JP2008222580A - ２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体及びそれらを有効成分とするホスホジエステラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体を提供すること。
【解決手段】下記一般式（１）

で表される２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。（ただしＡはピリダジン環またはピラゾール環を表わし、Ｒ^１、Ｒ^２等は、特定の置換基を表わす。）
【選択図】 なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用な２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体とその付加塩又は水和物に関する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic ＡＭＰ(cＡＭＰ)及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。

ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。

ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が特許文献４、５、６、７及び８に開示されている。また、フタラジノン環２位にアルキル基を有してＰＤＥ阻害作用を有する化合物が特許文献９及び１０に開示されている。しかし、本出願化合物の特徴でもあるピラゾロピリジン環の４位でピラゾロン環と連結し、かつそのピラゾロン環２位にアルキル基を介してピリダジノン環又はピラゾロン環を有する化合物は知られていない。
ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット 特開２００２−３６３１０３号公報 ＷＯ２００５１２０５１４号パンフレット 再公表ＷＯ９８/１４４４８号公報 特開平１０−１０９９８８号公報 特開２００６−１１７６４７号公報 ＷＯ２００６０９５６６６号パンフレット 特開２００６−１６９１３８号公報 ＷＯ２００１０１９８１８号パンフレット ＷＯ９９４７５０５号パンフレット

本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の軽減された２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体を提供する。

本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、公知のＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規な２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体が上記作用を有することを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は、一般式（１）

[式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基又は炭素数１〜６のアルカノイル基を、
Ｒ^２は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜６の低級アルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を、
Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なって炭素数１〜６のアルキル基を、
Ｒ^５及びＲ^６は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルコキシ基を、
Ｚは酸素原子又は硫黄原子を、
Ａは一般式

[式中、Ｒ^７は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、

は単結合又は二重結合を示す]で表される置換基又は一般式

[式中、Ｒ^８及びＲ^９は同一又は異なって炭素数１〜６のアルキル基を示す]で表される置換基を、
ｎは１〜５の整数を示す。]
で表される２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

２） 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ及びｎは前記定義に同じ]で表される上記１）記載の２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

３） 前記一般式（１）で示される化合物が、
５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［３−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］プロピル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［３−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］プロピル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（７−メトキシ−２−シクロプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−７−メトキシ−２−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−７−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン又は
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
である上記１）記載の２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

４）上記１）〜３）の何れかに記載の２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、

５）上記１）〜３）の何れかに記載の２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬、に関するものである。

本発明は、新規な２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体に優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、などとして有用である。

本発明の一般式（１）又は（１ａ）において、「炭素数１〜６のアルキル基」、「炭素数１〜６のアルコキシ基」、「炭素数１〜６のアルキルスルファニル基」、「炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基」、「炭素数１〜６のアルキルスルホニル基」、「炭素数１〜６のアルキルアミノ基」などの「炭素数１〜６のアルキル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。

「置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基」及び「置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルコキシ基」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基などを挙げることができる。

「炭素数１〜６のアルカノイル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のアルカノイル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルカノイル基である。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基などを挙げることができる。

「炭素数３〜８のシクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの炭素数３〜８の環状アルキル基を挙げることができる。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。

本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩を挙げることができる。

本発明によれば、一般式（１）で表される化合物は下記に示す経路で製造することができる。

＜合成経路Ａ＞

合成経路Ａにおいて、一般式（３）

[式中、Ｑ^１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基又は水酸基を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びｎは前述の通り]
で表される化合物は一般式（２）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物と一般式（４）

[式中、Ｑ^２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｑ¹は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。

反応はｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどを塩基として用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はN,N−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（１）で表される化合物は一般式（３）で表される化合物を一般式（５）

[式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ及びＺは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程Ａ−２)。

反応は一般式（３）で表される化合物のＱ¹が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
また、一般式（３）で表される化合物のＱ^１がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させてまず水酸基に変換する必要がある。Ｑ¹がテトラヒドロピラニルオキシ基又はメトキシメチルオキシ基の場合は例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって水酸基へと変換することができる。得られた水酸化体を塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子に変換する場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどの塩素化剤、臭素、四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどの臭素化剤、又はヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、得られた水酸化体をメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換する場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて行うことができる。このようにして変換された化合物は、一般式（５）で表される化合物とｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを溶媒として用い、0℃〜100℃にて反応させることができる。

＜合成経路Ｂ＞

合成経路Ｂで一般式（６）

[式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ、Ｚ、Ｑ^１及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。

反応は工程Ａ−１と同様に行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（１）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程Ｂ−２)。

反応は一般式（６）で表されるの化合物のＱ^１が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
また、一般式（６）で表される化合物のＱ^１がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させてまず水酸基に変換する必要がある。Ｑ^１がテトラヒドロピラニルオキシ基又はメトキシメチルオキシ基の場合は例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって水酸基へと変換することができる。得られた水酸化体を塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子に変換する場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどの塩素化剤、臭素、四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどの臭素化剤、又はヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、得られた水酸化体をメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換する場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて行うことができる。このようにして変換された化合物は、一般式（２）の化合物とｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを溶媒として用い、0℃〜100℃にて反応させることができる。

一般式（１）で表される化合物の中、Ａが

[式中、Ｒ^７は前述の通り]
である化合物、即ち一般式（１ｂ）

[Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｚ及びｎは前述の通り]
で表される化合物、及びＡが

[式中、Ｒ^７は前述の通り]
で表される化合物、即ち一般式（１ｃ）

[Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｚ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路に示すように相互変換が可能である。

＜合成経路Ｃ＞

合成経路Ｃで一般式（１ｂ）で表される化合物は一般式（１ｃ）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｃ−２）。

反応は、酢酸中、亜鉛を加え80℃〜90℃にて行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（１ｃ）で表される化合物は一般式（１ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｃ−１）。

反応は、酢酸中、臭素を加え50℃〜60℃にて反応させるか、アセトニトリル中、塩化銅（ＩＩ）を常温〜加熱還流下に反応させることができる。また、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸を水酸化ナトリウム水溶液中にて常温下〜加熱還流下作用させて行うこともできる。

合成経路Ａ及びＢにおいて一般式（２）で表される化合物は、例えば下記合成経路Ｄによって製造することができる。

＜合成経路Ｄ＞

合成経路Ｄで一般式（ｄ２）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（ｄ１）

[式中、Ｒ_１は前述の通り]
で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（以下、ＭＳＨとする）と作用させることによって製造することができる（工程Ｄ-１）。

反応は一般式（ｄ１）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。

合成経路Ｄで一般式（ｄ３）

[式中、Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（ｄ２）で表される化合物と一般式（７）

[式中、Ｒ^２及びＲは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ-２）。

反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（ｄ４）

[式中、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（ｄ３）で表される化合物を脱メチル化、加水分解並びに脱炭酸又は脱カルボニル化させることによって製造することができる（工程Ｄ−３）。

反応は一挙にすべてを行う手法として臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させる方法が好ましい。また、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などを用いクロロホルム、塩化メチレンを溶媒として、０℃〜常温下で脱メチル化した後、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解し、ついで脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、１００〜１６０℃に加熱して反応させるか、エタノール又は１，４−ジオキサン中、２〜１０％硫酸水溶液を加えて１００℃で加熱するかあるいは５０％硫酸中で１００℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は５０％硫酸中で加熱還流下に行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（ｄ５）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｄ４）で表される化合物をトリフルオロメタンスルホニル化後、一般式（８）

[式中、Ｒ’は炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ^３は前述の通り]
で表される化合物とHeck反応に付すことによって製造することができる（工程Ｄ−４）。

反応は、ＴＨＦ、クロロホルム、四塩化炭素好ましくは塩化メチレン溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸を０℃〜常温下に作用させトリフルオロメタンスルホネート体を得た後、Heck反応に付し、酸加水分解することで得られる。Heck反応については特に溶媒は限定されないが、一般的にはＤＭＦを用い、酢酸パラジウムと1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを触媒として加え、トリエチルアミンの存在下、各種ビニルエーテルと常温〜８０℃、好ましくは８０℃にて反応させた後、得られた化合物を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ又はＴＨＦに溶解し、希塩酸を加え常温にて加水分解することができる。

合成経路Ｄで一般式（ｄ６）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｄ５）で表される化合物と一般式（９）

[式中、Ｒ’は前述の通り]で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−５）。

反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（９）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。

合成経路Ｄで一般式（ｄ７）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ’は前述の通り]で表される化合物は一般式（１０）

[式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ^４は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−６）。

反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−７８℃〜常温下に行うことができる。

また合成経路Ｄで一般式（ｄ７）で表される化合物は一般式（ｄ５）で表される化合物から一般式（ｄ８）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前述の通り]で表される化合物を経由しても製造することができる。

一般式（ｄ８）で表される化合物の合成は一般式（ｄ５）で表される化合物を塩基の存在下、一般式（１０）で表される化合物と反応させることによって製造できる（工程Ｄ−７）。

反応は工程Ｄ−６と同様に行うことができる。

一般式（ｄ８）で表される化合物から一般式（ｄ７）で表される化合物への変換は、塩基の存在下に一般式（９）で表される化合物を作用させることによって製造できる（工程Ｄ−８）。

反応は、工程Ｄ−５と同様に行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（２）で表される化合物は、一般式（ｄ７）で表される化合物をヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−９）。

ヒドラジン誘導体としては、ヒドラジンやヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン塩酸塩などのヒドラジンの塩、又はカルバジン酸t−ブチル、カルバジン酸メチル、カルバジン酸ベンジルなどのカルバジン酸エステルを用いることができる。

