JPWO2008026687A1

JPWO2008026687A1 - ピラゾロピリジンカルボキサミド誘導体及びそれらを含有するホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）阻害剤

Info

Publication number: JPWO2008026687A1
Application number: JP2008532113A
Authority: JP
Inventors: 靖志河野; 貢司落合; 昭彦小島
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-09-01
Filing date: 2007-08-30
Publication date: 2010-01-21
Also published as: EP2058310A1; US20100056791A1; CA2661850A1; EP2058310A4; WO2008026687A1

Abstract

【課題】ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規ピラゾロピリジンカルボキサミド誘導体を提供すること。【解決手段】下記一般式（１）で表されるピリダジノン誘導体（具体例：２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド）。【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なピラゾロピリジンカルボキサミド誘導体、その付加塩及び水和物に関する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃＡＭＰ(cＡＭＰ)、及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜１１までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。

ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬として臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ１０Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ１０阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。

一方、ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が（特許文献3-6）に開示されているが、本出願化合物であるピラゾロピリジンカルボキサミドは含まれておらず、またこのような化合物がＰＤＥ阻害作用を有することも今まで知られていなかった。さらにＰＤＥ阻害作用を有するカルボキサミド誘導体が（特許文献7-31及び非特許文献1-7）に報告されているが本出願化合物とは構造を異にするものである。
ＷＯ01024781号パンフレット特開2002−363103号公報再公表WO98／14448号公報特開平10−109988号公報特開2006−117647号公報特開2006−109138号公報ＷＯ2006004040号パンフレットＷＯ2004089940号パンフレットＷＯ2004069831号パンフレットＷＯ2004048377号パンフレットＷＯ2004037805号パンフレットＷＯ2003105902号パンフレットＷＯ2003078397号パンフレットＷＯ2003066044号パンフレットＷＯ2002034747号パンフレットＷＯ2002028353号パンフレットＷＯ2000048998号パンフレットＷＯ9916768号パンフレットＷＯ9822460号パンフレットＷＯ9809961号パンフレットＷＯ9748697号パンフレットＷＯ9744036号パンフレットＷＯ9501338号パンフレット米国特許公開2005027129号明細書米国特許公開2004102472号明細書米国特許公開2002128290号明細書米国特許第6127363号明細書特開平8-307982号公報英国特許第2327675号明細書ドイツ特許第19633051号明細書ドイツ特許第10253426号明細書 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002),12(12),1621-1623. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002),12(12),1613-1615. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002),12(3),509-512. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000),10(18),2137-2140. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1998),8(14),1867-1872. Bioorganic & Medicinal Chemistry (1999),7(6),1131-1139. European Journal of Medicinal Chemistry (2003),38,975-982.

本発明の目的は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないピラゾロピリジンカルボキサミド誘導体を提供することにある。

本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なピラゾロピリジンカルボキサミド誘導体が強力なＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。

即ち本発明は、
１）一般式（１）

[式中、Ｒ^１は水素原子、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基（置換基は水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１若しくは２以上の基）、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されてもよいアミノ基又は炭素数１〜６のアルカノイル基を示し、Ｒ^２は水素原子、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基（置換基は水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１若しくは２以上の基）、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルカノイル基、カルボキシル基、オキシム基又はシアノ基を示し、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を示し、Ｒ^４はハロゲン原子で置換されてもよいピリジル基若しくはそのＮ−オキシド又はハロゲン原子により置換されてもよいフェニル基を示す]
で表されるピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物、

２）一般式（１）においてＲ^３が水素原子である１）に記載のピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物、

３）一般式（１）においてＲ^１が炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基である１）又は２）に記載のピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物、

４）一般式（１）においてＲ^２が炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ基又は炭素数１〜４のアルキル基であって、アルキル基は、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１若しくは２以上の置換基で置換されてもよい１）〜３）いずれかに記載のピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。

５）一般式（１）で示される化合物が、
２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシピリジン−４−イル）アミド、
２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシピリジン−４−イル）アミド、
７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
２−ジフルオロメチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
７−メトキシ−２−メトキシメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
２−シアノ−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
７−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、又は
７−（１−ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミドである１）に記載のピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物、

６）１）〜５）のいずれかに記載のピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物を含有するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、

７）１）〜５）のいずれかに記載のピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬に関するものである。

本発明に係るピラゾロピリジンカルボキサミド誘導体は優れたホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害作用を有するため、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの予防・治療薬として有用である。

本発明においてＲ^１及びＲ^２の「炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

Ｒ^１及びＲ^２の「炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。

Ｒ^１及びＲ^２の「置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基（置換基は水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１若しくは２以上の基）」の例としては、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、sec-ブトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基などを挙げることができる。好ましくはヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基である。

Ｒ^１の「炭素数１〜６のアルキルスルファニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルファニル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルファニル基である。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、sec-ブチルスルファニル基、ｔ−ブチルスルファニル基などを挙げることができる。

Ｒ^１の「炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルフィニル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルフィニル基である。例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、sec-ブチルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基などを挙げることができる。

Ｒ^１の「炭素数１〜６のアルキルスルホニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルホニル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基である。例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基などを挙げることができる。

Ｒ^１の「炭素数１〜６のアルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基により置換されていてもよいアミノ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキルアミノ基である。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノル基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノル基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基などを挙げることができる。

Ｒ^１及びＲ^２の「炭素数１〜６のアルカノイル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルカノイル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルカノイル基である。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基などを挙げることができる。

Ｒ^２の「炭素数３〜８のシクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。

Ｒ^４の「ハロゲン原子により置換されてもよいピリジル基若しくはそのＮ−オキシド」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる群より選ばれる１若しくは２以上のハロゲン原子で置換されてもよいピリジル基又はそのＮ−オキシドである。

Ｒ^４の「ハロゲン原子により置換されてもよいフェニル基」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選ばれる１若しくは２以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基である。

本発明における薬理学的に許容される塩として、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩を挙げることができる。

本発明によれば、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ^３が水素原子である化合物、即ち一般式（１a）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ａにより製造することができる。

＜合成経路Ａ＞

合成経路Ａで一般式（３）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（以下、ＭＳＨとする）と作用させることによって製造することができる（工程Ａ-１）。

反応は一般式（２）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。

合成経路Ａで一般式（４）

[式中、Ｒ^５は炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と一般式（９）

[式中、Ｒ^２及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ-２）。

反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基又は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（５）

[式中、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ａ−３）。

反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は、水酸化リチウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（６）

[式中、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物を脱炭酸させるか（工程Ａ−４）又は、一般式（４）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸することによって製造することができる。

工程Ａ−４における反応は、一般式（５）で表される化合物をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒中で、１００℃〜１６０℃に加熱して行うことができる。また本反応は、エタノール又は１，４−ジオキサン中、２〜１０％硫酸水溶液を加えて８０℃〜１２０℃で加熱するか又は、５０％硫酸中で８０℃〜１２０℃に加熱して行うこともできる。

一般式（４）で表される化合物を用いる場合の反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い、加熱還流下に作用させて行うことができる。また本反応は、エタノール又は１，４−ジオキサン中、２〜１０％硫酸水溶液を加えて８０℃〜１２０℃で加熱するか又は、５０％硫酸中で８０℃〜１２０℃に加熱して行うこともできる。

合成経路Ａで一般式（７）

[式中、Ｒ^１及びＲ²は前述の通り]
で表される化合物は一般式（６）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ａ−５）。

反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体、酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸又は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化又は、Dess−Martin酸化反応により行うことができる。反応温度としては、-78℃〜100℃にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（８）

[式中、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物を酸化するか（工程Ａ−６）又は、一般式（６）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。

工程Ａ−６における酸化反応は、一般に用いられるアルデヒド類のカルボン酸類への酸化的手法を用いることができ、例えば空気酸化、酸素酸化、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体、酸化クロム、酸化銀、硝酸銀、過マンガン酸カリウム、酸化ルテニウム、ルテニウムを触媒とした過ヨウ素酸ナトリウム、ルテニウムを触媒としたヨードソベンゼン、亜塩素酸ナトリウム、さらし粉、過酸化水素、塩素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドによる酸化反応などにより行うことができる。反応温度としては、0℃〜100℃にて行うことができる。

また、一般式（６）で表される化合物を酸化する場合は、一般に用いられるアルコール類のカルボン酸類への酸化的手法を用いることができ、例えば酸素酸化、クロム酸、クロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体、過マンガン酸カリウム、酸化ルテニウム、ルテニウムを触媒とした過ヨウ素酸ナトリウム、酸化銀、さらし粉、過酸化水素による酸化反応などにより行うことができる。反応温度としては、0℃〜100℃にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（１a）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物と、一般式（１０）

[式中、Ｒ^４は前述の通り]
で表される化合物を縮合させることによって製造することができる（工程Ａ-７）。

反応は、一般に用いられるカルボン酸類とアミン類の縮合反応によるアミド類の合成反応を用いることができる。例えば、一般式（８）で表される化合物を塩化チオニル、塩化オキサリルなどにより酸クロリドとした後、一般式（１０）で表される化合物と反応させるか又は、一般式（８）で表される化合物を酸クロリドとした後、一般式（１０）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム（DIBAL）、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミナムヒドリド（Red-Al）、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基により処理した化合物と反応させて行うことができる。また、一般式（８）で表される化合物を４−ニトロフェニルエステルや１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなどの、いわゆる活性エステルとした後、一般式（１０）で表される化合物と反応させるか又は、一般式（８）で表される化合物をいわゆる活性エステルとした後、一般式（１０）で表される化合物を水素化ナトリウム、DIBAL、Red-Al、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基により処理した化合物と反応させて行うこともできる。更に、一般式（８）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物に、DCC、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（WSC）などの脱水縮合剤を作用させて反応を行うこともできる。反応温度としては、0℃〜100℃にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（８）で表される化合物のうちＲ^２がジフルオロメチル基、即ち一般式（８ｂ）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｂによって合成することもできる。

＜合成経路Ｂ＞

合成経路Ｂで一般式（４ｂ）

[式中、Ｒ^６は炭素数１〜６のアルキル基を示すか、又は２つのＲ^６が連結して炭素数が２〜４のメチレン鎖（メチレン鎖上に炭素数１〜４のアルキル基を有していてもよい）を形成する。Ｒ^１及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と一般式（９ｂ）

[式中、Ｒ^５及びＲ^６は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ-１）。

反応は、メタノール、エタノール、１、４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基又は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（１１ｂ）

[式中、Ｐｒｏはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基などのアルコールの保護基を示し、Ｒ^１、Ｒ^５及びＲ^６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｂ）で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−２）。

反応は例えば、メトキシメチル基を導入する場合、反応は水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、メトキシメチルクロリド又は、メトキシメチルブロミドを、ＴＨＦ、アセトニトリル又は、塩化メチレン中で０℃〜常温下に作用させて行うことができる。また、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン、イミダゾールなどの塩基存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド、シリルトリフルオロメタンスルホナートを、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＦ、アセトニトリル、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温で作用させて行うことができる。また、テトラヒドロピラニル基を導入する場合、反応は、ジヒドロピランをパラトルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温で作用させることが好ましい。さらにアセチル基を導入する場合、反応はアセチルクロリド、アセチルブロミド又は、無水酢酸を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンなどを溶媒として０℃〜常温下に行うことができる。またこの場合、塩基を兼ねた溶媒としてピリジンなどを用いて反応を行うこともできる。

合成経路Ｂで一般式（１２ｂ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^５及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｂ）で表される化合物を、一般に用いられるアセタール基のホルミル基又はケトン基への変換反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−３）。

