CN109734618B

CN109734618B - 一种苯氧乙酰胺类化合物的制备方法和苯氧乙酰胺类化合物

Info

Publication number: CN109734618B
Application number: CN201910145259.8A
Authority: CN
Inventors: 郭孟萍; 李应敏; 闻永举; 申秀丽
Original assignee: Yichun University
Current assignee: Yichun University
Priority date: 2019-02-27
Filing date: 2019-02-27
Publication date: 2021-08-17
Anticipated expiration: 2039-02-27
Also published as: CN109734618A

Abstract

本发明属于有机中间体和药物中间体制备技术领域，具体涉及一种苯氧乙酰胺类化合物的制备方法和苯氧乙酰胺类化合物。本发明提供的制备方法普适应好，且绿色环保，具有更好的推广应用价值。实施例结果表明，本发明提供的上述方法能够制备得到多种苯氧乙酰胺类化合物，且收率可达到76％。

Description

一种苯氧乙酰胺类化合物的制备方法和苯氧乙酰胺类化合物

技术领域

本发明属于有机中间体和药物中间体制备技术领域，具体涉及一种苯氧乙酰胺类化合物的制备方法和苯氧乙酰胺类化合物。

背景技术

苯氧乙酰胺及其衍生物可用作重要的医药、有机合成中间体，对于此类化合物的合成路线和方法已有很多文献报道。目前的合成苯氧乙酰胺类及其衍生物的方法主要是以取代苯酚为原料，在碱性条件下与卤代乙酰胺进行亲核取代反应。该方法所用苯酚具有一定毒性，环保性较差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯氧乙酰胺类化合物的制备方法，本发明提供的制备方法普适应好，且绿色环保，具有更好的推广应用价值。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了一种苯氧乙酰胺类化合物的制备方法，以苯硼酸类化合物和溴乙腈为原料，水为溶剂，在过氧化氢和碱的作用下进行氧化偶联和氰基水解“一锅”反应，得到苯氧乙酰胺类化合物。

优选的，所述苯硼酸类化合物的苯环上有取代基，所述取代基的数目为1～5；

所述取代基包括F-、Cl-、Br-、CH₃OC-、CN-、CH₃O-、CH₃-、CH₃CH₂CH₂-或CH₃S-。

优选的，所述苯硼酸类化合物与溴乙腈的摩尔比为1：(1～1.5)。

优选的，所述过氧化氢在反应体系中的浓度为0.001～0.01g/mL。

优选的，所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或几种。

优选的，所述碱与所述苯硼酸类化合物的摩尔比为(2～3)：1。

优选的，所述反应的温度为40～120℃；所述反应的时间为2～6h。

优选的，所述反应后，还包括对反应后的物料依次进行萃取、干燥、去溶剂和分离，得到苯氧乙酰胺类化合物。

优选的，所述萃取用萃取剂包括乙酸乙酯；

所述干燥用干燥剂包括无水硫酸钠；

所述分离的方法包括薄层层析法。

本发明还提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的苯氧乙酰胺化合物，包括：

本发明以苯硼酸和溴乙腈为原料，水为溶剂，利用过氧化氢的氧化作用，在碱的作用下，合成苯氧乙酰胺类化合物。本发明所述方法中实际进行了两步即苯硼酸的氧化偶联和氰基水解，反应后产物易于纯化，目标产物总收率较高，能达到76％。另外，本发明可制备多种不同类的苯氧乙酰胺类化合物，普适性较好。本发明提供的方法中苯硼酸相对苯酚来说毒性小，且反应在水相进行，因此，绿色环保，具有更好的应用价值。

附图说明

图1为本发明实施例25所得苯氧乙酰胺类化合物的晶体结构图。

具体实施方式

在本发明中，所述苯氧乙酰胺类化合物的制备方法优选包括以下步骤：

将苯硼酸类化合物、溴乙腈、碱、过氧化氢和水混合，在搅拌条件下进行反应，得到苯氧乙酰胺类化合物。

在本发明中，制备苯氧乙酰胺类化合物的反应体系包括苯硼酸类化合物、溴乙腈、过氧化氢、碱和水；所述苯硼酸类化合物和溴乙腈为主反应物料，过氧化氢为氧化剂，碱为反应提供所需的碱性环境，水为溶剂。本发明对所述苯硼酸类化合物、溴乙腈、碱、过氧化氢和水混合的方式没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的混合方式即可。

在本发明中，所述苯硼酸类化合物的苯环上有取代基，所述取代基的数目为1～5，优选为1或2；所述取代基包括F-、Cl-、Br-、CH₃OC-、CN-、CH₃O-、CH₃-、CH₃CH₂CH₂-或CH₃S-。本发明对所述取代基的取代位置没有特殊要求，根据需要选择相应取代位置的苯硼酸类化合物即可。在本发明中，所述苯硼酸类化合物具体如表1所示。

在本发明中，所述溴乙腈中的乙腈基能够水解，生成乙酰胺基，进而为得到苯氧乙酰胺类化合物提供物质保障。

在本发明中，所述苯硼酸类化合物在反应体系中的浓度优选为(0.1～0.3)mol/L，更优选为(0.12～0.25)mol/L；所述苯硼酸类化合物与溴乙腈的摩尔比优选为1：(1～1.5)，更优选为1：(1.1～1.4)，再优选为1：(1.2～1.3)。

在本发明中，所述过氧化氢在反应体系中的浓度优选为0.001～0.01g/mL，更优选为0.004～0.09g/mL，再优选为0.005～0.088g/mL。在本发明中，所述过氧化氢优选以过氧化氢溶液的形式提供，所述过氧化氢溶液的浓度采用本领域技术人员熟知的浓度即可，具体如质量浓度为30％的过氧化氢溶液。本发明所用过氧化氢为氧化剂，反应后产物为水，不会生成有害物质，环保性较好。

在本发明中，所述碱优选包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或几种，更优选为氢氧化钾或氢氧化钠。在本发明中，所述碱优选以溶液的形式添加，溶液的浓度采用本领域技术人员熟知的即可。在本发明中，所述碱与苯硼酸类化合物的摩尔比优选为(2～3)：1，更优选为(2.1～2.9)：1，再优选为(2.3～2.8)：1。

在本发明中，制备苯氧乙酰胺类化合物过程中发生氧化偶联和氰基水解“一锅”反应，方法简单，可操作性高。在本发明中，所述反应的温度优选为40～120℃，更优选为45～115℃，再优选为50～105℃，最优选为60～80℃；反应的时间优选为2～6h，更优选为2.5～5.5h，再优选为3～5h，最优选为3.5～4.5h。在本发明中，所述反应优选在空气中油浴加热进行；所述反应优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的方式采用本领域技术人员熟知的磁力搅拌即可。

反应后，本发明优选还包括对反应后的物料依次进行萃取、干燥、去溶剂和分离，得到苯氧乙酰胺类化合物。在本发明中，萃取前，优选将反应后的物料冷却至室温，冷却方式采用自然降温即可。在本发明中，所述萃取用萃取剂优选包括乙酸乙酯；所述萃取的次数优选为3次，萃取剂的用量优选为8～12mL/次。

萃取后，本发明优选将萃取液合并，然后向萃取液中添加干燥剂进行干燥；所述干燥剂优选为固体干燥剂，具体如无水硫酸钠。为确保干燥效果，本发明优选将添加干燥剂后的萃取液进行静置，静置的时间优选为3～5h，更优选为4h。

干燥后，本发明优选将含有干燥剂的萃取液进行固液分离，得到液体料；所述固液分离的方式采用本领域技术人员熟知的方式即可。

得到液体料后，本发明优选对所述液体料进行去溶剂处理，所述去溶剂处理的方法优选为旋蒸。本发明对所述旋蒸的具体方式没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方式即可。

去溶剂后，本发明优选对所得物料进行分离，得到所需的苯氧乙酰胺类化合物。在本发明中，所述分离的方式优选包括薄层层析法。分离时，本发明优选以由乙酸乙酯和正己烷按照体积比为1:1的混合物为展开剂。

本发明还提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的苯氧乙酰胺化合物，包括：

所述苯氧乙酰胺类化合物分别对应表1中实施例2、3、14、20和24制备所得产物。

在本发明中，所述苯氧乙酰胺类化合物的产物及对应的产率列于表1中。

表1苯硼酸类化合物、苯氧乙酰胺类化合物及其产率

为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的苯氧乙酰胺类化合物的制备方法及其制备所得的苯氧乙酰胺类化合物进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

在以下实施例中，使用如下试剂和仪器：

试剂：苯硼酸(AR)，苯硼酸衍生物(AR)，溴乙腈(AR)，30％H₂O₂(AR)，各种碱(AR)，蒸馏水(CP)。

仪器：7890A-5795C气质联用仪(安捷伦科技有限公司)，SHZ-D(3)型循环水式真空泵(巩义市予华仪器有限责任公司)，R-215型旋转浓缩蒸发仪(瑞士步琦实验室仪器公司)。

实施例1

在15mL的耐压管中加入苯硼酸(0.5mmol)，溴乙腈(0.7mmol)，氢氧化钠(1.3mmol)，30％过氧化氢(80μL，过氧化氢在反应体系中的含量约为0.088g/mL)，水(3mL)和搅拌子，在空气中油浴加热80℃反应4h。反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取三次(3×10mL)，合并萃取液加入适量无水硫酸钠，静置4h。抽滤除去干燥剂，并用旋转蒸发仪旋蒸滤液至1～2mL，用薄层层析分离产物(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，得到苯氧乙酰胺类化合物，产率76％。

实施例2～26

按照实施例1的方法制备不同结构的苯氧乙酰胺类化合物，采用原料、产物及产率如表1所示。

由表1的数据可知，含有取代基的苯硼酸进行反应时，也能取得较好的收率。当苯环上带有-F、-Cl等吸电子基时，平均能得到80％以上的收率，最高产率能达到90％，由此可知吸电子能力越强产率越高；当苯硼酸的苯环上带有-CH₃，-OCH₃等给电子基时，收率较低，但也能达到65％左右。

具有吸电子基的苯硼酸取代化合物比供电子基活性更强，对于易氧化的甲硫基不需要保护反应也能进行(对应实施例25)，所得产物结构如图1所示，由图1可知，采用本发明方法在不对甲硫基进行保护情况下，也能得到对应的苯氧乙酰胺类化合物，说明本发明提供的制备方法对官能团有较好的兼容性，普适性好；但对于杂环硼酸，则反应不进行。

由表1的数据可知，本发明采用相同的方法，可制备多种不同类的苯氧乙酰胺类化合物，说明本发明提供的方法普适性较好。

实施例27～32

按照实施例1的方法制备苯氧乙酰胺类化合物，不同之处在于所用碱不同，具体列于表2中。

表2实施例1、27～32所用碱及产物产率

实施例	1	27	28	29	30	31	32
								碱	NaOH	KOH	K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>	NEt<sub>3</sub>	Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>	吡啶	无
产率％	76	59	35	40	41	痕量	无

由表2数据可知，当用吡啶稍微弱一点的碱时，几乎得不到目标产物(实施例31)，当用K₂CO₃、NEt₃和Cs₂CO₃时，得到的分离产率在40％左右；用KOH时产物的产率提高到了59％，但当用NaOH时，产物产率大幅度提高，达到了76％。当不加碱时，则检测不到产物，说明碱提供了氢氧根离子使苯硼酸的氧化能顺利进行，并能使氰基进一步水解为酰胺，这说明氢氧化钠为反应提供了较好的碱性环境。

实施例33～38

按照实施例1的方法苯氧乙酰胺类化合物，不同之处在于反应温度或时间不同，具体列于表3中。

表3实施例1、33～38反应条件及产物产率

实施例	1	33	34	35	36	37	38
								温度℃	80	40	60	100	120	80	80
时间h	4	4	4	4	4	2	6
								产率％	76	55	64	58	33	64	75

由表3数据可知，随着温度从40℃升到80℃，产率逐渐提高，当温度继续升高到100℃时，产率下降到58％；反应时间从2h延长到4h，产率提高到76％，继续延长反应时间产率未见增加。

实施例39～43

按照实施例1的方法苯氧乙酰胺类化合物，不同之处在于过氧化氢的添加量不同，具体列于表4中。

表4实施例1、39～43所用过氧化氢量及产物产率

实施例	1	39	40	41	42	43
							30％H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>(μL)	80	0	60	70	90	100
产率％	76	无	40	55	71	67

由表4数据可知，当不加H₂O₂时，得不到目标产物,当有H₂O₂时，随着H₂O₂的量的增加，收率逐渐升高，当H₂O₂的量加到80μL时，产率达到76％，继续加大H₂O₂的量产率则渐渐下降。

由以上实施例可知，本发明提供的上述制备方法普适性好，能制备含多种取代基的苯氧乙酰胺类化合物；所用原料简单易得，有利于降低合成反应的原料成本；溶剂为水，绿色环保，降低了合成反应对环境和人体的危害。

尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims

1.一种苯氧乙酰胺类化合物的制备方法，以苯硼酸类化合物和溴乙腈为原料，水为溶剂，在过氧化氢和碱的作用下进行氧化偶联和氰基水解“一锅”反应，得到苯氧乙酰胺类化合物；

所述苯硼酸类化合物的苯环上有取代基，所述取代基的数目为1～5；所述取代基为F-、Cl-、Br-、CH₃OC-、CN-、CH₃O-、CH₃-、CH₃CH₂CH₂-或CH₃S-；

所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯和三乙胺中的一种或几种。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯硼酸类化合物与溴乙腈的摩尔比为1：(1～1.5)。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化氢在反应体系中的浓度为0.001～0.01g/mL。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱与所述苯硼酸类化合物的摩尔比为(2～3)：1。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为40～120℃；所述反应的时间为2～6h。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应后，还包括对反应后的物料依次进行萃取、干燥、去溶剂和分离，得到苯氧乙酰胺类化合物。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述萃取用萃取剂包括乙酸乙酯；所述干燥用干燥剂包括无水硫酸钠；所述分离的方法包括薄层层析法。