反応は、ヒドラジン、又はその塩を用いる場合では、ベンゼン、トルエン、酢酸、エタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下に反応させることができる。

カルバジン酸エステルを用いる場合では、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを反応溶媒として用い、パラトルエンスルホン酸やピリジニウムパラトルエンスルホネートなどを酸触媒として用い、好ましくはDean-Starkトラップを用いた脱水条件下にて、加熱還流下に反応させることができ、必要であれば反応後得られた化合物をトリフルオロ酢酸、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどの酸性条件下にて脱保護を行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（ｄ５）で表される中間化合物は下記合成経路Ｅによっても製造することができる。

＜合成経路Ｅ＞

合成経路Ｅで一般式（ｅ２）

[式中、Ｒ^１０は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アセチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基を示し、Ｒ^１及びＲ^３は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（ｅ１）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^１０は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−１）。

反応は工程Ｄ−１と同様に行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（ｅ３）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１０及びＲは前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｅ２）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−２）。

反応は、工程Ｄ−２と同様に行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（ｅ４）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｅ３）で表される化合物を加水分解後、脱炭酸又は脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｅ−３）。

反応はＲ^１０が炭素数１〜６のアルキル基、テトラヒドロピラニル基である場合は臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ脱保護と加水分解及び脱炭酸を同時に行うことができる。またＲ^１０がアセチル基の場合、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後、脱炭酸させることもできる。さらにＲ^１０がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドをＴＨＦ溶媒中作用させシリル基を除去した後、上述した酸又はアルカリ法にて加水分解後、脱炭酸させることができる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、１００〜１６０℃に加熱して反応させるか、エタノール又はジオキサン中、２〜１０％硫酸水溶液を加えて１００℃で加熱するか、あるいは５０％硫酸中で１００℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は５０％硫酸中で加熱還流下に行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（ｄ５）で表される化合物は一般式（ｅ４）で表される化合物を酸化することによって製造することができる(工程Ｅ−４)。

反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド、及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体、酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化、あるいはDess−Martin酸化により行うことができる。反応温度としては、‐78℃〜100℃にて行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（ｅ５）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（ｅ３）で表される化合物を必要であれば脱保護化した後、酸化することによって製造することができる（工程Ｅ−５）。

脱保護にはＲ^１０が炭素数１〜６のアルキル基の場合、塩化メチレン中、三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素を０℃から常温下にて作用させることが好ましい。Ｒ^１０がテトラヒドロピラニル基の場合、様々な手法で脱保護が可能であるが、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒又はＴＨＦ中、常温にて塩酸を作用させる手法が簡便である。Ｒ^１０がアセチル基の場合、メタノール、エタノール中で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基を常温で作用させるなど一般的な脱アセチル化反応が利用できる。さらにＲ^１０がシリル保護基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドをＴＨＦ中作用させることが好ましい。酸化反応は、工程Ｅ−４と同様に行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（ｄ５）で表される化合物は一般式（ｅ５）で表される化合物を加水分解後、脱炭酸又は脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｅ−６）。

反応は臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ加水分解と脱炭酸を同時に行うか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後、脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、１００〜１６０℃に加熱して反応させるか、エタノール又はジオキサン中、２〜１０％硫酸水溶液を加えて１００℃で加熱するかあるいは５０％硫酸中で１００℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は５０％硫酸中で加熱還流下に行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（ｄ５）表される中間化合物は下記合成経路Ｆによっても製造することができる。

＜合成経路Ｆ＞

合成経路Ｆで一般式（ｆ２）

[式中、Ｒ^１及びＲ^３は前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｆ１）

[式中、Ｒ^１及びＲ^３は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−１）。

反応は工程Ｄ−１と同様に行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（ｆ３）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲは前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｆ２）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−２）。

反応は、工程Ｄ−２と同様に行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（ｄ５）で表される化合物は一般式（ｆ３）で表される化合物を加水分解後、脱炭酸又は脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｆ−３）。

反応は工程Ｅ−６と同様に行うことができる。

また一般式（ｄ５）で表される化合物は、一般式（ｄ５’）

[式中、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下、一般式（１１）

[式中、Ｒ^３及びＸは前述の通り]
で表される化合物を作用させることによって製造することができる。

反応は工程Ｄ−６と同様に行うことができる。

一般式（ｄ５’）で表される化合物は合成経路Ｄで一般式（８）で表される化合物の代わりに一般式（８’）

[式中、Ｒ’は前述の通り]
で表される化合物を用いて工程Ｄ−４と同様にして合成することができる。

また、一般式（ｄ５’）で表される化合物は合成経路Ｅの一般式（ｅ１）で表される化合物の代わりに一般式（ｅ１’）

[式中、Ｒ^１０は前述の通り]
で表される化合物を用い、合成経路Ｅにのっとり製造することもできる。

さらに一般式（ｄ５’）で表される化合物は合成経路Ｆで一般式（ｆ１）で表される化合物の代わりに一般式（ｆ１’）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物を用い、合成経路Ｆにのっとり製造することもできる。

合成経路Ｅで一般式（ｅ４）で表される中間化合物は下記合成経路Ｇによっても合成することができる。

＜合成経路Ｇ＞

合成経路Ｇで一般式（ｇ２）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｇ１）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−１）。

反応は工程Ｄ−１と同様に行うことができる。

合成経路Ｇで一般式（ｇ３）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲは前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｇ２）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−２）。

反応は、工程Ｄ−２と同様に行うことができる。

合成経路Ｇで一般式（ｇ４）

[式中、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｇ３）で表される化合物を加水分解後、脱炭酸又は脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｇ−３）。

反応は工程Ｅ−６と同様に行うことができる。

合成経路Ｇで一般式（ｇ５）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲは前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｇ４）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｇ−４）。

反応は、工程Ｅ−４と同様に行うことができる。

合成経路Ｇで一般式（ｇ７）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｇ６）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−５）。

反応は工程Ｄ−１と同様に行うことができる。

合成経路Ｇで一般式（ｇ８）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲは前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｇ７）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−６）。

反応は、工程Ｄ−２と同様に行うことができる。

合成経路Ｇで一般式（ｇ９）

[式中、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は前述一般式（ｇ４）、（ｇ５）又は（ｇ８）で表される化合物から製造することができる。

一般式（ｇ４）で表される化合物から製造する場合、酸化反応に付すことによって製造することができる（工程Ｇ−７）。 反応は、工程Ｅ−４と同様に行うことができる。

また、一般式（ｇ５）又は（ｇ８）で表される化合物から製造する場合、加水分解反応と引き続く脱炭酸反応あるいは脱カルボニル化反応により製造することができる（工程Ｇ−８及びＧ−９）。

反応は工程Ｅ−６と同様に行うことができる。

合成経路Ｇで一般式（ｅ４）で表される化合物は一般式（ｇ９）で表される化合物と一般式（１２）

[式中、ＭはLi、ClMg、BrMg、IMgを示し、Ｒ^３は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる。

反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度としては−７８℃〜常温下に行うことができる。

一般式（ｄ５）、一般式（ｄ５’）及び一般式（ｇ９）で表される化合物の中、Ｒ^１がピラゾロピリジン環の７位に位置しかつハロゲン原子である化合物、すなわち一般式（１３）

[式中、Ｒ^１１は水素原子又は炭素数１〜７のアルキル基を示し、Ｒ^２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｈによって合成することもできる。

＜合成経路Ｈ＞

合成経路Ｈで一般式（ｈ４）

[式中、Ｐｒｏはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基などのアルコール保護基を示し、Ｒ^２及びＲ^１１は前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｄ５）で表される化合物でＲ^１が水素原子である化合物、すなわち一般式（ｈ１）

[式中、Ｒ^２及びＲ^３は前述の通り]
で表される化合物、一般式（ｈ２）

[式中、Ｒ_２は前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（ｇ４）で表される化合物でＲ^１が水素原子である化合物、すなわち一般式（ｈ３）

[式中、Ｒ^２は前述の通り]
で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｈ−１）。

アルコール保護基としてメトキシメチル基を導入する場合、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドをＴＨＦ、アセトニトリル又は塩化メチレン中で０℃〜常温下に作用させることができる。また、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、又はトリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン、イミダゾールなどの存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド、シリルトリフルオロメタンスルホナートをＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温で行うことができる。テトラヒドロピラニル基を導入するにはジヒドロピランの存在下、パラトルエンスルホン酸などの酸触媒を加え、塩化メチレン中作用させることができる。さらにアセチル基を導入する場合には、アセチルクロリド、アセチルブロミド、又は無水酢酸をトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンを溶媒として用いるいか、あるいはピリジンを溶媒兼用として用いて０℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ｈで一般式（ｈ５）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^１１、Ｘ及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｈ４）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｈ−２）。

反応は、ブチルリチウム、リチウムトリメチルシリルアミド、ＬＤＡなどを塩基として用い、ＴＨＦ溶媒中、−７８〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン又は１，２−ジヨードエタンを加え、同温あるいはゆるやかに常温にまで昇温させ反応させることができる。

合成経路Ｈで一般式（１３）で表される化合物は一般式（ｈ５）で表される化合物を脱保護し、酸化することによって製造することができる（工程Ｈ−３）。

脱保護反応はＰｒｏがメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることができる。Ｐｒｏがシリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦ溶媒中０℃〜常温下に行うことができる。また、Ｐｒｏがアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を用い、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い０℃〜常温下に行うことができる。酸化反応は、工程Ｅ−４と同様に行うことができる。

