KR20170033339A - 새로운 인돌리진 유도체 및 신경변성 질환에서의 이들의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인돌리진 화합물, 및 이이 약제학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것으로, P2X7의 길항제로서 유용하며, P2X7-관련 질병의 치료에서 유용하다.
Description
본 출원은 2014년 7월 31일에 출원된 미국 임시출원 62/031,237의 이익을 청구하며, 이의 내용은 전체로서 참조로 통합되어 있다.
본 발명은 P2X7의 길항제으로서 유용한 인돌리진 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물 및 상기 조성물을 다양한 질병의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
상기 P2X7 수용체는 퓨린 수용체 패밀리에 속하는 리간드-게이트 이온 통로(ligand-gated ion channel)이다. 상기 수용체는 면역계 및 신경계에 관련된 많은 세포 타입에서 발현된다. 신경계에서, P2X7는 미세아교세포(microglia), 희소돌기교세포(oligodendrocyte) 및 별아교세포(astrocyte)에서 발현된다. P2X7 수용체 채널을 이의 내생 리간드 ATP로 짧게 활성화시키면, 단핵구 및 대식세포로부터 염증전 사이토카인 IL1-β의 가공 및 방출을 포함하는 몇 가지 하류 이벤트를 유도한다. P2X7 활성화는 또한 별아교세포 내에서 글루타메이트 방출/흡수를 조절하는데 중요한 역할을 한다.
P2X7 수용체는 ATP에 의해 활성화된 이노트로픽 수용체이며, 이는 충추 및 말초 신경세포 및 아교세포 상에 시냅스전(presynaptic) 및/또는 시냅스후(postsynaptic) P2X7 수용체를 활성화시켜 CNS 내에서 신경 전달을 조절할 수 있다(Deuchars S. A. et al., J. Neurosci. 21:7143-7152, (2001), Kanjhan R. et al., J. Comp. Neurol. 407:11-32 (1997), Le K. T. et al., Neuroscience 83:177-190 (1998)). 면역계의 세포(대식세포, 비만 세포 및 림프구) 상에서 P2X7 수용체의 활성화는 인터루킨-1β (ΙΜ-1β)의 방출, 거대 세포 형성, 탈과립, 및 L-셀렉틴 쉐딩을 유도한다. ATP는 지질다당류(LPS, lipopolysaccharide) 복강 내 주사에 이어지는 P2X7 수용체 매개 메커니즘을 통해 랫트 내 IL-1의 지역적 방출 및 가공을 증가시킬 수 있다(Griffiths et al., J. Immunology Vol. 154, pages 2821-2828 (1995); Solle et al., J. Biol. Chemistry, Vol. 276, pages 125-132, (2001)).
상기 P2X7 수용체의 길항 작용은, CNS 염증을 누그러뜨리고, 신경 보호를 지지하는데 있어서 중요한 역학을 하므로, 다발성 경화증 및 알츠하이머병의 치료를 위해 매력적인 치료적 접근으로 생각된다.
발명의 요약
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, P2X7의 길항제로서 효과적이라는 것을 발견하였다. 그러한 화합물은 화학식 I을 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
여기서 링 A, X, Y, Z, R1, Ra, m, n, 및 p는 여기 실시예에 정의되어 있고 설명되어 있다.
본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 P2X7 활성과 관련된 다양한 질병, 질환 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 그러한 질병, 질환 또는 상태는 여기 설명된 것들을 포함한다.
1
.
본 발명의 화합물의 일반적인 설명
어느 실시예에서, 본 발명은 P2X7의 길항제을 제공한다. 일부 실시예에서, 그러한 화합물은 여기 설명된 화학식들의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 각 변수는 여기 정의되고 설명되어 있다.
2.
화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명된 것들을 포함하고, 여기 개시된 류, 하부류 및 종들에 의해 더 설명된다. 여기 사용된 것처럼, 다음 정의는 달리 나타내지 않는하 적용될 것이다. 본 발명의 목적은 화학 원소들이 원소 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 설명되어 있고, 이의 전체 내용은 참조로서 여기 통합되어 있다.
여기 사용된 것으로서 용어 "앨리패틱" 또는 "앨리패틱기"는, 직쇄(즉, 분지되지 않음) 또는 분지된, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 치환 또는 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 모노시클릭 탄화수소 또는 바이시클릭 탄화수소를 의미하나, 아로마틱(또한 "카보시클", "시클로앨리패틱" 또는 "시클로알킬"이라고 함)은 아니며, 분자의 나머지에 대하여 단일의 부착 점을 갖는다. 만약 달리 구체화되지 않으면, 앨리패틱기는 1-6 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, 앨리패틱기는 1-5 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-4 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-3 앨리패틱 탄소 원자를 포함하며, 및 또 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-2 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, "시클로앨리패틱"(또는 "카보시클" 또는 "시클로알킬")은, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하나 아로마틱은 아닌 모노시클릭 C3-C7 탄화수소를 의미하며, 분자의 나머지에 단일의 부착 포인트를 갖는다. 예시적으로 앨리패틱기는 선형 또는 분지된, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐기 및 이들의 혼성, 예를 들어 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는(시클로알킬)알케닐이다.
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬 기를 의미한다. 예시적 저급 알킬기은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸을 의미한다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로원자"는, 하나 이상의 산소, 황, 질소, 또는 인(질소, 황, 또는 인의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4차 형태 또는; 헤테로시클릭 링의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴에서 처럼), NH (피롤리디닐에서 처럼) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서 처럼)을 포함)을 의미한다.
여기 사용된 용어 "불포화된"은, 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "2가 C1-8 (or C1-6) 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지된, 탄화수소 사슬"은, 여기 정의된 직쇄 또는 분지된 2가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 사슬을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 의미한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌 기 i.e., -(CH2)n-이고, 여기서 n은, 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3의 양의 정수이다. 치환된 알킬렌 사슬은 폴리메틸렌 기이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌 수소 원자는 치환기로 대체된다. 적당한 치환기는 치환된 앨리패틱기에 대하여 이하 설명된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐기를 의미한다. 치환된 알케닐렌 사슬은 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 치환된 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌기이다. 적당한 치환기는 치환된 앨리패틱기에 대해 이하 설명된 것들을 포함한다. 용어 "알키닐렌"은 2가 알키닐기를 의미한다. 치환된 알키닐렌 사슬은 하나 이상의 수소가 치환기로 대체되는 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 기이다. 적당한 치환기는 치환된 앨리패틱기에 대하여 이하 설명된 것들을 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I을 의미한다.
"아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서처럼 단독으로 사용되거나 또는 보다 큰 모이어티의 부분으로서 용어 "아릴"은 총 5 내지 14 링 원자들을 갖는 모노시클릭 및 비시클릭 링 시스템을 의미하며, 상기 시스템에서 적어도 하나의 링은 아로마틱이며, 여기서 상기 시스템에서 각 링은 3 내지 7 링 원자를 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 링"과 교체갸능하게 사용된다. 본 발명의 특정 실시예에서, "아릴"은 아로마틱 링 시스템을 의미한다. 예시적 아릴기는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 및 이와 유사한 기들이며, 이는 선택적으로 하나 이상의 치환기를 포함한다. 여기 사용된 것으로서 용어 "아릴"의 범위 내에, 아로마틱 링이 하나 이상의 비-아로마틱링에 융합된 기, 예를 들어 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로나프틸, 및 이와 유사한 기이다.
단독으로 또는 보다 큰 모이어티, 예를 들어 "헤테로아르알킬", 또는 "헤테로아르알콕시"의 부분으로서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 5 내지 10 링 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 링 원자를 갖는 기; 시클릭 어레이 내에 편재된 6, 10, 또는 14 π 전자를 갖는 기; 및 탄소원자 외에 추가로 1 내지 5 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 의미하며, 질소 또는 황의 임의의 산호된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4가 형태를 포함한다. 헤테로아릴기는, 제한없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 여기 사용된 것으로서 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한, 헤테로아로마틱 링이 하나 이상의 아릴, 시클로앨리패틱, 또는 헤테로시클릴 링에 융합된 기를 포함하고, 여기서 부착 라디칼 또는 부착 포인트는 헤테로아로마틱 링 위에 있다. 비제한적 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 선택적으로 모노- 또는 비시클릭이다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴링", "헤테로아릴기", 또는 "헤테로아로마틱"으로 교환가능하게 사용되며, 여기 용어 중 임의의 것은 선택적으로 치환된 링을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼", 및 "헤테로시클릭 링"는, 교체가능하게 사용되며, 포화된 또는 부분적으로 불포화되고, 탄소원자외에 추가로 하나 이상의 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4의 상기 정의된 헤테로원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-원자의 모노시클릭 또는7-10-원자의 비시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 의미한다. 헤테로시클의 링 원자로서 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 링에서, 상기 질소는 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴에서 처럼), NH(피롤리디닐에서 처럼), 또는+NR (N-치환된 피롤리디닐에서 처럼)이다.
헤테로시클릭 링은 결과적으로 안정한 구조체를 얻게 되는, 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜턴트기에 부착될 수 있으며, 상기 임의의 링 원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 그러한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 제한없이, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥소라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 링", "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 모이어티", 및 "헤테로시클릭 라디칼"은 여기 교체가능하게 사용하며, 또한 헤테로시클릴 링은 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로앨리패틱 링에 융합된 기, 예를 들어 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐을 포함하며, 여기서 부착 라디칼 또는 부착 포인트는 헤테로시클릴 링 위에 있다. 헤테로시클릴 기는 선택적으로 모노- 또는 비시클릭이다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은, 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 사중 결합을 포함하는 링 모이어티를 의미한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 불포화된 다중 사이트를 갖는 링을 포함하고자 한 것이나, 여기 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하고자 의도하는 것은 아니다.
여기 설명된 것으로서, 본 발명의 특정 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 포함한다. 일반적으로, 용어 "선택적으로"가 선행되거나 선행되지 않는 용어 "치환된"은, 정의된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적당한 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. "치환된"은 구조체로부터 분명하거나 함축되어 있는 하나 이상의 수소에 적용한다(e.g., 
는, 적어도 
을 의미하고; 및 
는 적어도 
또는 
을 의미한다. 달리 지적하지 않으면, "선택적으로 치환된' 기는 상기 기의 각 치환가능한 위치에서 적당한 치환기를 가지며, 임의의 주어진 구조체에서 하나의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 다르다. 본 발명에 의해 가시화된 치환기들의 조합은, 안정하거나 화학적으로 용이한 화합물을 형성하게 하는 것들이 바람직하다. 여기 사용된 용어 "안정한"은, 이들의 제조, 검출, 및 임의의 실시예에서, 이들의 회수, 정제 및 여기에 개시된 하나 이상의 목적들의 용도가 가능하게 하는 조건에 주어질 때 실질적으로 변형되지 않는 화합물들을 의미한다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자에서 적당한 1가 치환기는 독립적으로 중수소; 할로겐; 선택적으로 R°으로 선택적으로 치환된, -(CH2)0- 4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0- 4Ro, -O-(CH2)0- 4C(O)ORo; -(CH2)0- 4CH(OR°)2; -(CH2)0- 4SR°; -(CH2)0-4Ph이며; R°으로 선택적으로 치환된, -(CH2)0- 4O(CH2)0 - 1Ph; R°으로 선택적으로 치환된 -CH=CHPh; R°으로 선택적으로 치환된 -(CH2)0- 4O(CH2)0 -1-피리디닐; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0- 4C(O)OSiR°3; -(CH2)0- 4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SRo; -(CH2)0- 4SC(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SRo; -SC(S)SRo, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0- 4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0- 4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)O-N(R°)2; 또는-(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이며, 여기서 각 R°은 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환되며, 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -NH(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원자의 헤테로아릴 링), 또는 5-6-원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 링이거나, 상기 정의에도 불구하고 R°의 2개 독립적 출현은 이들의 매개 원자(들)과 함께 3-12-원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 모노- 또는 비시클릭 링을 형성하고, 이는 이하 정의된 것으로서 선택적으로 치환된다.
R° 위의 적당한 1가 치환기(또는 이들의 매개 원자와 함께 2개의 독립된 R°의 출현에 의해 형성된 링)는 독립적으로 중수소, 할로겐,-(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0- 2OR●, -(CH2)0- 2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR●, -(CH2)0- 2SR●, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0- 2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR● 이며, 여기서 각 R● 는 비치환되거나, 또는 할로가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, C1-4 앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 5-6-원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 할로겐원자를 갖는 아릴 링으로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 위의 적당한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 위의 적당한 2가 치환기는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는-S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 R*의 각 독립된 출현은, 수소, 이하 정의된 것처럼 치환된 C1-6 앨리패틱, 또는 비치환된 5-6-원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 링으로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 근접한 치환가능한 탄소에 결합된 적당한 2가 치환기는 다음을 포함한다: -O(CR* 2)2 -3O-, 여기서 R*의 각각의 독립된 출현은, 수소, 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된 C1-6 앨리패틱, 또는 비치환된 5-6-원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 링으로부터 선택된다.
R*의 앨리패틱기 상의 적당한 치환기는 할로겐, , -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는-NO2을 포함하며, 여기서 각 Rl 는 비치환되거나 또는 할로가 선행되는 경우 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되며, 독립적으로 C1-4 앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 5-6-원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로부터 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 링이다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환가능한 질소 위에 적당한 치환기는 -R+, -NR+ 2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2NR+ 2, -C(S)NR+ 2, -C(NH)NR+ 2, 또는-N(R+)S(O)2R+을 포함하며; 여기서 각 R+ 는 독립적으로 수소, 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된 C1-6 앨리패틱, 또는 비치환된 5-6-원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 링이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R+의 출현은 이들의 매개 원자와 함께 비치환된 3-12-원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴모노- 또는 비시클릭링을 형성한다.
R+의 앨리패틱기 위의 적당한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이며, 여기서 각 R●는, 비치환되거나 또는 "할로"에 의해 선행되는 경우 단지 하나 이상의 할로겐만으로 치환되며, 독립적으로 C1-4 앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 5-6-원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 링이다.
일부 실시예에서, 용어 "선택적으로 치환된", "선택적으로 치환된 알킬", "선택적으로 치환된", "선택적으로 치환된 알케닐", "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 카보시클릭", "선택적으로 치환된 아릴", " 선택적으로 치환된 헤테로아릴", "선택적으로 치환된 헤테로시클릭," 및 여기 사용된 임의의 다른 선택적으로 치환된 기는, 이에 한정되지는 않으나, 다음을 포함하는 전형적인 치환기로 하나, 둘, 또는 세개 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 대체되는 것으로 의해 치환 또는 비치환된 기를 의미한다:
-F, -Cl, -Br, -I, 중수소,
-OH, 보호된 히드록시, 알콕시, 옥소, 티오옥소,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 보호된 아미노, -NH 알킬, -NH 알케닐, -NH 알키닐, -NH 시클로알킬, -NH -아릴, -NH -헤테로아릴, -NH -헤테로시클릭, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노,
-O- 알킬, -O- 알케닐, -O- 알키닐, -O- 시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릭,
-C(O)- 알킬, -C(O)- 알케닐, -C(O)- 알키닐, -C(O)- 카보시클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클릴,
-CONH2, -CONH- 알킬, -CONH- 알케닐, -CONH- 알키닐, -CONH-카보시클릴, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클릴,
-OCO2-알킬, -OCO2- 알케닐, -OCO2- 알키닐, -OCO2- 카보시클릴, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클릴, -OCONH2, -OCONH-알킬, -OCONH-알케닐, -OCONH-알키닐, -OCONH-카보시클릴, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클릴,
-NHC(O)-알킬, -NHC(O)-알케닐, -NHC(O)-알키닐, -NHC(O)-카보시클릴, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클릴, -NHCO2-알킬, -NHCO2- 알케닐, -NHCO2-알키닐, -NHCO2-카보시클릴, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클릴, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH- 알케닐, -NHC(O)NH-카보시클릴, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클릴, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-알킬, -NHC(S)NH-알케닐, -NHC(S)NH-알키닐, -NHC(S)NH-카보시클릴, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-알킬, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-카보시클릴, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)- 알킬, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)- 알케닐, -NHC(NH)- 카보시클릴, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클릴,
-C(NH)NH-알킬, -C(NH)NH-알케닐, -C(NH)NH-알키닐, -C(NH)NH-카보시클릴, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클릴,
-S(O)-알킬, - S(O)-알케닐, - S(O)-알키닐, - S(O)- 카보시클릴, - S(O)-아릴, - S(O)-헤테로아릴, - S(O)-헤테로시클릴, -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -SO2NH-알케닐, -SO2NH-알키닐, -SO2NH-카보시클릴, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH- 헤테로시클릴,
-NHSO2-알킬, -NHSO2-알케닐, - NHSO2-알키닐, -NHSO2-카보시클릴, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클릴,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-모노-, 디-, 또는트리-알킬 실릴,
-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -시클로알킬, -카보시클릭, -헤테로시클릭, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, -S-카보시클릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클릴, 또는 메틸티오메틸.
여기 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 가려움, 알레르기 반응 및 이와 유사한 것 없이, 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉에 사용하는데 적당하며, 합리적 이득/위험 비에 비례한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 선행 문헌에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge et al.은, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 약제학적으로 허용가능한 염을 상세히 설명하고 있고, 여기 참조로서 통합되어 있다. 본 발명의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적당한 무기산 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성 산 부가 염의 예는, 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 무기산으로 형성된 아미노기의 염, 또는 이온 교환과 같은 선행 기술에서 사용된 다른 방법을 사용하는 것에 의해 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레르에이트 염, 및 이와 유사한 것을 포함한다.
적당한 염기들로부터 유래한 염이, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은, 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 게다가 약제학적으로 허용가능한 염은, 적당하고, 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴술포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 여기 도시된 구조체들은 또한, 상기 구조체들의 모든 아이소머 형태(예를 들어, 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 토우터머 및 지오페트릭(또는 컨포멀))를 포함하며; 예를 들어, 각 비대칭 센터에 대해 R 및 S 구성, Z 및 E 이중 결합 아이소머, 및 Z 및 E 컨포멀 아이소머를 포함한다. 그러므로, 본 화합물의 단일의 입체 화학적 아이소머뿐만 아니라 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 및 지오메트릭(또는 컨포멀) 혼합물이 본 발명의 범위 내이다. 달리 언급되지 않으면, 본 발명의 화합물들의 모든 토우토머릭 형태는 본 발명의 범위 내이다.
추가적으로, 달리 언급되지 않으면, 여기 설명된 구조체들은 또한 하나 이상의 동위 원소적으로 풍부한 원자의 존재만 차이가 있는 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소, 또는 삼중수소의 치환, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부한 탄소로 치환한 것을 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물들은 본 발명의 범위 내이다. 일부 실시예에서, 상기 기는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 이의 동위 원소 표지된 형태를 포함하는 것을 의도하는 것이다. 화학식 I의 화합물의 동위원소 표지된 형태는, 상기 화합물의 하나 이상의 원자들이, 통상 자연적으로 발생한 원자의 원자 질량 또는 질량수가 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 대체되었다는 사실만을 제외하고는 본 화합물과 동일하다. 용이하게 상업적으로 이용가능하고, 공지된 방법으로 화학식 I의 화합물 내로 통합될 수 있는 동위 원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl를 각각 포함한다. 화학식 I의 화합물, 이의 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 어느 하나는 하나 이상의 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 것은 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 화학식 I의 동위 원소 표지된 화합물은 수많은 유리한 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사성 동위 원소, 예를 들어 3H 또는14C가 통합된 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 분석(substrate tissue distribution)에 적당하다. 이들 방사성 동위원소, 즉 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 단순한 제조 및 우수한 검출성으로 인하여 특히 바람직하다. 보다 무거운 동위 원소, 예를 들어 중수소(2H)를 화학식 I의 화합물 내로 통합은 동위원소 표지된 화합물은 보다 높은 신진대사 안정성 때문에 치료적 장점을 갖는다. 보다 높은 신진대사 안정성은, 인비보 반감기의 증가 또는 보다 낮은 복용량으로 직접적으로 번역되며, 이는 대부분의 환경하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 대표할 것이다. 화학식 I의 동위 원소 표지된 화합물은, 본 문헌의 실시예 부분 및 제조 부분에서 합성 반응식 및 관련된 설명에서 개시된 방법들을 수행하는데 있어서, 비-동위원소-표지된 반응물을 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 반응물을 교체하는 것에 의해 통상적으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 PET 영상화제로서 사용되는 18F으로 치환될 수도 있다.
중수소 (2H)는 1차 동력학적 동위 원소 효과의 방법으로 화합물의 산화적 대사를 조정할 목적으로 화학식 I의 화합물 내로 통합될 수 있다. 1차 동력학적 동위 원소 효과는 동위 원소 핵의 교환 결과인 화학 반응의 속도 변화이며, 이는 다시 동위 원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지(ground state energy)에서의 변화에 의해 야기된다. 보다 무거운 동위 원소로의 교환은 통상 화학적 결합에 대한 기저 상태 에너지를 낮추게 되고, 따라서 속도 제한 결합 파괴(rate-limiting bond breakage)의 속도를 감소시키는 결과를 가져온다. 만약 결합 파괴가 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 안장점(saddle-point) 영역 내 또는 근처에서 일어난다면, 생성물 분포 비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명: 만약 중수소가 비교환가능한 위치의 탄소 원자에 결합된다면, 속도 차이 kM/kD = 2-7가 전형적이다. 만약 이 속도 차이가 산화에 민감한 화학식 I의 화합물에 성공적으로 적용된다면, 본 화합물의 인비보 프로파일은 드라마틱하게 변형될 수 있어, 약동학적 성질을 개선하게 된다.
치료제를 발견 및 개발할 때, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 인비트로 성질을 바람직하게 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화할 수 있다. 좋지 못한 약동학적 프로파일을 갖는 많은 화합물들은 산화적 대사에 민감하다고 가정하는 것이 합리적이다. 인비트로 간 마이크로솜 분석은 현재 이러한 종류의 산화적 대사 과정에서 귀중한 정보를 제공하며, 이는 다시 그러한 산화적 대사에 대한 저항성을 통해 개선된 안정성을 갖는 화학식 I의 중수화된 화합물의 합리적인 디자인을 가능하게 한다. 화학식 I의 화합물의 약동학적 프로파일에서 중요한 개선사항이 이로 인하여 얻어지고, 인비보 반감기(t/2)의 증가, 최대 치료 효과에서의 농도(Cmax), 용량 반응 곡선 아래 면적(area under dose response curve, AUC), 및 F; 및 감소된 클리어런스 측면, 복용량 및 물질 가격 측면에서 정량적으로 표현될 수 있다.
다음은 상기의 것을 설명하고자 한 것이다: 산화적 대사를 위한 다중 잠재적 공격 사이트를 갖는 화학식 I의 화합물, 예를 들어 벤질 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자는, 수소 원자의 다양한 조합들이 중수소 원자에 의해 대체되는 일련의 유사한 방법으로 제조되어, 이들 수소 원자의 일부, 대부분 또는 모든 것들이 중수소 원자에 의해 대체되었다. 반감기 결정은 산화적 대사에 대한 저항성 개선이 개량되는 정도를 유리하고 정확하게 결정할 수 있게 한다. 이러한 방법에서, 모 화합물의 반감기는 이러한 종류의 중수소-수소 교환의 결과로서 100%까지 연장될 수 있다는 것을 결정된다.
화학식 I의 화합물에서 중수소-수소 교환이 또한 사용되어 출발 화합물의 대사산물 스펙트럼을 유리하게 변형하여 원하지 않는 독성 대사산물을 줄이거나 제거할 수 있다. 예를 들어, 만약 독성 대사 산물이 산화적 탄소-수소(C-H) 결합 파괴를 통해 일어난다면, 비록 특정 산화가 속도-결정 단계가 아니라고 할지라도, 중수소화된 유사물은 원하지 않는 대사산물의 생성을 크게 줄이거나 또는 제거할 것이라는 것을 합리적으로 추론할 수 있다. 게다가, 중수소-수소 교환과 관련한 기술 분야에 대한 정보는, 예를 들어 Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 및 Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993에서 발견될 수 있다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "조절인자"는 측정가능한 친화도를 갖는 표적에 결합 및/또는 저해하는 화합물로서 규정된다. 어느 실시예에서, 조절인자는 약 50μM 미만의 IC50 및/또는 결합상수를 갖는다. 어느 실시예에서, 조절인자는 약 5μM미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 어느 실시예에서, 조절인자는 약 1 내지 약 5 μM의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 어느 실시예에서, 조절인자는 약 1 μM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 어느 실시예에서, 조절인자는 약 500 내지 약 1000 nM의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 어느 실시예에서, 조절인자는 약 500 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 어느 실시예에서, 조절인자는 약 100 내지 약 500 nM의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 어느 실시예에서, 조절인자는 약 100 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 어느 실시예에서, 조절인자는 약 10 내지 약 100 nM의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 어느 실시예에서, 조절인자는 약 10 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
여기 사용된 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 저해하다,"는, 본 발명의 화합물, 또는 이들의 조성물, 및 P2X7를 포함하는 샘플, 및 상기 화합물 또는 이의 조성물이 없는 P2X7을 포함하는 등가 샘플 사이의 P2X7 활성에서의 측정가능한 변화를 의미한다.
