ES2927587T3 - Derivados de indolizina que se pueden aplicar a enfermedades neurodegenerativas - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de indolizina y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, útiles como antagonistas de P2X7 y para el tratamiento de trastornos relacionados con P2X7. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de indolizina que se pueden aplicar a enfermedades neurodegenerativas
SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. 62/031 237, presentada el 31 de julio de 2014, cuyo contenido se incorpora por referencia en su totalidad.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de indolizina útiles como antagonistas de P2X7. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden compuestos de la presente invención y métodos de uso de dichas composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El receptor P2X7 es un canal iónico activado por ligando que pertenece a la familia de receptores purinérgicos. El receptor se expresa en muchos tipos celulares relacionados con los sistemas inmunitario y nervioso. En el sistema nervioso, P2X7 se expresa en la microglía, oligodendrocitos y astrocitos. La breve activación del canal receptor P2X7 con su ligando endógeno ATP conduce a varios eventos posteriores que incluyen el procesamiento y la liberación de la citoquina proinflamatoria IL1-P por monocitos y macrófagos. La activación de P2X7 también desempeña un papel importante en la regulación de la liberación/captación de glutamato en astrocitos.
Los receptores P2X7 son receptores ionotrópicos activados por ATP que pueden regular la neurotransmisión en el SNC mediante la activación de receptores P2X7 presinápticos y/o postsinápticos en la glía y neuronas centrales y periféricas (Deuchars S. A. y cols., J. Neurosci. 21:7143-7152, (2001), Kanjhan R. y cols., J. Comp. Neurol. 407:11-32 (1997), Le K. T. y cols., Neuroscience 83:177-190 (1998)). La activación del receptor P2X7 en las células del sistema inmunitario (macrófagos, mastocitos y linfocitos) provoca la liberación de interleuquina-1p (IL-1P), la formación de células gigantes, la desgranulación y desprendimiento de L-selectina. El ATP es capaz de aumentar la liberación local y el proceso de IL-1 en ratas a través de un mecanismo mediado por el receptor P2X7 tras la inyección intraperitoneal de lipopolisacárido (LPS) (Griffiths y cols., J. Immunology vol. 154, páginas 2821-2828 (1995); Solle y cols., J. Biol. Chemistry, Vol. 276, páginas 125-132, (2001)).
El antagonismo del receptor P2X7 se considera una estrategia terapéutica atractiva para el tratamiento de la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer debido a su importante función en la atenuación de la inflamación del SNC y su contribución a la neuroprotección. Los derivados de indolizina para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas se conocen por el documento WO 2012/080727. Sin embargo, en la memoria descriptiva genérica del documento WO 2012/080727 se divulgan compuestos que son inhibidores de la caseína quinasa 1 delta y derivados de indolizina con un patrón de sustitución diferente al de los compuestos de la presente invención. RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son eficaces como antagonistas de P2X7. Estos compuestos tienen la fórmula general I:
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I
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde cada uno de los anillos A, X, Y, Z, R1, Ra, m, n y p, son como se define y se describe en las realizaciones del presente documento.
Los compuestos de la presente invención, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con la actividad de P2X7. Estas enfermedades, trastornos o afecciones incluyen las que se describen en este documento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE DETERMINADAS REALIZACIONES
1. Descripción general de los compuestos de la invención
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona antagonistas de P2X7. En algunas realizaciones, estos compuestos incluyen aquellos de las fórmulas descritas en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde cada variable es como se define y describe en este documento.
2. Compuestos y definiciones
Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos en general anteriormente, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies divulgadas en este documento. Según se utiliza en este documento, se aplicarán las siguientes definiciones siempre que no se indique lo contrario. A los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a Ed. Adicionalmente, los principios generales de química orgánica se describen en «Organic Chemistry», Thomas Sorrel, University Science Books, Sausalito: 1999, y «March's Advanced Organic Chemistry», 5.a Ed., Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 200.
El término «alifático» o «grupo alifático», según se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en este documento «carbociclo», «cicloalifático» o «cicloalquilo») que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Siempre que no se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Aún en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos, y todavía en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, «cicloalifático» (o «carbociclo» o «cicloalquilo») se refiere a un hidrocarburo C3-C7 monocíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, y tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Son ejemplos de grupos alifáticos grupos alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término «alquilo inferior» se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Son ejemplos de grupos alquilo inferiores metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y ferc-butilo.
El término «haloalquilo inferior» se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término «heteroátomo» significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo (incluida cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término «insaturado», según se usa en este documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
Según se usa en este documento, el término «cadena de hidrocarburo C1-8 (o C1-6) bivalente lineal o ramificada, saturada o insaturada» se refiere a cadenas alquileno, alquenileno y alquinileno bivalentes que son lineales o ramificadas según se define en este documento.
El término «alquileno» se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una «cadena alquileno» es un grupo polimetileno, es decir, -(CH 2)n- , donde n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena alquileno sustituido es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno del metileno se han sustituido con un sustituyente. Entre los sustituyentes adecuados se incluyen aquellos que se describen a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término «alquenileno» se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena alquenileno sustituida es un grupo polimetileno que contiene al menos un enlace doble en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido con un sustituyente. Entre los sustituyentes adecuados se incluyen aquellos que se describen a continuación para un grupo alifático sustituido. El término «alquinileno» se refiere a un grupo alquinilo bivalente. Una cadena alquinileno sustituida es un grupo que contiene al menos un enlace triple en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido con un sustituyente. Entre los sustituyentes adecuados se incluyen aquellos que se describen a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término «halógeno» significa F, Cl, Br o I.
El término «arilo» usado solo o como parte de un resto mayor como en «aralquilo», «aralcoxi» o «ariloxialquilo», se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos que tienen un total de cinco a catorce átomos del anillo, donde al menos un anillo del sistema es aromático y donde cada anillo del sistema contiene de tres a siete átomos del anillo. El término «arilo» se utiliza indistintamente con el término «anillo arilo». En determinadas realizaciones de la presente invención, «arilo» se refiere a un sistema de anillo aromático. Son ejemplos de grupos arilo fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que opcionalmente incluyen uno o más sustituyentes. También se incluyen dentro del alcance del término «arilo», según se usa en este documento, un grupo en el que un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos, como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, y similares.
Los términos «heteroarilo» y «heteroar-», utilizados solos o como parte de un resto más grande, por ejemplo, «heteroaralquilo» o «heteroaralcoxi», se refieren a grupos con 5 a 10 átomos del anillo, preferiblemente 5, 6 o 9 átomos del anillo; con 6, 10 o 14 electrones % compartidos en una disposición cíclica; y tienen además de los átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término «heteroátomo» se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Entre los grupos heteroarilo se incluyen, sin limitaciones, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos «heteroarilo» y «heteroar-», según se usa en este documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático se fusiona con uno o más anillos arilo, cicloalifáticos o heterocíclicos, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Entre los ejemplos no limitantes se incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo es opcionalmente mono o bicíclico. El término «heteroarilo» se utiliza indistintamente con los términos «anillo heteroarilo», «grupo heteroarilo» o «heteroaromático», incluyendo cualquiera de los términos anillos que están opcionalmente sustituidos. El término «heteroaralquilo» se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, donde las porciones alquilo y heteroarilo independientemente están opcionalmente sustituidas.
Según se usa en este documento, los términos «heterociclo», «heterociclilo», «radial heterocíclico» y «anillo heterocíclico» se usan indistintamente y se refieren a un resto estable monocíclico de 5 a 7 átomos o heterocíclico bicíclico de 7 a 10 átomos estable que está saturado o parcialmente insaturado, y tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, como se define anteriormente. Cuando se utiliza en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término «nitrógeno» incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado con 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno es N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en pirrolidinilo W-sustituido).
Un anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da lugar a una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Entre los ejemplos de dichos radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados se incluyen, sin limitaciones, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos «heterociclo», «heterociclilo», «anillo heterociclilo», «grupo heterocíclico», «resto heterocíclico» y «radical heterocíclico» se utilizan indistintamente en este documento, y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo se fusiona con uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifático, como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo es opcionalmente mono o bicíclico. El término «heterociclilalquilo» se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, donde las porciones alquilo y heterociclilo independientemente están opcionalmente sustituidas.
Según se usa en este documento, el término «parcialmente insaturado» se refiere a un resto del anillo que incluye al menos uno enlace doble o triple. El término «parcialmente insaturado» pretende abarcar los anillos con sitios múltiples de insaturación, pero no pretende incluir restos arilo o heteroarilo, según se define en este documento.
Como se describe en este documento, determinados compuestos de la invención contienen restos «opcionalmente sustituidos». En general, el término «sustituido», vaya o no precedido del término «opcionalmente», significa que uno o más hidrógenos del resto específico están sustituidos con un sustituyente adecuado. «Sustituido» se aplica
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). Siempre que no se indique otra cosa, un grupo «opcionalmente sustituido» tiene un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en una estructura determinada está sustituida con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo específico, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contempladas en esta invención son preferiblemente aquellas que tiene como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término «estable», según se utiliza en este documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permitan su producción, detección y, en determinadas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los objetivos descritos en este documento.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo «opcionalmente sustituido» son independientemente deuterio; halógeno; -(CH 2)0-4R°; -(CH 2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O -(C H 2)0-4C(O)OR°; -(CH 2)0-4CH(OR°)2; -(CH 2)0-4SR°; -(CH 2)0-4Ph, que están opcionalmente sustituidos con R°; -(CH 2)0-4O(CH2)0- i Ph que está opcionalmente sustituido con R°; -CH=CHPh, que está opcionalmente sustituido con R°; -(CH 2)0-4O(CH2)0- i -piridilo que está opcionalmente sustituido con R°; -N O 2; -CN; -N 3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH 2)0 -4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH 2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH 2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH 2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH 2)0-4C(O)OR°; -(CH 2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH 2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH 2)0-4SC(O)R°; -(CH 2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH 2)0-4S(O)2R°; -(CH 2)0-4S(O)2OR°; -(CH 2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2, donde cada R° está opcionalmente sustituido como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, -C H 2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -NH(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo heteroarilo de 5-6 átomos), o un anillo de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, junto con sus átomos intermedios, forman un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 átomos que tiene 0-4 heteroátomos que se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente sustituido como se define a continuación.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando las dos apariciones independiente de R° junto con sus átomos intermedios) son independientemente deuterio, halógeno, -(CH 2)0-2R*, -(haloR*), -(CH 2)0-2OH, -(CH 2)0-2OR*, -(CH 2)0-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N 3, -(C H 2)0-2C(O)R*, -(CH 2)0-2C(O)OH, -(CH 2)0-2C(O)OR*, -(CH 2)0-2SR*, -(CH 2)0-2SH, -(CH 2)0-2NH2, -(CH 2)0-2NHR*, -(C H 2)0-2NR*2, -N O 2, -S iR *3, -OSiR*3, -C(O)SR* -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR*, o -S s R* donde cada R* no está sustituido o cuando va precedido por «halo» está sustituido solo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente entre grupo alifático C1-4, -C H 2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° son =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo «opcionalmente sustituido» son los siguientes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-aO -o -S(C(R *2))2-3S-, donde cada aparición independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, grupo alifático C1-6 que está sustituido como se define a continuación, o un anillo no sustituido de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que se unen a los carbonos vecinos sustituibles de un grupo «opcionalmente sustituido» son: -O(CR *2)2-3O-, donde cada aparición independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, grupo alifático C1-6 que está opcionalmente sustituido como se define a continuación, o un anillo no sustituido de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* son halógeno, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -N H 2, -N h R*, -N R *2 o -NO 2, donde cada R* no está sustituido o cuando va precedido por «halo» está sustituido solo con uno o más halógenos y es independientemente alifático C1-4, -CH 2Ph, -O(CH2)o -iPh o un anillo de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un átomo de nitrógeno sustituible de un grupo «opcionalmente sustituido» son -R t -N R *2, -C(O)R t -C(O)ORt -C(O)C(O)Rt -C(O)CH2C(O)Rt -S (O ^R f , -S(O)2NR^, -C(S)NR^, -C(NH)NRf2 o -N(R t)S(O)2Rt ; donde cada Rf es independientemente hidrógeno, grupo alifático C1-6 que está opcionalmente sustituido como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo no sustituido de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de Rt , junto con sus átomos intermedios forman un anillo mono o bicíclico no sustituido de 3-12 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rt son independientemente halógeno, -R * , -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -N H 2, -NHR*, -N R *2 o -NO 2, donde cada R* no está sustituido o cuando va precedido por «halo» está sustituido solo con uno o más halógenos y es independientemente alifático C1-4, -C H 2Ph, -O(CH2)0 -iPh o un anillo de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En determinadas realizaciones, los términos «opcionalmente sustituido», «alquilo opcionalmente sustituido», «opcionalmente sustituido», «alquenilo opcionalmente sustituido», «alquinilo opcionalmente sustituido», «carbocíclico opcionalmente sustituido», «arilo opcionalmente sustituido», «heteroarilo opcionalmente sustituido», «heterocíclico opcionalmente sustituido» y cualquier otro grupo opcionalmente sustituido según se utiliza en este documento, se refiere a grupos que están sustituidos o no sustituidos mediante sustitución independiente de uno, dos, tres o más de los átomos de hidrógeno en los mismos con los sustituyentes típicos que incluyen, entre otros:
-F, -Cl, -Br, -I, deuterio,
-OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, tiooxo,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, amino protegido, -NH-alquilo, -NH-alquenilo, -NH-alquinilo, -NH-cicloalquilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino,
-O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico,
-C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo,
-CONH2, -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo,
-OCO2-alquilo, -OCO2-alquenilo, -OCO2-alquinilo, -OCO2-carbociclilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterociclilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclilo,
-NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterociclilo, -NHCO2-alquilo, -NHCO2-alquenilo, -NHCO2-alquinilo, -NHCO2-carbociclilo, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterociclilo, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo,
-C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo,
-S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-carbociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclilo, -SO2NH2, -sO 2NH-alquilo, -sO 2NH-alquenilo, -SO2NH-alquinilo, -sO 2NH-carbociclilo, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterociclilo,
-NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterociclilo,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-mono-, di- o tri-alquil sililo,
-alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo o metiltiometilo.
Según se usa en este documento, el término «sal farmacéuticamente aceptable» se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y cols., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, que se incorpora a este documento por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos aceptables. Son ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos usados en la técnica como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, docecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tratato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.
Entre las sales derivadas de bases adecuadas se incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo Ci -4 )4. Entre las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas se incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es adecuado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados utilizando contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Siempre que no se indique otra cosa, también se pretende que las estructuras descritas en este documento incluyan todas las formas isoméricas (p. ej., enantiomérica, diastereomérica, tautómeros y geométrica [o conformacional]) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros Z y E con dobles enlaces e isómeros conformacionales Z y E. Por tanto, los isómeros estereoquímicos sencillos, así como sus mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Siempre que no se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Adicionalmente, siempre que no se indique otra cosa, también se pretende que las estructuras descritas en este documento incluyan compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, están dentro del alcance de esta invención los compuestos que tienen estructuras presentes que incluyen la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C. En algunas realizaciones, el grupo comprende uno o más átomos de deuterio.
Se pretende además que un compuesto de fórmula I incluya sus formas marcadas con isótopo. Una forma marcada con isótopo de un compuesto de fórmula I es idéntica a este compuesto excepto por el hecho de que uno o más átomos del compuesto se han sustituido por un átomo o átomos con una masa atómica o un número másico que difiere de la masa atómica o el número másico del átomo natural. Entre los ejemplos de isótopos que se encuentran fácilmente en el mercado y que pueden incorporarse a un compuesto de fórmula I mediante métodos bien conocidos se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Se pretende que un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los dos que contenga uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos sea parte de la presente invención. Se puede usar un compuesto de fórmula I marcado con isótopo de diversas formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I marcado con isótopo dentro del cual se ha incorporado, por ejemplo, un radioisótopo, como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribución en tejidos de medicamentos y/o sustratos. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono 14 (14C), son especialmente preferidos debido a su sencilla preparación y a la excelente capacidad de detección. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo deuterio (2H), a un compuesto de fórmula I tiene ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con el isótopo. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en dosis más bajas o un aumento de la semivida in vivo, lo que en la mayoría de las circunstancias representaría una realización preferida de la presente invención. Un compuesto de fórmula I marcado con isótopo puede prepararse habitualmente realizando los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparación del presente texto, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopo por un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible. Los compuestos de la invención pueden estar sustituidos con 18F para su uso como agentes para la adquisición de imágenes PET.
También se puede incorporar deuterio (2H) en un compuesto de fórmula I con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto isotópico cinético primario. El efecto isotópico cinético primario es un cambio de la velocidad de una reacción química que es consecuencia del intercambio de núcleos isotópicos, lo que a su vez está causado por el cambio en las energías del estado fundamental necesarias para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado normalmente tiene como consecuencia una reducción de la energía del estado fundamental para un enlace químico y causa, por tanto, una reducción de la velocidad de rotura de enlaces limitantes de la velocidad. Si la rotura de enlaces se produce en de una región de punto de silla, o en sus proximidades, a lo largo de la coordenada de una reacción multiproducto, los cocientes de distribución de productos se pueden alterar de forma sustancial. Como explicación: si el deuterio se une a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, son típicas las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de fórmula I que es susceptible a la oxidación, el perfil de este compuesto in vivo se puede modificar considerablemente y tiene como resultado una mejora de las propiedades farmacocinéticas.
Cuando se descubren y desarrollan agentes terapéuticos, la persona experta en la materia es capaz de optimizar los parámetros farmacocinéticos, conservando a la vez las propiedades in vitro deseables. Es razonable asumir que muchos compuestos con malos perfiles farmacocinéticos son susceptibles del metabolismo oxidativo. Los ensayos de microsomas hepáticos in vitro actualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de fórmula I con mejor estabilidad a través de la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. Se obtienen de este modo mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de compuestos de fórmula I, y se pueden expresar cuantitativamente en términos de aumentos en la semivida (t-io) in vivo, concentración en el efecto terapéutico máximo (Cmáx), área bajo la curva de dosis-respuesta (AUC) y F; y en términos de reducción del aclaramiento, dosis y costes de materiales.
La siguiente explicación está destinada a ilustrar lo anterior: un compuesto de fórmula I que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los que diversas combinaciones de átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno se han sustituido por átomos de deuterio. Las determinaciones de la semivida permiten la determinación favorable y precisa del grado al cual ha mejorado la resistencia al metabolismo oxidativo. De este modo, se determina que la semivida del compuesto original se puede extender hasta el 100 % como consecuencia de un intercambio de hidrógeno-deuterio de este tipo.
El intercambio de hidrógeno-deuterio en un compuesto de fórmula I también se puede usar para conseguir una modificación favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar los metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si aparece un metabolito tóxico por escisión oxidativa del enlace carbono-hidrógeno (C-H), puede ser razonable asumir que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción de metabolitos no deseados, incluso si la oxidación en particular no es un paso determinante de la velocidad. Se puede encontrar más información sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio de hidrógeno-deuterio por ejemplo en Hanzlik y cols., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider y cols., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette y cols., Biochemistry 33(10) 2927­ 2937, 1994, y Jarman y cols. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Según se usa en este documento, el término «modulador» se define como un compuesto que se une y/o inhibe la diana con una afinidad medible. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o constante de unión de menos de aproximadamente 50 |jM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o constante de unión de menos de aproximadamente 5 j M. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o constante de unión de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 j M. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o constante de unión de menos de aproximadamente 1 j M. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o constante de unión de entre aproximadamente 500 y aproximadamente 1000 nM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o constante de unión de menos de aproximadamente 500 nM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o constante de unión de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 500 nM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o constante de unión de menos de aproximadamente 100 nM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o constante de unión de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 nM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o constante de unión de menos de aproximadamente 10 nM.
Los términos «afinidad medible» e «inhibir de forma medible», según se usa en este documento, significan un cambio medible en la actividad de P2X7 entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o composición del mismo, y P2X7, y una muestra equivalente que comprende P2X7, en ausencia de dicho compuesto, o composición del mismo.
