KR20090130109A - Ｐ2ｘ7 길항제로서의 헤테로아릴 아미드 유사체 - Google Patents

Ｐ2ｘ7 길항제로서의 헤테로아릴 아미드 유사체 Download PDF

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KR20090130109A
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데이비드 씨 일레
친 구오
케빈 호젯
준 위안
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

하기 식(I) 의 헤테로아릴 아미드 유사체를 제공한다:
Figure 112009068328066-PCT00142
[식 중, 변수는 본원에서 기술된 바와 같음]. 상기 화합물은 생체 내 또는 시험관 내에서 특정한 수용체 활성을 조절하는데 사용될 수 있는 리간드이고, 특히 인간, 길들여진 반려동물 및 가축 동물에서의 병리학적 수용체 활성화와 관련된 상태의 치료에 유용하다. 상기와 같은 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법은 수용체 위치확인 연구를 위해 상기 리간드의 사용 방법과 마찬가지로 제공된다.
P2X7 길항제, 헤테로아릴 아미드 유사체, P2X7 수용체 활성

Description

Ｐ2Ｘ7 길항제로서의 헤테로아릴 아미드 유사체 {HETEROARYL AMIDE ANALOGUES AS P2X7 ANTAGONISTS}
관련 출원과의 상호참조
본 출원은 미국 임시 출원 제 60/910,864 호 (2007 년 4 월 10 일 제출됨)의 이점을 주장하는 것으로, 이는 본원에서 누락된 임의의 내용에 대해서도 참조 병합된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로는 유용한 약리학적 특성을 갖는 헤테로아릴 아미드 유사체에 관한 것이다. 나아가 본 발명은 P2X7 수용체 활성화와 관련된 상태의 치료 및 P2X7 수용체와 결합하는 기타 작용제의 규명, 및 P2X7 수용체의 검출 및 위치확인을 위한 탐침으로서의 상기와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
통증 인지, 또는 통각은 "통각수용체" 로서 지칭되는, 특정화된 감각 뉴런군의 말단에 의해 중재된다. 다양한 물리학적 및 화학적 자극은 포유동물에서 상기와 같은 뉴런의 활성화를 유도하고, 잠재적으로 유해한 자극의 인지를 유발한다. 그러나, 부적당한 또는 과도한 통각수용체의 활성화는 급성 또는 만성 통증을 쇠약하게할 수 있다.
신경병증성 통증은 통상적으로는 신경계에 대한 손상으로부터 유발되는 것으로, 자극의 부재 하에서의 통증 신호 전달, 일반적으로 무해한 자극으로부터의 통증 (이질통) 및 일반적으로 통증이 있는 자극으로부터의 증가된 통증 (감각과민)이 포함된다. 대부분의 경우, 신경병증성 통증은 말초 신경계에 대한 초기 손상 (예컨대, 직접적인 상해 또는 전신 질병에 의한)에 이어서 말초 및 중추 신경계에서의 민감화에 의해 발생되는 것으로 여겨진다. 신경병증성 통증은 통상적으로는 타는 듯(burning)하고, 쑤시는 듯(shooting)하고, 이의 강도가 꾸준하며, 때때로 이것이 유도된 초기 상해 또는 질병 진행보다 더 쇠약할 수 있다.
신경병증성 통증을 위한 현존의 치료는 일반적으로 차선적인 것이다. 아편제, 예컨대 모르핀은 강력한 진통제이나, 이의 유용성은 부작용, 예컨대 물리적 중독 및 금단 특성, 및 호흡 저하, 기분 변화, 및 변비를 수반하는 감소된 장관 운동, 구역, 구토, 및 내분비샘 및 자율 신경계에서의 변성 때문에 제한적이다. 또한, 신경병증성 통증은 통상적인 오피오이드 진통제 요법 또는 기타 약물, 예컨대 가바펜틴(gabapentin)으로의 치료에 대해 자주 비(非)-반응성이거나 부분적으로만 반응성이다. N-메틸-D-아스파르테이트 길항제 케타민 또는 알파(2)-아드레날린성 아고니스트 클로니딘을 이용한 치료는 급성 또는 만성 통증을 감소시키고, 오피오이드 소비를 감소시킬 수 있지만, 이러한 작용제들은 부작용 때문에 종종 불충분하게 용인된다.
불충분하거나 문제가 있는 현존의 치료법에 대한 또 다른 일반적인 상태는 염증이다. 일시적인 염증은 병원균의 침입으로부터 포유동물을 보호하는 유익한 메카니즘이다. 그러나, 비제어된 염증은 조직 손상 및 통증을 야기하고, 천식, 및 기타 알러지성, 전염성, 자가면역성, 퇴행성, 및 특발성 질병을 포함하는 다양한 질환의 근본적인 원인이다. 현존의 치료는 종종 낮은, 지연된 또는 단지 일시적인 효능, 비바람직한 부작용 및/또는 선택성의 부족을 나타낸다. 면역억제 또는 알러지성 장애, 자가면역성 장애, 피브로겐성 장애, 및 신경변성 질병, 예컨대 다발성 경화증, 루게릭병, 알츠하이머병, 및 헌팅턴병을 포함하는 염증성 장애의 치료 또는 예방에서 현재 사용되는 약물의 하나 이상의 결점을 극복하는 새로운 약물에 대한 계속적인 요구가 있다.
P2X7 수용체 ("P2X7")는 ATP 에 의해 활성화되는 리간드-게이트 이온 채널이고, 중추 신경계의 소교세포 및 염증 및 면역계 기능에 관련된 세포를 포함하는 다양한 유형의 세포 상에 존재한다. 특히, P2X7 은 이러한 세포로부터 전구 염증성 사이토카인 (예컨대, TNF알파 및 IL-1베타)의 증가된 방출을 야기하는 림프구 및 단핵구/대식세포의 활성화와 관련이 있다. 최근 연구는 염증의 상태 (예컨대, 류마티스 관절염 및 기타 자가면역성 질병, 골관절염, 포도막염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 및 염증성 장질환) 또는 간질성 섬유증에서의 P2X7 활성화의 억제가 치료적 효과를 야기한다고 나타냈다. 상기 및 기타 연구는 P2X7 길항제가 급성, 만성 및 신경병증성 통증, 및 다양한 기타 상태 (골관절염, 류마티스 관절염, 관절경화증, 염증성 장질환, 알츠하이머병, 외상성 뇌손상, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 내장 기관의 섬유증(예컨대, 간질성 섬유증)을 포함)를 포함하는 통증의 치료 및 예방에서의 용도로 발견될 수 있다고 나타냈다.
소분자 P2X7 길항제는 상기와 같은 치료법에 바람직하다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키고, 나아가 관련된 이점들을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 식 I 의 헤테로아릴 아미드 유사체 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009068328066-PCT00001
.
식 I 중:
T, U 및 V 는 CR3, CRA 및 N 으로부터 독립적으로 선택되고; 특정 구현예에서, T, U 및 V 중 하나만이 CRA 이고;
W 는 -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)- 또는 -NR4-NR4-C(=O)- 이고;
X 는 부재 또는 하기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬렌이고: (i) C1-C4알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬 및 페닐C0-C2알킬; (ii) 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 환을 형성하는 치환기들; 및 (iii) R4 와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하는 치환기들;
Y 는 C1-C8알킬, C3-C16시클로알킬, 4- 내지 16-원 헤테로시클로알킬, 6- 내지 16-원 아릴 또는 5- 내지 16-원 헤테로아릴이고, 이들은 각각 임의 치환되고, 이들은 각각 바람직하게는 히드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 및 (C1-C6알킬)술포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 치환되고;
Z1 및 Z3 은 독립적으로 N, CH 또는 치환된 탄소 (예컨대, CR2)이고;
Z2 는 N, CH 또는 치환된 탄소 (예컨대, CRA 또는 CR2)이고;
각각의 R2 및 R3 은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알카노일, C2-C6알킬 에테르, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 및 (C1-C6알킬)술포닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬이거나 또는 X 의 치환기와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
RA 는 식 -L-A-M 의 기이고:
[식 중,
L 은 부재 또는 탄소-탄소 단일결합의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합으로의 대체에 의해 임의로 변형된 C1-C6알킬렌이고, 이때 알킬렌은 옥소 또는 산성 부분, 예컨대 -COOH, -SO3H, -SO2NH2, -PO3H2, 테트라졸 또는 옥사디아졸론으로 임의 치환되고;
A 는 부재 또는 CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (C4-C7시클로알킬)C0-C4알킬렌 또는 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬렌이고; 이때 R6 은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
M 은 하기와 같다:
(i) 히드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 또는 COOH; 또는
(ii) C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 5- 내지 10-원 카르보사이클, 4- 내지 10-원 헤테로사이클, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, C1-C6알킬술포닐옥시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐; 이들은 각각 임의 치환되고, 이들은 각각 바람직하게는 옥소, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨.
특정 측면에서, Y 는 C3-C16시클로알킬, 4- 내지 16-원 헤테로시클로알킬, 6- 내지 16-원 아릴 또는 5- 내지 16-원 헤테로아릴이고, 이들은 각각 히드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 및 (C1-C6알킬)술포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 치환된다.
특정 측면에서, 식 I 의 헤테로아릴 아미드 유사체는 P2X7 길항제 활성의 측정을 위한 시험관 내 검정에서 20 μM, 10 μM, 5 μM, 1 μM, 500 nM 또는 100 nM 이하의 IC50 값을 갖는 P2X7 길항제이다. 특정 구현예에서, 상기 P2X7 길항제는 상기 IC50 와 동일한 농도, 상기 IC50 의 10 배 또는 상기 IC50 의 100 배 농도 및/또는 2,500 nM 의 농도에서의, P2X7 활성의 시험관 내 검정에서 (즉, 본원의 실시예 4 에서 제공된 검정에서) 검출가능한 아고니스트 활성을 나타내지 않았다.
특정 측면에서, 본원에서 제공된 헤테로아릴 아미드 유사체는 검출가능한 마커 (예컨대, 방사성표지화 또는 플루오레세인 공액된 것)로 표지된다.
나아가 본 발명은, 기타 측면에서, 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와의 조합으로 본원에서 제공된 하나 이상의 헤테로아릴 아미드 유사체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
추가적인 측면에서, P2X7 를 발현하는 세포 (예컨대, 소교세포, 성상세포 또는 말초 대식세포 또는 단핵구)와 본원에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 P2X7 조절자를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 P2X7 활성화 또는 활성을 조절 (예컨대, 감소)하는 방법을 제공한다. 상기 접촉은 생체 내 또는 시험관 내에서 발생할 수 있고, 일반적으로는 시험관 내 P2X7 활성을 검출가능하도록 변경하기에 충분한 P2X7 조절자의 농도 (실시예 4 에서 제공된 검정을 사용하여 결정된 바)를 사용하여 수행된다.
나아가 본 발명은 본원에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 P2X7 길항제의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 P2X7 조절에 반응하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
기타 측면에서, 본원에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 P2X7 길항제의 치료적 유효량을 통증을 겪는 (또는 겪을 가능성이 있는) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
기타 측면에서, 본원에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 P2X7 길항제의 치료적 유효량을 염증을 겪는 (또는 겪을 가능성이 있는) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
나아가 본원에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 P2X7 길항제의 치료적 유효량을 하나 이상의 상기언급한 상태를 겪는 (또는 겪을 가능성이 있는) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 골관절염, 류마티스 관절염, 관절경화증, 염증성 장질환, 알츠하이머병, 외상성 뇌손상, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 안구 질환 (예컨대, 녹내장), 간경변증, 루푸스, 경피증, 또는 내장 기관의 섬유증 (예컨대, 간질성 섬유증)을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 추가적인 측면에서, 본 발명은 본원에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 P2X7 길항제의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 망막 신경절 세포의 사멸을 억제하는 방법을 제공한다.
나아가 하기를 포함하는, P2X7 와 결합하는 작용제를 규명하는 방법을 제공한다: (a) 화합물과 P2X7 와의 결합이 가능한 조건 하에서, P2X7 과 본원에서 기술된 바와 같은 헤테로아릴 아미드 유사체인 표지 화합물을 접촉시킴, 이에 따른 결합된 표지 화합물을 생성함; (b) 시험 작용제의 부재 하에서, 결합된 표지 화합물의 양에 상응하는 신호를 검출함; (c) 결합된 표지 화합물과 시험 작용제를 접촉시킴; (d) 시험 작용제의 존재 하에서, 결합된 표지 화합물의 양에 상응하는 신호를 검출함 및 (e) 단계 (b)에서 검출된 신호와 비교하여, 단계 (d)에서 검출된 신호의 감소를 검출함.
추가적인 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 시료에서 P2X7 의 존재 또는 부재를 결정하는 방법을 제공한다: (a) 상기 화합물에 의한 P2X7 활성의 조절이 가능한 조건 하에서, 시료와 본원에서 기술된 바와 같은 화합물을 접촉시킴; 및 (b) P2X7 활성을 조절하는 화합물의 수준을 나타내는 신호를 검출함.
본 발명은 또한 하기를 포함하는, 패키지된 약학적 제제를 제공한다: (a) 용기 내의 본원에서 기술된 바와 같은 약학적 조성물; 및 (b) (i) P2X7 조절에 반응하는 하나 이상의 상태, 예컨대 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 관절경화증, 염증성 장질환, 알츠하이머병, 외상성 뇌손상, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 안구 질환 (예컨대, 녹내장), 간경변증, 루푸스, 경피증, 및/또는 내장 기관의 섬유증 (예컨대, 간질성 섬유증)의 치료 또는 (ii) 망막 신경보호 (예컨대, 망막 신경절 세포의 사멸 억제)를 제공하는 상기 조성물의 사용을 위한 설명서.
또 다른 측면에서, 본 발명은 중간체를 포함하는, 본원에서 개시된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 및 기타 측면은 하기 상세한 설명에 따라 명백해질 것이다.
상세한 설명
상기 기술된 바와 같이, 본 발명은 헤테로아릴 아미드 유사체를 제공한다. 상기 화합물은 다양한 맥락에서 P2X7 활성을 조절하기 위해, 시험관 내 또는 생체 내에서 사용될 수 있다.
용어
화합물은 본원에서 일반적으로는 표준 명칭을 사용하여 기술된다. 비대칭 중심을 갖는 화합물에 있어서, 이는 (다르게 언급되지 않는 한) 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물은 Z- 및 E- 형태로 존재할 수 있고, 다르게 언급되지 않는 한, 상기 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변이성체 형태로 존재하는 경우, 이러한 화합물은 어떤 하나의 특정한 호변이성체로 제한되는 것이 아니라, 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 특정 화합물은 본원에서 변수 (예컨대, R1, A, X)를 포함하는 일반식을 사용하여 기술된다. 다르게 언급되지 않는 한, 상기와 같은 식에서 각각의 변수는 임의의 기타 변수와 독립적으로 정의되고, 식에서 한 번 이상 나타난 임의의 변수는 각각의 존재위치에서 독립적으로 정의된다.
본원에서 사용된 바, 구절 "헤테로아릴 아미드 유사체" 는 식 I 의 화합물, 및 본원에서 제공된 기타 식의 화합물 (임의의 거울상체, 라세미체 및 입체이성질체 포함) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 모두 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 치환된 피리미디논은 잔여 유기 용매를 실질적으로 유리하기 위해 단리된다 (즉, 상기 제제 내 임의의 용매는 [International Council on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)]에 의해 제한 설정된 용매의 양 이하로 존재함).
본원에서 기술된 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 인간 또는 동물의 조직과의 접촉에서, 과도한 독성 또는 발암성 없이, 및 바람직하게는 자극, 알러지성 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사용되는데 적합한 산성 또는 염기성 염이다. 상기 염에는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 및 유기산 염, 및 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염이 포함된다. 염 형성에 사용되는 구체적인 약학적으로 허용가능한 음이온에는, 비제한적으로, 아세테이트, 2-아세톡시벤조에이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 디포스페이트, 디타르트레이트, 에데테이트, 에스톨레이트 (에틸숙시네이트), 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오다이드, 히드록시말레에이트, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술페이트, 베실레이트 (벤젠술포네이트), 캄실레이트 (캄퍼술포네이트), 에디실레이트 (에탄-1,2-디술포네이트), 에실레이트 (에탄술포네이트) 2-히드록시에틸술포네이트, 메실레이트 (메탄술포네이트), 트리플레이트 (트리플루오로메탄술포네이트) 및 토실레이트 (p-톨루엔술포네이트)를 포함하는 술포네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 및 트리에티오다이드가 포함된다. 유사하게는, 염 형성에 사용되는 약학적으로 허용가능한 양이온에는, 비제한적으로, 암모늄, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 및 금속, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연이 포함된다. 당업계의 통상의 기술자는 본원에서 제공된 화합물을 위한 추가적인 약학적으로 허용가능한 염을 인지할 것이다. 일반적으로는, 약학적으로 허용가능한 산성 또는 염기성 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모(parent) 화합물로부터 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 간략하게는, 상기와 같은 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 두 가지의 혼합물 중에서 (일반적으로는, 비수용성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직함), 이러한 화합물의 유리된 산성 또는 염기성 형태와 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 제공된 화합물 및 이의 염은, 요구되는 것은 아니지만, 수화물로서 제형화될 수 있고, 상기와 같은 수화물은 본원에서 기술된 식, 명칭 및 구조에 포함되는 것이 명백할 것이다. 또한, 본원에서 제공된 화합물의 다양한 비-수화 용매화물, 비-공유결합 착물, 결정 형태 및 다형체는 본 발명의 범위 내에 있다. 또한 본원에서는 기술된 식의 화합물의 전구약물을 제공한다. "전구약물" 은 본원에서 제공된 화합물의 구조적 필요조건을 완전히 충족시키지 못할 수 있지만, 환자에게 투여 후, 생체 내에서 변형되어 본원에서 제공된 식의 화합물을 생성하는 화합물이다. 예를 들어, 전구약물은 상기와 같은 화합물의 아실화 유도체일 수 있다. 전구약물에는 임의의 기와 결합된 히드록시, 아민 또는 술프히드릴기를 갖는 화합물을 포유동물 대상체에게 투여하였을 때, 각각 절단되어 유리된 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴기를 형성하는 화합물이 포함된다. 전구약물의 예로는, 비제한적으로, 본원에서 제공된 화합물 내 알코올 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트 및 펩티드 유도체가 포함된다. 전구약물은 일반적으로는 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 수득하는 변형의 방법으로, 화합물에 존재하는 관능기의 변형에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 바, 용어 "알킬" 은 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 알킬기에는 탄소수 1 내지 8 인 (C1-C8알킬), 탄소수 1 내지 6 인 (C1-C6알킬) 및 탄소수 1 내지 4 인 (C1-C4알킬), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸기가 포함된다. "C0-Cn알킬" 은 단일 공유결합 (C0) 또는 탄소수 1 내지 n 인 알킬기를 지칭하고; 예를 들어 "C0-C4알킬" 는 단일 공유결합 또는 C1-C4알킬기를 지칭한다. 일부 경우에서, 알킬기의 치환기는 특히 명시된다. 예를 들어, "C1-C6히드록시알킬" 는 하나 이상의 -OH 로 치환된 C1-C6알킬기이고; "C1-C6아미노알킬" 는 하나 이상의 -NH2 로 치환된 C1-C6알킬기이고; C1-C6시아노알킬은 하나 이상의 -CN 으로 치환된 C1-C6알킬기이다.
"알케닐" 은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알켄기를 지칭한다. 알케닐기에는 탄소수 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4 인, C2-C8알케닐, C2-C6알케닐 및 C2-C4알케닐기, 각각, 예컨대 에테닐, 알릴 또는 이소프로페닐이 포함된다. "C2-C6시아노알케닐" 은 하나 이상의 -CN 로 치환된 C2-C6알케닐기이다.
"알키닐" 은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖고, 이 중 하나 이상이 삼중결합인 직쇄 또는 분지쇄 알킨기를 지칭한다. 알키닐기에는 각각, 탄소수 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4 인, C2-C8알키닐, C2-C6알키닐 및 C2-C4알키닐기가 포함된다.
"알킬렌" 은 상기 정의된 바와 같은 2가 알킬기를 지칭한다. C1-C2알킬렌은 메틸렌 또는 에틸렌이고; C0-C4알킬렌은 단일 공유결합 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4 인 알킬렌기이고; C0-C2알킬렌은 단일 공유결합, 메틸렌 또는 에틸렌이다. "탄소-탄소 단일 결합의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합으로의 대체에 의해 임의로 변형된 C1-C6알킬렌" 은 상기 기술된 바와 같은 C1-C6알킬렌기, 또는 2가 C2-C6알켄 또는 C2-C6알킨이다.
"시클로알킬" 은 모든 환 구성원이 탄소인 하나 이상의 포화 및/또는 부분 포화 환을 포함하는 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 미르타닐 및 상기 언급한 것들의 부분 포화 변형체, 예컨대 시클로헥세닐이다. 시클로알킬기는 방향족 환 또는 헤테로시클릭 환을 포함하지 않는다. 특정 시클로알킬기는 3 내지 7 개의 환 구성원을 갖고, 이들 모두가 탄소인 단일 환을 함유하는 시클로알킬기인, C3-C7시클로알킬이다. "(C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬" 은 단일 공유결합 또는 C1-C4알킬렌기를 통해서 연결된 C3-C7시클로알킬기이다.
"(C4-C7시클로알킬)C0-C4알킬렌" 은 2 개의 단일 공유결합을 통해서 2 개의 특정된 부분에 연결된 2가 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬기이다. 일반적으로는, 존재하는 경우, 하나의 단일 공유결합은 시클릭 부분 상에 위치하고, 다른 하나는 알킬렌 부분 상에 위치하고; 대안적으로는, 알킬렌기가 존재하지 않는 경우, 2 개의 단일 공유결합은 모두 상이한 환 구성원 상에 있다. 예를 들어, 기 RA 에 대하여, A 가 (C6시클로알킬)C2알킬렌이고, M 이 COOH 인 경우, 이와 같이 형성된 한 RA 부분은 하기와 같다:
Figure 112009068328066-PCT00002
본원에서 사용된 바, "알콕시" 는 산소 브릿지를 통해서 부착된 상기 기술된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시기에는 각각, 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4 인, C1-C6알콕시 및 C1-C4알콕시기가 포함된다. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시가 대표적인 알콕시기이다.
용어 "옥소" 는 카르보닐기 (C=O)로 형성된 탄소 원자의 산소 치환기를 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 옥소기는 -CH2- 에서 -C(=O)- 로 전환된 비방향족 탄소 원자의 치환기이다. 옥소기는 -CH- 에서 -C(=O)- 로 전환된 방향족 탄소 원자의 치환기이고, 이는 방향성이 소실될 수 있다.
용어 "알카노일" 은 탄소 원자가 선형 또는 분지형 알킬 배열이고, 케토기의 탄소를 통해 부착된 아실기 (예컨대, -(C=O)-알킬)를 지칭한다. 알카노일기는 케토기의 탄소가 계수된 탄소수에 포함되는, 표시된 탄소수를 갖는다. 예를 들어 C2알카노일기는 -(C=O)CH3 이다. 알카노일기에는, 예를 들어, 각각, 탄소수 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4 인, C2-C8알카노일, C2-C6알카노일 및 C2-C4알카노일기가 포함된다. "C1알카노일" 은 (C2-C8알카노일과 함께) 용어 "C1-C8알카노일" 로서 포함되는 -(C=O)H 를 지칭한다.
"알킬 에테르" 는 선형 또는 분지형 에테르 치환기 (즉, 알콕시기로 치환된 알킬기)를 지칭한다. 알킬 에테르기에는 각각, 탄소수 2 내지 8, 6 또는 4 인, C2-C8알킬 에테르, C2-C6알킬 에테르 및 C2-C4알킬 에테르기가 포함된다. C2 알킬 에테르 치환기는 -CH2-O-CH3 이다.