본 발명에 의해 실현된 치환기 및 변수들의 조합은 결과적으로 안정한 화합물을 형성하는 것들만이다. 여기 사용된 "안정한"은, 여기 설명된 목적(예를 들어, 대상에 치료 또는 예방적 투여)을 위해 사용되기에 충분한 시간 동안 화합물의 완전성을 유지하고 제조하기에 충분한 안정성을 갖는 화합물들을 의미한다.
여기 변수의 임의의 정의에서 화학적 기의 목록의 설명은 임의의 단일기 또는 목록된 기의 조합으로서 변수들의 정의를 포함한다. 여기 변수의 실시예의 설명은 단일의 실시예 또는 다른 실시예 또는 이들의 일부의 조합으로서 실시예들을 포함한다.
3.
실시 화합물의 설명
일 태양에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기서:
X는 -할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는-N(R)2이거나; 또는 X는 C1-6 앨리패틱, C5-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
Y는 O, S, SO2, SO, C(O), CO2, C(O)N(R), NRC(O), NRC(O)N(R), NRSO2, 또는N(R)이며;
링 A는 C5-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴링; 또는 6-18 원자의 비시클릭, 융합된 비시클릭, 스피로 비시클릭, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 폴리시클릭 링이며, 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
각 R1은 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는-N(R)2이며; 또는
2개의 R1 기는, 이에 부착된 원자 또는 원자들과 함께, C5-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링으로부터 선택된 융합 또는 스피로링을 형성하며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
Z는 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는-N(R)2이며;
각 Ra는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는-N(R)2이며;
각 R는 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며; 또는
동일한 원자 위의 2개 R 기는 이들에 부착된 원자와 함께, C3-10 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링을 형성하며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
m은 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며; 및
p는 0, 1, 또는2이다.
어느 실시예에서, X는 -할로겐, -할로알킬, -OR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이거나; 또는 X는 선택적으로 치환된 C1-6 앨리패틱이다.
어느 실시예에서, X는 -할로겐, -할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 앨리패틱이다.
어느 실시예에서, X는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 사슬 또는 분지된 펜틸, 직쇄 사슬 또는 분지된 헥실이다.
어느 실시예에서, X는 Cl, Me, 또는 CF3이다.
어느 실시예에서, Y는 O, C(O), CO2, C(O)N(R), NRC(O), NRSO2, 또는 N(R)이다.
어느 실시예에서, Y는 O, C(O), CO2, C(O)NH, NHC(O), NHSO2, 또는 NH이다.
어느 실시예에서, Y는 C(O), CO2, C(O)NH, NHC(O), 또는 NHSO2이다.
어느 실시예에서, Y는 
이다.
어느 실시예에서, 링 A는 선택적으로 치환된 C5-10 아릴이다. 어느 실시예에서, 링 A는 선택적으로 치환된 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링이다. 어느 실시예에서, 링 A는 선택적으로 치환된 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링이다. 어느 실시예에서, 링 A는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
어느 실시예에서, 링 A는 선택적으로 치환된 C5-10 아릴 또는 선택적으로 치환된 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링이다.
어느 실시예에서, 링 A는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥타닐, [4.3.0]비시클로노나닐, [4.4.0]비시클로데카닐, [2.2.2]비시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐(phenoxathiinyl), 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이다.
어느 실시예에서, 링 A은 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이다.
어느 실시예에서, 링 A은
어느 실시예에서, 각 R1 은 독립적으로 H이다.
어느 실시예에서, 각 R1 은 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는-N(R)2이다.
어느 실시예에서, 각 R1은 독립적으로 C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
어느 실시예에서, 각 R1은, 독립적으로 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRSO2R, 또는-N(R)2이다.
어느 실시예에서, 각 R1는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 사슬 또는 분지된 펜틸, 직쇄 사슬 또는 분지된 헥실, OH, F, Cl, Br, I, 또는 CF3이다.
어느 실시예에서, 2개의 R1 기는, 이에 부착된 원자 또는 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 포화된 카보시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7 원자의 헤테로시클릭 링으로부터 선택된 융합 또는 스피로 링을 형성할 수 있다.
어느 실시예에서, 2개의 R1 기는, 이에 부착된 원자 또는 원자들과 함께, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸로부터 선택된 융합 또는 스피로 링을 형성할 수 있다.
어느 실시예에서, 링 A는
이다.
어느 실시예에서, Z는 H이다.
어느 실시예에서, Z는 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는-N(R)2이다.
어느 실시예에서, Z는 할로겐이다. 어느 실시예에서, Z는 I이다.
어느 실시예에서, Z는 C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
어느 실시예에서, Z는 C1-6 앨리패틱, 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
어느 실시예에서, Z는
이다.
어느 실시예에서, m은 1이다. 어느 실시예에서, m은 2이다.
어느 실시예에서, n은 0이다. 어느 실시예에서, n은 1이다. 어느 실시예에서, n은 2이다.
어느 실시예에서, p는 0이다. 어느 실시예에서, p는 1이다. 어느 실시예에서, p은 2이다.
어느 실시예에서, 각각의 링 A, X, Y, Z, R1, Ra, m, n, 및 p는, 상기 정의되고, 실시예, 상기 류 및 하부 류 및 여기의 단일 또는 조합에 설명된 것과 같다.
어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기서 각각의 링 A, X, Z, R1, 및 n은 상기 정의되고, 실시예, 상기 류 및 하부 류 및 여기의 단일 또는 조합에 설명된 것과 같다.
어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서 각각의 X, Z, R1, 및 n은 상기 정의되고, 실시예, 상기 류 및 하부 류 및 여기의 단일 또는 조합에 설명된 것과 같다.
어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서 각각의 X, Z, R1, 및 n는, 상기 정의되고, 실시예, 상기 류 및 하부 류 및 여기의 단일 또는 조합에 설명된 것과 같다.
어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
V;
여기서 각각의 링 A, Z, R1, 및 n는, 상기 정의되고, 실시예, 상기 류 및 하부 류 및 여기의 단일 또는 조합에 설명된 것과 같다.
어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서 각각의 링 A, Z, R1, 및 n는, 상기 정의되고, 실시예, 상기 류 및 하부 류 및 여기의 단일 또는 조합에 설명된 것과 같다.
어느 실시예에서, 본 발명은 다음 표 I로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[표 I]
일부 실시예에서, 본 발명은 상기 도식된 것들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
다양한 구조적 묘사는 부착된 기, 라디칼, 전하 또는 상대 이온없이 헤테로원자를 나타낼 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 기술자들은, 그러한 묘사가 헤테로 원자가 수소에 부착된 것을 나타낸다는 것을 의미한다고 인식한다(예를 들어 
는
로 이해된다).
어느 실시예에서, 본 발명의 화합물은 이하 반응식에 따라 합성되었다. 하기 반응식을 이용하여 제조된 화합물의 구체예는 이하 실시예에 제시된다.
4.
용도, 제형 및 투여
약제학적으로
허용가능한
조성물
또 다른 실시예에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트, 또는 비이클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 함량은, 생물학적 샘플 또는 환자 내에서 P2X7을 측정가능하게 조절하는데 효과적이 되도록 하는 함량이다. 어느 실시예에서, 본 발명의 조성물에서 화합물의 함량은, 생물학적 샘플 또는 환자 내에서 P2X7을 측정가능하게 조절하는데 효과적이 되도록 하는 함량이다. 일부 실시예에서, 본 발명의 조성물은 그러한 조성물이 필요한 환자에 투여하기 위하여 제형화된다.
여기 사용된 용어 "환자" 또는 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유류, 및 가장 바람직하게는 인간이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트, 또는 비이클"은, 제형화된 화합물의 약제학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 아주반트, 또는 비이클을 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용된 약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트 또는 비이클은, 이에 제한되지는 않지만, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 부분적 글리세라이드 혼합물의 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해액, 예를 들어 프로타민 설페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리카보네이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지이다.
"약제학적으로 허용가능한 유도체"는 수용자에게 투여시 직접적으로 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 이들의 억제적으로 활성인 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 본 발명의 임의의 무독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 코로, 구강으로, 질 동맥으로 또는 이식된 저장소(implanted reservoir)를 통해 투여된다. 여기 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥, 근육 내, 관절 내, 윤활관절 내(intra-synovial), 흉골 내, 척추 강내, 간장 내, 장애 내(intralesional) 및 두개 내 주사(intracranial injection) 또는 주입 기술(infusion techniques)을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구적으로, 복강내로 또는 정맥으로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유성의 현탁액을 포함한다. 이들 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술분야에 알려진 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능한 제제는, 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액이다. 사용된 허용가능한 비이클 및 용매들 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 게다가, 멸균의 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 종래 사용된다.
이 목적을 위하여, 사용된 임의의 완화성 지방유(bland fixed oil)는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 주사가능한, 자연의 약제학적으로 허용가능한 오일, 예를 들어 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버전이 제제에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 긴-사슬 알코올 희석액 또는 분산액, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 에멀전 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 복용 형태의 제형에 일반적으로 사용되는 유사한 분산화제를 포함한다. 다른 공통적으로 사용된 계면활성제, 예를 들어 Tweens, Spans 및 다른 에멀전화제, 또는 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 다른 복용 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 생체이용성 증가제가 제형의 목적을 위해 또한 사용된다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 임의의 경구적으로 허용가능한 복용 형태로 경구적으로 투여된다. 예시적으로 경구 복용 형태는 캡슐, 정제, 수용성 현탁액 또는 용액이다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 공통적으로 사용된 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가, 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 하기 위해, 유용한 희석액은 락토오스 및 건조된 옥수수전분을 포함한다. 수용성 현탁액이 경구 용도를 위해 요구될 때, 활성 성분은 에멀화제 및 현탁화제와 함께 조합된다. 필요하다면, 임의의 감미화제, 향제 또는 착색제가 선택적으로 또한 첨가된다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여된다. 이들은 실온에서 고체이나 직장 온도에서 액체인 적당한 비자극 부형제와 약제를 혼합하여 제조되어, 직장 내에서 용융되어 약물을 방출할 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 국소적으로, 특히 눈, 피부, 또는 하부 장관(intestinal tract)을 포함하여, 치료의 표적이 국소적 적용으로 용이하게 접근가능한 지역 또는 기관을 포함할 때 특히 투여된다. 적당한 국소적 제형은 이들 지역 또는 기관 각각에 대하여 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소적 적용은 직장 좌약형 제형(상술) 또는 적당한 관장 제형에 효과적일 수 있다. 국소적으로-경피성 패치가 또한 사용된다.
국소적 적용을 위하여, 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 포함하는 적당한 연고로 제형화된다. 이 화합물의 국소적 투여를 위한 예시적 담체는 미네랄 오일, 액상 페트로라텀, 백색 페트로라텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀전화 왁스 및 물이다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분들을 포함하는 적당한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적당한 담체는, 이에 한정되지는 않지만, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 코 에어로졸 또는 흡입으로 선택적으로 투여된다. 그러한 조성물은, 약제학적 제형의 기술분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적당한 방부제, 생체 이용성을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 다른 종래 용액화제 또는 분산제를 사용하는, 염분 용액으로서 제조된다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구형 투여를 위해 제형화된다. 그러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식없이 투여된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 복용 형태로 조성물을 제조하기 위하여 담체 물질과 함께 선택적으로 조합되는 본 발명의 화합물의 양은, 치료될 대상, 투여의 특정 모드에 따라 변화할 것이다. 바람직하게는, 제조된 조성물은 화합물 0.01~100mg/체중 kg/일의 복용량이 이들 조성물을 수용하는 환자에 투여될 수 있도록 제형화되어야만 한다.
임의의 특정 환자를 위한 특정 복용량 및 치료 요법은, 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 배설 비율, 약물 조합, 및 치료되는 특정 질병의 심각성 및 치료하는 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 본 조성물에서 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 내의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
화합물 및 약제학적으로
허용가능한
조성물의 용도
어느 실시예에서, 본 발명은 환자 내 또는 생물학적 샘플 내에서 긍정적 방법으로 P2X7을 적대시하는 방법을 제공하며, 이는 본 발명에 따른 화합물을 상기 환자에게 투여하거나 또는 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함한다.
어느 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이들의 염의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은, P2X7의 신뢰성있는 결합 및 바람직하게는 대립을 확보하는 P2X7에 대한 높은 친화도에 의해 특징된다. 어느 실시예에서, 상기 물질은 단일의 P2X7 표적에 대해 배타적이고 직접적인 인식을 확보하기 위하여 모노-특이적이다. 본 발명의 내용에서, 용어 "인식"-이에 제한되는 것 없이-은 특정 화합물 및 표적 사이의 임의의 상호작용, 특히 공유 또는 비공유 결합 또는 연계, 예를 들어 공유 결합, 소수성/친수성 상호작용, 반데르바알스력, 이온쌍, 수소 결합, 리간드-수용체 상호작용 및 이와 유사한 것들에 관한 것이다. 그러한 연계는 또한 다른 분자, 예를 들어 펩타이드, 단백질 또는 뉴클레오티드 시퀀스의 존재를 포함한다. 본 수용체/리간드-상호 작용은, 다른 표적 분자에 대한 높은 친화도, 높은 선택성 및 최소한의 또는 전혀 없는 교차 반응성에 의해 특징되어, 치료될 대상에 건강하지 못하고 해로운 영향을 배제한다.
어느 실시예에서, 본 발명은 P2X7 수용체가 적대시화되는 조건 하에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염으로 상기 P2X7 수용체를 적대화하는 방법에 관한 것이다. 어느 실시예에서, 상기 시스템은 세포성 시스템이다. 다른 실시예에서, 상기 시스템은 살아있는 세포없이 단백질 합성을 기초로 한 인비트로 번역이다. 세포성 시스템은 대상이상기 세포를 포함하는 한, 임의의 대상으로 정의된다. 그러므로, 세포성 시스템은 단일의 세포, 세포 배양, 조직, 기관 및 동물의 군으로부터 선택될 수 있다. 어느 실시예에서, P2X7을 적대시하는 방법은 인비트로에서 수행된다. 화학식 I의 화합물에 관련한, 임의의 실시예를 포함하여 본 명세서의 선행 가르침은, P2X7을 적대시하는 방법에 사용될 때, 타당하고 화학식 I에 따른 화합물 및 이들의 염에 제한 없이 타당하고 적용가능하다.
어느 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리한 생물학적 활성을 나타내며, 이는 세포 배양-기준 분석법(cell culture-based assay), 예를 들어 여기 설명되거나 또는 선행문헌(cf. e.g. WO 2002/09706, 참조로서 여기에 통합된다)에 설명된 분석법에 용이하게 나타난다. 그러한 분석법에서, 본 발명에 따른 화합물은 주동 효과(agonistic effect)를 나타내고 야기시킨다.
어느 실시예에서, 본 발명은 P2X7 수용체의 비정상적 활성이 원인이 된 질병, 질환, 또는 상태의 대상에서 예방, 치료 또는 완화시키는 방법을 제공하며, 이는 여기 임의의 제형의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 효과적인 함량을 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 어느 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은 자가면역, 염증 또는 심혈관 질병 또는 질환이다.
어느 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은 신경변성 칠환 또는 질병이며, 파킨슨병, 다발성 경화증 (MS); 알츠하이머병, 신경염증에 의해 매개되거나 결과적으로 신경염증을 일으키는 질병 및 질환, 예를 들어 외상성 뇌손상, 및 뇌염; 중추적으로 매개된 신경 정신병(centrally-mediated neuropsychiatric disease) 및 질환, 예를 들어 우울증 조증, 양극성 장애(bipolar disease), 불안, 조현병(schizophrenia), 식이 장애(eating disorder), 수면장애 및 인식장애; 뇌전증(epilepsy) 및 발작장애(seizure disorder); 전립샘, 방광 및 장 기능장애 예를 들어, 예를 들어 요실금, 비뇨기의 배뇨 지연, 직장 과민증(rectal hypersensitivity), 변실금(fecal incontinence), 양성전립샘비대(benign prostatic hypertrophy) 및 염증성 장 질환; 호흡 및 기도 질환 및 질병, 예를 들어, 알레르기 비염, 천식 및 반응성 기도 질환 및 만성 폐쇄성 폐질환; 염증에 의해 매개되거나 또는 결과적으로 염증을 일으키는 질병 및 질환, 예를 들어, 예를 들어 류마티스 관절염 및 퇴행성 관절염, 심근경색증, 다양한 자가면역 질병 및 질환, 포도막염 및 죽상동맥경화증(atherosclerosis); 가려움/소양강(가려움증) 예를 들어, 예를 들어 건선; 비만; 지방장애; 암; 혈압; 척수손상(spinal cord injury); 및 신장병을 포함한다.
어느 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은, 급성, 염증성 및 신경성 동통(neuropathic pain)을 포함하는 통증, 만성 통증, 치과 통증 및 편두통, 군발두통(cluster headache) 및 긴장성 두통을 포함하는 두통이다.
어느 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 건선, 알러지성 피부염, 천식, 기도 과민반응성(hyperresponsiveness of the airway), 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지염, 패혈성 쇼크(septic shock), 사구체신염, 과민성 장 질환(irritable bowel disease), 크론병, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 죽상동맥경화증, 악성 세포의 성장 및 전이, 근아세포 백혈병, 당뇨병, 신경변성 질환, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 뇌수막염, 골다공증, 화상, 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 말초동맥질환, 이상 확장된 정맥(varicose vein), 녹내장, 조을증, 및 신경병성 통증 조건(neuropathic pain condition), 예를 들어 당뇨병성 말초신경병증, 후기 합병증성 신경통(post-herpatic neuralgia), 요통(low back pain), 화학요법 유도성 신경성 통증, 섬유근육통 및 척수손상 통증이다.
어느 실시예에서, 본 발명은 P2X7 수용체를 저해하는 화합물의 사용이 병리학적 상태를 개선할 것으로 기대될 때 사용된다. 그러한 경우는, 예를 들어, 종창의 예방 및 치료, 류마티스 관절염에서 통증의 악화 및 골대사, 염증성 장 질환의 예방 및 치료, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 퇴행성 관절염, 염증성 통증 및 암 통증의 예방 및 치료 및 IL-1β-관련 질병, 예를 들어 크론병, 폐기종(emphysema), 급성 호흡 곤란 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 천식, 기관지염, 만성 호흡기 염증성 질병, 규폐증(silicosis), 폐사르코이드증(pulmonary sarcoidosis), 알레르기 반응, 알레르기 접촉 과민성, 습진, 접촉성 피부염, 건선, 일광화상, 암, 조직 궤양형성(tissue ulceration), 재협착증, 치주 질환(periodontal disease), 수포성 표피 박리증(epidermolysis bullosa), 골다공증, 뼈 흡수 질환(bone resorption disease), 인공 관절 이식의 느슨함, 죽상동맥경화증, 대동맥류, 울혈심부전증(congestive heart failure), 심근경색증, 뇌졸중, 뇌경색, 두개관내 출혈(head trauma), 신경외상, 척수손상, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 편두통, 우울증, 말초신경병증(peripheral neuropathy), 통증, 대뇌 아밀로이드 맥관병증(cerebral amyloid angiopathy), 누트로픽 또는 지능촉진(cognition enhancement), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증, 눈의 신생혈관(ocular angiogenesis), 각막 손상(corneal injury), 황반변성, 각막 스캐링(corneal scarring), 공막염, 창상치유 이상(abnormal wound healing), 화상, 자가면역 질병, 헌팅턴병, 당뇨병, AIDS, 악액질(cachexia), 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 충격(endotoxin shock), 결막염 쇼크, 그람음성 패혈증, 독성쇼크 증후군, 뇌 말라리아, 심장 및 콩팥 재관류 손상, 증, 사구체신염, 이식편대 숙주 반응(graft-versus-host reaction), 동종이식 거부반응(homograft rejection), 기관 이식 유동성(organ transplant toxicity), 궤양성 대장염 또는 근 변성(muscle degeneration)을 포함한다.
어느 실시예에서, 본 발명은, 우울증 치료 저항 형태로 고통받는 환자들을 포함하여 기분 장애로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 포함하며, 이 방법은, P2X7 수용체 활성의 조절인자를 치료학적으로 효과적인 함량으로 상기 영향을 미치는 질병으로 고통받는 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 기분 장애는 기분 및 행동에 영향을 미치는 많은 질병들 중 하나일 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 기분 장애는 우울 장애(주요 우울 장애, 기분부전 장애를 포함), 조을증(양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환기질성 장애), 일반 의학적 상태로 인한 기분 장애 및 물질-유도성 기분 장애(American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR), Fourth Edition, Text Revision. Washington, D.C., American Psychiatric Association, pages 345-428, 2000.)를 포함한다. 어느 실시예에서, 상기 질환은 우울 장애이다. 본 발명은 또한 불안 장애로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 불안 장애는 다음을 포함한다: 공황장애, 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 신경증(obsessive-compulsive disorder), 외상 후 스트 레스 (posttraumatic stress disorder), 급성 스트레스 장애, 및 범 불안 장애.
어느 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은, 유방 절제술 후 통증 증후군(postmastectomy pain syndrome)과 관련된 통증, 절단 통증(stump pain), 환상 지통(phantom limb pain), 구강 신경성 동통(oral neuropathic pain), 샤르코 통증, 치통, 독사 교상, 거미 물린 상처, 곤충 쏘임(insect sting), 대상포진 후 신경통(postherpetic neuralgia), 당뇨병성 말초신경병증, 반사교감 신경이상증(reflex sympathetic dystrophy), 삼차 신경병증(trigeminal neuralgia), 퇴행성 관절염, 류마티스 관절염, 섬유근육통, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 대퇴 신경통(meralgia paresthetica), 구강 작열감 증후군(burning-mouth syndrome), 쌍방 말초신경병증, 카우살지아(causalgia), 좌골 신경염(sciatic neuritis), 말초신경염, 다발 신경염, 분절의 신경염(segmental neuritis), 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경원염(neuronitis), 경추상완 신경통(cervicobrachial neuralgia), 뇌신경통, 에그니큐레이트 신경통(egniculate neuralgia), 설인 신경통(glossopharyngial neuralgia), 편두통(migranous neuralgia), 특발성 신경통(idiopathic neuralgia), 늑간 신경통(intercostals neuralgia), 유방 신경통(mammary neuralgia), 악관절 신경통(mandibular joint neuralgia), 모르톤 신경통(Morton's neuralgia), 비모양체 신경통(nasociliary neuralgia), 후두 신경통(occipital neuralgia), 홍 통증(red neuralgia), 슬루더 신경통 스프레노팔라틴 신경통(Sluder's neuralgia splenopalatine neuralgia), 안와상 신경통(supraorbital neuralgia), 비디우스 신경통(vidian neuralgia), 굴 두통(sinus headache), 긴장성 두통, 진통, 출산, 배속 가스, 월경, 암, 및 외상으로부터 선택된, 통증이다.
어느 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 포도막염, 천식, 심근경색증, 외상성 뇌손상; 패혈성 쇼크, 죽상동맥경화증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 급성 척수손상, 염증성 장 질환 및 면역 기능장애를 포함하여 염증과 관련이 있다.