反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウムパラトルエンスルホネートなどの酸触媒を用い、常温〜加熱還流下に作用させるか又は、塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル又は、ジエチルエーテルなどを用い０℃〜常温下にて反応させて行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（１３ｂ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^５及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｂ）で表される化合物をフッ素化反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−４）。

反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、ジメチルアミノサルファートリフルオリドやジエチルアミノサルファートリフルオリドなどのフッ素化剤を用いて、０℃〜常温下にて行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（５ｂ）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｂ）で表される化合物を一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応及びエステル類の加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−５）。

アルコール類の保護基の脱保護反応は、保護基がメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルを溶媒として用い、０℃〜常温下にて反応させることができる。保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又は、ＴＨＦなどの溶媒中０℃〜常温下に行うことができる。また保護基がアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を用い、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い０℃〜常温下に行うことができる。

エステル類の加水分解反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は、水酸化リチウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させて行うことができる。

合成経路Ｂで一般式(６ｂ)

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｂ）で表される化合物を脱炭酸することによって製造することができる（工程Ｂ−６）。

脱炭酸反応は、工程Ａ−４と同様に行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（７ｂ）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は一般式（６ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−７）。

酸化反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば、工程Ａ−５と同様に行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（１４ｂ）

[式中、Ｒ^７は水素原子又は、炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ｂ）で表される化合物と一般式（１７）

[式中、ＭはLi、ClMg、BrMg、IMgを示し、Ｒ^７は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−８）。

反応はＴＨＦ、ＣＰＭＥ、エーテル、１，４−ジオキサンなどを反応溶媒として用い、反応温度としては−７８℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（１５ｂ）

[式中、Ｒ^１及びＲ^７は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−９）。

合成経路Ｂで一般式（１６ｂ）

[式中、Ｒ^１及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１５ｂ）で表される化合物と一般式（１８）

[式中、Ｒ^５は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１０）。

反応は、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１８）で表される化合物を溶媒量用い、８０℃〜１２０℃に加熱して行うことが好ましい。

合成経路Ｂで一般式（８ｂ）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１６ｂ）で表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−１１）。

加水分解反応は、工程Ａ−３と同様に行うことができる。

合成経路Ａで一般式（８）で表される化合物のうちＲ^２がヒドロキシメチル基の化合物、即ち一般式（８ｃ）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｃによって合成することもできる。

＜合成経路Ｃ＞

合成経路Ｃで一般式（４ｃ）

[式中、Ｐｒｏ’はメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基などのアルコールの保護基を示し、Ｒ^１及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と一般式（１９）

[式中、Ｒ^５及びＰｒｏ’ は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ-１）。

反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基又は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（５ｃ）

[式中、Ｒ^１及びＰｒｏ’は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｃ）で表される化合物を一般に用いられるエステル類の加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｃ−２）。

加水分解反応は、工程Ａ−３と同様に行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（６ｃ）

[式中、Ｒ^１及びＰｒｏ’は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｃ）で表される化合物を脱炭酸することによって製造することができる（工程Ｃ−３）。

脱炭酸反応は、工程Ａ−４と同様に行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（７ｃ）

[式中、Ｒ^１及びＰｒｏ’は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｃ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｃ−４）。

合成経路Ｃで一般式（８ｃ’）

[式中、Ｒ^１及びＰｒｏ’は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ｃ）で表される化合物を酸化するか（工程Ｃ−５）または、一般式（６ｃ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。

工程Ｃ−５における酸化反応は、一般に用いられるアルデヒド類のカルボン酸類への酸化的手法を用いることができ、例えば、工程Ａ−６と同様に行うことができる。

また、一般式（６ｃ）で表される化合物を酸化する場合は、一般に用いられるアルコール類のカルボン酸類への酸化的手法を用いることができ、例えば酸素酸化、クロム酸、クロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体、過マンガン酸カリウム、酸化ルテニウム、ルテニウムを触媒とした過ヨウ素酸ナトリウム、酸化銀、さらし粉、過酸化水素による酸化反応などにより行うことができる。反応温度としては、0℃〜100℃にて行うことができる。
合成経路Ｃで一般式（８ｃ）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｃ’）で表される化合物を一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｃ−６）。

アルコール類の保護基の脱保護反応は、保護基がメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルを溶媒として用い、０℃〜常温下にて反応させることができる。保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又は、ＴＨＦなどの溶媒中０℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ａで一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ^２がシアノ基、即ち一般式（６ｄ）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｄによって合成することもできる。

＜合成経路Ｄ＞

合成経路Ｄで一般式（２０ｄ）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｃ）で表される化合物を一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｄ−１）。

保護基の脱保護反応は、例えば、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（２１ｄ）

[式中、Ｒ^１及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２０ｄ）で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すか（工程Ｄ−２）又は、一般式（６ｃ）で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付した後に、一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。

工程Ｄ−２の各種アルコール保護基導入反応としては、工程Ｂ−２と同様に行うことができる。

一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応は、例えば、保護基がメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルを溶媒として用い、０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又は、ＴＨＦなどの溶媒中０℃〜常温下に行うことが好ましい。また保護基がアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を用い、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い０℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（２２ｄ）

[式中、Ｒ^１及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２１ｄ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｄ−３）。

合成経路Ｄで一般式（２３ｄ）

[式中、Ｒ^１及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２２ｄ）で表される化合物に、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩酸塩を、塩基存在下又は非存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−４）。

反応は、水、メタノール、エタノールなどの溶媒中、塩基としては酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどを用いて、０℃〜１００℃で行うことが好ましい。

合成経路Ｄで一般式（２４ｄ）

[式中、Ｒ^１及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２３ｄ）で表される化合物を脱水反応に付すことによって製造することができる（工程Ｄ−５）。

脱水反応は、五酸化二リン、五塩化リン、塩化チオニル、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、ＤＣＣ、N,N’-カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素などを脱水剤として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下又は、非存在下に、溶媒としてトルエン、エーテル、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジンなどを用いて０℃〜１００℃で行うことができる。

また、一般式（２４ｄ）で表される化合物は、一般式（２２ｄ）で表される化合物を工程Ｄ−４の方法により一般式（２３ｄ）で表される化合物に変換し、これを単離精製することなく工程Ｄ−５の方法により脱水反応に付すことによっても製造することができる。

合成経路Ｄで一般式（６ｄ）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２４ｄ）で表される化合物を、一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｄ−６）。

保護基の脱保護反応は、工程Ｂ−５と同様に行うことができる。

合成経路Ａで一般式（８）で表される化合物のうち、Ｒ^２が炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されてもよいメチル基、即ち一般式（８ｅ）

[式中、Ｒ^１及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｅによって合成することもできる。

＜合成経路Ｅ＞

合成経路Ｅで一般式（１６ｅ）

[式中、Ｒ^１及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｃ）で表される化合物と一般式（２５）

[式中、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基又は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ^５は前述の通り]
で表される化合物を、塩基存在下作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−１）。

反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸銀、酸化銀などを塩基とし、トルエン、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを溶媒として０℃〜１００℃で行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（８ｅ）

[式中、Ｒ^１及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１６ｅ）で表される化合物を、一般に用いられるエステル類の加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｅ−２）。

加水分解反応は、工程Ａ−３と同様に行うことができる。

合成経路Ａで一般式（１ａ）で表される化合物のうち、Ｒ^２がヒドロキシメチル基、即ち一般式（１ｆ−１）

[式中、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物、若しくはＲ^２がホルミル基、即ち一般式（１ｆ−２）

[式中、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物、若しくはＲ^２が炭素数２〜６の１−ヒドロキシアルキル基、即ち一般式（１ｆ−３）

[式中、Ｒ^７aは炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物、若しくはＲ^２が炭素数２〜６のアルカノイル基、即ち一般式（１ｆ−４）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^７aは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｆによって合成することもできる。

＜合成経路Ｆ＞

合成経路Ｆで一般式（１ｆ−１）

[式中、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１ｆ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^４及びＰｒｏ’は前述の通り]
で表される化合物を、一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｆ−１）。

保護基の脱保護反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（１ｆ−２）

[式中、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１ｆ−１）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ−２）。

酸化反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば、工程Ａ−５と同様に行うことができる。
合成経路Ｆで一般式（１ｆ−３）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^７aは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１ｆ−２）で表される化合物に、一般式（１７a）

[式中、ＭはLi、ClMg、BrMg、IMgを示し、Ｒ^７aは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−３）。

合成経路Ｆで一般式（１ｆ−４）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^７aは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１ｆ−３）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ−４）。

合成経路Ａで一般式（１ａ）で表される化合物のうちＲ^２がカルボキシル基、即ち一般式（１ｇ−１）

[式中、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物、若しくはＲ^２がオキシム基、即ち一般式（１ｇ−２）

[式中、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物、若しくはＲ^２がシアノ基、即ち一般式（１ｇ−３）

[式中、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｇによって合成することもできる。

＜合成経路Ｇ＞

合成経路Ｇで一般式（１ｇ−１）

[式中、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１ｆ−２）で表される化合物を、酸化するか（工程Ｇ−１）又は、一般式（１ｆ−１）で表される化合物を酸化する（工程Ｇ−２）ことによって製造することができる。

工程Ｇ−１における酸化反応は、一般に用いられるアルデヒド類のカルボン酸類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ａ−６と同様に行うことができる。

また、工程Ｇ−２における酸化反応は、一般に用いられるアルコール類のカルボン酸類への酸化的手法を用いることができ、例えば酸素酸化、クロム酸、クロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体、過マンガン酸カリウム、酸化ルテニウム、ルテニウムを触媒とした過ヨウ素酸ナトリウム、酸化銀、さらし粉、過酸化水素による酸化反応などにより行うことができる。

合成経路Ｇで一般式（１ｇ−２）

[式中、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１ｆ−２）で表される化合物に、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩酸塩を、塩基存在下又は非存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−３）。

反応は、水、メタノール、エタノールなどの溶媒中、塩基としては酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどを用いて、０℃〜１００℃で行うことができる。

合成経路Ｇで一般式（１ｇ−３）

[式中、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１ｇ−２）で表される化合物を脱水反応に付すことによって製造することができる（工程Ｇ−４）。

脱水反応は、工程Ｄ−５と同様に行うことができる。
また、一般式（１ｇ−３）で表される化合物は、一般式（１ｆ−２）で表される化合物を工程Ｇ−３の方法により一般式（１ｇ−２）で表される化合物に変換し、これを単離精製することなく工程Ｇ−４の方法により脱水反応に付すことによっても製造することができる。

合成経路Ａで一般式（７）で表される化合物のうちＲ^１が炭素数１〜６のアルコキシ基、又は炭素数１〜６のアルキルスルファニル基である化合物、即ち一般式（７ｈ）

[式中、Ｚは炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数１〜６のアルキルスルファニル基を示し、Ｒ^２は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｈによって合成することもできる。

＜合成経路Ｈ＞

合成経路Ｈで一般式（２６ｈ）

[式中、Ｒ^２及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｈ）で表される化合物を、各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｈ−１）。

各種アルコール保護基導入反応は、工程Ｂ−２と同様に行うことができる。

合成経路Ｈで一般式（２７ｈ）

[式中、Ｗは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ^２及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２６ｈ）表される化合物を塩素化、臭素化又はヨウ素化することによって製造することができる（工程Ｈ−２）。

反応は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどの塩基を、ＴＨＦやＣＰＭＥなどの溶媒中、−７８℃〜０℃で反応させた後、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、１，２−ジブロモエタン、臭素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ヨウ素、１，２−ジヨードエタンなどを作用させて、−７８℃〜常温で行うことができる。

合成経路Ｈで一般式（２８ｈ）

[式中、Ｒ^２及びＷは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２７ｈ）表される化合物を、一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｈ−３）。