Las combinaciones de sustituyentes y variables contempladas por esta invención son únicamente aquellas que tienen como resultado la formación de compuestos estables. El término «estable», según se usa en este documento, se refiere a compuestos que poseen una estabilidad suficiente que permita su fabricación y el mantenimiento de la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para que se útil a los fines descritos en este documento (p. ej., administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
La enumeración de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable de este documento incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo único o combinación de los grupos enumerados. La enumeración de una realización de una variable en este documento incluye esa realización, así como cualquier realización sola o en combinación con cualquier otra realización o parte de la misma.
3. Descripción de los compuestos de ejemplo
Según un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I,
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
X es Cl
Y es C(O)N(R), el anillo A es arilo C5-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo de 6-18 átomos bicíclico, bicíclico fusionado, bicíclico espiro o policíclico que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
cada R1 es independientemente -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2; o
dos grupos R1, junto con el átomo o átomos a los que cada uno está unido, pueden formar un anillo fusionado o espiro seleccionado entre arilo C5-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
Z es -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2.
cada Ra es independientemente -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
cada R es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o
se toman dos grupos R del mismo átomo junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1­ 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
m es 1;
n es 1, 2 o 3; y
p es 1 o 2.
En determinadas realizaciones, el anillo A es un arilo C5-10 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico de 3-7 átomos opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En determinadas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En determinadas realizaciones, el anillo A es arilo C5-10 opcionalmente sustituido o un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el anillo A es fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctanilo, [4.3.0]biciclononanilo, [4.4.0]biciclodecanilo, [2.2.2]biciclooctanilo, fluorenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2,3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolenilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, oxetanilo, azetidinilo o xantenilo.
En determinadas realizaciones, el anillo A es fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
En determinadas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000010_0001
En determinadas realizaciones, cada R1 es independientemente H.
En determinadas realizaciones, cada R1 es independientemente -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2.
En determinadas realizaciones, cada R1 es independientemente un grupo alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1­ 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, cada R1 es independientemente halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRSO2R o -N(R)2.
En determinadas realizaciones, cada R1 es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo de cadena lineal o ramificada, hexilo de cadena lineal o ramificada, OH, F, Cl, Br, I o CF3.
En determinadas realizaciones, dos grupos R1, junto con el átomo o átomos a los que cada uno está unido, pueden formar un anillo fusionado o espiro seleccionado entre un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 3-7 átomos opcionalmente sustituido que tiene 1­ 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En determinadas realizaciones, dos grupos R1, junto con el átomo o átomos a los que cada uno está unido, pueden formar un anillo fusionado o espiro seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En determinadas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000011_0001
En determinadas realizaciones, Z es H.
En determinadas realizaciones, Z es -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO 2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2.
En determinadas realizaciones, Z es halógeno. En determinadas realizaciones, Z es I.
En determinadas realizaciones, Z es un grupo alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, Z es un grupo alifático C1-6, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, Z es
Figure imgf000012_0001
En determinadas realizaciones, m es 1.
En determinadas realizaciones, n es 1. En determinadas realizaciones, n es 2.
En determinadas realizaciones, p es 1. En determinadas realizaciones, p es 2.
En determinadas realizaciones, cada anillo A, X, Y, Z, R1, Ra, m, n y p es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000012_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada anillo A, X, Z, R1 y n es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000012_0003
III;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada anillo X, Z, R1 y n es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV:
Figure imgf000013_0001
IV;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada anillo X, Z, R1 y n es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en combinación.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona un compuesto seleccionado a partir de la tabla 1:
Tabla 1
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Ċ
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21
Ċ
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22
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En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre aquellos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Varias representaciones estructurales pueden mostrar un heteroátomo sin un grupo, radical, carga o contraión unido. Los expertos en la materia son conscientes de que dichas representaciones pretenden indicar que el heteroátomo está unido al hidrógeno (p. ej., v <- ° se entiende que es V <- 0H ).
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se sintetizaron según los esquemas que aparecen a continuación. Más delante, en los ejemplos, se proporcionan ejemplos más específicos de compuestos sintetizados utilizando los esquemas.
4. Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Según otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es aquella que resulta eficaz para modular de forma medible la actividad de P2X7 en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es aquella que resulta eficaz para modular de forma medible la actividad de P2X7 en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, una composición de esta invención se formula para la administración a un paciente que necesita dicha composición.
El término «paciente» o «sujeto», según se usa en este documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano.
El término «transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable» se refiere a un transportador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto en el que está formulado. Los transportadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se utilizan en las composiciones de esta invención incluyen, pero sin limitaciones, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, como albúmina sérica humana, sustancias tampón como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Un «derivado farmacéuticamente aceptable» significa cualquier sal no tóxica de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o resto inhibitoriamente activo del mismo.
Las composiciones de la presente invención se administran por vía oral, parenteral, mediante inhalación con un pulverizador, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un reservorio implantado. El término «parenteral» según se usa en este documento incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesión e intracraneal o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención incluyen suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se formulan según técnicas conocidas en la materia usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación estéril inyectable también es una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se emplean se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónico. Además, convencionalmente se emplean como solvente o medio de suspensión aceites fijados estériles.
Con este objetivo, cualquier aceite fijado insípido incluye mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles para la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas también contienen un diluyente o dispersante alcohol de cadena larga, como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que normalmente se utilizan en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables incluidas emulsiones y suspensiones. También pueden utilizarse a los fines de formulación otros tensioactivos utilizados con frecuencia, como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad que normalmente se utilizan en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas o de otro tipo farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran por vía oral en cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral. Son ejemplos de formas farmacéuticas orales cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, entre los vehículos utilizados normalmente se incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, son diluyentes útiles la lactosa y el almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se añaden opcionalmente determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden preparase mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por tanto, se funda en el recto para que el fármaco se libere. Entre estos materiales se incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el objetivo de tratamiento son zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, como enfermedades oculares, cutáneas o del aparato digestivo inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el aparato digestivo inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se utilizan parches transdérmicos de aplicación tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se formulan en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Son ejemplos de vehículos para la administración tópica de los compuestos de este aceite mineral, vaselina líquida, vaselina filante, propilenglicol, polioxietileno, compuesto polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Entre los vehículos adecuados se incluyen, pero sin limitaciones, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran opcionalmente mediante aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan según técnicas de formulación farmacéutica bien conocidas en la técnica y se preparan como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. Estas formulaciones pueden administrase con o sin alimentos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran sin alimentos. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran con alimentos.
La cantidad de compuestos de la presente invención que se combina opcionalmente con los materiales vehículos para producir una composición en una forma farmacéutica única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de modo que pueda administrarse a un paciente que recibe estas composiciones una dosis de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto.
También debe entenderse que una dosificación y pauta de tratamiento específicas para cualquier paciente en particular dependerá de diversos factores, como la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico responsable del tratamiento, así como la gravedad de la enfermedad en concreto que se esté tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto en particular en la composición.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
Únicamente con fines ilustrativos, los compuestos de la presente invención se pueden usar como antagonistas de P2X7 de forma positiva en un paciente o en una muestra biológica que comprende la etapa de administrar a dicho paciente o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto según la invención.
Únicamente con fines ilustrativos, la invención va dirigida al uso de compuestos de la invención y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, como antagonistas de P2X7. Los compuestos se caracterizan por una alta afinidad por P2X7, que garantiza una unión fiable y, preferiblemente, antagonismo de P2X7. Las sustancias pueden ser monoespecíficas para garantizar un reconocimiento exclusivo y dirigido de la diana P2X7 única. En el contexto de la presente invención, el término «reconocimiento» se refiere a cualquier tipo de interacción entre los compuestos específicos y la diana, especialmente asociación o unión covalente o no covalente, como por ejemplo un enlace covalente, interacciones hidrófobas/hidrófilas, fuerzas de van der Waals, pares de iones, enlaces de hidrógeno, interacciones ligando-receptor y similares. Dicha asociación también puede abarcar la presencia de otras moléculas como péptidos, proteínas o secuencias nucleotídicas. La presente interacción receptor/ligando se caracteriza por una alta afinidad, alta selectividad y una reactividad mínima o incluso nula con otras moléculas diana para excluir efectos nocivos y perjudiciales en los sujetos tratados.
Únicamente con fines ilustrativos, los compuestos de la presente invención se pueden usar como antagonistas de P2X7 con al menos un compuesto de fórmula (I) según la invención y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo, en condiciones tales que se ejerce un efecto antagonista frente a dicho receptor P2X7. En determinadas realizaciones, el sistema es un sistema celular. En otras realizaciones, el sistema es una traducción in vitro que se basa en la síntesis de proteínas sin células vivas. El sistema celular se define como cualquier sujeto siempre que el sujeto comprenda células. Por tanto, el sistema celular puede seleccionarse entre el grupo de células individuales, cultivos celulares, tejidos, órganos y animales. En determinadas realizaciones, el método para ejercer el efecto antagonista frente a P2X7 se realiza in vitro. Las explicaciones previas de la presente memoria descriptiva con respecto a los compuestos de fórmula (I), incluyendo cualquier realización de los mismos, es válida y aplicable sin restricciones a los compuestos según la fórmula (I) y a sus sales cuando se usan en el método para ejercer el efecto antagonista frente a P2X7. Las explicaciones previas de la presente memoria descriptiva con respecto a los compuestos de fórmula (I), incluyendo cualquier realización de los mismos, es válida y aplicable sin restricciones a los compuestos según la fórmula (I) y a sus sales cuando se usan en el método para ejercer el efecto antagonista frente a P2X7.
Los compuestos según la invención muestran una actividad biológica ventajosa, lo que se demuestra fácilmente en ensayos con cultivos celulares, por ejemplo, ensayos como los que se describen en este documento o en la técnica previa (véase, p. ej., el documento W o 2002/09706, que se incorpora a este documento por referencia). En estos ensayos, los compuestos según la invención muestran y causan preferiblemente un efecto antagonista.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona un método para prevenir, tratar o mejorar en un sujeto una enfermedad, trastorno o afección que esté causalmente relacionada con la actividad aberrante del receptor P2X7, lo que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquier fórmula del presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno autoinmune, inflamatorio o cardiovascular.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, como enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (EM); enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, encefalitis, depresión y manía, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimentarios, trastornos del sueño, trastornos cognitivos; epilepsia, trastornos convulsivos; incontinencia urinaria, disuria inicial, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna, enfermedad inflamatoria intestinal; rinitis alérgica, asma, enfermedad reactiva de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; artritis reumatoide, artrosis, infarto de miocardio, uveítis, ateroesclerosis y psoriasis.
Únicamente con fines ilustrativos, la enfermedad o trastorno también puede ser dolor, incluido dolor neuropático e inflamatorio agudo, dolor crónico, dolor dental y dolor de cabeza, incluido migrañas, cefalea en brotes y cefalea tensional.
Únicamente con fines ilustrativos, la enfermedad o trastorno también puede ser artritis reumatoide, artrosis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, choque septicémico, glomerulonefritis, enfermedad de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ateroesclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mieloblástica, diabetes, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, meningitis, osteoporosis, lesión por quemadura, cardiopatía isquémica, ictus, enfermedad vascular isquémica, venas varicosas, glaucoma, trastorno bipolar y afecciones con dolor neuropático, como neuropatía diabética, neuralgia posherpética, lumbalgia, dolor neuropático inducido por quimioterapia, fibromialgia y dolor por lesión de médula espinal.
Únicamente con fines ilustrativos, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse cuando se prevea que el uso de compuestos que inhiben el receptor P2X7 pueda mejorar la afección patológica. Dichos casos incluyen, por ejemplo, prevención y tratamiento de la inflamación, la exacerbación del dolor y el metabolismo óseo en la artritis reumatoide, prevención y tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y artrosis, prevención y tratamiento del dolor inflamatorio y dolor oncológico y enfermedades asociadas a IL-1 p, como enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, asma, bronquitis, enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas, silicosis, sarcoidosis pulmonar, reacciones alérgicas, hipersensibilidad de contacto alérgica, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, enfermedad de reabsorción ósea, aflojamiento de implantes artificiales de articulación, ateroesclerosis, aneurisma de aorta, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, ictus, isquemia cerebral, traumatismo craneal, neurotraumatismo, lesión de médula espinal, trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migrañas, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía cerebral amiloide, estimulación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de la córnea, degeneración macular, cicatrización de la córnea, escleritis, curación de heridas anómala, quemaduras, enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, septicemia, choque septicémico, choque endotóxico, conjuntivitis alérgica, septicemia gram negativa, síndrome del choque tóxico, malaria cerebral, lesión de reperfusión cardíaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, reacción injerto contra huésped, rechazo de homoinjerto, toxicidad por trasplante de órgano, colitis ulcerosa o degeneración muscular.
Únicamente con fines ilustrativos, los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar a un paciente que padecen un trastorno del estado de ánimo, incluidos aquellos que padecen una forma de depresión resistente al tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de la actividad del receptor P2X7 a un sujeto que padece dicho trastorno afectivo. Se entiende que el trastorno del estado de ánimo puede ser uno de entre muchos de los trastornos que afectan al estado de ánimo y al comportamiento. Por ejemplo, los trastornos del estado de ánimo comprenden trastorno depresivo (que incluye trastorno depresivo mayor, trastornos distímicos), trastorno bipolar (incluido trastorno bipolar de tipo I, trastorno bipolar de tipo II, trastorno ciclotímico), trastorno del estado de ánimo debido a una afección generalizada y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias (American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR), cuarta edición, revisión del texto; Washington, D.C., American Psychiatric Association, páginas 345-428, 2000). En determinadas realizaciones, el trastorno es un trastorno depresivo. La presente invención también abarca un método para tratar a un paciente que padece un trastorno de ansiedad. Los trastornos de ansiedad incluyen: ataque de pánico, agorafobia, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo y trastorno de ansiedad generalizado.
Únicamente con fines ilustrativos, la enfermedad o trastorno puede ser también dolor, seleccionado entre dolor asociado con síndrome de dolor posmastectomía, dolor en el muñón, dolor de miembro fantasma, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, dolor de muelas, mordedura de serpiente venenosa, mordedura de araña, picadura de insecto, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, distrofia simpático-refleja, neuralgia del trigémino, artrosis, artritis reumatoide, fibromialgia, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de ardor bucal, neuropatía periférica bilateral, causalgia, neuritis ciática, neuritis periférica, polineuritis, neuritis segmentaria, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de la articulación mandibular, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, eritromelalgia, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, cefalea sinusal, cefalea tensional, parto, gases intestinales, menstruación, cáncer y traumatismo.
Únicamente con fines ilustrativos, la enfermedad o trastorno se asocia con inflamación, incluido artritis reumatoide, artrosis, uveítis, asma infarto de miocardio, lesión cerebral traumática, choque septicémico, ateroesclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lesión aguda de médula espinal, enfermedad inflamatoria intestinal y disfunción del sistema inmunitario.
Únicamente con fines ilustrativos, la enfermedad o trastorno se asocia con respuestas al dolor o desequilibrios en el mantenimiento de la actividad basal de los nervios sensitivos. Los compuestos amina de la invención tienen uso como analgésicos para el tratamiento del dolor de diversa génesis o etiología, por ejemplo, dolor inflamatorio agudo (como dolor asociado a la artrosis y artritis reumatoide); diversos síndromes de dolor neuropático (como neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, distrofia simpático-refleja, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromialgia, dolor de miembro fantasma, dolor posmastectomía, neuropatía periférica, neuropatía por VIH y neuropatías inducidas por quimioterapia y otras neuropatías yatrogénicas); dolor visceral (como el asociado con la enfermedad refleja gastroesofágica, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, pancreatitis y diversos trastornos ginecológicos y urológicos), dolor dental y cefalea (como migrañas, cefalea en brotes y cefalea tensional).
Únicamente con fines ilustrativos, la enfermedad o trastorno es artritis, uveítis, asma, infarto de miocardio, lesión cerebral traumática, lesión aguda de la médula espinal o enfermedad inflamatoria intestinal.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno es EM.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno es enfermedad de Parkinson.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno es artritis reumatoide.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno es lesión cerebral traumática.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno es dolor.
En otras realizaciones, la invención proporciona compuestos de la invención para su uso como una especialidad farmacéutica en el tratamiento o prevención de las afecciones y enfermedades mencionadas anteriormente.
Cuando se usan para prevenir la aparición de una enfermedad/trastorno relacionado con P2X7, los compuestos de esta invención se administrarán a un paciente en riesgo de desarrollar la afección, normalmente con el consejo y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosis descritos anteriormente. Los pacientes en riesgo de desarrollar una afección en particular, generalmente incluye a aquellos que tiene antecedentes familiares de la afección, o a aquellos que se han identificado mediante análisis o cribado genético como especialmente susceptibles de desarrollar la afección.
Únicamente con fines ilustrativos, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratamientos combinados en los que un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, se administra simultánea o secuencialmente, o como una preparación combinada con otro fármaco o fármacos terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las afecciones enumeradas.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede administrarse como un único principio activo o puede administrarse en combinación con otros fármacos. Entre estos fármacos se incluyen fármacos antiinfl amatorios no esteroideos (AINE) como celecoxib, rofecoxib, cimicoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib, deracoxib, N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metanosulfonamida, COX189, ABT963, JTE-522, GW-406381, LAS-34475, CS-706, PAC-10649, SVT-2016, GW-644784, tenidap, ácido acetilsalicílico (aspirina), amoxiprina, benorilato, salicilato de colina y magnesio, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo (salsalato), diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindaco, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, nimesulida, licofelona o paracetamol.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede combinarse con fármacos como inhibidores de TNFa , por ejemplo anticuerpos monoclonales anti-TNF (como Remicade, CDP-870 y D2E7) y moléculas híbridas de inmunoglobulina y receptor TNF (como Enbrel), bajas dosis de metotrexato, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con un inhibidor de la enzima convertasa de proTNF-alfa (TACE) como 3-amino-N-hidroxi-a-(2-metilpropil)-3-[4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil]-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, 2(S),3(S)-piperidindicarboxamida, N3-hidroxi-1-metil-N2-[4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil], 3-tiomorfolincarboxamida, 4-[[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil]-N-hidroxi-2,2-dimetil, ácido 5-hexenóico, 3-[(hidroxiamino)carbonil]-2-(2-metilpropil)-6-fenil-, 2-(2-metilpropil)-2-(metilsulfonil)hidrazida, (2R,3S,5E), 2-piperidincarboxamida, N,5-dihidroxi-1-[[4-(1-naftalenilmetoxi)fenil]sulfonil]-, (2R,5R), pentanamida, 3-(formilhidroxiamino)-4-metil-2-(2-metilpropil)-N-[(1S,2S)-2-metil-1- [(2-piridinilamino)carbonil]butil]-, (2R,3S), 2-propenamida, N-hidroxi-3-[3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](1-metiletil)amino]fenil]-3-(3-piridini)-, (2E), benzamida, N-(2,4-dioxo-1,3,7-triazaspiro[4.4]non-9-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi], benzamida, N-[(1-acetil-4-piperidinil)(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]-4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi] o 2,4-imidazolidindiona, 5-metil-5-[[[4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil]sulfonil]metil].
