 3-
NO
2
,
R
2
=
Et
, R
3
= H)
상기 4-1에서 1-(3-니트로페닐)-프로판-2-온 대신 1-(3-니트로-페닐)-부탄-2-온(100 mg, 0.51 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체의 표제 화합물(130 mg, 91% 수율)을 얻었다.
Rf= 0.47(노말핵산:에틸아세테이트=5:1)
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 8.17(m, 2H), 7.57(m, 2H), 4.34(m, 1H), 4.12(q, 2H), 3.28(m, 1H), 2.63-2.54(m, 3H), 1.28(t, 3H), 0.99(t, 3H)
(4-4) 에틸 2-
메틸
-3-(3-
니트로페닐
)-4-
옥소펜타노에이트의 제조
(X = 3-
NO
2
, R
2
=
Me
,
R
3
=
Me
)
상기 4-1에서 1-(3-니트로페닐)-프로판-2-온과 에틸브로모 아세테이트 대신 1-(3-니트로-페닐)-프로판-2-온(1 g, 5.58 mmol)과 에틸 2-브로모 프로피오네이트(0.94 ㎖, 7.28 mmol)를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 노란색 오일의 표제 화합물(300 mg, 21% 수율)을 얻었다.
Rf= 0.66(노말핵산:에틸아세테이트=3:1)
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 8.20(m, 1H), 8.13(s, 1H), 7.60(m, 2H), 4.16(q, 2H), 3.87(dd, J = 14.3 Hz, 7.1 Hz, 1H), 3.18(m, 1H), 2.15(s, 3H), 1.27(t, 3H), 0.96(d, J = 8.2 Hz, 3H)
(4-5) 에틸 5-
메틸
-3-(3-
니트로페닐
)-4-
옥소헥사노네이트의 제조
(X = 3-
NO
2
, R
2
= 이소-프로필,
R
3
= H)
상기 4-1에서 1-(3-니트로페닐)-프로판-2-온 대신 3-메틸-1-(3-니트로-페닐)-부탄-2-온(600 mg, 2.9 mmole)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 노란색 오일의 표제 화합물(640 mg, 75.4% 수율)을 얻었다.
Rf = 0.22(헥산 : 에틸아세테이트 = 9:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ = 8.12~8.16(m, 2H), 7.48~7.57(m, 2H), 4.46(dd, J = 9.5 Hz and 5.4 Hz, 1H), 4.09(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.21(dd, J = 17.0 Hz and 9.5 Hz, 1H), 2.64~2.73(m, 1H), 2.56(dd, J = 17.0 Hz and 5.4 Hz, 1H), 1.21(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91(d, J = 7.0 Hz, 3H)
(4-6) 에틸 3-(4-
클로로페닐
)-4-
옥소펜타노에이트의 제조
(X = 4-
Cl
,
R
2
=
Me
, R
3
= H)
상기 4-1에서 1-(3-니트로페닐)-프로판-2-온 대신 1-(4-클로로-페닐)-프로판-2-온 870 mg(5.16 mmole)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 노란색 오일 표제화합물 750 mg(57% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.32(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.15(dd, J = 9.7 5.2 Hz, 1H), 4.06(q, 2H), 3.24(dd, J = 17.3 9.7 Hz, 1H), 2.52(dd, J = 17.3 5.2 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.19(t, 3H); Mass 254(M+).
Rf = 0.55(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
(4-7) 에틸 5-
메틸
-4-옥소-3-
페닐헥사노네이트의 제조
(X = H,
R
2
=이소-프로필,
R
3
= H)
상기 4-1에서 1-(3-니트로페닐)-프로판-2-온 대신 화합물 3-메틸-1-페닐부탄-2-온 1.0 g(6.1 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 무색 오일상태의 표제화합물을 1.3 g(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 7.27~7.35(m, 3H), 7.18~7.21(m, 2H), 4.33(dd, J = 9.9 Hz and 4.8 Hz, 1H), 4.09(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.19(dd, J = 16.9 Hz and 9.9 Hz, 1H), 2.64~2.73(m, 1H), 2.51(dd, J = 16.9 Hz and 4.8 Hz, 1H), 1.21(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15(d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88(d, J = 6.7 Hz, 3H)
<
제조예
5>
(5-1) 3-(3-
니트로페닐
)-4-옥소펜타논산의 제조(X = 3-
NO
2
,
R
2
=
Me
,
R
3
= H)
메탄올 50 ㎖에 화합물 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 에틸에스터 5.53 g(20.86 mmole)을 녹인 후 실온에서 2N-NaOH 수용액 24.9 ㎖(49.8 mmole)을 가한 후 온도를 50 ℃로 올려주고 30 분 동안 가열 교반하였다. 반응이 종결된 후 물 50 ㎖을 가하여 희석한 후 1N-염산 수용액으로 산성화시키고 에틸아세테이트(150 ㎖)로 추출하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 감압하에서 농축하여 노란색 고체 목적화합물 4.45 g(90% 수율)을 얻었다.
Rf = 0.20(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.19(m, 1H), 8.16(m, 1H), 7.58(m, 2H), 4.32(dd, J = 9.3 5.4 Hz, 1H), 3.36(dd, J = 17.0 9.3 Hz, 1H), 2.68(dd, J = 17.0 5.4 Hz, 1H), 2.16(s, 3H); Mass 237(M+).
(5-2) 3-(4-
니트로페닐
)-4-옥소펜타논산의 제조(X = 4-
NO
2
,
R
2
=
Me
,
R
3
= H)
상기 5-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 에틸에스터 대신 화합물 3-(4-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 에틸에스터 6.6 g(24.9 mmole)를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체 목적화합물 4.82 g(82% 수율)을 얻었다. Rf = 0.2(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.49(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11(dd, J = 9.3 5.4 Hz, 1H), 3.32(dd, J = 17.0 9.3 Hz, 1H), 2.58(dd, J = 17.0 5.4 Hz, 1H), 2.10(s, 3H); Mass 237(M+).
(5-3) 3-(3-
니트로페닐
)-4-
옥소헥사논산의 제조
(X = 3-
NO
2
,
R
2
=
Et
,
R
3
= H)
상기 5-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 에틸에스터 대신 화합물 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-헥사논산 에틸에스터(130 mg, 0.46 mmol)를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체의 목적화합물 100 mg(82% 수율)을 얻었다.
Rf= 0.25(n-핵산:에틸아세테이트=1:1)
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ= 8.18(m, 1H), 8.13(s, 1H), 7.54(m, 2H), 4.30(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.68-2.51(m, 3H), 1.25(t, 2H), 1.03(t, 3H)
(5-4) 2-
메틸
-3-(3-
니트로페닐
)-4-옥소펜타논산의 제조(X = 3-
NO
2
,
R
2
= Me,
R
3
=
Me
)
상기 5-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 에틸에스터 대신 2-메틸-3-(3-니트로-페닐)-4-오소-펜타노익에시드 에틸에스터(670 mg, 2.39 mmol)를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체의 표제 화합물 600 mg, 99% 수율)을 얻었다.
Rf= 0.25(n-핵산:에틸아세테이트=1:1)
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.22-8.18(m, 2H), 7.60(m, 2H), 4.06(dd, J = 14.2 Hz, 7.1 Hz, 1H), 3.26(m, 1H), 2.11(s, 3H), 1.01(m, 3H)
(5-5) 5-
메틸
-3-(3-
니트로페닐
)-4-
옥소헥사논산의 제조
(X = 3-
NO
2
,
R
2
= 이소-프로필,
R
3
= H)
상기 5-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 에틸에스터 대신 화합물 5-메틸-3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-헥사노익엑시드 에틸에스터(690 mg, 2.3 mmol)를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체의 표제 화합물 610 mg( 97% 수율)을 얻었다.
Rf = 0.41(10% 메탄올/디클로로메탄)
1H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 8.13 ~8.18(m, 2H), 7.53~7.56(m, 2H), 4.44(dd, J = 9.7 Hz and 5.1 Hz, 1H), 3.29(dd, J = 17.4 Hz and 9.7 Hz, 1H), 2.58~2.70(m, 2H), 11.5(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91(d, J = 7.0 Hz, 3H)
(5-6) 3-(4-
클로로페닐
)-4-옥소펜타논산의 제조(X = 4-
Cl
,
R
2
=
Me
,
R
3
= H)
상기 5-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 에틸에스터 대신 3-(4-클로로-페닐)-4-옥소-펜타논산 에틸에스터 740 mg(2.90 mmole)를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체 목적화합물 650 mg(99% 수율)을 얻었다.
Rf = 0.15(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.34(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.15(dd, J = 9.7 5.2 Hz, 1H), 3.24(dd, J = 17.3 9.7 Hz, 1H), 2.53(dd, J = 17.3 5.2 Hz, 1H), 2.11(s, 3H); Mass 226(M+).
(5-7) 5-
메틸
-4-옥소-3-
페닐헥사논산의 제조
(X = H,
R
2
=이소-프로필,
R
3
= H)
상기 5-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 에틸에스터 대신 화합물 에틸 5-메틸-4-옥소-3-페닐헥사노네이트 1.3 g(5.2 mmol)를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체상태의 표제화합물 1.1 g(수율 96.5%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ 7.25~7.36(m, 3H), 7.17~7.21(m, 2H), 4.30(dd, J = 10.0 Hz and 4.6 Hz, 1H), 3.25(dd, J= 17.3 Hz, 10.0 Hz, 1H), 2.62~2.72(m, 1H), 2.55(dd, J = 17.3 Hz, 4.6 Hz, 1H), 1.12(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88(d, J = 6.8 Hz, 3H)
<
제조예
6>
(6-1) 6-
메틸
-5-(3-
니트로페닐
)-4,5-
디하이드로피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 3-NO
2
,
R
2
=
Me
,
R
3
= H)
화합물 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 4.45 g(18.75 mmole)을 에탄올 80 ㎖에 녹인 후 하이드라진 다이하이드레이트 2.94 ㎖(93.80 mmole)을 가하였다. 온도를 85 ℃로 올린 후 3 시간 동안 가열 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압하에서 농축시켜 용매를 제거하고, 얻어진 잔유물은 에틸아세테이트(150 ㎖)로 추출하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 용매는 감압하에서 농축하여 더 이상의 정제 없이 노란색 고체 목적화합물 3.32 g(76% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 8.48(s, -NH), 8.23(m, 1H), 8.08(m, 1H), 7.52-7.62(m, 2H), 3.87(dd, J = 7.8 6.0 Hz, 1H), 2.90(dd, J = 16.9 7.8 Hz, 1H), 2.72(dd, J = 16.9 6.0 Hz, 1H), 2.00(s, 3H); Mass 233(M+).
Rf = 0.30(5% 메탄올/디클로로메탄)
(6-2) 6- 메틸 -5-(4- 니트로페닐 )-4,5- 디하이드로피리다진 -3(2H)-온의 제조(X = 4-NO 2 , R 2 = Me , R 3 = H)
상기 6-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 대신 화합물 4.82 g(20.41 mmole)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체 목적화합물 4.28 g(90% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ = 10.77(s, -NH), 8.26(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.10(dd, J = 7.8 6.0 Hz, 1H), 2.85(dd, J = 16.9 7.8 Hz, 1H), 2.56(dd, J = 16.9 6.0 Hz, 1H), 1.85(s, 3H); Mass 233(M+).
Rf = 0.30(5% 메탄올/디클로로메탄)
(6-3) 6-에틸-5-(3-
니트로페닐
)-4,5-
디하이드로피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 3-NO
2
,
R
2
=
Et
,
R
3
= H)
상기 6-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 대신 화합물 3-(3-니트로-페닐)-4-오소-헥사노익에시드(100 mg, 0.39 mmol)를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 연한 노란색 고체의 표제 화합물(60 mg, 63% 수율)을 얻었다. Rf= 0.2(n-핵산:에틸아세테이트=1:1)
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 8.81(s, 1H), 8.19(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.58(m, 2H), 3.91(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.33(q, 2H), 1.11(t, 3H)
(6-4) 4,6-디메틸-5-(3-
니트로페닐
)-4,5-
디하이드로피리다진
-3(
2H
)-온의 제조(X = 3-
NO
2
,
R
2
=
Me
,
R
3
=
Me
)
상기 6-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 대신 화합물 2-메틸-3-(3-니트로-페닐)-4-오소-펜타노익에시드(600 mg, 2.38 mmol)를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 연한 노란색 고체의 표제화합물 460 mg(수율 77%)을 얻었다.
Rf= 0.46(5% 메탄올/디클로로메탄)
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 8.48(s, 1H), 8.20(d. J = 7.8 Hz, 1H), 8.05(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58(m, 2H), 3.55(m, 1H), 2.68(m, 1H), 1.94(s, 3H), 1.27(d, 2H)
(6-5) 6-이소프로필-5-(3-
니트로페닐
)-4,5-
디하이드로피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 3-
NO
2
,
R
2
= 이소-프로필,
R
3
= H)
상기 6-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 대신 화합물 5-메틸-3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-헥사논산(300 mg, 1.1 mmole)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 노란색 오일의 표제화합물 290 mg(수율 98.3%)을 얻었다.
Rf = 0.39(메탄올 : 디클로로메탄 = 5:95)
1H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ = 8.42(brs, 1H), 8.15(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.46~7.56(m, 2H), 3.97(dd, J = 7.8 Hz and 2.5 Hz, 1H), 2.86(dd, J = 17.0 Hz and 7.8 Hz, 1H), 2.68(dd, J = 17.0 Hz and 2.5 Hz, 1H), 2.55~2.59(m, 1H), 1.12(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10(d, J = 6.9 Hz, 3H)
(6-6) 5-(4-
클로로페닐
)-6-
메틸
-4,5-
디하이드로피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 4-Cl,
R
2
=
Me
,
R
3
= H)
상기 6-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 대신 화합물 3-(4-클로로-페닐)-4-옥소-펜타논산 650 mg(2.86 mmole)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 목적화합물 496 mg(79% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 8.29(s, 1H, NH), 7.34(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.72(dd, J = 9.7 5.2 Hz, 1H), 2.89(dd, J = 17.3 9.7 Hz, 1H), 2.65(dd, J = 17.3 5.2 Hz, 1H), 1.94(s, 3H);
Mass 222(M+).
Rf = 0.30(5% 메탄올/디클로로메탄)
(6-7) 6-이소프로필-5-
페닐
-4,5-
디하이드로피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = H, R
2
= 이소-프로필,
R
3
= H)
상기 6-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 대신 화합물 5-메틸-4-옥소-3-페닐헥사논산 1.1 g(4.5 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 오일상태의 표제화합물 1.0 g(수율 92.6%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ 8.45(brs, 1H), 7.24~7.35(m, 3H), 7.12~7.15(m, 2H), 3.85(dd, J = 7.8 Hz and 2.9 Hz, 1H), 2.81(dd, J = 16.9 Hz and 7.8 Hz, 1H), 2.63(dd, J = 16.9 Hz and 2.9 Hz, 1H), 2.50~2.59(m, 1H), 1.10(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8 Hz, 3H)
<
제조예
7>
(7-1) 6-
메틸
-5-(3-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 3-
NO
2
,
R
2
=
Me
, R
3
= H)
화합물 5-(3-니트로페닐)-6-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온 3.32 g(14.25 mmole)을 아세트산 50 ㎖에 녹이고 셀레늄 다이옥사이드 7.90 g(71.25 mmole)을 가한 후, 온도를 100 ℃로 올린 후 5 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식히고, 에틸아세테이트(100 ㎖)에 희석시킨 후 무수 황산나트륨 약 20 g을 넣고 잠시 교반하였다. 이어서 반응물을 셀라이트를 통과시켜 여과하면서 에틸아세테이트로 세척한 후 얻은 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔유물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 5/95)을 이용해 분리 정제하여 연노란색 고체의 표제화합물 3.12 g(95% 수율)을 얻었다.
Rf = 0.28(5% 메탄올/디클로로메탄)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 11.03(s, 1H, NH), 8.38(m, 1H), 8.23(m, 1H), 7.72-7.65(m, 2H), 6.86(s, 1H), 2.25(s, 3H);
Mass 231(M+).