一般式（１３）で表される化合物は下記合成経路Ｉによっても製造することができる。

＜合成経路Ｉ＞

合成経路Ｉで一般式（ｉ４）

[式中、Ｒ^２及びＲ^１１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（ｄ５）で表される化合物でＲ^１が水素原子である化合物、すなわち一般式（ｉ１）

[式中、Ｒ^２及びＲ^３は前述の通り]
で表される化合物、及び一般式（ｄ５’）で表される化合物でＲ^１が水素原子である化合物、すなわち一般式（ｉ２）

[式中、Ｒ^２は前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（ｇ９）で表される化合物でＲ^１が水素原子である化合物、すなわち一般式（ｉ３）

[式中、Ｒ^２は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｉ−１）。

反応は、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートを触媒量用い、ベンゼン、トルエン、又はキシレン中、加熱還流下に反応させることができる。

合成経路Ｉで一般式（ｉ５）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^１１及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｉ４）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｉ−２）。

反応は、工程Ｈ−２と同様に行うことができる。

合成経路Ｉで一般式（１３）で表される化合物は一般式（ｉ５）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｉ−３）。

反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートなどの酸触媒を用い、常温〜加熱還流下に作用させるか、あるいは塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることができる。

一般式（ｄ５）、一般式（ｄ５’）及び一般式（ｇ９）で表される化合物の中、Ｒ_１がピラゾロピリジン環の７位に位置する置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基である化合物、すなわち一般式（１４）

[式中、Ｙは置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し、Ｒ^２及びＲ^１１は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１３）で表される化合物を対応する化合物に誘導することによって製造することができる。

置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基の場合、対応するアルコール又はチオール（ＹＨ）に水素化ナトリウム又は水素化カリウムを塩基として加え、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、又はＤＭＦを溶媒として用い常温〜６０℃にて加熱し反応させることができる。

炭素数１〜６のアルキルアミノ基の場合、対応するアミン（ＹＨ）をメタノール、ＴＨＦ又はＤＭＦ中、６０〜７０℃にて反応させることができる。

一般式（ｄ５）、一般式（ｄ５’）及び一般式（ｇ９）で表される化合物の中、Ｒ_１がピラゾロピリジン環の７位に位置するヒドロキシメチル基である化合物、すなわち一般式（１５）

[式中、Ｒ^２及びＲ^１１は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｊによって合成することができる。

＜合成経路Ｊ＞

合成経路Ｊで一般式（ｊ２）

[式中、Ｒ^２及びＲ^１１は前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｉ４）で表される化合物をホルミル化することによって製造することができる（工程Ｊ−１）。

反応は、ブチルリチウム、リチウムトリメチルシリルアミド、好ましくはＬＤＡを塩基として用い、ＴＨＦ溶媒中、−７８〜０℃にて反応させた後、ギ酸エチル又はＤＭＦを作用させることができる。

合成経路Ｊで一般式（ｊ３）

[式中、Ｒ^２及びＲ^１１は前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｊ２）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｊ−２）。

反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用い、反応溶媒としては、水素化ホウ素ナトリウムの場合、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、好ましくはエタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒を用い、水素化ホウ素リチウムの場合、ＴＨＦ、好ましくはＴＨＦにエタノールなどのアルコール系溶媒を添加して用い、水素化ジイソブチルアルミニウムの場合、ＴＨＦ、トルエン、塩化メチレンなどを用い、水素化リチウムアルミニウムの場合、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒を用い０℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ｊで一般式（１５）で表される化合物は一般式（ｊ３）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｊ−３）。

反応は工程Ｉ−３と同様に行うことができる。

一般式（ｄ５）、一般式（ｄ５’）及び一般式（ｇ９）で表される化合物の中、Ｒ^１がピラゾロピリジン環の７位に位置する、１位にヒドロキシ基を有する炭素数２〜６のアルキル基である化合物、すなわち一般式（１６）

[式中、Ｒ^１２は炭素数２〜６のアルキル基を示し、Ｒ^２及びＲ^１１は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｋによって合成することができる。

＜合成経路Ｋ＞

合成経路Ｋで一般式（ｋ２）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^１１及びＲ^１２は前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｊ２）で表される化合物に一般式（１７）

[式中、Ｒ^１２及びMは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−１）。

反応は、ＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度としては−７８℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ｋで一般式（１６）で表される化合物は、一般式（ｋ２）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｋ−２）。

反応は工程Ｉ−３と同様に行うことができる。

一般式（ｄ５）、一般式（ｄ５’）及び一般式（ｇ９）で表される化合物の中、Ｒ^１がピラゾロピリジン環の７位に位置する、１位に炭素数１〜６のアルコキシ基を有するメチル基である化合物、すなわち一般式（１８）

[式中、Ｒ^１３は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ^２及びＲ^１１は前述の通り]
で表される化合物は合成経路Ｌによって合成することができる。

＜合成経路Ｌ＞

合成経路Ｌで一般式（ｌ２）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^１１及びProは前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｈ４）で表される化合物をホルミル化することによって製造することができる（工程Ｌ−１）。

反応は、工程Ｊ−１と同様に行うことができる。
合成経路Ｌで一般式（ｌ３）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^１１及びProは前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｌ２）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｌ−２）。

反応は、工程Ｊ−２と同様に行うことができる。
合成経路Ｌで一般式（ｌ４）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１３及びProは前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｌ３）で表される化合物を酸化銀存在下、一般式（１９）

[式中、Ｒ^１３及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｌ−３）。

反応は、アセトニトリル、ＤＭＦなどを溶媒として用い、常温〜８０℃にて行うことができる。
合成経路Ｌで一般式（ｌ６）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^１１及びＲ^１３は前述の通り]
で表される化合物は一般式（ｊ３）で表される化合物を酸化銀存在下、一般式（１９）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｌ−５）。

反応は、工程Ｌ−３と同様に行うことができる。

合成経路Ｌで一般式（１８）で表される化合物は一般式（ｌ４）で表される化合物を脱保護後、酸化反応に付すことによって製造することができる（工程Ｌ−４）。

反応は、工程Ｈ−３と同様に行うことができる。

さらに一般式（１８）で表される化合物は、一般式（ｌ６）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｌ−６）。

反応は、工程Ｉ−３と同様に行うことができる。

一般式（２）で表される化合物の中、Ｒ^１がピラゾロピリジン環の７位に位置する炭素数１〜６のアルカノイル基である化合物すなわち一般式（２ａ）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^１２は前述の通り]
で表される化合物は一般式（２ｂ）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^１２は前述の通り]
で表される化合物を酸化することによって製造することができる。

反応は、工程Ｅ−４と同様に行うことができる。

（実施例）
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
なお本実施例中に引用されている合成中間体となるピラゾロピリジン誘導体は、再公表ＷＯ９８/１４４４８号、特開平１０−１０９９８８号、特開２００６−１１７６４７号及びＷＯ２００６０９５６６６号のパンフレット中の化合物を利用した。

＜実施例１＞
２−エチル−７−ホルミル−４−（２−メチルー[１，３]ジオキソラン−２−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

２−エチル−４−（２−メチルー[１，３]ジオキソラン−２−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジンを用い、ＷＯ２００６０９５６６６号パンフレットの実施例152と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
LRMS (EI⁺): 260 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.77 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.79-3.83 (2H, m), 4.09-4.13 (2H, m), 6.75 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.7 Hz), 10.9 (1H, s).

＜実施例２＞
２−エチル−７−ヒドロキシメチル−４−（２−メチルー[１，３]ジオキソラン−２−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例１の化合物（1.45 g）をメタノール（50 mL）に溶解し、０℃にて攪拌下、NaBH₄(253 mg)を加えた。同温にて１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、目的物（1.29 g）を黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 262 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.76 (3H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.78-3.81 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 4.82 (1H, brs), 4.99 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.7 Hz).

＜実施例３＞
２−エチル−７−（1−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチルー[１，３]ジオキソラン−２−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例1の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号パンフレットの実施例153と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
LRMS (EI⁺): 276 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.76 (3H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.77-3.84 (2H, m), 4.06-4.10 (2H, m), 5.28 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.70 (1H, brs), 6.60 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例４＞
４−アセチル−２−エチル−７−（1−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例３の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号パンフレットの実施例103と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。精製せずそのまま次の反応に用いた。

＜実施例５＞
４−アセチル−７−（1−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−エチル−−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例４の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号パンフレットの実施例91と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
LRMS (FAB⁺): 347 [M+H⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 0.05 (3H, s), 0.14 (3H, s), 0.96 (9H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.66 (3H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.91 (1H, q, J = 6.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例６＞
４−アセチル−２−エチル−７−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例２の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号パンフレットの実施例103と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。精製せずそのまま次の反応に用いた。

＜実施例７＞
４−アセチル−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例６の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号パンフレットの実施例91と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
LRMS (FAB⁺): 333 [M+H⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃): δ 0.19 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.67 (3H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.21 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例８＞
３−（２−エチル−７−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴンガス雰囲気下にて、２−エチル−７−メチル−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン（250 mg）を炭酸ジメチル（10.0 mL）に溶解し、60％水素化ナトリウム（137 mg）を加え、加熱還流下にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ 4： 1）にて精製し、目的物（307 mg）を黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 274 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃): δ1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.82 (3H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.47 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例９〜19＞
実施例５、７の化合物、４−アセチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン、４−アセチル−２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン、４−アセチル−７−メトキシ−２−シクロプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン、２−アセチル−７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン、２−エチル−７−メチルスルファニル−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン、Ｎ−メチル−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン、７−メトキシ−２−メトキシメチル−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン、２−ジフルオロメチル−７−メトキシ−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン、７−メトキシメチル−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジンを用い、実施例８と同様に反応させ、表１に示す化合物を合成した。