용어 "알콕시카르보닐" 은 케토 (-(C=O)-) 브릿지를 통해 부착된 알콕시기 (즉, 일반 구조 -C(=O)-O-알킬을 갖는 기)를 지칭한다. 알콕시카르보닐기에는 상기 기의 알킬 부분이 각각, 탄소수 1 내지 8, 6 또는 4 인, C1-C8, C1-C6 및 C1-C4알콕시카르보닐기 (즉, 케토 브릿지의 탄소가 표시된 탄소수에 포함되지 않음)가 포함된다. "C1알콕시카르보닐" 은 -C(=O)-O-CH3 를 지칭하고; C3알콕시카르보닐은 -C(=O)-O-(CH2)2CH3 또는 -C(=O)-O-(CH)(CH3)2 를 나타낸다.
본원에서 사용된 바, "알카노일옥시" 는 산소 브릿지를 통해서 연결된 알카노일기 (즉, 일반 구조 -O-C(=O)-알킬을 갖는 기)를 지칭한다. 알카노일옥시기에는 상기 기의 알킬 부분이 각각, 탄소수 1 내지 8, 6 또는 4 인, C1-C8, C1-C6 및 C1-C4알카노일옥시기가 포함된다. 예를 들어, "C1알카노일옥시" 는 -O-C(=O)-CH3 를 지칭한다.
유사하게는, 본원에서 사용된 바, "알카노일아미노" 는 R 이 수소 또는 C1-C6알킬인, 질소 브릿지를 통해서 연결된 알카노일기 (즉, 일반 구조 -N(R)-C(=O)-알킬을 갖는 기)를 지칭한다. 알카노일아미노기에는 알카노일기 내, 상기 기의 알킬 부분이 각각, 탄소수 1 내지 8, 6 또는 4 인, C1-C8, C1-C6 및 C1-C4알카노일아미노기가 포함된다.
"알킬술포닐" 은 황 원자가 부착 지점인, 식 -(SO2)-알킬기를 지칭한다. 알킬술포닐기에는 각각, 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4 인, C1-C6알킬술포닐 및 C1-C4알킬술포닐기가 포함된다. 메틸술포닐은 하나의 대표적인 알킬술포닐기이다. "C1-C4할로알킬술포닐" 은 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 탄소수 1 내지 4 인 알킬술포닐기 (예컨대, 트리플루오로메틸술포닐)이다.
"알킬술포닐아미노" 는 R 은 수소 또는 C1-C6알킬이고, 질소 원자가 부착 지점인, 식 -N(R)-(SO2)-알킬기를 지칭한다. 알킬술포닐아미노기에는 각각, 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4 인, C1-C6알킬술포닐아미노 및 C1-C4알킬술포닐아미노기가 포함된다. 메틸술포닐아미노는 대표적인 알킬술포닐아미노기이다. "C1-C6할로알킬술포닐아미노" 는 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 탄소수 1 내지 6 인 알킬술포닐아미노기 (예컨대, 트리플루오로메틸술포닐아미노)이다.
"아미노술포닐" 은 황 원자가 부착 지점인, 식 -(SO2)-NH2 의 기를 지칭한다. 용어 "모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐" 은 황 원자가 부착 지점이고, 하나의 R 은 C1-C6알킬이고, 다른 하나의 R 은 수소 또는 독립적으로 선택된 C1-C6알킬인 것을 충족시키는, 식 -(SO2)-NR2 의 기를 지칭한다.
"알킬아미노알킬" 은 각각의 알킬이 알킬, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 알킬렌기를 통해서 연결된 알킬아미노기 (즉, 일반 구조 -알킬렌-NH-알킬 또는 -알킬렌-N(알킬)(알킬)을 갖는 기)를 지칭한다. 알킬아미노알킬기에는, 예를 들어, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C1-C8알킬, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C1-C4알킬이 포함된다. "모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬" 은 단일 공유결합 또는 C1-C6알킬렌기를 통해서 연결된 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노기를 지칭한다. 하기는 대표적인 알킬아미노알킬기들이다:
Figure 112009068328066-PCT00003
"알킬아미노" 및 "알킬아미노알킬" 에서 사용된 바와 같은 "알킬" 의 정의는 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬기 (예컨대, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬)를 포함하여, 기타 모든 알킬-포함기에서 사용된 "알킬" 의 정의와 상이하다는 것이 명백할 것이다.
용어 "아미노카르보닐" 은 아미드기 (즉, -(C=O)NH2)를 지칭한다. "모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐" 은 카르보닐이 부착 지점이고, 하나의 R 은 C1-C6알킬이고, 다른 하나의 R 은 수소 또는 독립적으로 선택된 C1-C6알킬인, 식 -(C=O)-N(R)2 의 기를 지칭한다.
"모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬" 은 하나 또는 두 개의 수소 원자가 C1-C6알킬로 대체되고, 단일 공유결합을 통해서 연결된 아미노카르보닐기 (즉, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐) 또는 C1-C4알킬렌기 (즉, -(C0-C4알킬)-(C=O)N(C1-C6알킬)2)를 지칭한다. 두개의 수소 원자가 모두 이와 같이 대체되는 경우, C1-C6알킬기는 동일 또는 상이할 수 있다.
용어 "아미노술포닐" 은 술폰아미드기 (즉, -(SO2)NH2)를 지칭한다. "모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐" 은 황 원자가 부착 지점이고, 하나의 R 은 C1-C8알킬이고, 다른 하나의 R 은 수소 또는 독립적으로 선택된 C1-C8알킬인, 식 -(SO2)-N(R)2 의 기를 지칭한다.
"모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐C0-C4알킬" 은 하나 또는 두 개의 수소 원자가 C1-C6알킬로 대체되고, 단일 공유결합을 통해서 연결된 아미노술포닐기 (즉, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐) 또는 C1-C4알킬렌기 (즉, -(C1-C4알킬)-(SO2)N(C1-C6알킬)2)를 지칭한다. 두 개의 수소 원자가 모두 이와 같이 대체되는 경우, C1-C6알킬기는 동일 또는 상이할 수 있다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"할로알킬" 은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 알킬기 (예컨대, 탄소수 1 내지 6 인 "C1-C6할로알킬" 기)를 지칭한다. 할로알킬기의 예로는, 비제한적으로, 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸; 모노-, 디- 또는 트리-클로로메틸; 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-플루오로에틸; 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-클로로에틸; 및 1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸이 포함된다. 전형적인 할로알킬기는 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸이다. 용어 "할로알콕시" 는 산소 브릿지를 통해서 연결된 상기 정의된 바와 같은 할로알킬기를 지칭한다.
2 개의 문자 또는 기호 사이에 있는 대시 ("-")는 치환기를 위한 부착 지점을 나타내는 것으로 사용된다. 예를 들어, -CONH2 는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"카르보사이클" 또는 "카르보시클릭기" 는 전부 탄소-탄소 결합에 의해 형성된 하나 이상의 환 (카르보시클릭 환으로서 언급됨)을 포함하고, 헤테로사이클은 함유하지 않는다. 다르게 언급되지 않는 한, 카르보사이클 내 각각의 환은 독립적으로 포화, 부분 포화 또는 방향족일 수 있고, 지시된 바와 같이 임의 치환된다. 카르보사이클은 일반적으로는 1 내지 3 개의 접합, 펜던트 또는 스피로 환을 갖고, 또한 임의로 하나 이상의 알킬렌 브릿지를 함유하고; 특정 구현예에서의 카르보사이클은 1 개의 환 또는 2 개의 접합 환을 갖는다. 통상적으로, 각각의 환은 3 내지 8 개의 환 구성원을 함유하고 (즉, C3-C8); C5-C7 환은 특정 구현예에서 언급된다. 접합, 펜던트 또는 스피로 환을 포함하는 카르보사이클은 통상적으로 9 내지 16 개의 환 구성원을 함유한다. 특정 대표적인 카르보사이클은 상기 기술된 바와 같은 시클로알킬 (예컨대, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 아다만틸)이다. 기타 카르보사이클은 아릴 (즉, 하나 이상의 부가적인 방향족 및/또는 시클로알킬 환을 함유 또는 함유하지 않으면서, 하나 이상의 방향족 카르보시클릭 환을 함유함)이다. 상기 아릴 카르보사이클에는, 예를 들어, 페닐, 나프틸 (예컨대, 1-나프틸 및 2-나프틸), 플루오레닐, 인다닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이 포함된다.
본원에서 언급된 특정 카르보사이클은 C6-C10아릴C0-C8알킬기 (즉, 단일 공유결합 또는 C1-C8알킬렌기를 통해서 연결된 하나 이상의 방향족 환을 포함하는, 6- 내지 10-원 카르보시클릭기인 기)이다. 단일 공유결합 또는 C1-C2알킬렌기를 통해서 연결된 페닐기는 페닐C0-C2알킬 (예컨대, 벤질, 1-페닐-에틸 및 2-페닐-에틸)을 지칭한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭기" 는 1 내지 3 개의 접합, 펜던트 또는 스피로 환을 갖고, 이 중 하나 이상은 헤테로시클릭 환 (즉, 하나 이상의 환 원자는 O, S 및 N 으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 남아있는 환 원자는 탄소임)이다. 존재하는 경우, 부가적인 환은 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭일 수 있다. 통상적으로, 헤테로시클릭 환은 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하고; 특정 구현예에서 각각의 헤테로시클릭 환은 환 당 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는다. 각각의 헤테로시클릭 환은 일반적으로는 3 내지 8 개의 환 구성원을 함유하고 (4 또는 5 내지 7 개의 환 구성원을 갖는 환은 특정 구현예에서 언급됨), 접합, 펜던트 또는 스피로 환을 포함하는 헤테로사이클은 통상적으로 9 내지 14 개의 환 구성원을 함유한다. 특정 헤테로사이클은 환 구성원으로서 황 원자를 포함하고; 특정 구현예에서, 황 원자는 SO 또는 SO2 로 산화된다. 다르게 언급되지 않는 한, 헤테로사이클은 헤테로시클로알킬기 (즉, 각각의 환은 포화 또는 부분 포화됨), 예컨대, 일반적으로는 C, O, N 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 환 원자를 포함하는, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬; 또는 헤테로아릴기 (즉, 상기 기 내 하나 이상의 환이 방향족임), 예컨대 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음) 또는 6-원 헤테로아릴 (예컨대, 피리딜 또는 피리미딜)일 수 있다. N-결합 헤테로시클릭기는 구성요소 질소 원자를 통해서 연결된다.
"헤테로사이클C0-C4알킬" 는 단일 공유결합 또는 C1-C4알킬렌기를 통해서 연결된 헤테로시클릭기이다. "(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C1-C4알킬" 은 C1-C4알킬렌기를 통해서 연결된, 4 내지 7 개의 환 구성원을 가진 헤테로시클로알킬 환이다.
"(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬렌" 은 2 개의 단일 공유결합을 통해서 2 개의 특정된 부분에 연결된 2가 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬기이다. 일반적으로는, 존재하는 경우, 상기 단일 공유결합 중 하나는 시클릭 부분 상에 위치하고, 다른 하나는 알킬렌 부분 상에 위치하고; 대안적으로는, 알킬렌기가 존재하지 않는 경우, 2 개의 단일 공유결합은 모두 상이한 환 구성원 상에 위치한다. 예를 들어, 기 RA 에 대하여, A 가 (피페리디닐)C2알킬렌이고, M 이 COOH 인 경우, 이와 같이 형성된 한 RA 부분은 하기와 같다:
Figure 112009068328066-PCT00004
본원에서 사용된 바, "치환기" 는 관심 분자 내 원자에 공유 결합된 분자 부분을 지칭한다. 예를 들어, 환 치환기는, 예컨대 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 환 구성원인 원자 (바람직하게는 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합된 기타 기인 부분일 수 있다. 방향족기의 치환기는 일반적으로 환 탄소 원자에 공유 결합된다. 용어 "치환" 은 지정된 원자 상의 원자가를 초과하지 않고, 상기 치환으로부터 화학적으로 안정한 화합물 (즉, 생물학적 활성을 위해 단리, 특성화, 및 시험될 수 있는 화합물)을 수득하는, 치환기로 분자 구조 내 수소 원자를 대체하는 것을 지칭한다.
"임의 치환" 기는 비치환 또는 하나 이상의 가능한 위치에서, 통상적으로는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 부분에서, 수소 이외의 것에 의해, 하나 이상의 적당한 기 (이는 동일 또는 상이할 수 있음)로 치환된 기이다. 임의적 치환은 또한 구절 "0 내지 X 개의 치환기로 치환" 으로서 지시되고, 이때 X 는 가능한 치환기의 최대 수이다. 특정 임의 치환기는 독립적으로 선택된 0 내지 2, 3 또는 4 개의 치환기로 치환된다 (즉, 비치환 또는 기술된 치환기의 최대 수 이하로 치환됨). 기타 임의 치환기는 하나 이상의 치환기로 치환된다 (예컨대, 독립적으로 선택된 1 내지 2, 3 또는 4 개의 치환기로 치환됨).
이하 용어 "P2X7" 는 임의의 P2X7 수용체, 바람직하게는 포유동물 수용체, 예컨대 미국 특허 제 6,133,434 호에 개시된 인간 또는 래트 P2X7 수용체, 및 기타 종에서 발견된 이의 동족체를 지칭한다.
또한 본원에서 "조절자" 로서 언급된, "P2X7 조절자" 는 P2X7 활성화 및/또는 P2X7-매개 활성 (예컨대, 신호 전달)을 조절하는 화합물이다. 본원에서 제공된 P2X7 조절자는 특히 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 조절자는 P2X7 아고니스트 또는 길항제일 수 있다.
조절자는 이것이 P2X7-매개 신호 전달을 검출가능하게 억제하는 경우 (예를 들어, 실시예 4 에서 제공된 대표적인 검정 사용), "길항제" 로 간주되고; 일반적으로는, 상기와 같은 길항제는 실시예 4 에서 제공된 검정에서, 20 μM 미만, 바람직하게는 10 μM 미만, 더욱 바람직하게는 5 μM 미만, 더욱 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱 더 바람직하게는 500 nM 미만, 및 가장 바람직하게는 100 nM 미만의 IC50 값으로 P2X7 활성화를 억제한다. P2X7 길항제에는 중성 길항제 및 역 아고니스트가 포함된다.
P2X7 의 "역 아고니스트" 는 부가된 리간드의 부재 하에서, 이의 기저 활성 수준 미만으로 P2X7 의 활성을 감소시키는 화합물이다. P2X7 의 역 아고니스트는 또한 P2X7 에서의 리간드의 활성 및/또는 리간드와 P2X7 와의 결합을 억제할 수 있다. P2X7 의 기저 활성, 및 P2X7 길항제의 존재에 의한 P2X7 활성의 감소는 칼슘 유동 검정 (예컨대, 실시예 4 의 검정)으로부터 결정될 수 있다.
P2X7 의 "중성 길항제" 는 P2X7 에서 리간드의 활성을 억제하지만, P2X7 의 기저 활성을 유의하게 변화시키지 않는 화합물이다 (즉, 리간드 부재 하에서 수행된 실시예 4 에서 기술된 바와 같은 칼슘 유동 검정에서, P2X7 활성이 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 및 더욱 바람직하게는 2% 이하로 감소되고; 가장 바람직하게는, 활성의 감소가 검출되지 않음). P2X7 의 중성 길항제는 리간드와 P2X7 와의 결합을 억제할 수 있다.
본원에서 사용된 바, "P2X7 아고니스트" 는 P2X7 의 기저 활성 수준보다 초과로 P2X7 의 활성을 증가시키는 화합물이다 (즉, P2X7 활성화 및/또는 P2X7-매개 활성, 예컨대 신호 전달을 향상시킴). P2X7 아고니스트 활성은 실시예 4 에서 제공된 대표적인 검정을 사용하여 검출될 수 있다. P2X7 아고니스트에는 ATP 및 2'(3')-O-(4-벤조일-벤조일)아데노신 5'-트리포스페이트 (BzATP)가 포함된다.
"치료적 유효량" (또는 투여량)은 환자에게 투여 시, 식별가능한 환자의 유익을 야기하는 양이다 (예컨대, 치료될 하나 이상의 상태로부터 검출가능한 경감을 제공함). 상기와 같은 경감은 하나 이상의 증상, 예컨대 통증의 완화를 포함하는, 임의의 적합한 척도를 사용하여 검출될 수 있다. 치료적 유효량 또는 투여량은 일반적으로는 P2X7-매개 신호 전달 (검정 실시예 4 에서 제공된 검정 사용)을 변화시키기에 충분한 체액 (예컨대 혈액, 혈장, 혈청, CSF, 윤활액, 림프, 세포 간질액, 눈물 또는 소변) 내 화합물의 농도이다. 식별가능한 환자의 유익은 화합물이 투여되는 지시에 따라, 단일 투여량의 투여 후에 명백해 질 수 있거나 또는 선결된 요법에 따른 치료적 유효 투여량의 반복된 투여에 따라 명백해 질 수 있다는 것이 명백할 것이다.
본원에서 사용된 바, "통계적으로 유의한" 은 표준 모수 검정의 통계적 유의성, 예컨대 스튜던트 T 검정(student's T test)을 사용하여 측정된 바와 같은, p<0.1 수준의 유의성에서 조절로부터 변화되는 결과를 의미한다.
"환자" 는 본원에서 제공된 화합물로 치료되는 임의의 개체를 의미한다. 환자에는 인간, 및 기타 동물, 예컨대 반려동물 (예컨대, 개 및 고양이) 및 가축이 포함된다. 환자는 상태의 하나 이상의 증상이 P2X7 조절에 반응하는 것을 경험할 수 있거나 또는 상기와 같은 증상(들)로부터 벗어날 수 있다 (즉, 치료는 상기와 같은 증상이 발전할 가능성이 있다고 간주된 환자를 예방할 수 있음).
헤테로아릴 아미드 유사체
상기 기술된 바와 같이, 본 발명은 식 I 의 헤테로아릴 아미드 유사체를 제공한다. 특정 측면에서, 상기 화합물은 P2X7 조절에 반응하는 상태, 예컨대 통증의 치료를 포함하는, 다양한 맥락에서 사용될 수 있는 조절자이다. 상기 조절자는 또한 P2X7 의 검출 및 위치확인을 위한 탐침으로서 및 P2X7-매개 신호 전달 검정에서의 표준으로서 유용하다.
식 I 에서, 헤테로아릴 코어(core):
Figure 112009068328066-PCT00005
는 나타낸 바와 같이, 하나 이상의 질소 원자를 포함하고, 임의로 하나 이상의 T, U, V, Z1, Z2 및/또는 Z3 에서 부가적인 질소 원자(들)을 포함한다. 특정 구현예에서, Z3 은 CR2 이고; 추가 구현예에서, Z3 은 CH 이다. 기타 구현예에서, Z1, Z2 및 Z3 은 각각 CR2 이다. 상기 코어의 5-원 환 부분:
Figure 112009068328066-PCT00006
은, 특정 구현예에서,
Figure 112009068328066-PCT00007
이다.
여기서, 각각의 R3 은 일반적으로는 상기 기술된 바와 같고; 특정 화합물에서 각각의 R3 은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이다.
변수 RA 는 상기 기술된 바와 같은 환 치환기이다. 특정 화합물에서, T, U 및 V 중 하나만이 CRA 이다 (즉, T, U 및 V 중 오직 하나만이 RA 로 치환된 탄소 원자임). 대표적인 RA 기로는, 예를 들어, C1-C6히드록시알킬, C1-C6시아노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알킬 에테르, 페닐C0-C4알킬 (예컨대, 페닐C1-C4알킬), (4- 내지 7-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, (C1-C6알킬술포닐아미노)C0-C4알킬, (C1-C6알카노일옥시)C0-C4알킬, (C1-C6알킬술포닐옥시)C0-C4알킬, (모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, 및 (모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐)C0-C4알킬이 포함되고; 이들은 각각 하기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환되고: (i) 옥소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 및 COOH; 및 (ii) C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노술포닐, 페닐 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클; 이들은 각각 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환된다.
특정 구현예에서, RA 는 C1-C6히드록시알킬, C1-C6시아노알킬, C2-C6시아노알케닐, C2-C6알킬 에테르, (모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, (모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐)C0-C4알킬, 또는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클)C1-C4알킬이고; 이들은 각각 아미노, 히드록시, 옥소, 할로겐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환된다.
추가 구현예에서, RA 의 "M" 부분은 N-결합 헤테로시클로알킬이다. 특정 상기 RA 기는 하기 식을 충족시킨다:
Figure 112009068328066-PCT00008
[식 중: L 은 부재 또는 옥소로 임의 치환된 C1-C6알킬렌이고;
Figure 112009068328066-PCT00009
은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 임의 접합된 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 나타내고; R7 은 하기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기를 나타냄: (i) 히드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 및 COOH; (ii) C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐아미노C0-C4알킬, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클; 이들은 각각 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 및 C1-C6알킬술포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨; (iii) 함께 식 -(CH2)q-P-(CH2)r- 의 브릿지를 형성하는 치환기들, 이때 q 및 r 은 독립적으로 0 또는 1 이고, P 는 CH2, O, NH 또는 S 임; 및 (iv) 함께 옥소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 치환된 스피로 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 환을 형성하는 치환기들].
특정 상기 RA 부분은 추가로 하기 식을 충족시킨다:
Figure 112009068328066-PCT00010
[식 중: L 은 옥소로 임의 치환된 C1-C2알킬렌이고; G 는 CHR8, NH 또는 O 이고; s 및 t 는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, 이때, s 및 t 의 합은 2 내지 5 의 범위이고; R8 은 하기와 같음: (i) 수소, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 또는 COOH; 또는 (ii) C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐아미노C0-C4알킬, 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클; 이들은 각각 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 및 C1-C6알킬술포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨].
기타 상기 RA 부분은 추가로 하기 식 중 하나를 충족시킨다:
Figure 112009068328066-PCT00011
[식 중, J 는 CH 또는 N 이고; B, D, E 및 F 는 CH2, NH 및 O 로부터 독립적으로 선택되고; R9 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 개의 치환기를 나타냄: (i) 아미노, 아미노카르보닐 및 COOH; 및 (ii) C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C2알킬, C1-C6알킬술포닐 및 C1-C6알킬술포닐아미노; 이들은 각각 할로겐, 히드록시, 옥소 및 COOH 로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3 개의 치환기로 치환됨].
기타 구현예에서, RA 는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알킬 에테르, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬이고, 이들은 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐옥시, C1-C6알킬술포닐아미노, 할로겐 또는 C1-C4알킬로 임의 치환된 페닐, 및 C1-C4알킬로 임의 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다. 대표적인 상기 RA 기에는, 예를 들어, 모노-(C1-C6알킬)아미노C0-C2알킬 및 C2-C6알킬 에테르가 포함되고, 이들은 각각 할로겐, 히드록시, 옥소, COOH, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다.
또 다른 추가 구현예에서, RA 는 상기 기술된 바와 같은 식 L-A-M 의 기이고, 이때 L 은 부재가 아니고; A 는 부재이고; M 은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들은 각각 옥소, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환된다. 특정 상기 화합물에서, M 은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들은 각각 임의 치환된다. 특정 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 부분에는, 예를 들어 하기가 포함된다:
(i) 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐 또는 피리미디닐, 이들은 각각 옥소, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨; 및
(ii)
Figure 112009068328066-PCT00012
이들은 각각 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 치환됨.
기타 구현예에서, RA 는 식 L-A-M 의 기이고, 이때 L 은 옥소 또는 COOH 로 임의 치환된 C0-C3알킬렌이고; A 는 부재이고; M 은 아미노, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH 또는 C1-C6알킬로 치환된 페닐이다.
기타 구현예에서, RA 는 식 L-A-M 의 기이고, 이때 L 은 옥소로 임의 치환된C1-C2알킬렌이고; A 는 부재이고; M 은 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환된 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노이고, 상기 헤테로아릴은 각각 옥소, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환된다. 대표적인 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 상기 예시된 바와 같다.