(7-2) 6-
메틸
-5-(4-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 4-
NO
2
,
R
2
=
Me
,
R
3
= H)
상기 7-1에서 5-(3-니트로페닐)-6-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온 대신 화합물 5-(4-니트로-페닐)-6-메틸-4,5-다이하이드로 -2H-피리다진-3-온 4.28 g(18.34 mmole)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 연노란색 고체의 표제화합물 3.56 g(84% 수율)을 얻었다.
Rf = 0.28(5% 메탄올/디클로로메탄)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ = 13.03(s, -NH), 8.34(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81(s, 1H), 2.13(s, 3H);
Mass 231(M+).
(7-3) 6-에틸-5-(3-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 3-
NO
2
,
R
2
=
Et
, R
3
= H)
상기 7-1에서 5-(3-니트로페닐)-6-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온 대신 화합물 6-에틸-5-(3-니트로-페닐)-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온 120 mg( 0.48 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 연한 노란색 고체의 표제화합물 110 mg(수율 94%)을 얻었다.
Rf = 0.20(10% 메탄올/디클로로메탄)
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 8.37(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.71(m, 2H), 6.85(s, 1H), 2.56(q, 2H), 1.10(t, 3H)
(7-4) 4,6-디메틸-5-(3-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 3-
NO
2
,
R
2
=
Me
,
R
3
=
Me
)
상기 7-1에서 5-(3-니트로페닐)-6-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온 대신 화합물 4,6-다이메틸-5-(3-니트로-페닐)-2H-피리다진-3-온 460 mg(1.85 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 연한 노란색 고체의 표제화합물 450 mg(수율 98%)을 얻었다.
Rf= 0.40(5% 메탄올/디클로로메탄)
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 8.36(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.74(dd, J = 7.7 Hz, 15 Hz, 1H), 7.53(d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.17(s, 3H), 2.04(s, 3H)
(7-5) 6-이소프로필-5-(3-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 3-
NO
2
,
R
2
= 이소-프로필,
R
3
= H)
상기 7-1에서 5-(3-니트로페닐)-6-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온 대신 화합물 6-아이소프로필-5-(3-니트로-페닐)-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온 280 mg(1.07 mmole)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 연노란색 오일의 표제화합물 260 mg(수율 93.8%)을 얻었다.
Rf = 0.35(메탄올 : 디클로로메탄 = 5:95)
1H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ = 8.34(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.62~7.73(m, 2H), 6.81(s, 1H), 2.79~2.92(m, 1H), 1.11(d, J = 6.7 Hz, 6H)
(7-6) 5-(4-
클로로페닐
)-6-
메틸피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 4-
Cl
,
R
2
=
Me
,
R
3
= H)
상기 7-1에서 5-(3-니트로페닐)-6-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온 대신 화합물 5-(4-클로로-페닐)-6-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온 488 mg(2.19 mmole)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 연노란색 고체의 표제화합물 480 mg(99% 수율)을 얻었다.
Rf = 0.25(5% 메탄올/디클로로메탄)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 7.48(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27(s, -NH), 7.26(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80(s, 1H), 2.23(s, 3H); Mass 220(M+).
(7-7) 6-이소프로필-5-
페닐피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = H,
R
2
= 이소-프로필,
R
3
= H)
상기 7-1에서 5-(3-니트로페닐)-6-메틸-4,5-다이하이드로-2H-피리다진-3-온 대신 화합물 6-이소프로필-5-페닐-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 1.0 g(4.6 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 오일상태의 표제화합물 980 mg(97% 수율)을 얻었다.
Rf = 0.35(메탄올 : 디클로로메탄 = 5:95)
1H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ 11.75(brs, 1H), 7.44~7.49(m, 3H), 7.27~7.30(m, 2H), 2.94~3.04(m, 1H), 1.10(d, J = 6.8 Hz, 6H)
<
제조예
8>
(8-1) 5-(3-
아미노페닐
)-6-
메틸
-
피리다진
-3(2H)-온의 제조(3-
NH
2
,
R
2
=
Me
)
화합물 6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 3.12 g(13.54 mmole)을 에탄올 60 ㎖에 녹이고 물 5 ㎖, 철가루 5.29 g(94.78 mmol)과 염산(35%) 1.5 ㎖ 을 첨가한 후 90 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각시키고 반응물을 셀라이트 통과시켜 여과한 후 얻은 여액을 NaHCO3 수용액으로 염기화 시키고 에틸아세테이트로 추출(100 ㎖ × 2)하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하에서 농축하여 옅은 갈색 고체 목적화합물 2.31 g(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 10.67(s, 1H, -NH), 7.26(m, 1H), 6.79(s, 1H), 6.76(m, 1H), 6.68(m, 1H), 6.58(m, 1H), 3.88(s, 2H, NH2), 2.25(s, 3H); Mass 201(M+).
Rf = 0.25(10% 메탄올/디클로로메탄)
(8-2) 5-(4-
아미노페닐
)-6-
메틸
-
피리다진
-3(2H)-온의 제조(4-
NH
2
,
R
2
=
Me
)
상기 8-1에서 6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 6-메틸-5-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 3.56 g(15.40 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 옅은 갈색상태의 표제화합물 2.63 g(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 10.27(s, -NH), 7.10(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72(s, 1H), 6.71(d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.85(s, -NH2), 2.25(s, 3H); Mass 201(M+).
Rf = 0.25(10% 메탄올/디클로로메탄)
(8-3) 5-(3-
아미노페닐
)-6-이소프로필-
피리다진
-3(2H)-온의 제조(3-
NH
2
,
R
2
= 이소-프로필)
상기 8-1에서 6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 6-이소프로필-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 500 mg(1.9 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 옅은 갈색상태의 표제화합물 360 mg(수율 81%)을 얻었다.
Rf = 0.26(헥산: 에틸아세테이트 = 1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ = 10.2(brs, 1H), 7.48(brs, 1H), 7.40(dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.01(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 3.75(brs, 2H, NH2), 2.95(m, 1H), 1.10(d, J = 6.8 Hz, 6H)
<
제조예
9>
(9-1) N-(3-(3- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -4-일) 페닐)에탄설폰아 미드의 제조(3- NHSO 2 Et , R 2 = Me )
화합물 5-(3-아미노페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 2.31 g(11.51 mmol) 을 피리딘 15 ㎖에 녹이고 에탄설포닐 클로라이드 1.63 ㎖(17.27 mmol)를 첨가한 후, 반응 온도를 50 ℃로 올린 후 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트로 추출(100 ㎖ × 2)하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔유물을 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 옅은 갈색 고체상태의 표제화합물 2.39 g(수율 71%)을 얻었다.
Rf = 0.15(5% 메탄올/디클로로메탄)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 11.45(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.47(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.12(m, 1H), 6.88(s, 1H), 3.23(q, 2H), 2.27(s, 3H), 1.43(t, 3H);
Mass 293(M+).
(9-2) N-(4-(3- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -4-일) 페닐)에탄설폰아미드의 제조(4- NHSO 2 Et , R 2 = Me )
상기 9-1에서 5-(3-아미노페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 2.63 g(13.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 옅은 갈색상태의 표제화합물 2.68 g(수율 70%)을 얻었다.
Rf = 0.15(5% 메탄올/디클로로메탄)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 7.37(s, 4H), 7.27(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.02(s, 1H), 3.25(q, 2H), 2.72(s, 3H), 1.44(t, 3H);
Mass 293(M+).
(9-3) N-(3-(3-이소프로필-6-옥소-1,6-
디하이드로피리다진
-4-일)
페닐)에탄
설폰아미드의 제조(3-
NHSO
2
Et
,
R
2
= 이소-프로필)
상기 9-1에서 5-(3-아미노페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 5-(3-아미노페닐)-6-이소프로필-피리다진-3(2H)-온 360 mg(1.57 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체 상태의 표제화합물 370 mg(수율 56.6%)을 얻었다.
Rf = 0.13(헥산 : 에틸아세테이트 = 1:2)
1H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ 11.2(brs, 1H), 7.7(brs, 1H), 7.43(dd, J = 8.1 Hz and 7.6 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.06(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 3.19(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91~3.00(m, 1H), 1.40(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.10(d, J = 6.8 Hz, 6H)
<
제조예
10>
(10-1) 2-벤질-5-(3-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 3-
NO
2
)
화합물 2-벤질-5-아이오도피리다진-3(2H)-온 500 mg(1.60 mmole)을 디메톡시에탄 15 ㎖에 녹이고, 3-니트로페닐 보론산 295 mg(1.76 mmol), 2M-K2CO3 2.5 ㎖(4.8 mmol), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(Pd(PPh3)4) 180 mg(0.16 mmol)을 차례로 가하고 90 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 종결을 TLC로 확인 후, 반응용액을 에틸아세테이트로 추출(50 ㎖ × 2) 하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 시키고, 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 남는 잔유물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 / 에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 연노란색 고체의 표제화합물 410 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.39(s, 2H), 7.13(d, 1H, J=2.3Hz), 7.30-7.39(m, 3H), 7.46-7.49(m, 2H), 7.71(dd, 1H, J=8.0Hz, 8.0Hz), 7.88(dd, 1H), 8.07(d, 1H, J=2.3Hz), 8.35(dd, 1H), 8.43(dd, 1H, J=1.9Hz, 1.9Hz)
(10-2) 2-벤질-5-(4-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 4-
NO
2
)
상기 10-1에서 2-벤질-5-아이오도피리다진-3(2H)-온과 3-니트로페닐 보론산 대신 화합물 2-벤질-5-아이오도피리다진-3(2H)-온 500 mg(1.60 mmole)과 4-니트로페닐 보론산 295 mg(1.76 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 연노란색 고체의 표제화합물 300 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.38(s, 2H), 7.10(d, 1H, J=2.3Hz), 7.33-7.36(m, 2H), 7.46-7.49(m, 2H), 7.72(d, 2H, J=8.9Hz), 8.04(d, 1H, J=2.3Hz), 8.36(d, 2H, J=8.9Hz)
<
제조예
11>
(11-1) 5-(3-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 3-
NO
2
)
화합물 2-벤질-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 400 mg(1.30 mmol)을 반응 플라스크에 취하고 황산 5 ㎖을 주의해서 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응용액을 얼음(ice)에 천천히 가해서 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출(30 ㎖ × 2) 하면서 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 시키고 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 남는 잔유물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 연노란색 고체의 표제화합물 190 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.14(d, 1H, J=2.3Hz) 7.73(dd, 1H, J=8.0Hz, 8.0Hz), 7.89(dd, 1H), 8.07(d, 1H, J=2.3Hz), 8.35(dd, 1H), 8.45(dd, 1H, J=1.9Hz, 1.9Hz)
(11-2) 5-(4-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 4-
NO
2
)
상기 11-1에서 2-벤질-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 2-벤질-5-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 300 mg(0.98 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 연노란색 고체의 표제화합물 140 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.30(s, 1H), 8.10(d, 2H, J=8.8Hz), 8.35(d, 2H, J=8.8Hz), 8.36(s, 1H), 13.27(brs, 1H, NH)
<
제조예
12>
(12-1) 2-(4-
클로로페닐
)-6-
메틸
-5-(3-
니트로페닐
)-4,5-
디하이드로피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 3-
NO
2
, Y = 4-
Cl
,
R
2
=
Me
)
화합물 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 1.0 g(4.21 mmole)을 n-부탄올 15 ㎖에 녹이고 트리에틸아민(1.76 ㎖, 12.63 mmole)와 4-클로로페닐 하이드라진 HCl염(1.13 g, 6.31 mmole)을 가한 후, 120 ℃로 가열하면서 24시간 동안 교반하였다. TLC로 반응종결을 확인 후, 에틸아세테이트로 추출(50 ㎖ × 2)하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔유물은 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 / 에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 고체상태의 표제화합물 1.05 g(수율 73%)을 얻었다.
Rf = 0.25(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.22(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11(m, 1H), 7.54(m, 2H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98(dd, J = 7.5 5.2 Hz, 1H), 3.10(dd, J = 16.8 7.5 Hz, 1H), 2.88(dd, J = 16.8 5.2 Hz, 1H), 2.10(s, 3H); Mass 343(M+).
(12-2) 5-(3-니트로-
페닐
)-6-
메틸
-4,5-
다이하이드로
-2-(4-
플루오로
-
페
닐)-
피리다진
-3-온의 제조(X = 3-
NO
2
, Y = 4-F,
R
2
=
Me
)
상기 12-1에서 4-클로로페닐 하이드라진 HCl염 대신 4-플루오로하이드라진 HCl염을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 495 mg(수율 36%)을 얻었다.
Rf = 0.25(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.22(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12(m, 1H), 7.57(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.11(m, 2H), 3.98(dd, J = 7.3 5.2 Hz, 1H), 3.11(dd, J = 16.8 7.3 Hz, 1H), 2.88(dd, J = 16.8 5.2 Hz, 1H), 2.10(s, 3H); Mass 327(M+).
(12-3) 5-(3-니트로-
페닐
)-6-
메틸
-4,5-
다이하이드로
-2-(4-
시아노
-
페닐
)-
피리다진
-3-온의 제조(X = 3-
NO
2
, Y = 4-
CN
,
R
2
=
Me
)
상기 12-1에서 4-클로로페닐 하이드라진 HCl염 대신 4-시아노 하이드라진 HCl염을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 905 mg(수율 43%)을 얻었다.
Rf = 0.30(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.23(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10(m, 1H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50(m, 2H), 4.01(dd, J = 7.3 5.2 Hz, 1H), 3.13(dd, J = 16.8 7.3 Hz, 1H), 2.92(dd, J = 16.8 5.2 Hz, 1H), 2.14(s, 3H); Mass 334(M+).
(12-4) 5-(3-니트로-
페닐
)-6-
메틸
-4,5-
다이하이드로
-2-(4-
트리플루오르메틸
-
페닐
)-
피리다진
-3-온의 제조(X = 3-
NO
2
, Y = 4-
CF
3
,
R
2
=
Me
)
상기 12-1에서 4-클로로페닐 하이드라진 HCl염 대신 4-(트리플로오르메틸)페닐 하이드라진을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 723 mg(수율 38%)을 얻었다.
Rf = 0.40(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.23(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11(m, 1H), 7.74(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51(m, 2H), 4.00(dd, J = 7.3 5.2 Hz, 1H), 3.13(dd, J = 16.8 7.3 Hz, 1H), 2.91(dd, J = 16.8 5.2 Hz, 1H), 2.13(s, 3H); Mass 377(M+).
(12-5) 6-이소프로필-5-(3-
니트로페닐
)-2-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-4,5-
디하이드로피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 3-
NO
2
, Y = 4-
CF
3
,
R
2
= 이소프로필)
상기 12-1에서 4-클로로페닐 하이드라진 HCl염 대신 4-(트리플로오르메틸)페닐 하이드라진을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 380 mg(수율 95%)을 얻었다.
Rf = 0.31(헥산: 에틸아세테이트 = 2:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 8.17(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.77(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44~7.56(m, 2H), 4.08(dd, J = 7.2 Hz and 2.4 Hz, 1H), 3.05(dd, J = 16.6 Hz and 7.2 Hz, 1H), 2.86(dd, J = 16.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.67~2.77(m, 1H), 1.19(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17(d, J = 6.8 Hz, 3H)
(12-6) 5-(4-니트로-
페닐
)-6-
메틸
-4,5-
다이하이드로
-2-(4-
클로로
-
페닐
)-
피리다진
-3-온의 제조(X = 4-
NO
2
, Y = 4-
Cl
,
R
2
=
Me
)
상기 12-1에서 4-클로로페닐 하이드라진 HCl염 대신 4-클로로페닐 하이드라진 HCl염을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 0.75 g(수율 65%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.27(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40(m, 2H), 7.37(m, 2H), 3.99(dd, J = 7.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 3.12(dd, J = 16.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 2.89(d, J = 16.7 Hz, 5.5 Hz, 1H), 2.09(s, 3H);
Mass 343(M+).
(12-7) 5-(4-니트로-
페닐
)-6-
메틸
-4,5-
다이하이드로
-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-
피리다진
-3-온의 제조(X = 4-NO
2
, Y = 4-F,
R
2
=
Me
)
상기 12-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산과 4-클로로페닐 하이드라진 HCl염 대신 3-(4-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 550 mg(2.32 mmole)과 4-플루오로하이드라진 HCl염을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 357 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.29(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43(m, 2H), 7.38(m, 2H), 4.00(dd, J = 7.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.14(dd, J = 16.7 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.90(d, J = 16.7Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.11(s, 3H); Mass 327(M+).