実施例９：精製せずにそのまま次の反応に進んだ。
実施例10：¹H-NMR(400MHz、CDCl₃): δ 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.76 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.24 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例11：¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 0.92-0.96 (2H, m), 1.08-1.12 (2H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.26 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例12： LRMS (EI⁺): 316 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 3.77 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.29 (3H, s), 6.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例13：LRMS (EI⁺): 306 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.67 (3H, s), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.46 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例14：LRMS (EI⁺): 389 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 1.36 (9H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.36 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.46 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz).
実施例15：¹H-NMR(400MHz、CDCl₃): δ 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.44 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.25 (3H, s), 4.43 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.74 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.6 Hz).
実施例16：LRMS (EI⁺): 312 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.70 (3H, s), 4.28 (3H, s), 4.42 (1H, q, J = 8.0 Hz), 6.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.65 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例17：¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.64 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.48 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.04 (2H, brs), 7.23 (1H, dt, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.70 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz).
実施例18：LRMS (FAB⁺): 391 [M+H⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 0.19 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 4.06 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz).
実施例19：LRMS (FAB⁺): 404 [M+H⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 0.05 (3H, s), 0.15 (3H, s), 0.96 (9H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 4.06 (2H, s), 5.66 (1H, q, J = 6.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例20及び21＞
３−（２−エチル−７−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２, ２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

３−（２、７−ジエチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２, ２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例８の化合物（306 mg）をDMF（10.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（58.0 mg）を加え、常温下にて30分間攪拌した後、氷冷下にて反応液にヨウ化メチル（105 mL）を加え、常温下にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ 4： 1）にて精製し、７−メチル体（170 mg）を黄色粉末（実施例20）、７−エチル体（75.1 mg）を黄色油状物（実施例21）として得た。
７−メチル体 : LRMS (EI⁺): 288 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (6H, s), 2.79 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.64 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz).
７−エチル体 : LRMS (EI⁺): 302 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (6H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例22＞
３−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２, ２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例10 (412mg)をDMF(15.0 mL)に溶解し、氷冷化にて60％水素化ナトリウム (77.6mg)を加え、常温下にて30分間撹拌後、反応液にヨウ化メチル(139 mL)を加え、常温下にて3時間撹拌した。再度60％水素化ナトリウム(77.6mg)を加え、常温下にて30分間撹拌後、ヨウ化メチル(139 mL)を加え、常温下にて3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル = 1 : 1)で精製し、目的物 (380 mg)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) δ 1.37(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.59 (6H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.65 (3H, s), 4.22 (3H, s), 6.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz).（方法A）

＜実施例23＞
３−（２−エチル−７−メチルチオ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２, ２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例13の化合物（87.0 mg）をDMF（5.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（14.0 mg）を加え、常温下にて30分間攪拌した後、氷冷下にて反応液にヨウ化メチル（27.0 mL）を加え、常温下にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ 3： 1）にて精製し、目的物（83.2 mg）を黄色油状物として得た。(方法B)
LRMS (EI⁺): 320 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃): δ1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (6H, s), 2.65 (3H, s), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例24〜32＞
実施例９、11、12、14〜19の化合物を用い、実施例22（方法Ａ）、実施例23（方法Ｂ）と同様に反応させ表２に示す化合物を合成した。

実施例24：精製せずにそのまま次の反応に進んだ。
実施例25：¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 0.89-0.93 (2H, m), 1.04-1.09 (2H, m), 1.58 (6H, s), 2.22-2.26 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.26 (3H, s), 6.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例26：LRMS (EI⁺): 344 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃): δ 1.60 (6H, s), 4.00 (3H, s), 4.27 (3H,s), 6.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例27：精製せずにそのまま次の反応に進んだ。
実施例28：精製せずにそのまま次の反応に進んだ。
実施例29：LRMS (EI⁺): 326[M⁺]
¹H-NMR (400MHz、CDCl₃) :δ1.60 (6H, s), 3.66 (3H, s), 4.26 (3H,s), 6.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.66 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例30：¹H-NMR (400MHz、CDCl₃) :δ 1.61 (6H, s), 3.63 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.14 (1H, dt, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 7.3 Hz).
実施例31：LRMS (FAB⁺): 419 [M+H⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 0.19 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.69 (6H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.66 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.3 Hz).
実施例32：LRMS (FAB⁺): 433 [M+H⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 0.04 (3H, s), 0.14 (3H, s), 0.95 (9H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60 (6H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.66 (3H, s), 5.63 (1H, q, J = 6.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例33＞
５−（２−エチル−７−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例20の化合物(170 mg)をエタノール（5.00 mL）に溶解し、そこにヒドラジン一水和物（287 mL）を加え、加熱還流下にて5時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ 2： 1）にて精製し、目的物（138 mg）を無色粉末として得た。（方法A）
元素分析 (%) ：C_{1 5}H₁₈N₄Oとして
C H N
計算値 66.64 6.71 20.73
実測値 66.47 6.76 20.64
HRMS (EI⁺): 270.1521 (+4.0 mmu) [M⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (6H, s), 2.80 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.65 (1H, brs).

＜実施例34＞
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例22の化合物 (298mg)をエタノール(10.0 mL)に溶解し、酢酸 (2.47 mL)及びヒドラジン一水和物 (951 mL)を加え、加熱還流下にて20時間攪拌した。溶媒留去後、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2 〜 1 : 4)で精製し、目的物 (86.0mg)を淡褐色粉末として得た。（方法B）
HRMS (EI⁺): 286.1431 (+0.1 mmu) [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.57 (6H, s), 2.94 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.20 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.57 (1H, brs).

＜実施例35＞
３−（２−エチル−７−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２, ２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

実施例31の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号パンフレットの実施例326と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
LRMS (EI⁺): 304 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (6H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65 (3H,s), 4.54 (1H, brs), 5.04 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例36〜45＞
実施例21、23〜29、32、35の化合物を用い、実施例33、34の方法と同様に反応させ表３に示す化合物を合成した。

実施例36：HRMS (EI) : 259.1151 (-4.4 mmu)
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 1.58 (6H, s), 4.22 (3H, s), 6.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.65 (1H, brs).
実施例37：元素分析 (%) ：C_{1 6}H₁₈N₄O₂ 1/10H₂Oとして
C H N
計算値 64.03 6.11 18.67
実測値 64.20 6.13 18.33
HRMS (EI⁺): 298.1460 (+3.0 mmu)
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 0.91-0.92 (2H, m), 1.06-1.08 (2H, m), 1.56 (6H, s), 2.23-2.27 (1H, m), 6.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, brs).
実施例38：元素分析（％）：C₁₄H₁₃F₃N₄O₂として
C H N
計算値 51.54 4.02 17.17
実測値 51.33 4.10 17.10
HRMS (EI⁺): 326.0961 (-2.9 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.59 (6H, s), 4.24 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, s), 8.89 (1H, brs).
実施例39：HRMS (EI⁺): 302.1205 (+0.4 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (6H, s), 2.65 (3H, s), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.52(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18(1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.69 (1H, brs).
実施例40：LRMS (EI⁺): 385 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 1.37 (9H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (6H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.95 (1H, brs).
実施例41：LRMS (EI⁺): 302 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 1.57 (6H, s), 3.45 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, s).
実施例42：HRMS (EI⁺): 308.1084 (-0.1 mmu) [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ1.58 (6H, s), 4.24 (3H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, s), 8.64 (1H, brs).
実施例43：元素分析 (%) ：C_{1 6}H₂₀N₄Oとして
C H N
計算値 67.58 7.09 19.70
実測値 67.34 7.09 19.50
HRMS (EI⁺): 284.1661 (+2.4 mmu)
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (6H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.59 (1H, brs).
実施例44：元素分析 (%) ：C_{1 5}H₁₈N₄O₂として
C H N
計算値 62.92 6.34 19.57
実測値 62.61 6.31 19.23
HRMS (EI⁺): 286.1404 (-2.6 mmu)
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (6H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.63 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.74 (1H, brs).
実施例45：LRMS (FAB⁺): 415 [M+H⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 0.06 (3H, s), 0.15 (3H, s), 0.97 (9H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58-1.62 (6H, m), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.66 (1H, q, J = 6.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.61 (1H, brs).

＜実施例46＞
５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例26の化合物（1.15 g）をキシレン（30.0 mL）に溶解し、カルバジン酸ｔ−ブチル（1.32 g）およびピリジニウムパラトルエンスルホネート（100 mg）を加え、Dean-Starkトラップを用い加熱還流下にて16時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ 1 : 1 〜 1 : 2）にて精製し、目的物(367 mg)を無色粉末として得た。
実施例38と同じ。

＜実施例47＞
５−[２−エチル−７−（１−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル]−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例45の化合物を用い、実施例35と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
元素分析 (%) ：C_{1 6}H₂₀N₄O₂として
C H N
計算値 63.98 6.71 18.65
実測値 63.83 6.71 18.39
HRMS (EI⁺): 300.1598 (+1.1 mmu)
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57 (6H, s), 1.75 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.35 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.45 (1H, brs), 6.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.67 (1H, brs).

＜実施例48＞
５−（７−アセチル−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例47の化合物（250 mg）をDMSO（10.0 mL）に溶解し、そこにトリエチルアミン（1.20 mL）、三酸化硫黄−ピリジン錯体（662 mg）を加え、常温下にて1時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル ＝ 3： 1）にて精製し、目的物（94.8 mg）を黄色粉末として得た。
元素分析 (%) ：C_{1 6}H₁₈N₄O₂として
C H N
計算値 64.41 6.08 18.78
実測値 64.22 5.98 18.65
HRMS (EI⁺): 298.1435 (+0.5 mmu)
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (6H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.99 (3H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.81 (1H, brs).

＜実施例49＞
５−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

２−エチル−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジンを用い、実施例８と同様にして反応させた後、実施例20と同様にしてメチル化後、実施例33と同様にして環化させ、目的物を黄色粉末として得た。
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) :δ 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.58 (6H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 0.9, 7.0 Hz), 8.45 (1H, td, J = 0.9, 7.0 Hz), 8.85 (1H, brs).
HRMS (EI⁺): 256.1311 (-1.3 mmu)

＜実施例50＞
５−（２−エチル−７−メチルアミノ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例40の化合物（10.0 mg）をジクロロメタン（1.00 mL）に溶解し、そこにトリフルオロ酢酸（500 mL）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン: 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物（7.60 mg）を無色粉末として得た。
HRMS (EI⁺): 285.1573 (-1.7 mmu)
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57 (6H, s), 2.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.12 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.43 (1H, brs), 7.07 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.53 (1H, brs).

＜実施例51＞
５−（７−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例30の化合物を用い、実施例33と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析 (%) ：C_{1 5}H₁₁₅N₄O₂として
C H N
計算値 52.94 4.44 16.46
実測値 52.74 4.39 16.45
LRMS (EI⁺): 340 [M⁺]
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 1.60 (6H, s), 3.64 (3H, s), 5.04 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.15 (1H, dt, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.67 (1H, s), 8.82 (1H, brs).

＜実施例52＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、市販の４−メトキシプロピオフェノン（25.0 g）をＴＨＦ（750 mL）に溶解し、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、153 mL）を滴下し、同温で30分間攪拌した。その後、同温度にてブロモ酢酸tert‐ブチル（33.7 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた茶褐色油状物をアセトニトリル（250 mL）に溶解し、モンモリロナイト KSF（30.0 g）を加え、加熱還流下にて7時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して茶褐色油状物を得た。これをエタノール（300 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（22.0 mL）を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を水、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗浄し、目的物 (26.7 g)を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.32-3.36 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.93-6.95 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 8.44 (1H, brs).

＜実施例53＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例52の化合物 (26.3 g)をジクロロメタン（500 mL）に溶解し、氷冷下にて塩化アルミニウム（323 g）を加え、常温にて40時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、ＴＨＦにて抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物(20.9 g)を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).

＜実施例54＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例52の化合物 (6.50 g)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(350 mL)に溶解し、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(6.70 g)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和後、析出した固体を濾取して、目的物(3.90 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 2.20 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.83 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例55＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例54の化合物(3.90 g)をジクロロメタン(180 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(24.1 g)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで目的物(2.40 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI⁺) ： 202 [M⁺].
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) :δ 1.89 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例56＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例55の化合物 (300 mg)をＤＭＦ(8.0 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(111 mg)、 塩化t−ブチルジメチルシリル(246 mg)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(208 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.21 (6H, s), 0.95 (9H, s), 2.10 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 13.08 (1H, s).

＜実施例57＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例56の化合物(207 mg)をアセトニトリル(6.5 mL)に溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート(170 mg)及び、N, N-ジメチルアミノピリジン(9.50 mg)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(159 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.63 (9H, s), 2.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例58＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例57の化合物(159 mg)をＴＨＦ(4.0 mL)に溶解し、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、0.763 mL)を加え、常温にて40分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 2-1→1-1)で精製し、目的物(32.2 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) :δ 1.53 (9H, s), 2.11 (3H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例59＞
４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸 ｔ−ブチルエステル

アルゴン雰囲気下、４−メトキシアセトフェノン(15.0 g)をＴＨＦ(500 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L 、ＴＨＦ溶液、119.9 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(16.2 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(27.4 g)を赤色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 1.45 (9H, s), 2.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.21 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.87 (3H, s), 6.93(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.9 Hz).

＜実施例60＞
６−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例59の化合物(27.4 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30 mL)を加え、16時間放置した後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をエタノール(200 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(14.5 mL)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、固体を濾取することで目的物(18.9 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI⁺) : 204 [M⁺].
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.85 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.47 (1H, brs).

＜実施例61＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例60の化合物(6.00 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(78.4 g)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(4.50 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI⁺) : 190 [M⁺].
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.38 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, s), 10.73 (1H, s).

＜実施例62＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例61の化合物(8.50 g)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(500 mL)に溶解し、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(10.3 g)を加え、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和し、析出した固体を濾取した。得られた固体をジクロロメタン(400 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(108 g)を加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(3.29 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI⁺) : 188 [M⁺].
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) :δ 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.79 (1H, brs).

＜実施例63＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例62の化合物を用いて、実施例56と同様な方法により、目的物を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 0.24 (6H, s), 1.02 (9H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 10.0 Hz).

＜実施例64＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例63の化合物を用いて、実施例57と同様な方法により、目的物を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.66 (9H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例65＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例64の化合物を用いて、実施例58と同様な方法により、目的物を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.55 (9H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 10.4 Hz), 9.93 (1H, s).

＜実施例66＞
３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

４−メトキシアセトフェノン(7.00 g)を炭酸ジメチル(100 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(5.60 g)及びメタノールを数滴加えた後、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(9.70 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 3.75 (3H ,s), 3.88 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz).

＜実施例67＞
５−（４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例66の化合物(9.70 g)をＤＭＦ(150 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(2.50 g)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に0℃にてヨードメタン(3.9 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した後、再度0℃にて60%水素化ナトリウム(2.50 g)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(3.9 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール(100 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(6.70 mL)を加え、加熱還流条件下9時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をヘキサンにて洗浄し、目的物 (6.60 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.51 (6H, s), 3.86 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.2 Hz).

＜実施例68＞
５−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例67の化合物(6.60 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(80.6 g)を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して目的物(5.10 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 6.93 (6H, s), 6.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.48 (1H, s), 10.91 (1H, s).

＜実施例69＞
３，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド

３−メトキシ安息香酸(10.0 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.00 g)、トリエチルアミン(11.9 mL)及びN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(18.9 g)を加え、常温にて18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(14.5 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.36 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.98-7.01 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz).

＜実施例70＞
３−メトキシプロピオフェノン

アルゴン雰囲気下、実施例69の化合物(5.86 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてエチルマグネシウムブロミド(0.96 mol/L、ＴＨＦ溶液、100 mL)を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(5.00 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3 .00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 7.9 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例71＞
６−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例70の化合物(3.00 g)を酢酸(35 mL)に溶解し、臭素(0.938 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出層を1.0 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して残渣を得た。アルゴン雰囲気下マロン酸ジエチル(3.1 mL)をＤＭＦ(20 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(752 mg)を加え、常温にて3時間攪拌した後、先に得られた残渣をＤＭＦ(10 mL)に溶解して加え、110℃にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 8：1)にて精製した。得られた油状物を6.0 mol/L塩酸に溶解し、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(75 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.93 mL)を加え、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：1)で精製し、目的物(1.44 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, d, J = 17.7 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.7, 7.0 Hz), 3.33-3.37 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.96-6.98 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 8.53 (1H, brs).

＜実施例72＞
６−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例71の化合物(1.44 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にて三臭化ボラン (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、13.2 mL)を加え、常温にて5.5時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することで目的物(630 mg)を黄色固体として得た。また、ジエチルエーテル洗浄液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：1)で精製し、目的物(508 mg)を白色個体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 15.9, 6.7 Hz), 2.33-2.95 (1H, m), 6.41-6.44 (1H, m), 6.80-6.87 (3H, m), 9.16 (1H, s), 10.55 (1H, s).

＜実施例73＞
３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

実施例70の化合物(2.00 g)を炭酸ジメチル(20 ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(1.50 g)及び、メタノールを触媒量加え、加熱還流条件下2.5 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(2.00 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.39 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例74＞
３−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例73の化合物 (2.00 g)をＤＭＦ(45 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(432 mg)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(0.673 mL)を加え、常温にて7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.84 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 1.56 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.84 (3H ,s), 7.06-7.09 (1H, m), 7.26-7.42 (3H, m).

＜実施例75＞
５−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例74の化合物 (1.84 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.51 mL)を加え、加熱還流条件下6時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去することで目的物(1.84 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.53 (6H, s), 3.87 (3H, s), 6.98-7.02 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 8.56 (1H, brs).

＜実施例76＞
５−（３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例75の化合物(1.84 g)をジクロロメタン(80 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (22.7 g)を加え、加熱還流条件下にて26時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(825 mg)を黄色固体として得た。また、ジエチルエーテル洗浄液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(290 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1.05 (6H, s), 6.52-6.55 (1H, m), 6.92-6.97 (3H, m), 9.31 (1H, s), 11.20 (1H, s).

＜実施例77＞
３−フルオロ−４−メトキシプロピオフェノン

３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド (5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシムブロミド (0.96 mol/L ＴＨＦ溶液40.6 mL)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して油状物を得た。アルゴン雰囲気下、ＤＭＳＯ(7.6 mL)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、ジクロロメタン(20 mL)に溶解した塩化オギザリル(6.2 mL)を−78℃にて滴下し、同温で15分攪拌した。この反応液に、先に得られた油状物のジクロロメタン(40 mL)溶液を、−78℃にて滴下し、同温で30分攪拌した後、同温でトリエチルアミン(18 mL)を滴下し、ゆっくりと常温まで昇温した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15：1)で精製し、目的物(3.88 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 7.00 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.69-7.77 (2H, m).

＜実施例78＞
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソブタン酸

アルゴン雰囲気下、実施例77の化合物(1.90 g)をＴＨＦ(75 mL)に溶解し、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、11.5 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に−78℃にてブロモ酢酸メチル(0.825 mL)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.98 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.5, 8.6 Hz), 3.65 (3H, s), 3.83-3.89 (1H, m), 3.96 (3H, s), 7.02 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 7.79 (1H, m).

＜実施例79＞
６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例78の化合物(1.98 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(2.26 mL)及び酢酸(2.68 mmol)を加え、加熱還流条件下7.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.70 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.98 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 8.52 (1H, brs).

＜実施例80＞
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例79の化合物(1.70 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (19.2 g)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(1.33 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.28 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.92-3.00 (1H, m), 6.63 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 13.1, 2.1 Hz), 9.91 (1H, s), 10.51 (1H, s).

＜実施例81＞
２−フルオロ−４−メトキシプロピオフェノン

市販の２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシムブロミド (0.96 mol/L ＴＨＦ溶液、40.6 mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製して油状物を得た。得られた油状物をジメチルスルフォキシド(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(12.0 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(6.80 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル：ヘキサン(1：4)で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.27 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.92-2.99 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.61 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.90 (1H, t, J = 8.6 Hz).

＜実施例82＞
６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例81の化合物(670 mg)をＴＨＦ(35 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L、ＴＨＦ溶液、4.0 mL)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(0.591 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノール(35 mL)に溶解し、酢酸(1.85 mL)及びヒドラジン一水和物(0.714 mL)を加え、加熱還流条件下6時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ＮＨタイプシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 1-1)で精製し、目的物(585 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.4 Hz), 3.27-3.31 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, brs).

＜実施例83＞
６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例82の化合物(584 mg)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (7.20 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(430 mg)を黄色固体として得た。
LRMS (EI⁺) : 222 [M⁺].
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 16.5, 3.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.08-3.13 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 10.23 (1H, s), 10.89 (1H, s).

＜実施例84＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド

アルゴン雰囲気下、バニリン(5.00 g)をＤＭＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(3.36 g)及び、クロロt-ブチルジメチルシラン(5.45 g)を加え、常温にて2.5 時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧に留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 18：1)で精製し、目的物(8.30 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.21 (6H, s), 1.02 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.86 (1H, s).

＜実施例85＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロピオフェノン

アルゴン雰囲気下、実施例84の化合物(8.30 g)をＴＨＦ(200 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシウムブロミド (0.97 mol/L、ＴＨＦ溶液、35.3 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＤＭＳＯ(150 mL)に溶解し、トリエチルアミン(43.6 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(24.8 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を酸性になるまで加えた後、ヘキサン：酢酸エチル(1：4)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→2：1)で精製し、目的物(4.32 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.19 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz).

＜実施例86＞
４−[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシフェニル]−３−メチル−４−オキソブタン酸 メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例85の化合物(4.32 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L、ＴＨＦ溶液、16.9 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてブロモ酢酸メチル(1.81 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 8：1→2：1)で精製し、目的物(3.27 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.18 (3H, s), 0.19 (3H, s), 1.00 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 5.8 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 16.5, 7.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90-3.92 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52-7.55 (2H, m).

＜実施例87＞
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例86の化合物 (1.50 g)をエタノール(40 mL)に溶解し、酢酸(0.718 mL)及びヒドラジン一水和物(0.609 mL)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、5.43 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を酸性になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：3)で精製し、目的物(691 mg)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.38 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.53-3.54 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.60 (1H, s), 10.97 (1H, s).

＜実施例88＞
６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、３−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン(5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、31.2 mL)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(4.61 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて7時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をエタノール(150 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(4.33 mL)を加え、加熱還流条件下3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル)で精製し、目的物(3.88 g, 57%)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.61 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.93 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 8.57 (1H, brs).

＜実施例89＞
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、 実施例88の化合物(3.88 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(45.3 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、目的物(3.42 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 2.39 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.87 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 10.24 (1H, brs), 10.81 (1H, brs).

＜実施例90＞
２，４，５−トリフルオロ安息香酸 ｔ−ブチルエステル

２，４，５−トリフルオロ安息香酸(5.00 g, 28.4 mmol)をt-ブタノール(140 mL)に溶解し、ジt-ブチルジカーボネート(12.4 g)及び、N,N-ジメチルアミノピリジン(347 mg)を加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を1 mol/L 塩酸で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝99：1)で精製し、目的物(6.04 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.59 (9H, s), 6.96 (1H, ddd, J = 9.9, 6.3, 3.2 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 12.8, 6.4, 4.0 Hz).

＜実施例91＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸 ｔ−ブチルエステル

メタノール(0.996 mL)を50%水酸化ナトリウム水溶液(70 mL)に溶解し、硫酸テトラブチルアンモニウム(2.78 g)及び、実施例90の化合物(5.72 g)のトルエン(170 mL)溶液を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)で精製し、目的物(3.43 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.58 (9H, s), 3.92 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz).

＜実施例92＞
２，５−ジフルオロ−４、Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド

実施例91の化合物 (3.43 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣をジクロロメタン(70 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.76 g)、トリエチルアミン(3.14 mL)及び、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(16.6 g)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(3.15 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.34 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 10.4, 7.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz).

＜実施例93＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシアセトフェノン

アルゴン雰囲気下、実施例92の化合物(1.50 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてメチルマグネシウムブロミド (0.84 mol/L ＴＨＦ溶液、17.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(1.12 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.60 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.94 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz).

＜実施例94＞
６−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例93の化合物(1.12 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液, 6.32 mL)を加えて常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(1.16 mL)を加えて常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を1.0 mol/L塩酸にて酸性とし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をエタノール(20 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.564 mL)及び酢酸(1.46 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(478 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.57-2.59 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 8.50 (1H, s).

＜実施例95＞
６−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例94の化合物(478 mg)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(5.31 g)を加え、常温にて17時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで目的物(391 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) :δ 2.39 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.83-2.85 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 10.76 (1H, s), 10.94 (1H, s).

＜実施例96＞
（２，３−ジフルオロフェノキシ）トリイソプロピルシラン

２，３−ジフルオロフェノール(10.0 g)をＤＭＦ(40 mL)に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド(16.5 mL) 及びイミダゾール(5.24 g)を加え、常温にて18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝99：1)で精製し、目的物(21.0 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.12 (18H, t, J = 3.7 Hz), 1.27-1.32 (3H, m), 6.72-6.75 (2H, m), 6.88-6.90 (1H, m).

＜実施例97＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ安息香酸

アルゴン雰囲気下、実施例96の化合物(4.00 g)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(2.60 mL)を加えた後、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、5.41 mL)を加えて同温で2時間攪拌した。反応液に−78℃にて二酸化炭素を吹き込みながら30分攪拌した後、常温で1 mol/L塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(3.94 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.26-1.35 (3H, m), 6.77 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.8 Hz), 7.68-7.69 (1H, m).

＜実施例98＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシアセトフェノン

実施例97の化合物 (3.11 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.10 g)、トリエチルアミン(1.97 mL)及び、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.71 g)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にてメチルマグネシウムブロミド (0.84 mol/L ＴＨＦ溶液、25.7 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：1)で精製し、目的物(1.80 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.25-1.34 (3H, m), 2.61 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.76 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.56-7.57 (1H, m).

＜実施例99＞
６−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例98の化合物(1.80 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、6.30 mL)を加え常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(1.05 mL)を加え常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄し、水層を1.0 mol/L塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.799 mL)及び酢酸(2.07 mL)を加え、加熱還流条件下5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(432 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.40 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.85 (2H, td, J = 8.3, 1.6 Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 1.8 Hz), 7.24 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.4 Hz), 10.73 (1H, s), 10.94 (1H, s).

＜実施例100＞
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル

実施例77の化合物 (1.95 g)を炭酸ジメチル(50 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(1.28 g)及びメタノールを触媒量加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→4：1)で精製し、目的物(2.20 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.32 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 7.76-7.79 (1H, m).

＜実施例101＞
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例100の化合物(2.20 g)をＤＭＦ (50 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(440 mgl)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(0.685 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(2.10 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ1.53 (6H, s), 3.66 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.95 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.58-7.65 (2H, m).

＜実施例102＞
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例101の化合物 (2.10 g)をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.20 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.59 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ1.50 (6H, s), 3.94 (3H, s), 6.99 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 8.49 (1H, brs).

＜実施例103＞
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例102の化合物(1.59 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (17.9 g)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液に水を加えて、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(1.30 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ1.32 (6H, s), 7.00 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 10.37 (1H, s), 11.41 (1H, s).

＜実施例104＞
３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(1.48 mL)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、3.87 mL)を加え、0℃にて25分攪拌した後、−78℃にてメチルイソブチレート(1.12 mL, 9.73 mmol)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に−78℃にて市販の２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(1.25 g)のＴＨＦ(20 mL)溶液を加え、0℃にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製した。得られた化合物をＤＭＳＯ(40 mL)に溶解し、トリエチルアミン(11.2 mL)及び三酸化硫黄・ピリジン錯体(6.40 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル：ヘキサン(1：4)で3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.23 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ1.49 (6H, s), 3.68 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.86 (1H, t, J = 9.2 Hz).

＜実施例105＞
５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例104の化合物 (1.23 g)をエタノール(25 mL)に溶解し、酢酸(2.43 mL)及び、ヒドラジン一水和物(940 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した残渣を、ＮＨタイプシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製した。得られた固体をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (10.9 g)を加え、常温にて10時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(295 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ1.19 (6H, s), 6.61 (1H, dd, J = 13.1, 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.6 Hz), 10.32 (1H, s), 11.42 (1H, s).

＜実施例106＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアルコール

実施例91の化合物 (8.10 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ(250 mL)に溶解し、0℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体 (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、42.6 mL)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、目的物(5.74 g, 93%)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.88 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 11.3, 6.7 Hz).

＜実施例107＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド

実施例106の化合物 (5.74 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(28.7 g)を加え、60℃にて3.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去することで目的物(5.48 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.97 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 10.21 (1H, d, J = 3.1 Hz).

＜実施例108＞
３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例107の化合物(2.94 g)をジエチルエーテル(150 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(5.22 mL)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(3.26 mL)を常温で加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)で精製し、目的物(4.24 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.14 (6H, s), 3.36 (1H, brs), 3.74 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.19 (1H, s), 6.64 (1H, dd, J = 11.3, 7.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 12.2, 7.0 Hz).

＜実施例109＞
５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例108の化合物(4.24 g)をＤＭＳＯ(100 mL)に溶解し、トリエチルアミン(22.9 mL)、及び三酸化硫黄ピリジン錯体(13.1 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、ヘキサン-酢酸エチル(4-1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝7：1)で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物をエタノール(100 mL)に溶解し、酢酸(10.3 mL)、及びヒドラジン一水和物(0.399 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→2：1)で精製し、目的物(1.01 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.42 (6H, s), 3.93 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 8.66 (1H, s).

＜実施例110＞
５−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例109の化合物(1.01 g)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(11.9 g)を加え、常温にて7時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を再度ジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(11.9 g)を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(430 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1.21 (3H, s), 1.21 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 12.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.3, 12.2 Hz), 10.92 (1H, brs), 11.54 (1H, s).

＜実施例111＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシベンズアルデヒド

アルゴン雰囲気下、実施例97の化合物(3.31 g)をＴＨＦ(75 mL)に溶解し、0℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体 (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、12.0 mL)を加え、常温にて24時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム(75 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(8.70 g)を加え、60℃にて6時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去することで、目的物(3.09 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.29-1.32 (3H, m), 6.80 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.8 Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 2.4 Hz), 10.19 (1H, s).

＜実施例112＞
２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド

アルゴン雰囲気下、実施例111の化合物(3.09 g)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルライド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、12.8 mL)を加え、常温にて20分攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をアセトン(50 mL)及びＤＭＦ(20 mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.72 g)及びヨードメタン(0.918 mL)を加え、常温にて5.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(1.30 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.00 (3H, s), 6.86 (1H, ddd, J = 9.2, 6.7, 1.8 Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 10.20 (1H, s).

＜実施例113＞
３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例112の化合物(1.30 g)をジエチルエーテル(70 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(2.30 mL)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.44 mL)を常温で加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(1.98 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.75 (1H, s), 3.91 (3H, s), 5.20 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.79 (1H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 2.4 Hz).

＜実施例114＞
３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例113の化合物 (1.98 g)をＤＭＳＯ(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(10.1 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(5.75 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、ヘキサン：酢酸エチル(4：1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)で精製し、目的物(1.24 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.50 (6H, s), 3.70 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.82 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 2.4 Hz).

＜実施例115＞
５−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例114の化合物(1.12 g)をエタノール(20 mL)に溶解し、酢酸(1.55 mL)、及びヒドラジン一水和物(0.60 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製し、目的物(425 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ1.42 (3H, s), 1.43 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.82 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 2.4 hz), 8.64 (1H, s).

＜実施例116＞
５−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例115の化合物(425 mg)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(4.45 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(210 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1.21 (6H, s), 6.83-6.84 (1H, m), 7.31 (1H, ddd, J = 9.2, 8.6, 1.8 Hz), 10.87 (1H, s), 11.53 (1H, s).

＜実施例117＞
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 メチルエステル

アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(2.96 mL)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、7.79 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてイソ酪酸メチルエステル(2.33 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に−78℃にて４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド(2.50 g)のＴＨＦ溶液(40 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(4.26 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.11 (3H, s), 1.15 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.73 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.86 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.78-6.81 (1H, m), 6.95-7.03 (2H, m).

＜実施例118＞
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例117の化合物(4.26 g)をＤＭＳＯ(80 mL)に溶解し、トリエチルアミン(23.2 mL)及び三酸化硫黄-ピリジン錯体(13.2 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサン：酢酸エチル(4:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：1→4：1)で精製し、目的物(2.50 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.55 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.08 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.57 (1H, dd ,J = 2.4, 8.6 Hz).

＜実施例119＞
５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例118の化合物 (2.50 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.28 mL)を加え、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで目的物(2.23 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.52 (6H, s), 3.94 (3H, s), 7.11 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.95 (1H, brs).

＜実施例120＞
５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例119の化合物(2.23 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にて三臭化ホウ素 (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、14.2 mL)を加え、0℃にて1時間攪拌した後、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル：ＴＨＦ(1:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、目的物(1.91 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1.32 (6H, s), 7.12-7.21 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 10.09 (1H, s), 11.48 (1H, s).

＜実施例121＞
２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド

アルゴン雰囲気下、２−フルオロアニソール(2.24 mL)をＴＨＦ(25 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、7.38 mL)、及びN,N,N’,N”,N”-ペンタメチルジエチレントリアミン(4.20 mL)を加え、−78℃にて2時間攪拌した後、−78℃にてＤＭＦ(2.01 mL)を加え常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15：1)で精製し、目的物(2.36 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.94 (3H, s), 7.16-7.44 (3H, m), 10.39 (1H, s).

＜実施例122＞
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 メチルエステル

アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(2.48 mL)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、6.52 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてイソ酪酸メチルエステル(1.87 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に−78℃にて実施例121の化合物(2.50 g)のＴＨＦ溶液(40 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→5：1)で精製し、目的物(1.73 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.33 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.74 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.89 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00-7.07 (2H, m).

＜実施例123＞
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例122の化合物(1.73 g)をＤＭＳＯ(35 mL)に溶解し、トリエチルアミン(9.43 mL)及び三酸化硫黄-ピリジン錯体(5.40 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサン：酢酸エチル(4:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(970 mg)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.50 (6H, s), 3.71 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.08-7.15 (2H, m), 7.19-7.23 (1H, m).

＜実施例124＞
５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例123の化合物(970 mg)をエタノール(30 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.552 mL)を加え、加熱還流条件下11時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にて三臭化ホウ素 (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、8.40 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、目的物(601 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 1.24 (6H, s), 7.01-7.09 (3H, m), 10.09 (1H, s), 11.61 (1H, s).

＜実施例125＞
（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジフェニルシラン

アルゴンガス雰囲気下にて、２−ブロモエタノール（3.00 mL）をＤＭＦ（40.0 mL）に溶解し、氷冷下にてイミダゾール（4.32 g）及びtert‐ブチルジフェニルシリルクロリド (11.6 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 50 : 1）にて精製し、目的物（15.1 g）を無色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.07 (9H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.39-7.44 (6H, m), 7.66-7.68 (4H, m).

＜実施例126＞
６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例53の化合物（3.00 g）をＤＭＦ（50.0 mL）に溶解し、実施例125の化合物 (5.87 g)及び炭酸カリウム（4.06 g）を加え、常温にて1.5時間、60℃にて6.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（5.73 g）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.69 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.31-3.35 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.89-6.91 (2H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.66-7.72 (6H, m), 8.48 (1H, brs).

＜実施例127＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例126の化合物(5.73 g)をアセトニトリル（100 mL）に溶解し、ジ‐tert‐ブチル‐ジ‐カーボネート（3.08 g）及び触媒量の4‐ジメチルアミノピリジンを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（6.90 g）を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.07 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.66 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.38 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.89-6.91 (2H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.69-7.72 (4H, m), 7.75-7.78 (2H, m).

＜実施例128＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例127の化合物（6.90 g）をＴＨＦ（60.0 mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、14.0 mL）を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（3.33 g）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.33-3.40 (1H, m), 3.98-4.01 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 6.95-6.97 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m).

＜実施例129＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヨードエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例128の化合物（500 mg）をＴＨＦ（10.0 mL）に溶解し、イミダゾール (147 mg)、トリフェニルホスフィン (567 mg)及びヨウ素（402 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（645 mg）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.92-6.95 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m).

＜実施例130＞
２−（３−ブロモプロピル）−５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例38の化合物 (150 mg)をN, N−ジメチルホルムアミド（5.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（20.2 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にて1，3−ジブロモプロパン（233 μL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（180 mg,）を白色固体として得た。
LRMS (FAB⁺): 447 [M+H]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.56 (6H, s), 2.35-2.41 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.24 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, s).

＜実施例131＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例38の化合物(150 mg)をN, N−ジメチルホルムアミド（5.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（20.2 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にて1，4−ジブロモブタン（275 μL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（191 mg,）を白色固体として得た。
LRMS (FAB⁺): 461 [M+H]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.55 (6H, s), 1.95-2.06 (4H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.89 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.24 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s).