상기 기술된 바와 같이, 식 A 또는 식 I 중 각각의 변수 Z1, Z2 및 Z3 은 일반적으로는 N, CH 또는 치환된 탄소이다. 특정 구현예에서, Z1, Z2 및 Z3 은 각각 CR2 이고; Z1 은 N 이고, Z2 및 Z3 은 각각 CR2 이고; Z2 는 N 이고, Z1 및 Z3 은 각각 CR2 이고; Z3 은 N 이고, Z1 및 Z3 은 각각 CR2 이거나; 또는 Z1 및 Z3 은 N 이고, Z2 는 CR2 이다. 특정 상기 화합물에서, 각각의 R2 는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
특정 대표적인 헤테로아릴 코어:
Figure 112009068328066-PCT00013
에는, 예를 들어 하기가 포함된다:
Figure 112009068328066-PCT00014
상기 기술된 바, 변수 "W" 는 일반적으로는 -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)- 또는 -NR4-NR4-C(=O)- 이다. 상기 기들의 배향은 유지되는 것으로 의도되며; 예를 들어, W 가 -C(=O)NR4- 인 화합물에서, W 의 카르보닐은 비시클릭 코어의 6-원 환에 직접 연결되고, W 의 질소는 X 에 직접 연결되는 것이 명백할 것이다. R4 는 일반적으로는 상기 기술된 바와 같고; 특정 구현예에서, R4 는 수소 또는 메틸이다.
변수 "X" 는 일반적으로는 상기 기술된 바와 같고; 특정 구현예에서, X 는 C1-C4알킬렌 (예컨대, 메틸렌 또는 에틸렌)이고, 이들은 각각 C1-C4알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, 페닐 및 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 환을 형성하는 치환기들로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환된다.
변수 "Y" 는 일반적으로는 임의 치환된 시클릭 부분이다. 특정 화합물에서, Y 는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 아다만틸이고, 이들은 각각 상기 기술된 바와 같이 임의 치환되고; 특정 상기 화합물에서, 각각의 Y 부분은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환된다.
본원에서 제공된 특정 헤테로아릴 아미드 유사체, -W-X-Y 는 하기와 같다:
Figure 112009068328066-PCT00015
[식 중: n 은 0, 1 또는 2 이고; R1 은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 개의 치환기를 나타내거나; 또는 R1 로 표시되는 2 개의 치환기는 함께 C1-C3알킬렌 브릿지 또는 접합 또는 스피로 3- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환을 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 페닐이거나; 또는 2 개의 R5 는 함께 C3-C8시클로알킬을 형성함]. 특정 상기 화합물은 추가로 하기 식을 충족시킨다:
Figure 112009068328066-PCT00016
Figure 112009068328066-PCT00017
기타 화합물에서, Y 는 방향족 부분, 예컨대: (i) 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 이들은 각각 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환에 임의 접합됨; 또는 (ii)
Figure 112009068328066-PCT00018
이고; 상기 Y 는 각각 하기 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환된다. 특정 화합물에서, -W-X-Y 는 하기와 같다:
Figure 112009068328066-PCT00019
[식 중:
Figure 112009068328066-PCT00020
는 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환이고;
Figure 112009068328066-PCT00021
은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; R1 은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 개의 치환기를 나타내거나; 또는 R1 로 표시되는 2 개의 치환기는 함께 접합 또는 스피로 3- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환을 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 페닐이거나; 또는 2 개의 R5 는 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고; Q 는 CH2, CO, O, NH, S, SO 또는 SO2 이고; M 은 0 또는 1 임]. 특정 상기 화합물 추가로 하기 식을 충족시킨다:
Figure 112009068328066-PCT00022
Figure 112009068328066-PCT00023
[식 중, K 는 CH 또는 N 임]. K 가 CH 인 경우, K 위치에 있는 탄소 원자는, 요구되는 것은 아니지만, R1 로 표시되는 치환기로 치환될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
본원에서 제공된 대표적인 헤테로아릴 아미드 유사체에는, 비제한적으로, 특히 실시예 1-3 에서 기술된 것들이 포함된다. 본원에서 기술된 구체적인 화합물은 단지 대표적인 것들이고, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되는 것이 아님이 명백할 것이다. 나아가, 상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 모든 화합물은 유리된 산성 또는 염기성으로서, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 제시될 것이다. 또한, 기타 형태, 예컨대 상기 화합물의 수화물 및 전구약물은 본 발명에 의해 특히 고려된다.
본 발명의 특정 측면에서, 본원에서 제공된 헤테로아릴 아미드 유사체는 본원에서, 검정, 예컨대 실시예 4 에서 기술된 검정을 사용하여 결정된 바와 같이, P2X7 활성을 검출가능하게 변화시킨다(조절한다). 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 부가적인 검정에는 IL-1β 방출을 측정하는 검정; 막 불투과성 형광 염료, 예컨대 YO-PRO1 의 섭취를 측정하는 검정; 루시퍼 옐로우(lucifer yellow) 섭취를 측정하는 검정; 에티듐 브로마이드 섭취를 측정하는 검정; 및 P2X7 활성을 검출하기 위한 칼슘 이미지화를 사용하는 검정이 포함되고; 모든 상기 검정은 당업계에 널리 공지되어 있다. 본원에서 제공된 특정 조절자는 μM 농도에서, nM 농도에서, 또는 nM 이하 농도에서 P2X7 활성을 검출가능하게 조절한다.
상기 기술된 바와 같이, P2X7 길항제인 화합물은 특정 구현예에서 바람직하다. 상기 화합물에 대한 IC50 값은 실시예 4 에서 제공된 바와 같은 표준 시험관 내 P2X7-매개 칼슘 유동 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 간략하게는, P2X7 를 발현하는 세포를 관심 화합물 및 세포내 칼슘 농도의 지시계 (예컨대, 막 투과성 칼슘 민감성 염료, 예컨대 Fluo-3, Fluo-4 또는 Fura-2 (Invitrogen, Carlsbad, CA), 이들은 각각 Ca++ 와 결합할 때 형광 신호를 생성함)와 접촉시킨다. 상기 접촉을 바람직하게는 용액 중에 상기 화합물 및 지시계 중 어느 하나 또는 둘 모두를 포함하는 완충액 또는 배지 내에서 하나 이상의 세포의 인큐베이션에 의해 수행한다. 접촉을 상기 염료가 세포에 들어가기에 충분한 시간 동안 유지한다 (예컨대, 1-2 시간). 세포를 세정 또는 여과하여 과량의 염료를 제거한 후, P2X7 아고니스트 (예컨대, 예를 들어, 아고니스트의 EC50 와 동일한 농도에서의 ATP 또는 2'(3')-O-(4-벤조일-벤조일)아데노신 5'-트리포스페이트)와 접촉시키고, 형광 반응을 측정한다. 아고니스트-접촉 세포가 P2X7 길항제인 화합물과 접촉할 때, 상기형광 반응은 시험 화합물의 부재 하에서 아고니스트와 접촉한 세포와 비교하여, 일반적으로는 20% 이상, 바람직하게는 50% 이상 및 더욱 바람직하게는 80% 이상 감소된다. IC50 는 50% 억제 농도, 즉, 검정에서 수용체 (예컨대, P2X7) 활성을 50% 억제시키는 화합물의 농도를 의미한다. 특정한 수용체에서 화합물에 대한 더 낮은 IC50 값은 상기 수용체에서 더욱 뛰어난 효능을 나타내는 화합물을 의미하고, 더 높은 IC50 값은 상기 수용체에서 효능이 떨어짐을 의미한다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 P2X7 길항제는 IC50 와 일치하는 화합물의 농도에서, P2X7 아고니즘 시험관 내 검정에서 검출가능한 아고니스트 활성을 나타내지 않는다. 특정 상기 길항제는 IC50 보다 100 배 높은 화합물의 농도에서, P2X7 아고니즘의 시험관 내 검정에서 검출가능한 아고니스트 활성을 나타내지 않는다.
P2X7 조절 활성은 또한, 또는 대안적으로는, 실시예 5 에서 제공된 바와 같은 생체 내 통증 경감 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 본원에서 제공된 조절자는 바람직하게는 상기와 같은 기능 검정에서 P2X7 활성에 대한 통계적으로 유의한 특정 효과를 갖는다.
특정 구현예에서, 바람직한 조절자는 비-진정성이다. 다시 말하면, 통증 경감 결정을 위한 동물 모델 (예컨대, 본원에서 실시예 5 에서 제공된 모델)에서 무통을 제공하는데 충분한 최소 투여량의 2 배인 조절자의 투여량은 진정작용의 동물 모델 검정 ([Toxicology 49(2-3):433-9 (1988), Fitzgerald 등]에 의해 기술된 방법을 사용)에서, 단지 일시적으로 진정작용을 야기하거나 (즉, 통증 경감이 지속되는 시간의 1/2 이하로 지속됨) 또는 바람직하게는 통계적으로 유의한 진정작용을 야기하지 않는다. 바람직하게는, 무통을 제공하는데 충분한 최소 투여량의 5 배의 투여량은 통계적으로 유의한 진정작용을 발생시키지 않는다. 더욱 바람직하게는, 본원에서 제공된 조절자는 25 mg/kg 미만 (바람직하게는 10 mg/kg 미만)의 정맥내 투여량에서 또는 140 mg/kg 미만 (바람직하게는 50 mg/kg 미만, 더욱 바람직하게는 30 mg/kg 미만)의 경구 투여량에서 진정작용을 발생시키지 않는다.
요구되는 경우, 본원에서 제공된 화합물은, 비제한적으로, 하기를 포함하는 특정 약리학적 특성에 대해 평가될 수 있다: 경구 생체이용률 (바람직한 화합물은 140 mg/kg 미만, 바람직하게는 50 mg/kg 미만, 더욱 바람직하게는 30 mg/kg 미만, 보다 더 바람직하게는 10 mg/kg 미만, 더욱 더 바람직하게는 1 mg/kg 미만 및 가장 바람직하게는 0.1 mg/kg 미만의 경구 투여량에서 달성되는 화합물의 치료적 유효 농도로 고려되는 범위까지 경구적으로 생체이용가능함), 독성 (바람직한 화합물은 치료적 유효량을 대상체에게 투여하였을 때 비독성임), 부작용 (바람직한 화합물은 상기 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하였을 때 플라시보와 비교하여 부작용을 발생시킴), 혈청 단백질 결합 및 시험관 내 및 생체 내 반감기 (바람직한 화합물은 Q.I.D. 투여, 바람직하게는 T.I.D. 투여, 더욱 바람직하게는 B.I.D. 투여, 및 가장 바람직하게는 1일 1회 투여 이하로 고려되는 생체 내 반감기를 나타냄). 또한, 혈액 뇌 장벽의 차별 투과로 화합물을 선택하는 것이 바람직할 수 있다. CNS P2X7 활성 조절에 의한 통증 또는 신경변성 질병을 치료하는 데 사용되는 조절자에 있어서는, 상기 기술된 바와 같은 총 1일 경구 투여량이 CNS 에서의 상기와 같은 조절을 치료적 유효 범위까지 제공하기 때문에 높은 혈액 뇌 장벽 투과가 바람직하지만, 조절자의 뇌 수준을 낮추는 혈액 뇌 장벽의 낮은 투과를 나타내는 화합물은 말초 신경 매개 통증 또는 특정 말초 염증성 질병 (예컨대, 류마티스 관절염)을 치료하는데 바람직할 수 있다. 바람직하게는 상기와 같은 투여량에서의 상기와 같은 낮은 혈액 뇌 장벽 투과 화합물은 P2X7 활성을 조절하는 데 충분한 화합물의 뇌 (예컨대, CSF) 수준을 임상적 또는 치료적 유효 범위까지 제공하지 못한다. 당업계에 널리 공지되어 있는 통상의 검정은 이러한 특성을 평가하고, 특정한 용도를 위한 우수한 화합물을 규명하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 생체이용률을 예측하는데 사용되는 검정에는 Caco-2 세포 단일층을 포함하는, 인간 장 세포 단일층에 걸친 수송이 포함된다. 인간에서 화합물의 혈액 뇌 장벽의 투과는 상기 화합물이 제공된 (예컨대, 정맥내로) 실험실용 동물에서의 화합물의 뇌 수준으로부터 예측될 수 있다. 혈청 단백질 결합은 알부민 결합 검정으로부터 예측될 수 있다. 화합물 반감기는 화합물의 용량의 빈도에 반비례한다. 시험관 내 화합물의 반감기는 미국 특허 출원 공보 제 2005/0070547 호의 실시예 7 에 기술된 바와 같이, 미크로좀 반감기의 검정으로부터 예측될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 본원에서 제공된 바람직한 화합물은 비독성이다. 일반적으로는, 용어 "비독성" 은 상대적인 개념으로 이해되어야 하며, 포유동물 (바람직하게는 인간)에의 투여를 위해 United States Food and Drug Administration ("FDA")에 의해 승인된 또는, 확립된 척도에 따라서, 포유동물 (바람직하게는 인간)에의 투여를 위해 승인될 수 있는 임의의 물질을 언급하는 것으로 의도된다. 또한, 매우 바람직한 비독성 화합물은 일반적으로는 하기 척도 중 하나 이상을 충족시킨다: (1) 세포의 ATP 생성을 실질적으로 억제하지 않음; (2) 심장 QT 간격을 유의하게 연장하지 않음; (3) 실질적인 간 비대를 야기하지 않음, 또는 (4) 간 효소의 실질적인 방출을 야기하지 않음.
본원에서 사용된 바, 세포의 ATP 생성을 실질적으로 억제하지 않는 화합물은 미국 특허 출원 공보 제 2005/0070547 호의 실시예 8 에서 설정된 척도를 충족시킨다. 다시 말하면, 상기문헌에 기술된 바와 같이 100 μM 의 상기 화합물로 처리된 세포는 비처리된 세포에서 검출된 ATP 수준의 50% 이상인 ATP 수준을 나타낸다. 보다 더 바람직한 구현예에서, 상기 세포는 비처리된 세포에서 검출된 ATP 수준의 80% 이상인 ATP 수준을 나타낸다.
심장 QT 간격을 유의하게 연장하지 않는 화합물은 기니어 피그, 미니피그 또는 개에서 상기 화합물에 대한 EC50 또는 IC50 와 일치하는 혈청 농도를 수득하는 투여량의 투여 시, 심장 QT 간격 (심전도 검사에 의해 결정됨)의 통계적으로 유의한 연장을 야기하지 않는 화합물이다. 특정 바람직한 구현예서, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여되는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50 mg/kg 의 투여량은 심장 QT 간격의 통계적으로 유의한 연장을 야기하지 않는다.
상기 화합물에 대한 EC50 또는 IC50 와 일치하는 혈청 농도를 수득하는 투여량으로의 5-10 일 동안의 실험실용 설치동물 (예컨대, 마우스 또는 래트)의 1일 치료가 짝지은 대조군에 비하여 100% 이하의 체중 비로 간에서의 증가를 야기하는 경우, 화합물은 실질적인 간 비대를 야기하지 않는다. 보다 더 바람직한 구현예에서, 상기 투여량은 짝지은 대조군에 비하여 75% 또는 50% 초과의 간 비대를 야기하지 않는다. 비-설치류 포유동물 (예컨대, 개)이 사용되는 경우, 상기 투여량은 짝지은 비처리된 대조군에 비하여 50% 이하, 바람직하게는 25% 이하, 및 더욱 바람직하게는 10% 이하의 체중 비로 간의 증가를 야기하지 않아야 한다. 상기 검정에서 바람직한 투여량에는 비경구적으로 또는 경구적으로 투여된 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50 mg/kg 이 포함된다.
유사하게는, 상기 화합물에 대한 P2X7 의 EC50 또는 IC50 와 일치하는 혈청 농도를 수득하는 최소 투여량의 2 배의 투여가 짝지은 가상 처리(mock-treated) 대조군에 비하여 실험실용 동물 (예컨대, 설치동물)에서의 ALT, LDH 또는 AST 의 혈청 수준을 100% 초과로 상승시키지 않는 경우, 화합물은 간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는다. 보다 더 바람직한 구현예, 상기 투여량은 짝지은 대조군보다 상기 혈청 수준을 75% 또는 50% 초과로 상승시키지 않는다. 대안적으로는, 시험관 내 간세포 검정에 있어서, 상기 화합물에 대한 EC50 또는 IC50 와 일치하는 농도 (시험관 내 간세포와 접촉 및 인큐베이션된 배지 또는 기타 이와 같은 용액 중에서)가 짝지은 가상 처리된 대조군 세포의 매질 중에서 관찰된 기준 수준보다 초과하는 임의의 상기 간 효소의 배지로의 검출가능한 방출을 야기하지 않는 경우, 화합물은 간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는다. 보다 더 바람직한 구현예에서, 상기 화합물 농도가 상기 화합물에 대한 EC50 또는 IC50 의 5 배, 및 바람직하게는 10 배인 경우, 임의의 상기 간 효소의 배지로의 검출가능한 방출은 기준 수준보다 초과하지 않는다.
기타 구현예에서, 특정 바람직한 화합물은 상기 화합물에 대한 P2X7 의 EC50 또는 IC50 와 일치하는 농도에서 미크로좀 시토크롬 P450 효소 활성, 예컨대 CYP1A2 활성, CYP2A6 활성, CYP2C9 활성, CYP2C19 활성, CYP2D6 활성, CYP2E1 활성 또는 CYP3A4 활성을 억제 또는 유도하지 않는다.
특정 바람직한 화합물은 상기 화합물에 대한 EC50 또는 IC50 와 일치하는 농도에서 구조적이상 (예컨대, 마우스 적혈구 전구체 세포 소핵 검정, Ames 소핵 검정, 나선형 소핵 검정 등을 사용하여 결정됨)을 나타내지 않는다. 기타 구현예에서, 특정 바람직한 화합물은 상기 농도에서 자매 염색분체 교환 (예컨대, 중국 햄스터 난소 세포에서)을 유도하지 않는다.
검출 목적을 위하여, 하기 더욱 상세하게 논의된 바와 같이, 본원에서 제공된 조절자는 동위원소-표지 또는 방사성표지될 수 있다. 중(heavy) 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 높은 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 용량 요구량에서 기인한 특정 치료적 이점을 제공할 수 있기 때문에, 일부 경우에 있어서 바람직할 수 있다.
헤테로아릴 아미드 유사체의 제조
헤테로아릴 아미드 유사체는 일반적으로는 표준 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 출발 물질은 Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)와 같은 제조업체에서 시판되거나, 확립된 프로토콜을 사용하여 시판되는 전구체로부터 합성될 수 있다. 예를 들어, 합성 유기 화학의 업계에 공지된 합성 방법과 더불어, 임의의 하기 반응식에 나타낸 바와 유사한 합성 경로가 사용될 수 있다. 일부 경우에서, 제조 중에 보호기가 요구될 수 있다. 상기 보호기는 당업계의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991)]에 기술된 방법에 의해 제거될 수 있다. 일부 경우에서, 추가적인 유기 변형이 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 [Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformation," (VCH Publisher, Inc. 1989)]에 기술된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 하기 반응식 내 각각의 변수는 본원에서 제공된 화합물의 기술과 일치하는 임의의 기를 지칭한다. 하기 반응식에서 사용된 대표적인 반응 조건은 실시예에서 제공된다.
하기 반응식 및 본원의 어느 부분에서 사용된 특정 약어에는 하기가 포함된다:
Ac 아세틸
aq. 수성
ACN 아세토니트릴
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄
헥사플루오로포스페이트
Bu 부틸
δ 화학적 이동
DCM 디클로로메탄
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
1H NMR 양성자 핵자기 공명
Hz 헤르츠
iPr 이소프로필
MeOH 메탄올
min 분
Ms 메탄술포닐
(M+1) 질량 + 1
Ph3P 트리페닐포스핀
PTLC 제조용 막박 크로마토그래피
rt 실온
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
Figure 112009068328066-PCT00024
반응식 I 에서, 디카르복실산 디메틸 에스테르 1 을 아세틸렌 디카르복실산 디메틸 에스테르 존재 하에서, 3-피리딜카르비놀 유사체와 O-메시틸렌술포닐히드록실아민과의 반응에 의해 제조한다. 1 과 수성 H2SO4 와의 반응으로 4-히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 유사체를 수득하고, 이를 무수 에탄올 중에서 아세틸 클로라이드와의 반응에 의해 에틸 에스테르 2 로 전환시킨다. 2 를 존스(Jones) 시약으로 산화시켜 카르복실산 3 을 수득하고, 이를 BOP 존재 하에서 적합한 아민과의 반응에 의해 아미드 4 로 전환시킨다.
Figure 112009068328066-PCT00025
반응식 II 에서, 에스테르 4 를 가수분해하여 카르복실산 5 를 수득한다. BOP 존재 하에서 적합한 아민과의 반응에 의해 아미드 6 을 제조한다.
Figure 112009068328066-PCT00026
반응식 III 에서, 에스테르 4 를 알코올 7 로 환원시키고, 이를 메실레이트 8 로 전환시킨다. 그 후, 메실레이트 8 을 사용하여 탄산칼륨 존재 하에서 적합한 아민과의 반응에 의해 아민 10 를 생성하거나, 시안화나트륨과의 반응에 의해 시아노메틸 유도체 9 를 생성한다.
Figure 112009068328066-PCT00027
반응식 IV 는 적합한 브롬화 시약과의 반응을 통해서, 알코올 7 에서 다양한 에테르 부분 11 로의 전환을 예시한다.
Figure 112009068328066-PCT00028
반응식 V 에서, 디카르복실산 디메틸 에스테르 12 를 3-아미노피리딘 유사체와 O-메시틸렌술포닐히드록실아민과의 반응에 의해 제조한다. 12 와 수성 H2SO4 와의 반응으로 4-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 유사체 13 을 수득하고, 이를 적합한 카르복실산과의 반응에 의해 아미드 14 로 전환시킨다 .
Figure 112009068328066-PCT00029
반응식 VI 는 상기 논의된 에스테르 4 로부터의 식 I 의 특정 대표적인 화합물의 합성을 예시한다. 포르밀 유도체를 DIBAL 과의 반응에 의해 생성하고, Ph3P=CHCN 를 사용하여 시아노비닐 유도체 (Z 및 E 이성질체의 혼합물)로 전환시킨다. 이성질체는 표준 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 시아노비닐 화합물의 환원 (예컨대, Pd/C 및 1 atm H2 를 사용하여)으로 시아노에틸 유도체를 수득하고, 이를 예시된 카르복실산 및 테트라졸릴에틸 화합물을 포함하는, 다양한 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009068328066-PCT00030
반응식 VII 에서, 카르복실산 메틸 에스테르 16 을 프로파르길산 에스테르 유도체 존재 하에서, 3-피리딜카르비놀 유사체 15 와 O-메시틸렌술포닐히드록실아민과의 반응에 의해 제조한다 (이때, R 은 수소 또는 임의의 적당한 기, 예컨대 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 임의 치환됨). 16 과 수성 H2SO4 와의 반응으로 4-히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 17 을 수득한다. 17 을 존스 시약으로 산화시켜 카르복실산 18 을 수득하고, 이를 BOP 존재 하에서 적합한 아민과의 반응에 의해 아미드 19 로 전환시킨다.
Figure 112009068328066-PCT00031
반응식 VIII 에서, 카르복실산 메틸 에스테르 21 을 메틸 프로파르길레이트 유도체 존재 하에서, 3-아미노피리딘 유사체 20 과 O-메시틸렌술포닐히드록실아민과의 반응에 의해 제조한다. 21 과 수성 H2SO4 와의 반응으로 4-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 유사체 23 을 수득하고, 이를 적합한 카르복실산과의 반응에 의해 아미드 24 로 전환시킨다. 대안적으로는 21 을 적합한 카르복실산과 직접 반응시켜 아미드 22 를 수득할 수 있다.
