JP2017522347A - 神経変性疾患に適応可能なインドリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明はＰ２Ｘ７のアンタゴニストとして、また、Ｐ２Ｘ７関連疾患の治療のために有用である、インドリジン化合物及びその医薬上許容される組成物に関する。

Description

関連出願
本出願は2014年7月31日に出願された米国仮出願第62/031,237号の利益を主張し、その内容の全体を参照により本明細書中に取り込む。
発明の技術分野
本発明はＰ２Ｘ７のアンタゴニストとして有用なインドリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬上許容される組成物、及び、様々な障害の治療における前記組成物の使用方法に関する。
発明の背景
Ｐ２Ｘ７受容体はプリン受容体ファミリーに属するリガンド開口型イオンチャネルである。その受容体は免疫及び神経系に関連するタイプの多くの細胞で発現される。神経系において、Ｐ２Ｘ７はミクログリア、オリゴデンドロサイト及びアストロサイトにおいて発現される。内在性リガンドＡＴＰによるＰ２Ｘ７受容体チャンネルの短い活性化は幾つかの下流イベントをもたらし、該イベントとしては、単球及びマクロファージからの炎症性サイトカインＩＬ１−βの処理及び解放が挙げられる。Ｐ２Ｘ７活性化は、また、アストロサイトにおいてグルタメート解放／吸収を調節するのに重要な役割を有する。
Ｐ２Ｘ７受容体は中枢及び末梢神経細胞及び膠細胞においてシナプス前及び／又はシナプス後Ｐ２Ｘ７受容体を活性化することによりＣＮＳにおいて神経伝達を調節することができるＡＴＰにより活性化されるイオンチャンネル型受容体である (Deuchars S. A. ら, J. Neurosci. 21:7143-7152, (2001), Kanjhan R.ら, J. Comp. Neurol. 407:11-32 (1997), Le K. T. ら, Neuroscience 83:177-190 (1998))。免疫系細胞（マクロファージ、肥満細胞及びリンパ球）におけるＰ２Ｘ７受容体の活性化はインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の解放、巨大細胞形成、脱顆粒及びＬ−セレクチン分断をもたらす。ＡＴＰはリポ多糖（ＬＰＳ）の腹腔内注射の後に、Ｐ２Ｘ７受容体媒介機構によってラットにおいてＩＬ−１の局所解放及びプロセスを増加させることができる(Griffithsら, J. Immunology Vol. 154, p2821-2828 (1995); Solle ら, J. Biol. Chemistry, Vol. 276, p125-132, (2001))。
Ｐ２Ｘ７受容体の拮抗作用はＣＮＳ炎症を弱めそして神経保護を支援するのに有意な役割を担うので、多発性硬化症及びアルツハイマー病の治療に魅力的な治療アプローチであると考えられる。
発明の要旨
今回、本発明の化合物及びその医薬上許容される組成物はＰ２Ｘ７のアンタゴニストとして有効であることが発見された。このような化合物は一般式I:
Figure 2017522347
 （式中、環A、X、Y、Z、R1、Ra、m、n及びpの各々は本明細書中の実施形態に規定されそして記載されるとおりである）を有し、又は、その医薬上許容される塩である。
本発明の化合物及びその医薬上許容される組成物はP2X7活性に関連する様々な疾患、障害又は病態を治療するのに有用である。このような疾患、障害又は病態としては本明細書中に記載のものが挙げられる。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般記載
特定の実施形態において、本発明はP2X7のアンタゴニストを提供する。幾つかの実施形態において、このような化合物としては、本明細書中に記載の式のもの、又は、その医薬上許容される塩が挙げられ、各変項は本明細書中に規定されそして記載されるとおりである。
２．化合物及び定義
本発明の化合物は上記一般に記載した化合物を包含し、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び化学種によりさらに例示される。本明細書中に使用されるときに、特段の指示がないかぎり、以下の定義は適用されるであろう。本発明の目的で、化学元素は元素の周期律表CASバージョン, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.によって特定される。さらに、有機化学の一般原理は"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B.及びMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容をここに参照により取り込む。
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書中に使用されるときに、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、直鎖（すなわち、非枝分かれ）もしくは枝分かれの置換もしくは非置換の炭化水素鎖、又は、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族でなく（又は、「炭素環式」又は「脂環式」もしくは「シクロアルキル」とも本明細書中で呼ばれる）、分子の残部への１つの結合点を有するものを指す。別段の指示がない限り、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は1〜5個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態において、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。なおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜3個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜2個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」)は完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式C3-C7炭化水素であるが、芳香族でなく、分子の残部に１つの結合点を有するものを指す。例示の脂肪族基は直鎖もしくは枝分かれの置換もしくは非置換C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル基、及びそれらの複合体、例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル又は(シクロアルキル)アルケニルである。
用語「低級アルキル」はC1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。例示の低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert-ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」は1個以上のハロゲン原子により置換されているC1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。
用語「ヘテロ原子」は1つ以上の酸素、硫黄、窒素又はリン（任意の酸化形態の窒素、硫黄又はリン、任意の塩基性窒素の第四級化形態、又は、複素環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの）、NH（ピロリジニルにおけるようなもの）又はNR+（N-置換ピロリジニルにおけるようなもの）を含む）を意味する。
用語「不飽和」は、本明細書中に使用されるときに、ある部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
本明細書中に使用されるときに、用語「二価C1-8(又はC1-6)飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは枝分かれ炭化水素鎖」は、本明細書中に規定されるとおりの直鎖もしくは枝分かれである二価アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン鎖を指す。
用語「アルキレン」は二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち、-(CH2)n-（式中、nは正の整数であり、好ましくは、1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、又は2〜3である）を指す。置換アルキレン鎖は1つ以上のメチレン水素原子が置換基により置換されているポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」は二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は1つ以上の水素原子が置換基により置換されている、少なくとも1個の二重結合を含むポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。用語「アルキニレン」は二価アルキニル基を指す。置換アルケニレン鎖は1つ以上の水素原子が置換基により置換されている、少なくとも1個の三重結合を含む基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
用語「ハロゲン」はF、Cl、Br又はIを意味する。
単独で使用される、又は、「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式及び二環式環系であって、該系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、そして系中の各環は３〜7個の環員を含むものを指す。用語「アリール」は「アリール環」と相互互換的に使用される。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は芳香環系を指す。例示のアリール基はフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル（anthracyl）などであり、それは場合により、1個以上の置換基を含んでよい。本明細書中に使用されるときに、芳香環が1つ以上の非芳香環と縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなども用語「アリール」の範囲内に含まれる。
単独で使用される、又は、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は5〜10個の環原子、好ましくは5、6又は9個の環原子を有し、そして環アレイで共有されている6、10又は14個のπ電子を有し、そして炭素原子に加えて、1〜5個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素又は硫黄を指し、そして酸化形態の窒素又は硫黄を含み、そして任意の塩基性窒素の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定するわけではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は、本明細書中に使用されるときに、ヘテロ芳香環が1つ以上のアリール、脂環式又はヘテロサイクル環に縮合されている基であって、結合基又は結合点がヘテロ芳香環上にある基も含む。限定されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合により、単環式又は二環式である。用語「ヘテロアリール」は「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」と相互互換的に使用され、その用語のいずれも、場合により置換されていてよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールにより置換されたアルキル基であって、該アルキル及びヘテロアリール部分は独立して、場合により置換されていてよいものを指す。
本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクル基」及び「複素環式環」は相互互換的に使用され、安定な5〜7員単環式又は7〜10員二環式複素環式部分を指し、それは飽和又は部分不飽和であり、そして炭素原子に加えて、1つ以上、好ましくは1〜4個の、上記に規定されるとおりのヘテロ原子を有する。複素環の環原子を参照して使用されるときに、用語「窒素」は置換窒素を包含する。例としては、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の環において、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの）、NH（ピロリジニルにおけるようなもの）又は+NR（N-置換ピロリジニルにおけるようなもの）である。
複素環式環は安定構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でペンダント基に結合されてよく、そして任意の環原子は場合により置換されていてよい。このような飽和もしくは部分不飽和複素環式基の例としては、限定するわけではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、モルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」及び「複素環式残基」は本明細書中で相互互換的に使用され、そして、ヘテロシクリル環が1つ以上のアリール、ヘテロアリール又は脂環式環に縮合されている基も包含し、例えば、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルであり、ここで、結合基又は結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は場合により単環式又は二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで該アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して、場合により置換されていてよい。
本明細書中に使用されるときに、用語「部分不飽和」は少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は不飽和の複数の部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書中に規定されるとおりのアリール又はヘテロアリール部分を包含することが意図されない。
本明細書中に使用されるときに、本発明の特定の化合物は「場合により置換されていてよい」部分を含む。一般に、用語「置換されている」は、用語「場合により」が前にあっても又はなくても、指定された部分の1つ以上の水素が適切な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換されている」は構造から明示又は暗示される1つ以上の水素に適用する（例えば、
Figure 2017522347
 は少なくとも
Figure 2017522347
 を指し、そして
Figure 2017522347
 は少なくとも
Figure 2017522347
 を指す。特段の指示がない限り、「場合により置換されていてよい」基は基の各々の置換可能な位置に適切な置換基を有し、そして任意の所与の構造において1を超える位置が指定される基から選ばれる１つを超える置換基で置換されているときに、置換基はすべての位置で同一であるか又は異なる。本発明により考えられる置換基の組み合わせは、好ましくは、安定かつ化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書中に使用されるときに、その製造、検知、及び、特定の実施形態では、その回収、精製及び本明細書中に開示の１つ以上の目的での使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物を指す。
「場合により置換されていてよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立して、重水素、ハロゲン、-(CH2)0-4R°; -(CH2) 0-4OR°; -O(CH2) 0-4R°、-O-(CH2) 0-4C(O)OR°; -(CH2) 0-4CH(OR°)2; -(CH2) 0-4SR°; R°により場合により置換されていてよい-(CH2) 0-4Ph; R°により場合により置換されていてよい-(CH2) 0-4 O(CH2) 0-1Ph; R°により場合により置換されていてよい-CH=CHPh; R°により場合により置換されていてよい-(CH2) 0-4O(CH2) 0-1-ピリジル; -NO2; -CN; -N3; -(CH2) 0-4N(R°)2; -(CH2) 0-4N(Ro)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2) 0-4N(R0)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2) 0-4N(R0)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(0)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2) 0-4C(0)R°; -C(S)R°; -(CH2) 0-4C(O)OR°; -(CH2) 0-4C(O)SR°; -(CH2) 0-4C(O)OSiR°3; -(CH2) 0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2) 0-4SR°、SC(S)SR°; -(CH2) 0-4SC(O)R°; -(CH2) 0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°、-(CH2) 0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2) 0-4SSR°; -(CH2) 0-4S(O)2R°; -(CH2) 0-4S(O)2OR°; -(CH2) 0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2) 0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)O-N(R°)2; 又は-(C 1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)C(O)O-N(R°)2であり、ここで、各R°は下記に規定されるとおりに場合により置換されていてよく、そして独立して、水素、C 1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2) 0-1Ph、-NH(CH2)0-1Ph、-CH2-(5〜6員ヘテロアリール環)、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にもかかわらず、２つの独立したR°が介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜12-員飽和、部分不飽和又はアリール単環式又は二環式環を形成し、それは下記のとおりに場合により置換されていてよい。
R° (又は、介入原子とともに独立した2つのR°を取ることにより形成される環) 上の適切な一価置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、-(CH2) 0-2R●、-(ハロR●)、-(CH2) 0-2OH、-(CH2) 0-2OR●、-(CH2) 0-2CH(OR●)2; -O(ハロR●)、-CN、-N3、-(CH2) 0-2C(O)R●、-(CH2) 0-2C(O)OH、-(CH2) 0-2C(O)OR●、-(CH2) 0-2SR●、-(CH2) 0-2SH、-(CH2) 0-2NH2、-(CH2) 0-2NHR●、-(CH2) 0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(0)SR●、-(C1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)C(O)OR●又は-SSR●であり、ここで、各R● は非置換であるか、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンでのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。R°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては＝O及び=Sが挙げられる。
「場合により置換されてよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基として以下のものが挙げられる: =O 、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-又は-S(C(R* 2))2-3S-が挙げられ、ここで、R*は各々独立して、水素、下記に規定されるとおりに置換されたC1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。「場合により置換されていてよい」基の隣接した置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては-O(CR* 2)2-3O-（R*は各々独立して水素、下記のとおりに場合により置換されていてよいC1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環から選ばれる）が挙げられる。
R*の脂肪族基上の適切な置換基としてはハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2又は-NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンでのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
「場合により置換されてよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2又は-N(R†)S(O)2R†が挙げられ、ここで、各R†は独立して、水素、下記のとおりに場合により置換されていてよいC1-6脂肪族、非置換-OPh、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にかかわらず、２つの独立したR†は、介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換3〜12員飽和、部分飽和又はアリール単環式-もしくは二環式環を形成する。
R†の脂肪族基上の適切な置換基は独立して、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2又は-NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンでのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
特定の実施形態において、用語「場合により置換されていてよい」、「場合により置換されていてよいアルキル」、「場合により置換されていてよいアルケニル」、「場合により置換されていてよいアルキニル」、「場合により置換されていてよい炭素環」、「場合により置換されていてよいアリール」、「場合により置換されていてよいヘテロアリール」、「場合により置換されていてよい複素環」及び他の任意の場合により置換されていてよい基は、本明細書中に使用されるときに、１、２又は３個以上の水素原子の独立した置換により置換された又は置換されていない基を指し、典型的な置換基としては、限定するわけではないが、
-F、-Cl、-Br、-I、重水素、
-OH、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
-NO2、-CN、CF3、N3、
-NH2、保護アミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、
-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)-カルボサイクリル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクリル、
-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボサイクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクリル、
-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-カルボサイクリル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクリル、-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボサイクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクリル、
-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)-アルケニル、-NHC(O)-アルキニル、-NHC(O)-カルボサイクリル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクリル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-カルボサイクリル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクリル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-アルキル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-カルボサイクリル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクリル、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-アルキル、-NHC(S)NH-アルケニル、-NHC(S)NH-アルキニル、-NHC(S)NH-カルボサイクリル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクリル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-カルボサイクリル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクリル、-NHC(NH)-アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-カルボサイクリル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクリル、
-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-カルボサイクリル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクリル、
-S(O)-アルキル、-S(O)-アルケニル、-S(O)-アルキニル、-S(O)-カルボサイクリル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクリルSO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-カルボサイクリル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクリル、
-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-カルボサイクリル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクリル、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、
-モノ-、ジ-又はトリ-アルキルシリル、
-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環式、-複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボサイクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクリル又はメチルチオメチルが挙げられる。
本明細書中に使用されるときに、用語「医薬上許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適し、合理的な利益/リスク比で釣り合っている塩を指す。医薬上許容される塩は当該分野において周知である。例えば、S. M. BergeらはJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中で医薬上許容される塩を詳細に記載しており、それを参照により本明細書中に取り込む。本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、適切な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。医薬上許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸とともに形成されるアミノ基の塩、あるいは、イオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬上許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びN+（C1-4アルキル）4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、医薬上許容される塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
特段の指示がない限り、本明細書中で記載される構造は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体及び幾何異性体（又は立体配座））形態、例えば、各不斉中心に関するR及びS配置、Z及びE二重結合異性体、ならびに、Z及びE配座異性体を包含することが意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）混合物は本発明の範囲内である。特段の断りがない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
さらに、特段の断りがない限り、本明細書に示される構造は、また、1つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物をも含むことが意図される。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、又は13C-もしくは14C-濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。幾つかの実施形態では、基は1つ以上の重水素原子を含む。
さらに、式Iの化合物は、その同位体標識形態を含むことが意図される。式Iの化合物の同位体標識形態は、化合物の1つ以上の原子が、通常に自然に発生する原子の原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する１つの原子又は複数原子によって置換されているということ以外はこの化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、そして周知の方法により式Iの化合物中に組み込むことができる同位体の例としては水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clである。1つ以上の上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む式Iの化合物、そのプロドラッグ又はその医薬上許容される塩は本発明の一部であることが意図される。式Iの同位体標識化合物は、幾つかの有益な方法で使用することができる。例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれている式Iの同位体標識化合物は薬物及び/又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（3H）及び炭素14（14C）は単純な調製及び優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば、重水素（2H）の式Iへの取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療上の利点がある。より高い代謝安定性はインビボ半減期の増加又はより低い用量と直接的に解釈され、そのことは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施形態である。式Iの同位体標識化合物は、通常、本テキストの合成スキーム及び関連説明、実施例部分及び調製部分に開示されている手順を、容易に入手可能な同位体標識反応体で非同位体標識反応体を置き換えて実施することにより調製されうる。本発明の化合物はPET画像形成剤としての使用のために18Fにより置換されうる。
重水素（2H）は、また、一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Iの化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換後に共有結合の形成に必要な基底状態のエネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合のための基底状態のエネルギーの低下につながるため、律速結合の破壊の速度の低下をもたらす。結合の破壊は、マルチ製品反応座標に沿ってサドルポイント領域又はその近傍で発生するならば、製品分配比は実質的に変化されうる。説明のために、重水素が非交換性位置で炭素原子に結合しているならば、ｋM/kD=2〜7の速度差が典型的である。この速度差は酸化を受けやすい式Iの化合物にうまく適用されるならば、インビボでのこの化合物のプロファイルは大幅に変更され、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
治療薬を発見し、そして開発するときに、当業者は、望ましいインビトロ特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。乏しい薬物動態プロファイルを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと想定することは合理的である。現在入手可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経路に関する価値ある情報を提供し、それで、このような酸化的代謝への抵抗を通して安定性が改善された式Iの重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。式Iの化合物の薬物動態プロファイルの大幅な改善はそれによって得られ、インビボ半減期（t/2）、最大治療効果での濃度（Cmax）、用量応答曲線下面積（AUC）及びFの増加、ならびに、クリアランス、用量及び材料コストの減少の点から定量的に表現することができる。
以下は上記を例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えば、ベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子を有している式Iの化合物は、これらの水素原子の幾つか、ほとんど又はすべてが重水素原子で置換されているようにして水素原子の様々な組み合わせが重水素原子により置換されている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する抵抗性の改善がなされる程度を良好かつ正確に決定することができる。このようにして、親化合物の半減期は、このタイプの重水素-水素交換の結果として、最大100％まで延長することができると判断される。
式Iの化合物における重水素-水素交換は、また、望ましくない毒性代謝物を減少させ又は排除するために、出発化合物の代謝物スペクトルの有利な変更を達成するために用いることができる。例えば、有毒な代謝物が、酸化的炭素-水素（C-H）結合開裂を通して発生するならば、重水素化類似体は、特定の酸化が律速工程でないにしても、望ましくない代謝物の産生を大きく低減し又は排除することを合理的に想定することができる。重水素-水素交換に関する最先端の技術のさらなる情報については、例えば、Hanzlikら, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reiderら, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gilletteら, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994及びJarmanらCarcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見ることができる。