＜実施例132＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（２−エチル−７−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例33の化合物を用い実施例131と同様に反応させ、目的物を黄色油状物として得た。
LRMS (ESI⁺): 405 [M+H⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (6H, s), 1.97-2.05 (4H, m), 2.80 (3H, s), 2.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例133＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例34の化合物を用い実施例131と同様に反応させ、目的物を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.40(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (6H, s), 1.94-2.04 (4H, m), 2.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.20(3H, s), 6.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例134＞
２−（４−ブロモプロピル）−５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例34の化合物を用い実施例130と同様に反応させ、目的物を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 406 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.40(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55 (6H, s), 2.35-2.42 (2H, m), 2.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.20(3H, s), 6.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例135＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（７−メトキシ−２−シクロプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例37の化合物を用い実施例131と同様に反応させ、目的物を淡黄色粉末として得た。
LRMS (FAB⁺): 4433 [M+H]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.93-0.96 (2H, m), 1.05-1.09 (2H, m), 1.53 (6H, s), 1.96-2.01 (4H, m), 2.23-2.27 (1H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.19(3H, s), 6.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例136＞
５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［３−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］プロピル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例130の化合物（180 mg）をN, N−ジメチルホルムアミド（5.00 mL）に溶解し、実施例53（82.3 mg）および炭酸カリウム（111 mg）を加え、60℃にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール ＝ 50 : 1）にて精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、ろ取することで目的物(141 mg)を白色固体として得た。
元素分析（％）：C₂₈H₂₉F₃N₆O₄として
C H N
計算値 58.94 5.12 14.73
実測値 58.60 5.19 14.59
HRMS (FAB⁺): 571.2236 (-4.4 mmu) [M+H]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.54 (6H, s), 2.30-2.37 (2H, m), 2.71 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.27-3.33 (1H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.24 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.42 (1H, brs).

＜実施例137＞
５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例53の化合物と実施例131の化合物を実施例136と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析（％）：C₂₉H₃₁F₃N₆O₄として
C H N
計算値 59.58 5.34 14.38
実測値 59.40 5.45 14.01
HRMS (FAB⁺): 585.2406 (-3.1 mmu) [M+H]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.55 (6H, s), 1.88-1.92 (2H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.28-3.35 (1H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90-6.92 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.41 (1H, brs).

＜実施例138＞
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例53の化合物と実施例133の化合物を実施例136と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRMS (EI⁺): 544.2799 (+0.1 mmu) [M+]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.24 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (6H, s), 1.89-1.94 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.45(1H, d, J = 17.1 Hz), 2.88(2H, q, J = 6.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 7.1, 17.1 Hz), 3.26-3.36 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.20 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90-6.92 (2H, m), 7.18(1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 8.43 (1H, brs).

＜実施例139＞
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［３−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］プロピル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例53の化合物と実施例134の化合物を実施例136と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析（％）：C₂₉H₃₄N₆O₄として
C H N
計算値 65.64 6.46 15.84
実測値 65.27 6.49 15.52
LRMS (FAB⁺): 531 [M+H]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (6H, s), 2.31-2.37 (2H, m), 2.45(1H, d, J = 17.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.88(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.20 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93-6.96 (2H, m),7.13(1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66-7.69 (2H, m), 8.44 (1H, brs).

＜実施例140＞
５−（７−メトキシ−２−シクロプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例53の化合物と実施例135の化合物を実施例136と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺): 557.2921 (+4.5 mmu) [M+H]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 0.93-0.95(2H, m), 1.04-1.08(2H, m), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.52 (6H, s), 1.89-1.94 (2H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.22-2.26(1H, m), 2.45(1H, d, J = 17.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.30-3.34 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.19 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.91-6.94 (2H, m), 6.97(1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66-7.68 (2H, m), 8.48 (1H, brs).

＜実施例141＞
５−（２−エチル−７−メトキシ−２−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例87の化合物と実施例133の化合物を実施例136と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
HRMS (FAB⁺): 575.3011 (+3.0 mmu) [M+H]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (6H, s), 1.95-2.08 (4H, m), 2.46(1H, d, J = 17.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.31-3.35(1H, m), 3.88(3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.20 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.17(1H, s), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 hZ), 8.44 (1H, brs).

＜実施例142＞
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例99の化合物と実施例133の化合物を実施例136と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
HRMS (FAB⁺): 567.2560 (+2.9 mmu) [M+H]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51 (6H, s), 1.92-2.09 (4H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 2.92-3.00 (4H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.20 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.72(1H, s), 6.74-6.79 (1H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.51 (1H, brs).

＜実施例143＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（２−エチル−７−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例99の化合物と実施例132の化合物を実施例136と同様に反応させ目的物を淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (ESI⁺): 551.25853 (+0.31 mmu) [M+H⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55 (6H, s), 1.93-2.09 (4H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.91-2.98 (4H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.75-6.79 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.28-7.32 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.55 (1H, brs).

＜実施例144＞
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例103の化合物と実施例133の化合物を実施例136と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
HRMS (FAB⁺): 563.2745 (-3.7 mmu) [M+H]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (6H, s), 1.54 (6H, s), 1.92-2.10 (4H, m), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.20 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 8.1 Hz), 7.17(1H, s), 7.42-7.46(2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 1.8, 12.2 Hz), 8.53 (1H, brs).

＜実施例145＞
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン

実施例116の化合物と実施例133の化合物を実施例136と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析（％）：C₃₀H₃₄F₂N₆O₄として
C H N
計算値 62.06 5.90 14.47
実測値 62.13 6.04 14.05
HRMS (ESI⁺): 581.26737 (-1.41 mmu) [M+H⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (6H, s), 1.54 (6H, s), 1.93-1.98 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.20 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.77-6.82 (1H, m), 7.17(1H, s), 7.31-7.34(1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.53 (1H, brs).

＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE4B触媒領域（以下Catと略す）の cDNAはヒト由来のRNAよりRT-PCRを行い単離した。単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。この組み換えPDE4BcatはこのPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。

被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400 μmol/L）。これら被験化合物溶液 10 μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH 7.4), 10 mmol/L MgCl₂ ]で希釈した[³H] cAMP及び2×10^-6 unit量（1 unitはpH 7.5、30 ℃の条件下で1 μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）のヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30 ℃で20分間反応した。その後65 ℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30 ℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33 % Ethanol] 200 μLを添加し、4 ℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200 μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC₅₀値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。なお、IC50値＞0.1μmol/L を（−）0.1μmol/L ＞IC50値≧0.01 μmol/L を（＋）、0.01 μmol/L＞IC₅₀値≧0.001 μmol/L を（＋＋）、 0.001 μmol/L＞IC₅₀値 を（＋＋＋）として表記した。

結果を表４に示す。

＜実験例２＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール(30 mg/kg, i.p.)で麻酔し、 左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血及び血圧測定用カニューレ、 気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min、10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10 mg/kg, i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン (12.5 μg/kg, i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、DMSOに溶解した被検化合物(0.1 mg/kg, i.v. 又は0.3 mg/kg, i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、 被検化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお、抑制率≧90％を（＋＋＋）、90％＞抑制率≧70％を（＋＋）、70％＞抑制率≧30％ を(＋)として表記した。また、[]内表示は0.1 mg/kg投与、それ以外は0.3 mg/kg投与の結果を表記した。
結果を表５に示す。

＜実験例３＞ラットにおけるＬＰＳ急性炎症モデル
Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055:B5（LPS）吸入の1時間前に化合物10 mg/kgをラットに経口投与し、50 mlのLPS溶液をネブライザーで霧化して30分間吸入させた。LPS吸入3時間後，ラットを20% urethane（5 ml/rat, i.p.）で安楽死させた。気道より5 mlの気管支・肺胞洗浄用生理食塩液を気管支・肺胞内腔に注入し、5 ml注射筒で3回洗浄し、この操作を2回繰り返し気管支・肺胞洗浄液（BALF）として回収した。回収したBALFを1200 rpm, 10 min, 4℃（Hirtachi; himacCR 5 DL）で遠心し、沈査を10 mlの0.1% Bovine serum albumin/生理食塩液で再懸濁した後、等量のチュルク液を加え白血球を染色し、顕微鏡下にて総白血球数を数え抑制率を算出した。

実施例138の化合物は優位な抑制作用を示した。

以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。

上述のように、本発明は、新規な２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。

Claims (5)

1. 一般式（１）
   

   

   [式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基又は炭素数１〜６のアルカノイル基を、
   Ｒ^２は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を、
   Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なって炭素数１〜６のアルキル基を、
   Ｒ^５及びＲ^６は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルコキシ基を、
   Ｚは酸素原子又は硫黄原子を、
   Ａは一般式
   

   

   [式中、Ｒ^７は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
   

   

   は単結合又は二重結合を示す]で表される置換基又は一般式
   

   

   [式中、Ｒ^８及びＲ^９は同一又は異なって炭素数１〜６のアルキル基を示す]で表される置換基を、
   ｎは１〜５の整数を示す。]
   で表される２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
2. 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
   

   

   [式中、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ及びｎは前記定義に同じ]
   で表される請求項１記載の２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
3. 前記一般式（１）で示される化合物が、
   ５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［３−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］プロピル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
   ５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
   ５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
   ５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［３−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］プロピル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
   ５−（７−メトキシ−２−シクロプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
   ５−（２−エチル−７−メトキシ−２−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
   ５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
   ５−（２−エチル−７−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロオピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
   ５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン又は
   ５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
   である請求項１記載の２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
4. 請求項１〜３の何れか１項に記載の２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
5. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。