Figure 112009068328066-PCT00032
반응식 IX 에서, 질소-포함 헤테로시클릭 할라이드 25 를 임의의 적당한 방법, 예컨대 rt 또는 승온에서, EtOH 중의 암모니아를 사용하여 아미노헤테로사이클 26 으로 전환시킨다. 아미노 헤테로사이클 26 을 알파 할로카르보닐 화합물과 반응시켜 치환된 이미다조헤테로사이클 28 을 수득한다. 알파 할로알데히드 29 와 아미노헤테로사이클 26 과의 반응에 의해 비치환된 이미다조 헤테로사이클 30 을 수득하고, 이어서 이를 이미다조 관능가의 친전자성 치환을 통해 치환된 이미다조헤테로사이클 31 로 전환시키고 (예컨대, 브롬화를 통해 브로마이드를 수득함), 이를 바람직한 이미다조헤테로사이클 31 로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009068328066-PCT00033
반응식 X 에서, 질소-포함 헤테로시클릭 할라이드 25 를 임의의 적당한 방법, 예컨대, 예를 들어, RT 또는 승온에서, EtOH 중의 히드라진과의 반응을 사용하여 히드라지노헤테로사이클 32 로 전환시킨다. 중간체 32 를 rt 또는 승온에서, 용매의 부재 또는 존재 하에서, 산 33 와의 반응에 의해 트리아졸로헤테로사이클 34 로 전환시킨다.
Figure 112009068328066-PCT00034
반응식 XI 에서, 35 를 이소티오시아네이트 36 과 반응시켜 37 을 형성한다. 화합물 37 내 1차 아민을 모노 또는 디 알릴화 또는 아실화하여 화합물 38 을 수득할 수 있다. 38 (Q 가 CN 또는 에스테르인 경우)을 산성 조건 하에서 가수분해하여 39 를 수득한다. 대안적으로는, Q 가 할로겐인 경우, 38 을 암모늄으로 처리하여 40 을 수득한다. 39 및 40 을 상기 예시된 바와 같이 바로 식 I 의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112009068328066-PCT00035
반응식 XII 에서, 35 를 rt 에서, 예를 들어, O-메시틸렌술포닐히드록실아민과 반응시킨다. 그 후, 알데히드 41 및 수성 KOH 를 첨가하여 중간체 42 를 수득한다. 42 (Q 가 CN 또는 에스테르인 경우)를 산성 조건 하에서 가수분해하여 43 을 수득한다. 대안적으로는, Q 가 할로겐인 경우, 42 를 암모늄으로 처리하여 44 를 수득한다. 43 및 44 를 상기 예시된 바와 같이 바로 식 I 의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112009068328066-PCT00036
반응식 XIII 에서, 메틸 치환된 질소 헤테로사이클 카르복실레이트 에스테르 45 를 알파-할로카르보닐 화합물과 반응시키고, 중간체 슬랫(slat)을 수산화암모늄으로 처리하여 에스테르 46 을 수득한다. 이를 표준 조건을 통해 대상 화합물 47 로 전환시킨다.
Figure 112009068328066-PCT00037
반응식 XIV 에서, 할로겐화 질소 포함 헤테로시클릭 할라이드 46 을 시안화칼륨과 반응시키고, 수득한 니트릴을 수소화시켜 47 을 수득한다. 47 을 산 48 로 응축시켜 헤테로사이클 49 를 수득하고, 이를 본원에 기술된 방법에 의해 50 으 로 전환시킨다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 상기 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 형태는, 예를 들어, 라세미체 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 모든 입체이성질체는 본 발명에 포함된다. 그럼에도 불구하고, 이는 단일 거울상체 (즉, 광학 활성 형태)를 수득하는 것이 바람직할 수 있다. 단일 거울상체 제조를 위한 표준 방법에는 비대칭 합성 및 라세미체의 분리가 포함된다. 라세미체의 분리는, 예를 들어, 통상적인 방법, 예컨대 분리제 존재 하에서의 재결정, 또는 예를 들어 카이랄 HPLC 컬럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.
화합물은 방사성동위원소인 하나 이상의 원자를 포함하는 전구체를 사용하여 이의 합성을 수행함으로써 방사성표지될 수 있다. 각각의 방사성동위원소는 바람직하게는 탄소 (예컨대, 14C), 수소 (예컨대, 3H), 황 (예컨대, 35S), 또는 요오드 (예컨대, 125I)이다. 삼중수소 표지된 화합물은 또한 기질로서 상기 화합물을 사용하여, 삼중수소 아세트산 중의 플래티늄-촉매 교환, 삼중수소 트리플루오로아세트산 중의 산-촉매 교환, 또는 삼중수소 기체로의 불균질-촉매 교환을 통해서 촉매작용으로 제조될 수 있다. 또한, 특정 전구체는 적합한 것으로서, 삼중수소 기체로의 삼중수소-할로겐 교환, 불포화 결합의 삼중수소 기체 환원, 또는 나트륨 보로트리타이드를 사용한 환원에 적용시킬 수 있다. 방사성표지 화합물의 제조 는 방사성표지 탐침 화합물의 통상적인 합성에 전문화된 방사성동위원소 공급업체에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
약학적 조성물
본 발명은 또한 본원에서 제공된 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은, 예를 들어, 하나 이상의 물, 완충액 (예컨대, 탄산수소나트륨, 중성 완충 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수), 에탄올, 미네랄 오일, 식물성 오일, 디메틸술폭시드, 탄수화물 (예컨대, 글루코오스, 만노오스, 수크로오스, 전분, 만니톨 또는 덱스트란), 단백질, 보조제, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신, 산화방지제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 또한, 기타 활성 성분이 (요구되는 것은 아니지만) 본원에서 제공된 약학적 조성물 내에 포함될 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들어, 국소, 경구, 비강, 직장, 질, 또는 비경구적 투여를 포함하는 임의의 적합한 투여 방식을 위해 제형화될 수 있다. 본원에서 사용된 바, 용어 비경구적에는 피하, 피내, 혈관내 (예컨대, 정맥내), 근육내, 척수, 두개내, 경막내 및 복강내 주사, 및 임의의 유사한 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 좌제로서 제조될 수 있다. 기타 구현예에서, 경구용으로 적당한 조성물이 바람직하다. 상기 조성물에는, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로렌지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르가 포함된다. 또 다른 기타 구현예에서, 약학적 조성물은 동결건조물로서 제형화될 수 있다. 국소 투여용 제형물은 특정 상태를 위한 (예컨대, 피부 상태, 예컨대 화상 또는 가려움의 치료에서) 바람직할 수 있다. 방광 내로의 직접 투여 (혈관내 투여)를 위한 제형물은 요실금 및 과민성 방광의 치료를 위해 바람직할 수 있다.
경구용으로 의도된 조성물은 매력적인 및 비위에 맞는 제제를 제공하기 위해, 추가로 하나 이상의 구성성분, 예컨대 감미제, 향미제, 착색제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적당한 생리학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 상기 부형제에는, 예를 들어, 불활성 희석제 (예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립화제 및 붕해제 (예컨대, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제 (예컨대, 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크)가 포함된다. 정제는 건식 과립화, 직접 압축 및 습식 과립화를 포함하는, 표준 기술을 사용하여 형성될 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구용 제형물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제 (예컨대, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 유성 매질 (예컨대, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유)과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 적당한 부형제, 예컨대 현탁제 (예컨대, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴 리비닐피롤리돈, 트래거캔스검 및 아카시아검); 및 분산제 또는 습윤제 (예컨대, 천연 발생 인지질, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)와 혼합된 활성 물질(들)을 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및/또는 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일 (예컨대, 낙화생유(arachis oil), 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분(들)을 현탁시킴에 의해 제형화될 수 있다. 상기 유성 현탁액은 증점제, 예컨대 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 언급한 바와 같은 감미제, 및/또는 향미제를 첨가하여 비위에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 상기 현탁액은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적당한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 것들로 예시된다. 부가적인 부형제, 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀젼으로서 제형화될 수 있다. 유상(oily phase)은 식물성 오일 (예컨대, 올리브유 또는 낙화생유), 미네랄 오일 (예컨대, 액체 파라핀) 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제에는 천연 발생 검 (예컨대, 아카시아검 또는 트래거캔스검), 천연 발생 인지질 (예컨대, 대두 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르), 무수물 (예컨대, 소르비탄 모노올레에이트) 및 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)이 포함된다. 에멀젼은 또한 하나 이상의 감미제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘륵시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 하나 이상의 완화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
국소 투여용 제형물은 통상적으로 부가적인 임의적 구성성분의 존재 또는 부재 하에서, 활성제(들)과 혼합된 국소 비히클을 포함한다. 적당한 국소 비히클 및 부가적인 구성성분은 당업계에 널리 공지되어 있고, 비히클의 선택은 특정한 물리적 형태 및 전달 방식에 따라 달라질 수 있다는 것이 명백할 것이다. 국소 비히클에는 물; 유기 용매, 예컨대 알코올 (예컨대, 에탄올 또는 이소프로필 알코올) 또는 글리세린; 글리콜 (예컨대, 부틸렌, 이소프렌 또는 프로필렌 글리콜); 지 방족 알코올 (예컨대, 라놀린); 물 및 유기 용매의 혼합물 및 유기 용매, 예컨대 알코올 및 글리세린의 혼합물; 지질계 물질, 예컨대 지방산, 아실글리세롤 (오일, 예컨대 미네랄 오일, 및 천연 또는 합성 기원의 지방 포함), 포스포글리세리드, 스핑고리피드 및 왁스; 단백질계 물질, 예컨대 콜라겐 및 젤라틴; 실리콘계 물질 (비휘발성 및 휘발성 모두); 및 탄화수소계 물질, 예컨대 마이크로스폰지 및 중합체 매트릭스가 포함된다. 조성물은 추가로 상기 응용된 제형물의 안정성 또는 효율성을 향상시키기 위해 채택한 하나 이상의 구성성분, 예컨대 안정화제, 현탁제, 유화제, 점도 조정제, 겔화제(gelling agnet), 보존제, 산화방지제, 피부 투과 증강제, 보습제 및 서방형 물질을 포함할 수 있다. 상기 구성성분의 예는 [Martindale-The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)] 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005)]에 기술되어 있다. 제형물은 마이크로캡슐, 예컨대 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다.
국소 제형물은 예를 들어, 고체, 페이스트, 연고, 크림, 발포체, 로션, 겔, 분말, 수성 액체 및 에멀젼을 포함하는, 임의의 다양한 물리적 형태로 제조될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 형태의 물리적 양상 및 점도는 제형물 내 존재하는 유화제(들) 및 점도 조정제(들)의 존재 및 양에 의해 결정될 수 있다. 고체는 일반적으로 단단하고 비유동적(non-pourable)이며, 통상적으로는 막대기 또는 스틱으로서 형성되고, 또는 특정한 형태에서는; 고체는 불투명 또는 투명할 수 있고, 임의로 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 보존제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 향상시키는 기타 활성 성분을 함유할 수 있다. 크림 및 로션은 종종 서로 유사하나, 이의 점도에 있어서 주로 차이가 있고; 로션 및 크림은 둘 다 불투명, 반투명 또는 투명일 수 있고, 종종 유화제, 용매, 및 점도 조정제, 및 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 보존제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 향상시키는 기타 활성 성분을 함유할 수 있다. 겔은 진한 또는 높은 점도에서 묽은 또는 낮은 점도에 이르는 점도의 범위로 제조될 수 있다. 로션 및 크림과 같은 이러한 제형물은 또한 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 보존제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 향상시키는 기타 활성 성분을 함유할 수 있다. 액체는 크림, 로션, 또는 겔보다 묽고, 종종 유화제를 함유하지 않는다. 액체 국소 제품은 종종 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 보존제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 향상시키는 기타 활성 성분을 함유한다.
국소 제형물에 사용되는 적당한 유화제에는, 비제한적으로, 이온성 유화제, 세테아릴 알코올, 비이온성 유화제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, PEG-40 스테아레이트, 세테아레스(ceteareth)-12, 세테아레스-20, 세테아레스-30, 세테아레스 알코올, PEG-100 스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트가 포함된다. 적당한 점도 조정제에는, 비제한적으로, 보호 콜로이드 또는 비이온성 검, 예컨대 히 드록시에틸셀룰로오스, 잔탄검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카, 미세결정성 왁스, 비즈왁스, 파라핀, 및 세틸 팔미테이트가 포함된다. 겔 조성물은 겔화제, 예컨대 키토산, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리쿼터늄, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르보머 또는 암모늄화 글리시리지네이트의 첨가에 의해 형성될 수 있다. 적당한 계면활성제에는, 비제한적으로, 비이온성, 양쪽성, 이온성 및 음이온성 계면활성제가 포함된다. 예를 들어, 하나 이상의 디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 라우라미드 DEA, 코카미드 DEA, 및 코카미드 MEA, 올레일 베타인, 코카미도프로필 포스파티딜 PG-디모늄 클로라이드, 및 암모늄 라우레스 술페이트가 국소 제형물 내에 사용될 수 있다. 적당한 보존제에는, 비제한적으로, 항균제, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 벤조산, 및 포름알데히드, 및 물리적 안정화제 및 산화방지제, 예컨대 비타민 E, 나트륨 아스코르베이트/아스코르브산 및 프로필 갈레이트가 포함된다. 적당한 보습제에는, 비제한적으로, 락트산 및 기타 히드록시산 및 이의 염, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 부틸렌 글리콜이 포함된다. 적당한 연화제에는 라놀린 알코올, 라놀린, 라놀린 유도체, 콜레스테롤, 페트롤레이텀, 이소스테아릴 네오펜타노에이트 및 미네랄 오일이 포함된다. 적당한 방향제 및 착색제에는, 비제한적으로, FD&C Red 제 40 호 및 FD&C Yellow 제 5 호가 포함된다. 국소 제형물에 포함될 수 있는 기타 적당한 부가적인 성분에는, 비제한적으로, 연마제, 흡수제, 케이킹(caking)방지제, 소포제, 대전방지제, 수렴제 (예컨대, 위치하젤(wich hazel), 알코올 및 허브 추출물, 예컨대 캐모마일 추출물), 결합제/부형제, 완충제, 킬레이트제, 필름형성제, 컨디셔닝제, 추진제, 불투명화제, pH 조정제 및 보호제가 포함된다.
겔 제형물을 위한 적당한 국소 비히클의 예는 하기와 같다: 히드록시프로필셀룰로오스 (2.1%); 70/30 이소프로필 알코올/물 (90.9%); 프로필렌 글리콜 (5.1%); 및 폴리소르베이트 80 (1.9%). 발포체로서의 제형물을 위한 적당한 국소 비히클의 예는 하기와 같다: 세틸 알코올 (1.1%); 스테아릴 알코올 (0.5%; 쿼터늄 52 (1.0%); 프로필렌 글리콜 (2.0%); 에탄올 95 PGF3 (61.05%); 탈이온수 (30.05%); P75 탄화수소 추진제 (4.30%). 모든 퍼센트는 중량부이다.
전형적인 국소 조성물용 전달 방식에는 손가락을 사용한 적용; 물리적 도구, 예컨대 헝겊, 티슈, 면봉, 스틱 또는 브러시를 사용한 적용; 분사 (미스트, 에어로졸 또는 발포체 분사 포함); 점적기 적용; 살포; 적시기(soaking); 및 헹구기(rinsing)가 포함된다.
약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 제조될 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라 달라질 수 있는, 본원에서 제공된 화합물(들)은 비히클 내에 현탁 또는 용해될 수 있다. 상기 조성물은 예컨대 상기 언급된 바와 같은 적당한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여 당업계에 따라 제형화될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에서는 물, 1,3-부탄디올, 링거액 및 등장성 염화나트륨이 있다. 또한, 멸균, 불휘발성(fixed) 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 이용될 수 있다. 이러한 목적을 위한 임의의 온화한 불휘발성 오일에는 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 것들이 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 주사용 조성물, 및 보조제, 예컨대 국부 마취제, 보존제 및/또는 완충제의 제조에서 사용이 발견되는 올레산이 비히클 내에 용해될 수 있다.
약학적 조성물은 또한 좌제로서 (예컨대, 직장 투여용) 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 약물과 평상의 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이기 때문에, 직장에서 용융되어 상기 약물을 방출하는, 적당한 비자극성 부형제와의 혼합에 의해 제조될 수 있다. 적당한 부형제에는, 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
흡입용 조성물은 통상적으로는 건조 분말로서 또는 통상적인 추진제 (예컨대, 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용한 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는, 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 제공될 수 있다.
약학적 조성물은 선결된 속도로의 방출을 위해 제형화될 수 있다. 즉시 방출은 예를 들어, 설하 투여 (즉, 활성 성분(들)이 소화관을 통하는 것보다 혀 밑 혈관을 통해서 더 빠르게 흡수되는 방법인, 구강에 의한 투여)를 통해서 달성될 수 있다. 제어방출형 제형물 (즉, 투여 후 활성 성분(들)의 방출을 느리게 및/또는 지연시키는 제형물, 예컨대 캡슐, 정제 또는 코팅된 정제)은 예를 들어, 경구, 직장 또는 피하 주입, 또는 대상 부위에서의 주입에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로는, 제어방출형 제형물은 위장관 (또는 주입 부위)에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜, 장기간에 걸쳐 지연된 작용 또는 지속된 작용을 제공하는, 매트릭스 및/ 또는 코팅을 포함한다. 제어방출형 제형물의 한 유형은 하나 이상의 활성 성분이 시간의 기간에 걸쳐 일정한 속도로 지속적으로 방출되는, 서방형 제형물이다. 바람직하게는, 상기 치료제는 혈액 (예컨대, 혈장) 농도가 독성 수준 미만으로, 치료적 범위 내로 유지되는 속도로, 4 시간 이상, 바람직하게는 8 시간 이상, 및 더욱 바람직하게는 12 시간 이상인 시간의 기간에 걸쳐 방출된다. 상기 제형물은 일반적으로는 널리 공지된 기술을 사용하여 제조되고, 예를 들어, 경구, 직장 또는 피하 주입, 또는 목적하는 대상 부위에서의 주입에 의해 투여될 수 있다. 상기 제형물 내 사용되는 담체는 생체적합성이고, 또한 생물분해성일 수 있고; 바람직하게는 상기 제형물은 비교적 일정한 수준의 조절자 방출을 제공한다. 서방형 제형물 내에 함유된 조절자의 양은, 예를 들어, 주입 부위, 방출 속도 및 예상 지속기간 및 치료 또는 예방될 상태의 성질에 따라 달라진다.
제어방출은 활성 성분(들)과 그 자체가 방출 속도를 변경하는 매트릭스 물질과의 조합 및/또는 제어방출형 코팅의 사용을 통해 달성될 수 있다. 상기 방출 속도는 하기를 포함하는, 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 변화시킬 수 있다: (a) 코팅의 두께 또는 조성물의 변화, (b) 코팅 내 가소제 첨가의 양 또는 방법의 변경, (c) 부가적인 성분, 예컨대 방출-변형제의 포함, (d) 매트릭스의 조성물, 입자 크기 또는 입자 형태의 변경, 및 (e) 코팅을 통한 하나 이상의 통로 제공. 서방형 제형물 내 함유된 조절자의 양은, 예를 들어, 투여 방법 (예컨대, 주입 부위), 방출 속도 및 예상 지속기간 및 치료 또는 예방될 상태의 성질에 따라 달라진다.
그 자체가 제어방출 기능을 제공할 수 있거나 할 수 없는 매트릭스 물질은, 일반적으로는 활성 성분(들)을 보조하는 임의의 물질이다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 활성 성분(들)은 투약 형태 (예컨대, 정제, 캡슐, 트로키제, 또는 스프링클)의 형성 전, 매트릭스 물질과 조합될 수 있다. 대안적으로는, 또는 또한, 활성 성분(들)은 상기 매트릭스 물질을 포함하는 입자, 과립, 스피어, 마이크로스피어, 비드 또는 펠렛의 표면 상에 코팅될 수 있다. 상기 코팅은 통상적인 방법, 예컨대 활성 성분(들)을 물 또는 기타 적당한 용매 중에 용해 및 분사함에 의해 달성될 수 있다. 임의로, 부가적인 성분이 코팅 전에 첨가될 수 있다 (예컨대, 활성 성분(들)과 매트릭스 물질과의 결합을 보조 또는 용액의 착색을 위함). 그 후, 상기 매트릭스는 제어방출형 코팅의 도포 전에 배리어제(barrier agent)로 코팅될 수 있다. 다중 코팅된 매트릭스 단위는, 요구되는 경우, 최종 투약 형태를 생성하기 위해 캡슐화될 수 있다.
특정 구현예에서, 제어방출은 제어방출형 코팅 (즉, 수성 매질 중에서 제어된 속도로 활성 성분(들)을 방출하게 하는 코팅)의 사용을 통해 달성될 수 있다. 상기 제어방출형 코팅은 평활한, 안료 및 기타 첨가제를 보조할 수 있는, 비독성, 불활성 및 비점착성(tack-free)인, 강하고, 연속적인 필름이어야 한다. 조절자의 방출을 조절하는 코팅에는 pH-비의존성 코팅, pH-의존성 코팅 (위에서 방출 조절자로 사용될 수 있음) 및 장용 코팅 (제형물을 위를 통해 그대로 통과시켜, 소장 내에서 상기 코팅이 용해되고, 성분이 신체에 의해 흡수되도록 함)이 포함된다. 다중 코팅이 이용될 수 있다는 것이 명백할 것이다 (예컨대, 투여량의 일부는 위에서 및 추가로 일부는 위장관을 따라 방출되도록 함). 예를 들어, 일부의 활성 성분(들)은 장용 코팅을 통해 코팅되어, 위에서 방출될 수 있는 반면, 매트릭스 코어 내 나머지의 활성 성분(들)은 장용 코팅에 의해 보호되어, 추가로 GI 관 하부에서 방출된다. pH 의존성 코팅에는, 예를 들어, 셸락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 에스테르 공중합체 및 제인이 포함된다.
특정 구현예에서, 상기 코팅은, 바람직하게는 투여 후 겔화제의 수화를 느리게 하는데 효과적인 양으로 사용되는 소수성 물질이다. 적당한 소수성 물질에는 알킬 셀룰로오스 (예컨대, 에틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스), 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 아크릴 중합체 (예컨대, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시 에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 메타크릴산 알카미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체) 및 상기물질의 혼합물이 포함된다. 대표적인 에틸셀룰로오스의 수성 분산액에는, 예를 들어, AQUACOAT® (FMC Corp., Philadelphia, PA) 및 SURELEASE® (Colorcon, Inc., West Point, PA)이 포함되고, 이 두가지는 모두 이는 제조업자의 설명서에 따라 기질에 도포될 수 있다. 대표적인 아크릴 중합체에는, 예를 들어, 각종 EUDRAGIT® (Rohm America, Piscataway, NJ) 중합체가 포함되고, 이는 제조업자의 설명서에 따라, 바람직한 방출 프로필에 따라서 단독 또는 조합으로 사용될 수 있다.
소수성 물질의 수성 분산액을 포함하는 코팅의 물리적 특성은 하나 이상의 가소제의 첨가에 의해 향상될 수 있다. 알킬 셀룰로오스를 위한 적당한 가소제에는, 예를 들어, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 포함된다. 아크릴 중합체를 위한 적당한 가소제에는, 예를 들어, 시트르산 에스테르, 예컨대 트리에틸 시트레이트 및 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 피마자유 및 트리아세틴이 포함된다.
제어방출형 코팅은 일반적으로 통상적인 기술을 사용하여, 예컨대 수성 분산액의 형태로 분사에 의해 도포된다. 요구되는 경우, 상기 코팅은 활성 성분의 방출을 촉진하기 위한 기공 또는 채널을 포함할 수 있다. 기공 및 채널은 사용 환경에서 상기 코팅으로부터 용해, 추출 또는 여과되는 유기 또는 무기 물질의 첨가를 포함하는, 널리 공지된 방법에 의해 생성될 수 있다. 특정 상기 기공-형성 물질에는 친수성 중합체, 예컨대 히드록시알킬셀룰로오스 (예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 셀룰로오스 에테르, 합성 수용성 중합체 (예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 가교된 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 옥시드), 수용성 폴리덱스트로오스, 단당류 및 다당류 및 알칼리 금속염이 포함된다. 대안적으로는, 또는 또한, 제어방출형 코팅은, 예컨대 미국 특허 제 3,845,770 호; 제 4,034,758 호; 제 4,077,407 호; 제 4,088,864 호; 제 4,783,337 호 및 제 5,071,607 호에 기술된 방 법에 의해 형성될 수 있는, 하나 이상의 오리피스(orifice)를 포함할 수 있다. 제어방출은 또한 통상적인 기술 (예컨대, 미국 특허 제 4,668,232 호 참조)을 사용하여, 경피성 패치의 사용을 통해 달성될 수 있다.