合成経路Ｈで一般式（２９ｈ）

[式中、Ｒ^２及びＷは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２８ｈ）表される化合物を、酸化することによって製造することができる（工程Ｈ−４）。

合成経路Ｈで一般式（７ｈ）

[式中、Ｒ^２及びＺは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２９ｈ）で表される化合物を用いて製造することができる（工程Ｈ−５）。

反応は、対応するアルコール又はチオール（ＺＨ）で表される化合物に水素化ナトリウム又は水素化カリウムなどを塩基として加え、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＦを溶媒として常温〜６０℃にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（１ａ）で表される化合物のうちＲ^１がアミノ基又は、炭素数１〜６のアルキルアミノ基である化合物、即ち一般式（１ｉ）

[式中、Ｒ^８及びＲ^９はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ^２及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｉによって合成することもできる。

＜合成経路I＞

合成経路Iで一般式（３０ｉ）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^８及びＲ^９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２９ｈ）で表される化合物と一般式（３１）

[式中、Ｒ^８及びＲ^９は前述の通り]
で表される化合物を用いて製造することができる（工程Ｉ−１）。

反応は、ブチルリチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムなどの存在下又は非存在下、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ又は、ＤＭＦなどを溶媒として０℃〜１００℃にて行うことができる。また、一般式（３０ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ^８とＲ^９のどちらか一方又は両方がアミノ基の保護基である化合物を製造する場合は、Ｒ^８とＲ^９のどちらか一方又は両方が水素原子である一般式（３０ｉ）で表される化合物を製造した後、その化合物に、一般的なアミノ基の保護反応を行って製造することもできる。ここで、一般的なアミノ基の保護基とは、例えばPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS THIRD EDITION（Theodora W. Greene, Peter G.M. Wats 著、JOHN WILEY & SONS, INC.）に記載のアミノ基の保護基などがあるが、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。アミノ基の保護基としてｔ−ブトキシカルボニル基を導入する場合、反応はジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用い、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトニトリルなどを溶媒として、４−ジメチルアミノピリジンなどの存在下又は非存在下に、０℃〜１００℃の反応温度にて行うことができる。

合成経路Iで一般式（８ｉ）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^８及びＲ^９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３０ｉ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｉ−２）。

酸化反応は、一般に用いられるアルデヒド類のカルボン酸類への酸化的手法を用いることができ、例えば、工程Ａ−６と同様に行うことができる。

合成経路Iで一般式（１ｉ）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^８及びＲ^９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｉ）で表される化合物と、一般式（１０）で表される化合物を縮合させることによって製造することができる（工程Ｉ-３）。縮合反応は、一般に用いられるカルボン酸類とアミン類の縮合反応によるアミド類の合成反応を用いることができ、例えば、工程Ａ−７と同様に行うことができる。

また、Ｒ^８とＲ^９のどちらか一方又は両方が水素原子である場合は、Ｒ^８とＲ^９のどちらか一方又は両方がアミノ基の保護基である一般式（１ｉ）で表される化合物を前述の方法により製造した後に、一般的なアミノ基の脱保護反応に付して製造することもできる。ここで、一般的なアミノ基の脱保護反応とは、たとえばPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS THIRD EDITION（Theodora W. Greene, Peter G.M. Wats 著、JOHN WILEY & SONS, INC.）に記載のアミノ基の脱保護反応などがある。例えばアミノ基の保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、脱保護反応は水、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどの溶媒中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トルフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などを０℃〜８０℃の反応温度にて作用させて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（１ａ）で表される化合物のうち、Ｒ^１がヒドロキシメチル基、即ち一般式（１ｊ−１）

[式中、Ｒ^２及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物、若しくはＲ^１がホルミル基、即ち一般式（１ｊ−２）

[式中、Ｒ^２、及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物、若しくはＲ^１が炭素数２〜６の１−ヒドロキシアルキル基、即ち一般式（１ｊ−３）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^７aは前述の通り]
で表される化合物、若しくはＲ^１が炭素数２〜６のアルカノイル基、即ち一般式（１ｊ−４）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^７aは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｊによって合成することもできる。

＜合成経路Ｊ＞

合成経路Ｊで一般式（３１ｊ）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^６及びＷは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２９ｈ）で表される化合物を一般式（３６）

[式中、Ｖは水素原子又は、トリアルキルシリル基を示し、Ｒ^６は前述の通り]
で表される化合物を用いたアセタール化反応によって製造することができる（工程Ｊ-１）。反応は、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネート、カンファースルホン酸、トリメチルシリルメタンスルホネート、モンモリロナイトＫ−１０、酸性イオン交換樹脂等の触媒存在下、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜１５０℃で行うことができる。

合成経路Ｊで一般式（３２ｊ）

[式中、Ｒ^２及びＲ^６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３１ｊ）で表される化合物をホルミル化することによって製造することができる（工程Ｊ-２）。

反応は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドを塩基として用い、ＴＨＦ溶媒中、−７８℃にて反応させた後、ギ酸エチルまたはＤＭＦを−７８℃〜常温にて作用させて行うことができる。

合成経路Ｊで一般式（３３ｊ）

[式中、Ｒ^２及びＲ^６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３２ｊ）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｊ-３）。

反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、DIBAL、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を、０℃〜常温下に作用させて行うことができる。反応溶媒としては、水素化ホウ素ナトリウムの場合、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒又は、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒を、水素化ホウ素リチウムの場合、ＴＨＦ又は、ＴＨＦにエタノールなどのアルコール系溶媒を添加した溶媒を、DIBALの場合、ＴＨＦ、トルエン、塩化メチレンなどを、水素化リチウムアルミニウムの場合、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒を用いて反応を行うことが好ましい。

合成経路Ｊで一般式（３４ｊ）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^６及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３３ｊ）で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｊ−４）。

各種アルコール保護基導入反応は、例えば、工程Ｂ−２と同様に行うことができる。

合成経路Ｊで一般式（７ｊ）

[式中、Ｒ^２及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３４ｊ）で表される化合物を脱アセタール化することによって製造することができる（工程Ｊ−５）。

合成経路Ｊで一般式（８ｊ）

[式中、Ｒ^２及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ｊ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｊ−６）。

合成経路Ｊで一般式（３５ｊ）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^４及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｊ）で表される化合物と、一般式（１０）
で表される化合物を縮合させることによって製造することができる（工程Ｊ-７）。

縮合反応は、一般に用いられるカルボン酸類とアミン類の縮合反応によるアミド類の合成反応を用いることができ、例えば、工程Ａ−７と同様に行うことができる。

合成経路Ｊで一般式（１ｊ−１）

[式中、Ｒ^２及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３５ｊ）で表される化合物を一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｊ−８）。

合成経路Ｊで一般式（１ｊ−２）

[式中、Ｒ_２及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１ｊ−１）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｊ−９）。

酸化反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば、工程Ａ−５と同様に行うことができる。
合成経路Ｊで一般式（１ｊ−３）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^７aは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１ｊ−２）で表される化合物に、一般式（１７ａ）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−１０）。

反応はＴＨＦ、ＣＰＭＥ、エーテル、１，４−ジオキサンなどを反応溶媒として用い、反応温度としては−７８℃〜常温下に行うことができる。
合成経路Ｊで一般式（１ｊ−４）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^７aは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１ｊ−３）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｊ−１１）。

合成経路Ａで一般式（６）で表される化合物のうちＲ^１が炭素数１〜６のアルコキシメチル基の化合物、即ち一般式（６ｋ）

[式中、Ｒ^２及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｋによって合成することもできる。

＜合成経路Ｋ＞

合成経路Ｋで一般式（３７ｋ）

[式中、Ｒ^２及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２６ｈ）で表される化合物をホルミル化することによって製造することができる（工程Ｋ-１）。

反応は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどの塩基を、ＴＨＦやＣＰＭＥなどの溶媒中、−７８℃〜０℃で反応させた後、ギ酸エチル又はＤＭＦを−７８℃〜常温で作用させて行うことができる。

合成経路Ｋで一般式（３８ｋ）

[式中、Ｒ^２及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３７ｋ）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｋ-２）。

還元反応は、工程Ｊ−３と同様に行うことができる。

合成経路Ｋで一般式（３９ｋ）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^５及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３８ｋ）で表される化合物と一般式（２５）
で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（工程Ｋ−３）。

合成経路Ｋで一般式（６ｋ）

[式中、Ｒ^２及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３９ｋ）で表される化合物を一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｋ−４）。保護基の脱保護反応は、工程Ｂ−５と同様に行うことができる。

一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ^３がハロゲン原子である化合物、即ち一般式（１ｌ）

[式中、Ｕはハロゲン原子を示し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ｌにより製造することができる。

＜合成経路Ｌ＞

合成経路Ｌで一般式（８ｌ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＵは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物を酸化、並びにハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｌ−１）。

反応は、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、さらし粉、塩素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ヨウ素又は、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどを用いて０℃〜１００℃にて行うことができる。

合成経路Ｌで一般式（１ｌ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＵは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｌ）で表される化合物と、一般式（１０）で表される化合物を縮合させることによって製造することができる（工程Ｌ-２）。

一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ^３が水酸基である化合物、即ち一般式（１ｍ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ｍにより製造することができる。

＜合成経路Ｍ＞

合成経路Ｍで一般式（１ｍ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１ａ）で表される化合物から製造することができる（工程Ｍ−１）。

反応は、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過マレイン酸、マグネシウムモノパーオキシフタレート、過ホウ酸ナトリウムなどを、水、酢酸、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、反応温度０℃〜１５０℃で行うことができる。

一般式（１ａ）で表される化合物のうち、Ｒ^４がハロゲン原子により置換されてもよいピリジル基のＮ−オキシドである化合物、即ち一般式（１ｏ）

[式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２はそれぞれ独立して水素原子又は、ハロゲン原子を示し、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ｏにより製造することもできる。

＜合成経路Ｏ＞

合成経路Ｏで一般式（１ｏ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１−ｏ）

で表される化合物から製造することができる（工程Ｏ−１）。

反応は、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過マレイン酸、マグネシウムモノパーオキシフタレート、過ホウ酸ナトリウムなどを、水、酢酸、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、反応温度０℃〜１５０℃で行うことができる。
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。

＜実施例１＞
５−ヒドロキシメチル−２−メトキシピリジン

水素化リチウムアルミニウム（11.4 g）のＴＨＦ（600 mL）懸濁液に、0℃にて６−メトキシニコチン酸メチルエステル（50.0 g）のＴＨＦ（300 mL）溶液を加えて、0℃で1時間攪拌した。反応液に10% 水酸化ナトリウム水溶液（25.0 mL）を加えた後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、セライトを用いて不溶物を濾去した。濾液の溶媒を減圧留去し、目的化合物(41.1 g) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.75 (1H, brs), 3.94 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz).

＜実施例２＞
１−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−メトキシピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート

Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (87.8 g) を1,4-ジオキサン(70 mL) に溶解し、氷冷下にて70％過塩素酸水溶液 (31.0 mL) を加え攪拌した。氷水を加え析出した固体を濾取してジクロロメタンに溶解し、そのジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、実施例１の化合物(35.7 g) のジクロロメタン溶液 (20 mL) に滴下し、常温で1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物(58.7 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s), 4.24 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.74 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (2H, brs), 8.16 (1H, dd, J = 1.4, 9.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.4 Hz).