어느 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은, 감각 신경의 기저 활성을 유지하는 데 있어서 통증 반응 또는 불균형과 관련되어 있다. 본 발명의 아민 화합물은 다양한 유전자 또는 병인의 통증, 예를 들어 급성 염증성 통증(예를 들어, 퇴행성 관절염 및 류마티스 관절염과 관련된 통증); 다양한 신경변성 통증 증후군(예를 들어, 포진 후 신경통(post-herpetic neuralgia), 삼차 신경병증, 반사교감 신경이상증, 당뇨병성 말초신경병증, 길랑 바레 증후군, 섬유근육통, 환상 지통, 유방 절제술 후 통증, 말초신경병증, HIV 신경병증, 및 화학 요법 유도 및 다른 의원성 신경병증(iatrogenic neuropathies)); 내장통(visceral pain), [예를 들어, 위 식도 역류 질환(gastroesophageal reflex disease), 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 및 다양한 부인과학 및 비뇨기과학 장애), 치통 및 두통(예를 들어 편두통, 군발두통 및 긴장성 두통)과 관련됨]의 치료를 위한 진통제로서 용도를 갖는다.
어느 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은 관절염, 포도막염, 천식, 심근경색증, 외상성 뇌손상, 급성 척수손상, 또는염증성 장 질환이다.
어느 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은 MS이다.
어느 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은 파킨슨병이다.
어느 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은 류마티스 관절염이다.
어느 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은 외상성 뇌손상이다.
어느 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은 통증이다.
다른 실시예에서, 상기 언급된 상태 및 질병의 치료 또는 예방에 있어서, 특히 약제학적 용도를 위한 발명의 화합물을 제공한다. 상기 언급된 상태 및 질병들 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 화합물의 용도가 또한 제공된다. 본 발명은 P2X7 수용체 매개 상태 또는 질병으로부터 선택된 상태 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
P2X7 관련된 질병/질환의 발병을 방지하기 위하여 사용될 때, 본 발명의 화합물은 상술된 복용량으로, 의사의 충고와 감독하에서 전형적으로 상기 상태가 진전할 위험이 있는 환자에 투여될 것이다. 특별한 질환 상태가 개발될 위험이 있는 환자는 이러한 가족 병력을 갖는 사람들, 또는 상기 상태가 진전하는데 특히 민감한 유전적 시험 또는 스크린에 의해 확인된 사람들을 포함한다.
본 발명은 병행 요법과 관련이 있으며, 여기서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 또는 제형이 상기 목록에 나열된 하나 이상의 상태의 치료를 위하여, 다른 치료제 또는 약제와 함께 병행된 제제로서 동시에 또는 연속해서 투여된다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 단독 약제로서 투여될 수 있거나 또는 다른 약제와 병행하여 투여될 수 있다. 이들 약제는 비-스테로이드 항염증제 (NSAIDS), 예를 들어 세레콕시브, 로페콕시브, 시미콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, N-(2-시클로헥실옥시니트로페닐)메탄 술폰아미드, COX189, ABT963, JTE-522, GW-406381, LAS-34475, CS-706, PAC-10649, SVT-2016, GW-644784, 테니답, 세틸살리실산 (아스피린), 아목시프린(amoxiprin), 베노릴레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살(diflunisal), 파이스라민(faislamine), 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트 (salsalatee), 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토톨락, 인도메타신, 나부메톤, 설린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 티아프로펜산, 수프로펜, 메페남산, 메클로페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 설핀피라존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 니메술리드, 리코펠론, 또는 파라세타몰을 포함한다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 약제, 예를 들어, TNFα 저해제, 예를 들어 항-TNF 단일 클론 항체 (예를 들어 Remicade, CDP-870 및 D2E7) 및 TNF 수용체 면역글로블린 분자(예를 들어, Enbrel), 저용량 메토트렉세이트(low dose methotrexate), 레푸노미드; 시클레소니드; 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 오라노핀 또는 비경구 또는 경구 금과 조합될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 또한, 프로TNF알파 전환 효소(TACE), 예를 들어 3-아미노-N-히드록시-a-(2-메틸프로필)-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드, 2(S),3(S)-피페리딘디카복사미드, N3-히드록시-1-메틸-N2-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐], 3-티오모르폴린카복사미드, 4-[[4-(2-부티닐옥시)페닐]술포닐]-N-히드록시-2,2-디메틸, 5-헥센산, 3-[(히드록시아미노)카보닐]-2-(2-메틸프로필)-6-페닐-,2-(2-메틸프로필)-2-(메틸술포닐)히드라지드, (2R,3S,5E) 2-피페리딘카복사미드, N,5-디히드록시-1-[[4-(1-나프탈레닐메톡시)페닐]술포닐]-, (2R,5R)펜탄아미드, 3-(포르밀히드록시아미노)-4-메틸-2-(2-메틸프로필)-N-[(1S,2S)-2-메틸-1-[(2-피리디닐아미노)카보닐]부틸]-, (2R,3S)2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](1-메틸에틸)아미노]페닐]-3-(3-피리디닐)-, (2E)벤즈아미드, N-(2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-9-일)-4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시], 벤즈아미드, N-[(1-아세틸-4-피페리디닐)(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메틸]-4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시], 또는 2,4-I미드아졸리딘디온, 5-메틸-5-[[[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]술포닐]메틸]의 저해제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 또한, 코르티코스테로이드 예를 들어 부데소니드, 코르티코스테론, 코르티솔, 코르티손 아세테이트, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트 (도카), 또는 알도스테론과 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, b2-교감신경 수용체 아고니스트, 예를 들어 포르모테롤, 살브타몰(알부테롤), 레바부테롤, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노페롤, 비톨테롤 메실레이트, 살메테롤, 밤부테롤, 또는 클렌부테롤와 병행하여 더 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 항우울제 예를 들어, 설트랄린, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 부프로피온, 파록세틴, 벤라팍신, 트라조돈, 아미트리프틸린, 시탈로프람, 듀록세틴(duloxetine), 미르타자핀, 노르트립틸린, 이미프라민, 또는 리튬과 병행하여 더 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 정신병약 예를 들어, 클로르프로마진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 메소리다진, 프로마진, 트리플루프로마진, 레보메프로마진, 프로메타진, 클로르프로티섹, 플루펜틱솔, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 할로페리돌, 드로페리돌, 피모지드, 멜페론(melperone), 벤페리돌, 트리페리돌, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아미설프리드, 팔리페리돈, 비페프루녹스(bifeprunox), 또는 아리피프라졸과 병행하여 더 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 류코트리엔(leukotriene) 생합성 저해제, 5-리폭시게나아제(5-LO) 저해제 또는 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예를 들어, 지로우톤(zileuton); ABT-761; 펜로우톤(fenleuton); 테폭살린; 니카라벤; VIA-2291; 에탈로시브(etalocib); 케토프로펜, Abt-79175; Abt-85761; N-(5-치환된) 티오펜-2-알킬술폰아미드; TDT-070; 리코펠론; PEP-03; 테녹시캄; 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존; 메톡시테트라히드로피란 예를 들어, Zeneca ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예를 들어 L-739-010; 2-시아노퀴놀린 화합물 예를 들어, L-746-530; 인돌 및 퀴놀린 화합물, 예를 들어 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005와 병행하여 또한 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE, 예를 들어, 페노티아진-3-온, 예를 들어 L-651.392; 아미디노 화합물, 예를 들어 CGS-25019c; 벤족살아민, 예를 들어 온테졸라스트; 벤젠카르복시미드아미드, 예를 들어 BIIL 284/260; 및 화합물, 예를 들어 자피를루카스트(zafirlukast), 아브루카스트(ablukast), 몬테루카스트(montelukast), 프라니우카스트(praniukast), 베르루카스트(verlukast)(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트(iralukast) (CGP 45715A), BAY x 7195, 및 마실루카스트(masilukast)를 위한 수용체 길항제과 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 아이소폼 PDE4D의 저해제를 포함하는 PDE4 저해제과 병행하여 또한 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은. 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 및 클로르페니라민을 포함하는 항히스타민 H1 수용체 길항제과 병행하여 또한 투여될 수 있다. 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 위장애 보호 H2 수용체 길항제과 병행하여 더 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 프로필헥세드린(proprylhexedrine), 페닐레프린, 페닐프로파놀아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 자일로메타졸린 히드로클로라이드, 및 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드을 포함하여, a1- 및 a2-아드레날린 수용체 아고니스트 혈관수축신경(vasoconstrictor) 교감신경흥분제와 병행하여 더 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 이프라트로피움 브로마이드; 티오트로피움 브로마이드; 옥시트로피움 브로마이드; 피렌제핀; 및 텔렌제핀을 포함하여, 항콜리제와 병행하여 투여될 수 있다. 본 발명은, 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살브타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린(orciprenaline), 비톨테롤 메실레이트, 및 피르부테롤를 포함하여 b1- 내지 b4-아드레날린 수용체 아고니스트; 또는 테오필린 및 아미노필린을 포함하는 메틸크산타닌(m에틸xanthanine); 소듐 크로모글리케이트; 또는 무스카린 수용체 (M1, M2, 및 M3) 길항제와 함께, 본 발명의 화학식의 화합물의 병행요법에 관한 것이다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 인슐린-유사 성장 인자 타입 I (IGF-1) 모방체와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 및 모메타손푸로에이트을 포함하여, 전신 부작용(systemic side effect)이 줄어든 흡입된 글루코코르티코이드와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, (a) 트립타아제 저해제; (b) 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제; (c) 인터루킨 전환 효소(ICE) 저해제; (d) IMPDH 저해제; (e) VLA-4 길항제를 포함하는 부착 분자 저해제; (f) 카텝신; (g) MAP 키나아제 저해제; (h) 글루코오스-6 포스페이트 탈수소효소 저해제; (i) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제; j) 항통풍제, e.g., 콜히친; (k) 크산틴 옥시제나아제 저해제, e.g., 알로퓨리놀; (l) 요산뇨배설 촉진제(uricosuric agent), e.g., 프로베네시드, 설핀피라존, 및 벤즈브로마론(benzbromarone); (m) 성장 호르몬 분비 촉진약; (n) 형질전환 성장 인자 (TGFBβ); (o) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (p) 섬유아세포 성장 인자, e.g., 기본 섬유아세포 성장 인자 (bFGF); (q) 과립구 대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF); (r) 캡사이신 크림; (s) Tachykinin NK1 및 NK3 수용체 길항제, 예를 들어 NKP-608C; SB-233412 (talnetant); 및 D-4418; 및 (t) 엘라스타아제 저해제, 예를 들어 UT-77 및 ZD-0892와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 매트릭스 메탈로프로테아제(MMPs), i.e., 스트로멜리신, 콜라게나아제, 및 젤라티나아제뿐만 아니라, 아그레카나아제의 저해제; 특히 콜라게나아제-1 (MMP-1), 콜라게나아제-2 (MMP-8), 콜라게나아제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10), 및 스트로멜리신-3 (MMP-11)와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 항암제, 예를 들어 엔도스타틴 및 안지오스타틴 또는 세포독성 약물, 예를 들어 아드리아마이신, 다우노마이신, cis-플라티늄, 에토포시드, 탁솔, 탁소텔(taxotere) 및 파르네실 트래스퍼라아제 저해제, VEGF 저해제, COX-2 저해제 및 대사길항 물질, 예를 들어 메토트렉세이트 항신생물제, 특히 빈카알카로이드(vinca alkaloid), 예를 들어 빈블라스틴 및 빈크리스틴을 포함하는 항유사분열제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 항바이러스제, 예를 들어 Viracept, AZT, 아시클로버(acyclovir) 및 팜시클로버(famciclovir), 및 항패혈증 화합물, 예를 들어 Valant와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 심혈관제, 예를 들어 칼슘 채널 블로커, 지질 저하제, 예를 들어, 피브레이트, beta-블로커, ACE 저해제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판 응집 저해제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 CNS제, 예를 들어 항우울제 (예를 들어, 설트랄린), 항파킨슨제 (예를 들어, 데프레닐, L-도파, Requip, Mirapex, MAOB 저해제, 예를 들어 셀레진(selegine) 및 라사질린(rasagiline), comP 저해제, 예를 들어 Tasmar, A-2 저해제, 도파민 재흡수 저해제, NMDA 길항제, 니코틴 아고니스트, 뉴로날 질소 산화물 신타아제의 도파민 아고니스트 및 저해제, 및 항알츠하이머제, 예를 들어 도네페질, 타크린, COX-2 저해제, 프로펜토필린(propentofylline) 또는 메트리포네이트와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 골다공증제, 예를 들어 골다공증제, 예를 들어 롤록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소맥스 및 면역억제제, 예를 들어 FK-506, 라파마이신, 시클로스포린, 아자티오프린, 및 메토트렉세이트과 병행하여 투여될 수 있다.
어느 실시예에서, 본 발명의 화합물은 이하 목록의 약제와 병행될 수 있다.
비-스테로이성 항 염증제(이하, NSAIDs)는 비-선택적 시클로-옥시제나아제 COX-1/COX-2 저해제를 포함하며, 국소적으로 또는 전신적으로 적용함에 따라 (예를 들어 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산 예를 들어 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예를 들어 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예를 들어 페닐부타존, 살리실레이트, 예를 들어 아스피린); 선택적 COX-2 저해제(예를 들어 멜록시캄, 세레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브(lumarocoxib), 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시제나아제 저해 산화질소 도너(cyclo-oxydase inhibiting nitric oxide donors, CINODs); 글루코르티코스테로이드 (국소적, 경구, 근육 내, 정맥, 또는 관절 내 루트에 의해 투여); 메토트렉세이트; 레프루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 오라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 제제; 진통제; 디아세레인; 관절 내 치료법, 예를 들어 히아루론산 유도체; 및 영양 보충식, 예를 들어 글루코사민을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 사이토카인 또는 사이토카인 기능의 아고니스트 또는 길항제(사이토카인 신호전달 경로에 작용하는 약제, 예를 들어 SOCS 시스템의 조절인자를 포함), 알파-, 베타-, 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장인자 타입 I (IGF-1); IL1 내지 17을 포함하는 인터루킨(IL), 및 인터루킨 길항제 또는 저해제, 예를 들어 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파(TNF-α) 저해제, 예를 들어 항-TNF 단일 클론 항체(예를 들어 인플릭시맵; 아다리무맵, 및 CDP-870) 및 면역글로블린 분자(예를 들어 에타너셉트) 및 저분자량제, 예를 들어 펜톡시필린을 포함하는 TNF 수용체 길항제 함께 병행하는 것에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 단일클론 항체 표적 B-림프구(예를 들어 CD20 (리툭시맵), MRA-aIL16R 및 T-림프구, CTLA4-Ig, HuMax I1-15)와의 병행요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 케모카인 수용체 기능의 조절인자, 예를 들어 CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 패밀리); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 패밀리) 및 CX3CR1(C-X3-C 패밀리)의 길항제과의 병행요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 독시사이클린과 같은 약제를 포함하여, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMPs)의 저해제, i.e., 스트로멜리신, 콜라게나아제, 및 젤라티나아제뿐만 아니라, 아그레카나아제; 특히 콜라게나아제-1 (MMP-1), 콜라게나아제-2 (MMP-8), 콜라게나아제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10), 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 병행요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 류코트리엔 생합성 저해제, 5-리폭시게나아제(5-LO) 저해제 또는 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제 예를 들어; 지로우톤; ABT-761; 펜로우톤; 테폭살린; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예를 들어 Zeneca ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예를 들어 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예를 들어 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예를 들어 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005과의 병행요법에 관한 것이다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4, 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와의 병행요법에 관한 것이다. 페노티아진-3-1s, 예를 들어 L-651,392; 아미디노 화합물, 예를 들어 CGS-25019c; 벤족살아민, 예를 들어 온타졸라스트; 벤젠카르복시미드아미드, 예를 들어 BIIL 284/260; 및 화합물, 예를 들어 자피를루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A), 및 BAY x 7195로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 포스포디에스테라아제(PDE) 저해제, 예를 들어 테오필린 및 아미노필린을 포함하는 메틸크산타닌; PDE4 저해제를 포함하는 선택적 PDE 효소 저해제, 아이소폼 PDE4D의 저해제, 또는 PDE5의 저해제와의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 히스타민 1 수용체 길항제, 예를 들어 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클로리진, 또는 미조라스틴과의 병행요법에 관한 것이며 경구적으로, 국소적으로 또는 비경구적으로 적용된다.
본 발명은 또한 추가로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 프로톤 펌프 저해제 (예를 들어 오메프라졸) 또는 위보호 히스타민 타입 2 수용체 길항제의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 히스타민 타입 4 수용체의 길항제와의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 혈관수축신경 교감신경흥분제, 예를 들어 프로필헥세드린, 페닐레프린, 페닐프로파놀아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 자일로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은, 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 무스카린 수용체(M1, M2, 및 M3) 길항제, 예를 들어 아트로핀, 히오스신(hyoscine), 글리코피롤레이트(glycopyrrrolate), 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀을 포함하는 항콜린제의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, beta-아드레날린 수용체 아고니스트(베타 수용체 서브타입 1-4을 포함), 예를 들어 이소프레날린, 살브타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 또는 피르부테롤, 또는 이들의 키럴 엔안티오머의 병행요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 크로몬, 예를 들어 소듐 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 소듐의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 글루코코르티코이드, 예를 들어 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 핵 호르몬 수용체, 예를 들어 PPARs, 예를 들어 로시글리타존를 조절하는 약제와의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 가바펜틴, 리도덤(Lidoderm), 프레가블린(pregablin) 및 등가물 및 이들의 약제학적으로 활성 아이소머(들) 및 대사물질(들)의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 세레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰 및 등가물 및 이들의 약제학적으로 활성 아이소머(들) 및 대사물질(들)의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 면역글로블린(Ig) 또는 Ig 제제 또는 길항제 또는 항체 조절 Ig 기능, 예를 들어 항-IgE (예를 들어 오말리주맵)의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 또 다른 전신적 또는 국소적으로 적용된 항-염증제, 예를 들어 탈리도미드 또는 이들의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 아미노살리실레이트 및 술파피리딘, 예를 들어 술파살라진, 메살라진, 발살라지드(balsalazide), 및 올살라진; 및 면역조절인자제, 예를 들어 티오퓨린, 및 코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 항세균제 예를 들어, 페니실린 유도체, 테트라시클린, 매크로라이드, beta-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입된 아미노글리코시드; 시클로비르, 팜시클로버, 발라시클로버(valaciclovir), 간사이클로버(ganciclovir), 시도포버(cidofovir), 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르(zanamavir) 및 오셀타미비르를 포함하는 항바이러스제; 프로테아제 저해제, 예를 들어 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 리토나비르(ritonavir), 및 사카나비르(saquinavir); 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 예를 들어 디다노신, 라미브딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘(zidovudine); 또는 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 예를 들어 네비라핀(nevirapine) 또는 에파비렌즈(efavirenz)의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 심혈관제, 예를 들어 칼슘 채널 블로커, beta-아드레날린 수용체 블로커, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 저해제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질저하제, 예를 들어 스타틴 또는 피브레이트; 혈구 형태(blood cell morphology)의 조절인자, 예를 들어 펜톡시필린; 혈전용해, 또는 혈액 응고 방지제, 예를 들어 혈소판 응집 저해제의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, CNS제, 예를 들어 항우울제 (예를 들어 설트랄린), 항파킨슨제 (예를 들어 데프레닐, L-dopa, 로피니롤, 프라미펙솔(pramipexole), MAOB 저해제, 예를 들어 셀레진 및 라사질린, comP 저해제, 예를 들어 타스마르, A-2 저해제, 도파민 재흡수 저해제, NMDA 길항제, 니코틴 아고니스트, 도파민 아고니스트 또는 뉴로날 질소 산화물 신타아제의 저해제), 또는 항알츠하이머제, 예를 들어 도네페질, 리바스티그민(rivastigmine), 타크린, COX-2 저해제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 급성 또는 만성 통증의 치료제, 예를 들어 중추적으로 또는 말초적으로-작용 진통제 (예를 들어, 오피오이드 또는 이들의 유도체), 카르바마제핀, 가바펜틴, 프레가발린, 페닐오인, 소듐 발프로에이트(valproate), 아미트립틸린(amitryptiline) 또는 항 우울제, 파라세타몰, CB 1 아고니스트, 무스카린 아고니스트(muscarinic agonist), TRPV-1 길항제, mGluR5 아고니스트 또는 비스테로이드성 항염증제의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 비경구적 또는 국소적으로-적용된(흡입 포함) 국소 마취제, 예를 들어 리그노카닌 또는 이들의 유도체의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은, 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 호르몬제를 포함하는 항-골다공증제, 예를 들어 랄록시펜(raloxifene), 또는 바이포스포네이트, 예를 들어 알렌드로네이트(alendronate)의 병행 요법에 관한 것이다.
본 발명은, 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 다음 약제와의 병행 요법에 관한 것이다: (i) 트립타아제 저해제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터루킨 전환 효소 (ICE) 저해제; (iv) IMPDH 저해제; (v) VLA-4 길항제를 포함하는 부착 분자 저해제; (vi) 카텝신; (vii) 키나아제 저해제, 예를 들어 티로신 키나아제의 저해제(예를 들어 Btk, Itk, Jak3 또는MAP, 예를 들어 제피티닙 또는 이마티닙 메실레이트), 세린/트레오닌 키나아제(예를 들어, MAP 키나아제의 저해제, 예를 들어 p38, JNK, 단백질 키나아제 A, B 또는C, 또는 IKK), 또는 세포 주기 조절에 관련된 키나아제(예를 들어, 시클린 종속 키나아제); (viii) 글루코오스-6 포스페이트 탈수소효소 저해제; (ix) 키닌-B1- 또는B2-수용체 길항제; (x) 항통풍제, 예를 들어 콜히친; (xi) 크산틴 옥시제나아제 저해제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산뇨배설 촉진제, 예를 들어 프로베네시드, 설핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비 촉진약; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래 성장 인자(PDGF); (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어 기초적 섬유아세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타킨키닌 NK1 또는 NK3 수용체 길항제, 예를 들어 NKP-608C, SB-233412 (talnetant) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타아제 저해제, 예를 들어 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-전환 효소 저해제 (TACE); (xxii) 유도성 산화 질소 신타아제(iNOS) 저해제; (xxiii) TH2 세포 상에 발현된 유인물질(chemoattractant) 수용체- 분자, (예를 들어 CRTH2 길항제); (xxiv) P38의 저해제; (xxv) Toll-유사 수용체(TLR)의 기능 조절제, 또는 (xxvi)전사 인자 활성화의 저해제, 예를 들어 NFkB, API, 또는 STATS.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 암 치료를 위한 기존 치료제, 예를 들어 다음을 포함하는 적당한 약제와 함께 병행하여 투여될 수 있다:
(i) 항증식성/항종양성 약제 또는 이들의 조합, 의학적 종양학에서 사용된 것처럼, 예를 들어, 알킬화제(예를 들어, cis-플라틴, 카보플라틴, 시클로포스파아미드, 질소 머스타드, 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 부슬펜 또는 니트로소우레아); 대사길항물질 (예를 들어, 항엽산 예를 들어, 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 또는 테가푸르, 랄티트렉시드(raltitrexed), 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 히드록시우레아, 젬시타빈 또는 파클리탁셀); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린, 예를 들어 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이시 또는 미트라마이신(mithramycin)); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카알카로이드 예를 들어 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신(vindesine) 또는 비노렐빈(vinorelbine), 또는 탁소이드(taxoid), 예를 들어 탁솔 또는 탁소텔); 또는 토포아이소머라제 저해제 (예를 들어, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 예를 들어 에토포시드, 테니포시드(teniposide), 암사크라인(amsacrine), 토포테칸 또는 캄토테신); (ii) 세포성장 억제제, 예를 들어 안티오에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜(toremifene), 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜(iodoxyfene)), 오에스트로겐 수용체 다운 조절자(예를 들어, 풀베스트란트(fulvestrant)), 항안드로겐 (예를 들어 비칼루타마이드(bicalutamide), 풀루타미드, 니루타미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 아고니스트(예를 들어, 고세렐린(goserelin), 레우프로렐린(leuprorelin) 또는 부세렐린(buserelin)), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 저해제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸(vorazole) 또는 엑스메스탄) 또는 5α-환원효소의 저해제, 예를 들어 피나스테리드; (iii) 암 세포 공격 저해제 (예를 들어, 금속단백분해효소 저해제 유사 마리마스태트 또는 우로키나아제 플라스미노겐 활성화인자 수용체 기능의 저해제); (iv) 성장 인자 기능의 저해제, 예를 들어: 성장 인자 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맵(trastuzumab), 또는 항-erbb1 항체 세툭시맵 [C225]), 파르네실 트래스퍼라아제 저해제, 티로신 키나아제 저해제 또는 /트레오닌 키나아제 저해제, 상피 성장 인자 패밀리의 저해제(예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 저해제, 예를 들어 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(제피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-bis(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI-1033)), 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 저해제, 또는 간세포 성장 인자 패밀리의 저해제; (v) 신생혈관억제제, 예를 들어 혈관 내피 성장 인자의 효과를 저해하는 약제(예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맵(bevacizumab), 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 저해제 또는 안지오스타틴); (vi) 혈관 손상제, 예를 들어 콤브레타스타틴 A4; (vii) 안티센스 치료법, 예를 들어 상기 목록된 표적들 중 하나에 관련된 것에 사용된 약제, 예를 들어 ISIS 2503, 항-ras 안티센스; (viii) 유전자 치료 접근법, 예를 들어 비정상적 유전자, 예를 들어 비정상적 p53 또는 비정상적 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT (유전자 유도 효소 프로드러그 치료법)를 교체하는 접근법에 사용되는 약제, 예를 들어 시토신 탈아미노효소, 티미딘 키나아제 또는 세균성 질소환원효소를 사용하는 방법들 및 화학치료법 및 방사선 치료법, 예를 들어 다중 약제 저항 유전자 치료법에 대한 환자의 용인성을 증가시킨 접근법; 또는 (ix) 면역 치료 접근법에 사용된 약제, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역 유전성(genicity)을 증가시키는 엑소비보 및 인비보 접근법, 예를 들어 사이토카인, 예를 들어 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자로 형질주입, T-세포 아네르기(T-세포 anergy)를 줄이기 위한 접근법, 형질주입된 면역 세포, 예를 들어 사이토카인-형질주입된 수성 세포(dendritic cell)을 사용하는 접근법, 사이토카인-형질주입된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-유전자형 항체를 사용하는 접근법.