제어방출형 제형물, 및 이의 구성성분의 추가적인 예는, 예를 들어, 미국 특허 제 4,572,833 호; 제 4,587,117 호; 제 4,606,909 호; 제 4,610,870 호; 제 4,684,516 호; 제 4,777,049 호; 제 4,994,276 호; 제 4,996,058 호; 제 5,128,143 호; 제 5,202,128 호; 제 5,376,384 호; 제 5,384,133 호; 제 5,445,829 호; 제 5,510,119 호; 제 5,618,560 호; 제 5,643,604 호; 제 5,891,474 호; 제 5,958,456 호; 제 6,039,980 호; 제 6,143,353 호; 제 6,126,969 호; 제 6,156,342 호; 제 6,197,347 호; 제 6,387,394 호; 제 6,399,096 호; 제 6,437,000 호; 제 6,447,796 호; 제 6,475,493 호; 제 6,491,950 호; 제 6,524,615 호; 제 6,838,094 호; 제 6,905,709 호; 제 6,923,984 호; 제 6,923,988 호; 및 제 6,911,217 호에서 확인 수 있고; 이들은 각각 제어방출형 투약 형태의 제조의 교시를 위해 본원에 참조 병합된다.
상기 투여 방식에 더하여 또는 이와 함께, 본원에서 제공된 화합물은 식품 또는 음료수에 용이하게 첨가될 수 있다 (예컨대, 반려동물 (예컨대, 개 및 고양이) 및 가축을 포함하는 비인간 동물에의 투여용). 동물 사료 및 음료수 조성물은 상기 동물이 이의 식이와 함께 적합한 양의 조성물을 섭취하기 위하여 제형화될 수 있다. 또한 상기 조성물이 사료 또는 음료수에의 첨가를 위한 프리믹스로서 제시되는 것이 용이할 수 있다.
화합물은 일반적으로는 치료적 유효량으로 투여된다. 바람직한 전신 투여량은 1일 체중의 kg 당 50 mg 이하 (예컨대, 1일 체중의 kg 당 약 0.001　mg 내지 약 50　mg 범위)이고, 경구 투여량은 일반적으로 정맥내 투여량보다 약 5-20 배 높다 (예컨대, 1일 체중의 kg 당 0.01 내지 40 mg 범위).
단일 용량 단위를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 예를 들어, 치료될 환자, 특정한 투여 방식 및 임의의 기타 공투여(co-administered) 약물에 따라 달라질 것이다. 용량 단위는 일반적으로는 약 10 μg 내지 약 500　mg 의 활성 성분을 함유한다. 최적 용량은 통상의 시험, 및 당업계에 널리 공지되어 있는 절차를 사용하여 확립될 수 있다.
약학적 조성물은 P2X7 조절에 반응하는 상태 (예컨대, 통증, 염증, 신경변성 또는 본원에 기술된 기타 상태)의 치료를 위해 패키지될 수 있다. 패키지된 약학적 조성물에는 일반적으로 하기가 포함된다: (i) 본원에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 조절자를 포함하는 약학적 조성물을 함유한 용기 및 (ii) 환자에서의 P2X7 조절에 반응하는 상태의 치료를 위해 사용되는 함유된 조성물을 표시하는 설명서 (예컨대, 라벨 또는 사용설명서).
사용 방법
본원에서 제공된 P2X7 조절자는 다양한 맥락에서, 시험관 내 및 생체 내 모두에서, P2X7 의 활성 및/또는 활성화를 변경하기 위해 사용될 수 있다. 특정 측 면에서, P2X7 길항제는 시험관 내 또는 생체 내에서 리간드 아고니스트와 P2X7 와의 결합을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로는, 상기 방법은 수용액 중의 리간드 존재 하에서 및 그 밖에 상기 리간드와 P2X7 와의 결합을 위해 적당한 조건 하에서, P2X7 와 본원에서 제공된 하나 이상의 P2X7 조절자를 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 조절자(들)은 일반적으로는 P2X7-매개 신호 전달 (실시예 4 에서 제공된 검정 사용)을 변경하기에 충분한 농도로 존재한다. 상기 P2X7 는 용액 또는 현탁액 중에 (예컨대, 단리된 막 또는 세포 제제 내), 또는 배양된 또는 단리된 세포 내에 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 P2X7 는 환자에 존재하는 세포에 의해 발현되고, 상기 수용액은 체액이다. 바람직하게는, 하나 이상의 조절자는 상기 조절자가 하나 이상의 동물의 체액 중에 20 μM 이하, 10 μM 이하, 5 μM 이하, 또는 1 μM 이하인 치료적 유효 농도로 존재하는 양으로 동물에게 투여된다. 예를 들어, 상기 화합물은 20 mg/kg 체중 미만, 바람직하게는 5 mg/kg 미만 및, 일부 경우에서는, 1 mg/kg 미만인 치료적 유효 투여량으로 투여될 수 있다.
또한 세포 P2X7 활성화 및/또는 활성, 예컨대 신호-변환 활성 (예컨대, 칼슘 전도성)을 조절하는, 바람직하게는 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 조절은 조절자(들)과 P2X7 와의 결합을 위한 적당한 조건 하에서, P2X7 (시험관 내 또는 생체 내)와 본원에서 제공된 하나 이상의 조절자를 접촉시킴에 의해 달성 될 수 있다. 상기 조절자(들)은 일반적으로 본원에서 기술된 바와 같은 P2X7-매개 신호 전달을 변경하기에 충분한 농도로 존재한다. P2X7 는 용액 또는 현탁액 중에, 배양된 또는 단리된 세포 제제 중에 또는 환자 내 세포 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 세포는 동물에서 생체 내에서 접촉될 수 있다. 신호 변환 활성의 조절은 칼슘 이온 전도성 (또한 칼슘 유동 또는 흐름으로서 언급됨)에 대한 효과의 검출에 의해 평가될 수 있다. 신호 변환 활성의 조절은 대안적으로는 본원에서 제공된 하나 이상의 조절자로 치료될 환자의 증상 (예컨대, 통증 또는 염증)의 변성의 검출에 의해 평가될 수 있다.
본원에서 제공된 P2X7 조절자(들)은 바람직하게는 경구적으로 또는 국소적으로 환자 (예컨대, 인간)에게 투여되고, P2X7 신호-변환 활성을 조절하는 동안 상기 동물의 하나 이상의 체액 내에 존재한다.
나아가 본 발명은 P2X7 조절에 반응하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "치료" 는 질병-변형 치료(disease-modifying treatment) 및 대증 치료(symptomatic treatment)를 모두 포함하고, 이는 예방적 (즉, 증상의 발병 전, 증상의 중증도를 예방 지연 또는 감소시키기 위함) 또는 치료적 (즉, 증상의 발병 후, 증상의 중증도 및/또는 지속기간을 감소시키기 위함)일 수 있다. 상태는 P2X7 아고니스트가 국부적으로 존재하는 양에 관계없이, P2X7 의 부적당한 활성에 의해 특성화되는 경우, 및/또는 P2X7 활성의 조절이 이의 상태 또는 증상의 완화를 야기하는 경우, "P2X7 조절에 반응한다". 상기 상태에는, 예를 들어, 통증, 염증, 심혈관 장애, 안구 장애, 신경변성 장애 및 호흡기 장애 (예컨대, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 기관지염, 낭포성 섬유증 및 알러지성 비염, 예컨대 계절성 및 통년성 비염, 및 비알러지성 비염을 포함하는 비염), 섬유증 및 하기 상세하게 기술되는 기타 상태가 포함된다. 상기 상태는 당업계에 확립된 척도를 사용하여 진단 및 모니터링될 수 있다. 환자에는 상기 기술된 바와 같은 용량을 이용하는, 인간, 길들여진 반려동물 및 가축이 포함될 수 있다.
치료 요법은 사용되는 화합물 및 치료될 특정한 조건에 따라 달라질 수 있으나; 대부분의 장애의 치료에 있어서, 1일 4 회 이하의 투여 빈도가 바람직하다. 일반적으로는, 1일 2 회의 용량법이 더욱 바람직하고, 1일 1회 투여가 특히 바람직하다. 급성 통증의 치료를 위해서는, 유효 농도에 빠르게 도달하는 단일 투여량이 바람직하다. 그러나, 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 수준 및 치료 요법은 이용되는 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합 및 치료를 받는 특정 질병의 중증도를 포함하는, 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다. 일반적으로는, 유효한 치료법을 제공하는데 충분한 최소 투여량의 사용이 바람직하다. 환자는 일반적으로는 치료 또는 예방될 상태를 위해 적당한 의학적 또는 수의학적 척도를 사용하여 치료적 효율성에 대해 모니터링될 수 있다.
본원에서 제공된 조절자를 사용하여 치료될 수 있는 통증에는, 예를 들어, 급성, 만성, 염증성, 및 신경병증성 통증이 포함된다. 본원에서 기술된 바와 같이 치료될 수 있는 구체적인 통증 징후에는, 비제한적으로, 골관절염 또는 류마티스 관절염과 관련된 통증; 다양한 신경병증성 통증 증후군 (예컨대, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 복합부위 통증 증후군, 당뇨병성 신경병증, 길랑 바레(Guillian Barre) 증후군, 섬유조직염, 경구 신경병증성 통증, 환상지 통증, 유방절제술 후 통증, 말초 신경병증, 근막통 증후군, MS-관련 신경병증, HIV 또는IDS-관련 신경병증, 및 화학요법-유도성 및 기타 의원성(iatrogenic) 신경병증); 내장 통증, (예컨대, 위식도 역류 질환 (GERD)과 관련된 것, 과민성대장 증후군, 염증성 장질환, 췌장염, 장내 가스, 부인과적 장애 (예컨대, 생리통, 월경곤란증, 방광염과 관련된 통증, 분만통, 만성 골반통, 만성 전립샘염증, 자궁내막증, 심장통 및 복통), 및 비뇨기성 장애); 치과적 통증 (예컨대, 치통, 의치(denture) 통증, 신경 뿌리 통증, 치주병으로부터 수득한 통증, 및 수술 및 수술 후 통증을 포함하는 치과적 수술에 의한 통증); 두통 (예컨대, 말초 신경 활성, 부비동 두통, 군발 두통 (즉, 편두통성 신경통), 긴장성 두통, 편두통, 악관절 통증 및 상악동 통증을 포함하는 두통); 절단 통증; 마비성 대퇴신경통; 구강 작열감 증후군; 말초 신경 장애 (예컨대, 신경 포착증 및 상완 신경총 적출, 절단, 양측성 말초 신경병증을 포함하는 말초 신경병증, 동통성 티크, 비정형적인 안면 통증, 신경 뿌리 손상, 및 거미막염)와 관련된 통증을 포함하는, 신경 및 뿌리 손상과 관련된 통증, 작열통, 신경염 (예를 들어, 좌골 신경염, 말초 신경염, 폴리신경염, 시각 신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염 및 공보(Gombault) 신경염 포함), 신경세포염, 신경통 (예컨대, 상기 언급된 것들, 경추상완 신경통, 뇌 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 악관절 신경통, 모튼(Morton) 신경통, 코섬모체 신경통, 뒤통수 신경통, 레드 신경통, 슬러더(Sluder) 신경통, 접형구개 신경통, 안와상 신경통 및 익돌관 신경통); 수술-관련 통증; 근골격계 통증; 중추 신경계 통증 (예컨대, 뇌간 손상에 의한 통증, 좌골신경통, 및 강직성 척추염); 및 척수 손상-관련 통증을 포함하는, 척수 통증이 포함된다.
본원에서 기술된 바와 같이 치료될 수 있는 추가적인 상태에는 샤르코(Charcot) 통증, 귀 통증, 근육 통증, 안구 통증, 구강안면 통증 (예컨대, 치통), 손목굴 증후군, 급성 및 만성 등 통증 (예컨대, 등 하부 통증), 통풍, 흉터 통증, 치루 통증, 소화불량성 통증, 협심증, 신경 뿌리 통증, "비통증성" 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, 종종 암-관련 통증으로서 언급되는 (예컨대, 골암을 앓는 환자에서), 암종과 관련된 통증을 포함하는 동소 통증 및 이소 통증, 독액 노출 (예컨대, 뱀 교상, 거미 교상, 또는 곤충 자상에 의한)에 관련된 통증 (및 염증) 및 외상-관련 통증 (예컨대, 수술 후 통증, 외음절개술 통증, 절단으로부터의 통증, 근골격계 통증, 타박상 및 골절, 및 작열통, 특히는 이와 관련된 1차 감각과민)이 포함된다. 본원에서 기술된 바와 같이 치료될 수 있는 부가적인 통증 상태에는 자가면역성 질병 또는 면역결핍성 장애와 관련된 통증, 열감, 화상, 일광화상, 및 열기, 냉기 또는 외부 화학 자극에의 노출로부터 야기된 통증이 포함된다.
본원에서 제공된 조절자를 사용하여 치료될 수 있는 염증 및/또는 면역계 장애와 관련된 상태에는, 비제한적으로, 관절염 (골관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 레이터(Reiter) 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 소아 관절염 포함); 낭포성 섬유증; 포도막염; 전신 루푸스 (및 관련 사구체신염); 척추관절증; 건선; 공막염; 알러지성 상태 (알러지성 반응, 알러지성 비염, 알러지성 접촉 과민, 알러지성 피부염, 습진 및 접촉 피부염 포함), 재관류 손상 (예컨대, 심장 및 신장 재관류 손상), 호흡기계 장애 (기도, 기침, 천식 (예컨대, 기관지성, 알러지성, 내인성, 외인성, 운동 유도성, 약물 유도성 (예컨대, 아스피린 또는 NSAID-유도성) 및 먼지 유도성 천식을 포함하는, 급성 전기 천식 발작 및 상기 천식 발작 후의 후기 반응의 중증도의 예방 또는 감소를 위함), 반응성 기도 질환, 폐기종, 급성 (성인) 호흡곤란 증후군 (ARDS), 기관지염 (예컨대, 전염성 및 호산구성 기관지염), 기관지확장증, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 만성 폐염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 농부 폐, 과민성 폐렴 및 폐 섬유증의 과민반응 포함), 바이러스성 감염, 진균 감염, 박테리아 감염, 크론병, 사구체신염, HIV 감염 및 AIDS, 과민성대장 증후군, 염증성 장질환, 피부근육염, 다발성 경화증, 천포창, 유사천포창, 경피증, 중증근육무력증, 자가면역성 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 굿패스쳐(Goodpasture) 증후군 (및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), 조직 이식편 거부증, 이식된 기관의 초급성 거부증, 동종이식 거부증, 장기이식 독성, 호중성백혈구감소증, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독성 쇼크, 결막염 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 알츠하이머병, 중증 화상과 관련된 염증, 폐 손상, 전신 염증성 반응 증후군 (SIRS), 신생아-발병 다발적 염증성 질병 (NOMID), 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 그레이브(Grave)병, 애디슨(Addison)병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 근막염, 과(hyper)-IgE 증후군, 항인지질 증후군, 나병, 세자리(Sezary) 증후군, 부신생물 증후군, 머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군, 편평태선, 가족성 한냉 자가염증 증후군 (FCAS), 결장염, 파열된 복부 대동맥류 및 다발성 장기 기능부전 (MODS)이 포함된다.　 또한 인슐린-의존성 당뇨병 (당뇨성 망막병증 포함), 루푸스 신장병증, 헤이만(Heyman) 신장염, 막성 신장염 및 기타 형태의 사구체신염과 관련된 병리학적 후유증, 황반 변성, 접촉 민감성 반응, 및 혈액과 예를 들어, 혈액의 체외 순환 중 (예컨대, 혈액투석 중 또는 예를 들어, 혈관 수술, 예컨대 심장 동맥 우회술 또는 심장 밸브 대체와 관련된 심장-폐 기계를 통해서)에 발생한 인공 표면과의 접촉으로부터 수득한 염증, 예컨대 체외 투석 후 증후군, 또는 기타 인공 그릇 또는 용기 표면 (예컨대, 심실 보조 장치, 인공 심장기, 수혈 튜브, 혈액 보관 백, 혈장영동법, 혈소판분반술, 등)과의 접촉과 관련된 염증이 포함된다.
본원에서 제공된 조절자를 사용하여 치료될 수 있는 또 다른 추가적인 상태에는 하기가 포함된다:
심혈관 장애, 예컨대 심혈관 질병, 뇌졸중, 뇌경색, 심근 경색증, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장병, 허혈성-재관류 손상, 대동맥류, 및 울혈성 심장 기능상실;
안구 장애, 예컨대 녹내장;
신경학적 장애 (예컨대, 신경변성), 예컨대, 비제한적으로, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 크로이펠츠-야콥병, 루이소체와 관련된 치매, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 신경외상, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 및 뇌염; 간질 및 발작 장애; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 대뇌 죽상동맥경화증; 혈관염; 측두 동맥염; 중증근육무력증; 신경사르코이드증; 및 악성, 전염성 또는 자가면역성 과정의 중추 및 말초 신경계 합병증을 포함하는, 진행성 CNS 장애와 관련된 신경변성 상태; 본원에서 제공된 조절자는 또한 신경재생을 촉진하기 위해 사용될 수 있음;
중추-매개 신경정신병적 장애, 예컨대 우울증, 조울증, 양극성 장애, 불안, 정신분열증, 식이 장애, 수면 장애 및 인지 장애; 및
기타 장애, 예컨대 간경변증, 간질성 섬유증, 전립샘, 방광 및 장 기능이상 (예컨대, 요실금, 배뇨 지연, 직장 과민, 대변실금 및 양성 전립선 비대증); 가려움/가려움증; 비만; 지질 장애; 암; 고혈압; 신장 장애; 비정상적 상처 치료; 골수모세포성 백혈병; 당뇨병; 수막염; 하지 정맥류; 근육 변성; 악액질; 재협착; 혈전증; 대뇌 말라리아; 뼈 및 관절 장애 (예컨대, 골다공증, 골 흡수 질병, 인공 관절 임플란트의 이완, 및 기타 상기 기술된 것들); 수포성 표피박리증; 안구 혈관형성; 각막 손상; 각막 흉터형성; 및 조직 궤양.
본원에서 제공된 조절자는 또한 시신경의 신경보호를 위해 (예컨대, 환자에서의 망막 신경절 세포의 사멸을 억제하기 위해)사용될 수 있다.
기타 측면에서, 본원에서 제공된 조절자는 P2X7 조절에 반응하는 상태 (예컨 대, 통증 및/또는 염증 구성성분을 포함하는 상태)의 치료를 위한 조합 치료법에 사용될 수 있다. 상기 상태에는, 예를 들어, 비제한적으로, 관절염 (특히 류마티스 관절염), 건선, 크론병, 루푸스, 과민성대장 증후군, 조직 이식편 거부증, 및 이식된 기관 초급성 거부증을 포함하는, 염증 구성성분을 갖는 것으로 공지된 자가면역성 장애 및 병리학적 자가면역성 반응이 포함된다. 기타 상기 상태에는 외상 (예컨대, 머리 또는 척수의 손상), 심장- 및 대뇌-혈관 질병 및 특정 전염성 질병이 포함된다.
상기 조합 치료법에서, 조절자는 2차 치료제 (예컨대, 진통제 및/또는 항-염증성 작용제)와 함께 환자에게 투여된다. 상기 조절자 및 2차 치료제는 동일한 약학적 조성물 내에 존재할 수 있거나, 어떤 순서로든지 개별적으로 투여될 수 있다. 항-염증성 작용제에는, 예를 들어, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID), 비-특정 및 시클로옥시제나아제-2 (COX-2) 특정 시클로옥시게나아제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트(methotrexate), 레플루노미드(leflunomide), 시클로스포린 A(cyclosporine A), IM 금(IM gold), 미노시클린(minocycline), 아자티오프린(azathioprine), 종양 괴사인자 (TNF) 수용체 길항제, 용해성 TNF 알파 수용체 (에타네르셉트(etanercept)), 항-TNF 알파 항체 (예컨대, 인플릭시마브(infliximab) 및 아달리무마브(adalimumab)), 항-C5 항체, 인터루킨-1 (IL-1) 수용체 길항제 (예컨대, 아나킨라(anakinra) 또는 IL-1 트랩), IL-18 결합 단백질, CTLA4-Ig (예컨대, 아바타셉트(abatacept)), 항-인간 IL-6 수용체 단일클론 항체 (예컨대, 토클리주마브(tocilizumab)), LFA-3-Ig 융합 단백질 (예컨 대, 알레파셉트(alefacept)), LFA-1 길항제, 항-VLA4 단일항체 (예컨대, 나탈리주마브(natalizumab)), 항-CD11a 단일클론 항체, 항-CD20 단일클론 항체 (예컨대, 리툭시마브(rituximab)), 항-IL-12 단일클론 항체, 항-IL-15 단일클론 항체, CDP 484, CDP 870, 케모킨 수용체 길항제, 선택적인 iNOS 억제제, p38 키나아제 억제제, 인테그린 길항제, 혈관형성 억제제, 및 TMI-1 이중 억제제가 포함된다. 추가적인 항-염증성 작용제에는 멜록시캄(meloxicam), 로페콕시브(rofecoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 파레콕시브(parecoxib), 발데콕시브(valdecoxib) 및 틸리콕시브(tilicoxib)가 포함된다.
NSAID 에는, 비제한적으로, 이부프로펜(ibuprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 나프록센(naproxen) 또는 나프록센 나트륨, 디클로페낙(diclofenac), 디클로페낙 나트륨 및 미소프로스톨(misoprostol)의 조합물, 술린닥(sulindac), 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 피록시캄(piroxicam), 인도메타신(indomethacin), 에토돌락(etodolac), 페노프로펜 칼슘(fenoprofen calcium), 케토프로펜(ketoprofen), 나트륨 나부메톤(sodium nabumetone), 술파살라진(sulfasalazine), 톨메틴 나트륨(tolmetin sodium), 및 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)이 포함된다. NSAID 의 한 부류는 시클로옥시제나아제 (COX) 효소를 억제하는 화합물로 이루어지며; 상기와 같은 화합물에는 셀레콕시브(celecoxib) 및 로페콕시브(rofecoxib)가 포함된다. NSAID 에는 추가로 살리실레이트, 예컨대 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 콜린 및 마그네슘 살리실레이트, 및 살살레이트, 및 코르티코스테로이드, 예컨 대 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 인산나트륨, 및 프레드니손이 포함된다.
상기 조합 치료법에서 P2X7 조절자에 대한 적당한 용량은 일반적으로는 상기 기술된 바와 같다. 항-염증성 작용제의 투여 용량 및 방법은, 예를 들어, [Physician's Desk Reference]의 제조업자의 설명서에서 확인할 수 있다. 특정 구현예에서, 조절자와 항-염증성 작용제와의 조합 투여는 치료적 효과를 생성하는데 요구되는 항-염증성 작용제의 용량을 감소시킨다 (즉, 최소 치료적 유효량의 감소). 따라서, 바람직하게는, 조합물 또는 조합 치료 방법에서 항-염증성 작용제의 용량은 조절자의 조합 투여를 하지 않은 상태에서 항-염증성 작용제의 투여를 위해 제조업자에 의해 권장된 최대 투여량 미만이다. 더욱 바람직하게는, 상기 용량은 상기 최대 투여량의 3/4 미만, 보다 더 바람직하게는 1/2 미만 및 매우 바람직하게는, 1/4 미만이고, 반면 가장 바람직하게는 조합 투여를 하지 않은 상태에서 투여하는 경우 항-염증성 작용제(들)의 투여를 위해 제조업자에 의해 권장된 최대 투여량의 10% 미만이다. 바람직한 효과를 달성하는데 요구되는 상기 조합의 조절자 구성성분의 용량은 항-염증성 작용제의 공-투여에 의해 유사하게 감소될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
특정 바람직한 구현예에서, 조절자와 항-염증성 작용제와의 조합 투여는 동일한 패키지 내에, 패키지 내 분리된 용기에 각각 하나 이상의 조절자 및 하나 이상의 항-염증성 작용제를 패키징함으로써 또는 하나 이상의 조절자 및 하나 이상의 항-염증성 작용제의 혼합물로서 같이 함유된 것으로 패키징함으로써 달성된다. 바람직한 혼합물은 경구 투여용으로 (예컨대, 환약, 캡슐, 정제 등으로서) 제형화된다. 특정 구현예에서, 상기 패키지는 하나 이상의 조절자 및 하나 이상의 항-염증성 작용제가 염증성 통증 상태의 치료를 위해 함께 취해진 것을 나타내는 설명서를 가진 라벨을 포함한다.