＜実施例３＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル

実施例２の化合物(66.2 g)をＤＭＦ(300 mL)に溶解し、２−ペンチン酸エチル(16.4 mL)及び炭酸カリウム(51.4 g)を加え、常温で23時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル) にて精製することで目的化合物(6.70 g) を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 278 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ1.34 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.44 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.12 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.16 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.94 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例４＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸

実施例３の化合物(6.22 g)をエタノール(150 mL)に溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液(37 mL)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて、液性を酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、目的化合物(4.58 g)を灰色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.37 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.19 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.18 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例５＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例４の化合物(4.10 g)をブロモベンゼン(150 mL)に懸濁し、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：２→１：４) にて精製することで目的化合物(2.49 g) を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 206 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ1.36 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.65 (1H, brs), 2.92 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.13 (3H, s), 4.81 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.43 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例６＞
２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例５の化合物(2.50 g)をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(10.5 g)を加え、常温で24時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的化合物(2.28 g)を灰色固体として得た。
MS (EI⁺): 204 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.38 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.95 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.26 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.93 (1H, s).

＜実施例７＞
２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル

実施例６の化合物(1.02 g)を水(100 mL)に懸濁し、過マンガン酸カリウム(3.16 g)を加え、常温で21時間攪拌した。10％水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をアルカリ性にした後、セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液をエーテルで洗浄した。水層を１０％塩酸で酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣(154 mg)をＤＭＦ(7.0 mL)に溶解し、ヨウ化エチル(0.0844 mL)及び炭酸カリウム(145 mg)を加え、常温で1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1) にて精製し、目的化合物(55.6 mg) を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 248 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.38 (3H, t, J = 8.6 Hz), 1.45 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.93 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.21 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例8＞
２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例７の化合物(286 mg)をメタノール(3.0 mL)に溶解し、10%水酸化カリウム水溶液(2.0 mL)を加え、常温で17時間攪拌した。反応液をエーテルで洗浄し、水層を１０％塩酸で反応液を酸性にした後に、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して目的化合物(121 mg)を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.85 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.24 (3H, s), 6.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.01 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例９＞
２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、実施例８の化合物(100 mg)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.158 mL)及びO−ベンゾトリアゾール−１−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）(161 mg)を加え、常温で1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した（残渣Ａ）。
アルゴン雰囲気下、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン(740 mg)をトルエン(30 mL)に溶解し、０℃にてナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミナムヒドリド(６５％トルエン溶液、0.630 mL)を滴下し、100℃で1.5時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、先に得られた残渣Ａのジクロロメタン(5.0 mL)溶液を滴下後、再び100℃にて3時間加熱攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：２→１：４) にて精製することで目的化合物(28.4 mg) を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 364 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 364.0480 (-1.4 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.38 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.95 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.25 (3H, s), 6.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, s), 7.70 (1H, brs), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (2H, s).

＜実施例１０＞
２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例８の化合物(300 mg)をジクロロメタン(14 mL)に溶解し、４-ニトロフェノール(233 mg)、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩(396 mg)および触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、常温で2時間攪拌した。反応液を水で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物(442 mg)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.38 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.27 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, s), 7.44-7.47 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.33-8.37 (2H, m).

＜実施例１１＞
２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン-N-オキシド (346 mg)をＤＭＦ(19mL)に溶解し、氷冷下にて60% 水素化ナトリウム(97.0 mg)を加え、常温で30分間攪拌した。この反応液に氷冷下、実施例１０の化合物(440 mg)のＤＭＦ溶液(15 mL)を加え、常温で45分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム：メタノール＝９：１で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝6：1)にて精製し、目的物(286 mg)を白色固体として得た。
元素分析(％) : C₁₆H₁₄Cl₂N₄O₃・1/2
H₂Oとして

C H N
計算値 49.25 3.87 14.36
実測値 49.17 3.67 14.26
MS (FAB⁺) : 381 [M+H⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.38 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.95 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.25 (3H, s), 6.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (1H, s), 7.57 (1H, brs), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (2H, s).

＜実施例１２＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル

実施例２の化合物と４，４，４−トリフルオロ−２−ブチン酸エチルエステルから、実施例３と同様にして、目的化合物（収率３０％）を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)： δ 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.20 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.83 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.36(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz).

＜実施例１３＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例１２の化合物を用いて、実施例４および実施例５と同様の方法により、目的化合物（収率７３％）を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 1.56 (1H, brs), 4.18 (3H, s),
4.87 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.24-7.27
(1H, m).

＜実施例１４＞
７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例１３の化合物を用いて、実施例６と同様の方法により、目的化合物（収率９９％）を白色固体として得た。
LRMS (EI⁺): 244 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.31 (3H, s), 6.43 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.9Hz), 9.98 (1H, s).

＜実施例１５＞
７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例１４の化合物(1.23 g )をｔ-ブタノール(36 mL)、水(12 mL)に溶解し、リン酸二水素ナトリウム二水和物(787 mg)、２−メチル−２−ブテン(2.4
mL)、および亜塩素酸ナトリウム(2.00 g)を加え、常温にて５時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性にした後、エーテルで洗浄した。水層に10%塩酸を加え、析出晶をろ取し、水で洗浄することで目的化合物(885
mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ4.29 (3H, s), 6.37 (1H, d, J =
8.0 Hz), 7.49 (1H, s),8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例１６＞
７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例１５の化合物(500 mg)を用いて実施例９と同様にして目的化合物(547 mg) を白色固体として得た。
元素分析(％): C₁₅H₁₈N₄Oとして
C H N
計算値 44.47 2.24 13.83
実測値 44.46 2.45 13.47
MS (EI⁺): 404 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 404.0050 (-0.5 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ4.30 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, s), 7.65 (1H, brs), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.61 (2H, s).

＜実施例１７＞
７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシピリジン−４−イル）アミド

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例１５の化合物（50.0 mg）をジクロロメタン（2.50 mL）に溶解し、４‐ニトロフェノール（33.0 mg）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（55.0 mg）、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、４‐ニトロフェニルエステル（80.0 mg）を黄色粉末として得た。

4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン-N-オキシド（51.6 mg）をＤＭＦ (2.00 mL)に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（23.1 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。反応液に、先に得られた４‐ニトロフェニルエステルのＤＭＦ
(3.00 mL)溶液を氷冷下にて滴下し、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール＝10 : 1）にて精製し、目的物（51.5 mg）を無色粉末として得た。
HRMS (EI⁺): 420.0025 (+2.1 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.30 (3H, s), 6.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, s), 7.66 (1H, brs), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (2H, s).

＜実施例１８＞
７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（２，４，６−トリクロロフェニル）アミド

アルゴン雰囲気下、実施例１５の化合物(100 mg)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.133 mL)及びTBTU(136 mg)を加え、常温で2.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した（残渣Ａ）。

アルゴン雰囲気下、2,4,6-トリクロロアニリン(754 mg)をトルエン(20 mL)に溶解し、０℃にてRed-Al(530 mL)を滴下し、100℃で１時間攪拌した。その後、０℃にて先に得られた残渣Ａのジクロロメタン(5.0 mL)溶液を滴下後、再び100℃にて30分加熱攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1) で精製し、目的物(110 mg)を白色固体として得た。
元素分析(％): C₁₆H₁₀Cl₂F₃N₃Oとして
C H N
計算値 43.81 2.07 9.58
実測値 43.55 2.16 9.06
MS (EI⁺): 437 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 436.9689 (-2.3 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.29 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, s), 7.44 (1H, brs), 7.48 (2H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例１９＞
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル

実施例２の化合物（21.3 g）とシクロプロピルプロピン酸ベンジルエステル（8.01 g）から、実施例３と同様にして、目的化合物（5.07 g）を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 352 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)： δ 0.82 (2H, m), 1.06-1.10 (2H, m), 2.49-2.56 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.81 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.41 (3H, m), 7.45-7.49 (2H, m).

＜実施例２０＞
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸

実施例１９の化合物 (4.63 g) をエタノール(70 mL)に溶解し、常温にて水酸化カリウム(2.82 g) と水(30 mL)を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、水(100 mL)で希釈し、濃塩酸(6.0 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、目的化合物(3.32 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.05-1.11 (2H, m), 1.14-1.18 (2H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例２１＞
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例２０の化合物 (3.32 g)をo-ジクロロベンゼン（130 mL）に懸濁し、150℃で22時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：3→1：4)にて精製し、目的化合物(2.05 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 0.85-0.90 (2H, m), 1.01-1.06 (2H, m), 2.17-2.25 (1H,m), 4.12 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.19 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例２２＞
２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例２１の化合物（2.04 g）をクロロホルム（94 mL）に溶解し、常温にて活性二酸化マンガン（5.42 g）を加え、50℃で5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：3)にて精製し、目的化合物(1.94 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 0.91-0.95 (2H, m), 1.06-1.11 (2H, m), 2.21-2.27 (1H, m), 4.25 (3H, s), 6.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 9.89 (1H, s).

＜実施例２３＞
２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例２２の化合物(1.83 g)に硝酸銀(3.60 g)と水酸化ナトリウム(1.75 g)の懸濁水(85 mL)を加え、常温にて73時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液をジエチルエーテルにて洗浄した。水層に希塩酸を加えて液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して目的化合物(1.06 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 0.92-0.96 (2H, m), 1.06-1.11 (2H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz ).

＜実施例２４＞
２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、実施例２３の化合物(350 mg)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.517 mL)とTBTU(529 mg)を加え、常温で2時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した（残渣Ａ）。アルゴン雰囲気下、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(2.51 g)をトルエン(50 mL)に溶解し、氷冷下にてナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミナムヒドリド(６５％トルエン溶液、2.1 ml)を滴下し、100℃で1.5時間攪拌した。この反応液に氷冷下、先に得られた残渣Ａのジクロロメタン(5 mL)溶液を滴下後、100℃にて1時間攪拌した。氷冷下、10％水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性にし、セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を酢酸エチル、およびジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝20：1)、及びNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→1：5)にて精製し、目的化合物(247 mg)を白色固体として得た。
元素分析(％) : C₁₇H₁₄Cl₂N₄O₂・1/2
H₂Oとして

C H N
計算値 52.87 3.91 14.51
実測値 52.86 3.59 14.37
MS (EI⁺): 376 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 0.90-0.94 (2H, m), 1.05-1.10 (2H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.65 (1H, s), 7.69 ( 1H, brs), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 8.58 (2H, s).

＜実施例２５＞
２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシピリジン−４−イル）アミド

実施例２３の化合物（200 mg）を用い、実施例１７と同様にして、目的物（174 mg）を無色粉末として得た。
HRMS (EI⁺): 392.0426 (-1.7 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 0.92-0.94 (2H, m), 1.08-1.10 (2H, m), 2.22-2.26 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.63 (1H, s), 7.71 (1H, brs), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (2H, s).

＜実施例２６＞
４−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル

実施例２の化合物 (16.3 g)をDMF(224 mL)に溶解し、４−メチル−２−ペンチン酸ベンジルエステル(6.21 g)及び炭酸カリウム(12.7 g)を加え、常温で8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→1：2)にて精製し、目的物(6.10 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.34 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.65-3.73 (1H, m), 4.14 (3H, s), 4.72 (1H, brs), 4.80 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.3 Hz ), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz ), 7.34-7.42 (3H, m), 7.46-7.49 (2H, m).

＜実施例２７＞
４−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸

実施例２６の化合物（6.10 g）をエタノール(91 mL)に溶解し、常温にて水酸化カリウム（3.37 g）と水(39 mL)を加え、加熱還流下にて4時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、水(100 mL)で希釈し、濃塩酸(5.0 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、目的化合物 (4.45 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.44 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.84-3.95 (1H, m), 4.16 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例２８＞
４−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例２７の化合物 (4.45 g)をo-ジクロロベンゼンに懸濁し、150℃で15時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル= 1：4→酢酸エチル)にて精製し、目的化合物(3.21 g)を淡赤色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.38 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.81 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 6.43 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例２９＞
２−イソプロピル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例２８の化合物（1.00 g）をクロロホルム(45 mL)に溶解し、常温にて活性二酸化マンガン（2.63 g）を加え、50℃で3時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的物(938 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.40 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.21-3.36 (1H, m), 4.26 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, s ), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.92 (1H, s).