본 발명의 방법은, 인비트로 또는 인비보로 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로 치료하는 것에 대한 특정 세포의 민감성은, 연구 또는 임상적 접근 과정에서 특히 인비트로 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포 배양은 활성 약제가 P2X7 활성을 저해하게 하는데 충분한 시간 동안, 통상 약 1 시간 내지 1주 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물과 병행된다. 인비트로 치료법은 생체 검사 샘플 또는 세포주로부터 배양된 세포들을 사용하여 수행될 수 있다.
숙주 또는 대상은 임의의 포유류종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 설치류, 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료에 대해 모델을 제공하는 실험조사에 흥미로운 것이다.
신호전달 경로의 확인 및 다양한 신호 전달 경로들 사이의 상호 작용의 검출을 위하여, 적당한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 및 형질 전환 동물들의 모델이 개발되어 왔다. 신호 전달 캐스케이드 내에서 특정 단계의 결정을 위하여, 사용작용하는 화합물들이 상기 신호를 조절하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은, 동물들 및/또는 세포 배양 모델 또는 이러한 분야에서 언급된 임상 질병 내에서 P2X7-종속 신호 전달 전사 경로를 시험하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
명세서의 이전 문단에 따른 용도는, 인비트로 또는 인비보 모델 내에서 수행될 수 있다. 조절은 본 명세서의 과정에서 설명된 기술에 의해 모니터링될 수 있다. 어느 실시예에서, 인비트로 사용은 P2-X7-관련된 질병으로 고통받는 인간의 샘플에 바람직하게 적용된다. 몇가지 특정 화합물 및/또는 이들의 유도체를 시험하는 것은 인간 대상의 치료에 가장 적합한 활성 성분의 선택이 가능하게 한다. 선택된 유도체의 인비보 복용 속도는 인비트로 데이터와 관련하여 각 대상의 질병에 대한 P2X7 민감성 및/또는 심각성에 따라 유리하게 사전 조절된다. 그러므로, 치료적 효능은 놀랍게도 증가된다. 게다가, 예방 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한, 화학식(I)에 따른 화합물 및 이들의 유도체의 용도와 관련한 본 명세서의 연속적인 가르침은, 편리하게 P2X7 활성의 길항작용을 위한 화합물의 용도에 제한없이 타당하고 적용가능하다.
본 발명은, P2X7 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파되는 질병의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 화학식(I)에 따른 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은, P2X7 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파된 질병의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한, 화학식(I)에 따른 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 어느 실시예에서, 본 발명은, P2X7-매개된 질환의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염은 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있다. 약제는 비화학적 방법, 예를 들어 활성 성분들을 적어도 하나의 고체, 유체 및/또는 반유체 담체 또는 부형제, 및 선택적으로 단일 또는 그 이상의 다른 활성 물질을 적당한 복용 형태로 조합하여 바람직하게 제조된다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 질병이 한번 또는 서너번 발명되기 전 또는 발명된 후 치료법으로서 투여될 수 있다. 본 발명 용도의 상기 언급된 화합물 및 의학적 생성물은 특히 치료적 처치를 위해 사용된다. 치료학적으로 관련된 효과는, 질병의 하나 이상의 증후를 어느 정도 완화, 또는 질병 또는 병적인 상태의 원인 또는 이와 관련된 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터들을 부분적으로 또는 완전하게 정상으로 되돌린다. 모니터링은, 예를 들어 반응을 촉진시키고 질병의 원인 및/또는 증세를 완전히 제거하기 위하여, 화합물들을 분리된 간격으로 투여하는 것을 조건으로, 치료의 한 종류로 생각된다. 동일하거나 다른 화합물들이 적용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 질병의 발달 가능성을 줄이거나 또는 사전에 P2X7 활성과 관련된 질병의 시작을 방지하거나 또는 나타나고 계속되는 증세를 치료하기 위하여 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 의미에서, 예방적 치료는 대상이 상기 언급된 생리학적 또는 병리학적 상태, 예를 들어, 가족성향, 유전적 결함, 또는 이전 병력에 대한 선행 조건을 갖는다면 권할만하다.
본 발명은, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 약제학적으로 사용가능한 염, 용매화물, 및 이들의 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 어느 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서 "약제"는, 의학분야에서 임의의 약제이며, 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 이들의 제제(예를 들어, 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형)을 포함하며, 유기체의 특정 영역의 상태 또는 전체 상태의 병원성 변형이 적어도 일시적으로 성립될 수 있는 방법으로, P2X7 활성과 관련된 질병으로 고통받는 환자의 예방, 치료, 팔루우업 또는 사후관리를 하는데 있어서 사용될 수 있다.
또 다른 관점에서, 본 발명은, 별도 팩의 효과적 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 이들의 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물, 및 선택적으로 효과적인 함량의 추가 활성 성분으로 이루어진 키트를 제공하는 것이다. 상기 키트는 적당한 용기, 예를 들어 박스, 개별 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 상기 키트는, 예를 들어, 별도의 앰플을 포함하며, 각각은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 이들의 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물, 및 효과적인 함량의 추가 활성 성분을 용해 또는 동결건조된 형태로 포함한다.
여기 사용된, 용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은, 여기 설명된 것처럼, 질병 또는 질환의 발병을 억제, 완화, 지연시키거나, 질병 또는 질환, 또는 이들의 하나 이상의 증세의 진행을 저해시키는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 증세가 발달된 후 치료가 투여된다. 다른 실시예에서는, 증세가 없을 때 치료가 투여된다. 예를 들어, 증세의 시작 전에 민감한 개인(예를 들어, 증세의 병력 및/또는 유전적 또는 다른 민감성 인자의 관점에서)에게 치료가 투여된다. 증세가 해결된 후에도 또한 치료가 계송되며, 예를 들어 이들의 재발을 방지하거나 지연시키기 위함이다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은, 상기 제시된 질병의 심각성을 치료 또는 완화시키기 위하여 효과적인 투여 경로 및 임의의 함량을 사용하여 투여된다. 필요한 정확한 함량은 대상에서 대상에 따라 변화될 것이며, 이는 대상의 종, 연령 및 일반적 상태, 감염의 심각성, 특정 약제, 투여의 모드, 및 이와 유사한 것들에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물들은, 투여의 용이성 및 복용량의 균일성을 위하여 복용 단위 형태로 바람직하게 제형화된다. 여기 설명된 표현 "복용 단위 형태"는 치료될 환자에 적당한 물리적으로 분리된 단위의 약제를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 매일 총 복용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 참석한 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 효과적인 복용량 수준은 치료될 질병 및 질병의 심각성; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용될 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식습관; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 특정 화합룰의 배출 속도, 치료 기간, 병행된 약물 또는 사용된 특정 화합물과 동시 사용된 약물, 및 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자들을 포함하여 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 인간 및 다른 동물에, 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 지주막하조 내(intracisternally)로, 질동맥 내로, 복강내로, 국소적으로(분말, 연고, 또는 점액으로), 구강으로(경구적 또는 코 스프레이로서), 또는 이와 유사한 방법으로, 치료될 감염의 심각성에 따라 투여될 수 있다. 어느 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 경구적으로 또는 비경구적으로, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 대상 체중/일의 복용 수준으로, 하루 한번 이상 투여되어 원하는 치료 효과를 얻는다.
경구 투여를 위한 액체 복용 형태는, 이에 한정되지는 않지만, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 활성 화합물외에, 상기 액체 복용 형태는, 선택적으로 당해 기술 분야에서 공통적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 씨눈, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 불활성 희석제외에, 상기 경구 조성물은, 아주반트, 예를 들어 습윤제, 에멀전화 및 현탁화제, 감미제, 향, 및 향수를 또한 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 무균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은, 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화된다. 무균 주사가능한 제제는, 또한 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올의 용액으로서, 무균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 사용될 수 있는 허용가능한 비이클 및 용매는, 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 소듐클로라이드 용액이다. 게다가, 무균, 고정유는 용매 또는 현탁매로서 종래적으로 사용된다. 본 목적을 위하여, 임의의 완하성 고정유가 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 게다가, 지방산, 예를 들어 올레산이 주사가능한 제제로 사용된다.
주사가능한 제형은, 사용 전에 멸균될 수 있으며, 예를 들어, 세균성-고정 필터를 통한 여과, 또는 무균수 또는 다른 무균의 주사가능한 매체 내에 용해될 수 있는 무균 고체 조성물 형태에 멸균제를 투여하는 것에 의해 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지연시키기 위하여, 피하 또는 근육 내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 가끔은 바람직하다. 이러한 것은, 좋지 못한 물 용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하는 것으로 이루어진다. 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라, 이어서 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라진다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 흡수를 지연시키는 것은, 오일 비이클 내에 화합물을 용해 또는 현탁시키는 것으로 이루어진다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 생분해가능한 폴리머, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜리드 내에서 화합물을 마이크로캡슐화 매트릭스로 형성하여 만들어진다. 폴리머에 대한 화합물의 비 및 사용된 특정 폴리머의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해가능한 폴리머의 예는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제형은 또한 신체 조직과 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 화합물을 포획하여 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은, 바람직하게는 좌약이며, 이는 본 발명의 화합물을, 적당한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실온에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 동공 내에서 용융되어 상기 활성 화합물을 방출시키는 좌약성 왁스과 혼합시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 복용 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 고체 복용 형태에서, 상기 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 예를 들어 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 필러 또는 익스텐더, 예를 들어 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 살리실산, b) 바인더, 예를 들어, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 어떤 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, e) 용액 완염제, 예를 들어 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 예를 들어, 세틸알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 복용 형태는 또한 선택적으로 완충화제를 포함한다.
유사 타입의 고체 조성물은 연질 및 경질-충진된 젤라틴 캡슐로서 사용되며, 라토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 및 이와 유사한 것들을 사용한다. 고체 복용 형태인 정제, 드라제, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용성 제피 및 약제학적 제형화 기술 분야에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함하고, 또한 장관의 일부 내에서, 선택적으로 지연된 방법으로 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 우선적으로 이들을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 포함하는 예는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다. 고체 조성물 유사 타입은 연질 및 경질-충진 젤라틴 캡슐 내 필러로서 사용되며, 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것들을 사용한다.
활성 화합물은 상기 언급된 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화될 수 있다. 고체 복용 형태인 정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립은, 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용성 제피, 방출 제어성 코팅 및 약제학적 제형화 기술 분야에 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 그러한 고체 복용 형태에서, 상기 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들어 수크로오스, 락토오스 또는 전분고 혼합될 수 있다. 그러한 복용 형태는, 일반적인 실행에서, 불활성 희석제외 추가적 물질, 예를 들어 정제 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 마이크로결정성 셀룰로오스와 같은 다른 정제화 보조제를 포함한다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 복용 형태는, 선택적으로 또한 완충화제를 포함한다. 그들은, 선택적으로 불투명화제를 포함하며, 장관의 특정 부분 내에 활성 성분만을 또는 활성 성분을 우선적으로 지연된 방법으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 포함하는 예들은 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소적 또는 경피성 투여를 위한 복용 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분을 무균 조건하에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 방부제 또는 필요한 완충제와 혼합된다. 안과의 제형, 점이액, 및 점안액은 본 발명의 범위 내인 것으로 또한 고려된다. 추가적으로, 본 발명은 경피성 패치의 용도를 고려하며, 이는 신체에 화합물을 제어적으로 송달하는 추가적 장점을 갖는다. 그러한 복용 형태는 적절한 매질 내에 상기 화합물을 용해 또는 분산시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 흡수 증강제는 피부를 가로지르는 화합물의 유입을 증가시키기 위하여 또한 사용될 수 있다. 상기 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 겔 내의 화합물을 분산시키는 것에 의해 제어될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 의약적 연구 및 진단적 용도를 위하여 상업적 연구 시약으로서 또한 사용될 수 있다. 그러한 용도는, 이에 한정되지는 않지만 다음을 포함할 수 있으며: 다양한 기능 분석법에서 후보자 P2X7 길항제의 활성을 정량화하기 위한 교정 표준기로서의 용도; 무작위적 화합물 스크린에서, 즉 P2X7 수용체 리간등의 새로운 패밀리를 찾는데 있어서 블록킹제로서의 용도를 포함하며, 상기 화합물은 현재 청구된 P2X7 화합물의 회수를 차단하는데 사용될 수 있으며; P2X7 수용체와 공동-결정화에서의 용도, 즉 본 발명의 화합물은 P2X7에 결합된 화합물의 결정을 형성하게 하여, x-선 결정학에 의해 수용체/화합물 구조체의 결정이 가능하게 하며; 다른 연구 및 진단적 분야 등; 세포 표면 위에 P2X7의 발현을 결정하기 위한 탐침기로서 분석에서의 용도; 및 P2X7 결합 리간드와 동일한 사이트에 결합하는 화합물을 검출하기 위한 분석법 개발에 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물, 이들의 염, 아이소머, 토우토머, 엔안티오머성 형태, 디아스테레오머, 라세미체, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사물질은, 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조단가 및 편리한 조작이 특징이다. 이들 특징들은, 교차 반응성에 대한 결핍성이 포함되는 재생산가능한 작용, 및 표적 구조체와 신뢰성 있고 안전한 상호작용을 위한 기초를 형성한다.
여기 사용된 용어 "생체 시료"는, 제한 없이, 세포 배양 또는 이들의 추출물; 포유류로부터 얻어진 생검 재료 또는 이들의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이들의 추출물을 포함한다.
생체 시료 내에서 P2X7 활성의 길항 작용은 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 다양한 목적을 위해 유용하다. 그러한 목적의 예들은, 이에 한정되지 않지만, 수혈, 기관 이식, 생물학적 검체 보관, 및 생물학적 분석을 포함한다.
실시예
이하 실시예에서 설명된 것처럼, 임의의 실시예에서, 화합물은 다음 일반 과정에 따라 제조된다. 일반적 방법은 본 발명의 임의의 화합물의 합성을 설명하고 있지만, 다음 일반 방법 및 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 다른 방법들이 여기 설명된 각각의 화합물의 모든 화합물 및 서브류 및 종들에 적용될 수 있다는 것이 평가될 것이다.
이하 실시예에 사용된 화합물의 번호는 상술한 화합물 번호들에 대응한다.
1H NMR은 내부 기준으로서 중수소화된 용매의 잔류 신호를 사용하여, Bruker 400 MHz 분광기에 기록되었다. 화학적 이동(δ)은 잔류 용매 신호에 대하여 ppm으로 보고된다(δ = 2.49 ppm, 1H NMR, DMSO-d6 중). 1H NMR data는 다음과 같이 보고된다: 화학적 이동(다중항, 결합 상수, 및 수소의 수). 다중항은 다음과 같이 약칭된다: s(일중항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br(브로드).
LCMS-분석은 알려진 표준 조건하에서 수행되었다.
반응식 1
중간체
1
.
8
-
클로로
-3-(2-
메톡시에틸
)
인돌리진
-1-
카르복실산
단계
1. 4
-
메톡시부탄올
메틸 4-메톡시부타노에이트(3.43 g, 26 mmol)이 용해된 DCM (26 mL) 용액에, DIBAL-H (33 mL, 33 mmol, 1 M, 톨루엔 중)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 50 min 동안 교반한 후, 상기 반응을 MeOH(10 mL) 및 이후 브라인 (20 mL)으로 종결하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4으로 건조하고, 진공 내에서 농축하여 4-메톡시부탄올(2.25 g, 85%)을 무색의 액체로 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 반응에서 사용되었다.
단계
2. 2
-
브로모
-4-
메톡시부탄올
4-메톡시부탄올(2.5 g, 24.5 mmol) 및 D,L-프롤린 (0.550 g, 4.9 mmol)이 용해된 DCM (30 mL) 용액에, NBS (3.93 g, 22 mmol)를 0℃에서 소량 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 물로 종결하고, DCM (100 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기층은, 수성 Na2S2O3, 브라인으로 세척되고, MgSO4으로 건조하고, 여과 및 진공 내에서 농축되었다. 상기 잔사는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유에테르: EtOAc = 30:1)로 정제하여, 2-브로모-4-메톡시부탄올 (1.1 g, 24%)을 갈색 액체로서 얻었다.
단계
3. 에틸
2-(3-
클로로피리딘
-2-일)아세테이트
NaH(0.400 g, 10 mmol, 60% 미네랄 오일 중)이 용해된 디옥산(10 mL)의 현탁액에, 디에틸 말로네이트 (3.2 g, 20 mmol)을 60℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5h 동안 60℃ 에서 교반한 후, CuCl (990 mg, 10 mmol)을 첨가하고, 이어서 2,3-디클로로피리딘(1.48 g, 10 mmol)이 용해된 디옥산15 mL) 용액을 80℃에서 소량 첨가하였다. 80℃에서 밤새 교반된 후, 상기 반응은 1N 수성 HCl로 종결되고, 및 EtOAc (50 mL)으로 추출되었다. 상기 분리된 유기 상은 건조, 여과 및 진공 내에서 농축되었다. 상기 잔사는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제되어(석유에테르: EtOAc = 10:1), 에틸 2-(3-클로로피리딘-2-일)아세테이트 (0.88 g, 44%)를 노란색 액체로 얻었다.
단계
4. 에틸
8-
클로로
-3-(2-
메톡시에틸
)
인돌리진
-1-
카르복실레이트
에틸 2-(3-클로로피리딘-2-일)아세테이트 (2.19 g, 11 mmol), 2-브로모-4-메톡시부탄올 (2.7 g, 15 mmol) 및 NaHCO3 (4.62 g, 55 mmol)의 혼합물을, 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여액은 진공 내에서 농축되었고 상기 잔사는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제되어(석유에테르: EtOAc =30:1), 에틸 8-클로로-3-(2-메톡시에틸)인돌리진-1-카르복실레이트 (1.7 g, 65%)을 갈색 액체로 얻었다.
단계
5. 8
-
클로로
-3-(2-
메톡시에틸
)
인돌리진
-1-
카르복실산
에틸 8-클로로-3-(2-메톡시에틸)인돌리진-1-카르복실레이트 (0.562 g, 2.0 mmol）이 용해된 MeOH (5.0 mL) 용액에, 수성 NaOH (5.0 mL, 1 N)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4h 동안 80℃에서 교반하고, 이후 포화된 NH4Cl 용액으로 중성화시키고, EtOAc (8 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 진공 내에서 농축하여, 8-클로로-3-(2-메톡시에틸)인돌리진-1-카르복실산 (0.300 g, 75%)을 분홍색 고체로 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 반응에 사용되었다.
실시예
1. 8
-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
)-3-(2-
메톡시에틸
)
인돌리진
-1-
카복사미드
(37)
8-클로로-3-(2-메톡시에틸)인돌리진-1-카르복실산(0.100 g, 0.4 mmol), (4,4-디플루오로시클로헥실)메탄아민(0.060 g, 0.4 mmol), HOBt (0.108 g, 0.8 mmol), EDCI (0.152 g, 0.8 mmol) 및 Et3N (0.121 g, 1.2 mmol)이 용해된 DMF (3.0 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 EtOAc (20 mL)으로 희석하였다. 상기 유기층은 브라인 (10 mL)으로 세척되고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공 내에서 농축하였다. 상기 잔사는 제조용-TLC (석유에테르: EtOAc = 10:1)으로 정제하여, 8-클로로-N-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-3-(2-메톡시에틸)인돌리진-1-카복사미드 (0.100 g, 65.1 %)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.15-3.10 (m, 4 H), 2.03-2.00 (m, 2 H), 1.83-1.81 (m, 3 H), 1.74-1.71 (m, 2 H), 1.25-1.22 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 385.1.
실시예
2. 8
-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
)-3-(2-
히드록시에틸
)
인돌리신
-1-카복사미드 (51)
8-클로로-N-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-3-(2-메톡시에틸)인돌리진-1-카복사미드 (0.076 g, 0.2 mmol) 및 피리딘 염산 (0.50 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 1.5h 동안 150℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 20 mL)으로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과 및 진공 내에서 농축하였다. 상기 잔사는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제되어(석유에테르: EtOAc =1:1), 8-클로로-N-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-3-(2-히드록시에틸)인돌리진-1-카복사미드 (0.030 g, 40.5%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.05 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.79 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.13 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2 H),2.04-1.99 (m, 2 H), 1.83-1.67 (m, 4 H), 1.26-1.17 (m, 2 H) ppm; m/z: 371.1 [M+H]+
실시예
3. 8
-
클로로
-N-(
시클로헥실메틸
)-3-(2-
메톡시에틸
)-
인돌리진
-1-
카복사미드
(8)
상기 표제 화합물은, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 및 시클로헥실메탄아민을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다(0.070 g, 88%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.88-6.86 (m, 2 H), 6.54 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 3.72 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.36 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 2 H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.81-1.55 (m, 6 H), 1.27-1.02 (m, 5 H) ppm; m/z: 349 [M+H]+
실시예 4. 8
-
클로로
-N-(
시클로헥실메틸
)-3-(2-
히드록시에틸
)
인돌리진
-1-
카복사미드
(15)
상기 표제 화합물(0.130 g, 20%)은, 8-클로로-3-(2-히드록시에틸)인돌리진-1-카르복실산 (0.480 g, 2.0 mmol), EDCI (0.800 g, 0.42 mmol), HOBt (0.425 g, 3.1 mmol), Et3N (0.525 g, 5.2 mmol) 및 시클로헥실메탄아민 (0.226 g, 2.0 mmol) 을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.90-6.87 (m, 2 H), 6.55 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.33-3.30 (m, 2 H), 3.09-3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.81-1.55 (m, 6 H), 1.27-1.02 (m, 5 H) ppm; m/z: 335 [M+H]+
실시예
5. 8
-
클로로
-N-((1-히드록시-3,3-
디메틸시클로헥실
)
메틸
)-3-(2-
메톡시에틸
)
인돌리진
-1-카복사미드 (10)
상기 표제 화합물(173 mg, 74%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 (150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), 1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로헥산올(106.93 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드 (147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.)(EDCI), 벤조트리아졸-1-올 (103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.) (HOBt) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여. 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.68 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 1.82 - 1.15 (m, 8H), 1.05 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). m/z: 393.0 [M + H] +
실시예
6. 8-
클로로
-3-(2-
메톡시에틸
)-N-(
스피로[2.5]옥탄
-5-
일메틸
)
인돌리진
-1-
카복사미드
(2)
상기 표제 화합물(161 mg, 73%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 (150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), C-스피로[2.5]옥트-5-일-메틸아민 히드로클로라이드 (119.47 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드 (147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.)(EDCI), 벤조트리아졸-1-올 (103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.) (HOBt) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 3.07 (dp, J = 31.8, 7.0, 6.4 Hz, 4H), 1.90 - 1.52 (m, 4H), 1.36 (td, J = 12.1, 5.1 Hz, 2H), 1.10 - 0.78 (m, 4H), 0.36 - 0.04 (m, 4H). m/z: 375.0 [M + H] +
실시예
7. 8
-
클로로
-N-((5-
히드록시스피로[2.5]옥탄
-5-일)
메틸
)-3-(2-
메톡시에틸
) 인돌리진-1-카복사미드 (29)
상기 표제 화합물(176 mg, 73%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 (150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), 5-아미노메틸-스피로[2.5]옥탄-5-올 히드로클로라이드 (130.35 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드(147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.)(EDCI), 벤조트리아졸-1-올 (103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.) (HOBt) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.66 (tt, J = 11.6, 5.8 Hz,5H), 1.39 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 0.45 - 0.23 (m, 4H).
