KR20100016218A - 신규 화합물 및 그의 용도 ７０７ - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 이소퀴놀리논 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009067769086-PCT00420
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에서 정의된 것과 같음)
이소퀴놀리논 유도체, 호흡기 질환, COPD

Description

신규 화합물 및 그의 용도 ７０７ {NEW COMPOUNDS AND THEIR USES 707}
본 발명은 이소퀴놀리논 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
폐의 본질적인 기능은 오염물질, 세균, 알레르겐 및 발암물질을 비롯한 환경에 크게 노출되는 연약한 구조를 요구한다. 생활 양식의 선택 및 유전자 조성의 상호작용으로부터 생성된 숙주 인자는 상기 노출에 대한 반응에 영향을 미친다. 폐에 대한 손상 또는 감염은 광범위한 호흡기계 질환 (또는 호흡기 질환)을 유발할 수 있다. 수많은 상기 질환은 공중 보건에 크게 중요하다. 호흡기 질환은 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 직업성 폐질환, 폐암, 결핵, 섬유증, 진폐증, 폐렴, 기종, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 천식을 포함한다.
가장 일반적인 호흡기 질환은 천식이다. 천식은 일반적으로 간헐성 기류 폐쇄로 인한 임상 증상을 갖는 기도의 염증성 장애로서 정의된다. 천식은 천명, 호흡곤란 및 기침의 발작에 의해 임상적으로 특징화된다. 유병률 및 중증도 면에서 증가하고 있는 것으로 보이는 만성 불능 장애이다. 선진국 인구 중 15%의 어린이 및 5%의 성인이 천식을 겪고 있는 것으로 추산된다. 따라서, 증상을 제어하여 정상 생활이 가능하고, 동시에 근원적인 염증을 치료하기 위한 기초를 제공하는데 요 법의 목표가 맞추어져야 한다.
COPD는 정상적인 호흡을 방해할 수 있는 광범위한 폐질환 군을 가리키는 용어이다. 현재의 임상 지침은 COPD를 완전히 가역적이지 않은 기류 제한을 특징으로 하는 질환 상태로서 정의한다. 기류 제한은 일반적으로 진행성이고, 독성 입자 및 가스에 대한 폐의 비정상적 염증성 반응과 연관되어 있다. 상기 입자 및 가스의 가장 중요한 기여 공급원은, 최소한 서양에서는, 담배 연기이다. COPD 환자는 기침, 숨가쁨 및 과도한 객담의 생성을 비롯한 다양한 증상을 보인다; 상기 증상들은 호중구, 대식세포 및 상피성 세포를 비롯한 다수의 세포 구획의 기능이상으로부터 발생한다. COPD에 포함되는 가장 중요한 두 상태는 만성 기관지염 및 기종이다.
만성 기관지염은 점액의 생성 증가 및 기타 변화를 유발하는 기관지의 지속성 염증이다. 상기 환자의 증상은 기침 및 객담 배출이다. 만성 기관지염은 더욱 빈번하고 심각한 호흡성 감염, 기관지 협착 및 막힘, 호흡 곤란 및 호흡 불능을 가져올 수 있다.
기종은 폐포 및/또는 최소 기관지 말단에 영향을 미치는 만성 폐질환이다. 폐가 탄력성을 잃고, 그로 인해 폐의 해당 영역이 확장되게 된다. 그러한 확장된 영역은 신선하지 못한 공기의 흐름을 막아서, 이를 신선한 공기와 효과적으로 교환하지 못한다. 이로 인해 호흡 곤란을 가져올 수 있고, 산소가 혈액에 불충분하게 전달될 수 있다. 기종 환자에서의 두드러진 증상은 숨가쁨이다.
호흡기 질환의 치료에서 사용되는 치료제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 코르티코스테로이드 (또한, 글루코코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드로 공지됨)는 효능있는 소염제이다. 그의 정확한 작용 메커니즘은 분명하지 않으나, 코르티코스테로이드 치료의 최종 결과는 기도 반응성의 감소를 가져오는 기관지 점막하층으로의 염증성 세포의 수, 활성 및 움직임의 감소이다. 코르티코스테로이드는 또한 기관지 상피 내막의 쉐딩 (shedding), 혈관 투과도 및 점액 분비의 감소를 유발할 수 있다. 코르티코스테로이드 치료가 중요한 이득을 낼 수 있는 반면, 상기 작용제의 효능은 종종, 특히 COPD에서 전혀 만족스럽지 못하다. 게다가, 스테로이드의 사용으로 치료 효과를 볼 수 있는 반면, 통상의 투여와 연관되어 있을 수 있는 바람직하지 않은 부작용의 발생 및 중증도를 최소화하기 위해서 적은 용량으로 스테로이드를 사용할 수 있는 것이 바람직하다. 최근의 연구는 또한 호흡기 질환을 겪고 있는 환자 중 스테로이드 내성의 획득 문제를 강조하고 있다. 예를 들어, 천식이 있는 흡연자들은 단기의 코르티코스테로이드 흡입 요법에 민감하지 않은 것으로 밝혀졌으나, 흡연자 및 비-흡연자간 반응의 불일치는 고용량의 코르티코스테로이드 흡입으로 감소되는 것으로 보여진다 (문헌 [Tomlinson et al., Thorax 2005;60:282-287]).
호흡기 질환의 치료에 사용되는 추가 부류의 치료제는 기관지확장제이다. 기관지확장제는 기관지 평활근을 이완시키고, 기도 폐색을 감소시키고, 폐 과팽창을 감소시키고, 숨가쁨을 줄여서 호흡기 질환의 증상을 감경시키기 위해서 사용될 수 있다. 임상 용도의 기관지확장제의 유형은 β2 아드레날린 수용체 효능제, 무스카린 수용체 길항제 및 메틸크산틴을 포함한다. 기관지확장제는 주로 증상 완화 를 위해 처방되고, 호흡기 질환의 자연 경과를 변경시키는 것으로는 생각되지 않는다.
세린/트레오닌 키나제, p38은 스트레스 및 미토겐 활성화된 단백질 키나제 부류 (SAPK/MAPK)의 한 구성원이고, 염증성 과정과 연관된 수많은 반응에서 세포내 신호 전달 케스케이드에 관여한다. p38 키나제의 4개의 이소형이 p38α, p38β, p38γ 및 p38δ로서 식별되어 존재하고 있는 것으로 공지되어 있다.
p38 경로는 스트레스 (담배 연기, 감염 또는 산화 생성물을 포함함) 및 전-염증성 시토킨 (예를 들어, IL-1 또는 TNF-α)에 의해 활성화되고, 시토킨, 예컨대 TNF-α, IL-1, IL-6 및 박테리아 리포폴리사카리드 (LPS)에 의한 매트릭스 메탈로프로테아제의 유발에 연관되어 있다. 활성화 루프에 위치한 thr180 및 tyr182의 이중 인산화에 의한 p38의 활성화는 2개의 이중 특이적 상류 MAP 키나제 키나제 (MKK); MKK3 및 MKK6에 의해 이루어진다. p38은 기타 키나제 및 전사 인자를 비롯한 많은 표적을 인산화시킨다. 전사에 대한 영향에 추가하여, p38은 TNF-α, IL-3, IL-6 및 IL-8을 비롯한 수개의 시토킨의 mRNA 안정성 제어에 연관되어 있다. 따라서, 이러한 케스케이드를 통해, p38 키나제는 전-염증성 유전자의 유발 및 세포로부터의 전-염증성 시토킨, 예컨대 TNF-α의 뒤따른 방출에 책임이 있는 전사 및 번역의 제어에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 생각된다. 상기 메커니즘은 만성 염증 및 관절염에 대한 p38 키나제 효소의 억제 효과를 연구하여 검증되었다 (문헌 [Kumar et al, Nature Reviews Drug Discovery (2003) 2: 717-725]). 특히, p38 키나제 억제제는 류마티스성 관절염 치료의 잠재적인 작용제로서 기술되어 있다.
p38 활성화와 만성 염증 및 관절염 사이의 관련성에 추가하여, 기도 질환, 특히 COPD 및 천식의 병인에서 p38의 역할을 나타내는 데이타가 있다. 스트레스 자극 (담배 연기, 감염 또는 산화 생성물을 포함함)은 폐 환경 내에 염증을 유발할 수 있다. p38의 억제제는 LPS 및 난백 알부민 유발 기도 TNF-α, IL-1-β, IL-6, IL-4, IL-5 및 IL-13을 억제하는 것으로 보여지고 있다 (문헌 [Haddad et al Br J Pharmacol, 2001, 132 (8), 1715]; [Underwood et al., Am J Physiol Lung cell Mol 200, 279, L895]; [Duan et al., 2005 Am J Respir Crit Care Med, 171, 571]; [Escott et al Br J Pharmacol., 2000, 131, 173]; [Underwood et al., J Pharmacol Exp Ther. 293, 281]). 게다가, p38의 억제제는 LPS, 오존 또는 담배 연기 모델에서 호중구증가증 및 MMP-9의 배출을 상당히 억제한다. 또한, 폐에서 관련이 있을 수 있는 p38 키나제 억제의 잠재적인 이득을 강조하는 중요한 전임상 데이타가 있다 (문헌 [Lee et al. Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200]). 따라서, p38 활성화의 치료적 억제는 기도 염증의 조절에 있어서 중요할 수 있다. p38 키나제 억제제를 폐에 국소로 (예를 들어, 흡입 및 비강내 전달에 의해) 또는 전신성 경로로 (예를 들어, 경구, 정맥내 및 피하 전달) 투여하였을 때 효능이 예상된다.
본 발명의 특정 측면은 본원에 기술된 화합물이 폐에 국소로 투여되도록 제제화된 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 약물의 흡입 전달과 관련된 이점은 투여량의 흡수를 위한 넓은 폐 표면적; 빠른 약물 흡수, 작용의 빠른 개시; 위장관 및 1차-통과 대사의 회피, 저용량 및 감소된 부작용을 포함한다.
p38 키나제의 공지된 억제제는 문헌 [G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733], [J Hynes et al Current Topics in Medicinal chemistry 2005, 5, 967-985] 및 [C Dominguez et al in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2005, 15, 801-816]에 검토되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드를 제공한다:
Figure 112009067769086-PCT00001
식 중,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐, (CH2)a-X-Ar 및 (CR101R102)a-X-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -헤테로시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (CH2)d-Y로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; 상기 (C1-C6)알콕시는 -할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; R2가 (CH2)d-Y인 경우, R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고; R3이 (CH2)d-Y인 경우, R2는 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, CF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 OH로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있고;
R7은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
Ar은 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C3-C6)알키닐, -(CH2)e-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-S(O)f-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-N(R10)-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-Z-(C1-C6)알킬, -O-헤테로시클로알킬, -S-(O)b-헤테로시클로알킬, -N(R11)-헤테로시클로알킬, -CN, -OH, -할로, -페닐, -헤테로시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -C(O)OH 및 C(O)NR10SO2-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬은 -할로, -OH, -(C1-C6)알콕시, -NR12R13 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
X는 단일 결합, O, NR14 및 S(O)g로부터 선택되고;
Y는 헤테로시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, O-(CH2)h-NR16R17, NR18-(CH2)h-NR16R17, S-(O)j-헤테로시클로알킬, S-(O)j-(CH2)h-NR16R17, NR16R17, NR15C(O)R16, NR15SO2R16, C(O)NR16R17, OC(O)NR16R17, OC(O)R16, C(O)OR16 및 NR15C(O)OR16으로부터 선택되고;
Z는 C(O)N(R18), N(R18)C(O), C(O)O, OC(O), SO2N(R18), N(R18)SO2, OC(O)N(R18), N(R18)C(O)O 및 OC(O)O로부터 선택되고;
R8 및 R9는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH 및 NR19R20로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨); 또는 R8과 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR21, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR19R20으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고;
R12 및 R13은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -OH, -할로, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR22R23으로 임의로 치환됨); 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR24, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR22R23으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고;
R16은 H, (C1-C6)알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -OH, -할로, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR25R26으로 임의로 치환되고;
R17은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR27, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR25R26으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고, 상기 -(C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환되고;
R25 및 R26은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -OH, -할로, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR22R23으로 임의 로 치환됨); 또는 R25 및 R26은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR24, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR22R23으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고;
R27은 H, (C1-C6)알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -OH, -할로 및 -NR22R23으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되고;
R10, R11, R14, R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
d, e 및 h는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
b, f, g 및 j는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
헤테로시클로알킬은 1개 또는 2개의 NR28 원자, 또는 1개의 NR28 원자 및 S 또는 O 원자, 또는 1개의 S 원자, 또는 1개의 O 원자를 포함하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 다르게 언급되지 않는 경우, (C1-C6) 알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR29R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 -(C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환될 수 있는 C-연결된 3원 내지 7원의 비-방향족 시클릭 고리이고;
헤테로아릴은, 다르게 언급되지 않는 경우, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR38R39로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 1개 또는 2개의 N 원자 및, NR31 원자, 또는 1개의 NR31 원자 및 S 또는 O 원자, 또는 1개의 S 원자, 또는 1개의 O 원자를 임의로 포함하는, 5원, 6원, 9원 또는 10원의 방향족 고리이고;
시클로알킬은 필요한 수의 탄소 원자을 포함하고, 가능한 경우, 최대 3개의 이중 결합을 임의로 포함하고, 다르게 언급되지 않는 경우, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR34R35로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 비-방향족 카르보시클릭 고리이고;
아릴은, 다르게 언급되지 않는 경우, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR36R37로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환 기로 임의로 치환될 수 있는 6개 또는 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 고리이고;
R28 및 R31은 각각 H, (C1-C6)알킬 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 (C1-C6)알콕시, -OH, 할로, (C3-C7)시클로알킬 및 -NR32R33으로 임의로 치환되고;
R29, R30, R32 및 R33은 각각 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R34, R35, R36, R37, R38 및 R39는 각각 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R101은 (C1-C6)알킬이고;
R102는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의 N-옥시드, 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
일부 본 발명의 화합물이 수화물과 같은 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명은 그러한 모든 용매화된 형태를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 추가적인 실시양태는,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐 및 (CH2)a-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, -할로, -OH 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고 ;
R2 및 R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; 상기 (C1-C6)알콕시는 -할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
Ar은 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -O-(C1-C6)알킬, -S(O)f-(C1-C6)알킬, -N(R10)-(C1-C6)알킬, -CN, -OH, -할로, -페닐, -헤테로시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 아릴 고리이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬은 -할로, -OH, -(C1-C6)알콕시 및 -NR12R13으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, a, f 및 헤테로시클로알킬은 상기 앞서 정의된 것과 같은
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가적인 실시양태는,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐 및 (CH2)a-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, -할로, -OH 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
R3은 (CH2)d-Y이고; 여기서, d는 1이고, Y는 헤테로시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, O-(CH2)h-NR16R17, NR18-(CH2)h-NR16R17, S-(O)j-헤테로시클로알킬, S-(O)j-(CH2)h-NR16R17, NR16R17, NR15C(O)R16, NR15SO2R16, C(O)NR16R17, OC(O)NR16R17, OC(O)R16, C(O)OR16 및 NR15C(O)OR16으로부터 선택되고;
R16은 H, (C1-C6)알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -OH, -할로, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR25R26으로 임의로 치환되고;
R17은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, NR27, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR25R26으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고, 여기서 상기 -(C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환되고;
R27은 H, (C1-C6)알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -OH, -할로 및 -NR22R23으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되고;
R18, R22 및 R23은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
본 발명은 또한 하기의 실시양태 및 그의 조합을 포함한다:
일 실시양태에서, 본 발명은 R1이 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (CH2)a-X-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 할로, -OH 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환되 는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 R1이 (C1-C6)알킬 및 (CH2)a-X-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, -OH, 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 R1이 (C1-C6)알킬 및 (CH2)a-X-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -NR8R9로 치환되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 R1이 (C1-C6)알킬 및 (CH2)a-X-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 (C3-C7)시클로알킬 및 -NR8R9로부터 선택되는 치환기로 치환되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 R1이 (CH2)a-X-Ar인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 R1이 (C1-C6)알킬 및 (CH2)a-X-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 (C3-C7)시클로알킬 및 -NR8R9로부터 선택되 는 치환기로 치환되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 Ar이 -(C1-C6)알킬, -(CH2)e-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-S(O)f-(C1-C6)알킬, -OH, -할로, -헤테로시클로알킬 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환되는 페닐고리이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬은 -할로, -OH 및 -NR12R13으로부터 독립적으로 선택되는 기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 R1이
Figure 112009067769086-PCT00002
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 R1이
Figure 112009067769086-PCT00003
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 R1이
Figure 112009067769086-PCT00004
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 H, Cl, F, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (CH2)d-Y로부터 독립적으로 선택되고; R2가 (CH2)d-Y인 경우, R3은 오직 H, Cl, F 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고; R3이 (CH2)d-Y인 경우, R2는 오직 H, Cl, F 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 R2는 H, F 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R3은 H, F, (C1-C6)알킬 및 (CH2)d-Y로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 R3은 H, F 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R2는 H, F, (C1-C6)알킬 및 (CH2)d-Y로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 H, F 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 R2가 H이고, R3이 (CH2)d-Y인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 R3이 (CH2)d-Y이고, d가 0이고, Y가 C(O)NR16R17인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 R3이 (CH2)d-Y이고, d가 1이고, Y가 NR16R17인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 R2가 H이고, R3이 ((CH2)d-Y이고, d가 1이고, Y가 NR16R17인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R4 및 R5가 H, (C1-C4)알킬, 할로 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R4 및 R5가 H, (C1-C3)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 메틸이고, R5가 H 및 F로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 메틸이고, R5가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 메틸이고, R5가 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R6이 각각 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 R6이 에틸, 메톡시 (-OCH3) 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 R6이 (C3-C7)시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 R6이 시클로프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R7이 H, (C1-C4)알킬 및 할로로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R7이 H 및 (C1-C4)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 R7이 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다