＜実施例３０＞
２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例２９の化合物 (938 mg)に硝酸銀(1.82 g)と水酸化ナトリウム(859 mg)の懸濁水(43 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液をジエチルエーテルにて洗浄した。水層に希塩酸を加えて液性を酸性とし、酢酸エチルおよびクロロホルム：メタノール＝９：１で抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して目的物(887 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.41 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.30-3.37 (1H, m), 4.25 (3H, s), 6.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, s ), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例３１＞
２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例３０の化合物(769 mg)をジクロロメタン(37 mL)に溶解し、４-ニトロフェノール(646 mg)、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.09 g)および触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、常温で1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、ジクロロメタンで抽出し、抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物(1.27 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.40 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.27-3.34 (1H, m), 4.27 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, s ), 7.43-7.47 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.33-8.37 (2H, m).

＜実施例３２＞
２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン (460 mg)をＤＭＦ(19 mL)に溶解し、氷冷下にて60% 水素化ナトリウム(150 mg)を加え、常温で30分間攪拌した。この反応液に氷冷下、実施例３１の化合物(635 mg)のＤＭＦ溶液(19 mL)を加え、常温で15時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル及びクロロホルム：メタノール＝９：１で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝20：1)にて精製し、目的物(345 mg)を白色固体として得た。
元素分析(％) : C₁₇H₁₆Cl₂N₄O₂として

C H N
計算値 53.84 4.25 14.77
実測値 53.92 4.26 14.69
MS (EI⁺): 378 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.39 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.25-3.35 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (1H, s ), 7.76 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.58 (2H, s).

＜実施例３３＞
２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン-N-オキシド (504 mg)をＤＭＦ(19mL)に溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム(150 mg)を加え、常温で30分間攪拌した。この反応液に氷冷下、実施例２８の化合物(635 mg)のＤＭＦ溶液(15 mL)を加え、常温で15時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびクロロホルム：メタノール＝９：１で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝10：1)にて精製し、目的物(285 mg)を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 394 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 394.0602 (+0.3 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.40 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.31 (1H, m), 4.25 (3H, s), 6.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.29 (2H, s).

＜実施例３４＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル

実施例２の化合物(16.3 g)をＤＭＦ(224 mL)に溶解し、プロピオール酸エチル (3.13 mL)及び炭酸カリウム(12.7 g)を加え、常温で8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→1：5)にて精製し、目的物(4.54 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.86 (2H, d, J = 6.7 Hz), 5.05 (1H, t , J = 6.7 Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.51 (1H, s).

＜実施例３５＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸

実施例３４の化合物（4.54 g）をエタノール(96 mL)に溶解し、常温にて水酸化カリウム（3.54 g）と水(41 mL)を加え、加熱還流下にて1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、水(100 mL)で希釈し、濃塩酸(8.3 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、目的物 (3.86 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.20 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (1H, s).

＜実施例３６＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例３５の化合物(3.86 g)をo-ジクロロベンゼンに懸濁し、150℃で17時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝50：1→30:1)にて精製し、目的物(2.77 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.14 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz).

＜実施例３７＞
７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例３６の化合物（1.00 g）をクロロホルム(56 mL)に溶解し、常温にて活性二酸化マンガン（3.25 g）を加え、50℃で3時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的物(966 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.28 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.96 (1H, s).

＜実施例３８＞
７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例３７の化合物（965 mg）に硝酸銀(2.33 g)と水酸化ナトリウム(1.10 g)の懸濁水(55 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液をジエチルエーテルにて洗浄した。水層に希塩酸を加えて液性を酸性とし、酢酸エチルおよびクロロホルム：メタノール＝９：１で抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、目的物(769 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.26 (3H, s), 6.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例３９＞
７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例３８の化合物(769 mg)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、４-ニトロフェノール(687 mg)、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.16
g)および触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、常温で1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、ジクロロメタンで抽出し、抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的化合物(1.08
g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.30 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 3.6, 8.6 Hz), 8.16 (1H, d. 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35(2H, dd, J = 3.6, 8.6 Hz).

＜実施例４０＞
７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン (489 mg)をＤＭＦ(10 mL)に溶解し、氷冷下にて60%水素化ナトリウム(160 mg)を加え、常温で30分間攪拌した。この反応液に氷冷下、実施例３９の化合物(541 mg)のＤＭＦ溶液(15 mL)を加え、常温で15時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル及びクロロホルム：メタノール＝９：１で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝10：1)にて精製し、目的物(322 mg)を白色固体として得た。
元素分析(％) : C₁₄H₁₀Cl₂N₄O₂として

C H N
計算値 49.87 2.99 16.62
実測値 49.70 2.94 16.98
MS (EI⁺): 336 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.26 (3H, s), 6.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.80 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.59 (2H, s).

＜実施例４１＞
７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン-N-オキシド (537 mg, 3.00 mmol)をＤＭＦ(15 mL)に溶解し、氷冷下にて60%水素化ナトリウム(160 mg)を加え、常温で30分間攪拌した。この反応液に氷冷下、実施例３９の化合物 (541 mg)のＤＭＦ溶液(15 mL)を加え、常温で15時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびクロロホルム：メタノール＝９：１で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝10：1→5: 1)にて精製し、目的物 (53.0 mg)を白色固体として得た。
元素分析(％) : C₁₄H₁₀Cl₂N₄O₃・1/2
H₂Oとして

C H N
計算値 46.43 3.06 15.47
実測値 46.33 2.72 15.82
MS (EI⁺): 352 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.27(3H, s), 6.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.61 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (2H, s).

＜実施例４２＞
１−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート

Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (33.5 g) および３−ヒドロキシメチルピリジン（11.2 g）を用いて、実施例２と同様な方法により、目的物（38.2g）を黄色油状物質として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ 2.33 (3H, s), 2.50 (6H, s), 4.69 (2H, s), 5.86 (1H, brs), 6.74 (2H, s), 7.96 (1H, dd, J = 8.0, 6.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (2H, s), 8.66 (1H, d, J = 6.1Hz), 8.71 (1H, s).

＜実施例４３＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル

実施例４２の化合物(38.2 g)および２−ペンチン酸エチル(6.97 g)用いて実施例３と同様な方法により、目的化合物(7.33 g) を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 248 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.02 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.87 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 6.7 Hz).

＜実施例４４＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例４３の化合物(7.33 g)に４０％硫酸水溶液（130 mL）を加えて１００℃で１時間加熱した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて析出した固体を濾取し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1) で精製し、目的化合物(4.52 g) を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.36 (3H, t, J = 7.9 Hz), 2.11-2.13 (1H, brm), 2.86 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.37 (1H, s), 6.66 (1H, dd, J = 6.7, 7.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.4 Hz).

＜実施例４５＞
２−エチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例４４の化合物(500 mg)を用いて、実施例６と同様の方法により目的化合物(475 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 6.7, 6.9 Hz), 7.13 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.59 (1H, d, J = 6.7 Hz), 9.93 (1H, s).

＜実施例４６＞
２−エチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例４５の化合物(470 mg)を用いて、実施例１５と同様の方法により、目的化合物(419 mg)を白色個体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 6.7, 7.3 Hz), 6.98 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 1.2, 6.7 Hz).

＜実施例４７＞
２−エチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル

実施例４６の化合物(418 mg)を用いて、実施例３１と同様の方法により、目的化合物(647 mg)を白色個体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.39 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.92 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 6.7, 7.3 Hz), 6.97 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 12.2 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz), 8.36 (2H, d, J = 12.2 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 1.2, 6.7 Hz).

＜実施例４８＞
２−エチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例４７の化合物（323 mg）および４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（254 mg）を用いて実施例３２と同様な方法により目的化合物（184 mg）を白色固体として得た。
元素分析(％): C₁₅H₁₂Cl₂N₄Oとして
C H N
計算値 53.75 3.61 16.71
実測値 53.54 3.54 16.73
MS (EI⁺): 334 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.81-6.84 (2H, m), 7.76-7.78 (2H, m), 8.60 (2H, s).

＜実施例４９＞
２−ジエトキシメチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル

実施例２の化合物(56.6 g)をＤＭＦ（320 mL）に溶解し、４，４−ジエトキシ−２−ブチン酸(21.2 g)、炭酸カリウム(43.9 g)を順次加え、室温で30時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を水で希釈し酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、目的物(2.01 g) を黄色油状物として得た。
MS (FAB⁺): 353 [M+H⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.25 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.66-3.74 (4H, m), 4.12 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.77-4.81 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例５０＞
４−アセトキシメチル−２−ジエトキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル

実施例４９の化合物(2.10 g)をピリジン(20 mL)に溶解し、無水酢酸(1.12 mL)を加え、常温で6時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、目的物(2.01 g) を無色油状物として得た。
MS (EI⁺): 394 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.25 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.04 (3H, s), 3.67-3.75 (4H, m), 4.13 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.47 (2H, s), 6.17 (1H, s), 6.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例５１＞
４−アセトキシメチル−２−ホルミル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル

実施例５０の化合物(2.01 g)をアセトン-水(2:1)の混合溶媒（20 mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(97.3 mg)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：2) にて精製し、目的物(1.47 g) を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 320 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.05 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.50 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.49 (1H, s).

＜実施例５２＞
４−アセトキシメチル−２−ジフルオロメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例５１の化合物(1.47 g)をジクロロメタン(23 mL)に溶解し、氷冷下にてジエチルアミノサルファートリフルオリド(1.52 mL)を滴下し、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：3) にて精製することで目的物(1.21 g) を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 342 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.06 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.60 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, t,J = 53.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例５３＞
２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例５２の化合物(1.21 g)をエタノール(10 mL)に溶解し、10% 水酸化カリウム水溶液(6.0 mL)を加え、3.5時間加熱還流した。放冷後、反応液をジエチルエーテルで洗浄後、10%塩酸を用いて、液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣(871 mg)をブロモベンゼン(50 mL)に懸濁し、3.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製することで目的物(583 mg) を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 228 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.77 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.18 (3H, s), 4.87 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, s), 6.94 (1H, t, J = 55.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例５４＞
２−ジフルオロメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例５３の化合物(582 mg)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(2.22 g)加え、常温にて11時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して、目的物(580 mg)を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 226 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.30 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 55.4 Hz), 7.59 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.98 (1H, s).