추가적인 측면에서, 본원에서 제공된 조절자는 하나 이상의 부가적인 통증 경감 약제와의 조합으로 사용될 수 있다. 특정 상기 약제는 또한 항-염증성 작용제, 및 상기 열거된 것들이다. 기타 상기 약제는 통상적으로는 하나 이상의 오피오이드 수용체 아형 (예컨대, μ, κ 및/또는 δ)에서, 바람직하게는 아고니스트 또는 부분 아고니스트로서 작용하는 마취성 작용제를 포함하는 진통제이다. 상기 작용제에는 아편제, 아편제 유도체 및 오피오이드, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물이 포함된다. 마취성 진통제의 구체예에는, 바람직한 구현예에서, 알펜타닐(alfentanil), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 베지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 코데인(codeine), 디아세틸디히드로모르핀, 디아세틸모르핀, 디히드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 펜타닐(fentanyl), 헤로인, 히드로코돈(hydrocodone), 히드로모르폰(hydromorphone), 이소메타돈(isomethadone), 레보메토르판(levomethorphan), 레보르판(levorphane), 레보르파놀(levorphanol), 메페리딘(meperidine), 메타족신(metazocine), 메타돈, 메토르판(methorphan), 메토폰(metopon), 모르핀, 날부핀(nalbuphine), 아편 추출물, 아편액 추출물, 분말 아 편, 과립 아편, 미가공 아편, 아편 팅크, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파레고릭(paregoric), 펜타족신(pentazocine), 페티딘(pethidine), 페나족신(phenazocine), 피미노딘(piminodine), 프로폭시펜(propoxyphene), 라세메토르판(racemethorphan), 라세모르판(racemorphan), 술펜타닐(sulfentanyl), 테바인(thebaine) 및 상기기술한 작용제의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물이 포함된다.
마취성 진통제의 기타 예로는 아세토르핀(acetorphine), 아세틸디히드로코데인, 아세틸메타돌(acetylmethadol), 알릴프로딘(allylprodine), 알파세틸메타돌, 알파메프로딘(alphameprodine), 알파메타돌, 벤제티딘(benzethidine), 벤질모르핀, 베타세틸메타돌, 베타메프로딘, 베타메타돌, 베타프로딘, 클로니타젠(clonitazene), 코데인 메틸브로마이드, 코데인-N-옥시드, 시프레노르핀(cyprenorphine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 디암프로미드(diampromide), 디에틸티암부텐(diethylthiambutene), 디히드로모르핀, 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티아무부텐(dimethylthiamubutene), 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논(dipipanone), 드로테바놀(drotebanol), 에탄올, 에틸메틸티암부텐, 에토니타젠(etonitazene), 에토르핀(etorphine), 에톡세리딘(etoxeridine), 푸레티딘(furethidine), 히드로모르피놀, 히드록시페티딘, 케토베미돈(ketobemidone), 레보모라미드(levomoramide), 레보페나실모르판(levophenacylmorphan), 메틸데소르핀(methyldesorphine), 메틸디히드로모르핀, 모르페리딘, 모르핀, 메틸프로미드, 모르핀 메틸술포네이트, 모르핀-N-옥시드, 미로핀(myrophin), 날록손(naloxone), 날티헥손(naltyhexone), 니코코데인, 니코모르핀, 노라시메타돌(noracymethadol), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논(norpipanone), 펜타조카인(pentazocaine), 페나독손(phenadoxone), 페남프로미드(phenampromide), 페노모르판(phenomorphan), 페노페리딘(phenoperidine), 피리트라미드(piritramide), 폴코딘(pholcodine), 프로헵타조인(proheptazoine), 프로페리딘(properidine), 프로피란(propiran), 라세모라미드(racemoramide), 테바콘(thebacon), 트리메페리딘(trimeperidine) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물이 포함된다.
추가적인 특정 대표적 진통제에는, 예를 들어 아세트아미노펜 (파라세타몰(paracetamol)); 아스피린 및 상기 기술된 기타 NSAID; NR2B 길항제; 브라디키닌(bradykinin) 길항제; 항-편두통제; 항경련제, 예컨대 옥스카르바제핀(oxcarbazepine) 및 카르바마제핀(carbamazepine); 항우울제 (예컨대 TCA, SSRI, SNRI, 물질 P 길항제, 등); 척수 차단제; 펜타족신/날록손; 메페리딘; 레보르파놀; 부프레노르핀; 히드로모르폰; 펜타닐; 수펜타닐; 옥시코돈; 옥시코돈/아세트아미노펜, 날부핀 및 옥시모르폰이 포함된다. 또 다른 추가적인 진통제에는 CB2-수용체 아고니스트, 예컨대 AM1241, 캅사이신 수용체 길항제 및 전압 관문 칼슘 채널, 예컨대 가바펜틴 및 프레가발린의 α2δ 서브유닛과 결합하는 화합물이 포함된다.
본원에서 제공된 조절자와의 조합으로 사용되는 대표적인 항-편두통제에는 CGRP 길항제, 캅사이신 수용체 길항제, 에르고타민(ergotamine) 및 5-HT1 아고니스트, 예컨대 수마트리판(sumatripan), 나라트립탄(naratriptan), 졸마트립탄(zolmatriptan) 및 리자트립탄(rizatriptan)이 포함된다.
또 다른 추가적인 측면에서, 본원에서 제공된 조절자는, 예를 들어, 하나 이상의 베타(2)-아드레날린성 수용체 아고니스트 또는 류코트리엔 수용체 길항제 (예컨대, 시스테인 류코트리엔 CysLT1 수용체를 억제하는 작용제)와의 조합으로, 폐 장애, 예컨대 천식의 치료에서 사용될 수 있다. CysLT1 길항제에는 몬텔루카스트(montelukast), 자피르루카스트(zafirlukast), 및 프란루카스트(pranlukast)가 포함된다.
망막 신경보호 및 안구 장애의 치료를 위하여, P2X7 조절자는, 예를 들어, ATP 방출을 억제하는 하나 이상의 작용제, ATP 의 아데노신으로의 전환을 향상시키는 작용제 및/또는 망막 신경절 세포로의 Ca+2 유입을 억제하는 작용제와의 조합으로 안구에 투여될 수 있다. 상기 작용제에는, 예를 들어, 아데노신 A3 수용체 아고니스트, 아데노신 A1 수용체 아고니스트, 엑토뉴클레오티다아제 아고니스트, Ca+2 킬레이트제 및 NMDA 수용체 길항제가 포함된다.
상기 조합 치료법에서 P2X7 조절자에 대한 적당한 용량은 일반적으로는 상기 기술된 바와 같다. 기타 통증 경감 약제의 투여 용량 및 방법은, 예를 들어, [Physician's Desk Reference]의 제조업자의 설명서에서 확인할 수 있다. 특정 구현예에서, 조절자와 하나 이상의 부가적인 통증 약제와의 조합 투여는 치료적 효과를 생성하는데 요구되는 각 치료제의 용량을 감소시킨다 (예컨대, 하나 또는 두 가지 작용제의 용량은 상기 나열된 또는 제조업자에 의해 권장된 최대 투여량의 3/4 미만, 1/2 미만, 1/4 미만 또는 10% 미만일 수 있음).
조합 치료법에서의 사용을 위하여, 상기 기술된 바와 같은 약학적 조성물은 추가로 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 부가적인 약제를 포함할 수 있다. 특정 상기 조성물에서, 상기 부가적인 약제는 진통제이다. 또한 본원에서는 동일한 패키지 내에 하나 이상의 조절자 및 하나 이상의 부가적인 약제 (예컨대, 진통제)를 포함하는 패키지된 약학적 제제를 제공한다. 상기 패키지된 약학적 제제는 일반적으로는 하기를 포함한다: (i) 본원에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 조절자를 포함하는 약학적 조성물을 함유한 용기; (ii) 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 부가적인 약제 (예컨대 통증 경감 및/또는 항-염증성 약제)를 포함하는 약학적 조성물을 함유한 용기 및 (iii) 환자 (예컨대 통증 및/또는 염증을 앓는 상태)에서의 P2X7 조절에 반응하는 상태의 치료 또는 예방을 위해, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 조성물을 표시하는 설명서 (예컨대, 라벨 또는 사용설명서).
개별적인 측면에서, 본 발명은 본원에서 제공된 조절자 화합물에 대한 다양한 비-약학적 시험관 내 및 생체 내 용도를 제공한다. 예를 들어, 상기 화합물 은 P2X7 의 검출 및 위치확인을 위한 탐침으로서 표지 및 사용될 수 있다 (시료, 예컨대 세포 제제 또는 조직 절편, 제제 또는 이의 분할에서). 또한, 적당한 반응기 (예컨대 아릴 카르보닐, 니트로 또는 아지드기)를 포함하는 본원에서 제공된 조절자는 수용체 결합 부위의 광친화성 라벨 연구에서 사용될 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 조절자는 수용체 활성에 대한 검정에서 양성 대조군으로서 또는 방사성 트레이서로서 (예컨대, 수용체 맵핑 절차에서) 사용될 수 있다. 예를 들어, 조절자 화합물은 임의의 다양한 널리 공지된 기술 (예컨대, 본원에서 기술된 바와 같은 방사성 핵종, 예컨대 삼중수소를 이용한 방사성표지)을 사용하여 표지되어, 배양된 세포 또는 조직 시료에서 P2X7 의 수용체 자기방사법 (수용체 맵핑)을 위한 탐침으로서 사용될 수 있고, 이는 [Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, Kuhar 저, section 8.1.1 에서 8.1.9]에 기술된 바와 같이 수행될 수 있고, 상기 부분은 본원에 참조병합된다. 상기 수용체 맵핑 절차에는 또한 살아있는 대상체에서 P2X7 를 특성화하는데 사용될 수 있는 방법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 이미지 또는 단일 광전자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT)이 포함된다.
하기 실시예는 예시를 위한 것으로서, 제한하려는 의도로 제시되는 것이 아니다. 다르게 언급되지 않는 한, 모든 시약 및 용매는 표준 상용 등급이고, 추가적인 정제 없이 사용된다. 통상의 변형을 사용하여, 출발 물질을 변화시키고, 부가적인 단계를 이용하여, 본원에서 제공된 기타 화합물을 생성할 수 있다.
본원에서 제공된 질량 분석 데이터는 양이온 방식으로 수득한, 전기방사 MS 이다. 다르게 언급되지 않는 한, 상기 데이터는 Waters 600 펌프 (Waters Corp.), Waters 996 광다이오드 배열 검출기 (Waters Corp.), 및 Gilson 215 오토샘플러 (Gilson, Inc.; Middleton, WI)가 장착된, Micromass Time-of-Flight LCT (Waters Corp.; Milford, MA)를 사용하여 수득하였다. OpenLynx Global Server™, OpenLynx™ 및 AutoLynx™ 가 장착된 MassLynx™ (Waters Corp.) 4.0 버전 소프트웨어 프로세싱을 데이터 수집 및 분석을 위해 사용하였다. MS 조건은 하기와 같았다:　 모세관 전압 = 3.5 kV; 콘(cone) 전압 = 30 V, 탈용매 온도 및 소스(source) 온도 = 각각, 350℃ 및 120℃; 질량 범위 = 181-750, 스캔 시간 0.22 초 및 스캔간 지연시간 0.05 초.
"§" 로 표시된 데이터에 있어서, 질량 분석 데이터는 Waters 600 펌프 (Waters Corp.), Waters 996 광다이오드 배열 검출기 (Waters Corp.), 및 Gilson 215 오토샘플러 (Gilson, Inc.; Middleton, WI)가 장착된, Waters ZMD II 질량 분석기 (Waters Corp.)를 사용하여 수득하였다. OpenLynx Global Server™, OpenLynx™ 및 AutoLynx™ 가 장착된 MassLynx™ (Waters Corp.) 4.0 버전 소프트웨어 프로세싱을 데이터 수집 및 분석을 위해 사용하였다. MS 조건은 하기와 같았다:　모세관 전압 = 3.5 kV; 콘 전압 = 30 V, 탈용매 온도 및 소스 온도 = 각각, 250℃ 및 100℃; 질량 범위 = 100-800, 스캔 시간 0.5 초 및 스캔간 지연시간 0.1 초.
어느 방법에서든, 1 μL 부피의 시료를 50x4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18e 컬럼 (Merck KGaA, Darmstadt, Germany) 상에 주입하고, 6 ml/분의 유속으로 2-상 선형 구배를 사용하여 용출하였다. 시료를 220-340nm UV 범위에 걸쳐 총 흡광계수를 사용하여 검출하였다. 용출 조건은 하기와 같았다: 이동상 A - 95% 물, 0.05% TFA 가 포함된 5% MeOH; 이동상 B - 5% 물, 0.025% TFA 가 포함된 95% MeOH.　 하기 구배를 사용하였다:　 0-0.5 분 10-100%B, 1.2 분까지 100%B 로 유지, 1.21 분에서 10%B 로 되돌림. 주입 주기는 2.15 분으로 주입하였다.
나타낸 바와 같이, 체류 시간 (RT)은 분으로 제시하였다.
실시예 1
대표적인 헤테로아릴 아미드 유사체의 제조
본 실시예는 대표적인 식 I 의 헤테로아릴 아미드 유사체, 및 상기 화합물의 제조에 유용한 특정 중간체의 제조를 예시한다. 실시예 4A 에서 기술된 바와 같이 결정된, P2X7 IC50 는 화합물 1-15 에 대하여 2 μM 이하였다.
A. 4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 1)
단계 1. 4-히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실산 디메틸 에 스테르
Figure 112009068328066-PCT00038
O-메시틸렌술포닐히드록실아민, ~30-35% 물 (14.5 g, 52 mmol) 및 CH2Cl2 (100 mL)의 용액을 0 ℃ 에서, 40 분에 걸쳐, 3-피리딜카르비놀 (5.0 mL, 52 mmol) 및 CH2Cl2 (100 mL)의 용액에 적가하였다. 0 ℃ 에서 30 분 후, 얼음 배쓰를 제거하고, 상기 용액을 주위 온도에서, 20 분 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하여, N-아미노-3-히드록시메틸피리디늄 메시틸 술포네이트를 황색 오일로서 수득하였다. DMF (100 mL) 및 K2CO3 (15 g, 110 mmol)를 첨가하였다. 상기 진갈색 혼합물을 물 배쓰에서 냉각시켰다. 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (6.9 mL, 56 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 15 분 후, 상기 물 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 공기 하에서, 18 시간 동안 격렬히 교반시켰다. 셀리트를 통해 여과 (CH2Cl2 세척) 후, 휘발물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 슬러리화하고, 상기 혼합물을 셀리트를 통해 여과하였다 (EtOAc 세척). 휘발물질을 감압 하에서 제거하여, 진갈색 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2:1 헥산:EtOAc 에서 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00039
단계 2. 4-히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009068328066-PCT00040
50% 수성 H2SO4 (400 mL)를 공기 하에서, 4-히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르 (11.6 g, 43.9 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 까지 가온하였다. 3.5 시간 후, 상기 용액을 2 L 플라스크에 옮기고, 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 상기 용액을 10 N 수성 NaOH 로 중화시켰다. 수득한 슬러리를 1 M 수성 HCl 로 pH 3 까지 산성화하였다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 30% EtOH 로 세정하였다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하여, 상기 표제 화합물을 황갈색(tan) 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00041
아세틸 클로라이드 (9.5 mL, 130 mmol)를 무수 에탄올 (200 mL)에 첨가하였다. 30 분 후, 상기 용액을 4-히드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산이 함유된 플라스크에 부었다. 상기 혼합물을 50 ℃ 까지, 3.5 시간 동안 가온하였다. rt 까지 냉각 후, 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 의 적가로 염기성화하였다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하였다. 상기 수용액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켜, 상기 표제 화합 물을 황갈색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00042
단계 3. 피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복실산 2-에틸 에스테르
Figure 112009068328066-PCT00043
2.65 M 의 존스 시약 (28 mL) 용액을 물 배쓰로 냉각시킨 공기 하에서, 40 분에 걸쳐, 4-히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (5.30 g, 24.1 mmol) 및 아세톤 (240 mL)의 용액에 적가하였다. 20 분 후, 이소프로판올 (3 mL)을 적가하였다. 30 분 동안 교반 후, 상기 청녹색 혼합물을 여과하였다 (아세톤 세척). 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시켰다. Et2O 를 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과액을 건조시켜, 상기 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00044
단계 4. 4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복 실산 에틸 에스테르
Figure 112009068328066-PCT00045
BOP (11 g, 24 mmol)를 N2 하에서, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복실산 2-에틸 에스테르 (5.6 g, 24 mmol), 아다만탄-1-일메틸아민 (4.4 g, 27 mmol), iPr2NEt (21 mL, 120 mmol), 및 DMF (240 mL)의 슬러리에 첨가하였다. 상기 반응 용기를 밀봉하고, 상기 혼합물을 15 시간 동안 교반시켰다. EtOAc (200 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 50% 포화 수성 NH4Cl (2 × 500 mL)로 세정하였다. 수성상을 EtOAc (3 × 200 mL)로 추출하였다. 통합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2:1 헥산:EtOAc 에서 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00046
B. N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐}피라졸 로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 2)
단계 1. 4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산
Figure 112009068328066-PCT00047
3 M 수성 KOH (2.6 mL)을 4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (503 mg, 1.32 mmol) 및 EtOH (6.6 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 4 시간 후, 휘발물질을 감압 하에서 제거하였다. 수성 잔류물을 물 (2 mL)로 희석한 후, 1 M 수성 HCl 로 ~pH 2 까지 산성화하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜, 상기 표제 화합물을 연황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00048
단계 2. N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐} 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드
Figure 112009068328066-PCT00049
BOP (680 mg, 1.5 mmol)를 N2 하에서, 4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 (417 mg, 1.18 mmol), tert-부틸 (R)-피롤리딘-3-일카르바메이트 (242 mg, 1.30 mmol), iPr2Net (620 mL, 3.6 mmol) 및 DMF (12 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 용기를 밀봉하고, 상기 용액을 20 시간 동안 교반시켰다. EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 H2O (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 2% MeOH)로 정제하여, (R)-(1-{4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]-피리딘-2-카르보닐}피롤리딘-3-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황갈색 고체로서 수득하였다. MeOH (6.8 mL) 및 디옥산 (1.7 mL) 중의 4 M HCl 을 첨가하였다. 20 시간 후, 휘발물질을 감압 하에서 제거하여, 연한 황갈색 고체를 수득하였다. 15% 수성 K2CO3 (50 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 EtOAc (5 × 50 mL)로 추출하였다. 통합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2:MeOH 중의 1% NH4OH)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 황갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00050
C. N-(아다만탄-1-일메틸)-2-(히드록시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 3)
Figure 112009068328066-PCT00051
THF (5.8 mL)중의 2.0 M 의 LiBH4 용액을 0 ℃ 에서, N2 하에서, 4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2.01 g, 5.27 mmol) 및 THF (50 mL)의 용액에 적가하였다. 10 분 후, 얼음 배쓰를 제거하였다. 3 시간 후, 부가적인 THF (2.0 mL) 중의 2.0 M 의 LiBH4 용액을 첨가하였다. 4 시간 후, 포화 수성 NH4Cl 을 적가하였다. 휘발물질을 감압 하 에서 제거하였다. H2O (20 mL)를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 MeOH (75 mL) 중에 슬러리화하고, 50 ℃ 까지, 4 시간 동안 가온시켰다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하여, 상기 표제 화합물울 연한 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00052
D. N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]메틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 4)
단계 1. 메탄술폰산 4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸 에스테르
Figure 112009068328066-PCT00053
메탄술포닐 클로라이드 (140 μL, 1.2 mmol)를 N2 하에서, THF (15 mL) 중의 2-히드록시메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (아다만탄-1-일메틸)아미드 (510 mg, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (310 μL, 2.3 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 여과하였다 (THF 세척). 휘발물질을 감압 하에서 제거하여, 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00054
단계 2. N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]메틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드
Figure 112009068328066-PCT00055
tert-부틸 (R)-피롤리딘-3-일카르바메이트 (420 mg, 2.3 mmol)를 N2 하에서, 메탄술폰산 4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸 에스테르 (630 mg, 1.5 mmol), K2CO3 (530 mg, 3.8 mmol) 및 DMF (15 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 3 시간 후, H2O (50 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기물을 H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2:MeOH 중의 1% NH4OH)로 정제하여, (R)-(1-{4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸}피롤리딘-3-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황갈색 발포체로서 수득하였다. 상기 발포체를 MeOH (12 mL) 및 디옥산 (3.0 mL) 중의 4 M HCl 에 용해시켰다. 6 시간 후, 휘발물질을 감압 하에서 제거하여, 황갈색 발포체를 수득하였다. 15% 포화 수성 K2CO3 (50 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (5 × 25 mL)로 추출하였다. 통합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2:MeOH 중의 1% NH4OH 에서 4:1 CH2Cl2:MeOH 중의 2% NH4OH)로 정제하여, 상기 표제 화합물 황갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00056
E. N-(아다만탄-1-일메틸)-2-(시아노메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 5)
Figure 112009068328066-PCT00057
시안화나트륨 (520 mg, 11 mmol)을 N2 하에서, 메탄술폰산 4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸 에스테르 (720 mg, 2.1 mmol) 및 DMF (20 mL)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃ 까지, 1 시간 동안 가온하였다. rt 까지 냉각 후, 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석한 후, 50% 포화 수성 NaHCO3 (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2:1 EtOAc:헥산)로 정제하여, 상기 표제 화합물 황갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00058
F. {4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}아세트산 (화합물 6)
Figure 112009068328066-PCT00059
진한 HCl (2.3 mL) 및 AcOH (4.6 mL)의 용액을 2-시아노메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (아다만탄-1-일메틸)아미드에 첨가하였다. 상기 용액을 60 ℃까지, 20 시간 동안 가온하였다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 1 M 수성 NaOH (10 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 Et2O (20 mL)로 세정하였다. 수성층을 1 M 수성 HCl 로 ~pH 3 까지 산성화하였다. 상기 혼합 물을 여과하고, 여과액을 건조시켜, 상기 표제 화합물을 연한 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00060
G. N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 7)
Figure 112009068328066-PCT00061
BOP (250 mg, 570 mmol)를 N2 하에서, {4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}아세트산 (160 mg, 435 μmol), tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (96 mg, 480 μmol), iPr2NEt (230 μL, 1.3 mmol), 및 DMF (2.2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 용기를 밀봉하고, 상기 용액을 15 시간 동안 교반시켰다. EtOAc (25 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 H2O (2 × 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여, (R)-(1-{4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}아세틸)피페리딘-3-일]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 주황색 발포체로서 수득하였다. MeOH (4.2 mL) 및 디옥산 (1.1 mL) 중의 4 M HCl 를 첨가하였다. 16 시간 후, 휘발물질을 감압 하에서 제거하여, 연한 황갈색 고체를 수득하였다. 15% 수성 K2CO3 (30 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 통합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2:MeOH 중의 1% NH4OH)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 황갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00062
H. {4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메톡시}아세트산 에틸 에스테르 (화합물 8)
Figure 112009068328066-PCT00063
THF (0.3 mL) 중의 1.0 M 의 tBuOK 용액을 0 ℃ 에서, N2 하에서, 2-히드록시 메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (아다만탄-1-일메틸)아미드 (73 mg, 210 μmol) 및 DMF (1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 5 분 후, 에틸 브로모아세테이트 (30 μL, 280 μmol)를 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 23 시간 동안 교반시켰다. 50% 포화 수성 NaHCO3 를 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. PTLC (2:1 EtOAc:헥산)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 담황색 필름으로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00064
I. {4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메톡시}아세트산 (화합물 9)
Figure 112009068328066-PCT00065
3 M 수성 KOH (50 μL)를 {4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메톡시}아세트산 에틸 에스테르 (11 mg, 25 μmol) 및 EtOH (250 μL)의 용액에 첨가하였다. 18 시간 후, 휘발물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O (0.3 mL)로 희석한 후, 1 M 수성 HCl 로 산성화하였다. 상기 표제 화합물을 여과에 의해 수집하였다.