일 실시양태에서, 본 발명은 Ar이 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(CH2)e-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-S(O)f-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-N(R10)-(C1-C6)알킬, -CN, -OH, -할로, -페닐, -헤테로시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬은 -할로, -OH, -(C1-C6)알콕시, -NR12R13 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 Ar이 -(C1-C6)알킬, -(CH2)e-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-S(O)f-(C1-C6)알킬, -CN, -OH, -할로, -페닐, -헤테로시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 아릴 고리이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬은 -할로, -OH 및 -NR12R13으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 Ar이 -(C1-C6)알킬, -(CH2)e-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-S(O)f-(C1-C6)알킬, -OH, -할로, -헤테로시클로알킬 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐 고리이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬은 -할로, -OH 및 -NR12R13으로부터 독립적으로 선택되는 기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 X가 단일 결합인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 Y가 O-(CH2)h-NR16R17, NR16R17, NR15C(O)R16, NR15SO2NR16, C(O)NR16R17, OC(O)NR16R17, SO2NR16R17 및 NR15C(O)OR16으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -CH2Y이고, Y는 NR16R17인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 Y가 NR16R17이고, 여기서 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR27로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 6원 또는 7원의 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고, 여기서 상기 -(C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환되고; R27은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 Y가 NR16R17이고, 여기서 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR27로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 6원 또는 7원의 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고, 여기서 상기 -(C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환되고; R27은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 Z가 C(O)N(R18), N(R18)C(O), SO2N(R18), N(R18)SO2 및 OC(O)N(R18)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R8 및 R9가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR21 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 또는 6원의 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R8 및 R9가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR21 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 6원의 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R8 및 R9가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 호모모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택되는 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 R8 및 R9가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-메틸피페라지닐을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R12 및 R13이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르 폴린, 호모모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택되는 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R16 및 R17이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 호모모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택되는 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R25 및 R26이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 호모모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택되는 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 a가 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 d가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 e가 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 h가 0 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 할로가 Cl 및 F로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 할로가 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 헤테로시클로알킬이 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, N-메틸 피페리딘-4-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택되는 화학식 I의 화합 물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IC의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
Figure 112009067769086-PCT00005
식 중,
R2는 수소이고;
R3은 (CH2)d-Y이고;
R4는 메틸이고;
R5는 H 및 F로부터 선택되고;
d는 0이고;
Y는 -C(O)NR16R17을 나타내고;
R16은 -NR25R26으로 치환된 -(C2-C6)알킬이고;
R17은 H 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 추가의 헤테로원자 NR27을 임의로 포함하는 5원 내지 7원의 고리를 형성하고, 여기서 R27은 H 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택되고, 상기 -(C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환되고; 상기 고리는 -NR25R26으로 탄소에서 임의로 치환되고;
R25 및 R26은 H 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 ID의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
Figure 112009067769086-PCT00006
식 중,
R2는 수소이고;
R3은 (CH2)d-Y이고;
R4는 메틸이고;
R5는 H 및 F로부터 선택되고;
d는 1이고;
Y는 NR16R17을 나타내고;
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 추가의 헤테로원자 NR27을 임의로 포함하는 6원 또는 7원의 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고, 상기 -(C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환되고; R27은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R5가 H인 화학식 ID의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R5가 F인 화학식 ID의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -CH2NR16R17이고, 여기서 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 추가의 헤테로원자 NR27을 포함하는 6원 또는 7원의 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 -(C1-C2)알킬로 탄소에서 임의로 치환되고, 상기 -(C1-C2)알킬은 -OH로 임의로 치환되고; R27은 H인 화학식 ID의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IE의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
Figure 112009067769086-PCT00007
식 중,
R4는 메틸이고:
R5는 H 및 F로부터 선택되고;
R103은 H 및 -(C1-C4)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C1-C4)알킬은 -OH로 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R5가 H인 화학식 IE의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R5가 F인 화학식 IE의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R103이 H, 메틸, 에틸, -CH2OH 및 -CH2CH2OH로부터 선택되는 화학식 IE의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
(R)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
(R)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드, 디히드로클로라이드,
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
(R)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-에틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드 및
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
로부터 선택되는 화학식 IE의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IF의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
Figure 112009067769086-PCT00008
식 중,
R4는 메틸이고:
R5는 H 및 F로부터 선택되고;
R103은 H 및 -(C1-C4)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C1-C4)알킬은 -OH로 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R5가 H인 화학식 IF의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R5가 F인 화학식 IF의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R103이 H 및 -CH2OH로부터 선택되는 화학식 IF의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은
N-시클로프로필-3-(2-시클로프로필메틸-4-[1,4]디아제판-1-일메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-4-메틸-벤즈아미드,
3-(4-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드 및
N-시클로프로필-3-[2-시클로프로필메틸-4-(5-히드록시메틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸-벤즈아미드
로부터 선택되는 화학식 IF의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IG의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
Figure 112009067769086-PCT00009
식 중,
R2는 수소이고;
R3은 (CH2)d-Y이고;
R4는 메틸이고;
R5는 H 및 F로부터 선택되고;
d는 0이고;
Y는 -C(O)NR16R17을 나타내고;
R16은 NR25R26으로 치환된 -(C2-C6)알킬이고;
R17은 H 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택되거나;
또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 추가의 헤테로원자 NR27을 임의로 포함하는 5원 내지 7원의 고리를 형성하고, 여기서 R27은 H 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택되고, 상기 -(C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환되고; 상기 고리는 탄소에서 -NR25R26로 임의로 치환되고;
R25 및 R26은 H 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IH의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 N-옥시드를 제공한다.
Figure 112009067769086-PCT00010
식 중,
R2 및 R3은 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 메틸이고;
R5는 H이고;
D는 CH 또는 N이고;
R104는 -NR8R9, -O-(C2-C6)알킬-NR12R13, 또는 추가의 헤테로원자 NR28을 포함하는 C-연결된 5원 내지 7원의 비-방향족 시클릭 고리이고;
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 추가의 헤테로원자 NR21을 임의로 포함하는 5원 내지 7원의 고리를 형성하고;
R12 및 R13은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원의 고리를 형성하고;
R21 및 R28은 각각 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, 본 발명은
N-시클로프로필-4-메틸-3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일}-벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-[1-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-벤질)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-{2-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤질]-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일}-4-메틸-벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-(2-((6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-(2-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-((6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드,
N-시클로프로필-3-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-{1-옥소-2-[3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)벤질]-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-{3-[2-(메틸아미노)에톡시]벤질}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드 및
N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-(2-(메틸아미노)에톡시)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드
로부터 선택되는 화학식 IH의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (CH2)a-X-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 (C3-C7)시클로알킬 및 NR8R9로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 H 및 (CH2)d-Y로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고;
R7은 H이고;
Ar은 -(C1-C6)알킬, -(CH2)e-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-S(O)f-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-Z-(C1-C6)알킬, -할로, -헤테로시클로알킬, C(O)NR8R9 및 -NR8R9로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬은 독립적으로 NR12R13으로 임의로 치환되고;
X는 단일 결합이고;
Y는 NR16R17 및 C(O)NR16R17로부터 선택되고;
Z는 C(O)N(R18)이고;
R8 및 R9는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR21로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고;
R12 및 R13은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환됨); 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR24로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고;
R16은 H, (C1-C6)알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -NR25R26으로 임의로 치환되고;
R17은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR27로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 여기서, 상기 고리는 NR25R26으로 탄소에서 임의로 치환되고;
R25 및 R26은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R25 및 R26은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR24로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고;
R27은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -OH 및 -NR22R23으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되고;
R18, R21, R22, R23 및 R24는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
a는 0 및 1로부터 선택되고;
d 및 e는 0 및 1로부터 독립적으로 선택되고;
f는 2이고;
헤테로시클로알킬은 1개 또는 2개의 NR28 원자를 포함하는 C-연결된 3원 내지 7원의 비-방향족 시클릭 고리이고;
R28은 H, (C1-C6)알킬 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬로부터 선택되는
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (CH2)a-X-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 (C3-C7)시클로알킬 및 NR8R9로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 H 및 (CH2)d-Y로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고;
R7은 H이고;
Ar은 -(C1-C6)알킬, -(CH2)e-O-(C1-C6)알킬, -((CH2)e-S(O)f-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-Z-(C1-C6)알킬, -할로, -헤테로시클로알킬, C(O)NR8R9 및 -NR8R9로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬은 독립적으로 NR12R13으로 임의로 치환되고;
X는 단일 결합이고;
Y는 NR16R17 및 C(O)NR16R17로부터 선택되고;
Z는 C(O)N(R18)이고;
R8 및 R9는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR21로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고;
R12 및 R13은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환됨); 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR24로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고;
R16은 H, (C1-C6)알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1- C6)알킬은 -NR25R26으로 임의로 치환되고;
R17은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR27, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR25R26으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고, 상기 -(C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환되고;
R25 및 R26은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R25 및 R26은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR24로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고;
R27은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -OH 및 -NR22R23으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되고;
R18, R21, R22, R23 및 R24는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
a는 0 및 1로부터 선택되고;
d 및 e는 0 및 1로부터 독립적으로 선택되고;
f는 2이고;
헤테로시클로알킬은 1개 또는 2개의 NR28 원자를 포함하는 C-연결된 3원 내지 7원의 비-방향족 시클릭 고리이고;
R28은 H, (C1-C6)알킬 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬로부터 선택되는
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112009067769086-PCT00011
식 중,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐 및 (CH2)a-X-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -헤테로시클로알킬 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (CH2)d-Y로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; 상기 (C1-C6)알콕시는 -할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; R2가 (CH2)d-Y인 경우, R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고; R3이 (CH2)d-Y인 경우, R2는 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, CF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 OH로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있고;
R7은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
Ar은 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C3-C6)알키닐, -(CH2)e-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-S(O)f-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-N(R10)-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-Z-(C1-C6)알킬, -O-헤테로시클로알킬, -S-(O)b-헤테로시클로알킬, -N(R11)-헤테로시클로알킬, -CN, -OH, -할로, -페닐, -헤테로시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬은 -할로, -OH, -(C1-C6)알콕시, -NR12R13 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
X는 단일 결합, O, NR14 및 S(O)g로부터 선택되고;
Y는 헤테로시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, O-(CH2)h-NR16R17, S-(O)j-헤테로시클로알킬, S-(O)j-(CH2)h-NR16R17, NR16R17, NR15C(O)R16, NR15SO2R16, C(O)NR16R17, OC(O)NR16R17, OC(O)R16, C(O)OR16 및 NR15C(O)OR16으로부터 선택되고;
Z는 C(O)N(R18), N(R18)C(O), C(O)O, OC(O), SO2N(R18), N(R18)SO2, OC(O)N(R18), N(R18)C(O)O 및 OC(O)O로부터 선택되고;
R8 및 R9는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH 및 NR19R20으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨); 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR21, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR19R20으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고;
R12 및 R13은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -OH, -할로, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR22R23으로 임의로 치환됨); 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR24, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, -할로 및 -NR22R23으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고;
R16은 H, (C1-C6)알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -OH, -할로, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR25R26으로 임의로 치환되고;
R17은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR27, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, -할로 및 -NR25R26으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고;
R10, R11, R14, R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
d, e 및 h는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
b, f, g 및 j는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
헤테로시클로알킬은 1개 또는 2개의 NR28 원자, 또는 1개의 NR28 원자 및 S 또는 O 원자, 또는 1개의 S 원자, 또는 1개의 O 원자를 포함하는 C-연결된 3원 내지 7원의 비-방향족 시클릭 고리이고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하고; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, -할로 및 -NR29R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
헤테로아릴은 1개 또는 2개의 N 원자 및, 임의로, NR31 원자, 또는 1개의 NR31 원자 및 S 또는 O 원자, 또는 1개의 S 원자, 또는 1개의 O 원자를 포함하는 5원, 6원, 9원 또는 10원의 방향족 고리이고;
R28 및 R31은 각각 H, (C1-C6)알킬 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 (C1-C6)알콕시, -OH, 할로, (C3-C7)시클로알킬 및 -NR32R33으로 임의로 치환될 수 있고;
R29, R30, R32 및 R33은 각각 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112009067769086-PCT00012
식 중,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐 및 (CH2)a-X-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -헤테로시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (CH2)d-Y로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; 상기 (C1-C6)알콕시는 -할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; R2가 (CH2)d-Y인 경우, R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고; R3이 (CH2)d-Y인 경우, R2는 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -할로, CF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 OH로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있고;