실시예
8. 8
-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로
-1-
히드록시시클로헥실
)
메틸
)-3-(2 -
메톡시에틸
)
인돌리진
-1-카복사미드 (
53)의
제제
상기 표제 화합물(0.070 g, 88%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시에틸) 인돌리진-1-카르복실산(0.050g, 0.20mmol), 1-(아미노메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산올 (0.060 g, 0.30 mmol), HOBt(0.041g, 0.30mmol), EDCI (0.047 g, 0.30 mmol) 및 DIPEA (0.077 g, 0.60 mmol)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.68 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.29-3.27 (m, 5 H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.09-1.96 (m, 2 H), 1.89-1.85 (m, 2 H), 1.67-1.62 (m, 4 H) ppm; m/z: 401 [M+H]+
실시예
9: 8
-
클로로
-N-((3,3-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
)-3-(2-
메톡시
에틸)
인돌리진
-1-
카복사미드
(
31)의
제제
상기 표제 화합물(0.105 g, 70%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시에틸)인돌리진-1-카르복실산(0.100 g, 0.4 mmol), (3,3-디플루오로시클로헥실)메탄아민 (0.0596 g, 0.4 mmol), EDCI (0.0913 g, 0.5 mmol), HOBt (0.069 g, 0.5 mmol), 및 Et3N (0.121 g,1.2 mmol)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 7.0 Hz,1 H), 8.11 - 8.09 (t, J = 5.2Hz,1 H), 6.95 (d, J =7.0 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.68 - 6.66 (t,J = 7.0Hz, 1 H), 3.68 - 3.65 (t, J = 6.5 Hz,2 H), 3.28 (s , 1 H), 3.21 - 3.18 (m, 1 H), 3.13 - 3.11 (t, J = 6.2 Hz, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 1.99 - 1.98 (m, 1 H), 1.81 -1.63 (m, 4 H), 1.56 - 1.36 (m, 2 H), 1.08 - 1.00 (m,1 H) ppm; m/z: 385.1 [M+H]+
실시예
10. 8
-
클로로
-N-((3,3-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
)-3-(2-히드록시
에틸)
인돌리진
-1-
카복사미드
(
45)의
제제
8-클로로-N-((3,3-디플루오로시클로헥실)메틸)-3-(2-히드록시에틸)인돌리진-1-카복사미드(0.070g, 0.18 mmol)이 용해된 DCM (5 mL)의 혼합물에 -78℃에서 15-크라운-5 및 소듐 요오다이드가 용해된 DCM (3 mL) 포화 용액을 첨가하고, 이어서 보론 트리브로마이드(1.56 mL, 0.3 M in DCM)을 적가하였다. 상기 시스템은 이 온도에서 3.5h 동안 교반되었고, 이후 포화된 바이카보네이트 용액으로 종결되었고, EtOAc (20 mL x 3)으로 추출되었다. 모아진 유기층은 모아진 유기층은 Na2SO4으로 건조되고, 여과 및 농축되었다. 상기 잔사는 Prep-HPLC으로 정제되어, 8-클로로-N-((3,3-디플루오로시클로헥실)메틸)-3-(2-히드록시에틸)인돌리진-1-카복사미드 (0.020 g, 26%)을 백색 고체로 얻었다.
1HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (d, J = 7.5 Hz,1 H), 8.08 (t, J = 6.0 Hz,1H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.76-3.73 (m, 2 H), 3.22-3.17 (m , 1 H), 3.14-3.09 (m, 1 H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.13-2.10 (m, 1 H), 1.99-1.98 (m, 1 H), 1.77-1.63 (m, 4 H), 1.57-1.47 (m, 2 H), 1.08-1.00 (m,1 H) ppm; m/z: 371.1 [M+H]+
실시예
11. 8
-
클로로
-3-(2-
메톡시
-에틸)-
인돌리진
-1-
카르복실산
(3,3-
디플루오로
-1-
히드록시시클로헥실메틸
)- 아미드 (62
)
상기 표제 화합물(250 mg, 62%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 (0.50 g, 0.74 mmol, 1.00 eq), 1-아미노메틸-3,3-디플루오로-시클로헥산올 히드로클로라이드 (0.22 g, 1.11 mmol, 1.50 eq), Et3N (0.31 mL, 2.22 mmol, 3.00 eq), (3- 디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드 (0.29 g, 1.48 mmol, 2.00 eq) 및 벤조트리아졸-1-올 (0.18 g, 1.11 mmol, 1.50 eq) 을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에서 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.73 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H). m/z: 401.20 [M + H] +
실시예 12. 8 - 클로로 -3-(2- 메톡시 -에틸)- 인돌리진 -1- 카르복실산 ((S)-3,3- 디플루오로 -1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (63)
8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 (3,3-디플루오로-1-히드록시시클로헥실메틸)-아미드 (35.00 mg, 0.09 mmol, 1.00 eq)의 라세믹 혼합물은, 키랄셀 HPLC으로 분리되어, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 ((S)-3,3-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (57.4 mg, 53 %)을 백색 분말을 얻었다.
이동상: 0.1% DEA IN 헥산: IPA: 80:20
컬럼: 키랄셀 OD-H (250 x 4.6) mm, 5μm
흐름 속도: 1.0mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H). m/z: 401.20 [M + H] +
실시예
13. 8
-
클로로
-3-(2-
메톡시
-에틸)-
인돌리진
-1-
카르복실산
((S)-3,3-
디플루오로
-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (64)
8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 (3,3-디플루오로-1-히드록시시클로헥실메틸)-아미드 (35.00 mg, 0.09 mmol, 1.00 eq)의 라세믹 혼합물은, 키랄셀 HPLC으로 분리되어, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 ((S)-3,3-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (57 mg, 53 %)을 백색 분말을 얻었다.
이동상: 0.1% DEA IN 헥산: IPA: 80:20
컬럼: 키랄셀 OD-H (250 x 4.6) mm, 5μm
흐름 속도: 1.0mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.96(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.11 (t, J =6.4 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H). m/z: 401.20 [M + H] +
실시예 14. 8 - 클로로 -3-(2-히드록시-에틸)- 인돌리진 -1- 카르복실산 (3,3- 디플루오로 -1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (68)
상기 표제 화합물(6 mg, 2%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산, (3,3-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실 메틸)-아미드 (0.40 g, 0.99 mmol, 1.00 eq) 및 피리딘 히드로클로라이드 (2.57 g, 21.79 mmol, 22.00 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 2에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (s, H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.28-3.27 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 3H). m/z: 387.0 [M + H] +
실시예
15. 8
-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로
-3-
메틸시클로헥실
)
메틸
)- 3-(2-
메톡시에틸
)
인돌리진
-1-카복사미드 (11)
상기 표제 화합물(90 mg, 57%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시에틸) 인돌리진-1-카르복실산 (0.100 g, 0.39 mmol), (4,4-디플루오로-3-메틸시클로헥실)메탄아민 (0.064 g, 0.59 mmol), HOBt (0.080 g, 0.59 mmol), EDCI (0.113 g, 0.59 mmol) 및 DIEA (0.153 g, 1.18 mmol)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.02-5.98 (m, 1 H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.46-3.42 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.38-3.36 (m, 1 H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 2.00-1.51 (m, 6 H), 1.37-1.14 (m, 1 H), 1.09-1.06 (m, 3 H) ppm; m/z: 399.0 [M+H]+
실시예
16. 8
-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로
-3-
메틸시클로헥실
)
메틸
)-3-(2-
히드록시에틸
)
인돌리진
-1-카복사미드 (32)
상기 표제 화합물(16 mg, 33%)은, 8-클로로-N-((4,4-디플루오로-3-메틸시클로헥실)메틸)-3-(2-메톡시에틸)인돌리진-1-카복사미드 (0.050 g, 0.16 mmol), 15-크라운-5 및 소듐 요오다이드 (0.38 mmol, 0.3 M), 보론 트리브로마이드 (1M, 0.63 mL)을 출발물질로 사용하여, 실시예 10에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.07-8.03 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.66 (t, J = 7.0 Hz,1 H), 4.82 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.74 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.20 (brs, 1 H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.21-2.03 (m, 1 H), 1.92-1.85 (m, 2 H), 1.83-1.42 (m, 4 H), 1.24-0.86 (m, 4 H) ppm; [M+H]+ 385.1; LC-MS (254nm) 순도: > 99%; tR = 4.03 min; HPLC (254nm) 순도: > 99%; tR = 4.14 min.
실시예
17. 8
-
클로로
-N-((3,3-
디플루오로
-5-
메틸시클로헥실
)
메틸
)-3-(2-
메톡시에틸
)인돌리진-1-카복사미드 (13)
상기 표제 화합물(90 mg, 57%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시에틸) 인돌리진-1-카르복실산(0.200 g, 0.79 mmol), (3,3-디플루오로-5-메틸시클로헥실) 메탄아민 (0.129 g, 0.79 mmol), HOBt (0.160 g, 1.18 mmol), EDCI (0.226 g, 1.18 mmol)이 용해된 DCM (30 mL) 및 DIPEA (0.305 g, 2.36 mmol)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.08 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.78 (brs, 1 H), 6.66 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3. 65 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.12-3.07 (m, 3 H), 2.14-1.93 (m, 4 H), 1.77-1.51 (m, 3 H), 1.34-1.29 (m, 1 H), 0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), ppm; m/z: 399.1 [M+H]+
실시예
18 . 8
-
클로로
-N-((3,3-
디플루오로
-5-
메틸시클로헥실
)
메틸
)-3-(2-
히드록시에틸
)인돌리진-1-카복사미드 (36)
상기 표제 화합물(23 mg, 20%)은, 8-클로로-N-((3,3-디플루오로-5-메틸시클로헥실)메틸)-3-(2- 메톡시에틸)인돌리진-1-카복사미드 (0.120 g, 0.30 mmol), 15-크라운-5, 소듐 요오다이드가 용해된 DCM (6.3 ml, 0.3 M) 및 보론 트리브로마이드 (1M, 1.05 mL)을 출발물질로 사용하여, 실시예 10에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.07 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.66 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.80 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.74 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.28-3.26 (m, 1 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.14-1.92 (m, 4 H), 1.78-1.73 (m, 1 H), 1.64-1.52 (m, 2 H), 1.34-1.29 (m, 1 H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3 H) ppm; m/z: 385.1 [M+H]+
실시예
19. 8
-
클로로
-N-(((
1R,3R
)-1-히드록시-3-
메틸시클로
-
헥실
)
메틸
)-3-(2-
메톡시에틸
)
인돌리진
-1-카복사미드 (87)
상기 표제 화합물은, 8-클로로-3-(2-메톡시에틸) 인돌리진-1-카르복실산, 및 (1R,3R)-1-(아미노메틸)-3-메틸시클로헥산올 을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.68 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 3.67 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.18 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.71 - 1.69 (m, 1 H), 1.62 - 1.50 (m, 4 H), 1.46 - 1.44 (m, 1 H), 1.28 - 1.18 (m, 1 H), 0.97 - 0.92 (m, 1 H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.78 - 0.71 (m, 1 H) ppm; [M+H]+ 379.1; LC-MS 순도 (254 nm): 99%; tR = 4.07 min; HPLC 순도 (254 nm): 99%; tR = 4.12 min; 키랄-HPLC 순도 (254 nm):99%; tR = 4.22 min.
실시예
20 . 제제
of 8-
클로로
-N-((3,3-
디플루오로
-1-
히드록시시클로헥실
)
메틸
) -3-(2-
메톡시에틸
)인돌리진-1-카복사미드 (24)
상기 표제 화합물(0.070 g, 55%, 백색 고체)은, 8-클로로-3-(2-메톡시에틸) 인돌리진-1-카르복실산(0.080 g, 0.31 mmol), HOBt (0.046 g, 0.34 mmol), EDCI (0.066 g, 0.34 mmol), DIPEA (0.122 g, 0.94 mmol), 및 1-(아미노메틸)-3,3-디플루오로시클로헥산올(0.052 g, 0.31 mmol)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.68 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 3.67 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.18 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.74 - 1.69 (m, 1 H), 1.62 - 1.50 (m, 4 H), 1.46 - 1.44 (m, 1 H), 1.24 - 1.18 (m, 1 H), 0.97 - 0.92 (m, 1 H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.81 - 0.71 (m, 1 H) ppm; m/z: 379.1, [M+H]+
실시예
21. 8-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로
-1-히드록시-3-
메틸시클로헥실
)
메틸
)-3-(2-
메톡시에틸
)인돌리진-1-카복사미드 (43)
상기 표제 화합물(45 mg, 30%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산(150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), 1-아미노메틸-4,4-디플루오로-3-메틸-시클로헥산올(121.86 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드(147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.), 벤조트리아졸-1-올(103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민(0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 N,N-디메틸-포름아미드을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d)δ 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.27 - 1.49 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H). m/z: 415.0 [M + H] +
실시예
22. 8
-
클로로
-N-(2-(1-
히드록시시클로펜틸
)에틸)-3-(2-
메톡시에틸
)
인돌리진
-1-
카복사미드
(59)
상기 표제 화합물(141 mg, 65%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산(150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), 1-(2-아미노-에틸)-시클로펜탄올 (87.85 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드(147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.), 벤조트리아졸-1-올 (103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.) (HOBt) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (m,2H), 3.27 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.33 (m, 10H). m/z: 365 [M + H] +
실시예
23. 8
-
클로로
-N-(2-
클로로
-3-(
트리플루오로메틸
)
벤질
)-3-(2-
메톡시에틸
) 인돌리진-1-카복사미드 (3)
상기 표제 화합물(161 mg, 61%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산(150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), 2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질아민 (142.52 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드(147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.)(EDCI), 벤조트리아졸-1-올(103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.) (HOBt) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.71 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H). m/z: 446.0[M + H] +
실시예
24. 8- 클로로-N-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-[2-(트리도우테리오(trideuterio)메톡시)에틸]-N-(트리도우테리오메틸)인돌리진-1-카복사미드 (72
)
단계
1:
8
-
클로로
-3-(2-히드록시-에틸)-
인돌리진
-1-
카르복실산
(4,4-
디플루오로
-
시클로헥실메틸
)-아미드
상기 표제 화합물(250 mg, 64%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산(4,4-디플루오로-시클로헥실메틸)-아미드 (0.40 g, 1.03 mmol, 1.00 eq) 및 피리딘 히드로클로라이드 (2.68 g, 22.69 mmol, 22.00 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 10에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
. m/z: 371.20 [M + H] +
단계
2. 8
-
클로로
-N-[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]-3-[2-(트리도우테리오메톡시)에틸]-N-(트리도우테리오메틸)인돌리진-1-카복사미드
60 % NaH이 용해된 미네랄 오일(3.78 mg, 0.09 mmol, 0.80 eq)이 용해된 건식 THF (10.00 mL, 200.00 V)의 용액에, 0℃에서, 8-클로로-3-(2-히드록시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 4,4-디플루오로-시클로헥실메틸)-아미드 (50.00 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq)을 첨가하고, 15min 동안 교반하고, 트리도우테리오(요오도)메탄 (0.03 mL, 0.18 mmol, 1.50 eq)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물은 질소 대기 하에서 실온에서 16h 동안 실온에서 교반되었다. 반응의 완료는 TLC에 의해 확인되었고, 물(10 mL)로 종결하고, 상기 혼합물은 디클로로메탄(15 mL x 3)으로 추출되었고, 모아진 유기층은 무수Na2SO4으로 건조하였고, 여과, 진공하에서 농축되었다. 조생성물은 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제되었고, 생성물은 석유에테르 중 에틸 아세테이트 (60-70 %)로 용리하여, 8-클로로-N-[(4,4-디플루오로시클로헥실) 메틸]-3-[2-(트리도우테리오메톡시) 에틸] 인돌리진-1-카복사미드 (3.20 mg, 0.01 mmol, 6.8 %)을 백색 분말을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.13-3.08 (m, 4H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 5H), 1.26-1.17 (m, 2H). m/z: 388.0 [M + H] +
실시예
25. 8
-
클로로
-N-(
시클로헵틸메틸
)-3-(2-
메톡시에틸
)
인돌리진
-1-
카복사미드
(1)
상기 표제 화합물(0.050 g, 69.6%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시에틸)인돌리진-1-카르복실산(0.050 g, 0.198 mmol), EDCI (0.492 g, 0.257 mmol), HOBt (0.347 g, 0.257 mmol) 및 TEA (0.1mL) 및 시클로헵틸메탄아민 (0.252 g, 0.198 mmol)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.00 (t, J = 6.0 Hz , 1 H), 6.93 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.65 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.77-1.70 (m, 3 H) , 1.68-1.61 (m, 2 H), 1.57-1.53 (m, 2 H), 1.50-1.46 (m, 2 H), 1.42-1.35 (m, 2 H) . 1.24-1.13 (m, 2 H) ppm; m/z: 363.1 [M+H]+
실시예
26. 8
-
클로로
-N-(
시클로헵틸메틸
)-3-(2-
히드록시에틸
)
인돌리진
-1-
카복사미드
(6)
상기 표제 화합물(0.026 g, 29.4%, 밝은-노란색 고체)은, 8-클로로-N-(시클로헵틸메틸)-3-(2-메톡시에틸)인돌리진-1-카복사미드 (0.092 g, 0.254 mmol), 15-크라운-5 (0.5 ml, 3 M), NaI 및 BBr3 (0.254 mL, 3 M DCM 중)을 출발물질로 사용하여, 실시예 10에 설명된 방법에 따라 합성되었다
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.65 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.79 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 6.5, 12 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.01(t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.77-1.66 (m, 3 H), 1.65-1.61 (m, 2 H), 1.58-1.50 (m, 4 H), 1.49-1.35 (m, 2 H),1.21-1.15 (m, 2 H) ppm; m/z: 349.1 [M+H]+
실시예
27. 8
-
클로로
-N-((1-
히드록시시클로헵틸
)
메틸
)-3-(2-
메톡시에틸
)
인돌리진
-1-
카복사미드
(35)
상기 표제 화합물(150 mg, 67%)은, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산(150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.), 1-아미노메틸-시클로헵탄올 히드로클로라이드(122.19 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드 (147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.)(EDCI), 벤조트리아졸-1-올(103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.) (HOBt) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.83 - 1.14 (m, 12H). m/z: 379.0 [M + H] +
반응식 2
중간체
2
.
8
-
클로로
-3-(2-
에톡시
-에틸)-
인돌리진
-1-
카르복실산
단계
1:
4
-
에톡시
-부티르산 에틸 에스테르
디히드로-푸란-2-온 (22.32 mL, 287.49 mmol, 1.00 eq)이 용해된 트리에틸오르소포르메이트 (86.95 g, 98 mL, 2.00 eq)의 교반된 용액에, 진한 황산(2.88 mL, 28.75 mmol, 0.10 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 50℃에서 12h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 증발되어, 30~35℃에서 과량의 에탄올을 제거하고, DCM (500 mL)으로 희석한 후, NaHCO3 용액 (1 x 100 mL)으로 세척하였다. 분리된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되고, 여과 및 35℃에서 진공하에서 농축되었다. 조 생성물은 진공하에서 증류(0.1mm/Hg에서 끓는점 50-55℃)되어, 4-에톡시-부티르산 에틸 에스테르 (35 g, 218.46 mmol, 76.0 %)을 무색의 액체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16-4.11 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 4H), 1.25-1.18 (m, 2H). m/ z: 373 [M + H] +
단계
2:
4
-
에톡시
-
부티르알데히드
4-에톡시-부티르산 에틸 에스테르(30.00 g, 187.25 mmol, 1.00 eq)이 용해된 DCM(300 mL, 10.00 V)의 교반된 용액에, -78℃에서, DIBAL-H (1M, 톨루엔 중) (205.98 mL, 205.98 mmol, 1.10 eq)을 첨가하고, 동일한 온도에서 1h 동안 계속해서 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응이 완료된 후, 반응 혼합물은 MeOH (20 mL)으로 종결되었고, 셀라이트를 통과시킨 후, DCM (100 mL)으로 세척하였다. 여액은 브라인 용액 (1x 100 mL)으로 세척되었다. 상기 유기층은 분리되고, Na2SO4으로 건조, 여과 및 진공 내에서 농축되어, 4-에톡시-부티르알데히드 (15.00 g, 129.13 mmol, 69.0 %)을 밝은 노란색 오일로 얻었다. 조 생성물은 TLC에 의해 확인된 것으로서 다음 단계를 위해 추가 정제 수집하였다.
단계
3:
2
-
브로모
-4-
에톡시
-
부티르알데히드
4-에톡시-부티르알데히드 (15.00 g, 129.13 mmol, 1.00 eq) 및 DL 프롤린 (3.03 g, 25.83 mmol, 0.20 eq)이 용해된 건식 DCM (150 mL, 10.00 V) 용액에, 1-브로모-피롤리딘-2,5-디온(20.89 g, 116.22 mmol, 0.90 eq)를 0℃에서 소량 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 물(50 mL)로 종결하고, DCM (1 x 100 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기층은 수성 Na2S2O3, 브라인으로 세척되고, 무수 Na2SO4으로 건조되고, 여과 및 진공 내에서 농축되었다. 상기 잔사는 추가 정제없이 다음 단계를 위해 그대로 사용되어, 2-브로모-4-에톡시-부티르알데히드 (10 g, 51.27 mmol, 39.7 %)을 어두운 노란색 오일로 얻었다.
단계
4:
2
-(3-
클로로
-피리딘-2-일)-말론산
디에틸
에스테르
60 % NaH(3.18g, 79.47 mmol, 1.00 eq)이 용해된 건식 1, 4-디옥산 (120 mL, 10.00 V)의 혼합물에, 말론산 디에틸 에스테르 (25.71 g, 158.93 mmol, 2.00 eq)을 질소 대기하에서 60℃에서 약 1h 동안 적가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 0.5h 동안 더 교반하였다. 이 혼합물에, 구리 (1) 클로라이드 (7.95 g, 79.47 mmol, 1.00 eq) 및 2,3-디클로로-피리딘 (12.00 g, 79.47 mmol, 1.00 eq)이 용해된 50 mL의 건식 1, 4- 디옥산을 80℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 22h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이 반응 혼합물에 15 mL의 염산, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 분리하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피으로 정제되고, 생성물을 EtOAc-석유에테르(10 % - 20 %)으로 용리하여, 3.90 g의 2-(3-클로로-피리딘-2-일)-말론산 디에틸 에스테르 (3.96 g, 13.70 mmol, 17.2 %)을 노란색 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (dd, J =1.3, 4.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 1.31-1.27(m, 6H). m/ z: 272.0 [M + H] +
단계 5:
(3-
클로로
-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
2-(3-클로로-피리딘-2-일)-말론산 디에틸 에스테르 (45 g, 117.26 mmol, 1.00 eq)이 용해된 DMSO (450 mL, 10.00 V)의 혼합물에, 0℃에서 NaCl (8.66 g, 140.71 mmol, 1.20 eq) 및 H2O (90 mL, 2.00 V)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 145℃에서 5h 동안 교반되었다. 반응의 완료는 TLC에 의해 확인되었고, 상기 반응 혼합물은 냉각되고 물 (50 mL)이 상기 혼합물에 첨가되고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 브라인 용액으로 세척되고, 조합된 유기층이 수집되고, 무수 Na2SO4으로 건조되고, 여과 및 감압하에서 농축되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피로 정제되고, 상기 생성물은 에틸 아세테이트 (20- 30%)으로 용리되어, (3-클로로-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (18 g, 80.71 mmol, 68.8 %)을 노란색 액체로 얻었다. m/ z: 200 [M + H] +
단계
6:
8
-
클로로
-3-(2-
에톡시
-에틸)-
인돌리진
-1-
카르복실산
에틸 에스테르
(3-클로로-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르(3g, 14.09 mmol, 1.00 eq), 2-브로모-4-에톡시부티르알데히드 (10 g, 51.27 mmol, 3.64 eq) 및 소듐 바이카보네이트 (6.04 g, 70.46 mmol, 5.00 eq)의 혼합물을 16h 동안 120℃에서 가열하였다. 출발물질의 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 LCMS에 의해 모니터링하였고; 상기 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 여액은 진공 내에서 농축되고, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 8-클로로-3-(2-에톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르(2.50 g, 7.13 mmol, 50.6 %)을 녹색 오일로서 얻었다. m/z: 296 [M + H] +
단계
7:
8
-
클로로
-3-(2-
에톡시
-에틸)-
인돌리진
-1-
카르복실산
8-클로로-3-(2-에톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.50 g, 7.13 mmol, 1.00 eq)가 용해된 MeOH (12.50 mL, 5.00 V) 용액에, 10% 수성 소듐 히드록시드 용액 (12.50 mL, 5.00 V)을 첨가하고, 80℃에서 7h 동안 교반하였다. 출발물질의 완전한 전환 후, 상기 반응을 LCMS에 의해 모니터링하고, 상기 용매를 진공하에서 제공하였다. 수성 용액은, 10% 수성 포타슘 수소 설페이트로 pH 6으로 조절되었고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층은 무수 Na2SO4으로 건조, 여과 및 진공하에서 농축되어, 8-클로로-3-(2-에톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 (1.60 g, 4.79 mmol, 67.1 %)을 옅은 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28-8.27 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.08-3.09 (m,2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H). m/ z: 268.0 [M + H] +
실시예 28. 8 - 클로로 -3-(2- 에톡시 -에틸)- 인돌리진 -1- 카르복실산 (( 1R,3R )-1-히드록시-3- 메틸 -시클로헥실메틸)-아미드 (76 )
8-클로로-3-(2-에톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 (100 mg, 0.33 mmol, 1.00 eq), 아미노메틸-3-메틸-시클로헥산올(76.25 mg, 0.49 mmol, 1.50 eq), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드 (107.84 mg, 0.56 mmol, 1.70 eq), 벤조트리아졸-1-올 (71.54 mg, 0.52 mmol, 1.60 eq) 및 에틸디이소프로필 아민 (0.31 mL, 1.80 mmol, 5.50 eq)이 용해된 건식 THF (10 mL, 100 V)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응은 물(10 mL)로 종결되었고, 혼합물은 디클로로메탄(15 mL x 3)으로 추출되고, 조합된 유기층은 무수 Na2SO4으로 건조되고, 여과 및 진공하에서 농축되었다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피으로 정제되었고, 상기 생성물은 석유에테르 중 에틸아세테이트(60 %- 70 % )으로 용리되어, 8-클로로-3-(2-에톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 ((1R,3R)-1-히드록시-3-메틸-시클로헥실메틸)-아미드 (50.00 mg, 0.13 mmol, 38.5 %)을 백색 분말을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18-8.17 (m, 1H), 7.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.32-3.10 (m, 4H), 1.59-1.44 (m, 5H), 1.20-1.07 (m, 4H), 0.97-0.90 (m, 3H), 0.82-0.74 (m, 1H). m/z: 393.20 [M + H] +
실시예
29. 8
-
클로로
-3-(2-
에톡시
-에틸)-
인돌리진
-1-
카르복실산
((
1S,3S
)-1-히드록시-3-에틸-시클로헥실메틸)-아미드 (77)
8-클로로-3-(2-에톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산(1-히드록시-3-메틸-시클로헥실메틸)-아미드(30.00 mg, 1.00 eq)의 라세믹 혼합물을 키랄셀 HPLC로 분리하여, 8-클로로-3-(2-에톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 ((1S,3S)-1-히드록시-3-에틸-시클로헥실메틸)-아미드 (10.00 mg, 50.0 %)을 백색 분말을 얻었다.
이동상: 0.1% DEA IN 헥산:IPA::80:20
컬럼: 키랄셀 OD-H (250 x 4.6) mm, 5μm
흐름 속도: 1.0mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18-8.17 (m, 1H), 7.75 (t, J = 6.0 Hz,1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.32-3.10 (m, 4H), 1.59-1.44 (m, 5H), 1.20-1.07 (m, 4H), 0.97-0.90 (m, 3H), 0.82-0.74 (m, 1H). m/ z: 393.20 [M + H] +
실시예 30. 8 - 클로로 -3-(2- 에톡시 -에틸)- 인돌리진 -1- 카르복실산 (( 1R,3R )-1-히드록시-3-에틸-시클로헥실메틸)-아미드 (73 )
8-클로로-3-(2-에톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 (1-히드록시-3-메틸-시클로헥실메틸)-아미드 (30.00 mg, 1.00 eq)의 라세믹 혼합물을 키랄셀 HPLC로 분리하여, 8-클로로-3-(2-에톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 ((1R,3R)-1-히드록시-3-에틸-시클로헥실메틸)-아미드 (10.00 mg, 50.0 %)을 백색 분말을 얻었다.
이동상: 0.1% DEA IN 헥산: IPA: 80:20
컬럼: 키랄셀 OD-H (250 x 4.6) mm, 5μm
흐름 속도: 1.0mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19-8.17 (m, 1H), 7.73 (t, J = 6.0 Hz,1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.32-3.10 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 5H), 1.20-1.07 (m, 4H), 0.97-0.91 (m, 3H), 0.82-0.74 (m, 1H). m/ z: 393.20 [M + H] +
실시예 31. 8 - 클로로 -3-(2- 에톡시 -에틸)- 인돌리진 -1- 카르복실산 (4,4- 디플루오로 - 시클로헥실 메틸 )-아미드 (19 )
상기 표제 화합물(20 mg, 24%)은, 8-클로로-3-(2-에톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산(100 mg, 1.00 eq), C-(4,4-디플루오로시클로헥실)-메틸아민 (43.98 mg, 0.29 mmol, 1.50 eq), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드 (64.70 mg, 0.33 mmol, 1.70 eq), 벤조트리아졸-1-올(42.92 mg, 0.31 mmol, 1.60 eq) 및 에틸-디이소프로필-아민(0.19 mL, 1.08 mmol, 5.50 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 4H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 5H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.11-1.08 (m,3H). m/ z: 399.0. [M + H] +
실시예 32. 8- 클로로 -3-(2- 에톡시 -에틸)- 인돌리진 -1- 카르복실산 (4,4- 디플루오로 -1-히드록시- 시클로헥실 메틸 )-아미드 (69 )
상기 표제 화합물(50 mg, 34%)은, 8-클로로-3-(2-에톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산(100 mg, 0.33 mmol, 1.00 eq), 1-아미노메틸-4,4-디플루오로-시클로헥산올 (89.39 mg, 0.49 mmol, 1.50 eq), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드 (107.84 mg, 0.56 mmol, 1.70 eq), 벤조트리아졸-1-올 (71.54 mg, 0.52 mmol, 1.60 eq) 및 에틸디이소프로필-아민 (0.31 mL, 1.80 mmol, 5.50 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.28-3.27 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.63-1.60 (m, 4H), 1.11-1.07 (m, 3H). m/ z: 415.0 [M + H] +
실시예 33. 8 - 클로로 -3-(2- 에톡시 -에틸)- 인돌리진 -1- 카르복실산 (3,3-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (70 )
상기 표제 화합물(50 mg, 36%)은, 8-클로로-3-(2-에톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 (100 mg, 0.33 mmol, 1.00 eq), 1-아미노메틸-3,3-디플루오로-시클로헥산올(81.17 mg, 0.49 mmol, 1.50 eq), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드 (107.84 mg, 0.56 mmol, 1.70 eq), 벤조트리아졸-1-올 (71.54 mg, 0.52 mmol, 1.60 eq) 및 에틸디이소프로필-아민 (0.31 mL, 1.80 mmol, 5.50 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 3H), 1.11-1.07 (m, 3H). m/ z: 415.0 [M + H] +
실시예
34. 8
-
클로로
-3-(2-
플루오로
-에틸)-
인돌리진
- 1-
카르복실산
(4,4-
디플루오로
-
시클로헥실메틸
)-아미드 (34)
단계
1:
8
-
클로로
-3-(2-히드록시-에틸)-
인돌리진
-1-
카르복실산
(4,4-
디플루오로
-시클로헥실 메틸)-아미드)
상기 표제 화합물(250.00 mg, 0.66 mmol, 64.4 %)은, 8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산(4,4-디플루오로-시클로헥실 메틸)-아미드 (0.40 g, 1.03 mmol, 1.00 eq), 및 피리디늄 히드로클로라이드 (2.68 g, 22.69 mmol, 22.00 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 2에 설명된 방법에 따라 합성되었다. m /z: 371.20 [M + H] +
단계
2:
8
-
클로로
-3-(2-
플루오로
-에틸)-
인돌리진
- 1-
카르복실산
(4,4-
디플루오로
-
시클로헥실메틸
)-아미드
8-클로로-3-(2-히드록시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 (4,4-디플루오로-시클로헥실메틸)-아미드 (100 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq)이 용해된 건식 THF (1.00 mL, 10.00 V)의 질소 대기하 -78℃에서 교반된 용액에, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) (0.06 mL, 0.40 mmol, 1.50 eq)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반되었다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 10 % NaHCO3 용액으로 종결하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인 용액 (1 x 25 mL)으로 세척하고, 조합된 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축하여, 8-클로로-3-(2-플루오로-에틸)-인돌리진-1-카르복실산(4,4-디플루오로-시클로헥실메틸)-아미드 (8 mg, 0.02 mmol, 7.6 %)을 오프-백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 6.96 (d, J =6.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.28-3.27 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 5H), 1.26-1.17 (m, 2H). m/z: 373 [M + H] +
중간체
3: 3
-(2-
메톡시
-에틸)-8-
트리플루오로메틸
-
인돌리진
-1-
카르복실산
에틸 에스테르
(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (3.00 g, 11.77 mmol, 1.00 eq), 2-브로모-4-메톡시-부티르알데히드(2.94 g, 16.24 mmol, 1.38 eq) 및 소듐 바이카보네이트 (5.04 g, 58.85 mmol, 5.00 eq)의 혼합물을, 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)로 희석하고 셀라이트 베드를 통과시켰다. 여액을 진공하에서 농축하고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 석유 에테르 중 에틸아세테이트(20-30 %)로 용리하여, 3-(2-메톡시-에틸)-8-트리플루오로메틸-인돌리진-1-카르복실산 에틸에스테르(2.10 g, 6.46 mmol, 54.9 %)을 녹색 오일로서 얻었다. m/z: 316.20 [M + H] +
실시예
35. 3
-(2-
메톡시
-에틸)-8-
트리플루오로
메틸인돌리진
-1-
카르복실산
(3,3-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (60
)
25 mL 마이크로웨이브 바이알 내에, 3-(2-메톡시-에틸)-8-트리플루오로메틸-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르(100.00 mg, 0.29 mmol, 1.00 eq)이 용해된 건식 THF (2.00 mL, 20.00 V)에, 1-아미노메틸-3,3-디플루오로-시클로헥산올 히드로클로라이드(72.18 mg, 0.35 mmol, 1.20 eq) 및 Bis(트리메틸 알루미늄)-1,4-디아자 비시클로(2.2.2) 옥탄 첨가물 (227.09 mg, 0.88 mmol, 3.00 eq)를 0℃에서 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 20min 동안 100℃에서 마이크로웨이브 바이알 내에서 조사되었다. TLC에 의해 반응 완결 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (1 x 20 mL)으로 희석시키고, 물 (1 x 20 mL)으로, 이후 브라인 용액 (1x 20 mL)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조 잔사를 석유에테르 중 에틸아세테이트(50-60%)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(2-메톡시-에틸)-8-트리플루오로 메틸인돌리진-1-카르복실산(3,3-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (12.00 mg, 0.03 mmol, 9.0 %) 을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46-8.44 (m,1H), 7.87-0.00 (m, 1H), 7.34-7.33 (m,1H), 6.92 (s, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H),4.68 (s, 1H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 2H), 3.27-3.26 (m, 3H), 3.17-3.15 (m, 3H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 3H). m/z: 435.0 [M + H] +
실시예 36. 3-(2- 메톡시 -에틸)-8- 트리플루오로메틸 - 인돌리진 -1- 카르복실산 (4,4- 디플루오로시클로헥실메틸 )- 아미드 (26 )
상기 표제 화합물(35 mg, 30%)은, 3-(2-메톡시-에틸)-8-트리플루오로메틸-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100.00 mg, 0.28 mmol, 1.00 eq), C-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-메틸아민 (50.88 mg, 0.33 mmol, 1.20 eq) 및 Bis(트리메틸 알루미늄)-1,4-디아자 비시클(2.2.2) 옥탄 첨가물 (216.34 mg, 0.84 mmol, 3.00 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 5H), 1.24-1.18 (m, 2H). m/z: 419.2 [M + H] +
실시예 37. 3 -(2- 메톡시 -에틸)-8- 트리플루오로메틸 - 인돌리진 -1- 카르복실산 (4,4- 디플루오로 -1-히드록시 시클로헥실메틸 )- 아미드 (49 )
상기 표제 화합물(10 mg, 8%)은, 3-(2-메톡시-에틸)-8-트리플루오로메틸-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100.00 mg, 0.27 mmol, 1.00 eq), 1-아미노메틸-4,4-디플루오로-시클로헥산올(55.17 mg, 0.33 mmol, 1.20 eq) 및 Bis(트리메틸 알루미늄)-1,4-디아자 비시클 (2.2.2) 옥탄 첨가물 (211.88 mg, 0.82 mmol, 3.00 eq) 을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 5H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.07-1.88 (m, 4H), 1.61-1.58 (m, 4H). m/z: 435.2 [M + H] +
실시예 38. 3 -(2- 메톡시 -에틸)-8- 트리플루오로메틸 - 인돌리진 -1- 카르복실산 (( 1R,3R )-1-히드록시-3-메틸-시클로헥실메틸)-아미드 (22 )
상기 표제 화합물(20 mg, 8%)은, 3-(2-메톡시-에틸)-8-트리플루오로메틸-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (200.00 mg, 0.63mmol, 1.00 eq), (1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥산올(111.25 mg, 0.76 mmol, 1.20 eq) 및 Bis(트리메틸 알루미늄)-1,4-디아자 비시클(2.2.2) 옥탄 첨가물 (492.75 mg, 1.90 mmol, 3.00 eq) 을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16-3.13 (m, 4H), 1.68-1.44 (m, 6H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.82-0.80 (m, 3H), 0.75-0.68 (m, 1H). m/z: 413.2 [M + H] +
중간체
4: 3
-(2-
메톡시
-에틸)-8-
메틸
-
인돌리진
-1-
카르복실산
에틸 에스테르
8-클로로-3-(2-메톡시-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (3.00 g, 9.53 mmol, 1.00 eq)이 용해된 1,4-디옥산 (60.00 mL, 20.00 V)의 교반된 용액에, 1,1'-Bis (디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 (2.41 g, 2.86 mmol, 0.30 eq) 및 디메틸아연 (1.2 M in 헥산) (15.89 mL, 19.06 mmol, 2.00 eq)와의 복합체를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반하고, 이후 100℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응의 완료는 TLC에 의해 확인되었고 반응 혼합물은 메탄올 (10 mL)로 종결되고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 분리하고, 조합된 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과, 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였고, 생성물을 석유에테르 중 에틸 아세테이트(20-30%)으로 용리하여, 3-(2-메톡시-에틸)-8-메틸-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.10 g, 7.00 mmol, 73.4 %)을 옅은 녹색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.67-6.63 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 3H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 2H). m/z: 381.2 [M + H] +
실시예
39. 3
-(2-
메톡시
-에틸)-8-
메틸
-
인돌리진
-1-
카르복실산
(3,3-
디플루오로
-1- 히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (57
)
상기 표제 화합물(20 mg, 13%)은, 3-(2-메톡시-에틸)-8-메틸-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (100.00 mg, 0.37 mmol, 1.00 eq), 1-아미노메틸-3,3-디플루오로-시클로헥산올 히드로클로라이드 (91.68 mg, 0.45 mmol, 1.20 eq) 및 Bis(트리메틸 알루미늄)-1,4-디아자 비시클로(2.2.2)옥탄 첨가물 (288.43 mg, 1.11 mmol, 3.00 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05-8.03 (m,1H), 7.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.87 (s,1H), 6.67-6.63 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 3H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 2H). m/z: 381.2 [M + H] +
실시예
40. 3-(2-
메톡시
-에틸)-8-
메틸
-
인돌리진
-1-
카르복실산
(4,4-
디플루오로
-
시클로헥실메틸
)-아미드 (25)
상기 표제 화합물(15 mg, 24%)은, 3-(2-메톡시-에틸)-8-메틸-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (50.00 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq), C-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-메틸아민 (30.69 mg, 0.20 mmol, 1.20 eq) 및 Bis(트리메틸 알루미늄)-1,4-디아자 비시클 (2.2.2) 옥탄 첨가물 (130.51 mg, 0.50 mmol, 3.00 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.64-6.62 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 3H), 1.69-1.68 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 4H). m/z: 365.20 [M + H] +
실시예
41 . 3
-(2-
메톡시
-에틸)-8-
메틸
-
인돌리진
-1-
카르복실산
((1R, 3R)-1-히드록시-3-
메틸시클로헥실메틸
)-아미드 (16
)
상기 표제 화합물(15 mg, 25%)은, 3-(2-메톡시-에틸)-8-메틸-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (50.00 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq), (1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥산올 (28.86 mg, 0.20 mmol, 1.20 eq) 및 Bis(트리메틸 알루미늄)-1,4-디아자 비시클로(2.2.2)옥탄 첨가물(127.82 mg, 0.49 mmol, 3.00 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04-8.03 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.64-6.64 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.18-3.17 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.66-1.44 (m, 5H), 1.19-1.12 (m, 1H), 0.92-0.72 (m, 5H). m/z: 359.20 [M + H] +
실시예
42. 3
-(2-
메톡시
-에틸)-8-
메틸
-
인돌리진
-1-
카르복실산
(4,4-
디플루오로
-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (46
)
상기 표제 화합물(3.5 mg, 5%)은, 3-(2-메톡시-에틸)-8-메틸-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (50 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq), 1-아미노메틸-4,4-디플루오로-시클로헥산올(33.28 mg, 0.20 mmol, 1.20 eq) 및 Bis(트리메틸 알루미늄)-1,4-디아자 비시클로(2.2.2)옥탄 첨가물(127.82 mg, 0.49 mmol, 3.00 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05-8.03 (m, 1H), 7.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.85 (s,1H), 6.64-6.63 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 4H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.05-1.86 (m, 5H), 1.61-1.45 (m, 4H). m/z: 381.2 [M + H] +
실시예
43. 8
-
클로로
-3-
시클로부틸
-N-((4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
)
인돌리진
-1-
카복사미드
(5)
상기 표제 화합물(95 mg, 44%)은, 8-클로로-3-시클로부틸-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.), C-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-메틸아민 히드로클로라이드 (126.71 mg; 0.68 mmol; 1.20 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.19 ml; 1.14 mmol; 2.00 eq.) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 트리메틸알루만(alumane) (437.41 mg; 1.71 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.81 (m, 2H), 6.56 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52 (dtd, J = 9.6, 7.0, 6.1, 3.5 Hz, 2H), 2.35 - 1.21 (m, 13H). m/z: 381 [M + H] +
실시예
44. 8-
클로로
-3-
시클로부틸
-N-((4,4-
디플루오로
-1-
히드록시시클로헥실
)
메틸
)
인돌리진
-1-카복사미드 (12)
상기 표제 화합물(95 mg, 44%)은, 8-클로로-3-시클로부틸-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.), 1-아미노메틸-4,4-디플루오로-시클로헥산올 히드로클로라이드 (137.63 mg; 0.68 mmol; 1.20 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (DIEA) (0.19 ml; 1.14 mmol; 2.00 eq.) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 및 트리메틸알루만 (437.41 mg; 1.71 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 6.56 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.49 (qt, J = 7.5, 3.7 Hz, 2H), 2.29 - 1.47 (m, 12H). m/z: 397 [M + H] +
실시예
45. 8
-
클로로
-3-
시클로부틸
-N-((3,3-
디플루오로
-1-
히드록시시클로헥실
)
메틸
)
인돌리진
-1-카복사미드 (20)
상기 표제 화합물(15 mg, 7%)은, 8-클로로-3-시클로부틸-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르(150.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.), 1-아미노메틸-3,3-디플루오로-시클로헥산올 히드로클로라이드 (137.63 mg; 0.68 mmol; 1.20 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.19 ml; 1.14 mmol; 2.00 eq.), 및 4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 트리메틸알루만(437.41 mg; 1.71 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다. 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 5h 동안 반응물을 가열하였다. m/z: 396.0[M + H] +
실시예
46. 8
-
클로로
-3-
시클로부틸
-N-((1-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)
인돌리진
-1-
카복사미드
(4)
상기 표제 화합물(82 mg, 37%)은, 8-클로로-3-시클로부틸-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.), 1-아미노메틸-3-트리플루오로메틸-시클로헥산올 히드로클로라이드 (159.48 mg; 0.68 mmol; 1.20 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.19 ml; 1.14 mmol; 2.00 eq.), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 및 트리메틸알루만 (437.41 mg; 1.71 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 6.52 (dt, J = 38.4, 6.6 Hz, 2H), 3.83 - 3.41 (m, 3H), 2.52 (qd, J = 6.1, 2.7 Hz, 2H), 2.41 - 1.73 (m, 9H), 1.64 - 1.10 (m, 4H). m/z: 429 [M + H] +
실시예
47. 8
-
클로로
-3-
시클로부틸
-N-((4,4-
디플루오로
-1-히드록시-3-
메틸시클로헥실
)
메틸
)
인돌리진
-1-
카복사미드
(7)
상기 표제 화합물(82 mg, 35%)은, 8-클로로-3-시클로부틸-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.), 1-아미노메틸-4,4-디플루오로-3-메틸-시클로헥산올 히드로클로라이드(147.20 mg; 0.68 mmol; 1.20 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.19 ml; 1.14 mmol; 2.00 eq.), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 및 트리메틸알루만 (437.41 mg; 1.71 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다. 상기 반응물은 3h 동안 가열되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 2H), 6.67 - 6.33 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 12.3, 6.9 Hz, 3H), 2.52 (dq, J = 9.7, 6.0, 4.8 Hz, 2H), 2.35 - 1.48 (m, 11H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H). m/z: 411 [M + H]+
실시예
48. 8
-
클로로
-3-
시클로부틸
-N-(((
1R,3R
)-1-히드록시-3-
메틸시클로헥실
)
메틸
)
인돌리진
-1-
카복사미드
(71)
상기 표제 화합물(15 mg, 7%)은, 8-클로로-3-시클로부틸-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르(150.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.), (1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥산올(97.76 mg; 0.68 mmol; 1.20 eq.) 및 4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 트리메틸알루만(437.41 mg; 1.71 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다. 상기 반응물은 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 5h 동안 가열되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.59 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.53 (qd, J = 9.5, 8.0, 2.8 Hz, 2H), 2.35 - 1.50 (m, 10H), 1.36 - 1.18 (m, 1H), 1.06 - 0.72 (m, 5H). ). m /z: 375.0[M + H] +
반응식 3
중간체 5
단계
1: 8
-
클로로
-3-(3-히드록시-
옥세탄
-3-일)-
인돌리진
-1-
카르복실산
메틸
에스테르
8-클로로-3-요오도-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (1000.00 mg; 2.98 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 무수 THF (100 mL) 용액을, -78℃로 냉각시키고, 부틸리튬 (229.09 mg; 3.58 mmol; 1.20 eq.) (1.6M, 헥산 중)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이후 옥세탄-3-온 (322.17 mg; 4.47 mmol; 1.50 eq.)이 첨가되었고, 상기 혼합물을 추가 2h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 브라인 (250 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과 및 진공 내에서 농축하였다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EA=1/1)으로 정제하여, 8-클로로-3-(3-히드록시-옥세탄-3-일)-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다. m/z: 282.0 [M + H]+
단계
2: 8
-
클로로
-3-(3-히드록시-
옥세탄
-3-일)-
인돌리진
-1-
카르복실산
8-클로로-3-(3-히드록시-옥세탄-3-일)-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.06 mmol)이 용해된 THF/MeOH (2mL/2mL) 및 소듐 히드록시드 (425 .97 mg, 10.65mmol)이 용해된 물 (1ml)의 혼합물을 70℃에서 2h 동안 교반하였다. 상기 용매가 제거되었고, 상기 조 생성물을 역상 컬럼으로 정제되었다. m /z: 268.0[M + H]+
실시예
49
.