(12-8) 5-(4-니트로-
페닐
)-6-
메틸
-4,5-
다이하이드로
-2-(4-
시아노
-
페닐
)-
피리다진
-3-온의 제조(X = 4-
NO
2
, Y = 4-
CN
,
R
2
=
Me
)
상기 12-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산과 4-클로로페닐 하이드라진 HCl염 대신 3-(4-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 490 mg(2.06 mmole)과 4-시아노 하이드라진 HCl염을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 296 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.31(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46(m, 2H), 7.41(m, 2H), 3.42(dd, J = 7.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.17(dd, J = 16.7 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.89(d, J = 16.7 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.11(s, 3H);
Mass 334(M+).
(12-9) 5-(4-니트로-
페닐
)-6-
메틸
-4,5-
다이하이드로
-2-(4-
트리플루오르메틸
-
페닐
)-
피리다진
-3-온의 제조(X = 4-
NO
2
, Y = 4-
CF
3
,
R
2
=
Me
)
상기 12-1에서 3-(3-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산과 4-클로로페닐 하이드라진 HCl염 대신 3-(4-니트로-페닐)-4-옥소-펜타논산 310 mg(1.30 mmole)과 4-(트리플로오르메틸)페닐 하이드라진을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 225 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.33(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47(m, 2H), 7.42(m, 2H), 3.43(dd, J = 7.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 3.16(dd, J = 16.7 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.87(d, J = 16.7 Hz, 5.5 Hz, 1H), 2.10(s, 3H);
Mass 377(M+).
<
제조예
13>
(13-1) 5-(3-
아미노페닐
)-6-
메틸
-2-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 4-
CF
3
,
R
2
=
Me
)
화합물 6-메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 380 mg(1.02 mmol)을 에탄올 20 ㎖에 녹이고 물 2 ㎖, 철가루 400 mg(7.10 mmol)과 염산(35%) 1.0 ㎖ 을 첨가한 후 90 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각시키고 반응물을 셀라이트 통과시켜 여과하면서 메탄올(20 ㎖)로 세척하였다. 얻은 여액을 NaHCO3 수용액으로 염기화 시키고 에틸아세테이트로 추출(60 ㎖ × 2)하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하에서 농축하여 옅은 갈색 고체 목적화합물 307 mg(수율 87%)을 얻었다.
Rf = 0.20(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.89(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26(t, 1H), 6.88(s, 1H), 6.79(m, 1H), 6.73(m, 1H), 6.63(m, 1H), 3.85(brs, 2H, NH2), 2.31(s, 3H);
Mass 345(M+).
(13-2) 5-(3-
아미노페닐
)-2-(4-
클로로페닐
)-6-
메틸
피리다진-
3(2H)-온의 제조(Y = 4-
Cl
,
R
2
=
Me
)
상기 13-1에서 6-메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 2-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 212 mg(0.62 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 134 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.67(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26(t, 1H), 6.87(s, 1H), 6.78(dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 6.72(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62(m, 1H), 3.81(brs, 2H, NH2), 2.30(s, 3H); Mass 311(M+).
(13-3) 5-(3-
아미노페닐
)-2-(4-
플루오로페닐
)-6-
메틸
피리다진-
3(2H)-온의 제조(Y = 4-F,
R
2
=
Me
)
상기 13-1에서 6-메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 395 mg(1.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 340 mg(수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.67(m, 2H), 7.24(m, 1H), 7.16(m, 2H), 6.87(s, 1H), 6.77(m, 1H), 6.71(m, 1H), 6.61(m, 1H), 3.85(brs, 2H, NH2), 2.31(s, 3H); Mass 295(M+).
(13-4) 5-(3-
아미노페닐
)-2-(4-
시아노페닐
)-6-
메틸
피리다진-
3(2H)-온의 제조(Y = 4-
CN
,
R
2
=
Me
)
상기 13-1에서 6-메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 2-(4-시아노페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 650 mg(1.96 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 430 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.95(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26(t, 1H), 6.87(s, 1H), 6.79(m, 1H), 6.71(m, 1H), 6.62(m, 1H), 3.85(brs, 2H, NH2), 2.32(s, 3H); Mass 302(M+).
(13-5) 5-(3-
아미노페닐
)-2-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-6-
메틸
-
피리다진-
3(2H)-온의 제조(Y = 3-
Cl
4-F,
R
2
=
Me
)
상기 13-1에서 6-메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 600 mg(1.66 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 492 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.90(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.11(m, 1H), 6.78(s, 1H), 6.65(m, 1H), 6.57(m, 2H), 5.30(brs, 2H, NH2), 2.20(s, 3H); Mass 345(M+).
(13-6) 5-(3-
아미노페닐
)-6-이소프로필-2-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
피리다진-
3(2H)-온의 제조(Y = 4-
CF
3
,
R
2
= 이소-프로필)
상기 13-1에서 6-메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 6-이소프로필-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)피리다진-3(2H)-온 150 mg(0.37 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 95 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 7.94(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22~7.27(m, 2H), 6.76(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 3.83(brs, 2H), 3.13(m, 1H), 1.14(d, J = 6.7 Hz, 6H)
(13-7) 5-(3-
아미노페닐
)-2-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-6-
이소프로필피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 3-
Cl
4-F,
R
2
= 이소-프로필)
상기 13-1에서 6-메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 120 mg(0.31 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 100 mg(수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ 7.84~7.87(m, 1H), 7.66~7.71(m, 1H), 7.20~7.24(m, 2H), 6.81(s, 1H), 6.76(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.68(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 3.82(brs, 2H, NH2), 3.08(m, 1H), 1.14(d, J = 6.7 Hz, 6H)
(13-8) 5-(3-
아미노페닐
)-6-에틸-2-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐)피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 4-
CF
3
,
R
2
=
Et
)
상기 13-1에서 6-메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 6-에틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)피리다진-3(2H)-온 100 mg(0.26 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 70 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 7.93(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.78(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 3.84(brs, 2H, NH2), 2.67(q, 2H), 1.12(t, 3H)
(13-9) 5-(3-아미노-
페닐
)-2-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-6-에틸-
피리다진-
3(2H)-온의 제조(Y = 3-
Cl
4-F,
R
2
=
Et
)
상기 13-1에서 6-메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-에틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 100 mg(0.27 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 80 mg(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 7.85(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.67(m, 1H), 7.24(m, 2H), 6.85(s, 1H), 6.75(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 2.61(q, 2H), 1.13(t, 3H)
(13-10) 5-(3-아미노-
페닐
)-2-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
피리다진-
3(2H)-온의 제조(Y = 4-
CF
3
,
R
2
= H)
상기 13-1에서 6-메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 150 mg(0.41 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 125 mg(수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.89(brs, 2H, NH2), 6.83(m, 1H), 6.90(dd, 1H), 7.01(dd, 1H), 7.15(d, 1H, J=2.3Hz), 7.31(dd, 1H), 7.75(d, 2H, J=8.5Hz), 7.87(d, 2H, J=8.5Hz), 8.20(d, 1H, J=2.3Hz)
<
제조예
14>
(14-1) 5-(3-
아미노페닐
)-4,6-디메틸-2-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐)피리다
진-3(2H)-온의 제조(Y = 4-
CF
3
)
상기 13-1에서 6-메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 4,6-디메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 150 mg(0.38 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 140 mg(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 7.87(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47(d, 8.4 Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 6.87(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56(m, 1H), 6.47(s, 1H), 2.11(s, 3H), 2.04(s, 3H)
(14-2) 5-(3-
아미노페닐
)-2-(3-
클로로-
4-
플루오로페닐
)-4,6-
디메틸피리다진-
3(2H)-온의 제조(Y =3-
Cl
4-F)
상기 13-1에서 6-메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-에틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 140 mg(0.37 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 120 mg(수율 94%)을 얻었다.
Rf= 0.65(노말핵산:에틸아세테이트=1:1)
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 7.81(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.19(m, 2H), 6.72(m, 1H), 6.44(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.98(s, 3H)
<
제조예
15>
(15-1) 5-(4-
아미노페닐
)-6-
메틸
-2-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐)피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 4-
CF
3
,
R
2
=
Me
)
화합물 6-메틸-5-(4-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 350 mg(0.93 mmol)을 에탄올 20 ㎖에 녹이고 물 2 ㎖, 철가루 370 mg(6.53 mmol)과 염산(35%) 1.0 ㎖ 을 첨가한 후 90 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각시키고 반응물을 셀라이트 통과시켜 여과한 후 얻은 여액을 NaHCO3 수용액으로 염기화 시키고 에틸아세테이트로 추출(60 ㎖ × 2)하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하에서 농축하여 옅은 갈색 고체 목적화합물 273 mg(수율 85%)을 얻었다.
Rf = 0.20(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.31(s, 3H), 4.34(brs, 2H, NH2), 6.74(d, 2H, J=8.7Hz), 7.13(s, 1H), 7.52(d, 2H, J=8.7Hz), 7.74(d, 2H, J=8.7Hz), 7.87(2H, J=8.7Hz)
(15-2) 5-(4-
아미노페닐
)-2-(4-
클로로페닐
)-6-
메틸
피리다진-
3(2H)-온의 제조(Y = 4-
Cl
,
R
2
=
Me
)
상기 15-1에서 6-메틸-5-(4-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 2-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 100 mg(0.29 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 73 mg(수율 80%)을 얻었다.
Rf = 0.17(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 4.45(brs, 2H, NH2), 6.72(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.10(s, 1H), 7.50(d, 2H, J=8.7Hz), 7.72(d, 2H, J=8.8Hz), 7.85(d, 2H, J=8.8Hz)
(15-3) 5-(4-
아미노페닐
)-2-(4-
플루오로페닐
)-6-
메틸
피리다진-
3(2H)-온의 제조(Y = 4-F,
R
2
=
Me
)
상기 15-1에서 6-메틸-5-(4-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 216 mg(0.66 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 163 mg(수율 83%)을 얻었다.
Rf = 0.17(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.31(s, 3H), 3.87(brs, 2H, NH2), 6.68(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.05(s, 1H), 7.43(d, 2H, J=8.7Hz), 7.61(m, 2H), 7.75(d, 2H)
(15-4) 5-(4-
아미노페닐
)-2-(4-
시아노페닐
)-6-
메틸
피리다진-
3(2H)-온의 제조(Y = 4-
CN
,
R
2
=
Me
)
상기 15-1에서 6-메틸-5-(4-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 2-(4-시아노페닐)-6-메틸-5-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 300 mg(0.90 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 232 mg(수율 85%)을 얻었다.
Rf = 0.20(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 3.90(brs, 2H, NH2), 6.65(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.06(s, 1H), 7.48(d, 2H, J=8.7Hz), 7.74(d, 2H, J=8.8Hz), 7.86(d, 2H, J=8.8Hz)
(15-5) 5-(4-
아미노페닐
)-2-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
피리다진-
3(2H)-온의 제조(Y = 4-
CF
3
,
R
2
= H)
상기 15-1에서 6-메틸-5-(4-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 5-(4-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 140 mg(0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 83 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3 + CD3OD 2drop) δ 4.05(brs, 2H, NH2), 6.78(d, 2H, J=8.7Hz), 7.09(d, 1H, J=2.3Hz), 7.50(d, 2H, J=8.7Hz), 7.74(d, 2H, J=8.52Hz), 7.86(2H, J=8.52Hz), 8.23(d, 1H, J=2.3Hz)
(15-6) 5-(3-
아미노페닐
)-2-(4-
클로로페닐)피리다진-
3(2H)-온의 제조(Y = 4-Cl,
R
2
= H)
상기 15-1에서 6-메틸-5-(4-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 2-(4-클로로페닐)-5-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 100 mg(0.30 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 51 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.30(brs, 2H, NH2), 6.73(d, 2H, J=8.8Hz), 7.11(d, 1H, J=2.3Hz), 7.51(d, 2H, J=8.8Hz), 7.72(d, 2H, J=8.6Hz), 7.86(2H, J=8.6Hz), 8.25(d, 1H, J=2.3Hz)
<
제조예
16>
(16-1) 5-(4-
클로로페닐
)-6-
메틸
-2-(4-
니트로페닐)피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 4-
NO
2
)
화합물 5-(4-클로로페닐)-6-메틸피리다진-3(2H)-온 200 mg(0.90 mmol)을 디클로로메탄 15 ㎖에 녹이고 4-니트로페닐 보론산 303 mg(1.80 mmol), Cu(OAc)2 무수물 490 mg(2.7 mmol), 4 Å 분자체(molecular sieve) 400 mg, 그리고 피리딘 0.36 ㎖(4.5 mmol)을 연속해서 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 것을 TLC로 확인 후 반응물을 셀라이트를 통과시켜 여과하면서 디클로로메탄(50 ㎖)로 세척하였다. 얻은 여액을 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔유물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 293 mg(92% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 8.36(d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.03(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 2.33(s, 3H);
Mass 341(M+).
(16-2) 5-(4-
클로로페닐
)-6-
메틸
-2-(3-
니트로페닐)피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 3-
NO
2
)
상기 16-1에서 4-니트로페닐 보론산 대신 4-클로로페닐 보론산을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 278 mg(수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 8.64(m, 1H), 8.27(m, 1H), 8.24(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 2.32(s, 3H); Mass 341(M+).
<
제조예
17>
(17-1) 2-(4-
아미노페닐
)-5-(4-
클로로페닐
)-6-
메틸
-
피리다진-
3(2H)-온의 제조(4-
NH
2
)
화합물 5-(4-클로로페닐)-6-메틸-2-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 282 mg(0.83 mmol)을 에탄올 15 ㎖에 녹이고 물 1 ㎖, 철가루 320 mg(5.67 mmol)과 염산(35%) 0.6 ㎖ 을 첨가한 후 90 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각시키고 반응물을 셀라이트 통과시켜 여과하면서 메탄올(20 ㎖)로 세척하였다. 얻은 여액을 NaHCO3 수용액으로 염기화 시키고 에틸아세테이트로 추출(60 ㎖ × 2)하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하에서 농축하여 옅은 갈색 고체의 표제화합물 246 mg(수율 96%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 7.48(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J =8.3 Hz, 2H), 6.87(s, 1H), 6.77(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.82(s, -NH2), 2.28(s, 3H); Mass 311(M+).
(17-2) 2-(3-
아미노페닐
)-5-(4-
클로로페닐
)-6-
메틸
-
피리다진-
3(2H)-온의 제조(3-
NH
2
)
상기 17-1에서 5-(4-클로로페닐)-6-메틸-2-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 5-(4-클로로페닐)-6-메틸-2-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 278 mg(0.81 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 표제화합물 278 mg(수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 8.36(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24(m, 1H), 7.00(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.73(m, 1H), 3.82(s, -NH2), 2.28(s, 3H); Mass 311(M+).
<
실시예
1~6>
피리다지논
유도체의 제조(1)
<
실시예
1> 2-(4-
클로로페닐
)-6-
메틸
-5-(3-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 3-
NO
2
, Y = 4-
Cl
,
R
2
=
Me
)
2-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 294 mg(0.85 mmole)을 아세트산 10㎖에 녹이고 셀레늄 다이옥사이드 471 mg(4.2 mmole)을 가한 다음 100 ℃로 가열하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결 후, 온도를 실온으로 냉각하고 반응물을 에틸아세테이트 50㎖에 희석시키고 적당량의 무수 황산나트륨을 넣고 교반시킨 후, 셀라이트 통과시켜 여과하였다. 상기 얻은 여액을 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔유물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 고체상태의 목적화합물 220 mg(76% 수율)을 얻었다.
Rf = 0.30(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.38(m, 1H), 8.27(m, 1H), 7.73(m, 2H), 7.67(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 2.31(s, 3H); Mass 341(M+).
<
실시예
2> 2-(4-
플루오로페닐
)-6-
메틸
-5-(3-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 3-
NO
2
, Y = 4-F,
R
2
=
Me
)
상기 실시예 1에서 2-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 대신 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 485 mg(1.48 mmole)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 400 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.38(m, 1H), 8.27(m, 1H), 7.72(m, 2H), 7.66(m, 2H), 7.19(m, 2H), 6.95(s, 1H), 2.31(s, 3H); Mass 325(M+).