本明細書中に使用されるときに、用語「調節剤」は測定可能な親和性でもって標的に結合し及び／又は阻害する化合物として定義される。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約50μΜ未満である。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約5μΜ未満である。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約1〜約5μΜである。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約1μΜ未満である。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約500〜約1000nΜである。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約500nΜ未満である。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約100〜500nΜである。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約100nΜ未満である。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約10〜約100nMである。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約10 nM未満である。
用語「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」とは、本明細書中に使用されるときに、本発明の化合物又はその組成物及びP2X7を含むサンプルと、前記化合物又はその組成物の非存在下でP2X7を含む同等のサンプルとの間のP2X7活性の測定可能な変化を意味する。
本発明により想定される置換基及び変項の組み合わせは安定な化合物の生成をもたらすもののみである。用語「安定」は、本明細書中に使用されるときに、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書中に詳細に記載した目的（例えば、対象への治療又は予防的投与）に有用であるために十分な時間、化合物の一体性を維持する化合物を指す。
本明細書中の変項の定義における化学基のリスティングの引用は任意の単一基又はリスティングされた基の組み合わせとしての変項の定義を含む。本明細書中の変項の実施形態の引用は任意の単一の実施形態としての実施形態又は任意の他の実施形態又はその部分の組み合わせでの実施形態を含む。
３．例示の化合物の説明
1つの態様によると、本発明は式I
Figure 2017522347
 （上式中、
Xは-ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、又は、XはC1-6 脂肪族、C5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
YはO、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、NRC(O)、NRC(O)N(R)、NRSO2又はN(R)であり、
環AはC5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する6〜18員二環式、縮合二環式、スピロ二環式又は多環式環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
各R1 は独立して、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、又は、
各々が結合している1つ又は複数の原子と一緒になって、２つのR1 基はC5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選ばれる、縮合又はスピロ環を形成することができ、その各々は場合により置換されていてよく、
Zは-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
各Ra は独立して、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
各Rは独立して、水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7 員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
同一原子上の２つのR基はそれらが結合している原子と一緒になって、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されていてよく、
m は1又は2であり、
n は0、1、2又は3であり、そして
pは0、1又は2である）又はその医薬上許容される塩を提供する。
特定の実施形態において、Xは-ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRSO2R又は-N(R)2であり、又は、Xは場合により置換されていてよいC1-6 脂肪族である。
特定の実施形態において、Xは-ハロゲン、-ハロアルキル又は場合により置換されていてよいC1-6 脂肪族である。
特定の実施形態において、XはF、Cl、Br、I、CF3、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、直鎖もしくは枝分かれヘキシルである。
特定の実施形態において、XはCl、Me又はCF3である。
特定の実施形態において、YはO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、NRC(O)、NRSO2又はN(R)である。
特定の実施形態において、YはO、C(O)、CO2、C(O)NH、NHC(O)、NHSO2又はNHである。
特定の実施形態において、YはC(O)、CO2、C(O)NH、NHC(O)又はNHSO2である。
特定の実施形態において、Yは、
Figure 2017522347
 である。
特定の実施形態において、環A は、場合により置換されていてよいC5-10 アリールである。特定の実施形態において、環Aは場合により置換されていてよい3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。特定の実施形態において、環Aは場合により置換されていてよい、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環である、特定の実施形態において、環Aは場合により置換されていてよい、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、環Aは場合により置換されていてよいC5-10 アリール又は場合により置換されていてよい3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。
特定の実施形態において、環Aはフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール（pyridooxazole）、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルである。
特定の実施形態において、環Aはフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
特定の実施形態において、環Aは
Figure 2017522347
 である。
特定の実施形態において、各R1 は独立してHである。
特定の実施形態において、各R1 は独立して、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2である。
特定の実施形態において、各R1 は独立して、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよい。
特定の実施形態において、各R1 は独立して、ハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRSO2R又は-N(R)2である。
特定の実施形態において、各R1 は独立して、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、直鎖もしくは枝分かれヘキシル、OH、F、Cl、Br、I又はCF3である。
特定の実施形態において、２つのR1 基は、各々が結合している１つ又は複数の原子と一緒になって、場合により置換されていてよい3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてよい3〜7員複素環式環から選ばれる、縮合又はスピロ環を形成することができる。
特定の実施形態において、２つのR1 基は、各々が結合している１つ又は複数の原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選ばれる縮合又はスピロ環を形成することができる。
特定の実施形態において、環Aは、
Figure 2017522347
 である。
特定の実施形態において、ZはHである。
特定の実施形態において、Zは-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2である。
特定の実施形態において、Zはハロゲンである。特定の実施形態において、ZはIである。
特定の実施形態において、ZはC1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよい。
特定の実施形態において、ZはC1-6 脂肪族、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7 員複素環式環であり、その各々は場合により置換されていてよい。
特定の実施形態において、Zは、
Figure 2017522347
 である。
特定の実施形態において、mは1である。特定の実施形態において、mは2である。
特定の実施形態において、nは0である。特定の実施形態において、nは1である。特定の実施形態において、nは2である。
特定の実施形態において、pは0である。特定の実施形態において、pは1である。特定の実施形態において、pは2である。
特定の実施形態において、環A、X、Y、Z、R1、Ra、m、n及びpの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は式II：
Figure 2017522347
 （上式中、環A、X、Z、R1及びnの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）又はその医薬上許容される塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は式III:
Figure 2017522347
 （上式中、X、Z、R1及びnの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）又はその医薬上許容される塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は式IV:
Figure 2017522347
 （上式中、X、Z、R1及びnの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）又はその医薬上許容される塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は式V:
Figure 2017522347
 （上式中、環A、Z、R1及びnの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）又はその医薬上許容される塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は式VI:
Figure 2017522347
 （上式中、環A、Z、R1及びnの各々は上記に規定されそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに単独又は組み合わせで記載されるとおりである）又はその医薬上許容される塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は表１から選ばれる化合物を提供する。
Figure 2017522347
Figure 2017522347
Figure 2017522347
Figure 2017522347
Figure 2017522347
Figure 2017522347
Figure 2017522347
Figure 2017522347
Figure 2017522347
Figure 2017522347
Figure 2017522347
Figure 2017522347
Figure 2017522347
Figure 2017522347
幾つかの実施形態において、本発明は上記から選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
様々な構造上に記載は結合基、残基、電荷又は対イオンなしにヘテロ原子を示していることがある。当業者はこのような記載はヘテロ原子が水素と結合していることを意味するものと理解される(例えば、
Figure 2017522347
 は
Figure 2017522347
 であることが理解される)。
特定の実施形態において、本発明の化合物を下記のスキームにより合成した。該スキームを使用して製造される化合物のより詳細な例は下記の実施例に提供される。
４．使用、製剤及び投与
医薬上許容される組成物
別の実施形態によると、本発明は本発明の化合物又はその医薬上許容される誘導体及び医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は生物学的サンプル又は患者においてP2X7を測定可能に調節するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は生物学的サンプル又は患者においてP2X7を測定可能に調節するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物はこのような組成物を必要とする患者に対する投与のために製剤化される。
用語「患者」又は「対象」は本明細書中に使用されるときに、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくヒトを意味する。
用語「医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクル」はそれとともに配合されている化合物の薬物動態学的活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント又はビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用される医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルとしては、限定するわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
「医薬上許容される誘導体」はレシピエントへの投与時に直接的又は間接的のいずれかにより本発明の化合物又はその阻害剤的に活性である代謝物もしくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩又は他の誘導体を意味する。
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレイ、局所、経直腸、経鼻、経口腔、経膣又は移植リザーバーにより投与される。用語「非経口」としては、本明細書中に使用されるときに、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術が挙げられる。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内又は静脈内により投与される。本発明の組成物の無菌注射形態としては、水性又は油性懸濁液が挙げられる。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で公知の技術に従って製剤化される。無菌注射用製剤はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液である。使用される許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。
この目的のために、使用される任意の無刺激性固定油としては合成モノ-又はジグリセリドが挙げられる。オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬上許容されるオイル、特にそれらのポリオキシエチル化形態でのものと同様に、オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液又は懸濁液はまた、エマルジョン及び懸濁液を含む医薬上許容される剤形の製剤に一般に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含む。医薬上許容される固体、液体又は他の剤形の製造に一般に使用される、Tweens, Spansなどの他の一般的に使用される界面活性剤及び他の乳化剤又は生体利用性増強剤は製剤の目的で使用される。
本発明の医薬上許容される組成物はいずれかの経口投与に許容される剤形で経口的に投与される。例示の経口剤形はカプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液である。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用される担体としてはラクトース及びコーンデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に使用される。カプセル剤の形態での経口投与では、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンデンプンが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が要求されるときには、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と混合される。所望ならば、特定の甘味剤、風味剤又は着色剤も場合により添加される。
あるいは、本発明の医薬上許容される組成物は経直腸投与のための坐剤の形態で投与される。これらは室温で固体であるが、腸温度で液体であり、それゆえ、腸内で薬剤を解放するように融解する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製されうる。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬上許容される組成物はまた、特に処置の標的が、目、皮膚又は下部腸管の病気を含む局所適用により容易にアクセス可能な領域又は器官を含むときに、局所的に投与される。適切な局所製剤はこれらの領域又は器官の各々のために容易に調製される。
下部腸管の局所適用は肛門坐剤（上記を参照されたい）又は適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮性パッチも使用される。
局所適用では、提供される医薬上許容される組成物は1種以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切な軟膏で製剤化される。本化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。あるいは、提供される医薬上許容される組成物は、1種以上の医薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切なローション又はクリームで製剤化することができる。適切な担体としては、限定するわけではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
本発明の医薬上許容される組成物は経鼻エアロゾル又は吸入により場合により投与される。このような組成物は製薬業界において周知の技術により調製され、そしてベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生体利用性を向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン及び/又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。
最も好ましくは、本発明の医薬上許容される組成物は経口投与のために製剤化される。このような製剤は食物とともに又は食物を伴わずに投与されうる。幾つかの実施形態において、本発明の医薬上許容される組成物は食物を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の医薬上許容される組成物は食物とともに投与される。
単一投与形態で組成物を製造するために担体材料と場合により混合される本発明の化合物の量は処置されるホスト、投与の特定の形態により変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は0.01〜100 mg/kg 体重/日の化合物の用量がこれらの組成物を受け入れる患者に投与されうるように製剤化されるべきである。
また、任意の特定の患者に対する特定の用量及び処置計画は用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせならびに処置する医師の判断及び処置される特定の疾患の重症度を含む、種々の要因によって決まることが理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物によって決まる。
化合物及び医薬上許容される組成物の使用
特定の実施形態において、本発明は患者又は生物学的サンプルにおいてポジティブにP2X7を拮抗するための方法であって、本発明に係る化合物を前記患者に投与し又は前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明はP2X7を拮抗するための、本発明の化合物及び/又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。化合物はこのようなP2X7に対する高い親和性を特徴とし、そのことはP2X7の信頼できる結合及び好ましくは拮抗を確保する。特定の実施形態において、物質は単一のP2X7標的の排他的かつ指向的な認識を保証するために、単一特異性である。本発明の関係において、用語「認識」は、限定するわけではないが、特定の化合物と標的との間の任意のタイプの相互作用に関し、特に、共有結合又は非共有結合又は会合、例えば、共有結合、疎水性/親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、リガンド‐受容体相互作用などに関する。このような結合はまた、ペプチド、タンパク質又はヌクレオチドシーケンスなどの他の分子の存在をも包含することができる。本受容体/リガンド相互作用は高い親和性、高い選択性及び他の標的分子との相互反応性が最小限又はさらには無いことにより、処置される対象への不健康で有害な影響を排除することを特徴とする。
特定の実施形態において、本発明はＰ２Ｘ７受容体が拮抗されるような条件下に本発明に係る式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩によりＰ２Ｘ７を拮抗するための方法に関する。特定の実施形態において、系は細胞系である。他の実施形態において、系は生体細胞なしでのタンパク質合成を基礎とするインビトロ翻訳である。細胞系は対象が細胞を含むかぎり、任意の対象であると定義される。それゆえ、細胞系は単一細胞、細胞培養物、組織、器官及び動物からなる群より選ばれることができる。特定の実施形態において、Ｐ２Ｘ７を拮抗する方法はインビトロで行われる。式（Ｉ）の化合物に関する、その任意の実施形態を含む本明細書の従来の教示は、Ｐ２Ｘ７を拮抗するための方法において使用されるときに、式（Ｉ）に係る化合物及びその塩に対して制約なく有効で適用可能である。式（Ｉ）の化合物に関する、その任意の実施形態を含む本明細書の先行の教示はＰ２Ｘ７を拮抗するための方法において使用されるときに、式（Ｉ）に係る化合物及びその塩に対して制約なく有効で適用可能である。
特定の実施形態において、本発明に係る化合物は有利な生物学的活性を示し、そのことは細胞培養をベースとするアッセイ、例えば、本明細書中又は従来技術(例えば、WO 2002/09706と比較されたい。該文献を参照により本明細書中に取り込む)に記載のとおりのアッセイにおいて容易に示される。このようなアッセイにおいて、本発明に係る化合物は好ましくは作動薬的効果を示しそして引き起こす。
特定の実施形態において、本発明は原因としてＰ２Ｘ７受容体の異常活性に関連した疾患、障害又は病態の患者を予防し、治療し又は寛解させるための方法を提供し、該方法は本明細書中のいずれかの式の化合物又はその医薬上許容される塩を治療有効量で対象に投与することを含む。特定の実施形態において、疾患又は障害は自己免疫性、炎症性又は循環器系疾患又は障害である。
特定の実施形態において、疾患又は障害はパーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病を含む神経変性疾患又は障害、神経炎症を媒介とする又は神経炎症をもたらす疾患及び障害、例えば、外傷性脳損傷及び脳炎、中枢媒介性精神神経疾患及び障害、例えば、躁鬱病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害及び認知障害、てんかん及び発作性疾患、前立腺、膀胱及び腸管機能不全、例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大及び炎症性腸疾患、呼吸器及び気道疾患及び障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息及び反応性気道疾患及び慢性閉塞性肺疾患、炎症を媒介とする又は炎症をもたらす疾患及び障害、例えば、関節リウマチ及び変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患及び障害、ブドウ膜炎及びアテローム性動脈硬化症、かゆみ／そう痒症、例えば、乾癬、肥満、脂質障害、癌、血圧、脊髄損傷及び腎障害である。
特定の実施形態において、疾患又は障害は、急性、炎症性及び神経因性疼痛、慢性疼痛、歯痛、及び、片頭痛、クラスター頭痛及び緊張性頭痛を含む頭痛を含む疼痛である。
特定の実施形態において、疾患又は障害は関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、気道過敏症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖及び転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、神経変性疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、髄膜炎、骨粗鬆症、熱傷、虚血性心疾患、卒中、末梢血管疾患、静脈瘤、緑内障、双極性障害、及び、神経因性疼痛状態、例えば、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、腰痛、化学療法誘発性神経障害性疼痛、線維筋痛症及び脊髄損傷痛である。
特定の実施形態において、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体を阻害する化合物の使用が病的状況を改善することが期待されるときに使用される。このような場合としては、例えば、関節リウマチにおける腫脹、痛み及び骨代謝の悪化の予防及び治療、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び変形性関節症の予防及び治療、炎症性疼痛及び癌疼痛ならびにＩＬ−１β関連疾患の予防及び治療、例えば、クローン病、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性肺炎症、珪肺症、肺サルコイドーシス、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、頭部外傷、神経外傷、脊髄損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管症、向知性又は認知増強（nootropic or cognition enhancement）、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性症、角膜瘢痕化、強膜炎、異常創傷治癒、火傷、自己免疫疾患、ハンチントン病、糖尿病、ＡＩＤＳ、悪液質、敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、結膜炎ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳マラリア、心臓及び腎臓再灌流傷害、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、臓器移植毒性、潰瘍性大腸炎又は筋肉変性の予防及び治療を挙げることができる。
特定の実施形態において、本発明は、治療耐性形態のうつ病を患っている患者などの気分障害を患っている患者の治療方法を包含し、該方法は前記感情障害を患っている対象に治療有効量のP2X7受容体活性調節剤を投与することを含む。気分障害は気分及び挙動に影響を及ぼす多くの障害のうちの1つであることができることは理解される。例えば、気分障害はうつ病性障害（大うつ病性障害、気分変調性障害を含む）、双極性障害（双極性I障害、双極性II障害、気分循環性障害を含む）、一般的な病状及び物質誘発気分障害による気分障害(American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR), Fourth Edition, Text Revision. Washington, D.C., American Psychiatric Association, p345-428, 2000)を含む。特定の実施形態において、障害はうつ病性障害である。本発明はまた、不安障害を患っている患者の治療方法を包含する。不安障害としては、パニック発作、広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害及び全般性不安障害が挙げられる。
特定の実施形態において、疾患又は障害は術後疼痛症候群に関連する疼痛、断端痛、幻肢痛、経口神経障害性疼痛、シャルコー痛、歯痛、有毒なヘビの咬傷、クモの咬傷、虫の刺し傷、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性ニューロパチー、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、リウマチ性関節炎、線維筋痛、ギラン・バレー症候群、異常感覚性大腿痛、口内炎症候群、両側末梢神経障害、坐骨神経痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、部分的神経炎、ゴンバルト神経炎、ニューロン炎、頸部硬膜下神経痛、脳神経痛、神経因性神経痛、舌咽神経痛、排膿性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、哺乳類神経痛、下顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻炎性神経痛、後歯神経痛、紅神経痛、スラーダー神経痛、脾臓神経痛、眼窩上部神経痛、大脳神経、副鼻腔頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌及び外傷から選ばれる疼痛である。
特定の実施形態において、疾患又は障害は関節リウマチ、変形性関節症、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳傷害、敗血症ショック、アテローム性動脈硬化症、慢性肺閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、急性脊髄損傷、炎症性腸疾患及び免疫機能障害を含む炎症に関連がある。
特定の実施形態において、疾患又は障害は疼痛応答、又は、知覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関連される。本発明のアミン化合物は急性の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症および関節リウマチに関連する疼痛）、様々な神経因性疼痛症候群（例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性ニューロパチー、ギリアンバレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、術後疼痛、末梢神経障害、HIVニューロパチーならびに化学療法誘発性及び他の医原性神経障害）、内臓痛（例えば、胃食道逆流症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、ならびに様々な婦人科及び泌尿器疾患に関連するもの）、歯痛及び頭痛（例えば、片頭痛、群発頭痛及び緊張性頭痛）などの、様々な遺伝子又は病因の痛みの治療のための鎮痛剤としての使用を有する。
特定の実施形態において、疾患又は障害は関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷又は炎症性腸疾患である。
特定の実施形態において、疾患又は障害はMSである。
特定の実施形態において、疾患又は障害はパーキンソン病である。
特定の実施形態において、疾患又は障害は関節リウマチである。
特定の実施形態において、疾患又は障害は外傷性脳傷害である。
特定の実施形態において、疾患又は障害は疼痛である。
他の実施形態において、本発明は特に上記の病態及び疾患の治療又は予防における医薬としての使用のために本発明の化合物を提供する。上記の病態及び疾患の１つの治療及び予防のための医薬の製造における本化合物の使用も本明細書中に提供される。本発明はまた、Ｐ２Ｘ７受容体媒介性病態又は疾患から選ばれる病態又は疾患の治療のための医薬の製造のための本発明の化合物又はその医薬上許容される塩の使用を提供する。
Ｐ２Ｘ７関連疾患／障害の発病を予防するために使用されるときに、本発明の化合物は、症状が出る危険性がある患者に、典型的に医師のアドバイス及び指示の下に上記の用量レベルで投与される。特定の症状が出る危険性がある患者としては、一般に、病状の家族歴があるもの、又は、病状が特に出ることを遺伝子試験又はスクリーニングすることにより特定されているものが挙げられる。
本発明は、上記の病状の１つ以上を治療するために、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩、又は、本発明の化合物を含む医薬組成物又は製剤を、１種以上の別の治療剤と、同時に又は順次に、或いは、混合調剤として、投与する併用治療にさらに関する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独の活性剤として投与されるか、又は、他の薬剤との組み合わせで投与されることができる。これらの薬剤としては、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、N-（2-シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、COX189, ABT963, JTE-522, GW-406381, LAS-34475, CS-706, PAC-10649, SVT-2016, GW-644784, テニダップ、アシチルサリチル酸（アスピリン）、アモキシプリン、ベノリレート、コリンマグネシウムサリチレート、ジフルニサール、フェイシャルアミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル酸（サルサラテ）、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン 、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナミン酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、リコフェロン又はパラセタモールが挙げられる。
本発明の式（Ｉ）の化合物はＴＮＦα阻害剤、例えば、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、レミケード、ＣＤＰ−８７０及びＤ２Ｅ７）及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えば、エンブレル）、低用量メトトレキセート、レフノミド; シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d-ペニシラミン、オーラノフィン又は非経口もしくは経口金などの薬剤と組み合わされてよい。
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、プロＴＮＦαコンバターゼ酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤、例えば、3-アミノ-N-ヒドロキシ-a-(2-メチルプロピル)-3-[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]-2-オキソ-1-ピロリジンアセトアミド、2(S),3(S)-ピペリジンジカルボキサミド、N3-ヒドロキシ-1-メチル-N2-[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]、3-チオモルホリンカルボキサミド、4-[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル]-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル、5-ヘキセン酸、3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-(2-メチルプロピル)-6-フェニル-,2-(2-メチルプロピル)-2-(メチルスルホニル)ヒドラジド, (2R,3S,5E), 2-ピペリジンカルボキサミド、N,5-ジヒドロキシ-1-[[4-(1-ナフタレニルメトキシ)フェニル]スルホニル]-, (2R,5R), ペンタンアミド、3-(ホルミルヒドロキシアミノ)-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-N-[(1S,2S)-2-メチル-1--[(2-ピリジニルアミノ)カルボニル]ブチル]-, (2R,3S),2-プロペンアミド、N-ヒドロキシ-3-[3-[[(4-メトキシフェニル)スルホニル](1-メチルエチル)アミノ]フェニル]-3-(3-ピリジニル)-, (2E), ベンズアミド、N-(2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ [4.4]ノン-9-イル)-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]、ベンズアミド、N-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)(2,5-ジオキソ-4-イミダゾリジニル)メチル]-4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]又は2,4-イミダゾリジンジオン、5-メチル-5-[[[4-[(2-メチル-4-キノリニル)メトキシ]フェニル]スルホニル]メチル]と組み合わせて投与することができる。
本発明の式(I)の化合物はまた、ブデソニド、コルチコステロン、コルチゾール、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン（doca）又はアルドステロンなどのコルチコステロイドとの組み合わせで投与されうる。
本発明の式(I)の化合物は、フォルモテロール、サルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール、サルメテロール、バンブテロール又はクレンブテロールなどのβ2-アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせでさらに投与されうる。
本発明の式(I)の化合物はセルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ブプロピオン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラゾドン、アミトリプチリン、シタロプラム、デュロキセチン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、イミプラミン又はリチウムなどの抗うつ薬との組み合わせでさらに投与されうる。
本発明の式(I)の化合物は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、メルペロン、ベンペリドール、トリペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ビフェプルンオキソールアリピプラゾールなどの抗精神病薬との組み合わせでさらに投与されうる。
本発明の式(I)の化合物は、ロイコトリエン生合成阻害剤、5-リポキシゲナーゼ（5-LO）阻害剤又は5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）アンタゴニスト、例えば、ジロートン; ABT-761; フェンロイトン（fenleuton）、テポキサリン、ニカイベン、VIA-2291、エタロビブ、ケトプロフェン、Abt-79175、Abt-85761、N-(5-置換)チオフェン-2-アルキルスルホンアミド、TDT-070、リコフェロン、PEP-03、テノキシカム、2,6-ジ-tert-ブチルフェノールヒドラゾン、2,6-ジ-tert-ブチルフェノールヒドラゾン、メトキシテトラヒドロピラン、例えば、Zeneca ZD-2138、化合物SB-210661、ピリジニル-置換2-シアノナンフタレン化合物、例えば、L-739-010、2-シアノキノリン化合物、例えば、L-746-530、インドール及びキノリン化合物、例えば、MK-591、MK-886及びBAY x 1005との組み合わせで投与されうる。
本発明の式(I)の化合物はロイコトリエンLTB4、LTC4、LTD4及びLTE、例えばフェノチアジン-3-オン、例えばL-651.392、アミジノ化合物、例えばCGS-25019c、ベンゾオキサラミン、例えば、オンテゾラスト（ontezolast）、ベンゼンカルボキシミドアミド、例えば、BIIL 284/260、ベルルカスト（verlukast）（MK-679）、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト（CGP 45715A）、BAY x 7195及びマシルカスト（masilukast）のための受容体アンタゴニストとの組み合わせで投与されうる。
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、アイソフォームＰＤＥ４Ｄｎ阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤との組み合わせで投与されうる。
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミン剤Ｈ１受容体アンタゴニストとの組み合わせで投与されうる。本発明の式（Ｉ）の化合物は胃保護Ｈ２受容体アンタゴニストとの組み合わせでさらに投与されうる。
本発明の式(I)の化合物はプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン及び塩酸エチルノルエピネフリンを含む、ａ１−及びａ２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激薬との組み合わせでなおもさらに投与されうる。
本発明の式(I)の化合物は臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン及びテレンゼピンを含む抗コリン剤との組み合わせで投与されうる。本発明はさらに、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート及びピルブテロールを含む、b1-〜b-4-アドレナリン受容体アゴニスト、又は、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン、クロモグリク酸ナトリウム又はムスカリン受容体（M1、M2及びM3）アンタゴニストと組み合わせた本発明の化合物にさらに関する。
本発明の式(I)の化合物はインスリン様成長因子I型（IGF-1）模倣体との組み合わせで投与されうる。
本発明の式(I)の化合物はプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン及びフロ酸モメタゾンを含む、全身副作用が軽減された吸入グルココルチコイドとの組み合わせで投与されうる。
本発明の式(I)の化合物は（a）トリプターゼ阻害剤、（b）血小板活性化因子（PAF）アンタゴニスト、（c）インターロイキン変換酵素（ICE）阻害剤、（d）IMPDH阻害剤、（e）VLA-4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、（f）カテプシン、（g）MAPキナーゼ阻害剤、（h）グルコース-6リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、（i）キニンB1受容体アンタゴニスト及びB2受容体アンタゴニスト、(j）抗痛風剤、例えばコルヒチン、（k）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール、（l）尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン、（m）成長ホルモン分泌促進物質、（n）トランスフォーミング増殖因子（TGFBβ）、（o）血小板由来成長因子（PDGF）、（p）線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）、（q）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、（r）カプサイシンクリーム、(s)タキキニンNK1及びNK3受容体アンタゴニスト、例えばNKP-608C; SB-233412（タルネタント）; 及びD-4418、ならびに（t）エラスターゼ阻害剤、例えばUT-77及びZD-0892との組み合わせで投与されうる。
本発明の式(I)の化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ及びゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ、特に コラゲナーゼ-1（MMP-1）、コラゲナーゼ-2（MMP-8）、コラゲナーゼ-3（MMP-13）、ストロメリシン-1（MMP-3）、ストロメリシン-2（MMP-10）及びストロメリシン-3 （MMP-11）の阻害剤との組み合わせで投与されうる。
本発明の式(I)の化合物は抗癌剤、例えば、エンドスタチン及びアンジオスタチン、又は、細胞傷害性薬物、例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、VEGF阻害剤、COX-2阻害剤、及び、メトトレキセート抗新生物剤などの代謝拮抗剤、特にビンブラスチン及びビンクリスチンなどのビンカアルカロイドを含む有糸分裂阻害剤との組み合わせで投与されうる。
本発明の式(I)の化合物はビラセプト（Viracept）、AZT、アシクロビル及びファムシクロビル（famiclovir）などの抗ウイルス剤、ならびにバラント（Valant） などの抗菌性化合物との組み合わせで投与されうる。
本発明の式(I)の化合物は心血管薬、例えば、カルシウムチャネル遮断薬、脂質低下薬例えば、フィブラート、ベータ遮断薬、ACE阻害薬、アンジオテンシン-2受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害薬との組み合わせで投与されうる。
本発明の式（Ｉ）の化合物はＣＮＳ薬、例えば抗うつ薬（例えば、セルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レシップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレギリン及びラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば、Ｔａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及び、神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤）、及び、抗アルツハイマー病薬、例えば、ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメリホネートとの組み合わせで投与されうる。
本発明の式(I)の化合物はラロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォサマックなどの骨粗鬆症剤、ならびにFK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキセートなどの免疫抑制剤との組み合わせで投与されうる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は下記の薬剤と組み合わされることができる。
局所的に又は全身的に投与されるかいずれかである非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド系抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤ）（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン、サリチレート、例えば、アスピリン）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブ）、シクロオキシゲナーゼ阻害性酸化窒素供与体（ＣＩＮＯＤ）、グルココルチコステロイド（局所、経口、筋肉内、静脈内又は関節内経路のいずれかによって投与される）、メトトレキセート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン又は他の非経口もしくは経口金製剤、鎮痛剤、ジアセレイン、関節内治療薬、例えば、ヒアルロン酸誘導体、及び、栄養補助食品、例えば、グルコサミン。
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、サイトカイン又はサイトカイン機能のアゴニスト又はアンタゴニスト（ＳＯＣＳ系のモジュレータなどのサイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む）、例えば、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）、ＩＬ１〜１７を含むインターロイキン（ＩＬ）、及び、アナキンラなどのインターロイキンアンタゴニスト又は阻害剤、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ及びＣＤＰ−８７０）などの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）阻害剤、及び、免疫グロブリン分子（例えば、エタネルセプト）を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト、及び、ペントキシフィリンなどの低分子量剤との組み合わせに関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、Ｂリンパ球を標的とするモノクローナル抗体（例えば、ＣＤ２０（リツキシマブ）、ＭＲＡ−ａＩＬ１６Ｒ及びＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘＩ１−１５など）との組み合わせに関する。
本発明はなおもさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレータ、例えば、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10及びCCR11 (C-C ファミリーに関して)、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4及びCXCR5 ( C-X-Cファミリーに関して)及びCX3CR1（C-X3-Cファミリーに関して）のアゴニストとの組み合わせに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ及びゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）及びストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）ならびにＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２の阻害剤（ドキシサイクリンなどの薬剤を含む）との組み合わせに関する。
本発明はなおもさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、5-リポキシゲナーゼ（5-LO）阻害剤又は5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）アンタゴニスト、例えば、ジロートン、ABT-761、フェンロイトン（fenleuton）、テポキサリン、Abbott-79175、Abbott-85761、N-（5-置換）-チオフェン-2-アルキルスルホンアミド、2,6-ジ-tert-ブチルフェノールヒドラゾン、メトキシテトラヒドロヒロピラン、例えば、ゼネカ（Zeneca）ZD-2138、化合物SB-210661、ピリジニル置換2-シアノナフタレン化合物、例えば、L-739,010、2-シアノキノリン化合物、例えば、L-746,530、又は、インドール又はキノリン化合物、例えば、MK-591、MK-886及びBAY x 1005の組み合わせに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、ロイコトリエン（LT）B4、LTC4、LTD4及びLTE4の受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。 L-651,392などのフェノチアジン-3-1、CGS-25019cなどのアミジノ化合物、オンタゾラストなどのベンゾオキサラミン、BIIL 284/260などのベンゼンカルボキシミドアミド、及び、ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(MK-679), RG-12525, Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)及びBAY x 7195などの化合物からなる群より選ばれる。
本発明はなおもさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、テオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンタニンなどのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤又はＰＤＥ５の阻害剤との組み合わせに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物又は医薬上許容されるその塩と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン又はミゾラスチンなどのヒスタミン1型受容体アンタゴニストとの組み合わせであって、経口的に、局所的に又は非経口的に適用されるものに関する。
本発明はなおもさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）又は胃保護型ヒスタミン2型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、ヒスタミン4型受容体のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明はなおもさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、プロピルヘキシドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトロヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、塩酸エチルノルエピネフリンなどのα-1 /α-2アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経作用薬との組み合わせに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、アトロピン、ヒオスシン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン又はテレンゼピンなどのムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２及びＭ３）アンタゴニストを含む抗コリン作用薬との組み合わせに関する。
本発明はなおもさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、イソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート又はピルブテロール、あるいは、そのキラルエナンチオマーなどのβ−アドレナリン受容体アゴニスト（β−受容体サブタイプ１〜４を含む）との組み合わせに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、クロモン、例えば、クロモグリク酸ナトリウム又はネドクロミルナトリウムとの組み合わせに関する。
本発明はなおもさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド又はフロ酸モメタゾンなどのグルココルチコイドとの組み合わせに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、核内ホルモン受容体を調節する薬剤、例えば、ロシグリタゾンなどのＰＰＡＲとの組み合わせに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、ガバペンチン、リドデューム、プレガバリン及びそれらの等価物及び医薬上活性な異性体及び代謝産物との組み合わせに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール及びそれらの等価物及び医薬上活性な異性体及び代謝産物との組み合わせに関する。
本発明はなおもさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、免疫グロブリン（Ｉｇ）又はＩｇ製剤、又は、Ｉｇ機能を調節するアンタゴニスト又は抗体、例えば、抗ＩｇＥ（例えば、オマリズマブ）との組み合わせに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、サリドマイド又はその誘導体、レチノイド、ジスラノール又はカルシポトリオールなどの別の全身性又は局所適用抗炎症剤との組み合わせに関する。
本発明はなおもさらに、スルファサラジン、メサラジン、バルサラジド及びオルサラジンなどのアミノサリチレート及びスルファピリジンと、チオプリンなどの免疫調節剤と、ブデソニドなどのコルチコステロイドとの組み合わせと、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩との組み合わせに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β-ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、メトトレキサートなどの抗細菌剤、吸入されたアミノグリコシド、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビル及びオセルタマビルを含む抗ウイルス剤、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサキナビルなどのプロテアーゼ阻害剤、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン又はジドブジンなどのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、又は、ネビラピン又はエファビレンツなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤との組み合わせに関する。
本発明はなおもさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、カルシウムチャネル遮断剤、β-アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、アンジオテンシン-2受容体アンタゴニストなどの心血管剤、スタチン又はフィブラートなどの脂質低下剤、ペントキシフィリンなどの血球形態の調節剤、血栓溶解剤、又は、血小板凝集阻害剤などの抗凝固剤との組み合わせに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、ＣＮＳ剤、例えば、抗うつ薬（例えば、セルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール）、セレギン及びラサギリンなどのＭＡＯＢ阻害剤、タスマーなどのｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト又は神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤）、又は、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメリホネートなどの抗アルツハイマー薬との組み合わせに関する。
本発明はなおもさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、急性又は慢性疼痛の治療のための薬剤、例えば、中枢又は末梢作用性鎮痛薬（例えば、オピオイド又はその誘導体）、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、フェニロイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン又は他の抗うつ薬、パラセタモール、ＣＢ１アゴニスト、ムスカリンアゴニスト、ＴＲＰＶ−１アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アゴニスト又は非ステロイド性抗炎症剤との組み合わせに関する。
本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、リグノカイン又はその誘導体などの非経口又は局所適用（吸入を含む）局所麻酔薬との組み合わせに関する。
本発明の化合物又はその医薬上許容される塩は、ラロキシフェンなどのホルモン剤又はアレンドロネートなどのビホスホネートを含む抗骨粗鬆症剤と組み合わせて使用することもできる。
本発明はなおもさらに、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩と、（i）トリプターゼ阻害剤、（ii）血小板活性化因子（PAF）アンタゴニスト、（iii）インターロイキン変換酵素（ICE）阻害剤、（iv）IMPDH阻害剤、（v）VLA-4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、（vi）カテプシン、(vii)チロシンキナーゼ（例えば、Btk、Itk、Jak3又はMAP、例えば、ゲフィチニブ又はイマチニブメシレート）の阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、MAPキナーゼ、例えば、p38、JNK、プロテインキナーゼA、B又はC、又は、IKKの阻害剤）、又は、細胞周期調節に関与するキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ）の阻害剤などのキナーゼ阻害剤、（viii）グルコース-6リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、（ix）キニンB1又はB2受容体アンタゴニスト、（x）抗痛風剤、例えば、コルヒチン、（xi）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール、（xii）尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン又はベンズブロマロン、（xiii）成長ホルモン分泌促進薬、（xiv）トランスフォーミング増殖因子（TGFβ）、（xv）血小板由来成長因子（PDGF）、（xvi）線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）、（xvii）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、（xviii）カプサイシンクリーム、（xix）タキキニンNK1又はNK3受容体アンタゴニスト、例えば、NKP-608C、SB-233412（タルネタント）又はD-4418、（xx）エラスターゼ阻害剤、例えば、UT-77又はZD-0892、（xxi）TNF-α変換酵素阻害剤（TACE）、（xxii）誘導一酸化窒素合成酵素（iNOS）阻害剤、（xxiii）TH2細胞上で発現される化学誘引物質レセプター相同分子（CRTH2アンタゴニストなど）、（xxiv）P38の阻害剤、（xxv）Toll様受容体（TLR）の機能を調節する薬剤、又は、（xxvi）NFkB、API又はSTATSなどの転写因子活性化の阻害剤との組み合わせに関する。
本発明の化合物又はその医薬上許容される塩はまた、癌の治療のための既存の治療薬との組み合わせで使用することができ、例えば、適切な薬剤としては、(i)アルキル化剤などの医療腫瘍学で使用される抗増殖薬/抗悪性腫瘍薬又はその組み合わせ（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン又はニトロソウレア）、代謝拮抗剤（例えば、フルオロピリミジン、例えば、5-フルオロウラシル又はテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン又はパクリタキセルなどの葉酸代謝拮抗剤）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドーキソルビコン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン又はミトラマイシン）、抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン又はビノレルビンなどのビンカアルカロイド、又は、タキソール又はタキソテールなどのタキソイド）、又は、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン又はカンプトテシンなどのエピポドフィロトキシン）、(ii)抗エストロゲンなどの細胞分裂阻害剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン又はヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルトアミド、ニルタミド又はシプロテロンアセテート）、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン又はブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール又はエキセメスタン）又はフィナステリドなどの5α-レダクターゼの阻害剤、（iii）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤又はウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）、（iv）成長因子機能の阻害剤、例えば、成長因子抗体（例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ又は抗erbb1抗体セツキシマブ[C225]）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤又はセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、表皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、N-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-7-メトキシ-6-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-4-アミン（ゲフィチニブ、AZD1839）、N-（3-エチニルフェニル）-6,7-ビス（2-メトキシエトキシ）キナゾリン-4-アミン（エルロチニブ、OSI-774）又は6-アクリルアミド-N-（3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-4-アミン（CI-1033）などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、又は、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、（v）血管内皮増殖因子（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤又はアンギオスタチン）の効果を阻害するような抗血管新生剤、（vi）コンブレタスタチンA4などの血管損傷剤、（vii）アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば、ISIS 2503、抗rasアンチセンスなどの上記標的の1つを対象とする薬剤、（viii）異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2などの異常遺伝子を置換するアプローチ、GDEPT（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素、及び、化学療法又は放射線療法（例えば、多剤耐性遺伝子治療）に対する患者耐性を増加させるアプローチ、などの遺伝子治療アプローチに使用される薬剤、又は、(ix) インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ及びインビボアプローチなどの免疫療法アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞などの、トランスフェクトされた免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインでトランスファクトされた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、及び、抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチ、などのアプローチに使用される薬剤が挙げられる。
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで行うことができる。本発明に係る化合物での治療に対する特定の細胞の感受性は、特に、研究の過程又は臨床適用のいずれであっても、インビトロ試験によって決定することができる。典型的には、活性薬剤がP2X7活性に拮抗するのに十分な時間、通常は約1時間〜1週間、様々な濃度で、細胞の培養物を本発明に係る化合物と混合する。インビトロ処理は、生検サンプル又は細胞株由来の培養細胞を用いて行うことができる。
宿主または対象は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト、マウス、ラット及びハムスターを含むげっ歯類、ウサギ、馬、牛、犬、猫などに属することができる。動物モデルは実験的研究のために興味深く、ヒト疾患の治療モデルを提供する。
シグナル伝達経路の特定及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、適切なモデル又はモデル系、例えば、細胞培養モデル及びトランスジェニック動物のモデルは開発されてきた。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定のために、シグナルを調節するために相互作用性化合物を使用することができる。本発明に係る化合物はまた、動物及び/又は細胞培養モデル又は本出願で記載される臨床的疾患におけるP2X7依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。
本明細書中の上記パラグラフに係る使用はインビトロ又はインビボモデルのいずれかにおいて行われることができる。このモジュレーションは本明細書の進行において記載された技術によりモニターされうる。特定の実施形態において、インビトロの使用はP2X7-関連障害を患っているヒトのサンプルに好ましくは適用される。幾つかの特定の化合物及び/又はその誘導体の試験はヒト対象の処置に最も適している活性要素の選択を可能にする。選択された誘導体のインビボでの投与速度は有利には、インビトロデータに関するそれぞれの対象のＰ２Ｘ７感受性及び／又は疾患の重症度に応じて事前調節される。それゆえ、治療効力は顕著に向上される。さらに、予防的又は治療的処置及び/又はモニタリングのための医薬の製造のための式(I)に係る化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書の次の教示は、好都合であるならば、P2X7活性の拮抗作用のための化合物の使用に限定されずに、有効でかつ適用可能であるものと考えられる。
本発明はまた、Ｐ２Ｘ７活性を原因とし、それを媒介とし及び／又はそれにより伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び/又はモニタリングのための、式(I)に係る化合物及び/又はその生理学上許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、Ｐ２Ｘ７活性を原因とし、それを媒介とし及び／又はそれにより伝播される 疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための式（Ｉ）に係る化合物及び／又はその生理学上許容される塩の使用に関する。１つの特定の実施形態において、本発明はＰ２Ｘ７媒介性疾患の予防的又は治療的処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）に係る化合物及び／又はその生理学上許容される塩の使用を提供する。
式(I)の化合物及び/又はその医薬上許容される塩はさらなる医薬活性成分のための中間体として使用することができる。医薬品は、好ましくは、活性生物を少なくとも1種の固体、流体及び/又は半流体担体又は賦形剤と、そして場合により、適切な剤形で1種以上の他の活性物質との組み合わせで混合するなどにより、非化学的方法で調製されうる。
本発明に係る式（I）の化合物は疾患発症の前又は後に、1回又は数回投与して、治療薬として作用することができる。上記の化合物及び本発明の使用の医薬品は治療的処置のために特に使用される。治療関連効果はある程度、障害の1つ以上の症状を緩和し、又は、疾患又は病的状態に関連し又はその原因となる１つ以上の生理学的又は生化学的パラメータを部分的又は完全に正常に戻す。化合物が明確な間隔で投与され、例えば、それにより、応答を向上させそして疾患の病原体及び／又は症状を根絶するかぎり、モニタリングは治療の１種と考えられる。同一の化合物又は異種の化合物のいずれかを適用することができる。本発明の方法はまた、障害を進行させる可能性を低減し、又は、さらにはＰ２Ｘ７活性に関連する障害を事前に予防し、又は、発生しそして継続している症状を治療するために使用することができる。
本発明の意味において、予防的処置は、対象が家系的傾向、遺伝的欠陥又は既往症などの上記の生理学的又は病理学的状態に関するなんらかの前提条件を有しているならば推奨される。
本発明は、さらに、本発明に係る少なくとも１つの化合物及びその医薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）を含む医薬品に関する。特定の実施形態において、本発明は本発明に係る少なくとも1つの化合物及び/又はその医薬上許容される塩を含む医薬品に関する。
「医薬品」は本発明の意味において、医薬の分野における任意の薬剤であり、それは式（I）の1つ以上の化合物又はその調製物(例えば、医薬組成物又は医薬製剤)を含み、そして生物の全体的な状態又は特定の領域の状態の病原的変化が少なくとも一時的に確立することができるようにP2X7活性に関連する疾患に苦しむ患者の予防、治療、フォローアップ又はアフターケアで使用することができる。
別の態様において、本発明は有効量の本発明に係る化合物及び/又はその医薬上許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、場合により、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットはボックス、個々のボトル、バッグ又はアンプルなどの適切な容器を含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含んでよく、その各々は有効量の本発明に係る化合物及び/又はその医薬上許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、有効量のさらなる活性成分を溶解形態又は凍結乾燥形態で含む。
本明細書中に使用されるときに、用語「処置（治療）（treatment）」、「処置する（治療する）（treat）」及び「処置（治療）（treating）」は本明細書中に記載のとおりの疾患又は障害又はその1つ以上の症状を逆行させ、軽減し、その発症を遅延させ、又は、その進行を阻害することを指す。幾つかの実施形態において、処置は1つ以上の症状が発症した後に施される。他の実施形態において、処置は症状の非存在下に施される。例えば、処置は症状の発症の前に罹患しやすい個体（例えば、症状の履歴に照らし、及び/又は、遺伝もしくは他の罹患性因子に照らして）に施される。処置はまた、例えば、再発を防止又は遅延させるために、症状が消えた後にも続ける。
本発明の方法に係る化合物及び組成物は上記に提供される障害を治療し又はその重症度を軽減するために有効な任意の量及び任意の経路を用いて投与される。要求される正確な量は対象の種、年齢及び一般条件、感染の重症度、特定の薬剤、その投与形態によって、対象毎に変更するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性及び用量の均一性のために投与単位形態で製剤化される。表現「投与単位形態」は、本明細書中に使用されるときに、治療される患者に適する薬剤の物理的に区別される単位を指す。しかしがら、本発明の化合物及び組成物の総計一日使用量は健全な医療判断の範囲内で担当医により決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生体にとって特定の有効用量は治療される障害及び障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の期間、使用される特定の化合物と組み合わせで又は同時に使用される薬剤などを含む様々な要因及び医療分野で周知の要因により決まるであろう。
本発明の医薬上許容される組成物は、治療される感染症の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップによる）、頬側で、口腔もしくは鼻腔スプレイとしてなどでヒト及び他の動物に投与されることができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は経口的に又は非経口的に、1日あたり約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg、好ましくは約1 mg/kg〜約50 mg/kg対象体重の用量で、一日あたり1回以上投与され、所望の治療効果が得られる。
経口投与のための液体剤形としては、限定するわけではないが、医薬上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリクシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、場合により、当該技術分野で一般に使用されている不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、風味剤及び着香剤を含むことができる。
注射製剤は、例えば、無菌注射性水性又は油性懸濁液は適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術により製剤化される。無菌注射製剤はまた、非毒性非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液である。使用されうる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンガー溶液、U.S.P. 及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、合成モノ-もしくはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油は使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通したろ過、又は、使用前に無菌水又は他の無菌注射媒体中に溶解し又は分散することができる無菌固形分組成物の形態で無菌化剤を取り込むことにより無菌化されうる。
本発明の化合物の効果を長期化するために、皮下注射又は筋肉注射からの化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。このことは、低い水溶解度を有する結晶性又は非晶性材料の液体懸濁液の使用により行われる。化合物の吸収速度は、それから、溶解の速度により、同様に、結晶サイズ及び結晶形態により決まるであろう。或いは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収はオイルビヒクル中に化合物を溶解し又は懸濁させることにより行われる。注射可能なデポ形態はポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。化合物のポリマーに対する比率及び使用される特定のポリマーの特質により、化合物解放速度は制御されうる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が挙げられる。デポ注射製剤はまた、生体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕獲することにより調製される。
経直腸又は経膣投与のための組成物は好ましくは坐剤であり、それは周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、腸又は膣のキャビティー内で融解し、そして活性化合物を解放する、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合することにより調製されうる。
経口投与のための固体剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は少なくとも1種の不活性の医薬上許容される賦形剤又は担体、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び/又は、a）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などのフィラー又は増量剤、b）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアカシアなどのバインダ、c）グリセロールなどの保湿剤、d)寒天-寒天、炭酸カルシウム、バレイショ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e）パラフィンなどの溶解遅延剤、f）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形はまた、場合により、緩衝剤を含む。
同一のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして用いられる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それは場合により乳白剤を含有し、また、腸管の特定の部分においてのみ、又はそこに優先的に活性成分を、場合により遅延様式で、解放する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用される。
活性化合物はまた、上記のとおりの1種以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物はスクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも1種の不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形はまた、通常の実施と同様に、不活性希釈剤、例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロース以外の追加の物質を含む。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形はまた、場合により緩衝剤を含む。それは場合により乳白剤を含有し、また、腸管の特定の部分においてのみ、又はそこに優先的に活性成分を、場合により遅延様式で、解放する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレイ、吸入剤又はパッチが挙げられる。活性成分は医薬上許容される担体、及び、必要に応じて、任意の要求される防腐剤又は緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤及び点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は化合物の身体への制御デリバリーを提供するというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を意図する。このような剤形は適切な媒体中に化合物を溶解又は分配することによって作製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。速度は速度制御膜を提供すること、又は、ポリマーマトリックス又はゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
本発明の化合物は様々な医療研究及び診断的使用のための商業的研究試薬として使用されうる。このような使用としては、限定するわけではないが、様々な機能アッセイにおける候補Ｐ２Ｘ７アンタゴニストの活性を定量化するための検量標準としての使用、ランダム化合物スクリーニングにおけるブロッキング試薬としての使用、すなわち、Ｐ２Ｘ７受容体リガンドの新規のファミリーを探し出す際に、本化合物は現在請求しているＰ２Ｘ７化合物の回収をブロックするために使用されうる、Ｐ２Ｘ７受容体との共結晶化における使用、すなわち、本発明の化合物はＰ２Ｘ７に結合された化合物の結晶体の形成を可能にし、ｘ線結晶構造解析により受容体／化合物構造の決定を可能にする、他の研究及び診断用途など、細胞の表面上でのＰ２Ｘ７の発現を決定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用、及び、Ｐ２Ｘ７結合リガンドと同一の部位に結合する化合物を検知するための開発アッセイを挙げることができる。
式（I）の化合物、その塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び/又は代謝産物は高い特異性及び安定性、低い製造コスト及び便利な取扱性を特徴とする。これらの特徴は、交差反応性の欠如を含む再現性作用、及び、ターゲット構造の信頼できる安全な相互作用のための基礎を形成する。
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書で使用されるときに、限定するわけではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物又はその抽出物から得られた生検材料、及び、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙又は他の体液又はその抽出物が挙げられる。
生物学的サンプルにおけるＰ２Ｘ７活性の拮抗作用は当業者に知られた様々な目的で有用である。このような目的としては、限定するわけではないが、輸血、臓器移植、生体試料保存及び生物学的アッセイが挙げられる。
例示
下記の実施例に示すように、特定の例示の実施形態において、化合物は下記の一般手順により調製される。一般法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、下記の一般法及び当業者に知られる他の方法は本明細書に記載されるすべての化合物及びこれらの各々の化合物のサブクラス及び種に適用されうることは理解されるであろう。
以下の実施例に使用される化合物番号は上記に記載の化合物番号に対応する。
1H-NMRスペクトルをBruker 400 MHz分光計で、内部参照として重水素化溶媒の残留信号を用いて記録した。ケミカルシフトは残留溶媒信号(1H NMR、DMSO-d6中でδ = 2.49 ppm)に対してｐｐｍで示される。1H NMR データは下記のとおりに記録される:ケミカルシフト(多重性、結合係数及び水素の数)。多重性は、s(一重項)、d (二重項)、t (三重項)、q (四重項)、m (多重項)又はbrs (ブロード)と省略される。
LCMS-分析は既知の標準条件下で行った。
Figure 2017522347
中間体１．
8-クロロ-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボン酸
Figure 2017522347
工程1. 4-メトキシブタナール
Figure 2017522347
 メチル 4-メトキシブタノエート(3.43 g, 26 mmol)のDCM (26 mL)中の溶液に、DIBAL-H (33 mL, 33 mmol、トルエン中1 M)を-78℃にて添加した。-78℃で50分間撹拌した後に、反応物をMeOH (10 mL)でクエンチし、その後、塩水(20 mL)でクエンチした。分離した有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、4-メトキシブタナール (2.25 g, 85%)を無色液体として提供し、それをさらなる精製なしに次の反応で使用した。
工程２． 2-ブロモ-4-メトキシブタナール
Figure 2017522347
 4-メトキシブタナール (2.5 g, 24.5 mmol)及びD,L-プロリン (0.550 g, 4.9 mmol)のDCM (30 mL)中の溶液に、NBS (3.93 g, 22 mmol)を小分けして0℃で添加した。室温で一晩攪拌した後に、混合物を水でクエンチし、そしてDCM (100 mL)で抽出した。分離した有機層を水性Na2S2O3、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(石油エーテル: EtOAc = 30:1)、2-ブロモ-4-メトキシブタナール (1.1 g, 24%)を褐色液体として提供した。
工程3. エチル 2-(3-クロロピリジン-2-イル)アセテート
Figure 2017522347
 NaH (0.400 g, 10 mmol, 鉱油中60%）のジオキサン (10 mL)中の懸濁液に、ジエチルマロネート (3.2 g, 20 mmol)を60℃にて添加した。混合物を60℃にて0.5時間撹拌した後に、CuCl (990 mg, 10 mmol)を添加し、次いで、2,3-ジクロロピリジン (1.48 g, 10 mmol)のジオキサン (15 mL)中の溶液を80℃にて滴下して加えた。80℃で一晩撹拌した後に、反応物を1 Nの水性HClによりクエンチし、そしてEtOAc (50 mL)で抽出した。分離した有機相を乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル: EtOAc = 10:1)、エチル2-(3-クロロピリジン-2-イル)アセテート (0.88 g, 44%)を黄色液体として提供した。
工程4. エチル 8-クロロ-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキシレート
Figure 2017522347
 エチル2-(3-クロロピリジン-2-イル)アセテート (2.19 g, 11 mmol)、2-ブロモ-4-メトキシブタナール (2.7 g, 15 mmol)及びNaHCO3 (4.62 g, 55 mmol)の混合物を120℃で一晩加熱した。室温に冷却された後に、反応混合物をDCM (100 mL)で希釈し、そしてセライトパッドを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル: EtOAc =30:1)、エチル8-クロロ-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキシレート(1.7 g, 65%)を褐色液体として提供した。
工程5. 8-クロロ-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボン酸
Figure 2017522347
 エチル8-クロロ-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキシレート（0.562 g, 2.0 mmol）のMeOH (5.0 mL)中の溶液に、水性NaOH (5.0 mL, 1 N)を室温で添加した。反応混合物を80℃で4時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl溶液により中和し、そしてEtOAc (8 x 10 mL)で抽出した。混合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、8-クロロ-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.300 g, 75%)をピンク色固形分として提供し、それをさらなる精製なしに次の反応において使用した。
例1. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(2-メトキシエチル)
インドリジン-1-カルボキサミド (37)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.100 g, 0.4 mmol)、(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタンアミン (0.060 g, 0.4 mmol)、HOBt (0.108 g, 0.8 mmol)、EDCI (0.152 g, 0.8 mmol)及びEt3N (0.121 g, 1.2 mmol)のDMF (3.0 mL)中の混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、EtOAc (20 mL)で希釈した。有機層を塩水(10 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。残留物を分取-TLC (石油エーテル: EtOAc = 10:1)により精製し、8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (0.100 g, 65.1 %)を白色固形物として提供した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.15-3.10 (m, 4 H), 2.03-2.00 (m, 2 H), 1.83-1.81 (m, 3 H), 1.74-1.71 (m, 2 H), 1.25-1.22 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 385.1。
例2. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (51)
Figure 2017522347
 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (0.076 g, 0.2 mmol)及び塩酸ピリジン (0.50 g, 4.2 mmol)の混合物を、シールされたチューブ中で150℃にて1.5時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、そして水(3 x 20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル: EtOAc =1:1)、8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (0.030 g, 40.5%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.05 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.79 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.13 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2 H),2.04-1.99 (m, 2 H), 1.83-1.67 (m, 4 H), 1.26-1.17 (m, 2 H) ppm; m/z: 371.1 [M+H]+
例3. 8-クロロ-N-(シクロヘキシルメチル)-3-(2-メトキシエチル)-インドリジン-1-カルボキサミド (8)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸及びシクロヘキシルメタンアミンを出発材料として、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.88-6.86 (m, 2 H), 6.54 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 3.72 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.36 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 2 H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.81-1.55 (m, 6 H), 1.27-1.02 (m, 5 H) ppm; m/z: 349 [M+H]+。
例4. 8-クロロ-N-(シクロヘキシルメチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (15)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-ヒドロキシエチル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.480 g, 2.0 mmol)、EDCI (0.800 g, 0.42 mmol)、HOBt (0.425 g, 3.1 mmol)、Et3N (0.525 g, 5.2 mmol)及びシクロヘキシルメタンアミン (0.226 g, 2.0 mmol)を出発材料として、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した (0.130 g, 20%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.90-6.87 (m, 2 H), 6.55 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.33-3.30 (m, 2 H), 3.09-3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.81-1.55 (m, 6 H), 1.27-1.02 (m, 5 H) ppm; m/z: 335 [M+H]+。
例5. 8-クロロ-N-((1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)メチル)-3-(2-メトキシエチル) インドリジン-1-カルボキサミド (10)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.)、1-アミノメチル-3,3-ジメチルシクロヘキサノール (106.93 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド (147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.)(EDCI)、ベンゾトリアゾール-1-オール (103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.) (HOBt)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.)を出発材料として用いて、例１記載の手順に従って題記の化合物を合成した(173 mg, 74%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.68 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 1.82 - 1.15 (m, 8H), 1.05 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。 m/z: 393.0 [M + H] +。
例6. 8-クロロ-3-(2-メトキシエチル)-N-(スピロ[2.5]オクタン-5-イルメチル)インドリジン-1-カルボキサミド (2)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.)、C-スピロ[2.5]オクト-5-イル-メチルアミンヒドロクロリド (119.47 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド (147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.)(EDCI)、ベンゾトリアゾール-1-オール (103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.) (HOBt)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.)を出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(161 mg, 73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 3.07 (dp, J = 31.8, 7.0, 6.4 Hz, 4H), 1.90 - 1.52 (m, 4H), 1.36 (td, J = 12.1, 5.1 Hz, 2H), 1.10 - 0.78 (m, 4H), 0.36 - 0.04 (m, 4H)。 m/z: 375.0 [M + H] +。
例7. 8-クロロ-N-((5-ヒドロキシスピロ[2.5]オクタン-5-イル)メチル)-3-(2-メトキシエチル) インドリジン-1-カルボキサミド (29)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.)、5-アミノメチル-スピロ[2.5]オクタン-5-オールヒドロクロリド (130.35 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド ヒドロクロリド (147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.)(EDCI)、ベンゾトリアゾール-1-オール(103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.) (HOBt)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.)を出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(176 mg, 73%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.66 (tt, J = 11.6, 5.8 Hz,5H), 1.39 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 0.45 - 0.23 (m, 4H)。
例8. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3-(2 -メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (53)の調製
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.050 g, 0.20 mmol)、1-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサノール (0.060 g, 0.30 mmol)、HOBt (0.041 g, 0.30 mmol)、EDCI (0.047 g, 0.30 mmol)及びDIPEA (0.077 g, 0.60 mmol) を出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(0.070 g, 88%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.68 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.29-3.27 (m, 5 H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.09-1.96 (m, 2 H), 1.89-1.85 (m, 2 H), 1.67-1.62 (m, 4 H) ppm; m/z: 401 [M+H]+。
例9: 8-クロロ-N-((3,3-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (31)の調製
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.100 g, 0.4 mmol)、(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)メタンアミン (0.0596 g, 0.4 mmol)、EDCI (0.0913 g, 0.5 mmol)、HOBt (0.069 g, 0.5 mmol)及びEt3N (0.121 g,1.2 mmol) を出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(0.105 g, 70%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 7.0 Hz,1 H), 8.11 - 8.09 (t, J = 5.2Hz,1 H), 6.95 (d, J =7.0 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.68 - 6.66 (t,J = 7.0Hz, 1 H), 3.68 - 3.65 (t, J = 6.5 Hz,2 H), 3.28 (s , 1 H), 3.21 - 3.18 (m, 1 H), 3.13 - 3.11 (t, J = 6.2 Hz, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 1.99 - 1.98 (m, 1 H), 1.81 -1.63 (m, 4 H), 1.56 - 1.36 (m, 2 H), 1.08 - 1.00 (m,1 H) ppm; m/z: 385.1 [M+H]+。
例 10. 8-クロロ-N-((3,3-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (45)の調製
Figure 2017522347
 8-クロロ-N-((3,3-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (0.070 g, 0.18 mmol)のDCM (5 mL)中の混合物に、-78℃で、15-クラウン-5及びヨウ化ナトリウムのDCM (3 mL)中の飽和溶液を添加し、次いで、三臭化ホウ素(1.56 mL, DCM中0.3 M)を滴下して加えた。系をこの温度で3.5時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液によりクエンチし、そしてEtOAc (20 mL × 3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、8-クロロ-N-((3,3-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (0.020 g, 26%)を白色固形分として提供した。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (d, J = 7.5 Hz,1 H), 8.08 (t, J = 6.0 Hz,1H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.76-3.73 (m, 2 H), 3.22-3.17 (m , 1 H), 3.14-3.09 (m, 1 H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.13-2.10 (m, 1 H), 1.99-1.98 (m, 1 H), 1.77-1.63 (m, 4 H), 1.57-1.47 (m, 2 H), 1.08-1.00 (m,1 H) ppm; m/z: 371.1 [M+H]+。
例11. 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシルメチル)- アミド (62)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (0.50 g, 0.74 mmol, 1.00 eq)、1-アミノメチル-3,3-ジフルオロ-シクロヘキサノールヒドロクロリド (0.22 g, 1.11 mmol, 1.50 eq)、Et3N (0.31 mL, 2.22 mmol, 3.00 eq)、(3- ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド (0.29 g, 1.48 mmol, 2.00 eq)及びベンゾトリアゾール-1-オール(0.18 g, 1.11 mmol, 1.50 eq) を出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(250 mg, 62%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.73 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H)。 m/z: 401.20 [M + H] +。
例12. 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 ((S)-3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (63)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸(3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシルメチル)-アミド (35.00 mg, 0.09 mmol, 1.00 eq)のラセミ混合物をキラルセルHPLCにより分離し、8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 ((S)-3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (57.4 mg, 53 %)を白色粉末として提供した。
移動相: ヘキサン中0.1% DEA: IPA: 80:20
カラム: CHIRALCEL OD-H (250 x 4.6) mm, 5μm
流速: 1.0mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.96(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H)。 m/z: 401.20 [M + H] +。
例13. 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 ((S)-3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (64)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシルメチル)-アミド (35.00 mg, 0.09 mmol, 1.00 eq)のラセミ混合物をキラルセルHPLCにより分離し、8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 ((S)-3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (57 mg, 53 %)を白色粉末として提供した。
移動相: ヘキサン中0.1% DEA: IPA: 80:20
カラム: CHIRALCEL OD-H (250 x 4.6) mm, 5μm
流速: 1.0mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.96(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.11 (t, J =6.4 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H)。 m/z: 401.20 [M + H] +。
例 14. 8-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (68)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸、(3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (0.40 g, 0.99 mmol, 1.00 eq)及びピリジンヒドロクロリド (2.57 g, 21.79 mmol, 22.00 eq) を出発材料として用いて、例２に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(6 mg, 2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (s, H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.28-3.27 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 3H)。 m/z: 387.0 [M + H] +。
例15. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル)メチル)- 3-(2- メトキシエチル) インドリジン-1-カルボキサミド (11)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシエチル) インドリジン-1-カルボン酸 (0.100 g, 0.39 mmol)、(4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル)メタンアミン (0.064 g, 0.59 mmol)、HOBt (0.080 g, 0.59 mmol)、EDCI (0.113 g, 0.59 mmol)及びDIEA (0.153 g, 1.18 mmol) を出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(90 mg, 57%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.88 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.02-5.98 (m, 1 H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.46-3.42 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.38-3.36 (m, 1 H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 2.00-1.51 (m, 6 H), 1.37-1.14 (m, 1 H), 1.09-1.06 (m, 3 H) ppm; m/z: 399.0 [M+H]+。
例16. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル)メチル)-3-(2- ヒドロキシエチル) インドリジン-1-カルボキサミド (32)
Figure 2017522347
 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロ-3-メチルシクロヘキシル)メチル)-3-(2- メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (0.050 g, 0.16 mmol) 、15-クラウン-5及びヨウ化ナトリウム (0.38 mmol, 0.3 M)、三臭化ホウ素(1M, 0.63 mL) を出発材料として用いて、例１０に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(16 mg, 33%)．
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.07-8.03 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.66 (t, J = 7.0 Hz,1 H), 4.82 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.74 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.20 (brs, 1 H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.21-2.03 (m, 1 H), 1.92-1.85 (m, 2 H), 1.83-1.42 (m, 4 H), 1.24-0.86 (m, 4 H) ppm; [M+H]+ 385.1; LC-MS (254nm) 純度: > 99%; tR = 4.03 min; HPLC (254nm) 純度: > 99%; tR = 4.14 min.
例17. 8-クロロ-N-((3,3-ジフルオロ-5-メチルシクロヘキシル)メチル)-3-(2- メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (13)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.200 g, 0.79 mmol)、(3,3-ジフルオロ-5-メチルシクロヘキシル)メタンアミン (0.129 g, 0.79 mmol)、HOBt (0.160 g, 1.18 mmol)、EDCI (0.226 g, 1.18 mmol)をDCM (30 mL)及びDIPEA (0.305 g, 2.36 mmol)中で出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(90 mg, 57%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.08 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.78 (brs, 1 H), 6.66 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3. 65 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.12-3.07 (m, 3 H), 2.14-1.93 (m, 4 H), 1.77-1.51 (m, 3 H), 1.34-1.29 (m, 1 H), 0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), ppm; m/z: 399.1 [M+H]+。
例18 . 8-クロロ-N-((3,3-ジフルオロ-5-メチルシクロヘキシル)メチル)-3-(2- ヒドロキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (36)
Figure 2017522347
 8-クロロ-N-((3,3-ジフルオロ-5-メチルシクロヘキシル)メチル)-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (0.120 g, 0.30 mmol)、15-クラウン-5、ヨウ化ナトリウムをDCM (6.3 ml, 0.3 M)及び三臭化ホウ素(1M, 1.05 mL)中で出発材料として用いて、例１０に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(23 mg, 20%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.07 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.66 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.80 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.74 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.28-3.26 (m, 1 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.14-1.92 (m, 4 H), 1.78-1.73 (m, 1 H), 1.64-1.52 (m, 2 H), 1.34-1.29 (m, 1 H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3 H) ppm; m/z: 385.1 [M+H]+。
例 19. 8-クロロ-N-(((1R,3R)-1-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)メチル)-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (87)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシエチル) インドリジン-1-カルボン酸及び(1R,3R)-1-(アミノメチル)-3-メチルシクロヘキサノールを出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.68 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 3.67 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.18 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.71 - 1.69 (m, 1 H), 1.62 - 1.50 (m, 4 H), 1.46 - 1.44 (m, 1 H), 1.28 - 1.18 (m, 1 H), 0.97 - 0.92 (m, 1 H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.78 - 0.71 (m, 1 H) ppm; [M+H]+ 379.1; LC-MS 純度(254 nm): 99%; tR = 4.07 min; HPLC 純度(254 nm): 99%; tR = 4.12 min; キラル-HPLC 純度(254 nm):99%; tR = 4.22 min.
例 20 . 8-クロロ-N-((3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル) -3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (24)の調製
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.080 g, 0.31 mmol)、HOBt (0.046 g, 0.34 mmol)、EDCI (0.066 g, 0.34 mmol)、DIPEA (0.122 g, 0.94 mmol)及び1-(アミノメチル)-3,3-ジフルオロシクロヘキサノール (0.052 g, 0.31 mmol) を出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(0.070 g, 55%、白色固形分)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.68 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 3.67 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.18 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.74 - 1.69 (m, 1 H), 1.62 - 1.50 (m, 4 H), 1.46 - 1.44 (m, 1 H), 1.24 - 1.18 (m, 1 H), 0.97 - 0.92 (m, 1 H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.81 - 0.71 (m, 1 H) ppm; m/z: 379.1, [M+H]+。
例 21. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)メチル)-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (43)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.)、1-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-3-メチル-シクロヘキサノール (121.86 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド ヒドロクロリド (147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.)、ベンゾトリアゾール-1-オール(103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.)をN,N-ジメチルホルムアミド中で出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(45 mg, 30%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.27 - 1.49 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 m/z: 415.0 [M + H] +。
例22. 8-クロロ-N-(2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル)-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (59)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.)、1-(2-アミノ-エチル)-シクロペンタノール (87.85 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド ヒドロクロリド (147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.)、ベンゾトリアゾール-1-オール(103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.) (HOBt)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(141 mg, 65%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (m,2H), 3.27 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.33 (m, 10H)。 m/z: 365 [M + H] +。
例23. 8-クロロ-N-(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3-(2-メトキシエチル ) インドリジン-1-カルボキサミド (3)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.)、2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミン (142.52 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド (147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.)(EDCI)、ベンゾトリアゾール-1-オール (103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.) (HOBt)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(161 mg, 61%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.71 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。 m/z: 446.0[M + H] +。
例 24. 8- クロロ-N-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-3-[2-(トリジュウテリオメトキシ)エチル]-N-(トリジュウテリオメチル)インドリジン-1-カルボキサミド (72)
Figure 2017522347
 工程1: 8-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4- ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド
8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド (0.40 g, 1.03 mmol, 1.00 eq)及びピリジンヒドロクロリド (2.68 g, 22.69 mmol, 22.00 eq) を出発材料として用いて、例１０に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(250 mg, 64%)。m/z: 371.20 [M + H] +。
工程2. 8- クロロ-N-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-3-[2-(トリジュウテリオメトキシ)エチル]-N-(トリジュウテリオメチル)インドリジン-1-カルボキサミド
乾燥THF (10.00 mL, 200.00 V)中において、鉱油中60 % NaH 溶液(3.78 mg, 0.09 mmol, 0.80 eq)に、0℃で、8-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド (50.00 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq)を添加し、そして15分間撹拌し、トリジュウテリオ(ヨード)メタン(0.03 mL, 0.18 mmol, 1.50 eq)を反応混合物に添加し、そして反応混合物を16時間室温にて窒素雰囲気下に撹拌した。反応の完了をTLCにより確認し、水(10 mL)でクエンチし、そして混合物をジクロロメタン(15 mL x 3 )で抽出し、そして合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を、石油エーテル中酢酸エチル(60〜70 %)で溶出し、8-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル) メチル]-3-[2- (トリジュウテリオメトキシ)エチル] インドリジン-1-カルボキサミド (3.20 mg, 0.01 mmol, 6.8 %)を白色粉末として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.13-3.08 (m, 4H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 5H), 1.26-1.17 (m, 2H)。 m/z: 388.0 [M + H] +。
例25. 8-クロロ-N-(シクロペンチルメチル)-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (1)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.050 g, 0.198 mmol)、EDCI (0.492 g, 0.257 mmol)、HOBt (0.347 g, 0.257 mmol)及びTEA (0.1mL)ならびにシクロヘプチルメタンアミン (0.252 g, 0.198 mmol) を出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(0.050 g, 69.6%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.00 (t, J = 6.0 Hz , 1 H), 6.93 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.65 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.77-1.70 (m, 3 H) , 1.68-1.61 (m, 2 H), 1.57-1.53 (m, 2 H), 1.50-1.46 (m, 2 H), 1.42-1.35 (m, 2 H) . 1.24-1.13 (m, 2 H) ppm; m/z: 363.1 [M+H]+。
例26. 8-クロロ-N-(シクロヘプチルメチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)インドリジン-1-
カルボキサミド (6)
Figure 2017522347
 8-クロロ-N-(シクロヘプチルメチル)-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (0.092 g, 0.254 mmol)、15-クラウン-5 (0.5 ml , 3 M)、NaI及びBBr3 (0.254 mL, DCM中3 M) を出発材料として用いて、例１０に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(0.026 g, 29.4%、淡黄色固形分)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.65 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.79 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 6.5, 12 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.01(t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.77-1.66 (m, 3 H), 1.65-1.61 (m, 2 H), 1.58-1.50 (m, 4 H), 1.49-1.35 (m, 2 H),1.21-1.15 (m, 2 H) ppm; m/z: 349.1 [M+H]+。
例 27. 8-クロロ-N-((1-ヒドロキシシクロヘプチル)メチル)-3-(2-メトキシエチル)インドリジン-1-カルボキサミド (35)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (150.00 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.)、1-アミノメチル-シクロヘプタノールヒドロクロリド (122.19 mg; 0.68 mmol; 1.15 eq.)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド (147.36 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.)(EDCI)、ベンゾトリアゾール-1-オール (103.87 mg; 0.77 mmol; 1.30 eq.) (HOBt)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (0.29 ml; 1.77 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例１に記載の手順に従って題記の化合物を合成した(150 mg, 67%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.83 - 1.14 (m, 12H)。 m/z: 379.0 [M + H] +。
Figure 2017522347
中間体2. 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸
Figure 2017522347
工程1: 4-エトキシ-酪酸エチルエステル
ジヒドロ-フラン-2-オン(22.32 mL, 287.49 mmol, 1.00 eq)のトリエチルオルトホルメート(86.95 g, 98 mL, 2.00 eq)中の撹拌されている溶液に、濃硫酸(2.88 mL, 28.75 mmol, 0.10 eq)を添加した。混合物を50℃で12時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、過剰のエタノールを30〜35℃で除去し、そしてDCM (500 mL)で希釈し、その後、NaHCO3 溶液(1 x 100 mL)で洗浄した。分離された有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして35℃にて真空下に濃縮した。粗製生成物を真空下に蒸発させ(沸点50〜55℃、0.1mm/Hg)、4-エトキシ-酪酸エチルエステル(35 g, 218.46 mmol, 76.0 %)を無色液体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16-4.11 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 4H), 1.25-1.18 (m, 2H)。 m/z: 373 [M + H] +。
工程2: 4-エトキシ-ブチルアルデヒド
4-エトキシ-酪酸エチルエステル(30.00 g, 187.25 mmol, 1.00 eq)のDCM(300 mL, 10.00 V)中の攪拌されている溶液に、-78℃にて、DIBAL-H (トルエン中1M) (205.98 mL, 205.98 mmol, 1.10 eq)を添加し、同温度で1時間撹拌し続けた。TLCにより証明される反応の完了後に、反応混合物をMeOH (20 mL)でクエンチし、セライトを通して通過させ、そしてDCM (100 mL)で洗浄した。ろ液を塩水溶液で洗浄した(1x 100 mL)。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして真空下に濃縮し、4-エトキシ-ブチルアルデヒド(15.00 g, 129.13 mmol, 69.0 %)を淡黄色オイルとして提供した。粗製生成物をTLCにより確認されるようにさらなる精製なしに次の工程に取り出した。
工程3: 2-ブロモ-4-エトキシ-ブチルアルデヒド
4-エトキシ-ブチルアルデヒド(15.00 g, 129.13 mmol, 1.00 eq)及びDL プロリン (3.03 g, 25.83 mmol, 0.20 eq)の乾燥DCM(150 mL, 10.00 V)中の溶液に、1-ブロモ-ピロリジン-2,5-ジオン (20.89 g, 116.22 mmol, 0.90 eq)を小分けして0℃にて添加した。室温にて一晩撹拌した後に、混合物を水でクエンチし(50 mL)、そしてDCM (1 x 100 mL)で抽出した。分離した有機層を水性Na2S2O3、塩水で洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。残留物をさらなる精製なしに次の工程でそのまま使用し、2-ブロモ-4-エトキシ-ブチルアルデヒド(10 g, 51.27 mmol, 39.7 %)を暗黄色オイルとして提供した。
工程4: 2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-マロン酸ジエチルエステル
60 % NaH (3.18 g, 79.47 mmol, 1.00 eq)の乾燥1, 4-ジオキサン(120 mL, 10.00 V)中の混合物に、マロン酸ジエチルエステル(25.71 g, 158.93 mmol, 2.00 eq)を添加して約1時間にわたって60℃にて窒素雰囲気下に加え、そして混合物を同温度でさらに0.5時間撹拌した。この混合物に、50 mLの乾燥1, 4- ジオキサン中の塩化銅(1) (7.95 g, 79.47 mmol, 1.00 eq)及び2,3-ジクロロ-ピリジン (12.00 g, 79.47 mmol, 1.00 eq)を80℃にて滴下して加えた。混合物を22時間還流下に撹拌した。反応の完了後に、反応混合物を室温に冷却させ、そしてこの反応混合物に、15 mLの塩化水素、水(100 mL)及び酢酸エチル(100 mL)を添加し、そして混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を分離し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩水により洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物をEtOAc -石油エーテル (10 %〜20 %)で溶出し、3.90 gの2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-マロン酸ジエチルエステル(3.96 g, 13.70 mmol, 17.2 %)を黄色液体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (dd, J =1.3, 4.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 4H), 1.31-1.27(m, 6H)。m/z: 272.0 [M + H] +。
工程 5: (3-クロロ-ピリジン-2-イル)-酢酸エチルエステル
2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-マロン酸ジエチルエステル(45 g, 117.26 mmol, 1.00 eq)のDMSO (450 mL, 10.00 V)中の混合物に、0℃にて、NaCl (8.66 g, 140.71 mmol, 1.20 eq)及びH2O (90 mL, 2.00 V)を添加し、そして反応混合物を5時間 145℃にて撹拌した。反応の完了をTLCにより確認し、そして反応混合物を冷却し、そして水(50 mL)を反応混合物に添加し、そして酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、そして合わせた有機層を回収し、そして無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を酢酸エチル(20〜30 %)により溶出し、(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-酢酸エチルエステル(18 g, 80.71 mmol, 68.8 %)を黄色液体として提供した。m/z: 200 [M + H] +。
工程6: 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル
(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-酢酸エチルエステル(3 g, 14.09 mmol, 1.00 eq)、2-ブロモ-4-エトキシブチルアルデヒド(10 g, 51.27 mmol, 3.64 eq)及び重炭酸ナトリウム(6.04 g, 70.46 mmol, 5.00 eq)の混合物を120℃で16時間加熱した。反応混合物をLCMSによりモニターし、出発材料の完全な転化後に、反応混合物をDCM (200 mL)により希釈し、そしてセライトパッドを通過させた。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル(2.50 g, 7.13 mmol, 50.6 %)をグリーンオイルとして提供した。m/z: 296 [M + H] +。
工程7: 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸
8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル(2.50 g, 7.13 mmol, 1.00 eq)のMeOH (12.50 mL, 5.00 V)中の溶液に、10%水酸化ナトリウム水溶液 (12.50 mL, 5.00 V)を添加し、80℃で7時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターし、そして出発材料の完全な転化の後に、溶媒を真空下に除去した。水溶液を10％水性硫酸水素カリウムによりｐＨ６に調節し、酢酸エチルにより抽出し、そして合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして真空下に濃縮し、8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (1.60 g, 4.79 mmol, 67.1 %)を淡黄色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28-8.27 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 -6.78 (m, 1H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.08-3.09 (m,2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 m/z: 268.0 [M + H] +。
例 28. 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 ((1R,3R)-1-ヒドロキシ-3-メチル-シクロヘキシルメチル)-アミド (76)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (100 mg, 0.33 mmol, 1.00 eq)、アミノメチル-3-メチル-シクロヘキサノール (76.25 mg, 0.49 mmol, 1.50 eq)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド (107.84 mg, 0.56 mmol, 1.70 eq)、ベンゾトリアゾール-1-オール(71.54 mg, 0.52 mmol, 1.60 eq)及びエチルジイソプロピルアミン (0.31 mL, 1.80 mmol, 5.50 eq)の乾燥THF (10 mL, 100 V)中の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応を水(10 mL)でクエンチし、そして混合物をジクロロメタン(15 mL x 3 )により抽出し、そして合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下に濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を石油エーテル中の酢酸エチル(60 %〜70 % )により溶出し、8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 ((1R,3R)-1-ヒドロキシ-3-メチル-シクロヘキシルメチル)-アミド (50.00 mg, 0.13 mmol, 38.5 %)を白色粉末として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18-8.17 (m, 1H), 7.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.32-3.10 (m, 4H), 1.59-1.44 (m, 5H), 1.20-1.07 (m, 4H), 0.97-0.90 (m, 3H), 0.82-0.74 (m, 1H)。 m/z: 393.20 [M + H] +。
例29. 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1- カルボン酸 ((1S,3S)-1-ヒドロキシ-3-エチル-シクロヘキシルメチル)-アミド (77)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (1-ヒドロキシ-3-メチル-シクロヘキシルメチル)-アミド (30.00 mg, 1.00 eq)のラセミ混合物をキラルセルHPLCにより分離し、8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1- カルボン酸 ((1S,3S)-1-ヒドロキシ-3-エチル-シクロヘキシルメチル)-アミド (10.00 mg, 50.0 %)を白色粉末として提供した。
移動相: ヘキサン中0.1% DEA:IPA::80:20
カラム: CHIRALCEL OD-H (250 x 4.6) mm, 5μm
流速: 1.0mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18-8.17 (m, 1H), 7.75 (t, J = 6.0 Hz,1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.32-3.10 (m, 4H), 1.59-1.44 (m, 5H), 1.20-1.07 (m, 4H), 0.97-0.90 (m, 3H), 0.82-0.74 (m, 1H)。 m/z: 393.20 [M + H] +。
例30. 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1- カルボン酸 ((1R,3R)-1-ヒドロキシ-3-エチル-シクロヘキシルメチル)-アミド (73)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (1-ヒドロキシ-3-メチル-シクロヘキシルメチル)-アミド (30.00 mg, 1.00 eq)のラセミ混合物を、キラルセルHPLCにより分離し、8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 ((1R,3R)-1-ヒドロキシ-3-エチル-シクロヘキシルメチル)-アミド (10.00 mg, 50.0 %)を白色粉末として提供した。
移動相: ヘキサン中0.1% DEA: IPA: 80:20
カラム: CHIRALCEL OD-H (250 x 4.6) mm, 5μm
流速: 1.0mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19-8.17 (m, 1H), 7.73 (t, J = 6.0 Hz,1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.32-3.10 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 5H), 1.20-1.07 (m, 4H), 0.97-0.91 (m, 3H), 0.82-0.74 (m, 1H)。 m/z: 393.20 [M + H] +。
例 31. 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド (19)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (100 mg, 1.00 eq)、C-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-メチルアミン (43.98 mg, 0.29 mmol, 1.50 eq)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド (64.70 mg, 0.33 mmol, 1.70 eq)、ベンゾトリアゾール-1-オール(42.92 mg, 0.31 mmol, 1.60 eq)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (0.19 mL, 1.08 mmol, 5.50 eq) を出発材料として用いて、例１記載の手順に従って題記の化合物を合成した(20 mg, 24%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 4H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 5H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.11-1.08 (m,3H)。 m/z: 399.0. [M + H] +。
例32. 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシ- シクロヘキシルメチル)-アミド (69)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (100 mg, 0.33 mmol, 1.00 eq)、1-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-シクロヘキサノール (89.39 mg, 0.49 mmol, 1.50 eq)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド (107.84 mg, 0.56 mmol, 1.70 eq)、ベンゾトリアゾール-1-オール(71.54 mg, 0.52 mmol, 1.60 eq)及びエチルジイソプロピル-アミン (0.31 mL, 1.80 mmol, 5.50 eq)を出発材料として用いて、例１記載の手順に従って題記の化合物を合成した(50 mg, 34%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.28-3.27 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.63-1.60 (m, 4H), 1.11-1.07 (m, 3H)。 m/z: 415.0 [M + H] +。
例33. 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)- インドリジン-1-カルボン酸 (3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (70)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-エトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (100 mg, 0.33 mmol, 1.00 eq)、1-アミノメチル-3,3-ジフルオロ-シクロヘキサノール (81.17 mg, 0.49 mmol, 1.50 eq)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド (107.84 mg, 0.56 mmol, 1.70 eq)、ベンゾトリアゾール-1-オール (71.54 mg, 0.52 mmol, 1.60 eq)及びエチルジイソプロピル-アミン (0.31 mL, 1.80 mmol, 5.50 eq) を出発材料として用いて、例１記載の手順に従って題記の化合物を合成した(50 mg, 36%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 3H), 1.11-1.07 (m, 3H)。 m/z: 415.0 [M + H] +。
例34. 8-クロロ-3-(2-フルオロ-エチル)-インドリジン- 1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド (34)
Figure 2017522347
 工程1: 8-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4- ジフルオロ-シクロヘキシル メチル)-アミド )
8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド (0.40 g, 1.03 mmol, 1.00 eq)及びピリジニウムヒドロクロリド (2.68 g, 22.69 mmol, 22.00 eq) を出発材料として用いて、例２記載の手順に従って題記の化合物を合成した(250.00 mg, 0.66 mmol, 64.4 %)。m/z: 371.20 [M + H] +。
工程2: 8-クロロ-3-(2-フルオロ-エチル)-インドリジン- 1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド
8-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド (100 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq)の乾燥THF (1.00 mL, 10.00 V)中の撹拌されている溶液に、-78℃にて、窒素雰囲気下にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST) (0.06 mL, 0.40 mmol, 1.50 eq)を添加し、そして室温にて一晩攪拌した。反応の完了後に、反応混合物を10 % NaHCO3 溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し(1 x 25 mL )、合わせた有機層を回収し、そして無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、8-クロロ-3-(2-フルオロ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド (8 mg, 0.02 mmol, 7.6 %)をオフホワイト色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 6.96 (d, J =6.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.28-3.27 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 5H), 1.26-1.17 (m, 2H)。 m/z: 373 [M + H] +。
中間体3: 3-(2-メトキシ-エチル)-8-トリフルオロメチル-インドリジン-1-カルボン酸 エチルエステル
Figure 2017522347
 (3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-酢酸エチルエステル(3.00 g, 11.77 mmol, 1.00 eq)、2-ブロモ-4-メトキシ-ブチルアルデヒド(2.94 g, 16.24 mmol, 1.38 eq)及び重炭酸ナトリウム(5.04 g, 58.85 mmol, 5.00 eq)の混合物を120℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をジクロロメタン(200 mL)により希釈し、そしてセライトベッドを通過させた。ろ液を真空下に濃縮し、そして粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を石油エーテル中酢酸エチル(20〜30 %)により抽出し、3-(2-メトキシ-エチル)-8-トリフルオロメチル-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル(2.10 g, 6.46 mmol, 54.9 %)をグリーンオイルとして提供した。m/z: 316.20 [M + H] +。
例35. 3-(2-メトキシ-エチル)-8-トリフルオロメチルインドリジン-1-カルボン酸 (3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (60)
Figure 2017522347
 25 mLのマイクロ波バイアルにおいて、乾燥THF (2.00 mL, 20.00 V)中の3-(2-メトキシ-エチル)-8-トリフルオロメチル-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル (100.00 mg, 0.29 mmol, 1.00 eq)に、1-アミノメチル-3,3-ジフルオロ-シクロヘキサノールヒドロクロリド (72.18 mg, 0.35 mmol, 1.20 eq)及びビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタンアダクト(227.09 mg, 0.88 mmol, 3.00 eq)を0℃にて添加し、その後、反応混合物をマイクロ波バイアル中で100℃にて20分間照射した。TLCにより反応の完了後に、反応混合物をジクロロメタン(1 x 20 mL)により希釈し、そして水で洗浄し(1 x 20 mL)、次いで塩水溶液(1x 20 mL)で洗浄し、その後、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。粗製残留物を、石油エーテル中(50〜60%)酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3-(2-メトキシ-エチル)-8-トリフルオロメチルインドリジン-1-カルボン酸 (3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (12.00 mg, 0.03 mmol, 9.0 %)を黄色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46-8.44 (m,1H), 7.87-0.00 (m, 1H), 7.34-7.33 (m,1H), 6.92 (s, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H),4.68 (s, 1H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 2H), 3.27-3.26 (m, 3H), 3.17-3.15 (m, 3H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 3H)。 m/z: 435.0 [M + H] +。
例 36. 3-(2-メトキシ-エチル)-8-トリフルオロメチル-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)- アミド (26)
Figure 2017522347
 3-(2-メトキシ-エチル)-8-トリフルオロメチル-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル (100.00 mg, 0.28 mmol, 1.00 eq)、C-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メチルアミン (50.88 mg, 0.33 mmol, 1.20 eq)及びビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタンアダクト(216.34 mg, 0.84 mmol, 3.00 eq) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した (35 mg, 30%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 5H), 1.24-1.18 (m, 2H)。 m/z: 419.2 [M + H] +。
例37. 3-(2-メトキシ-エチル)-8-トリフルオロメチル-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシルメチル)- アミド (49)
Figure 2017522347
 3-(2-メトキシ-エチル)-8-トリフルオロメチル-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル(100.00 mg, 0.27 mmol, 1.00 eq)、1-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-シクロヘキサノール (55.17 mg, 0.33 mmol, 1.20 eq)及びビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ(2.2.2) オクタンアダクト(211.88 mg, 0.82 mmol, 3.00 eq) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(10 mg, 8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 5H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.07-1.88 (m, 4H), 1.61-1.58 (m, 4H)。 m/z: 435.2 [M + H] +。
例 38. 3-(2-メトキシ-エチル)-8-トリフルオロメチル-インドリジン-1-カルボン酸 ((1R,3R)-1-ヒドロキシ-3-メチル-シクロヘキシルメチル)-アミド (22)
Figure 2017522347
 3-(2-メトキシ-エチル)-8-トリフルオロメチル-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル(200.00 mg, 0.63mmol, 1.00 eq)、(1R,3R)-1-アミノメチル-3-メチル-シクロヘキサノール (111.25 mg, 0.76 mmol, 1.20 eq)及びビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタンアダクト(492.75 mg, 1.90 mmol, 3.00 eq) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(20 mg, 8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16-3.13 (m, 4H), 1.68-1.44 (m, 6H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.82-0.80 (m, 3H), 0.75-0.68 (m, 1H)。 m/z: 413.2 [M + H] +。
中間体4: 3-(2-メトキシ-エチル)-8-メチル-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-メトキシ-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル(3.00 g, 9.53 mmol, 1.00 eq)の1,4-ジオキサン (60.00 mL, 20.00 V)中に攪拌されている溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II)のジクロロメタン(2.41 g, 2.86 mmol, 0.30 eq)との錯体及びジメチル亜鉛(ヘキサン中1.2 M) (15.89 mL, 19.06 mmol, 2.00 eq)を添加し、そして反応混合物を室温にて30分撹拌し、その後、100℃にて1時間加熱した。反応の完了をTLCにより確認し、反応混合物をメタノール(10 mL)によりクエンチし、そして反応混合物を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、水(2 x 20 mL)で洗浄した。有機層を分離し、そして合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を石油エーテル中の酢酸エチル (20〜30%)により溶出し、3-(2-メトキシ-エチル)-8-メチル-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル(2.10 g, 7.00 mmol, 73.4 %)を淡緑色オイルとして提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.67-6.63 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 3H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 2H)。 m/z: 381.2 [M + H] +。
例39. 3-(2-メトキシ-エチル)-8-メチル-インドリジン-1-カルボン酸 (3,3-ジフルオロ-1- ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (57)
Figure 2017522347
 3-(2-メトキシ-エチル)-8-メチル-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル (100.00 mg, 0.37 mmol, 1.00 eq)、1-アミノメチル-3,3-ジフルオロ-シクロヘキサノールヒドロクロリド (91.68 mg, 0.45 mmol, 1.20 eq)及びビス (トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ (2.2.2)オクタンアダクト(288.43 mg, 1.11 mmol, 3.00 eq) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(20 mg, 13%)．
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05-8.03 (m,1H), 7.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.87 (s,1H), 6.67-6.63 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 3H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 2H)． m/z: 381.2 [M + H] +。
例 40. 3-(2-メトキシ-エチル)-8-メチル-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド (25)
Figure 2017522347
 3-(2-メトキシ-エチル)-8-メチル-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル(50.00 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq)、C-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メチルアミン (30.69 mg, 0.20 mmol, 1.20 eq)及びビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタンアダクト(130.51 mg, 0.50 mmol, 3.00 eq) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(15 mg, 24%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.64-6.62 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 3H), 1.69-1.68 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 4H)。 m/z: 365.20 [M + H] +。
例 41 . 3-(2-メトキシ-エチル)-8-メチル-インドリジン-1-カルボン酸 ((1R, 3R)-1-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシルメチル)-アミド (16)
Figure 2017522347
 3-(2-メトキシ-エチル)-8-メチル-インドリジン-1-カルボン酸 エチルエステル(50.00 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq)、(1R,3R)-1-アミノメチル-3-メチル-シクロヘキサノール (28.86 mg, 0.20 mmol, 1.20 eq)及びビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタンアダクト(127.82 mg, 0.49 mmol, 3.00 eq) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(15 mg, 25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04-8.03 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.64-6.64 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.18-3.17 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.66-1.44 (m, 5H), 1.19-1.12 (m, 1H), 0.92-0.72 (m, 5H)。 m/z: 359.20 [M + H] +。
例42. 3-(2-メトキシ-エチル)-8-メチル-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (46)
Figure 2017522347
 3-(2-メトキシ-エチル)-8-メチル-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル(50 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq)、1-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-シクロヘキサノール (33.28 mg, 0.20 mmol, 1.20 eq)及びビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタンアダクト(127.82 mg, 0.49 mmol, 3.00 eq) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(3.5 mg, 5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05-8.03 (m, 1H), 7.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.85 (s,1H), 6.64-6.63 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 4H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.05-1.86 (m, 5H), 1.61-1.45 (m, 4H)。 m/z: 381.2 [M + H] +。
例43. 8-クロロ-3-シクロブチル-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)インドリジン-1-カルボキサミド (5)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-シクロブチル-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.)、C-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メチルアミンヒドロクロリド (126.71 mg; 0.68 mmol; 1.20 eq.)、エチル-ジイソプロピル-アミン (0.19 ml; 1.14 mmol; 2.00 eq.)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン; トリメチルアルマン(437.41 mg; 1.71 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(95 mg, 44%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.81 (m, 2H), 6.56 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52 (dtd, J = 9.6, 7.0, 6.1, 3.5 Hz, 2H), 2.35 - 1.21 (m, 13H)。 m/z: 381 [M + H] +。
例44. 8-クロロ-3-シクロブチル-N-((4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル) インドリジン-1-カルボキサミド (12)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-シクロブチル-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.)、1-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-シクロヘキサノールヒドロクロリド (137.63 mg; 0.68 mmol; 1.20 eq.)、エチル-ジイソプロピル-アミン (DIEA) (0.19 ml; 1.14 mmol; 2.00 eq.)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;及びトリメチルアルマン(437.41 mg; 1.71 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(95 mg, 44%)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 6.56 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.49 (qt, J = 7.5, 3.7 Hz, 2H), 2.29 - 1.47 (m, 12H)。 m/z: 397 [M + H] +。
例45. 8-クロロ-3-シクロブチル-N-((3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル) インドリジン-1-カルボキサミド (20)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-シクロブチル-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.)、1-アミノメチル-3,3-ジフルオロ-シクロヘキサノールヒドロクロリド (137.63 mg; 0.68 mmol; 1.20 eq.)、エチル-ジイソプロピル-アミン (0.19 ml; 1.14 mmol; 2.00 eq.)及び4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン; トリメチルアルマン(437.41 mg; 1.71 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(15 mg, 7%)。反応物をマイクロ波中で100℃にて5時間加熱した。m/z: 396.0[M + H] +。
例46. 8-クロロ-3-シクロブチル-N-((1-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル) インドリジン-1-カルボキサミド (4)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-シクロブチル-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.)，1-アミノメチル-3-トリフルオロメチル-シクロヘキサノールヒドロクロリド (159.48 mg; 0.68 mmol; 1.20 eq.)、エチル-ジイソプロピル-アミン (0.19 ml; 1.14 mmol; 2.00 eq.)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及びトリメチルアルマン(437.41 mg; 1.71 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(82 mg, 37%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 6.52 (dt, J = 38.4, 6.6 Hz, 2H), 3.83 - 3.41 (m, 3H), 2.52 (qd, J = 6.1, 2.7 Hz, 2H), 2.41 - 1.73 (m, 9H), 1.64 - 1.10 (m, 4H)。 m/z: 429 [M + H] +。
例47. 8-クロロ-3-シクロブチル-N-((4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)メチル )インドリジン-1-カルボキサミド (7)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-シクロブチル-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.)、1-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-3-メチル-シクロヘキサノール ヒドロクロリド (147.20 mg; 0.68 mmol; 1.20 eq.)、エチル-ジイソプロピル-アミン (0.19 ml; 1.14 mmol; 2.00 eq.)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;及びトリメチルアルマン(437.41 mg; 1.71 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(82 mg, 35%)。反応物を3時間加熱した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 2H), 6.67 - 6.33 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 12.3, 6.9 Hz, 3H), 2.52 (dq, J = 9.7, 6.0, 4.8 Hz, 2H), 2.35 - 1.48 (m, 11H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 m/z: 411 [M + H] +。
例48. 8-クロロ-3-シクロブチル-N-(((1R,3R)-1-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)メチル) インドリジン-1-カルボキサミド (71)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-シクロブチル-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.)、(1R,3R)-1-アミノメチル-3-メチル-シクロヘキサノール (97.76 mg; 0.68 mmol; 1.20 eq.)及び4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン; トリメチルアルマン(437.41 mg; 1.71 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(15 mg, 7%)。反応物をマイクロ波中で100℃にて5時間加熱した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.59 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.53 (qd, J = 9.5, 8.0, 2.8 Hz, 2H), 2.35 - 1.50 (m, 10H), 1.36 - 1.18 (m, 1H), 1.06 - 0.72 (m, 5H). m/z: 375.0[M + H] +。
Figure 2017522347
中間体５
工程1: 8-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル
Figure 2017522347
 -78℃に冷却された8-クロロ-3-ヨード-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(1000.00 mg; 2.98 mmol; 1.00 eq.)の無水THF (100 mL)中の溶液に、ブチルリチウム(229.09 mg; 3.58 mmol; 1.20 eq.) (ヘキサン中1.6M)を添加した。混合物をこの温度で20分間撹拌した。その後、オキセタン-3-オン(322.17 mg; 4.47 mmol; 1.50 eq.)を添加し、そして混合物を別に2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(200 mL)中に注ぎ、そして酢酸エチル (200 mL)により抽出した。合わせた有機相を飽和塩水(250 mL)で洗浄し、無水Na2SO4により乾燥し、ろ過しそして真空中に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EA=1/1)により精製し、8-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステルを提供した。 m/z: 282.0 [M + H]+。
工程2: 8-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸
Figure 2017522347
 THF/MeOH (2mL/2mL)中の8-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(300 mg, 1.06 mmol)及び水(1ml)中の水酸化ナトリウム(425 .97 mg, 10.65mmol)の混合物を70℃にて2時間撹拌した。溶媒を除去し、そして粗製生成物を逆相カラム上で精製した。 m/z: 268.0[M + H]+。
例49. 8-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド (58)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸ナトリウム(30.00 mg; 0.10 mmol; 1.00 eq.)、C-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メチルアミン (18.54 mg; 0.12 mmol; 1.20 eq.)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド (23.83 mg; 0.12 mmol; 1.20 eq.) (EDCI)、ベンゾトリアゾール-1-オール(16.79 mg; 0.12 mmol; 1.20 eq.) (HOBt)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (40.16 mg; 0.31 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例１記載の手順に従って題記の化合物を合成した(27 mg, 67%)。
1H NMR (DMSO-d6): 8.17 (1H), 7.24(1H), 7.06(1H), 6.94(1H), 6.89 (1H), 6.76(1H), 4.98(2H), 4.89(2H), 3.14(2H), 1.98(2H), 1.81(3H), 1,71(1H), 1.26(2H)。 m/z: 399.0[M + H]+。
例 50. 8-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド (75)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド (30 mg, 0.08 mmol)の1,2-ジクロロエタン(10 mL)中の溶液に、ジヨード亜鉛（diiodozinc）(36.02 mg, 0.11 mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(35.45 mg, 0.56mmol)を添加した。混合物を20時間還流した。室温に冷却した後に、生成物を逆相HPLC (11.08 mg, 44%収率)を通して精製した。
1H NMR(クロロホルム-d): 7.96 (1H), 6.84(2H), 6.60 (1H), 3.75(2H), 3.43(2H), 3.26 (1H), 2.75 (1H), 2.15(2H), 1.81(3H), 1,71(1H), 1.26(5H)。 m/z: 385 [M+H]+。
Figure 2017522347
中間体6: 8-クロロ-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-インドリジン-1-カルボン酸
工程1: 2-(4- メタンスルホニル-フェノキシメチル)-テトラヒドロフラン
(テトラヒドロフラン-2-イル)-メタノール(10.00 g, 96.93 mmol, 1.00 eq)及びピリジン (20.00 mL, 2.00 V)のDCM (50.00 mL, 5.00 V)中の混合物を0℃にて撹拌した。この溶液に、4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド(22.63 g, 116.32 mmol, 1.20 eq.)を添加し、そして反応混合物を2時間室温にて撹拌した。TLCにより証明して反応の完了後に、水を添加し、そしてDCM (1x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に蒸発させ、2-(4-メタンスルホニル-フェノキシメチル)-テトラヒドロフラン (17 g, 66.21 mmol, 68.3 %)を無色液体として提供した。m/z: 257.30 [M + H] +。
工程2: （テトラヒドロフラン- 3-イル)-アセトニトリル
トルエン-4-スルホン酸テトラヒドロフラン-3-イルメチルエステル(17.00 g. 65.83 mmol, 1.00 eq)の乾燥DMF (51.45 ml, 658.33 mmol, 10.00 eq)中の攪拌されている溶液に、シアン化ナトリウム(6.47 g, 131.67 mmol, 2.00 eq)を添加した。反応混合物を90℃にて一晩加熱し、TLCにより確認して反応の完了後に、反応混合物を酢酸エチル (100 mL)で抽出し、水(3 x 25 mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を石油エーテル中EtOAc (10〜20%)で溶出し、(テトラヒドロフラン-3-イル)-アセトニトリル (3.20 g, 28.79 mmol, 43.7 %)を無色オイルとして提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.03-4.00 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 1H)。
工程3: (テトラヒドロフラン-2-イル)-アセトアルデヒド
(テトラヒドロフラン-2-イル)-アセトニトリル(3.20 g, 28.79 mmol, 1.00 eq)のDCM (32.00 mL, 10.00 V)中の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド (トルエン中1M ) (34.55 mL, 34.55 mmol, 1.20 eq)をゆっくりと0℃にて添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。反応の完了をTLCにより確認し、得られた混合物を水(50 mL)でクエンチし、そして有機層を水(3 x 30 mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に蒸発させ、(テトラヒドロフラン-2-イル)-アセトアルデヒド(2.00 g, 17.52 mmol, 60.9 %)を暗褐色オイルとして提供し、それをさらなる精製なしに次の工程のために取った。
工程4: ブロモ- (テトラヒドロフラン-2-イル)-アセトアルデヒド
(テトラヒドロフラン-2-イル)-アセトアルデヒド(2.00 g, 17.52 mmol, 1.00 eq)及び5,5-ジブロモ-ピリミジン-2,4,6-トリオン(3.04 g, 10.51 mmol, 0.60 eq) のDCM (20.00 mL, 10.00 V)中の混合物を臭化水素酸の47 %水溶液(0.12 mL, 0.06 V)で処理し、そして反応物を室温にて2時間攪拌した。反応の完了をTLCにより確認し、反応混合物をろ過し、ろ液を水(3 x 20 mL)で洗浄し、合わせた有機層を回収し、そして無水Na2SO4上で乾燥し、そしてろ過し、そして減圧下に濃縮し、ブロモ- (テトラヒドロフラン-2-イル)-アセトアルデヒド(1.50 g, 7.77 mmol, 44.3 %)を暗褐色オイルとして提供し、それをさらなる精製なしに次の工程に用いた。
工程5: 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル
ブロモ-(テトラヒドロフラン-2-イル)-アセトアルデヒド(1.50 g, 7.77 mmol, 1.00 eq)及び (2-クロロ-ピリジニル)-酢酸エチルエステル(0.25 g, 1.18 mmol, 0.15 eq)の混合物に、NaHCO3 (0.97 g, 11.35 mmol, 1.46 eq)を添加した。反応混合物を90℃に一晩撹拌し、反応の完了をTLCにより確認し、そして粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30% EtOAc)に直接的に装填し、8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル(150.00 mg, 0.34 mmol, 4.4 %)をグリーンオイルとして提供した。m/z: 294.2 [M + H] +。
工程6: 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-インドリジン-1-カルボン酸
8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-インドリジン-1-カルボン酸エチルエステル(0.20 g, 0.65 mmol, 1.00 eq)及び水酸化カリウム(0.20 g, 3.26 mmol, 5.00 eq)のMeOH (10.00 mL, 50.00 V) / 水(8.00 mL, 40.00 V)中の溶液を80℃にて7時間撹拌した。反応の完了をTLCにより確認し、そして溶媒を真空下に除去した。水溶液を10%水性硫酸水素カリウムによりpH 6に調節し、そして酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (200.00 mg, 0.42 mmol, 64.6 %)をオフホワイト色固形分として提供した。m/z: 266.30 [M + H] +。
例51. 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (54)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (50 mg, 1.00 eq)、1-アミノメチル-3,3-ジフルオロ-シクロヘキサノール (31.33 mg, 0.19 mmol, 1.50 eq)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド ヒドロクロリド (41.63 mg, 0.21 mmol, 1.70 eq)、ベンゾトリアゾール-1-オール(38.9 mg, 1.60 eq.)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (0.12 mL, 0.70 mmol, 5.50 eq) を出発材料として用いて、例１記載の手順に従って題記の化合物を合成した(11 mg, 21%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20-5.22 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.05-2.23 (m, 4H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H)。m/z: 413.2 [M + H] +。
例52. 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (3,3-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド (17)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq)、C-(3,3-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メチルアミンヒドロクロリド (29.35 mg, 0.16 mmol, 1.50 eq)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (34.69 mg, 0.18 mmol, 1.70 eq)、ベンゾトリアゾール-1-オール (23.01 mg, 0.17 mmol, 1.60 eq)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (0.10 mL, 0.58 mmol, 5.50 eq) を出発材料として用いて、例１記載の手順に従って題記の化合物を合成した(12 mg, 28%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.21-5.20 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.04-1.01 (m, 1H)。 m/z: 397.0 [M + H] +。
例53. 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル)-アミド (23)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (50.00 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq)、C-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メチルアミン (23.58 mg, 0.16 mmol, 1.50 eq)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド (34.69 mg, 0.18 mmol, 1.70 eq)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(26.08 mg, 0.17 mmol, 1.60 eq)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (0.10 mL, 0.58 mmol, 5.50 eq) を出発材料として用いて、例１記載の手順に従って題記の化合物を合成した(4 mg, 9%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 5H), 1.30-1.29 (m, 2H)。 m/z: 397.0 [M + H] +。
例54. 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)- インドリジン-1-カルボン酸 (4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (48)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq)、1- アミノメチル-4,4-ジフルオロ-シクロヘキサノール (26.17 mg, 0.16 mmol, 1.50 eq)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド (34.69 mg, 0.18 mmol, 1.70 eq)、ベンゾトリアゾール-1-オール (23.01 mg, 0.17 mmol, 1.60 eq)及びエチルジイソプロピルアミン (0.10 mL, 0.58 mmol, 5.50 eq) を出発材料として用いて、例１記載の手順に従って題記の化合物を合成した(15 mg, 34%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.72 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 4H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 4H)。 m/z: 413.30 [M + H] +。
Figure 2017522347
中間体7: 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボン酸
Figure 2017522347
工程1: 2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトニトリル
(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(17.0 g, 66.4 mmol)及びNaCN (6.51 g, 132.8 mmol)のDMF (30 mL)中の混合物を70℃で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAc (200 mL)により希釈し、塩水により洗浄し(100 mL x 3)、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中0〜25% EtOAc)、2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトニトリル(4.0 g, 54%)を無色オイルとして提供した。m/z: 112.30 [M + H] +。
工程2: 2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアルデヒド
2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトニトリル(4.0 g, 36.0 mmol)の無水DCM (40 mL)中の溶液に、DIBAL-H (39.6 mL, 1 M)をゆっくりと0℃にて添加した。反応混合物を室温にて一晩、窒素下に撹拌した。得られた混合物を水(50 mL)でクエンチした。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中0〜25% EtOAc)、2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアルデヒド(0.650 g, 16%)を無色オイルとして提供した。m/z: 115.30 [M + H] +。
工程3: 2-ブロモ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアルデヒド
2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアルデヒド(0.620 g, 5.44 mmol)及び5,5-ジブロモバルビツル酸(DBBA) (0.933 g, 3.26 mmol)のDCM (15 mL)中の混合物をHBr (40%, 0.2 mL)で処理した。反応物を室温にて2時間撹拌し、その後、ろ過した。ろ液を水(20 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮し、2-ブロモ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアルデヒド(0.630 g, 58%)を黄色オイルとして提供し、それをさらなる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程4: エチル 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキシレート
2-ブロモ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアルデヒド (0.600 g, 3.1 mmol)、エチル 2-(3-クロロピリジン-2-イル)アセテート (0.621 g, 3.1 mmol)及びNaHCO3 (1.3 g, 15.5 mmol)の混合物を、90℃にて窒素下に一晩攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中30% EtOAc)、エチル8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキシレート (0.450 g, 58%)を無色オイルとして提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.49-2.49 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 3H)。m/z: 294.2 [M + H] +。
工程5:8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボン酸
エチル8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキシレート (0.450 g, 1.53 mmol)及びKOH (0.428 g, 7.65 mmol)のMeOH (10 mL)及びH2O (10 mL)中の溶液を、80℃にて7時間攪拌した。MeOHを除去し、そして得られた水溶液を、10％KHSO4 水溶液によりpH 6に調節し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.380 g, 93%)を白色固形分として提供した。m/z: 266.2 [M + H] +。
例55. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (40)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.058 g, 0.22 mmol)、(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタンアミン(0.047 g, 0.31 mmol)、EDCI (0.070 g, 0.37 mmol)、HOBt (0.058 g, 0.42 mmol)及びDIPEA (0.159 g, 1.23 mmol) を出発材料として用いて、例１記載の手順に従って題記の化合物を合成した(50 mg, 58%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.10 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.94-3.89 (m, 1 H), 3.87-3.77 (s, 2 H), 3.71-3.70 (m, 1 H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.46-2.38 (m, 1 H) , 2.08-1.94 (m, 3 H), 1.84-1.67 (m, 5 H) , 1.28-1.19 (m, 2 H) ppm; m/z: 397.1 [M+H]+。
例56. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)- 3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (61)の調製
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.060 g, 0.22 mmol)、1-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサノール (0.056 g, 0.34 mmol)、EDCI (0.073 g, 0.38 mmol)、HOBt (0.048 g, 0.36 mmol)及びDIPEA (0.156 g, 1.21 mmol) カルボキサミド (0.055 g, 61%)を出発材料として用いて、例１記載の手順に従って題記の化合物を合成した(55 mg, 61%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.97 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.15 (t, J = 7.0 Hz, 1 H ), 3.93-3.79 (m , 3 H), 3.72-3.69 (m, 1 H), 2.51-2.36 (m, 2 H), 2.01-1.87 (m, 6 H), 1.63 (s, 4 H) ppm; m/z: 413.2 [M+H]+。
例57. 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)- インドリジン-1-カルボン酸 (3,3-ジフルオロ-シクロヘキシル メチル)-アミド (39)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (60.00 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq)、C-(3,3- ジフルオロ-シクロヘキシル)-メチルアミンヒドロクロリド (55.15 mg, 0.30 mmol, 1.50 eq)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチルカルボジイミドヒドロクロリド (65.19 mg, 0.34 mmol, 1.70 eq)、ベンゾトリアゾール-1-オール(43.25 mg, 0.32 mmol, 1.60 eq)及びエチル-ジイソプロピル-アミン (0.19 mL, 1.09 mmol, 5.50 eq)を出発材料として用いて、例１記載の手順に従って題記の化合物を合成した(45 mg, 57%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.76 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 4H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.49-2.49 (m, 2H), 2.11-2.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.03-1.01 (m, 1H)。 m/z: 397.0 [M + H] +。
例58. 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-アミド (65)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (60.00 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq)、1-アミノメチル-3,3-ジフルオロ-シクロヘキサノール (49.07 mg, 0.30 mmol, 1.50 eq)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド (65.19 mg, 0.34 mmol, 1.70 eq)、ベンゾトリアゾール-1-オール(43.25 mg, 0.32 mmol, 1.60 eq)及びエチルジイソプロピル-アミン (0.19 mL, 1.09 mmol, 5.50 eq) を出発材料として用いて、例１記載の手順に従って題記の化合物を合成した(45 mg, 54%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H)。 m/z: 413.3 [M + H] +。
例59. 8-クロロ-N-(((R)-3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (66)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシルメチル)-アミド (35.00 mg, 0.08 mmol, 1.00 eq)のラセミ混合物をキラルセルHPLCにより分離し、8-クロロ-N-(((R)-3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (9 mg, 0.02 mmol, 50.9 %)を白色粉末として提供した。
移動相: ヘキサン中0.1% DEA: IPA: 80:20
カラム: Chiral Cel OD-H (250 x 4.6) mm, 5μm
流速: 1.0mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H)。m/z: 413.3 [M + H] +。
例60. 8-クロロ-N-(((S)-3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (67)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 (3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシルメチル)-アミド (35.00 mg, 0.08 mmol, 1.00 eq)のラセミ混合物をキラルセルHPLCにより分離し、8-クロロ-N-(((S)-3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (5.00 mg; 0.01 mmol; 28.1 %)を白色粉末として提供した。
移動相: ヘキサン中0.1% DEA: IPA: 80:20
カラム: Chiral Cel OD-H (250 x 4.6) mm, 5μm
流速: 1.0mL/min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H)。 m/z: 413.3 [M + H] + 。
例61: 8-クロロ-N-((1-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (74)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.54 mmol; 1.00 eq)、1-アミノメチル-3-トリフルオロメチル-シクロヘキサノールヒドロクロリド (150.36 mg; 0.64 mmol; 1.20 eq.)、エチル-ジイソプロピル-アミン (0.18 ml; 1.07 mmol; 2.00 eq.)及びジアザビシクロ[2.2.2]オクタン; トリメチルアルマン(412.39 mg; 1.61 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(67 mg, 28%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.76 - 6.52 (m, 2H), 4.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.11 - 3.78 (m, 4H), 3.76 - 3.39 (m, 4H), 2.59 - 1.73 ](m, 5H), 1.61 - 1.13 (m, 5H)。 m/z: 445 [M + H] +。
例62. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)メチル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (44)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.54 mmol; 1.00 eq.)、1-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-3-メチル-シクロヘキサノールヒドロクロリド (138.78 mg; 0.64 mmol; 1.20 eq.)、エチル-ジイソプロピル-アミン (DIEA) (0.18 ml; 1.07 mmol; 2.00 eq.)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;及びトリメチルアルマン(DIAL-DABCO) (412.39 mg; 1.61 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(47 mg, 21%)。反応物を5時間加熱した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.78 (m, 4H), 3.64 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 3H), 2.57 - 2.31 (m, 1H), 2.25 - 1.42 (m, 9H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 m/z: 427 [M + H] +。
例63. 8-クロロ-N-(((1R,3R)-1-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)メチル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (38)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.54 mmol; 1.00 eq)、(1R,3R)-1-アミノメチル-3-メチル-シクロヘキサノール (115.21 mg; 0.80 mmol; 1.50 eq.)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;及びトリメチルアルマン(412.39 mg; 1.61 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(47 mg, 21%)。反応物を4時間加熱した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 2H), 6.84 - 6.55 (m, 2H), 4.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.58 (m, 6H), 3.06 (s, 3H), 2.28 (ddd, J = 138.7, 12.8, 6.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.52 (m, 6H), 0.98 - 0.82 (m, 3H)。 m/z: 391 [M + H] +。