8
-
클로로
-3-(3-히드록시-
옥세탄
-3-일)-
인돌리진
-1-
카르복실산
(4,4-디플루오로-시클로헥실메틸)-아미드 (58)
상기 표제 화합물(27 mg, 67%)은, 8-클로로-3-(3-히드록시-옥세탄-3-일)-인돌리진-1-카르복실산 소듐 (30.00 mg; 0.10 mmol; 1.00 eq.), C-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-메틸아민 (18.54 mg; 0.12 mmol; 1.20 eq.), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드(23.83 mg; 0.12 mmol; 1.20 eq.) (EDCI), 벤조트리아졸-1-올 (16.79 mg; 0.12 mmol; 1.20 eq.) (HOBt) 및 에틸-디이소프로필-아민 (40.16 mg; 0.31 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (DMSO-d6): 8.17 (1H), 7.24(1H), 7.06(1H),,6.94(1H), 6.89 (1H), 6.76(1H), 4.98(2H), 4.89(2H), 3.14(2H), 1.98(2H), 1.81(3H), 1,71(1H), 1.26(2H). m/z: 399.0[M + H]+
실시예
50.
8
-
클로로
-3-(2-히드록시-1-
메틸
-에틸)-
인돌리진
-1-
카르복실산
(4,4-디플루오로-시클로헥실메틸)-아미드 (75
)
8-클로로-3-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-인돌리진-1-카르복실산 (4,4-디플루오로-시클로헥실메틸)-아미드 (30 mg, 0.08 mmol)이 용해된 1,2-디클로로에탄 (10 mL)의 용액에, 디요오도아연 (36.02 mg, 0.11 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (35.45 mg, 0.56mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20h 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 생성물은 역상 HPLC (11.08 mg, 44% 수율)를 통해 정제되었다.
1H NMR(클로로폼-d): 7.96 (1H), 6.84(2H), 6.60 (1H), 3.75(2H),3.43(2H), 3.26 (1H), 2.75 (1H), 2.15(2H), 1.81(3H), 1,71(1H), 1.26(5H). m/z: 385]M+H]+
반응식 4
중간체
6:
8
-
클로로
-3-(
테트라히드로
-푸란-2-일)-
인돌리진
-1-
카르복실산
단계
1:
2
-(4-
메탄술포닐
-
페녹시메틸
)-
테트라히드로
-푸란
(테트라히드로-푸란-2-일)-메탄올 (10.00 g, 96.93 mmol, 1.00 eq) 및 피리딘 (20.00 mL, 2.00 V)이 용해된 DCM (50.00 mL, 5.00 V)의 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 이 용액에, 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드(22.63 g, 116.32 mmol, 1.20 eq.)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. TLC로 확인된 반응의 완료 후, 물을 첨가하고, DCM (1x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 증발시켜, 2-(4- 메탄술포닐-페녹시메틸)-테트라히드로-푸란 (17 g, 66.21 mmol, 68.3 %)을 무색의 액체로 얻었다. m/z: 257.30 [M + H] +
단계 2:
테트라히드로
-푸란- 3-일)-
아세토니트릴
톨루엔-4-술폰산 테트라히드로-푸란-3-일메틸 에스테르(17.00 g. 65.83 mmol, 1.00 eq)가 용해된 건식 DMF (51.45 ml, 658.33 mmol, 10.00 eq)의 교반된 용액에, 소듐 시아나이드 (6.47 g, 131.67 mmol, 2.00 eq)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였고, TLC에 의해 확인된 반응 완결 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 물(3 x 25 mL)로 세척하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과, 진공하에 농축하였다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 석유에테르 중 EtOAc (10- 20%)으로 용리하여, (테트라히드로-푸란-3-일)-아세토니트릴 (3.20 g, 28.79 mmol, 43.7 %)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.03-4.00 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 1H).
단계 3:
(
테트라히드로
-푸란-2-일)-아세트알데히드
(테트라히드로-푸란-2-일)-아세토니트릴 (3.20 g, 28.79 mmol, 1.00 eq)이 용해된 DCM (32.00 mL, 10.00 V) 용액에, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 (1M, 톨루엔 내) (34.55 mL, 34.55 mmol, 1.20 eq)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 완결은 TLC으로 확인되었고, 얻어진 혼합물을 물 (50 mL)으로 종결시키고, 유기층을 물(3 x 30 mL)로 세척하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조, 여과 및 감압 하에서 증발시켜, (테트라히드로-푸란-2-일)-아세트알데히드 (2.00 g, 17.52 mmol, 60.9 %)을 어두운 갈색 오일로 얻고, 이는 추가 정제없이 다음 단계를 위해 취하였다.
단계 4:
브로모
- (
테트라히드로
-푸란-2-일)-아세트알데히드
(테트라히드로-푸란-2-일)-아세트알데히드 (2.00 g, 17.52 mmol, 1.00 eq), 및 5,5-디브로모-피리미딘-2,4,6-트리온 (3.04 g, 10.51 mmol, 0.60 eq)이 용해된 DCM (20.00 mL, 10.00 V)의 혼합물을 47 % 수성 용액의 브롬산 (0.12 mL, 0.06 V)으로 처리하고, 상기 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완결은 TLC로 확인되었고, 상기 반응 혼합물은 여과되고, 여액은 물 (3 x 20 mL)로 세척되고, 조합된 유기층이 수집되고, 무수 Na2SO4 으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축되어, 브로모-(테트라히드로-푸란-2-일)-아세트알데히드 (1.50 g, 7.77 mmol, 44.3 %)을 어두운 갈색 오일로 얻고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 직접적으로 사용되었다.
단계 5: 8 - 클로로 -3-( 테트라히드로 -푸란-2-일)- 인돌리진 -1- 카르복실산 에틸 에스테르
브로모-(테트라히드로-푸란-2-일)-아세트알데히드 (1.50 g, 7.77 mmol, 1.00 eq) 및 (2-클로로-피리디닐)-아세트산 에틸 에스테르 (0.25 g, 1.18 mmol, 0.15 eq)의 혼합물에, NaHCO3 (0.97 g, 11.35 mmol, 1.46 eq)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 반응 완결을 TLC로 확인하였고, 상기 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30%, 석유에테르 중 EtOAc) 내에 직접적으로 부하시켜, 8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-2-일)-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (150.00 mg, 0.34 mmol, 4.4 %)을 녹색 오일로서 얻었다. m/z: 294.2 [M + H]+
단계
6:
8
-
클로로
-3-(
테트라히드로
-푸란-2-일)-
인돌리진
-1-
카르복실산
8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-2-일)-인돌리진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.20 g, 0.65 mmol, 1.00 eq) 및 포타슘 히드록시드 (0.20 g, 3.26 mmol, 5.00 eq)이 용해된 MeOH (10.00 mL, 50.00 V) / 물 (8.00 mL, 40.00 V)의 용액을 80℃에서 7 h 동안 교반하였다. 반응 완결은 TLC에 의해 확인되었고, 상기 용매는 진공하에서 제거되었다. 상기 수성 용액은 10% 수성 포타슘 수소 설페이트으로 pH 6으로 조절되었고, 에틸 아세테이트으로 추출되었고, 조합된 유기층은 무수 Na2SO4으로 건조 및 진공 하에서 농축되어, 8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-2-일)-인돌리진-1-카르복실산 (200.00 mg, 0.42 mmol, 64.6 %)을 오프-백색 고체로 얻었다. m/z: 266.30 [M + H] +
실시예 51. 8 - 클로로 -3-( 테트라히드로 -푸란-2-일)- 인돌리진 -1- 카르복실산 (3,3-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실 메틸 )-아미드 (54 )
상기 표제 화합물(11 mg, 21%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-2-일)-인돌리진-1-카르복실산 (50 mg, 1.00 eq), 1-아미노메틸-3,3-디플루오로-시클로헥산올 (31.33 mg, 0.19 mmol, 1.50 eq), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드 (41.63 mg, 0.21 mmol, 1.70 eq), 벤조트리아졸-1-올 (38.9 mg, 1.60 eq.), 및 에틸-디이소프로필-아민(0.12 mL, 0.70 mmol, 5.50 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20-5.22 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.05-2.23 (m, 4H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H).m/z: 413.2 [M + H] +
실시예 52. 8 - 클로로 -3-( 테트라히드로 -푸란-2-일)- 인돌리진 -1- 카르복실산 (3,3- 디플루오로 -시클로헥실 메틸 )-아미드 (17 )
상기 표제 화합물(12 mg, 28%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-2-일)-인돌리진-1-카르복실산 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq), C-(3,3-디플루오로-시클로헥실)-메틸아민 히드로클로라이드 (29.35 mg, 0.16 mmol, 1.50 eq), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (34.69 mg, 0.18 mmol, 1.70 eq), 벤조트리아졸-1-올 (23.01 mg, 0.17 mmol, 1.60 eq) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.10 mL, 0.58 mmol, 5.50 eq) 을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.21-5.20 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.04-1.01 (m, 1H). m /z: 397.0 [M + H] +
실시예 53. 8 - 클로로 -3-( 테트라히드로 -푸란-2-일)- 인돌리진 -1- 카르복실산 (4,4- 디플루오로 - 시클로헥실 메틸 )-아미드 (23 )
상기 표제 화합물(4 mg, 9%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-2-일)-인돌리진-1-카르복실산(50.00 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq), C-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-메틸아민(23.58 mg, 0.16 mmol, 1.50 eq), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드(34.69 mg, 0.18 mmol, 1.70 eq), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(26.08 mg, 0.17 mmol, 1.60 eq) 및 에틸-디이소프로필-아민(0.10 mL, 0.58 mmol, 5.50 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 5H), 1.30-1.29 (m, 2H). m/z: 397.0 [M + H] +
실시예
54. 8
-
클로로
-3-(
테트라히드로
-푸란-2-일)-
인돌리진
-1-
카르복실산
(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실
메틸
)-아미드 (48
)
상기 표제 화합물(15 mg, 34%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-2-일)-인돌리진-1-카르복실산 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq), 1- 아미노메틸-4,4-디플루오로-시클로헥산올 (26.17 mg, 0.16 mmol, 1.50 eq), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드 (34.69 mg, 0.18 mmol, 1.70 eq), 벤조트리아졸-1-올 (23.01 mg, 0.17 mmol, 1.60 eq) 및 에틸 디이소프로필아민 (0.10 mL, 0.58 mmol, 5.50 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.72 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 4H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 4H). m/z: 413.30 [M + H] +
반응식 5
중간체
7: 8
-
클로로
-3-(테트라히드로푸란-3-일)
인돌리진
-1-
카르복실산
.
단계
1
:
2
-(테트라히드로푸란-3-일)
아세토니트릴
(테트라히드로푸란-3-일) 메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (17.0 g, 66.4 mmol) 및 NaCN (6.51 g, 132.8 mmol)이 용해된 DMF (30 mL)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (200 mL)으로 희석하고, 브라인 (100 mL x 3)으로 세척하고, Na2SO4으로 건조, 여과 및 진공 내 농축하였다. 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-25%, 석유에테르 중 EtOAc)으로 정제하여, 2-(테트라히드로푸란-3-일) 아세토니트릴 (4.0 g, 54%)을 무색 오일로 얻었다. m/z: 112.30 [M + H] +
단계
2: 2
-(테트라히드로푸란-3-일)아세트알데히드.
2-(테트라히드로푸란-3-일) 아세토니트릴 (4.0 g, 36.0 mmol)이 용해된 무수 DCM (40 mL)의 용액에, DIBAL-H (39.6 mL, 1 M)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 (50 mL)으로 종결하였다. 상기 유기층을 Na2SO4으로 건조, 여과 및 농축하였다. 상기 잔사는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(0-25%, 석유에테르 중 EtOAc)로 정제되어, 2-(테트라히드로푸란-3-일) 아세트알데히드 (0.650 g, 16%)을 무색 오일로 얻었다. m/z: 115.30 [M + H] +
단계
3: 2
-
브로모
-2-(테트라히드로푸란-3-일) 아세트알데히드.
2-(테트라히드로푸란-3-일) 아세트알데히드 (0.620 g, 5.44 mmol), 및 5,5-디브로모바르비투르산 (DBBA) (0.933 g, 3.26 mmol)이 용해된 DCM (15 mL)의 혼합물을, HBr (40%, 0.2 mL)으로 처리하였다. 반응은 실온에서 2h 동안 교반되었고, 이후 여과되었다. 여액은 물(20 mL x 3)로 세척되고, Na2SO4으로 건조 및 농축되어, 2-브로모-2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트알데히드 (0.630 g, 58%)을 노란색 오일로 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다.
단계 4: 에틸 8-
클로로
-3-(테트라히드로푸란-3-일)
인돌리진
-1-
카르복실레이트
2-브로모-2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트알데히드 (0.600 g, 3.1 mmol), 에틸 2-(3-클로로피리딘-2-일)아세테이트 (0.621 g, 3.1 mmol) 및 NaHCO3 (1.3 g, 15.5 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 밤새 90℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30%, 석유에테르 중 EtOAc) 을 정제하여, 에틸 8-클로로-3-(테트라히드로푸란-3-일)인돌리진-1-카르복실레이트 (0.450 g, 58%)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.49-2.49 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 3H).m/z: 294.2 [M + H] +
단계 5:8-
클로로
-3-(테트라히드로푸란-3-일)
인돌리진
-1-
카르복실산
.
에틸 8-클로로-3-(테트라히드로푸란-3-일) 인돌리진-1-카르복실레이트 (0.450 g, 1.53 mmol) 및 KOH (0.428 g, 7.65 mmol)이 용해된 MeOH (10 mL) 및 H2O (10 mL)의 용액을 80℃에서 7 h 동안 교반하였다. MeOH을 제거하고, 얻어진 수성 용액을 10% 수성 KHSO4 용액으로 pH 6으로 조절하고, EtOAc으로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4으로 여과 및 농축하여, 8-클로로-3-(테트라히드로푸란-3-일)인돌리진-1-카르복실산 (0.380 g, 93%)을 백색 고체로 얻었다. m/z: 266.2 [M + H] +
실시예
55. 8
-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
)-3-(
테트라히드로
-푸란-3-일)
인
돌리진-1-카복사미드 (40)
상기 표제 화합물(50 mg, 58%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로푸란-2-일)인돌리진-1-카르복실산 (0.058 g, 0.22 mmol), (4,4-디플루오로시클로헥실)메탄아민 (0.047 g, 0.31 mmol), EDCI (0.070 g, 0.37 mmol), HOBt (0.058 g, 0.42 mmol) 및 DIPEA (0.159 g, 1.23 mmol)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.10 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.94-3.89 (m, 1 H), 3.87-3.77 (s, 2 H), 3.71-3.70 (m, 1 H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.46-2.38 (m, 1 H) , 2.08-1.94 (m, 3 H), 1.84-1.67 (m, 5 H) , 1.28-1.19 (m, 2 H) ppm; m/z: 397.1 [M+H]+
실시예
56. 제제
of 8-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로
-1-
히드록시시클로헥실
)
메틸
)- 3-(테트라히드로푸란-3-일)인돌리진-1-카복사미드 (61)
상기 표제 화합물은(55 mg, 61%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로푸란-3-일)인돌리진-1-카르복실산 (0.060 g, 0.22 mmol), 1-(아미노메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산올 (0.056 g, 0.34 mmol), EDCI (0.073 g, 0.38 mmol), HOBt (0.048 g, 0.36 mmol) 및 DIPEA (0.156 g, 1.21 mmol) 카복사미드 (0.055 g, 61%)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.97 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.15 (t, J = 7.0 Hz, 1 H ), 3.93-3.79 (m , 3 H), 3.72-3.69 (m, 1 H), 2.51-2.36 (m, 2 H), 2.01-1.87 (m, 6 H), 1.63 (s, 4 H) ppm; m/z: 413.2 [M+H]+
실시예 57. 8 - 클로로 -3-( 테트라히드로 -푸란-3-일)- 인돌리진 -1- 카르복실산 (3,3- 디플루오로 -시클로헥실 메틸 )-아미드 (39 )
상기 표제 화합물(45 mg, 57%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-3-일)-인돌리진-1-카르복실산 (60.00 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq), C-(3,3- 디플루오로-시클로헥실)-메틸아민 히드로클로라이드 (55.15 mg, 0.30 mmol, 1.50 eq), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (65.19 mg, 0.34 mmol, 1.70 eq), 벤조트리아졸-1-올 (43.25 mg, 0.32 mmol, 1.60 eq) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.19 mL, 1.09 mmol, 5.50 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다..
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.76 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 4H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.49-2.49 (m, 2H), 2.11-2.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.03-1.01 (m, 1H). m/z: 397.0 [M + H] +
실시예 58. 8 - 클로로 -3-( 테트라히드로 -푸란-3-일)- 인돌리진 -1- 카르복실산 (3,3-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실 메틸 )-아미드 (65 )
상기 표제 화합물(45 mg, 54%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-3-일)-인돌리진-1-카르복실산 (60.00 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq), 1-아미노메틸-3,3-디플루오로-시클로헥산올 (49.07 mg, 0.30 mmol, 1.50 eq), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드 (65.19 mg, 0.34 mmol, 1.70 eq), 벤조트리아졸-1-올 (43.25 mg, 0.32 mmol, 1.60 eq) 및 에틸 디이소프로필- 아민 (0.19 mL, 1.09 mmol, 5.50 eq)을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H). m/z: 413.3 [M + H] +
실시예 59. 8 - 클로로 -N-(((R)-3,3- 디플루오로 -1- 히드록시시클로헥실 ) 메틸 )-3-(테트라히드로푸란-3-일)인돌리진-1-카복사미드 (66 )
8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-3-일)-인돌리진-1-카르복실산 (3,3-디플루오로-1-히드록시시클로헥실메틸)-아미드 (35.00 mg, 0.08 mmol, 1.00 eq)의 라세믹 혼합물을 키랄셀 HPLC을 사용하여 분리하여, 8-클로로-N-(((R)-3,3-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)-3-(테트라히드로푸란-3-일)인돌리진-1-카복사미드(9 mg, 0.02 mmol, 50.9 %)을 백색 분말을 얻었다.
이동상: 0.1% DEA IN 헥산: IPA: 80:20
컬럼: 키랄 Cel OD-H (250 x 4.6) mm, 5μm
흐름 속도: 1.0mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H). m/z: 413.3 [M + H] +
실시예 60. 8 - 클로로 -N-(((S)-3,3- 디플루오로 -1- 히드록시시클로헥실 ) 메틸 )-3-(테트라히드로푸란-3-일)인돌리진-1-카복사미드 (67 )
8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-3-일)-인돌리진-1-카르복실산(3,3-디플루오로-1-히드록시 시클로헥실메틸)-아미드 (35.00 mg, 0.08 mmol, 1.00 eq)의 라세믹 혼합물을, 키랄셀 HPLC을 사용하여 분리하여, 8-클로로-N-(((S)-3,3-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)-3-(테트라히드로푸란-3-일)인돌리진-1-카복사미드 (5.00 mg; 0.01 mmol; 28.1 %)을 백색 분말을 얻었다).