＜実施例５５＞
２−ジフルオロメチル−４−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

アルゴン雰囲気下、実施例５４の化合物(580 mg)をＴＨＦ（13 mL）に溶解し、-78℃にてエチルマグネシウムブロミド（1.0 mol/LＴＨＦ溶液、3.1 mL）を滴下し、その後常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：2) にて精製し、目的物(602 mg) を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 256 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.86-1.99 (3H, m), 4.17 (3H, s), 4.88 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, s), 6.94 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例５６＞
２−ジフルオロメチル−７−メトキシ−４−プロピオニルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例５５の化合物(550 mg)をクロロホルム(10 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(5.61 g （1.87 gを24時間おきに追加）)を加え、2日間加熱還流した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して、目的物(41 5mg)を得た。
MS (EI⁺): 254 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例５７＞
２−ジフルオロメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル

実施例５６の化合物（185 mg）に、炭酸ジメチル（10 mL）、60% 水素化ナトリウム（87.0 mg）およびメタノール１滴を加えて1時間４０分加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=3 : 2）で精製し、目的物(33.2 mg)を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 256 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 3.99 (3H, s), 4.26 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 55.2 Hz), 7.36 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例５８＞
２−ジフルオロメチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例５７の化合物(33.0 mg)をエタノール(3.0 mL)に溶解し、10％水酸化カリウム水溶液(0.22 mL)を加え、常温で8時間攪拌した。反応液に水を加えてエーテルで洗浄し、水層を10％塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣(21.0 mg)をジクロロメタン(3.0 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL)及びTBTU (30.6mg)を加え、常温で2.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した（残渣Ａ）。アルゴン雰囲気下、４−アミノ−3,５−ジクロロピリジン(141 mg)をトルエン(10 mL)に溶解し、０℃にてナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミナムヒドリド(６５％トルエン溶液、(0.120 mL)を滴下し、100℃で2時間攪拌した。この反応液に、先に得られた残渣Ａのジクロロメタン(5.0 mL)溶液を０℃にて滴下後、再び100℃にて3時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1) にて精製することで目的化合物(2.50 mg) を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 386 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 386.0128 (-2.1 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.29 (3H, s), 6.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.32 (1H, s), 7.72 (1H, brs), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (2H, s)

＜実施例５９＞
２−ジフルオロメチル−７−エトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例５８の操作により目的物(2.00 mg)を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 400 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 400.0341 (+3.6
mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.69 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.32 (1H, s), 7.71 (1H, brs), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (2H, s).

＜実施例６０＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル

実施例２の化合物(44.9 g)をＤＭＦ(500 mL)に溶解し、４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチン酸エチルエステル (17.8 g)及び炭酸カリウム(34.8 g)を加え、常温で17時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル)にて精製し、目的物 (17.4 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.73 (6H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.16 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.78-4.85(3H, m), 4.92 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例６１＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸

実施例６０の化合物（4.64 g）をエタノール(60 mL)に溶解し、常温にて水酸化カリウム（2.51 g）と水(19.2 mL)を加え、加熱還流下にて1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、水(70 mL)で希釈し、希塩酸(35 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、目的物(3.60 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.57-1.81 (6H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.81-4.86 (2H, m), 4.81-4.86 (2H, m), 4.92-4.94 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.24 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例６２＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例６１の化合物(15.9 g)をo-ジクロロベンゼン（480 mL）に懸濁し、150℃で13時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝１０：１)にて精製し、４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン(3.83 g)を白色固体として、また２，４−ジヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン（4.10 g）を得た。

４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.53-1.80 (6H, m), 3.56-3.58 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.81 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77-4.82 (3H, m), 5.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.4 Hz).

２，４−ジヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.15 (3H, s), 4.83 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.63 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.4 Hz).

＜実施例６３＞
７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例６２で得られた４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン（1.02 g）をクロロホルム（35 mL）に溶解し、常温にて活性二酸化マンガン（1.51 g）を加え、50℃で4.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的化合物(876 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 1.53-1.80 (6H, m), 3.56-3.58 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.81 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77-4.82 (3H, m), 5.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.4 Hz).

＜実施例６４＞
７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例６３の化合物(876 mg) に硝酸銀(1.36 g)と水酸化ナトリウム (623 mg) の懸濁水(30 mL) を加え、常温にて4時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的化合物(789 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.51-1.91 (6H, m), 3.56-3.60 (1H, m), 3.94-4.00 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.04 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例６５＞
７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、実施例６４の化合物 (789 mg) をジクロロメタン (17 mL) に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.888 mL, 5.15) とTBTU (908 mg) を加え、常温で1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した（残渣Ａ）。アルゴン雰囲気下、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(4.30 g) をトルエン (85 mL)に溶解し、氷冷下にてナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミナムヒドリド(６５％トルエン溶液、3.6 ml)を滴下し、100℃で1.5時間攪拌した。氷冷下、この反応液に先に得られた残渣Ａのジクロロメタン(10 mL)溶液を滴下後、100℃にて1.5時間攪拌した。反応液に氷冷下、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を酢酸エチルおよびクロロホルム：メタノール＝９：１で抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝50：1→20:1)にて精製し、目的化合物(1.04 g)を白色固体としてセた。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.51-1.87 (6H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 3.91-3.97 (1H, m), 4.25 (3H, s), 4.79-4.82 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.05 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.82 (1H, s) 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (2H, s).

＜実施例６６＞
２−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例６５の化合物（1.04 g）をメタノール(20 mL)に溶解し、常温にてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（43.9 mg）を加え、常温にて20分攪拌した後、50℃にて1時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層の溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取して、目的物(707 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ 4.18 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.31 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.74 (2H, s), 10.53 (1H, s).
0

＜実施例６７＞
７−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−２−カルボアルデヒド

実施例６２で得られた２，４−ジヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン（1.75 g）のＤＭＦ（30 mL）溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（707 mg）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（79.9 mg）を加えて常温で４日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、淡黄色油状の[７−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−２−イル]メタノール（0.59 g）及び、淡黄色油状の４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン（0.65 g）を得た。

[７−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−２−イル]メタノール（922 mg）にクロロホルム（40 mL）及び、活性二酸化マンガン（1.38 g）を加えて15時間加熱還流した。セライトを用いて不溶物を濾去し、温クロロホルムで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物(738 mg)を淡黄色液体として得た。
LRMS (CI⁺): 291 [M+H⁺]

＜実施例６８＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−２−カルボニトリル

実施例６７の化合物（627 mg）のメタノール（22 mL）溶液に、常温にて酢酸ナトリウム（1.00 g）及び塩酸ヒドロキシルアミン（450 mg）を加えて常温で30分撹拌した。溶媒を減圧下に留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、白色固体（671 mg）を得た。

得られた個体の塩化メチレン（22 mL）溶液にトリエチルアミン(1.51 mL)、および無水トリフルオロ酢酸（0.60 mL）を加え、常温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のメタノール（22 mL）溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物（411 mg）を加えて常温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物(389 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 203 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.84 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.19 (3H, s), 4.86 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例６９＞
４−ホルミル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−２−カルボニトリル

実施例６８の化合物（380 mg）にクロロホルム（45 mL）及び、活性二酸化マンガン（1.63 g）を加えて３時間加熱還流した。セライトを用いて不溶物を濾去し、温クロロホルムで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて溶媒を減圧留去し、目的物(360 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 201 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.32 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.98 (1H, s).

＜実施例７０＞
２−シアノ−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例６９の化合物（183 mg）のＤＭＳＯ（9 mL）溶液に、２−メチル−２−ブテン（3 mL）、亜塩素酸ナトリウム（740 mg）及びリン酸二水素ナトリウム（753 mg）の水（5 mL）溶液を加えて常温で１２時間攪拌した。反応液に、1 mol/L 水酸化ナトリウム（5 mL）を加えた後、水（15 mL）および酢酸エチル（10 mL）を加えて攪拌した。有機層を分離した後、水層を濃塩酸でｐＨ３として、クロロホルム：メタノール＝７：１で抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を水で洗浄して、目的物(149 mg)を白色固体として得た。
LRMS (EI⁺): 217 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ 4.22 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例７１＞
２−シアノ−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシピリジン−４−イル）アミド

実施例７０の化合物（141 mg）に塩化メチレン（6.5 mL）、４−ニトロフェノール（112 mg）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（189 mg）、４−ジメチルアミノピリジン（5 mg）を加え常温で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（2 mL）を加えて３０分間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した残渣をＤＭＦ（3.5 mL）に溶解した（溶液Ａ）。4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン-N-オキシド（174 mg）のＤＭＦ（3.0 mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（51.9 mg）を加えて常温で３０分間攪拌した。反応液に上記の溶液Ａを加えて常温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルム：メタノール＝７：１で抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=9 : 1）で精製し、目的物(141 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS (FAB⁺): 378 [M+1⁺]
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ 4.25 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.74 (2H, s), 10.63 (1H, s).

＜実施例７２＞
２−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例６４の化合物（437 mg）をメタノール(14 mL)に溶解し、常温にてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（27.0 mg）を加え、50℃にて30分間攪拌した。反応液を氷冷し、析出物を濾取して目的物(254 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ 4.15 (3H, s), 4.64 (2H, d, , J = 4.9 Hz), 5.31 (1H, t, J = 4.9 Hz) , 6.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (1H, s), 12.90 (1H, brs).

＜実施例７３＞
７−メトキシ−２−メトキシメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル

実施例７２の化合物（253 mg）をＤＭＦ(11 mL)に溶解し、酸化銀 (2.64 g)とヨードメタン(1.42 mL)を加え、常温にて15時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、目的物(224 mg)を黄白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 3.47 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.23 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例７４＞
７−メトキシ−２−メトキシメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例７３の化合物（222 mg, 0.889 mmol）をメタノール(4.20 mL)に溶解し、常温にて水酸化カリウム (174 mg)と水(1.35 mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えてジエチルエーテルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して目的物(207 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 3.48 (3H, s), 4.25 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例７５＞
７−メトキシ−２−メトキシメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例７４の化合物 (207 mg)をジクロロメタン(9 mL)に溶解し、p-ニトロフェノール(150 mg)とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩(254 mg)とジメチルアミノピリジン(触媒量)を加え、常温で1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、ジクロロメタンで抽出し、抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物(305 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 3.47 (3H, s), 4.29 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, s), 7.44-7.47 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.33-8.38 (2H, m).

＜実施例７６＞
７−メトキシ−２−メトキシメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン (104 mg)をＤＭＦ (2.0 mL)に溶解し、氷冷下にて60%水素化ナトリウム(34.0 mg)を加え、常温で30分間攪拌した。この反応液に氷冷下、実施例７５の化合物 (152 mg)のＤＭＦ溶液(2.0 mL)を加え、常温で2時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル及びクロロホルム：メタノール＝９：１で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、目的物(100 mg)を白色固体として得た。
元素分析(％) : C₁₆H₁₄Cl₂N₄O₃・1/5
H₂Oとして
C H N
計算値 50.07 3.75 14.60
実測値 49.78 3.80 14.37
MS (EI⁺): 380 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 3.47 (3H, s), 4.26 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, s), 7.72 (1H, brs), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (2H, s).

＜実施例７７＞
７−メトキシ−２−メトキシメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン-N-オキシド (114 mg)をＤＭＦ (2.0 mL)に溶解し、氷冷下にて60%水素化ナトリウム(34.0 mg)を加え、常温で30分間攪拌した。この反応液に氷冷下、実施例７５の化合物 (152 mg)のＤＭＦ溶液(2.0 mL)を加え、常温で2.5時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル及びクロロホルム：メタノール＝９：１で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝10：1)にて精製し、目的物(51.7 mg)を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 397 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 397.0435 (-3.5 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 3.48 (3H, s), 4.26 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, s), 7.65 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.27 (2H, s).

＜実施例７８＞
２−ホルミル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例６６の化合物（500 mg）をクロロホルム(13 mL)に懸濁し、常温にて活性二酸化マンガン（1.58 g）を加え、50℃で5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣をＤＭＦ(13 mL)に溶解し、常温にて活性二酸化マンガン（2.21 g）を加え、60℃で12時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的化合物(386 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ 4.25 (H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.72 (2H, s), 10.18 (1H, s), 10.71 (1H, brs).

＜実施例７９＞
２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、実施例７８の化合物(349 mg)をＴＨＦ(30 mL)に懸濁し、−78℃でメチルマグネシウムブロミド(0.84 mol/L溶液, 3.41 mL)を滴下し、常温で7時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝20：1)にて精製し、目的物(214 mg)を黄色固体として得た。
元素分析(％) : C₁₆H₁₄Cl₂N₄O₃・1/2
H₂Oとして
C H N
計算値 49.25 3.87 14.36
実測値 49.41 3.67 14.18
MS (EI⁺): 380 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ1.43 (3H, d, J = 6.7 Hz), 4.18 (3H, s), 4.87-4.93 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.75 (2H, s), 10.52 (1H, brs).