Rf = 0.30(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
<
실시예
3> 2-(4-
시아노
-
페닐
)-6-
메틸
-5-(3-
니트로페닐
)
피리다진-
3(2H)-온의 제조(X = 3-NO
2
, Y = 4-CN,
R
2
=
Me
)
상기 실시예 1에서 2-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 대신 2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 886 mg(2.65 mmole)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 663 mg(수율 75%)을 얻었다.
Rf = 0.35(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.39(d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.28(m, 1H), 7.95(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75(m, 2H), 6.97(s, 1H), 2.33(s, 3H); Mass 332(M+).
< 실시예 4> 2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-6- 메틸 -5-(3- 니트로페닐 ) 피리다진-3(2H)-온의 제조(X = 3-NO 2 , Y = 4- CF 3 , R 2 = Me )
상기 실시예 1에서 2-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 대신 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 712 mg(1.87 mmole)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 381 mg(수율 54%)을 얻었다.
Rf = 0.55(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.38(m, 1H), 8.28(m, 1H), 7.89(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77(m, 2H), 7.70(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97(s, 1H), 2.33(s, 3H); Mass 375(M+).
<
실시예
5> 6-이소프로필-5-(3-
니트로페닐
)-2-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐)
피리다진-3(2H)-온의 제조(X = 3-
NO
2
, Y = 4-
CF
3
,
R
2
= 이소프로필)
상기 실시예 1에서 2-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 대신 6-이소프로필-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 380 mg(1.08 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 연노란색 고체상태의 목적화합물을 270 mg(수율 71.6%)을 얻었다.
Rf = 0.12(헥산: 에틸아세테이트 = 4:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ = 8.36(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.94(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70~7.78(m, 4H), 6.90(s, 1H), 2.90~2.99(m, 1H), 1.17(d, J = 6.7 Hz, 6H)
<
실시예
6> 2-(4-
클로로페닐
)-6-
메틸
-5-(4-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(X = 4-
NO
2
, Y = 4-Cl,
R
2
=
Me
)
상기 실시예 1에서 2-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 대신 2-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-(4-니트로페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 492 mg(1.43 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 366 mg(수율 75%)을 얻었다.
Rf = 0.55(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.39(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 2.29(s, 3H); Mass 341(M+).
<
실시예
7~11>
피리다지논
유도체의 제조(2-1)
<
실시예
7> 2-(4-
플루오로페닐
)-6-
메틸
-5-(4-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 4-F,
R
2
=
Me
)
상기 제조예 2의 방법으로 얻은 6-메틸-5-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온 200 mg(0.86 mmol)을 디클로로메탄 15 ㎖에 녹이고 4-플루오르페닐 보론산 182 mg(1.30 mmol), Cu(OAc)2 무수물 471 mg(2.6 mmol), 4 Å 분자체(molecular sieve) 400 mg, 및 피리딘 0.35 ㎖(4.4 mmol)을 연속해서 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 TLC로 확인 후, 반응물을 셀라이트를 통과시켜 여과하면서 디클로로메탄(50 ㎖)로 세척하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔유물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물 202 mg(72% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.39(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68(m, 2H), 7.58(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18(m, 2H), 6.94(s, 1H), 2.29(s, 3H); Mass 325(M+).
Rf = 0.5(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
<
실시예
8> 6-
메틸
-5-(4-
니트로페닐
)-2 -(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 4-CF
3
,
R
2
=
Me
)
상기 실시예 7에서 4-플루오르페닐 보론산 대신 4-트리플루오르메틸-페닐 보론산을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 330 mg(수율 77%)을 얻었다.
Rf = 0.45(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.40(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 2.31(s, 3H); Mass 375(M+).
<
실시예
9> 6-
메틸
-5-(4-
니트로페닐
)-2 -(4-
시아노페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 4-
CN
,
R
2
=
Me
)
상기 실시예 7에서 4-플루오르페닐 보론산 대신 4-시아노페닐 보론산을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 250 mg(수율 81%)을 얻었다.
Rf = 0.50(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.41(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 2.32(s, 3H); Mass 332(M+).
<
실시예
10> 2-(4-
클로로페닐
)-5-(4-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 4-
Cl
,
R
2
= H)
상기 실시예 7에서 4-플루오르페닐 보론산 대신 4-클로로페닐 보론산을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 120 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.23(d, 1H, J=2.3Hz), 7.47(d, 2H, J=8.91Hz), 7.66(2H, J=8.91Hz), 7.81(d, 2H, J=8.90Hz), 8.19(d, 1H, J=2.3Hz), 8.40(d, 2H, J=8.90Hz)
<
실시예
11> 5-(4-
니트로페닐
)-2-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 4-
CF
3
, R
2
= H)
상기 실시예 7에서 4-플루오르페닐 보론산 대신 4-트리플루오르메틸-페닐 보론산을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 95 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.26(d, 1H, J=2.3Hz), 7.78(d, 2H, J=8.6Hz), 7.83(d, 2H, J=8.91Hz), 7.88(2H, J=8.6Hz), 8.23(d, 1H, J=2.3Hz), 8.42(d, 2H, J=8.91Hz)
<
실시예
12~16>
피리다지논
유도체의 제조(2-2)
<
실시예
12> 2-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-6-
메틸
-5-(3-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 3-Cl 4-F,
R
2
=
Me
,
R
3
= H)
상기 실시예 7에서 4-플루오르페닐 보론산 대신 3-클로로-4-플루오르페닐 보론산을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 480 mg(수율 80%)을 얻었다.
Rf = 0.45(n-헥산: 에틸아세테이트=2:1)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 8.39(m, 1H), 8.28(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.74(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.26(m, 1H), 6.95(s, 1H), 2.31(s, 3H); Mass 359(M+).
<
실시예
13> 2-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-6-이소프로필-5-(3-
니트로페닐)
피리다진-3(2H)-온의 제조(Y = 3-
Cl
4-F,
R
2
= 이소-프로필,
R
3
= H)
상기 실시예 7에서 4-플루오르페닐 보론산 대신 3-클로로-4-플루오르페닐 보론산을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 130 mg(수율 87%)을 얻었다.
Rf = 0.18(헥산 : 에틸아세테이트 = 2:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ 8.37(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 7.86(dd, J = 6.5 Hz and 2.5 Hz, 1H), 7.65~7.75(m, 3H), 7.23~7.28(m, 1H), 6.88(s, 1H), 2.89~2.98(m, 1H), 1.16(d, J = 6.7 Hz, 6H)
<
실시예
14> 2-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-4,6-디메틸-5-(3-
니트로페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 3-
Cl
4-F,
R
2
=
Me
,
R
3
=
Me
)
상기 실시예 7에서 4-플루오르페닐 보론산 대신 3-클로로-4-플루오르페닐 보론산을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 45 mg(수율 60%)을 얻었다.
Rf= 0.3(n-핵산:에틸아세테이트=2:1)
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 8.37(d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.82(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.58(m, 2H), 7.28(dd, J = 8.6 Hz, 16 Hz, 1H), 2.08(s, 3H), 2.01(s, 3H)
<
실시예
15> 4,6-디메틸-5-(3-
니트로페닐
)-2-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 4-
CF
3
,
R
2
=
Me
,
R
3
=
Me
)
상기 실시예 7에서 4-플루오르페닐 보론산 대신 4-트리플루오르메틸-페닐 보론산을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 150 mg(수율 63%)을 얻었다.
Rf= 0.30(노말핵산:에틸아세테이트=2:1)
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 8.38(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.88(m, 1H), 7.78(m, 2H), 7.59(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.09(s, 3H), 2.03(s, 3H)
<
실시예
16> 5-(3-
니트로페닐
)-2-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조(Y = 4-
CF
3
, R
2
= H,
R
3
= H)
상기 실시예 7에서 4-플루오르페닐 보론산 대신 4-트리플루오르메틸-페닐 보론산을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 120 mg(수율 72%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.27(d, 1H, J=2.3Hz), 7.77(dd, 1H, J=7.5Hz, 8.0Hz), 7.78(d, 2H, J=8.5Hz), 7.88(2H, J=8.5Hz), 7.97(dd, 1H), 8.25(d, 1H, J=2.3Hz), 8.41(dd, 1H), 8.53(dd, 1H, J=2.0Hz, 2.0Hz)
<
실시예
17~20>
피리다지논
유도체의 제조(3-1)
<
실시예
17> N-(4-(3-
메틸
-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하이드로피리다진
-4-일)
페
닐)
아세트아미드의
제조(
R
5
=
Me
,
R
2
=
Me
, Y = 4-
CF
3
)
상기 제조예 3에서 제조된 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 30 mg(0.09 mmole)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 녹이고, 트리에틸아민 0.06 ㎖(0.45 mmol), 아세트산무수물 0.05 ㎖(0.45 mmole)그리고 N,N-4-다이메틸아미노피리딘(4-DMAP) 3.3 mg(0.027 mmole)을 차례로 가한 후, 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄(30 ㎖ × 2)로 추출하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔유물은 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 고체상태의 목적화합물 23 mg(수율 70%)을 얻었다.
Rf = 0.17(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.67(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88(s, 1H), 2.33(s, 3H), 2.21(s, 3H); Mass 387(M+).
<
실시예
18> N-(4-(3-
메틸
-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하이
드로피리다진-4-일)
페
닐)
프로피온아미드의
제조(
R
5
=
Et
,
R
2
=
Me
, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 17에서 아세트산무수물 대신 프로피오닉 안하이드라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 18 mg(수율 57%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.89(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32(m, 3H), 6.89(s, 1H), 2.45(q, 2H), 2.33(S, 1H), 1.27(t, 3H); Mass 401(M+).
<
실시예
19> N-(4-(6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하이드로피
리다진-4-일)
페닐
)
프로
피온아미드의 제조(
R
5
=
Et
,
R
2
=H, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온과 아세트산무수물 대신 5-(4-아미노페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 30 mg(0.09 mmol)과 프로피오닉 안하이드라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 20 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3+CD3OD 2drop) δ 1.26(t, 3H), 2.43(q, 2H), 7.17(d, 1H, J=2.3Hz), 7.63(d, 2H, J=8.7Hz), 7.73-7.80(m, 4H), 7.86(d, 2H, J=8.7Hz), 8.27(d, 1H, J=2.3Hz); Mass: 361 ; EI-MS(m/e, M+): 387
<실시예 20> N-(4-(1-(4-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)
프로피온아미드의
제조(
R
5
=
Et
,
R
2
=H, Y = 4-
Cl
)
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온과 아세트산무수물 대신 화합물 5-(4-아미노페닐)-2-(4-클로로페닐)피리다진-3(2H)-온 26 mg(0.08 mmol)과 프로피오닉 안하이드라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 17 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3+CD3OD 2drop) δ 1.26(t, 3H), 2.43(q, 2H), 7.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.42-7.54(m, 3H), 7.61-7.66(m, 3H), 7.73(d, 2H), 8.23(d, 1H, J=2.3Hz)
<
실시예
21~34>
피리다지논
유도체의 제조(3-2)
<
실시예
21> N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하이
드로피리다진-4-일)
페
닐)
아세트아미드의
제조(
R
5
=
Me
,
R
2
=
Me
, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 5-(3-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 50 mg(0.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 47 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.08(s, 1H), 7.87(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72(m, 1H), 7.52(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40(t, 1H), 7.07(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 2.32(s, 3H), 2.15(s, 3H); Mass 387(M+).
<실시예 22> N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페
닐)
프로피온아미드의
제조(
R
5
=
Et
,
R
2
=
Me
, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 17에서 아세트산무수물 대신 프로피오닉 안하이드라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 33 mg(수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77(m, 1H), 7.76(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45(m, 3H), 7.09(d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 2.45(q, 2H), 2.33(S, 1H), 1.25(t, 3H); Mass 401(M+).
<실시예 23> N-(3-(1-(4-시아노페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
아세트아
미드의 제조(
R
5
=
Me
,
R
2
=
Me
, Y = 4-
CN
)
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 화합물 5-(3-아미노-페닐-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온 50 mg(0.17 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 52 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.95(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.44(m, 2H), 7.08(m, 1H), 6.89(s, 1H), 2.33(S, 3H), 2.21(s, 3H); Mass 344(M+).
<실시예 24> N-(3-(1-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일) 페닐 ) 아세트아미 드의 제조( R 5 = Me , R 2 = Me , Y = 4- Cl )
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 5-(3-아미노-페닐-2-(4-크로로-페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온 30 mg(0.10 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 27 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.79(s, 1H), 7.67(m, 1H), 7.65(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.46(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42(m, 1H), 7.08(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 2.31(S, 3H), 2.17(s, 3H); Mass 354(M+).
<실시예 25> N-(3-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
아세트아
미드의 제조(
R
5
=
Me
,
R
2
=
Me
, Y = 4-F)
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 대신 5-(3-아미노-페닐-2-(4-플루오르-페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온 50 mg(0.17 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 47 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.79(s, 1H), 7.67(m, 1H), 7.65(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.46(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42(m, 1H), 7.08(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 2.31(S, 3H), 2.17(s, 3H); Mass 337(M+).
<실시예 26> N-(3-(1-(4-시아노페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일) 페닐 ) 프로피온아 미드의 제조( R 5 = Et , R 2 = Me , Y = 4- CN )
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온과 아세트산무수물 대신 5-(3-아미노-페닐-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온 33 mg(0.11 mmol)과 프로피오닉 안하이드라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 33 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.95(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.79(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43(m, 2H), 7.08(m, 1H), 6.89(s, 1H), 2.45(q, 2H), 2.34(s, 1H), 1.27(t, 3H); Mass 358(M+).
<실시예 27> N-(3-(1-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일) 페닐 ) 프로피온아 미드의 제조( R 5 = Et , R 2 = Me , Y = 4- Cl )
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온과 아세트산무수물 대신 5-(3-아미노-페닐-2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온 30 mg(0.10 mmol)과 프로피오닉 안하이드라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 28 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.65(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.46(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41(m, 1H), 7.07(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 2.39(q, 2H), 2.31(s, 3H), 1.23(s, 3H); Mass 368(M+).
<실시예 28> N-(3-(1-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
프로피
온아미드의 제조(
R
5
=
Et
,
R
2
=
Me
, Y = 4-F)
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온과 아세트산무수물 대신 5-(3-아미노-페닐-2-(4-플루오르-페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온 50 mg(0.17 mmol)과 프로피오닉 안하이드라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 50 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.65(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.46(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41(m, 1H), 7.07(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 2.39(q, 2H), 2.31(s, 3H), 1.23(s, 3H); Mass 351(M+).
<
실시예
29> N-(3-(1-(4-
플루오로페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드로피리
다진-4-일)
페닐
)
이소부티
르아미드의 제조(
R
5
= 이소-프로필,
R
2
=
Me
, Y = 4-F)
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온과 아세트산무수물 대신 5-(3-아미노-페닐-2-(4-플루오르-페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온 40 mg(0.13 mmol)과 이소부티릭 안하이드라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 20 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 7.83(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.65(m, 2H), 7.60(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48(t, 1H), 7.21(m, 2H) 7.12(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 2.55(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.29(s, 3H), 1.27(s, 3H); Mass 365(M+).
<
실시예
30> N-(3-(1-(4-
클로로
-
페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드로피리다
진-4-일)
페닐
)
이소부티
르아미드의 제조(
R
5
= 이소-프로필,
R
2
=
Me
, Y = 4-
Cl
)
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온과 아세트산무수물 대신 5-(3-아미노-페닐-2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온 25 mg(0.08 mmol)과 이소부티릭 안하이드라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 23 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 7.80(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.70(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.6 Hz, 2H) 7.47(t, 1H), 7.13(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 2.57(m, 1H), 2.35(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.29(s, 3H); Mass 381(M+).
<
실시예
31> N-(3-(1-(4-
시아노
-
페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드로피리다
진-4-일)
페닐
)
이소부티
르아미드의 제조(
R
5
= 이소-프로필,
R
2
=
Me
, Y = 4-
CN
)
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온과 아세트산무수물 대신 5-(3-아미노-페닐-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온 40 mg(0.13 mmol)과 이소부티릭 안하이드라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 28 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 7.99(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88(m, 1H), 7.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.12(m, 1H), 6.94(s, 1H), 2.61(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.33(d, 6H); Mass 372(M+).