이동상: 0.1% DEA IN 헥산: IPA: 80:20
컬럼: 키랄 Cel OD-H (250 x 4.6) mm, 5μm
흐름 속도: 1.0mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H). m/z: 413.3 [M + H] +
실시예
61: 8
-
클로로
-N-((1-히드록시-3-(
트리플루오로메틸
)
시클로헥실
)
메틸
)-3-(테트라히드로푸란-3-일)인돌리진-1-카복사미드 (74)
상기 표제 화합물(67 mg, 28%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-3-일)-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.54 mmol; 1.00 eq), 1-아미노메틸-3-트리플루오로메틸-시클로헥산올 히드로클로라이드 (150.36 mg; 0.64 mmol; 1.20 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.18 ml; 1.07 mmol; 2.00 eq.) 및 디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 트리메틸알루만 (412.39 mg; 1.61 mmol; 3.00 eq.) 을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.76 - 6.52 (m, 2H), 4.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.11 - 3.78 (m, 4H), 3.76 - 3.39 (m, 4H), 2.59 - 1.73 ](m, 5H), 1.61 - 1.13 (m, 5H). m/z: 445 [M + H] +
실시예
62. 8-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로
-1-히드록시-3-
메틸시클로헥실
)
메틸
)-3-(테트라히드로푸란-3-일)인돌리진-1-카복사미드 (44)
상기 표제 화합물(47 mg, 21%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-3-일)-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.54 mmol; 1.00 eq.), 1-아미노메틸-4,4-디플루오로-3-메틸-시클로헥산올 히드로클로라이드 (138.78 mg; 0.64 mmol; 1.20 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (DIEA) (0.18 ml; 1.07 mmol; 2.00 eq.), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 및 트리메틸알루만 (DIAL-DABCO) (412.39 mg; 1.61 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다. 반응물은 5h 동안 가열되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.78 (m, 4H), 3.64 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 3H), 2.57 - 2.31 (m, 1H), 2.25 - 1.42 (m, 9H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H). m/z: 427 [M + H] +
실시예
63. 8
-
클로로
-N-(((
1R,3R
)-1-히드록시-3-
메틸시클로헥실
)
메틸
)-3-(테트라히드로푸란-3-일)인돌리진-1-카복사미드 (38)
상기 표제 화합물(47 mg, 21%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-푸란-3-일)-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.54 mmol; 1.00 eq), (1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥산올 (115.21 mg; 0.80 mmol; 1.50 eq.), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 및 트리메틸알루만 (412.39 mg; 1.61 mmol; 3.00 eq.) 을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다. 상기 반응물은 4h동안 가열되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 2H), 6.84 - 6.55 (m, 2H), 4.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.58 (m, 6H), 3.06 (s, 3H), 2.28 (ddd, J = 138.7, 12.8, 6.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.52 (m, 6H), 0.98 - 0.82 (m, 3H). m/z: 391 [M + H] +
실시예
64. 8
-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
)-3-(3-
히드록시테트라히드로푸란
-3-일)인돌리진-1-카복사미드 (55)
상기 표제 화합물(4.3 mg, 1.9%)은, 8-클로로-3-(3-히드록시-테트라히드로-푸란-3-일)-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.), C-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-메틸아민 히드로클로라이드 (113.00 mg; 0.61 mmol; 1.20 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.17 ml; 1.01 mmol; 2.00 eq.), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 및 트리메틸알루만 (390.08 mg; 1.52 mmol; 3.00 eq.) 을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다. m /z: 413 [M + H] +
실시예
65. 8-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
)-3-(2,5-
디히드로푸란
-3-일)
인돌리진
-1-카복사미드 (21)
상기 표제 화합물(50 mg, 25%)은, 8-클로로-3-(3-히드록시-테트라히드로-푸란-3-일)-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.), C-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-메틸아민 히드로클로라이드 (113.00 mg; 0.61 mmol; 1.20 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.17 ml; 1.01 mmol; 2.00 eq.), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 및 트리메틸알루만 (390.08 mg; 1.52 mmol; 3.00 eq.) 을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다. m /z: 395 [M + H] +
실시예
66. 8-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
)-3-(4,5-
디히드로푸란
-3-일)
인돌리진
-1-카복사미드 (14)
상기 표제 화합물(50 mg, 25%)은, 8-클로로-3-(3-히드록시-테트라히드로-푸란-3-일)-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.), C-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-메틸아민 히드로클로라이드 (113.00 mg; 0.61 mmol; 1.20 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.17 ml; 1.01 mmol; 2.00 eq.), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 및 트리메틸알루만 (390.08 mg; 1.52 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.63 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 27.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (td, J = 9.8, 2.1 Hz, 2H), 2.30 - 1.11 (m, 9H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.14, 141.99, 127.64, 124.65, 123.05, 120.51, 119.60, 114.87, 111.90, 111.11, 105.77, 77.33, 77.22, 77.01, 76.70, 69.53, 45.00, 44.97, 36.10, 33.36, 33.13, 33.10, 32.87, 32.55, 26.84, 26.74. m /z: 395 [M + H] +
실시예
67. 8-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
)-3-(
테트라히드로
-2H-피란-4-일)인돌리진-1-카복사미드 (33)
상기 표제 화합물(20 mg, 10%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-피란-4-일)-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.), C-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-메틸아민 히드로클로라이드 (113.76 mg; 0.61 mmol; 1.20 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.17 ml; 1.02 mmol; 2.00 eq.), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 및 트리메틸알루만 (392.70 mg; 1.53 mmol; 3.00 eq.) 을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다. 반응물은 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 5h 동안 가열되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.75 (m, 2H), 6.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 3H), 3.62 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 13.6, 9.4 Hz, 1H), 2.26 - 1.60 (m, 10H), 1.52 - 1.30 (m, 2H). m/z: 411.0[M + H] +
실시예
68. 8
-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로
-1-
히드록시시클로헥실
)
메틸
)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)인돌리진-1-카복사미드 (56)
상기 표제 화합물(97 mg, 44%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-피란-4-일)-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.), 1-아미노메틸-4,4-디플루오로-시클로헥산올 히드로클로라이드 (123.56 mg; 0.61 mmol; 1.20 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.17 ml; 1.02 mmol; 2.00 eq.), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 및 트리메틸알루만 (392.70 mg; 1.53 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다. 반응물은 마이크로웨이브 내에 100℃에서 4h 동안 가열되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.83 (m, 2H), 6.63 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.61 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 3.18 - 2.97 (m, 2H), 2.37 - 1.47 (m, 15H). m/z: 427.0[M + H] +
실시예
69. 8
-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로
-1-히드록시-3-
메틸시클로헥실
)
메틸
)-3-(
테트라히드로
-2H-피란-4-일)인돌리진-1-카복사미드 (41)
상기 표제 화합물(70 mg, 31%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-피란-4-일)-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.), 1-아미노메틸-4,4-디플루오로-3-메틸-시클로헥산올 히드로클로라이드 (132.16 mg; 0.61 mmol; 1.20 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.17 ml; 1.02 mmol; 2.00 eq.), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 및 트리메틸알루만 (392.70 mg; 1.53 mmol; 3.00 eq.), 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다. 상기 반응물은 마이크로웨이브 오븐 내에서 100℃에서 5h 동안 가열되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 6.62 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H), 2.26 - 1.43 (m, 11H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H). m/z: 441.0[M + H] +
실시예
70. 8
-
클로로
-N-(((
1R,3R
)-1-히드록시-3-
메틸시클로헥실
)
메틸
)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)인돌리진-1-카복사미드 (27)
상기 표제 화합물(56 mg, 27%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-피란-4-일)-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르(150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.), (1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥산올(109.71 mg; 0.77 mmol; 1.50 eq.), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 및 트리메틸알루만 (392.70 mg; 1.53 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다. 반응물은 마이크로웨이브 내 100℃에서 5h 동안 가열되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.24 - 3.99 (m, 2H), 3.62 (t, J = 11.7 Hz,2H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 - 2.92 (m, 1H), 2.02 - 1.52 (m, 10H), 1.28 (dt, J = 13.3, 8.6 Hz, 1H), 1.10 - 0.71 (m, 5H). m/z: 405.0[M + H] +
실시예
71. 8
-
클로로
-N-((1-히드록시-3-(
트리플루오로메틸
)
시클로헥실
)
메틸
)-3-(
테트라히드로
-2H-피란-4-일)인돌리진-1-카복사미드 (28)
상기 표제 화합물(56 mg, 27%)은, 8-클로로-3-(테트라히드로-피란-4-일)-인돌리진-1-카르복실산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.), 1-아미노메틸-3-트리플루오로메틸-시클로헥산올 히드로클로라이드 (178.98 mg; 0.77 mmol; 1.50 eq.) 및 4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 트리메틸알루만 (392.70 mg; 1.53 mmol; 3.00 eq.)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34에 설명된 방법에 따라 합성되었다. 반응물은 마이크로웨이브 내 100℃에서 5h 동안 가열되었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.61 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 5H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 8H), 1.59 - 1.17 (m, 5H). m/z: 459.0[M + H] +
반응식 6
중간체
8. 8
-
클로로
-3-((테트라히드로푸란-2-일)
메틸
)
인돌리진
-1-
카르복실산
단계
1. (
E)-3-(테트라히드로푸란-3-일)아크릴알데히드
테트라히드로푸란-3-카브알데히드 (14.5 g, 145 mmol) 및 (트리페닐포스포라닐리덴)아세트알데히드 (49 g, 159.5 mmol)이 용해된 DCM (300 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 물로 종결하였다. 분리된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과 및 진공 내에서 농축하였다. 상기 잔사는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제되어(석유에테르/EtOAc으로 용리, 20:1-10:1), (E)-3-(테트라히드로푸란-3-일)아크릴알데히드 (10.0 g, 56%)을 노란색 오일을 얻었다.
단계
2. 3
-(테트라히드로푸란-3-일)
프로파날
(E)-3-(테트라히드로푸란-3-일)아크릴알데히드 (6 g, 47.6 mmol) 및 10% Pd/C (0.600 g)이 용해된 EtOAc (250 mL)의 혼합물을 수소 대기하에서 실온에서 2.5h 동안 교반하고, 이후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피로 실리카겔 상(석유에테르:EtOAc = 5:1)에서 정제하여, 3-(테트라히드로푸란-3-일)프로파날 (3.5 g, 58%)을 무색 오일로 얻었다.
단계
3. 2
-
브로모
-3-(테트라히드로푸란-3-일)
프로파날
3-(테트라히드로푸란-3-일)프로파날 (0.770 g, 6.0 mmol), 및 5,5-디브로모바르비투르산 (DBBA) (1.03 g, 3.6 mmol)이 용해된 DCM (15 mL)의 혼합물을 HBr (40%, 0.2 mL)으로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하고, 이후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물(20 mL x 3)로 세척, 건조 및 농축하여, 2-브로모-3-(테트라히드로푸란-3-일)프로파날 (570 mg, 46%)을 노란색 오일로 얻고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다.
단계
4. 에틸
8-
클로로
-3-((테트라히드로푸란-2-일)
메틸
)
인돌리진
-1-
카르복실레이트
2-브로모-3-(테트라히드로푸란-3-일)프로파날 (0.550 g, 2.6 mmol), 에틸 2-(3-클로로피리딘-2-일)아세테이트 (0.530 g, 2.6 mmol) 및 NaHCO3 (1.1 g, 13.0 mmol)의 혼합물을 질소하에서 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔 (석유에테르:EtOAc = 10:1-5:1)에서 분리하여, 에틸 8-클로로-3-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)인돌리진-1-카르복실레이트 (0.400 g, 53%)을 녹색 오일로서 얻었다.
단계
5. 8
-
클로로
-3-((테트라히드로푸란-2-일)
메틸
)
인돌리진
-1-
카르복실산
에틸 8-클로로-3-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)인돌리진-1-카르복실레이트 (0.400 g, 1.3 mmol) 및 KOH (0.365 g, 6.5 mmol)이 용해된 MeOH/H2O (10 mL/10 mL)의 용액을 80℃에서 7h 동안 교반하고, 이후 MeOH를 제거하였다. 수성 용액을 10% 수성 KHSO4으로 pH 6으로 조정하고, EtOAc으로 추출하였다. 상기 유기층을 건조, 및 농축하여, 8-클로로-3-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)인돌리진-1-카르복실산 (0.300 g, 82%)을 백색 고체로 얻었다.
실시예
72. 8
-
클로로
-N-((4, 4-
디플루오로시클로
-
헥실
)
메틸
)-3-((테트라히드로푸란-3-일)
메틸
)인돌리진-1-카복사미드 (30)
8-클로로-3-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)인돌리진-1-카르복실산 (0.120 g, 0.43 mmol)이 용해된 DMF (2 mL)의 용액에, (4,4-디플루오로시클로헥실)메탄아민 히드로클로라이드 (0.789 g, 0.43 mmol), HATU (0.245 g, 0.64 mmol) 및 TEA (0.217 mg, 2.15 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 상기 반응은 물로 종결되고, EtOAc (30 mL ? 3)으로 추출하였다. 조합된 추출물들을 Na2SO4으로 건조, 여과 및 진공 내에서 농축하였다. 상기 잔사를 Prep-HPLC으로 정제하여, 8-클로로-N-((4, 4-디플루오로시클로-헥실)메틸)-3-((테트라히드로푸란-2-일) 메틸)인돌리진-1-카복사미드 (0.021 g, 11.9%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.08-8.06 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1 H), 6.68 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.82-3.78 (m, 2 H), 3.69-3.65 (m, 1 H), 3.41-3.38 (m, 1 H), 3.15-3.12 (m, 2 H), 2.91-2.90 (m, 2 H), 2.64-2.61 (m, 1 H), 2.06-2.01 (m, 3 H), 1.83-1.58 (m, 6 H), 1.27-1.22 (m, 2 H) ppm; m/z: 411.1 [M+H]+
실시예
73. 8
-
클로로
-N-((4, 4-
디플루오로
-1-
히드록시시클로
-
헥실
)
메틸
)-
3-((테트라히드로푸란-3-일)
메틸
)
인돌리진
-1-
카복사미드
(47)
상기 표제 화합물(0.024 g, 12.8%)은, 8-클로로-3-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)인돌리진-1-카르복실산 (0.120 g, 0.43 mmol), 1-(아미노메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산올 히드로클로라이드 (0.087 g, 0.43 mmol), HATU (0.245 g, 0.64 mmol) 및 TEA (0.217 g, 2.15 mmol)을 출발물질로 사용하여, 실시예 62에 설명된 방법에 따라 합성되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 3.83 - 3.79 (m, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 1 H), 3.42 - 3.39 (m, 1 H), 3.29 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.92 - 2.90 (m, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 1 H), 2.07 - 1.97 (m, 3 H), 1.89 - 1.85 (m, 2 H), 1.64 - 1.58 (m, 5 H) ppm; [M+H]+ 427.1; LC-MS 순도 (254 nm): 100 %; tR = 3.85 min; HPLC 순도 (254 nm): 100 %; tR = 3.82 min.
실시예
74. (S)-8-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로
-1-
히드록시시클로헥실
)
메틸
)-3-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)인돌리진-1-카복사미드 (52)
8-클로로-N-((4,4-디플루오로시클로-헥실)메틸)-3-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)인돌리진-1-카복사미드의 라세믹 혼합물을 키랄 HPLC으로부터 분리하여, (S)-8-클로로-N-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-3-((테트라히드로푸란-3-일)메틸) 인돌리진-1-카복사미드를 얻었다.
키랄-HPLC 조건: Co-용매: 25% MeOH, 컬럼: OD-H (4.6*250mm, 5 um)
CO2 흐름 속도: 2.25 mL/min, Co-용매 흐름 속도: 0.75 mL/min, 총 흐름: 3 mL/min
운전 시간: 9 min
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 3.83 - 3.79 (m, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 1 H), 3.42 - 3.39 (m, 1 H), 3.29 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.92 - 2.90 (m, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 1 H), 2.07 - 1.97 (m, 3 H), 1.89 - 1.85 (m, 2 H), 1.64 - 1.58 (m, 5 H) ppm; m/z: 427.1[M+H]+
실시예
75. (
R)-8-
클로로
-N-((4,4-
디플루오로
-1-
히드록시시클로헥실
)
메틸
)-3-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)인돌리진-1-카복사미드 (50)
8-클로로-N-((4, 4-디플루오로시클로-헥실)메틸)-3-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)인돌리진-1-카복사미드의 라세킥 혼합물이 키랄 HPLC으로부터 분리되어, (R)-8-클로로-N-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-3-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)인돌리진-1-카복사미드을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 3.83 - 3.79 (m, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 1 H), 3.42 - 3.39 (m, 1 H), 3.29 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.92 - 2.90 (m, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 1 H), 2.07 - 1.97 (m, 3 H), 1.89 - 1.85 (m, 2 H), 1.64 - 1.58 (m, 5 H) ppm; m/z: 427.1 [M+H]+
실시예
76
IL- 1β 방출 분석: ATP에 의한 P2X7의 활성화는, 세포의 빠른 일시적 활성화를 유도하여, Ca2 +의 유입과, 이어서 pro-IL-1β가 활성 IL-1β으로의 전환이 일어난다. P2X7 화합물의 기능적 활성은, THP-1 세포의 배양 배지 내 성숙 IL-1β의 방출에 의해 측정되었고, 샌드위치 ELISA에 의해 검출되었다. 세포들은 완전한 성장 배지(RPMI 1640 + 10% HI-FCS + 2mM L-글루타민 + 1x PS) 내에서 유지되었다. 3일마다. 배지는 세포 밀도가 0.5millon 세포/ml(세포 밀도 @ 1 x 10 5/ml 파종)을 초과하지 않도록 세포 1/3 내지 1/4를 희석하여 재생되었다. THP-1 세포들은, 100g에서 3min 동안 원심분리하여 5ml 플라스크로부터 수확하였다. 세포들을 0.5 μM PMA으로 보충된 배지 내에서 2x105 세포s/ml으로 재현탁되었고, 배양되었다. 세포들을 세척하고, 10 ng/ml LPS으로 보완된 배지 내 1.5x105 세포s/ml으로 재현탁되었고, 세포들은 37℃, 5% CO2 에서 4h 동안 프라임되었다. 20 μL의 사전 희석된 시험 화합물, 공(blank) 시약, 표준 및 대조 시약의 첨가 후, 세포들을 추가 20min 동안 37℃에서 배양하고, 30min 동안 0.8 mM BzATP으로 자극되었다. 세포들은 원심분리되고, 상청액을 수집하고 성숙한 IL-1β의 존재는 제조자의 지시에 따르는 듀얼 인간 IL-1b 키트를 사용하여 검출되었다. 테트라히드로벤조디아제핀 유사체는 효과적으로, 염증전 사이토카인 IL-1β의 준위에 의해 측정된 것으로 세포 내 P2X7의 활성을 조절하였고, 이는 P2X7 수용체의 활성화에 의해 방출된다.
공극 침투 분석(Pore Permeation Assay)
아고니스트-유도된 공극 형성은, 인간 P2X7 수용체으로 감염된 HEK293 내의 YO PRO 형광 염료의 세포성 유입을 측정하는 것으로 결정되었다. 인간 P2X7을 발현하는 HEK293 세포는 HQTase 시약을 사용하여 수확되어, 상기 세포들을 T75cm 플라스크로부터 분리하였다. 수확된 세포들을 실온에서 5min 동안 1200 rpm로 원심분리된다. 세포의 생존도는 트리판 블루 염료에 의해 결정되었고, 세포들은 384W BD 폴리 리신 코팅된 플레이트 내에서 50 ul 부피로 10,000 세포/웰로 접종되고, 37℃에서 밤새 배양되었다. 밤새 배양한 후, 배양 배지는, 35 ul/웰 분석 완충제 (5mM KCl, 0.1 mM CaCl2, 5 mM 글루코오스, 125 mM NaCl 을 포함하는 10 mM HEPES 완충제 pH7.4로 대체되었다. 화합물들의 연속 희석법은 Bravo 액체 조작 도구를 사용하여 수행되었고, 화합물들은 Bravo를 사용하여, 10포인트를 위하여 3개 희석액으로, 2.5 uM에서 시작하는 세포 분석 플레이트에 첨가하였다. 양성 대조 저해제 화합물을 컬럼 23에 첨가하였다. 상기 플레이트를 플레이트 쉐이커에서 10초 동안 느리게 흔들었다. 세포들은 실온에서 20min 동안 화합물들로 배양되었다. 배양 기간 후, BzATP (10 uM)와 함께 YO PRO dye (1 uM)를 세포에 10 ul/웰으로 첨가하였다. 플레이트는 5 초 동안 1000rpm에서 원심분리되었고, 실온에서 30min 동안 배양되었다. 상기 세포 내로의 YO PRO 염료 유입은, Envision 형광 플레이트 리더 인스트루먼트(Perkin Elmer)를 사용하여 측정되었다.
데이터는 다음을 따라 해석된다:
E
>1 μM;
D
500-999 nΝ;
C
10-100 nM;
Β
10-100 nM;
Α
< 10 nM.
| 화합물 번호 | hP2X7 IC50 | hTHP -1/ IL- ib IC50 |
| 1 | B | C |
| 2 | A | B |
| 3 | C | |
| 4 | E | |
| 5 | B | C |
| 6 | B | B |
| 7 | C | |
| 8 | B | C |
| 9 | C | C |
| 10 | B | B |
| 11 | A | B |
| 12 | B | C |
| 13 | B | B |
| 14 | B | B |
| 15 | C | C |
| 16 | B | C |
| 17 | A | B |
| 18 | B | B |
| 19 | C | |
| 20 | B | |
| 21 | C | C |
| 22 | B | B |
| 23 | B | B |
| 24 | A | A |
| 25 | C | |
| 26 | C | |
| 27 | B | |
| 28 | D | |
| 29 | C | C |
| 30 | B | C |
| 31 | B | B |
| 32 | A | B |
| 33 | B | |
| 34 | B | |
| 35 | B | B |
| 36 | B | B |
| 37 | B | B |
| 38 | B | |
| 39 | B | C |
| 40 | B | B |
| 41 | C | B |
| 42 | C | |
| 43 | B | C |
| 44 | C | |
| 45 | B | C |
| 46 | C | |
| 47 | B | B |
| 48 | B | B |
| 49 | C | |
| 50 | B | C |
| 51 | B | C |
| 52 | B | B |
| 53 | B | B |
| 54 | A | B |
| 55 | C | |
| 56 | B | |
| 57 | C | C |
| 58 | C | |
| 59 | E | |
| 60 | C | B |
| 61 | B | B |
| 62 | A | B |
| 63 | A | A |
| 64 | B | C |
| 65 | B | B |
| 66 | B | C |
| 67 | B | B |
| 68 | B | |
| 69 | C | C |
| 70 | B | B |
| 71 | B | B |
| 72 | B | B |
| 73 | B | B |
| 74 | E | |
| 75 | B |
실시예
77. 약제학적 제제
(A) 주사액 바이알: 100 g의 본 발명에 따른 활성 성분 및 5 g의 디소듐 수소 포스페이트가 용해된 3 l의 이중 증류된 물의 용액을, 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조정하고, 무균 여과한 후, 주사액 바이알 내로 이송되고, 무균 조건하에서 냉동 건조되어, 무균 조건하에서 밀봉된다. 각 주사액 바이알은 5 mg의 활성 성분을 포함한다.
(B) 좌약: 20 g의 본 발명에 따른 활성 성분의 혼합물을 100 g의 소이 레시틴 및 1400 g의 코코아 버터로 용융시키고, 몰드 내로 붓고, 냉각시킨다. 각 좌약은 20 mg의 활성 성분을 포함한다.
(C) 용액: 용액은 1 g의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g의 NaH2PO4 2 H2O, 28.48 g의 Na2HPO4 · 12 H2O 및 0.1 g의 벤즈알코늄 클로라이드이 용해된 940 ml의 이중증류된 물로부터 제조된다. 상기 pH는 6.8로 조절되고, 상기 용액은 1 l로 만들어지고, 방사능 조사로 멸균된다. 이 용액은 점안액 형태로 사용될 수 있다.
(D) 연고: 500 mg의 본 발명에 따른 활성 성분을 무균성 조건 하에서 99.5 g의 바세린과 혼합된다.
(E) 정제: 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg의 락토오스, 1.2 kg의 감자 전분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 압축하여, 각 정제가 10mg의 활성 성분을 포함하도록 종래 방법에 따라 정제를 제조한다.
(F) 코팅된 정제: 정제는 실시예 E와 유사하게 압축되고, 연속해서 종래 방법으로 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료로 코팅된다.
(G) 캡슐: 각 캡슐이 20mg의 활성 성분을 포함하도록 종래 방법으로, 2 kg의 본 발명에 따른 활성 성분을 경질 젤라틴 캡슐 내 도입한다.
(H) 앰플: 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분이 60 l의 이중 증류된 물의 용액을 무균 여과하고, 앰플 내로 이송하고, 무균 조건하에서 냉동 건조하고, 무균 조건 하에서 밀봉한다. 각 앰플은 10 mg의 활성 성분을 포함한다.
(I) 흡입 스프레이: 14 g의 본 발명에 따른 활성 성분을 10 l의 등장성 NaCl 용액 내에 용해시키고, 상기 용액을 펌프 장치를 가지고 상업적으로 이용가능한 스프레이 내로 이송한다. 상기 용액은 입 또는 코 내로 스프레이 될 수 있다. 한번 스프레이 샷 (약 0.1 ml)은 약 0.14 mg의 복용량에 대응한다.
본 발명의 실시예의 번호는 여기 설명되어 있으나, 기초 실시예는 변형되어 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시예를 제공한다는 것이 명백하다. 그러므로 본 발명의 범위는 실시예에 의해 대표되는 특정 실시예에 의해서 보다 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
Claims (20)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서:
X는 -할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는-N(R)2 이거나; 또는 X는, C1-6 앨리패틱, C5-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
Y는 O, S, SO2, SO, C(O), CO2, C(O)N(R), NRC(O), NRC(O)N(R), NRSO2, 또는 N(R)이며;
링 A는 C5-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴링이거나; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 6-18 원자의 비시클릭, 융합된 비시클릭, 스피로비시클릭, 또는 폴리시클릭 링이며, 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
각 R1 는, 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이거나; 또는
2개의 R1 기는, 이에 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, C5-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴링으로부터 선택된 융합 또는 스피로링을 형성하며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
Z는 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
각 Ra 는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
각 R는 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴링이거나 ; 이들 각각은 선택적으로 치환되며; 또는
동일한 원자의 2개의 R 기는, 이에 부착된 원자와 함께, C3-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴링을 형성하며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
m는 1 또는 2이며;
n는 0, 1, 2, 또는 3이며; 및
p 는 0, 1, 또는 2이다. - 제1항에 있어서, 여기서 X는 -할로겐, -할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 앨리패틱인 화합물.
- 제1항에 있어서, 여기서 Y는 C(O), CO2, C(O)NH, NHC(O), 또는 NHSO2인 화합물.
- 제3항에 있어서, 여기서 Y는인 화합물.
- 제1항에 있어서, 여기서 링 A는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸인 화합물.
- 제5항에 있어서, 여기서 링 A는
인 화합물.
- 제6항에 있어서, 여기서 각 R1 는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 사슬 또는 분지된 펜틸, 직쇄 사슬 또는 분지된 헥실, OH, F, Cl, Br, I, 또는 CF3이거나; 또는 2개의 R1 기는, 이에 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸로부터 선택된 융합 또는 스피로 링을 형성하는 화합물.
- 제5항에 있어서, 여기서 링 A은,
인 화합물. - 제1항에 있어서, 여기서 Z는 H 또는 I인 화합물.
- 제1항에 있어서, 여기서 Z는 C1-6 앨리패틱, 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되는 화합물.
- 제10항에 있어서, 여기서 Z는
인 화합물. - 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 표 I로부터 선택되는 화합물.
- 청구항 1의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 아주반트, 담체, 또는 비이클을 포함하는 약제학적 조성물.
- 대상 또는 생물학적 샘플 내 P2X7 활성을 조절하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 상기 대상에 투여 또는 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
- 치료가 필요한 대상의 P2X7-매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 대상에 청구항 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제17항에 있어서, 여기서 상기 질병 또는 질환은 파킨슨병, 다발성 경화증 (MS); 알츠하이머병, 외상성 뇌손상, 뇌염; 우울증 조증, 양극성 장애, 불안, 조현병, 식이장애, 수면장애, 인식장애; 뇌전증, 발작장애; 요실금, 비뇨기의 배뇨 지연, 직장 과민증, 변실금, 양성전립샘비대, 염증성 장 질환; 알레르기 비염, 천식, 반응성 기도 질환, 만성 폐쇄성 폐질환; 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 심근경색증, 포도막염, 죽상동맥경화증; 또는 건선인 치료 방법.
- 대상에서 다발성 경화증을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
- 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 화학식 I의 제조방법:
여기서 X, Z, Ra, 및 p는 청구항 1에 정의되어 있고;
링 A, R1, m 및 n은 청구항 1에 정의되어 있다.
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