Figure 112009068328066-PCT00066
J. 4-(2-아다만탄-1-일아세틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 10)
단계 1. 4-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112009068328066-PCT00067
O-메시틸렌술포닐히드록실아민, ~30-35% 물 (14.5 g, 52 mmol) 및 CH2Cl2 (100 mL)의 용액을 0 ℃ 에서, 30 분에 걸쳐, 3-아미노피리딘 (4.9 g, 52 mmol) 및 CH2Cl2 (100 mL)의 용액에 적가하였다. 0 ℃ 에서 30 분 후, 얼음 배쓰를 제거하고, 상기 용액을 rt 에서 30 분 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하여, 황색 오일인, N-아미노-3-아미노피리디늄 메시틸 술포네이트를 수득하였다. DMF (100 mL) 및 K2CO3 (15 g, 110 mmol)를 첨가하였다. 상기 진갈색 혼합물을 물 배쓰에서 냉각시켰다. 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (6.9 mL, 56 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 15 분 후, 상기 물 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 공기 하에서, 66 시간 동안 격렬히 교반시켰다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH 중에 슬러리화하고, 상기 혼합물을 셀리트를 통해 여과하였다 (MeOH 세척). 휘발물질을 감압 하에서 제거하여, 진갈색 오일을 수득하였다. 33% 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc (6 × 200 mL)로 추출하였다. 통합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 주황색-적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00068
단계 2. 4-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009068328066-PCT00069
50% 수성 H2SO4 (60 mL)를 공기 하에서, 4-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르 (1.47 g, 5.90 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 까지 가온하였다. 6.5 시간 후, 상기 용액을 0 ℃ 까지 냉각한 후, 10 N 수성 NaOH 로 중화시켰다. 수득한 슬러리를 1 M 수성 HCl 로 pH 3 까지 산성화하였다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 30% EtOH 로 세정하였다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하여, Na2SO4 중의 4-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00070
진한 H2SO4 (6.0 mL) 및 에탄올 (120 mL)의 용액을 미정제 4-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산에 첨가하였다. 상기 혼합물을 75 ℃ 까지, 3.5 시간 동안 가온하였다. rt 까지 냉각 후, 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 의 적가로 염기성화하였다. 휘발물질을 감압 하에서 제거하였다. 수성 혼합물을 여과하였다 (EtOAc 세척). 상기 수용액을 EtOAc (3 × 250 mL)로 추출하였다. 통합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켜, 상기 표제 화합물을 진갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00071
단계 3. 4-(2-아다만탄-1-일아세틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009068328066-PCT00072
톨루엔 (0.3 mL) 중의 1.0 M 의 트리에틸아민 용액을 N2 하에서, DMF (0.3 mL) 중의 1-아다만탄아세트산 (14 mg, 80 μmol) 및 4-아미노피라졸로[1,5-a]피리 딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (12 mg, 60 μmol)의 용액에 첨가하였다. ACN (0.3 mL) 중의 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (20 mg, 120 μmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 용기를 밀봉하고, 상기 혼합물을 50 ℃ 까지, 2 시간 동안 가온하였다. 상기 혼합물을 rt 까지 냉각시켰다. 50% 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 EtOAc (2 × 1 mL)로 추출하였다. 통합한 유기물을 농축시켰다. 제조용 막박 크로마토그래피 (2:1 헥산:EtOAc)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 연한 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00073
실시예 2
그 밖의 대표적인 헤테로아릴 아미드 유사체의 합성
본 실시예는 그 밖의 대표적인 식 I 의 헤테로아릴 아미드 유사체, 및 상기 화합물의 제조에 유용한 특정 중간체의 합성을 예시한다.
A. 2-(2-시아노-비닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드 (화합물 11)
단계 1. 2-포르밀-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드
Figure 112009068328066-PCT00074
THF (25 mL) 중의 4-[(아다만탄-1-일메틸)-카르바모일]-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.2 g, 3.1 mmol)를 -78 ℃ 까지 냉각시켰다. DIBAL-H 의 용액 (25 mL, 헥산 중의 1M)을 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃ 에서, 2 시간 동안 교반하였다. 포화 로셸 염(Rochelle salt) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서, 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM (4 × 70 mL)으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래시 컬럼 (DCM 중의 2-3% MeOH 로 용리함)으로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다.
단계 2. 2-(2-시아노-비닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드
Figure 112009068328066-PCT00075
Ph3P=CHCN (735 mg, 2.5 mmol)를 rt 에서, THF 중의 2-포르밀-피라졸로[1,5- a]피리딘-4-카르복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드 (700 mg, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 수득한 Z 및 E 이성질체의 혼합물을 플래시 컬럼 (헥산 중의 20 내지 30% EtOAc 로 용리함)에 의해 순수한 Z 이성질체, 순수한 E 이성질체 및 혼합물 (Z/E)로 분리하였다.
B. N-(아다만탄-1-일메틸)-2-(2-시아노에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 12)
Figure 112009068328066-PCT00076
Pd/C (50 mg)를 MeOH 중의 2-(2-시아노-비닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 풍선 하에서, 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 셀리트 및 용매를 제거하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112009068328066-PCT00077
C. 2-[2-(1H-테트라졸-5일)-에틸]-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드 (화합물 13)
Figure 112009068328066-PCT00078
NaN3 (65 mg, 0.48 mmol) 및 NH4Cl (26 mg, 0.48 mmol)를 rt 에서, DMSO 중의 2-(2-시아노-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드 (58 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 130 ℃ 까지, 6 시간 동안 가열하였다. 부가적인 NaN3 (65 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 14 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt 까지 냉각시켰다. H2O 를 첨가하여, pH 를 약 7 로 조정하였다. 수성층을 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하여 건조시켰다. 상기 미정제 생성물을 PTLC (DCM 중의 2% MeOH 로 용리함)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112009068328066-PCT00079
D. N-( 아다만탄 -1- 일메틸 )-3-(3- 시아노벤조일 ) 인돌리진 -8- 카르복사미드 (화 합물 14)
단계 1. N-(아다만탄-1-일메틸)-2-메틸니코틴아미드
Figure 112009068328066-PCT00080
40 mL 의 DMF 중의 2-메틸니코틴산　(2.06 g, 15 mmol)의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (5.2 mL, 30 mmol), 1-아다만탄-1-일메탄아민 (2.5 g, 15 mmol), 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 8 g, 18 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 rt 에서, 17 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 얼음물 (150 mL)에 붓고, 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜, 상기 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00081
단계 2. 3-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]-1-[2-(3-시아노페닐)-2-옥소에틸]-2-메틸피리디늄 브로마이드
Figure 112009068328066-PCT00082
10 mL 의 아세톤 중의 N-(아다만탄-1-일메틸)-2-메틸니코틴아미드 (300 mg, 1.05 mmol) 및 3-(브로모아세틸)벤조니트릴　(235 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 환류에서, 2.5 일 동안 교반하였다. rt 까지 냉각 후, 대부분의 아세톤을 증발시키고, 남아있는 혼합물을 여과하였다. 수집한 고체를 진공에서 건조시켜, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009068328066-PCT00083
단계 3. N-(아다만탄-1-일메틸)-3-(3-시아노벤조일)인돌리진-8-카르복사미드
Figure 112009068328066-PCT00084
DMF (2.0 mL) 중의 3-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]-1-[2-(3-시아노페닐)-2-옥소에틸]-2-메틸피리디늄 브로마이드 (400 mg, 0.81 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.22 mL, 1.62 mmol)의 혼합물을 110 ℃ 에서, 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 에서 10% EtOAc/CH2Cl2 의 구배)로 정제하여, 상기 표제 화합물 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00085
E. N-( 아다만탄 -1- 일메틸 )-3-(3- 카르바모일벤조일 ) 인돌리진 -8- 카르복사미드 (화합물 15)
Figure 112009068328066-PCT00086
빙냉의 H2SO4 (0.5 mL)에, N-(아다만탄-1-일메틸)-3-(3-시아노-벤조일)인돌리진-8-카르복사미드 (50 mg, 0.11 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물이 균일해질 때까지 0 ℃ 에서 교반하고, 균일해졌을 때 얼음 배쓰를 제거하고, 상기 반응액을 rt 까지 가온하였다. 12 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 0 ℃ 까지 재냉각시키고 얼음으로 켄칭하였다. 수득한 용액을 5N NaOH 로 pH=7-8 까지 중화시키고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 상기 EtOAc 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068328066-PCT00087
실시예 3
그 밖의 대표적인 헤테로아릴 아미드 유사체의 합성
통상의 변형을 사용하여, 출발 물질을 변화시키고, 부가적인 단계를 이용하여, 본원에서 제공된 기타 화합물을 생성할 수 있었다. 표 I 및 II 에 나열된 화합물들은 상기와 같은 방법을 사용하여 제조하였다. 표 I 의 "IC50" 로 표지된 컬럼에서, "*" 는 실시예 4A 에서 기술된 바와 같이 결정된 IC50 가 2 μM 이하임을 나타낸다 (즉, 80 μM 의 (2'(3')-O-(4-벤조일-벤조일)아데노신 5'-트리포스페이트에 노출시킨 세포의 형광 반응에서 50% 감소를 제공하는데 요구되는 상기 화합물의 농도가 2 μM 이하임).
질량 분석 데이터는 표 I 의 "MS" 로 표시된 컬럼에서 (M+1) 로서 제시하였다. 체류 시간은 RT 로 표시된 컬럼에서 분으로 제시하였다.
Figure 112009068328066-PCT00088
Figure 112009068328066-PCT00089
Figure 112009068328066-PCT00090
Figure 112009068328066-PCT00091
Figure 112009068328066-PCT00092
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Figure 112009068328066-PCT00095
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Figure 112009068328066-PCT00098
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Figure 112009068328066-PCT00105
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Figure 112009068328066-PCT00108
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Figure 112009068328066-PCT00110
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Figure 112009068328066-PCT00114
Figure 112009068328066-PCT00115
Figure 112009068328066-PCT00116
Figure 112009068328066-PCT00117
실시예 4
P2X 7 검정
본 실시예는 아고니스트 및 길항제 활성에 대한 시험 화합물을 평가하는데 사용되는 대표적인 검정을 예시한다.
A. 고 처리율 P2X7 칼슘 유동 검정
SH-SY5Y 세포, ATCC 번호 CRL-2266, (American Type Culture Collection, Manassas, VA)를 5% CO2 및 37 ℃ 에서, 10% FBS, 및 10 mM HEPES (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA)가 보충된 DMEM/High 매질 하에서 배양하였다. 실험 전 날, 세포를 96 웰 흑색/투명 TC 플레이트 (Corning® Costar®, Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO) 내에 100,000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 실험 시작시에, 상기 배지를 제거하고, 세포를 검정 용액 (5 mM KCl, 9.6 mM NaH2PO4 .H2O, 25 mM HEPES, 280 mM 수크로오스, 5 mM 글루코오스, 및 0.5 mM CaCl2; pH 는 NaOH 를 이용하여 7.4 로 조정) 중에서 50 μL 의 2.3 μM Fluo-4 AM 염료 (Invitrogen Corp.)로 37 ℃ 에서, 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 1 시간 염료 인큐베이션 후, 웰을 50 μL 의 검정 용액으로 한 번 세척한 후, 시험 화합물을 함유한 100 μL 의 검정 용액으로 실온에서, 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 시험 화합물의 최종 농도는 일반적으로는 1 내지 2500 nM 의 범위였고; 양성 대조군 세포에 대해서는, 시험 화합물을 첨가하지 않았다. 1 시간 인큐베이션 후, 플레이트를 칼슘 유동 분석을 위해 FLIPRTETRA 기기 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 이동시켰다.
길항제 활성의 측정을 위해, 검정 용액 중의 50 μL 의 P2X7 아고니스트 (2'(3')-O-(4-벤조일-벤조일)아데노신 5'-트리포스페이트 (BzATP; Sigma-Aldrich)를 FLIPR 을 사용하여 플레이트 내로 이동시켜, 최종 아고니스트 농도가 80 μM (약 EC50)이 되도록 하였다. 음성 대조군 세포에 있어서는, 아고니스트 부재의 50 μL 의 검정 용액을 상기 단계에서 첨가하였다. 그 후, 2 분 기간에 걸쳐 피크 형광 신호를 측정하였다.
상기 데이터는 하기와 같이 분석하였다. 첫째, 음성 대조군 웰 (아고니스트 부재)로부터의 평균 최대 상대적 형광 단위 (RFU) 반응값을 각각의 기타 실험 웰에 대하여 검출된 최대 반응값에서 감하였다. 둘째, 평균 최대 RFU 반응값을 양성 대조군 웰 (아고니스트 웰)에 대하여 계산하였다. 그 후, 각각의 시험 화합물에 대한 % 억제를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
% 억제 = 100 - 100 × (시험 세포의 피크 신호 / 대조군 세포의 피크 신호)
상기 % 억제 데이터를 시험 화합물 농도의 함수로서 그래프화하고, 시험 화합물 IC50 를 예를 들어, KALEIDAGRAPH 소프트웨어 (Synergy Software, Reading, PA)를 사용하여 하기 방정식에 대한 데이터의 최적화로 결정하였다:
Figure 112009068328066-PCT00118
[식 중, y 는 % 억제이고, m0 는 아고니스트의 농도이고, m1 은 최대 RFU 이고, m2 는 시험 화합물 IC50 (아고니스트 존재 하 및 길항제 부재 하에서 관찰된 반응과 비교하여, 50% 감소를 제공하는데 요구되는 농도)에 해당하고, m3 은 힐(Hill) 계수임]. 대안적으로는, 시험 화합물 IC50 를 x 는 ln(시험 화합물의 농도)이고, y 는 ln(% 억제/(100 - % 억제)인 선형 회귀를 사용하여 결정하였다. 90% 초과 또는 15% 미만의 % 억제를 가진 데이터는 제외하여, 상기 회귀에 사용하지 않았다. 상기 방식으로 계산된 IC50 는 e(-절편/기울기) 였다. P2X7 의 길항제에 대하여, 계산된 IC50 는 바람직하게는 20 μM 미만, 더욱 바람직하게는 10 μM 미만, 보다 더 바람직하게는 5 μM 미만 및 가장 바람직하게는 1 μM 미만이다.
유사한 검정을 상기 시험 화합물의 아고니스트 활성의 측정을 위해 첨가된 아고니스트의 부재 하에서 수행하였다. 상기와 같은 검정에서, P2X7 의 아고니스트로서 작용하는 시험 화합물의 능력은 화합물 농도의 함수로서 시험 화합물에 의해 유도된 형광 반응을 측정하여 결정하였다. 검출가능한 아고니스트 활성을 나타내지 않는 P2X7 길항제는 2,500 nM 의 농도에서 검출가능한 형광 반응을 유도해내지 못했다.
B. 전기생리학적 P2X7 검정
SH-SY5Y 세포를 5% CO2 및 37 ℃ 에서, 10% FBS, 및 10 mM HEPES (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA)가 보충된 DMEM/High 매질 하에서 배양하고, 실험 1 일 전, 35 mm 접시 내에 130K 세포/접시의 밀도로 12 mm 의 둥근 폴리-D-리신 (PDL) 코팅된 커버슬립 (BD Biosciences, San Jose, CA) 상에 분할하였다. 전체 세포 전압 클램프 기록을 Axopatch-200B 증폭기 (Axon Instruments, Foster City, CA)를 이용하여 수득하였다. 상기 기록 전극은 수평 풀러(puller) (Sutter Instrument 모델 P-87) 상에서 보로실리케이트 피펫 (World Precision Instruments, Sarasota, FL)으로부터 당겨졌고, 내부 용액으로 재충전하였을 때 2 내지 3 MΩ 범위의 저항을 가졌다. 모든 전압 프로토콜은 pClamp 8 (Axon Instruments) 소프트웨어를 사용하여 생성하였다. 데이터는 1 또는 5 kHz 에서 디지털화하였고, 추가적인 분석을 위해 PC 에 기록하였다. 데이터는 Clampfit (Axon Instruments), Excel (Miscrosoft, Redmond, WA), 및 Origin Software (MicroCal, LLC; Northampton, MA)를 사용하여 분석하였다. 모든 전체-세포 기록화는 실온에서 수행하였다. 내부 용액은 (mM 임): 100 KF, 40 KCl, 5 NaCl, 10 EGTA 및 10 HEPES (pH = 7.4, KOH 로 조정)를 함유하였다. 외부 용액은 70 mM NaCl, 0.3 mM CaCl2, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 10 mM 글루코오스, 및 134 mM 수크로오스 (pH = 7.4, NaOH 로 조정)를 함유하였다. 모든 화학약품은 다른 언급이 없는 한, Sigma 제품을 사용하였다.
P2X7 를 200 μM 의 P2X7 아고니스트, BzATP 로 활성화시켰다. -80 mV 의 전위를 유지한 채, 활성화된 내향 전류를 시험 화합물의 존재 및 부재 하에서 기록하였다. 그 후, 각각의 시험 화합물에 대한 % 억제를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
% 억제 = 100 - 100 × (화합물에서의 전류 진폭 / 대조군에서의 전류 진폭).
P2X7 에 대한 시험 화합물의 IC50 를 전기생리학적으로 결정하기 위해, 상기 화합물의 몇몇의 농도를 시험하고, P2X7 전류에 대한 이의 억제를 상기와 같이 계산하였다. 이러한 투여량-반응 곡선을 Origin software (Microcal, MA)를 사용하여 하기 방정식으로 최적화하였다:
% 억제 = 100/(1 + (IC50/C)N)
[식 중, C 는 길항제의 농도이고, N 은 힐 계수이고, IC50 는 P2X7 에 대한 화합물 IC50 값을 나타냄].
실시예 5
통증 경감 측정을 위한 카라기난( Carrageenan) 유도성 기계적 감각과민 (발 압력) 검정
본 실시예는 시험 화합물에 의해 제공되는 통증 경감의 정도를 평가하는 대표적인 방법을 예시한다.
성체 수컷의 프래그 돌리(Sprague Dawley) 래트 (200-300g; Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN 로부터 입수)를 임의로 사료 및 물이 공급된 12 시간 명/암 주기(light/dark cycle) 하에서 사육하였다. 본 검정을 위해, 모든 동물을 한번 습관화하고, 두번 표준화하고, 한번 시험하였다 (각각의 절차는 개별적인 날에 수행함). 각 날의 절차 전, 동물을 절차의 시작 전에 시험 장소에서 최소 1 시간 동안 순응시켰다. 습관화를 위해, 각각의 동물을 시험을 위해 요구되는 그대로 상기 동물 앞에 연속적으로 연장된 각각의 뒷발을 이용하여 부드럽게 억제하였다. 이러한 절차를 뒷발을 교대로 수행하고, 각각의 뒷발에 대해 3 번 반복하였다. 그 후, 동물을 연속된 날에 1차 기준, 2차 기준 및 시험에 적용시켰다. 각각의 기준화을 위하여, 상기 동물을 습관화 세션에서와 같이 억제시키고, 발 압력 시험 기구 (Digital Randall Selitto, IITC Inc., Woodland Hills, CA)를 사용하여 발을 시험하였다. 동물을 10 마리의 군으로 기준화 및 시험하고, 각각의 동물을 왼쪽 및 오른쪽 뒷발에 1 번 시험하고, 뒤이어 다음 연속된 동물에 시험하였다. 이러한 절차를 각각의 뒷발에 대한 총 3 번의 측정을 위해 3 번 반복하였다. 주어진 발에 대한 임의의 개별 기록이 기타 두 번의 기록과 완전히 상이한 (약 100 g 초과로 상이) 경우, 상기 뒷발을 4 번째로 재시험하고, 가장 일관된 3 개 점수의 평균을 사용하였다. 시험 당일, 모든 동물에게 시험 3 시간 전, 0.1 mL 0.5% - 1.5% 카라기난 (식염수 중에 용해)을 발바닥아래에 주입하였다. 시험 화합물 또는 비히클은 시험 전 다양한 시간지점에서 다양한 경로로 투여할 수 있으나, 임의의 특정한 검정에서는, 경로 및 시간지점은 시험 화합물이 투여되는 각각의 처리군 내 동물 (상이한 용량의 시험 화합물이 각각의 군에 투여될 수 있음) 및 비히클 대조군이 투여되는 처리군의 동물에 있어서 동일하였다. 화합물이 경구적으로 투여되는 경우, 상기 동물을 시험 전 오후에 금식시켰다. 기준화와 마찬가지로, 각각의 뒷발을 3 번 시험하고, 상기 결과를 분석을 위해 기록하였다.
통각 과민 값을 시험 당일 왼발 무게 힘 점수(left foot gram force score)의 방법으로서 각각의 처리군에 대하여 계산하였다 (왼발만(left foot only) 또는 LFO 점수). 처리군 사이의 통계적 유의성을 시험 이후에 최소 유의차 검정 (LSD)에 따라 LFO 점수에 대한 ANOVA 를 이용하여 결정하였다. p<0.05 는 통계적 유의차가 있음을 의미한다.
화합물을 시험 바로 전 단일 볼루스로서, 또는 시험 전 며칠 동안: 1일 1 또는 2 또는 3 번 (0.01-50 mg/kg, 경구적으로, 비경구적으로 또는 국소적으로) 투여하는 경우, 상기 기술된 바와 같이 결정되는, 비히클 대조군과 비교하여 통각 과민 값에서 통계적으로 유의한 감소를 나타내는 경우 통증을 경감시키는 것으로 해석하였다.

Claims (52)

  1. 하기 식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009068328066-PCT00119
    [식 중,
    T, U 및 V 는 CR3, CRA 및 N 으로부터 독립적으로 선택되고, 이때,
    (i) T, U 및 V 중 하나만이 CRA 이고;
    (ii) X 가 CH2 이고, Y 가 페닐이고, U 및 V 가 모두 치환된 탄소인 경우, T 는 N 이 아님;
    W 는 -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)- 또는 -NR4-NR4-C(=O)- 이고;
    X 는 부재 또는 하기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬렌이고:
    (i) C1-C4알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬 및 페닐C0-C2알킬;
    (ii) 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 환을 형성하는 치환기들; 및
    (iii) R4 와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하는 치환기들;
    Y 는 C3-C16시클로알킬, 4- 내지 16-원 헤테로시클로알킬, 6- 내지 16-원 아릴 또는 5- 내지 16-원 헤테로아릴이고, 이들은 각각 히드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 및 (C1-C6알킬)술포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6 개의 치환기로 치환되고;
    Z1 및 Z3 은 독립적으로 N 또는 CR2 이고;
    Z2 는 N, CR2 또는 CRA 이고;
    각각의 R2 및 R3 은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알카노일, C2-C6알킬 에테르, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노 - 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐 및 (C1-C6알킬)술포닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬이거나 또는 X 의 치환기와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    RA 는 식 -L-A-M 의 기이고, 식 중:
    L 은 부재 또는 탄소-탄소 단일 결합의 2중 또는 3중 탄소-탄소 결합으로의 대체에 의해 임의로 변형된 C1-C6알킬렌이고, 이때 알킬렌은 옥소, -COOH, -SO3H, -SO2NH2, -PO3H2, 테트라졸 또는 옥사디아졸론으로 임의 치환되고;
    A 는 부재 또는 CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (C4-C7시클로알킬)C0-C4알킬렌 또는 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬렌이고; 이때 R6 은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    M 은 하기와 같음:
    (i) 히드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 또는 COOH; 또는
    (ii) C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 5- 내지 10-원 카르보사이클, 4- 내지 10-원 헤테로사이클, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, C1-C6알킬술포닐옥시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또 는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐; 이들은 각각 임의 치환되고, 이들은 각각 바람직하게는 옥소, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨].
  2. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112009068328066-PCT00120
    는
    Figure 112009068328066-PCT00121
    인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Figure 112009068328066-PCT00122
    는
    Figure 112009068328066-PCT00123
    인 화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3 은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    RA 는 C1-C6히드록시알킬, C1-C6시아노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알킬 에테르, 페닐C0-C4알킬, (4- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, (C1-C6알킬술포닐아미노)C0-C4알킬, (C1-C6알카노일옥시)C0-C4알킬, (C1-C6알킬술포닐옥시)C0-C4알킬, (모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, 및 (모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐)C0-C4알킬이고; 이들은 각각 하기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨:
    (i) 옥소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 및 COOH; 및
    (ii) C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노술 포닐, 페닐 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클; 이들은 각각 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    RA 는 C1-C6히드록시알킬, C1-C6시아노알킬, C2-C6시아노알케닐, C2-C6알킬 에테르, (모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, (모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐)C0-C4알킬, 또는 (4- 내지 7-원 헤테로사이클)C1-C4알킬이고; 이들은 각각 아미노, 히드록시, 옥소, 할로겐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨.
  7. 제 5 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    RA 는 하기 식의 기임:
    Figure 112009068328066-PCT00124
    [이때, L 은 부재 또는 옥소로 임의 치환된 C1-C6알킬렌이고;
    Figure 112009068328066-PCT00125
    는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 임의로 접합된 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 나타내고;
    R7 은 하기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기를 나타냄:
    (i) 히드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 및 COOH;
    (ii) C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐아미노C0-C4알킬, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클; 이들은 각각 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 및 C1-C6알킬술포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨;
    (iii) 함께 식 -(CH2)q-P-(CH2)r- 의 브릿지를 형성하는 치환기들, 이때 q 및 r 은 독립적으로 0 또는 1 이고, P 는 CH2, O, NH 또는 S 임; 및
    (iv) 함께 옥소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 치환된 스피로 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 환을 형성하는 치환기들].
  8. 제 7 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    RA 는 하기 식의 기이고;
    Figure 112009068328066-PCT00126
    [이때,
    L 은 옥소로 임의 치환된 C1-C2알킬렌이고;
    G 는 CHR8, NH 또는 O 이고;
    s 및 t 는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, 이때, s 및 t 의 합은 2 내지 5 의 범위임];
    R8 은 하기와 같음:
    (i) 수소, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 또는 COOH; 또는
    (ii) C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐C0-C4알킬, C1-C6알킬술포닐아미노C0-C4알킬, 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클; 이들은 각각 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 및 C1-C6알킬술포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨.
  9. 제 7 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    RA 는 하기와 같음:
    Figure 112009068328066-PCT00127
    [식 중,
    J 는 CH 또는 N 이고;
    B, D, E 및 F 는 CH2, NH 및 O 로부터 독립적으로 선택되고;
    R9 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 개의 치환기를 나타냄:
    (i) 아미노, 아미노카르보닐 및 COOH; 및
    (ii) C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C2알킬, C1-C6알킬술포닐 및 C1-C6알킬술포닐아미노; 이들은 각각 할로겐, 히드록시, 옥소 및 COOH 로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3 개의 치환기로 치환됨].
  10. 제 5 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    RA 는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알킬 에테르, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬이고, 이들은 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알 킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐옥시, C1-C6알킬술포닐아미노, 할로겐 또는 C1-C4알킬로 임의 치환된 페닐, 및 C1-C4알킬로 임의 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환됨.
  11. 제 10 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    RA 는 모노-(C1-C6알킬)아미노C0-C2알킬 또는 C2-C6알킬 에테르이고, 이들은 각각 히드록시, 할로겐, 옥소, COOH, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 치환됨.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    L 은 부재가 아니고;
    A 는 부재이고;
    M 은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들은 각각 옥소, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술 포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    L 은 옥소 또는 COOH 로 임의 치환된 C0-C3알킬렌이고;
    A 는 부재이고;
    M 은 아미노, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH 또는 C1-C6알킬로 치환된 페닐임.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    L 은 옥소로 임의 치환된 C1-C2알킬렌이고;
    A 는 부재이고;
    M 은 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환된 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노이고, 상기 헤테로아릴은 각각 옥소, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕 시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨.
  15. 제 12 항 또는 제 14 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    5- 또는 6-원 헤테로아릴은 하기와 같음:
    (i) 피리딜 또는 피리미디닐, 이들은 각각 옥소, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨; 또는
    (ii) 하기로부터 선택되는 헤테로아릴:
    Figure 112009068328066-PCT00128
    이들은 각각 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 치환됨.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2 및 Z3 은 각각 CR2 인 화합물 또는 이의 염.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 은 N 이고, Z2 및 Z3 은 각각 CR2 인 화합물 또는 이의 염.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, Z2 는 N 이고, Z1 및 Z3 은 각각 CR2 인 화합물 또는 이의 염.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 는 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물 또는 이의 염.
  20. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure 112009068328066-PCT00129
    는
    Figure 112009068328066-PCT00130
    인 화합물 또는 이의 염.
  21. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure 112009068328066-PCT00131
    는
    Figure 112009068328066-PCT00132
    인 화합물 또는 이의 염.
  22. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure 112009068328066-PCT00133
    는
    Figure 112009068328066-PCT00134
    인 화합물 또는 이의 염.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    X 는 메틸렌 또는 에틸렌이고, 이들은 각각 C1-C4알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, 페닐 및 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 환을 형성하는 치환기들로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    Y 는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 아다만틸이고, 이들은 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨.
  25. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    -W-X-Y 는 하기와 같음:
    Figure 112009068328066-PCT00135
    ;
    [식 중, n 은 0, 1 또는 2 이고;
    R1 은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 개의 치환기를 나타내거나; 또는 R1 로 표시되는 2 개의 치환기는 함께 C1-C3알킬렌 브릿지 또는 접합 또는 스피로 3- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환을 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 페닐이거나; 또는 2 개의 R5 는 함께 C3-C8시클로알킬을 형성함].
  26. 제 25 항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112009068328066-PCT00136
    .
  27. 제 25 항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112009068328066-PCT00137
    .
  28. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    Y 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 이들은 각각 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환에 임의로 접합되고; 상기 Y 는 각각 할로겐, 히 드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨.
  29. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    -W-X-Y 는 하기와 같음:
    Figure 112009068328066-PCT00138
    [식 중,
    Figure 112009068328066-PCT00139
    는 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환이고;
    Figure 112009068328066-PCT00140
    는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1 은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 개의 치환기를 나타내거나; 또는 R1 로 표시되는 2 개의 치환기는 함께 접합 또는 스피로 3- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환을 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 페닐이거나; 또는 2 개의 R5 는 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
    Q 는 CH2, CO, O, NH, S, SO 또는 SO2 이고;
    m 은 0 또는 1 임].
  30. 제 1 항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112009068328066-PCT00141
    ;
    [식 중, K 는 CH 또는 N 이고,
    R1 은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2 개의 치환기를 나타내거나; 또는 R1 로 표시되는 2 개의 치환기는 함께 접합 또는 스피로 3- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환을 형성하고;
    R4 는 수소, C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬이거나 또는 임의의 R5 와 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 페닐이거나; 또는 R4 와 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 또는 2 개의 R5 는 함께 C3-C8시클로알킬을 형성하고;
    RA 는 식 -L-A-M 의 기임:
    이때, L 은 부재 또는 탄소-탄소 단일 결합의 2중 또는 3중 탄소-탄소 결합으로의 대체에 의해 임의로 변형된 C1-C6알킬렌이고, 상기 알킬렌은 옥소, -COOH, -SO3H, -SO2NH2, -PO3H2, 테트라졸 또는 옥사디아졸론으로 임의 치환됨;
    A 는 부재 또는 CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (C4-C7시클로알킬)C0-C4알킬렌 또는 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬렌이고; 이때 R6 은 수소 또는 C1-C6알킬임;
    M 은 하기와 같음:
    (i) 히드록시, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐 또는 COOH; 또는
    (ii) C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 5- 내지 10-원 카르보사이클, 4- 내지 10- 원 헤테로사이클, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, C1-C6알킬술포닐옥시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐; 이들은 각각 임의 치환되고, 이들은 각각 바람직하게는 옥소, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, COOH, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐, 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환기로 치환됨].
  31. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 염:
    4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-(히드록시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]메틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-(시아노메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    {4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}아세트산;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    {4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메톡시}아세트산 에틸 에스테르;
    {4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메톡시}아세트산;
    4-(2-아다만탄-1-일아세틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-(2-시아노-비닐)-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-(2-시아노에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    2-[2-(1H-테트라졸-5일)-에틸]-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(3R)-3-(이소프로필아미노)피롤리딘-1-일]카르보 닐}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]카르보닐}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(2-메톡시에틸)-2-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-메틸-2-N-피리딘-2-일피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-(5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-메틸-2-N-(피리딘-3-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    에틸 N-({4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}카르보닐)-N-메틸글리시네이트;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-(5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-메틸-2-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피 라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-메틸-2-N-(테트라히드로푸란-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    에틸 N-({4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸글리시네이트;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-[(2-메틸-4-옥소-3,5,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(4H)-일)카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(3R)-3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-[(3-옥소피페라진-1-일)카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-메틸-2-N-(피리딘-4-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-[(1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-[(2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일) 카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-메틸-2-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(3-메톡시프로필)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-메틸-2-N-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-[(3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일)카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    에틸 N-({4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}카르보닐)글리시네이트;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(2-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    2-{[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]카르보닐}-N-(4-메틸-2-페닐펜틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    tert-부틸 [1-({4-[(4-메틸-2-페닐펜틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}카르보닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트;
    2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐}-N-(4-메틸-2-페닐펜틸)피라졸로[ 1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(3R)-3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-메틸-2-N-(피라진-2-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-메틸-2-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-메틸-2-N-(피리딘-2-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(피리딘-2-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-(5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[메틸(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[메틸(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[메틸(피라진-2-일메틸)아미노]메틸}피라졸로[1,5 -a]피리딘-4-카르복사미드;
    2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐}-N-(4-메틸-2-피리딘-3-일펜틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐}-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐}-N-(2-시클로헥실-4-메틸펜틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-2-옥소에틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-2-옥소에틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(2-플루오로에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(2,2-디플루오로에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(2-플루오로벤질)-2-N-메틸피라졸로[1,5-a]피 리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(3-플루오로벤질)-2-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(4-플루오로벤질)-2-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(2-플루오로벤질)(메틸)아미노]메틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(3-플루오로벤질)(메틸)아미노]메틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{[(4-플루오로벤질)(메틸)아미노]메틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐}-N-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸펜틸]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐}-N-(3-시클로헥실-2-페닐프로필)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐}-N-[4-메틸-2-(4-메틸페닐)펜틸]피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(2-플루오로에틸)-2-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(2,2-디플루오로에틸)-2-N-메틸피라졸로[1,5- a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-메틸-2-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{2-[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{2-[(2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-{2-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-2-옥소에틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐}-N-{4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]펜틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-메틸-2-N-[2-(메틸술포닐)에틸]피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    4-N-(아다만탄-1-일메틸)-2-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    N-{[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]메틸}-2-(5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-{[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]메틸}-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    4-N-{[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]메틸}-2-N-(2-플루오로에틸)-2-N-메틸피 라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    2-N-(2-플루오로에틸)-2-N-메틸-4-N-{4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]펜틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복사미드;
    N-{4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]펜틸}-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일카르보닐)-N-{4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]펜틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐}-N-{[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]메틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸펜틸]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복실산 4-{[2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-펜틸]-아미드} 2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미드];
    피라졸로[1,5-a]피리딘-2,4-디카르복실산 2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미드]-4-{[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실메틸]-아미드};
    2-(모르폴린-4-일카르보닐)-N-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로헥실}메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-[2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)에틸]피라졸 로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    2-아다만탄-1-일-N-[2-(모르폴린-4-일카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일]아세트아미드;
    2-아다만탄-1-일-N-[2-(5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일]아세트아미드;
    4-[(아다만탄-1-일아세틸)아미노]-N-(2-플루오로에틸)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복사미드;
    2-아다만탄-1-일-N-(2-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]카르보닐}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)아세트아미드;
    렐-2-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]카르보닐}-N-{4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]펜틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    2-[(2,2-디메틸모르폴린-4-일)카르보닐]-N-{4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]펜틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    렐-2-{[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]카르보닐}-N-{4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]펜틸}피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복사미드;
    2-{4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-페닐프로판산;
    2-[4-({[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]메틸}카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-페닐프로판산;
    3-{4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}부탄산;
    3-{4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-3-페닐프로판산;
    3-{4-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-4-페닐부탄산;
    4-{8-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]인돌리진-2-일}벤조산;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-3-(4-시아노벤조일)인돌리진-8-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-3-(4-카르바모일벤조일)인돌리진-8-카르복사미드;
    2-(4-시아노페닐)-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]인돌리진-8-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-3-(3-시아노벤조일)인돌리진-8-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-3-(3-카르바모일벤조일)인돌리진-8-카르복사미드; 또는
    N-(아다만탄-1-일메틸)-2-(4-카르바모일페닐)인돌리진-8-카르복사미드.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, P2X7 수용체 아고니즘의 시험관 내 검정에서 검출가능한 아고니스트 활성을 나타내지 않는 화합물 또는 이의 염.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, P2X7 수용체 길항작용에 대 한 검정에서, 20 μM 이하의 IC50 값을 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  34. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합된, 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 약학적 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 조성물은 주사액, 에어로졸, 크림, 연고, 경구 액체, 정제, 트로키제, 로렌지, 스프링클, 분말, 분산성 분말, 과립, 환약, 캡슐, 겔, 페이스트, 발포체, 로션, 수성 액체, 에멀젼, 시럽, 좌제 또는 경피성 패치로서 제형화되는 약학적 조성물.
  36. P2X7 수용체 활성을 검출가능하게 변경하기에 충분한 양 및 조건 하에서, P2X7 수용체를 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관 내 P2X7 수용체의 활성을 조절하는 방법.
  37. P2X7 수용체를 발현하는 세포를 시험관 내 P2X7 수용체 활성을 검출가능하게 변경하기에 충분한 양으로의 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이 상의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜, 환자에서의 P2X7 수용체의 활성을 변경하는 것을 포함하는, 환자에서의 P2X7 수용체 활성을 조절하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 환자는 인간인 방법.
  39. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하여, 환자에서의 상태를 경감시키는 것을 포함하는, 환자에서의 P2X7 수용체 조절에 반응하는 상태를 치료하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 상태는 통증인 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 통증은 신경병증성 통증인 방법.
  42. 제 40 항에 있어서, 상기 통증은 관절염-관련 통증, 신경병증성 통증 증후군, 내장 통증, 치과적 통증, 두통, 절단 통증, 마비성 대퇴신경통, 구강 작열감 증후군, 신경 및 뿌리 손상과 관련된 통증, 작열통, 신경염, 신경세포염, 신경통, 수술-관련 통증, 근골격계 통증, 중추 신경계 통증, 척수 통증, 샤르코(Charcot) 통증, 귀 통증, 근육 통증, 안구 통증, 구강안면 통증, 손목굴 증후군, 급성 및 만성 등 통증, 통풍, 흉터 통증, 치루 통증, 소화불량성 통증, 협심증, 신경 뿌리 통 증, 복합 부위 통증 증후군, 암-관련 통증, 독액 노출과 관련된 통증, 외상-관련 통증, 자가면역성 질병 또는 면역결핍성 장애와 관련된 통증, 또는 열감, 화상, 일광화상, 또는 열기, 냉기 또는 외부 화학 자극에의 노출로부터 야기된 통증인 방법.
  43. 제 39 항에 있어서, 상기 상태는 염증, 신경학적 또는 신경변성 장애, 심혈관 장애, 안구 장애 또는 면역계 장애인 방법.
  44. 제 39 항에 있어서, 상기 상태는 골관절염, 류마티스 관절염, 관절경화증, 녹내장, 과민성대장 증후군, 염증성 장질환, 간경변증, 루푸스, 경피증, 알츠하이머병, 외상성 뇌손상, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 또는 간질성 섬유증인 방법.
  45. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하여, 환자에서의 망막 신경절 세포의 사멸을 억제하는 것을 포함하는, 환자에서의 망막 신경절 세포의 사멸을 억제하는 방법.
  46. 제 39 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간인 방법.
  47. 제 1 항에 있어서, 방사성표지된 화합물 또는 이의 염.
  48. 하기 단계를 포함하는, 시료에서의 P2X7 수용체의 존재 또는 부재를 결정하는 방법:
    (a) 화합물에 의한 P2X7 수용체 활성이 조절되는 상태 하에서, 시료와 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 접촉시킴; 및
    (b) P2X7 수용체 활성을 조절하는 화합물 또는 이의 염의 수준을 나타내는 신호를 검출하여, 이로부터 상기 시료에서 P2X7 수용체의 존재 또는 부재를 결정함.
  49. 하기를 포함하는, 패키지된 약학적 제제:
    (a) 용기 내 제 34 항에 따른 약학적 조성물; 및
    (b) 통증 치료를 위한 상기 조성물의 사용을 위한 설명서.
  50. 하기를 포함하는, 패키지된 약학적 제제:
    (a) 용기 내 제 34 항에 따른 약학적 조성물; 및
    (b) 염증, 신경학적 또는 신경변성 장애, 심혈관 장애, 안구 장애 또는 면역계 장애의 치료를 위한 상기 조성물의 사용을 위한 설명서.
  51. P2X7 수용체 조절에 반응하는 상태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  52. 제 51 항에 있어서, 상기 상태는 통증, 신경병증성 통증, 염증, 신경학적 또는 신경변성 장애, 심혈관 장애, 안구 장애 또는 면역계 장애인 용도.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2049478B1 (en) * 2006-07-06 2012-05-30 Glaxo Group Limited Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use
WO2009126624A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolo compounds useful as dgat1 inhibitors
US8501946B2 (en) 2009-04-29 2013-08-06 Glaxo Group Limited 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine derivatives as P2X7 modulators
MX2011012961A (es) 2009-06-05 2012-01-30 Cephalon Inc Preparacion y usos de derivados de 1,2,4-triazolo[1,5a]-piridina.
US8871760B2 (en) * 2009-09-21 2014-10-28 Roche Palo Alto Llc [1,2,4]triazolo[3,4-C][1,4]oxazines as P2X7 modulators
US9062076B2 (en) * 2009-10-22 2015-06-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
CN102596961B (zh) 2009-10-30 2015-12-02 詹森药业有限公司 咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物及其作为PDE10抑制剂的用途
WO2011082267A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrazine compounds
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
WO2012040048A2 (en) * 2010-09-21 2012-03-29 Schering Corporation Triazolopyrazinones as p2x7 receptor antagonists
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012147890A1 (ja) * 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
BR112013033375B1 (pt) 2011-06-27 2022-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxa-lina, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, processo de preparação dos mesmos, solução estéril e composto intermediário
ES2574840T3 (es) 2011-07-22 2016-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7
EP2804865B1 (en) 2012-01-20 2015-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
AU2013283426B2 (en) 2012-06-26 2018-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
ES2607184T3 (es) 2012-07-09 2017-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10
BR112015013463B1 (pt) 2012-12-12 2022-06-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de carboxamida indol como antagonistas do receptor de p2x7
AR094053A1 (es) 2012-12-18 2015-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor p2x₇
ES2616114T3 (es) 2013-01-22 2017-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amida heterocíclica como antagonistas del receptor P2X7
CA2897459C (en) * 2013-01-22 2021-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
JP6510559B2 (ja) 2014-05-08 2019-05-08 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺線虫剤としてのピラゾロピリジンスルホンアミド類
US9546166B2 (en) * 2014-07-31 2017-01-17 Merck Patent Gmbh Indolizine derivatives and their use in neurodegenerative diseases
AU2016252686B2 (en) 2015-04-24 2019-03-14 Shionogi & Co., Ltd. 6-membered heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising same
US10723705B2 (en) * 2015-08-14 2020-07-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2019004107A (es) 2016-10-17 2019-08-05 Shionogi & Co Derivado heterociclico nitrogenado biciclico y composicion farmaceutica que lo contiene.
MX2019009235A (es) 2017-02-03 2019-12-11 Certa Therapeutics Pty Ltd Compuestos antifibroticos.
HRP20231682T1 (hr) 2017-03-13 2024-03-29 Raqualia Pharma Inc. Derivati tetrahidrokinolina kao antagonisti p2x7 receptora
PE20211001A1 (es) 2018-02-27 2021-06-01 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b
JP7391046B2 (ja) 2018-05-18 2023-12-04 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体
CN108498496B (zh) * 2018-06-26 2020-04-07 新乡医学院 亮蓝g在制备急性co中毒的治疗药物中的应用
GEP20237560B (en) 2018-07-05 2023-10-25 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
MA55805A (fr) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V Inc Métodes de modulation de l'activité immunitaire
CN113041841B (zh) * 2021-03-22 2022-07-12 万华化学集团股份有限公司 一种抗污染浓水隔网的制备方法及应用

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5707997A (en) * 1994-06-21 1998-01-13 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Pyrazolo 1,5-a!pyrimidine derivative
JP3735741B2 (ja) 1995-11-24 2006-01-18 株式会社大塚製薬工場 縮環ピリミジン誘導体
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6355653B1 (en) 1999-09-06 2002-03-12 Hoffmann-La Roche Inc. Amino-triazolopyridine derivatives
FR2801308B1 (fr) * 1999-11-19 2003-05-09 Oreal COMPOSITIONS DE TEINTURE DE FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DE DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,(-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES
CN1173975C (zh) 2000-04-27 2004-11-03 山之内制药株式会社 咪唑并吡啶衍生物
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
TWI312347B (en) * 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
CA2443802C (en) * 2001-04-27 2010-04-13 Eisai Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
EP1440071B1 (en) * 2001-10-22 2005-10-26 Pfizer Inc. Imidazopyridine compounds as 5-ht 4? receptor modulators
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003078435A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives as neurotransmitter modulators
SE0200920D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2004002826A (ja) 2002-04-24 2004-01-08 Sankyo Co Ltd 高分子イミダゾピリジン誘導体
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
JP2006504728A (ja) 2002-10-03 2006-02-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラソロピリジン誘導体系治療用化合物
GB0312609D0 (en) * 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2856061A1 (fr) 2003-06-11 2004-12-17 Chrysalon Derives polycycliques ortho-condenses de l'aminopyrrole a substituant electroattracteur chimiotheques combinatoires desdits derives et leur procede d'obtention
SE0302192D0 (sv) 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
JP4282418B2 (ja) * 2003-09-16 2009-06-24 三菱電機エンジニアリング株式会社 音響システム
EP1737459B1 (en) 2004-03-19 2009-08-05 Warner-Lambert Company LLC Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives as antibacterial agents
SA05260265A (ar) 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
MX2007004179A (es) 2004-10-07 2007-06-07 Warner Lambert Co Derivados de triazolpiridina como agentes antibacterianos.
CA2599987A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
FR2883286B1 (fr) * 2005-03-16 2008-10-03 Sanofi Aventis Sa NOUVEAUX DERIVES D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, INHIBITEURS DE FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
CN101218238B (zh) 2005-03-21 2011-10-26 S*Bio私人有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物：制备及药学应用
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2006110516A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories Acylhydrazide p2x7 antagonists and uses thereof
WO2007020194A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists
WO2007027999A2 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7578855B2 (en) * 2005-11-09 2009-08-25 L'ORéAL S.A. Composition for dyeing keratin fibers comprising at least one cationic 3-amino-pyrazolopyridine derivative, and methods of use thereof
WO2007087548A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP1984376A4 (en) 2006-01-25 2009-04-08 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
EP2004643A1 (en) 2006-03-31 2008-12-24 Novartis AG Organic compounds
WO2008019309A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US20100056791A1 (en) * 2006-09-01 2010-03-04 Yasushi Kohno Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same
US8193214B2 (en) 2006-10-06 2012-06-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chymase inhibitors
EA018036B1 (ru) * 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
CN102089303A (zh) * 2008-07-17 2011-06-08 旭化成制药株式会社 含氮杂环化合物

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