＜実施例８０＞
２−アセチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例７９の化合物(106 mg)をジクロロメタン(25 mL)に懸濁し、氷冷下、Dess-Martin-ペルヨージナン（236 mg）を加え、氷冷下にて20分攪拌し、さらに常温にて17時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム：メタノール＝９：１で抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、目的物(70.0 mg)を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 378 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 378.0268 (-1.8 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 2.79 (3H, s), 4.30 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, s), 7.71 (1H, brs), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (2H, s).

＜実施例８１＞
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルカルバモイル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−２−カルボン酸

硝酸銀（42.5 mg）の水（2 mL）溶液に水酸化ナトリウム（20.7 mg）の水（1 mL）溶液を加えた反応液に、実施例７８の化合物(36.5 mg) を加え、常温で２時間撹拌した。反応液を５％塩酸でｐＨ３とした後、不溶物を濾去し、クロロホルム：メタノール＝９：１の溶液で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、塩化ナトリウムを加えた後、クロロホルム：メタノール＝９：１の溶液で抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、目的物(24.3 mg)を白色固体として得た。
HRMS (FAB⁺): 381.0193 (+3.5 mmu)
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃-CD₃OD) :δ4.26 (3H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (2H, s).

＜実施例８２＞
２−（ヒドロキシイミノメチル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例７８の化合物(100 mg) をメタノール（2.7 mL）に懸濁し、常温にて酢酸ナトリウム（135 mg）及び塩酸ヒドロキシルアミン（57.1 mg）を加えて常温で30分撹拌した。溶媒を減圧下に留去した残渣を水で洗浄し、目的物(99.1 mg)(Ｅ体、Ｚ体の混合物（Ｅ：Ｚ＝１：５）)を白色固体として得た。
HRMS (EI⁺): 379.0215 (-2.3 mmu)

Ｅ体
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ 4.13 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.75 (2H, s), 10.61 (1H, s), 11.92 (1H, s).

Ｚ体
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ 4.21 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (1H, s), 8.75 (2H, s), 10.61 (1H, s), 11.62 (1H, s).

＜実施例８３＞
２−シアノ−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例８２の化合物(63.0 mg) のジクロロメタン(6 mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.0924 mL)、及び無水トリフルオロ酢酸（0.0345 mL）を加え、常温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて常温で30分攪拌した後、クロロホルム：メタノール（９：１）の混合液で抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=9 : 1）で精製し、目的物(38.1 mg)を白色固体として得た。
HRMS (EI⁺): 361.0141 (+0.8 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ 1.08 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.28 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 7.3, 16.5 Hz), 3.48 - 3.35 (1H, m), 4.19 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.90 (1H, s).

＜実施例８４＞
４−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル

実施例４２の化合物(64.9 g)のエタノール(750 mL)溶液にエチル 4,4,4−トリフルオロ−2−ブチノエート(22.1 g)と粉砕した炭酸カリウム(55.3 g)を加え、常温で12時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2 : 1)により精製し、目的物（18.9 g）を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.65 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.89 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例８５＞
４−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例８４の化合物（14.9 g）をエタノール(250 mL)に溶解し、10％水酸化カリウム水溶液(80 mL)を加え、3時間加熱還流した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣の水層をジエチルエーテルで洗浄後、水層に濃塩酸を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥した。この固体をo-ジクロロベンゼン(300 mL)に懸濁し、150℃で17時間加熱した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 ： 1) にて精製して目的化合物(3.05 g) を白色固体として得た。
MS (EI+): 216 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 1.89 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.93 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.88 (1H, s), 6.94 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.27-7.29 (1H, m), 8.45 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例８６＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例８５の化合物(3.05 g)をＤＭＦ(30 mL)に溶解し、イミダゾール(1.92 g)とtert-ブチルジメチルシリルクロリド(3.19 g)を加え、常温で2.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) で精製し、目的物 (4.84 g) を無色油状物として得た。
MS (EI⁺): 330 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.14 (6H, s), 0.96 (9H, s), 4.90 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.93 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.27-7.29 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例８７＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−７−ヨード−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

アルゴン雰囲気下、実施例８６の化合物(4.84 g)をＴＨＦ(20 ml)に溶解し、-78℃でn-ブチルリチウム(1.59 mol/L ＴＨＦ溶液,11.7 mL)を滴下し、-78℃で2時間攪拌した。ジヨードエタン(4.77 g)のＴＨＦ(10 mL)溶液を、反応液に滴下し、-78℃で30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 4：1) で精製し、目的物 (6.44 g) をオレンジ色固体として得た。
MS (EI⁺): 456 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.14 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.89 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例８８＞
４−ヒドロキシメチル−７−ヨード−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例８７の化合物(6.44 g)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、0℃にて、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0 mol/L ＴＨＦ溶液, 17.0 mL)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1) で精製し目的物 (4.47 g) を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 342 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 1.75 (1H, brs), 4.92 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例８９＞
７−ヨード−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例８８の化合物 (4.47 g)をクロロホルム(60 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(8.54 g)を加え、50℃で8時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して目的物(4.26 g) を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 340 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.85 (1H, s), 10.10 (1H, s).

＜実施例９０＞
７−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例８９の化合物(1.02 g)をＤＭＦ(10 mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(252 mg)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1) で精製し目的物(570 mg) を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 260 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 2.72 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.05 (1H, s).

＜実施例９１＞
７−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例９０の化合物(516 mg)をtert-ブタノール(6.0 mL)、水(2.0 mL)に懸濁し、リン酸二水素ナトリウム二水和物(309 mg)、２−メチル−２−ブテン(0.94 mL)、および亜塩素酸ナトリウム(448 mg)を加え、常温で1.5時間攪拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性にし、水層をジエチルエーテルにて洗浄後、濃塩酸を加えて液性を酸性にし、析出した固体を濾取し、水で洗浄後乾燥して目的物(210 mg)を薄い黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ 3.09 (3H, s), 7.54 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例９２＞
７−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、実施例９１の化合物(210 mg)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.264 mL)及びTBTU(268 mg)を加え、常温で1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した（残渣Ａ）。

アルゴン雰囲気下、４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン(1.24 g)をトルエン(10 mL)に懸濁し、０℃にてRed-Al(70％トルエン溶液, 1.1 mL)を滴下し、100℃で1.5時間攪拌した。その後、０℃にて先に得られた残渣Ａのジクロロメタン(5.0 mL)懸濁液を滴下後、再び100℃にて30分加熱攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：2) で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(10.0 mg) を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 420 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 419.9791 (-3.5 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 2.72 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, s), 7.68 (1H, brs), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.61 (2H, s).

＜実施例９３＞
７−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例８９の化合物(680 mg)をメチルアミン(2.0 mol/L ＴＨＦ溶液, 20 mL)に加え、封管中、60℃で16時間攪拌した。溶媒を留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) で精製し、目的物(460 mg) を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 243 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 3.22 (3H, s), 6.12 (1H, d, J = 8.0 Hz),6.75 (1H, brs), 7.55 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.84 (1H, s).

＜実施例９４＞
７−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例９３の化合物(410 mg)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、ジ-tertブチル-ジカーボネート(736 mg)とジメチルアミノピリジン(8.4 mg)を加え、常温で3日間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) で精製し目的物 (561 mg) をオレンジ色油状物として得た。
MS (EI⁺): 343 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 1.34 (9H, s), 3.40 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.08 (1H, s).

＜実施例９５＞
７−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例９４の化合物(562 mg)をtert-ブタノール(9.0 mL)、水(3.0 mL)に懸濁し、リン酸二水素ナトリウム二水和物(264 mg)、２-メチル-２−ブテン(0.81 mL)及び亜塩素酸ナトリウム(535 mg)を加え、常温で6時間攪拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性にし、水層をジエチルエーテルにて洗浄後、濃塩酸で液性を酸性にし、析出した固体を濾取し、水で洗浄後乾燥して、目的物(84.7 mg)を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 359 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.20 (9H, s), 3.28 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例９６＞
[４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルカルボニル）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−７−イル]メチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例９５の化合物(84.7 mg)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.82 mL)及びTBTU(83.2 mg)を加え、常温で1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した（残渣Ａ）。

アルゴン雰囲気下、４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン(385 mg)をトルエン(10 mL)に懸濁し、０℃にてRed-Al(70％トルエン溶液, 0.33 mL)を滴下し、100℃で1.5時間攪拌した。その後、０℃で先に得られた残渣Ａのジクロロメタン(5.0 mL)懸濁液を滴下し、再び100℃にて30分加熱攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1) で精製し目的物(99.9 mg) を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 504 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.37 (9H, s), 3.39 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.84 (1H, brs), 7.89 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.62 (2H, s).

＜実施例９７＞
７−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例９６の化合物(99.0 mg)をジクロロメタン(2.0 mL)に溶解し、0℃に冷却後、トリフルオロ酢酸(2.0 mL)を加え、常温で7.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→１：２) にて精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して目的物(16.1 mg) を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 403 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 403.0196 (-1.9 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 3.22 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.60-6.65 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.57 (1H, brs), 7.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (2H, s).

＜実施例９８＞
４−[１，３]ジオキサン−２−イル−７−ヨード−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例８９の化合物(2.55 g)をトルエン(70 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(142 mg)とエチレングリコール(2.51 mL)を加え、Dean-Stark装置を用いて18時間加熱還流した。放冷後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) で精製し、目的物(2.75 g)を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 384 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 4.11-4.15 (4H, m), 6.07 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例９９＞
４−[１，３]ジオキサン−２−イル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−７−カルボアルデヒド

アルゴンガス雰囲気下、実施例９８の化合物(2.75 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウム(1.54 mol/Lヘキサン溶液, 5.6 mL)を滴下し、-78℃で30分攪拌した。反応液にギ酸エチル(0.75 mL)を加え、常温で30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1) で精製し、目的物(1.87 g)を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 286 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 4.14 (4H, s), 6.12 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.94 (1H, s).

＜実施例１００＞
４−[１，３]ジオキサン−２−イル−７−ヒドロキメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例９９の化合物(1.87 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(247 mg)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1) で精製し、目的物(1.82 g)を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 288 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 3.74 (1H, t, J = 6.7 Hz),4.11-4.16 (4H, m), 5.08 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.08 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.02 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 6.7 Hz).

＜実施例１０１＞
７−アセトキシメチル−４−[１，３]ジオキサン−２−イル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例１００の化合物(1.82 g)をピリジン(20 mL)に溶解し、無水酢酸(1.2 mL)を加え、常温で30分攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：2) で精製し、目的化合物(1.96 g)を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 330 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 2.20 (3H, s), 4.12-4.16 (4H, m), 5.63 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例１０２＞
７−アセトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例１０１の化合物(1.93 g)をアセトン/水混合溶媒(2 : 1, 20 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(111 mg)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：2) で精製し、目的物(1.43 g)を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 286 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.26 (3H, s), 5.72 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.67 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.11 (1H, s).

＜実施例１０３＞
７−アセトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例１０２の化合物(1.22 g)をＤＭＦ(22 mL)に溶解し、二クロム酸ピリジニウム(12.9 g)とセライト(200 mg)を加え、常温で2日間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的物(1.08 g)を茶色固体として得た。
MS (EI⁺): 302 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ 2.18 (3H, s), 5.60 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 13.78 (1H, brs).

