BRPI0809106A2 - Derivados de quinolina para o tratamento de doenças inflamatórias - Google Patents

Derivados de quinolina para o tratamento de doenças inflamatórias Download PDF

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Mark Ebden
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Astrazeneca Ab
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE QUINOLINA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS".
A presente invenção refere-se a derivados de quinolina, processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os, um processo para preparo das composições farmacêuticas, e seu uso em terapia.
O receptor de P2X7 (previamente conhecido como receptor de P2Z), que é um canal de íon controlado por ligando, está presente em uma variedade de tipos de célula, em grande parte aqueles conhecidos estar envolvidos no processo inflamatório/imune, especificamente, macrófagos, mastócitos e linfócitos (T e B). Ativação do receptor de P2X7 por nucleotídeos extracelulares, em particular trifosfato de adenosina, resulta na liberação de interleucina-ΐβ (IL-1 β) e formação de célula gigante (macrófagos/células microgliais), desgranulação (mastócitos) e proliferação (células T) e apoptose e eliminação de L-selectina (linfócitos). Receptores de P2X7 são também localizados em células apresentando antígeno (APC), ceratinócitos, células acinares salivares (células parótidas), hepatócitos e células mesangiais. Seria desejável produzir compostos eficazes como antagonistas de receptor de P2X7 para uso no tratamento de doenças inflamatórias, imunes ou cardiovasculares, nas etiologias das quais 0 receptor de P2X7 pode desempenhar um papel.
Uma propriedade importante para um fármaco agindo como um antagonista de receptor de P2X7 é que ele possui potência alta. Além do mais, é também desejável para tais fármacos possuir boa seletividade e 25 propriedades farmacocinéticas a fim de também realçar eficácia de fármaco. Como um exemplo, pode ser vantajoso para tais fármacos exibir baixa atividade contra o canal de potássio codificado por gene relacionado a ether-ago-go humano (hERG). A este respeito, baixa atividade contra ligação de hERG in vitro é indicativo de baixa atividade in vivo.
Antagonistas de P2X7 compreendendo grupos de quinolinila são
conhecidos de W02003/080579, WO 2004/106305, W02005/009968 e W02006/059945. Foi atualmente surpreendentemente constatado que uma classe restrita de compostos genericamente descrita em WO 2004/106305 exibe vantajosas propriedades farmacêuticas. Por exemplo, além de possuir alta potência, os compostos da presente invenção exibem atividade muita baixa contra ligação de hERG, realçando sua adequabilidade para uso como farmacêuticos.
De acordo com a presente invenção, nesse sentido é por esse motivo fornecido um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
em que n é 0 ou 1;
quando n é 0, R1 representa hidrogênio ou metila, R2 representa hidroxila e R3 representa hidrogênio; e
quando n é 1, R1 representa hidrogênio e um dentre R2 e R3 representa hidroxila e o outro dentre R2 e R3 representa hidrogênio.
Será entendido que certos compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo hidratadas, assim como nãosolvatadas. Deve ser entendido que a presente invenção abrange todas as tais formas solvatadas.
Compostos da presente invenção mostram atividade de antagonista P2X7 muita alta. Além disso, eles possuem particularmente baixa afinidade pelo canal de potássio codificado por gene relacionado a éter-a-go-go humano (hERG) e por esse motivo são vantajosos em relação a margens de segurança.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula
(I) incluem, mas não são limitados a, sais de adição de ácido tais como um sal de cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato. Em uma modalidade da invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula (I) são selecionados de sal de cloridrato, bromidrato, fosfato, tartarato, citrato, oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Os compostos da presente invenção contêm dois centros quirais localizados no anel de ciclo-hexila dentro da fórmula (I). Um dos centros quirais está localizado no átomo de anel de ciclo-hexila ao qual o substituinte de hidroxila está diretamente ligado (a posição 1), e o outro está localizado 10 no átomo de anel de ciclo-hexila ao qual o substituinte de metila está diretamente ligado (a posição 3). Na presente invenção, a configuração estereoquímica em ambos estes centros quirais é S ((1S, 3S) estereoisômeros), tal como designado pelo sistema de Cahn-Ingold-Prelog e tal como representado na estrutura de fórmula (I) abaixo.
Em modalidades da invenção em que n é 0, os compostos de
fórmula (I) contêm um centro quiral adicional no carbono átomo ao qual ambos R1 e R2 estão diretamente ligados. A presente invenção abrange compostos de todas as configurações estereoquímicas nesta posição, incluindo misturas destas.
Em uma modalidade da invenção n é 0, R1 representa hidrogê
nio ou metila, R2 representa hidroxila e R3 representa hidrogênio.
Em uma modalidade da invenção, n é 0, R1 representa hidrogênio, R2 representa hidroxila e R3 representa hidrogênio. Em um aspecto desta modalidade, o centro quiral no átomo de carbono ao qual R1 e R2 estão diretamente ligados possui uma configuração S. Em outro aspecto desta modalidade, o centro quiral no átomo de carbono ao qual R1 e R2 estão diretamente ligados possui uma configuração R.
Em uma modalidade da invenção, n é 0, R1 representa metila, 5 R2 representa hidroxila e R3 representa hidrogênio. Em um aspecto desta modalidade, o centro quiral no átomo de carbono ao qual R1 e R2 estão diretamente ligados possui uma configuração S. Em outro aspecto desta modalidade, o centro quiral no átomo de carbono ao qual R1 e R2 estão diretamente ligados possui uma configuração R.
Em uma modalidade da invenção, n é 1, R1 representa hidrogê
nio e um dentre R2 e R3 representa hidroxila e o outro dentre R2 e R3 representa hidrogênio.
Em uma modalidade da invenção, n é 1, R1 representa hidrogênio, R2 representa hidroxila e R3 representa hidrogênio.
Em uma modalidade da invenção, n é 1, R1 representa hidrogê
nio, R2 representa hidrogênio e R3 representa hidroxila. Compostos de acordo com esta modalidade contêm um centro quiral adicional no átomo de carbono ao qual R3 está diretamente ligado. A presente invenção abrange todas as configurações estereoquímicas nesta posição, incluindo misturas 20 destas. Em um aspecto desta modalidade, o centro quiral no átomo de carbono ao qual R3 está diretamente ligado possui uma configuração S. Em outro aspecto desta modalidade, o centro quiral no átomo de carbono ao qual R3 está diretamente ligado possui uma configuração R.
Os compostos da presente invenção contêm dois centros quirais 25 localizados no anel de ciclo-hexila dentro da fórmula (I). A configuração estereoquímica em ambos estes centros quirais é S, isto é, eles são (1S, 3S) estereoisômeros. Para se evitar dúvidas, os (1S, 3S) estereoisômeros da presente invenção podem estar presentes como uma mistura com um ou mais dos outros estereoisômeros possíveis nestes centros quirais, isto é, os 30 (1R, 3R), (1R, 3S) e (1S, 3R) estereoisômeros. Por exemplo, o (1S, 3S) estereoisômero pode estar presente em uma mistura de 1:1 com o (1R, 3R) estereoisômero. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) que é opticamente puro nos (1S, 3S) centros quirais. Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula
(I), que é opticamente puro em todos os seus centros quirais.
No contexto do presente relatório descritivo, o termo opticamen
te puro é definido em termos de excesso enantiomérico (e.e.), e excesso diastereomérico (d.e.), os quais são calculados da relação da diferença entre as quantidades dos respectivos enantiômeros/diastereoisômeros presentes e a soma destas quantidades, expressadas como uma porcentagem. 10 Para ilustrar, uma preparação contendo 95% de um enantiômero e 5% de outro enantiômero possui um excesso enantiomérico (e.e.) de 90% [isto é, (95-5)/(95+5) x 100]. O excesso diastereomérico é definido por analogia ao excesso enantiomérico. Compostos opticamente puros de acordo com a presente invenção possuem um e.e. de pelo menos 90%. Em uma modali15 dade da invenção, compostos opticamente puros possuem um e.e. de pelo menos 95%. Em uma modalidade adicional da invenção, compostos opticamente puros possuem um e.e. de pelo menos 98%. Quando o composto possui diastereoisômeros, compostos opticamente puros possuem um e.e. de pelo menos 90% e um excesso diastereomérico (d.e.) de pelo menos 90 20 %. Em uma modalidade da invenção, compostos opticamente puros possuem um e.e. de pelo menos 95% e um d.e. de pelo menos 95%. Em uma modalidade adicional da invenção, compostos opticamente puros possuem um e.e. de pelo menos 98% e um d.e. de pelo menos 98%.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula (I) é selecionado de:
6-cloro-A/-{[(1S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}-2-[(3S)-3-
hidroxipirrolidin-1-il]quinolina-5-carboxamida,
6-cloro-A/-{[(1S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}-2-[(3R)-3-
hidroxipirrolidin-1-il]quinolina-5-carboxamida,
6-cloro-A/-{[(1 S,3S)-1 -hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}-2-(4-hidroxipiperidin-1 il)quinolina-5-carboxamida, e
6-cloro-A/-{f(1S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metii}-2-(3-hidróxi-3- metilpirrolidin-1 -il)quinolina-5-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
A presente invenção também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) tal como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que compreende :
(a) reação de um composto de fórmula
Cl·
(II)
em que X1 representa um grupo de partida adequado (por exemplo, halogênio, sulfonato de paratolueno, sulfonato de metano ou sulfonato de trifluorometano) com um composto de fórmula (III)
(III)
em que R11 R2, R3 e n são tal como definido em fórmula (I), e opcionalmente formando um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
A reação de (II) e (III) pode ser desempenhada em um solvente orgânico tal como metanol, acetonitrila, A/,A/-dimetilformamida, sulfóxido de 15 dimetila ou 1-metil-2-pirrolidinona, e na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio, trietilamina, di-isopropiletilamina ou carbonato de potássio em uma temperatura na faixa de 50°C até 150 °C, em particular de 80°C até 120°C, ou em um micro-onda ou através de condições térmicas convencionais.
Compostos de fórmula (III) como ou a base livre ou como um sal
(sais aceitáveis de um composto de fórmula (III) incluem, mas não são limitados a sais de adição de ácido tais como um sal de cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato) estão ou comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser preparados usando técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica.
Compostos de fórmula (II) podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (IV)
em que X representa um grupo de partida (por exemplo, halogênio, sulfonato de paratolueno, sulfonato de metano ou sulfonato de trifluorometano) e Y1 representa um grupo de partida adequado (por exemplo, hidroxila ou cloro) com (1S,3S)-1-(aminometil)-3-metilciclo-hexanol (Composto (V)).
(V)
Na reação de (IV) e (V), quando Y1 representa um radical de
cloro, a reação pode ser convenientemente realizada em um solvente orgânico tal como acetona, diclorometano, A/,/V-dimetilformamida ou 1-metil-2- pirrolidinona com uma base adequada tal como carbonato de potássio, diisopropiletilamina ou trietilamina. Quando Y1 representa um grupo de hidro15 xila, pode ser necessário ou desejável usar um agente de acoplamento tal como hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (PyBroP), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou tetrafluoroborato de O(benzotriazol-1-il)-A/,/V,/V',/V'-tetrametilurônio (TBTU). Se Y1 é um radical de cloro, tais compostos podem ser convenientemente preparados por trata20 mento do derivado de ácido carboxílico correspondente sob condiçõespadrão (tais como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila em diclorometano).
O composto de fórmula (V) é um novo composto e forma um aspecto adicional da presente invenção. Por conseguinte, um aspecto adicional da presente invenção fornece um composto que é (1S,3S)-1- (aminometil)-3-metilciclo-hexanol, ou um sal deste. Em uma modalidade deste aspecto, o composto (1S,3S)-1-(aminometil)-3-metilciclo-hexanol é opticamente puro (opticamente puro sendo tal como definido como para compostos opticamente puros de fórmula (I)). Sais de (1S,3S)-1- (aminometil)-3-metilciclo-hexanol incluem sais de adição de ácido tais como 5 um cloridrato ou bromidrato.
(1S,3S)-1-(aminometil)-3-metilciclo-hexanol (V) pode ser preparado por reação de um composto de fórmula (VI) com um equivalente de amônia protegida adequado tal como ftalimida (seguido por tratamento com hidrazina), imidodicarbonato de di-ferc-butila (seguido por tratamento com 10 um ácido, por exemplo, cloreto de hidrogênio), benzilaminas, por exemplo, 4-metoxibenzilamina (seguido por tratamento com 2,3-dicloro-5,6-diciano1,4-benzoquinona (DDQ) ou alternativamente benzilamina, A/-benzil-1- metanamina ou 1,1-difenilmetanamina (seguido por desproteção com hidrogênio na presença de um catalisador de metal adequado).
A reação entre o composto de fórmula (VI) e uma benzilamina
pode convenientemente ser realizada em solventes práticos tais como metanol ou etanol (opcionalmente como sistemas de solvente misto com tolueno) ou solventes apróticos tais como acetonitrila, tetra-hidrofurano ou N1Ndimetilformamida em uma temperatura na faixa de 25°C até 140°C, em par20 ticular em 65°C até 100°C, ou em um micro-ondas ou sob condições térmicas convencionais. Subsequente remoção do grupo de proteção de benzila pode convenientemente ser realizada sob condições de hidrogenólise em um solvente prático tal como metanol, etanol ou ácido acético ou solventes apróticos tais como acetato de etila em uma temperatura na faixa de 25°C 25 até 100°C, de preferência em 25°C, sob uma atmosfera de hidrogênio em
0,1 a 0,5 MPa (1 a 5 bar), de preferência em 0,4 MPa (4 bar) na presença de um catalisador tal como paládio sobre carbono, óxido de platina ou rádio sobre carbono, de preferência paládio sobre carbono. O composto (VI) é conhecido na literatura (Alexakis, A. e outros, Synlett 2001, No.9, 1375). Um exemplo detalhado de uma preparação de (1S,3S)-1-(aminometil)-3- metilciclo-hexanol é dado aqui a seguir nos exemplos.
Compostos de fórmula (IV) em que X2 representa um grupo de partida (por exemplo, halogênio, sulfonato de paratolueno, sulfonato de metano ou sulfonato de trifluorometano) e Y1 representa hidroxila podem ser preparados de um composto de fórmula (VII)
em que X3 representa um grupo de partida (por exemplo, halogênio, sulfonato de paratolueno, sulfonato de metano ou sulfonato de trifluorometano) e X4 representa um radical de iodo ou bromo.
Na conversão de (VII) para (IV) a reação pode ser conveniente
mente realizada por permuta de metal / halogênio seguida por uma extinção eletrofílica com dióxido de carbono. A reação pode ser desempenhada em um solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, éter de dietila, diglima ou hexano com um reagente organometálico tal como butil lítio, sec-butil lítio, 15 terc- butil lítio ou cloreto de isopropilmagnésio em uma temperatura na faixa de -78°C até 25°C, (por exemplo, 25°C para a permuta de metal / halogênio e 0°C para a reação com dióxido de carbono).
(VII) pode também ser convertido a (IV) por reação sob condições de carbonilação em água como solvente em uma temperatura de 25°C 20 até 120°C, sob uma atmosfera de monóxido de carbono de 0,1 a 0,8 MPa (1 a 8 bar) na presença de um catalisador de metal (por exemplo, paládio (II) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro ou paládio (II) de 1 ,l-bisídi-fercbutilfosfino)ferrocenodicloro (Pd-118)) na presença de uma base de amina (por exemplo, trietilamina ou di-isopropiletilamina).
Compostos de fórmula (II) em que X1 representa um grupo de
partida adequado (por exemplo, halogênio, sulfonato de paratolueno, sulfonato de metano ou sulfonato de trifluorometano) podem ser preparados de compostos de fórmula (VII) em que X3 representa um grupo de partida (por exemplo, halogênio, sulfonato de paratolueno, sulfonato de metano ou sulfonato de trifluorometano) e X4 representa um radical de iodo ou bromo.
Na conversão de (VII) para (II) a reação pode ser conveniente
mente realizada em um solvente orgânico tal como /V-metilpirrolidina, N,Ndimetilformamida, /V,/V-dimetilacetamida, tetra-hidrofurano ou acetonitrila na 5 presença de amina (V) em uma temperatura de 25°C até 120°C, sob uma atmosfera de monóxido de carbono de 0,1 a 0,8 MPa (1 a 8 bar), na presença de um catalisador de metal (por exemplo, paládio (II) de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro ou paládio (II) de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferrocenodicloro (Pd-118)) e na presença de uma base de amina 10 (por exemplo, trietilamina ou di-isopropiletilamina).
partida (por exemplo, halogênio, sulfonato de paratolueno, sulfonato de metano ou sulfonato de trifluorometano) e X4 representa um radical de iodo ou bromo podem ser preparados de um composto de fórmula (VIII)
em que X5 representa um grupo de partida (por exemplo, halogênio, sulfonato de paratolueno, sulfonato de metano ou sulfonato de trifluorometano).
cal de iodo, a reação pode ser convenientemente realizada em um ácido tal como ácido sulfúrico ou ácido tríflico fumegante na presença de uma fonte de iodo tal como iodo (I2), /V-iodossucinimida (NIS) ou monocloreto de iodo (ICI) na presença ou ausência de um sal de metal (por exemplo, sulfonato de trifluorometano de prata ou sulfato de prata).
veis, são conhecidos na literatura ou podem ser preparados usando técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. Por exemplo, o composto de fórmula (VIII) em que X5 é um radical de cloro é conhecido na literatura (Inglis, S.R., e outros, J. Med. Chem., 2004, 47, 5405).
da presente invenção. Por conseguinte, um aspecto adicional da presente
Compostos de fórmula (VII) em que X3 representa um grupo de
Cl
Na conversão de (VIII) para (VII), em que X3 representa um radi
Compostos de fórmula (VIII) estão ou comercialmente disponí
O composto de fórmula (VII), em que X3 é um radical de cloro e X4 é um radical de iodo, é um novo composto e forma um aspecto adicional invenção fornece um composto que é 2,6-dicloro-5-iodoquinolina.
Os compostos de fórmula (II) são novos compostos e formam um aspecto adicional da presente invenção. Uma modalidade da invenção fornece compostos de fórmula (II) em que X1 é selecionado de halogênio, sulfonato de paratolueno, sulfonato de metano e sulfonato de trifluorometano.
Outra modalidade da invenção fornece um composto de fórmula
(II) em que X1 é um radical de cloro. Por conseguinte, um aspecto adicional da presente invenção fornece um composto que é 2,6-dicloro-/V-{[(1S,3S)-1- hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}quinolina-5-carboxamida.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que nos processos da presente invenção certos grupos funcionais tais como grupos de hidróxi, carboxila ou amino nos reagentes de partida ou compostos intermediários podem necessitar serem protegidos por grupos de proteção. Desta 15 forma, a preparação dos compostos de fórmula (I) pode envolver em um certo estágio proteção com e/ou a remoção de um ou mais grupos de proteção. A proteção e desproteção de grupos funcionais é descrita em 'Protecting Groups in Organic síntese', 2a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, WiIey-Interscience (1991) e ‘Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Thieme 20 Verlag (1994). Os compostos de fórmula (I) acima podem ser convertidos a um sal farmaceuticamente aceitável usando métodos convencionais.
Os compostos da presente invenção possuem propriedades de potência, seletividade e/ou farmacocinética benéficas. Por exemplo, compostos da presente invenção possuem baixa afinidade para o canal de po25 tássio codificado por gene relacionado a éter-a-go-go (hERG) humano. A este respeito, fármacos interagindo com o canal de potássio codificado por hERG e por conseguinte restauração do potencial de célula negativo por efluxo de K+, podem causar um prolongamento do intervalo de QT, resultando em uma síndrome de QT longa adquirida (LQT) [M. C. Sanguinetti, C Ji30 ang, Μ. E. Curran, Μ. T. Keating, Cell 1995, 81, 299-307; e K. Finlayson e outros, Eur. J. Pharm. 2004, 500, 129-142]. Isto, em conseqüência, pode induzir uma arritmia potencialmente fatal, conhecida como torsade de points (TdP) [W. Haferkamp e outros, Eur. Heart J. 2000, 21, 1216-1331]. Novas entidades químicas, se não pretendidas para uso cardiovascular, que são desprovidas de efeitos em canais cardíacos, e o canal de hERG em particular, por esse motivo fornecerão um perfil de segurança melhorado e então 5 ganharão uma vantagem terapêutica e reguladora sobre fármacos com efeitos de prolongamento de QT. Kiss e outros (Assay Drug Dev. Technol. 2003, 1,127-135) descrevem um método de ensaio de compostos quanto a sua capacidade de inibir atividade de canal de íon tal como hERG. Springthorpe e Strandlund (WO 2005037052) descrevem um método de ensaio de com10 postos quanto a sua capacidade de se ligar ao potássio de IKr (hERG).
Compostos de acordo com a presente invenção também exibem boa biodisponibilidade tal como determinado por parâmetros farmacocinéticos. Por exemplo, compostos de acordo com a presente invenção podem exibir baixa ligação de proteína de plasma. O composto de acordo com a 15 presente invenção pode também exibir baixa atividade em uma análise de fosfolipidose in vitro.
Um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser de benefício no tratamento de:
1. trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas incluindo: asma, incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por fármaco (incluindo aspirina e induzida por NSAID) e induzida por poeira, tanto intermitente quanto persistente e de todas as severidades, e outras causas de hipersensibilidade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose; doenças de pulmão de fazendeiro e relacionadas; pneumonite por hipersensibilidade', fibrose de pulmão, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia antineoplásica de complicação por fibrose e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complicações de transplante de pulmão; distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura do pulmão, e hipertensão pulmonar; atividade antitussígena incluindo tratamento de tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretoras das vias aéreas, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; infecção viral aguda incluindo o resfriado comum, e infecção 5 devido a vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus;
2. osso e articulações: artrítide associada com ou incluindo osteoartrite/osteoartrose, tanto primária quanto secundária a, por exemplo, displasia de quadril congênita; espondilite cervical e lombar, e dor de dorso 10 inferior e pescoço; artrite reumatoide e doença de ainda; espondiloartropatias soronegativo incluindo espondilite ancilosante, artrite psoriática, artrite reativa e espondartropatia não-diferenciada; artrite séptica e outras artopatias relacionadas a infecção e distúrbios óssea tais como tuberculose, incluindo doença de síndrome de Potts e de Poncet; sinovite induzida por cristal 15 aguda e crônica incluindo gota de urato, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, e tendão relacionado a apatite de cálcio, inflamação bursal e sinovial; doença de Behcet; síndrome de Sjogren primária e secundária; esclerose sistêmica e escleroderma limitada; eritematoso de lúpus sistêmico, doença de tecido conjuntivo misto, e doença de tecido conjuntivo não20 diferenciado; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiositite e polimiosite; polimialgia reumática; artrite juvenil incluindo artrítide inflamatória idiopática de qualquer que seja a distribuição de articulação e síndromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculites incluindo arterite de célula gigante, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, 25 poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculites associadas com infecção viral, reações de hipersensibilidade, crioglobulinas, e paraproteínas; dor de dorso inferior; febre do Mediterrâneo Familiar, síndrome de MuckleWells, e febre Irlandesa Familiar, doença de Kikuchi; artalgias induzidas por fármaco, tendinites, e miopatias;
3. dor e remodelagem de tecido conjuntivo de distúrbios muscu
loesqueléticos devido a lesão [por exemplo, lesão por esportes] ou doença: artrítide (por exemplo artrite reumatoide, osteoartrite, gota ou artropatia de cristal), outra doença de articulação (tal como degeneração de disco intervertebral ou degeneração de articulação temporomandibular), doença de remodelagem óssea (tal como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose), policondrites, escleroderma, distúrbio de tecido conjuntivo misto, es
pondiloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite);
4. pele: psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato ou outras dermatoses eczematosa, e reações de hipersensibilidade do tipo retardada; fito e fotodermatite; dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide de
pele, lúpus eritematoso discoide, pênfigo, penfigoide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, cutâneas eosinofilias, alopecia em áreas, calvície-padrão masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, tanto infeccioso quanto não-infeccioso; paniculite; Iinfomas cutâneos, câncer de pele de não mela
noma e outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por fármaco incluindo erupções por fármaco fixo;
5. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite alérgica perene e vernal; irite; uveíte anterior e posterior; corioidite; autoimune; distúrbios degenerativos ou inflamatórios afetando a retina; oftalmite incluindo
oftalmite simpática; sarcoidose; infecções incluindo viral , fúngica, e bacteriana;
6. trato gastrointestinal: glossite, gengivite, periodontite; esofagite, incluindo refluxo; gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido de intensidade vari
ável no ânus; doença celíaca, síndrome do intestino irritável, e alergias relacionadas a alimento que podem possuir efeitos remotos da gota (por exemplo enxaqueca, rinite ou eczema);
7. abdominal: hepatite, incluindo autoimune, alcoólica e viral; fibrose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, tanto aguda quanto crô
nica;
8. genitourinário: nefrite incluindo intersticial e glomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) e úlcera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvovaginite; doença de Peyronie; disfunção erétil (tanto masculina quanto feminina);
9. rejeição de aloenxerto: aguda e crônica em seguida ao, por exemplo, transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele
ou córnea ou em seguida à transfusão de sangue; ou doença do enxerto versus hospedeira crônica;
10. CNS; mal de Alzheimer e outros distúrbios de demência incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromes
desmielinizantes; ateroesclerose e vasculite cerebral; arterite temporal; miastenia grave; dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente, ou de origem central ou periférica) incluindo dor visceral, cefaléia, enxaqueca, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, dor de articulação e óssea, dor originando-se de invasão de câncer e tumor, síndromes de dor neuropática in
cluindo neuropatias diabéticas, pós-herpéticas, e associadas a HIV; neurossarcoidose; complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou autoimunes;
11. outros distúrbios autoimunes e alérgicos incluindo tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes melito, púr
pura trombocitopênica idiopática, fasciite eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídeo;
12. outros distúrbios com um componente inflamatório ou imunológico; incluindo síndrome da adquirida imunodeficiência (AIDS), lepra, síndrome de Sezary, e síndromes paraneoplásicas;
13. cardiovascular: ateroesclerose, afetando a circulação coro
nária e periférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes incluindo sarcoide miocárdica; lesões de reperfusão isquêmica; endocardite, valvulite, e aortite incluindo infecciosa (por exemplo, sifilítica); vasculites; distúrbios das veias proximais e periféricas incluindo flebite e
trombose, incluindo trombose de veia profunda e complicações de veias varicosas;
14. oncologia; tratamento de cânceres comuns incluindo de próstata, mama, pulmão, ovariano, pancreático, intestino e cólon, estômago, tumores de pele e cérebro e malignidades afetando a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como Iinfoma de Hodgkin e não-Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e recorrências de tumor, e síndromes paraneoplásicas; e,
15. trato gastrointestinal: doença de Celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite microscópica, colite indeterminante, distúrbio do intestino irritável, síndrome do intestino irritável, diarréia não inflamatória, alergias relacionadas a alimento 10 que possuem efeitos remotos da gota, por exemplo,, enxaqueca, rinite e eczema.
Por conseguinte, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui anteriormente definido para uso em terapia.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de
fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui anteriormente definido na manufatura de um medicamento para uso em terapia.
No contexto da presente especificação, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" a não ser que nesse sentido sejam indicações específicas ao contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretado por conseguinte.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui anteriormente definido para tratamento de artrite reumatoide.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui anteriormente definido para tratamento de doença de intestino inflamatória.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui anteriormente definido para tratamento de doença de Crohn.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui anteriormente definido na manufatura de um medicamento para uso no tratamento de artrite reumatoide.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui anteriormente definido, na manufatura de um medicamento para uso no tratamento de asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui anteriormente definido na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doença de intestino inflamatória.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui anteriormente definido na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doença de Crohn.
A invenção também fornece um método de tratamento de artrite reumatoide que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui anteriormente definido a um paciente em necessidade deste.
A invenção também fornece um método de tratamento de doença de intestino inflamatória que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui anteriormente definido a um paciente em necessidade deste.
A invenção também fornece um método de tratamento de doença de Crohn que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui anteriormente definido a um paciente em necessidade deste.
A invenção também fornece um método de tratamento de uma doença das vias aéreas obstrutiva (por exemplo, asma ou COPD) que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como aqui anteriormente definido a um paciente em necessidade deste.
A fim de usar um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento terapêutico de um animal de sangue quente, tal como homem, o referido ingrediente é normalmente formulado de acordo com prática farmacêutica-padrão como uma composição farmacêutica.
Por esse motivo, em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto do fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (ingrediente ativo), e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um processo para a preparação da referida composição que compreende mistura de ingrediente ativo com um adjuvante, diluente ou portador farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica, por exemplo, compreenderá de 0,05 a 99% em peso (por cento em peso), tal como de 0,05 a 80% em peso, por exemplo de 0,10 a 70% em peso, tal como de 0,10 a 50% em peso, de ingrediente ativo, todas as porcentagens em peso sendo com base em composição total.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas de maneira-padrão para a condição de doença que é desejada tratar, por exemplo através de administração tópica (tal como ao pulmão e/ou vias aéreas ou à pele), oral, retal ou parenteral. Para estes propósitos, 25 os compostos desta invenção podem ser formulados por mecanismos conhecidos na técnica na forma de, por exemplo, aerossóis, formulações de pó seco, comprimidos, cápsulas, xaropes, pós, grânulos, soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, (lipídeo) emulsões, pós dispersíveis, supositórios, unguentos, cremes, gotas e soluções ou suspensões aquosas ou oleo30 sas injetáveis estéreis.
Uma composição farmacêutica adequada desta invenção é aquela adequada para administração oral em forma de dosagem unitária, por exemplo um comprimido ou cápsula que contém entre 0,1 mg e 1g de ingrediente ativo.
Em outro aspecto, uma composição farmacêutica da invenção é aquela adequada para injeção intravenosa, subcutânea ou intramuscular.
Cada paciente pode receber, por exemplo, uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular de 0,01 mgkg'1 a 100 mgkg'1 do composto, por exemplo na faixa de 0,1 mgkg'1 a 20 mgkg'1 desta invenção, a composição sendo administrada 1 a 4 vezes por dia. A dose intravenosa, subcutânea e intramuscular pode ser dada por meio de uma injeção de bolo. Alternativamente, 10 a dose intravenosa pode ser dada por infusão contínua durante um período de tempo. Alternativamente, cada paciente receberá uma dose oral diária que é aproximadamente equivalente à dose parenteral diária, a composição sendo administrada 1 a 4 vezes por dia.
A invenção também refere-se a terapias de combinação em que 15 um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção, é administrado concorrentemente ou seqüencialmente ou como uma preparação combinada com outro agente ou agentes terapêuticos, para o tratamento de uma ou mais das condições listadas.
Em particular, para o tratamento das doenças inflamatórias tais
como (mas não restritas a) artrite reumatoide, osteoartrite, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase, e doença de intestino inflamatória, os compostos da invenção podem ser combinados com agentes listados abaixo.
Agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (aqui a seguir
NSAIDs) incluindo inibidores de ciclo-oxigenase COX-1 / COX-2 não-seletiva ou aplicados topicamente ou sistemicamente (tais como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiônicos tais como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tais como ácido mefenâmico, indome30 tacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas tais como fenilbutazona, saliciIatos tais como aspirina); inibidores de COX-2 seletiva (tais como meloxicam, celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, lumarocoxibe, parecoxibe e etoricoxibe); doadores de óxido nítrico de inibição de ciclo-oxigenase (CINODs); glicocorticosteroides (ou administrados por vias tópicas, orais, intramusculares, intravenosas, ou intra-articulares); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina ou outras preparações de ouro parente5 rais ou orais; analgésicos; diacereína; terapias intra-articulares tais como derivados de ácido hialurônico; e suplementos nutricionais tais como glicosamina. Doadores de óxido nítrico de inibição de ciclo-oxigenase (CINODs); glicocorticosteroides (ou administrados por rotinas tópicas, orais, intramusculares, intravenosas, ou intra-articulares); metotrexato; leflunomida; hidroxi10 cloroquina; d-penicilamina; auranofina ou outras preparações de ouro parenterais ou orais; analgésicos; diacereína; terapias intra-articulares tais como derivados de ácido hialurônico; e suplementos nutricionais tais como glicosamina.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com uma citocina ou agonista ou antagonista de função de citocina, (incluindo agentes que agem em trilhas de sinalização de citocina tais como moduladores do sistema de SOCS) incluindo alfa-, beta-, e gamainterferons; interleucinas (IL) de fator de crescimento tipo I similar à insulina (IGF-1) incluindo IL1 a 17, e antagonistas ou inibidores de interleucina tais como anakinra; inibidores de fator alfa de necrose tumoral (TNF-α) tais como anticorpos monoclonais anti TNF (por exemplo infliximabe; adalimumabe, e CDP-870) e antagonistas de receptor de TNF incluindo moléculas de imunoglobulina (tais como etanercept) e agentes de peso molecular baixo tais como pentoxifilina. Além disso, a invenção refere-se a uma combinação de um composto da invenção com um anticorpo monoclonal alvejando linfócitos B (tais como CD20 (rituximab), MRA-alLI6R e T-linfócitos, CTLA4-lg, HuMax 11-15).
A presente invenção ainda também refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um modulador de função de receptor de quimiocina tal como um antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família de C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família de C-X-C) e CX3CRI para a família de C-X3-C.
A presente invenção além disso refere-se à combinação de um 5 composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um inibidor de metaloprotease matriz (MMPs)1 isto é, as estromelisinas, as colagenases, e as gelatinases, assim como agrecanase; especialmente colagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), e estromelisina-3 (MMP10 11) e MMP-9 e MMP-12, incluindo agentes tais como doxiciclina.
A presente invenção ainda além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um inibidor de biossíntese de leucotrieno, inibidor de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista de proteína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP) tal como; 15 zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; uma N-(5-substituído)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-terc-butilfenol
hidrazonas; um metoxitetra-hidropiranos tais como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; um composto de piridinil-substituído 2-cianonaftaleno tal como L-739,010; um composto de 2-cianoquinolina tal como L-746,530; ou um composto de indol ou quinolina tal como MK-591, MK-886, e BAY x 1005.
A presente invenção além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um antagonista de receptor para Ieucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4, e LTE4 se25 lecionado do grupo consistindo no fenotiazin-3-1s tal como L-651,392; compostos de amidino tais como CGS-25019c; benzoxalaminas tais como ontazolaste; benzenocarboximidamidas tais como BIIL 284/260; e compostos tais como zafirlucaste, ablucaste, montelucaste, pranlucaste, verlucaste (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralucaste (CGP 45715A), e BAYx 7195. 30 A presente invenção ainda além disso refere-se à combinação
de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um inibidor de fosfodiesterase (PDE) tal como uma metilxantanina incluindo teofilina e aminofilina; uma inibidor de isoenzima de PDE seletivo incluindo um inibidor de PDE4, um inibidor do isoforma PDE4D, ou um inibidor de PDE5.
A presente invenção além disso refere-se à combinação de um 5 composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um antagonista de receptor tipo 1 de histamina tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, ou mizolastina; aplicado oralmente, topícamente ou parenteralmente.
A presente invenção ainda além disso refere-se à combinação
de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um inibidor de bomba de próton (tal como omeprazol) ou um antagonista de receptor tipo 2 de histamina gastroprotetora.
A presente invenção além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um antagonista do receptor tipo 4 de histamina.
A presente invenção ainda além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agente simpaticomimético vasoconstritor de agonista alfa-1/alfa-2 a20 drenoceptor, tal como propil-hexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tramazolina ou cloridrato de etilnorepinefrina.
A presente invenção além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agente anticolinérgico incluindo antagonista de receptor muscarínico (M1, M2, e M3) tal como atropina, hioscina, glicopirrolato, brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina ou telenzepina.
A presente invenção ainda além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agonista de beta-adrenoceptor (incluindo subtipos 1 a 4 de betareceptor) tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, ou pirbuterol, ou um enantiômero quiral destes.
A presente invenção além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e uma cromona, tal como cromoglicato de sódio ou nedocromila sódica.
A presente invenção ainda além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um glicocorticoide, tal como flunisolida, acetonida de triancinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona.
A presente invenção além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com uma agente que modula um receptor de hormônio nuclear tal como PPARs.
A presente invenção ainda além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com uma imunoglobulina (Ig) ou preparação de Ig ou uma função de Ig de modulação de antagonista ou anticorpo tal como anti-IgE (por exemplo omalizumabe).
A presente invenção além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e outro agente anti-inflamatório sistêmico ou topicamente aplicados, tal como talidomida ou um derivado deste, um retinoide, ditranol ou calcipotriol.
A presente invenção ainda além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e combinações de aminossalicilatos e sulfapirídina tal como sulfassalazina, messalazina, balsalazida, e olsalazina; e agentes imunomodulador tais como as tiopurinas, e corticosteroides tais como budesonida.
A presente invenção além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com um agente antibacteriano tal como um derivado de penicilina, uma tetraciclina, um macrolídeo, um beta-lactam, uma fluoroquinolona, metronidazol, um aminoglicosídeo inalado; um agente antiviral incluindo aciclovir, fanciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir e oseltamavir; um inibidor de protease tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir; um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina ou zidovudi5 na; ou um inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeo tal como nevirapina ou efavirenz.
A presente invenção ainda além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agente cardiovascular tal como um bloqueador de canal de cálcio, um 10 bloqueador de beta-adrenoceptor, um inibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE), um antagonista de receptor de angiotensina-2; um agente de diminuição de lipídeo tal como uma estatina ou um fibrato; um modulador de morfologia de célula sanguínea tal como pentoxifilina; trombolítico, ou um anticoagulante tal como um inibidor de agregação de plaquetas.
A presente invenção além disso refere-se à combinação de um
composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agente de CNS tal como um antidepressivo (tais como sertralina), um fármaco antiparkinsoniano (tal como deprenila, L-dopa, ropinirol, pramipexol, um inibidor de MAOB tal como selegina e rasagilina, um inibidor de comP tal 20 como tasmar, um inibidor de A-2, um inibidor de recaptação de dopamina, um antagonista de NMDA, um agonista de nicotina, um agonista de dopamina ou um inibidor de sintase de óxido nítrico neuronal), ou um fármaco antiAlzheimer tal como donepezila, rivastigmina, tacrina, um inibidor de COX-2, propentofilina ou metrifonato.
A presente invenção ainda além disso refere-se à combinação
de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agente para o tratamento de dor aguda ou crônica, tal como um analgésico agindo centralmente ou perifericamente (por exemplo um opioide ou derivado deste), carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio, amitriptilina 30 ou outros agentes antidepressivos, paracetamol, ou um agente antiinflamatório não-esteroidal.
A presente invenção além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com um agente anestésico aplicado parenteralmente ou topicamente (incluindo inalado) local tal como Iignocaina ou um derivado deste.
Um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode também ser usado em combinação com um agente antiosteoporose incluindo um agente hormonal tal como raloxifeno, ou um bifosfonato tal como alendronato.
A presente invenção ainda além disso refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com um: (i) inibidor de triptase; (ii) antagonista de fator de ativação de plaquetas (PAF); (iii) inibidor de enzima conversora de interleucina (ICE); (iv) inibidor de IMPDH; (v) inibidores de molécula de adesão incluindo antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inibidor de cinase tal como um inibidor de tirosina cinase (tal como Btk, Itk, Jak3 ou MAP, por exemplo mesilato de Gefitinibe ou Imatinibe), uma serina / treonina cinase (tal como um inibidor de uma MAP cinase tal como p38, JNK, proteína cinase A, B ou C, ou IKK), ou uma cinase envolvida em regulação de ciclo celular (tal como uma cinase dependente de cilina); (viii) inibidor de fosfato desidrogenase de glicose-6; (ix) antagonista de receptor de cinina-B1. - ou B2. (x) agente antigota, por exemplo colquicina; (xi) inibidor de xantina oxidase, por exemplo alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por exemplo probenecide, sulfinpirazona ou benzbromarona; (xiii) secretagogo de hormônio do crescimento; (xiv) fator transformador do crescimento (TGFP); (xv) fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) fator de crescimento de fibroblasto por exemplo fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) creme de capsaicina; (xviii) antagonista de receptor de taquicinina NK1 ou NK3 tal como NKP608C, SB-233412 (talnetante) ou D-4418; (xix) inibidor de elastase tal como UT-77 ou ZD-0892; (xx) inibidor de sintase de óxido nítrico induzido (iNOS); (xxi) molécula homóloga a receptor quimioatratente expressada em células de TH2, (tal como um antagonista de CRTH2); (xxii) inibidor de P38; (xxiii) agente modulador da função de receptores do tipo Toll (TLR), (xxiv) agente modulador da atividade de outro receptor purinárgico; ou (xxv) inibidor de ativação de fator de transcrição tal como NFkB1 API, ou STATS.
Um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode também ser usado em combinação com um agente terapêutico existente para o tratamento de câncer, por exemplo agentes adequados incluem:
(i) um fármaco antiproliferativo/antineoplásico ou uma combinação deste, tal como usado em oncologia médica, tal como um agente de alquilação (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalano, clorambucila, bussulfano ou um nitrosoureia); um 10 antimetabólito (por exemplo um antifolato tal como uma fluoropirimidina como 5-fluorouracila ou tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo, hidroxiureia, gencitabina ou paclitaxel); um antibiótico antitumor (por exemplo uma antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina ou mitramicina); 15 um agente antimitótico (por exemplo um alcalóide de vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina ou vinorelbina, ou um taxoide tal como taxol ou taxotere); ou um inibidor de topoisomerase (por exemplo uma epipodofilotoxina tal como etoposídeo, teniposídeo, ansacrina, topotecano ou uma camptotecina);
(ii) um agente citostático tal como um antiestrogênio (por exem
plo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodoxifeno), um subregulador de receptor de estrogênio (por exemplo fulvestrante), um antiandrogênio (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida ou acetato de ciproterona), um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH (por exemplo 25 goserelina, Ieuprorelina ou buserelina), um progestogênio (por exemplo acetato de megestrol), um inibidor de aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol, vorazol ou exemestano) ou um inibidor de 5a-redutase tal como finasterida;
(lii) um agente que inibe invasão de célula de câncer (por exempio, um inibidor de metaloproteinase tipo marimastato ou um inibidor de função de receptor ativador de plasminogênio de urocinase);
(iv) um inibidor de função de fator de crescimento, por exemplo: um anticorpo de fator de crescimento (por exemplo, o trastuzumabe de anticorpo antierbb2, ou o cetuximabe de anticorpo antierbbl [C225]), um inibidor de farnesil transferase, um inibidor de tirosina cinase ou um inibidor de serina/treonina cinase, um inibidor da família de fator de crescimento epidérmi5 co (por exemplo um inibidor de família tirosina cinase de EGFR tal como N(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinibe, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinibe, OSI-774) ou 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), um inibidor da família de 10 fator de crescimento derivado de plaquetas, ou um inibidor da família de fator de crescimento de hepatócito;
(v) um agente antiangiogênico tal como aquele que inibe os efeitos de fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o bevacizumabe de anticorpo de fator de crescimento celular endotelial antivascular, um
composto descrito em WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354), ou um composto que trabalha por outro mecanismo (por exemplo linomida, uma inibidor de função de ανβ3 de integrina ou uma angioestatina);
(vi) um agente de lesão vascular tal como combretaestatina A4, ou um composto descrito em WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669,
WO 01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213;
(vii) um agente usado em terapia antissenso, por exemplo um direcionado a um dos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um antissenso antirras;
(viii) um agente usado em um método de terapia de gene, por
exemplo métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrantes ou BRCA1 aberrantes ou BRCA2, GDEPT (terapia de profármaco de enzima direcionada a gene) métodos tais como aqueles usando citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana e métodos para 30 aumentar tolerância de paciente a quimioterapia ou radioterapia tal como terapia de gene de resistência a múltiplos fármacos; ou
(ix) um agente usado em um método imunoterapêutico, por exemplo, métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicídade de células de tumor de paciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator de estimulação de colônia de granulócito e macrófago, métodos para diminuir a anergia de célula T, métodos u5 sando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas por citocina, métodos usando linhagens celulares de tumor transfectadas por citocina e métodos usando a anticorpos anti-idiotípicos.
A invenção atualmente será além disso explicada através de referência aos seguintes exemplos ilustrativos. Nos exemplos, os espectros de RMN foram medidos em um espectrômetro Varian Unity em uma frequência de próton de ou 300 ou 400 MHz. Os espectros de MS foram medidos em ou um espectrômetro Agilent 1100 MSD G1946D ou um espectrômetro de Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A. Separações de HPLC preparativa foram desempenhadas usando uma coluna Waters Symmetry® ou Xterra® usando ácido trifluoroacético aquoso a 0,1%: acetonitrila, amônia aquosa a 0,1%: acetonitrila ou acetato de amônio a 0,1%: acetonitrila como o eluente. Reações de micro-ondas foram desempenhadas em um microondas de modo único CEM Discover. Compostos e intermediários foram designado pelo pacote de nomeação de IUPAC fornecido por ACD Labs, Toronto, Canadá.
Exemplo 1
6-Cloro-A/-{[(1S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}-2-[(3S)-3-
hidroxipirrolidin-1-il]quinolina-5-carboxamida
a) (3S,5S)-5-Metil-1 -oxaspiro[2.5]octano
O composto do subtítulo foi preparado de acordo com o proce
dimento de literatura (Weijers, C.A.G.M. e outros, JOC. 2005, 70, 6639- 6646) por reação de uma solução de terc-butóxido de potássio (7,84g) em dimetilsulfóxido (200ml) com uma mistura de (3S)-3-metilcicloexanona (4,Og1 >98%ee)(Alexakis, A. e outros, Synlett 2001, No.9, 1375 e Hiemstra, H e Wynberg, H., Tetrahedron Lett., 1977, 2183) e íodeto de trimetilsulfoxônio (15,4g) em dimetilsulfóxido (100ml) para fornecer o composto do subtítulo (3,5g).
1H RMN õ(CDci3) 2,62 (2H, m), 1,86 a 1,56 (5H, m), 1,26 (2H, m), 0,99 (1H, m), 0,92 (3H, d), 0,86 (1H, m).
b) (1S,3S)-1-[(Benzilamino)metil]-3-metilciclo-hexanol
Um solução de metanol (1ml) de benzilamina (5,9g) e (3S,5S)-5- 10 metil-1-oxaspiro[2.5]octano (3,5g) foi aquecida em um micro-ondas (100W) durante 30 minutos em 100°C, em seguida concentrada em vácuo e purificada através de cromatografia de coluna rápida (S1O2, acetato de etila / isohexano a 20% como eluente) para fornecer o composto do subtítulo como um óleo incolor (4,5g).
m/z 234 (M+H, 100%).
c) (1S,3S)-1-(Aminometil)-3-metilciclo-hexanol. HCI
Uma mistura de (1S,3S)-1-[(benzilamino)metil]-3-metilciclohexanol (4,5g) e paládio sobre carbono a 5% (500mg) em metanol (40ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 0,4 MPa (4 bar) durante 72 20 horas. A reação foi filtrada por meio de celita, lavada com metanol (2x) e concentrada em vácuo para fornecer 1S,3S)-1-(Aminometil)-3-metilciclohexanol como um óleo incolor (2,5g).
1H RMN O(CDCi3) 2,53 (2H, d), 1,50 a 1,90 (6H, cm), 1,06 (2H, m), 0,87 (3H, d) e 0,81 (2H, m).
(1S,3S)-1-(Aminometil)-3-metilciclo-hexanol foi facilmente convertido ao composto do subtítulo por tratamento como uma solução em éter de dietila com 1 equivalente molar de HCI a 4M em 1,4-dioxano.
d) 2,6-Dicloro-/V-{[(1S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}quinolina-5- carboxamida
A uma suspensão agitada de ácido 2,6-dicloro-quinolina-5-
carboxílico (2,40g) (W02004/106305, Exemplo 76, etapa b) em diclorometano (100ml) foram adicionados cloreto de oxalila (3,15g, 2,16ml) e uma gota de A/,A/-dimetílformamida. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas antes que os voláteis fossem removidos em vácuo e o resíduo diluído em diclorometano (100 ml). A esta solução foram adicionados (1S,3S)-1-(aminometil)-3-metilciclo-hexanol.HCI (1,78g) e di5 isopropiletilamina (6,70ml)e a reação agitada durante 20 horas antes de lavagem com água. A camada orgânica foi secada (MgSCU), filtrada e os voláteis foram evaporados para fornecer um sólido bruto. O material foi recristaIizado de tolueno para fornecer o composto do subtítulo como um sólido bege (2,5g).
1H RMN õ(cdci3) 8,24 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,71 (1H, t), 7,46 (1H, d), 6,34 (1H, s), 3,56 (2H, d), 1,82 a 1,52 (7H, m), 1,35 (1H, td), 1,07 (1H, t), 0,93 (3H, d), 0,88 (1H, dd).
e) 6-Cloro-/V-{[(1S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}-2-[(3S)-3-
hidróxi-pirrolidin-1-il]quinolina-5-carboxamida
(S)-3-hidroxipirrolidina (80mg) foi adicionada a uma suspensão
do produto de etapa d) (0,2g) e di-isopropiletilamina (300 μΙ) em acetonitrila (3 ml). A mistura de reação foi aquecida em um micro-ondas (100W) durante 30 minutos em 120°C antes de ser concentrada em vácuo. Água (15 ml) foi adicionada e a suspensão sonicada durante 10 minutos. O sólido foi fil20 trado e secado em vácuo durante a noite para fornecer o composto do título como um sólido creme (180mg). ponto de fusão 222°C (acetonitrila). m/z 418 (M+H, 100%), 416 (M-H, 100%)
1H RMN õ(dmso) 8,49 (1H, t), 7,81 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,49 (1H, d), 6,95 (1H, d), 4,99 (1H, d), 4,42 (1H, s), 4,15 (1H, s), 3,59 (3H, m), 3,47 (1H, s), 3,28 (2H, d), 2,04 (1H, m), 1,92 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,64 a 1,41 (5H, m), 1,29 (1H, m), 1,04 (1H, t), 0,84 (3H, d), 0,75 (1H, m).
Exemplo 2
6-Cloro-A/-{[(1S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}-2-[(3/?)-3-
hidroxipirrolidin-1-il]quinolina-5-carboxamida O composto do título foi preparado pelo método de Exemplo 1, etapa e) por reação de (R)-3-hidroxipirrolidina (80mg) (ao invés de (S)-3- hidroxipirrolidina) com o produto de Exemplo 1, etapa d) (0,2g) e diisopropiletilamina (300μΙ) em acetonitrila (3ml) para fornecer o composto do 5 título como um sólido creme (190mg). Ponto de fusão 222 a 223°C (acetonitrila).
m/z 418 (M+H, 100%).
1H RMN õ(CD30D) 7,92 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,49 (1H, d), 6,94 (1H, d), 4,54 (1H, d), 3,69 (3H, m), 3,62 (1H, m), 3,41 (2H, s), 2,15 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,86 a 1,53 (6H, br, m), 1,40 (1H, m), 1,12 (1H, t), 0,89 (3H, d), 0,85 (1H, q). Exemplo 3
6-Cloro-N-{[(1 S,3S)-1 -hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}-2-(4- hidroxipiperidin-1-il)quinolina-5-carboxamida
O composto do título foi preparado pelo método de Exemplo 1, 15 etapa e) por reação de piperidin-4-ol (28mg) (ao invés de (S)-3- hidroxipirrolidina) com o produto de Exemplo 1, etapa d) (0,1 Og) e diisopropiletilamina (0,11g) em acetonitrila (2ml) para fornecer o composto do título como um sólido branco (99mg). Ponto de fusão 120°C dec. m/z 432 (M+H, 100%), 430 (M-H, 100%)
1H RMN Õ(dmso) 8,46 (1H, t), 7,79 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,32 (1H, d), 4,71 (1H, d), 4,18 (2H, m), 4,13 (1H, s), 3,73 (1H, m), 3,37 a 3,20 (4Η, m), 1,84 a 1,21 (11H, m), 1,02 (1H, t), 0,82 (3H, d), 0,73 (1H, m) Exemplo 4
6-Cloro-/V-{[(1S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}-2-(3-hidróxi-3-
metilpirrolidin-1-il)quinolina-5-carboxamida
a) 1-Benzil-3-metilpirrolidin-3-ol
Brometo de metilmagnésio (4ml de solução a 3M em éter de dietila) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-benzilpirrolidin-3-ona (1,75g) em tetra-hidrofurano (50ml) em O0C. A mistura foi agitada em O0C durante 1 hora antes que água e éter de dietila fossem adicionados e as 10 camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSC>4), filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, metanol / diclorometano a 5% como eluente) para fornecer o composto do subtítulo como um óleo marrom pálido (0,8g).
1HRMN Ó(CDCI3) 7,34 a 7,20 (5H, m), 3,63 (2H, s), 3,00 a 2,92 (1H, m), 2,71 (1H, d), 2,37 a 2,28 (1H, m), 2,22 (1H, d), 1,92 a 1,84 (2H, m), 1,33 (3H, s).
b) 3-Metilpirrolidin-3-ol
Uma suspensão de paládio sobre carbono a 5% em etanol (1ml) foi adicionada a uma solução de 1-benzil-3-metilpirrolidin-3-ol (0,8g) em me20 tanol (10ml) e a reação agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão de 0,5 MPa (5 bar) durante 4 dias antes de filtragem por meio de celita e lavagem com etanol (100ml). Os voláteis foram removidos em vácuo para fornecer o produto de subtítulo como um óleo amarelo (0,42 g).
1H RMN õ(cdci3) 3,18 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,90 (1H, d), 2,68 (1H, d), 1,82 (2H, m), 1,41 (3H, s).
c) 6-Cloro-/V-{[(1S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexíl]metil}-2-(3-hidróxi-3- metilpirrolidin-1-il)quinolina-5-carboxamida O composto do título foi preparado pelo método de Exemplo 1, etapa e) por reação de 3-metilpirrolidin-3-ol (0,42g) (ao invés de (S)-3- hidroxipirrolidina) com ácido 2,6-dícloro-quinolina-5-carboxílico (1-hidróxi-3- metil-ciclo-hexilmetil)-amida (0,1 Og) e trietilamina (0,38ml) (ao invés de di5 isopropiletilamina) em acetonitrila (1ml) para fornecer o composto do título bruto e como uma mistura de 1:1 de diastereômeros. A reação foi concentrada em vácuo e os produtos isolados através de cromatografia de coluna rápida (SiO2, metanol / diclorometano a 4% como eluente) como um sólido incolor (70mg). Os diastereômeros foram separados através de cromatogra10 fia de fluido super-crítico (SFC) em uma coluna OJ Daicel usando etanol / dióxido de carbono a 25% como eluente para fornecer Isômero 1 como um sólido incolor (18mg). Ponto de fusão 195 - 200°C dec. m/z 432 (M+H, 100%),
1H RMN Õ(dmso) 8,48 (1H, t), 7,80 (1H, d), 7,55 a 7,46 (2H, m), 6,92 (1H, d), 4,82 (1H, s), 4,14 (1H, s), 3,70 a 3,49 (2H, m), 3,38 (1H, d), 3,27 (1H, d), 2,54 a 2,46 (2H, m), 1,99 a 1,42 (8H, m), 1,37 (3H, s), 1,34 a 1,22 (1H, m),
1.04 (1H, t), 0,84 (3H, d), 0,81 a 0,68 (1H, m),
e Isômero 2 como um sólido incolor (17mg), ponto de fusão 200 a 202°C, m/z 432 (M+H, 100%),
1H RMN Õ(dmso) 8,48 (1H, t), 7,80 (1H, d), 7,54 a 7,48 (2H, m), 6,83 (1H, d), 4,82 (1H, s), 4,14 (1H, s), 3,70 a 3,48 (2H, m), 3,38 (1H, d), 3,28 (1H, d), 2,53 a 2,48 (2H, m), 2,02 a 1,42 (8H, m), 1,37 (3H, s), 1,33 a 1,21 (1H, m),
1.04 (1H, t), 0,84 (3H, d), 0,80 a 0,68 (1H, m).
Exemplo 5
6-Cloro-A/-{[(1S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}-2-[(3/?)-3-
hidroxipirrolidin-1-il]quinolina-5-carboxamida (Preparação Alternativa ao Exemplo 2) Condições gerais para o Exemplo 5: Espectros de RMN foram medidos em um espectrômetro Bruker Avance 360MHz, Bruker Avance 400MHz ou Bruker DPX250 250MHz. Determinações de HPLC estereoquímicas analíticas foram desempenhadas usando colunas ACE 3 Phenyl1 150 5 x 3 mm e uma Chirapak AD-H 150 x 4,6 mm usando eluição gradiente de acetato de amônio aquoso a 0,1%: acetonitrila e eluição isocrática de isopropanol: isoexano : trietilamina a 19,9:80:0,1 respectivamente,
a) 2,6-Dicloroquinolina
Oxicloreto de fósforo (16,72Kg) foi carregado a um recipiente contendo 6-cloroquinolin-2(1H)-ona (12,50Kg) (Preparado de acordo com método de Johnston K.M. e outros, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1972, 1648 e referências neste), cloreto de benziltrimetilamônio (1,575Kg) e 1,2- dimetoxietano (87,8Kg) em 70°C. 1,2-dimetoxietano (22,5Kg) foi carregado como um enxágüe em linha. A reação foi agitada em 70°C a 75°C durante cerca de 6 horas antes que a batelada fosse concentrada a cerca de 44L através de destilação a vácuo (<40°C). O concentrado foi diluído com diclorometano (253,1 Kg), ajustado a 38°C até 45°C e extinguido pela adição de água (37,5Kg) enquanto mantendo a temperatura em 38°C a 45°C. Depois de 70 minutos, a batelada foi resfriada a 25°C até 30°C e tratada com celita (1,30Kg) durante 40 minutos. A suspensão foi filtrada por pressão por meio de uma membrana de filtro a ^meos filtrados diluídos com diclorometano (87,5Kg). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída duas vezes com diclorometano (82Kg). Os extratos orgânicos combinados foram lavados seqüencialmente com solução de carbonato de hidrogênio de sódio a 5% em peso/peso (37L), água (37Kg) e em seguida concentrados a cerca de 75L em 25°C até 40°C. Isopropanol (96,5Kg) foi carregado e a batelada em seguida concentrada a cerca de 75L em 25°C até 40°C. Isopropanol (95,4Kg) foi carregado e a batelada em seguida concentrada a cerca de 75L em 25°C até 40°C. A suspensão resultante foi agitada em 16°C até 18°C durante 2 horas e em seguida filtrada. A massa filtrante foi lavada com isopropanol (19,7Kg) em cerca de 20°C e em seguida secada em até 50°C em vácuo para fornecer o composto do subtítulo como um sólido não totalmente branco (12,04Kg).
1H RMN Õ(dmso) 8,45 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,68 (1H, d).
b) 2,6-Dicloro5-iodoquinolina
2,6-Dicloroquinolina (12,04Kg) foi carregada a ácido trifluorome
tanossulfônico (80,6Kg) em dez porções aproximadamente iguais de modo que a temperatura fosse mantida em 15°C até 25°C. N-iodossucinimida (13,74Kg) foi em seguida carregada em cinco porções aproximadamente iguais de modo que a temperatura fosse mantida em 15°C até 25°C. A rea10 ção foi agitada em 20°C até 25°C durante cerca de 36 horas. A temperatura foi ajustada a 15°C até 20°C, diluída com diclorometano (159,4Kg), ajustada a 5°C até 10°C e extinguida pela adição de água (96,5Kg) enquanto mantendo a temperatura em 5°C até 23°C. A suspensão foi clarificada por meio de uma membrana de filtro a 1μιη e enxaguada em linha com diclorometano 15 (16,1 Kg). A fases foram separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano (48,2Kg). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de carbonato de hidrogênio de sódio a 5% em peso/peso (48L). A fase de carbonato de hidrogênio de sódio foi novamente extraída com diclorometano (15,4Kg). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solu20 ção de tiossulfato de sódio a 20% de peso/peso (48L). A fase de tiossulfato de sódio foi novamente extraída com diclorometano (16,3Kg). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (47L). A fase de água foi novamente extraída com diclorometano (16,4Kg). Os extratos orgânicos combinados foram recarregados ao recipiente, enxaguados em linha com 25 diclorometano (31,3Kg) e concentrados a cerca de 48L em pressão atmosférica. Diclorometano (63Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 48L em pressão atmosférica. Diclorometano (66Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 48L em pressão atmosférica. Diclorometano (63,6Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 48L em pressão 30 atmosférica. Diclorometano (63,8Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 48L em pressão atmosférica. Diclorometano (77,8Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 48L em pressão atmosférica. Acetonitrila (47,7Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 96L em pressão atmosférica. Acetonitrila (46,4Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 96L em pressão atmosférica. A batelada foi resfriada a 18°C até 23°C, agitada durante 2,5 horas e em seguida filtrada. A mas5 sa filtrante foi lavada duas vezes com acetonitrila (19,6Kg) em cerca de 20°C e em seguida secada em até 55°C em vácuo para fornecer o composto do subtítulo como um sólido amarelo pálido (16,74Kg).
1H RMN õ(dmso) 8,51 (1H, d), 8,01 a 7,94 (2H, m), 7,72 (1H, d).
c) Ácido 2,6-dicloro-quinolina-5-carboxílico
Cloreto de magnésio isopropila a 2,09M (27,0L) foi carregado a
um recipiente contendo 2,6-dicloro-5-iodoquinolina (15,OKg) e tetrahidrofurano desgaseificado (103,4Kg) em 18°C até 25°C. Tetra-hidrofurano (13,9Kg) foi carregado como um enxágüe em linha. A reação foi agitada em 18°C até 25°C durante 15 minutos, resfriada a 10°C até 15°C e pulverizada 15 com dióxido de carbono gasoso durante cerca de 6 horas enquanto mantendo a temperatura em 5°C até 25°C. Metanol (12,3Kg) foi carregado ao recipiente em 15°C até 20°C, agitado durante cerca de 30 minutos e em seguida diluído também com água (134,0Kg). A batelada foi concentrada a cerca de 135L através de destilação a vácuo (<40°C). O concentrado foi di20 luído com água (121 Kg), acetato de etila (40,7Kg) e ajustado a 20°C até 25°C. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com acetato de etila (3 x 40,8Kg). O pH da fase aquosa foi ajustado a pH 5,09 usando 1M ácido clorídrico (3,97L) e lavado duas vezes com ferc-butilmetiléter (23,4Kg). O pH da fase aquosa foi ajustado a pH 1,35 usando ácido clorídrico a 2M 25 (25,5L), agitado durante cerca de 1 hora em 22°C e filtrado. A massa filtrante foi lavada 4 vezes com água (cerca de 60L) em cerca de 20°C e em seguida secada em até 55°C em vácuo para fornecer o composto do subtítulo como um sólido amarelo pálido (8,74Kg).
1H RMN õ(dmso) 14,41 (1H, br s), 8,32 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,97 (1H, d), 7,77 (1H, d).
d) 0,0’-(S)-(1,1’-dmaftil-2,2’-diil)-A/,A/-di-(/?,/?)-1-feniletilfosforamidita
(R-(R,R))-(+)-bis(alfa-metilbenzil)amina (0,35Kg) foi carregada a um recipiente contendo tricloreto fosforoso (0,1365Kg), tolueno (3,15L) e trietilamina (0,714L) enquanto mantendo a temperatura em 18°C até 25°C. Tolueno (0,35L) foi carregado como um enxágüe em linha. Depois de 3,5 horas, uma solução de (S)-(-)-1,1’-bi(2-naftol) (0,445Kg) foi carregada como 5 uma solução em tetra-hidrofurano (0,70L) enquanto mantendo a temperatura em 20°C até 26°C. Tetra-hidrofurano (0,35L) foi carregado como um enxágüe em linha. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente e em seguida filtrada por meio de sílica [9cm (h) x 19cm (w)]. O produto foi eluído com tolueno (10 x 1,75L). Os filtrados combinados 10 foram concentrados em vácuo a cerca de 1L em <35°C e em seguida diluídos com acetonitrila (5,6L). A suspensão resultante foi resfriada a 0°C até 5°C, agitada durante cerca de 1 hora e em seguida filtrada. A massa filtrante foi lavada com acetonitrila (2 x 0,70L) e secada sob nitrogênio no filtro para fornecer o composto do subtítulo como um sólido incolor (0,65Kg).
1H RMN õ(CDci3) 7,95 a 7,87 (4H, m), 7,59 (1H, s), 7,47 a 7,36 (4H, m), 7,29 a 7,20 (3H, m), 7,18 a 7,03 (10H, m), 4,58 a 4,44 (2H, m), 1,72 (6H, d),
e) (S)-3-Metilciclo-hexanona
Tolueno (38,1 Kg) foi carregado a um recipiente contendo 0,0’(S)-(1,1’-dinaftil-2,2’-diil)-/V,/VkJi-(R,/?)-1-feniletilfosforamidita (0,448Kg) e cobre(ll)trifluoro-metanossulfonato (0,132Kg) e agitada em 210C durante cerca de 90 minutos. O recipiente foi purgado com argônio, resfriado a 25°C até -30°C e carregado com cicloex-2-eno-1-ona (14,0Kg) enquanto mantendo a temperatura em -25°C até -30°C. Tolueno (12,1 Kg) foi carregado como um enxágüe em linha/recipiente. Dimetilzinco a 2M em tolueno (cerca de 84,5L) foi carregado mantendo a temperatura em -20°C até -30°C durante cerca de 4,5 horas. Tolueno (12,5Kg) foi carregado como um enxágüe em linha/recipiente. A reação foi agitada em -20°C até -30°C durante cerca de 10 horas antes que a batelada fosse extinguida sobre metanol resfriado (54,5Kg) durante cerca de 45 minutos enquanto mantendo a temperatura em <10°C. A batelada foi diluída com tolueno (5,5Kg), agitada em 7°C durante 1 hora, aquecida até 18°C e em seguida agitada durante umas 6 horas adicionais. A mistura de reação foi filtrada usando uma 100 pm e 1 μιη membrana de filtro e a massa filtrante foi lavada duas vezes com tolueno (13Kg) em cerca de 20°C. A mistura de reação foi concentrada até 70L em pressão atmosférica e em seguida purificada através de destilação por película de limpeza para fornecer o composto do subtítulo (13,13Kg) como uma solução em tolueno.
1H RMN õ(cdci3) 2,45 a 2,15 (3H, m), 2,10 a 1,80 (4H, m), 1,75 a 1,55 (1H, m), 1,40 a 1,25 (1H, m), 1,05 (3H, d).
f) (3S,5S)-5-Metil-1 -oxa-espiro[2.5]octano
Uma solução de terc-butóxido de potássio (11,6Kg) em dimetilsulfóxido (36Kg) foi carregada a uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxônio (22,68Kg) em dimetilsulfóxido (36,2Kg) enquanto mantendo a temperatura em 15°C até 25°C. Dimetilsulfóxido (11,5Kg) foi carregado como um enxágüe em linha/recipiente e a batelada agitada em 15°C até 25°C durante 90 minutos. Uma solução de tolueno (61,02Kg) contendo 3-metil-cicloexanona (10,50Kg) foi carregada à reação enquanto mantendo a temperatura em 15°C até 25°C. Tolueno (9,9Kg) foi carregado como um enxágüe em linha/recipiente. A batelada foi agitada durante 2 horas, extinguida pela adição de água (94,5Kg) enquanto mantendo a temperatura em 15°C até 25°C e em seguida filtrada. Água (11,OKg) foi carregada como um enxágüe em linha/recipiente. As fases foram separadas e a fase orgânica retida como uma solução do composto do subtítulo (11,1 Kg) em tolueno.
1H RMN õ(CDci3) 2,61 (2H, dd), 2,00 a 1,36 (6H, m), 1,32 a 1,16 (2H, m), 1,05 a 0,80 (4H, m).
g) (1S,3S)-1-[(benzilamino)metil]-3-metil-ciclo-hexanol. HCI
Benzilamina (20,4Kg) foi carregada a uma solução de tolueno
(72,3Kg) de (3S,5S)-5-Metil-1-oxa-espiro[2.5]octano (9,69Kg) e isopropanol (22,2Kg) enquanto mantendo a temperatura em 15°C até 25°C. Isopropanol (15,6Kg) foi carregado como um enxágüe em linha/recipiente e a batelada ajustada a 68°C até 72°C. Depois de cerca de 5,5 horas a batelada foi res30 friada até 6°C e carregada com ácido clorídrico em isopropanol [preparado com cloreto de acetila (24,4Kg) e isopropanol (26,7Kg)] de modo que a temperatura fosse mantida em O0C até 20°C. terc-Butilmetil-éter resfriado (35,9Kg) foi carregado enquanto mantendo a temperatura em O0C até 20°C e em seguida agitado em cerca de 10°C durante 90 minutos. A suspensão resultante foi filtrada, a massa filtrante lavada duas vezes com tercbutilmetiléter (cerca de 35 Kg) em cerca de 10°C e em seguida secada no 5 filtro sob vácuo durante cerca de 10 horas para fornecer o composto do subtítulo como um sólido incolor (20,29Kg).
1H RMN õ(cdci3) 9,40 (1H, br s), 7,63 a 7,60 (2H, m), 7,44 a 7,36 (3H, m), 4,31 (1H, s), 4,23 (2H, s), 2,74 (2H,s), 2,10 a 1,45 (7H, m), 1,11 (1H, dt),
0,83 (3H, d), 0,87 a 0,68 (1H, m).
h) (1S,3S)-1-Aminometil-3-metil-ciclo-hexanol. Hcl
Hidróxido de sódio a 20% em peso/volume (50L) foi carregado a um recipiente contendo (1S,3S)-1-[(benzilamino)metil]-3-metilciclo-hexanol. HCI (25Kg, 13,93Kg contidos) e terc-butilmetiléter (88,6Kg) enquanto mantendo a temperatura em 18°C até 25°C. A fases foram separadas e a fase 15 aquosa extraída duas vezes com /erc-butilmetiléter (37,2Kg). Os extratos orgânicos combinados foram recarregados ao recipiente, enxaguados em linha com íerc-butilmetiléter (20,2Kg) e concentrados a cerca de 75L em pressão atmosférica. Éter de metila de terc-but\\a (52,6Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 75L em pressão atmosférica. Etanol abso20 luto (118,6Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 75L em 30°C até 45°C. A temperatura foi ajustada a cerca de 20°C e em seguida carregada a um recipiente purgado por nitrogênio contendo paládio sobre carbono a 5% (5,00kg). Etanol absoluto (63,OKg) foi carregado como um recipiente/enxágüe em linha. O recipiente foi colocado sob uma atmosfera 25 de hidrogênio, ajustado a 58°C até 62°C e agitado durante 12 horas. A reação foi resfriada a 18°C até 25°C, purgada com nitrogênio e filtrada. Etanol absoluto (20,8Kg) foi recirculado por meio de/ao redor do recipiente/linhas e massa filtrante para recuperar o produto. Etanol absoluto (19,7Kg) foi recirculado por meio de/ao redor do recipiente/linha e massa filtrante para recu30 perar o produto. Os filtrados combinados foram concentrados a cerca de 75L em 30°C até 45°C e em seguida diluído com di-isopropiléter (132,3Kg). A mistura de reação foi aquecida até o refluxo e concentrada a cerca de 75L em pressão atmosférica. Di-isopropiléter (124,6Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 75L em pressão atmosférica. Di-isopropiléter (123Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 75L em pressão atmosférica. A mistura foi resfriada a 5°C até 10°C e carregada com HCI em 5 etanol [preparado com cloreto de acetila (7,68Kg) e etanol (49,9Kg)] de modo que a temperatura fosse mantida em 5°C até 20°C. Di-isopropiléter resfriado (73,2Kg) foi carregado enquanto mantendo a temperatura em 5°C até 20°C e em seguida agitada em cerca de 7°C durante 1 hora. A suspensão resultante foi filtrada, a massa filtrante lavada duas vezes com di10 isopropiléter (cerca de 38Kg) em cerca de 20°C e em seguida secada no filtro sob vácuo durante cerca de 10 horas para fornecer o composto do subtítulo como um sólido incolor (8,02 Kg).
1H RMN õ(D20) 3,06 (2H, s), 1,84 a 1,60 (7H, m), 1,44 a 1,30 (1H, m), 1,10 (1H, t), 1,02 a 0,87 (4H, m).
i) 2,6-Dicloro-/V-{[(1 S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}-quinolina-5- carboxamida.
Cloreto de tionila (7,2Kg) foi carregado a um recipiente contendo ácido 2,6-dicloro-quinolina-5-carboxílico (5,00Kg) e tolueno (43,OKg). Tolueno (13,1 Kg) foi carregado como um enxágüe em linha. A reação foi ajustada 20 a 82°C até 84°C e agitada durante cerca de 7 horas. A batelada foi resfriada até <40°C e concentrada até cerca de 25L através de destilação a vácuo em 30°C até 40°C. Tolueno (43,5Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 25L em 30°C até 40°C. Tolueno (22,0Kg) foi carregado e a temperatura ajustada a 20°C até 25°C. Esta solução de tolueno foi em seguida 25 carregada a uma mistura resfriada de cloridrato de (1S,3S)-1-(aminometil)-3- metilciclo-hexanol (3,70Kg), tetra-hidrofurano (43,5Kg) e trietilamina (6,26Kg) de modo que a temperatura fosse mantida em 5°C até 10°C. Tolueno (4,6Kg) foi carregado como um enxágüe em linha. Depois 4 horas, a temperatura foi ajustada a 20°C até 25°C e extinguida pela adição água 30 (25Kg) enquanto mantendo a temperatura em 20°C até 25°C. A temperatura foi ajustada a 40°C até 45°C durante 20 minutos antes que a fases fossem separadas. A fase orgânica foi lavada com água (25L) em 40°C até 45°C e em seguida concentrada até 45L em 25°C até 40°C. Tolueno (42,7Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 45L em 25°C até 40°C. Tolueno (43,2Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 45L em 25°C até 40°C. A mistura de reação foi em seguida aquecida até o refluxo 5 para obter dissolução total, resfriada a 20°C até 25°C durante 2,5 horas e em seguida agitada durante 2,5 horas em 20°C até 25°C. A suspensão resultante foi filtrada e a massa filtrante lavada duas vezes com tolueno (cerca de 9Kg) em cerca de 20°C e em seguida secada em até 55°C em vácuo para fornecer o composto do subtítulo como um sólido incolor (5,88 Kg).
1H RMN õ(dmso) 8,66 (1H, t), 8,25 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,76 (1H, d), 4,24 (1H, s), 3,35 a 3,25 (esperado ser 2H, d, no entanto o sinal é obscurecido por sinal de água), 1,85 a 1,45 (6H, m), 1,32 (1H, dt), 1,05 (1H, t), 0,92 a 0,71 (4H, m).
j) 6-cloro-/V-{[(1S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}-2-[(3/?)-3-
hidroxipirrolidin-1 -il]quinolina-5-carboxamida
Metanol (36,9Kg) foi carregado em um recipiente contendo 2,6- dicloro-/V-{[(1S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}-quinolina-5-carboxamida (5,85Kg), cloridrato de (R)-3-hidroxipirrolidina (4,15Kg), acetonitrila (32,5Kg) e trietilamina (9,8Kg). O recipiente foi aquecido ao refluxo. Depois de cerca 20 de 70 horas, a batelada foi resfriado até 40 a 45°C e purificado através de um filtro de membrana de 1pm. Metanol (4,7L) foi carregado como um enxágüe de recipiente/linha e a batelada concentrada a cerca de 29L em pressão atmosférica. Acetonitrila (46,8Kg) foi carregado e a batelada concentrada a cerca de 29L em pressão atmosférica. Acetonitrila (46,8Kg) foi carre25 gado e a batelada concentrada a cerca de 29L em pressão atmosférica. A batelada foi resfriada até 18°C a 25°C, diluída com água (56,5Kg) e agitada durante 1 hora. A suspensão resultante foi filtrada, a massa filtrante foi lavada duas vezes com água (cerca de 30Kg) e então secada a até 45°C em vácuo para fornecer o título composto como um sólido incolor [5,6Kg, 100% 30 de ee, 98,5% de (excesso em todos os possíveis estereoisômeros tal como determinado pela HPLC estereoquímica analítica)].
1H RMN ^(DMSO) 8,53 (1H, t), 7,84 (1H, d), 7,59 a 7,51 (2H, 2 x d ), 6,99 (1H, d), 5,03 (1H, d), 4,45 (1H, br s), 4,19 (1H, s), 3,79 a 3,41 (4H, m), 3,31 (2H,
d), 2,13 a 1,29 (9H, m), 1,08 (1H, t), 0,94 a 0,73 (4H, m).
Análise Farmacolóqica Ensaio P2X7
Certos compostos tais como trifosfato de adenosina de benzoil
benzoíla (bbATP) são conhecidos por serem agonistas do receptor P2X7, causando a formação de poros na membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3). p. 126). Por conseguinte, quando o receptor é ativado usando bbATP na presença de brometo de etídio (uma sonda de 10 DNA fluorescente), um aumento na fluorescência de brometo de etídio ligado a DNA intracelular é observado. O aumento em fluorescência pode ser usado como uma medida de ativação de receptor P2X7 e por esse motivo para quantificar o efeito de um composto no receptor P2X7.
Desta maneira, cada um dos compostos do título dos Exemplos foram testados quanto a atividade de antagonista no receptor P2X7. Desta forma, o teste foi desempenhado em placas de microtítulo de fundo plano de 96 poços, os poços sendo enchidos com 250μΙ de solução de teste compreendendo 200μΙ de uma suspensão de células THP-1 (2,5 x 106 células/ml) contendo de brometo de etídio a 10'4M, 25μΙ de uma solução de tamponamento de potássio elevada contendo bbATP a 10'5M, e 25μΙ da solução de tamponamento de potássio elevada contendo concentrações de composto de teste tipicamente de 30μΜ a 0,001 μΜ. A placa foi revestida com uma folha de plástico e incubada em 37°C durante uma hora. A placa foi então lida em uma leitora de placa fluorescente Perkin-Elmer, 520 nm de excitação, 595 nm de emissão, largura da fenda: Ex 15nm, Em 20nm. Para os propósitos de comparação, bbATP (um agonista de receptor de P2X7) e 5- fosfato de piridoxal (um antagonista de receptor de P2X7) foram usados separadamente no teste como controles. Das leituras obtidas, uma estimativa de pICso foi calculada para cada composto de teste, esta estimativa sendo 0 logaritmo negativo da concentração de composto de teste necessário para reduzir a atividade de agonista de bbATP em 50%.
Protocolo de Ligação de hERG O ensaio de hERG foi desempenhado de acordo com o procedimento descrito em W02005/037052. A afinidade de compostos (pICso) pela sub-unidade de canal de íon codificada pelo gene relacionado a éter-ago-go humano (hERG) foi determinada pela ligação de competição de radio5 Iigante 3,7-Bis[2-(4-nitro[3,5-3H]fenila)etila]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano a membranas celulares de HEK (rim embriônico humano) expressando hERG, em um formato de lavagem de filtro.
Membranas foram incubadas durante 3 horas em temperatura ambiente com diluições em série dos compostos de teste, radioligante 3,7- Bis[2-(4-nitro[3,5-3H]fenila)etila]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano em concentração final de 1nM, e tampão de ensaio (HEPES a IOmM1NaCI a 130mM, KCI a 5mM, EGTA a 1mM, MgCI2 a 0,8mM, pH 7,4). O ensaio foi conduzido em um volume final de 200μΙ_, na presença de sulfóxido de dimetila a1% (v/v). Ligação não específica foi determinada pela medição da ligação de 3,7- Bis[2-(4-nitro[3,5-3H]fenila)etila]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano na presença de astemizol a 10 μΜ. Durante esta incubação, placas de filtro de GF/B foram imersas em solução de revestimento de Polietilenimina a 0,3% (v/v) e BSA a 0,2% (p/v)). Seguindo incubação, placas de ensaio foram colhidas sobre placas de filtro de GF/B pré-revestidas usando uma colheitadeira Tomtec.
O pICso. definido como o logaritmo negativo da concentração de composto requerido para redução a 50% em ligação de 3,7-Bis[2-(4- nitro[3,5-3H]fenila)etila]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano, foi determinado. Uma estimativa ‘menor do que’ indica inibição de < 50% na concentração citada, esta sendo a concentração mais alta testada.
Resultados
Cada um dos compostos dos Exemplos demonstraram atividade de antagonista de P2X7 muito alta, tendo uma estimativa de plC50 £ 8,0. Além do mais, cada um dos compostos exibiram atividade de hERG particu30 Iarmente baixa, com menos do que inibição de 50 % na concentração mais alta testada. A tabela 1 mostra valores de pICso de P2X7 e valores de plC5o de hERG para os Exemplos 1 a 4 (isômero 2), e compostos comparativos exemplificados em WO 2004/106305 (Exemplos 29, 36,44 e 50).
Tabela 1
Número do Exemplo plC5o de PlC50 de Relação de P2X7: P2X7 hERG hERG 1 8,1 <4 >10.000 2 8,1 <4 >10.000 3 8,1 <4 >10.000 4 - isômero 2 8,0 <4 >10.000 29 7,2 4,5 502 WO 2004/106305 44 7,9 4,9 1000 WO 2004/106305 36 8,2 5,1 1258 WO 2004/106305 50 7,5 4,9 398 WO 2004/106305 Compostos de acordo com a presente invenção registraram um valor de IC5o de P2X7 em concentrações de 10nM ou inferior. Além disso, 5 eles não exibiram atividade suficiente para registrar uma IC50 para hERG em uma concentração de 100μΜ. Por conseguinte, os compostos da presente invenção possuem uma relação de afinidade de P2X7:hERG de >10.000. Os compostos comparativos, Exemplos 29, 36, 44 e 50 de WO 2004/106305, respectivamente registraram uma IC50 de hERG em uma concentração de 10 32μΜ, 8μΜ, 13μΜ e 13μΜ e requeriram uma concentração de 63nM, 6nM, 13nM e 32nM para registrar uma IC50 de P2X7. Por conseguinte, suas relações de afinidade de P2X7:hERG são exatamente 502, 1258, 1000 e 398 respectivamente.
Biodisponibilidade - PK de Rato
Parâmetros farmacocinéticos e conceitos são usados em DMPK
para descrever o destino de um composto no corpo. A distribuição e excreção de um composto são refletidas no perfil de concentração - tempo de plasma. Por dosagem apropriada, parâmetros chave de amostra e análise (purificação, volume, meia-vida, biodisponibilidade etc.) podem ser determinados.
Compostos de teste foram tipicamente dosados intravenosamente à veia da cauda lateral direita de ratos Sprague Dawley machos em um nível de dose de 3 mg/kg (1 ml/kg) em DMA:água (40:60 v/v). Ratos fo5 ram dosados oralmente em um nível de dose de 5 mg/kg (2 ml/kg) em hidroxipropilmetilcelulose a 0,5% (HPMC, w/v)/ Tween 80 (v/v) a 0,1% em água). Seguindo a administração IV, amostras de sangue em série (200μΙ) foram extraídas da veia da cauda lateral esquerda em 2, 4, 8, 15, 30, 60, 120, 180, 300, 420, 720 e 1440 minutos e em 0, 20, 40, 60, 120, 180, 300, 420, 720 e 10 1440 minutos seguinte a administração oral. Plasma foi preparado por centrifugação.
Para determinar os níveis de plasma de composto de teste, 50 μΙ de metanol foram adicionados a 50 μΙ de cada uma das amostras de teste, enquanto 40 μΙ de metanol foram adicionados às alíquotas de 50μΙ de 15 plasma de controle contendo pontas de 10μΙ de padrão autêntico usadas para criar uma linha de calibração e QCs. Finalmente, 100μΙ de metanol contendo um padrão interno quimicamente similar foram adicionados a cada amostra-padrão e QC dando um volume final de 200μΙ. Todas as amostras de plasma foram então completamente misturadas e colocadas em -20°C 20 durante pelo menos uma hora antes de centrifugação. Os sobrenadantes resultantes foram analisados por HPLC-MSMS depois que um método apropriado, seletivo e sensitivo foi criado otimizando energia tanto de voltagem quanto de colisão de cone.
Parâmetros farmacocinéticos foram derivados do tempo de concentração usando análise não compartimental em WinNonLin®. A biodisponibilidade foi calculada usando a seguinte equação F = AUCPo*Doseiv/AUCiv*Dosepo.
Biodisponibilidade de po de Rato para Exemplo 2 = 59%
Protocolo de Fosfolipidose In vitro
Avaliação de um potencial de compostos para induzir fosfolipi
dose foi determinada por um ensaio fluorescente in vitro que relata o acúmulo de fosfolipídeos em hepatócitos de rato primários. Hepatócitos foram isolados de ratos Han Wistar por um método de digesto de colagenase de 2 estágios. Os hepatócitos foram então semeados em placas de 96 poços revestidos de colágeno em meio E de William. As células foram deixadas aderirem durante 1 hora, em seguida os meios foram substituídos com uma solução de 250 pg.ml'1 de colágeno em meio de cultura celular de Hepatozima.
As células foram então cultivadas durante 48 horas com o meio sendo mudado em 24 horas. Em 48 horas após isolamento, o meio foi mudado para Hepatozima suplementada com o fosfolipídeo fluorescente N-(6- tetrametilrodamínatiocarbamoil)-1,2-di-hexadecanoil-SA7-glicero-3- 10 fosfoetanolamina (DHPE-TRITC) (5 pg.mr1). Neste momento, compostos de teste foram adicionados aos hepatócitos em uma faixa de concentrações em uma diluição em série com uma concentração final d dimetilsulfóxido e a
0,4% (usado como solvente para compostos de teste).
As células foram incubadas durante umas 24 horas adicionais e 15 em seguida fixadas por adição de uma solução de salina tamponada de fosfato (PBS) contendo o corante nuclear Hoechst 33342 (concentração final 2 μΜ) e solução de paraformaldeído (concentração final 4%). As placas foram mantidas em temperatura ambiente durante 30 minutos e então lavadas três vezes em solução PBS.
Imagens dos hepatócitos foram então adquiridas usando uma
plataforma de microscópio automatizado (GE In Cell Analyser 3000). Algoritmos de análise de imagem foram então usados para avaliar a viabilidade celular e o acúmulo do rótulo DHPE-TRITC dentro dos hepatócitos viáveis. O acúmulo quantificado observado com compostos de teste foi então nor25 matizado a uma faixa de 0, reapresentando o acúmulo observado em células expostas a veículo apenas, e 1, representando células expostas a amiodarona a 10 μΜ. O acúmulo máximo sobre a resposta da dose do composto de teste, onde a viabilidade celular é > 50%, é relatado, como está a dose na qual este máximo foi observado. A dose mais baixa que causou toxicida30 de celular > 50% é também relatada. Toxicidade em células individuais é identificada como uma mudança em rotulação nuclear a uma morfologia pontilhada condensada. A dose na qual fosfolipidose é observada é conhecida ser inversamente correlacionada com a incidência in vivo de fosfolipidose (David K Monteith, Ryan E Morgan & Bartley Halstead (2006) "In vitro assays and biomarkers for drug-induced phospholipidosis". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, vol. 2 (5), pp 687-696).
Exemplo 2 de acordo com a presente invenção não registrou nenhum acúmulo mensurável mesmo em uma concentração de teste máxima de 250 uM. Além disso, ele registrou uma concentração tóxica mínima de > 250 uM.
Medição da Ligação de Proteína de Plasma
A extensão da ligação de proteína de plasma foi determinada por meio de diálise de equilíbrio de um composto entre plasma humano e tampão aquoso em 37°C, e determinação das concentrações de composto no plasma e tampão por HPLC-MS/MS.
Células de diálise (redução de peso molecular de 5000) foram
preparadas pelo enxágüe com água seguido por embebimento no tampão de diálise durante um mínimo de 1 hora. O tampão de diálise foi salina tamponada isotônica, pH 7,4. Soluções de matéria-prima de composto em dimetilsulfóxido foram preparadas em uma concentração de 0,5mM.
A solução de DMSO de matéria-prima de composto foi adiciona
da ao plasma em uma relação de 10 μΙ de DMSO a cada ml de plasma. Isto produziu DMSO a 1% em solução de plasma com cada composto em uma concentração de 5 μΜ.
Células de diálise foram então preparadas e uma metade da
célula carregada com 750 μΙ de tampão de diálise e a outra metade da célula com 750 μΙ de solução de plasma de composto. Uma vez preparadas, as células foram seladas e colocadas em uma caixa incubadora a 37°C. Estas células foram em seguida centrifugadas durante um mínimo de 4 horas para equilibrar.
Depois do equilíbrio de 500 μΙ do tampão, as amostras foram
removidas e adicionadas a frascos de HPLC junto com 100 μΙ de plasma (amostra em plasma diluído 6 vezes), e 100 μΙ das amostras de plasma foram removidos e adicionados a frascos de HPLC junto com 500 μΙ de tampão de diálise (amostra em plasma diluído 6 vezes).
As amostras foram em seguida analisadas usando HPLCMS/MS. Uma curva de calibração de quatro pontos foi obtida por diluições 5 das soluções de matéria-prima com plasma diluído 6 vezes em concentrações de 0,013 μΜ, 0,05 μΜ, 0,25 μΜ e 1,25 μΜ as quais foram injetadas nesta ordem seguido pela amostra de tampão e em seguida a amostra de plasma.
Cálculos
A concentração de composto nas amostras foi determinada u
sando o software versão 4.1 MassLynx (produzido por Waters/Micromass) que calcula automaticamente uma curva de calibração e interpolou a concentração de composto nos analisados. Ligação de proteína de plasma foi determinada da concentração medida como a porcentagem de composto
ligado em plasma (% ligada) usando a seguinte equação;
n/j , Ληη( 1.05(6 * conc de plasma -1,2 *conc de tampão)
% ligado = 100 -100 --*---r--—
Iv 1,05(6 * conc de plasma -1,2 * conc de tampão J +1,2 * conc de tampão
Ligação de Proteína de Plasma Humano (% ligada) do Exemplo 2 = 88%.

Claims (15)

1. Composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: <formula>formula see original document page 50</formula> em que n é 0 ou 1; quando n é 0, R1 representa hidrogênio ou metila, R2 representa hidroxila e R3 representa hidrogênio; e quando n é 1, R1 representa hidrogênio e um dentre R2 e R3 representa hidroxila e o outro de R2 e R3 representa hidrogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, R1 representa hidrogênio ou metila, R2 representa hidroxila e R3 representa hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 representa hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 representa metila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1, R1 representa hidrogênio e um dentre R2 e R3 representa hidroxila e o outro de R2 e R3 representa hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 representa hidroxila e R3 representa hidrogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 representa hidrogênio e R3 representa hidroxila.
8. Composto de fórmula (I), selecionado de:6-cloro-/S/-{[(1 S,3S)-1-hidróxi3-metilciclo-hexil]metil}-2-[(3S)-3- hidroxipirrolidin-1-il]quinolina-5-carboxamida, 6-cloro-A/-{[(1S,3S)1-hidróxi3-metilciclo-hexil]metil}-2-[(3ft)-3- hidroxipirrolidin-1-il]quinolina-5-carboxamida, 6-cloro-A/-{[(1 S,3S)1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}2-(4-hidroxipiperidin-1- il)quinolina-5-carboxamida, e 6-cloro-A/-{[(1S,3S)-1-hidróxi-3-metilciclo-hexil]metil}-2-(3-hidróxi-3- metilpirrolidin-1 -il)quinolina-5-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 9, no qual compreende mistura de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, com um adjuvane, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para uso em terapia.
12. Uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de artrite reumatoide.
13. Processo de preparo de um composto de fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, no qual compreende: (a) reação de um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 52</formula> em que X1 representa um grupo de partida adequado com um composto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 52</formula> em que R11 R21 R3 e n são tal como definido na fórmula (I), e opcionalmente formando um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
14. Composto, o qual é (1S,3S)-1-(aminometil)-3-metilciclohexanol, ou um sal do mesmo.
15. Composto, o qual é 2,6-dicloro-5-iodoquinolina.
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