<
실시예
32> N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하
이드로피리다진-4-일)
페
닐)
이소부티르아미드의
제조(
R
5
= 이소-프로필,
R
2
=
Me
, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온과 아세트산무수물 대신 5-(3-아미노-페닐-2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온 40 mg(0.13 mmol)과 이소부티릭 안하이드라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 45 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 7.96(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87(m, 1H), 7.85(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 7.60(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51(t, 1H), 7.18(d, J = 7.4 Hz, 1H) 7.00(s, 1H), 2.67(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.37(d, 6H); Mass 415(M+).
<
실시예
33> N-(3-(6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하이드로피
리다진-4-일)
페닐
)
프로피온아미드의
제조(
R
5
=
Et
,
R
2
= H, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온과 아세트산무수물 대신 5-(3-아미노-페닐-2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-2H-피리다진-3-온 40 mg(0.12 mmol)과 프로피오닉 안하이드라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 30 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.27(t, 3H), 2.43(q, 2H), 7.19(d, 1H, J=2.3Hz), 7.33-7.38(m, 2H), 7.48(dd, 1H), 7.53(d, 1H), 7.60(d, 2H, J=8.6Hz), 7.87(2H, J=8.6Hz), 8.04(brs, 1H, NH), 8.23(d, 1H, J=2.3Hz)
<
실시예
34> N-(3-(1-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이
드로피리다진-4-일)
페
닐)
이소부티르아미드의
제조(
R
5
= 이소-프로필,
R
2
=
Me
, Y = 3-
Cl
4-F)
상기 실시예 17에서 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온과 아세트산무수물 대신 5-(3-아미노-페닐-2-(3-클로로-4-플루오르-페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온 50 mg(0.15 mmol)과 이소부티릭 안하이드라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 50 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 7.80(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.57(s, -NH), 7.51(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.87(s, 1H), 2.55(m, 1H), 1.28(d, 6H); Mass 399(M+).
<
실시예
35~46>
피리다지논
유도체의 제조(3-3)
<
실시예
35> N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하이드로피리다진
-4-일)
페닐
)
부티르아미드의
제조(
R
5
= n-프로필,
R
2
=
Me
, Y = 4-
CF
3
)
상기 제조예 4에서 제조된 5-(3-아미노-페닐-2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-2H-피리다진-3-온 30 mg(0.09 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 녹이고 트리에틸아민 0.06 ㎖(0.45 mmol)와 부티릴 클로라이드 0.02 ㎖(0.15 mmole)를 차례로 가한 후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄(30 ㎖ × 2)으로 추출하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하에서 농축하고, 상기 얻어진 잔유물은 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 고체상태의 목적화합물 28 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3: δ 7.88(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77(m, 1H), 7.76(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.09(m, 1H), 6.90(s, 1H), 2.39(t, 2H), 2.33(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.01(t, 3H); Mass 415(M+).
<실시예 36> N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페
닐)
펜탄아미드의
제조(
R
5
= n-
Butyl
,
R
2
=
Me
, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 35에서 부티릴 클로라이드 대신 발레로일 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 25 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.87(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76(m, 1H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49(m, 2H), 7.44(t, 1H), 7.08(m, 1H), 6.90(s, 1H), 2.40(t, 2H), 2.34(s, 3H), 1.71(m, 2H), 1.41(m, 2H), 0.94(t, 3H); Mass 429(M+).
<실시예 37> N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페
닐)
헥산아미드의
제조(
R
5
= n-펜틸,
R
2
=
Me
, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 35에서 부티릴 클로라이드 대신 헥사노일 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 28 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.87(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76(m, 1H), 7.75(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63(s, -NH), 7.47(m, 1H), 7.40(t, 1H), 7.07(m, 1H), 6.88(s, 1H), 2.38(t, 2H), 2.32(s, 3H), 1.69(m, 2H), 1.33(m, 4H), 0.89(t, 3H); Mass 443(M+).
<실시예 38> N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페
닐)
펜탄아미드의
제조(
R
5
= n-
Butyl
,
R
2
=
Me
, Y = 3-
Cl
4-F)
상기 실시예 35에서 5-(3-아미노-페닐-2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-2H-피리다진-3-온과 부티릴 클로라이드 대신 5-(3-아미노페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 50 mg(0.15 mmol)과 발레로일 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 50 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 8.02(s, -NH), 7.80(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.05(m, 1H), 6.86(s, 1H), 2.38(t, 2H), 2.31(s, 3H), 1.70(m, 2H), 1.39(m, 2H), 0.93(t, 3H); Mass 413(M+).
<실시예 39> N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
헥산아미드의
제조(
R
5
= n-
펜틸
,
R
2
=
Me
, Y = 3-
Cl
4-F)
상기 실시예 35에서 5-(3-아미노-페닐-2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-2H-피리다진-3-온과 부티릴 클로라이드 대신 5-(3-아미노페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸피리다진-3(2H)-온 50 mg(0.15 mmol)과 헥사노일 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 50 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.84(s, -NH), 7.80(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.06(m, 1H), 6.86(s, 1H), 2.35(t, 2H), 2.31(s, 3H), 1.74(m, 2H), 1.33(m, 4H), 0.93(t, 3H); Mass 427(M+).
<
실시예
40> 4-
플루오로
-N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하이드로피리다진
-4-일)
페닐
)
벤즈아미드의
제조(
R
5
= 4-F-
Ph
,
R
2
=
Me
, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 35에서 부티릴 클로라이드 대신 4-플루오르벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 39 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(s, -NH), 7.93(m, 2H), 7.87(m, 1H), 7.86(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62(m, 1H), 7.51(t, 1H), 7.12-19(m, 3H), 6.91(s, 1H), 2.35(s, 3H); Mass 467(M+).
<실시예 41> N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페
닐)
시클로프로판카르복시아미드의
제조(
R
5
=
시클로프로필
,
R
2
=
Me
, Y = 4-
CF
3)
상기 실시예 35에서 부티릴 클로라이드 대신 시클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 30 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.87(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76(m, 1H), 7.75(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72(s, -NH), 7.45(m, 1H), 7.41(t, 1H), 7.07(m, 1H), 6.89(s, 1H), 2.32(s, 3H), 1.52(m, 1H), 1.09(m, 2H), 0.86(m, 2H); Mass 413(M+).
<실시예 42> N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페
닐)-4-(
트리플루오로메틸
)
벤즈아미드의
제조(
R
5
= 4-
CF
3
-
Ph
,
R
2
=
Me
, Y = 4-
CF
3)
상기 실시예 35에서 부티릴 클로라이드 대신 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 25 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.44(s, -NH), 8.01(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86(m, 1H), 7.85(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72(m, 5H), 7.51(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.92(s, 1H), 2.36(s, 3H); Mass 517(M+).
<실시예 43> N-(3-(3-에틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페
닐)
펜탄아미드의
제조(
R
5
= n-
Butyl
,
R
2
=
Et
, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 35에서 5-(3-아미노-페닐-2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-2H-피리다진-3-온과 부티릴 클로라이드 대신 5-(3-아미노페닐)-6-에틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 30 mg(0.087 mmol)과 발레로일 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 28 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.85(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.66(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.07(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 2.62(q, 2H), 2.17(t, 2H), 1.68(m, 2H), 1.43(m, 2H), 0.98(t, 3H), 0.93(t, 3H)
<
실시예
44> N-(3-(1-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-3-에틸-6-옥소-1,6-
디하이
드로피리다진-4-일)
페
닐)
펜탄아미드의
제조(
R
5
= n-
Butyl
,
R
2
=
Et
, Y = 3-
Cl
4-F)
상기 실시예 35에서 5-(3-아미노-페닐-2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-2H-피리다진-3-온과 부티릴 클로라이드 대신 5-(3-아미노페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-에틸피리다진-3(2H)-온 30 mg(0.087 mmol)과 발레로일 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 26 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 7.85(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.66(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.07(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 2.62(q, 2H), 2.17(t, 2H), 1.68(m, 2H), 1.43(m, 2H), 0.98(t, 3H), 0.93(t, 3H)
<
실시예
45> N-(3-(3-이소프로필-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-디
하이드로피리
다진-4-일)
페닐
)
헥산아미드의
제조(
R
5
= n-펜틸,
R
2
=이소-프로필, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 35에서 5-(3-아미노-페닐-2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-2H-피리다진-3-온과 부티릴 클로라이드 대신 5-(3-아미노페닐)-6-이소프로필-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 30 mg(0.087 mmol)과 헥사노일 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 49 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ 7.94(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 7.52(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.06(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 3.05~3.14(m, 1H), 2.38(t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70~1.78(m, 2H), 1.32~1.39(m, 4H), 1.15(d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.89~0.94(m, 3H)
<
실시예
46> N-(3-(1-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-3-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
헥산아미드의
제조(
R
5
= n-펜틸,
R
2
=이소-프로필, Y = 3-
Cl
4-F)
상기 실시예 35에서 5-(3-아미노-페닐-2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-2H-피리다진-3-온과 부티릴 클로라이드 대신 5-(3-아미노페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리다진-3(2H)-온 40 mg(0.12 mmol)과 헥사노일 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 42 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ = 7.94(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 7.52(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.06(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 3.05~3.14(m, 1H), 2.38(t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70~1.78(m, 2H), 1.32~1.39(m, 4H), 1.15(d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.89~0.94(m, 3H)
<
실시예
47~48>
피리다지논
유도체의 제조(3-4)
<
실시예
47> N-(3-(3,5-디메틸-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
펜탄아미드의
제조(
R
5
= n-
Butyl
, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 35에서 5-(3-아미노-페닐-2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-2H-피리다진-3-온과 부티릴 클로라이드 대신 5-(3-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 60 mg(0.17 mmol)과 발레로일 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 60 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 7.81(d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.63(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.46(m, 2H), 7.23(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39(t, 2H), 2.09(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.73(q, 2H), 1.41(q, 2H), 0.96(t, 3H)
<
실시예
48> N-(3-(1-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-3,5-디메틸-6-옥소-1,6-
디
하이드로피리다진-4-일)페닐)
펜탄아미드의
제조(
R
5
= n-
Butyl
, Y = 3-
Cl
4-F)
상기 실시예 35에서 5-(3-아미노-페닐-2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-2H-피리다진-3-온과 부티릴 클로라이드 대신 5-(3-아미노페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-피리다진-3(2H)-온과 발레로일 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 60 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 7.81(d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.63(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.46(m, 2H), 7.23(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39(t, 2H), 2.09(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.73(q, 2H), 1.41(q, 2H), 0.96(t, 3H)
<
실시예
49~54>
피리다지논
유도체의 제조(4-1)
<
실시예
49> N-(4-(1-(4-
시아노페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드로피리다진
-4-일)
페닐)에탄설폰
아미드의 제조(
R
2
=
Me
, Y = 4-
CN
)
상기 제조예 5에서 얻은 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 110 mg(0.36 mmole)을 피리딘 3 ㎖에 녹인 후, 에탄설포닐 클로라이드 0.05 ㎖(0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응온도를 50 ℃로 올리고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트(30 ㎖ × 2)로 추출하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔유물은 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 고체의 목적화합물 62 mg(수율 43%)을 얻었다.
Rf = 0.18(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.94(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35(s, 4H), 7.30(s, -NH), 6.89(s, 1H), 3.21(q, 2H), 2.34(s, 3H), 1.40(t, 3H); Mass 394(M+).
<
실시예
50> N-(4-(1-(4-
플루오로
-
페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드로피리
다진-4-일)
페닐)에탄설
폰아미드의 제조(
R
2
=
Me
, Y = 4-F)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(4-아미노페닐)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온의 제조(192 mg, 0.64 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 112 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.74(s, 1H), 7.63-7.67(m, 2H), 7.34(s, 4H), 7.19-7.14(m, 2H), 6.92(s, 1H), 3.22(q, 2H), 2.32(s, 3H), 1.41(t, 3H); Mass 387(M+).
<실시예 51> N-(4-(1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐)에탄설폰
아미드의 제조(
R
2
=
Me
, Y = 4-
Cl
)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(4-아미노페닐)-2-(4-클로로페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온의 제조(100 mg, 0.32 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 52 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.63-7.66(m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.38(s, 4H), 6.91(s, 1H), 3.22(q, 2H), 2.32(s, 3H), 1.41(t, 3H); Mass 403(M+).
<실시예 52> N-(4-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페
닐)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조(50 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 28 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 7.89(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35(m, 4H), 6.90(s, 1H), 6.68(s, -NH), 3.25(q, 2H), 2.33(s, 3H), 1.44(t, 3H); Mass 437(M+).
<실시예 53> N-(4-(1-(4-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일) 페닐)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
= H, Y = 4-
Cl
)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(4-아미노페닐)-2-(4-클로로페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조(30 mg, 0.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 16 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.40(t, 3H), 3.20(q, 2H), 6.69(brs, 1H), 7.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.36(d, 2H), 7.42-7.54(m, 3H), 7.63-7.69(m, 3H), 8.18(d, 1H, J=2.3Hz) ; EI-MS(m/e, M+): 390
<
실시예
54> N-(4-(6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하이드로피
리다진-4-일)
페닐)에탄
설폰아미드의 제조(
R
2
= H, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(4-아미노페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조(30 mg, 0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 20 mg(수율 53%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3+CD3OD 2drop) δ 1.39(t, 3H), 3.19(q, 2H), 7.17(d, 1H, J=2.3Hz), 7.38(d, 2H, J=8.7Hz), 7.63(d, 2H, J=8.7Hz), 7.77(2H, J=8.6Hz), 8.86(d, 2H, J=8.6Hz), 8.24(d, 1H, J=2.3Hz) ; Mass: 361 ; EI-MS(m/e, M+): 423
<
실시예
55~64>
피리다지논
유도체의 제조(4-2)
<
실시예
55> N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하이
드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 100 mg(0.29 mmole)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적화합물 70 mg(수율 55%)을 얻었다.
Rf = 0.55(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.89(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45(m, 2H), 7.31(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.94(s, 1H), 3.22(q, 2H), 2.31(S, 1H), 1.40(t, 3H); Mass 437(M+).
< 실시예 56> N-(3-(1-(4- 시아노페닐 )-3- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다 진-4-일) 페닐 ) 에탄설폰아미드의 제조( R 2 = Me , R 3 = H, Y = 4- CN )
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(4-아미노페닐)-2-(4-시아노페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온의 제조(45 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 25 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.95(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.16(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 3.20(q, 2H), 2.32(S, 1H), 1.41(t, 3H); Mass 394(M+).
<실시예 57> N-(3-(1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 4-
Cl
)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(4-아미노페닐)-2-(4-클로로페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온의 제조(50 mg, 0.16 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 45 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.95(s, 1H), 7.66(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.13(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 3.18(q, 2H), 2.29(S, 1H), 1.40(t, 3H); Mass 403(M+).
<실시예 58> N-(3-(1-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 4-F)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(4-아미노페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온의 제조(50 mg, 0.17 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 55 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.95(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.16(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 3.20(q, 2H), 2.32(S, 1H), 1.41(t, 3H); Mass 387(M+).