＜実施例１０４＞
７−アセトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、実施例１０３の化合物(1.08 g)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(1.24 mL)及びTBTU(1.26 g)を加え、常温で1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した（残渣Ａ）。

アルゴン雰囲気下、４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン(5.82 g)をトルエン(100 mL)に懸濁し、０℃にてRed-Al(70％トルエン溶液, 5.0 mL)を滴下し、100℃で1.5時間攪拌した。その後、０℃で先に得られた残渣Ａのジクロロメタン(10 mL)懸濁液を滴下し、再び100℃にて30分加熱攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→酢酸エチル) で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して目的物(885 mg) を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 446 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 2.25 (3H, s), 5.72 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, s), 7.68 (1H, brs), 7.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.64 (2H, brs).

＜実施例１０５＞
７−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例１０４の化合物(885 mg)をメタノール(10 mL)に溶解し、10％水酸化カリウム水溶液(3.0 mL)を加え、常温で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1) にて精製することで、目的物 (1.43 g)を黄色固体として得た。
元素分析(%)：C₁₅H₉Cl₂F₃N₄O₂として
C H N
計算値 44.47 2.24 13.87
実測値 44.24 2.29 13.57
MS (EI⁺): 404 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 404.0052 (-0.3 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ 5.02 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.99 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.39-7.41 (2H, m), 7.44 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.76 (2H, s), 10.98 (1H, brs).

＜実施例１０６＞
７−ホルミル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例１０５の化合物(623 mg)をＤＭＳＯ(15 ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.1 mL)、三酸化イオウピリジン錯体(1.22 g)を加え、常温で10分攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1) で精製し、目的物(432 mg)を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 402 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 7.53 (1H, s), 7.73-7.74 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.64 (2H, brs), 11.02 (1H, s).

＜実施例１０７＞
７−（１−ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

アルゴン雰囲気下、実施例１０６の化合物(300 mg)をＴＨＦ(10 mL)に溶解し、-78℃でメチルマグネシウムブロミド(0.9 mol/L ＴＨＦ溶液, 1.0 mL)を滴下し、常温で7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1) で精製し、目的物 (207 mg)を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 418 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 418.0167 (-4.4 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 1.79 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.99 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.54 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, s), 7.71 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.62 (2H, brs).

＜実施例１０８＞
７−アセチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例１０７の化合物(148 mg)をＤＭＳＯ(5.0 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.50 mL)、三酸化イオウピリジン錯体(280 mg)を加え、常温で3.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝3：2) で精製し、目的物(61.0 mg)を黄色固体として得た。
MS (EI⁺): 416 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 416.0058 (+0.3 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 3.03 (3H, s), 7.52 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, brs), 7.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.64 (2H, brs).

＜実施例１０９＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−７−カルボアルデヒド

アルゴン雰囲気下、実施例８６の化合物(12.4 g)のＴＨＦ(200 mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム（2.67 mol/L ヘキサン溶液、14.0 mL）を滴下し、−78℃で30分間攪拌した。この溶液をギ酸エチル(9.06 mL, 113 mmol)のＴＨＦ(100 mL)溶液に−78℃で滴下した。常温で30分攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル(400 mL)で抽出した。抽出層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15 : 1 )により精製し、粗製の目的化合物（12.3 g）を黄色固体として得た。

＜実施例１１０＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−７−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例１０９の化合物(12.3 g)のメタノール(200 mL)溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.56 g)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、減圧下に濃縮後、酢酸エチル(700 mL)で抽出した。抽出層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9 : 1 )により精製し、目的物（9.86 g）を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 0.14 (6H, s), 0.96 (9H, s), 4.91 (2H, d, J = 1.2 Hz), 5.06 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz).

＜実施例１１１＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−７−メトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例１１０の化合物（9.53 g）のアセトニトリル(300 mL)溶液に酸化銀(30.0 g)とヨードメタン(16.1 mL)を加え、室温で85時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15 :1)により精製し、目的物（8.76 g）を蛍光淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 0.13 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.60 (3H, s), 4.91 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例１１２＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例１１１の化合物(8.76 g)のＴＨＦ(120 mL)溶液に0℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド（1 mol/L−ＴＨＦ溶液、35.1 mL）を滴下し、0℃で30分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル(300 mL)で抽出し、抽出層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3 : 1 )により精製し、目的化合物（6.00 g）を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 1.79 (1H, br s), 3.61 (3H, s), 4.93 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例１１３＞
７−メトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例１１２の化合物(6.00 g)のクロロホルム(120 mL)溶液に活性二酸化マンガン(20.0 g)を加え、50℃で5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、目的物（5.74 g）を淡黄色個体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 3.65 (3H, s), 5.06 (2H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.10 (1H, s).

＜実施例１１４＞
７−メトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

硝酸銀(658 mg)の水溶液(5 mL)に水酸化ナトリウム(310 mg)の水溶液(5 mL)を加え、攪拌しながら実施例１１３の化合物(500 mg)を0℃で加え、常温で1時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、熱水で洗浄後、合わせた濾液と洗液を1mol/L 塩酸水溶液で酸性にした。これに酢酸エチル(100 mL)を加え、セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取し、水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的物（470 mg）を淡黄色個体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ 3.53 (3H, s), 4.99 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 13.72 (1H, br s).

＜実施例１１５＞
７−メトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例１１４の化合物(470 mg)のジクロロメタン(15 mL)溶液にオキサリルクロライド(0.224 mL)とＤＭＦ(2 滴)を加え、常温で2時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、トルエンで2回共沸し、残渣をＤＭＦ(5 mL)に溶解した（溶液Ａ）。4−アミノ−3,5−ジクロロピリジン(362 mg)のＤＭＦ(10 mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(195 mg)を加え、常温で30分間攪拌し、0℃で先に得られた溶液Ａを加え、常温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、抽出層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5 : 1 )により精製し、目的物（533 mg）を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 418 [M⁺]
HRMS (EI⁺): 418.0210 (-0.1 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 3.66 (3H, s), 5.06 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.26 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.43 (1H, s), 7.73 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.62 (2H, s).

＜実施例１１６＞
３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル

実施例１４の化合物(2.44 g )をｔ-ブタノール(30 mL)、水(10 mL)に溶解し、リン酸二水素ナトリウム二水和物(1.56 g)、２−メチル−２−ブテン(4.7 mL)、及び亜塩素酸ナトリウム(3.96 g)を加え、常温にて４時間攪拌した。反応液に20%水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性にした後、エーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体（1.26 g）をＤＭＦ（30 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.00 g）およびヨウ化エチル（0.722 mL）を加えて14.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）で精製し、目的化合物(179 mg)を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 322 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ1.43 (3H, t, J = 7.6 Hz), 4.24 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例１１７＞
３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸

実施例１１６の化合物（179 mg）のメタノール（11.0 mL）溶液に、10%水酸化カリウム水溶液（1.0 mL）を加えて常温で20時間攪拌した。溶媒を減圧留去した残渣をエーテルで洗浄後、濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾取し、水洗して目的物（116 mg）を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 294 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ 4.20 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例１１８＞
３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例１１７の化合物（116 mg）を用い、実施例９と同様な方法により、目的物（110 mg）を白色固体として得た。
元素分析 (%) ：C₁₅H₈Cl₃F₃N₄O₂として
C H N
計算値 40.98 1.83 12.74
実測値 40.71 1.64 12.36
HRMS (EI⁺): 437.9682 (+1.7 mmu)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 4.27 (3H, s), 6.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, brs), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.61 (2H, s).

＜実施例１１９＞
３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド

実施例１６の化合物（250 mg）に、ジクロロメタン（10 mL）、ｍ−クロロ過安息香酸（475 mg）および酢酸（2.0 mL）を加えて５０℃で４日攪拌した。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール１０：１）で精製し、目的物（7.9 mg）を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 4.27 (3H, s), 6.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, brs), 8.64 (2H, brs), 9.49 (1H, s).

＜実験例１＞ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE4B触媒領域（以下Catと略す）の cDNAはヒト由来のRNAよりRT-PCRを行い単離した。単離したcDNA断片をGateway system(Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。この組み換えPDE4BcatはこのPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。

被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400 μmol/L）。これら被験化合物溶液 10 μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH 7.4), 10 mmol/L MgCl₂ ]で希釈した[³H] cAMP及び2×10^-6unit量（1 unitはpH 7.5、30 ℃の条件下で1 μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）のヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30 ℃で20分間反応した。その後65 ℃で2分間反応させた後、1 mg/mL5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製）25 μLを添加し、30 ℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製),33 % Ethanol] 200 μLを添加し、4 ℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200 μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC₅₀値の算出はGraph Pad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。なお、10μmol/L ＞IC50値≧0.1 μmol/L を（＋）、0.1μmol/L＞IC₅₀値を（＋＋）として表記した。

結果を表１に示す。

＜実験例２＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール(30 mg/kg, i.p.)で麻酔し、左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血及び血圧測定用カニューレ、気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min、10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10 mg/kg, i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン (12.5 μg/kg, i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、DMSOに溶解した被検化合物(0.1 mg/kg, i.v. 又は0.3 mg/kg, i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、被検化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお、抑制率≧90％を（＋＋＋）、90％＞抑制率≧70％を（＋＋）、70％＞抑制率≧30％を(＋)として表記した。また、[]内表示は0.3 mg/kg投与、それ以外は0.1 mg/kg投与の結果を表記した。

結果を表２に示す。

＜実験例３＞ラットにおけるＬＰＳ急性炎症モデル
Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055:B5（LPS）吸入の1時間前に化合物1 mg/kgをラットに経口投与し、50 mlのLPS溶液をネブライザーで霧化して30分間吸入させた。LPS吸入3時間後，ラットを20% urethane（5 ml/rat, i.p.）で安楽死させた。気道より5 mlの気管支・肺胞洗浄用生理食塩液を気管支・肺胞内腔に注入し、5 ml注射筒で3回洗浄し、この操作を2回繰り返し気管支・肺胞洗浄液（BALF）として回収した。回収したBALFを1200 rpm, 10 min, 4℃（Hirtachi; himac CR 5 DL）で遠心し、沈査を10 mlの0.1% Bovine serum albumin/生理食塩液で再懸濁した後、等量のチュルク液を加え白血球を染色し、顕微鏡下にて総白血球数を数え抑制率を算出した。なお、抑制率≧60％（＋＋）、60％＞抑制率≧50％（＋）として表記した。

結果を表３に示す。

以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。

上述のように、本発明は、新規なピラゾロピリジンカルボキサミド誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。

Claims

一般式（１）

[式中、Ｒ^１は水素原子、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基（置換基は水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１若しくは２以上の基）、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されてもよいアミノ基又は炭素数１〜６のアルカノイル基を示し、Ｒ^２は水素原子、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基（置換基は水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１若しくは２以上の基）、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルカノイル基、カルボキシル基、オキシム基又はシアノ基を示し、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を示し、Ｒ^４はハロゲン原子で置換されてもよいピリジル基若しくはそのＮ−オキシド又はハロゲン原子により置換されてもよいフェニル基を示す]
で表されるピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。
一般式（１）においてＲ^３が水素原子である請求項１に記載のピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。
一般式（１）においてＲ^１が炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基である請求項１又は２に記載のピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。
一般式（１）においてＲ^２が炭素数３〜６のシクロアルキル基、シアノ基又は置換されてもよい炭素数１〜４のアルキル基（置換基は水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１若しくは２以上の基）である請求項1〜３のいずれか１項に記載のピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。
一般式（１）で示される化合物が、
２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシピリジン−４−イル）アミド、
２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシピリジン−４−イル）アミド、
７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
２−ジフルオロメチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
７−メトキシ−２−メトキシメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
２−シアノ−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、
７−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミド、又は
７−（１−ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミドである請求項１に記載のピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。
請求項１〜５のいずれか１項に記載のピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物を含有するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
請求項１〜５のいずれか１項に記載のピラゾロピリジン−４−イルカルボキサミド誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬。