BR112014030284B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
composto, e, composição farmacêutica. a presente invenção refere-se ao campo da medicina, são aqui proporcionados novos compostos heterocíclicos nitrogenados, os seus métodos de preparação e os seus usos como drogas, especialmente para o tratamento e prevenção de fibrose do tecido. também aqui são providas composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem os compostos heterocíclicos nitrogenados e os usos das composições no tratamento de fibrose do tecido humano ou animal, especialmente para o ser humano ou a fibrose intersticial renal animal, a esclerose glomerular, a fibrose do fígado, fibrose pulmonar, fibrose peritoneal, fibrose do miocárdio, dermatofibrose, a adesão pós-operatória, a hiperplasia benigna da próstata, fibrose muscular esquelética, esclerodermia, esclerose múltipla, fibrose pancreática, cirrose,miossarcoma, neurofibroma, fibrose intersticial pulmonar, nefropatia diabética, mal de alzheimer ou fibrose vascular.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Chinesa No. 201210250660.6, depositado em 18 de julho de 2012, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[002] A presente invenção refere-se com o campo da medicina. Aqui proporcionados são novos compostos heterocíclicos nitrogenados, suas combinações, seus métodos de preparação e os seus usos como drogas, especialmente para o tratamento e prevenção de fibrose do tecido.
[003] A fibrose leve de órgão ou tecido pode ser chamada de fibrose, fibrose grave pode causar danos de tecidos que levam à cicatrização de órgão. Fibrose do tecido não é apenas no pulmão e no fígado, mas em todos os órgãos e sistemas do corpo humano. Uma variedade de fatores (tais como a inflamação, a resposta imune, veneno, isquemia e alterações da hemodinâmica, e assim por diante) causa danos do parênquima celular. Isto leva a inflamação nas células do parênquima, a deformação, necrose, e ativa os macrófagos correspondentes para liberar citocinas e fatores de crescimento, que por sua vez ativam a matriz extracelular de repouso (ECM) para produzir as células, e, em seguida, transformar as células em miofibroblastos. Miofibroblastos proliferam e secretam citocinas que atuam nos macrófagos através da paracrine. Miofibroblastos pode sintetizar uma grande quantidade de colágeno de ECM. Degradação de ECM é diminuída, ao mesmo tempo causando fibrose de órgãos e tecidos. Por conseguinte, o surgimento e desenvolvimento de fibrose de órgão e tecido é um resultado das interações entre os vários fatores, tais como células, citoquinas e ECM. Célula produzida por ECM é importante para a formação de fibrose de órgão e tecido. Portanto, um dos alvos de drogas para o tratamento de fibrose de órgão e tecido é a célula produzida por ECM. Meta terapêutica pode ser conseguida através da inibição da proliferação de células, a ativação e a indução da apoptose celular.
[004] É porque cada órgão ou tecido tem diferentes funções, morfologias e diferentes células de componentes principais, diferente fibrose de órgão e tecido tem vulgaridade e individualidade nas patogêneses. As células podem ser produzidas por ECM, enquanto que as células estreladas hepáticas são produzidos no fígado, as células mesangiais glomerulares são produzidas no glomérulo, fibroblastos intersticiais renais são produzidos no interstício renal, fibroblastos de pulmão são produzidos no pulmão, fibroblastos cardíacos são produzidos no coração e células mesoteliais peritoneais são produzidos no peritôneo. Por isso, existem algumas diferenças nos patogênese e alvos terapêuticos de diferentes fibrose de órgão e tecido.
[005] Uma droga anti-fibrótica chamada pirfenidona (PFD, 5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridona) foi descrita na patente EP 1138329A. Experimentos mostram que PFD poderia impedir recolhimento de ECM, ou até mesmo revertê-la em experiências com animais de fibrose renal, fibrose pulmonar, e em ensaios clínicos de pacientes com fibrose pulmonar específica.
[006] Providos aqui são novos compostos ou composições farmacêuticas que podem ser mais eficazes para prevenir ou tratar a fibrose do tecido humano ou animal. Em um aspecto, é proporcionado aqui compostos que têm a Fórmula (I) como mostrado abaixo: ou um estereoisômero, um isômero geométrico, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, um metabolito, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma pró-droga do mesmo, em que cada V1, V2, V3, V4, A, B, X e Y é como aqui definido.
[007] Em algumas formas de realização, V1 é N ou CR1, V2 representa N ou CR2, V3 é N ou CR3, e V4 é N ou CR4, em que no máximo um de V1, V2, V3 e V4 é N; X é uma ligação, NR5, O, S, alquileno C1-10, alquenileno C2-10, alquinileno C2-10, -R6-C(= Y)-, R6-C(= Y)-O-, -R6 -C(= Y)-N(R5)-, -R6S(= O)t-, R6-S (= O)tN(R7)-, ou -R6-Y-, em que cada t é 1 ou 2; Y é O ou S; A é heterociclileno, carbociclileno, biciclileno fundido, heterobiciclileno fundido, espiro biciclileno, espiro heterobiciclileno, arileno ou heteroarileno; B é alcoxi, alcoxi substituído com hidroxi, -NR7R7a, -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) 7a 7 7a 7 7a 7 7 C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)t-, R S (= O)t-, R -S (= O)tN(R7a)-, C4-12 carbociclila, C4-12 cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, biciclila fundida, heterobiciclila fundida, espiro biciclila, ou espiro heterobiciclila; ou A, X e B em conjunto formam um grupo tendo a Fórmula (II): em que D é NR5, O, S, ou CR7R7a; R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R, -OC(= O) OR, -N(R ) C(= O) NR R, -N(R ) C(= O) 7a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR -N(R ) C(= O)-R, R R N-S (= O)t-, R S (= O)t-, R S (= O)tN(R )-, R7a 7 7 7 7a 7a 7 R N-alquila, R S (= O)t-alquila, R R N-C(= O)-alquila, R R N-alcoxi, R7S (= O)t-alcoxi, R7R7aN-C(= O)-alcoxi, alifático, haloalquila, alcoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, aminoalcoxi substituído com hidroxi, haloalcoxi, haloalcoxi substituído com amino, alquilaminohaloalcoxi, haloalcoxi substituído com hidroxi, alquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, arilalcoxi, arilalquilamino, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilamino, heterociclilalquilamino, cicloalquilamino, heterociclilalcoxi, carbociclilalcoxi, carbociclilalquilamino, heterociclila (hidroxialcoxi), carbociclila (hidroxialcoxi), arila (hidroxialcoxi), ariloxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroariloxialcoxi, heterocicliloxialcoxi, carbocicliloxialcoxi, heterocicliloxi, azidoalcoxi, biciclila fundida, heterobiciclila fundida, biciclila alifática fundida, heterobiciclila alifático fundida, bicicloxi fundido, heterobicicloxi fundido, biciclilamino fundido, heterobiciclilamino fundido, biciclilalcoxi fundido, heterobiciclilalcoxi fundido, biciclilalquilamino fundido, heterobiciclilalquilamino fundido, bicicloxialcoxi fundido, heterobicicloxialcoxi fundido, biciclilaminoalcoxi fundido, heterobiciclilaminoalcoxi fundido, biciclil-C(= O)-fundido, biciclil-C(= O) O- fundido, heterobiciclil-C(= O)-fundido, heterobiciclil-C(= O) O- fundido, biciclilamino-C(= O)-fundido, heterobiciclilamino-C(= O)-fundido, biciclil- C(= O) N(R7)-fundido, heterobiciclil-C(= O) N(R7)-fundido, espiro biciclila, espiro heterobiciclila, espiro biciclil alifático, alifático espiro heterobiciclila, espiro bicicloxi, espiro heterobicicloxi, espiro biciclilamino, espiro heterobiciclilamino, espiro biciclilalcoxi, espiro heterobiciclilalcoxi, espiro biciclil alquilamino, espiro heterobiciclil alquilamino, espiro bicicloxialcoxi, espiro heterobicicloxialcoxi, espiro biciclilaminoalcoxi, espiro heterobiciclilaminoalcoxi, espiro biciclil-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) O-, heterobiciclil espiro-C(= O)-, espiro heterobiciclil-C(= O) O-, espiro biciclilamino-C(= O)-, espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, heterociclila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila alifático, alifático cicloalquila, arila alifático, alifático heteroarila, aril-(CH2)P-G-(CH2)m -, heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) N(R7)-, -OC(= O) N(R7)-, - OC(= O)-, -N(R7) C(= O) N(R7)-,-(R7) NS (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tN(R7)-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos arila C6-10-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G- (CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G- (CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alcoxi ou ciano; R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 7a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)t-, R S (= O)t-, R S (= O)tN(R )-, R7a 7 7 7 7a 7a 7 R N-alquila, R S (= O)t-alquila, R R N-C(= O)-alquila, R R N-alcoxi, R7S (= O)t-alcoxi, R7R7aN-C(= O)-alcoxi, alifático, haloalquila, alcoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, aminoalcoxi substituído com hidroxi, haloalcoxi, haloalcoxi substituído com amino, alquilaminohaloalcoxi, haloalcoxi substituído com hidroxi, alquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, arilalcoxi, arilalquilamino, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilamino, heterociclilalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, heterociclilalcoxi, carbociclilalcoxi, carbociclilalquilamino, heterociclila (hidroxialcoxi), carbociclila (hidroxialcoxi), arila (hidroxialcoxi), ariloxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroariloxialcoxi, heterocicliloxialcoxi, carbocicliloxialcoxi, heterocicliloxi, azidoalcoxi, biciclila fundida, heterobiciclila fundida, biciclila alifática fundida, heterobiciclila alifático fundida, bicicloxi fundido, heterobicicloxi fundido, biciclilamino fundido, heterobiciclilamino fundido, biciclilalcoxi fundido, heterobiciclilalcoxi fundido, biciclilalquilamino fundido, heterobiciclilalquilamino fundido, bicicloxialcoxi fundido, heterobicicloxialcoxi fundido, biciclilaminoalcoxi fundido, heterobiciclilaminoalcoxi fundido, biciclil-C(= O)-fundido, biciclil-C(= O) O- fundido, heterobiciclil-C(= O)-fundido, heterobiciclil-C(= O) O- fundido, biciclilamino-C(= O)-fundido, heterobiciclilamino-C(= O)-fundido, biciclil- C(= O) N(R7)-fundido, heterobiciclil-C(= O) N(R7)-fundido, espiro biciclila, espiro heterobiciclila, espiro biciclil alifático, alifático espiro heterobiciclila, espiro bicicloxi, espiro heterobicicloxi, espiro biciclilamino, espiro heterobiciclilamino, espiro biciclilalcoxi, espiro heterobiciclilalcoxi, espiro biciclilalquilamino, espiro heterobiciclilalquilamino, espiro bicicloxialcoxi, espiro heterobicicloxialcoxi, espiro biciclilaminoalcoxi, espiro heterobiciclilaminoalcoxi, espiro biciclil-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) O-, heterobiciclil espiro-C(= O)-, espiro heterobiciclil-C(= O) O-, espiro biciclilamino-C(= O)-, espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, heterociclila, cicloalquila, arila, C1-4 heteroarila, heterociclila alifático, alifático cicloalquila, arila alifático, alifático heteroarila, aril-(CH2)P-G-(CH2)m- substituído, heteroaril- (CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou cicloalquil-(CH2)P-G- (CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) N(R7)-, -OC(= O) N(R7)-, -OC(= O)-, -N(R7) C(= O) N(R7)-,-(R7) NS (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tN(R7)-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é H, F, Cl, I, ciano, R7R7aN-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= O) 7 7a 7 7 7 7a 7 7a 7 NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) 7a 7 7a 7 7 7a 7a 7 C(= O)-R , R R N-S (= O)t-, R S (= O)t-, R S (= O)tN(R )-, R R N-alquila, R7S (= O)t-alquila, R7R7aN-C(= O)-alquila, R7aR7N-alcoxi, R7S (= O)t-alcoxi, R7R7aN-C(= O)-alcoxi, alifático, C2-10 haloalquila, arila-C2-10, alcoxi-C3-10 heretoaril alcoxi, cicloalquila-C2-10 alcoxi, alcoxi fundido biciclil-C2-10, heteroarila C1-4, arila substituído, heterocíclico, cicloalquila, heterociclila alifático, alifático cicloalquila, heteroarila C1-4 alifático, C3-10 arila substituído com alquila, heterociclilalquila, alcoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, aminoalcoxi substituído com hidroxi, haloalcoxi, haloalcoxi substituído com amino, alquilaminohaloalcoxi, haloalcoxi substituído com hidroxi, alquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, arila -C2-10 alcoxi, heterociclilalcoxi, carbociclilalcoxi, heterociclila (hidroxialcoxi), carbociclila (hidroxialcoxi), arila (hidroxialcoxi), ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, ariloxi, heteroariloxialcoxi, heterocicliloxialcoxi, carbocicliloxialcoxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, azidoalcoxi, biciclila fundida, heterobiciclila fundida, fundido biciclil alifático, alifático heterobiciclila fundida, bicicloxi fundido, heterobicicloxi fundido, biciclilamino fundido, heterobiciclilamino fundido, biciclilalcoxi fundido, heterobiciclilalcoxi fundido, biciclilalquilamino fundido, heterobiciclilalquilamino fundido, bicicloxialcoxi fundido, heterobicicloxialcoxi fundido, biciclilaminoalcoxi fundido, heterobiciclilaminoalcoxi fundido, biciclil-C(= O)-fundido, biciclil-C(= O) O- fundido, heterobiciclil-C(= O)-fundido, heterobiciclil-C(= O) O- fundido, biciclilamino-C(= O)-fundido, heterobiciclilamino-C(= O)-fundido, biciclil- C(= O) N(R7)-fundido, heterobiciclil-C(= O) N(R7)-fundido, espiro biciclila, espiro heterobiciclila, espiro biciclil alifático, alifático espiro heterobiciclila, espiro bicicloxi, espiro heterobicicloxi, espiro biciclilamino, espiro heterobiciclilamino, espiro biciclilalcoxi, espiro heterobiciclilalcoxi, espiro biciclilalquilamino, espiro heterobiciclilalquilamino, espiro bicicloxialcoxi, espiro heterobicicloxialcoxi, espiro biciclilaminoalcoxi, espiro heterobiciclilaminoalcoxi, espiro biciclil-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) O-, espiro heterobiciclil-C(= O)-, espiro heterobiciclil-C(= O) O-, espiro biciclilamino-C(= O)-, espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, aril-(CH2)P-G-(CH2)m- substituído, heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclila-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) N(R7)-, -OC(= O) N(R7)-, -OC(= O)-, -N(R7) C(= O) N(R7)- ,-(R7) NS (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tN(R7)-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= 7 7a 7 7 7 7a 7 7a O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , - 7 7a 7 7a 7 7 7a 7a 7 N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)t-, R S (= O)t-, R S (= O)tN(R )-, R R N- alquila, R7S (= O)t-alquila, R7R7aN-C(= O)-alquila, R7aR7N-alcoxi, R7S (= O)t-alcoxi, R7R7aN-C(= O)-alcoxi, alifático, haloalquila, C2-10 alcoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, aminoalcoxi substituído com hidroxi, haloalcoxi, haloalcoxi substituído com amino, alquilaminohaloalcoxi, haloalcoxi substituído com hidroxi, alquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, C3-5 cicloalquiloxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilamino, heterociclilalquilamino, cicloalcoxi C7-10, cicloalquilamino, heterociclilalcoxi, carbociclilalcoxi, carbociclilalquilamino, heterociclila (hidroxialcoxi), carbociclila (hidroxialcoxi), arila (hidroxialcoxi), ariloxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroariloxialcoxi, heterocicliloxialcoxi, carbocicliloxialcoxi, heterocicliloxi, azidoalcoxi, biciclila fundida, heterobiciclil fundida, fundido biciclil alifático, alifático heterobiciclila fundida, bicicloxi fundido, heterobicicloxi fundido, biciclilamino fundido, heterobiciclilamino fundido, biciclilalcoxi fundido, heterobiciclilalcoxi fundido, biciclilalquilamino fundido, heterobiciclilalquilamino fundido, bicicloxialcoxi fundido, heterobicicloxialcoxi fundido, biciclilaminoalcoxi fundido, heterobiciclilaminoalcoxi fundido, biciclil-C(= O)-fundido, biciclil-C(= O) O- fundido, heterobiciclil-C(= O)-fundido, heterobiciclil-C(= O) O- fundido, biciclilamino-C(= O)-fundido, heterobiciclilamino-C(= O)-fundido, biciclil- C(= O) N(R7)-fundido, heterobiciclil-C(= O) N(R7)-fundido, espiro biciclila, espiro heterobiciclila, espiro biciclil alifático, alifático espiro heterobiciclila, bicicloxi espiro, espiro heterobicicloxi, espiro biciclilamino, espiro heterobiciclilamino, espiro biciclilalcoxi, espiro heterobiciclilalcoxi, espiro biciclilalquilamino, espiro heterobiciclilalquilamino, espiro bicicloxialcoxi, espiro heterobicicloxialcoxi, espiro biciclilaminoalcoxi, espiro heterobiciclilaminoalcoxi, espiro biciclil-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) O-, espiro heterobiciclil-C(= O)-, espiro heterobiciclil-C(= O) O-, espiro biciclilamino-C(= O)-, espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, C-espiro biciclil (= O) N(R7)-, espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, heterociclila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila alifático, alifático cicloalquila, arila C2-10 alifático, alifático heteroarila, aril-(CH2)P-G-(CH2)m- substituído, heteroaril- (CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou cicloalquil-(CH2)P-G- (CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) N(R7)-, -OC(= O) N(R7)-, -OC(= O)-, -N(R7) C(= O) N(R7)-,-(R7) NS (= O)t-, -OS (= O)t-, ou-OS (= O)tN(R7)-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R5 é, independentemente, H, R7R7aNC(= O)-, R7OC(= 7 7 7a 7 7 7 7a O)-, R C(= O)-, R R NS (= O)-, R OS (= O)-, R S (= O)-, R R NS (= O)2-, R7OS (= O)2-, R7S (= O)2-, alifático, haloalifático, hidroxialifático, aminoalifático, alcoxialifático, alquilaminoalifático, alquiltioalifático, arilalifático, heteroarilalifático, heterociclilalifático, cicloalquilalifático, ariloxialifático, heterocicliloxialifático, cicloalquiloxialifático, arilaminoalifático, heterociclilaminoalifático, cicloalquilaminoalifático, arila, heteroarila, heterociclila ou carbociclila; cada R5a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, 7a 7 7 7a 7 7a ciano, oxo (= O), R R N-, -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) 7 7 7 7a 7 7a 7 7a OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R7 7a 7 7 7a 7a 7 7 R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R R N-alquila, R S (= O)- alquila, R7R7aN-C(= O)-alquila, R7aR7N-alcoxi, R7S (= O) alcoxi, R7R7aN-C(= O)-alcoxi, arila, heteroarila, alcoxi, alquila, alquenila, alquinila, heterociclila, mercapto, nitro, aralquila, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino, heteroarilalquilamino, heteroariloxi, heteroarilalquila, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino ou ariloxi; cada R6 é, independentemente, uma ligação, alquileno C1-10, C2-10 alquenileno, ou alquinileno C2-10; e cada R e R7a é independentemente H, alifático, haloalifático, hidroxialifático, aminoalifático, alcoxialifático, alquilaminoalifático, alquiltioalifático, arilalifático, heteroarilalifático, heterociclilalifático, cicloalquilalifático, ariloxialifático, heterocicliloxialifático, cicloalquiloxialifático, arilaminoalifático, heterociclilaminoalifático, cicloalquilaminoalifático, arila, heteroarila, heterociclila ou carbociclila; com a condição de que quando R7 e R7a são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para, opcionalmente, formar um anel com de 3 a 8 membros substituído ou não substituído ou um biciclico espiro substituído ou não substituído ou anel bicíclico fundido; em que cada um de NR5, R6-C(= Y)-, R6-C(= Y) O-, R6-C(= 5 6 6 7 6 7a 7 7 7a Y)-N(R )-,-R -S (= O)t-,-R -S (= O)tN(R )-, R -Y, R R N-, -C(= O) NR R , 7 7a 7 7 7 7a 7 -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 7a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)t-, R S (= O)t-, R S (= O)tN(R )-, R7aR7N-alquila, R7S (= O)t-alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi- R7a 7 7 7 7a 7 7a 7 R N, R S (= O)-alcoxi, R R N-C(= O)-alcoxi, R R NC(= O)-, R OC(= substituído com hidroxi, aminoalcoxi substituído com hidroxi, haloalcoxi, haloalcoxi substituído com amino, alquilaminohaloalcoxi, haloalcoxi substituído com hidroxi, alquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, arilalcoxi, arilalquilamino, heterociclilalcoxi, carbociclilalcoxi, heterociclila (hidroxialcoxi), carbociclila (hidroxialcoxi), arila (hidroxialcoxi), ariloxialcoxi, heteroariloxialcoxi, ariloxi, arilamino, heterocicliloxialcoxi, carbocicliloxialcoxi, cicloalquiloxi, azidoalcoxi, biciclila fundida, heterobiciclila fundida, biciclila alifática fundida, heterobiciclila alifática fundida, bicicloxi fundido, heterobicicloxi fundido, biciclilamino fundido, heterobiciclilamino fundido, biciclilalcoxi fundido, heterobiciclilalcoxi fundido, biciclilalquilamino fundido, heterobiciclilalquilamino fundido, bicicloxialcoxi fundido, heterobicicloxialcoxi fundido, biciclilaminoalcoxi fundido, heterobiciclilaminoalcoxi fundido, biciclil-C(= O)-fundido, biciclil- C(= O) O- fundido, heterobiciclil-C(= O)-, biciclilamino-C-(= O) fundido, heterobiciclil-C(= O) O- fundido, heterobiciclilamino-C(= O)-fundido, biciclil-C(= O) N(R7)-fundida, heterobiciclil-C(= O) N(R7)-fundido, espiro biciclila, espiro heterobiciclila, espiro biciclil alifático, alifático espiro heterobiciclila, espiro bicicloxi, espiro heterobicicloxi, espiro biciclilamino, espiro heterobiciclilamino, espiro biciclilalcoxi, espiro heterobiciclilalcoxi, espiro biciclilalquilamino, espiro heterobiciclilalquilamino, espiro bicicloxialcoxi, espiro heterobicicloxialcoxi, espiro biciclilaminoalcoxi, espiro heterobiciclilaminoalcoxi, espiro biciclil-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) O-, espiro heterobiciclil- C(= O)-, espiro heterobiciclil-C(= O) O-, espiro biciclilamino-C(= O)-, espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, arila, heteroarila, arilalifático, heteroarilalifático, heteroariloxi, heteroarilamino, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilamino, haloalifático, hidroxialifático, aminoalifático, alcoxialifático, alquilaminoalifático, alquiltioalifático, cicloalquila, heterociclilalifático, ariloxialifático, heterocicliloxialifático, cicloalquiloxialifático, arilaminoalifático, heterociclilaminoalifático, cicloalquilaminoalifático, heterociclila, carbociclila, heterociclileno, carbociclileno, biciclileno fundido, heterobiciclileno fundidos, espiro biciclileno, espiro heterobiciclileno, arileno e heteroarileno é não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte em que o substituinte representa um grupo halogenoalquila, oxo (= O), hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, alcoxi C1-10, C1-10 alquilamino, alquiltio C1-10, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, mercapto, nitro, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10, C6-10 ariloxi, carboxi, alcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, C1-6 alquil-C(= O)-, C1-6-alquil-S (= O)-, C16 alquil-S (= O)2-, C1-6-alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, hidroxi substituído com alquil C1-6-S (= O)2-, ou carboxiC1-6 alcoxi.
[008] Em algumas formas de realização, A é heterociclileno C2-10, C3-10 carbociclileno, C5-12 biciclileno fundido, C5-12 heterobiciclileno fundido, espiro biciclileno C5-12, C5-12 espiro heterobiciclileno, arileno C6-10, ou C1-9 heteroarileno.
[009] Em algumas formas de realização, A é em que cada Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 e Q6 representa, independentemente, N, NR5, O, S, CR R7a ou CR , e, no máximo, quatro dos Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 e Q6 são N ou NR5; W1 é NR5, O, S, ou CR7R7a; cada W2, W3, W4 e W5 é independentemente N, NR5, O, S, CR7R7a, ou CR8; e, no máximo, quatro dos W1, W2, W3, W4 e W5 são N ou NR5; e cada R8 é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, 7a 7 7 7a 7 7a 7 7 ciano, R R N-, -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) R 7 7 7a 7a 7 7 7 7a S (= O)2 -, R S (= O)2N(R )-, R R N-alquila, R S (= O)-alquila, R R N- C(= O)-alquila,, R7aR N-alcoxi, R7S (= O)-alcoxi, R7R7aN- C(= O)-alcoxi, arila, heteroarila, alcoxi, alquila, alquenila, alquinila, heterociclila, mercapto, nitro, aralquila, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino, heteroarilalquilamino, heteroariloxi, heteroarilalquila, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino ou arilóxi.
[0010] Em algumas formas de realização, A é em que cada E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, F1 e F2 é independentemente N ou CR ; cada T e T1 são independentemente NR5, O, S ou CR9R9a; e cada R9 e R9a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, 7a 7 7 7a 7 7a 7 Br, I, ciano, R R N-, -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR ,7 7 7a 7 7a 7 7a 7 7a N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= heterociclila C2-10-C1-6-alquilamino, ou C6-10 ariloxi.
[0011] Em outras formas de realização, A éem que cada n é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada R8a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, R7a 7 7 7a 7 7a 7 7 R N-, -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) 7 7a 7 7a 7 7a 7 7a 7 NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R7S (= O)2N(R7a)-, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilamino, C1-4 alquiltio, C6-10 arila, ou C1-9 heteroarila.
[0012] Em algumas formas de realização, B é alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 7 7a 7 7a 7 7a substituído com hidroxi, -NR R , -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= 7 7 7 7a 7 7a 7 7a O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R7R7aN-S (= O)2-, R7S (= O)2-, C4-12 carbociclila, C4-12 cicloalquila, C2-10 heterociclila, arila C6-10, heteroarila C1-9, C5-12 biciclila fundida, heterobiciclila C5-12 fundida, C5-12 biciclil espiro, ou C5-12 espiro heterobiciclila.
[0013] Em algumas formas de realização, R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 7a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R7aR7N-alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi-R7aR7N, R7S (= O)-C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, aminoalcoxi substituído com hidroxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, amino substituído-C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6 haloalcoxi, haloalcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, cicloalquiloxi-C3- 10, arila-C6-10-alcoxi-C1-6, arila C6-10-C1-6-alquilamino, C1-9-heteroarila-C1-6- alcoxi, heteroarila C1-9-C1-6- alquilamino, C2-10-heterociclila C1-6, heterociclila C2-10-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alquilamino, heterociclila C2-10 (hidroxialcoxi C1-6), C310 carbociclila (hidroxialcoxi C1-6), arila C6-10 (hidroxialcoxi C1-6), ariloxi C6- 10-alquila C1-6-alcoxi, ariloxi C6-10, C1-9 heteroariloxi, heteroariloxi C1-9-C1-6- alcoxi, heterocicliloxi C2-10-C1-6-alcoxi, C3-10-carbocicliloxi-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, C1-6 azidoalcoxi, C5-12 biciclila fundida, heterobiciclila C5-12 fundida, C5-12 biciclila fundida- C1-6 alifática, C5-12 heterobiciclila fundida-C1-6 alifática, C5-12 bicicloxi fundido, C5-12 heterobicicloxi fundido, C5-12 fundido biciclilamino, C5-12 heterobiciclilamino fundido, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclila fundida-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alquilamino, C5-12 heterobiciclila fundida- C1-6-alquilamino, C5-12 bicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclilamino fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclilamino fundido-C1-6- alcoxi, C5-12 biciclil-C(= O)-fundido, C5-12 biciclil-C(= O) O- fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclila fundida- C(= O) O-, C5-12 biciclilamino-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclilamino-C(= O) fundido, C5-12 biciclil-C(= O) N(R7)-fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O) N(R7) fundido, C512 espiro biciclila, C5-12 espiro heterobiciclila, C5-12 espiro biciclila C1-6 alifática, C5-12 espiro heterobiciclila- C1-6-alifática, C5-12 espiro bicicloxi, C5-12 espiro heterobicicloxi, C5-12 espiro biciclilamino, C5-12 espiro heterobiciclilamino, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alcoxi, C5-12-espiro heterobiciclil C1-6- alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alquilamino, C5-12 espiro heterobiciclil- C1-6-alquilamino, C5-12 espiro bicicloxi-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobicicloxi-C1-6-alcoxi, espiro C5-12 biciclilamino-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C(= O)-, C5-12 espiro biciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro biciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, C2-10 heterociclila, cicloalquila C3-10, arila C1-6 arila, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10-C1-6 alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6- alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6- alifático, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alcoxi ou ciano; R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 7a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R7aR7N-alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi-R7aR7N, R7S (= O)-C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, aminoalcoxi substituído com hidroxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, amino substituído-C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6 haloalcoxi, haloalcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, cicloalquiloxi-C3- 10, arila-C6-10-alcoxi-C1-6, arila C6-10-C1-6-alquilamino, C1-9-heteroarila-C1-6- alcoxi, heteroarila C1-9-C1-6- alquilamino, C2-10-heterociclila C1-6, heterociclila C2-10-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alquilamino, heterociclila C2-10 (hidroxialcoxi C1-6), C3-10 carbociclila (hidroxialcoxi C1-6), arila C6-10 (hidroxialcoxi C1-6), ariloxi C6- 10-alquila C1-6-alcoxi, ariloxi C6-10, C1-9 heteroariloxi, heteroariloxi C1-9-C1-6- alcoxi, heterocicliloxi C2-10-C1-6-alcoxi, C3-10-carbocicliloxi-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, C1-6 azidoalcoxi, C5-12 biciclila fundida, heterobiciclila C5-12 fundida, C5-12 biciclila fundida- C1-6 alifática, C5-12 heterobiciclila fundida-C1-6 alifática, C5-12 bicicloxi fundido, C5-12 heterobicicloxi fundido, C5-12 fundido biciclilamino, C5-12 heterobiciclilamino fundido, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclila fundida-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alquilamino, C5-12 heterobiciclila fundida- C1-6-alquilamino, C5-12 bicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclilamino fundido-C1-6-alcoxi, C5-12-C1 fundido heterobiciclilamino 6- alcoxi, C5-12 biciclil-C(= O)-fundido, C5-12 biciclil-C(= O) O- fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclila fundida- C(= O) O-, C5-12 biciclilamino-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclilamino-C(= O) fundido, C5-12 biciclil-C(= O) N(R7)-fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O) N(R7)-fundido, C512 espiro biciclila, C5-12 espiro heterobiciclila, C5-12 espiro biciclil C1-6 alifático, C5-12 espiro heterobiciclila- C1-6-alifática, C5-12 espiro bicicloxi, C5-12 espiro heterobicicloxi, C5-12 espiro biciclilamino, C5-12 espiro heterobiciclilamino, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alcoxi, C5-12-espiro heterobiciclil C1-6- alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alquilamino, C5-12 espiro heterobiciclil- C1-6-alquilamino, C5-12 espiro bicicloxi-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobicicloxi-C5-12-alcoxi, espiro C5-12 biciclilamino-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C(= O)-, C5-12 espiro biciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro biciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, C2-10 heterociclila, cicloalquila C3-10, arila C1-6 arila, C1-4 heteroarila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6- alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6- alifático, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é H, F, Cl, I, ciano, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= O) 7 7a 7 7 7 7a 7 7a 7 NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) 7a 7 7a 7 7 7a 7a 7 C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R R N- alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi- R7aR7N, R7S (= O)-alquila C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C2-10 haloalquila, C6-10 arila-C2-10-alcoxi, C1-9 heteroaril-C3-6-alcoxi, C3-10 cicloalquila-C2-10-alcoxi, C5-10 biciclila fundida-C2-10-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10-cicloalquila, C1-4 heteroarila, arila C6-10 substituída, heterociclila C2-10-C1-6-alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6-alifático, C1-4 heteroarila C1-6 alifática, C1-9 heteroariloxi C1-6, arila C6-10 substituído-C3-6- alquila, C2 -10 hetrerociclil-C1-6-alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, aminoalcoxi substituído com hidroxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, amino substituído C1-6 halogenoalcoxi, C1-6 alquilamino C1-6-halogenoalcoxi, haloalcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, arila-C6-10-C2-10-alcoxi, C2-10 heterociclil-C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila C1-6, heterociclila C2-10 (hidroxialcoxi C1-6), C3-10 carbociclila (hidroxialcoxi C1-6), arila C6-10 (C1-6 hidroxialcoxi), ariloxi C6-10-alquila C1-6- alcoxi, C6-10 arilamino-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heterocicliloxi C2-10-C1-6- alcoxi, C3-10 carbocicliloxi-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, C3-10- cicloalquiloxi, C1-6 azidoalcoxi, C5-12 biciclila fundida, heterobiciclila C5-12 fundida, C5-12 biciclila fundida- C1-6 alifática, C5-12-alquila C1-6 fundido heterobiciclil -alifatico, C5-12 bicicloxi fundido, C5-12 heterobicicloxi fundido, C5-12 biciclilamino fundido, C5-12 heterobiciclilamino fundido, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclila fundida- C1-6-alcoxi, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alquilamino, C5-12 heterobiciclila fundida-C1-6-alquilamino, C5-12 bicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclilamino fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclilamino fundido-C1-6- alcoxi, C5-12 biciclil-C(= O)-fundido, C5-12 biciclil-C(= O) O- fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O) O- fundido, C5-12 biciclilamino-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclilamino-C(= O) fundido, C5-12 fundido biciclil-C(= O) NR -, C5-12 fundido heterobiciclil-C(= O) NR7-, C5-12 espiro biciclila, C5-12 espiro heterobiciclila, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alifático, C5-12 espiro heterobiciclil C1-6 alifático, C5-12 espiro bicicloxi, C5-12 espiro heterobicicloxi, C5-12 espiro biciclilamino, C5-12 espiro heterobiciclilamino, C512 espiro biciclil-C1-6 alcoxi, C5-12 espiro heterobiciclil-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alquilamino, C5-12 espiro heterobiciclil-C1-6-alquilamino, C5-12 espiro bicicloxi C1-6 alcoxi, C5-12 espiro heterobicicloxi-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclilamino-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C(= O)-, espiro C5-12 biciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro biciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro biciclil-C(= O) NR7-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) NR7-, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquila (CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; e R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= 7 7a 7 7 7 7a 7 7a O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , - alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, aminoalcoxi substituído com hidroxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, haloalcoxi C1-6 substituído com amino, C1-6 alquilamino-C1-6 haloalcoxi, haloalcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-5 cicloalquiloxi, C6-10 aril- C1-6-alcoxi, C1.9-heteroarila C1-6, heteroarila C1-9-C1-6-alquilamino, C2-10- heterociclila C1-6, heterociclila C2-10 C1-6-alquilamino, C7-10 cicloalquiloxi, cicloalquil-C3-10, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6- alquilamino, heterociclila C2-10 (hidroxialcoxi C1-6), C3-10 carbociclila (hidroxialcoxi C1-6), arila C6-10 (hidroxialcoxi C1-6), ariloxi C6-10-alquila C1-6- heterobicicloxi fundido, C5-12 biciclilamino fundido, C5-12 heterobiciclilamino fundido, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclila fundida-C1-6- alcoxi, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alquilamino, C5-12 heterobiciclila fundida- C1-6-alquilamino, C5-12 bicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclilamino fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclilamino fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclil-C(= O)-fundido, C5-12 biciclil-C(= O) O- fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O) O- fundido, C5-12 biciclilamino-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclilamino-C(= O) fundido, C5-12 biciclila fundida -C(= O) NR7-, C512 heterobiciclila fundida -C(= O) NR7-, C5-12 espiro biciclila, C5-12 espiro heterobiciclila, C5-12 espiro biciclila-C1-6 alifático, C5-12 espiro heterobiciclila- C1-6 alifático, C5-12 espiro bicicloxi, C5-12 espiro heterobicicloxi, C5-12 espiro biciclilamino, C5-12 espiro heterobiciclilamino, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobiciclil-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alquilamino, C5-12 espiro heterobiciclil-C1-6-alquilamino, C5-12 espiro bicicloxi-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobicicloxi-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclilamino-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobiciclilamino- C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C(= O)-, C512 espiro biciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro biciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, C2-10 heterociclila, cicloalquila C3-10, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10-C1-6 alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6- alifático, C6-10 aril-C2-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas formas de realização, cada R5 é, 7 7a 7 7 7 7a independentemente, H, R R NC(= O)-, R OC(= O)-, R C(= O)-, R R NS (= 7 7 7 7a 7 7 O)-, R OS (= O)-, R S (= O)-, R R NS (= O)2-, R OS (= O)2-, R S (= O)2-, C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, hidroxialifático C1-6, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático, C1-6 alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C2-10- heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6-alifático, C6-10 ariloxi-C1-6- alifático, C2-10 heterocicliloxi-C1-6-alifático, C3-10 cicloalquil-C1-6-alifático, C6- 10-arilamino-C1-6 alifático, C2-10-heterociclilamino-C1-6 alifático, C3-10- cicloalquilamino-C1-6 alifático, C6-10 arila, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila.
[0014] Em algumas formas de realização, cada R5a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, oxo (= O), R7aR7N-, 7 7a 7 7a 7 7 7 7a -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , - 7 7a 7 7a 7 7a 7 7 N(R ) C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R7a)-, R7aR7N-alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, C-R7R7aN(= O)-C1- 6 alquila, C1-6 alcoxi-R7aR7N, R7S (= O)-C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, arila C6-10, heteroarila C1-9, C1-6 alcoxi, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C2-10 heterociclila, mercapto, nitro, C6-10 aril-C1-6 alquila, C6-10 arilamino, heteroarilamino C1-9, C6-10 aril-C1-6-alquilamino, C1-9 heteroaril-C1- 6-alquilamino, C1-9 heteroariloxi, heteroarila C1-9-alquila-C1-6, arila-C6-10- alcoxi-C1-6, heteroarila C1-9-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, heterociclila C2- 10-C1-6-alcoxi, heterociclilamino C2-10, heterociclila C2-10-C1-6-alquilamino ou ariloxi C6-10.
[0015] Em algumas formas de realização, cada R7 e R7a é independentemente H, C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, hidroxialifático C1-6, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6-alifático, C1-6-alquilamino-C1-6 alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C2-10-heterociclila C1-6-alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6-alifático, C6-10 ariloxi-C1-6 alifático, C2-10 heterocicliloxi-C1-6 alifático, C3-10 cicloalquil-C1-6- alifático, C1-6 arilamino-C1-6 alifático, C2-10-heterociclilamino-C1-6 alifático, C3-10-cicloalquilamino-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; com a condição de que quando R7 e R7a são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para, formar opcionalmente um anel de 3-8 membros substituído ou não substituído, ou um C5-12 biciclico espiro substituído ou não substituído ou anel bicíclico fundido C5-12.
[0016] Em algumas formas de realização, N, V1, V2, V3, V4 e C(= Y) de Fórmula (I) definem um grupo com a Fórmula (III): em que cada R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) 7 7a 7 7a 7 7 7 7a 7 NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) 5a 7 7a 7 7a 7 7 C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R7a)-, alifático C1-6, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-10-cicloalquiloxi, C6-10 aril-C1-6 alcoxi, C6-10 aril-C1-6- alquilamino, C1-9 heteroaril-C1-6-alcoxi, heteroarila C1-9-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-9, heteroariloxi C1-9-C1-6-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10 cicloalquila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t -, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G- (CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G- (CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alcoxi ou ciano; R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 5a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, alifático C1-6, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C16, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6-alquilamino C1-6, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-10- cicloalquiloxi, C6-10 aril-C1-6 alcoxi, C6-10 aril-C1-6-alquilamino, C1-9 heteroaril- C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-9, heteroariloxi C1- 9-C1-6-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10 cicloalquila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-4 heteroarila, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R3 é H, F, Cl, I, ciano, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= 7 7a 7 7 7 7a 7 7a O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , - 7 7a 7 7a 7 7 7a 7a 7 N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R R N- alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi- R7aR7N, R7S (= O)-alcoxi C1-6, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C2-6 haloalquila, C6-10 aril-C2-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C3-6-alcoxi, heteroariloxi C1- 9-C1-6-alcoxi, C3-10-cicloalquila-C2-6-alcoxi, heterociclil C2-10, cicloalquila C310, heterociclila C2-10-C1-6 alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6-alifático, C1-4 heteroarila, arila C6-10 substituída, heteroarila C1-4-C1-6-alifático, C6-10 aril-C3-6- alquila, C2-10 hetrerociclil-C1-6-alquila, C1-substituído -6 alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilamino-C1-6- halogenoalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6- alcoxi, C6-10 aril-C2-10-alcoxi, C2-10-heterociclila C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, C3-10-cicloalquiloxi, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquila (CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 7a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R7aR7N-alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi-R7aR7N, R7S (= O)-alcoxil° Ci-6, R7R7aN-C(= O)-Ci—6 alcoxi, Ci—6 alifático, C1-6 haloalquila, C2-10 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-5 cicloalquiloxi, arila C6-10-C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alcoxi, C1-9 heteroariloxi-C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, C2-10-heterociclila C1-6, heterociclila C2-10-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10 C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6- alquilamino, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-10, heterociclila C2-10, cicloalquila C3-10, alquenila C2 -10 heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, C6-10 aril-C2-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1- 6 -alifatico, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t -, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.
[0018] Em algumas formas de realização, A é: X é uma ligação, NR5, O, S,-(CH2)m-,-(CH2)mC(= Y)-,- (CH2)mC(= Y)-O-,-(CH2)mC(= Y)-N(R5)-,-(CH2)mS (= O)t-,-(CH2)mS (= O)tN(R7)-,-(CH2)mY-, -CH = CH-, ou-C = C-, em que cada t é 1 ou 2; cada m é 0, 1, 2 ou 3; Y é O; B é -NR7R7a, C4-12 carbociclila, C4-12 cicloalquila, C2-10 heterociclila, arila C6-10, heteroarila C1-9, C5-12 biciclila fundida, heterobiciclila C5-12 fundida, C5-12 biciclil espiro, ou C5-12 espiro heterobiciclila; em que cada um dos C4-12 carbociclila, C4-12 cicloalquila, C2-10 heterociclila, arila C6-10, heteroarila C1-9, C5-12 fundido biciclila, C5-12 heterobiciclila fundida, espiro biciclil C5-12 e C5-12 espiro heterobiciclil é opcionalmente substituído por oxo (= O), hidroxi, amino, halo, ciano, arila C6-10, heteroarila C1-9, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilamino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6-alquinila, C2-10 heterociclila, mercapto, nitro, C6-10 ariloxi, carboxi, alcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, C1-6 alquil-C(= O)-, C1-6-alquil-S (= O)-, C1-6 alquil-S (= O)2-, C1-6 alquila substituída com hidroxi S (= O)-, C1-6- alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, ou carboxi C1-6 alcoxi; R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 5a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, alifático C1-6, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C16, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6-alquilamino C1-6, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-10- cicloalquiloxi, C6-10 aril-C1-6 alcoxi, C6-10 aril-C1-6-alquilamino, C1-9 heteroaril- C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-9, heteroariloxi C1- 9-C1-6-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10 cicloalquila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P- G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G- (CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, etoxi ou ciano; R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 5a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, alifático C1-6, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1- 6, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6-alquilamino C1-6, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-10- cicloalquiloxi, C6-10 aril-C1-6 alcoxi, C6-10 aril-C1-6-alquilamino, C1-9 heteroaril- C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-9, heteroariloxi C1- 9-C1-6-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10 cicloalquila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-4 heteroarila, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é H, F, Cl, I, ciano, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= O) 7 7a 7 7 7 7a 7 7a 7 NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) 7a 7 7a 7 7 7a 7a 7 C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R R N- alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi- R7aR7N, R7S (= O)-alquila C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C2-6 haloalquila, C6-10 aril-C2-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C3-6-alcoxi, C1-9 heteroariloxi-C1-6-alcoxi, C3-10-cicloalquila-C2-6-alcoxi, heterociclil C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila C2-10-C1-6 alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6 - alifatico, C1-4 heteroarila, arila C6-10 substituída, heteroarila C1-4 alifático C1-6, arila C6-10 substituído-C3-6-alquila, C2-10-heterociclila C1-6-alquila, C1-6 alcoxi, hidroxialcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C6-10 aril-C2- 10-alcoxi, C2-10-heterociclila C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, C3-10-cicloalquiloxi, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= 7 7a 7 7 7 7a 7 7a O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , - 7 7a 7 7a 7 7 7a 7a 7 N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R R N- alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi- R7aR7N, R7S (= O)-alquila C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C1-6 haloalquila, C2-10 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-5 cicloalquiloxi, arila C6-10-C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alcoxi, C1-9 heteroariloxi C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, C2-10-heterociclila C1-6, heterociclila C2-10-C1-6-amino, cicloalquilamino-C3-10, heterociclil- C2-10 C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alquilamino, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-10, heterociclila C2-10, cicloalquila C3-10, C2-10 heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, C6-10 aril-C2-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6- alifático, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R5 é, independentemente, H, R7R7aNC(= O)-, R7OC(= 7 7 7a 7 7 7 7a O)-, R C(= O)-, R R NS (= O)-, R OS (= O)-, R S (= O)-, R R NS (= O)2-, R7OS (= O)2-, R7S (= O)2-, alquila C1-3, haloalquila C1-3, C1-3 hidroxialquila, aminoalquila C1-3, C1-3 alcoxi-C1-3 alquila, C1-3 alquilamino-C1-3-alquila, C1-3- alquiltio-C1-3 alquila, C6-10 aril-C1-3-alquila, C1-9 heteroaril-C1-3-alquila, C2-10 heterociclil-alquila-C1-3, cicloalquila-C3-10-alquila-C1-3, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; e cada R7 e R7a é independentemente H, C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, hidroxialifático C1-6, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático, C1-6-alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6-alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; com a condição de que quando R e R7a são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para, opcionalmente, formar um anel com de 3 a 8 membros, substituído ou não substituído.
[0019] Em algumas formas de realização, A, X e B definem um grupo possuindo a Fórmula (II): em que D é O; n é 0, 1 ou 2; e cada R5a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, R 7a 7 7 7a 7 7a 7 7 R N-, -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR7R7a, -N(R7) C(= O) OR7a, -N(R7) C(= O)-R7a, R7R7aN-S (= O)2-, R7S (=O)2-, R7S (= O)2N(R7a)-, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilamino, C1-4 alquiltio, C6-10 arila, ou heteroarila C1-9.
[0020] Em algumas formas de realizaÁ„o, a FÛrmula (IV) Èem que V1 é N ou CR1, V2 representa N ou CR2, V3 é N ou CR3, e V4 é N ou CR4, em que no máximo um de V1, V2, V3 e V4 é N; T2 é N ou CR10; X é uma ligação, NR5, O, S,-(CH2)m-,-(CH2)mY-, -C(= O)-, - C(= O) NH-, -CH = CH-, ou-C = C-, em que cada m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; B é -NR7R7a, C4-12 carbociclila, C4-12 cicloalquila, C2-10 heterociclila, arila C6-10, heteroarila C1-9, C5-12 biciclila fundida, heterobiciclila C5-12 fundida, C5-12 biciclil espiro, ou C5-12 espiro heterobiciclila; em que cada um dos C4-12 carbociclila, C4-12 cicloalquila, C2-10 heterociclila, arila C6-10, heteroarila C1-9, C5-12 fundido biciclila, C5-12 heterobiciclila fundida, espiro biciclil C5-12 e C5-12 espiro heterobiciclila é opcionalmente substituído por oxo (= O), hidroxi, amino, halo, ciano, arila C6-10, heteroarila C1-9, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilamino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6-alquinila, C2-10 heterociclila, mercapto, nitro, C6-10 ariloxi, carboxi, alcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, C1-6 alquil-C(= O)-, C1-6-alquil-S (= O)-, C1-6 alquil-S = O) 2-, C1-6 alquila substituída com hidroxi- S (= O)-, C1-6 alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, ou carboxi C1-6 alcoxi; R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 5a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, alifático C1-6, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C16, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6-alquilamino C1-6, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-10- cicloalquiloxi, C6-10 aril-C1-6 alcoxi, C6-10 aril-C1-6-alquilamino, C1-9 heteroaril- C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-9, heteroariloxi C1- 9-C1-6-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10 cicloalquila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P- G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G- (CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, etoxi ou ciano; R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 5a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, alifático C1-6, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C16, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6-alquilamino C1-6, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-10- cicloalquiloxi, C6-10 aril-C1-6 alcoxi, C6-10 aril-C1-6-alquilamino, C1-9 heteroaril- C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-9, heteroariloxi C1- 9-C1-6-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10 cicloalquila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-4 heteroarila, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é H, F, Cl, I, ciano, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= O) 7 7a 7 7 7 7a 7 7a 7 NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) 7a 7 7a 7 7 7a 7a 7 C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R R N- alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi- R7aR N, R7S (= O)-alquila C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C2-6 haloalquila, C6-10 aril-C2-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C3-6-alcoxi, C1-9 heteroariloxi-C1-6-alcoxi, C3-10-cicloalquila-C2-6-alcoxi, heterociclila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila C2-10-C1-6 alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6 - alifatico, C1-4 heteroarila, arila C6-10 substituída, heteroarila C1-4 alifático C1-6, arila C6-10 substituído-C3-6-alquila, C2-10-heterociclila C1-6-alquila, C1-6 alcoxi, hidroxialcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C6-10 aril-C2- 10-alcoxi, C2-10-heterociclila C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, C3-10-cicloalquiloxi, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= 7 7a 7 7 7 7a 7 7a O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , - (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R5 é, independentemente, H, R7R7aNC(= O)-, R7OC(= 7 7 7a 7 7 7 7a O)-, R C(= O)-, R R NS (= O)-, R OS (= O)-, R S (= O)-, R R NS (= O)2-, R7OS (= O)2-, R7S (= O)2-, alquila C1-3, haloalquila C1-3, C1-3 hidroxialquila, aminoalquila C1-3, C1-3 alcoxi-C1-3 alquila, C1-3 alquilamino-C1-3-alquila, C1-3- alquiltio-C1-3 alquila, C6-10 aril-C1-3-alquila, C1-9 heteroaril-C1-3-alquila, C2-10 heterociclil-alquila-C1-3, cicloalquila-C3-10-alquila-C1-3, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; cada R7 e R7a é independentemente H, C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, hidroxialifático C1-6, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático C1-6, alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6-alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; com a condição de que quando R7 e R7a são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para, opcionalmente, formar um anel com de 3 a 8 membros, substituído ou não substituído; cada R8a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, - N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) O- alquila C1-4, -NHC(= O) NH-alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arila C6-10, arila C6-10-alquila-C1-4 ou heteroarila C1-9; n é 0, 1, 2 ou 3; e cada R10 é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, ou C1-4 alquiltio.
[0021] Em algumas formas de realização, B é -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH- alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4,-OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH-alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, trifluorometila, fenil-(CH2)P-G- (CH2)m-, (fenil substituído com flúor)-(CH2)P-G-(CH2)m-, tiazolil-(CH2)P-G- (CH2)m-, piridil-(CH2)P-G-(CH2)m-, feniletila, ciclo-hexil-(CH2)P-G-(CH2)m-, naftil-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou morfolinil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos fenil-(CH2)P-G-(CH2)m-, (fenil substituído com flúor)-(CH2)P-G-(CH2)m-, tiazolil-(CH2)P-G-(CH2)m-, piridila-(CH2)P-G-(CH2)m-, feniletila, ciclo-hexil- (CH2)P-G-(CH2)m-, naftil-(CH2)P-G-(CH2)m-, e morfolinil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, etoxi ou ciano; R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH- alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4,-OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH-alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, trifluorometila, fenil-(CH2)P-G- (CH2)m-, (fenil substituído com flúor)-(CH2)P-G-(CH2)m-, tiazolil-(CH2)P-G- (CH2)m-, ou morfolinil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é H, F, Cl, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH- alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquila- NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, fenil-(CH2)P-G-(CH2)m-, (fenil substituído com flúor)-(CH2)P-G-(CH2)m-, tiazolil-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou morfolinil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-,-OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C1 4, -OC(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH- alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquila - NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, trifluorometila, fenil-(CH2)P-G-(CH2)m-, (fenil substituído com flúor)-(CH2)P-G-(CH2)m-, tiazolil-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou morfolinil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-,-OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HNS (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R5 é, independentemente, H, C1-3 alquila, fenila, benzila, piridila ou morfolino metila; cada R8a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, - N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) O- alquila C1-4, -NHC(= O) NH-alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arila C6-10, arila C6-10-alquila-C1-4 ou heteroarila C1-9; n é 0, 1, 2, ou 3; e cada R10 é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, ou C1-4 alquiltio.
[0022] Em algumas formas de realização, a fórmula (V) é em que V1 é N ou CR1, V2 é N ou CR2, V3 é N ou CR3, e V4 é N ou CR4, em que no máximo um de V1, V2, V3 e V4 é N; T3 é N ou CR10; T4 é NR5, O, S ou CR11R11a; X é uma ligação, NR5, O, S,-(CH2)m-,-(CH2)mY-, -C(= O)-, - C(= O) NH-, -CH = CH-, ou-C = C-, em que cada m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; B È -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, - N(CH2CH2CH2CH3)2,
[0023] R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH- alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4,-OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH-alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, trifluorometila, ou C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, em que G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, ou C(= O); cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; ou em que C6-10 aril-(CH2)P-G- (CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, etoxi ou ciano;
[0024] R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH- alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4,-OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH-alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, trifluorometila, ou C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, em que G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, ou C(= O); cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
[0025] R3 é H, F, Cl, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH- alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquila- NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, ter butila, ou C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, ou C(= O); cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
[0026] R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C1 4, -OC(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH- alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquila - NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, trifluorometila, ou C6-10 aril-(CH2)P-G- (CH2)m-, em que G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, ou C(= O); cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
[0027] cada R5 é, independentemente, H, C1-4 alquila, fenila, benzila, piridila ou morfolino metila; e
[0028] cada R8a, R10, R11, e R11a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, -N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) NH alquila- C1-4, -OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH-alquila C1-4, -NHC(= O) O- alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arila C6-10, arila C6- 10-alquila-C1-4 ou heteroarila C1-9.
[0029] Em algumas formas de realização, a fórmula (VI) é em que E é N ou CR10; J é O, S, S (= O), S (= O)2, ou NR13 CR14R14a; k é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 0, 1 ou 2; R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, arila C6-10 -C1-6 alquila, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril- (CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil- (CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-ou -NHC(= O) NH-; cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril- (CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, C6-10 aril-C1-6 alquila, C3-10 e cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, etoxi, ou ciano; R3 é H, F, Cl, I, ciano, hidroxi, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-ou -NHC(= O) NH-; cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R5 é, independentemente, H, R7R7aNC(= O)-, R7OC(= O)-, R7C(= O)-, alquila C1-3, haloalquila C1-3, C1-3 hidroxialquila, aminoalquila C1-3, C1-3 alcoxi-C1-3-alquila, C1-3 alquilamino-C1-3-alquila, C1-3- alquiltio-C1-3 alquila, C6-10 aril-C1-3-alquila, C1-9 heteroaril-C1-3- alquila, heterociclil-C2-10 alquila-C1-3, cicloalquila-C3-10-alquila-C1-3, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; cada R8a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, - N(CH3)2, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilamino, C1-4 alquiltio, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-4-alquila ou C1-9 heteroarila; n é 0, 1, 2 ou 3; R10 é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, ou C1-4 alquiltio; cada R12 representa um grupo oxo (= O), hidroxi, amino, halo, ciano, alcoxi C1-10, C1-10 alquilamino, alquiltio C1-10, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, mercapto, nitro, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10, C6-10 ariloxi, carboxi, alcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, C1-6 alquil -C(= O)-, C1-6-alquil-S (= O)-, C1- 6-alquil-S (= O)2-, C1-6-alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, C1-6-alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, ou carboxi C1-6 alcoxi; R13 é H, C1-4 alquila, C2-4 alquinila, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi substituído com hidroxi, C1-4 carboxialcoxi, C1-4 alquilcarbonila ou C1-4 alquilcarbonila substituída com hidroxi; e cada R14 e R14a é independentemente H, hidroxi, carboxi, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi ou C1-4 alquilamino.
[0030] Em algumas formas de realização, R1 é independentemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, C6-8 aril-(CH2)P-G-(CH2)m- ou C4-6 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é NR5, O ou S, cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; ou em que cada um dos C6-8 aril-(CH2)P-G-(CH2)m- e C4-6 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, ou ciano; e R3 é, independentemente, H, F, Cl, I, ciano, hidroxi, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, C6-8 aril-(CH2)P-G-(CH2)m- ou heteroaril- C4-6 (CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S, cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3.
[0031] Em algumas formas de realização, a Fórmula (VII) é em que R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, C6-10 aril-(CH2)P- G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G- (CH2)m-, ou C3-10-cicloalquila-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-ou -NHC(= O) NH-; cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, ciano, etinila, metoxi, etoxi, ou propinila; R3 é H, F, Cl, I, ciano, hidroxi, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-ou -NHC(= O) NH-; cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R5 é, independentemente, H, R7R7aNC(= O)-, R7OC(= O)-, R7C(= O)-, alquila C1-3, haloalquila C1-3, C1-3 hidroxialquila, aminoalquila C1-3, C1-3 alcoxi-C1-3-alquila, C1-3 alquilamino-C1-3-alquila, C1-3- alquiltio-C1-3 alquila, C6-10 aril-C1-3-alquila, C1-9 heteroaril-C1-3- alquila, heterociclil-C2-10 alquila-C1-3, cicloalquila-C3-10-alquila-C1-3, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; cada R7 é, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 haloalifático, hidroxialifático C1-6, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático C1-6, alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 -alifatico, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; cada R7a é independentemente alquila C1-6, C1-6 haloalifático, hidroxialifático C1-6, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático C1-6, alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6 alifático, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10- cicloalquila-C1-6-alifático, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C310 carbociclila; com a condição de que quando R7 e R7a são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para, opcionalmente, formar um anel com de 3 a 8 membros, substituído ou não substituído; cada R8a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, - N(CH3)2, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilamino, C1-4 alquiltio, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-4-alquila ou C1-9 heteroarila; e n é 0, 1, 2 ou 3.
[0032] Em algumas formas de realização, cada R7 é, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-4 alcoxi-C1-6 alquila, cada R7a é independentemente alquila C1-6, alcoxi C1-4-alquila C1-6,
[0033] Em um aspecto, são aqui proporcionadas composições farmacêuticas que compreendem um composto aqui descrito, ou um seu estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, óxido de nitrogênio, hidrato, solvato, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável ou a pró-droga do mesmo; e opcionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável, excipiente, diluente, adjuvante, veículo ou uma combinação dos mesmos.
[0034] Em outro aspecto, é proporcionado aqui métodos para proteger, gerir, tratar ou atenuar a gravidade das doenças do tecido ou órgão fibróticas em um paciente, que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz da composição farmacêutica aqui descrita para o paciente.
[0035] Em um aspecto, é proporcionado aqui métodos para proteger, gerir, tratar ou atenuar a gravidade das doenças fibróticas do tecido ou órgão em um paciente, que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto aqui descrito para o paciente.
[0036] Em outro aspecto, é aqui proporcionado o uso do composto aqui descrito na fabricação de um medicamento para prevenir, controlar, tratar ou diminuir a gravidade de uma doença fibrótica de tecido ou órgão, em um paciente.
[0037] Em um aspecto, aqui proporcionada é o uso da composição farmacêutica aqui descrita na fabricação de um medicamento para prevenir, controlar, tratar ou diminuir a gravidade de uma doença fibrótica de tecido ou órgão, em um paciente.
[0038] Em outro aspecto, é aqui proporcionada o uso da composição farmacêutica ou composto aqui descrito para prevenir, controlar, tratar ou diminuir a gravidade de uma doença fibrótica de tecido ou órgão no ser humano ou animal, que compreende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do (a) composição farmacêutica ou composto aqui descrito para o paciente.
[0039] Em algumas formas de realização, o distúrbio de fibrose do tecido ou órgão é a fibrose intersticial renal, glomerulosclerose, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose do peritoneu, fibrose do miocárdio, dermatofibrose, aderências pós-operatórias, hipertrofia benigna da próstata, fibrose muscular esquelética, dermatoesclerose, esclerose múltipla, fibrose pancreática, cirrose do fígado, miossarcoma, neurofibroma, fibrose intersticial pulmonar, nefropatia diabética, mal de Alzheimer ou fibrose vascular. Em outras formas de realização, aderências pós-cirúrgicas é a cura de cicatriz.
[0040] Em outro aspecto, fornecida na presente invenção incluem os métodos de preparação, os métodos de separação e métodos de purificação de compostos de Fórmula (I), (IV), (V), (VI) ou (VII).
[0041] O precedente meramente resume determinados aspectos aqui descritos e não se pretende que sejam limitantes em natureza. Estes aspectos e outros aspectos e formas de realização são descritos mais detalhadamente abaixo.
[0042] Referência será feita agora em detalhe a certas formas de realização aqui descritas, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas que a acompanham. A invenção se destina a cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídas dentro do escopo aqui descrito, tal como definido pelas reivindicações. Uma pessoa versada na técnica irá reconhecer que muitos métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos, podem ser utilizados na prática aqui descritos. Descreve-se aqui de forma alguma limitada aos métodos e materiais. No caso em que uma ou mais das patentes, literatura e outros materiais similares incorporados diferem entre si ou contradizem esta aplicação, incluindo, mas não limitado a, o uso de termos, técnicas descritas, ou semelhantes, este pedido controla.
[0043] Tal como aqui utilizado, as definições seguintes devem ser aplicadas a menos que indicado de outra forma. Para os fins aqui descritos, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos da versão, CAS, e do Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. Além disso, os princípios gerais de química orgânica, são descritos em Sorrell et al, "Organic Chemistry", University Science Books, Sausalito:, 1999, e Smith et al, "Advanced Organic Chemistry de March", John Wiley & Sons, Inc.., Nova Iorque: 2007, todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[0044] Tal como aqui descrito, os compostos podem, opcionalmente, ser substituído com um ou mais substituintes, tais como aqueles ilustrados acima, ou como exemplificados por determinadas classes, subclasses e espécies aqui revelados. Deve ser notado que a frase "opcionalmente substituído" é utilizada intermutavelmente com a frase "substituído ou não substituído". Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, se refere à substituição de um ou mais radicais de hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substituinte especificado. A menos que indicado de outro modo, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo. Quando mais do que uma posição em uma dada estrutura pode ser substituída com mais do que um substituinte selecionado a partir de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Em que os substituintes incluem, mas não estão limitados a, hidroxi, amino, halo, ciano, arila, heteroarila, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, heterociclila, tiol, nitro, ariloxi, heteroariloxi, oxo (O =), carboxi, alcoxi substituído com hidroxi, alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, alquil-C(= O)-, alquil-S (= O)-, alquil-S (= O)2-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, carboxialcoxi, e semelhantes.
[0045] O termo "alifático" ou "grupo alifático" se refere a uma cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada, cadeia de hidrocarboneto substituído ou não substituído que está completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação. Salvo indicação em contrário, os grupos alifáticos contêm de 1 a 20 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, os grupos alifáticos contêm de 1 a 10 átomos de carbono. Em outras formas de realização, os grupos alifáticos contêm de 1 a 8 átomos de carbono. Em ainda outras formas de realização, os grupos alifáticos contêm de 1 a 6 átomos de carbono. Em ainda outras formas de realização, os grupos alifáticos contêm de 1 a 4 átomos de carbono, e ainda em outras formas de realização, os grupos alifáticos contêm de 1 a 3 átomos de carbono. Grupos alifáticos adequados incluem, mas não estão limitados a, grupos alquila, alquenila, ou alquinila linear ou ramificado, substituído ou não substituído, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, hexila, isobutila, sec-butila, etenila, e semelhantes.
[0046] O termo "haloalifático" se refere a um grupo alifático substituído por um ou mais dos mesmos ou diferentes átomos de halogênio, em que o grupo alifático é como aqui definidos, átomos de halogênio se referem a F, Cl, Br ou I. Alguns exemplos não limitativos incluem trifluorometila, trifluoroetila, clorometila, 2-cloroetileno, e semelhantes.
[0047] O termo "hidroxialifático" se refere a um grupo alifático substituído por um ou mais grupos hidroxi, em que o grupo alifático é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem hidroxietila, 2- hidroxipropila, hidroximetila, e semelhantes.
[0048] O termo "aminoalifático" se refere a um grupo alifático substituído por um ou mais grupos amino, em que o grupo alifático é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem aminometila, 2- aminoetila, 2-aminoisopropila, e semelhantes.
[0049] O termo "alquila" se refere a uma cadeia linear saturada ou de cadeia ramificada de hidrocarboneto monovalente de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, ou de 1 a 3 átomos de carbono, em que o radical alquila pode ser eventualmente substituído, independentemente, com um ou mais substituintes descritos abaixo. Outros exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i -Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1- butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-l-propila (i-Bu, i-butila, - CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, -CH(CH3) CH2CH3), 2-metil-2- propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3 3)), 1-pentila (n-pentila, - CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3) CH2CH2CH3), 3-pentila (- CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (- CH(CH3) CH(CH3)2), 3-metil-l-butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-l-butila (- CH2CH(CH3) CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (- CH(CH3) CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3)), 2- metil-2-pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3) CH(CH3) CH2CH3), 4-metil-2-pentila (-CH(CH3) CH2CH(CH3)2), 3-metil-3- pentila (-C(CH3) (CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3) CH(CH 3 2)), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3) C(CH3) 3, 1-heptila, 1-octila, e semelhantes. Os termos "alquila" e o prefixo "alq" são inclusive de cadeia linear e de cadeia ramificada de carbono saturado. O termo "alquileno", tal como aqui utilizado, representa um grupo hidrocarboneto saturado divalente derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada pela remoção de dois átomos de hidrogênio, e é exemplificado por metileno, etileno, isopropileno e semelhantes.
[0050] O termo "alquileno" se refere a alquila possuindo sistema de dois pontos de ligação ligados à parte restante da molécula, em que o radical alquila é tal como aqui definido.
[0051] O termo "alquenila" se refere a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada, de 2 a 12 átomos de carbono, de 2 a 8 átomos de carbono, de 2 a 6 átomos de carbono, ou de 2 a 4 átomos de carbono, com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, um carbono- carbono, ligação dupla sp2, em que o radical alquenila pode estar opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos, e inclui radicais tendo "cis" e "trans" orientações, ou, alternativamente, "e" e orientações "z". Alguns exemplos não limitativos incluem etenila ou vinila (-CH = CH2), alila (-CH2CH = CH2) e semelhantes.
[0052] O termo "alquenileno" se refere ao sistema de alquenila possuindo dois pontos de ligação ligados à parte restante da molécula, em que o radical alquenila é como aqui definido.
[0053] O termo "alquinila" se refere a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada, de 2 a 12 átomos de carbono, de 2 a 8 átomos de carbono, de 2 a 6 átomos de carbono, ou de 2 a 4 átomos de carbono, com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, um carbono- carbono, ligação tripla sp, em que o radical alquinila pode estar opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. Alguns exemplos não limitativos incluem etinil (-C = CH), 2- propinila (-CH2EzEJ+."g"ugognjcpvgu0
[0054] O termo "alquinileno" se refere ao sistema alquinila possuindo dois pontos de ligação ligados à parte restante da molécula, em que o radical alquinila é como aqui definido.
[0055] O termo "alquila substituída com hidroxi" se refere a um grupo alquila substituído com um ou mais grupos hidroxi, em que o grupo alquila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem hidroximetila, hidroxietila, 1,2-di-hidroxietila, e similares.
[0056] O termo "alquila substituído com carboxi" se refere a um grupo alquila substituído com um ou mais grupos carboxi, em que o grupo alquila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem carboximetila, carboxietila, e similares.
[0057] O termo "cicloalifáticos", "carbociclo", "carbociclila" ou "cicloalquila" se refere a um radical monovalente ou multivalente, não aromático, de anel saturado ou parcialmente insaturado, e não contendo heteroátomos, com de 3 a 12 átomos de carbono como um anel monocíclico ou de 7 a 12 átomos de carbono como um anel bicíclico ou um anel tricíclico. Os carbociclos bicíclicos tendo de 7 a 12 átomos podem ser dispostos, por exemplo, como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], e carbociclos bicíclicos tendo 9 ou 10 átomos de anel podem ser dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6]. Alguns exemplos não limitativos de grupos cicloalifáticos incluem cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila. Outros exemplos de grupos cicloalifáticos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-l-enila, l-ciclopent-2-enila, l-ciclopent-3-enila, ciclo- hexila, 1-ciclo-hex-l-enila, l-ciclo-hex-2-enila, l-ciclo-hex-3-enila, ciclo- hexadienila, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila, ciclododecila, adamantila, e similares. E "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclila", ou "cicloalquila" pode ser substituído ou não substituído, em que o substituinte pode ser, mas não está limitado a, hidroxi, amino, halo, ciano, arila, heteroarila, alcoxi, alquilamino, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, heterociclila, tiol, nitro, ariloxi, alcoxi substituído com hidroxi, hidroxi-substituído-C(= O)-, alquil-C(= O)-, alquil-S (= O)-, alquil-S (= O)2-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, carboxialcoxi, e semelhantes.
[0058] O termo "carbociclileno" se refere ao sistema carbociclila tendo dois pontos de ligação ligados à parte restante da molécula, em que o radical carbociclila é como aqui definido.
[0059] O termo "carbociclila (hidroxialcoxi)" se refere a um grupo hidroxialcoxi substituído com um ou mais grupos carbociclila, em que o grupo carbociclila e grupo hidroxialcoxi são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem ciclopropil hidroximetila, ciclopropil hidroxietila, ciclopropila, hidroxipropil celulose, ciclo-hexil hidroxipropila, ciclo-hexil hidroximetila, e semelhantes.
[0060] O termo "cicloalquiloxi" ou "carbocicliloxi" se refere a um radical cicloalquila opcionalmente substituído ou carbociclila radical, tal como definido hererin, ligados a um átomo de oxigênio, que está ligado ao resto da molécula. Alguns exemplos não limitativos incluem ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclo-hexiloxi, ciclopropiloxi substituído com hidroxi, e semelhantes.
[0061] O termo "cicloalquilamino" se refere a um grupo amino substituído com um ou dois grupos cicloalquila, em que o grupo cicloalquila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem ciclopropilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, ciclopropilamino substituído com hidroxi, diciclo-hexilamino, diciclopropilamino, e semelhantes.
[0062] O termo "carbocicliloxialcoxi" se refere a um grupo alcoxi substituído com um ou mais grupos carbocicliloxi, em que o grupo alcoxi e grupo carbocicliloxi são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem ciclopropiloximetoxi, ciclopropiloxietoxi, ciclopentiloxietoxi, ciclo- hexiloxietoxi, ciclo-hexenila-3-oxietoxi, e semelhantes.
[0063] O termo "cicloalquiloxialifático" se refere a um grupo alifático substituído com um ou mais grupos cicloalquiloxi, em que o grupo alifático e grupo cicloalquiloxi são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem ciclopropiloximetila, ciclopropiloxietila, ciclopentiloximetila, ciclopentiloxietila, ciclo-hexiloxietila, halociclopropiloxietila, e semelhantes.
[0064] O termo "cicloalquilaminoalifático" se refere a um grupo alifático substituído com um ou mais grupos cicloalquilamino, em que o grupo alifático e grupo cicloalquilamino são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem ciclopropilaminometila,ciclopropilaminoetila, ciclopentilaminometila, ciclopentilaminoetila, ciclo- hexilaminoetila, halociclopropilaminoetila, e semelhantes.
[0065] O termo "cicloalquilalifático" ou "carbociclilalifático" se refere a um grupo alifático substituído com um ou mais grupos cicloalquila ou grupos carbociclila, em que o grupo carbociclila, o grupo cicloalquila e grupo alifático são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclopropilpropila, ciclopentilmetila, ciclo- hexiletila e similares.
[0066] O termo "cicloalquilalcoxi" ("carbociclilalcoxi") se refere a um grupo alcoxi substituído com um ou mais grupos cicloalquila ou grupos carbociclila, em que o grupo carbociclila, o grupo cicloalquila e grupo alcoxi são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem ciclopropilmetoxi, ciclopropiletoxi, ciclopentiletoxi, ciclo-hexiletoxi, ciclo- hexilmetoxi, ciclopropilpropoxi, e semelhantes.
[0067] O termo "cicloalquilalquilamino" ("carbociclilalquilamino") se refere a um grupo amino substituído com um ou mais grupos cicloalquila ou grupos carbociclila, em que o grupo carbociclila, o grupo cicloalquila e grupo alquilamino são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem ciclopropilmetilamino, ciclopropiletilamino, ciclopentiletilamino, ciclo-hexiletilamino, ciclo-hexilmetilamino, ciclopropilpropilamino, e semelhantes.
[0068] O termo "heterociclo", "heterociclila", "heterocicloalifico", ou "heterocíclico", como aqui indiferentemente utilizado se refere a um sistema de anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, em que um ou mais membros do anel são selecionados, independentemente, um heteroátomo e que está completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas não aromático possuindo um único ponto de fixação ao resto da molécula. Um ou mais átomos do anel são opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituintes aqui descritos. Em algumas formas de realização, o grupo "heterociclo", "heterociclila", "heterocicloalifico" ou "heterocíclico" é um monociclo com de 3 a 7 membros no anel (por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de entre N, O, P ou S, em que o S ou P está opcionalmente substituído com um ou mais oxo para proporcionar o grupo SO ou SO2, PO ou PO2, com a condição de que quando o anel é um anel de 3 membros, existe apenas um heteroátomo) ou um biciclo tendo de 7 a 10 membros no anel (por exemplo, 4 a 9 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de entre N, O, P ou S, em que o S ou P está opcionalmente substituído com um ou mais oxo para proporcionar o grupo SO ou SO2, PO ou PO2).
[0069] A heterociclila pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo. "Heterociclila" também inclui radicais em que radicais de heterociclo são fundidos com um anel saturado, parcialmente insaturado, ou um anel heterocíclico. Alguns exemplos não limitativos de anéis heterocíclicos incluem pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra- hidrotienila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, piperidino, homopiperidinila, epoxipropila, azepanila, oxepanila, tiepanila, 4-metoxi-piperidin-1-ila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridin-1-ila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, pirrolin-1-ila, 2- pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H -piranil, 4H-piranila, dioxanila, 1,3- dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidrotienila,pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 1,2,6-tiadiazana-1-1-dioxo -2-ila, 4-hidroxi-1,4-azafosfina-4-óxido-1-ila, 2- hidroxi-1-(piperazin-1-il) etanon-4-ila, 2-hidroxi-1-(5, 6-di-hidro-1,2,4- triazina-1 (4H)-il) etanon-4-ila, 5,6-di-hidro-4H-1,2,4-oxadiazin-4-ila, 2- hidroxi- 1-(5,6-di-hidropiridin-1 (2H)-il) etanon-4-ila, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanila, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanila, azabiciclo [2.2.2] hexanila, 2-metil- 5,6,7,8-tetra-hidro- [1,2,4] triazolo [1,5-c] pirimidin-6-ila, 4,5,6,7-tetra- hidroisoxazol [4,3-c ] piridin-5-ila, 3H-indolil-2-oxo-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-ila, 2-oxo-5-azabiciclo [2.2.2] octano-5-ila, quinolizinila e N-piridil uréia. Alguns exemplos não limitativos de um anel heterocíclico incluem 1,1- dioxo-tiomorfolinilo e grupo heterocíclico em que 2 átomos de carbono no anel está substituído com oxo (= O) são porções pirimidindionila. O grupo heterocíclico aqui pode ser substituído ou não substituído, em que o substituinte pode ser, mas não está limitado a, oxo (= O), hidroxi, amino, halo, ciano, heteroarila, alcoxi, alquilamino, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, heterociclila, tiol, nitro, ariloxi, alcoxi substituído com hidroxi, alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, alquil-C(= O)-, alquil-S (= O)-, alquil-S (= O)2-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, carboxialcoxi, e semelhantes.
[0070] O termo "heterociclileno" se refere ao sistema heterocíclico que tem dois pontos de ligação ligados à parte restante da molécula, em que o radical heterocíclico é tal como aqui definido.
[0071] O termo "heterociclilalquila" se refere a uma alquila substituída com radical heterocíclico. O termo "heterociclilalcoxi" heterocíclico se refere a um radical substituído com alcoxi em que um átomo de oxigênio serve como o ponto de fixação ao resto da molécula. O termo "heterociclilalquilamino" se refere ao radical alquilamino substituído com heterocíclico em que o átomo de nitrogênio serve como o ponto de fixação ao resto da molécula. Alguns exemplos não limitantes de heterociclila, alquila, alcoxi e alquilamino incluem pirrol-2-ilmetila, morfolin-4-iletila, morfolin-4- iletoxi, piperazin-4-iletoxila, piperidin-4-iletilamino, e semelhantes.
[0072] O termo "heterociclilalifático" se refere ao grupo alifático substituído com heterocíclico, em que o radical heterocíclico e o grupo alifático são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem pirrol-2-ilmetila, piperidin-2-iletila, piperazin-2-iletila, piperidin-2-ilmetila, e similares.
[0073] O termo "heterocicliloxi" se refere ao radical heterocíclico opcionalmente substituído, tal como aqui definido, ligado a um átomo de oxigênio, e o átomo de oxigênio serve como o ponto de fixação ao resto da molécula. Alguns exemplos não limitativos incluem pirrol-2-iloxi, pirrol-3- iloxi, piperidin-2-iloxi, piperidin-3-iloxi, piperazin-2-iloxi, piperidin-4-iloxi e similares.
[0074] O termo "heterociclilamino" se refere a um grupo amino substituído com um ou dois grupos heterociclila, em que o grupo heterocíclico é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem pirrol-2-il- amino, pirrol-3-ilamino, piperidin-2-ilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4- ilamino, piperazin-2-ilamino, dipirrol-2-ilamino, e semelhantes.
[0075] O termo "heterocicliloxialcoxi" se refere a um radical alcoxi substituído com um ou mais grupos heterocicliloxi, em que os radicais heterocicliloxi e o grupo alcoxi são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem pirrol-2-iloximetoxi, pirrol-3-iloxietoxi, piperidin-2- iloxietoxi, piperidin-3-iloxietoxi, piperazin-2-iloxietoxi, piperidin-4- iloxietoxi, e semelhantes.
[0076] O termo "heterocicliloxialifático" se refere a um grupo alifático substituído com um ou mais grupos heterocicliloxi, em que o grupo alifático e grupo heterocicliloxi são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem pirrol-2-iloximetila, piperazin-3-iloxietila, piperazin-2- iloxietila, morfolin-2-iloximetila, piperidin-2-iloxietila, e semelhantes.
[0077] O termo "heterociclilaminoalifático" se refere a um grupo alifático substituído com um ou mais grupos heterociclilamino, em que o grupo alifático e grupo heterociclilamino são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem pirrol-2-il-aminometila, piperazin-3- liaminoetila, piperazin-2-liaminoetila, piperidin-2-liaminoetila, morfolin-2- liaminometila, e semelhantes.
[0078] O termo "heterocíclico (hidroxialcoxi)" se refere a um grupo hidroxialcoxi substituído com um ou mais grupos heterociclila, em que o grupo heterocíclico e grupo hidroxialcoxi são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem pirrol-2-il-hidroximetoxi e morfolin-4-il- hidroximetoxi.
[0079] O termo "heteroátomo" se refere a um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, silício ou, incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico; ou um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N(como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH(como em pirrolidinila) ou NR (como em pirrolidinila N-substituída).
[0080] O termo "halogênio" se refere a F, Cl, Br ou I.
[0081] O termo "insaturado" se refere a uma porção tendo uma ou mais unidades de insaturação.
[0082] O termo "alcoxi" se refere a um grupo alquila, como definido anteriormente, ligado à cadeia principal de carbono através de um átomo de oxigênio ("alcoxi"). Alguns exemplos não limitativos incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, e semelhantes. E o radical alcoxi definido acima pode ser substituído ou não substituído, em que o substituinte pode ser, mas não está limitado a, hidroxi, amino, halo, ciano, alcoxi, alquila, alquenila, alquinila, tiol, nitro, e semelhantes.
[0083] O termo "alcoxi substituído com hidroxi" ou "hidroxialcoxi" se refere a um grupo alcoxi substituído com um ou mais grupos hidroxi, em que o grupo alcoxi é como definido acima. Alguns exemplos não limitativos incluem hidroximetoxila, 2-hidroxietoxi, 2-hidroxipropoxi, 2- hidroxiisopropoxi, e semelhantes.
[0084] O termo "aminoalcoxi" se refere a um grupo alcoxi substituído com um ou mais grupos amino, em que o grupo alcoxi é como definido acima. Alguns exemplos não limitativos incluem aminometoxi, 2-aminoetoxi, 2-aminopropoxi, 2-aminoisopropoxi, e semelhantes.
[0085] O termo "aminoalcoxi substituído com hidroxi" se refere a um grupo aminoalcoxi substituídos com um ou mais grupos hidroxi, em que o grupo aminoalcoxi é como definido acima. Alguns exemplos não limitativos incluem hidroxiaminometoxi, 2-hidroxi-2-amino-etoxi, e outros semelhantes.
[0086] O termo "azidoalcoxi" se refere a um grupo alcoxi substituído com um ou mais grupos azido, em que o grupo alcoxi é como definido acima. Alguns exemplos não limitativos incluem 2-azidoetoxi, 3-azidopropoxi, 2- azidopropoxi, e semelhantes.
[0087] O termo "alcoxialcoxi" se refere a um grupo alcoxi substituído com um ou mais grupos alcoxi, em que o grupo alcoxi é como definido acima. Alguns exemplos não limitativos incluem metoximetoxi, metoxietoxi, etoximetoxi, etoxietoxi, etoxipropoxi, e semelhantes.
[0088] O termo "alcoxialifático" se refere a um grupo alifático substituído com um ou mais grupos alcoxi, em que o grupo alifático e o grupo alcoxi são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem metoximetila, etoximetila, etoxietila, etoxipropenila, e semelhantes.
[0089] O termo "alquilaminoalifático" se refere a um grupo alifático substituído com um ou mais grupos amino, em que o grupo alifático e o grupo alquilamino são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem dimetilaminoetila, metilaminoetila, dietilaminometila,dietilaminoetila, e semelhantes.
[0090] O termo "alquiltioalifático" se refere a um grupo alifático substituído com um ou mais grupos alquiltio, em que o grupo alifático e o grupo alquiltio são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem metiltioetila, metiltiopropila, etiltioetila, metiltiopropenila, e semelhantes.
[0091] O termo "haloalquila", "haloalquenila" e "haloalcoxi" se refere a um grupo alquila, grupo alquenila ou grupo alcoxi substituído com um ou mais átomos de halogênio. Alguns exemplos não limitativos incluem trifluorometila, 2-cloro-etenila, trifluorometoxi, e semelhantes.
[0092] O termo "haloalcoxi substituído com amino" se refere a um grupo haloalcoxi substituído com um ou mais grupos amino, em que o haloalcoxi é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem 3- amino-2-cloro-propoxi, e semelhantes.
[0093] O termo "alquilaminoalcoxi" se refere a um grupo alcoxi substituído com um ou mais grupos amino, em que o grupo alcoxi e o grupo alquilamino são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem 3-metilamino-2-propoxi, e semelhantes.
[0094] O termo "alquilamino-haloalcoxi" se refere a um grupo haloalcoxi substituído com um ou mais grupos amino, em que o grupo haloalcoxi e o grupo alquilamino são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem 3-metilamino-2-cloro-propoxi, e semelhantes.
[0095] O termo "haloalcoxi substituído com hidroxi" se refere a um grupo haloalcoxi substituído com um ou mais grupos hidroxi, em que o haloalcoxi é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem 3- hidroxi-2-fluoropropoxi, hidroximetil trifluorometoxi, e semelhantes.
[0096] O termo "arila" utilizado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila", "arilalcoxi" ou "ariloxialquila" se refere a um sistemas de anel carbocíclico monocíclico, bicíclico e tricíclico com um total de seis a catorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, em que cada anel no sistema contém de 3 a 7 membros no anel e que tem um único ponto de fixação ao resto da molécula. O termo "arila" pode ser utilizado intermutavelmente com o termo "anel arila". Alguns exemplos não limitativos de anéis arila incluem fenila, naftila e antraceno. E os grupos arila aqui definido, podem ser substituídos ou não substituídos, em que o substituinte pode ser, mas não está limitado a, hidroxi, amino, halogênio, ciano, arila, heteroarila, alcoxi, alquilamino, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, heterociclila, tiol, nitro, ariloxi, alcoxi substituído com hidroxi, alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, alquil-C(= O)-, alquil-S (= O)-, alquil-S (= O)2-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, alquila substituída com hidroxi -S-(= O)2-, carboxialcoxi, e semelhantes.
[0097] O termo "fluorofenila" ou "fenila substituído com flúor" se refere a um grupo fenila substituído com um ou mais átomos de flúor.
[0098] O termo "arileno" se refere ao sistema de arila com dois pontos de ligação ligados à parte restante da molécula, em que o radical arila é tal como aqui definido.
[0099] O termo "arilalifático" se refere a um grupo alifático substituído com um ou mais grupos arila, em que o grupo alifático e o grupo arila são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem feniletila, fenilmetila, (p-tolil) etila, estirila, e semelhantes.
[00100] O termo "ariloxi" se refere a radicais arila opcionalmente substituídos, tal como aqui definido, ligados a um átomo de oxigênio, em que o átomo de oxigênio serve como o ponto de fixação ao resto da molécula. Em que o radical arila é tal como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem feniloxi, metilfeniloxi, etilfeniloxi, e semelhantes.
[00101] O termo "arilamino" se refere a um grupo amino substituído com um ou dois grupos arila, em que o grupo arila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem fenilamino, (p-fluorofenil) amino, difenilamino, ditolilamino, (di-p-tolil) amino, e semelhantes.
[00102] O termo "ariloxialcoxi" se refere a um grupo alcoxi substituído com um ou mais grupos ariloxi, em que o grupo alcoxi e o grupo ariloxi são como aqui definido. Tais exemplos incluem feniloximetoxi, feniloxietoxi, feniloxipropoxi, e semelhantes.
[00103] O termo "heteroariloxialcoxi" se refere a um grupo alcoxi substituído com um ou mais grupos heteroariloxi, em que o grupo alcoxi e o grupo heteroariloxi são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem piridiloximetoxi, pirimidiniloxietoxi, tiazoloxipropoxi, e semelhantes.
[00104] O termo "ariloxialifático" se refere a um grupo alifático substituído com um ou mais grupos ariloxi, em que o grupo ariloxi e o grupo alifático são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem feniloximetila, feniloxietila, feniloxipropila, e semelhantes.
[00105] O termo "heteroariloxialifático" se refere a um grupo alifático podem ser substituídos com um ou mais grupos heteroariloxi, em que o grupo heteroariloxi e o grupo alifático são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem furaniloximetila, pirimidiniloxietila, e semelhantes.
[00106] O termo "arilaminoalifático" se refere a um grupo alifático substituído com um ou mais grupos arilamino, arilamino em que o grupo e o grupo alifático são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem fenilaminometila, fenilaminoetila, tolilaminoetila, fenilaminopropila, fenilaminoalila, e semelhantes.
[00107] O termo "arila (hidroxialcoxi)" se refere a um grupo hidroxialcoxi substituído com um ou mais grupos arila, em que o grupo arila e o grupo hidroxialcoxi são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem fenilhidroximetila, fenilhidroxietila, (p-tolil) hidroxietila, e semelhantes.
[00108] O termo "arilalcoxi" se refere a um grupo alcoxi substituído com um ou mais grupos arila, em que o grupo arila e o grupo alcoxi são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem fenilmetoxi, feniletoxi, (p-tolil) metoxi, fenilpropoxi, e semelhantes. A arila aqui definida pode ser substituída ou não substituída, em que o substituinte pode ser, mas não está limitado a, hidroxi, amino, halogênio, ciano, arila, heteroarila, alcoxi, alquilamino, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, heterociclila, tiol, nitro, ariloxi, alcoxi substituído com hidroxi, alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, alquil-C(= O)-, alquil-S (= O)-, alquil-S (= O)2-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, carboxialcoxi, e semelhantes.
[00109] O termo "arilalquilamino" se refere a um grupo amino substituído com um ou mais grupos arila, em que o grupo arila e o grupo alquilamino são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem fenilmetilamino, feniletilamino, fenilpropilamino, (p-tolil) metilamino, e similares.
[00110] O termo "heteroarila", utilizado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "heteroaralquila" ou "heteroarilalcoxi", se refere a sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos, e tricíclicos possuindo um total de cinco a catorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, em que cada anel no sistema contém de 3 a 7 membros no anel e que tem um único ponto de fixação ao resto da molécula. O termo "heteroarila" pode ser utilizado intermutavelmente com o termo "anel heteroarila" ou com o termo "heteroaromático". E o heteroarila aqui definido, pode ser substituído ou não substituído, em que o substituinte pode ser, mas não está limitado a, hidroxi, amino, halogênio, ciano, arila, heteroarila, alcoxi, alquilamino, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, heterociclila, tiol, nitro, ariloxi, alcoxi substituído com hidroxi, alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, alquil-C(= O), alquil-S (= O)-, alquil-S (= O)2-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, carboxialcoxi, e semelhantes.
[00111] Alguns exemplos não limitativos de anéis heteroarila adequados incluem os seguintes monociclos: 2-furanila, 3-furanila, N- imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, 3-isoxazolila, 4- isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 4- metilisoxazol-5-ila, N-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila), 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, tetrazolila (por exemplo, 5-tetrazolila), triazolila (por exemplo, 2-triazolila e 5-triazolila), 2- tienila, 3-tienila, pirazolila (por exemplo, 2-pirazolila), isotiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3 -triazolila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazol-2-il, pirazinila, 2-pirazinila, 1,3,5 -triazinila, benzo [d] tiazol-2-ila, imidazo [1,5-a] piridila e os seguintes biciclos incluem: benzimidazolila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiazolila, indolila (por exemplo, 2-indolila), purinila, quinolinila (por exemplo, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila), ou isoquinolinila (por exemplo, 1-isoquinolinila, 3-isoquinolinila, ou 4- isoquinolinila).
[00112] O termo "heteroarileno" se refere a um sistema heteroarila que tem dois pontos de conexão ligados ao resto da molécula, em que o radical heteroarila é tal como aqui definido.
[00113] O termo "heteroariloxi" se refere a radicais arila opcionalmente substituídos, tal como aqui definido, ligados a um átomo de oxigênio, em que o átomo de oxigênio serve como o ponto de fixação ao resto da molécula. Alguns exemplos não limitativos incluem pirid-2-iloxi, tiazol-2- iloxi, imidazol-2-iloxi, pirimidin-2-iloxi e similares.
[00114] O termo "heteroariloxialifático" se refere a um grupo alifático substituído com um ou mais grupos heteroariloxi, em que o grupo alifático e o grupo heteroariloxi são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem pirid-2-iloxietila, tiazol-2-iloximetila, imidazol-2-iloxietila, pirimidin-2-iloxipropila, e semelhantes. O termo "sulfonila" quer utilizado sozinho ou ligado a outros termos tais como alquilsulfonila se refere respectivamente a radicais divalentes -SO2-. O termo "alquilsulfonila", se refere a um radical sulfonila substituído com um radical alquila, formando um alquilsulfonila (-SO2CH3).
[00115] O termo "sulfamila", "aminossulfonila" e "sulfonamidila" se refere a um radical sulfonila substituído com um radical amina, formando uma sulfonamida (-SO2NH2).
[00116] O termo "carboxi" ou "carboxi" quer utilizado sozinho ou com outros termos, tais como "carboxialquila", se refere a -CO2H. O termo "carbonila" quer utilizado sozinho ou com outros termos, tais como "aminocarbonila" ou "carboniloxi", se refere a-(C = O)-.
[00117] O termo "carboxialcoxi" se refere a um grupo alcoxi substituído com um ou mais grupos carboxi, em que o grupo alcoxi e o grupo carboxi são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem carboximetoxi, carboxietoxi e semelhantes.
[00118] O termo "alquilcarbonila" se refere a uma alquila opcionalmente substituída ligada a um grupo carbonila, e o grupo carbonila ligado ao resto da molécula, em que a alquila é como definido acima. Alguns exemplos não limitativos incluem metilcarbonila, etilcarbonila, e semelhantes.
[00119] O termo "hidroxialquilcarbonila" se refere a uma alquila ligada a um radical carbonila substituído por hidroxi, e o grupo carbonila ligado ao resto da molécula, em que a alquila é como definida acima. Alguns exemplos não limitativos incluem hidroximetilcarbonila, 1,2-di-hidroxietilcarbonil, e semelhantes.
[00120] O termo "aralquila" ou "arilalquila" se refere a radicais alquila substituídos com arila. Em algumas formas de realização, os radicais aralquila são radicais "aralquila inferior" tendo radicais arila ligados a radicais alquila tendo um até seis átomos de carbono. Em outras formas de realização, são radicais aralquil "fenilalquilenila" ligados a porções alquila tendo um até três átomos de carbono. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem benzila, difenilmetila e feniletila. A arila na referida aralquila pode ser adicionalmente substituída com halo, alquila, alcoxi, haloalquila ou haloalcoxi.
[00121] O termo "alquiltio" se refere a radicais contendo um radical alquila linear ou ramificado, de um a dez átomos de carbono, ligado a um átomo de enxofre divalente. Em outras formas de realização, radicais alquiltio inferior são radicais alquiltio tendo de um a três átomos de carbono. Alguns exemplos não limitativos de "alquiltio" incluem metiltio (CH3S-).
[00122] O termo "haloalquiltio" se refere a radicais contendo um radical haloalquila, de um a dez átomos de carbono, ligado a um átomo de enxofre divalente. Em outras formas de realização, os radicais haloalquiltio são radicais haloalquiltio inferior tendo um até três átomos de carbono. Alguns exemplos não limitativos de "haloalquiltio" incluem trifluorometiltio.
[00123] O termo "alquilamino" se refere a "N-alquilamino" e "N, N- dialquilamino", onde os grupos amino são substituídos, independentemente, com um radical alquila ou com dois radicais alquila, respectivamente. Em outras formas de realização, radicais alquilamino são radicais "alquilamino inferior" tendo um ou dois radicais alquila de um a seis átomos de carbono, ligados a um átomo de nitrogênio. Em ainda outras formas de realização, radicais alquilamino são radicais alquilamino inferior contendo de um a três átomos de carbono. Alguns exemplos não limitativos de radicais alquilamino adequados incluem mono ou dialquilamino tal como N-metilamino, N- etilamino, N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino, e outros semelhantes.
[00124] O termo "alquilamino-haloalcoxi" se refere a um grupo haloalcoxi substituído com um ou mais grupos amino, em que o grupo haloalcoxi e o grupo amino são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem metilaminodifluorometoxi, etilaminotrifluorometoxi, e semelhantes.
[00125] O termo "heteroarilamino" se refere a grupos amino substituídos com um ou dois radicais heteroarila, em que o radical heteroarila é tal como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos de heteroarilamino incluem N-tienilamino, e semelhantes. Em outras formas de realização, os radicais "heteroarilamino" incluem substituídos na porção do anel heteroarila do radical.
[00126] O termo "heteroarilalifático" se refere a grupos alifáticos substituídos com um ou mais radicais heteroarila, em que o radical heteroarila e o grupo alifático são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos de heteroarilalifático incluem tiofen-2-ilpropenila, piridin-4-iletila, imidazol- 2-metil-furano-2-etila, indol-3-metila, e outros semelhantes.
[00127] O termo "heteroarilalquila" se refere a grupos alquila substituída com um ou mais radicais heteroarila, em que o radical heteroarila e o grupo alquila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos de heteroarilalquila incluem imidazol-2-metil-furano-2-etila, indol-3-metila, e outros semelhantes.
[00128] O termo "heteroarilalquilamino" se refere a radicais heteroarilalquila contendo nitrogênio ligado através de um átomo de nitrogênio a outros radicais, em que os radicais heteroarilalquila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos de heteroarilalquilamino incluem piridin-2-metilamino, tiazol-2-etil-amino, imidazol-2-etilamino, pirimidin-2- propilamino, pirimidin-2-metilamino e semelhantes.
[00129] O termo "aminoalquila" se refere a um grupo alquila linear ou ramificado tendo de um a dez átomos de carbono, substituído com um ou mais radicais amino. Em algumas formas de realização, os radicais aminoalquila são radicais "aminoalquila inferior" tendo de um a seis átomos de carbono e um ou mais radicais amino. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila ou amino-hexila.
[00130] O termo "alquilaminoalquila" se refere a radicais alquila substituídos com radicais alquilamino. Em algumas formas de realização, radicais alquilaminoalquila são radicais "alquilaminoalquila inferior" tendo radicais alquila de um até seis átomos de carbono. Em outras formas de realização, radicais alquilaminoalquila são radicais alquilaminoalquila inferior tendo radicais alquila de um até três átomos de carbono. Alguns exemplos não limitativos de alquilaminoalquila adequada incluem radicais mono ou di- substituído, tal como N-metilaminometila, N, N-dimetil-aminoetila, N, N- dietilaminometila, e semelhantes.
[00131] O termo "alquilaminoalcoxi" se refere a radicais alcoxi substituídos com radicais alquilamino. Alguns exemplos não limitativos de radicais alquilaminoalcoxi adequados incluem mono ou dialquil-substituído, tal como N-metilaminoetoxi, N, N-dimetilaminoetoxi, N, N-dietilaminoetoxi, e semelhantes.
[00132] O termo "alquilaminoalcoxialcoxi" se refere a radicais alcoxi substituídos com grupos alquilaminoalcoxi. Alguns exemplos não limitativos de radicais alquilaminoalcoxialcoxi adequados incluem mono ou dialquil- substituído, tal como N-metilaminometoxietoxi, N-metilaminoetoxietoxi, N, N-dimetilaminoetoxietoxi, N, N-dietilaminometoximetoxi, e semelhantes.
[00133] O termo "carboxialquila" se refere a um grupo alquila linear ou ramificado tendo de um a cerca de dez átomos de carbono, substituído com um ou mais radicais carboxi. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem carboximetila, carboxipropila, e semelhantes.
[00134] O termo "heteroarilalcoxi" se refere a radicais heteroarilalquila contendo oxi ligados através de um átomo de oxigênio a outros radicais, em que o radical heteroarilalquila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem piridin-2-ilmetoxi, tiazol-2-iletoxi, imidazol-2-iletoxila, pirimidin-2-ilpropoxi, pirimidin-2-ilmetoxi, e semelhantes.
[00135] O termo "cicloalquilalquila" se refere a radicais cicloalquil- alquila substituído. Alguns exemplos não limitativos de tais radicais incluem ciclo-hexilmetila. O cicloalquila em que os radicais podem ser adicionalmente substituído com halo, alquila, alcoxi ou hidroxi.
[00136] O termo "bicíclico condensado", "cíclico fundido", "biciclila fundida" ou "ciclila fundida" se refere ao sistema de anel em ponte, saturado ou insaturado, o qual se refere a um sistema de anel bicíclico que não é aromático. Um tal sistema pode conter insaturação isolada ou conjugada, mas não anéis aromáticos ou heteroaromáticos em sua estrutura central (mas pode ter substituição aromática na mesma). Cada anel cíclico na biciclila fundida pode ser um anel carbocíclico ou um heteroaliciclico. Alguns exemplos não limitativos de sistema de anel bicíclico condensado incluem hexa-hidro-furo [3,2-b] furano, 2,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-1H-indeno, 7-azabiciclo [2.3.0] heptano, biciclo fundido [3.3.0] octano, biciclo fundido [3.1.0] hexano, 1,2,3,4,4a, 5,8,8a-octa-hidro-naftaleno, e semelhantes. E a biciclila fundida aqui definida, pode ser substituída ou não substituída, em que os substituintes incluem, mas não estão limitados a, oxo (= O), hidroxi, amino, halogênio, ciano, arila, heteroarila, alcoxi, alquilamino, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, heterociclila, tiol, nitro, ariloxi, alcoxi substituído com hidroxi, alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, alquil-C(= O)-, alquil-S (= O)-, alquil-S (= O)2-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, alcoxi, carboxi e semelhantes.
[00137] O termo "biciclileno fundido" se refere ao sistema biciclila fundida tendo dois pontos de ligação ligados à parte restante da molécula, em que o radical biciclila fundida é como aqui definido.
[00138] O termo "heterobiciclila fundida" se refere ao sistema de anel em ponte, saturado ou insaturado, o qual se refere a um sistema de anel bicíclico que não é aromático. Um tal sistema pode conter insaturação isolada ou conjugada, mas não anéis aromáticos ou heteroaromáticos em sua estrutura central (mas pode ter substituição aromática nela). Em que pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, em que cada anel no sistema contém de 3 a 7 membros de anel e que contém de um a seis átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados a partir de N, O, P, S, em que S ou P está opcionalmente substituído com um ou mais oxo para proporcionar o grupo SO, SO2, PO ou PO2, Alguns exemplos não limitativos de sistema de anel heterocíclico fundido incluem hexa-hidro-furo [3,2-b] furano, 7-azabiciclo [2.3.0] heptano e semelhantes. E a heterobiciclila fundida aqui definida, pode ser substituída ou não substituída, em que os substituintes incluem, mas não estão limitados a, oxo (= O), hidroxi, amino, halogênio, ciano, arila, heteroarila, alcoxi, alquilamino, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, heterociclila, tiol, nitro, ariloxi, alcoxi substituído com hidroxi, alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, alquil-C(= O)-, alquil-S (= O)-, alquil-S (= O)2-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, carboxialcoxi, e semelhantes.
[00139] O termo "heterobiciclileno fundido" se refere ao sistema heterobiciclila fundida tendo dois pontos de ligação ligados à parte restante da molécula, em que o radical heterobiciclila fundida é como aqui definido.
[00140] O termo "biciclilalifático fundido" se refere a grupos alifáticos substituídos com um ou mais grupos biciclila fundidos, em que o grupo alifático e o grupo biciclila fundida são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-naftiletila, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-naftilmetila, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro- naftilpropila, biciclo fundido [3.3.0] octilmetila, biciclo fundido [3.1.0] hexiletila, e semelhantes.
[00141] O termo "heterobiciclilalifático fundido" se refere a grupos alifáticos substituídos com um ou mais grupos heterobiciclila fundida, em que o grupo alifático e o grupo heterobiciclila fundida são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem hexa-hidro-furo [3,2-b] furano-2- iletila, hexa-hidro-furo [3,2-b] furan-2-ilmetila, 7-azabiciclo [2.3.0] hept-2- ilmetila, 7-azabiciclo [2.3.0] hept-2-il-etila, 7-azabiciclo [2.3.0] hept-4- ilmetila, e similares.
[00142] O termo "bicicloxi fundido" se refere opcionalmente a radicais biciclila fundida substituída, como aqui definida, radicais biciclila fundida contendo oxi ligados através de um átomo de oxigênio a outros radicais, em que o radical biciclila fundida é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem uma 1,2,3,4,4,5,8,8a-octa-hidro-naftiloxi, biciclo fundido [3.3.0] oct-2-iloxi, biciclo fundido [3.1.0] hex-2 -iloxi, e semelhantes.
[00143] O termo "heterobicicloxi fundido" se refere a radicais heterobiciclila fundida opcionalmente substituída, como aqui definida, radicais heterobiciclila fundida contendo oxi ligados através de um átomo de oxigênio a outros radicais. Alguns exemplos não limitativos incluem hexa- hidro-furo [3,2-b] furano-2-iloxi, 7-azabiciclo [2.3.0] hept-2-iloxi, 7- azabiciclo [2.3.0] hept-4-iloxi, e semelhantes.
[00144] O termo "biciclilamino fundido" se refere a um grupo amino substituído com um ou dois grupos biciclila fundida, em que o grupo biciclila fundida é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-naftilamino, di (1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro- naftil) amino, biciclo fundido [3.3.0] octilamino, biciclo fundido [3.1.0] hexilamino, e semelhantes.
[00145] O termo "heterobiciclilamino fundido" se refere a um grupo amino substituído com um ou dois grupos heterobiciclila fundida, em que o grupo heterobiciclila fundida é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem hexa-hidro-furo [3,2-b] furano-2-ilamino, 7-azabiciclo [2.3.0] hept-2-ilamino, 7-azabiciclo [2.3.0] hept-4-ilamino, e semelhantes.
[00146] O termo "biciclilalquilamino fundida" se refere a grupos alquilamino substituídos com um ou mais grupos biciclila fundida, em que o grupo biciclila fundida é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-naftilmetilamino, di (1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-naftil) metilamino, biciclo fundido [3.3.0] octilmetilamino, biciclo fundido [3.1.0] hexilmetilamino, e semelhantes.
[00147] O termo "heterobiciclilalquiamino fundido" se refere a grupos alquilamino substituídos com um ou mais grupos heterobiciclila fundida, em que o grupo heterobiciclila fundida é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem hexa-hidro-furo [3,2-b] furano-2-ilmetilamino, 7- azabiciclo [2.3.0] hept-2-ilmetilamino, 7-azabiciclo [2.3.0] hept-4- ilmetilamino, e semelhantes.
[00148] O termo "biciclilalcoxi fundido" se refere a grupos alcoxi substituídos com um ou mais grupos biciclila fundida, em que o grupo biciclila fundida é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-naftilmetoxi, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa- hidro-naftiletoxi, biciclo fundido [3.3.0] octiletoxi, biciclo fundido [3.1.0] hexilpropoxi, e semelhantes.
[00149] O termo "heterobiciclilalcoxi fundido" se refere a grupos alcoxi substituídos com um ou mais grupos heterobiciclila fundida, em que o grupo heterobiciclila fundida é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem hexa-hidro-furo [3,2-b] furano-2-ilpropoxi, 7-azabiciclo [2.2.1] hept-2-il-etoxi, 7-azabiciclo [2.3.0] hept-4-ilpropoxi, hexa-hidro-furo [3,2-b] furano-2-iletoxi, 7-azabiciclo [2.3.0] hept-4-ilpropoxi, 7-azabiciclo [2.3.0] hept-4-il-etoxi, e outros semelhantes.
[00150] O termo "bicicloxialcoxi fundido" se refere a grupos alcoxi substituídos com um ou mais grupos bicicloxi fundidos, em que o grupo alcoxi e o grupo bicicloxi fundido são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-naftiloximetoxi, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-naftiloximetoxi, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro- naftiloxietoxi, biciclo fundido [3.3.0] oct-2-iloxietoxi, biciclo fundido [3.1.0] hex-2-iloxipropoxi, e semelhantes.
[00151] O termo "heterobicicloxialcoxi fundido" se refere a grupos alcoxi substituídos com um ou mais grupos heterobicicloxi fundido, em que o grupo alcoxi e o grupo heterobiciclila fundido são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem hexa-hidro-furo [3,2-b] furano-2- iloxipropoxi, 7-azabiciclo [2.2.1] hept-2-iloxietoxi, 7-azabiciclo [2.3.0] hept- 4-iloxipropoxi, hexa-hidro-furo [3,2-b] furano-2-iloxietoxi, 7-azabiciclo [2.3.0] hept-2-iloxipropoxi, 7-azabiciclo [2.3.0] hept-4-iloxietoxi, e semelhantes.
[00152] O termo "biciclilaminoalcoxi fundido" se refere a grupos alcoxi substituídos com um ou mais grupos biciclilamino fundido, em que o grupo alcoxi e o grupo biciclilamino fundido são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro- naftilaminoetoxi, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-naftilaminopropoxi, di (1, 2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-naftil) aminopropoxi, biciclo fundido [3.3.0] oct-2- ilaminoetoxi, biciclo fundido [3.1.0] hex-2-ilaminopropoxi, e semelhantes.
[00153] O termo "heterobiciclilaminoalcoxi fundido" se refere a grupos alcoxi substituídos com um ou mais grupos heterobiciclilamino fundidos, em que o grupo alcoxi e o grupo heterobiciclilamino fundido são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem-7-azabiciclo [2.2.1] hept- 2-ilaminoetoxi, 7-azabiciclo [2.3.0] hept-4-ilaminopropoxi, hexa-hidro-furo [3,2-b] furano-2-ilaminoetoxi, hexa-hidro-furo [3,2-b] furano-2-ilaminopropoxi, hexa-hidro-furo [3,2-b] furano-2-ilaminometoxi, e semelhantes.
[00154] O termo "espirociclilo", "espirocíclico", "espiro biciclila" ou "espiro biciclico" se refere a um anel que se origina de um carbono anelar particular de um outro anel. Por exemplo, como descrito abaixo, um sistema de anel em ponte saturada (anel B e B ') é denominado como "bicíclico fundido", ao passo que o anel A e o anel B compartilham um átomo entre os dois sistemas de anel saturado, que termos como "espirociclila" ou "espiro biciclila". Cada anel cíclico na espirociclila ou espiro biciclila pode ser quer um anel carbocíclico ou um heteroaliciclico. Alguns exemplos não limitativos incluem 2,7-diaza-espiro [4,4] non-2-ila, 7-oxo-2-azaspiro [4,5] dec-2-ila, 4- azaspiro [2,4] hept-5-ila, 4- oxaspiro [2.4] hept-5-ila, 5-azaspiro [2.4] hept-5- ila, espiro [2.4] heptila, espiro [4.4] nonila, 7-hidroxi-5-aza-espiro [2,4] hept- 5-ila, e semelhantes. A espirociclila ou espiro biciclila pode ser opcionalmente substituída, em que os substituintes podem ser, mas não estão limitados a, oxo (= O), hidroxi, amino, halogênio, ciano, arila, heteroarila, alcoxi, alquilamino, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, heterociclila, tiol, nitro, ariloxi, alcoxi substituído com hidroxi, alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, alquil-C(= O)-, alquil-S (= O)-, alquil-S (= O)2-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, alcoxi, carboxi e semelhantes.
[00155] O termo "espiro biciclileno" se refere ao sistema espiro biciclila tendo dois pontos de ligação ligados à parte restante da molécula, em que o radical espiro biciclila é como aqui definido.
[00156] O termo "espiro heterobiciclila" se refere a um anel que se origina de um carbono anelar particular de um outro anel. Por exemplo, como descrito acima, um sistema de anel em ponte saturado (anel B e B ') é denominado como "bicíclico fundido", ao passo que o anel A e o anel B compartilham um átomo de carbono entre os dois sistema de anel saturado, que termos como "espirociclila" ou "espiro biciclila". Em que pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, em que cada anel no sistema contém de 3 a 7 membros de anel e que contém de um a seis átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados a partir de N, O, P, S, em que S ou P está opcionalmente substituído com um ou mais oxo para proporcionar o grupo SO, SO2, PO ou PO2. Alguns exemplos não limitativos de espiro sistema de anel heterocíclico incluem 4-azaspiro [2,4] hept-5-ila, 4- oxa-espiro [2,4] hept-5-ila, 5-aza-espiro [2,4] hept-5-ila, 7-hidroxi-5-aza- espiro [2,4] hept-5-ila, e semelhantes. E a espiro heterobiciclila aqui definida, pode ser substituída ou não substituída, em que os substituintes incluem, mas não estão limitados a, oxo (= O), hidroxi, amino, halogênio, ciano, arila, heteroarila, alcoxi, alquilamino, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, heterociclila, tiol, nitro, ariloxi, alcoxi substituído com hidroxi, alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, alquil-C(= O)-, alquil-S (= O)-, alquil-S (= O)2-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, carboxialcoxi, e semelhantes.
[00157] O termo "espiro heterobiciclileno" se refere ao sistema espiro heterobiciclila tendo dois pontos de ligação ligados à parte restante da molécula, em que o radical espiro heterobiciclila é como aqui definido.
[00158] O termo "espiro biciclilalifático" se refere a grupos alifáticos substituídos com um ou mais grupos biciclil espiro, em que o grupo alifático e o grupo espiro biciclila são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem espiro [2.4] heptilmetila, espiro [2.4] heptiletila, espiro [2.4] heptilpropila, espiro [4.4] nonilmetila, espiro [4.4] noniletila, 4-azaspiro [2,4] hept-5-il-metila, 4-azaspiro [2,4] hept-5-il-etila, 4-oxa-espiro [2,4] hept- 5-il-etila, 5-aza-espiro [2,4] hept-5-il-propila, 7-hidroxi-5-azaspiro [2.4] hept- 5-il-propila, e semelhantes.
[00159] O termo "espiro heterobiciclilalifático" se refere a grupos alifáticos substituídos com um ou mais grupos espiro heterobiciclila, em que o grupo alifático e o grupo heterobiciclila fundida são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem 4-azaspiro [2,4] hept-5-il-metila, 4- azaspiro [2,4] hept-5-il-etila, 4-oxa-espiro [2,4] hept-5-il-acetato, 5- azaspiro [2,4] hept-5-il-propila, 7-hidroxi-5-azaspiro [2,4] hept-5-il-propila, e semelhantes.
[00160] O termo "espiro bicicloxi" se refere a radicais espiro biciclila opcionalmente substituídos, como aqui definido, radicais espiro biciclila contendo oxi ligados através de um átomo de oxigênio a outros radicais, em que o radical espiro biciclila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem espiro [2.4] heptil-2-oxi, espiro [2.4] heptil-3-oxi, espiro [2.4] heptil-4-oxi, espiro [4.4] nonila-2-oxi, espiro [4.4] nonil-4-oxi, 4- azaspiro [2,4] hept-5-oxi e semelhantes.
[00161] O termo "espiro heterobicicloxi" se refere a radicais espiro heterobiciclila opcionalmente substituídos, como aqui definido, radicais espiro heterobiciclila contendo oxi ligados através de um átomo de oxigênio a outros radicais. Alguns exemplos não limitativos incluem 4-azaspiro [2,4] hept-5-iloxi, 4-oxa-espiro [2,4] hept-5-iloxi, 5-aza-espiro [2,4] hept-5-iloxi, e semelhantes.
[00162] O termo "espiro biciclilamino" se refere a um grupo amino substituído com um ou dois grupos espiro biciclila, em que o grupo espiro biciclila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem espiro [2.4] heptil-2-amino, espiro [2.4] heptila-3-amino, espiro [2.4] heptila- 4-amino, espiro [4.4] nonil-2-amino, espiro [4.4] nonil-4-amino, 4-azaspiro [2,4] hept-5-amino, e outros semelhantes.
[00163] O termo "espiro heterobiciclilamino" se refere a um grupo amino substituído com um ou dois grupos espiro heterobiciclila, em que o grupo espiro heterobiciclila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem 4-azaspiro [2,4] hept-5-ilamino, 4-oxa-espiro [2.4] hept-2- ilamino, 4-oxa-espiro [2,4] hept-5-ilamino, 5-aza-espiro [2,4] hept- 5-ilamino, e semelhantes.
[00164] O termo "espiro biciclilalcoxi" se refere a grupos alcoxi substituídos com um ou mais grupos espiro biciclila, em que o grupo espiro biciclila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem espiro [2.4] heptil-2-metoxi, espiro [2.4] heptil-3-etoxi, espiro [2.4] heptila, 4- etoxi, espiro [4.4] nonila, 2-metoxi, espiro [4.4] nonil-4-propoxi, 4-azaspiro [2,4] hept-5-metoxi, e semelhantes.
[00165] O termo "espiro heterobiciclilalcoxi" se refere a grupos alcoxi substituídos com um ou mais grupos espiro heterobiciclila, em que o grupo espiro heterobiciclila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem 4-azaspiro [2,4] hept-5-il-metoxi, 4-azaspiro [2,4] hept-2-il-etoxi, 4- oxa-espiro [2,4] hept-5-il-etoxi, 5- azaspiro [2,4] hept-5-il-propoxi, e semelhantes.
[00166] O termo "espiro biciclilalquiamino" se refere a grupos alquilamino substituídos com um ou mais grupos espiro biciclila, em que o grupo espiro biciclila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem espiro [2.4] heptil-2-metilamino, espiro [2.4] heptila-3-etilamino, espiro [2.4] heptila-4-etilamino, espiro [4.4] nonila-2-metilamino, espiro [4.4] nonil-4-propilamino, 4-azaspiro [2,4] hept-5-metilamino, e similares.
[00167] O termo "espiro heterobiciclilalquiamino" se refere a grupos alquilamino substituídos com um ou mais grupos espiro heterobiciclila, em que o grupo espiro heterobiciclila é como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem 4-azaspiro [2,4] hept-5-il-metilamino, 4-azaspiro [2,4] hept-2-il-etilamino, 4-oxa-espiro [2,4] hept-5-il-etilamino, 5- azaspiro [2,4] hept-5-il-propilamino, e semelhantes.
[00168] O termo "espiro bicicloxialcoxi" se refere a grupos alcoxi substituídos com um ou mais de grupos espiro bicicloxi, em que o grupo alcoxi e o grupo espiro biciclila são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem espiro [2.4] heptil-2-oxietoxi, espiro [2.4] heptil-3- oxipropoxi, espiro [2.4] heptil-4-oxipropoxi, espiro [4.4] nonila-2-oxietoxi, espiro [4.4] nonil-4-oxipropoxi, 4-azaspiro [2,4] hept-5-oxipropoxi, e semelhantes.
[00169] O termo "espiro heterobicicloxialcoxi" se refere a grupos alcoxi substituído com um ou mais grupos espiro heterobicicloxi, em que o grupo alcoxi e o grupo espiro heterobiciclila são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem 4-azaspiro [2,4] hept-5-iloxietoxi, 4-oxa- espiro [2,4] hept-5-iloxietoxi, 5-aza-espiro [2,4] hept-5-iloxietoxi, 4-azaspiro [2,4] hept- 5-iloxipropoxi, 4-oxa-espiro [2,4] hept-5-iloxipropoxi, 5-aza- espiro [2,4] hept-5-iloxipropoxi, e semelhantes.
[00170] O termo "espiro biciclilaminoalcoxi" se refere a grupos alcoxi substituídos com um ou mais grupos espiro biciclilamino, em que o grupo alcoxi e o grupo espiro biciclilamino são como aqui definido. Alguns exemplos não limitativos incluem espiro [2.4] heptil-2-aminoetoxi, espiro [2.4] heptil-3-aminopropoxi, espiro [2.4] heptil-4-aminoetoxila, espiro [4.4] nonila, 2-aminoetoxi, espiro [4.4] nonil-4-aminopropoxi, 4-azaspiro [2,4] hept-5-aminopropoxi, e semelhantes.
[00171] O termo "espiro heterobiciclilaminoalcoxi" se refere a grupos alcoxi substituídos com um ou mais grupos espiro heterobiciclilamino, em que o grupo alcoxi e o grupo espiro heterobiciclilamino são como aqui definidos. Alguns exemplos não limitativos incluem 4-azaspiro [2,4] hept-5- ilaminoetoxi, 4-oxa-espiro [2.4] hept-2-ilaminopropoxi, 4-oxa-espiro [2,4] hept-5-ilaminoetoxi, 5-aza-espiro [2,4] hept-5-ilaminopropoxi, e semelhantes.
[00172] Conforme aqui descrito, uma ligação desenhada a partir de um substituinte para o centro de um anel em um sistema de anel (como mostrado abaixo) representa uma substituição do substituinte em qualquer posição substituível no anel A e o anel B. Por exemplo, a figura a representa possível substituição em qualquer uma das posições no anel A e anel B mostrado na figura b.
[00173] Conforme aqui descrito, uma linha de pontos desenhada em conjunto com uma ligação dentro de um sistema de anel (como mostrado na Figura c) representa quer uma ligação dupla ou uma ligação simples. Por exemplo, a estrutura na Figura c representa quaisquer estruturas selecionadas a partir da Figura d.
[00174] Conforme aqui descrito, dois pontos de fixação ou E ou E ', dentro de um sistema de anel (como mostrado na Figura e), pode associar ao resto da molécula, por exemplo, E e E' podem ser utilizados de forma intermutável um com o outro.
[00175] A menos que indicado de outra forma, as estruturas aqui ilustradas pretendem também incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enanciomérica, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura, por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E). Portanto, os isômeros estereoquímicos individuais bem coma misturas enancioméricas, diastereoméricas, ou geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo aqui descrito.
[00176] O termo "pró-droga" se refere a um composto que é transformado in vivo em um composto de Fórmula (I). Tal transformação pode ser afetada, por exemplo, por hidrólise no sangue ou transformação enzimática da forma pró-droga para a forma original no sangue ou tecido. As pró-drogas dos compostos aqui descritos podem ser, por exemplo, ésteres. Os ésteres que podem ser utilizados como pró-drogas da presente invenção são os ésteres de fenila, ésteres alifáticos (C1-C24), ésteres de aciloximetila, carbonatos, carbamatos e ésteres de aminoácidos. Por exemplo, um composto aqui descrito que contém um grupo OH pode ser acilado em posição está na sua forma pró-droga. Outras formas de pró-drogas incluem fosfatos, tais como, por exemplo, os fosfatos resultantes da fosfonação de um grupo OH no composto original. Uma discussão aprofundada de pró-drogas é fornecida em Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series; Roche et al, ed, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987..;. Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, e Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J Med.. Chem., 2008, 51, 2328-2345, todas as quais são aqui incorporadas por referência.
[00177] A menos que indicado de outra forma, todas as formas tautoméricas dos compostos aqui descritos estão dentro do escopo da invenção. Além disso, a menos que indicado de outra forma, as estruturas aqui descritas são também pretende incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos.
[00178] Um "metabolito" é um produto produzido através do metabolismo no corpo de um composto especificado ou seu sal. Os metabolitos de um composto podem ser identificados utilizando técnicas de rotina conhecidas na técnica e as suas atividades determinadas usando testes tais como os aqui descritos. Tais produtos podem resultar, por exemplo, a partir da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática, e semelhantes, do composto administrado. Por conseguinte, a invenção inclui metabolitos dos compostos aqui revelados, incluindo compostos produzidos por um processo compreendendo o contato de um composto aqui descrito com um mamífero durante um período de tempo suficiente para se obter um produto metabólico da mesma.
[00179] As definições estereoquímico e convenções utilizadas aqui geralmente seguem Parker et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms de Termos de Química (1984) McGraw-Hill Book Company, New York e Eliel et al., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994. Os compostos aqui descritos podem conter centros assimétricos ou quirais, e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. É pretendido que todas as formas estereoisoméricas dos compostos aqui revelados, incluindo, mas não se limitando a, os diastereômeros, enanciômeros e atropisômeros, bem como as suas misturas, tais coma misturas racêmicas, formam parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, eles possuem a capacidade para rodar o plano da luz polarizada no plano. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno do (s) seu (s) centro (s) quiral (is). Os prefixos d e l ou (+) e (-) são usados para designar o sinal de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou l significando que o composto é levo-rotatório. Um composto com o prefixo (+) ou d é dextro-rotatório. Para uma determinada estrutura química, estes estereoisômeros são idênticos exceto que são imagens no espelho um do outro. Um estereoisômero específico pode também ser referido como um enanciômero, e uma mistura desses isômeros é muitas vezes chamada de uma mistura enanciomérica. Uma mistura 50:50 de enanciômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer quando se tenha verificado nenhuma estereoseleção ou estereoespecificidade em uma reação química ou processo. O termo "mistura racêmica" ou "racemato" se refere a uma mistura equimolar de duas espécies enancioméricas, desprovidas de atividade óptica.
[00180] O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" se refere a isômeros estruturais de energias diferentes que são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia. Alguns exemplos não limitativos de tautômeros de prótoN(também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões através da migração de um próton, tais como isomerizações ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
[00181] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem a sais orgânicos ou inorgânicos de um composto aqui descrito. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmacol Sci, 1977, 66, 1-19, que é aqui incorporado por referência. Alguns exemplos não limitativos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico por utilização de outros métodos usados na arte tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, sais de ácido málico, sais de ácido 2-hidracrílico, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, estearato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato, e semelhantes. Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio e N+ (C1-4 alquila)4. Esta invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos aqui revelados. Produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo podem ser obtidos por essa quaternização. Sais de metais alcalinos ou alcalino terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e outros semelhantes. Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions amina formados usando contra-íons tais como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila C1-8 ou sulfonato de arila.
[00182] Um "solvato" se refere a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto aqui descrito. Alguns exemplos não limitativos de solventes que formam solvatos incluem água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético, e etanolamina. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a molécula de solvente é a água.
[00183] O termo "grupo de proteção" ou "Pg" se refere a um substituinte que é habitualmente utilizado para bloquear ou proteger uma funcionalidade particular, enquanto se faz reagir com outros grupos funcionais no composto. Por exemplo, um "grupo de proteção de amino" é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino do composto. Alguns exemplos não limitativos de grupos de proteção de amino adequados incluem acetila, trifluoroacetila, t- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz) e 9- fluorenilmetilenoxicarbonila (Fmoc). Do mesmo modo, um "grupo de proteção de hidroxi" se refere a um substituinte de um grupo hidroxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidroxi. Alguns exemplos não limitativos de grupos de proteção de hidroxi adequados incluem acetila e silila. Um "grupo de proteção de carboxi" se refere a um substituinte do grupo carboxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carboxi. Alguns exemplos não limitativos de grupos de proteção de carboxi comuns incluem - CH2CH2SO2Ph, cianoetila, 2-(trimetilsilil) etila, 2-(trimetilsilil) etoximetila, 2-(p-toluenossulfonil) etila, 2-(p-nitrofenilsulfonil) etila, 2-(difenil fosfino)- etila, nitroetila e semelhantes. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seus usos, ver Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991 e Kocienski et al., Protecting Groups, Thieme, Estugarda, 2005.
[00184] São aqui proporcionados novos compostos ou composições farmacêuticas que podem ser mais eficazes para prevenir ou tratar a fibrose do tecido humano ou animal. Em um aspecto, são proporcionados aqui compostos que têm a Fórmula (I) como mostrado abaixo: ou um estereoisÙmero, um isÙmero geomÈtrico, um tautÙmero, um N-Ûxido, um hidrato, um solvato, um metabolito, um sal farmaceuticamente aceit•vel do mesmo ou uma prÛ-droga do mesmo, em que: V1 È N ou CR1, V2 representa N ou CR2, V3 È N ou CR3, e V4 È N ou CR4, em que no m•ximo um de V1, V2, V3 e V4 È N; X È uma ligaÁ„o, NR5, O, S, alquileno C1-10, alcenileno C2-10, alcinileno C2-10, -R6-C(= Y)-, R6-C(= Y)-O-, -R6 -C(= Y)-N(R5)-, -R6S(= O)t-, R6-S (= O)tN(R7)-, ou -R6-Y-, em que cada t é 1 ou 2; Y é O ou S; A é heterociclileno, carbociclileno, biciclileno fundido, heterobiciclileno fundido, espiro biciclileno, espiro heterobiciclileno, arileno ou heteroarileno; B é alcoxi, alcoxi substituído com hidroxi, -NR7R7a, -C(= O) 7 7a 7 7a 7 7 7 7a 7 NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) 7a 7 7a 7 7a 7 7 C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)t-, R S (= O)t-, R -S (= O)tN(R7a)-, C4-12 carbociclila, C4-12 cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, biciclila fundida, heterobiciclila fundida, espiro biciclila, ou espiro heterobiciclila; ou A, X e B em conjunto formam um grupo tendo a Fórmula (II):, em que D é NR5, O, S, ou CR7R7a; R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R, -OC(= O) OR, -N(R ) C(= O) NR R, -N(R ) C(= O) 7a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR -N(R ) C(= O)-R, R R N-S (= O)t-, R S (= O)t-, R S (= O)tN(R )-, R 7a 7 7 7 7a 7a 7 R N-alquila, R S (= O)t-alquila, R R N-C(= O)-alquila, R R N-alcoxi, R7S (= O)t-alcoxi, R7R7aN-C(= O)-alcoxi, alifático, haloalquila, alcoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, aminoalcoxi substituído com hidroxi, haloalcoxi, haloalcoxi substituído com amino, alquilaminohaloalcoxi, haloalcoxi substituído com hidroxi, alquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, arilalcoxi, arilalquilamino, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilamino, heterociclilalquilamino, cicloalquilamino, heterociclilalcoxi, carbociclilalcoxi, carbociclilalquilamino, heterociclila (hidroxialcoxi), carbociclila (hidroxialcoxi), arila (hidroxialcoxi), ariloxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroariloxialcoxi, heterocicliloxialcoxi, carbocicliloxialcoxi, heterocicliloxi, azidoalcoxi, biciclila fundida, heterobiciclila fundida, biciclila alifática fundida, heterobiciclila alifático fundida, bicicloxi fundido, heterobicicloxi fundido, biciclilamino fundido, heterobiciclilamino fundido, biciclilalcoxi fundido, heterobiciclilalcoxi fundido, biciclilalquilamino fundido, heterobiciclilalquilamino fundido, bicicloxialcoxi fundido, heterobicicloxialcoxi fundido, biciclilaminoalcoxi fundido, heterobiciclilaminoalcoxi fundido, biciclil-C(= O)-fundido, biciclil-C(= O) O- fundido, heterobiciclil-C(= O)-fundido, heterobiciclil-C(= O) O- fundido, biciclilamino-C(= O)-fundido, heterobiciclilamino-C(= O)-fundido, biciclil- C(= O) N(R7)-fundido, heterobiciclil-C(= O) N(R7)-fundido, espiro biciclila, espiro heterobiciclila, espiro biciclil alifático, alifático espiro heterobiciclila, espiro bicicloxi, espiro heterobicicloxi, espiro biciclilamino, espiro heterobiciclilamino, espiro biciclilalcoxi, espiro heterobiciclilalcoxi, espiro biciclil alquilamino, espiro heterobiciclil alquilamino, espiro bicicloxialcoxi, espiro heterobicicloxialcoxi, espiro biciclilaminoalcoxi, espiro heterobiciclilaminoalcoxi, espiro biciclil-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) O-, heterobiciclil espiro-C(= O)-, espiro heterobiciclil-C(= O) O-, espiro biciclilamino-C(= O)-, espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, heterociclila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila alifático, alifático cicloalquila, arila alifático, alifático heteroarila, aril-(CH2)P-G-(CH2)m -, heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) N(R7)-, -OC(= O) N(R7)-, - OC(= O)-, -N(R7) C(= O) N(R7)-,-(R7) NS (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tN(R7)-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos arila C6-10-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G- (CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G- (CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alcoxi ou ciano; R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 7a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)t-, R S (= O)t-, R S (= O)tN(R )-, R7a 7 7 7 7a 7a 7 R N-alquila, R S (= O)t-alquila, R R N-C(= O)-alquila, R R N-alcoxi, R7S (= O)t-alcoxi, R7R7aN-C(= O)-alcoxi, alifático, haloalquila, alcoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, aminoalcoxi substituído com hidroxi, haloalcoxi, haloalcoxi substituído com amino, alquilaminohaloalcoxi, haloalcoxi substituído com hidroxi, alquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, arilalcoxi, arilalquilamino, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilamino, heterociclilalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquilamino, heterociclilalcoxi, carbociclilalcoxi, carbociclilalquilamino, heterociclila (hidroxialcoxi), carbociclila (hidroxialcoxi), arila (hidroxialcoxi), ariloxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroariloxialcoxi, heterocicliloxialcoxi, carbocicliloxialcoxi, heterocicliloxi, azidoalcoxi, biciclila fundida, heterobiciclila fundida, biciclila alifática fundida, heterobiciclila alifático fundida, bicicloxi fundido, heterobicicloxi fundido, biciclilamino fundido, heterobiciclilamino fundido, biciclilalcoxi fundido, heterobiciclilalcoxi fundido, biciclilalquilamino fundido, heterobiciclilalquilamino fundido, bicicloxialcoxi fundido, heterobicicloxialcoxi fundido, biciclilaminoalcoxi fundido, heterobiciclilaminoalcoxi fundido, biciclil-C(= O)-fundido, biciclil-C(= O) O- fundido, heterobiciclil-C(= O)-fundido, heterobiciclil-C(= O) O- fundido, biciclilamino-C(= O)-fundido, heterobiciclilamino-C(= O)-fundido, biciclil- C(= O) N(R7)-fundido, heterobiciclil-C(= O) N(R7)-fundido, espiro biciclila, espiro heterobiciclila, espiro biciclil alifático, alifático espiro heterobiciclila, espiro bicicloxi, espiro heterobicicloxi, espiro biciclilamino, espiro heterobiciclilamino, espiro biciclilalcoxi, espiro heterobiciclilalcoxi, espiro biciclilalquilamino, espiro heterobiciclilalquilamino, espiro bicicloxialcoxi, espiro heterobicicloxialcoxi, espiro biciclilaminoalcoxi, espiro heterobiciclilaminoalcoxi, espiro biciclil-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) O-, heterobiciclil espiro-C(= O)-, espiro heterobiciclil-C(= O) O-, espiro biciclilamino-C(= O)-, espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, heterociclila, cicloalquila, arila, C1-4 heteroarila, heterociclila alifático, alifático cicloalquila, arila alifático, alifático heteroarila, aril-(CH2)P-G-(CH2)m- substituído, heteroaril- (CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou cicloalquil-(CH2)P-G- (CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) N(R7)-, -OC(= O) N(R7)-, -OC(= O)-, -N(R7) C(= O) N(R7)-,-(R7) NS (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tN(R7)-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é H, F, Cl, I, ciano, R7R7aN-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= O) 7 7a 7 7 7 7a 7 7a 7 NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) 7a 7 7a 7 7 7a 7a 7 C(= O)-R , R R N-S (= O)t-, R S (= O)t-, R S (= O)tN(R )-, R R N-alquila, R7S (= O)t-alquila, R7R7aN-C(= O)-alquila, R7aR7N-alcoxi, R7S (= O)t-alcoxi, R7R7aN-C(= O)-alcoxi, alifático, C2-10 haloalquila, arila-C2-10, alcoxi-C3-10 heretoaril alcoxi, cicloalquila-C2-10 alcoxi, alcoxi fundido biciclil-C2-10, heteroarila C1-4, arila substituído, heterocíclico, cicloalquila, heterociclila alifático, alifático cicloalquila, heteroarila C1-4 alifático, C3-10 arila substituo com alquila, heterociclilalquila, alcoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, aminoalcoxi substituído com hidroxi, haloalcoxi, haloalcoxi substituído com amino, alquilaminohaloalcoxi, haloalcoxi substituído com hidroxi, alquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, arila -C2-10 alcoxi, heterociclilalcoxi, carbociclilalcoxi, heterociclila (hidroxialcoxi), carbociclila (hidroxialcoxi), arila (hidroxialcoxi), ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, ariloxi, heteroariloxialcoxi, heterocicliloxialcoxi, carbocicliloxialcoxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, azidoalcoxi, biciclila fundida, heterobiciclila fundida, fundido biciclil alifático, alifático heterobiciclila fundida, bicicloxi fundido, heterobicicloxi fundido, biciclilamino fundido, heterobiciclilamino fundido, biciclilalcoxi fundido, heterobiciclilalcoxi fundido, biciclilalquilamino fundido, heterobiciclilalquilamino fundido, bicicloxialcoxi fundido, heterobicicloxialcoxi fundido, biciclilaminoalcoxi fundido, heterobiciclilaminoalcoxi fundido, biciclil-C(= O)-fundido, biciclil-C(= O) O- fundido, heterobiciclil-C(= O)-fundido, heterobiciclil-C(= O) O- fundido, biciclilamino-C(= O)-fundido, heterobiciclilamino-C(= O)-fundido, biciclil- C(= O) N(R )-fundido, heterobiciclil-C(= O) N(R7)-fundido, espiro biciclila, espiro heterobiciclila, espiro biciclil alifático, alifático espiro heterobiciclila, espiro bicicloxi, espiro heterobicicloxi, espiro biciclilamino, espiro heterobiciclilamino, espiro biciclilalcoxi, espiro heterobiciclilalcoxi, espiro biciclilalquilamino, espiro heterobiciclilalquilamino, espiro bicicloxialcoxi, espiro heterobicicloxialcoxi, espiro biciclilaminoalcoxi, espiro heterobiciclilaminoalcoxi, espiro biciclil-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) O-, espiro heterobiciclil-C(= O)-, espiro heterobiciclil-C(= O) O-, espiro biciclilamino-C(= O)-, espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, aril-(CH2)P-G-(CH2)m- substituído, heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclila-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) N(R7)-, -OC(= O) N(R7)-, -OC(= O)-, -N(R7) C(= O) N(R7)- ,-(R7) NS (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tN(R7)-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= 7 7a 7 7 7 7a 7 7a O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , - haloalcoxi substituído com amino, alquilaminohaloalcoxi, haloalcoxi substituído com hidroxi, alquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, C3-5 cicloalquiloxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilamino, heterociclilalquilamino, cicloalcoxi C7-10, cicloalquilamino, heterociclilalcoxi, carbociclilalcoxi, carbociclilalquilamino, heterociclila (hidroxialcoxi), carbociclila (hidroxialcoxi), arila (hidroxialcoxi), ariloxialcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroariloxialcoxi, heterocicliloxialcoxi, carbocicliloxialcoxi, heterocicliloxi, azidoalcoxi, biciclila fundida, heterobiciclil fundida, fundido biciclil alifático, alifático heterobiciclila fundida, bicicloxi fundido, heterobicicloxi fundido, biciclilamino fundido, heterobiciclilamino fundido, biciclilalcoxi fundido, heterobiciclilalcoxi fundido, biciclilalquilamino fundido, heterobiciclilalquilamino fundido, bicicloxialcoxi fundido, heterobicicloxialcoxi fundido, biciclilaminoalcoxi fundido, heterobiciclilaminoalcoxi fundido, biciclil-C(= O)-fundido, biciclil-C(= O) O- fundido, heterobiciclil-C(= O)-fundido, heterobiciclil-C(= O) O- fundido, biciclilamino-C(= O)-fundido, heterobiciclilamino-C(= O)-fundido, biciclil- C(= O) N(R7)-fundido, heterobiciclil-C(= O) N(R7)-fundido, espiro biciclila, espiro heterobiciclila, espiro biciclil alifático, alifático espiro heterobiciclila, bicicloxi espiro, espiro heterobicicloxi, espiro biciclilamino, espiro heterobiciclilamino, espiro biciclilalcoxi, espiro heterobiciclilalcoxi, espiro biciclilalquilamino, espiro heterobiciclilalquilamino, espiro bicicloxialcoxi, espiro heterobicicloxialcoxi, espiro biciclilaminoalcoxi, espiro heterobiciclilaminoalcoxi, espiro biciclil-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) O-, espiro heterobiciclil-C(= O)-, espiro heterobiciclil-C(= O) O-, espiro biciclilamino-C(= O)-, espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, C-espiro biciclil (= O) N(R7)-, espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, heterociclila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila alifático, alifático cicloalquila, arila C2-10 alifático, alifático heteroarila, aril-(CH2)P-G-(CH2)m- substituído, heteroaril- (CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou cicloalquil-(CH2)P-G- (CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) N(R7)-, -OC(= O) N(R7)-, -OC(= O)-, -N(R7) C(= O) N(R7)-,-(R7) NS (= O)t-, -OS (= O)t-, ou-OS (= O)tN(R7)-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R5 é, independentemente, H, R7R7aNC(= O)-, R7OC(= 7 7 7a 7 7 7 7a O)-, R C(= O)-, R R NS (= O)-, R OS (= O)-, R S (= O)-, R R NS (= O)2-, R7OS (= O)2-, R7S (= O)2-, alifático, haloalifático, hidroxialifático, aminoalifático, alcoxialifático, alquilaminoalifático, alquiltioalifático, arilalifático, heteroarilalifático, heterociclilalifático, cicloalquilalifático, ariloxialifático, heterocicliloxialifático, cicloalquiloxialifático, arilaminoalifático, heterociclilaminoalifático, cicloalquilaminoalifático, arila, heteroarila, heterociclila ou carbociclila; cada R5a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, 7a 7 7 7a 7 7a ciano, oxo (= O), R R N-, -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) 7 7 7 7a 7 7a 7 7a OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R7 7a 7 7 7a 7a 7 7 R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R R N-alquila, R S (= O)- alquila, R7R7aN-C(= O)-alquila, R7aR7N-alcoxi, R7S (= O) alcoxi, R7R7aN-C(= O)-alcoxi, arila, heteroarila, alcoxi, alquila, alquenila, alquinila, heterociclila, mercapto, nitro, aralquila, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino, heteroarilalquilamino, heteroariloxi, heteroarilalquila, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino ou ariloxi; cada R6 é, independentemente, uma ligação, alquileno C1-10, C2-10 alcenileno, ou alcinileno C2-10; e cada R7 e R7a é independentemente H, alifático, haloalifático, hidroxialifático, aminoalifático, alcoxialifático, alquilaminoalifático, alquiltioalifático, arilalifático, heteroarilalifático, heterociclilalifático, cicloalquilalifático, ariloxialifático, heterocicliloxialifático, cicloalquiloxialifático, arilaminoalifático, heterociclilaminoalifático, cicloalquilaminoalifático, arila, heteroarila, heterociclila ou carbociclila; com a condição de que quando R7 e R7a são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para, opcionalmente, formar um anel com de 3 a 8 membros substituído ou não substituído ou um biciclico espiro substituído ou não substituído ou anel bicíclico fundido; em que cada um de NR5, R6-C(= Y)-, R6-C(= Y) O-, R6-C(= 5 6 6 7 6 7a 7 7 7a Y)-N(R )-,-R -S (= O)t-,-R -S (= O)tN(R )-, R -Y, R R N-, -C(= O) NR R , 7 7a 7 7 7 7a 7 -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 7a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)t-, R S (= O)t-, R S (= O)tN(R )-, R7aR7N-alquila, R7S (= O)t-alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi- R7a 7 7 7 7a 7 7a 7 R N, R S (= O)-alcoxi, R R N-C(= O)-alcoxi, R R NC(= O)-, R OC(= 7 7 7a 7 7 7 7a O)-, R C(= O)-, R R NS (= O)-, R OS (= O)-, R S (= O)-, R R NS (= O)2-, R7OS (= O)2-, R7S (= O)2-, R7aR7N-alifático, aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil-(CH2)P-G-(CH2)m-, cicloalquil- (CH2)P-G-(CH2)m-, hidroxi-alquila C1-6 substituído-C(= O)-, C1-6 alquil-C(= O)-, C1-6 alquil-S (= O)-, C1-6 alquil-S (= O)2-, C1-6 alquila substituída com hidroxi S (= O)-, C1-6-alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, carboxi alcoxi C1-6, haloalquila, heterociclilalquila, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilamino, heterociclilamino, cicloalquila, cicloalquilalifático, cicloalquilamino, cicloalquiloxialifático, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalquilamino, carbociclilalifático, aralquila, ariloxialquila, heteroariloxialifático, alifático, alcoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, alcóxi C1-6 substituído com hidroxi, aminoalcoxi substituído com hidroxi, haloalcoxi, haloalcoxi substituído com amino, alquilaminohaloalcoxi, haloalcoxi substituído com hidroxi, alquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, arilalcoxi, arilalquilamino, heterociclilalcoxi, carbociclilalcoxi, heterociclila (hidroxialcoxi), carbociclila (hidroxialcoxi), arila (hidroxialcoxi), ariloxialcoxi, heteroariloxialcoxi, ariloxi, arilamino, heterocicliloxialcoxi, carbocicliloxialcoxi, cicloalquiloxi, azidoalcoxi, biciclila fundida, heterobiciclila fundida, biciclila alifática fundida, heterobiciclila alifática fundida, bicicloxi fundido, heterobicicloxi fundido, biciclilamino fundido, heterobiciclilamino fundido, biciclilalcoxi fundido, heterobiciclilalcoxi fundido, biciclilalquilamino fundido, heterobiciclilalquilamino fundido, bicicloxialcoxi fundido, heterobicicloxialcoxi fundido, biciclilaminoalcoxi fundido, heterobiciclilaminoalcoxi fundido, biciclil-C(= O)-fundido, biciclil- C(= O) O- fundido, heterobiciclil-C(= O)-, biciclilamino-C-(= O) fundido, heterobiciclil-C(= O) O- fundido, heterobiciclilamino-C(= O)-fundido, biciclil-C(= O) N(R7)-fundida, heterobiciclil-C(= O) N(R7)-fundido, espiro biciclila, espiro heterobiciclila, espiro biciclil alifático, alifático espiro heterobiciclila, espiro bicicloxi, espiro heterobicicloxi, espiro biciclilamino, espiro heterobiciclilamino, espiro biciclilalcoxi, espiro heterobiciclilalcoxi, espiro biciclilalquilamino, espiro heterobiciclilalquilamino, espiro bicicloxialcoxi, espiro heterobicicloxialcoxi, espiro biciclilaminoalcoxi, espiro heterobiciclilaminoalcoxi, espiro biciclil-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) O-, espiro heterobiciclil- C(= O)-, espiro heterobiciclil-C(= O) O-, espiro biciclilamino-C(= O)-, espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, arila, heteroarila, arilalifático, heteroarilalifático, heteroariloxi, heteroarilamino, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilamino, haloalifático, hidroxialifático, aminoalifático, alcoxialifático, alquilaminoalifático, alquiltioalifático, cicloalquila, heterociclilalifático, ariloxialifático, heterocicliloxialifático, cicloalquiloxialifático, arilaminoalifático, heterociclilaminoalifático, cicloalquilaminoalifático, heterociclila, carbociclila, heterociclileno, carbociclileno, biciclileno fundido, heterobiciclileno fundidos, espiro biciclileno, espiro heterobiciclileno, arileno e heteroarileno é não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte em que o substituinte representa um grupo halogenoalquila, oxo (= O), hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, alcoxi C1-10, C1-10 alquilamino, alquiltio C1-10, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, mercapto, nitro, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10, C6-10 ariloxi, carboxi, alcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, C1-6 alquil-C(= O)-, C1-6-alquil-S (= O)-, C16 alquil-S (= O)2-, C1-6-alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, hidroxi substituído com alquil C1-6-S (= O)2-, ou carboxiC1-6 alcoxi.
[00185] Em algumas formas de realização, A é heterociclileno C2-10, C3-10 carbociclileno, C5-12 biciclileno fundido, C5-12 heterobiciclileno fundido, espiro biciclileno C5-12, C5-12 espiro heterobiciclileno, arileno C6-10, e C1-9 heteroarileno.
[00186] Em algumas formas de realização, A é em que cada Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 e Q6 representa, independentemente, N, NR5, O, S, CR7R7a ou CR8, e, no máximo, quatro dos Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 e Q6 são N ou NR5; W1 é NR5, O, S, ou CR7R7a; cada W2, W3, W4 e W5 é independentemente N, NR5, O, S, CR7R7a, ou CR8; e, no máximo, quatro dos W1, W2, W3, W4 e W5 são N ou NR5; e cada R8 é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, 7a 7 7 7a 7 7a 7 7 ciano, R R N-, -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) 7 7a 7 7a 7 7a 7 7a C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R7 7 7a 7a 7 7 7 7a S (= O)2 -, R S (= O)2N(R )-, R R N-alquila, R S (= O)-alquila, R R N- C(= O)-alquila,, R7aR7N-alcoxi, R7S (= O)-alcoxi, R7R7aN- C(= O)-alcoxi, arila, heteroarila, alcoxi, alquila, alquenila, alquinila, heterociclila, mercapto, nitro, aralquila, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino, heteroarilalquilamino, heteroariloxi, heteroarilalquila, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino ou arilóxi.
[00187] Em algumas formas de realização, A é em que cada E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, F1 e F2 é independentemente N ou CR9; cada T e T1 são independentemente NR5, O, S ou CR9R9a; e cada R9 e R9a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, 7a 7 7 7a 7 7a 7 Br, I, ciano, R R N-, -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR ,7 7 7a 7 7a 7 7a 7 7a N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R7S (= O)2-, R7S (= O)2N(R7a)-, R7aR7N-alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, R7aR7N C1-6 alcoxi, R7S (= O)-C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, arila C6-10, heteroarila C1-9, C1-6 alcoxi, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C2-10 heterociclila, mercapto, nitro, C6-10 aril-C1-6 alquila, C6-10 arilamino, heteroarilamino C1-9, arila C6-10-C1-6- alquilamino, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, C1-9 heteroariloxi, heteroarila C1-9-alquila-C1-6, arila C6-10-C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alcoxi, C2-10 heterocicliloxi, heterociclil-C2-10-alcoxi C1-6, heterociclilamino C2-10, heterociclila C2-10-C1-6-alquilamino, ou C6-10 ariloxi.
[00188] Em outras formas de realização, A é
em que cada n é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada R8a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, 7a 7 7 7a 7 7a 7 7 R N-, -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) 7 7a 7 7a 7 7a 7 7a 7 NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R7S (= O)2N(R7a)-, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilamino, C1-4 alquiltio, C6-10 arila, ou C1-9 heteroarila.
[00189] Em algumas formas de realização, B representa um grupo alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 substituído com hidroxi, -NR7R7a, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR7a, -N(R7) C(= O)-R7a, R7R7aN-S (= O)2-, R7S (= O)2-, C4-12 carbociclila, C4-12 cicloalquila, C2-10 heterociclila, arila C6-10, heteroarila C1-9, C5-12 biciclila fundida, heterobiciclila C5-12 fundida, C5-12 biciclil espiro, ou C5-12 espiro heterobiciclila.
[00190] Em algumas formas de realização, R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, 7a 7 7 7a 7 7a 7 7 hidroxi, R R N-, -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) 7 7a 7 7a 7 7a 7 7a C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R7 7 7a 7a 7 7 S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R R N-alquila C1-6, R S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi-R7aR7N, R7S (= O)-C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, aminoalcoxi substituído com hidroxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, amino substituído-C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6 haloalcoxi, haloalcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, cicloalquiloxi-C3-10, arila-C6-10-alcoxi-C1-6, arila C6-10-C1-6- alquilamino, C1-9-heteroarila-C1-6-alcoxi, heteroarila C1-9-C1-6- alquilamino, C2-10-heterociclila C1-6, heterociclila C2-10-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alquilamino, heterociclila C2-10 (hidroxialcoxi C1-6), C3-10 carbociclila (hidroxialcoxi C1-6), arila C6-10 (hidroxialcoxi C1-6), ariloxi C6-10-alquila C1-6-alcoxi, ariloxi C6-10, C1-9 heteroariloxi, heteroariloxi C1-9-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10-C1-6- alcoxi, C3-10-carbocicliloxi-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, C1-6 azidoalcoxi, C5-12 biciclila fundida, heterobiciclila C5-12 fundida, C5-12 biciclila fundida- C1-6 alifática, C5-12 heterobiciclila fundida-C1-6 alifática, C5-12 bicicloxi fundido, C512 heterobicicloxi fundido, C5-12 fundido biciclilamino, C5-12 heterobiciclilamino fundido, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclila fundida-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alquilamino, C5-12 heterobiciclila fundida- C1-6-alquilamino, C5-12 bicicloxi fundido-C1-6- alcoxi, C5-12 heterobicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclilamino fundido- C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclilamino fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclil-C(= O)-fundido, C5-12 biciclil-C(= O) O- fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O)- fundido, C5-12 heterobiciclila fundida- C(= O) O-, C5-12 biciclilamino-C(= O)- fundido, C5-12 heterobiciclilamino-C(= O) fundido, C5-12 biciclil-C(= O) N(R7)-fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O) N(R7) fundido, C5-12 espiro biciclila, C5-12 espiro heterobiciclila, C5-12 espiro biciclila C1-6 alifática, C5-12 espiro heterobiciclila- C1-6-alifática, C5-12 espiro bicicloxi, C5-12 espiro heterobicicloxi, C5-12 espiro biciclilamino, C5-12 espiro heterobiciclilamino, C512 espiro biciclil-C1-6-alcoxi, C5-12-espiro heterobiciclil C1-6- alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alquilamino, C5-12 espiro heterobiciclil-C1-6-alquilamino, C5-12 espiro bicicloxi-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobicicloxi-C1-6-alcoxi, espiro C5-12 biciclilamino-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C1-6- alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C(= O)-, C5-12 espiro biciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro biciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, C2-10 heterociclila, cicloalquila C3-10, arila C1-6 arila, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10-C1-6 alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6-alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C19 heteroaril-C1-6- alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P- G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P- G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t- , ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril- (CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, e C3-10 cicloalquil- (CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alcoxi ou ciano;
[00191] R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 7a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R7aR7N-alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi-R7aR7N, R7S (= O)-C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, aminoalcoxi substituído com hidroxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, amino substituído-C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6 haloalcoxi, haloalcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, cicloalquiloxi-C3- 10, arila-C6-10-alcoxi-C1-6, arila C6-10-C1-6-alquilamino, C1-9-heteroarila-C1-6- alcoxi, heteroarila C1-9-C1-6- alquilamino, C2-10-heterociclila C1-6, heterociclila C2-10-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alquilamino, heterociclila C2-10 (hidroxialcoxi C1-6), C310 carbociclila (hidroxialcoxi C1-6), arila C6-10 (hidroxialcoxi C1-6), ariloxi C6- 10-alquila C1-6-alcoxi, ariloxi C6-10, C1-9 heteroariloxi, heteroariloxi C1-9-C1-6- alcoxi, heterocicliloxi C2-10-C1-6-alcoxi, C3-10-carbocicliloxi-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, C1-6 azidoalcoxi, C5-12 biciclila fundida, heterobiciclila C5-12 fundida, C5-12 biciclila fundida- C1-6 alifática, C5-12 heterobiciclila fundida-C1-6 alifática, C5-12 bicicloxi fundido, C5-12 heterobicicloxi fundido, C5-12 fundido biciclilamino, C5-12 heterobiciclilamino fundido, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclila fundida-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alquilamino, C5-12 heterobiciclila fundida- C1-6-alquilamino, C5-12 bicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclilamino fundido-C1-6-alcoxi, C5-12-C1 fundido heterobiciclilamino 6- alcoxi, C5-12 biciclil-C(= O)-fundido, C5-12 biciclil-C(= O) O- fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclila fundida- C(= O) O-, C5-12 biciclilamino-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclilamino-C(= O) fundido, C5-12 biciclil-C(= O) N(R7)-fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O) N(R7)-fundido, C512 espiro biciclila, C5-12 espiro heterobiciclila, C5-12 espiro biciclil C1-6 alifático, C5-12 espiro heterobiciclila- C1-6-alifática, C5-12 espiro bicicloxi, C5-12 espiro heterobicicloxi, C5-12 espiro biciclilamino, C5-12 espiro heterobiciclilamino, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alcoxi, C5-12-espiro heterobiciclil C1-6- alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alquilamino, C5-12 espiro heterobiciclil- C1-6-alquilamino, C5-12 espiro bicicloxi-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobicicloxi-C5-12-alcoxi, espiro C5-12 biciclilamino-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C(= O)-, C5-12 espiro biciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro biciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) N(R7)-, C2-10 heterociclila, cicloalquila C3-10, arila C1-6 arila, C1-4 heteroarila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6- alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6- alifático, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é H, F, Cl, I, ciano, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= O) 7 7a 7 7 7 7a 7 7a 7 NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) 7a 7 7a 7 7 7a 7a 7 C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R R N- alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi- R7aR7N, R7S (= O)-alquila C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C2-10 haloalquila, C6-10 arila-C2-10-alcoxi, C1-9 heteroaril-C3-6-alcoxi, C3-10 cicloalquila-C2-10-alcoxi, C5-10 biciclila fundida-C2-10-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10-cicloalquila, C1-4 heteroarila, arila C6-10 substituída, heterociclila C2-10-C1-6-alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6-alifático, C1-4 heteroarila C1-6 alifática, C1-9 heteroariloxi C1-6, arila C6-10 substituído-C3-6- alquila, C2 -10 hetrerociclil-C1-6-alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, aminoalcoxi substituído com hidroxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, amino substituído C1-6 halogenoalcoxi, C1-6 alquilamino C1-6-halogenoalcoxi, haloalcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, arila-C6-10-C2-10-alcoxi, C2-10 heterociclil-C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila C1-6, heterociclila C2-10 (hidroxialcoxi C1-6), C3-10 carbociclila (hidroxialcoxi C1-6), arila C6-10 (C1-6 hidroxialcoxi), ariloxi C6-10-alquila C1-6- alcoxi, C6-10 arilamino-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heterocicliloxi C2-10-C1-6- alcoxi, C3-10 carbocicliloxi-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, C3-10- cicloalquiloxi, C1-6 azidoalcoxi, C5-12 biciclila fundida, heterobiciclila C5-12 fundida, C5-12 biciclila fundida- C1-6 alifática, C5-12-alquila C1-6 fundido heterobiciclil -alifatico, C5-12 bicicloxi fundido, C5-12 heterobicicloxi fundido, C5-12 biciclilamino fundido, C5-12 heterobiciclilamino fundido, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclila fundida- C1-6-alcoxi, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alquilamino, C5-12 heterobiciclila fundida-C1-6-alquilamino, C5-12 bicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclilamino fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclilamino fundido-C1-6- alcoxi, C5-12 biciclil-C(= O)-fundido, C5-12 biciclil-C(= O) O- fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O) O- fundido, C5-12 biciclilamino-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclilamino-C(= O) fundido, C5-12 fundido biciclil-C(= O) NR -, C5-12 fundido heterobiciclil-C(= O) NR7-, C5-12 espiro biciclila, C5-12 espiro heterobiciclila, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alifático, C5-12 espiro heterobiciclil C1-6 alifático, C5-12 espiro bicicloxi, C5-12 espiro heterobicicloxi, C5-12 espiro biciclilamino, C5-12 espiro heterobiciclilamino, C512 espiro biciclil-C1-6 alcoxi, C5-12 espiro heterobiciclil-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alquilamino, C5-12 espiro heterobiciclil-C1-6-alquilamino, C5-12 espiro bicicloxi C1-6 alcoxi, C5-12 espiro heterobicicloxi-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclilamino-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C(= O)-, espiro C5-12 biciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro biciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro biciclil-C(= O) NR7-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) NR7-, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquila (CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; e R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= 7 7a 7 7 7 7a 7 7a O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , - heterociclila C1-6, heterociclila C2-10 C1-6-alquilamino, C7-10 cicloalquiloxi, cicloalquil-C3-10, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6- alquilamino, heterociclila C2-10 (hidroxialcoxi C1-6), C3-10 carbociclila (hidroxialcoxi C1-6), arila C6-10 (hidroxialcoxi C1-6), ariloxi C6-10-alquila C1-6- heterobicicloxi fundido, C5-12 biciclilamino fundido, C5-12 heterobiciclilamino fundido, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclila fundida-C1-6- alcoxi, C5-12 biciclila fundida-C1-6-alquilamino, C5-12 heterobiciclila fundida- C1-6-alquilamino, C5-12 bicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobicicloxi fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclilamino fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 heterobiciclilamino fundido-C1-6-alcoxi, C5-12 biciclil-C(= O)-fundido, C5-12 biciclil-C(= O) O- fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclil-C(= O) O- fundido, C5-12 biciclilamino-C(= O)-fundido, C5-12 heterobiciclilamino-C(= O) fundido, C5-12 biciclila fundida -C(= O) NR7-, C512 heterobiciclila fundida -C(= O) NR7-, C5-12 espiro biciclila, C5-12 espiro heterobiciclila, C5-12 espiro biciclila-C1-6 alifático, C5-12 espiro heterobiciclila- C1-6 alifático, C5-12 espiro bicicloxi, C5-12 espiro heterobicicloxi, C5-12 espiro biciclilamino, C5-12 espiro heterobiciclilamino, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobiciclil-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C1-6-alquilamino, C5-12 espiro heterobiciclil-C1-6-alquilamino, C5-12 espiro bicicloxi-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobicicloxi-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclilamino-C1-6-alcoxi, C5-12 espiro heterobiciclilamino- C1-6-alcoxi, C5-12 espiro biciclil-C(= O)-, C512 espiro biciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) O-, C5-12 espiro biciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro heterobiciclilamino-C(= O)-, C5-12 espiro biciclil-C(= O) N(R7)-, C5-12 espiro heterobiciclil-C(= O) N(R )-, C2-10 heterociclila, cicloalquila C3-10, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10-C1-6 alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6- alifático, C6-10 aril-C2-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.
[00192] Em algumas formas de realização, cada R5 é, 7 7a 7 7 7 7a independentemente, H, R R NC(= O)-, R OC(= O)-, R C(= O)-, R R NS (= 7 7 7 7a 7 7 O)-, R OS (= O)-, R S (= O)-, R R NS (= O)2-, R OS (= O)2-, R S (= O)2-, C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, hidroxialifático C1-6, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático, C1-6 alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C2-10- heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6-alifático, C6-10 ariloxi-C1-6- alifático, C2-10 heterocicliloxi-C1-6-alifático, C3-10 cicloalquil-C1-6-alifático, C6- 10-arilamino-C1-6 alifático, C2-10-heterociclilamino-C1-6 alifático, C3-10- cicloalquilamino-C1-6 alifático, C6-10 arila, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila.
[00193] Em algumas formas de realização, cada R5a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, oxo (= O), R7aR7N-, 7 7a 7 7a 7 7 7 7a -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , - alcoxi-C1-6, heteroarila C1-9-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, heterociclila C2- 10-C1-6-alcoxi, heterociclilamino C2-10, heterociclila C2-10-C1-6-alquilamino ou ariloxi C6-10.
[00194] Em algumas formas de realização, cada R7 e R7a é independentemente H, C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, hidroxialifático C1-6, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6-alifático, C1-6-alquilamino-C1-6 alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C2-10-heterociclila C1-6-alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6-alifático, C6-10 ariloxi-C1-6 alifático, C2-10 heterocicliloxi-C1-6 alifático, C3-10 cicloalquil-C1-6- alifático, C1-6 arilamino-C1-6 alifático, C2-10-heterociclilamino-C1-6 alifático, C3-10-cicloalquilamino-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; com a condição de que quando R7 e R7a são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para, formar opcionalmente um anel de 3-8 membros substituído ou não substituído, ou um C5-12 biciclico espiro substituído ou não substituído ou anel bicíclico fundido C5-12.
[00195] Em algumas formas de realização, N, V1, V2, V3, V4 e C(= Y) de Fórmula (I) definem um grupo com a Fórmula (III): em que cada R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) 7 7a 7 7a 7 7 7 7a 7 NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) 5a 7 7a 7 7a 7 7 C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R7a)-, alifático C1-6, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-10-cicloalquiloxi, C6-10 aril-C1-6 alcoxi, C6-10 aril-C1-6- alquilamino, C1-9 heteroaril-C1-6-alcoxi, heteroarila C1-9-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-9, heteroariloxi C1-9-C1-6-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10 cicloalquila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t -, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G- (CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G- (CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alcoxi ou ciano; R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 5a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, alifático C1-6, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C16, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6-alquilamino C1-6, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-10- cicloalquiloxi, C6-10 aril-C1-6 alcoxi, C6-10 aril-C1-6-alquilamino, C1-9 heteroaril- C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-9, heteroariloxi C1- 9-C1-6-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10 cicloalquila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-4 heteroarila, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R3 é H, F, Cl, I, ciano, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= 7 7a 7 7 7 7a 7 7a O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , - 7 7a 7 7a 7 7 7a 7a 7 N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R R N- alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi- R7aR7N, R7S (= O)-alcoxi C1-6, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C2-6 haloalquila, C6-10 aril-C2-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C3-6-alcoxi, heteroariloxi C1- 9-C1-6-alcoxi, C3-10-cicloalquila-C2-6-alcoxi, heterociclil C2-10, cicloalquila C310, heterociclila C2-10-C1-6 alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6-alifático, C1-4 heteroarila, arila C6-10 substituída, heteroarila C1-4-C1-6-alifático, C6-10 aril-C3-6- alquila, C2-10 hetrerociclil-C1-6-alquila, C1-substituído -6 alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilamino-C1-6- halogenoalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6- alcoxi, C6-10 aril-C2-10-alcoxi, C2-10-heterociclila C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, C3-10-cicloalquiloxi, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquila (CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 7a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R7aR7N-alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi-R7aR7N, R7S (= O)-alcoxil° Ci-6, R7R7aN-C(= O)-Ci—6 alcoxi, Ci—6 alifático, C1-6 haloalquila, C2-10 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-5 cicloalquiloxi, arila C6-10-C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alcoxi, C1-9 heteroariloxi-C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, C2-10-heterociclila C1-6, heterociclila C2-10-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10 C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6- alquilamino, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-10, heterociclila C2-10, cicloalquila C3-10, alquenila C2 -10 heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, C6-10 aril-C2-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1- 6 -alifatico, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t -, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.
[00197] Em algumas formas de realização, A é: X é uma ligação, NR5, O, S,-(CH2)m-,-(CH2)mC(= Y)-,- (CH2)mC(= Y)-O-,-(CH2)mC(= Y)-N(R5)-,-(CH2)mS (= O)t-,-(CH2)mS (= O)tN(R7)-,-(CH2)mY-, -CH = CH-, ou-C = C-, em que cada t é 1 ou 2; cada m é 0, 1, 2 ou 3; Y é O; B é -NR7R7a, C4-12 carbociclila, C4-12 cicloalquila, C2-10 heterociclila, arila C6-10, heteroarila C1-9, C5-12 biciclila fundida, heterobiciclila C5-12 fundida, C5-12 biciclil espiro, ou C5-12 espiro heterobiciclila; em que cada um dos C4-12 carbociclila, C4-12 cicloalquila, C2-10 heterociclila, arila C6-10, heteroarila C1-9, C5-12 fundido biciclila, C5-12 heterobiciclila fundida, espiro biciclil C5-12 e C5-12 espiro heterobiciclil é opcionalmente substituído por oxo (= O), hidroxi, amino, halo, ciano, arila C6-10, heteroarila C1-9, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilamino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6-alquinila, C2-10 heterociclila, mercapto, nitro, C6-10 ariloxi, carboxi, alcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, C1-6 alquil-C(= O)-, C1-6-alquil-S (= O)-, C1-6 alquil-S (= O)2-, C1-6 alquila substituída com hidroxi S (= O)-, C1-6- alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, ou carboxi C1-6 alcoxi; R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 5a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, alifático C1-6, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C16, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6-alquilamino C1-6, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-10- cicloalquiloxi, C6-10 aril-C1-6 alcoxi, C6-10 aril-C1-6-alquilamino, C1-9 heteroaril- C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-9, heteroariloxi C1- 9-C1-6-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10 cicloalquila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P- G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G- (CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, etoxi ou ciano; R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 5a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, alifático C1-6, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C16, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6-alquilamino C1-6, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-10- cicloalquiloxi, C6-10 aril-C1-6 alcoxi, C6-10 aril-C1-6-alquilamino, C1-9 heteroaril- C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-9, heteroariloxi C1- 9-C1-6-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10 cicloalquila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-4 heteroarila, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é H, F, Cl, I, ciano, R7aR N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= O) 7 7a 7 7 7 7a 7 7a 7 NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) 7a 7 7a 7 7 7a 7a 7 C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R R N- alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi- R7aR7N, R7S (= O)-alquila C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C2-6 haloalquila, C6-10 aril-C2-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C3-6-alcoxi, C1-9 heteroariloxi-C1-6-alcoxi, C3-10-cicloalquila-C2-6-alcoxi, heterociclil C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila C2-10-C1-6 alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6 - alifatico, C1-4 heteroarila, arila C6-10 substituída, heteroarila C1-4 alifático C1-6, arila C6-10 substituído-C3-6-alquila, C2-10-heterociclila C1-6-alquila, C1-6 alcoxi, hidroxialcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C6-10 aril-C2- 10-alcoxi, C2-10-heterociclila C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, C3-10-cicloalquiloxi, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= 7 7a 7 7 7 7a 7 7a O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , - alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi- R7aR7N, R7S (= O)-alquila C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C1-6 haloalquila, C2-10 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-5 cicloalquiloxi, arila C6-10-C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alcoxi, C1-9 heteroariloxi C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, C2-10-heterociclila C1-6, heterociclila C2-10-C1-6-amino, cicloalquilamino-C3-10, heterociclil- C2-10 C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alquilamino, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-10, heterociclila C2-10, cicloalquila C3-10, C2-10 heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, C6-10 aril-C2-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6- alifático, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
[00198] cada R5 é, independentemente, H, R7R7aNC(= O)-, R7OC(= O)-, R 7 7 7a 7 7 7 7a 7 C(= O)-, R R NS (= O)-, R OS (= O)-, R S (= O)-, R R NS (= O)2-, R OS (= O)2-, R7S (= O)2-, alquila C1-3, haloalquila C1-3, C1-3 hidroxialquila, aminoalquila C1-3, C1-3 alcoxi-C1-3 alquila, C1-3 alquilamino-C1-3-alquila, C1-3- alquiltio-C1-3 alquila, C6-10 aril-C1-3-alquila, C1-9 heteroaril-C1-3-alquila, C2-10 heterociclil-alquila-C1-3, cicloalquila-C3-10-alquila-C1-3, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; e cada R7 e R7a é independentemente H, C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, hidroxialifático C1-6, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático, C1-6-alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6-alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; com a condição de que quando R7 e R7a são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para, opcionalmente, formar um anel com de 3 a 8 membros, substituído ou não substituído.
[00199] Em algumas formas de realização, A, X e B definem um grupo possuindo a Fórmula (II): em que D é O; n é 0, 1 ou 2; e cada R5a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, R 7a 7 7 7a 7 7a 7 7 R N-, -C(= O) NR R , -OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) 7 7a 7 7a 7 7a 7 7a 7 NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R7S (= O)2N(R7a)-, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilamino, C1-4 alquiltio, C6-10 arila, ou heteroarila C1-9.
[00200] Em algumas formas de realização, a Fórmula (IV) é em que V1 é N ou CR1, V2 representa N ou CR2, V3 é N ou CR3, e V4 é N ou CR4, em que no máximo um de V1, V2, V3 e V4 é N; T2 é N ou CR10; X é uma ligação, NR5, O, S,-(CH2)m-,-(CH2)mY-, -C(= O)-, - C(= O) NH-, -CH = CH-, ou-C = C-, em que cada m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; B é -NR7R7a, C4-12 carbociclila, C4-12 cicloalquila, C2-10 heterociclila, arila C6-10, heteroarila C1-9, C5-12 biciclila fundida, heterobiciclila C5-12 fundida, C5-12 biciclil espiro, ou C5-12 espiro heterobiciclila; em que cada um dos C4-12 carbociclila, C4-12 cicloalquila, C2-10 heterociclila, arila C6-10, heteroarila C1-9, C5-12 fundido biciclila, C5-12 heterobiciclila fundida, espiro biciclil C5-12 e C5-12 espiro heterobiciclila é opcionalmente substituído por oxo (= O), hidroxi, amino, halo, ciano, arila C6-10, heteroarila C1-9, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilamino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6-alquinila, C2-10 heterociclila, mercapto, nitro, C6-10 ariloxi, carboxi, alcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, C1-6 alquil-C(= O)-, C1-6-alquil-S (= O)-, C1-6 alquil-S = O) 2-, C1-6 alquila substituída com hidroxi- S (= O)-, C1-6 alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, ou carboxi C1-6 alcoxi; R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 5a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, alifático C1-6, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C16, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6-alquilamino C1-6, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-10- cicloalquiloxi, C6-10 aril-C1-6 alcoxi, C6-10 aril-C1-6-alquilamino, C1-9 heteroaril- C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-9, heteroariloxi C1- 9-C1-6-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10 cicloalquila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P- G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G- (CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, etoxi ou ciano; R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, - 7 7a 7 7 7 7a 7 OC(= O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) 5a 7 7a 7 7a 7 7 7a OR , -N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, alifático C1-6, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C16, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6-alquilamino C1-6, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-10- cicloalquiloxi, C6-10 aril-C1-6 alcoxi, C6-10 aril-C1-6-alquilamino, C1-9 heteroaril- C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, cicloalquilamino C3-10, heterociclila C2-10-C1-6-alcoxi, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-9, heteroariloxi C1- 9-C1-6-alcoxi, C2-10 heterociclila, C3-10 cicloalquila, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-4 heteroarila, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é H, F, Cl, I, ciano, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= O) 7 7a 7 7 7 7a 7 7a 7 NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , -N(R ) 7a 7 7a 7 7 7a 7a 7 C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R R N- alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi- R7aR7N, R7S (= O)-alquila C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C2-6 haloalquila, C6-10 aril-C2-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C3-6-alcoxi, C1-9 heteroariloxi-C1-6-alcoxi, C3-10-cicloalquila-C2-6-alcoxi, heterociclila C2-10, cicloalquila C3-10, heterociclila C2-10-C1-6 alifático, C3-10-cicloalquila-C1-6 - alifatico, C1-4 heteroarila, arila C6-10 substituída, heteroarila C1-4 alifático C1-6, arila C6-10 substituído-C3-6-alquila, C2-10-heterociclila C1-6-alquila, C1-6 alcoxi, hidroxialcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C6-10 aril-C2- 10-alcoxi, C2-10-heterociclila C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, heterocicliloxi C2-10, C3-10-cicloalquiloxi, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, R7aR7N-, -C(= O) NR7R7a, -OC(= 7 7a 7 7 7 7a 7 7a O) NR R , -OC(= O) OR , -N(R ) C(= O) NR R , -N(R ) C(= O) OR , - 7 7a 7 7a 7 7 7a 7a 7 N(R ) C(= O)-R , R R N-S (= O)2-, R S (= O)2-, R S (= O)2N(R )-, R R N- alquila C1-6, R7S (= O)-C1-6 alquila, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alquila, C1-6 alcoxi- R7aR7N, R7S (= O)-alquila C1-6 alcoxi, R7R7aN-C(= O)-C1-6 alcoxi, C1-6 alifático, C1-6 haloalquila, C2-10 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, C1-6 halogenoalcoxi, C1-6 alquilamino-C1-6-alcoxi, C1-6 alcoxi-C1-6-alcoxi, C3-5 cicloalquiloxi, arila C6-10-C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alcoxi, C1-9 heteroariloxi C1-6-alcoxi, C1-9 heteroaril-C1-6-alquilamino, C2-10-heterociclila C1-6, heterociclila C2-10-C1-6-amino, cicloalquilamino-C3-10, heterociclil- C2-10 C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alcoxi, C3-10 carbociclila-C1-6-alquilamino, C6-10 ariloxi, heteroariloxi C1-10, heterociclila C2-10, cicloalquila C3-10, C2-10 heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, C6-10 aril-C2-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6- alifático, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R5 é, independentemente, H, R7R7aNC(= O)-, R7OC(= 7 7 7a 7 7 7 7a O)-, R C(= O)-, R R NS (= O)-, R OS (= O)-, R S (= O)-, R R NS (= O)2-, R7OS (= O)2-, R7S (= O)2-, alquila C1-3, haloalquila C1-3, C1-3 hidroxialquila, aminoalquila C1-3, C1-3 alcoxi-C1-3 alquila, C1-3 alquilamino-C1-3-alquila, C1-3- alquiltio-C1-3 alquila, C6-10 aril-C1-3-alquila, C1-9 heteroaril-C1-3-alquila, C2-10 heterociclil-alquila-C1-3, cicloalquila-C3-10-alquila-C1-3, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; cada R7 e R7a é independentemente H, C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, hidroxialifático C1-6, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático C1-6, alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6-alifático, C6-10 arila, C1-9 heteroarila, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; com a condição de que quando R7 e R7a são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para, opcionalmente, formar um anel com de 3 a 8 membros, substituído ou não substituído; cada R8a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, - N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) O- alquila C1-4, -NHC(= O) NH-alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arila C6-10, arila C6-10-alquila-C1-4 ou heteroarila C1-9; n é 0, 1, 2 ou 3; e cada R10 é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, ou C1-4 alquiltio.
[00201] Em algumas formas de realização, B é -N(CH3)2, - N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH- alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4,-OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH-alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, trifluorometila, fenil-(CH2)P-G- (CH2)m-, (fenil substituído com flúor)-(CH2)P-G-(CH2)m-, tiazolil-(CH2)P-G- (CH2)m-, piridil-(CH2)P-G-(CH2)m-, feniletila, ciclo-hexil-(CH2)P-G-(CH2)m-, naftil-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou morfolinil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos fenil-(CH2)P-G-(CH2)m-, (fenil substituído com flúor)-(CH2)P-G- (CH2)m-, tiazolil-(CH2)P-G-(CH2)m-, piridila-(CH2)P-G-(CH2)m-, feniletila, ciclo-hexil-(CH2)P-G-(CH2)m-, naftil-(CH2)P-G-(CH2)m-, e morfolinil-(CH2)P- G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, etoxi ou ciano; R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH- alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4,-OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH-alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, trifluorometila, fenil-(CH2)P-G- (CH2)m-, (fenil substituído com flúor)-(CH2)P-G-(CH2)m-, tiazolil-(CH2)P-G- (CH2)m-, ou morfolinil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é H, F, Cl, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH- alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquila- NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, fenil-(CH2)P-G-(CH2)m-, (fenil substituído com flúor)-(CH2)P-G-(CH2)m-, tiazolil-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou morfolinil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-,-OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HN-S (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C14, -OC(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH- alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquila - NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, trifluorometila, fenil-(CH2)P-G-(CH2)m-, (fenil substituído com flúor)-(CH2)P-G-(CH2)m-, tiazolil-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou morfolinil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, C(= O), -C(= O) NH-,-OC(= O) NH-, -OC(= O)-, -NHC(= O) NH-, -HNS (= O)t-, -OS (= O)t-, ou -OS (= O)tNH-; cada t é 1 ou 2; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R5 é, independentemente, H, C1-3 alquila, fenila, benzila, piridila ou morfolino metila; cada R8a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, - N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) O- alquila C1-4, -NHC(= O) NH-alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arila C6-10, arila C6-10-alquila-C1-4 ou heteroarila C1-9; n é 0, 1, 2, ou 3; e cada R10 é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, ou C1-4 alquiltio.
[00202] Em algumas formas de realização, a fórmula (V) é em que V1 é N ou CR1, V2 é N ou CR2, V3 é N ou CR3, e V4 é N ou CR4, em que no máximo um de V1, V2, V3 e V4 é N; T3 é N ou CR10; T4 é NR5, O, S ou CR11R11a; X é uma ligação, NR5, O, S,-(CH2)m-,-(CH2)mY-, -C(= O)-, - C(= O) NH-, -CH = CH-, ou-C = C-, em que cada m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; B é -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, R1 é H5 F5 Cl5 Br5 I5 ciano5 hidroxi5 -N(CH3)25 -C(= O) NH- alquila C1-45 -OC(= O) NH-alquila C1-45-OC(= O) O-alquila C1-45 -NHC(= O) NH-alquila C1-45 -NHC(= O) O-alquila C1-45 -NHC(= O)-C1-4 alquila5 C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, trifluorometila, ou C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, em que G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, ou C(= O); cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; ou em que C6-10 aril-(CH2)P-G- (CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, etoxi ou ciano; R2 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH- alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4,-OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH-alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, trifluorometila, ou C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, em que G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, ou C(= O); cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; R3 é H, F, Cl, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH- alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquila- NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, ter butila, ou C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, ou C(= O); cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; R4 é H, F, I, ciano, hidroxi, -N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C14, -OC(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH- alquila C1-4, -NHC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquila - NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, trifluorometila, ou C6-10 aril-(CH2)P-G- (CH2)m-, em que G é O, S, NR5, S (= O), S (= O)2, ou C(= O); cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R5 é, independentemente, H, C1-4 alquila, fenila, benzila, piridila ou morfolino metila; e cada R8a, R10, R11, e R11a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, -N(CH3)2, -C(= O) NH-alquila C1-4, -OC(= O) NH alquila- C1-4, -OC(= O) O-alquila C1-4, -NHC(= O) NH-alquila C1-4, -NHC(= O) O- alquila C1-4, -NHC(= O)-C1-4 alquila, C1-4 alquil-NH-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2-, C1-4 alquil-S (= O)2NH-, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arila C6-10, arila C6- 10-alquila-C1-4 ou heteroarila C1-9.
[00203] Em algumas formas de realização, a fórmula (VI) é, em que E é N ou CR10; J é O, S, S (= O), S (= O)2, ou NR13 CR14R14a; k é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 0, 1 ou 2; R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, arila C6-10 -C1-6 alquila, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril- (CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil- (CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-ou -NHC(= O) NH-; cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril- (CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, C6-10 aril-C1-6 alquila, C3-10 e cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, etoxi, ou ciano; R3 é H, F, Cl, I, ciano, hidroxi, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)- ou -NHC(= O) NH-; cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R5 é, independentemente, H, R7R7aNC(= O)-, R7OC(= O)-, R7C(= O)-, alquila C1-3, haloalquila C1-3, C1-3 hidroxialquila, aminoalquila C1-3, C1-3 alcoxi-C1-3-alquila, C1-3 alquilamino-C1-3-alquila, C1-3- alquiltio-C1-3 alquila, C6-10 aril-C1-3-alquila, C1-9 heteroaril-C1-3- alquila, heterociclil-C2-10 alquila-C1-3, cicloalquila-C3-10-alquila-C1-3, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; cada R8a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, - N(CH3)2, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilamino, C1-4 alquiltio, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-4-alquila ou C1-9 heteroarila; n é 0, 1, 2 ou 3; R10 é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, ou C1-4 alquiltio; cada R12 representa um grupo oxo (= O), hidroxi, amino, halo, ciano, alcoxi C1-10, C1-10 alquilamino, alquiltio C1-10, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, mercapto, nitro, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10, C6-10 ariloxi, carboxi, alcoxi C1-6 substituído com hidroxi, C1-6 alquila substituída com hidroxi-C(= O)-, C1-6 alquil -C(= O)-, C1-6-alquil-S (= O)-, C1- 6-alquil-S (= O)2-, C1-6-alquila substituída com hidroxi-S (= O)-, C1-6-alquila substituída com hidroxi-S (= O)2-, ou carboxi C1-6 alcoxi; R13 é H, C1-4 alquila, C2-4 alquinila, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi substituído com hidroxi, C1-4 carboxialcoxi, C1-4 alquilcarbonila ou C1-4 alquilcarbonila substituída com hidroxi; e cada R14 e R14a é independentemente H, hidroxi, carboxi, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi ou C1-4 alquilamino.
[00204] Em algumas formas de realização, R1 é independentemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, C6-8 aril-(CH2)P-G-(CH2)m- ou C4-6 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é NR5, O ou S, cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; ou em que cada um dos C6-8 aril-(CH2)P-G-(CH2)m- e C4-6 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, ou ciano; e R3 é, independentemente, H, F, Cl, I, ciano, hidroxi, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, C6-8 aril-(CH2)P-G-(CH2)m- ou heteroaril- C4-6 (CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S, cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3.
[00205] Em algumas formas de realização, a Fórmula (VII) é em que R1 é H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, C6-10 aril-(CH2)P- G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G- (CH2)m-, ou C3-10-cicloalquila-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-ou -NHC(= O) NH-; cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, ciano, etinila, metoxi, etoxi, ou propinila; R3 é H, F, Cl, I, ciano, hidroxi, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialcoxi, aminoalcoxi C1-6, C1-6 haloalcoxi, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O, S, NR5, C(= O), -C(= O) NH-, -OC(= O) NH-, -OC(= O)-ou -NHC(= O) NH-; cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R5 é, independentemente, H, R7R7aNC(= O)-, R7OC(= O)-, R7C(= O)-, alquila C1-3, haloalquila C1-3, C1-3 hidroxialquila, aminoalquila C1-3, C1-3 alcoxi-C1-3-alquila, C1-3 alquilamino-C1-3-alquila, C1-3- alquiltio-C1-3 alquila, C6-10 aril-C1-3-alquila, C1-9 heteroaril-C1-3- alquila, heterociclil-C2-10 alquila-C1-3, cicloalquila-C3-10-alquila-C1-3, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; cada R7 é, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 haloalifático, hidroxialifático C1-6, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático C1-6, alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril- C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10-cicloalquila-C1-6 -alifatico, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C3-10 carbociclila; cada R7a é independentemente alquila C1-6, C1-6 haloalifático, hidroxialifático C1-6, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático C1-6, alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6 alifático, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10- cicloalquila-C1-6-alifático, arila C6-10, heteroarila C1-9, heterociclila C2-10 ou C310 carbociclila; com a condição de que quando R7 e R7a são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para, opcionalmente, formar um anel com de 3 a 8 membros, substituído ou não substituído; cada R8a é independentemente H, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, - N(CH3)2, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilamino, C1-4 alquiltio, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-4-alquila ou C1-9 heteroarila; e n é 0, 1, 2 ou 3.
[00206] Em algumas formas de realização, cada R7 é, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-4 alcoxi-C1-6 alquila, cada R7a é independentemente alquila C1-6, C1-4 alcoxi-C1-6 alquila
[00207] Em outro aspecto, È proporcionado aqui um dos compostos como se segue, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, óxido de nitrogênio, hidrato, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não se limitando a:
[00208] Aqui proporcionados inclui o uso de um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar a gravidade da fibrose de tecido ou órgão em um paciente, incluindo os aqui descritos. Aqui proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (V), (VI), (VII) ou (IV), em associação com pelo menos um carreador, excipiente, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00209] Aqui proporcionadas são as composições farmacêuticas que compreendem um composto aqui descrito, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, óxido de nitrogênio, hidrato, solvato, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga do mesmo; e opcionalmente um carreador, excipiente, diluente, adjuvante, veículo farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos.
[00210] É também aqui proporcionado um método de tratamento da gravidade da fibrose de tecido ou órgão em um paciente ou susceptível a tal tipo de fibrose, o método compreendendo o tratamento do indivíduo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (V), (VI), (VII) ou (IV).
[00211] Aqui proporcionadas, o distúrbio de fibrose do tecido ou órgão é a fibrose intersticial renal, glomerulosclerose, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose do peritoneu, fibrose do miocárdio, dermatofibrose, aderências pós-operatórias, hipertrofia benigna da próstata, fibrose muscular esquelética, dermatoesclerose, esclerose múltipla, fibrose pancreática, cirrose do fígado, miossarcoma, neurofibroma, fibrose intersticial pulmonar, nefropatia diabética, mal de Alzheimer ou fibrose vascular. Em outras formas de realização, aderências pós-cirúrgicas é a cura de cicatriz.
[00212] A menos que indicado de outra forma, todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, óxidos de nitrogênio, hidratos, solvatos, metabolitos, sais, e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos estão dentro do escopo da invenção.
[00213] Em certas formas de realização, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável. A frase "farmaceuticamente aceitável" se refere a que a substância ou a composição deve ser compatível quimicamente e / ou toxicologicamente com os outros ingredientes que compreendem uma formulação, e / ou com o mamífero a ser tratado com a mesma.
[00214] Os compostos aqui descritos incluem igualmente os sais de tais compostos que não são, necessariamente, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e que podem ser úteis como intermediários para a preparação e / ou purificação de compostos de Fórmula (I), (V), (VI), (VII) ou (IV) e / ou para a separação de enanciômeros de compostos de Fórmula (I), (V), (VI), (VII) ou (IV).
[00215] Se o composto aqui descrito é uma base, o sal desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes. Ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico; um ácido piranosidila, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico; um ácido alfa-hidroxi, tais como ácido cítrico ou ácido tartárico; um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico; um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido p- toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, e semelhantes.
[00216] Se o composto aqui descrito é um ácido, o sal desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal terroso alcalino, e outros semelhantes. Alguns exemplos não limitativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secundárias, e terciárias, e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio, lítio, e outros semelhantes.
[00217] De acordo com outro aspecto, a invenção apresenta composições farmacêuticas que incluem um composto de Fórmula (I), (V), (VI), (VII) ou (IV), um composto aqui enumerado, ou um composto mencionado nos Exemplos 1 a 72, e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto nas composições aqui revelado é tal que é eficaz para tratar de forma detectável ou diminuir a severidade de uma doença fibrótica de tecido ou órgão, em um paciente.
[00218] É também será apreciado que alguns dos compostos aqui descritos podem existir na forma livre para tratamento, ou quando apropriado, como um seu derivado farmaceuticamente aceitável. Alguns exemplos não limitativos do seu derivado farmaceuticamente aceitável incluem pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, sais, ésteres, sais destes ésteres, ou quaisquer outros adutos ou derivados que durante a administração a um paciente necessitado seja capaz de proporcionar, diretamente ou indiretamente, um composto conforme de outro modo aqui descrito, ou um metabolito ou resíduo do mesmo.
[00219] Conforme descrito acima, as composições farmaceuticamente aceitáveis aqui descritas compreendem adicionalmente um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, o qual, tal como aqui utilizado, inclui todos e quaisquer solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, auxiliares de dispersão ou de suspensão, agentes ativos de superfície, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsionantes, conservantes, ligandos sólidos, lubrificantes e similares, conforme adequado para a forma de dosagem particular desejada. Troy et al, Remington: A Science and Practice of Pharmacy, 21 ed, 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia e Swarbrick et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds, 19881999, Marcel Dekker, New York, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade, são revelados vários carreadores usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a sua preparação. Exceto na medida em que qualquer meio carreador convencional seja incompatível com os compostos aqui revelados, tais como por produzir qualquer efeito biológico indesejável ou interagir de outro modo de um modo prejudicial com qualquer outro (s) componente (s) da composição farmaceuticamente aceitável, o seu uso está contemplado como estando dentro o escopo da presente invenção.
[00220] Alguns exemplos não limitativos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina do soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico ou de potássio, sorbato, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato de dissódio, fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno- polioxipropileno, gordura de lã, açúcares tais como lactose, glucose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras para supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar- ágar; Os agentes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio tamponantes; ácido algínico; água apirógena; solução salina isotônica; Solução de Ringer; álcool etílico, e soluções tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes colorantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, agentes aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes.
[00221] As composições aqui reveladas podem ser administradas oralmente, parentericamente, por inalação de um spray, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por via de um reservatório implantado. As composições farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos incluem administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, grânulos, suspensões ou soluções aquosas.
[00222] As composições aqui descritas podem ser administradas por via oral nas formas de dosagem seguintes: comprimidos, pastilhas, cápsulas, pós dispensáveis, partículas ou suspensões, xarope, e elixires. Em alternativa, as composições aqui descritas podem ser para uso externo na forma de pomada, de gel, ou emplastro medicado; ou elas podem ser administradas por via parentérica sob a forma de solução ou suspensão injetável estéril.
[00223] Os compostos aqui descritos podem ser administrados por via parentérica ou por via intraperitoneal. Os compostos aqui descritos (como bases livres ou sais farmaceuticamente aceitáveis) podem ser formulados em soluções ou suspensões em água adequadamente misturadas com tensoativo (por exemplo, hidroxipropil celulose, polivinil-pirrolidona). A dispersão também pode ser preparada a partir de uma mistura dos compostos ativos em glicerina, líquido, polietileno glicol e óleo. Em condições normais de armazenamento e uso, estas preparações podem conter conservantes para prevenir o crescimento de microorganismos.
[00224] As formas farmacêuticas adequadas para injeção incluem água estéril ou dispersão e pó estéril (utilizado para a preparação temporária de soluções injetáveis estéreis ou dispersões). Em todos os casos, essas formas devem ser estéreis e devem ser fluidas para permitir a sua descarga a partir da seringa de injeção. Estas formas devem ser estáveis nas condições de produção e de armazenamento, e devem impedir a poluição de microorganismos (tais como bactérias e fungos). Os carreadores podem ser solventes ou meios de dispersão, incluindo, por exemplo, água, álcoois (tais como glicerina, propileno glicol e polietileno glicol líquido), óleos vegetais e as combinações dos mesmos.
[00225] Os compostos aqui descritos podem ser administrados em uma forma local em vez de sistêmica, por exemplo, por via de injeção do composto diretamente no órgão, muitas vezes em um depósito ou formulação de liberação sustentada. Além disso, a composição farmacêutica que compreende um composto aqui descrito pode ser administrada em um sistema de dispensação de droga direcionada, por exemplo, em um lipossoma revestido com anticorpo específico do órgão. Os lipossomas podem ser direcionados para e absorvidos seletivamente pelo órgão. Além disso, as composições farmacêuticas que compreendem um composto aqui revelado, podem ser fornecidas sob a forma de uma formulação de liberação rápida, sob a forma de uma formulação de liberação prolongada, ou sob a forma de uma formulação de liberação intermediária.
[00226] Para administração por inalação, os compostos aqui descritos podem estar em uma forma como um aerossol, uma névoa ou em pó. As composições farmacêuticas que compreendem um composto aqui descrito podem ser convenientemente dispensadas na forma de uma apresentação de spray de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando um valor para dispensar uma quantidade medida. As cápsulas e cartuchos, tal como, a título de exemplo apenas, gelatina para uso em um inalador ou insuflador talvez formulado contendo uma mistura em pó do composto aqui descrito e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
[00227] Os compostos aqui descritos podem também ser formulados em composições retais tais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossol, supositórios retais, gelatinas, supositórios ou enemas de retenção, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como quaisquer polímeros sintéticos adequados para a preparação de bases para supositórios, tais como polivinilpirrolidona, PEG e semelhantes. Em formas de supositório das composições, uma cera de baixo ponto de fusão tal como, mas não se limitando a, uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos, opcionalmente em combinação com a manteiga de cacau é primeiro fundida.
[00228] Além disso, o composto aqui descrito pode ser utilizado em combinação com outros agentes de tratamento da fibrose, tais como, mas não limitados a, ivacaftor, roflumilaste, pirfenidona, miglustato, losartan, ACTIMMUNE ® (interferon gama-1B), dornase alfa, VELDONA® (interferon alfa), ataluren, hormona cortical, metotrexato, tacrolimus e as combinações dos mesmos.
[00229] As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. A formulação adequada é dependente da via de administração escolhida. Qualquer um dentre as técnicas, os carreadores, e os excipientes bem conhecidos, pode ser usado como adequado e como entendido na técnica. As composições farmacêuticas que compreendem um composto aqui descrito podem ser fabricadas de um modo convencional, tal como, a título de exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsão, encapsulação, aprisionamento ou compressão.
[00230] As composições farmacêuticas aqui descritas incluem pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto aqui descrito como ingrediente ativo em mistura livre de ácido ou forma de base livre, ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, as composições farmacêuticas aqui reveladas incluem outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e / ou tampões. Além disso, as composições farmacêuticas contêm outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[00231] Os métodos para a preparação das composições farmacêuticas aqui descritas incluem formular os compostos aqui descritos com um ou mais excipientes ou veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis para formar um sólido, semi-sólido ou líquido. Alguns exemplos não limitativos de composições sólidas incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Alguns exemplos não limitativos de composições líquidas incluem soluções, em que um composto é dissolvido, emulsões, compreendendo um composto, ou uma solução contendo lipossomas, micelas, ou nanopartículas compreendendo um composto como aqui descrito. Alguns exemplos não limitativos de composições semi-sólidas incluem geles, cremes e suspensões. As composições podem estar em soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em um líquido antes do uso, ou como emulsões. As composições farmacêuticas aqui descritas podem também conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes ou emulsionantes, agentes tamponantes de pH, e assim por diante.
[00232] Os compostos aqui revelados são de preferência formulados em uma forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. O termo "forma de unidade de dosagem" se refere à uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Deve ser entendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições aqui revelados irá ser decidido pelo médico assistente dentro do escopo do julgamento médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico usado; a composição específica usada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico usado; a duração do tratamento; drogas utilizadas em combinação ou coincidentes com o composto específico utilizado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
[00233] A dose eficaz dos ingredientes ativos utilizada pode variar com o composto utilizado, o modo de administração e a gravidade da doença a ser tratada. No entanto, tipicamente, um resultado desejável pode ser atingido quando o composto aqui descrito é administrado a uma dose de cerca de 0,25 a 1000 mg / kg de peso corporal do animal por dia. Mais de preferência, ele é administrado em 2 a 4 doses separadas por dia, ou na forma de liberação lenta. Para a maioria dos mamíferos de grande porte, a dose total diária é de cerca de 1 a 100 mg / kg, mais de preferência cerca de 2 a 80 mg / kg. A forma de dosagem adequada para o uso interno compreende cerca de 0,25 a 500 mg do composto ativo suficientemente misturado com um veículo sólido ou líquido farmaceuticamente aceitável. A dosagem pode ser ajustada para proporcionar a melhor resposta ao tratamento. Além disso, mediante necessidade urgente da condição a ser tratada, várias doses separadas por dia podem ser administradas, ou a dose pode ser reduzida proporcionalmente.
[00234] As propriedades biológicas seletivas dos compostos pode ser melhorada através de serem modificados por grupos funcionais adicionais adequados. Tal modificação é conhecida no campo e aqui inclui a modificação de penetração em cavidades biológicas (tal como sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumenta a eficácia oral e melhora a solubilidade de modo que ele pode ser administrado por injeção, altera o metabolismo e altera a excreção.
[00235] O composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato aqui revelado, pode ser utilizado eficazmente para a prevenção, controle, tratamento ou mitigação da gravidade de fibrose de tecido ou órgão em um paciente, especialmente em fibrose intersticial renal, glomerulosclerose, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose do peritoneu, fibrose do miocárdio, dermatofibrose, aderências pós-cirúrgica, hipertrofia benigna da próstata, fibrose muscular esquelética, dermatoesclerose, esclerose múltipla, fibrose pancreática, cirrose do fígado, miossarcoma, neurofibroma, fibrose intersticial pulmonar, nefropatia diabética, mal de Alzheimer ou fibrose vascular.
[00236] Geralmente, os compostos aqui descritos podem ser preparados por métodos aqui descritos, em que os substituintes são como definidos para as Fórmulas (I), (V), (VI), (VII) ou (IV), acima, exceto onde mais notáveis. Os esquemas seguintes não limitativos e exemplos são apresentados para exemplificar a invenção.
[00237] As pessoas versadas na técnica irão reconhecer que as reações químicas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar uma série de outros compostos aqui descritos, e métodos alternativos para a preparação dos compostos aqui descritos, são considerados como estando dentro do escopo aqui descrito. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso por modificações evidentes para as pessoas versadas na técnica, por exemplo, por proteção apropriada grupos interferentes, utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica que não os descritos, e / ou fazendo modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui descritas ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos aqui revelados.
[00238] Nos exemplos descritos abaixo, salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company e Alfa Chemical Company, e foram utilizados sem purificação adicional a menos que indicado de outra forma. Solventes comuns foram adquiridos de fornecedores comerciais, tais como Shantou Xilong Chemical Fatory, Guangdong Guanghua Reagente Chemical Fatory Co. Ltd., Guangzhou Reagente Chemical Fatory, Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagente Chemical Ltd., e Qingdao Oceano Chemical Fatory.
[00239] THF anidro, dioxano, tolueno, e éter foram obtidos por meio de refluxo do solvente com o sódio. CH2Cl2 anidro e CHCl3 foram obtidos por meio de refluxo do solvente com CaH2. EtOAc, PE, hexano, DMAC e DMF foram tratados com Na2SO4 anidro antes do uso.
[00240] As reações apresentadas abaixo foram realizadas geralmente sob uma pressão positiva de argônio ou nitrogênio ou com um tubo de secagem (a menos que indicado de outra forma) em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente equipados com septos de borracha para a introdução dos substratos e reagentes através de uma seringa. O material de vidro foi seco em estufa e / ou seco por calor.
[00241] A cromatografia em coluna foi realizada utilizando uma coluna de gel de sílica. Gel de sílica (300 a 400 mesh) foi adquirido a partir de Qingdao Oceano Chemical Factory. Os espectros de 1H RMN foram registrados com um espectrômetro Bruker de 400 MHz à temperatura ambiente. Os espectros de 1H RMN foram obtidos como CDCl3, DMSO-d6, CD3OD ou soluções de d6-acetona (reportados em ppm), utilizando TMS (0 ppm) ou clorofórmio (7,25 ppm) como o padrão de referência. Quando as multiplicidades dos picos são relatadas, as seguintes abreviaturas são usadas: s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (alargado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). As constantes de acoplamento, quando dadas, são registradas em Hertz (Hz).
[00242] Dados de espectrometria de massa de baixa resolução (MS) também foram determinados com um espectrômetro de Agilent 6320 série LC-MS equipado com bombas binárias G1312A, um CTP G1316A (Controle de Temperatura da Coluna, mantida a 30 ° C), um amostrador automático G1329A e um detector G1315B DAD foram utilizados na análise, uma fonte de ESI foi usada no espectrômetro de LC-MS.
[00243] Dados de espectrometria de massa de baixa resolução (MS) também foram determinados com um espectrômetro de Agilent 6120 série LC-MS equipado com bomba de G1311A Quaternary, um TCC G1316A (Controle de Temperatura da Coluna, mantida a 30 °C), um amostrador automático G1329A e um detector G1315D DAD foram utilizados na análise, uma fonte de ESI foi usada no espectrômetro de LC-MS.
[00244] Ambos os espectrômetros de LC-MS foram equipados com um Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 30 mm, 5μM. O volume de injeção foi decidido pela concentração da amostra. A vazão foi de 0,6 mL / min. Os picos de HPLC foram registrados por UV-Vis de comprimento de onda a 210 nm e 254 nm. A fase móvel foi de 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrila (fase A) e 0,1 % de ácido fórmico em água ultrapura (fase B). A condição de gradiente é mostrada na Tabela 1: Tabela 1
[00245] As purezas dos compostos foram também avaliadas pela cromatografia líquida de alta eficiência Agilent Série 1100 (HPLC) com detecção de UV a 210 nm e 254 nm (coluna Zorbax SB-C18, 2,1 x 30 mm, 4 mícrons, 10 min, vazão de 0,6 mL / min, 5 a 95 % (0,1 % de ácido fórmico em CH3CN) em (0,1 % de ácido fórmico em H2O). a coluna foi operada a 40°C.
[00246] As seguintes abreviaturas são usadas ao longo do relatório descritivo: BPO peróxido de benzoíla NH4Cl cloreto de amônio BOC, Boc terc-butiloxicarbonila Boc2O dicarbonato de di-terc-butila Cs2CO3 carbonato de césio CHCl3 CCl4 CDCl3 CuI clorofórmio tetracloreto de carbono clorofórmio deuterado iodeto de cobre (I) DMAC N, N-dimetilacetamida DMF dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMSO dimetilsulfóxido EtOAc acetato de etila g grama h hora (s) min minuto (s) HCl ácido clorídrico H2 hidrogênio MeOH, CH3OH metanol EtOH etanol CH2Cl2, DCM diclorometano mL, ml mililitro N2 nitrogênio Pd / C paládio sobre carvão PE éter de petróleo (60 a 90 ° C) K2CO3 carbonato de potássio TA, ta, temperatura ambiente NaHCO3 bicarbonato de sódio NaCl cloreto de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NaOH hidróxido de sódio THF tetra-hidrofurano ET3N, TEA trietilamina NBS N-bromosuccinimida H2O água AlME3 trimetilalumínio Reagente de Lawesson 2,4-dissulfureto de 1,3,2,4-ditiadifosfetano,2,4-bis(4- etoxifenila) TBAB brometo de tetrabutil amônio RH2 (OAc)2 acetato de ródio (II) PFD pirfenidona Esquema 1
[00247] O composto 3, em que cada um de V1, V2, V3, V4, A, B e X é como definido acima, pode ser preparado pelo processo ilustrado no Esquema 1. Uma mistura do composto 1, composto 2, uma base (tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, etc.) e um ligando (tal como 8-hidroxiquinolina, 2-oxociclo-hexanocarboxilato de etila, N, N'- dimetiletano-1,2-diamina, etc) dissolvido em um solvente (tal como dioxano, N, N-dimetil formamida ou dimetil sulfóxido) é aquecido a uma temperatura adequada (tal como 50 a 140°C) sob uma atmosfera de nitrogênio para dar o composto alvo 3.Esquema 2
[00248] O composto 6, em que cada um de R2, R4, X e B é como definido acima, pode ser preparado pelo processo ilustrado no Esquema 2. Uma mistura contendo derivado de iodo 4, derivado de piridona 5, uma base (tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, etc.) e um ligando (tal como 8-hidroxiquinolina, 2-oxociclo-hexanocarboxilato de etila, N, N'-dimetil-etano-1,2-diamina, etc) dissolvido em um solvente (tal como dioxano, N, N-dimetil formamida ou dimetil sulfóxido) é aquecida a uma temperatura adequada (tal como 50 a 140°C) sob uma atmosfera de nitrogênio para dar o composto 6.Esquema 3
[00249] Composto 9, em que cada um de R2, R4 e B é como definido acima, pode ser preparado pelo processo ilustrado no Esquema 3. Derivado de tiazol 7 é reagido com NBS para se obter um derivado contendo bromo 8. Uma mistura de derivado contendo bromo 8, os derivados de piridona 5, uma base (tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, etc), um ligando (tais como 8-hidroxiquinolinamorfolina, 2-oxociclo- hexanocarboxilato de etila, N, N'-dimetil-1,2-etano diamina, etc) dissolvido em um solvente (tal como dioxano, N, N-dimetil formamida ou dimetil sulfóxido) é aquecido a uma temperatura adequada (tal como 50 a 140°C) sob uma atmosfera de nitrogênio para dar o composto 9.Esquema 4
[00250] Composto 13, em que cada um de R1, R3 e B é como aqui definido, pode ser preparado pelo processo ilustrado no Esquema 4. As aminas 11 podem ser preparadas por meio de hidrogenação catalítica de derivados de nitro 10. As aminas 11 são então reagidas com o composto 12 sob a ação de trimetil alumínio em um solvente orgânico (tal como diclorometano, etc.) para dar o composto alvo 13.Esquema 5
[00251] Composto 16, em que cada um de R1, R3 e B é como aqui definido, pode ser preparado pelo processo ilustrado no Esquema 5. Derivado de tiazol 7 pode ser transformado em derivado de nitro 14, sob a ação de um ácido forte (tal como ácido nítrico concentrado, ácido sulfúrico concentrado, etc.). O derivado de nitro 14 é então reduzido por meio de hidrogenação catalítica para se obter amina 15 seguido por reação com o composto 12 sob a ação de trimetil alumínio em um solvente orgânico (tal como diclorometano, etc.) para dar o composto alvo 16. Esquema 6
[00252] Composto 18, em que cada um de R1, R3, R5a, n e D é como aqui definido, pode ser preparado pelo processo ilustrado no Esquema 6. Composto tricíclico fundido 17 é reagido com o composto 12 sob a ação de trimetil alumínio em um solvente orgânico (tal como o diclorometano, etc.) para dar o composto alvo 18. EXEMPLOS Exemplo 1 1-(4- fluoro-3 (morfolinometil) fenil)-5-metilpiridin-2 (1H)-ona Etapa 1) 4-(2-fluoro-4-iodobenzil) morfolina
[00253] A uma solução de 2-fluoro-4-iodotolueno (23,60 g, 0,10 mol) em CHCl3 (1000 mL) foi adicionado BPO (0,55 g, 2,27 mmol) e NBS (24,92 g, 0,14 mol) sob N2. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 6 h, depois resfriou-se e filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi adicionado a uma solução de morfolina (43,56 g, 0,50 mol) em EtOH(1000 ml) sob N2. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 3: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (4,82 g, 15 %).Etapa 2) 1-(4- fluoro-3 (morfolinometil) fenil)-5-metilpiridin-2 (1H)-ona
[00254] Uma mistura de CuI (0,19 g, 1 mmol), Cs2CO3 (6,85 g, 20 mmol) e 2-oxociclo-hexanocarboxilato de etila (0,34 g, 2 mmol) em DMSO (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min sob N2. Em seguida, a mistura de reação foi adicionada uma solução de 5-metilpiridona (1,09 g, 10 mmol) e 4-(2-fluoro-4-iodobenzil) morfolina (3,21 g, 10 mmol) em DMSO (12 mL) através de uma seringa. A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante a noite, resfriada até a temperatura ambiente e filtrou-se. O filtrado foi diluído com H2O (50 mL) foi extraída com CH2Cl2 (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 10: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,70 g, 23 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 303,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.28"*u."5J+."5.38-3,32 (m, 4H), 3,86-3,97 (m, 4H), 4,44 (s, 2H), 6,47 (d, 1 H, J = 9,6 Hz), 7,39-7,44 (m, 2 H), 7,48 (s, 1H), 7,52-7,55 (m, 1 H), 7,99 (t, 1H, J = 8,2 Hz). Exemplo 2 1-(4- fluoro-3 (morfolinometil) fenil)-3,5-dimetilpiridin-2 (1H)-ona
[00255] Uma mistura de 3,5-dimetilpiridin-2 (1H)-ona (0,22 g, 1,80 mmol), 4-(2-fluoro-4-iodobenzil) morfolina (0,58 g, 1,80 mmol), K2CO3 (2,48 g, 18 mmol), CuI (0,02 g, 0,1 mmol) e DMF (3 mL) foi submetida a refluxo sob N2. O processo da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrou-se. Ao filtrado foi adicionado H2O (10 mL) e CH2Cl2 (20 mL). A camada de CH2Cl2 foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (20 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,28 g, 50 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 317,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.28"*u."5J+."4.38"*u."5J+."4.83"*u."4J+."6.32 (m, 4H), 4,32 (m, 4H), 6,97 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,31 (d, 1H), 8,1 (s, 1 H). Exemplo 3 1-(3-fluoro-4-((4-metilpiperazin-1-il) metil) fenil)-3,5-dimetilpiridin-2(1H)-ona Etapa 1) 1-(2-fluoro-4-iodobenzil)-4-metilpiperazina
[00256] A uma mistura de 2-fluoro-4-iodotolueno (0,94 g, 4,0 mmol) em CCl4 (40 mL) foram adicionados BPO (0,02 g, 0,08 mmol) e NBS (0,78 g, 4,4 mmol) sob N2. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 5 h, depois resfriada e concentrada em vácuo. Ao resíduo foi adicionada uma solução de metilpiperazina (2,00 g, 20 mmol) em EtOH(40 mL) sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 10: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,69 g, 52 %).Etapa 2) 1-(3-fluoro-4-((4-metilpiperazin-1-il) metil) fenil)-3,5-dimetil- piridin-2 (1H)-ona
[00257] Uma mistura de 3,5-dimetilpiridin-2 (1H)-ona (0,07 g, 0,57 mmol), 1-(2-fluoro-4-iodobenzil)-4-metilpiperazina (0,19 g, 0,57 mmol), K2CO3 (0,08 g, 0,58 mmol), CuI (0,005 g, 0,026 mmol) e DMF (1 mL) foi submetida a refluxo sob N2. O processo da reação foi monitorado por TLC. Após a reação ter sido completada, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. À mistura resultante foi adicionada H2O (5 ml) e CH2Cl2 (10 mL x 3). A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,07 g, 37 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 317,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.2:"*u."5J+."4.39"*u."5J+."4.4;"*u."5J+."4.68- 2,54 (m, 8H), 3,61 (s, 2 H), 6,97 (s, 1H), 7,11-7,15 (m, 3H), 7,47-7,511 (m, 1 H). Exemplo 4 1-(4-((dietilamino) metil)-3-fluorofenil)-3,5-dimetilpiridin-2 (1H)-ona Etapa 1) 1-(bromometil)-2-fluoro-4-iodobenzeno
[00258] A uma solução de 2-fluoro-4-iodotolueno (2,83 g, 12 mmol) em CCl4 (120 mL) foram adicionados NBS (2,24 g, 12,6 mmol) e BPO (0,06 g, 0,24 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 9 h sob N2, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE) para dar o composto do título como um sólido branco (2,16 g, 57 %).Etapa 2) N-etil-N-(2-fluoro-4-iodobenzil) etanamina
[00259] Uma mistura de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-iodobenzeno (1,89 g, 6,0 mmol) e uma solução de dietilamina (2,19 g, 30 mmol) em EtOH(60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob N2, em seguida concentrou-se in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAC(100 mL), e lavou-se com água (100 mL x 3), seguida por salmoura (100 mL). A fase orgânica foi concentrada em vácuo para dar o composto do título como um óleo incolor (1,72 g, 94 %).Etapa 3) 1-(4-((dietilamino) metil)-3-fluorofenil)-3,5-dimetilpiridin-2 (1H)- ona
[00260] A uma solução de N-etil-N-(2-fluoro-4-iodobenzil) etanamina (1,72 g, 5,60 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionado 3,5-dimetil-piridona (0,69 g, 5,60 mmol), N, N'-dimetil-etano-1,2-diamina (0,20 g, 2,24 mmol), CuI (0,21 g, 1,12 mmol) e fosfato de potássio (2,38 g, 11,20 mmol) sob N2. A mistura de reação foi aquecida a 110°C por 9 h, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e verteu-se em CH2Cl2 (200 mL). A mistura foi filtrada, e o filtrado foi lavado com água (200 mL x 3) e salmoura (200 mL). A fase orgânica foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2 / MeOH(v / v) = 10: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,23 g, 14 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 303,7 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCi3): h 3.28 *V. 8 J. L ? 9.4 Jz+, 4.29 *u. 5J+. 4.39 *u. 3H), 2,53-2,58 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,15-7,09 (m, 3 H), 7,55 (t, 1H, J = 8,2 Hz). Exemplo 5 3-(4- fluoro-3 (morfolinometil) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenzeno
[00261] A uma solução de 1-metil-2-fluoro-4-nitrobenzeno (4,96 g, 32 mmol) e NBS (6,05 g, 34 mmol) em CCl4 (80 mL) foi adicionado BPO (0,39 g, 1,6 mmol). A mistura foi aquecida a 68°C durante 5 h, depois filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 20: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (4,53 g, 60 %).Etapa 2) 4-(2-fluoro-4-nitrobenzil) morfolina
[00262] A uma solução de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenzeno (3,04 g, 13 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foram adicionados morfolina (1,74 g, 20 mmol) e ET3N(2,63 g, 26 mmol). A reação foi submetida a refluxo durante a noite, e depois concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,05 g, 65 %).Etapa 3) 3-fluoro-4-(morfolinometil) anilina
[00263] A uma solução de 4-(2-fluoro-4-nitrobenzil) morfolina (14,80 g, 62 mmol) em MeOH(100 mL) foi adicionado Pd / C(4,0 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite e filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo acastanhado (11,27 g, 87 %). Etapa 4) 3-(4- fluoro-3 (morfolinometil) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)- ona
[00264] Uma mistura de 3-fluoro-4-(morfolinometil) anilina (0,21 g, 1,00 mmol), CH2Cl2 anidro (10 mL) e trimetil alumínio (4,5 mL, 4,5 mmol, 1,0 M em heptano) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min sob N2, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (0,19 g, 1,20 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,105 g, 30 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 318,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.3:"*u."5J+."4.53"*u."5J+."4.75"*u."6J+."5.84 (m, 2 H), 3,74 (s, 4H), 6,3 (s, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H). Exemplo 6 1-(2-(4-etoxifenil) tiazol-5-il)-3,5-dimetilpiridin-2 (1H)-ona Etapa 1) 2-(4-hidroxifenil) tiazol
[00265] A uma mistura de 4-hidroxibenzotioamida (30,64 g, 0,20 mol) e 2-bromo-1,1-dimetoxietano (31,00 g, 0,20 mol) em EtOH(600 mL) foi adicionado ácido 4-metilbenzenossulfúrico (34,44 g, 0,20 mol) com agitação à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 90 ° C durante 24 h, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. A mistura foi diluída com H2O (200 mL), ajustado a pH 10 com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraiu-se com DCM (200 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo para dar o composto do título como sólido amarelo (21,3 g, 60 %).Etapa 2) 2-(4-etoxifenil) tiazol
[00266] A uma mistura de 2-(4-hidroxifenil)-tiazol (21,27 g, 0,12 mol) e K2CO3 (82,93 g, 0,60 mol) em acetona (1000 mL) foi adicionado bromoetano (39,24 g, 0,36 mol) com agitação à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 60 ° C durante 11 h, depois resfriada até a temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um sólido branco (24,54 g, 100 %).Etapa 3) 5-bromo-2-(4-etoxifenil) tiazol
[00267] A uma solução de 2-(4-etoxifenil) tiazol (1,03 g, 5,00 mmol) em DCM (30 mL) foram adicionados NBS (0,98 g, 5,50 mmol) e ácido acético (0,3 mL) com agitação à temperatura ambiente sob N2. A reação foi agitada a 48°C durante 3 h, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (1,34 g, 94 %).Etapa 4) 1-(2-(4-etoxifenil) tiazol-5-il)-3,5-dimetilpiridin-2 (1H)-ona
[00268] Uma mistura de CuI (0,038 g, 0,20 mmol), Cs2CO3 (0,98 g, 3,00 mmol) e ligando de 8-hidroxiquinolina (0,029 g, 0,20 mmol) em DMSO (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min sob N2. Em seguida, à mistura de reação adicionou-se uma solução de 3,5-dimetilpiridin-2 (1H)-ona (0,30 g, 2,40 mmol) e 5-bromo-2-(4-etoxifenil) tiazol (0,57 g, 2,00 mmol) em DMSO (2 mL) via seringa. A mistura de reação foi aquecida a 130°C durante 12 h, depois resfriada até a temperatura ambiente e filtrou-se. O filtrado foi diluído com H2O (10 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (20 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 10) para dar o composto do título (0,17 g, 26 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 327 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCi3): h 3.66 *V. 5J. L ? 9.2 Jz+. 4.37 *u. 5J+. 4.43 *u. 3H), 4,07-4,12 (m, 2 H), 6,95 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,16 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (d, 2 H, J = 8,8 Hz). Exemplo 7 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) morfolina
[00269] A uma solução de morfolina (12,04 g, 0,14 mol) e ET3N(13,97 g, 0,14 mol) em EtOAc foi adicionado 3,4-difluoronitrobenzeno (20,0 g, 0,13 mol) gota a gota em um banho de gelo. A mistura de reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente, agitou-se à temperatura ambiente durante a noite, e depois filtrou-se. A torta do filtro foi lavada com água, secou-se em vácuo para se obter a primeira coleta de produto. A fase orgânica foi separada do filtrado, e a fase aquosa foi lavada com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para se obter a segunda coleta de produto. Os sólidos de primeira coleta e segunda coleta foram combinados para dar o composto do título como um sólido amarelo (28,0 g, 99 %).Etapa 2) 3-fluoro-4-morfolinoanilina
[00270] A uma solução de 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) morfolina (15,0 g, 66 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado Pd / C(3,0 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (11,55 g, 89 %). Etapa 3) 3-acetaminocrotonato de metila
[00271] Para anidrido acético (300 mL, 3,04 mol) foi adicionado 2- aminocrotonato de metila (100 g, 0,87 mol). A mistura foi agitada a 75°C durante 3 h, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O produto em bruto foi recristalizado a partir de EtOH(150 mL) para dar o composto do título como um sólido branco (46 g, 34 %).Etapa 4) 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00272] A uma solução de 3-fluoro-4-morfolinoanilina (11,0 g, 56 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) adicionou-se trimetil alumínio (168 mL, 168 mmol, 1 M em heptano), gota a gota cuidadosamente sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (10,57 g, 67 mmol) em CH2Cl2 (30 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (11,39 g, 67 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 304,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.3;"*u."5J+."4.52"*u."5J+."5.2;-3,22 (m, 4H), 3,88 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 6,28 (s, 1H), 6,90-6,94 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 1 H). Exemplo 8 3-(4-(dietilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) N, N-dietil-2-fluoro-4-nitroanilina
[00273] A uma solução de dietilamina (2,53 g, 34,59 mmol) e ET3N(3,82 g, 37,75 mmol) em EtOAC(40 mL) foi adicionado 3,4- difluoronitrobenzeno (5,00 g, 31,43 mmol) gota a gota durante um período de 30 min em uma banho de gelo. Após o final da adição a reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente, e o sólido foi separado por precipitação. A mistura foi filtrada. A torta do filtro foi lavada com uma quantidade adequada de água, e secou-se em vácuo para se obter a primeira coleta de produto. O filtrado foi extraído com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para se obter a segunda coleta de produto. Os sólidos de primeira coleta e segunda coleta foram combinados para dar o composto do título como um sólido amarelo (7,20 g, 99 %).Etapa 2) N1, N1-dietil-2-fluorobenzeno-1,4-diamina
[00274] A uma solução de N, N-dietil-2-fluoro-4-nitroanilina (4,00 g, 18,84 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado Pd / C(1,50 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante 12 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um sólido de cor branco sujo (3,20 g, 93 %).Etapa 3) 3-(4-(dietilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00275] A uma solução de N1, N1-dietil-2-fluorobenzeno-1,4-diamina (1,50 g, 8,23 mmol) em CH2Cl2 anidro (60 mL) adicionou-se trimetil alumínio (33 mL, 33 mmol, 1 M em heptano), gota a gota lentamente sob N2. Após o final da adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min. A esta mistura foi adicionada uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (2,58 g, 16,40 mmol) em CH2Cl2 anidro (20 mL). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante mais 6 horas, em seguida resfriada bruscamente com água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O produto em bruto foi recristalizado a partir de EtOAc para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (1,60 g, 67 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 290,2 (M + 1); 1H-RMN(622 OJz, FOUQ+< h 3.29 *V. 8 J. L ? 9.26 Jz+, 4.2: *u. 5J+. 4.3; (s, 3H), 3,22-3,27 (m, 4H), 6,22 (s, 1H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 1 H). Exemplo 9 3-(3-fluoro-4-tiomorfolinofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) tiomorfolina
[00276] A uma solução de tiomorfolina (3,57 g, 34,56 mmol) e ET3N(3,50 g, 34,56 mmol) em EtOAc foi adicionado 3,4- difluoronitrobenzeno (5,00 g, 31,43 mmol) gota a gota durante um período de 30 min em um banho de gelo. Após o final da adição a mistura de reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente, e o sólido foi separado por precipitação. A mistura foi filtrada. A torta do filtro foi lavada com uma quantidade adequada de água, secou-se em vácuo para se obter a primeira coleta de produto. O filtrado foi extraído com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para se obter a segunda coleta de produto. Os sólidos de primeira coleta e segunda coleta foram combinados para dar o composto do título como um sólido amarelo (5,50 g, 72 %).Etapa 2) 3-fluoro-4-tiomorfolinoanilina
[00277] A uma solução de 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) tiomorfolina (4,00 g, 16,51 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado Pd / C(1,30 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante 12 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um sólido de cor branco sujo (3,40 g, 97 %).Etapa 3) 3-(3-fluoro-4-tiomorfolinofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00278] A uma solução de 3-fluoro-4-tiomorfolinoanilina (1,20 g, 5,65 mmol) em CH2Cl2 anidro (60 mL) adicionou-se trimetil alumínio (28,5 mL, 28,5 mmol, 1 M em heptano) cuidadosamente gota a gota, sob a proteção de N2. Após o final da adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (2,66 g, 16,92 mmol) em CH2Cl2 anidro (20 mL). Após o fim da adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 6 horas, em seguida resfriada bruscamente com água e extraída com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,91 g, 67 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 320,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.29"*u."5J+."4.3;"*u."5J+."4.99"*v."6J."L"?"6.98" Hz), 3,33 (d, 4 H, J = 4,12 Hz), 6,23 (s, 1H), 7,08-7,11 (m, 1 H), 7,16-7,20 (m, 1 H), 7,25-7,29 (m, 1 H). Exemplo 10 3-(4-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)- ona Etapa 1) 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) 1,1-dioxidotiomorfolina
[00279] A uma suspensão de K2CO3 (5,53 g, 40 mmol) e 1,1-dioxo-tio- morfolinahidrocloreto (3,60 g, 21 mmol) em DMSO (50 mL) foi adicionado 3,4-difluoronitrobenzeno (3,18 g, 20 mmol). A reação foi aquecida a 100°C durante 12 h. A mistura foi diluída com água (150 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (100 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (6,04 g, 70 %).Etapa 2) 4-(4-amino-2-fluorofenil) 1,1-dioxidotiomorfolina
[00280] A uma solução de 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) 1,1- dioxidotiomorfolina (4,00 g, 14,58 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado Pd / C(1,30 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante 12 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um sólido de cor branco sujo (2,40 g, 67 %).Etapa 3) 3-(4-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetil-pirimidin-4 (3H)-ona
[00281] A uma solução de 4-(4-amino-2-fluorofenil) 1,1- dioxidotiomorfolina (1,20 g, 4,91 mmol) em CH2Cl2 anidro (100 mL) foi adicionado trimetil alumínio (28,5 mL, 28,5 mmol, 1 M em heptano) cuidadosamente gota a gota sob N2. Após o final da adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (2,32 g, 14,76 mmol) em CH2Cl2 anidro (30 mL). Após o fim da adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 15 h, depois resfriou-se bruscamente com uma quantidade apropriada de água e extraiu-se com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, seca e concentrada em vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,81 g, 47 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 352,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+<"h"4.29"*u."5J+."4.42"*u."5J+."5.4;"*v."6J."L"?" 4,4 Hz), 3,58 (d, 4 H, J = 4,4 Hz), 6,23 (s, 1H), 7,13-7,11 (m, 1 H), 7,26-7,28 (m, 1 H), 7,31-7,35 (m, 1 H). Exemplo 11 3-(4- fluoro-3 (piperidin-1-il) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 1-(2-fluoro-4-nitrofenil) piperidina
[00282] A uma solução de piperidina (5,88 g, 69 mmol) e ET3N(6,98 g, 69 mmol) em EtOAC(60 mL) foi adicionado 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (10,00 g, 63 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (14,00 g, 99 %).Etapa 2) 3-fluoro-4-(piperidin-1-il) anilina
[00283] A uma solução de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil) piperidina (14,00 g, 62 mmol) em THF (80 mL) foi adicionado Pd / C(3,00 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo acastanhado (11,00 g, 87 %).Etapa 3) 3-(4- fluoro-3 (piperidin-1-il) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00284] A uma solução de 3-fluoro-4-(piperidin-1-il) anilina (10,00 g, 51 mmol) em CH2Cl2 anidro (100 mL) adicionou-se trimetil alumínio (155 mL, 155 mmol, 1,0 M em tolueno) sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (9,72 g, 62 mmol) em CH2Cl2 anidro (20 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (11,02 g, 71 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 302,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"3.79-1,63 (m, 2H), 1,78-1,72 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,07-3,01 (m, 2H), 3,11-3,16 (m, 2 H), 6,28 (s, 1H), 6,866,88 (m, 1 H), 6,89-6,90 (m, 1 H), 7,02-7,06 (m, 1 H). Exemplo 12 3-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)- ona Etapa 1) 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina
[00285] A uma solução de 1-metilpiperazina (6,91 g, 69 mmol) e ET3N(6,98 g, 69 mmol) em EtOAC(60 mL) foi adicionado 1,2-difluoro-4- nitrobenzeno (10,02 g, 63 mmol) gota a gota com agitação e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (14,75 g, 98 %). Etapa 2) 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il) anilina
[00286] A uma solução de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (14,76 g, 61,70 mmol) em THF (80 mL) foi adicionado Pd / C(3,00 g). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um sólido de cor branco sujo (11,99 g, 93 %).Etapa 3) 3-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil)-2,6-dimetilpirimidin -4 (3H)-ona
[00287] A uma solução de 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il) anilina (11,01 g, 52,60 mol) em CH2Cl2 anidro (200 mL) foi adicionado trimetil alumínio (158 ml, 158 mmol, 1,0 M em tolueno) lentamente sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (9,92 g, 63,10 mmol) em CH2Cl2 anidro (20 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por mais 5 horas, depois foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CH2Cl2 / MeOH(v / v) = 5: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (11,31 g, 68 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 317,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.3;"*u."5J+."4.4;"*u."5J+."4.59"*u."5J+."4.83"*u." 4H), 3,14-3,24 (m, 4 H), 6,28 (s, 1H), 6,88-6,91 (m, 2 H), 7,05 (t, 1H, J = 8,8 Hz). Exemplo 13 3-(9-fluoro-2,3,3a,4-tetra-hidro-1H-benzo[b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-7- il)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona Etapa 1) 9-fluoro-7-nitro-2,3,3a, 4-tetra-hidro-1H-benzo [b] pirrolo [1,2-d] [1,4] oxazina
[00288] A uma suspensão de prolinol (2,74 g, 27,11 mmol) e KOH(3,17 g, 56,47 mmol) em DMSO (30 mL) foi adicionado 1,2,3-trifluoro- 5-nitrobenzeno (4,00 g, 22,59 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 65°C durante 4 h. A mistura foi diluída com água (150 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (100 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (5,00 g, 93 %).Etapa 2) 9-fluoro-2,3,3a, 4-tetra-hidro-1H-benzo [b] pirrolo [1,2-d] [1,4] oxazin-7- amina
[00289] A uma solução de 9-fluoro-7-nitro-2,3,3a, 4-tetra-hidro-1H- benzo [b] pirrolo [1,2-d] [1,4] oxazina (4,00 g, 16,79 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado Pd / C(1,50 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um sólido de cor branco sujo (3,00 g, 85 %).Etapa 3) 3-(9-fluoro-2,3,3a, 4-tetra-hidro-1H-benzo [b] pirrolo [1,2-d] [1,4] oxazin-7-il)-2, 6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00290] A uma solução de 9-fluoro-2,3,3a, 4-tetra-hidro-1H-benzo [b] pirrolo [1,2-d] [1,4] oxazin-7- amina (2,00 g, 9,61 mmol) em CH2Cl2 anidro (50 mL) adicionou-se trimetil alumínio (48 mL, 48 mmol, 1 M em heptano), lentamente, sob N2. Após o final da adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min, seguido por adição de uma solução de 3- acetaminocrotonato de metila (2,66 g, 16,92 mmol) em CH2Cl2 anidro (30 mL) gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 5 h, depois resfriou-se bruscamente com uma quantidade apropriada de água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um sólido branco (1,00 g, 33,0 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 316,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+<"h"3.74-1,56 (m, 1 H), 1,88-1,90 (m, 2 H), 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,31 (s, 1H), 3,12-3,18 (q, 1H), 3,37-3,40 (m, 2H), 3,79-3,84 (m, 1 H), 4,35 (d, 1 H, J = 9,5 Hz), 6,20 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,82 (d, 1 H, J = 1,7 Hz). Exemplo 14 3-(2-(4-(dietilamino) fenil) tiazol-5-il)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 4-(dietilamino) benzamida
[00291] A uma solução de 4-aminobenzamida (6,81 g, 50 mmol) em DMF (70 mL), foram adicionados NaI (22,48 g, 150 mmol) e K2CO3 (13,82 g, 100 mmol) seguido por bromoetano (13,62 g, 125 mmol) com agitação. A mistura de reação foi aquecida a 110°C durante a noite, seguido da adição de bromoetano (13,62 g, 125 mmol). A mistura de reação foi agitada adicionalmente a 110 ° C durante mais 6 horas, em seguida resfriada até a temperatura ambiente. DMF foi removido sob vácuo. Ao resíduo foi adicionada água (100 mL). A mistura foi agitada durante 10 min, filtrada e a torta de filtração foi seca em vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (7,40 g, 77 %).Etapa 2) 4-(dietilamino) benzotioamida
[00292] A uma solução de 4-(dietilamino) benzamida (5,66 g, 29,43 mmol) em THF (80 mL) foi adicionado P2S5 (9,81 g, 44,14 mmol) a 50°C durante um período de 1 h. A mistura foi aquecida a 55°C durante 8 h, depois resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,23 g, 20 %).Etapa 3) N, N-dietil-4-(tiazol-2-il) anilina
[00293] A uma solução de 4-(dietilamino) benzotioamida (2,29 g, 11 mmol) em EtOH(60 mL) foram adicionados 2-bromo-1,1-dimetoxietano (1,86 g, 11 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (1,89 g, 11 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 95°C durante a noite, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt / ET3N(V / V / V) = 2: 1: 0,05) para dar o composto do título como um sólido branco (1,40 g, 55 %). Etapa 4) N, N-dietil-4-(5-nitrotiazol-2-il) anilina
[00294] A uma mistura de N, N-dietil-4-(tiazol-2-il) anilina (1,39 g, 6,00 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (10 mL) foi adicionado ácido nítrico concentrado (0,45 mL) a -10 ° C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida vertida em água gelada e extraiu-se com CH2Cl2 (30 mL x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE / CH2Cl2 (v / v) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,73 g, 44 %).Etapa 5) 2-(4-(dietilamino) fenil) tiazol-5-amina
[00295] A uma solução de N, N-dietil-4-(5-nitrotiazol-2-il) anilina (0,73 g, 2,64 mmol) em MeOH(30 mL) foi adicionado Pd / C(73 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite, depois filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 5: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,45 g, 69 %).Etapa 6) 3-(2-(4-(dietilamino) fenil) tiazol-5-il)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)- ona
[00296] A uma solução de 2-(4-(dietilamino) fenil) tiazol-5-amina (0,45 g, 1,82 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado trimetil alumínio (4,5 mL, 9,0 mmol, 2 M em tolueno) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila ((315 mg, 2 mmol) em CH2Cl2 anidro (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, depois resfriou-se bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 3). as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um sólido amarelo. (22 mg, 3 %) o composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 355,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+< h 2.:; *V. 8 J. L ? 34.2 Jz+, 4,2: *u. 5J+. 2,23 (s, 3H), 2,95-3,02 (m, 4H), 6,33 (s, 1 H), 7,29 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 7,727,74 (m, 2 H), 7,87 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 7,95-7,98 (m, 1 H). Exemplo 15 2,6-dimetil-3-(2-(4-morfolinofenil) tiazol-5-il) pirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 4-morfolinobenzamida
[00297] A uma solução de 4-aminobenzamida (6,81 g, 50 mmol) em DMF (70 mL), foram adicionados NaI (22,48 g, 150 mmol) e K2CO3 (13,82 g, 100 mmol). A mistura foi aquecida a 140°C foi adicionado e fiVgt 44Ó- diclorodietila (14,30 g, 100 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 150°C durante 5 h, e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (100 mL), agitada durante 10 min, e filtrada. A torta do filtro foi lavada com água e seco para dar o composto do título como um sólido amarelo (6,60 g, 64 %).Etapa 2) 4-morfolinobenzotioamida
[00298] A uma solução de 4-morfolinobenzamida (4,91 g, 23,80 mmol) em THF (70 mL) foi adicionado Reagente de LawessoN(10,60 g, 26,20 mmol) com agitação. A mistura foi aquecida a 70°C durante 4 h, depois resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. CH2Cl2 (30 mL) e água (100 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi então filtrada e a torta do filtro foi lavada com água e seco para dar o composto do título como um sólido amarelo (4,41 g, 83,3 %).Etapa 3) 4-(4-(tiazol-2-il) fenil) morfolina
[00299] A uma solução de 4-morfolinobenzotioamida (2,22 g, 10 mmol) em EtOH(50 mL) foram adicionados 2-bromo-1,1-dimetoxietano (1,69 g, 10 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (1,90 g, 10 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 95°C durante a noite, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e filtrou-se. A torta de filtração foi seca para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,00 g, 81 %).Etapa 4) 4-(4-(5-nitrotiazol-2-il) fenil) morfolina
[00300] A uma mistura de 4-(4-(tiazol-2-il) fenil) morfolina (2,00 g, 8,13 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (25 mL) foi adicionado ácido nítrico concentrado (0,60 mL) a -10 ° C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 4,5 h, depois verteu-se em água gelada, e extraiu-se com CH2Cl2 (60 mL x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,70 g, 30 %).Etapa 5) 2-(4-morfolinofenil) tiazol-5-amina
[00301] A uma solução de 4-(4-(5-nitrotiazol-2-il) fenil) morfolina (0,70 g, 2,44 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado Pd / C(70 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite, e filtrou-se. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um sólido de cor branco sujo (0,20 g, 32 %). Etapa 6) 2,6-dimetil-3-(2-(4-morfolinofenil) tiazol-5-il) pirimidin-4 (3H)-ona
[00302] A uma solução de 2-(4-morfolinofenil) tiazol-5-amina (0,20 g, 0,77 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado trimetil alumínio (2,3 mL, 4,6 mmol, 2 M em tolueno) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (132 mg, 0,84 mmol) em CH2Cl2 anidro (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (20 mg, 7 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 369,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+<"h"4.42"*u."5J+."4.56"*u."5J+."4.84-2,84 (m, 2H), 3,06-3,10 (s, 2H), 3,63 -3,66 (m, 4H), 6,32 (s, 1 H), 7,26 (d, 1 H, J = 4,2 Hz), 7,32 (d, 2 H, J = 3,2 Hz), 7,77 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,84 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 8,02-8,05 (m, 1 H). Exemplo 16 2,6-dimetil-3-(3-morfolinofenil) pirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) (3-nitrofenil) carbamato de terc-butila
[00303] A uma solução de 3-nitroanilina (6,91 g, 50 mmol) em THF (150 mL) foram adicionados Boc2O (13,10 g, 60 mmol) e DMAP (1,53 g, 12,5 mmol) com agitação. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite sob N2, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (200 mL). A solução foi então lavada com água (200 mL x 3) e salmoura (200 mL), secouse sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (10,75 g, 90 %).Etapa 2) (3-aminofenil) carbamato de terc-butila
[00304] A uma solução de (3-nitrofenil) carbamato de terc-butila (10,75 g, 45,12 mmol) em MeOH(150 mL) foi adicionado catalisador de Pd a 10 % / C(0,48 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite, e filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (7,59 g, 81 %).Etapa 3) (3-morfolinofenil) carbamato de terc-butila
[00305] A uma suspensão de (3-aminofenil) carbamato de terc-butila (7,59 g, 36,40 mmol), K2CO3 (10,06 g, 72,80 mmol) e NaI (16,37 g, 109,20 mmol) em DMF (300 mL) foi adicionado fivgt"fg"4.4Ò-diclorodietila (5,73 g, 40,1 mmol) lentamente a 150 ° C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 150°C durante a noite, em seguida resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água (700 ml) e extraiu-se com CH2Cl2 (200 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL x 3) e salmoura (200 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (5,91 g, 58 %).Etapa 4) 3-morfolinoanilina
[00306] Uma solução de (3-morfolinofenil) carbamato de terc-butila (5,91 g, 21,20 mmol) em uma solução de HCl (106 mL, 106,0 mmol, 1 M em MeOH) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois concentrou-se in vacuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 mL). A solução foi basificada com solução aquosa saturada de Na2CO3 e extraiu-se com CH2Cl2 (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um sólido castanho claro (3,42 g, 91 %). Etapa 5) 2,6-dimetil-3-(3-morfolinofenil) pirimidin-4 (3H)-ona
[00307] A uma solução de 3-morfolinilanilina (3,42 g, 19,20 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) adicionou-se trimetil alumínio (96 mL, 96 mmol, 1 M em tolueno) cuidadosamente, sob N2. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (3,29 g, 19,20 mmol) em CH2Cl2 anidro (50 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl (200 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (200 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,73 g, 13 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 286,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.3;"*u."5J+."4.4;"*u."5J+."5.39-3,19 (m, 4H), 3,84 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 6,28 (s, 1 H), 6,66 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 9,3 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8,2 Hz). Exemplo 17 3-(2-fluoro-5-morfolinofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) (2-fluoro-5-nitrofenil) carbamato de terc-butila
[00308] A uma solução de 2-fluoro-5-nitroanilina (4,68 g, 30 mmol) em THF (150 mL) foram adicionados Boc2O (9,82 g, 45 mmol) e DMAP (7,33 g, 60 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite sob N2, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAC(250 mL), e a fase orgânica foi lavada com água (200 mL x 3) e salmoura (200 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 8: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelado (3,54 g, 40 %).Etapa 2) (2-fluoro-5-aminofenil) carbamato de terc-butila
[00309] A uma solução de (2-fluoro-5-nitrofenil) carbamato de terc- butila (3,54 g, 13,8 mmol) em MeOH(100 mL) foi adicionado catalisador de Pd a 10 % / C(0,15 g). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite, e filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelado (2,02 g, 65 %).Etapa 3) (2-fluoro-5-morfolinofenil) carbamato de terc-butila
[00310] A uma mistura de (2-fluoro-5-aminofenil) carbamato de terc- butila (2,02 g, 8,93 mmol), K2CO3 (2,47 g, 17,86 mmol) e NaI (4,02 g, 26,79 mmol) em DMF (60 mL) foi adicionada fivgt"4.4Ó-diclorodietila (1,28 g, 8,93 mmol) lentamente a 150°C sob N2. A reação foi aquecida a 150°C durante a noite, em seguida resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água (200 ml) e extraiu-se com CH2Cl2 (200 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL x 2) e salmoura (200 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,93 g, 35 %).Etapa 4) 2-fluoro-5-morfolinoanilina
[00311] Uma mistura de (2-fluoro-5-morfolinofenil) carbamato de terc- butila (0,93 g, 3,14 mmol) e uma solução de HCl (31 mL, 31 mmol, 1 M em MeOH) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois concentrou-se in vacuo. O resíduo foi dissolvido em água (150 mL). A solução foi basificada com solução aquosa saturada de Na2CO3 e extraiu-se com CH2Cl2 (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um sólido castanho claro (0,35 g, 57 %). Etapa 5) 3-(2-fluoro-5-morfolinofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00312] A uma solução de 2-fluoro-5-morfolinoanilina (0,35 g, 1,78 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado trimetil alumínio (3,3 mL, 6,6 mmol, 2 M em tolueno) gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (0,30 g, 1,78 mmol) em CH2Cl2 anidro (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl (80 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 2) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,37 g, 69 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 304,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.45"*u."5J+."4.52"*u."5J+."5.33-3,14 (m, 4H), 3,85 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 6,29 (s, 1H), 6,70-6,71 (m, 1 H), 6,96-7,00 (m, 1 H), 7,18 (t, 1H, J = 9,0 Hz). Exemplo 18 3-(3-fluoro-4-(1H-pirrol-1-il) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirrol
[00313] A uma solução de 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (1,59 g, 10 mmol) em DMSO (15 mL) foram adicionados K2CO3 (3,04 g, 22 mmol) e pirrol (0,74 g, 11 mmol) com agitação. A mistura de reação foi aquecida a 90 ° C durante 18 h, e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (50 mL), filtrada e a torta de filtração foi seca para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,00 g, 97 %).Etapa 2) 3-fluoro-4-(1H-pirrol-1-il) anilina
[00314] A uma solução de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirrol (2,00 g, 9,70 mmol) em CH2Cl2 (35 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,20 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante 5 h, e filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE / CH2Cl2 (v / v) = 3: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (1,30 g, 76 %).Etapa 3) 3-(3-fluoro-4-(1H-pirrol-1-il) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00315] A uma solução de 3-fluoro-4-(1H-pirrol-1-il) anilina (0,80 g, 4,55 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) adicionou-se trimetil alumínio (23 mL, 23 mmol, 1 M em heptano) lentamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3- acetaminocrotonato de metila (785 mg, 5,0 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 3: 2) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (450 mg, 35 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 284,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.47"*u."5J+."4.54"*u."5J+."8.54"*u."3"J+."8.62" (t, 2 H, J = 2,2 Hz), 7.08- 7,11 (m, 3 H), 7,13 (dd, 1H, J1 = 2,2 Hz, J2 = 10,8 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8,4 Hz). Exemplo 19 3-(3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazol
[00316] A uma solução de 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (3,18 g, 20 mmol) em DMSO (35 mL) foram adicionados K2CO3 (6,08 g, 44 mmol) e pirazol (1,50 g, 22 mmol) com agitação. A mistura de reação foi aquecida a 90 ° C durante 18 h, e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (50 mL) e filtrou-se. O filtrado foi extraído com DCM (50 mL x 3), as fases orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE / CH2Cl2 (v / v) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,31 g, 80 %).Etapa 2) 3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il) anilina
[00317] A uma solução de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazol (3,31 g, 16 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,33 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite, e filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE / CH2Cl2 (v / v) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (1,30 g, 46 %).Etapa 3) 3-(3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)- ona
[00318] A uma solução de 3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il) anilina (0,65 g, 3,68 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) adicionou-se trimetil alumínio (18,4 mL, 36,8 mmol, 2 M em heptano) lentamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3- acetaminocrotonato de metila (634 mg, 4,04 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 2) para dar o composto do título como um sólido branco (400 mg, 38 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 285,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.45"*u."5J+."4.54"*u."5J+."8.54"*u."3"J+."8.76" (t, 1H, J = 2,0 Hz), 7.13- 7,19 (m, 2 H), 7,78 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 8,08 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 8,12-8,16 (m, 1 H). Exemplo 20 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-((3-fluorofenoxi) metil)-6-metilpirimidina-4 (3H)-ona Etapa 1) 3-(2-bromoacetamido) crotonato de metila
[00319] Uma mistura de 3-aminocrotonato de metila (3,20 g, 27,79 mmol) e piridina (2,64 g, 33,33 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) foi agitada a - 20°C durante 20 min. À mistura foi adicionada uma solução de brometo de bromoacetila (5,61 g, 27,79 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL x 3), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 5: 1) para dar o composto do título como um sólido avermelhado (0,99 g, 15 %).Etapa 2) 3-(2-(3-fluorofenoxi) acetamido) crotonato de metila
[00320] A uma suspensão de K2CO3 (0,37 g, 2,68 mmol) em acetona (10 ml) foram adicionados 3-fluorofenol (0,30 g, 2,68 mmol) e 3-(2- bromoacetamido) crotonato de etila (0,76 g, 3,22 mmol), a mistura foi submetida a refluxo durante 5 h e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (40 mL), lavada com salmoura (40 mL x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 10: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelado (0,50 g, 70 %).Etapa 3) 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-((3-fluorofenoxi) metil)-6- metil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00321] A uma solução de 3-fluoro-4-morfolinoanilina (0,55 g, 2,80 mmol) em CH2Cl2 anidro (40 mL) adicionou-se trimetil alumínio (2,0 mL, 4 mmol, 2 M em heptano) cuidadosamente, sob N2, à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, seguido pela adição de uma solução de 3-(2-(3-fluorofenoxi) acetamido) crotonato de metila (0,75 g, 2,80 mmol) em CH2Cl2 anidro (10 mL). A mistura de reação foi agitada durante mais 7 h, depois resfriou-se bruscamente com uma quantidade apropriada de água e lavou-se duas vezes com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,24 g, 62 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 414,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.56"*u."5J+."5.25-3,14 (m, 4H), 3,85 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 4,67 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,45-6,49 (m, 1 H), 6,53-6,55 (m, 1 H), 6,64-6,68 (m, 1 H), 6,95-6,98 (m, 3H), 7.13- 7,19 (m, 1 H). Exemplo 21 3-(3-fluoro-4-(pirrolidin-1-il) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 1-(2-fluoro-4-nitrofenil) pirrolidina
[00322] A uma solução de pirrolidina (0,78 g, 11 mmol) em EtOAC(15 mL) e ET3N(1,52 g, 15 mmol) foi adicionado 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (1,59 g, 10 mmol) em um banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrou-se. A torta do filtro foi lavada com água e seco para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,60 g, 76 %). Etapa 2) 3-fluoro-4-(pirrolidin-1-il) anilina
[00323] A uma solução de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil) pirrolidina (1,60 g, 7,62 mmol) em uma mistura de solventes CH2Cl2 (20 ml) e MeOH(20 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,16 g). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite, e filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 5: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (1,20 g, 88 %).Etapa 3) 3-(4- fluoro-3 (pirrolidin-1-il) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00324] A uma solução de 3-fluoro-4-(pirrolidin-1-il) anilina (0,50 g, 2,78 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) adicionou-se trimetil alumínio (14 mL, 14 mmol, 1 M em heptano) lentamente à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (480 mg, 3,06 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (300 mg, 38 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 288,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"3.;8-1,99 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,43-3,48 (m, 4H), 6,28 (s, 1 H), 6,71 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,78-6,84 (m, 2 H). Exemplo 22 3-(4-(di-n-butilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) N, N-di-n-butil-2-fluoro-4-nitroanilina
[00325] A uma solução de 3,4-difluoronitrobenzeno (3,18 g, 20 mmol) em DMSO (25 mL) foram adicionados K2CO3 (6,08 g, 44 mmol) e di-n- butilamina (2,84 g, 22 mmol) com agitação. A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite, em seguida resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (80 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE / CH2Cl2 (v / v) = 10: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (4,03 g, 75 %).Etapa 2) N1, N1-di-n-butil-2-fluorobenzeno-1,4-diamina
[00326] A uma solução do catalisador N, N-di-n-butil-2-fluoro-4- nitroanilina (4,03 g, 15 mmol) em uma mistura de solventes CH2Cl2 (70 mL) e MeOH(20 mL) foi adicionado Pd / C(0,40 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite, e filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE / CH2Cl2 (v / v) = 8: 1) para dar o composto do título como um óleo incolor (2,32 g, 65 %).Etapa 3) 3-(4-(di-n-butilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)- ona
[00327] A uma solução de N1, N1-di-n-butil-2-fluorobenzeno-1,4- diamina (1,10 g, 4,62 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) adicionou-se trimetil alumínio (23 mL, 23 mmol, 1 M em heptano) lentamente à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (798 mg, 5,08 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 3: 2) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (800 mg, 50 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 346,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCi3+< h 0,;5 *V, 8 J. L ? 9.6 Jz+, 3,48-1,36 (m, 4H), 1,55 (t, 4H, J = 8,0 Hz), 2,20 (s, 3 H), 2,29 (s, 3H), 3,21 (t, 4 H, J = 7,6 Hz), 6,28 (s, 1H), 6,80-6,85 (m, 2H), 6,88-6,93 (m, 1 H). Exemplo 23 3-(4-(isobutilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 2-fluoro-N, N-di-isobutil-4-nitroanilina
[00328] A uma solução de 3,4-difluoronitrobenzeno (1,59 g, 10 mmol) em DMSO (15 mL) foram adicionados K2CO3 (3,04 g, 22 mmol) e diisobutilamina (1,42 g, 11 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite, em seguida resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (50 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 10: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,80 g, 30 %).Etapa 2) 2-fluoro-N1, N1-diisobutilbenzeno-1,4-diamina
[00329] A uma solução de 2-fluoro-N, N-di-isobutil-4-nitroanilina (0,8 g, 3 mmol) em uma mistura de solventes CH2Cl2 (15 mL) e MeOH(15 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(80 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite, e filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 8: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,40 g, 56 %).Etapa 3) 3-(4-(isobutilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00330] A uma solução de 2-fluoro-N1, N1-diisobutilbenzeno-1,4- diamina (0,40 g, 1,68 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado trimetil alumínio (8,4 mL, 8,4 mmol, 1 M em heptano) lentamente à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (290 mg, 1,85 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (280 mg, 48 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 346,4 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"2.::-,90 (m, 12 H), 1,87-1,94 (m, 2 H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 4H), 6,28 (s, 1H), 6,80-6,84 (m, 2 H), 6,95 (t, 1H, J = 12,9 Hz). Exemplo 24 3-(4-(di-n-hexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 2-fluoro-N, N-di-n-hexil-4-nitroanilina
[00331] A uma solução de 3,4-difluoronitrobenzeno (1,59 g, 10 mmol) em DMSO (15 mL) foram adicionados K2CO3 (3,04 g, 22 mmol) e di-n- hexilamina (2,04 g, 11 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite, em seguida resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (50 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE / CH2Cl2 (v / v) = 10: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (2,79 g, 86 %).Etapa 2) 2-fluoro-N1, N1-di-n-hexilbenzeno-1,4-diamina
[00332] A uma solução de 2-fluoro-N, N-di-n-hexil-4-nitroanilina (2,79 g, 8,64 mmol) em MeOH(50 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,28 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite, e filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 10: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (1,60 g, 63 %).Etapa 3) 3-(4-(di-n-hexilamino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)- ona
[00333] A uma solução de 2-fluoro-N1, N1-di-n-hexilbenzeno-1,4- diamina (0,58 g, 1,97 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado trimetil alumínio (9,9 mL, 19,8 mmol, 2 M em heptano) lentamente à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (341 mg, 2,17 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (500 mg, 63 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 402,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCi3+< h 2.:; *V. 8 J. L ? 9.2 Jz+, 3,53 *v. 34 J. L ? 9.: Hz), 1,55 (t, 4H, J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,18-3,21 (m, 4H), 6,28 (s, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 6,84-6,92 (m, 1 H). Exemplo 25 2,6-dimetil-3-(6-morfolinopiridin-3-il) pirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 4-(5-nitropiridin-2-ii) morfoiina
[00334] Uma mistura de 2-cioro-5-nitropiridina (3,17 g, 20 mmoi), morfoiina (2,00 g, 23 mmoi) e ET3N(2,43 g, 24 mmoi) em EtOAC(200 mL) foi submetida a refluxo durante 3 h, em seguida resfriada até à temperatura ambiente, e lavou-se com água (100 mL x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,89 g, 93 %).Etapa 2) 6-morfolinopiridin-3-amina
[00335] A uma solução de 4-(5-nitropiridin-2-il) morfolina (3,89 g, 18,60 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,5 g). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite, e filtrou-se. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um sólido vermelho-castanho (3,30 g, 99 %).Etapa 3) 2,6-dimetil-3-(6-morfolinopiridin-3-il) pirimidin-4 (3H)-ona
[00336] A uma solução de 6-morfolinopiridin-3-amina (1,79 g, 10 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) adicionou-se trimetil alumínio (40 mL, 40 mmol, 1 M em heptano) cuidadosamente, sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (1,89 g, 12 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por recristalizado a partir de EtOAc para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (1,11 g, 39 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 287,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.44"*u."5J+."4.52"*u."5J+."5.76-3,60 (m, 4H), 3,83 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 6,29 (s, 1 H), 6,74 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,8 Hz), 8,00 (d, 1 H, J = 2,6 Hz). Exemplo 26 3-(4- fluoro-3 (4-hidroxipiperidin-1-il) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)- ona Etapa 1) 1-(4-nitrofenil-2-fluoro) piperidin-4-ol
[00337] A uma solução de piperidin-4-ol (11,11 g, 0,11 mol) e ET3N(12,14 g, 0,12 mol) em EtOAC(500 mL) foi adicionado 1,2-difluoro-4- nitrobenzeno (15,91 g, 0,10 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, e lavou-se com água (200 mL x 4). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como óleo cor de laranja (19,35 g, 80 %).Etapa 2) 1-(4-amino-2-fluorofenil) piperidin-4-ol
[00338] A uma solução de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil) piperidin-4-ol (2,67 g, 11 mmol) em MeOH(100 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(1,00 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante 6 h, depois filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o produto em bruto (2,50 g) para a etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 3) 3-(4- fluoro-3 (4-hidroxipiperidin-1-il) fenil)-2,6-dimetilpirimidin- 4 (3H)-ona
[00339] A uma solução de trimetil alumínio foi adicionado 1-(4-amino- 2-fluorofenil) piperidin-4-ol (1,68 g, 8,00 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) (32 mL, 64 mmol, 2 M em heptano) cuidadosamente sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (1,40 g, 8,90 mol) em CH2Cl2 (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 5 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por recristalizado a partir de EtOAc para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,25 g, 50 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 318,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"3.96-1,77 (m, 2H), 2,02-2,05 (m, 2 H), 2,18 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,85-2,99 (m, 2H), 3,36-3,48 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 0,8 Hz). Exemplo 27 3-(3-fluoro-4-((2-morfolinoetil) amino) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)- ona Etapa 1) 2-morfolinoacetonitrila
[00340] A uma suspensão de K2CO3 (6,50 g, 47 mmol) e morfolina (3,75 g, 43 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado 2-bromoacetonitrila (5,16 g, 43 mmol) em uma só porção sob a proteção de N2 em um banho de gelo banho. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (5,41 g, 100 %).Etapa 2) 2-morfolinoetanamina
[00341] A THF anidro (35 mL) foi adicionado LiAlH4 (3,19 g, 84 mmol) em uma única porção em um banho de gelo. A mistura foi agitada a 0°C durante 20 minutos, e uma solução de 2-morfolinoacetonitrila (3,50 g, 28 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionado gota a gota. Após o final da adição a mistura foi submetida a refluxo durante 3 h, depois resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (20 ml), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um óleo amarelo (2,62 g, 72 %).Etapa 3) 2-fluoro-N-(2-morfolinoetil)-4-nitroanilina
[00342] Uma solução de 2-morfolinoetanamina (0,90 g, 6,91 mmol), 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (1,10 g, 6,91 mmol) e ET3N(1,40 g, 13,82 mmol) em EtOAC(10 mL) foi submetida a refluxo sob N2 durante 24 h, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (1,57 g, 84 %). Etapa 4) 2-fluoro-N1-(2-morfolinoetil) benzeno-1,4-diamina
[00343] A uma solução de 2-fluoro-N-(2-morfolinoetil)-4-nitroanilina (0,60 g, 2,23 mmol) em THF (8,0 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,03 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite, depois filtrou-se. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo (0,50 g, 94 %).Etapa 5) 3-(4-fluoro-3-((2-morfolinoetil) amino) fenil)-2,6-dimetil-pirimidin- 4 (3H)-ona
[00344] A uma solução de 2-fluoro-N1-(2-morfolinoetil) benzeno-1,4- diamina (0,50 g, 2,09 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado trimetil alumínio (3,2 mL, 6,40 mmol, 2 M em tolueno) lentamente à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (0,65 g, 4,13 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 36 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc / MeOH(v / v) = 30: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,50 g, 24 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 347,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.2:"*u."5J+."4.3:"*o."5"J+."4.65"*u."6J+."4.79" (s, 2 H,), 3,25 (m, 2 H), 3,58 (t, 4H, J = 4,32 Hz), 5,52 (s, 1 H), 6,20 (s, 1H), 6,79-6,83 (m, 1 H), 6,91-6,93 (m, 1 H), 7,08-7,12 (m, 1 H). Exemplo 28 3-(3-fluoro-4-(metil (2-morfolinoetil) amino) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4
[00345] A uma suspensão de 3-(3-fluoro-4-((2-morfolinoetil) amino) fenil)-2,6-dimetil-pirimidin-4 (3H)-ona (0,24 g, 0,69 mmol) e K2CO3 (0,48 g, 3,47 mmol) em acetonitrila (15 mL) adicionou-se CH3I (0,30 g, 2,11 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 36 h, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc / MeOH(v / v) = 50: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (50 mg, 20 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 361,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"3.48"*u."5J+."4.38"*u."5J+."4.48"*u."5J+."4.84 (m, 4H), 3,48 (m, 2 H), 3,69-3,74 (m, 2 H), 4,00 (m, 4H), 6,17 (s, 1 H), 6,7556,84 (m, 2 H), 7,03 (m, 1 H). Exemplo 29 3-(2-cloro-4-((2-morfolinoetil) amino) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)- ona Etapa 1) 3-cloro-N-(2-morfolinoetil)-4-nitroanilina
[00346] Uma suspensão de 2-morfolinoetanamina (5,34 g, 41 mmol), 2,4-dicloro-1- nitrobenzeno (7,87 g, 41 mmol) e Cs2CO3 (26,73 g, 82 mmol) em acetonitrila (100 ml) foi submetida a refluxo durante 6 h sob N2, em seguida resfriada até a temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (5,90 g, 50 %).Etapa 2) 3-cloro-N1-(2-morfolinoetil) benzeno-1,4-diamina
[00347] A uma solução de 3-cloro-N-(2-morfolinoetil)-4-nitroanilina (3,50 g, 12,25 mmol) em EtOAC(60 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,73 g). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite, depois filtrou-se. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o produto em bruto para a etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 3) 3-(4-fluoro-3-((2-morfolinoetil) amino) fenil)-2,6-dimetil pirimidin-4 (3H)-ona
[00348] A uma solução de 3-cloro-N1-(2-morfolinoetil) benzeno-1,4- diamina (0,70 g, 1,93 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) adicionou-se trimetil alumínio (6,8 mL, 13,6 mmol, 2 M em tolueno) lentamente à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (0,43 g, 2,74 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante outras 72 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc / MeOH(v / v) = 30: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelado (0,33 g, 47 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 363,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.39"*u."5J+."4.55"*u."5J+."4.64-2,43 (m, 4H), 2,50-2,64 (m, 2H), 3,09-3,13 (m, 2H), 3,59-3,63 (m, 4H), 4,55-4,57 (t, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,76-6,81 (m, 1 H), 6,80-6,81 (m, 1 H), 6,89-6,91 (m, 1 H). Exemplo 30 3-(3-fluoro-4-((3-morfolinopropil) amino) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 Etapa 1) 4-(3-cloropropil) morfolina
[00349] A uma suspensão de 1-bromo-3-cloropropano (0,79 g, 5,00 mmol) e K2CO3 (1,38 g, 10,00 mmol) em EtOAC(20 mL) foi adicionada uma solução de morfolina (0,44 g, 5,05 mmol) em EtOAC(20 mL) gota a gota à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o produto em bruto para a etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 2) 2-fluoro-N-(3-morfolinopropil)-4-nitroanilina
[00350] A uma suspensão de 4-(3-cloropropil) morfolina (1,64 g, 10 mmol) e K2CO3 (4,14 g, 30 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado 2- fluoro-4-nitroanilina (1,56 g, 10 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (1,78 g, 63 %).Etapa 3) 2-fluoro-N1-(3-morfolinopropil) benzeno-1,4-diamina
[00351] A uma solução de 2-fluoro-N-(3-morfolinopropil)-4- nitroanilina (1,78 g, 6,28 mmol) em uma mistura de solventes de EtOAC(15 mL) e MeOH(15 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,30 g). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante 2 h, em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o produto em bruto para a etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 4) 3-(4-fluoro-3-((3-morfolinopropil) amino) fenil)-2,6-dimetil pirimidin-4 (3H)-ona
[00352] A uma solução de 2-fluoro-N1-(3-morfolinopropil) benzeno- 1,4-diamina (1,60 g, 6,23 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado trimetil alumínio (22 mL, 44 mmol, 2 M em tolueno) lentamente à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (1,98 g, 12,59 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,60 g, 27 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 361,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"3.:7-1,88 (m, 2 H), 2,21 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,53-2,56 (t, 2 H), 3,20-3,31 (m, 2H), 3,75-3,77 (t, 4H), 6,28 (s, 1H), 6,70-6,74 (t, 1H), 6,81-6,84 (m, 2 H). Exemplo 31 3-(3-fluoro-4-((4-morfolinobutil) amino) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 4-morfolinobutanonitrila
[00353] A uma suspensão de K2CO3 (8,28 g, 60 mmol) e morfolina (4,35 g, 50 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi adicionado 4- bromobutironitrila (7,40 g, 50 mmol) gota a gota à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h, filtrada e concentrada em vácuo para dar o composto do título (7,26 g, 94,2 %).Etapa 2) 4-morfolinobutan-1-amina
[00354] A THF anidro (70 mL) foi adicionado LiAlH4 (5,37 g, 142 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada a 0°C durante 20 minutos, e uma solução de 4-morfolinobutanonitrila (7,26 g, 47 mmol) em THF anidro (40 mL) foi adicionado gota a gota. Após o final da adição a mistura foi submetida a refluxo durante 4 h, depois resfriada a 0°C, diluída com água (20 mL) e filtrou-se. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o produto em bruto para a etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 3) 2-fluoro-N-(4-morfolinobutil)-4-nitroanilina
[00355] Uma suspensão de 4-morfolinobutan-1-amina (0,63 g, 4,00 mmol), 1,2-difluoro-4- nitrobenzeno (0,64 g, 4,00 mmol) e K2CO3 (1,10 g, 8,00 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 19 h, sob N2, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o produto em bruto para a etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 4) 2-fluoro-N1-(4-morfolinobutil) benzeno-1,4-diamina
[00356] A uma solução de 2-fluoro-N-(4-morfolinobutil)-4-nitroanilina (1,19 g, 4,00 mmol) em uma mistura de solventes de EtOAC(20 mL) e MeOH(20 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,30 g). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante 2 h, em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc / MeOH(v / v) = 10: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (1,07 g, 100 %).Etapa 5) 3-(4-fluoro-3-((4-morfolinobutil) amino) fenil)-2,6-dimetil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00357] A uma solução de 2-fluoro-N1-(4-morfolinobutil) benzeno-1,4- diamina (1,07 g, 4,00 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado trimetil alumínio (14 mL, 28 mmol, 2 M em tolueno) lentamente à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (1,30 g, 8,27 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelado (0,26 g, 17 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 375,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"3.85-1,74 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,39-2,43 (t, 2H), 2,47 (t, 4 H), 3,19-3,22 (m, 2H), 3,73-3,75 (t, 4H), 6,28 (s, 1H), 6,72-6,76 (t, 1H), 6,81-6,83 (d, 2 H). Exemplo 32 3-(4-(bis (2-propoxietil) amino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) bis (2-hidroxietil) carbamato de terc-butila
[00358] A uma solução de 2,2'-azanediildietanol (4,21 g, 40 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi adicionada uma solução de Boc2O (9,60 g, 44 mmol) em acetonitrila (50 mL) sob N2. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h, e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um óleo incolor (8,20 g, 100 %).Etapa 2) bis (2-propoxietil) carbamato de terc-butila
[00359] A uma solução de bis (2-hidroxietil) carbamato de terc- butila(8,20 g, 40 mmol) em hexano (30 mL) foi adicionada uma solução de NaOH(8,00 g, 200 mmol) em água (30 mL), 1-bromopropano (9,84 g, 80 mmol) e TBAB (1,00 g) sob N2. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e verteu-se em CH2Cl2 (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (100 mL x 3), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um óleo incolor (1,78 g, 15 %).Etapa 3) bis (2-propoxietil) amina
[00360] A uma solução de HCl em EtOAC(15 mL, 30 mmol, 2 M) foi adicionado bis-(2-propoxietil) carbamato de terc-butila (1,78 g, 6,15 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um óleo incolor (1,16 g, 100 %).Etapa 4) 2-fluoro-4-nitro-N, N-bis (2-propoxietil) anilina
[00361] A uma solução de 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (2,94 g, 18,45 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados ET3N(3,11 g, 30,75 mmol) e cloreto de bis (2-propoxietil) amina (1,16 g, 6,15 mmol) com agitação. A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante a noite, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e verteu-se em CH2Cl2 (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (100 mL x 3), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 10: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (1,47 g, 73 %).Etapa 5) 2-fluoro-N1, N1-bis (2-propoxietil) benzeno-1,4-diamina
[00362] A uma solução de 2-fluoro-4-nitro-N, N-bis (2-propoxietil) anilina (1,47 g, 4,48 mmol) em MeOH(50 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,15 g). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite, depois filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um óleo escuro (0,50 g, 34 %).Etapa 6) 3-(4-(bis (2-propoxietil) amino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetil-pirimidin-4 (3H)-ona
[00363] A uma solução de 2-fluoro-N1, N1-bis (2-propoxietil) benzeno- 1,4-diamina (0,50 g, 1,68 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado trimetil alumínio (3,4 mL, 6,8 mmol, 2 M em tolueno) lentamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (0,32 g, 2,02 mmol) em CH2Cl2 (2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,53 g, 78 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 406,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+< h 0,85 *V, 8 J. L ? 9.6 Jz+, 3,64-1,51 (m, 4H), 2,38 (t, 3H, J = 4,4 Hz), 2,50 -2,51 (m, 3 H), 3,32 (t, 4H, J = 6,5 Hz), 3,50-3,54 (m, 8H), 6,53 (s, 1H), 7,07-7,09 (m, 1 H), 7,15 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 7,20-7,24 (m, 1 H). Exemplo 33 3-(4- fluoro-3 (hexilamino) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 2-fluoro-N-hexil-4-nitroanilina
[00364] A uma solução de 3,4-difluoronitrobenzeno (3,18 g, 20 mmol) em EtOAC(50 mL) foram adicionados ET3N(2,43 g, 24 mmol) e hexan-1- amina (2,02 g, 20 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo (4,37 g, 91 %).Etapa 2) 2-fluoro-N1-hexilbenzeno-1,4-diamina
[00365] A uma solução de 2-fluoro-N-hexil-4-nitroanilina (4,37 g, 18,2 mmol) em MeOH(50 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,50 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um óleo escuro (3,36 g, 88 %).Etapa 3) 3-(4- fluoro-3 (hexilamino) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00366] A uma solução de 2-fluoro-N1-hexilbenzeno-1,4-diamina (3,36 g, 16 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado trimetil alumínio (40 mL, 80 mmol, 2 M em tolueno) lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3- acetaminocrotonato de metila (3,02 g, 19,2 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (150 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (1,57 g, 31 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 318,2 (M + 1); 1H-RMN(622 OJz, OgQF+< h 0,92 *V. 5J. L ? 9.2 Jz+, 3.39 *v. 3J. L ? 9.3 Hz), 1,35-1,37 (m, 4H), 1,63-1,70 (m, 2 H), 2,45 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,22 (t, 2 H, J = 7,2 Hz), 3,30-3,31 (m, 3H), 3,58-3,63 (m, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,89 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,00-7,07 (m, 2 H). Exemplo 34 3-(4-((3-etoxipropil) amino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)- ona Etapa 1) N-(3-etoxipropil)-2-fluoro-4-nitroanilina
[00367] A uma solução de 3,4-difluoronitrobenzeno (6,36 g, 40 mmol) em EtOAC(60 mL) foram adicionados ET3N(12,14 g, 120 mmol) e 3- etoxipropan-1-amina (4,54 g, 44 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite, em seguida resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo (8,68 g, 90 %).Etapa 2) N1-(3-etoxipropil)-2-fluorobenzeno-1,4-diamina
[00368] A uma solução de N-(3-etoxipropil)-2-fluoro-4-nitroanilina (8,68 g, 36 mmol) em MeOH(50 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,87 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um óleo escuro (5,52 g, 72 %).Etapa 3) 3-(4-((3-etoxipropil) amino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetil-pirimidin-4 (3H)-ona
[00369] A uma solução de N1-(3-etoxipropil)-2-fluorobenzeno-1,4- diamina (5,52 g, 26 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) foi adicionado trimetil alumínio (52 mL, 104 mmol, 2 M em tolueno) lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (4,87 g, 31 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (150 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (2,22 g, 27 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 320,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCi3+< h 3.45 *V. 5J. L ? 9.2 Jz+. 3,;3-1,97 (m, 2 H), 2,20 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,26-3,33 (m, 2H), 3,47-3,52 (m, 2H), 3,55-3,61 (m, 2 H), 4,74 (brs, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 6,75 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,82 (d, 2 H, J = 9,3 Hz). Exemplo 35 3-(4-((3-(1H-imidazol-1-il) propil) amino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 1-(3-cioropropii)-1H-imidazoi
[00370] THF anidro (25 mL) foi resfriado em um banho de geio. Depois NaH(1,40 g, 35 mmoi, 60 %) foi adicionado ao THF, em uma porção, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e resfriou-se em um banho de geio. Em seguida, uma soiução de 1H-imidazoi (2,00 g, 30 mmoi) em THF anidro (6 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi então aquecida à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 h. À mistura foi adicionado 1-bromo-3-cioropropano (4,60 g, 30 mmoi), gota a gota, e agitou-se durante a noite temperatura ambiente. À mistura resuitante foi adicionado de MeOH(5 mL) em uma só porção. A mistura resuitante foi fiitrada e o fiitrado foi concertrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coiuna de gei de síiica (DCM / MeOH(v / v) = 30: 1) para dar o composto do títuio como um óieo amareio páiido (3,10 g, 73 %).Etapa 2) N-(3-(1H-imidazol-1-il) propil)-2-fluoro-4-nitroanilina
[00371] A uma solução de 1-(3-cloropropil)-1H-imidazol (1,90 g, 13,14 mmol), carbonato de césio (4,28 g, 13,14 mmol) e uma quantidade catalítica de KI em DMF (30 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionada 2-fluoro-4-nitroanilina (1,38 g, 8,84 mmol) em uma só porção. No final da adição, a mistura foi submetida a refluxo e agitada durante mais 36 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. Ao resíduo foi adicionada água (50 mL) e a mistura resultante foi adicionada extraída com DCM (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM / MeOH(v / v) = 15: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (2,85 g, 82 %).Etapa 3) N1-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-2-fluorobenzeno-1,4-diamina
[00372] A uma solução de N-(3-(1H-imidazol-1-il) propil)-2-fluoro-4- nitroanilina (1,20 g, 4,54 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,30 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo (1,00 g, 94 %).Etapa 4) 3-(4-(3-(1H-imidazol-1-il) propil) amino)-3-fluorofenil)-2,6- dimetil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00373] A uma solução de N1-(3-(1H-imidazol-1-il) propil)-2- fluorobenzeno-1,4-diamina (1,00 g, 4,27 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado trimetil alumínio (16,4 mL, 32,8 mmol, 2 M em tolueno) lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (1,00 g, 6,36 mmol) em CH2Cl2 (8 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM / MeOH(v / v) = 20: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,22 g, 15 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 342,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+<"h"4.23"*o."4"J+."4.29"*u."5J+."4.3:"*u."5J+." 3,07 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 4,07 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 6,19 (s, 1H), 6,69-6,74 (m, 1 H), 6,89-6,91 (m, 2H), 7,07-7,11 (m, 1 H), 7,20-7,21 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H). Exemplo 36 3-(3-fluoro-4-((2-(piperidin-1-il) etil) amino) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 2-fluoro-4-nitro-N-(2-(piperidin-1-il) etil) anilina
[00374] A uma suspensão de 2-(piperidin-1-il) etanamina (0,90 g, 7,02 mmol) e K2CO3 (0,97 g, 7,02 mmol) em acetona (30 mL) foi adicionado 1,2- difluoro-4-nitrobenzeno (1,11 g, 6,98 mmol) em uma porção em um banho de gelo e a mistura foi submetida a refluxo durante a noite, resfriada até a temperatura ambiente e filtrou-se. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o produto em bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 2) 2-fluoro-N1-(2-(piperidin-1-il) etil) benzeno-1,4-diamina
[00375] A uma solução de 2-fluoro-4-nitro-N-(2-(piperidin-1-il) etil) anilina (1,87 g, 7,00 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,50 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM / MeOH(v / v) = 15: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (1,50 g, 90 %).Etapa 3) 3-(3-fluoro-4-((2-(piperidin-1-il) etil) amino) fenil)-2,6-dimetil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00376] A uma solução de 2-fluoro-N1-(2-(piperidin-1-il) etil) benzeno-1,4-diamina (1,00 g, 4,21 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado trimetil alumínio (6,3 mL, 12,6 mmol, 2 M em tolueno) lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (1,6 g, 10,18 mmol) em CH2Cl2 (8 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM / MeOH(v / v) = 20: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,07 g, 5 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 345,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+<" h" 3.65" *u."4J+." 3.79" *u."6J+." 4.2:" *u." 5J+." 2,19 (s, 3H), 2,45 (m, 4 H), 2,60 (m, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 6,20 (s, 1H), 6,816,86 (m, 1 H), 6,92-6,95 (m, 1 H), 7,10-7,13 (m, 1 H). Exemplo 37 3-(4-((3-(1H-tetrazol-1-il) propil) amino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 1-(3-cloropropil)-1H-tetrazol
[00377] Para DMF anidro (25 mL) foi adicionado NaH(0,70 g, 17,50 mmol, 60 %), em uma porção, em um banho de gelo, e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, uma solução de 1H-tetrazol (1,00 g, 14,28 mmol) em DMF anidra (6 mL) foi adicionado gota a gota à mistura resfriada em um banho de gelo. A mistura de reação foi então aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1,5 h seguida por adição gota a gota de 1-bromo-3-cloropropano (2,35 g, 14,93 mmol) à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite adicional. MeOH(1 mL) foi adicionado em uma porção, e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concertrado em vácuo para dar o produto em bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 2) N-(1-il-1H-tetrazol 3-() propil)-2-fluoro-4-nitroanilina
[00378] A uma mistura de 1-(3-cloropropil)-1H-tetrazol (2,10 g, 14,33 mmol), carbonato de césio (4,66 g, 14,33 mmol) e uma quantidade catalítica de KI em DMF (30 mL) em um banho de gelo, foi adicionada 2-fluoro-4- nitroanilina (1,50 g, 9,61 mmol) em uma só porção. Depois a mistura foi submetida a refluxo durante 35 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. Ao resíduo foi adicionada água (50 mL) e a mistura resultante foi adicionada extraída com DCM (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como óleo (0,36 g, 10 %).Etapa 3) N1-(3-(1H-tetrazol-1-il)propil)-2-fluorobenzeno-1,4-diamina
[00379] A uma solução de N-(3-(1H-tetrazol-1-il) propil)-2-fluoro-4- nitroanilina (0,36 g, 1,35 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado catalisador de Pd / C(0,12 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um óleo vermelho (0,20 g, 63 %).Etapa 4) 3-(4-((3-(1H-tetrazol-1-il) propil) amino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00380] A uma solução de N1-(3-(1H-imidazol-1-il) propil)-2- fluorobenzeno-1,4-diamina (0,20 g, 0,85 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado trimetil alumínio (1,3 mL, 2,6 mmol, 2 M em tolueno) lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (0,20 g, 1,27 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). A mistura de reação foi agitada durante mais à temperatura ambiente durante 24 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (20 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 3), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,16 g, 55 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 344,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+<"h"4.2:"*u."5J+."4.3:"*u."5J+."4.46"*o."4"J+." 3,18 (t, 2 H, J = 6,60 Hz), 4,83 (t, 2 H, J = 6,96 Hz), 6,20 (s, 1H), 6,74-6,78 (m, 1 H), 6,89-6,91 (m, 1 H), 7,08-7,12 (m, 1 H), 8,97 (s, 1 H). Exemplo 38 3-(4-((2-(1H-indol-2-il) etil) amino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) N-(2-(1H-indol-2-il)etil)-2-fluoro-4-nitroanilina
[00381] A uma suspensão de 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (1,59 g, 10 mmol) e K2CO3 (6,90 g, 50 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado 2-(1H- indol-2-il) etanamina (1,96 g, 10 mmol) em uma única porção, sob N2, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi então filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 10: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,32 g, 78 %).Etapa 2) N1-(2-(1H-indol-2-il)etil)-2-fluorobenzeno-1,4-diamina
[00382] Uma mistura de N-(2-(1H-indol-2-il) etil)-2-fluoro-4- nitroanilina (2,32 g, 7,75 mmol) e Pd / C(0,60 g) em uma mistura de solventes de EtOAC(25 mL) e MeOH(25 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite. A mistura foi então filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o produto em bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 3) 3-(4-((2-(1H-indol-2-il) etil) amino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00383] A uma solução de N1-(2-(1H-indol-2-il) etil)-2-fluorobenzeno- 1,4-diamina (2,09 g, 7,76 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado trimetil alumínio (19,4 mL, 38,8 mmol, 2 M em tolueno) lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, seguido pela adição de uma solução de 3-acetaminocrotonato de metila (2,44 g, 15,52 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 72 h, em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 3), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,95 g, 33 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 377,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.3:"*u."5J+."4.4:"*u."5J+."5.32-3,14 (m, 2H), 3,48-3,53 (m, 2H), 4,21-4,22 (m, 1 H), 6,28 (s, 1H), 6,74-6,81 (m, 3H), 7,037,04 (d, 1H), 7,11-7,15 (m, 1 H), 7,18-7,23 (m, 1 H), 7,35-7,37 (m, 1 H), 7,60-7,62 (d, 1H). Exemplo 39 3-(3-fluoro-4-(4-(prop-2-in-1-il) piperazin-1-il) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00384] A uma suspensão de 3-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il) fenil)-2,6- dimetilpirimidin -4 (3H)-ona (0,30 g, 1,00 mmol) e K2CO3 (0,69 g, 5,00 mmol) em CH3CN(15 mL) foi adicionado 3-bromoprop-1-ino (0,12 g, 1,01 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 36 h. A mistura foi então filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,15 g, 44 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 341,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.3:"*u."5J+."4.4;"*u."5J+."4.4;"*u."3J+."4.98- 2,78 (t, 4H), 3,17-3,38 (m, 4 H), 3,38 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,03-7,05 (m, 1 H). Exemplo 40 3-(3-cloro-4-(di-hexilamino) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 2-cloro-N, N-di-hexil-4-nitroanilina
[00385] A uma solução de 2-cloro-4-fluoro-1-nitrobenzeno (17,55 g, 0,10 mol) em DMF (100 mL) foram adicionados K2CO3 (27,64 g, 0,20 mol) e hexilamina (18,54 g, 0,10 mol) e a mistura agitou-se a 90 ° C durante 72 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrou-se. O filtrado foi concentrado para 50 mL. A solução resultante foi vertida em 150 mL de DCM e lavou-se com água (150 mL x 3), salmoura (150 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 10: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (23,64 g, 69 %).Etapa 2) 2-cloro-N1, N1-dihexilbenzeno-1,4-diamina
[00386] Uma mistura de ácido clorídrico concentrado (1,0 mL), água (50 ml) e pó de ferro (5,58 g, 100 mmol) foi agitada a 65 ° C durante 15 min. A camada aquosa da mistura foi vertida, e uma solução de 2-cloro-N, N-di- hexil-4-nitroanilina (3,41 g, 10 mmol) em MeOH(100 mL) foi adicionada ao pó de ferro processado acima. A mistura foi acidificada a pH 3 com ácido clorídrico e agitou-se a 65 ° C durante 45 min. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente, ajustada para pH 10 com ET3N e filtrou-se. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em 150 mL de DCM. A solução foi lavada com água (100 mL x 3) e salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um óleo incolor (3,00 g, 97 %).Etapa 3) N-(3-cloro-4-(di-hexilamino) fenil)-3-oxobutanamida
[00387] A uma solução de 2-cloro-N1, N1-dihexilbenzeno-1,4-diamina (3,11 g, 10 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado acetil ceteno (1,68 g, 20 mmol) e a mistura foi agitada a 80 ° C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo para dar o composto do título como um óleo escuro (3,94 g, 100 %).Etapa 4) (Z)-3-amino-N-(3-cloro-4-(di-hexilamino) fenil) but-2-enamida
[00388] Uma mistura de N-(3-cloro-4-(di-hexilamino) fenil)-3- oxobutanamida (3,94 g, 10 mmol), MeOH(50 mL) e amônia (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então concentrada in vacuo para dar o composto do título como um óleo preto (3,94 g, 100 %).Etapa 5) 3-(3-cloro-4-(di-hexilamino) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00389] Uma mistura de (Z)-3-amino-N-(3-cloro-4-(di-hexilamino) fenil) but-2-enamida (3,94 g, 10 mmol) e ortoacetato de trietila (80 mL) foi agitada a 150°C durante a noite. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (1,36 g, 33 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 418,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+<"h"2.:5-0,89 (m, 6H), 1,24-1,31 (m, 12 H), 1,46-1,51 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,08-3,12 (m, 4H), 6,28 (s, 1H), 6,98-7,01 (m, 1 H), 7,14-7,19 (m, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 2,5 Hz). Exemplo 41 3-(3- bromo-4 (di-hexilamino) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzeno
[00390] A uma mistura de 2-fluoro-5-nitroanilina (9,45 g, 60,5 mmol) e CuBr2 (16,22 g, 72,6 mmol) em CH3CN(200 mL) foi adicionado nitrito de terc-butila (10,8 mL, 90,1 mmol) gota a gota e a mistura foi submetida a refluxo durante 3,5 h. A mistura foi então resfriada até à temperatura ambiente e vertida em 200 mL de EtOAc. A mistura resultante foi lavada com ácido clorídrico diluído (150 ml x 2, 2 M), água (150 mL) e salmoura (150 mL x 2), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título, o qual foi usado para o próxima etapa sem purificação adicional.Etapa 2) 2-bromo-N, N-di-hexil-4-nitroanilina
[00391] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzeno (13,30 g, 60,5 mmol) em DMF (100 mL) foram adicionados K2CO3 (16,78 g, 121 mmol) e di-hexilamina (11,22 g, 60,5 mmol), e a mistura foi agitada a 90 ° C durante 48 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado para 30 mL. A solução resultante foi vertida em 150 mL de DCM e lavou-se com água (150 mL x 3), salmoura (150 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 10: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (9,28 g, 40 %).Etapa 3) 2-bromo-N1, N1-dihexilbenzeno-1,4-diamina
[00392] Uma mistura de ácido clorídrico concentrado (4,0 mL), água (100 mL) e ferro em pó (13,44 g, 241 mmol) foi agitada a 65 ° C durante 15 min. A camada aquosa da mistura foi vertida, e uma solução de 2-bromo-N, N-di-hexil-4-nitroanilina (9,28 g, 24,1 mmol) em MeOH(150 mL) foi adicionado ao pó de ferro processado acima. A mistura foi acidificada a pH 3 com ácido clorídrico e agitou-se a 65 ° C durante 30 min. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente, ajustada para pH 10 com ET3N e filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em 150 mL de DCM e a solução foi lavada com água (100 mL x 3) e salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 20: 1) para dar o composto do título como um óleo incolor (4,40 g, 51 %).Etapa 4) N-(3- bromo-4 (di-hexilamino) fenil)-3-oxobutanamida
[00393] A uma solução de 2-bromo-N1, N1-dihexilbenzeno-1,4- diamina (4,40 g, 12,4 mmol) em EtOAC(120 mL) foi adicionado acetil ceteno (1,57 g, 18,7 mmol), e a mistura foi agitada à 80 ° C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 10: 1) para dar o composto do título como um óleo incolor (5,10 g, 94 %).Etapa 5) (Z)-3-amino-N-(3-bromo-4-(di-hexilamino) fenil) but-2-enamida
[00394] Uma mistura de N-(3-bromo-4-(di-hexilamino) fenil)-3- oxobutanamida (5,10 g, 11,6 mmol), MeOH(60 mL) e amônia (60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então concentrada in vacuo para dar o composto do título como um óleo preto (5,10 g, 100 %).Etapa 6) 3-(3- bromo-4 (di-hexilamino) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)- ona
[00395] Uma mistura de (Z)-3-amino-N-(3- bromo-4 (di-hexilamino) fenil) but-2-enamida (5,10 g, 11,6 mmol) e ortoacetato de trietila (100 mL) foi agitada a 150°C durante a noite. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (1,74 g, 33 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 464,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+<"h"2.:3-0,84 (m, 6H), 1,22-1,25 (m, 12 H), 1,40-1,42 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,02-3,07 (m, 4H), 6,23 (s, 1H), 7,26-7,33 (m, 2 H), 7,61 (d, 1H, J = 2,32 Hz). Exemplo 42 2-(di-hexilamino)-5-(2,4-dimetil-6-oxopirimidin-1 (6H)-il) benzonitrila Etapa 1) 2-ciano-N, N-di-hexil-4-nitroanilina
[00396] A uma solução de 2-fluoro-5-nitrobenzonitrila (1,83 g, 10,0 mmol) em CH3CN(20 mL) foram adicionados K2CO3 (2,76 g, 20,0 mmol) e hexilamina (1,85 g, 9,98 mmol) e a mistura foi agitada a 80 ° C por 40 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em 100 mL de DCM e lavou-se com água (100 mL x 3), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 125: 2) para dar o composto do título como um óleo amarelo (2,89 g, 87 %).Etapa 2) 2-ciano-N1, N1-dihexilbenzeno-1,4-diamina
[00397] Uma mistura de 2-ciano-N, N-di-hexil-4-nitroanilina (2,89 g, 8,72 mmol) e Pd / C(0,30 g) em MeOH(30 mL) sob H2 foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 5: 1) para dar o composto do título como um óleo incolor (1,55 g, 59 %).Etapa 3) N-(3- ciano-4 (di-hexilamino) fenil)-3-oxobutanamida
[00398] A uma solução de 2-ciano-N1, N1-dihexilbenzeno-1,4-diamina (1,55 g, 5,14 mmol) em EtOAC(30 mL) foi adicionado acetil ceteno (0,52 g, 6,19 mmol) com agitação e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (1,47 g, 74 %).Etapa 4) (Z)-3-amino-N-(3-ciano-4-(di-hexilamino) fenil) but-2-enamida
[00399] Uma mistura de N-(3-ciano-4-(di-hexilamino) fenil)-3- oxobutanamida (1,47 g, 3,81 mmol), MeOH(15 mL) e amônia (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo para dar o composto do título como um óleo preto (1,30 g, 88 %).Etapa 5) 2-(di-hexilamino)-5-(2,4-dimetil-6-oxopirimidin-1 (6H)-il) benzonitrila
[00400] Uma mistura de (Z)-3-amino-N-(3- ciano-4 (di-hexilamino) fenil) but-2-enamida (1,30 g, 3,38 mmol) e ortoacetato de trietila (30 mL) foi agitada a 150°C durante a noite. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 50: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (60 mg, 4 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 409,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+<"h"2.::-0,91 (m, 6H), 1,26-1,36 (m, 12 H), 1,63-1,67 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,43 (t, 4H, J = 7,8 Hz), 6,28 (s, 1 H), 6,90 (d, 1H, J = 9,16 Hz), 7,14 (dd, 1H, J1 = 2,68 Hz, J2 = 9,12 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,64 Hz). Exemplo 43 3-(4-((2-(adamant-1-il) etil) amino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) N-(2-(adamantano-1-il) etil)-2-fluoro-4-nitroanilina
[00401] A uma solução de 2-fluoro-4-nitroanilina (2,34 g, 15,0 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados K2CO3 (4,2 g, 30,4 mmol), KI (0,5 g, 3,01 mmol) e 1-(2-bromoetil) adamantano (3,65 g, 15,0 mmol) e a mistura foi agitada a 140°C durante 12 h. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e filtrou-se. O filtrado foi diluído com 150 mL de DCM e lavou-se com água (50 mL x 3), salmoura (150 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 8: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (477 mg, 10 %).Etapa 2) N1-(2-(adamant-1-il) etil)-2-fluorobenzeno-1,4-diamina
[00402] A uma mistura de água (50 ml) e pó de ferro (0,88 g, 15,8 mmol) a 65°C foi adicionado ácido clorídrico concentrado (1 mL) gota a gota e a mistura foi agitada durante 15 min. A camada aquosa da mistura foi vertida, e uma solução de N-(2-(adamantano-1-il) etil)-2-fluoro-4-nitroanilina (0,5 g, 1,57 mmol) em MeOH(50 mL) foi adicionada ao pó de ferro acima processado. A mistura foi ainda agitada a 65 ° C durante 30 min. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e filtrou-se. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (382 mg, 84 %).Etapa 3) N-(4-((2-(adamant-1-il) etil) amino)-3-fluorofenil)-3-oxobutanamida
[00403] A uma solução de N1-(2-(adamant-1-il) etil)-2-fluorobenzeno- 1,4-diamina (0,38 g, 1,32 mmol) em EtOAC(20 mL) foi adicionado acetil ceteno (0,22 g, 2,62 mmol) e a mistura foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (317 mg, 64 %).Etapa 4) (Z)-N-(4-((2-(- adamantan-1-il) etil) amino)-3-fluorofenil)-3-amino but-2-enamida
[00404] Uma mistura de N-(4-((2-(adamantan-1-il) etil) amino)-3- fluorofenil)-3- oxobutanamida (0,31 g, 0,83 mmol), MeOH(10 mL) e amônia (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então concentrada in vacuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 5) 3-(4-((2-(adamant-1-il) etil) amino)-3-fluorofenil)-2,6-dimetil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00405] Uma mistura de (Z)-N-(4-((2-(adamant-1-il) etil) amino)-3- fluorofenil)-3- amino but-2-enamida (0,31 g, 0,83 mmol) e ortoacetato de trietila (20 mL) foi agitada a 150°C durante 12 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um sólido vermelho castanho (10 mg, 3 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 396,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+<"h"3.79"*f."4J+. 1,58 (m, 6 H), 1,98 (m, 6 H), 2,22 (m, 6 H), 2,28 (s, 3 H), 3,17 (d, 2H), 3,97 (s, 1 H), 6,28 (s, 1H), 6,74-6,83 (m, 3 H). Exemplo 44 3-(3-fluoro-4-((3-(tetra-hidrofurano-2-il) propil) amino) fenil)-2,6- dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) Ácido 3-(tetra-hidrofurano-2-il) propanóico
[00406] Uma mistura de ácido 3-(2-furano-il) propanóico (11,0 g, 80,0 mmol) e Pd / C(1,1 g, 10 %) em MeOH(110 mL) foi agitada a 60°C sob 30 bar de H2 durante a noite. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 2) 3-(tetra-hidrofurano-2-il) propan-1-ol
[00407] A uma solução de ácido 3-(tetra-hidrofurano-2-il) propanóico (11,5 g, 80,0 mmol) em THF anidro (200 mL) foi adicionado borano (160 mL, 160 mmol, 1 mol / L em THF) gota a gota e sob N2 a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi temperada com MeOH e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3) 2-(3-cloropropil) tetra-hidrofurano
[00408] A 3-(tetra-hidrofurano-2-il) propan-1-ol (3,90 g, 30,0 mmol) foi adicionado diclorosulfóxido (15 mL) gota a gota sob N2 e a mistura foi submetida a refluxo durante 3,5 h. Foi então resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. Ao resíduo foi adicionada água (30 mL) e a mistura resultante foi adicionada extraída com DCM (30 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL x 2), seca sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para dar o composto do título como um líquido amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 4) 2-fluoro-4-nitro-N-(3-(tetra-hidrofurano-2-il) propil) anilina
[00409] A uma mistura de 2-fluoro-4-nitroanilina (7,02 g, 45,0 mmol), Cs2CO3 (29,3 g, 90,0 mmol), KI (16,6 g, 100 mmol) e DMF (100 mL) foi adicionado 2-(3-cloropropil) tetra-hidrofurano (7,43 g, 50,0 mmol) gota a gota sob N2 e a mistura foi agitada a 140°C durante 48 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. Ao resíduo foi adicionada água (30 mL) e a mistura foi extraída com DCM (30 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 20: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,74 g, 31 %).Etapa 5) 2-fluoro-N1-(3-(tetra-hidrofurano-2-il) propil) benzeno-1,4-diamina
[00410] Uma mistura de 2-fluoro-4-nitro-N-(3-(tetra-hidrofurano-2-il) propil) anilina (480 mg, 1,79 mmol), MeOH(40 mL), água (20 ml), pó de ferro (504 mg, 9,03 mmol) e NH4CI (193 mg, 3,61 mmol) foi agitada a 60°C durante a noite. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (30 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL x 3), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um líquido vermelho (260 mg, 61 %).Etapa 6) N-(3-fluoro-4-((3-(2-tetra-hidrofurano-il) propil) amino) fenil)-3- oxobutanamida
[00411] A uma solução de 2-fluoro-N1-(3-(tetra-hidrofurano-2-il) propil) benzeno-1,4-diamina (260 mg, 1,09 mmol) em EtOAC(10 mL) foi adicionado acetil ceteno (110 mg, 1,31 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um líquido amarelo (83 mg, 24 %).Etapa 7) 3-(3-fluoro-4-((3-(tetra-hidrofurano-2-il) propil) amino) fenil)-2,6- dimetil-pirimidin-4 (3H)-ona
[00412] Uma mistura de N-(3-fluoro-4-((3-(tetra-hidrofurano-2-il) propil) amino) fenil)-3-oxobutanamida (250 mg, 0,78 mmol), acetamida (92 mg, 1,56 mmol), tetraisopropanolato de titânio (1,9 ml) e xileno (10 mL) foi agitada a 165°C durante 24 h. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente. 60 mL de tolueno e 60 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl foram adicionados e a mistura resultante foi adicionalmente agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 2) para dar o composto do título como um sólido amarelo (80 mg, 29 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 346,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"3.74-1,43 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,941,87 (m, 2H), 2,04-2,09 (m, 2 H), 2,20 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,23-3,19 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 3,76-3,73 (m, 1 H), 3,89-3,83 (m, 2 H), 4.29 (brs, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 6,76-6,72 (t, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,82-6,80 (d, 2 H, J = 9,1 Hz). Exemplo 45 3-(3-cloro-4-((2-metil-1-(naftalen-2-il)propan-2-il)amino)fenil)-2,6- dimetilpirimidin-4(3H)-ona Etapa 1) 2-cloro-N-(2-metil-1-(naftalen-2-il) propan-2-il)-4-nitroanilina
[00413] Uma mistura de 2-metil-1-(naftalen-2-il) propan-2-amina (5,9 g, 25,0 mmol), 3-cloro-4-fluoro-1-nitrobenzeno (5,27 g, 30,0 mmol) e K2CO3 (6,9 g, 50,0 mmol) em DMSO (50 mL) foi agitada a 140°C durante a noite. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e vertida em 150 mL de água. A mistura foi então extraída com EtOAC(50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE / DCM (v / v) = 10: 1) para dar o composto do título como uma espuma amarela (3,78 g, 43 %).Etapa 2) 2-cloro-N1-(2-metil-1-(naftalen-2-il) propan-2-il) benzeno-1,4- diamina
[00414] A uma mistura de água (50 ml) e pó de ferro (3,78 g, 67,7 mmol) a 65°C foi adicionado ácido clorídrico concentrado (1,0 mL) gota a gota e a mistura foi agitada durante 15 min. A camada aquosa da mistura foi vertida e uma solução de 2-cloro-N-(2-metil-1-(naftalen-2-il) propan-2-il)-4- nitroanilina (2,4 g, 6,76 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado ao pó de ferro processado acima. A mistura foi adicionalmente agitada a 65 ° C durante 30 min. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 8: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (1,86 g, 84 %).Etapa 3) N-(3-cloro-4-(((naftalen-2-il) propan-2-il) amino-1- 2-metil) fenil)-3- oxobutanamida
[00415] A uma solução de 2-cloro-N1-(2-metil-1-(naftalen-2-il) propan-2-il) benzeno- 1,4-diamina (2,0 g, 6,16 mmol) em EtOAC(30 mL) foi adicionado acetil ceteno (1,55 g, 1,84 mmol) e a mistura foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (2,00 g, 79 %).Etapa 4) (Z)-3-amino-N-(3-cloro-4-((2-metil-1-(naftalen-2-il) propan-2-il) amino) fenil) but- 2-enamida
[00416] Uma mistura de N-(3-cloro-4-((2-metil-1-(naftalen-2-il) propan-2-il) amino) fenil)-3-oxobutanamida (2,0 g, 4,89 mmol), MeOH(15 ml) e amônia (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então concentrada in vacuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 5) 3-(3-cloro-4-((2-metil-1-(naftalen-2-il) propan-2-il) amino) fenil)- 2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00417] Uma mistura de (Z)-3-amino-N-(3-cloro-4-(((naftalen-2-il) propan-2-il) amino) fenil-2-1- metil) but-2-enamida (2,0 g, 4,90 mmol) e ortoacetato de trietila (20 mL) foi agitada a 150°C durante 12 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (1,59 g, 76 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 432,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"3.65"*u."8"J+. 2,11 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 4,63 (s, 1 H), 6,23 (s, 1H), 7,11-7,83 (m, 10 H). Exemplo 46 3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 4-(2-cloro-4-nitrofenil) morfolina
[00418] A uma solução de morfolina (1,1 mL, 12,6 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados 2-cloro-1-fluoro-4-nitrobenzeno (1,76 g, 10,0 mmol) e ET3N(4,2 mL, 30,1 mmol) com agitação e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então filtrada e a fase orgânica foi vertida em 150 mL de DCM, lavou-se com água (150 mL x 3) e salmoura (150 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE / DCM (v / v) = 10: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,53 g, 63 %).Etapa 2) 3-cloro-4-morfolinoanilina
[00419] A uma mistura de ácido clorídrico concentrado (1,0 mL) e água (50 mL) foi adicionado pó de ferro (7,55 g, 135 mmol) em uma porção e a mistura foi agitada a 65 ° C durante 15 min. A camada aquosa da mistura foi vertida e uma solução de 4-(2-cloro-4-nitrofenil) morfolina (3,28 g, 13,5 mmol) em MeOH(50 mL) foi adicionado ao pó de ferro processado acima. A mistura foi acidificada a pH 3 com ácido clorídrico e agitou-se ainda a 65 ° C durante 45 min. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente, ajustada para pH 10 com ET3N e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (150 mL) e a solução foi lavada com água (100 mL x 3) e salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um sólido branco (2,05 g, 71 %). Etapa 3) N-(3-cloro-4-morfolinofenil)-3-oxobutanamida
[00420] A uma solução de 3-cloro-4-morfolinoanilina (2,05 g, 9,64 mmol) em EtOAC(30 mL) foi adicionado acetil ceteno (1,62 g, 19,3 mmol) com agitação e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 3: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (2,59 g, 91 %).Etapa 4) (Z)-3-amino-N-(3-cloro-4-morfolinofenil) but-2-enamida
[00421] Uma mistura de N-(3-cloro-4-morfolinofenil)-3- oxobutanamida (2,0 g, 6,74 mmol), MeOH(15 mL) e amônia (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então concentrada in vacuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 5) 3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00422] Uma mistura de (Z)-3-amino-N-(3-cloro-4-morfolinofenil) but-2-enamida (2,0 g, 6,76 mmol) e ortoacetato de trietila (20 mL) foi agitada a 150°C durante 12 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (1,63 g, 76 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 320,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.3;"*u."5J+."4.52"*u."5J+."5.28"*o."6J+."5.::" (t, 4H), 6,28 (s, 1 H), 7,07-7,28 (m, 3 H). Exemplo 47 (4-morfolino-3-(trifluorometil) fenil) 2,6-dimetil-3- pirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 4-(4-nitro-2-(trifluorometil) fenil) morfolina
[00423] Uma mistura de 1-nitro-4-fluoro-2-(trifluorometil) benzeno (4,18 g, 20,0 mmol), morfolina (2,09 g, 24,0 mmol), ET3N(6,07 g, 60,0 mmol) e EtOAC(30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi então concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (5,0 g, 91 %).Etapa 2) 3-trifluorometil-4-morfolinoanilina
[00424] Uma mistura de 4-(4-nitro-2-(trifluorometil) fenil) morfolina (5,0 g, 18,1 mmol), MeOH(20 mL) e Pd / C(500 mg, 10 %) sob H2 foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (4,01 g, 90 %).Etapa 3) N-(3-trifluorometil-4-morfolinofenil)-3-oxobutanamida
[00425] Uma mistura de 3-trifluorometil-4-morfolinoanilina (4,0 g, 16,2 mmol), EtOAC(30 mL) e acetil ceteno (2,73 g, 32,5 mmol) foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (4,0 g, 75 %).Etapa 4) (Z)-3-amino-N-(3-trifluorometil-4-morfolinofenil) but-2-enamida
[00426] Uma mistura de N-(3-trifluorometil-4-morfolinofenil)-3- oxobutanamida (4,0 g, 12,1 mmol), MeOH(20 mL) e amônia (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então concentrada in vacuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 5) 3-(3-trifluorometil-4-morfolinofenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)- ona
[00427] Uma mistura de (Z)-3-amino-N-(3-trifluorometil-4- morfolinofenil) but-2-enamida (4,0 g, 12,1 mmol) e ortoacetato de trietila (10 mL) foi agitada a 150°C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (3,00 g, 70 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 354,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.27"*u."5J+."4.43"*u."5J+."4.;4"*v."6J+."5.94" (m, 4H), 6,26 (s, 1 H), 7,66-7,77 (m, 3 H). Exemplo 48 3-((6-(2,4-dimetil-6-oxopirimidin-1 (6H)-il)-1H-indol-1-il) metoxi) benzonitrila Etapa 1) 3-((6-nitro-1H-indol-1-il) metoxi) benzonitrila
[00428] A uma mistura de NaH(3,0 g, 75,0 mmol, 60 %) em DMF (20 mL) foram adicionados uma solução de 6-nitro-1H-indol (4,86 g, 30,0 mmol) em DMF (10 mL) e uma solução de 3-hidroxi-benzonitrila (3,57 g, 30,0 mmol) em DMF (10 mL) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. À mistura de reação foi adicionada uma solução de diiodometano (7,5 mL, 90,0 mmol) em DMF (10 ml) lentamente, sem luz e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura foi em seguida resfriada bruscamente com água e filtrou-se. O filtrado foi extraído com DCM (30 mL x 6) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 3), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (4,47 g, 51 %).Etapa 2) 3-((6-amino-1H-indol-1-il) metoxi) benzonitrila
[00429] A uma mistura de 3-((6-nitro-1H-indol-1-il) metoxi) benzonitrila (3,0 g, 10,2 mmol), THF (80 mL) e água (40 mL) foram adicionados ferro em pó (2,86 g, 51,2 mmol) e NH4Cl (1,09 g, 20,4 mmol) e a mistura foi agitada a 64°C durante a noite. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e à mistura resultante foi adicionada solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAC(30 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL x 3), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,76 g, 65 %).Etapa 3) N-(1-((3-cianofenoxi) metil)-1H-indol-6-il)-3-oxobutanamida
[00430] A uma solução de 3-((6-amino-1H-indol-1-il) metoxi) benzonitrila (2,62 g, 9,95 mmol) em EtOAC(20 mL) foi adicionado acetil ceteno (1,0 g, 11,9 mmol) e a mistura agitou-se a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,70 g, 78 %).Etapa 4) (Z)-3-amino-N-(1-((3-cianofenoxi) metil)-1H-indol-6-il) but-2- enamida
[00431] Uma mistura de N-(1-((3-cianofenoxi) metil)-1H-indol-6-il)-3- oxobutanamida (1,04 g, 2,99 mmol), MeOH(20 mL) e amônia (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 5) 3-((6-(2,4-dimetil-6-oxopirimidin-1 (6H)-il)-1H-indol-1-il) metoxi) benzonitrila
[00432] Uma mistura de (Z)-3-amino-N-(1-((3-cianofenoxi) metil)-1H- indol-6-il) but- 2-enamida (1,04 g, 3,00 mmol) e ortoacetato de trietila (20 ml) foi agitada a 130°C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (272 mg, 25 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 371,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+<"h"4.27"*u."5J+."4.43"*u."5J+."8.47"*u."3"J+." 6,29 (s, 2H), 6,64-6,63 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 7,01-6,99 (dd, 1H, J1 = 1,4 Hz, J2 = 8,3 Hz), 7,39-7,37 (m, 1 H), 7,51-7,44 (m, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 7,72-7,68 (m, 3 H). Exemplo 49 2-((3,4-difluorofenoxi) metil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-6-metilpirimidina-4 (3H)-ona Etapa 1) 3-(2-(3,4-difluorofenoxi) acetamido) but-2-enoato de (Z)-metila
[00433] A uma suspensão de K2CO3 (1,38 g, 10,0 mmol) em acetona (50 mL) foram adicionados 3,4-difluorofenol (0,78 g, 6,00 mmol) e 3-(2- bromoacetamido) but-2- enoato de (Z)-metila (1,18 g, 5,00 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 5 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. Ao resíduo foi adicionado DCM (100 mL) e a mistura foi lavada com água (100 mL x 2) e salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 5: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,85 g, 59 %).Etapa 2) 2-((3,4-difluorofenoxi) metil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-6- metil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00434] A uma solução de 3-fluoro-4-morfolinoanilina (0,39 g, 2,00 mmol) em DCM (15 mL) adicionou-se trimetil alumínio (3,5 mL, 7,0 mmol, 2 M em tolueno) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Uma solução de 3-(2-(3,4-difluorofenoxi) acetamido) but-2-enoato de (Z)- metila (0,57 g, 2,00 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada ainda à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido castanho pálido (0,50 g, 58 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 432,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.57"*u."5J+."5.26-3,17 (m, 4H), 3,86 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 4,65 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,46-6,51 (m, 1 H), 6,58-6,64 (m, 1 H), 6,95-6,98 (m, 3 H), 7,03 (t, 1H, J = 9,4 Hz). Exemplo 50 2-((3,5-difluorofenoxi) metil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-6-metilpirimidina-4 (3H)-ona Etapa 1) 3-(2-(3,5-difluorofenoxi) acetamido) but-2-enoato de (Z)-metila
[00435] A uma suspensão de K2CO3 (1,38 g, 10,0 mmol) em acetona (50 mL) foram adicionados 3,5-difluorofenol (0,78 g, 6,00 mmol) e 3-(2- bromoacetamido) but-2- enoato de (Z)-metila (1,18 g, 5,00 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 5 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. Ao resíduo foi adicionado DCM (100 mL) e a mistura foi lavada com água (100 mL x 2) e salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 5: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (1,18 g, 83 %).Etapa 2) 2-((3,5-difluorofenoxi) metil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-6- metil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00436] A uma solução de 3-fluoro-4-morfolinoanilina (0,81 g, 4,13 mmol) em DCM (15 mL) adicionou-se trimetil alumínio (6,2 mL, 12,4 mmol, 2 M em tolueno) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Uma solução de 3-(2-(3,5-difluorofenoxi) acetamido) but-2-enoato de (Z)- metila (1,18 g, 4,14 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido castanho pálido (1,08 g, 61 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 432,0 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.57"*u."5J+."5.27-3,16 (m, 4H), 3,86 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 4,67 (s, 2H), 6,30-6,33 (m, 2 H), 6,39 (s, 1H), 6,39-6,45 (m, 1 H), 6,95-6,98 (m, 3 H). Exemplo 51 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(((3-fluorofenil) tio) metil)-6- metilpirimidina-4 (3H)-ona Etapa 1) 3-(2-(3-fluorofenil) tio) acetamido) but-2-enoato de (Z)-metila
[00437] A uma suspensão de K2CO3 (1,38 g, 10,0 mmol) em acetona (50 ml) foram adicionados 3-fluorobenzenotiol (0,77 g, 6,01 mmol) e 3-(2- bromoacetamido) but-2-enoato de (Z)-metila (1,18 g, 5,00 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 5 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. Ao resíduo foi adicionado DCM (100 mL) e a mistura foi lavada com água (100 mL x 2) e salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 5: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,78 g, 55 %).Etapa 2) 2-(((3-fluorofenil) tio) metil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-6- metil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00438] A uma solução de 3-fluoro-4-morfolinoanilina (0,54 g, 2,75 mmol) em DCM (15 mL) adicionou-se trimetil alumínio (4,8 mL, 9,60 mmol, 2 M em tolueno) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Uma solução de 3-(2-((3-fluorofenil) tio) acetamido) but-2-enoato de (Z)- metila (0,78 g, 2,75 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido castanho pálido (0,79 g, 67 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 430,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.48"*u."5J+."5.2;-3,21 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 3,89 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 6,30 (s, 1H), 6,91-7,03 (m, 4H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 1 H). Exemplo 52 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(3-fluorofenetil)-6-metilpirimidina-4(3H)-ona Etapa 1) cloreto de 3-(3-fluorofenil) propanoíla
[00439] Uma mistura de ácido 3-(3-fluorofenil) propanóico (2,50 g, 14,9 mmol) e diclorosulfano (10 mL) sob N2 foi aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 2) 3-(3-(3-fluorofenil) propanamido) but-2-enoato de (Z)-metila
[00440] A uma solução de 3-aminobut-2-enoato de (Z)-metila (1,70 g, 14,8 mmol) e piridina (1,30 g, 16,4 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 3-(3-fluorofenil) propanoíla (2,77 g, 14,8 mmol) em DCM (5 mL) gota a gota com agitação. No final da adição, a mistura foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Ela foi, em seguida, lavada com salmoura (50 mL x 3), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 3: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (2,00 g, 51 %).Etapa 3) 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(3-fluorofenetil)-6-metil- pirimidin- 4 (3H)-ona
[00441] A uma solução de 3-fluoro-4-morfolinoanilina (1,10 g, 5,61 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se trimetil alumínio (5,7 mL, 11,4 mmol, 2 M em tolueno) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Uma solução de 3-(3-(3-fluorofenil) propanamido) but-2-enoato de (Z)-metila (1,00 g, 3,77 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrouse in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc) para dar o composto do título como um sólido cor de laranja (1,10 g, 71 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 412,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCi3+< h 4.47 *u. 5J+. 4.79 *V. 5J. L ? 9.7 Jz+. 4,;3 *V. 3H, J = 7,8 Hz), 3,02-3,06 (m, 4 H), 3,75 (t, 4 H, J = 4,6 Hz), 6,26 (s, 1H), 6,88-6,91 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 1 H), 7,04-7,06 (m, 1 H), 7,10-7,14 (m, 1 H), 7,17-7,21 (m, 1 H), 7,24-7,29 (m, 1 H). Exemplo 53 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(3-(3-fluorofenoxi) propil)-6-metil- pirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 4-(3-fiuorofenoxi) butanoato de etiia
[00442] Uma mistura de 3-fiuorofenoi (6,00 g, 53,5 mmoi), 4- bromobutanoato de etila (15,70 g, 80,5 mmol) e Cs2CO3 (26,20 g, 80,4 mmol) em DMF (25 mL) sob N2 foi aquecida a refluxo durante a noite. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e 150 mL de água foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com DCM (100 mL x 2) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 10: 1) para dar o composto do título como um óleo incolor (12,0 g, 99 %).Etapa 2) ácido 4-(3-fluorofenoxi) butanóico
[00443] A uma solução de KOH(0,24 g, 4,28 mmol) em solventes mistos de água (3 mL) e etanol (3 mL) sob N2 foi adicionado 4-(3- fluorofenoxi) butanoato de etila (0,30 g, 1,33 mmol) em uma porção e a mistura foi agitada a 40°C durante 4 h. Foi então resfriada até a temperatura ambiente e 20 mL de DCM foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL x 2), seca sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (0,25 g, 96 %).Etapa 3) cloreto de 4-(3-fluorofenoxi) butanoíla
[00444] Uma solução de ácido 4-(3-fluorofenoxi) butanóico (3,00 g, 15,1 mmol) em diclorosulfano (15 mL) sob N2 foi aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 4) 3-(4-(3-fluorofenoxi) butanamido) but-2-enoato de (Z)-metila
[00445] A uma solução de 3-aminobut-2-enoato de (Z)-metila (1,70 g, 14,8 mmol) e piridina (1,20 g, 15,2 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionada uma solução de 4-(3-fluorofenoxi) de cloreto de butanoíla (3,28 g, 15,1 mmol) em DCM (5 mL) com agitação e a mistura foi agitada durante 1 h. Ela foi, em seguida, lavada com salmoura (50 mL x 3), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 3: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (1,20 g, 28 %).Etapa 5) 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(3-(3-fluorofenoxi) propil)-6- metil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00446] A uma solução de 3-fluoro-4-morfolinoanilina (0,36 g, 1,83 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se trimetil alumínio (2,7 mL, 5,40 mmol, 2 M em tolueno) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Uma solução de 3-(4-(3-fluorofenoxi) butanamido) but-2-enoato de (Z)- metila (0,80 g, 2,71 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,40 g, 49 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 442,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.22"*o."4"J+."4.44"*u."5J+."4.66"*o."4"J+." 3,07 (m, 4H), 3,76 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 3,95 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 6,22 (s, 1H), 6,73-6,74 (m, 3H), 7,07-7,08 (m, 2H), 7,12-7,28 (m, 2 H). Exemplo 54 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-6-((3-fluorofenoxi) metil)-2-metil-pirimidin- 4 (3H)-ona Etapa 1) 4-bromo-N-(4-morfolinofenil-3-fluoro)-3-oxobutanamida
[00447] A uma solução de N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-3- oxobutanamida (11,2 g, 40,0 mmol) e AcOH(100 mL) sob N2 foi adicionado Br2 (2,4 mL) à temperatura ambiente. No final da adição, a mistura foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi então concentrada in vacuo e foi adicionado 40 mL de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAC(30 mL x 4). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL x 3), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (6,80 g, 47 %).Etapa 2) N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-4-(3-fluorofenoxi)-3-oxobutanamida
[00448] A uma solução de 3-fluorofenol (2,33 g, 20,8 mmol) em THF anidro (20 mL) foi adicionado NaH(909 mg, 22,7 mmol, 60 %) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Adicionou-se uma solução de 4- bromo-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-3-oxobutanamida (6,8 g, 18,9 mmol) em THF (40 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida vertida em 100 mL de água e a mistura foi extraída com EtOAC(30 mL x 5). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,16 g, 2 %).Etapa 3) 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-6-((3-fluorofenoxi) metil)-2- metil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00449] Uma mistura de N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-4-(3- fluorofenoxi)-3-oxobutanamida (510 mg, 1,31 mmol), acetamida (154 mg, 2,61 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (3,2 ml) em xileno (10 mL) foi agitada a 165°C durante 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 60 mL de tolueno e 60 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (20 mL x 4). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,09 g, 17 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 414,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+< h 4.34 *u. 5J+. 5.29 *f. 6 J. L ? 7.6 Jz+. 5.98 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 4,97 (s, 2 H), 6,41 (s, 1H), 6,84-6,80 (m, 1 H), 6,99-6,91 (m, 2H), 7,16-7,14 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2 H). Exemplo 55 3-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-((3-fluorofenoxi)metil)-6- metilpirimidin-4(3H)-ona
[00450] A uma solução de 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il) anilina (0,63 g, 3,01 mmol) em DCM (15 mL) adicionou-se trimetil alumínio (5,3 mL, 10,6 mmol, 2 M em tolueno) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Uma solução de 3-(2-(3-fluorofenoxi) acetamido) but-2 -enoato de (Z)-metila (0,80 g, 2,99 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,94 g, 73 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 427,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.56"*u."5J+."4.57"*u."5J+."4.7:"*v."6J."L"?"6.: Hz), 3,08-3,16 (m, 4H), 4,68 (s, 2H), 6,38 (d, 1 H, J = 0,8 Hz), 6,49 (tt, 1 H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 10,6 Hz), 6,54 (dd, 1H, J1 = 2,3 Hz, J2 = 5,3 Hz), 6,64-6,60 (m, 1 H), 6,94-6,98 (m, 3H), 7,14-7,20 (m, 1 H). Exemplo 56 3-(3-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi) fenil)-2-((3-fluorofenoxi) metil)-6- metilpirimidina-4 (3H)-ona Etapa 1) 2-morfolinoetanol
[00451] Uma mistura de 2-bromoetanol (27,9 g, 223 mmol), morfolina (40 g, 459 mmol) e K2CO3 (48,4 g, 350 mmol) em CH3CN(30 mL) foi submetida a refluxo durante 3 h. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e filtrou-se. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (24,40 g, 83 %), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 2) 4-(2-(2-fluoro-4-nitrofenoxi) etil) morfolina
[00452] Uma mistura de 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (1,0 g, 6,29 mmol), 2-morfolinoetanol (1,0 g, 7,62 mmol) e Cs2CO3 em DMF (10 mL) foi agitada a 75 ° C durante 12 h. 30 mL de água foi então adicionado e a mistura resultante foi extraída com DCM (30 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 3), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (1,30 g, 76 %). Etapa 3) 3-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi) anilina
[00453] Uma mistura de 4-(2-(2-fluoro-4-nitrofenoxi) etil) morfolina (1,3 g, 4,81 mmol) e Pd / C(0,4 g, 10 %) em THF (12 mL) sob H2 foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo (1,00 g, 86 %), o produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 4) 3-(4- fluoro-3 (2-morfolinoetoxi) fenil)-2-((3-fluorofenoxi) metil)-6- metil-pirimidin-4 (3H)-ona
[00454] A uma solução de 3-fluoro-4-(2-morfolinoetoxi) anilina (0,33 g, 1,37 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se trimetil alumínio (2,7 mL, 5,40 mmol, 2 M em tolueno) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Uma solução de (Z)-metil-3-(2-(3-fluorofenoxi) acetamido) but-2 -enoato (0,37 g, 1,38 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraiu-se com CH2Cl2 (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro e concentrouse in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 30: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,19 g, 30 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 458,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCi3+< h 4.46 *u. 5J+. 4.67 *V. 6J. L ? 6.56 Jz+. 2,66 (t, 2 H, J = 5,58 Hz), 3,55 (t, 4 H, J = 4,56 Hz), 4,15 (m, 2 H), 4,72 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,63-6,75 (m, 3H), 7,17-7,27 (m, 3H), 7,38-7,41 (m, 1 H). Exemplo 57 3-(3-fluoro-4-((2-morfolinoetil)amino)fenil)-2-((3-fluorofenoxi)metil)-6- metilpirimidin-4(3H)-ona
[00455] A uma solução de 2-fluoro-N1-(2-morfolinoetil) benzeno-1,4- diamina (0,33 g, 1,38 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado trimetil alumínio (2,1 mL, 4,2 mmol, 2 M em tolueno) lentamente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Uma solução de 3-(2-(3- fluorofenoxi) acetamido) but-2-enoato de (Z)-metila (0,37 g, 1,38 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. 50 mL de água foi então adicionada lentamente à mistura e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (50 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 3), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,5 g, 79 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 457,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.44"*u."5J+."4.44 (m, 4H), 3,19 (t, 2 H, J = 3,19 Hz), 3,76 (t, 4H, J = 2,24 Hz), 4,70 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,52-6,64 (m, 2H), 6,53-6,56 (m, 1 H), 6,69-6,81 (m, 3 H), 6,98 -7,01 (m, 1 H), 7,14-7,21 (m, 1 H), 7,21-7,28 (m, 1 H). Exemplo 58 2-((ciclo-hexiloxi) metil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-6-metilpirimidina- 4 (3H)-ona Etapa 1) 2-(ciclo-hexiloxi) acetato de etila
[00456] A uma mistura de ciclo-hexanol (2,40 g, 24,0 mmol) e RH2 (OAc)4 (50 mg, 0,11 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado 2-diazoacetato de etila (2,73 g, 23,9 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Foi então filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 15: 1) para dar o composto do título como um óleo incolor (3,8 g, 85 %).Etapa 2) ácido 2-(ciclo-hexiloxi) acético
[00457] A uma solução de NaOH(4,89 g, 122 mmol) em uma mistura de água (20 mL) e MeOH(20 mL) em um banho de gelo foi adicionada uma solução de 2-(ciclo-hexiloxi) acetato de etila (3,8 g, 20,4 mmol) em MeOH(10 mL) lentamente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Depois acidificou-se para pH 4 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com DCM (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (2,7 g, 84 %).Etapa 3) cloreto de 2-(ciclo-hexiloxi) acetila
[00458] Uma mistura de ácido 2-(ciclo-hexiloxi) acético (0,90 g, 5,69 mmol) e diclorosulfano (10 mL) foi submetida a refluxo durante 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 4) 2-(ciclo-hexiloxi) acetamida
[00459] Para 15 mL de NH4OH(25-28 %) adicionou-se uma solução de 2-(ciclo-hexiloxi) de cloreto de acetila (1,01 g, 5,72 mmol) em DCM (2 mL) em um banho de gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e extraiu-se com DCM (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (0,5 g, 56 %).Etapa 5) 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(3-(3-fluorofenoxi) propil)-6- metil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00460] Uma mistura de 2-(ciclo-hexiloxi) acetamida (0,4 g, 2,54 mmol), N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-3-oxobutanamida (0,7 g, 2,50 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (5,8 g, 20,4 mmol) em xileno (16 mL) foi agitada a 165°C durante 30 h. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e 60 mL de EtOAc e 60 mL de água foram adicionados. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (0,16 g, 16 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 402,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"3.26"*o."8"J+."3.45"*o."6J+."4.43"*u."5J+."4.;" (m, 1 H), 3,05 (m, 4H), 3,76 (t, 4H, J = 4,60 Hz), 4,07 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 1 H). Exemplo 59 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-6-metil-2-((piridin-3-iloxi) metil) pirimidin- 4 (3H)-ona Etapa 1) 2-(piridin-3-iloxi) acetonitrila
[00461] A uma mistura de piridina-3-ol (4,0 g, 42,1 mmol) e K2CO3 (6,96 g, 50,4 mmol) em CH3CN(6 mL) foi adicionado gota a gota 2- bromoacetonitrila (2,52 g, 21,0 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,45 g, 16 %).Etapa 2) 2-(piridin-3-iloxi) acetamida
[00462] A uma mistura de 2-(piridin-3-iloxi) acetonitrila (100 mg, 0,75 mmol), K2CO3 (103 mg, 0,75 mmol) e DMSO (0,1 mL) em H2O (2 mL) foi adicionada H2O2 (0,1 ml, 30 %) gota a gota em um banho de gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Foi então concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc) para dar o composto do título como um sólido branco (62,2 mg, 55 %).Etapa 3) 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-6-metil-2-((piridin-3-iloxi) metil) pirimidin-4 (3H)-ona
[00463] Uma mistura de 2-(piridin-3-iloxi) acetamida (120 mg, 0,79 mmol), N-(3-fluoro-4- morfolinofenil)-3-oxobutanamida (221,1 mg, 0,79 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (1,79 g, 6,30 mmol) em xileno (16 mL) foi agitada a 165°C durante 50 h. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e 30 mL de EtOAc e 5 mL de água foram adicionados. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,90 g, 29 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 397,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.43"*u."5J+."4.;9"*o."6J+."5.94"*v."6J."L"?" 4,62 Hz), 4,79 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,04-7,08 (m, 1 H), 7,17-7,20 (m, 1 H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 1 H), 7,67-7,74 (m, 1 H), 8,14-8,15 (m, 2 H). Exemplo 60 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(((5-fluoropiridin-3-il) oxi) metil)-6- metilpirimidina-4 (3H)-ona Etapa 1) 2-((5-fluoropiridin-3-il) oxi) acetonitrila
[00464] A uma mistura de 5-fluoropiridin-3-ol (0,95 g, 8,40 mmol) e K2CO3 (1,16 g, 8,40 mmol) em CH3CN(6 mL) foi adicionado gota a gota 2- bromoacetonitrila (1,01 g, 8,42 mmol) à temperatura ambiente e mediante o final da adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 3: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,55 g, 43 %). Etapa 2) 2-((5-fluoropiridin-3-il) oxi) acetamida
[00465] A uma mistura de 2-((5-fluoropiridin-3-il) oxi) acetonitrila (0,55 g, 3,62 mmol), K2CO3 (0,60 g, 4,34 mmol) e DMSO (0,55 mL) em H2O (8 mL) adicionou-se H2O2 (0,55 mL, 30 %) gota a gota em um banho de gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Foi então concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc) para dar o composto do título como um sólido branco (0,37 g, 60 %).Etapa 3) 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(((5-fluoropiridin-3-il) oxi) metil)-6- metil-pirimidin-4 (3H)-ona
[00466] A uma mistura de 2-((5-fluoropiridin-3-il) oxi) acetamida (200 mg, 1,18 mmol) e N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-3-oxobutanamida (330 mg, 1,18 mmol) em xileno (10 mL) foi adicionado tetraisopropanolato de titânio (2,7 mg, 9,5 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 50 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 60 mL de EtOAc e 10 mL de água foram adicionados. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (130 mg, 27 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 415,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+<"h"4.43"*u."5J+."4.;:"*o."6J+."5.95"*v."6J."L"?" 4,62 Hz), 4,84 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,04-7,08 (m, 1 H), 7,18-7,21 (m, 1 H), 7,32-7,37 (m, 2H), 8,07-8,08 (m, 1 H), 8,16 (m, 1 H). Exemplo 61 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(2-(3-fluorofenoxi) propan-2-il)-6-metilpirimidina-4 (3H)-ona Etapa 1) 2-(3-fluorofenoxi)-2-metilpropanoato de etila
[00467] Uma mistura de 3-fluorofenol (3,36 g, 30,0 mmol), 2-bromo- 2-metilpropanoato de etila (8,78 g, 45,0 mmol) e K2CO3 (6,22 g, 45,0 mmol) em acetona (50 ml) foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionado 60 mL de água. A mistura resultante foi extraída com DCM (40 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL x 2), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 4: 1) para dar o composto do título como líquido incolor (3,20 g, 47 %).Etapa 2) ácido 2-(3-fluorofenoxi)-2-metilpropanóico
[00468] A uma solução de KOH(2,38 g, 42,4 mmol) em solventes mistos de água (50 ml) e etanol (70 mL) foi adicionado 2-(3-fluorofenoxi)-2- metilpropanoato de etila (3,20 g, 14,1 mmol) em uma porção e a mistura foi agitada a 40°C durante 2 h. A mistura foi resfriada a 0°C, acidificada a pH 3 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com DCM (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (1,70 g, 61 %).Etapa 3) cloreto de 2-(3-fluorofenoxi)-2-metilpropanoíla
[00469] Para ácido 2-(3-fluorofenoxi)-2-metilpropanóico (1,70 g, 8,58 mmol) foi adicionado diclorosulfano (15 mL) gota a gota sob N2 e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 4) 3-(2-(3-fluorofenoxi)-2-metilpropanamido) but-2-enoato de (Z)- metila
[00470] A uma solução de 3-aminobut-2-enoato de (Z)-metila (0,90 g, 7,82 mmol) e piridina (0,80 g, 10,1 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 2 -bromo-2- metilpropanoíla (1,86 g, 8,59 mmol) em DCM (5 mL) sob N2 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Ela foi, em seguida, lavada com salmoura (20 mL x 3), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 20: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,13 g, 49 %).Etapa 5) 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-(3-(3-fluorofenoxi) propil)-6- metil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00471] A uma solução de 3-fluoro-4-morfolinoanilina (0,50 g, 2,55 mmol) em DCM anidro (40 mL) adicionou-se trimetil alumínio (3,9 mL, 7,8 mmol, 2 M em tolueno) sob N2 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Uma solução de 3-(2-(3-fluorofenoxi)-2-metilpropanamido) but-2-enoato de (Z)-metila (1,13 g, 3,83 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado gota a gota lentamente e a mistura resultante agitou-se à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi em seguida resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 3), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 3: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,17 g, 15 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 442,2 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"3.77"*u."5J+."3.8:-1,65 (d, 3 H, J = 12,8 Hz), 2,35 (s, 3H), 3,17-3,06 (m, 4H), 3,88-3,85 (m, 4H), 6,24-6,20 (dt, 1H, J1 = 10,8 Hz, J2 = 2,4 Hz), 6,31-6,28 (dd, 1H, J1 = 8,2 Hz, J2 = 2,2 Hz), 6,35 (s, 1H), 6,60-6,56 (dd, 1 H, J1 = 12,9 Hz, J2 = 2,4 Hz), 6,71-6,65 (m, 2H), 6,856,80 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,17-7,11 (m, 1 H). Exemplo 62 3-(4-(di-hexilamino)-3-fluorofenil)-2-((3-fluorofenoxi) metil)-6-metilpirimidina-4 (3H)-ona Etapa 1) N-(4-(di-hexilamino)-3-fluorofenil)-3-oxobutanamida
[00472] A uma solução de 2-fluoro-N1, N1-dihexilbenzeno-1,4-diamina (2,94 g, 10,0 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado acetil ceteno (0,84 g, 10,0 mmol) e a mistura foi agitada a 80 ° C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 4) para dar o composto do título como um óleo amarelo (2,67 g, 70 %). Etapa 2) 2-(3-fluorofenoxi) acetamida
[00473] Uma mistura de 3-fluorofenol (11,2 g, 100 mmol), 2- bromoacetamida (13,8 g, 100 mmol), K2CO3 (13,82 g, 100 mmol) e Cs2CO3 (32,58 g, 100 mmol) em acetona (150 ml) foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (5,06 g, 30 %).Etapa 3) 3-(4-(di-hexilamino)-3-fluorofenil)-2-((3-fluorofenoxi) metil)-6- metil-pirimidin-4 (3H)-ona
[00474] A uma mistura de N-(4-(di-hexilamino)-3-fluorofenil)-3- oxobutanamida (2,67 g, 7,05 mmol), e 2-(3-fluorofenoxi) acetamida (2,37 g, 14,0 mmol) em xileno (20 mL) foi adicionado tetraisopropanolato de titânio (5,97 g, 21,0 mmol) e a mistura foi agitada a 165°C durante 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 120 mL de tolueno e 150 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,95 g, 26 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 512,3 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+< h 2.:: *V, 8 J, L ? 9.4 Jz+, 3,47-1,30 (m, 16 H), 2,42 (s, 3H), 3,62 (t, 4H, J = 7,8 Hz), 4,84 (s, 2H), 6,54 (s, 1 H), 6,54 (s, 1H), 6,58-6,60 (m, 1 H), 6,64-6,66 (m, 1 H), 6,68-6,73 (m, 1 H), 7,21-7,27 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,74-7,77 (m, 1 H), 7,96 (t, 1H, J = 8,3 Hz). Exemplo 63 3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-2-((3-fluorofenoxi) metil)-6-metilpirimidina- 4 (3H)-ona
[00475] Uma mistura de N-(3-cloro-4-morfolinofenil)-3- oxobutanamida (0,89 g, 3,00 mmol), 2-(3-fluorofenoxi) acetamida (1,01 g, 5,97 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (7,2 ml) em xileno (20 mL) foi agitada a 165°C durante 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 45 mL de tolueno e 60 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,29 g, 23 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 430,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6+< h 4.57 *u. 5J+. 5.22-3,06 (m, 4H), 3,85-3,87 (m, 4H), 4,68 (d, 2 H, J = 5,12 Hz), 6,39 (s, 1H), 6,45-6,49 (m, 1 H), 6,54 (dd, 1 H, J1 = 2.32 Hz, J2 = 8,34 Hz), 6,64-6,68 (m, 1 H), 7,07 (s, 1H), 7,11-7,19 (m, 2 H), 7,29 (d, 1 H, J = 2,4 Hz). Exemplo 64 3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-2-((3-clorofenoxi) metil)-6-metilpirimidina-4 (3H)-ona Etapa 1) 2-(3-clorofenoxi) acetamida
[00476] Uma mistura de 3-clorofenol (2,57 g, 20,0 mmol), 2- bromoacetamida (2,76 g, 20,0 mmol) e K2CO3 (5,53 g, 40,0 mmol) em acetona (40 mL) foi agitada a 70°C durante a noite. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (3,22 g, 87 %).Etapa 2) 3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-2-((3-clorofenoxi) metil)-6- metil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00477] Uma mistura de N-(3-cloro-4-morfolinofenil)-3- oxobutanamida (0,48 g, 1,62 mmol), 2-(3-clorofenoxi) acetamida (0,60 g, 3,24 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (2,4 ml) em xileno (10 mL) foi agitada a 165°C durante 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 60 mL de tolueno e 60 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (20 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,46 g, 64 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 446,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.57"*u."5J+."5.2:-2,99 (m, 4H), 3,87-3,85 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 4,69-4,68 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 6,39 (s, 1H), 6,67-6,64 (m, 1 H), 6,75-6,74 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,95-6,92 (m, 1H), 7,07-7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,16-7,11 (m, 2 H), 7,29 (s, 1 H). Exemplo 65 3-((1-(3-cloro-4-morfolinofenil)-4-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il) metoxi) benzonitrila Etapa 1) 2-(3-cianofenoxi) acetamida
[00478] Uma mistura de 3-hidroxi-benzonitrila (2,38 g, 20,0 mmol), 2- bromoacetamida (3,04 g, 22,0 mmol) e K2CO3 (5,53 g, 40,0 mmol) em acetona (20 mL) foi agitada a 70°C durante 17,5 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (2,70 g, 77 %).Etapa 2) 3-((1-(3-cloro-4-morfolinofenil)-4-metil-di-hidro-6-oxo-1,6-di-2-il pirimidin) metoxi) benzonitrila
[00479] Uma mistura de N-(3-cloro-4-morfolinofenil)-3- oxobutanamida (0,59 g, 2,00 mmol), 2-(3-cianofenoxi) acetamida (0,71 g, 4,03 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (4,8 ml) em xileno (20 mL) foi agitada a 165°C durante 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 30 mL de tolueno e 40 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,51 g, 59 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 437,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.57"*u."5J+."4.;:-3,11 (m, 4H), 3,85-3,87 (m, 4H), 4,68-4,76 (m, 2H), 6,39 (d, 1H, J = 0,84 Hz), 7,02-7,05 (m, 3 H), 7,13 (dd, 1 H, J1 = 2.36 Hz, J2 = 8,52 Hz), 7,25-7,34 (m, 3 H). Exemplo 66 4-(2-fluoro-4-(2-((3-fluorofenoxi) metil)-4-metil-6-oxopirimidin-1 (6H)-il) fenil) morfolin-3-ona Etapa 1) 2-(3-fluorofenoxi) acetamida
[00480] Uma mistura de 3-fluorofenol (5,61 g, 50,0 mmol), 2- bromoacetamida (7,59 g, 55,0 mmol) e K2CO3 (13,82 g, 100 mmol) em acetona (80 mL) foi agitada a 70°C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido branco. (7,89 g, 93 %)Etapa 2) 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) morfolin-3-ona
[00481] Uma mistura de 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (7,95 g, 50,0 mmol), morfolin-3-ona (5,06 g, 50,0 mmol) e K2CO3 (13,82 g, 100 mmol) em DMF (80 mL) foi agitada à 140 ° C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 3: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (5,00 g, 42 %).Etapa 3) 4-(4-amino-2-fluorofenil) morfolin-3-ona
[00482] Uma mistura de pó de ferro (8,8 g, 158 mmol), água (60 ml) e ácido clorídrico (2 mL) foi agitada a 65 °C durante 20 min. Foi então resfriada até a temperatura ambiente e a camada aquosa foi vertida. Uma solução de 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) morfolin-3-ona (3,8 g, 15,8 mmol) em MeOH(100 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi acidificada a pH 2 com ácido clorídrico e agitou-se a 65 ° C durante 4 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, ajustada para pH 8 com solução aquosa saturada de NaHCO3 e filtrou-se. O MeOH foi removido sob vácuo e a mistura foi extraída com EtOAC(20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 4), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 2) para dar o composto do título como um sólido branco (1,89 g, 57 %).Etapa 4) N-(3-fluoro-4-(3-oxomorfolino)fenil)-3-oxobutanamida
[00483] Uma mistura de 4-(4-amino-2-fluorofenil) morfolin-3-ona (2,51 g, 11,9 mmol) e acetil ceteno (2,51 g, 29,9 mmol) em EtOAC(40 mL) foi agitada a 80 ° C durante 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 4) para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,15 g, 61 %).Etapa 5) 4-(2-fluoro-4-(2-((3-fluorofenoxi) metil)-4-metil-6-oxopirimidin-1 (6H)-il) fenil) morfolin-3-ona
[00484] Uma mistura de N-(3-fluoro-4-(3-oxomorfolino) fenil)-3- oxobutanamida (0,59 g, 2,00 mmol), 2-(3-fluorofenoxi) acetamida (0,94 g, 5,56 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (4,8 mL) em xileno (10 mL) foi agitada a 165°C durante 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 60 mL de tolueno e 60 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (20 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 2) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,06 g, 7 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 428,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCi3+< h 4.58 *u. 5J+. 5.92 *f. 4 J. L ? 5.34 Jz+, 6.25 (t, 2 H, J = 4,6 Hz), 4,35 (s, 2 H), 4,73 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,55-6,53 (m, 2 H), 6,67 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,44 (t, 1H, J = 8,2 Hz). Exemplo 67 3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-2-(((4-cloronaftalen-1-il) oxi) metil)-6-metil- pirimidin-4 (3H)-ona Etapa 1) 2-((4-cioronaftaien-1-ii)oxi)acetamida
[00485] Uma mistura de 4-cioronaftaien-1-oi (3,57 g, 20,0 mmoi), 2- bromoacetamida (2,76 g, 20,0 mmoi) e K2CO3 (5,53 g, 40,0 mmoi) em acetona (40 mL) foi agitada a 70°C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e fiitrada e o fiitrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coiuna de gei de síiica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do títuio como um sóiido branco (2,32 g, 49 %).Etapa 2) 3-(3-cioro-4-morfoiinofenii)-2-(((4-cioronaftaien-1-ii) oxi) metii)-6- metilpirimidina-4 (3H)-ona
[00486] Uma mistura de N-(3-cloro-4-morfolinofenil)-3- oxobutanamida (0,59 g, 2,0 mmol), 2-((4-cloronaftalen-1-il) oxi) acetamida (0,94 g, 4,0 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (4,8 mL) em xileno (10 mL) foi agitada a 165°C durante 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 60 mL de tolueno e 60 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (20 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,56 g, 56 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 496,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.59"*u."5J+."4.;8-2,86 (m, 4H), 3,83-3,80 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 4,93-4,92 (d, 2 H, J = 4,9 Hz), 6,41 (s, 1H), 6,62-6,60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,89-6,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,09-7,07 (dd, 1H, J1 = 2,5 Hz, J2 = 8,5 Hz), 7,27-7,26 (m, 1 H), 7,35-7,33 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1 H), 8,04-8,02 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,18-8,16 (d, 1H, J = 8,2 Hz). Exemplo 68 3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-2-((3-etinilfenoxi) metil)-6-metilpirimidina-4 (3H)-ona Etapa 1) 2-(3-etinilfenoxi) acetamida
[00487] Uma mistura de 3-etinilfenol (3,31 g, 28,0 mmol), 2- bromoacetamida (2,36 g, 17,1 mmol) e K2CO3 (5,53 g, 40,0 mmol) em acetona (50 mL) foi agitada a 70°C durante 7 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (2,70 g, 90 %).Etapa 2) 3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-2-((3-etinilfenoxi) metil)-6-metil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00488] Uma mistura de N-(3-cloro-4-morfolinofenil)-3- oxobutanamida (0,80 g, 2,85 mmol), 2-(3-etinilfenoxi) acetamida (1,0 g, 5,71 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (6,76 mL) em xileno (20 mL) foi agitada a 165°C durante 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 50 mL de tolueno e 60 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,60 g, 50 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 420,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.56"*u."5J+."5.25-3,11 (m, 5 H), 3,83 (t, 4H), 4,68 (s, 2H), 6,38 (s, 1 H), 6,76-7,19 (m, 7 H). Exemplo 69 2-(difluoro-(3-fluorofenoxi) metil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-6- metilpirimidina-4 (3H)-ona Etapa 1) acetato de 2,2-difluoro-2-(3-fluorofenoxi) etila
[00489] Uma mistura de 3-fluorofenol (2,24 g, 20,0 mmol), acetato de 2-bromo-2,2-difluoroacetato de metila (8,12 g, 40,0 mmol) e K2CO3 (6,91 g, 50,0 mmol) em MeOH(20 mL) foi agitada a 70 ° C durante a noite. Foi então resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 2) 2,2-difluoro-2-(3-fluorofenoxi) acetamida
[00490] Uma mistura de acetato de 2,2-difluoro-2-(3-fluorofenoxi) etila (3,5 g, 14,9 mmol), MeOH(10 mL) e hidróxido de amônio (5,09 g) em 20 mL de um tubo de vedação foi agitada a 100 ° C durante 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 3) 2-(difluoro-(3-fluorofenoxi) metil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-6- metil-pirimidin-4 (3H)-ona
[00491] Uma mistura de N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-3- oxobutanamida (0,60 g, 2,14 mmol), 2,2-difluoro-2-(3-fluorofenoxi) acetamida (0,88 g, 4,29 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (4,87 g, 17,1 mmol) em xileno (20 mL) foi agitada a 165°C durante 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 60 mL de tolueno e 80 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,38 g, 40 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 450,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.65"*u."5J+."5.37"*v."6J+."5.:7"*o."6J+."8.58- 7,27 (m, 8 H). Exemplo 70 3-((1-(3,5-difluoro-4-morfolinofenil)-4-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin- 2-il)metoxi)benzonitrila Etapa 1) 4-(2,6-difluoro-4-nitrofenil) morfolina
[00492] Uma mistura de 1,2,3-trifluoro-5-nitrobenzeno (3,54 g, 20,0 mmol), morfolina (2,0 mL, 23,0 mmol) e ET3N(8,5 mL, 61,0 mmol) em EtOAC(30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 8: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (4,76 g, 98 %).Etapa 2) 3,5-difluoro-4-morfolinoanilina
[00493] Uma mistura de 4-(2,6-difluoro-4-nitrofenil) morfolina (4,71 g, 19,3 mmol), THF (30 mL), etanol (30 mL) e Pd / C(2,0 g, 10 %) foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 8: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,62 g, 88 %). Etapa 3) N-(3,5-difluoro-4-morfolinofenil)-3-oxobutanamida
[00494] Uma mistura de 3,5-difluoro-4-morfolinoanilina (3,42 g, 16,0 mmol) e acetil ceteno (1,61 g, 19,2 mmol) em EtOAC(20 mL) foi agitada a 83°C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,10 g, 65 %).Etapa 4) 2-(3-cianofenoxi) acetamida
[00495] Uma mistura de 3-hidroxi-benzonitrila (2,38 g, 20,0 mmol), 2- bromoacetamida (3,04 g, 22,0 mmol) e K2CO3 (5,53 g, 40,0 mmol) em acetona (30 mL) foi agitada a 75°C durante a noite. Foi então resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (1,00 g, 28 %).Etapa 5) 3-((1-(3,5-difluoro-4-morfolinofenil) pirimidin-2-il -4-metil-6-oxo- 1,6-di-hidro-) metoxi) benzonitrila
[00496] Uma mistura de N-(3,5-difluoro-4-morfolinofenil)-3- oxobutanamida (0,79 g, 2,65 mmol), 2-(3-cianofenoxi) acetamida (0,93 g, 5,28 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (6,3 ml) em xileno (25 mL) foi agitada a 165°C durante 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 60 mL de tolueno e 60 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (20 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 2) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,29 g, 25 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 439,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.56"*u."5J+."5.42"*u."6J+."5.:2-3,77 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 4,77 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,83-6,81 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 7,08-7,06 (dd, 2H, J1 = 7,5 Hz, J2 = 1,0 Hz), 7,29-7,27 (d, 1 H, J = 6,4 Hz), 7,39-7,35 (m, 1 H). Exemplo 71 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-((3-metoxifenoxi) metil)-6-metilpirimidina-4 (3H)-ona Etapa 1) 2-(3-metoxifenoxi) acetamida
[00497] Uma mistura de 3-metoxifenol (2,48 g, 20,0 mmol), 2- bromoacetamida (3,31 g, 24,0 mmol) e K2CO3 (5,53 g, 40,0 mmol) em acetona (30 mL) foi agitada a 70°C durante 9 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (3,0 g, 83 %).Etapa 2) 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-((3-metoxifenoxi) metil)-6- metil- pirimidin-4 (3H)-ona
[00498] Uma mistura de N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-3- oxobutanamida (1,0 g, 3,57 mmol), 2-(3-metoxifenoxi) acetamida (1,29 g, 7,12 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (8,11 g, 28,5 mmol) em xileno (30 mL) foi agitada a 165°C durante 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 80 mL de tolueno e 100 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,61 g, 40 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 426,1 (M + 1); 1H-RMN(400 MHz, CDCl3+<"h"4.47"*u."5J+."4.;9"*v."6J+."5.8;"*u."5J+."5.93" (m, 4H), 4,69 (s, 2 H), 6,33-7,31 (m, 8 H). Exemplo 72 3-(3-cloro-4-((1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il)amino)fenil)- 2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona Etapa 1) 1-(4-cloro-3-fluorofenil) propan-2-ona
[00499] A uma mistura de 4-bromo-1-cloro-2-fluorobenzeno (20,90 g, 100,0 mmol) e acetilacetona (30 mL, 300,0 mmol) em DMSO (100 mL) foram adicionados fosfato tripotássico (63,70 g, 300,0 mmol) e CuI (3,00 g, 15,80 mmol) sob N2 e a mistura foi agitada a 110°C durante 23 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e ácido clorídrico (300 mL, 2 M) foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com EtOAC(100 mL x 3) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro (50 g), e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 10: 1) para dar o composto do título de um líquido amarelo (9,02 g, 48,2 %).Etapa 2) 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol
[00500] A uma solução de brometo de metilmagnésio (100 mL, 100,0 mmol, 1,0 M em THF) foi adicionada uma solução de 1-(4-cloro-3- fluorofenil) propan-2-ona (9,00 g, 48,20 mmol) em THF (20 mL), gota a gota, a 0°C sob N2 e a mistura de reação foi aquecida a 76 ° C durante 12 h. Foi então resfriada até a temperatura ambiente e resfriou-se bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL) e a mistura foi vertida em água (200 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAC(100 mL x 4) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secou-se sobre Na2SO4 anidro (50 g) e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 8: 1) para dar o composto do título de um líquido amarelo (8,61 g, 88,2 %). Etapa 3) N-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il) acetamida
[00501] A uma mistura de ácido sulfúrico 1-(3-fluorofenil-4-cloro)-2- metilpropan-2-ol (8,61 g, 42,50 mmol), acetonitrila (13 mL, 255,0 mmol) e ácido acético (80 mL) foi adicionada (13 mL) gota a gota e a mistura foi aquecida a 65°C durante 5 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada (400 ml) e a mistura resultante foi ajustada a pH > 11 com NaOH, e extraída com EtOAC(150 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL x 2), seca sobre Na2SO4 anidro (40 g) e filtrou-se. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (4,38 g, 42,1 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 244,2 (M + 1); 1H RMN(400 MHz, CDCI3+ h 9.4; *ff. 3 J. L3 ? 32.9 Jz. L4 ? 7.4 Jz+. 8,;6 (dd, 1 H, J1 = 10,2 Hz, J2 = 1,9 Hz), 6,87 (dd, 1 H, J1 = 8,1 Hz, J2 = 1,5 Hz), 5,21 (s, 1 H), 3,08 (s, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,32 (s, 6 H).Etapa 4) 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-amina
[00502] Uma mistura de N-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2- il) acetamida (3,36 g, 13,80 mmol) e ácido clorídrico concentrado (60 mL) foi aquecida a 120°C durante 16,5 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada e a mistura resultante foi ajustada a pH > 12 com NaOH e extraiu-se com EtOAC(80 mL x 5). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (60 mL) e a mistura foi agitada a 120°C durante 20 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foram adicionados 100 mL de água. A mistura resultante foi lavada com EtOAC(50 mL x 3). A fase aquosa foi ajustada a pH > 11 com NaOH e extraiu-se com EtOAC(50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL x 2), secou-se sobre Na2SO4 anidro (20 g) e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,484 g, 17,4 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos:MS (ESI, pos.ion) m / z: 202,1 (M + 1).Etapa 5) 2-cloro-N-(1-(3-fluorofenil-4-cloro)-2-metilpropan-2-il)-4-nitro- anilina
[00503] Uma mistura de 3-cloro-4-fluoro-1-nitrobenzeno (421 mg, 2,40 mmol) e 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-amina (484 mg, 2,40 mmol) em DMSO (10 mL) foi aquecida a 90°C sob N2 durante 3 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante 38,5 h. Foi, em seguida, aquecida e agitada adicionalmente a 90 ° C durante 81,5 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionado 80 mL de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAC(30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro (10 g) e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE / DCM (v / v) = 20: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (490 mg, 57,2 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 357,2 (M + 1); 1H RMN(400 MHz, CDCI3+ h 8,46 *f, 3 J, L ? 4.8 Jz+, 8,30 *ff, 3J, L3 ? ;,4 Hz, J2 = 2,6 Hz), 7,34-7,26 (m, 1 H), 7,04-6,98 (m, 1 H), 6,86 (dd, 1H, J1 = 9,9 Hz, J2 = 2,0 Hz), 6,77 (dd, 1H, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,5 Hz), 5,00 (s, 1 H), 3,04 (s, 2H), 1,48 (s, 6 H).Etapa 6) 2-cloro-N1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il) benzeno- 1,4-diamina
[00504] A uma mistura de água (20 ml) e pó de ferro (697 mg, 12,50 mmol) a 65°C foi adicionado ácido clorídrico concentrado (0,2 mL) gota a gota e a mistura foi agitada durante 15 min. A camada aquosa da mistura foi vertida e uma solução de 2-cloro-N-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan- 2-il)-4-nitroanilina (446 mg, 1,25 mmol) em MeOH(20 mL) foi adicionado ao pó de ferro acima processado. A mistura foi ajustada para um pH de 2-3 e agitada a 65 ° C durante 20 min. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente, ajustada para pH 11 com ET3N, e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAC(100 mL) e a solução foi lavada com água (30 mL x 3) e salmoura (30 mL x 2), secou-se sobre Na2SO4 anidro (10 g) e concentrou-se in vacuo para dar o produto em bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional com. O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos:MS (ESI, pos.ion) m / z: 327,1 (M + 1).Etapa 7) 3-(3-cloro-4-((1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-2-il) amino) fenil)-2,6-dimetilpirimidin-4 (3H)-ona
[00505] A uma solução de 2-cloro-N1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- metilpropan-2-il) benzeno-1,4-diamina (408 mg, 1,25 mmol) em tolueno (15 mL) foi adicionado trimetil alumínio (2,5 mL, 5,00 mmol, 2,0 M em tolueno) gota a gota sob N2 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min após a adição estar completa. Uma solução de (Z)-metil 3-(2-(3- fluorofenoxi) acetamido) but-2-enoato de metila (295 mg, 1,88 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 22 h. Trimetil alumínio (2,0 mL, 4,00 mmol, 2 M em tolueno) foi então adicionado gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Uma solução de 3-(2-(3-fluorofenoxi) acetamido) but-2-enoato de (Z)-metila (295 mg, 1,88 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 18 h. A mistura foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL) e filtrado e a fase orgânica foi separada do filtrado. A fase aquosa foi extraída com EtOAC(30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro (15 g) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EP / AcOEt (V / V) = 2: 3) para dar o composto do título como um sólido amarelo (183 mg, 33,7 %). O composto foi caracterizado pelos seguintes dados espectroscópicos: MS (ESI, pos.ion) m / z: 434,2 (M + 1); 1H RMN(400 MHz, CDCI3+ h 9.53 *V. 3J. L ? 8,0 Jz+, 9,38 *f. 3 J. L ? 4.7 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,98 (dd, 1 H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,5 Hz), 6,90 (dd, 1 H, J1 = 10,1 Hz, J2 = 1,9 Hz), 6,83 (dd, 1H, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,5 Hz), 6,30 (d, 1 H, J = 9,9 Hz), 4,48 (s, 1 H), 3,01 (dd, 2 H, J1 = 32,3 Hz, J2 = 13,6 Hz,), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
[00506] Tomando células BHK-21 em fase exponencial de crescimento, coletando e contagem das células que tinham cultura de transferência digestivo após crescimento de fusão de 85 a 95 %, ajustando a densidade celular de 2 x 104 células por mililitro, semeando as células em placas de 96 poços, 100 μl / poço, as células foram incubadas em um incubador com 5 % de CO2 a 37°C.
[00507] O líquido claro superior das placas de 96 poços foi removido depois das células que aderiram às paredes 24 horas. Os compostos acima foram fabricados em soluções de concentração diferente e as soluções foram adicionadas aos poços, 100 μl / poço. Cada solução de concentração em 3 repetições, as células foram subcultivadas 48 horas após a dosagem.
[00508] 10 μl de solução de CCK-8 foram adicionadas a cada poço 48 horas após a dosagem, e foram incubadas durante 2 horas. A densidade óptica (A) de cada poço foi determinada por um leitor de microplacas a 450 nm de comprimento de onda. Cálculo da razão de inibição da proliferação de células de cada composto é baseado em A e a razão de inibição da proliferação das células (taxa de inibição, de IV) = (1-valor do grupo experimental (Ai) / valor do grupo de controle (Ao)) x 100 % e o IC50 de cada composto em 48 horas foi calculada pelo software de processamento de dados.Tabela 2 Dados de atividade
N / A: N„o h• nenhuma atividade inibidora na gama de concentraÁ„o do composto de teste e a atividade inibidora não aumenta com a concentração de teste.
[00509] A relação com PFD (múltiplo): Existe a relação de pirfenidona IC50 do composto IC50; quanto maior for o múltiplo, melhor a atividade inibidora in vitro do composto.
[00510] A característica comum de fibrose orgânica está em expansão da matriz extracelular (ECM) e remodelação estrutural de órgãos e tecidos, onde muitas citocinas (CK) participam do processo. Ele mostrou que no rastreio experimental in vitro, os compostos aqui revelados são mais ativos do que pirfenidona, e uma parte dos compostos são mais de 20 vezes tão ativos quanto a pirfenidona. Os compostos aqui descritos podem evitar a reação fototóxica produzida pelos pirfenidona, que são eficazes em anti-fibrose.
Claims (13)
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: V1 é CR1, V2 é N, V3 é CR3, e V4 é CR4, X é uma ligação, ou alquileno C1-10; Y é O; em que n é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R8a é independentemente H, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilamino ou C1-4 alquiltio; B é -NR7R7a; em que -NR7R7 é não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte em que o substituinte é haloalquila, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, alcoxi C1-10, alquilamino C1-10, alquiltio C1-10, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, mercapto, nitroou alcoxi C1-6 substituído com hidroxi; R1 é C1-6 alifático, C6-10arila-C1-6-alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G- (CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C2-10heterociclil-(CH2)P-G- (CH2)m-, ou C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um de C6-10 arila-C1-6-alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G- (CH2)m-, C2-10 heterociclil-(CH2)P-G-(CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G- (CH2)m- é não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte em que o substituinte é C1-6 haloalquila, F, Cl, Br, I, ciano, alcoxi C1-10, alquila C1-10, alquenila C2-10, ou alquinila C2-10; R3 é C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que o C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, e C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m- é não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte em que o substituinte é C1-6 haloalquila, F, Cl, Br ou I; R4 é H; cada R7 é independentemente H, C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, C1-6 hidroxialifático, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6- alifático, C1-6 alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio-C1-6-alifático; cada R7a é independentemente C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, C1-6 hidroxialifático, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6-alifático, C1-6 alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio-C1-6-alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6-alifático, C2-10 heterociclil-C1-6-alifático, C3-10 cicloalquil- C1-6-alifático, C6-10 ariloxi-C1-6-alifático, C2-10 heterocicliloxi-C1-6-alifático, C3-10 cicloalquiloxi-C1-6-alifático, C6-10 arilamino-C1-6-alifático, C2-10 heterociclilamino-C1-6-alifático, ou C3-10 cicloalquilamino-C1-6-alifático; ou R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam opcionalmente um anel de 3-8 membros substituído ou não substituído, e em que "heteroaril" e "heterociclil" compreendem um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício, incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é C1-6 alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G- (CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C2-10 heterociclil-(CH2)P-G- (CH2)m-, ou C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um de arila C6-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C2-10 heterociclil- (CH2)P-G-(CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alcoxi ou ciano; R3 é C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R4 é H; cada R7 é independentemente H, C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, C1-6 hidroxialifático, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático, C1-6-alquilamino-C1-6-alifático, ou C1-6 alquiltio C1-6 alifático; e cada R7a é independentemente C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, C1-6 hidroxialifático, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático, C1-6- alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, C3-10- cicloalquila-C1-6-alifático, C6-10 ariloxi-C1-6-alifático, C2-10 heterocicliloxi-C1-6- alifático, C3-10 cicloalquiloxi-C1-6-alifático, C6-10 arilamino-C1-6-alifático, C2-10 heterociclilamino-C1-6-alifático, ou C3-10 cicloalquilamino-C1-6-alifático; ou R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam opcionalmente um anel de 3-8 membros substituído ou não substituído, e em que "heteroaril" e "heterociclil" compreendem um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício, incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que N, V1, V2, V3, V4 e C(= Y) de Fórmula (I) define um grupo com a Fórmula (III) em que é cada R1 é C1-6 alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C6-10 aril- (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C2-10 heterociclil- (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C2-10 heterociclil-(CH2)P-G-(CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, C1-6 alcoxi ou ciano; cada R3 é C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R4 é H; e em que "heteroaril" e "heterociclil" compreendem um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício, incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (IV): em que V1 é CR1, V2 é N, V3 é CR3, e V4 é CR4, T2 é N ou CR10; X é uma ligação, ou -(CH2)m-, em que cada m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; B é -NR7R7a; R1 é C1-6 alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G- (CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C2-10 heterociclil-(CH2)P-G- (CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos C6-10 arila (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C2-10 heterociclil- (CH2)P-G-(CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, etoxi ou ciano; R3 é C1-6 alifático, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R4 é H; cada R7 é independentemente H, C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, C1-6 hidroxialifático, C1-6 aminoalifático, C1-6 C1-6 alcoxi-C1-6 alifático, C1-6 alquilamino-C1-6-alifático, ou C1-6 alquiltio C1-6 alifático; cada R7a é independentemente C1-6 alifático, C1-6 haloalifático, C1-6 hidroxialifático, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6-alifático, C1-6 alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroarila C1-6 alifática, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, ou C3-10- cicloalquila-C1-6-alifático; ou R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam opcionalmente, formar um anel com 3 a 8 membros, substituído ou não substituído; cada R8a é independentemente H, F, Cl, Br, I, -N(CH3)2, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, ou alquiltio C1-4; n é 0, 1, 2 ou 3; cada R10 é independentemente H ou F; e em que "heteroaril" e "heterociclil" compreendem um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício, incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: B é -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2,
R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, fenil- (CH2)P-G-(CH2)m-, (fenil substituído com flúor)-(CH2)P-G-(CH2)m-, tiazolil- (CH2)P-G-(CH2)m-, piridil-(CH2)P-G-(CH2)m-, feniletila, ciclo-hexil-(CH2)P-G- (CH2)m-, naftil-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou morfolinil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou em que cada um dos fenil-(CH2)P-G-(CH2)m-, (fenil substituído com flúor)-(CH2)P-G- (CH2)m-, tiazolil-(CH2)P-G-(CH2)m-, piridila-(CH2)P-G-(CH2)m-, feniletila, ciclo-hexil-(CH2)P-G-(CH2)m-, naftil-(CH2)P-G-(CH2)m-, e morfolinil-(CH2)P- G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, etoxi ou ciano; R3 é metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, fenil- (CH2)P-G-(CH2)m-, (fenil substituído com flúor)-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou tiazolil-(CH2)P-G-(CH2)m-em que cada G é O ou S; cada p e m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R4 é H; cada R8a é independentemente H, F, Cl, Br, I, -N(CH3)2, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, ou alquiltio C1-4; n é 0, 1, 2, ou 3; e cada R10 é independentemente H ou F.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (VI): em que E é N; J é O, S, S (= O), S (= O)2, NR13 ou CR14R14a; k é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 0, 1 ou 2; R1 é C1-6 alquila, C6-10 arila-C1-6 alquila, C6-10 aril-(CH2)P-G- (CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C2-10 heterociclil- (CH2)P-G- (CH2)m-, ou C3-10-cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S; cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; ou em que cada um dos arila C610 (CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C2-10 heterociclil- (CH2)P-G-(CH2)m-, C6-10 aril-C1-6 alquila, C3-10 e cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, etoxi, ou ciano; R3 é C1-6 alquila, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S; cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R8a é independentemente H, F, Cl, Br, I, -N(CH3)2, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilamino, ou C1-4 alquiltio; n é 0, 1, 2 ou 3; cada R12 é oxo (= O), hidroxi, amino, halo, ciano, C1-10 alcoxi, C1-10 alquilamino, C1-10 alquiltio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, mercapto, nitro, ou alcoxi C1-6 substituído com hidroxi; R13 é H, C1-4 alquila, ou C2-4 alquinila; cada R14 e R14a é independentemente H, hidroxi, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi ou C1-4 alquilamino, e em que "heteroaril" e "heterociclil" compreendem um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício, incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é independentemente, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, C6-8 aril-(CH2)P-G-(CH2)m- ou C4-6 heteroaril-(CH2)P-G- (CH2)m-, em que cada G é O ou S, cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; ou em que cada um dos C6-8 aril-(CH2)P-G-(CH2)m- e C4-6 heteroaril- (CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, metila, etila, propila, etinila, propinila, butinila, metoxi, ou ciano; e R3 é, independentemente, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, C6-8 aril-(CH2)P-G-(CH2)m- ou C4-6 heteroaril-(CH2)P-G- (CH2)m-, em que cada G é O ou S, cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3, em que "heteroaril" e "heterociclil" compreendem um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício, incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula (VII): em que R1 é C1-6 alquila, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G-(CH2)m-, ou C3-10- cicloalquila-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S; cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; ou em que cada um dos arila C6-10 (CH2)P-G- (CH2)m-, C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, heterociclil- C2-10 (CH2)P-G- (CH2)m-, e C3-10 cicloalquil-(CH2)P-G-(CH2)m- é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br, I, metila, etila, propila, ciano, etinila, metoxi, etoxi, ou propinila; R3 é C1-6 alquila, C6-10 aril-(CH2)P-G-(CH2)m-, ou C1-9 heteroaril-(CH2)P-G-(CH2)m-, em que cada G é O ou S; cada p e m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R7 é, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 haloalifático, C1-6 hidroxialifático, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático C1-6, alquilamino-C1-6-alifático, ou C1-6 alquiltio C1-6 alifático; cada R7a é independentemente C1-6 alquila, C1-6 haloalifático, C1-6 hidroxialifático, C1-6 aminoalifático, C1-6 alcoxi-C1-6 alifático C1-6, alquilamino-C1-6-alifático, C1-6 alquiltio C1-6 alifático, C6-10 aril-C1-6-alifático, C1-9 heteroaril-C1-6 alifático, C2-10-heterociclila C1-6 alifática, ou C3-10- cicloalquila-C1-6-alifático; ou R7 e R7a, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam opcionalmente, formar um anel com 3 a 8 membros, substituído ou não substituído; cada R8a é independentemente H, F, Cl, Br, I, -N(CH3)2, ciano, nitro, mercapto, C1-4 alquila, trifluorometila, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilamino, ou C1-4 alquiltio; n é 0, 1, 2 ou 3; e em que "heteroaril" e "heterociclil" compreendem um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício, incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo.
12. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11; e um carreador, excipiente, diluente, adjuvante, veículo farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 12, caracterizado(a) pelo fato de ser para manufatura de um medicamento para a prevenção, gerenciamento, tratamento ou decréscimo da severidade da fibrose do tecido ou órgão em um paciente, em que o distúrbio de fibrose do tecido ou órgão é a fibrose intersticial renal, glomerulosclerose, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose do peritoneu, fibrose do miocárdio, dermatofibrose, aderências pós- operatórias, hipertrofia prostática benigna, esquelético fibrose muscular, dermatoesclerose, esclerose múltipla, fibrose pancreática, cirrose do fígado, miossarcoma, neurofibroma, fibrose intersticial pulmonar, nefropatia diabética, mal de Alzheimer ou fibrose vascular; e em que as aderências pós-cirúrgicas são cicatrização ou cura de cicatriz.
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