<실시예 59> N-(3-(3-에틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Et
,
R
3
= H, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(3-아미노페닐)-6-에틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조(20 mg, 0.05 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 20 mg(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 7.93(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.15(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.89(m, 1H), 3.22(q, 2H), 2.67(q, 2H), 1.44(t, 3H), 1.12(t, 3H)
<
실시예
60> N-(3-(3-이소프로필-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
= 이소-프로필,
R
3
= H, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(3-아미노페닐)-6-이소프로필-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조(40 mg, 0.12 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 36 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl) δ = 8.00(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85(brs, 1H), 7.82(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33~7.35(m, 1H), 7.18(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 3.24( q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.11(m, 1H), 1.45(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.22(d, J = 6.7 Hz, 6H)
<
실시예
61> N-(3-(1-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-3-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
= 이소-프로필,
R
3
= H, Y = 3-
Cl
4-F)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(3-아미노페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피리다진-3(2H)-온의 제조(45 mg, 0.12 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 35 mg(수율 62%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ 7.86(dd, J = 6.6 Hz and 2.6 Hz, 1H), 7.56~7.70(m, 1H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20~7.31(m, 4H), 7.11(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 3.18(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.02(m, 1H), 1.40(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15(d, J = 6.7 Hz, 6H)
<
실시예
62> N-(3-(3,5-디메틸-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
=
Me
, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(3-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조(50 mg, 0.14 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 22 mg(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 7.80(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.60(m, 1H), 7.48( dd, J = 7.8 Hz, 15 Hz, 1H), 7.25(m, 2H), 7.11(s, 1H), 6.99(d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.19(q, 2H), 2.07(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.40(t, 3H)
<
실시예
63> N-(3-(1-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-3,5-디메틸-6-옥소-1,6-
디
하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
=
Me
, Y = 3-
Cl
4-F)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(3-아미노페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,6-디메틸피리다진-3(2H)-온의 제조(50 mg, 0.14 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 36 mg(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ= 7.80(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.60(m, 1H), 7.48( dd, J = 7.8 Hz, 15 Hz, 1H), 7.25(m, 2H), 7.11(s, 1H), 6.99(d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.19(q, 2H), 2.07(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.40(t, 3H)
<실시예 64> N-(3-(6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
= H,
R
3
= H, Y = 4-
CF
3
)
상기 실시예 49에서 5-(4-아미노-페닐)-2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온 대신 5-(3-아미노페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조(40 mg, 0.12 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 28 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.42(t, 3H), 3.19(q, 2H), 6.77(brs, 1H, NH), 7.20(d, 1H, J=2.3Hz), 7.34(dd, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.48-7.55(m, 2H), 7.76(d, 2H, J=8.6Hz), 7.88(2H, J=8.6Hz), 7.97(dd, 1H), 8.20(d, 1H, J=2.3Hz)
<
실시예
65~68>
피리다지논
유도체의 제조(2-3)
< 실시예 65> N-(4-(3- 메틸 -1-(4- 니트로페닐 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진-4-일) 페닐)에탄설폰아 미드의 제조(Y = 4- NO 2 )
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 N-(4-(3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드 150 mg(0.51 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖에 녹이고 4-니트로페닐 보론산 171 mg(1.02 mmol), Cu(OAc)2 무수물 278 mg(1.53 mmol), 4 Å 분자체(molecular sieve) 300 mg, 및 피리딘 0.21 ㎖(2.6 mmol)을 연속해서 첨가한 후, 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종결은 TLC로 확인 후, 반응물을 셀라이트를 통과시켜 여과하면서 디클로로메탄(50 ㎖)로 세척하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔유물을 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물 95 mg(45% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ = 10.21(s, 1H), 8.44(d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.08(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 3.24(q, 2H), 2.36(s, 3H), 1.29(t, 3H); Mass 414(M+).
<
실시예
66> N-(4-(1-(3-
플루오로
-4-
메톡시페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이
드로피리다진-4-일)
페
닐)
에탄설폰아미드의
제조(Y = 3-F 4-
OMe
)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 3-플루오로-4-메톡시 페닐 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 40 mg(수율 32%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 7.48(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.35-7.32(m, 4H), 7.04(m, 1H), 6.87(s, 1H), 6.74(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.23(q, 2H), 2.30(s, 3H), 1.43(t, 3H); Mass 417(M+).
<실시예 67> N-(4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페
닐)
에탄설폰아미드의
제조(Y = 3-
Cl
4-F)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 3-클로로-4-플루오로 페닐 보론산을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 46 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 7.82(m, 2H), 7.62(m, 1H), 7.35(m, 4H), 7.28(m, 1H), 6.93(s, 1H), 3.24(q, 2H), 2.34(s, 3H), 1.43(t, 3H); Mass 421(M+).
<
실시예
68> N-(4-(1-(3-
플루오로
-4-
니트로페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이
드로피리다진-4-일)
페
닐)
에탄설폰아미드의
제조(Y = 3-F 4-
NO
2
)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 25 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 8.21(m, 1H), 7.93(m, 2H), 7.34(m, 4H), 6.88(s, 1H), 6.67(s, -NH), 3.24(q, 2H), 2.35(s, 3H), 1.44(t, 3H); Mass 432(M+).
<
실시예
69~92>
피리다지논
유도체의 제조(2-4)
< 실시예 69> N-(3-(3- 메틸 -1-(4- 니트로페닐 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진-4-일) 페닐 ) 에탄설폰아미드의 제조( R 2 = Me , R 3 = H, Y = 4- NO 2 )
상기 실시예 65에서 N-(4-(3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드와 4-니트로페닐 보론산 대신 N-(3-(3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드 50 mg(0.17 mmol)와 4-니트로페닐 보론산 57 mg(0.34 mmol)를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체상태의 목적화합물 47 mg(67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 8.36(d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.92(s, 1H), 6.87(s, -NH), 3.20(q, 2H), 2.33(s, 3H), 1.44(t, 3H); Mass 414(M+).
<
실시예
70> N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하
이드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3-
CF
3)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 3-트리플루오로메틸 페닐 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 30 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 7.99(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.17(m, 1H), 6.91(s, 1H), 6.58(s, -NH), 3.21(q, 2H), 2.32(s, 3H), 1.42(t, 3H); Mass 437(M+).
<
실시예
71> N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하
이드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 2-
CF
3
)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 2-트리플루오로메틸 페닐 보론산를 사용하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 25 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 7.85(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.18(m, 1H) 7.18(s, -NH), 6.92(s, 1H), 3.20(q, 2H), 2.26(s, 3H), 1.40(t, 3H); Mass 437(M+).
< 실시예 72> N-(3-(3- 메틸 -1-(3- 니트로페닐 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다 진-4-일) 페닐 ) 에탄설폰아미드의 제조( R 2 = Me , R 3 = H, Y = 3- NO 2)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 3-니트로 페닐 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 75 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 8.65(dd, J = 2.0 2.0 Hz, 1H), 8.27(dd, J = 8.0 2.0 Hz, 2H), 7.69(d, J = 8.2 8.2 Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.18(m, 1H), 6.93(s, 1H), 6.62(s, -NH), 3.23(q, 2H), 2.34(s, 3H), 1.45(t, 3H); Mass 414(M+).
<
실시예
73>
메틸
4-(4-(3-(
에틸설폰아미도
)
페닐
)-3-
메틸-
6-
옥소피리다진
-1(6H)-일)
벤조에이트의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 4-
COOMe)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 4-메틸에스터 페닐 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 98 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.17(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46(m, 1H), 7.38(s, -NH), 7.32(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.93(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.19(q, 2H), 2.31(s, 3H), 1.42(t, 3H); Mass 427(M+).
<
실시예
74> N-(3-(4-(3-(
에틸설폰아미도
)
페닐
)-3-
메틸-
6-
옥소피리다진-
1(6H)-일)
페닐
)
아세트아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3-
NHCOMe)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 3-(아세틸아미노) 페닐 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 53 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.95(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.43(m, 2H), 7.30-7.33(m, 3H), 7.12(m, 1H), 6.93(s, 1H), 3.14(q, 2H), 2.25(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.35(t, 3H); MS: 426
<
실시예
75> N-(4-(4-(3-(
에틸설폰아미도
)
페닐
)-3-
메틸-
6-
옥소피리다진-
1(6H)-일)
페닐
)
아세트아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 4-
NHCOMe)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 4-(아세틸아미노) 페닐 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 45 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.76(s, 1H), 7.56-7.58(m, 4H), 7.38(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.16(m, 2H), 7.07(m, 1H), 6.86(s, 1H), 3.12(q, 2H), 2.22(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.32(t, 3H); MS: 426
<
실시예
76> N-(3-(1-(3,5-
디클로로페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드로피
리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3,5-디-
Cl)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 3,5-디클로로페닐 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 90 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 7.63(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.21(m, 2H), 7.09(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.64(s, -NH), 3.14(q, 2H), 2.24(s, 3H), 1.35(t, 3H); Mass 438(M+).
<
실시예
77> N-(3-(1-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이
드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3-
Cl
4-F)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 3-클로로-4-플루오로 페닐 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 60 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 7.81(dd, J = 6.5 2.5 Hz, 1H), 7.65(m, 1H), 7.47(t, 1H), 7.27(m, 3H), 7.15(m, 1H), 6.89(s, 1H), 6.69(s, -NH), 3.20(q, 2H), 2.30(s, 3H), 1.41(t, 3H); Mass 421(M+).
<
실시예
78> N-(3-(1-(3-
플루오로
-4-
니트로페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이
드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3-F 4-
NO
2)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 36 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 8.21(m, 1H), 7.91(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.38(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.92(s, 1H), 3.20(q, 2H), 2.33(s, 3H), 1.40(t, 3H); Mass 432(M+).
<
실시예
79> N-(3-(3-
메틸
-1-(4-니트로-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-6-옥소-1,6-디
하이드로피리
다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3-CF
3
4-
NO
2
)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,2-디옥사보란을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 50 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 8.36(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 8.8 2.1 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59(s, -NH), 7.47(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.95(s, 1H), 3.23(q, 2H), 2.34(s, 3H), 1.42(t, 3H); Mass 482(M+).
<
실시예
80> N-(3-(1-(3-
플루오로
-4-
메톡시페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이
드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3-F 4-
OMe)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 3-플루오로-4-메톡시페닐 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 65 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 7.48-7.41(m, 4H), 7.31(m, 1H), 7.26(m, 4H), 7.13(m, 1H), 7.07(m, 1H), 6.92(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.18(q, 2H), 2.28(s, 3H), 1.39(t, 3H); Mass 417(M+).
<
실시예
81> N-(3-(1-(4-
클로로
-3-
시아노페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드
로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3-
CN
4-
Cl)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 2-(3-시아노-4-클로로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 45 mg(수율 62%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 8.17(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06(dd, J = 8.8 2.5 Hz, 1H), 7.65(s, -NH), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.93(s, 1H), 3.20(q, 2H), 2.32(s, 3H), 1.43(t, 3H); Mass 428(M+).
<
실시예
82> N-(3-(1-(4-
클로로
-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-디
하이드로피리
다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3-CF
3
4-
Cl
)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 40 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 8.10(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 8.6 2.4 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.15(s, -NH), 7.13(m, 1H), 6.92(s, 1H), 3.20(q, 2H), 2.32(s, 3H), 1.43(t, 3H); Mass 471(M+).
<
실시예
83> N-(3-(1-(3,4-
디클로로
-
페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드로피
리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3,4-디-
Cl)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 3,4-디클로로페닐 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 50 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 7.88(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76(s, -NH), 7.65(dd, J = 8.7 2.3 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.14(m, 1H), 6.96(s, 1H), 3.19(q, 2H), 2.30(s, 3H), 1.39(t, 3H); Mass 438(M+).
<
실시예
84> N-(3-(1-(3,5-
디플루오로
-
페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드로
피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3,5-디-F)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 45 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 7.50(m, 1H), 7.41(m, 2H), 7.30(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.00(s, -NH), 6.90(s, 1H), 6.85(m, 1H), 3.20(q, 2H), 2.31(s, 3H), 1.41(t, 3H); Mass 405(M+).
<
실시예
85> N-(3-(1-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이
드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3-
Cl
5-F)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 55 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 7.62(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.30(m, 2H), 7.15(m, 3H), 6.91(s, 1H), 3.20(q, 2H), 2.31(s, 3H), 1.41(t, 3H); Mass 421(M+).
<
실시예
86> N-(3-(1-(3-
시아노
-4-
메톡시
-
페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드
로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3-
CN
4-
OMe)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 2-(3-시아노-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 32 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 7.97(m, 2H), 7.48(s, -NH), 7.45(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.14(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.91(s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.21(q, 2H), 2.30(s, 3H), 1.39(t, 3H); Mass 424(M+).
<
실시예
87> N-(3-(1-(3,5-비스(
트리플루오로메틸
)페닐)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3,5-디-
CF
3
)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 20 mg(수율 37%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 8.31(m, 2H), 7.88(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.16(m, 1H), 7.03(s, -NH), 6.94(s, 1H), 3.21(q, 2H), 2.34(s, 3H), 1.44(t, 3H); Mass 505(M+).
<
실시예
88> N-(3-(1-(4-
플루오로
-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-디
하이드로피리
다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 4-F 3-
CF
3
)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 27 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 7.99(m, 2H), 7.46(m, 1H), 7.34-7.24(m, 4H), 7.14(m, 1H), 6.92(s, 1H), 3.19(q, 2H), 2.30(s, 3H), 1.40(t, 3H); Mass 455(M+).
<
실시예
89>
메틸
4-(4-(3-(
에틸설폰아미도
)
페닐
)-3-
메틸
-6-
옥소피리다진
-1(6H)-일)-2-
플루오로벤조에이트의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
= H, Y = 3-F 4-
COOMe)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 메틸 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조에이트를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 175 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.07(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.48(s, -NH), 7.45(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.14(m, 1H), 6.91(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.21(q, 2H), 2.31(s, 3H), 1.39(t, 3H); Mass 445(M+).
<
실시예
90> N-(3-(1-(4-
클로로
-3-
플루오로페닐
)-3-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
= 이소-프로필,
R
3
= H, Y = 3-F 4-
Cl
)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 19 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ = 7.70(dd, J = 10.2 Hz and 2.3 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43~7.52(m, 2H), 7.30(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25~7.26(m, 1H), 7.19(brs, 1H), 7.11(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 3.19(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.98~3.07(m, 1H), 1.40(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15(d, J = 6.7 Hz, 6H)
<
실시예
91> N-(3-(1-(3,4-
디클로로페닐
)-3-이소프로필-6-옥소-1,6-
디하이드
로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
= 이소-프로필,
R
3
= H, Y = 3,4-디-
Cl
)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 2-(3,4-디클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 25 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ = 7.93(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 8.7 Hz and 2.3 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24~7.30(m, 2H), 7.12(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92(brs, 1H), 6.84(s, 1H), 3.19(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.98~3.06(m, 1H), 1.41(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15(d, J = 6.7 Hz, 6H)
<
실시예
92> N-(3-(1-(3,4-
디클로로페닐
)-3,5-디메틸-6-옥소-1,6-
디하이드로
피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
2
=
Me
,
R
3
=
Me
, Y = 3,4-디-
Cl)
상기 실시예 65에서 4-니트로페닐 보론산 대신 3,4-디클로로페닐 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 35 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ = 7.88(s, 1H), 7.63(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.48(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24(m, 1H), 7.10(s, 1H), 6.99(d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.22(q, 2H), 2.08(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.41(t, 3H)
<
실시예
93~96>
피리다지논
유도체의 제조(4-3)
<
실시예
93> 2,2,2-
트리플루오로
-N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하이드
로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
R
5
=
CF
3
CH
2
)
상기 제조예 7에서 얻은 화합물 5-(3-아미노페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 100 mg(0.29 mmole)을 피리딘 3 ㎖에 녹인 후, 2,2,2-트리플루오로에탄 설포닐 클로라이드 0.05 ㎖(0.43 mmol) 첨가하였다. 반응 온도를 50 ℃로 올리고 3시간 동안 교반하고, 반응 종결 후, 에틸아세테이트(30 ㎖ × 2)로 추출하면서 물과 소금물로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔유물은 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 고체의 목적화합물 50 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55(m, 1H), 7.51(s, -NH), 7.34(m, 2H), 7.26(m, 1H), 6.93(s, 1H), 3.86(q, 2H), 2.31(s, 3H); Mass 491(M+).
<
실시예
94> N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하이
드로피리다진-4-일)
페
닐)프로판-2-
설폰아미드의
제조(
R
5
= 이소-프로필)
상기 실시예 93에서 2,2,2-트라이플루오로에탄 설포닐 클로라이드 대신 프로판-2-설로닐 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 17 mg(수율 21%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.14(m, 1H), 6.92(s, -NH), 3.37(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.45(d, J = 6.8 Hz, 6H); Mass 497(M+).
<
실시예
95> 4-
플루오로
-N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페
닐)-1,6-
디하이드로피리다
진-4-일)
페닐
)
벤젠설폰아미드의
제조(
R
5
= 4-F-
Ph
)
상기 실시예 93에서 2,2,2-트라이플루오로에탄 설포닐 클로라이드 대신 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 50 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81(m, 2H), 7.76(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51(s, -NH), 7.37(t, 1H), 7.19(m, 3H), 7.13(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85(s, 1H), 2.21(s, 3H) ; Mass 503(M+).
<
실시예
96> N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1,6-
디하이드로피리다진
-4-일)
페
닐)-4-(
트리플루오로메틸
)
벤젠설폰아미드의
제조(
R
5
= 4-
CF
3
-
Ph
)
상기 실시예 93에서 2,2,2-트라이플루오로에탄 설포닐 클로라이드 대신 4-트리플루오로 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 17 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.92(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73(s, -NH), 7.70(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.15(m, 2H), 6.86(s, 1H), 2.19(s, 3H); Mass 553(M+).
<
실시예
97~110>
피리다지논
유도체의 제조(2-5)
<
실시예
97> N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,6-
디하이드로피리다진
-4-일)
페닐
)
에탄설폰아
미드의 제조(
Ar
= 3-피리딜)
상기 제조예 8에서 얻은 화합물 N-(3-(3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드 50 mg(0.17 mmol)을 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 3-피리딜 보론산 42 mg(0.34 mmol), Cu(OAc)2 무수물 93 mg(0.51 mmol), 4 Å 분자체(molecular sieve) 100 mg, 및 피리딘 0.07 ㎖(0.85 mmol)을 연속해서 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 TLC로 확인하고, 상기 반응물을 셀라이트를 통과시켜 여과하면서 디클로로메탄(30 ㎖)로 세척하고, 얻은 여액을 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔유물을 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물 35 mg(56% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.02(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.12(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45(m, 3H), 7.30(m, 2H), 7.15(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 3.19(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 1.42(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<
실시예
98> N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,6-
디하이드로피리다진-
4-일)
페닐
)
에탄설폰아
미드의 제조(
Ar
= 4-피리딜)
상기 실시예 97에서 3-피리딜 보론산 대신 4-피리딜 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 41 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.75(d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.87(d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.48(m, 1H), 7.36-7.30(m, 3H), 7.16(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 3.21(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 1.43(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<
실시예
99> N-(3-(1-(6-
클로로피리딘
-3-일)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드로피리다진
-4-일)
페닐
)
에
탄설폰아미드의 제조(
Ar
=
)
상기 실시예 97에서 3-피리딜 보론산 대신 2-클로로-5-피리딜 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 30 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.82(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.12(dd, J = 2.7, 8.7 H, 1H), 7.48(m, 2H), 7.37(s, NH), 7.28(m, 2H), 7.13(d, J = 7.7 H, 1H), 6.92(s, 1H), 3.18(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 1.40(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<
실시예
100> N-(3-(1-(6-
메톡시피리딘
-3-일)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드
로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
Ar
=
)
상기 실시예 97에서 3-피리딜 보론산 대신 2-메톡시-5-피리딜 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 38 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.43(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26-7.15(m, 3H), 7.07(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.78(d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.11(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.34(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<
실시예
101> N-(3-(1-(6-
플루오로
-피리딘-3-일)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드로피리다진
-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
Ar
=
)
상기 실시예 97에서 3-피리딜 보론산 대신 2-플루오로-5-피리딜 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 21 mg(수율 32%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.61(m, 1H), 8.21(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.12(m, 1H), 7.04(dd, J = 3.3, 8.8 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 3.17(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.39(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<
실시예
102> N-(3-(3-
메틸
-1-(6-
몰폴리노피리딘
-3-일)-6-옥소-1,6-
디하이
드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
Ar
=
)
상기 실시예 97에서 3-피리딜 보론산 대신 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-2-일) 몰폴린을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 53 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.48(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82(dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27(m, 2H), 7.12(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02(s, NH), 6.89(s, 1H), 6.69(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.82(t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.56(t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.17(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.40(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<
실시예
103> N-(3-(3-
메틸
-1-(나프탈렌-2-일)-6-옥소-1,6-
디하이드로피리
다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
Ar
=
)
상기 실시예 97에서 3-피리딜 보론산 대신 2-나프탈렌 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 43 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.17(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89(m, 2H), 7.76(dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.52(m, 2H), 7.45(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20(s, NH), 7.29(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.96(s, 1H), 3.18(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 1.40(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<
실시예
104> N-(3-(1-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드로피리다진
-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
Ar
=
)
상기 실시예 97에서 3-피리딜 보론산 대신 3,4-(메틸렌디옥시)-페닐 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 36 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.45(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.16-7.06(m, 3H), 6.99(s, NH), 6.90(t, J = 4.6 Hz, 2H), 6.03(s, 2H), 3.17(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 1.40(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<실시예 105> N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(퀴놀린-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
Ar
=
)
상기 실시예 97에서 3-피리딜 보론산 대신 퀴놀린-3-보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 60 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.25(s, 1H), 8.59(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.15(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75(m, 1H), 7.59(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35(m, 2H), 7.11(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 3.15(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 1.38(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<
실시예
106> N-(3-(1-(6-
브로모피리딘
-3-일)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드
로피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
Ar
=
)
상기 실시예 97에서 3-피리딜 보론산 대신 2-브로모-5-피리딜 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 30 mg(수율 39%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.82(dd, J = 0.5, 2.8 Hz, 1H), 8.04(dd, J = 2.8, 8.6 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 0.5, 8.6 Hz, 1H), 7.47(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.13(m, 1H), 7.11(br, s, NH), 6.90(s, 1H), 8.18(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 1.41(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<
실시예
107> N-(3-(3-
메틸
-6-옥소-1-(6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-1,6-디
하이드로피리
다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
Ar
=
)
상기 실시예 97에서 3-피리딜 보론산 대신 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-2-(트리플루오로메틸) 피리딘을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 29 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.18(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38(dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.13(br, s, NH), 6.94(s, 1H), 3.19(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.42(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<실시예 108> N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,6-
디하이드로피리다진
-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
Ar
=
)
상기 실시예 97에서 3-피리딜 보론산 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,3,2-디옥사보란을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 43 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.82(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.72(m, 6H), 7.47(m, 1H), 7.36-7.28(m, 3H), 7.16(m, 1H), 6.97(s, 1H), 3.20(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 1.42(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<
실시예
109> N-(3-(1-(
벤조[b]티오펜
-3-일)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드로
피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
Ar
=
)
상기 실시예 97에서 3-피리딜 보론산 대신 싸이오펜-3-보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 36 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.88(m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.74(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.48-7.36(m, 3H), 7.34(m, 2H), 7.16(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 3.16(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 1.39(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<
실시예
110> N-(3-(1-(6-
니트로피리딘
-3-일)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하이드로
피리다진-4-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(
Ar
=
)
상기 실시예 97에서 3-피리딜 보론산 대신 2-니트로-5-피리딜 보론산를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 48 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.18(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.39(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.39(s, 1H), 7.33(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.96(s, 1H), 3.20(q, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 1.42(t, J = 7.4 Hz, 3H).
<
실시예
111> 2-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-6-이소프로필-5-
페닐피리다진-
3(2H)-온의 제조
화합물 6-이소프로필-5-페닐피리다진-3(2H)-온 60 mg(0.28 mmol)을 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 3-클로로-4-플루오로페닐 보론산 145 mg(0.84 mmol), Cu(OAc)2 무수물 152 mg(0.84 mmol), 4 Å 분자체(molecular sieve) 150 mg, 그리고 피리딘 0.12 ㎖(1.40 mmol)을 연속해서 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 것을 TLC로 확인 후 반응물을 셀라이트를 통과시켜 여과하면서 디클로로메탄(30 ㎖)로 세척하였다. 얻은 여액을 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔유물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 5:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물 90 mg(93% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl) δ = 7.87(dd, J = 6.6 Hz and 2.6 Hz, 1H), 7.67-7.72(m, 1H), 7.46~7.51(m, 3H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.24(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 3.01-3.10(m, 1H), 1.13(d, J = 6.7 Hz, 6H)
<
실시예
112~113>
피리다지논
유도체의 제조(7)
<
실시예
112> 4-(4-(3-(
에틸설폰아미도
)
페닐
)-3-
메틸
-6-
옥소피리다진
-1(6H)-일)벤조산의 제조(R = H)
메틸 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)벤조에이트(85 mg, 0.20 mmol)을 메탄올 3 ㎖에 녹이고 2N-NaOH 수용액 0.5 ㎖(1.0 mmole)을 가한 후 50 ℃에서 1시간 동안 가열 교반시하였다. 반응액에 1N-HCl 수용액을 가하여 pH 3정도로 산성화 시킨 후, 에틸아세테이트(30 ㎖ × 2)로 추출하면서 물과 소금물로 세척하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 상기 얻어진 잔유물을 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체의 목적화합물 74 mg(수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.23(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.17(m, 1H), 6.94(s, 1H), 6.72(s, -NH), 3.21(q, 2H), 2.32(s, 3H), 1.42(t, 3H); Mass 413(M+).
<
실시예
113> 4-(4-(3-(
에틸설폰아미도
)
페닐
)-3-
메틸
-6-
옥소피리다진-
1(6H)-일)-2-
플루오로벤조산의
제조(R = F)
상기 실시예 112에서 메틸 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)벤조에이트 대신 메틸 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-2-플루오로벤조에이트(80 mg, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 63 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.14(m, 1H), 7.77(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.92(s, 1H), 6.88(s, -NH), 3.20(q, 2H), 2.32(s, 3H), 1.41(t, 3H); Mass 431(M+).
<
실시예
114> 4-(4-(3-(
에틸설폰아미도
)
페닐
)-3-
메틸
-6-
옥소피리다진-
1(6H)-일)-2-
플루오로
-N-
메틸벤즈아미드의
제조
화합물 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-2-플루오로벤조산(50 mg, 0.12 mmol)을 디클로로에탄 2 ㎖에 녹이고 S ℃l2(0.025 ㎖, 0.35 mmol) 가한 후 100 ℃에서 30분 동안 가열 교반하고, 이어서 반응액을 감압하에 농축시키고 얻어진 잔유물을 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 5 ㎖ 에 녹인 후 40%-메틸아민(0.1 ㎖, 1.16 mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트(20 ㎖ × 2)로 추출하면서 물과 소금물로 세척하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압 하에서 농축한 뒤, 얻어진 잔유물을 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물 47 mg(수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.23(m, 1H), 7.74(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.63(s, -NH), 7.49(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.92(s, 1H), 6.85(s, -NH), 3.20(q, 2H), 3.07(d, 3H), 2.31(s, 3H), 1.40(t, 3H); Mass 444(M+).
<
실시예
115~116>
피리다지논
유도체의 제조(5)
<
실시예
115> N-(4-(4-(4-
클로로페닐
)-3-
메틸
-6-
옥소피리다진-
1(6H)-일)
페
닐)
펜탄아미드의
제조(4-
NHCO
n
-
Bu
)
2-(4-아미노페닐)-5-(4-클로로페닐)-6-메틸피리다진-3(2H)-온 50 mg(0.16 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)에 녹이고, 트리에틸아민 0.06 ㎖(0.48 mmol)와 발레로일 클로라이드 0.03 ㎖(0.20 mmol)을 차례로 가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄(30 ㎖ × 2)로 추출하면서 물과 소금물로 세척하였다. 상기 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔유물은 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 고체상태의 목적화합물 47 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.63(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60(s, -NH), 7.58(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49(d, J =8.3 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88(s, 1H), 2.37(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.71(m, 2H), 1.41(m, 2H), 0.94(t, 3H); Mass 395(M+).
<
실시예
116> N-(3-(4-(4-
클로로페닐
)-3-
메틸
-6-
옥소피리다진
-1(6H)-일)
페
닐)
펜탄아미드의
제조(3-
NHCO
n
-
Bu
)
화합물 2-(3-아미노페닐)-5-(4-클로로페닐)-6-메틸피리다진-3(2H)-온 30 mg(0.10 mmol)을 실시예 115와 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 30 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.91(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.49(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37(m, 1H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31(m, 1H), 6.88(s, 1H), 2.30(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.38(m, 2H), 0.92(t, 3H); Mass 395(M+).
<
실시예
117~118>
피리다지논
유도체의 제조(6)
<
실시예
117> N-(4-(4-(4-
클로로페닐
)-3-
메틸
-6-
옥소피리다진
-1(6H)-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(4-
NHSO
2
Et
)
화합물 2-(4-아미노페닐)-5-(4-클로로페닐)-6-메틸피리다진-3(2H)-온 40 mg(0.13 mmol)을 피리딘 3 ㎖에 녹인 후 에탄설포닐 클로라이드 0.02 ㎖(0.19 mmol)첨가하였다. 반응온도를 50 ℃ 로 올리고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트(30 ㎖ × 2)로 추출하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔유물은 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 고체의 목적화합물 31 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ = 10.02(s, -NH), 7.57(s, 4H), 7.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 3.16(q, 2H), 2.20(s, 3H), 1.24(t, 3H); Mass 403(M+).
<
실시예
118> N-(3-(4-(4-
클로로페닐
)-3-
메틸
-6-
옥소피리다진
-1(6H)-일)
페닐
)
에탄설폰아미드의
제조(3-
NHSO
2
Et
)
상기 실시예 117에서 2-(4-아미노페닐)-5-(4-클로로페닐)-6-메틸피리다진-3(2H)-온 대신 2-(3-아미노페닐)-5-(4-클로로페닐)-6-메틸피리다진-3(2H)-온 40 mg(0.13 mmol)을 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고, 동일한 방법으로 수행하여 고체상태의 목적화합물 27 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ = 8.11(s, -NH), 7.65(m, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 3.11(q, 2H), 2.30(s, 3H), 1.35(t, 3H); Mass 403(M+).
<
실시예
119> 2-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-6-
메틸
-5-(3-(2-
옥소피롤리딘
-1-일)
페닐
)
피리다진
-3(2H)-온의 제조
상기 실시예 12의 화합물을 환원반응한 5-(3-아미노페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온의 제조(50 mg, 0.15 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 ㎖에 녹이고 K2CO3(105 mg, 0.76 mmol) 과 4-클로로부티릴 클로라이드(0.022 ㎖, 0.20 mmol)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응온도를 80 ℃로 올리고 3시간 동안 가열하면서 교반하였다. TLC를 이용하여 반응이 종결된 것을 확인 후, 에틸아세테이트(30 ㎖ × 2)로 추출하면서 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하에서 농축하여 얻어진 잔유물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 고체의 목적화합물 44 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 7.84(s, 1H), 7.83(dd, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63~7.59(m, 2H), 7.51(dd, J = 7.7 8.1 Hz, 1H), 7.22(m, 1H), 7.13(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 3.93(t, 2H), 2.68(t, 2H), 2.33(s, 3H), 2.24(t, 2H); Mass 397(M+).
<
실시예
120> N-(3-(1-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-3-
메틸
-6-옥소-1,6-
디하
이드로피리다진-4-일)
페닐
)-3-
티오몰폴리노프로판아미드의
제조
상기 실시예 12의 화합물을 환원반응한 화합물 5-(3-아미노-페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리다진-3(2H)-온의 제조(65 mg, 0.37 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 5 ㎖에 녹이고 3-싸이오모폴린-4-일-프로피오닉 엑시드(97 mg, 0.56 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(75 mg, 0.56 mmol), 트리에틸아민(0.15 ㎖, 1.11 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이아마이드 하이드로클로라이드(106 mg, 0.56 mmol)을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트(30 ㎖ × 2)로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔유물은 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 고체상태의 목적화합물 54 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ = 7.83-7.79(m, 2H), 7.65-7.61(m, 1H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.07-7.03(m, 1H), 6.89(s, 1H), 2.93-2.90(m, 4H), 2.83-2.79(m, 4H), 2.77(t, 2H), 2.56(t, 2H), 2.32(s, 3H);
Mass 487(M+).
<
실험예
1> 전립선암 세포주 사멸 효과
안드로겐 수용체가 있는 전립선암 세포주인 LNCap(미국세포주은행, ATCC, cat no. CRL-1740) 및 안드로겐 수용체가 없는 전립선암 세포주인 PC-3(미국세포주은행, ATCC, cat no. CRL-1435)를 각각 4,000세포/웰로 96웰 플레이트에 깔고, 하루 동안 배양한 후, 화합물 1 내지 30을 각각 0-30 μM로 처리하여 2일 동안 배양하였다.
양성대조군으로 현재 시판중인 전립선암 치료제인 비칼루타마이드(바이calut아미드)를 사용하였다. 이후, 세포의 배양액을 제거하고, 10% CCK-8(Cell counting Kit-8; DOJINDO, CK04, Japan)용액을 100 ㎕/웰씩 넣은 다음 37 ℃ 세포 배양기에서 1시간 30분 동안 반응시켜 엔비전 멀티플레이트 리더(Envision multiplate reader; Wallac 2100 manager, Perkin Elmer life science)로 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 화합물 10 μM로 처리시의 세포 증식을 대조군과 비교하여 세포 증식율(%)로 계산하였고, 대조군 대비 %로 환산하여 50% 저해하는 농도(IC50 값)를 계산하였다. 본 발명에 따른 화합물의 10 μM에서의 억제율(%) 및 IC50 값을 표 2에 나타내었다.
| 실시예 |
대조군 대비 10 μM에서 세포 증식율(%) | IC50(μM) | ||
| LNCap | PC-3 | LNCap | PC-3 | |
| 실시예 1 | 77 | 82 | ND | ND |
| 실시예 2 | 81 | 88 | ND | ND |
| 실시예 3 | 71 | 85 | ND | ND |
| 실시예 4 | 82 | 98 | ND | ND |
| 실시예 5 | NT | NT | NT | NT |
| 실시예 6 | 80 | 88 | ND | ND |
| 실시예 7 | 87 | 102 | ND | ND |
| 실시예 8 | 59(at 50μM) | 33(at 50μM) | ND | ND |
| 실시예 9 | 70(at 50μM) | 69(at 50μM) | ND | ND |
| 실시예 10 | 96 | 90 | ND | ND |
| 실시예 11 | 93 | 81 | ND | ND |
| 실시예 12 | 104 | 102 | ND | ND |
| 실시예 13 | NT | NT | NT | NT |
| 실시예 14 | NT | NT | NT | NT |
| 실시예 15 | NT | NT | NT | NT |
| 실시예 16 | 68 | 74 | NT | NT |
| 실시예 17 | 60 | 62 | 15 | 44 |
| 실시예 18 | 79 | 79 | ND | ND |
| 실시예 19 | 84 | 114 | ND | ND |
| 실시예 20 | 103 | 105 | ND | ND |
| 실시예 21 | 68 | 80 | 17 | 59 |
| 실시예 22 | 47 | 70 | 8.7 | 57.9 |
| 실시예 23 | 81 | 87 | ND | ND |
| 실시예 24 | 75 | 79 | ND | ND |
| 실시예 25 | NT | NT | 45 | ND |
| 실시예 26 | 80 | 76 | ND | ND |
| 실시예 27 | 65 | 69 | 15.0 | 44.7 |
| 실시예 28 | NT | NT | 35.0 | 58.0 |
| 실시예 29 | 97 | 81 | ND | ND |
| 실시예 30 | 50 | 54 | 8.1 | 19.2 |
| 실시예 31 | 64 | 63 | 8.6 | 39.1 |
| 실시예 32 | 59 | 59 | 8.6 | 29.6 |
| 실시예 33 | 84 | 87 | ND | ND |
| 실시예 34 | 79 | 72 | ND | ND |
| 실시예 35 | 49 | 66 | 7.8 | 17.5 |
| 실시예 36 | 39 | 57 | 5.7 | 14.5 |
| 실시예 37 | 47 | 57 | 4.5 | 13.3 |
| 실시예 38 | 43 | 54 | 7.6 | 49.6 |
| 실시예 39 | 44 | 58 | 11.2 | 22.8 |
| 실시예 40 | 84 | 97 | ND | ND |
| 실시예 41 | 91 | 90 | ND | ND |
| 실시예 42 | 69 | 95 | ND | ND |
| 실시예 43 | 32 | 60 | ND | ND |
| 실시예 44 | 24 | 48 | 3.6 | 6.1 |
| 실시예 45 | 74 | 76 | ND | ND |
| 실시예 46 | 73 | 82 | ND | ND |
| 실시예 47 | 46 | 70 | 13.4 | 10.8 |
| 실시예 48 | 62 | 69 | 16.4 | 13.4 |
| 실시예 49 | 34(at 50μM) | 23(at 50μM) | ND | ND |
| 실시예 50 | 28(at 50μM) | 23(at 50μM) | ND | ND |
| 실시예 51 | 16(at 50μM) | 12(at 50μM) | 18.5 | 6.8 |
| 실시예 52 | 79 | 79 | ND | ND |
| 실시예 53 | 107 | 99 | ND | ND |
| 실시예 54 | 69 | 87 | ND | ND |
| 실시예 55 | 46 | 66 | 8.7 | 25.4 |
| 실시예 56 | 66 | 74 | 14.8 | 64 |
| 실시예 57 | 52 | 64 | 9.4 | 36.0 |
| 실시예 58 | NT | NT | 21 | ND |
| 실시예 59 | 42 | 70 | 3.8 | 13.4 |
| 실시예 60 | 73 | 83 | 17.1 | 19.4 |
| 실시예 61 | 49 | 80 | 4.2 | 21.6 |
| 실시예 62 | 36 | 72 | 10.2 | 14.1 |
| 실시예 63 | 40 | 70 | 10.8 | 11.6 |
| 실시예 64 | 66 | 63 | ND | ND |
| 실시예 65 | 44 | 68 | 7.3 | 39.6 |
| 실시예 66 | 65 | 72 | ND | ND |
| 실시예 67 | 70 | 87 | ND | ND |
| 실시예 68 | 40 | 38 | 18.9 | 4.3 |
| 실시예 69 | 90 | 74 | ND | ND |
| 실시예 70 | 70 | 98 | ND | ND |
| 실시예 71 | 108 | 104 | ND | ND |
| 실시예 72 | 99 | 100 | ND | ND |
| 실시예 73 | 96 | 92 | ND | ND |
| 실시예 74 | 107 | 95 | ND | ND |
| 실시예 75 | 98 | 97 | ND | ND |
| 실시예 76 | 34 | 12 | 4.3 | 3.1 |
| 실시예 77 | 41 | 65 | 3.4 | 12.0 |
| 실시예 78 | 52 | 48 | 15.2 | 3.8 |
| 실시예 79 | 42 | 31 | 6.6 | 7.3 |
| 실시예 80 | 94 | 76 | ND | ND |
| 실시예 81 | 49 | 29 | 7.5 | 4.2 |
| 실시예 82 | 40 | 26 | 6.0 | 4.4 |
| 실시예 83 | 31 | 35 | 3.0 | 1.9 |
| 실시예 84 | 63 | 95 | 14.4 | 52.3 |
| 실시예 85 | 70 | 96 | 23.6 | 31.4 |
| 실시예 86 | 92 | 90 | ND | ND |
| 실시예 87 | 51 | 26 | 14.7 | 4.4 |
| 실시예 88 | 52 | 34 | 12.0 | 12.6 |
| 실시예 89 | 60 | 29 | 13.9 | 20.0 |
| 실시예 90 | NT | NT | ND | 39.8 |
| 실시예 91 | NT | NT | 10.7 | 11.3 |
| 실시예 92 | NT | NT | NT | NT |
| 실시예 93 | 87 | 90 | ND | ND |
| 실시예 94 | 40 | 71 | 24.0 | 11.0 |
| 실시예 95 | 72 | 61 | ND | ND |
| 실시예 96 | 101 | 80 | ND | ND |
| 실시예 97 | 80 | 75 | ND | ND |
| 실시예 98 | 50 | 74 | ND | ND |
| 실시예 99 | 71 | 66 | ND | ND |
| 실시예 100 | 72 | 60 | ND | ND |
| 실시예 101 | 75 | 51 | ND | ND |
| 실시예 102 | 80 | 62 | ND | ND |
| 실시예 103 | 38 | 21 | 5.6 | 3.9 |
| 실시예 104 | 86 | 59 | ND | ND |
| 실시예 105 | 87 | 42 | ND | ND |
| 실시예 106 | 73 | 62 | ND | ND |
| 실시예 107 | 50 | 55 | 23.1 | 49.7 |
| 실시예 108 | 35 | 26 | 4.5 | 7.3 |
| 실시예 109 | 60 | 44 | 13.9 | 31.7 |
| 실시예 110 | 64 | 55 | 18.0 | ND |
| 실시예 111 | NT | NT | 22.0 | 19.0 |
| 실시예 112 | 107 | 96 | ND | ND |
| 실시예 113 | 90 | 101 | ND | ND |
| 실시예 114 | 88 | 86 | ND | ND |
| 실시예 115 | 74 | 70 | ND | ND |
| 실시예 116 | 100 | 104 | ND | ND |
| 실시예 117 | 53 | 63 | ND | ND |
| 실시예 118 | 79 | 80 | ND | ND |
| 실시예 119 | 77 | 89 | ND | ND |
| 실시예 120 | NT | NT | 10.3 | 48.6 |
| 대조군 (바이칼루트 아미드) |
26 |
60 |
6.4 |
16.3 |
| NT: not tested ND: not detected |
||||
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 안드로겐 수용체가 있는 전립선암 세포주(PC-3) 및 안드로겐 수용체가 없는 전립선암 세포주(LNCap) 모두 암세포 사멸 효과가 높은 것으로 나타났으며, 이중, 실시예 30, 31, 35~38, 44, 55, 57, 59, 61, 65, 76, 77, 79, 81~83, 103 및 108의 화합물이 안드로겐 수용체가 있는 전립선암 세포주(LNCap)에서 대조군인 바이칼루트아미드(Casodex 社)(IC50=6.4) 보다 IC50값이 3.0~9.4 μM로 비슷하거나 우수한 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
특히, 실시예 44, 59, 77 및 83의 화합물이 3.0~3.8 μM로 가장 우수한 것으로 확인되었다.
또한, 안드로겐 수용체의 유무에 따른 암세포 증식률과 IC50 값을 비교한 결과, 본 발명에 따른 화합물을 처리한 경우, 안드로겐 수용체가 있는 암세포의 증식률을 억제하는 것으로 보아 안드로겐 수용체에 작용하여 암세포의 성장을 억제하는 것으로 확인된다.
따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 피리다지논 유도체는 전립선 암세포의 성장을 효과적으로 억제하고, 특히, 안드로겐 수용체에 작용하므로 안드로겐 관련 질환인 전립선암뿐만 아니라, 양성 전립선 비대증, 생식선기능저하증, 골다공증, 불임, 발기부전, 여드름 또는 남성형 대머리의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리다지논 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 피리다지논 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 피리다지논 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 피리다지논 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 피리다지논 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1로 표시되는 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은,
, 나프틸, 퀴놀릴, 벤조다이옥솔, 벤조싸이오페닐이고;
여기에서,
Y는 오르쏘(ortho), 메타(meta) 또는 파라(para) 위치에 치환되는 하나 이상의 치환기로서, 수소, 할로겐, CF3, CN, NO2, OR6, C(O)OR6, NHC(O)R6, C(O)NHR6, NHS(O2)R6,,
로 이루어진 군에서 선택되고, 이때, R6는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R2는 수소, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R3는 수소, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
X는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 치환되는 하나 이상의 치환기로서, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, CF3, 니트로, NHS(O2)R7, NHC(O)R7,및
로 이루어진 군에서 선택되고; 및
여기서,
R7은 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, CF3, CH2CF3, 시클로프로필, 플루오르 또는 CF3 중 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다).
- 삭제
- 제1항에 있어서,
R1은,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
R3는 수소 또는 메틸이고;
X는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 치환되는 하나 이상의 치환기로써, 각각 독립적으로 수소, -Cl, -NO2,,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 것을 특징으로 하는 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은,
(1) 2-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(2) 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(3) 2-(4-시아노-페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(4) 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(5) 6-이소프로필-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온;
(6) 2-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(7) 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(8) 6-메틸-5-(4-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온;
(9) 6-메틸-5-(4-니트로페닐)-2-(4-시아노페닐)피리다진-3(2H)-온;
(10) 2-(4-클로로페닐)-5-(4-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(11) 5-(4-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온;
(12) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(13) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(14) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-5-(3-니트로페닐)피리다진-3(2H)-온;
(15) 4,6-디메틸-5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온;
(16) 5-(3-니트로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온;
(17) N-(4-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)아세트아미드;
(18) N-(4-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(19) N-(4-(6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(20) N-(4-(1-(4-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(21) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)아세트아미드;
(22) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(23) N-(3-(1-(4-시아노페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)아세트아미드;
(24) N-(3-(1-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)아세트아미드;
(25) N-(3-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)아세트아미드;
(26) N-(3-(1-(4-시아노페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(27) N-(3-(1-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(28) N-(3-(1-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(29) N-(3-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)이소부티르아미드;
(30) N-(3-(1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)이소부티르아미드;
(31) N-(3-(1-(4-시아노-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)이소부티르아미드;
(32) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)이소부티르아미드;
(33) N-(3-(6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로피온아미드;
(34) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)이소부티르아미드;
(35) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)부티르아미드;
(36) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)펜탄아미드;
(37) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)헥산아미드;
(38) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)펜탄아미드;
(39) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)헥산아미드;
(40) 4-플루오로-N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)벤즈아미드;
(41) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)시클로프로판카르복시아미드;
(42) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(43) N-(3-(3-에틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)펜탄아미드;
(44) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)펜탄아미드;
(45) N-(3-(3-이소프로필-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)헥산아미드;
(46) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)헥산아미드;
(47) N-(3-(3,5-디메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)펜탄아미드;
(48) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)펜탄아미드;
(49) N-(4-(1-(4-시아노페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(50) N-(4-(1-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(51) N-(4-(1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(52) N-(4-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(53) N-(4-(1-(4-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(54) N-(4-(6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(55) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(56) N-(3-(1-(4-시아노페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(57) N-(3-(1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(58) N-(3-(1-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(59) N-(3-(3-에틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(60) N-(3-(3-이소프로필-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(61) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(62) N-(3-(3,5-디메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(63) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(64) N-(3-(6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(65) N-(4-(3-메틸-1-(4-니트로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(66) N-(4-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(67) N-(4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(68) N-(4-(1-(3-플루오로-4-니트로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(69) N-(3-(3-메틸-1-(4-니트로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(70) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(71) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(72) N-(3-(3-메틸-1-(3-니트로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(73) 메틸 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)벤조에이트
(74) N-(3-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)페닐)아세트아미드;
(75) N-(4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)페닐)아세트아미드;
(76) N-(3-(1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(77) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(78) N-(3-(1-(3-플루오로-4-니트로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(79) N-(3-(3-메틸-1-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(80) N-(3-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(81) N-(3-(1-(4-클로로-3-시아노페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(82) N-(3-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(83) N-(3-(1-(3,4-디클로로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(84) N-(3-(1-(3,5-디플루오로-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(85) N-(3-(1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(86) N-(3-(1-(3-시아노-4-메톡시-페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(87) N-(3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(88) N-(3-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(89) 메틸 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-2-플루오로벤조에이트;
(90) N-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(91) N-(3-(1-(3,4-디클로로페닐)-3-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(92) N-(3-(1-(3,4-디클로로페닐)-3,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(93) 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(94) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로판-2-설폰아미드;
(95) 4-플루오로-N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)벤젠설폰아미드;
(96) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
(97) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(98) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(99) N-(3-(1-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(100) N-(3-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(101) N-(3-(1-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(102) N-(3-(3-메틸-1-(6-몰폴리노피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(103) N-(3-(3-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(104) N-(3-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(105) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(퀴놀린-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(106) N-(3-(1-(6-브로모피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(107) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(108) N-(3-(3-메틸-6-옥소-1-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(109) N-(3-(1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(110) N-(3-(1-(6-니트로피리딘-3-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)에탄설폰아미드;
(111) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-페닐피리다진-3(2H)-온;
(112) 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)벤조산;
(113) 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-2-플루오로벤조산;
(114) 4-(4-(3-(에틸설폰아미도)페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드;
(115) N-(4-(4-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)페닐)펜탄아미드;
(116) N-(3-(4-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)페닐)펜탄아미드;
(117) N-(4-(4-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)페닐)에탄설폰아미드;
(118) N-(3-(4-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)페닐)에탄설폰아미드;
(119) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)피리다진-3(2H)-온; 및
(120) N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)-3-티오몰폴리노프로판아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항의 피리다지논 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전립선암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제5항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구용 또는 비경구용으로 투여되는 것을 특징으로 하는 전립선암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 경구용 투여는 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 및 트로키제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 전립선암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 비경구용 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사인 것을 특징으로 하는 전립선암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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| Tetrahedron. Vol. 57, pp. 1323-1330 (2001)* |
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