例64. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (55)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 メチルエステル(150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.)、C-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メチルアミン ヒドロクロリド (113.00 mg; 0.61 mmol; 1.20 eq.)、エチル-ジイソプロピル-アミン (0.17 ml; 1.01 mmol; 2.00 eq.)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン; 及びトリメチルアルマン(390.08 mg; 1.52 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(4.3 mg, 1.9%)。 m/z: 413 [M + H] +。
例65. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(2,5-ジヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (21)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.)、C-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メチルアミンヒドロクロリド (113.00 mg; 0.61 mmol; 1.20 eq.)、エチル-ジイソプロピル-アミン (0.17 ml; 1.01 mmol; 2.00 eq.)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン; 及びトリメチルアルマン(390.08 mg; 1.52 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(50 mg, 25%)。 m/z: 395 [M + H] +
。
例66. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (14)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-3-イル)-インドリジン-1-カルボン酸 メチルエステル(150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.)、C-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メチルアミンヒドロクロリド (113.00 mg; 0.61 mmol; 1.20 eq.)、エチル-ジイソプロピル-アミン (0.17 ml; 1.01 mmol; 2.00 eq.)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン; 及びトリメチルアルマン (390.08 mg; 1.52 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した (50 mg, 25%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.63 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 27.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (td, J = 9.8, 2.1 Hz, 2H), 2.30 - 1.11 (m, 9H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.14, 141.99, 127.64, 124.65, 123.05, 120.51, 119.60, 114.87, 111.90, 111.11, 105.77, 77.33, 77.22, 77.01, 76.70, 69.53, 45.00, 44.97, 36.10, 33.36, 33.13, 33.10, 32.87, 32.55, 26.84, 26.74。 m/z: 395 [M + H] +。
例67. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (33)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.)、C-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メチルアミンヒドロクロリド (113.76 mg; 0.61 mmol; 1.20 eq.)、エチル-ジイソプロピル-アミン (0.17 ml; 1.02 mmol; 2.00 eq.)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン; 及びトリメチルアルマン(392.70 mg; 1.53 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(20 mg, 10%)。反応物をマイクロ波中で100℃にて5時間加熱した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.75 (m, 2H), 6.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 3H), 3.62 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 13.6, 9.4 Hz, 1H), 2.26 - 1.60 (m, 10H), 1.52 - 1.30 (m, 2H)。 m/z: 411.0[M + H] +。
例68. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (56)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.)、1-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-シクロヘキサノールヒドロクロリド (123.56 mg; 0.61 mmol; 1.20 eq.)、エチル-ジイソプロピル-アミン (0.17 ml; 1.02 mmol; 2.00 eq.)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;及びトリメチルアルマン(392.70 mg; 1.53 mmol; 3.00 eq.)を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(97 mg, 44%)。反応物をマイクロ波中で100℃にて4時間加熱した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.83 (m, 2H), 6.63 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.61 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 3.18 - 2.97 (m, 2H), 2.37 - 1.47 (m, 15H)。 m/z: 427.0[M + H] +。
例69. 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)メチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (41)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.)、1-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-3-メチル-シクロヘキサノールヒドロクロリド (132.16 mg; 0.61 mmol; 1.20 eq.)、エチル-ジイソプロピル-アミン (0.17 ml; 1.02 mmol; 2.00 eq.)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン; 及びトリメチルアルマン(392.70 mg; 1.53 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(70 mg, 31%)。反応物をマイクロ波中で100℃にて5時間加熱した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 6.62 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H), 2.26 - 1.43 (m, 11H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 m/z: 441.0[M + H] +。
例70. 8-クロロ-N-(((1R,3R)-1-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシル)メチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (27)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.)、(1R,3R)-1-アミノメチル-3-メチル-シクロヘキサノール (109.71 mg; 0.77 mmol; 1.50 eq.)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;及びトリメチルアルマン(392.70 mg; 1.53 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(56 mg, 27%)。反応物をマイクロ波中で100℃にて5時間加熱した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.24 - 3.99 (m, 2H), 3.62 (t, J = 11.7 Hz,2H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 - 2.92 (m, 1H), 2.02 - 1.52 (m, 10H), 1.28 (dt, J = 13.3, 8.6 Hz, 1H), 1.10 - 0.71 (m, 5H)。 m/z: 405.0[M + H] +。
例71. 8-クロロ-N-((1-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)インドリジン-1-カルボキサミド (28)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-インドリジン-1-カルボン酸メチルエステル(150.00 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.)、1-アミノメチル-3-トリフルオロメチル-シクロヘキサノールヒドロクロリド (178.98 mg; 0.77 mmol; 1.50 eq.)及び 4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;トリメチルアルマン (392.70 mg; 1.53 mmol; 3.00 eq.) を出発材料として用いて、例３４記載の手順に従って題記の化合物を合成した(56 mg, 27%)。反応物をマイクロ波中で100℃にて5時間加熱した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.61 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 5H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 8H), 1.59 - 1.17 (m, 5H)。 m/z: 459.0[M + H] +。
Figure 2017522347
中間体8. 8-クロロ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)インドリジン-1-カルボン酸
Figure 2017522347
工程 1. (E)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアルデヒド
テトラヒドロフラン-3-カルボアルデヒド(14.5 g, 145 mmol)及び (トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(49 g, 159.5 mmol)のDCM (300 mL)中の混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、水でクエンチした。分離した有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル/EtOAc, 20:1〜10:1で溶出)、(E)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアルデヒド(10.0 g, 56%)を黄色オイルとして提供した。
工程2. 3-(テトラヒドロフラン-3-イル)プロパナール
(E)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアルデヒド(6 g, 47.6 mmol)及び10% Pd/C (0.600 g)のEtOAc (250 mL)中の混合物を水素雰囲気下に2.5時間撹拌し、その後、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル:EtOAc = 5:1)、3-(テトラヒドロフラン-3-イル)プロパナール(3.5 g, 58%)を無色オイルとして提供した。
工程3. 2-ブロモ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)プロパナール
3-(テトラヒドロフラン-3-イル)プロパナール(0.770 g, 6.0 mmol)及び5,5-ジブロモバルビツル酸(DBBA) (1.03 g, 3.6 mmol)のDCM (15 mL)中の混合物をHBr (40%, 0.2 mL)により処理した。得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌し、その後、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を水(20 mL x 3)で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、2-ブロモ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)プロパナール(570 mg, 46%)を黄色オイルとして提供し、それをさらなる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程4. エチル 8-クロロ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)インドリジン-1-カルボキシレート
2-ブロモ-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)プロパナール(0.550 g, 2.6 mmol)、エチル 2-(3-クロロピリジン-2-イル)アセテート (0.530 g, 2.6 mmol)及びNaHCO3 (1.1 g, 13.0 mmol)の混合物を90℃にて窒素下に一晩攪拌した。混合物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより分離し(石油エーテル:EtOAc = 10:1〜5:1)、エチル8-クロロ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)インドリジン-1-カルボキシレート (0.400 g, 53%)をグリーンオイルとして提供した。
工程5. 8-クロロ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)インドリジン-1-カルボン酸
エチル 8-クロロ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)インドリジン-1-カルボキシレート (0.400 g, 1.3 mmol)及びKOH (0.365 g, 6.5 mmol)のMeOH/H2O (10 mL/10 mL)中の溶液を80℃で7時間撹拌し、その後、MeOHを除去した。水溶液を10%水性KHSO4 によりpH 6に調節し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、そして濃縮し、8-クロロ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.300 g, 82%)を白色固形分として提供した。
例72. 8-クロロ-N-((4, 4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)インドリジン-1-カルボキサミド (30)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.120 g, 0.43 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタンアミン ヒドロクロリド (0.789 g, 0.43 mmol)、HATU (0.245 g, 0.64 mmol)及びTEA (0.217 mg, 2.15 mmol)を添加した。室温にて2時間撹拌した後に、反応物を水でクエンチし、そしてEtOAc (30 mL × 3)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、8-クロロ-N-((4, 4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-((テトラヒドロフラン-2-イル) メチル)インドリジン-1-カルボキサミド (0.021 g, 11.9%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.08-8.06 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1 H), 6.68 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.82-3.78 (m, 2 H), 3.69-3.65 (m, 1 H), 3.41-3.38 (m, 1 H), 3.15-3.12 (m, 2 H), 2.91-2.90 (m, 2 H), 2.64-2.61 (m, 1 H), 2.06-2.01 (m, 3 H), 1.83-1.58 (m, 6 H), 1.27-1.22 (m, 2 H) ppm; m/z: 411.1 [M+H]+。
例73. 8-クロロ-N-((4, 4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)インドリジン-1-カルボキサミド (47)
Figure 2017522347
 8-クロロ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)インドリジン-1-カルボン酸 (0.120 g, 0.43 mmol)、1-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサノールヒドロクロリド (0.087 g, 0.43 mmol)、HATU (0.245 g, 0.64 mmol)及びTEA (0.217 g, 2.15 mmol) を出発材料として用いて、例６２記載の手順に従って題記の化合物を合成した(0.024 g, 12.8%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 3.83 - 3.79 (m, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 1 H), 3.42 - 3.39 (m, 1 H), 3.29 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.92 - 2.90 (m, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 1 H), 2.07 - 1.97 (m, 3 H), 1.89 - 1.85 (m, 2 H), 1.64 - 1.58 (m, 5 H) ppm; [M+H]+ 427.1; LC-MS 純度(254 nm): 100 %; tR = 3.85 min; HPLC 純度(254 nm): 100 %; tR = 3.82 min.
例74. (S)-8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)インドリジン-1-カルボキサミド (52)
Figure 2017522347
 8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)インドリジン-1-カルボキサミドのラセミ混合物をキラルHPLCから分離して、(S)-8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)インドリジン-1-カルボキサミドを提供した。
キラル-HPLC 条件: 共溶媒: 25% MeOH, カラム: OD-H (4.6*250mm, 5 um)
CO2 流速: 2.25 mL/min, 共溶媒流速: 0.75 mL/min, 合計流速: 3 mL/min
ランタイム: 9 min
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 3.83 - 3.79 (m, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 1 H), 3.42 - 3.39 (m, 1 H), 3.29 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.92 - 2.90 (m, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 1 H), 2.07 - 1.97 (m, 3 H), 1.89 - 1.85 (m, 2 H), 1.64 - 1.58 (m, 5 H) ppm; m/z: 427.1[M+H]+。
例75. (R)-8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)インドリジン-1-カルボキサミド (50)
Figure 2017522347
 8-クロロ-N-((4, 4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)インドリジン-1-カルボキサミドのラセミ混合物をキラルHPLCから分離し、(R)-8-クロロ-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)インドリジン-1-カルボキサミドを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 3.83 - 3.79 (m, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 1 H), 3.42 - 3.39 (m, 1 H), 3.29 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.92 - 2.90 (m, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 1 H), 2.07 - 1.97 (m, 3 H), 1.89 - 1.85 (m, 2 H), 1.64 - 1.58 (m, 5 H) ppm; m/z: 427.1 [M+H]+。
例76
IL-1β解放アッセイ: ATPによるP2X7の活性化は細胞の高速過渡活性化をもたらし、Ca2+ の流入、次いで、プロ-IL-1βの活性IL-1βへの転化をもたらすことになる。P2X7化合物の機能活性はサンドイッチELISAにより検出して、THP-1細胞の培地における成熟IL-1βの解放により測定した。細胞を完全増殖培地(RPMI 1640 + 10% HI-FCS + 2mM L-グルタミン+ 1x PS)中に維持した。3日毎に、細胞密度が50万細胞/ｍｌを超えないように細胞を１/３〜１/４に希釈することにより培地を更新した(播種細胞密度@ 1 x 10 5/ml)。THP-1細胞を、100gで3分間遠心分離することにより50 ml中でフラスコから収穫した。細胞を、0.5 μM PMA で補充した培地中に2x105 細胞/mlで再懸濁させ、そしてインキュベートした。細胞を洗浄し、そして10 ng/ml LPSを捕捉した培地中で1.5x105 細胞/mlにて再懸濁させ、そして細胞を37℃で4時間、5% CO2でプライムした。事前希釈した試験化合物、ブランク、標準試薬及び対照試薬の20 μLの添加の後に、細胞を37℃にてさらに20分間インキュベートし、0.8 mM BzATPで30分間刺激した。細胞を遠心分離し、上層液を回収しそして成熟IL-1βの存在を、製造者の指示に従ってデュアルヒトIL-1bキットを用いて検知した。テトラヒドロベンゾジアゼピン類似体はP2X7受容体の活性化により解放される炎症性サイトカインIL-1βのレベルにより測定して、細胞中のP2X7の活性を有効に調節した。
孔透過アッセイ
アゴニスト誘発孔形成は、ヒトP2X7 受容体により形質移入されたHEK293 におけるYO PRO 蛍光染料の細胞吸収を測定することにより決定した。HQTase試薬を用いて、T75 cm フラスコから細胞を脱離させ、ヒトP2X7を過剰発現するHEK293細胞を回収した。回収した細胞を1200 rpmで5分間室温にて遠心分離した。トリパンブルー染料により細胞の生存能力を決定し、そして細胞を384W BD ポリリジンコート化プレート中で50μｌ体積中10,000 細胞/ウェルで蒔き、そして37℃で一晩インキュベートした。一晩のインキュベーションの後に、培地を35 ul/ウェルのアッセイバッファー(5mM KCl, 0.1 mM CaCl2, 5 mM グルコース、10 mM HEPES バッファーpH7.4、125 mM NaClを含む)により置換した。化合物の段階希釈を、Bravo液体取扱器具を用いて行い、Bravoを用いて化合物を細胞アッセイプレートに加え、2.5 uM から始めて10点のために3回の希釈を行った。ポジティブコントロールの阻害剤化合物をカラム２３に加えた。プレートをプレートシェーカー上で１０秒間ゆっくりと振とうした。細胞を化合物とともに室温にて20分間インキュベートした。インキュベーション時間の後に、YO PRO 染料(1 uM)をBzATP (10 uM)とともに10 ul/ウェルにて細胞に添加した。プレートを1000 rpmで5秒間遠心分離し、そして室温で30分間インキュベートした。細胞中へのYO PRO染料の吸収はEnvision Fluorescence プレートリーダー機器(Perkin Elmer)を用いて測定した。
データを下記に従って解釈する。
Figure 2017522347
Figure 2017522347
Figure 2017522347
例７７
医薬製剤
(A)注射バイアル：
100gの本発明に係る活性成分及び5gのリン酸水素二ナトリウムの、３Ｌの２回蒸留水中の溶液を、２Ｎの塩酸を用いてpH6.5に調整し、無菌ろ過し、注射バイアル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下にシールする。各々の注射バイアルは5mgの活性成分を含む。
(B)座剤:
20gの本発明に係る活性成分を100gの大豆レシチン及び1400gのココアバターとともに溶融した混合物を、モールド中に注ぎ入れ、冷却させる。各々の座剤は20mgの活性成分を含む。
（C）溶液：
1gの本発明に係る活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2O及び0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの２回蒸留水中にて溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1Lにし、放射線により滅菌する。この溶液を点眼剤の形態で使用することができる。
(D)軟膏:
500mgの本発明に係る活性成分を、99.5gのワセリンと無菌条件下で混合する。
（E）錠剤：
1kgの本発明に係る活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのバレイショデンプン、0.2kgのタルク及び0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が10mgの活性成分を含むようにして、慣用の様式でプレスして錠剤を提供する。
(F)コート化錠剤：
錠剤を例Eと同様にしてプレスし、次いで、慣用の様式でスクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガカント及び染料のコーティングでコート化する。
(G)カプセル：
2kgの本発明に係る活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の様式で導入し、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
(H)アンプル：
1kgの本発明に係る活性成分を60Lの２回蒸留水中の溶液を無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下でシールをする。各々のアンプルは10mgの活性成分を含む。
(I)吸入スプレイ：
14gの本発明に係る活性成分を10Lの等張性NaCl溶液中に溶解し、そして溶液を、ポンプ機構を有する市販のスプレイ容器中に移す。溶液は口又は鼻の中にスプレイされうる。1回のスプレイショット(約0.1 ml)は約0.14 mgの投与量に対応する。
本発明の実施形態の幾つかを本明細書中に記載しているが、基本的な例を変更して、本発明の化合物及び方法を使用する他の実施形態を提供することができることは明らかである。それゆえ、本発明の範囲は例示として示された特定の実施形態でなく、添付の特許請求の範囲により規定されるべきであることは理解されるであろう。

Claims (20)

  1. 式Ｉ
    Figure 2017522347
     （上式中、
    Xは-ハロゲン、-ハロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、又は、XはC1-6 脂肪族、C5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7 員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
    YはO、S、SO2、SO、C(O)、CO2、C(O)N(R)、NRC(O)、NRC(O)N(R)、NRSO2又はN(R)であり、
    環AはC5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する6〜18員二環式、縮合二環式、スピロ二環式又は多環式環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
    各R1 は独立して、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、又は、
    ２つのR1 基は、各々が結合している１つ原子又は複数の原子と一緒に、C5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環から選ばれる縮合又はスピロ環を形成することができ、その各々は場合により置換されていてよく、
    Zは-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
    各Ra は独立して、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
    各Rは独立して、水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、又は、
    同一の原子上の２つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10 アリール、3〜8 員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されていてよく、
    m は1又は2であり、
    nは0、1、2又は3であり、そして
    pは0、1又は2である）
    の化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. Xは-ハロゲン、-ハロアルキル、又は、場合により置換されていてよいC1-6 脂肪族である、請求項１記載の化合物。
  3. YはC(O)、CO2、C(O)NH、NHC(O)又はNHSO2である、請求項１記載の化合物。
  4. Yは
    Figure 2017522347
     である、請求項３記載の化合物。
  5. 環Aはフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである、請求項１記載の化合物。
  6. 環Aは
    Figure 2017522347
     である、請求項５記載の化合物。
  7. 各R1 は独立して、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、直鎖もしくは枝分かれヘキシル、OH、F、Cl、Br、I又はCF3であり、又は、２つのR1 基は、その各々が結合している１つの原子又は複数の原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選ばれる縮合又はスピロ環を形成することができる、請求項６記載の化合物。
  8. 環Aは
    Figure 2017522347
     である、請求項５記載の化合物。
  9. ZはH又はIである、請求項１記載の化合物。
  10. ZはC1-6 脂肪族、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環であり、その各々は場合により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
  11. Zは
    Figure 2017522347
     である、請求項１０記載の化合物。
  12. 式ＩＩＩ
    Figure 2017522347
     の請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  13. 式Ｖ
    Figure 2017522347
     の請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  14. 表１から選ばれる、請求項１記載の化合物。
  15. 請求項１記載の化合物及び医薬上許容されるアジュバント、担体又はビヒクルを含む医薬組成物。
  16. 対象又は生物学的サンプルにおけるＰ２Ｘ７活性を調節するための方法であって、請求項１記載の化合物又はその生理学上許容される塩を前記対象に投与する又は前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む、方法。
  17. Ｐ２Ｘ７媒介性疾患又は障害の治療を要する対象において該疾患又は障害を治療するための方法であって、請求項１記載の化合物を前記対象に投与する工程を含む方法。
  18. 前記疾患又は障害はパーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、脳炎、躁鬱病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、認知障害、てんかん、発作性疾患、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、反応性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患; 関節リウマチ、変形性関節症、心筋梗塞、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症又は乾癬である、請求項１７記載の方法。
  19. 請求項１記載の化合物又はその生理学上許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象において多発性硬化症を治療するための方法。
  20. 式Ｉの化合物を製造するための方法であって、
    式Ａ：
    Figure 2017522347
     （上式中、X、Z、Ra及びpは請求項１に規定されるとおりである）の化合物を、
    式Ｂ：
    Figure 2017522347
     （上式中、環A、R1、m及びnは請求項１に規定されるとおりである）の化合物と反応させ、式Ｉ：
    Figure 2017522347
     の化合物を生成させる工程を含む、方法。
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