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con un corticoesteroide como budesonida, corticosterona, cortisol, acetato de cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona (doca) o aldosterona.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con un agonista del receptor b2-adrenérgico como formoterol, salbutamol (albuterol), levalbuterol, terbutalina, pirbuterol, procaterol, metaproterenol, fenoterol, mesilato de bitolterol, salmeterol, bambuterol y clenbuterol.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con un fármaco antidepresivo como sertralina, escitalopram, fluoxetina, bupropión, paroxetina, venlafaxina, trazodona, amitriptilina, citalopram, duloxetina, mirtazapina, nortriptilina, imipramina o litio.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con un fármaco antipsicótico como cloropromazina, flufenazina, perfenazina, procloroperazina, tioridazina, trifluoperazina, mesoridazina, promazina, triflupromazina, levomepromazina, prometazina, clorprotixeno, flupentixol, tiotixeno, zuclopentixol, haloperidol, droperidol, pimozida, melperona, benperidol, triperidol, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, paliperidona, bifeprunox o aripiprazol.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), por ejemplo, zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; nicaraveno; VIA-2291; etalocib; ketoprofeno, Abt-79175; Abt-85761; tiofen-2-alquilsulfonamidas N-(5-sustituidas); TDT-070; licofelona; PEP-03; tenoxicam; 2,6-di-ferc-butilfenolhidrazonas; metoxitetrahidropiranos como ZD-2138 de Zeneca; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo como L-739-010; compuestos de 2-cianoquinolina como L-746-530; compuestos de indol y quinolina como MK-591, MK-886 y BAY x 1005.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con antagonistas del receptor de leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE, por ejemplo, fenotiazin-3-onas como L-651,392; compuestos amidino como CGS-25019c; benzoxalaminas como ontezolast; bencencarboximidamidas como BIIL 284/260 y compuestos como zafirlukast, ablukast, montelukast, praniukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), BAY x 7195 y masilukast.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con un inhibidor de PDE4, incluso los inhibidores de la isoforma PDE4D.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con antagonistas del receptor antihistamínico H1 que incluyen cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina. Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención también puede administrarse en combinación con un antagonista gastroprotector del receptor H2.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede administrarse, además, en combinación con un fármaco simpatomimético vasoconstrictor agonista de receptores a1 y a2-adrenérgicos, como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina e clorhidrato de etilnorepinefrina.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con fármacos anticolinérgicos, que incluyen bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina y telenzepina. Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con un agonista de los receptores b1 a b4 adrenérgicos que incluye metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; o metilxantaninas que incluyen teofilina y aminopilina; cromoglicato sódico o antagonista de los receptores muscarínicos (M1, M2 y m 3).
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con un mimético del factor de crecimiento insulínico de tipo I (IGF-1).
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos que incluye prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con (a) inhibidores de triptasa; (b) agonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (c) inhibidores de la enzima convertidora de interleuquina (ICE); (d) inhibidores de IMPDH; (e) inhibidores de moléculas de adhesión que incluyen antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inhibidores de quinasas MAP; (h) inhibidores de la glucosa-6 fosfatodeshidrogenasa; (i) antagonistas de receptores de quinina B1 y B2; (j) fármacos antigotosos, p. ej., colchicina; (k) inhibidores de la xantina oxidasa, p. ej., alopurinol; (l) fármacos uricosúricos, p. ej., probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (m) secretagogos de la hormona de crecimiento; (n) factor de crecimiento transformante (TGF); (o) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (p) factor de crecimiento de fibroblastos, p. ej., factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (q) factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); (r) crema de capsaicina; (s) antagonistas de los receptores de taquicininas NK1 y NK3 como NKP-608C; SB-233412 (talnetant) y D-4418 y (t) inhibidores de la elastasa como u T-77 y ZD-0892.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con un inhibidor de metaloproteasas de la matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como la agrecanasa; especialmente colagenasa 1 (MMP-1), colagenasa 2 (MMP-8), colagenasa 3 (MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3), estromelisina 2 (MMP-10) y estromelisina 3 (MMP-11).
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con fármacos antineoplásicos como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, taxol, taxotere e inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de VEGF, inhibidores de COX-2 y antimetabolitos como fármacos antineoplásicos de metotrexato, en especial fármacos antimicóticos entre los que se incluyen los alcaloides de la vinca como vinblastina y vincristina.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con fármacos antivirales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisepticemia como Valant.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con fármacos cardiovasculares como bloqueantes de canales de calcio, fármacos reductores de lípidos como estatinas, fibratos, bloqueantes beta, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina 2 e inhibidores de la agregación de plaquetas.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con fármacos para el SNC como antidepresivos (como sertralina), fármacos contra el Parkinson (como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB como selegina y rasagilina, inhibidores de comP como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos contra el Alzheimer como donepezilo, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede administrarse en combinación con fármacos antiosteoporosis como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y fármacos inmunodepresores como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina y metotrexato.
Únicamente con fines ilustrativos, los compuestos de la invención pueden combinarse con los fármacos que se enumeran a continuación.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (en adelante AINE) que incluyen inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa COX-1/COX-2 aplicados tópica o sistémicamente (como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas como fenilbutazona, salicilatos como ácido acetilsalicílico); inhibidores selectivos de COX-2 (como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); donadores de óxido nítrico que inhiben la ciclooxigenasa (CINOD); glucocorticoesteroides (administrados por vía tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intraarticular); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina u otras preparaciones convencionales parenterales u orales; analgésicos; diacereina; tratamientos intramusculares como derivados de ácido hialurónico y suplementos nutricionales como glucosamina.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una citoquina o agonista o antagonista de la función de citoquinas, (incluidos fármacos que actúan sobre las vías de señalización de citoquinas, como moduladores del sistema SOCS) incluidos los interferones alfa, beta y gamma; factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1); interleuquinas (IL) incluidas IL1 a 17, y antagonistas o inhibidores de interleuquinas como anakinra; inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo, infliximab; adalimumab y CDP-870) y antagonistas del receptor de TNF incluidas moléculas de inmunoglobulina (como etanercept) y fármacos de bajo peso molecular como pentoxifilina.
Adicionalmente, solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un anticuerpo monoclonal específico de linfocitos B (como anti-CD20 [rituximab], MRA-aIL16R y linfocitos T, CTLA4-Ig, HuMax I1-15).
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un modulador de la función del receptor de quimioquinas como un antagonista de CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor de metaloproteasas de la matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como la agrecanasa; especialmente colagenasa 1 (MMP-1), colagenasa 2 (MMP-8), colagenasa 3 (MMP-13), estromelisina 1 (Mm P-3), estromelisina 2 (m Mp -10) y estromelisina 3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, incluidos fármacos como doxiciclina.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), como zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; una tiofen-2-alquilsulfonamida N-(5-sustituida); 2,6-diterc-butilfenolhidrazonas; un metoxitetrahidropirano como ZD-2138 de Zeneca; el compuesto SB-210661; un compuesto 2-cianonaftaleno piridinil-sustituido como L-739,010; un compuesto 2-cianoquinolina como L-746,530; o un compuesto indol o quinolina como MK-591, MK-886 y BAY x 1005.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor para leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 y LTE4. Seleccionados entre el grupo formado por fenotiazina-3-1s, como L-651,392; compuestos amidino, como CGS-25019c; benzoxalaminas, como ontazolast; bencenocarboximidamidas, como BIIL 284/260; y compuestos como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), como metilxantanina incluidas teofilina y aminofilina; un inhibidor selectivo de la enzima PDE, incluidos un inhibidor de PDE4 y un inhibidor de la isoforma PDE4D o un inhibidor de PDE5.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor de la histamina de tipo 1, como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina o mizolastina; aplicados por vía oral, tópica o parenteral.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la bomba de protones (como omeprazol) o un antagonista gastroprotector del receptor de histamina de tipo 2.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor de la histamina de tipo 4.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un fármaco simpatomimético vasoconstrictor agonista de receptores adrenérgicos alfa1/alfa2, como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina, clorhidrato de tramazolina o clorhidrato de etilnorepinefrina.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un fármaco anticolinérgico que incluye un antagonista de los receptores muscarínicos (M1, M2 y M3), como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de receptores beta-adrenérgicos (como los subtipos de receptores beta 1-4), como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol o pirbuterol, o un enantiómero quiral de los mismos.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cromona, como cromoglicato sódico o nedocromil sódico.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un glucocorticoide, como flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un fármaco que modula un receptor hormonal nuclear, como los PPAR, por ejemplo, rosiglitazona.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con gabapentina, lidoderm, pregablina y equivalentes e isómero(s) y metabolito(s) de los mismos farmacéuticamente activos.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenaco, loxoprofeno, naproxeno, paracetamol y equivalentes e isómero(s) y metabolito(s) de los mismos farmacéuticamente activos.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparación de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función de Ig, como anti-IgE (por ejemplo, omalizumab).
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro fármaco antiinflamatorio sistémico o de aplicación tópica, como talidomida o sus derivados, un retinoide, ditranol o calcipotriol.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina, como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida, y olsalazina; y fármacos inmunomoduladores como las tiopurinas, y corticoesteroides como budesonida.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un fármaco antibacteriano, como un derivado de la penicilina, una tetraciclina, un macrólido, una beta-lactama, una fluoroquinolona, metronidazol, un aminoglucósido inhalado; un fármaco antiviral, como aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir y oseltamavir; un inhibidor de proteasas, como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa, como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa, como nevirapina o efavirenz.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un fármaco cardiovascular, como un bloqueante de los canales de calcio, un bloqueante de receptores beta-adrenérgicos, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), un antagonista del receptor de antiotensina-2; un fármaco reductor de lípidos, como una estatina o un fibrato; un modulador de la morfología de células sanguíneas, como pentoxifilina; un trombolítico o un anticoagulante, como un antiagregante plaquetario.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un fármaco para el SNC, como un antidepresivo (p. ej., sertralina), un fármaco antiparkinsoniano (p. ej., deprenilo, L-dopa, ropinirol, pramipexol, un inhibidor de la MAO-B, como selegina y rasagilina, un inhibidor de la comP, como nil, un inhibidor de A-2, un inhibidor de la recaptación de dopamina, un antagonista de NMDA, un agonista de la nicotina, un agonista de la dopamina o un inhibidor de la óxido nítrico sintetasa neuronal), o un fármaco anti-Alzheimer, como donepezil, rivastigmina, tacrina, un inhibidor de la COX-2, propentofilina o metrifonato.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un fármaco para el tratamiento del dolor agudo o crónico, como un analgésico de acción central o periférica (por ejemplo, un opioide o un derivado del mismo), carbamazepina, gabapentina, pregabalina, feniloína, valproato sódico, amitriptilina u otros fármacos antidepresivos, paracetamol, agonista de CB 1, agonista muscarínico, agonista de TRPV-1, agonista de mGluR5 o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un fármaco anestésico local de aplicación tópica (incluido inhalado), como lignocaína o un derivado de la misma.
Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede usar en combinación con un fármaco antiosteoporosis, como un fármaco hormonal como raloxifeno, o un bifosfonato como alendronato.
Solo a modo de ilustración se divulga la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un: (i) inhibidor de la triptasa; (ii) antagonista del factor activador de plaquetas (PAF); (iii) inhibidor de la enzima convertidora de interleuquina (ICE); (iv) inhibidor de IMPDH; (v) inhibidores de moléculas de adhesión, como antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inhibidor de quinasas, como inhibidor de tirosina quinasa (como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo, gefitinib o mesilato de imatinib), una serina/treonina quinasa (p. ej., un inhibidor de una MAP, como p38, JNK, proteína quinasa A, B o C, o IKK), o una quinasa implicada en la regulación del ciclo celular (como una quinasa dependiente de ciclina); (viii) inhibidor de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonista del receptor de quinina-B1 o B2; (x) fármaco antigotoso, por ejemplo, colchicina; (xi) inhibidor de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) fármaco uricosúrico, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona o benzobromarona; (xiii) secretagogo de la hormona de crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformante (TGFp); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (xvii) factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF); (xviii) capsaicina en crema; (xix) antagonista del receptor de taquicinina NK1 o NK3, como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) o D-4418; (xx) inhibidor de la elastasa, como UT-77 o ZD-0892; (xxi) inhibidor de la enzima convertidora de TNF-alfa (TACE); (xxii) inhibidor de la óxido nítrico sintetasa inducida (iNOS); (xxiii) molécula homóloga de receptor quimiotáctico expresado en células TH2 (como un antagonista de CRTH2); (xxiv) inhibidor de P38; (xxv) fármaco modulador de receptores de tipo Toll (TLR) o (xxvi) inhibidor de la activación de factores de transcripción, como NFkB, API o STATS.
Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede utilizarse en combinación con un agente terapéutico existente para el tratamiento del cáncer, por ejemplo, los fármacos adecuados incluyen: (i) un fármaco antiprolifetativo/antineoplásico o una combinación de los mismos, según se usan en oncología médica, como un fármaco alquilante (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán o una nitrosourea); un antimetabolito (por ejemplo, un antifolato como un 5-fluorouracilo de tipo fluoropirimidina o tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel); un antibiótico antitumoral (por ejemplo, una antraciclina, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina o mitramicina); un fármaco antimitótico (por ejemplo, un alcaloide de la vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina, o un taxoide, como taxol o taxotere); o un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, una epipodofilotoxina, como etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecán o una camptotecina); (ii) un fármaco citostático, como un antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno o yodoxifeno), un regulador por disminución de estrógenos (por ejemplo, fulvestrant), un antiandrógeno (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida o acetato de ciproterona), un antagonista o agonista de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina o buserelina), un progestágeno (por ejemplo, acetato de megestrol), un inhibidor de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de la 5a-reductasa, como finasterida; (iii) un fármaco que inhibe la invasión de células cancerosas (por ejemplo, un inhibidor de metaloproteinasas como marimastat o un inhibidor de la función del receptor del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa); (iv) un inhibidor de la función del factor de crecimiento, por ejemplo: un anticuerpo frente al factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo antierbb2 trastuzumab o el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), un inhibidor de la farnesil transferasa, un inhibidor de la tirosina quinasa o un inhibidor de la serina/treonina quinasa, un inhibidor de la familia de factores de crecimiento epidérmico (por ejemplo, un inhibidor de tirosina quinasas de la familia de EGFR, como N-(3-cloro-4 fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) o 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI-1033)), un inhibidor de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas, o un inhibidor de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; (v) un fármaco antiangiogénico, como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento epidérmico vascular bevacizumab, linomida, un inhibidor de la función de la integrina avp3 o una angiostatina); (vi) un fármaco causante de daño vascular, como combretastatina A4; (vii) un fármaco usado en terapia antisentido, por ejemplo, uno dirigido a una de las dianas enumeradas anteriormente, como ISIS 2503, un fármaco antisentido anti-ras; (viii) un fármaco usado en un método de terapia génica, por ejemplo, métodos para sustituir genes p53 aberrantes, o BRCA1 o BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia de profármacos de enzima dirigida a gen), como los que utilizan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y métodos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o a la radioterapia, como terapia con genes de multirresistencia; o (ix) un fármaco utilizado en un método inmunoterapéutico, por ejemplo, métodos ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, como la transfección con citoquinas como la interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, métodos para reducir la anergia de células T, métodos que utilizan células inmunitarias transfectadas, como células dendríticas transfectadas con citoquinas, métodos que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas y métodos que utilizan anticuerpos antiidiotipo.
El método de la invención puede realizarse in vitro o in vivo. La susceptibilidad de una célula en particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede determinarse especialmente mediante pruebas in vitro, ya sea en el curso de una investigación o en la aplicación clínica. Normalmente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto según la invención a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente como para permitir que los principios activos ejerzan su efecto antagonista de la actividad de P2X7, generalmente entre aproximadamente una hora y una semana. El tratamiento in vitro se puede realizar usando células en cultivo procedentes de una muestra de biopsia o de una línea celular.
El huésped o sujeto puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primate, especialmente humanos; roedores, como ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son interesantes para las investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
Para la identificación de una vía de transducción de señales y para la detección de interacciones entre diversas vías de transducción de señales, se han desarrollado modelos o sistemas de modelos idóneos, por ejemplo modelos de cultivo celular y modelos de animales transgénicos. Para la determinación de ciertas etapas de la cascada de transducción de señales pueden utilizarse compuestos que interaccionan modulando la señal. Los compuestos según la invención también pueden ser útiles como reactivos para el análisis de vías de transducción de señales dependientes de P2X7 en modelos animales y/o de cultivo celular, o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.
El uso según los párrafos previos de la memoria descriptiva puede realizarse en modelos in vitro o in vivo. La modulación se puede controlar mediante técnicas descritas en el transcurso de la presente memoria descriptiva. En determinadas realizaciones, el uso in vitro se aplica preferiblemente a muestras de seres humanos que padecen trastornos relacionados con P2X7. El análisis de varios compuestos específicos y/o derivados de los mismos hace posible la selección del principio activo que es más adecuado para el tratamiento del sujeto humano. La tasa de dosis in vivo del derivado elegido se preajusta de forma ventajosa a la susceptibilidad de P2X7 y/o a la gravedad de la enfermedad del sujeto en concreto con respecto a los datos obtenidos in vitro. Por tanto, la eficacia terapéutica se potencia considerablemente. Asimismo, las consecuentes explicaciones de la presente memoria descriptiva referentes al uso de los compuestos según la fórmula (I) y sus derivados para la producción de un medicamento para el control y/o el tratamiento profiláctico o terapéutico se consideran válidas y aplicables sin restricciones al uso del compuesto para ejercer el efecto antagonista de la actividad de P2X7 si es conveniente.
La invención también se refiere al uso de los compuestos según la fórmula (I) y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos para el control y/o tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades que están causadas, mediadas y/o se propagan por la actividad de P2X7. Adicionalmente, la invención se refiere al uso de los compuestos según la fórmula (I) y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la producción de un medicamento para el control y/o tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades que están causadas, mediadas y/o se propagan por la actividad de P2X7. En determinadas realizaciones, la invención proporciona el uso de un compuesto según la fórmula I o las sales fisiológicamente aceptables del mismo, para la producción de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un trastorno mediado por P2X7.
Además, pueden emplearse compuestos de fórmula (I) y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos como compuestos intermedios para la preparación de principios activos de medicamentos adicionales. El medicamento se prepara preferiblemente de forma no química, por ejemplo, combinando el principio activo con al menos un vehículo o excipiente sólido, fluido y/o semifluido y, opcionalmente, junto con uno o más principios activos adicionales en una forma farmacéutica apropiada.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención se pueden administrar antes o después de la aparición de una enfermedad, actuando una o varias veces como terapia. Los compuestos y medicamentos de la invención mencionados anteriormente se usan especialmente para el tratamiento terapéutico. Un efecto terapéuticamente relevante alivia en cierto grado uno o más síntomas de un trastorno, o recupera la normalidad parcial o completamente de uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados o causantes de una enfermedad o patología. El control se considera una clase de tratamiento siempre que los compuestos se administren en distintos intervalos, por ejemplo, para reforzar la respuesta y erradicar completamente los patógenos y/o síntomas de la enfermedad. Se puede aplicar el compuesto idéntico o compuestos diferentes. Los métodos de la invención también se pueden usar para reducir la probabilidad de desarrollar un trastorno o incluso prevenir el inicio de trastornos asociados con la actividad de P2X7 por anticipado o para tratar los síntomas iniciales y continuos.
Dentro del significado de la invención, el tratamiento profiláctico es aconsejable si el sujeto presenta alguna condición previa para las afecciones fisiológicas o patológicas mencionadas anteriormente, como una predisposi­ ción familiar, un defecto genético o una enfermedad padecida previamente.
La invención además se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención y/o las sales útiles farmacéuticamente aceptables. En determinados realizaciones, la invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo.
Un «medicamento» dentro del significado de la invención es cualquier principio en el campo de la medicina, que comprende uno o más compuestos de fórmula (I) o preparaciones de los mismos (p. ej., una composición farmacéutica o formulación farmacéutica) que se pueden usar en la profilaxis, terapia, seguimiento o tratamiento posoperatorio de pacientes que sufren enfermedades, las cuales se asocian con la actividad de P2X7, de tal forma que se pueda establecer, al menos temporalmente, una modificación patogénica de su afección general o de la afección de regiones en particular.
En otro aspecto, la invención proporciona un kit compuesto por envases independientes de una cantidad eficaz de un compuesto según la invención y/o una sal farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, una cantidad eficaz de un principio activo adicional. El kit comprende recipientes adecuados, como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El kit puede comprender, por ejemplo, ampollas independientes, cada una con una cantidad eficaz de un compuesto según la invención y/o una sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un principio activo adicional en forma disuelta o liofilizada.
Según se usa en este documento, los términos «tratamiento», «tratar» y «tratando» se refieren a revertir, aliviar, retrasar su aparición o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, como se describe en este documento. En algunas realizaciones, el tratamiento se administra tras el desarrollo de uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se administra en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se administra a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (p. ej., a tenor de antecedentes de síntomas y/o a tenor de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también se continúa tras la resolución de los síntomas, por ejemplo para prevenir o retrasar su reaparición.
Los compuestos y composiciones, según el método de la presente invención, se administran usando cualquier cantidad y vía de administración eficaz para tratar o reducir la gravedad de un trastorno mencionado anteriormente. La cantidad exacta necesaria variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el fármaco en particular utilizado, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma de unidades de administración para una fácil administración y uniformidad de dosis. La expresión «forma de unidad de dosis» según se usa en este documento se refiere a una unidad físicamente discreta de un fármaco apropiado para el paciente que se va a tratar. No obstante, se entenderá que el médico responsable del tratamiento decidirá sobre el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo en particular dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidencia con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a humanos y a otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (mediante polvos, pomadas o gotas), bucal, como un pulverizador bucal o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se administran por vía oral o parenteral a niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Entre las formas farmacéuticas líquidas para administración oral se incluyen, pero sin limitaciones, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas opcionalmente contienen diluyentes inertes normalmente utilizados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen de trigo, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se formulan según la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o agentes humectantes adecuados. La preparación inyectable estéril también es una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónico y según la farmacopea estadounidense (U.S.P.). Además, convencionalmente se emplean como solvente o medio de suspensión aceites fijados estériles. Con este objetivo, puede emplearse cualquier aceite fijado insípido, como mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se consigue mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende por tanto de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, el retraso en la absorción de una forma del compuesto administrada por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de liberación lenta inyectables se hacen formando matrices microcapsulares del compuesto en polímeros biodegradables como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación entre compuesto y polímero y de la naturaleza del polímero empleado en particular, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de liberación lenta inyectables también se preparan embebiendo el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos del organismo.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes como manteca de cacao, polietilenglicol o cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan en compuesto activo.
Entre las formas farmacéuticas sólidas para administración oral se incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma de acacia, c) humectantes como glicerol, d) agentes desintegrantes como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato sódico, e) solución de agentes retardantes como parafina, f) aceleradores de absorción como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes como kaolina y arcilla bentonita e i) lubricantes como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también comprende opcionalmente agentes tamponadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras usando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envoltorios como recubrimientos entéricos u otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente contienen agentes opacificantes y también pueden formar parte de una composición que libere solo el o los principios activos, o preferiblemente, en una parte determinada del tubo digestivo, opcionalmente, de forma retardada. Entre los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse pueden incluirse sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras usando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envoltorios como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada u otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también comprenden, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para comprimidos y otros excipientes para comprimidos como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también comprende opcionalmente agentes tamponadores. Opcionalmente contienen agentes opacificantes y también pueden formar parte de una composición que libere solo el o los principios activos, o preferiblemente, en una parte determinada del tubo digestivo, opcionalmente, de forma retardada. Entre los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse pueden incluirse sustancias poliméricas y ceras.
Entre las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención se incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, esprays, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y colirios. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar la administración controlada de un compuesto al organismo. Dichas formas farmacéuticas puede prepararse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana que controle dicha velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse como reactivos de investigación comerciales para diversos usos en investigación médica y diagnóstico. Estos usos pueden incluir, pero sin limitaciones: uso como patrón de calibración para cuantificar las actividades de candidatos a antagonistas de P2X7 en diversos ensayos funcionales; uso como reactivos de bloqueo en el cribado aleatorio de compuestos, es decir, para buscar nuevas familias de ligandos del receptor P2X7, los compuestos pueden usarse para bloquear la recuperación de los compuestos de P2X7 actualmente reivindicados; uso en la cocristalización con el receptor P2X7, es decir, los compuestos de la presente invención permitirán la formación de cristales del compuesto unidos a P2X7, lo que permite la determinación de la estructura receptor/compuesto mediante cristalografía de rayos X; otras aplicaciones de diagnóstico e investigación, etc.; uso en ensayos como sondas para determinar la expresión de P2X7 en la superficie celular; y desarrollo de ensayos para detectar compuestos que se unen al mismo sitio que los ligandos de unión a P2X7.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales, isómeros, tautómeros, formas enantioméricas, diastereómeros, racematos, derivados, profármacos y/o metabolitos se caracterizan por una alta especificidad y estabilidad, bajo coste de fabricación y manejo conveniente. Estas características constituyen la base de una acción reproducible, en la que se incluye la falta de reactividad cruzada, y de una interacción fiable y segura con la estructura diana.
El término «muestra biológica», según se usa en este documento, incluye, sin limitaciones, cultivos celulares o extractos de los mismos; material biopsiado obtenido a partir de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas y otros líquidos corporales o extractos de los mismos.
El efecto antagonista de la actividad de P2X7 en una muestra biológica es útil para diversos fines que son conocidos por un experto en la materia. Entre los ejemplos de dichos fines se incluyen, pero sin limitaciones, transfusión de sangre, trasplante de órganos, conservación de muestras biológicas y ensayos biológicos.
EJEMPLOS
Como se muestra en los ejemplos a continuación, en determinados ejemplos de realizaciones, los compuestos se preparan según los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque en los métodos generales se describe la síntesis de determinados compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales y otros métodos conocidos por un experto en la materia, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en este documento.
Los números de compuesto utilizados en los siguientes ejemplos se corresponden con los números indicados anteriormente.
La RMN 1H se registró en un espectrómetro Bruker de 400 MHz, usando la señal residual de solvente deuterado como referencia interna. Los desplazamientos químicos (5) se documentan en ppm con respecto a la señal residual de solvente (5 = 2,49 ppm para RMN 1H en DMSO-d6). Los datos de RMN 1H se documentan como sigue: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y número de hidrógenos). La multiplicidad se abrevia como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), a (ancho).
El análisis mediante CL-EM se realizó en condiciones estándar conocidas:
Esquema 1
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Etapa 1.4-Metoxibutanal
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A una solución de metil 4-metoxibutanoato (3,43 g; 26 mmol) en DCM (26 ml) se añadió DIBAL-H (33 ml; 33 mmol; 1 M en tolueno) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 50 min, la reacción se detuvo con MeOH (10 ml) y, a continuación, con salmuera (20 ml). La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener 4-metoxibutanal (2,25 g; 85 %) como un líquido incoloro, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2.2-Bromo-4-metoxibutanal
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A una solución de 4-metoxibutanal (2,5 g; 24,5 mmol) y D,L-prolina (0,550 g; 4,9 mmol) en DCM (30 ml) se añadió NBS (3,93 g; 22 mmol) en porciones a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda noche, la mezcla se detuvo con agua y se extrajo con DCM (100 ml). La capa orgánica separada se lavó con Na2S2O3 acuoso, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 30:1) para obtener 2-bromo-4-metoxibutanal (1,1 g; 24 %) como un líquido de color marrón.
Etapa 3. 2-(3-Cloropiridin-2-il)acetato de etilo
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A una suspensión de NaH (0,400 g; 10 mmol, 60 % en aceite mineral) en dioxano (10 ml) se añadió malonato de dietilo (3,2 g; 20 mmol) a 60 °C. Tras agitar la mezcla a 60 °C durante 0,5 h, se añadió CuCl (990 mg; 10 mmol), seguido por la adición de una solución de 2,3-dicloropiridina (1,48 g; 10 mmol) en dioxano (15 ml) gota a gota a 80 °C. Después de agitar a 80 °C durante toda noche, la mezcla se detuvo con HCl acuoso 1 N y se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica separada se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para obtener 2-(3-cloropiridin-2-il)acetato de etilo (0,88 g; 44 %) como un líquido de color amarillo.
Etapa 4. 8-Cloro-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000042_0003
Una mezcla de 2-(3-cloropiridin-2-il)acetato de etilo (2,19 g; 11 mmol), 2-bromo-4-metoxibutanal (2,7 g; 15 mmol) y NaHCO3 (4,62 g; 55 mmol) se calienta a 120 °C durante toda la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 30:1) para obtener 8-cloro-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxilato de etilo (1,7 g; 65 %) como un líquido de color marrón.
Etapa 5. Ácido 8-cloro-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxílico
Figure imgf000042_0004
A una solución de 8-cloro-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxilato de etilo (0,562 g; 2,0 mmol) en MeOH (5,0 ml) se añadió NaOH (5,0 ml, 1 N) a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 h y, a continuación, se neutralizó con solución de NH4Cl saturada y se extrajo con EtOAc (8 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener ácido 8-doro-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxílico (0,300 g; 75 %) como un sólido de color rosa, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 1. 8-Cloro-N-((4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2-metoxietil) indolizin-1-carboxamida (37)
Figure imgf000043_0001
Una mezcla de ácido 8-cloro-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxílico (0,100 g; 0,4 mmol), (4,4-difluorociclohexil)-metanamina (0,060 g; 0,4 mmol), HOBt (0,108 g; 0,8 mmol), EDCI (0,152 g; 0,8 mmol) y EfeN (0,121 g; 1,2 mmol) en DMF (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y, a continuación, se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para obtener 8-cloro-N-((4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxamida (0,100 g; 65,1 %) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,18 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,67 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,66 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 3,15-3,10 (m, 4 H), 2,03-2,00 (m, 2 H), 1,83-1,81 (m, 3 H), 1,74-1,71 (m, 2 H), 1,25-1,22 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 385,1.
Ejemplo 2. 8-Cloro-N-((4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2-hidroxietil)indolizin-1-carboxamida (51)
Figure imgf000043_0002
Una mezcla de 8-cloro-N-((4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxamida (0,076 g; 0,2 mmol) y piridina-ácido clorhídrico (0,50 g; 4,2 mmol) se agitó en un tubo sellado a 150 °C durante 1,5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (3 * 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 1:1) para obtener 8-cloro-N-((4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2-hidroxietil)-indolizin-1-carboxamida (0,030 g; 40,5 %) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,17 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,05 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,65 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,79 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,74 (dd, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,13 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,00 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,04-1,99 (m, 2 H), 1,83-1,67 (m, 4 H), 1,26-1,17 (m, 2 H) ppm; m/z: 371,1 [M+H]+ Ejemplo 3. 8-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-3-(2-metoxietil)-indolizin-1-carboxamida (8)
Figure imgf000044_0001
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico y ciclohexilmetanamina como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 57,83 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,88-6,86 (m, 2 H), 6,54 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,36 (s, 3H), 3,33-3,30 (m, 2 H), 3,07 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,81-1,55 (m, 6 H), 1,27-1,02 (m, 5 H) ppm; m/z: 349 [M+H]+
Ejemplo 4. 8-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-3-(2-hidroxietil)indolizin-1-carboxamida (15)
Figure imgf000044_0002
El compuesto del título se sintetizó (0,130 g; 20 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(2-hidroxietil)indolizin-1-carboxílico (0,480 g; 2,0 mmol), EDCI (0,800 g; 0,42 mmol), HOBt (0,425 g; 3,1 mmol), Et3N (0,525 g; 5,2 mmol) y ciclohexilmetanamina (0,226 g; 2,0 mmol) como materiales de partida. RMN 1H (500 MHz, CDCls): 57,83 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 6,90-6,87 (m, 2 H), 6,55 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 3,97 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,33-3,30 (m, 2 H), 3,09-3,07 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,81-1,55 (m, 6 H), 1,27-1,02 (m, 5 H) ppm; m/z: 335 [M+H]+
Ejemplo 5. 8-Cloro-N-((1-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)metil)-3-(2-metoxietil) indolizin-1-carboxamida (10)
Figure imgf000044_0003
El compuesto del título se sintetizó (173 mg; 74 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,59 mmol; 1,00 eq.), 1-aminometil-3,3-dimetil-ciclohexanol (106,93 mg; 0,68 mmol; 1,15 eq.), clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)-etil-carbodiimida (147,36 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.) (EDCI), benzotriazol-1-ol (103,87 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.) (HOBt) y etil-diisopropil-amina (0,29 ml; 1,77 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,19 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,68 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,22 - 3,06 (m, 4H), 1,82 - 1,15 (m, 8H), 1,05 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), m/z: 393,0 [M+H]+
Ejemplo 6. 8-Cloro-3-(2-metoxietil)-N-(espiro[2.5]octan-5-ilmetil)indolizin-1 -carboxamida (2)
Figure imgf000045_0001
8-doro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,59 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de C-espiro[2.5]oct-5-il-metilamina (119,47 mg; 0,68 mmol; 1,15 eq.), clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)-etil-carbodiimida (147,36 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.) (EDCI), benzotriazol-1-ol (103,87 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.) (HOBt) y etil-diisopropil-amina (0,29 ml; 1,77 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,65 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 16,4 Hz, 3H), 3,07 (dp, J = 31,8, 7,0, 6,4 Hz, 4H), 1,90 - 1,52 (m, 4H), 1,36 (td, J = 12,1, 5,1 Hz, 2H), 1,10 - 0,78 (m, 4H), 0,36 - 0,04 (m, 4H), m/z: 375,0 [M+H]+
Ejemplo 7. 8-Cloro-N-((5-hidroxiespiro[2.5]octan-5-il)metil)-3-(2-metoxietil) indolizin-1-carboxamida (29)
Figure imgf000045_0002
El compuesto del título se sintetizó (176 mg; 73 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,59 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 5-aminometilespiro[2.5]octan-5-ol (130,35 mg; 0,68 mmol; 1,15 eq.), clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)-etil-carbodiimida (147,36 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.) (EDCI), benzotriazol-1-ol (103,87 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.) (HOBt) y etil-diisopropil-amina (0,29 ml; 1,77 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,58 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,10 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,66 (tt, J = 11,6, 5,8 Hz,5H), 1,39 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 0,45 - 0,23 (m, 4H).
Ejemplo 8. Preparación de 8-cloro-N-((4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metil)-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxamida (53)
Figure imgf000046_0001
El compuesto del título se sintetizó (0,070 g; 88 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido -doro-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxílico (0,050 g; 0,20 mmol), 1-(aminometil)-4,4-difluorocidohexanol (0,060 g; 0,30 mmol), HOBt (0,041 g; 0,30 mmol), EDCI (0,047 g; 0,30 mmol) y DIPEA (0,077 g; 0,60 mmol) como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,20 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,68 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 3,67 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,29-3,27 (m, 5 H), 3,12 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,09-1,96 (m, 2 H), 1,89-1,85 (m, 2 H), 1,67-1,62 (m, 4 H) ppm; m/z: 401 [M+H]+
Ejemplo 9: Preparación de 8-cloro-N-((3,3-difluorociclohexil)metil)-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxamida (31)
Figure imgf000046_0002
El compuesto del título se sintetizó (0,105 g; 70 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxílico (0,100 g; 0,4 mmol), (3,3-difluorociclohexil)metanamina (0,0596 g; 0,4 mmol), EDCI (0,0913 g; 0,5 mmol), HOBt (0,069 g; 0,5 mmol) y Et3N (0,121 g; 1,2 mmol) como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,18 (d, J = 7,0 Hz,1 H), 8,11 - 8,09 (t, J = 5,2 Hz,1 H), 6,95 (d, J =7,0 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,68 - 6,66 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,68 - 3,65 (t, J = 6,5 Hz,2 H), 3,28 (s, 1 H), 3,21 - 3,18 (m, 1 H), 3,13 - 3,11 (t, J = 6,2 Hz, 3 H), 2,13 (m, 1 H), 1,99 - 1,98 (m, 1 H), 1,81 -1,63 (m, 4 H), 1,56 - 1,36 (m, 2 H), 1,08 - 1,00 (m,1 H) ppm; m/z: 385,1 [M+H]+
Ejemplo 10. Preparación de 8-cloro-N-((3,3-difluorociclohexil)metil)-3-(2-hidroxietil)indolizin-1-carboxamida (45)
Figure imgf000047_0001
A una mezcla de 8-doro-N-((3,3-difluorocidohexil)metil)-3-(2-hidroxietil)indolizin-1-carboxamida (0,070 g; 0,18 mmol) en DCM (5 ml) a -78 °C se añadió una solución saturada de 15-corona-5 y yoduro sódico en DCM (3 ml), seguido por la adición de tribromuro de boro (1,56 ml; 0,3 M en DCM) gota a gota. El sistema se agitó a esta temperatura durante 3,5 h y, a continuación, la reacción se detuvo con solución de bicarbonato sódico saturada y se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HLPC preparativa para obtener 8-cloro-N-((3,3-difluorociclohexil)metil)-3-(2-hidroxietil)indolizin-1-carboxamida (0,020 g; 26 %) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 58,18 (d, J = 7,5 Hz,1 H), 8,08 (t, J = 6,0 Hz,1H), 6,94 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,67 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,81 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,76-3,73 (m, 2 H), 3,22-3,17 (m, 1 H), 3,14-3,09 (m, 1 H), 3,02 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,13-2,10 (m, 1 H), 1,99-1,98 (m, 1 H), 1,77-1,63 (m, 4 H), 1,57-1,47 (m, 2 H), 1,08­ 1,00 (m,1 H) ppm; m/z: 371,1 [M+H]+
Ejemplo 11. (3,3-Difluoro-1-hidroxiciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (62)
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título se sintetizó (250 mg; 62 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (0,50 g; 0,74 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 1-aminometil-3,3-difluoro-ciclohexanol (0,22 g; 1,11 mmol; 1,50 eq.), Et3N (0,31 ml; 2,22 mmol; 3,00 eq.), clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)-etil-carbodiimida (0,29 g; 1,48 mmol; 2,00 eq.) y benzotriazol-1-ol (0,18 g; 1,11 mmol; 1,50 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,19 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,67 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,21-3,16 (m, 1H), 3,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,00-1,92 (m, 3H), 1,73 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,56-1,48 (m, 3H), m/z: 401,20 [M+H]+ Ejemplo 12. ((S)-3,3-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (63)
Figure imgf000048_0001
carboxílico (35,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.) se separó mediante HPLC Chiralcel para obtener ((S)-3,3-difluoro-1-hidroxi-cidohexilmetil)-amida del ácido 8-doro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (57,4 mg; 53 %) como un polvo de color blanco.
Fase móvil: DEA al 0,1 % en HEXANO: IPA: 80:20
Columna: CHIRALCEL OD-H (250 * 4,6) mm, 5 |jm
Caudal: 1,0 ml/min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,19 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,67 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,21-3,16 (m, 1H), 3,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,00-1,92 (m, 3H), 1,73 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,56-1,48 (m, 3H), m/z: 401,20 [M+H]+
Ejemplo 13. ((S)-3,3-Difluoro-1-hidroxiciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (64)
Figure imgf000048_0002
Una mezcla racémica de (3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (35,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.) se separó mediante HPLC Chiralcel para obtener ((S)-3,3-difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (57 mg; 53 %) como un polvo de color blanco.
Fase móvil: DEA al 0,1 % en HEXANO: IPA: 80:20
Columna: CHIRALCEL OD-H (250 * 4,6) mm, 5 jm
Caudal: 1,0 ml/min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,19 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,67 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,21-3,16 (m, 1H), 3,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,00-1,92 (m, 3H), 1,73 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,56-1,48 (m, 3H), m/z: 401,20 [M+H]+ Ejemplo 14. (3,3-difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-hidroxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (68)
Figure imgf000049_0001
El compuesto del título se sintetizó (6 mg; 2 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 2 usando (3,3-difluoro-1 -hidroxi-ciclohexil metil)-amida del ácido 8-doro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (0,40 g; 0,99 mmol; 1,00 eq.) y clorhidrato de piridina (2,57 g; 21,79 mmol; 22,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,21 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,86 (s, H), 6,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,28-3,27 (m, 1H), 3,02-3,00 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 3H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,58-1,55 (m, 3H). m/z: 387,0 [M+H]+
Ejemplo 15. 8-Cloro-N-((4,4-difluoro-3-metilciclohexil)metil)-3-(2-metoxietil)-indolizin-1-carboxamida (11)
Figure imgf000049_0002
El compuesto del título se sintetizó (90 mg; 57 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxílico (0,100 g; 0,39 mmol), (4,4-difluoro-3-metilciclohexil)metanamina (0,064 g; 0,59 mmol), HOBt (0,080 g; 0,59 mmol), EDCI (0,113 g; 0,59 mmol) y DIEA (0,153 g; 1,18 mmol) como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 57,88 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,02-5,98 (m, 1 H), 3,75 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,46-3,42 (m, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,38-3,36 (m, 1 H), 3,10 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 2,00-1,51 (m, 6 H), 1,37-1,14 (m, 1 H), 1,09-1,06 (m, 3 H) ppm; m/z: 399,0 [M+H]+
Ejemplo 16. 8-Cloro-N-((4,4-difluoro-3-metilciclohexil)metil)-3-(2-hidroxietil)indolizin-1-carboxamida (32)
Figure imgf000049_0003
N-((4,4-difluoro-3-metilciclohexil)metil)-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxamida (0,050 g; 0,16 mmol), 15-corona-5 y yoduro sódico (0,38 mmol; 0,3 M), tribromuro de bromo (1 M; 0,63 ml) como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,17 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,07-8,03 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,66 (t, J = 7,0 Hz,1 H), 4,82 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,74 (c, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,20 (sa, 1 H), 3,10 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,01 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,21-2,03 (m, 1 H), 1,92-1,85 (m, 2 H), 1,83-1,42 (m, 4 H), 1,24-0,86 (m, 4 H) ppm;
[M+H]+ 385,1; pureza en CL-EM (254 nm): >99 %; tR = 4,03 min; pureza en HPLC (254 nm): >99 %; tR = 4,14 min.
Ejemplo 17. 8-Cloro-N-((3,3-difluoro-5-metilciclohexil)metil)-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxamida (13)
Figure imgf000050_0001
El compuesto del título se sintetizó (90 mg; 57 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-doro-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxílico (0,200 g; 0,79 mmol), (3,3-difluoro-5-metilciclohexil) metanamina (0,129 g; 0,79 mmol), HOBt (0,160 g; 1,18 mmol), EDCI (0,226 g; 1,18 mmol) en DCM (30 ml) y DIPEA (0,305 g; 2,36 mmol) como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,17 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,08 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,78 (sa, 1 H), 6,66 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3. 65 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 3,17 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,12-3,07 (m, 3 H), 2,14-1,93 (m, 4 H), 1,77-1,51 (m, 3 H), 1,34-1,29 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 7 Hz, 3 H), ppm; m/z: 399,1 [M+H]+
Ejemplo 18. 8-Cloro-N-((3,3-difluoro-5-metilciclohexil)metil)-3-(2-hidroxietil)indolizin-1-carboxamida (36)
Figure imgf000050_0002
N-((3,3-difluoro-5-metilciclohexil)metil)-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxamida (0,120 g; 0,30 mmol), 15-corona-5 y yoduro sódico en DCM (6,3 ml; 0,3 M) y tribromuro de boro (1 M; 1,05 ml) como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,18 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,07 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,66 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,80 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,74 (c, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,28-3,26 (m, 1 H), 3,12-3,08 (m, 1 H), 3,01 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,14-1,92 (m, 4 H), 1,78-1,73 (m, 1 H), 1,64-1,52 (m, 2 H), 1,34-1,29 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3 H) ppm; m/z: 385,1 [M+H]+
Ejemplo 19. 8-Cloro-N-(((1R,3R)-1-hidroxi-3-metilciclo-hexil)metil)-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxamida (87)
Figure imgf000051_0001
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(2-metoxietil) indolizin-1 -carboxílico y (1R,3R)-1-(aminometil)-3-metilcidohexanol como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 58,19 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,75 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,68 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,67 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 3,18 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,12 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 1,71 - 1,69 (m, 1 H), 1,62 - 1,50 (m, 4 H), 1,46 - 1,44 (m, 1 H), 1,28 - 1,18 (m, 1 H), 0,97 - 0,92 (m, 1 H), 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,78 - 0,71 (m, 1 H) ppm; [M+H]+ 379,1; pureza en CL-EM (254 nm): 99 %; tR = 4,07 min; pureza en HPLC (254 nm): 99 %; tR = 4,12 min; pureza en HPLC quiral (254 nm): 99 %; tR = 4,22 min.
Ejemplo 20. Preparación de 8-cloro-N-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metil)-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxamida (24)
Figure imgf000051_0002
El compuesto del título se sintetizó (0,070 g; 55 %; sólido de color blanco) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxílico (0,080 g; 0,31 mmol), HOBt (0,046 g; 0,34 mmol), EDCI (0,066 g; 0,34 mmol), DIPEA (0,122 g; 0,94 mmol) y 1-(aminometil)-3,3-difluorociclohexanol (0,052 g; 0,31 mmol) como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,19 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,75 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,68 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,67 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 3,18 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,12 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 1,74 - 1,69 (m, 1 H), 1,62 - 1,50 (m, 4 H), 1,46 - 1,44 (m, 1 H), 1,24 - 1,18 (m, 1 H), 0,97 -0,92 (m, 1 H), 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,81 - 0,71 (m, 1 H) ppm; m/z: 379,1, [M+H]+
Ejemplo 21. 8-Cloro-N-((4,4-difluoro-1-hidroxi-3-metilciclohexil)metil)-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxamida (43)
Figure imgf000051_0003
El compuesto del título se sintetizó (45 mg; 30 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-doro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,59 mmol; 1,00 eq.), 1-aminometil-4,4-difluoro-3-metil-ciclohexanol (121,86 mg; 0,68 mmol; 1,15 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (147,36 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.), benzotriazol-1-ol (103,87 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.) y etil-diisopropil-amina (0,29 ml; 1,77 mmol; 3,00 eq.) en N,N-dimetil-formamida como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,61 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,44 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,66 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,10 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,27 - 1,49 (m, 6H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H). m/z: 415,0 [M+H]+
Ejemplo 22. 8-Cloro-N-(2-(1-hidmxiciclopentH)etíl)-3-(2-metoxietH)indoUzin-1-carboxamida (59)
Figure imgf000052_0001
8-cloro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,59 mmol; 1,00 eq.), 1-(2-amino-etil)-ciclopentanol (87,85 mg; 0,68 mmol; 1,15 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (147,36 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.), benzotriazol-1-ol (103,87 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.) (HOBt) y etil-diisopropil-amina (0,29 ml; 1,77 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,16 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,66 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,37 (m,2H), 3,27 (s, 3H), 3,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,89 - 1,33 (m, 10H). m/z: 365 [M+H]+
Ejemplo 23. 8-Cloro-N-(2-cloro-3-(trifíuorometíl)bencil)-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxamida (3)
Figure imgf000052_0002
8-cloro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,59 mmol; 1,00 eq.), 2-cloro-3-trifluorometil-bencilamina (142,52 mg; 0,68 mmol; 1,15 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (147,36 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.) (EDCI), benzotriazol-1-ol (103,87 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.) (HOBt) y etil-diisopropil-amina (0,29 ml; 1,77 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,67 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,71 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6,5 Hz, 2H). m/z: 446,0 [M+H]+
Ejemplo 24. 8-Cloro-N-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-3-[2-(trideuteriometoxi)etil]-N-(trideuteriometil)indolizin-1-carboxamida (72)
Figure imgf000053_0001
El compuesto del título se sintetizó (250 mg; 64 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 10 usando (4,4-difluoro-cidohexilmetil)-amida del ácido 8-doro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (0,40 g; 1,03 mmol; 1,00 eq.) y clorhidrato de piridina (2,68 g; 22,69 mmol; 22,00 eq.) como materiales de partida. m/z: 371,20 [M+H]+
Etapa 2.8-Cloro-N-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-3-[2-(trideuteriometoxi)etil]-N-(trideuteriometil)indolizin-1-carboxamida
A una solución de NaH al 60 % en aceite mineral (3,78 mg; 0,09 mmol; 0,80 eq.) en THF seco (10,00 ml; 200,00 V) a 0 °C se añadió (4,4-difluoro-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-hidroxi-etil)-indolizin-1 -carboxílico (50,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.) y se agitó durante 15 min, y se añadió trideuterio(yodo)metano (0,03 ml; 0,18 mmol; 1,50 eq.) a la mezcla de reacción y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, se detuvo con agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (15 ml * 3) y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en gel de sílice y el producto se eluyó con acetato de etilo en éter de petróleo (60-70 %) para obtener 8-cloro-N-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-3-[2-(trideuteriometoxi)etil]indolizin-1-carboxamida (3,20 mg; 0,01 mmol; 6,8 %) como un polvo de color blanco. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,17 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,65 (t, J = 7,20 Hz, 1H), 3,64 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 3,13-3,08 (m, 4H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 5H), 1,26-1,17 (m, 2H). m/z: 388,0 [M+H]+
Ejemplo 25. 8-Cloro-N-(cicloheptilmetil)-3-(2-metoxetil)indolizin-1-carboxamida (1)
Figure imgf000053_0002
El compuesto del título se sintetizó (0,050 g; 69,6 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxílico (0,050 g; 0,198 mmol), EDCI (0,492 g; 0,257 mmol), HOBt (0,347 g; 0,257 mmol) y TEA (0,1 ml) y cicloheptilmetanamina (0,252 g; 0,198 mmol) como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,00 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,65 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,66 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 3,11 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,04 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 1,77-1,70 (m, 3 H), 1,68-1,61 (m, 2 H), 1,57-1,53 (m, 2 H), 1,50-1,46 (m, 2 H), 1,42-1,35 (m, 2 H), 1,24-1,13 (m, 2 H) ppm; m/z: 363,1 [M+H]+
Ejemplo 26. 8-Cloro-N-(cidoheptilmetH)-3-(2-hidroxietH)indolizin-1-carboxamida (6)
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título se sintetizó (0,026 g; 29,4 %, sólido de color amarillo claro) según el procedimiento descrito en el ejemplo 10 usando 8-doro-N-(cidoheptilmetil)-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxamida (0,092 g; 0,254 mmol), 15-corona-5 (0,5 ml; 3 M), NaI y BBr3 (0,254 ml; 3 M en DCM) como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,98 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,65 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,79 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,74 (dd, J = 6,5, 12 Hz, 2 H), 3,04 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,01 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 1,77-1,66 (m, 3 H), 1,65-1,61 (m, 2 H), 1,58-1,50 (m, 4 H), 1,49-1,35 (m, 2 H),1,21-1,15 (m, 2 H) ppm; m/z: 349,1 [M+H]+
Ejemplo 27. 8-Cloro-N-((1-hidroxicicloheptil)metil)-3-(2-metoxietil)indolizin-1-carboxamida (35)
Figure imgf000054_0002
El compuesto del título se sintetizó (150 mg; 67 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,59 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 1-aminometilcicloheptanol (122,19 mg; 0,68 mmol; 1,15 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (147,36 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.) (EDCI), benzotriazol-1-ol (103,87 mg; 0,77 mmol; 1,30 eq.) (HOBt) y etildiisopropil-amina (0,29 ml; 1,77 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,20 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,23 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,83 - 1,14 (m, 12H). m/z: 379,0 [M+H]+
Esquema 2
Figure imgf000054_0003
Compuesto intermedio 2. Ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico
Figure imgf000055_0001
Etapa 1: Éster etílico del ácido 4-etoxi-butírico
A una solución en agitación de dihidro-furan-2-ona (22,32 ml; 287,49 mmol; 1,00 eq.) en trietilortoformato (86,95 g; 98 ml; 2,00 eq.) se añadió ácido sulfúrico concentrado (2,88 ml; 28,75 mmol; 0,10 eq.). La mezcla se calentó a 50 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó para eliminar el exceso de etanol a 30-35 °C y se diluyó con DCM (500 ml) y, a continuación, se lavó con solución de NaHCO3 (1 * 100 ml). La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío a 35 °C. El producto sin procesar se destiló al vacío (punto de ebullición 50-55 °C a 0,1 mmHg) para obtener éster etílico del ácido 4-etoxi-butírico (35 g; 218,46 mmol; 76,0 %) como un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 54,16-4,11 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 3H), 2,45-2,38 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,29-1,26 (m, 4H), 1,25-1,18 (m, 2H). m/z: 373 [M+H]+
Etapa 2: 4-Etoxi-butiraldehído
A una solución en agitación de éster etílico del ácido 4-etoxi-butírico (30,00 g; 187,25 mmol; 1,00 eq.) en DCM (300 ml; 10,00 V) a -78 °C se añadió DIBAL-H (1 M en tolueno) (205,98 ml; 205,98 mmol; 1,10 eq.) y se siguió agitando a la misma temperatura durante 1 h. Tras completarse la reacción, como se confirmó mediante TLC, la mezcla de reacción se detuvo con MeOH (20 ml), se pasó a través de celite y se lavó con DCM (100 ml). El filtrado se lavó con una solución de salmuera (1 * 100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener 4-etoxi-butiraldehído (15,00 g; 129,13 mmol; 69,0 %) como un aceite de color amarillo claro. En la siguiente etapa se usó el producto sin procesar sin purificación adicional, como se confirmó mediante TLC.
Etapa 3: 2-Bromo-4-etoxi-butiraldehído
A una solución de 4-etoxi-butiraldehído (15,00 g; 129,13 mmol; 1,00 eq.) y DL prolina (3,03 g; 25,83 mmol; 0,20 eq.) en DCM seco (150 ml; 10,00 V) se añadió 1-bromo-pirrolidin-2,5-diona (20,89 g; 116,22 mmol; 0,90 eq.) en porciones a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda noche, la mezcla se detuvo con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (1 * 100 ml). La capa orgánica separada se lavó con Na2S2O3 acuoso y salmuera, que se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se usó tal cual para la siguiente etapa sin purificación adicional para obtener 2-bromo-4-etoxi-butiraldehído (10 g; 51,27 mmol; 39,7 %) como un aceite de color amarillo oscuro.
Etapa 4: Éster dietílico del ácido 2-(3-cloro-piridin-2-il)-malónico
A una mezcla de NaH al 60 % (3,18 g; 79,47 mmol; 1,00 eq.) en 1,4-dioxano seco (120 ml; 10,00 V) se añadió éster dietílico del ácido malónico (25,71 g; 158,93 mmol; 2,00 eq.) gota a gota durante un periodo de aproximadamente 1 h a 60 °C bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0,5 h más. A esta mezcla se añadió cloruro de cobre (1) (7,95 g; 79,47 mmol; 1,00 eq.) y 2,3-dicloro-piridina (12,00 g; 79,47 mmol; 1,00 eq.) en 50 ml de 1,4-dioxano seco gota a gota a 80 °C. La mezcla se agitó durante 22 h a reflujo. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a esta mezcla de reacción se añadieron 15 ml de ácido clorhídrico, agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se separó y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en gel de sílice y el producto se eluyó con EtOAc-éter de petróleo (10-20 %) para obtener 3,90 g de éster dietílico del ácido 2-(3-cloro-piridin-2-il)-malónico (3,96 g; 13,70 mmol; 17,2 %) como un líquido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,51 (dd, J =1,3, 4,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,4, 8,1 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,33-4,28 (m, 4H), 1,31-1,27(m, 6H). m/z: 272,0 [M+H]+
Etapa 5: Éster etílico del ácido (3-cloro-piridin-2-il)-acético
A una mezcla de éster dietílico del ácido 2-(3-cloro-piridin-2-il)-malónico (45 g; 117,26 mmol; 1,00 eq.) en DMSO (450 ml; 10,00 V) a 0 °C se añadió NaCl (8,66 g; 140,71 mmol; 1,20 eq.) y H2O (90 ml; 2,00 V), y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 145 °C. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y la mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se recogió la capa orgánica combinada y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía ultrarrápida y el producto se eluyó con acetato de etilo (20-30 %) para obtener éster etílico del ácido (3-cloro-piridin-2-il)-acético (18 g; 80,71 mmol; 68,8 %) como un líquido de color amarillo. m/z: 200 [M+H]+
Etapa 6: Éster etílico del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido (3-cloro-piridin-2-il)-acético (3 g; 14,09 mmol; 1,00 eq.), 2-bromo-4-etoxibutiraldehído (10 g; 51,27 mmol; 3,64 eq.) y bicarbonato sódico (6,04 g; 70,46 mmol; 5,00 eq.) se calentó a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se monitorizó mediante CLEM tras completarse la conversión del material de partida; la mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se pasó a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener éster etílico del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (2,50 g; 7,13 mmol; 50,6 %) como un aceite de color verde. m/z: 296 [M+H]+
Etapa 7: Ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico
A una solución de éster etílico del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (2,50 g; 7,13 mmol; 1,00 eq.) en MeOH (12,50 ml; 5,00 V) se añadió solución acuosa de hidróxido sódico al 10 % (12,50 ml; 5,00 V) y se agitó a 80 °C durante 7 h. La reacción se monitorizó mediante CLEM y, tras completarse la conversión del material de partida, se eliminó el solvente al vacío. La solución acuosa se ajustó a pH 6 con solución acuosa de sulfato de hidrógeno y potasio al 10 %, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (1,60 g; 4,79 mmol; 67,1 %) como un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,28-8,27 (m, 1H), 7,15­ 7,13 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,82 -6,78 (m, 1H), 3,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,08-3,09 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H). m/z: 268,0 [M+H]+
Ejemplo 28. ((1R,3R)-1-Hidroxi-3-metil-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (76)
Figure imgf000056_0001
Una mezcla de ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (100 mg; 0,33 mmol; 1,00 eq.), aminometil-3-metil-ciclohexanol (76,25 mg; 0,49 mmol; 1,50 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (107,84 mg; 0,56 mmol; 1,70 eq.), benzotriazol-1-ol (71,54 mg; 0,52 mmol; 1,60 eq.) y etildiisopropil amina (0,31 ml; 1,80 mmol; 5,50 eq.) en THF seco (10 ml; 100 V) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se detuvo con agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (15 ml x 3) y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en gel de sílice y el producto se eluyó con acetato de etilo en éter de petróleo (60-70 %) para obtener ((1R,3R)-1-hidroxi-3-metil-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (50,00 mg; 0,13 mmol; 38,5 %) como un polvo de color blanco. RMN 1H (400 Mh z , DMsO-d6) 58,18­ 8,17 (m, 1H), 7,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,68-6,65 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,71-3,68 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,32-3,10 (m, 4H), 1,59-1,44 (m, 5H), 1,20-1,07 (m, 4H), 0,97-0,90 (m, 3H), 0,82-0,74 (m, 1H). m/z: 393,20 [M+H]+
Ejemplo 29. ((1S,3S)-1-Hidroxi-3-etíl-ciclohexilmetíl)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (77)
Figure imgf000057_0001
Una mezcla racémica de (1-hidroxi-3-metil-ddohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (30,00 mg; 1,00 eq.) se separó mediante HPLC Chiralcel para obtener ((1S,3S)-1-hidroxi-3-etilddohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (10,00 mg; 50,0 %) como un polvo de color blanco.
FASE MOVIL: DEA AL 0,1 % EN HEXANO:IPA: 80:20
COLUMNA: CHIRALCEL OD-H (250 * 4,6) mm, 5 |jm
Caudal: 1,0 ml/min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,18-8,17 (m, 1H), 7,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,68­ 6,65 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,71-3,68 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,32-3,10 (m, 4H), 1,59-1,44 (m, 5H), 1,20-1,07 (m, 4H), 0,97-0,90 (m, 3H), 0,82-0,74 (m, 1H). m/z: 393,20 [M+H]+
Ejemplo 30. ((1R,3R)-1-Hidroxi-3-etil-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (73)
Figure imgf000057_0002
Una mezcla racémica de (1-hidroxi-3-metil-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (30,00 mg; 1,00 eq.) se separó mediante HPLC Chiralcel para obtener ((1R,3R)-1-hidroxi-3-etilciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (10,00 mg; 50,0 %) como un polvo de color blanco.
FASE MÓVIL: DEA al 0,1 % en HEXANO: IPA: 80:20
COLUMNA: CHIRALCEL OD-H (250 * 4,6) mm, 5 jm
Caudal: 1,0 ml/min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,19-8,17 (m, 1H), 7,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,69­ 6,65 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,32-3,10 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 5H), 1,20-1,07 (m, 4H), 0,97-0,91 (m, 3H), 0,82-0,74 (m, 1H). m/z: 393,20 [M+H]+
Ejemplo 31. (4,4-Difluoro-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (19)
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título se sintetizó (20 mg; 24 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido -doro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (100 mg; 1,00 eq.), C-(4,4-difluorocidohexil)-metilamina (43,98 mg; 0,29 mmol; 1,50 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (64,70 mg; 0,33 mmol; 1,70 eq.), benzotriazol-1-ol (42,92 mg; 0,31 mmol; 1,60 eq.) y etil-diisopropil-amina (0,19 ml; 1,08 mmol; 5,50 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,67-6,63 (m, 1H), 3,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,14-3,08 (m, 4H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 5H), 1,26-1,20 (m, 2H), 1,11-1,08 (m,3H). m/z: 399,0. [M+H]+
Ejemplo 32. (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (69)
Figure imgf000058_0002
El compuesto del título se sintetizó (50 mg; 34 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (100 mg; 0,33 mmol; 1,00 eq.), 1-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexanol (89,39 mg; 0,49 mmol; 1,50 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (107,84 mg; 0,56 mmol; 1,70 eq.), benzotriazol-1-ol (71,54 mg; 0,52 mmol; 1,60 eq.) y etil-diisopropil-amina (0,31 ml; 1,80 mmol; 5,50 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6 ,69-6,65 (m, 1H), 3,71-3,68 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,28-3,27 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 2H), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,63-1,60 (m, 4H), 1,11-1,07 (m, 3H). m /z: 415,0 [M+H]+
Ejemplo 33. (3,3-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (70)
Figure imgf000059_0001
El compuesto del título se sintetizó (50 mg; 36 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-doro-3-(2-etoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (100 mg; 0,33 mmol; 1,00 eq.), 1-aminometil-3,3-difluoro-cidohexanol (81,17 mg; 0,49 mmol; 1,50 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (107,84 mg; 0,56 mmol; 1,70 eq.), benzotriazol-1-ol (71,54 mg; 0,52 mmol; 1,60 eq.) y etil-diisopropil-amina (0,31 ml; 1,80 mmol; 5,50 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 3,71-3,68 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 1H), 3,21-3,16 (m, 1H), 3,12-3,09 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 3H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 3H), 1,11-1,07 (m, 3H). m/z: 415,0 [M+H]+
Ejemplo 34. (4,4-Difluoro-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-fluoro-etil)-indolizin-1-carboxílico (34)
Figure imgf000059_0002
Etapa 1: (4,4-Difluoro-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-hidroxi-etil)-indolizin-1-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó (250,00 mg; 0,66 mmol; 64,4 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 2 usando (4,4-difluoro-ciclohexil metil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (0,40 g; 1,03 mmol; 1,00 eq.) y clorhidrato de piridinio (2,68 g; 22,69 mmol; 22,00 eq.) como materiales de partida. m/z: 371,20 [M+H]+
Etapa 2: (4,4-Difluoro-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-fluoro-etil)-indolizin-1-carboxílico
A una solución en agitación de (4,4-difluoro-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-hidroxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (100 mg; 0,26 mmol; 1,00 eq.) en THF seco (1,00 ml; 10,00 V) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) (0,06 ml; 0,40 mmol; 1,50 eq.) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se detuvo con una solución de NaHCO3 al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (1 * 25 ml) y se recogió la capa orgánica combinada que se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener (4,4-difluoro-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-fluoro-etil)-indolizin-1-carboxílico (8 mg; 0,02 mmol; 7,6 %) como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,12­ 8,11 (m, 1H), 6,96 (d, J =6,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 4,82-4,79 (m, 1H), 4,70-4,67 (m, 1H), 3,32­ 3,30 (m, 1H), 3,28-3,27 (m, 1H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,81-1,67 (m, 5H), 1,26-1,17 (m, 2H). m/z: 373 [M+H]+
Compuesto intermedio 3: éster etílico del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-trifluorometil-indolizin-1-carboxílico
Figure imgf000060_0001
4-metoxi-butiraldehído (2,94 g; 16,24 mmol; 1,38 eq.) y bicarbonato sódico (5,04 g; 58,85 mmol; 5,00 eq.) se calentó a 120 °C durante toda la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 ml) y se pasó a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y el producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en columna y el producto se eluyó con acetato de etilo en éter de petróleo (20-30 %) para obtener éster etílico del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-trifluorometil-indolizin-1 -carboxílico (2,10 g; 6,46 mmol; 54,9 %) como un aceite de color verde. m/z: 316,20 [M+H]+
Ejemplo 35. (3,3-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-trifluoro metilindolizin-1-carboxílico (60)
Figure imgf000060_0002
En un vial de 25 ml para microondas, al éster etílico del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-trifluorometil-indolizin-1-carboxílico (100,00 mg; 0,29 mmol; 1,00 eq.) en THF seco (2,00 ml; 20,00 V) se añadió clorhidrato de 1-aminometil-3,3-difluoro-ciclohexanol (72,18 mg; 0,35 mmol; 1,20 eq.) y aducto bis(trimetil aluminio)-1,4-diaza biciclo (2.2.2) octano (227,09 mg; 0,88 mmol; 3,00 eq.) a 0 °C; a continuación, la mezcla se irradió en el vial para microondas a 100 °C durante 20 min. Tras comprobar la finalización de la reacción mediante TLC, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (1 * 20 ml) y se lavó con agua (1 * 20 ml), seguido de solución de salmuera (1 * 20 ml), a continuación se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna usando acetato de etilo (50-60 %) en éter de petróleo para obtener (3,3-difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-trifluoro metilindolizin-1-carboxílico (12,00 mg; 0,03 mmol; 9,0 %) como un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,46-8,44 (m,1H), 7,87-0,00 (m, 1H), 7,34-7,33 (m,1H), 6,92 (s, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,33-3,32 (m, 2H), 3,27­ 3,26 (m, 3H), 3,17-3,15 (m, 3H), 1,98-1,93 (m, 2H), 1,74-1,72 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 3H). m/z: 435,0 [M+H]+
Ejemplo 36. (4,4-Difluorociclohexilmetil)-amida del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-trifluorometil-indolizin-1-carboxílico (26)
Figure imgf000060_0003
etílico del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-trifluorometil-indolizin-1-carboxílico (100,00 mg; 0,28 mmol; 1,00 eq.), C-(4,4 difluoro-cidohexil)-metilamina (50,88 mg; 0,33 mmol; 1,20 eq.) y aducto bis(trimetil aluminio)-1,4-diaza biciclo (2.2.2)octano (216,34 mg; 0,84 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,15-3,12 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 5H), 1,24-1,18 (m, 2H). m/z: 419,2 [M+H]+
Ejemplo 37. (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-trifluorometilindolizin-1-carboxílico (49)
Figure imgf000061_0001
El compuesto del título se sintetizó (10 mg; 8 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster etílico del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-trifluorometil-indolizin-1-carboxílico (100,00 mg; 0,27 mmol; 1,00 eq.), 1-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexanol (55,17 mg; 0,33 mmol; 1,20 eq.) y aducto bis(trimetilaluminio)-1,4-diaza biciclo (2.2.2)octano (211,88 mg; 0,82 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,26-3,24 (m, 5H), 3,16-3,13 (m, 2H), 2,07-1,88 (m, 4H), 1,61-1,58 (m, 4H). m/z: 435,2 [M+H]+
Ejemplo 38. ((1R,3R)-1-Hidroxi-3-metil-ciclohexilmetil)-amida del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-trifluorometilindolizin-1-carboxílico (22)
Figure imgf000061_0002
El compuesto del título se sintetizó (20 mg; 8 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster etílico del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-trifluorometil-indolizin-1-carboxílico (200,00 mg; 0,63 mmol; 1,00 eq.), (1R,3R)-1-aminometil-3-metil-ciclohexanol (111,25 mg; 0,76 mmol; 1,20 eq.) y aducto bis(trimetilaluminio)-1,4-diaza biciclo (2.2.2)octano (492,75 mg; 1,90 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6 ,81-6,77 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,16-3,13 (m, 4H), 1,68-1,44 (m, 6H), 1,20­ 1,13 (m, 1H), 0,93-0,87 (m, 1H), 0,82-0,80 (m, 3H), 0,75-0,68 (m, 1H). m /z: 413,2 [M+H]+
Compuesto intermedio 4: éster etílico del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-metil-indolizin-1-carboxílico
Figure imgf000062_0001
A una solución en agitación de éster etílico del ácido 8-doro-3-(2-metoxi-etil)-indolizin-1-carboxílico (3,00 g; 9,53 mmol; 1,00 eq.) en 1,4-dioxano (60,00 ml; 20,00 V) se añadió 1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (2,41 g; 2,86 mmol; 0,30 eq.) y dimetilcinc (1,2 M en hexano) (15,89 ml; 19,06 mmol; 2,00 eq.), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y, posteriormente, se calentó a 100 °C durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y la mezcla de reacción se detuvo con metanol (10 ml), se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 * 20 ml). La capa orgánica se separó y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en columna y el producto se eluyó con acetato de etilo en éter de petróleo (20-30 %) para obtener éster etílico del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-metil-indolizin-1-carboxílico (2,10 g; 7,00 mmol; 73,4 %) como un aceite de color verde claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,05-8,03 (m, 1H), 7,80 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,67-6,63 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 3,10-3,07 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 3H), 1,74-1,72 (m, 2H), 1,59-1,56 (m, 1H), 1,48-1,33 (m, 2H). m/z: 381,2 [M+H]+
Ejemplo 39. (3,3-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-metil-indolizin-1-carboxílico (57)
Figure imgf000062_0002
El compuesto del título se sintetizó (20 mg; 13 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster etílico del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-metil-indolizin-1-carboxílico (100,00 mg; 0,37 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 1-aminometil-3,3-difluoro-ciclohexanol (91,68 mg; 0,45 mmol; 1,20 eq.) y aducto bis(trimetilaluminio)-1,4-diaza biciclo (2.2.2)octano (288,43 mg; 1,11 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,05-8,03 (m,1H), 7,80 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,87 (s,1H), 6,67-6,63 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 3,10-3,07 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,98­ 1,91 (m, 3H), 1,74-1,72 (m, 2H), 1,59-1,56 (m, 1H), 1,48-1,46 (m, 2H). m/z: 381,2 [M+H]+
Ejemplo 40. (4,4-Difluoro-ciclohexilmetil)-amida del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-metil-indolizin-1-carboxílico (25)
Figure imgf000062_0003
El compuesto del título se sintetizó (15 mg; 24 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster etílico del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-metil-indolizin-1-carboxílico (50,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.), C-(4,4-difluorocidohexil)-metilamina (30,69 mg; 0,20 mmol; 1,20 eq.) y aducto bis(trimetilaluminio)-1,4-diaza biciclo (2.2.2)octano (130,51 mg; 0,50 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,03-7,99 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,64-6,62 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,13-3,05 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,81-1,77 (m, 3H), 1,69-1,68 (m, 2H), 1,22-1,17 (m, 4H). m/z: 365,20 [M+H]+
Ejemplo 41. ((1R, 3R)-1-Hidroxi-3-metilciclohexilmetil)-amida del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-metil-indolizin-1-carboxílico (16)
Figure imgf000063_0001
El compuesto del título se sintetizó (15 mg; 25 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster etílico del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-metil-indolizin-1-carboxílico (50,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.), (1R,3R)-1-aminometil-3-metil-ciclohexanol (28,86 mg; 0,20 mmol; 1,20 eq.) y aducto bis(trimetilaluminio)-1,4-diaza biciclo (2.2.2)octano (127,82 mg; 0,49 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,04-8,03 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,64-6,64 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,66-3,64 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,18-3,17 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,71-1,68 (m, 1H), 1,66-1,44 (m, 5H), 1,19-1,12 (m, 1H), 0,92-0,72 (m, 5H). m/z: 359,20 [M+H]+
Ejemplo 42. (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-metil-indolizin-1-carboxílico (46)
Figure imgf000063_0002
El compuesto del título se sintetizó (3,5; 5 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster etílico del ácido 3-(2-metoxi-etil)-8-metil-indolizin-1-carboxílico (50 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.), 1-aminometil-4,4-difluorociclohexanol (33,28 mg; 0,20 mmol; 1,20 eq.) y aducto bis(trimetilaluminio)-1,4-diaza biciclo (2.2.2)octano (127,82 mg; 0,49 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,05-8,03 (m, 1H), 7,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,85 (s,1H), 6 ,64-6,63 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,32-3,27 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2 ,05-1,86 (m, 5H), 1,61-1,45 (m, 4H). m /z: 381,2 [M+H]+
Ejemplo 43. 8-Cloro-3-ciclobutil-N-((4,4-difluorociclohexil)metil)indolizin-1-carboxamida (5)
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título se sintetizó (95 mg; 44 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-doro-3-cidobutil-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,57 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de C-(4,4-difluoro-ciclohexil)-metilamina (126,71 mg; 0,68 mmol; 1,20 eq.), etil-diisopropil-amina (0,19 ml; 1,14 mmol; 2,00 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (437,41 mg; 1,71 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,60 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,99 - 6,81 (m, 2H), 6,56 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,79 - 3,59 (m, 1H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,52 (dtd, J = 9,6, 7,0, 6,1, 3,5 Hz, 2H), 2,35 - 1,21 (m, 13H). m/z: 381 [M+H]+
Ejemplo 44. 8-Cloro-3-ciclobutil-N-((4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metil) indolizin-1-carboxamida (12)
Figure imgf000064_0002
El compuesto del título se sintetizó (95 mg; 44 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-cloro-3-ciclobutil-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,57 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 1­ aminometil-4,4-difluoro-ciclohexanol (137,63 mg; 0,68 mmol; 1,20 eq.), etil-diisopropil-amina (DIEA) (0,19 ml; 1,14 mmol; 2,00 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (437,41 mg; 1,71 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 57,59 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,01 - 6,84 (m, 2H), 6,56 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,75 -3,56 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,49 (ct, J = 7,5, 3,7 Hz, 2H), 2,29 - 1,47 (m, 12H). m/z: 397 [M+H]+
Ejemplo 45. 8-Cloro-3-ciclobutil-N-((3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metil) indolizin-1-carboxamida (20)
Figure imgf000064_0003
El compuesto del título se sintetizó (15 mg; 7 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-doro-3-cidobutil-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,57 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 1-aminometil-3,3-difluoro-cidohexanol (137,63 mg; 0,68 mmol; 1,20 eq.), etil-diisopropil-amina (0,19 ml; 1,14 mmol; 2,00 eq.), 4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (437,41 mg; 1,71 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida. La reacción se calentó en el microondas a 100 °C durante 5 h. m/z: 396,0 [M+H]+
Ejemplo 46. 8-Cloro-3-ciclobutil-N-((1-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclohexil)metil) indolizin-1-carboxamida (4)
Figure imgf000065_0001
El compuesto del título se sintetizó (82 mg; 37 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-cloro-3-ciclobutil-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,57 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 1-aminometil-3-triifluorometil-ciclohexanol (159,48 mg; 0,68 mmol; 1,20 eq.), etil-diisopropil-amina (0,19 ml; 1,14 mmol; 2,00 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (437,41 mg; 1,71 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,99 - 6,84 (m, 2H), 6,52 (dt, J = 38,4, 6,6 Hz, 2H), 3,83 - 3,41 (m, 3H), 2,52 (cd, J = 6,1, 2,7 Hz, 2H), 2,41 - 1,73 (m, 9H), 1,64 - 1,10 (m, 4H). m/z: 429 [M+H]+
Ejemplo 47. 8-Cloro-3-ciclobutil-N-((4,4-difluoro-1-hidroxi-3-metilciclohexil)metil)indolizin-1-carboxamida (7)
Figure imgf000065_0002
El compuesto del título se sintetizó (82 mg; 35 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-cloro-3-ciclobutil-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,57 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 1-aminometil-4,4-difluoro-3-metil-ciclohexanol (147,20 mg; 0,68 mmol; 1,20 eq.), etil-diisopropil-amina (0,19 ml; 1,14 mmol; 2,00 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (437,41 mg; 1,71 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida. La reacción se calentó durante 3 h.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,03 - 6,87 (m, 2H), 6,67 - 6,33 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 12,3, 6,9 Hz, 3H), 2,52 (dc, J = 9,7, 6,0, 4,8 Hz, 2H), 2,35 - 1,48 (m, 11H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H). m/z: 411 [M+H]+
Ejemplo 48. 8-Cloro-3-ciclobutil-N-(((1R,3R)-1-hidroxi-3-metilciclohexil)metil) indolizin-1-carboxamida (71)
Figure imgf000066_0001
El compuesto del título se sintetizó (15 mg; 7 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-doro-3-cidobutil-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,57 mmol; 1,00 eq.), (1R,3R)-1-aminometil-3-metil-ciclohexanol (97,76 mg; 0,68 mmol; 1,20 eq.), 4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (437,41 mg; 1,71 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida. La reacción se calentó en el microondas a 100 °C durante 5 h.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,83 - 3,59 (m, 1H), 3,48 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,53 (cd, J = 9,5, 8,0, 2,8 Hz, 2H), 2,35 - 1,50 (m, 10H), 1,36 - 1,18 (m, 1H), 1,06 - 0,72 (m, 5H). m/z: 375,0 [M+H]+
Esquema 3
Figure imgf000066_0002
Compuesto intermedio 5
Etapa 1: Éster metílico del ácido 8-cloro-3-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-indolizin-1-carboxílico
Figure imgf000067_0001
A una solución de éster metílico del ácido 8-cloro-3-yodo-indolizin-1-carboxílico (1000,00 mg; 2,98 mmol; 1,00 eq.) en THF anhidro (100 ml), se enfrió hasta -78 °C, se añadió butil-litio (229,09 mg; 3,58 mmol; 1,20 eq.) (1,6 M en hexano). La mezcla se agitó durante 20 minutos a esta temperatura. A continuación se añadió oxetan-3-ona (322,17 mg; 4,47 mmol; 1,50 eq.) y la mezcla se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se vertió en solución sat. de NH4Cl (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (250 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EA=1/1) para obtener éster metílico del ácido 8-cloro-3-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-indolizin-1-carboxílico. m/z: 282,0 [M+H]+
Etapa 2: Acido 8-cloro-3-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-indolizin-1-carboxílico
Figure imgf000067_0002
Una mezcla de éster metílico del ácido 8-cloro-3-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-indolizin-1-carboxílico (300 mg; 1,06 mmol) en THF/MeOH (2 ml/2 ml) e hidróxido sódico (425,97 mg, 10,65 mmol) en agua (1 ml) se agitó durante 2 h a 70 °C. El solvente se eliminó y el producto sin procesar se purificó en una columna en fase inversa. m/z: 268,0 [M+H]+
Ejemplo 49. (4,4-Difluoro-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-indolizin-1-carboxílico (58)
Figure imgf000067_0003
sódica del ácido 8-cloro-3-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-indolizin-1-carboxilico (30,00 mg; 0,10 mmol; 1,00 eq.), C-(4,4-difluoro-ciclohexil)-metilamina (18,54 mg; 0,12 mmol; 1,20 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (23,83 mg; 0,12 mmol; 1,20 eq.) (EDCI), benzotriazol-1-ol (16,79 mg; 0,12 mmol; 1,20 eq.) (HOBt) y etildiisopropil-amina (40,16 ml; 0,31 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (DMSO-d6): 8,17 (1H), 7,24 (1H), 7,06 (1H), 6,94 (1H), 6,89 (1H), 6,76 (1H), 4,98 (2H), 4,89 (2H), 3,14 (2H), 1,98 (2H), 1,81 (3H), 1,71 (1H), 1,26 (2H). m/z: 399,0 [M+H]+
Ejemplo 50. (4,4-Difluoro-ciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-hidroxi-1-metil-etil)-indolizin-1-carboxílico (75)
Figure imgf000068_0001
A una solución de (4,4-difluoro-cidohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(2-hidroxi-1-metil-etil)-indolizin-1-carboxílico (30 mg; 0,08 mmol) en 1,2-dicloroetane (10 ml) se añadieron diyodocinc (36,02 mg; 0,11 mmol) y cianoborohidruro de sodio (35,45 mg; 0,56 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, el producto se purificó mediante HPLC en fase inversa (11,08 mg; rendimiento 44 %). RMN 1H (cloroformo-d): 7,96 (1H), 6,84(2H), 6,60 (1H), 3,75(2H), 3,43(2H), 3,26 (1H), 2,75 (1H), 2,15(2H), 1,81(3H), 1,71(1 H), 1,26(5H). m/z: 385 [M+H]+
Esquem a 4
Figure imgf000068_0002
Com puesto interm edio 6: Acido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico
Etapa 1: 2-(4-Metanosulfonil-fenoximetil)-tetrahidro-furano
Una mezcla de (tetrahidro-furan-2-il)-metanol (10,00 g; 96,93 mmol; 1,00 eq.) y piridina (20,00 ml; 2,00 V) en DCM (50,00 ml; 5,00 V) se agitó a 0 °C. A esta solución se añadió cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (22,63 g; 116.32 mmol; 1,20 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción, como se confirmó mediante TLC, se añadió agua y se extrajo con DCM (1 * 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener 2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-tetrahidro-furano (17 g; 66,21 mmol; 68,3 %) como un líquido incoloro. m/z: 257,30 [M+H]+
Etapa 2: Tetrahidro-furan-3-il-acetonitrilo
A una solución en agitación de éster tetrahidro-furan-3-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (17,00 g; 65,83 mmol; 1,00 eq.) en DMF seco (51,45 ml; 658,33 mmol; 10,00 eq.) se añadió cianuro sódico (6,47 g; 131,67 mmol; 2,00 eq.). La mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 90 °C y, tras completarse la reacción, como se confirmó mediante TLC, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3 * 25 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna y el producto se eluyó con EtOAc en éter de petróleo (10-20 %) para obtener (tetrahidro-furan-3-il)-acetonitrilo (3,20 g; 28,79 mmol; 43,7 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 54,03-4,00 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 2,79-2,78 (m, 1H), 2,75­ 2,64 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 1H).
Etapa 3: (Tetrahidro-furan-2-il)-acetaldehído
A una solución de (tetrahidro-furan-2-il)-acetonitrilo (3,20 g; 28,79 mmol; 1,00 eq.) en DCM (32,00 ml; 10,00 V) se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno) (34,55 ml; 34,55 mmol; 1,20 eq.) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, la mezcla resultante se detuvo con agua (50 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (3 * 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener (tetrahidro-furan-2-il)-acetaldehído (2,00 g; 17,52 mmol; 60,9 %) como un aceite de color marrón oscuro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: Bromo-(tetrahidro-furan-2-il)-acetaldehído
Una mezcla de (tetrahidro-furan-2-il)-acetaldehído (2,00 g; 17,52 mmol; 1,00 eq.) y 5,5-dibromo-pirimidin-2,4,6-triona (3,04 g; 10,51 mmol; 0,60 eq.) en DCM (20,00 ml; 10,00 V) se trató con solución acuosa de ácido bromídrico al 47 % (0,12 ml; 0,06 V) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC, la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se lavó con agua (3 * 20 ml), se recogió la capa orgánica combinada y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener bromo-(tetrahidro-furan-2-il)-acetaldehído (1,50 g, 7,77 mmol, 44,3 %) como un aceite de color marrón oscuro que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: Éster etílico del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico
A una mezcla de bromo-(tetrahidro-furan-2-il)-acetaldehído (1,50 g; 7,77 mmol; 1,00 eq.) y éster etílico del ácido (2-cloro-piridinil)-acético (0,25 g; 1,18 mmol; 0,15 eq.) se añadió NaHCO3 (0,97 g; 11,35 mmol; 1,46 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 90 °C, la finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y el compuesto sin procesar se cargó directamente en una cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 30 % en éter de petróleo) para proporcionar éster etílico del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,34 mol; 4,4 %) como un aceite de color verde. m/z: 294,2 [M+H]+
Etapa 6: Ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico
Una solución de éster etílico del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico (0,20 g; 0,65 mmol; 1,00 eq.) e hidróxido de potasio (0,20 g; 3,26 mmol; 5,00 eq.) en MeOH (10,00 ml; 50,00 V)/agua (8,00 ml; 40,00 V) se agitó a 80 °C durante 7 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC y el solvente se eliminó al vacío. La solución acuosa se ajustó a pH 6 con solución acuosa de sulfato de hidrógeno y potasio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo; la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para obtener ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico (200,00 mg; 0,42 mmol; 64,6 %) como un sólido blanquecino, m/z: 266,30 [M+H]+
Ejemplo 51. (3,3-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexil metil)-amida del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico (54)
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se sintetizó (11 mg; 21 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico (50 mg; 1,00 eq.), 1-aminometil-3,3-difluoro-ciclohexanol (31,33 mg; 0,19 mmol; 1,50 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (41,63 mg; 0,21 mmol; 1,70 eq.), benzotriazol-1-ol (38,9 mg; 1,60 eq.) y etil-diisopropil-amina (0,12 ml; 0,70 mmol; 5,50 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 58,24 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,72 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,20-5,22 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,83-3,79 (m, 2H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 2H), 2,05-2,23 (m, 4H), 1,74-1,70 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 3H). m/z: 413,2 [M+H]+
Ejemplo 52. (3,3-Difluoro-ciclohexil metil)-amida del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico (17)
Figure imgf000070_0001
El compuesto del título se sintetizó (12 mg; 28 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-doro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico (50 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de C-(3,3-difluorocidohexil)-metilamina (29,35 mg; 0,16 mmol; 1,50 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etilcarbodiimida (34,69 mg; 0,18 mmol; 1,70 eq.), benzotriazol-1-ol (23,01 mg; 0,17 mmol; 1,60 eq.) y etil-diisopropil-amina (0,10 ml; 0,58 mmol; 5,50 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,22 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,70 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,21-5,20 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 2H), 2,27-2,22 (m, 2H), 2,20-2,06 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 3H), 1,80-1,72 (m, 3H), 1,44-1,36 (m, 2H), 1,04-1,01 (m, 1H). m/z: 397,0 [M+H]+
Ejemplo 53. (4,4-Difluoro-ciclohexil metil)-amida del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico (23)
Figure imgf000070_0002
El compuesto del título se sintetizó (4 mg; 9 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico (50,00 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.), C-(4,4-difluoro-ciclohexil)-metilamina (23,58 mg; 0,16 mmol; 1,50 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (34,69 mg; 0,18 mmol; 1,70 eq.), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (26,08 mg; 0,17 mmol; 1,60 eq.) y etil-diisopropil-amina (0,10 ml; 0,58 mmol; 5,50 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,70 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,82-3,78 (m, 2H), 3,12 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32-2,16 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 4H), 1,82-1,72 (m, 5H), 1,30-1,29 (m, 2H). m/z: 397,0 [M+H]+
Ejemplo 54. (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexil metil)-amida del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico (48)
Figure imgf000070_0003
El compuesto del título se sintetizó (15 mg; 34 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-doro-3-(tetrahidro-furan-2-il)-indolizin-1-carboxílico (50 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.), 1-aminometil-4,4-difluorociclohexanol (26,17 mg; 0,16 mmol; 1,50 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (34,69 mg; 0,18 mmol; 1,70 eq.), benzotriazol-1-ol (23,01 mg; 0,17 mmol; 1,60 eq.) y etil-diisopropil-amina (0,10 ml; 0,58 mmol; 5,50 eq.) como materiales de partida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,24 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 14,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,72 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,24-5,20 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,82-3,78 (m, 2H), 3,28-3,26 (m, 2H), 2,32-2,17 (m, 2H), 2,09-1,97 (m, 4H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,69-1,51 (m, 4H). m/z: 413,30 [M+H]+
Esquema 5
Figure imgf000071_0002
Compuesto intermedio 7: Acido 8-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-U)-indoUzin-1-carboxíUco.
Figure imgf000071_0001
Etapa 1:2-(Tetrahidrofuran-3-il)acetonitrilo
Una mezcla de (tetrahidrofuran-3-il) metil 4-metilbencenosulfonato (17,0 g; 66,4 mmol) y NaCN (6,51 g; 132,8 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a 70 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con salmuera (100 ml * 3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-25 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetonitrilo (4,0 g; 54 %) como un aceite incoloro. m/z: 112,30 [M+H]+
Etapa 2: 2-(Tetrahidrofuran-3-il)acetaldehído.
A una solución de 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetonitrilo (4,0 g; 36,0 mmol) en DCM anhidro (40 ml) se añadió DIBAL-H (39,6 ml; 1 M) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se detuvo con agua (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (0-25 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetaldehído (0,650 g; 16 %) como un aceite incoloro. m/z: 115,30 [M+H]+
Etapa 3 :2-Bromo-2-(tetrahidrofuran-3-il)acetaldehído.
Una mezcla de 2-(tetrahidrofuran-3-il) acetaldehído (0,620 g; 5,44 mmol) y ácido 5,5-dibromobarbitúrico (DBBA) (0,933 g; 3,26 mmol) en DCM (15 ml) se trató con HBr (40 %: 0,2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y, a continuación, se filtró. El filtrado se lavó con agua (20 ml * 3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener 2-bromo-2-(tetrahidrofuran-3-il)acetaldehído (0,630 g; 58 %) como un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4 :8-Cloro-3-(tetrahidrofuran-3-il)indolizin-1-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-bromo-2-(tetrahidrofuran-3-il)acetaldehído (0,600 g; 3,1 mmol), 2-(3-cloropiridin-2-il)acetato de etilo (0,621 g; 3,1 mmol) y NaHCO3 (1,3 g; 15,5 mmol) se agitó a 90 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 8-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-il)indolizin-1-carboxilato de etilo (0,450 g; 58 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,37 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,18-4,16 (m, 2H), 4,15-4,14 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 3H), 3,45-3,40 (m, 1H), 2,49-2,49 (m, 1H), 2,42­ 2,40 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,65-1,50 (m, 3H).m/z: 294,2 [M+H]+
Etapa 5: Ácido 8-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-il)-indolizin-1-carboxílico.
Una solución de etil 8-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-il) indolizin-1-carboxilato (0,450 g; 1,53 mmol) y KOH (0,428 g; 7,65 mmol) en MeOH (10 ml) y H2O (10 ml) se agitó a 80 °C durante 7 h. Se eliminó el MeOH y la solución acuosa resultante se ajustó a pH 6 con solución acuosa de KHSO4 al 10 % y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener ácido 8-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-il)indolizin-1-carboxílico (0,380 g; 93 %) como un sólido de color blanco. m/z: 266,2 [M+H]+
Ejemplo 55. 8-Cloro-N-((4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(tetrahidro-furan-3-il)indolizin-1-carboxamida (40)
Figure imgf000072_0001
El compuesto del título se sintetizó (50 mg; 58 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando ácido 8-cloro-3-(tetrahidrofuran-2-il)indolizin-1-carboxílico (0,058 g; 0,22 mmol), (4,4-difluorociclohexil)metanamina (0,047 g; 0,31 mmol), EDCI (0,070 g; 0,37 mmol), HOBt (0,058 g; 0,42 mmol) y DIPEA (0,159 g; 1,23 mmol) como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 58,25 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,10 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,70 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,16 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,94-3,89 (m, 1 H), 3,87-3,77 (s, 2 H), 3,71-3,70 (m, 1 H), 3,13 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,46-2,38 (m, 1 H), 2,08-1,94 (m, 3 H), 1,84-1,67 (m, 5 H), 1,28-1,19 (m, 2 H) ppm; m/z: 397,1 [M+H]+
Ejemplo 56. Preparación de 8-cloro-N-((4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)indolizin-1-carboxamida (61)
Figure imgf000072_0002
8-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-il)indolizin-1-carboxílico (0,060 g; 0,22 mmol), 1-(aminometil)-4,4-difluorociclohexanol (0,056 g; 0,34 mmol), EDCI (0,073 g; 0,38 mmol), HOBt (0,048 g; 0,36 mmol) y DIPEA (0,156 g; 1,21 mmol) carboxamida (0,055 g; 61 %) como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 8,26 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,97 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,73-6,70 (m, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,15 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,93-3,79 (m, 3 H), 3,72-3,69 (m, 1 H), 2,51-2,36 (m, 2 H), 2,01-1,87 (m, 6 H), 1,63 (s, 4 H) ppm; m/z: 413,2 [M+H]+
Ejemplo 57. (3,3-Difluoro-ciclohexil metil)-amida del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-3-il)-indolizin-1-carboxílico (39)
Figure imgf000073_0001
8-doro-3-(tetrahidro-furan-3-il)-indolizin-1-carboxílico (60,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de C-(3,3-difluoro-ddohexil)-metilamina (55,15 mg; 0,30 mmol; 1,50 eq.), clorhidrato de (3-dimetilammo-propil)-etilcarbodiimida (65,19 mg; 0,34 mmol; 1,70 eq.), benzotriazol-1-ol (43,25 mg; 0,32 mmol; 1,60 eq.) y etil-diisopropilamina (0,19 ml; 1,09 mmol; 5,50 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 55,76 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,68 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,14­ 4,12 (m, 1H), 3,91-3,76 (m, 4H), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,49-2,49 (m, 2H), 2,11-2,10 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,79­ 1,71 (m, 3H), 1,45-1,39 (m, 2H), 1,03-1,01 (m, 1H). m/z: 397,0 [M+H]+
Ejemplo 58. (3,3-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexil metil)-amida del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-3-il)-indolizin-1-carboxílico (65 )
Figure imgf000073_0002
8-cloro-3-(tetrahidro-furan-3-il)-indolizin-1-carboxílico (60,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), 1-aminometil-3,3-difluorociclohexanol (49,07 mg; 0,30 mmol; 1,50 eq.), clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (65,19 mg; 0,34 mmol; 1,70 eq.), benzotriazol-1-ol (43,25 mg; 0,32 mmol; 1,60 eq.) y etil-diisopropil-amina (0,19 ml; 1,09 mmol; 5,50 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,26 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,70 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,92-3,80 (m, 3H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,49-2,48 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 4H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 3H). m/z: 413,3 [M+H]+
Ejemplo 59. 8-Cloro-N-(((R)-3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)indolizin-1-carboxamida (66)
Figure imgf000074_0001
indolizin-1-carboxílico (35,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) se separó usando HPLC Chiralcel para obtener 8-cloro-N-(((R)-3,3-difluoro-1-hidroxicidohexil)metil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)indolizin-1-carboxamida (9 mg; 0,02 mmol; 50,9 %) como un polvo de color blanco.
Fase móvil: DEA al 0,1 % en hexano: IPA: 80:20
Columna: Chiralcel OD-H (250 * 4,6) mm, 5 |jm
Caudal: 1,0 ml/min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,26 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,70 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,92-3,80 (m, 3H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,49-2,48 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 4H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 3H). m/z: 413,3 [M+H]+
Ejemplo 60. 8-Cloro-N-(((S)-3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)indolizin-1-carboxamida (67)
Figure imgf000074_0002
Una mezcla racémica de (3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexilmetil)-amida del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-3-il)-indolizin-1 -carboxílico (35,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) se separó usando HPLC Chiralcel para obtener 8-cloro-N-(((S)-3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)indolizin-1-carboxamida (5,00 mg; 0,01 mmol; 28,1 %) como un polvo de color blanco.
Fase móvil: DEA al 0,1 % en hexano: IPA: 80:20
Columna: Chiralcel OD-H (250 * 4,6) mm, 5 jm
Caudal: 1,0 ml/min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,26 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,70 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,92-3,80 (m, 3H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,49-2,48 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 4H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 3H). m/z: 413,3 [M+H]+
Ejemplo 61. 8-Cloro-N-((1-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)indolizin-1-carboxamida (74)
Figure imgf000075_0001
metílico del ácido 8-doro-3-(tetrahidro-furan-3-il)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,54 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 1-ammometil-3-triifluorometil-ciclohexanol (150,36 mg; 0,64 mmol; 1,20 eq.), etil-diisopropil-amina (0,18 ml; 1,07 mmol; 2,00 eq.), diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (412,39 mg; 1,61 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,84 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 6,76 - 6,52 (m, 2H), 4,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,11 - 3,78 (m, 4H), 3,76 - 3,39 (m, 4H), 2,59 - 1,73 (m, 5H), 1,61 - 1,13 (m, 5H). m/z: 445 [M+H]+
Ejemplo 62. 8-Cloro-N-((4,4-difluoro-1-hidroxi-3-metilciclohexil)metil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)indolizin-1-carboxamida (44)
Figure imgf000075_0002
metílico del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-furan-3-il)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,54 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 1-aminometil-4,4-difluoro-3-metil-ciclohexanol (138,78 mg; 0,64 mmol; 1,20 eq.), etil-diisopropilamina (DIEA) (0,18 ml; 1,07 mmol; 2,00 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (DIAL-DABCO) (412,39 mg; 1,61 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida. La reacción se calentó durante 5 h.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,10 - 3,78 (m, 4H), 3,64 (dd, J = 13,9, 6,3 Hz, 3H), 2,57 - 2,31 (m, 1H), 2,25 - 1,42 (m, 9H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H). m/z: 427 [M+H]+
Ejemplo 63. 8-Cloro-N-(((1R,3R)-1-hidroxi-3-metilciclohexil)metil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)indolizin-1-carboxamida (38)
Figure imgf000075_0003
El compuesto del título se sintetizó (47 mg; 21 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-doro-3-(tetrahidro-furan-3-il)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,54 mmol; 1,00 eq.), (1R,3R)-1-aminometil-3-metil-cidohexanol (115,21 mg; 0,80 mmol; 1,50 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (412,39 mg; 1,61 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida. La reacción se calentó durante 4 h.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,07 - 6,92 (m, 2H), 6,84 - 6,55 (m, 2H), 4,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 - 3,58 (m, 6H), 3,06 (s, 3H), 2,28 (ddd, J = 138,7, 12,8, 6,3 Hz, 2H), 1,82 - 1,52 (m, 6H), 0,98 -0,82 (m, 3H). m/z: 391 [M+H]+
Ejemplo 64. 8-Cloro-N-((4,4-difluorociclohexil)metH)-3-(3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)indoHzin-1-carboxamida (55)
Figure imgf000076_0001
El compuesto del título se sintetizó (4,3 mg; 1,9 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-cloro-3-(3-hidroxi-tetrahidro-furan-3-il)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,51 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de C-(4,4-difluoro-ciclohexil)-metilamina (113,00 mg; 0,61 mmol; 1,20 eq.), etil-diisopropilamina (0,17 ml; 1,01 mmol; 2,00 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (390,08 mg; 1,52 mmol; 3.00 eq.) como materiales de partida. m/z: 413 [M+H]+
Ejemplo 65. 8-Cloro-N-((4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(2,5-dihidrofuran-3-il) indolizin-1-carboxamida (21)
Figure imgf000076_0002
El compuesto del título se sintetizó (50 mg; 25 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-cloro-3-(3-hidroxi-tetrahidro-furan-3-il)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,51 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de C-(4,4-difluoro-ciclohexil)-metilamina (113,00 mg; 0,61 mmol; 1,20 eq.), etil-diisopropilamina (0,17 ml; 1,01 mmol; 2,00 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (390,08 mg; 1,52 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida. m/z: 395 [M+H]+
Ejemplo 66. 8-Cloro-N-((4,4-difluorociclohexil)metil)-3-(4,5-dihidrofuran-3-il)indolizin-1-carboxamida (14)
Figure imgf000077_0001
El compuesto del título se sintetizó (50 mg; 25 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-doro-3-(3-hidroxi-tetrahidro-furan-3-il)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,51 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de C-(4,4-difluoro-ciclohexil)-metilamina (113,00 mg; 0,61 mmol; 1,20 eq.), etil-diisopropilamina (0,17 ml; 1,01 mmol; 2,00 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (390,08 mg; 1,52 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,90 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,63 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 27,7 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,09 (td, J = 9,8, 2,1 Hz, 2H), 2,30 - 1,11 (m, 9H).
RMN 13C (101 MHz, CDCla) 5 166,14, 141,99, 127,64, 124,65, 123,05, 120,51, 119,60, 114,87, 111,90, 111,11, 105,77, 77,33, 77,22, 77,01, 76,70, 69,53, 45,00, 44,97, 36,10, 33,36, 33,13, 33,10, 32,87, 32,55, 26,84, 26,74. m/z: 395 [M+H]+
Ejemplo 67. 8-Cloro-N-((4,4-difíuorociclohexil)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-iiymdolizin-1-carboxamida (33)
Figure imgf000077_0002
El compuesto del título se sintetizó (20 mg; 10 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,51 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de C-(4,4-difluoro-ciclohexil)-metilamina (113,76 mg; 0,61 mmol; 1,20 eq.), etil-diisopropil-amina (0,17 ml; 1,02 mmol; 2,00 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (392,70 mg; 1,53 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida. La reacción se calentó en el microondas a 100 °C durante 5 h.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,01 - 6,75 (m, 2H), 6,59 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,23 - 3,99 (m, 3H), 3,62 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,08 (dd, J = 13,6, 9,4 Hz, 1H), 2,26 - 1,60 (m, 10H), 1,52 - 1,30 (m, 2H). m/z: 411,0 [M+H]+
Ejemplo 68. 8-Clom-N-((4,4-difíuom-1-hidroxiciclohexn)metn)-3-(tetrahidm-2H-piran-4-il)mdoUzm-1-carboxamida (56)
Figure imgf000078_0001
El compuesto del título se sintetizó (97 mg; 44 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-doro-3-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,51 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 1-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexanol (123,56 mg; 0,61 mmol; 1,20 eq.), etil-diisopropil-amina (0,17 ml; 1,02 mmol; 2,00 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (392,70 mg; 1,53 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida. La reacción se calentó en el microondas a 100 °C durante 4 h.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,01 - 6,83 (m, 2H), 6,63 (dt, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,22 - 4,04 (m, 2H), 3,61 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 3,53 - 3,41 (m, 3H), 3,18 - 2,97 (m, 2H), 2,37 -1,47 (m, 15H). m/z: 427,0 [M+H]+
Ejemplo 69. 8-Cloro-N-((4,4-difluoro-1-hidroxi-3-metilciclohexil)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)indolizin-1-carboxamida (41)
Figure imgf000078_0002
metílico del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,51 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 1-aminometil-4,4-difluoro-3-metil-ciclohexanol (132,16 mg; 0,61 mmol; 1,20 eq.), etil-diisopropilamina (0,17 ml; 1,02 mmol; 2,00 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (392,70 mg; 1,53 mmol; 3,00 eq.). La reacción se calentó en el microondas a 100 °C durante 5 h.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,00 - 6,86 (m, 2H), 6,62 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 2H), 3,68 - 3,53 (m, 4H), 3,08 (dd, J = 13,5, 9,4 Hz, 1H), 2,26 - 1,43 (m, 11H), 1,07 (d, J = 6,7 Hz, 3H). m/z: 441,0 [M+H]+
Ejemplo 70. 8-Cloro-N-(((1R,3R)-1-hidroxi-3-metilciclohexil)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)indolizin-1-carboxamida (27)
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título se sintetizó (56 mg; 27 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-doro-3-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,51 mmol; 1,00 eq.), (1R,3R)-1-aminometil-3-metil-cidohexanol (109,71 mg; 0,77 mmol; 1,50 eq.), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (392,70 mg; 1,53 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida. La reacción se calentó en el microondas a 100 °C durante 5 h.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,24 - 3,99 (m, 2H), 3,62 (t, J = 11,7 Hz,2H), 3,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,20 - 2,92 (m, 1H), 2,02 - 1,52 (m, 10H), 1,28 (dt, J = 13,3, 8,6 Hz, 1H), 1,10 - 0,71 (m, 5H). m/z: 405,0 [M+H]+
Ejemplo 71. 8-Cloro-N-((1-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)indolizin-1-carboxamid (28)
Figure imgf000079_0002
El compuesto del título se sintetizó (56 mg; 27 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 34 usando éster metílico del ácido 8-cloro-3-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-1-carboxílico (150,00 mg; 0,51 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 1-aminometil-3-trifluorometil-ciclohexanol (178,98 mg; 0,77 mmol; 1,50 eq.), 4-diazabiciclo[2.2.2]octano y trimetilaluminio (392,70 mg; 1,53 mmol; 3,00 eq.) como materiales de partida. La reacción se calentó en el microondas a 100 °C durante 5 h.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,61 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,19 - 4,04 (m, 2H), 3,72 - 3,48 (m, 5H), 3,16 - 2,99 (m, 1H), 2,39 - 2,22 (m, 1H), 2,12 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,06 - 1,77 (m, 8H), 1,59 - 1,17 (m, 5H). m/z: 459,0 [M+H]+
Esquema 6
Figure imgf000079_0003
Compuesto intermedio 8. Ácido 8-cloro-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)indolizin-1-carboxílico
Figure imgf000080_0001
Etapa 1. (E)-3-(Tetrahidrofuran-3-il)acrilaldehído
Una mezcla de tetrahidrofuran-3-carbaldehído (14,5 g; 145 mmol) y (trifenilfosforaniliden)acetaldehído (49 g; 159,5 mmol) in DCM (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y después se detuvo con agua. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con éter de petróleo/EtOAc, 20:1-10:1) para obtener (E)-3-(tetrahidrofuran-3-il)acrilaldehído (10,0 g; 56 %) como un aceite de color amarillo.
Etapa 2.3-(Tetrahidrofuran-3-il)propanal
Una mezcla de (E)-3-(tetrahidrofuran-3-il)acrilaldehído (6 g; 47,6 mmol) y Pd/C al 10 % (0,600 g) en EtOAc (250 ml) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2,5 h y, a continuación, se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 5:1) para obtener 3-(tetrahidrofuran-3-il)propanal (3,5 g; 58 %) como un aceite incoloro.
Etapa 3. 2-Bromo-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanal
Una mezcla de 3-(tetrahidrofuran-3-il)propanal (0,770 g; 6,0 mmol) y ácido 5,5-dibromobarbitúrico (DBBA) (1,03 g; 3,6 mmol) en DCM (15 ml) se trató con HBr (40 %: 0,2 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y, a continuación, se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se lavó con agua (20 ml x 3 ), se secó y se concentró para obtener 2-bromo-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanal (570 mg; 46 %) como un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4. 8-Cloro-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)indolizin-1-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-bromo-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanal (0,550 g; 2,6 mmol), etil 2-(3-cloropiridin-2-il)acetato (0,530 g; 2,6 mmol) y NaHCO3 (1,1 g; 13,0 mmol) se agitó a 90 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. La mezcla se separó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 10:1-5:1) para obtener 8-cloro-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)indolizin-1-carboxilato de etilo (0,400 g; 53 %) como un aceite de color verde.
Etapa 5. Ácido 8-cloro-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)indolizin-1-carboxílico
Una solución de 8-cloro-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)indolizin-1-carboxilato de etilo (0,400 g; 1,3 mmol) y KOH (0,365 g; 6,5 mmol) en MeoH/H2O (10 ml/10 ml) se agitó a 80 °C durante 7 h y, a continuación se eliminó el MeOH. La solución acuosa se ajustó a pH 6 con solución acuosa de KHSO4 al 10 % y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró para obtener ácido 8-cloro-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)indolizin-1-carboxílico (0,300 g; 82 %) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 72. 8-Cloro-N-((4,4-difluorociclo-hexil)metil)-3-((tetrahidrofuran-3-il)metil)indolizin-1-carboxamida (30)
Figure imgf000080_0002
A una solución de ácido 8-doro-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)indolizin-1-carboxílico (0,120 g; 0,43 mmol) en DMF (2 ml) se añadió clorhidrato de (4,4-difluorocidohexil)metanamina (0,789 g; 0,43 mmol), HATU (0,245 g; 0,64 mmol) y TEA (0,217 mg; 2,15 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc (30 ml * 3). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HLPC preparativa para obtener 8-cloro-N-((4,4-difluorociclo-hexil)metil)-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)indolizin-1-carboxamida (0,021 g; 11,9 %) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 58,18 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,08-8,06 (m, 1 H), 6,96 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,79 (s, 1 H), 6,68 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,82-3,78 (m, 2 H), 3,69-3,65 (m, 1 H), 3,41-3,38 (m, 1 H), 3,15-3,12 (m, 2 H), 2,91­ 2,90 (m, 2 H), 2,64-2,61 (m, 1 H), 2,06-2,01 (m, 3 H), 1,83-1,58 (m, 6 H), 1,27-1,22 (m, 2 H) ppm; m/z: 411,1 [M+H]+
Ejemplo 73. 8-Cloro-N-((4,4-difluoro-1-hidroxiciclo-hexil)metil)-3-((tetrahidrofuran-3-il)metil)indoHzin-1-carboxamida (47)
Figure imgf000081_0001
El compuesto del título se sintetizó (0,024 g; 12,8 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 62 usando ácido 8-cloro-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)indolizin-1-carboxílico (0,120 g; 0,43 mmol), clorhidrato de 1-(aminometil)-4,4-difluorociclohexanol (0,087 g; 0,43 mmol), HATU (0,245 g; 0,64 mmol) y TEA (0,217 g; 2,15 mmol) como materiales de partida.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 58,19 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,95 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1H), 6,70 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 3,83 - 3,79 (m, 2 H), 3,69 - 3,65 (m, 1 H), 3,42 - 3,39 (m, 1 H), 3,29 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,92 - 2,90 (m, 2 H), 2,65 - 2,62 (m, 1 H), 2,07 - 1,97 (m, 3 H), 1,89 - 1,85 (m, 2 H), 1,64 - 1,58 (m, 5 H) ppm; [M+H]+ 427,1; pureza en CL-EM (254 nm): 100 %; tR = 3,85 min; pureza en HPLC (254 nm): 100 %; tR = 3,82 min.
Ejemplo 74. (S)-8-Cloro-N-((4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metil)-3-((tetrahidrofuran-3-il)metil)indolizin-1-carboxamida (52)
Figure imgf000081_0002
Se preparó una mezcla racémica de 8-cloro-N-((4,4-difluorociclo-hexil)metil)-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)indolizin-1-carboxamida mediante HPLC quiral para obtener (S)-8-cloro-N-((4,4-difluorociclohexil)metil)-3-((tetrahidrofuran-3-il)metil) indolizin-1-carboxamida.
Condiciones de HPLC quiral: Cosolvente: MeOH al 25 %; columna: OD-H (4,6*250 mm, 5 |jm)
Caudal de CO2: 2,25 ml/min; caudal de cosolvente: 0,75 ml/min; caudal total: 3 ml/min
Tiempo de ejecución: 9 min
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,19 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,95 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1H), 6,70 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 3,83 - 3,79 (m, 2 H), 3,69 - 3,65 (m, 1 H), 3,42 - 3,39 (m, 1 H), 3,29 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,92 - 2,90 (m, 2 H), 2,65 - 2,62 (m, 1 H), 2,07 - 1,97 (m, 3 H), 1,89 - 1,85 (m, 2 H), 1,64 - 1,58 (m, 5 H) ppm; m/z: 427.1 [M+H]+
Ejemplo 75. (R)-8-Clom-N-((4,4-difluom-1-hidroxiciclohexH)metil)-3-((tetrahidrofuran-3-H)metil)indolizin-1-carboxamida (50)
Figure imgf000082_0001
Una mezcla racémica de 8-cloro-N-((4,4-difluorociclo-hexil)metil)-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)indolizin-1-carboxamida se separó mediante HPLC quiral para obtener (R)-8-cloro-N-((4,4-difluorociclohexil)metil)-3-((tetrahidrofuran-3-il)metil)indolizin-1-carboxamida.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,19 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,95 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1H), 6,70 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 3,83 - 3,79 (m, 2 H), 3,69 - 3,65 (m, 1 H), 3,42 - 3,39 (m, 1 H), 3,29 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,92 - 2,90 (m, 2 H), 2,65 - 2,62 (m, 1 H), 2,07 - 1,97 (m, 3 H), 1,89 - 1,85 (m, 2 H), 1,64 - 1,58 (m, 5 H) ppm; m/z: 427,1 [M+H]+
Ejemplo 76
Ensayo de liberación de IL-ip : La activación de P2X7 por ATP conduce a una rápida activación transitoria de las células, lo que resulta en un flujo de entrada de Ca2+ seguido por la conversión de pro-IL-1 p en IL-1 p activa. La actividad funcional de los compuestos P2X7 se midió mediante la liberación de IL-1 p madura en el medio de cultivo de células THP-1, detectada mediante ELISA de tipo sándwich. Las células se mantuvieron en medio de crecimiento completo (RPMI 1640 10 % de HI-FCS L-glutamina 2 mM 1x PS). Cada 3 días se renovó el medio diluyendo las células de 1/3 a 1/4, de modo que la densidad de células no excediera de 0,5 millones de células por ml (densidad celular de siembra a 1 * 105/ml). Se recogieron las células THP-1 del matraz de cultivo en 50 ml mediante centrifugación durante 3 min a 100g. Las células se resuspendieron a una concentración de 2 * 105 células/ml en medio suplementado con PMA 0,5 |jM y se incubaron. Las células se lavaron y se resuspendieron a una concentración de 1,5 * 105 células/ml en medio complementado con 10 ng/ml de LPS y las células se cebaron durante 4 h a 37 °C y 5 % de CO2. Tras la adición de 20 j l de los compuestos de prueba prediluidos y reactivos de blanco, patrón y control, las células se incubaron durante 20 min más a 37 °C y se estimularon con BzATP 0,8 mM durante 30 minutos. Las células se centrifugaron, se recogió el sobrenadante y se detectó la presencia de IL-1 p madura usando el kit de IL-1b humana Dual siguiendo las instrucciones del fabricante. Los análogos de tetrahidrobenzodiacepina modulan de forma eficaz la actividad de P2X7 en las células, como muestran los niveles de citoquina proinflamatoria IL-1 p medidos, que se libera por la activación del receptor P2X7.
Ensayo de permeación por poros
Se determinó la formación de poros inducida por agonistas mediante la medición de la captación celular del colorante fluorescente YO PRO en células HEK293 transfectadas con receptor P2X7 humano. Se recogieron células HEK293 que sobreexpresaban P2X7 humano usando el reactivo HQTasa para desprender las células del matraz de cultivo T75 cm. Las células recogidas se centrifugaron a 1200 rpm durante 5 min a temperatura ambiente. La viabilidad de las células se determinó mediante tinción con azul tripán y las células se sembraron a 10 000 células/pocillo en un volumen de 50 j l en una placa de 384 pocillos recubiertos con poli-lisina BD y se incubaron toda la noche a 37 °C. Después de incubar durante toda la noche, el medio de cultivo se sustituyó con 35 jl/pocillo de tampón del ensayo (KCl 5 mM; CaCl20,1 mM; glucosa 5 mM; tampón HEPES 10 mM pH 7,4 con NaCl 125 mM). La dilución en serie de los compuestos se realizó utilizando el instrumento de manipulación de líquidos Bravo y los compuestos se añadieron usando el instrumento Bravo a las placas del ensayo celular partiendo de 2,5 jM con tres diluciones para 10 puntos. El compuesto inhibidor control positivo se añadió en la columna 23. Las placas se agitaron lentamente en un agitador de placas durante 10 segundos. Las células se incubaron con el compuesto durante 20 minutos a temperatura ambiente. Tras el periodo de incubación, se añadió a las células 10 jl/pocillo del colorante YO PRO (1 jM ) junto con BzATP (10 jM ). La placa se centrifugó a 1000 rpm durante 5 segundos y se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La captación del colorante YO p Ro en el interior de las células se midió usando un lector de placas de fluorescencia Envision (Perkin Elmer).
Los datos se interpretan según lo siguiente:
E >1 |iM;
D 500-999 nM
C 101-500 nM
B 10-100 nM;
A <10 nM.
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Ejemplo 77. Preparaciones farmacéuticas
(A) Viales para inyección: se ajusta una solución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza mediante filtración, se transfiere a viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada vial para inyección contiene 5 mg del principio activo.
(B) Supositorios: una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg del principio activo.
(C) Solución: se prepara una solución de 1 g de un principio activo según la invención, 9,38 g de NaH2PO42 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8, la solución se lleva a 1 litro y se esteriliza mediante radiación. Esta solución podía usarse en forma de colirio. (D) Pomada: se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
(E) Comprimidos: se prensa una mezcla de 1 kg de un principio activo según la invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para obtener comprimidos de la forma habitual, de manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
(F) Comprimidos recubiertos: los comprimidos se prensan de forma análoga al ejemplo E y, posteriormente, se recubren de la forma habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, goma de tragacanto y colorante.
(G) Cápsulas: se introducen 2 kg de un principio activo según la invención dentro de cápsulas de gelatina dura de la forma habitual, de modo que cada cápsula contiene 20 mg de principio activo.
(H) Ampollas: se esteriliza mediante filtración una solución de 1 kg de un principio activo según la invención en 60 litros de agua bidestilada, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg del principio activo.
(I) Pulverizador para inhalación: se disuelven 14 g de un principio activo según la invención en 10 litros de solución de NaCl isotónica y la solución se transfiere a recipientes para pulverización disponibles en el mercado con un mecanismo de bombeo. La solución podía rociarse en la boca o la nariz. Cada descarga del inhalador (aproximadamente 0,1 ml) se corresponde con una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000087_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
X es Cl;
Y es C(O)N(R);
el anillo A es arilo C5-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo bicíclico, bicíclico fusionado, bicíclico espiro o policíclico de 6-18 átomos que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
cada R1 es independientemente -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO 2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2; o
dos grupos R1, junto con el átomo o átomos a los que cada uno está unido, pueden formar un anillo fusionado o espiro seleccionado entre arilo C5-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; Z es -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -N O 2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2.
cada Ra es independientemente -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO 2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
cada R es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o
se toman dos grupos R del mismo átomo junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
m es 1;
n es 1, 2 o 3; y
p es 1 o 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el anillo A es fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, donde el anillo A es
Figure imgf000088_0001
4. El compuesto de la reivindicación 3, donde cada R1 es independientemente metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo de cadena lineal o ramificada, hexilo de cadena lineal o ramificada, OH, F, Cl, Br, I o CF3; o dos grupos R1, junto con el átomo o átomos a los que cada uno está unido, pueden formar un anillo fusionado o espiro seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
5. El compuesto de la reivindicación 2, donde el anillo A es
Figure imgf000088_0002
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es H o I.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es un grupo alifático C1-6, un anillo carbocíclico de 3­ 8 átomos saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
8. El compuesto de la reivindicación 7, donde Z es
Figure imgf000088_0003
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0002

Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y un adyuvante, transportador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno, seleccionado entre el grupo compuesto por enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (EM); enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, encefalitis, depresión y manía, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimentarios, trastornos del sueño, trastornos cognitivos; epilepsia, trastornos convulsivos; incontinencia urinaria, disuria inicial, hipersensi bilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna, enfermedad inflamatoria intestinal; rinitis alérgica, asma, enfermedad reactiva de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; artritis reumatoide, artrosis, infarto de miocardio, uveítis, ateroesclerosis y psoriasis.
12. Un compuesto para su uso según la reivindicación 11, en el que la enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple.
13. Un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de fórmula A:
Figure imgf000103_0001
A
donde X, Z, Ra y p son como se define en la reivindicación 1;
con un compuesto de fórmula B:
Figure imgf000103_0002
B
donde el anillo A, R1, m y n son como se define en la reivindicación 1;
para producir un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000103_0003
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