R7은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
Ar은 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C3-C6)알키닐, -(CH2)e-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-S(O)f-(C1-C6)알킬, -(CH2)ee-N(R10)-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-Z-(C1-C6)알킬, -O-헤테로시클로알킬, -S-(O)b-헤테로시클로알킬, -N(R11)-헤테로시클로알킬, -CN, -OH, -할로, -페닐, -헤테로시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬, C(O)NR8R9 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬은 -할로, -OH, -(C1-C6)알콕시, -NR12R13 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
X는 단일 결합, O, NR14 및 S(O)g로부터 선택되고;
Y는 헤테로시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, O-(CH2)h-NR16R17, S-(O)j-헤테로시클로알킬, S-(O)j-(CH2)h-NR16R17, NR16R17, NR15C(O)R16, NR15SO2R16, C(O)NR16R17, OC(O)NR16R17, OC(O)R16, C(O)OR16 및 NR15C(O)OR16으로부터 선택되고;
Z는 C(O)N(R18), N(R18)C(O), C(O)O, OC(O), SO2N(R18), N(R18)SO2, OC(O)N(R18), N(R18)C(O)O 및 OC(O)O로부터 선택되고;
R8 및 R9는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH 및 NR19R20으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨); 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR21, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, -할로 및 -NR19R20으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고;
R12 및 R13은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -OH, -할로, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR22R23으로 임의로 치환됨); 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR24, S 및 O 로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, -할로 및 -NR22R23으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고;
R16은 H, (C1-C6)알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -OH, -할로, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR25R26으로 임의로 치환되고;
R17은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR27, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, -할로 및 -NR25R26으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고;
R25 및 R26은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -OH, -할로, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR22R23으로 임의 로 치환됨); 또는 R25 및 R26은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR24, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, -할로 및 -NR22R23으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고;
R27은 H, (C1-C6)알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -OH, -할로 및 -NR22R23으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되고;
R10, R11, R14, R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
d, e 및 h는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
b, f, g 및 j는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
헤테로시클로알킬은 1개 또는 2개의 NR28 원자, 또는 1개의 NR28 원자 및 S 또는 O 원자, 또는 1개의 S 원자, 또는 1개의 O 원자를 포함하는 C-연결된 3원 내지 7원의 비-방향족 시클릭 고리이고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, -할로 및 -NR29R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
헤테로아릴은 1개 또는 2개의 N 원자 및, 임의로 NR31 원자, 또는 1개의 NR31 원자 및 S 또는 O 원자, 또는 1개의 S 원자, 또는 1개의 O 원자를 포함하는 5, 6, 9 또는 10원의 방향족 고리이고;
R28 및 R31은 각각 H, (C1-C6)알킬 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 (C1-C6)알콕시, -OH, 할로, (C3-C7)시클로알킬 및 -NR32R33으로 임의로 치환될 수 있고;
R29, R30, R32 및 R33은 각각 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, 본 발명은
3-(2-벤질-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-(2-벤질-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-에틸-4-메틸-벤즈아미드;
3-[2-(4-브로모-벤질)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일}-벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(4-메탄술포닐-벤질)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4-메틸-벤즈아미드;
4-{4-[6-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일메틸]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르;
N-시클로프로필-4-메틸-3-[1-옥소-2-{4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤질}-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-[1-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-벤질)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
N-메톡시-4-메틸-3-{1-옥소-2-[4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤질]-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일}-벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-{2-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤질]-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일}-4-메틸-벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-벤즈아미드;
3-(2-알릴-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-[1-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(4-디메틸아미노메틸-벤질)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4-메틸-벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(3-디메틸아미노메틸-벤질)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4-메틸-벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(2-디메틸아미노메틸-벤질)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4-메틸-벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4-메틸-벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)카르바모일)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸카르바모일)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-(4-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)카르바모일)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)벤질)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)카르바모일)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필카르바모일)벤질)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드;
3-(2-(4-((Tert-부틸(메틸)아미노)메틸)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
3-(2-(4-((Tert-부틸아미노)메틸)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-((6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-((6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-{1-옥소-2-[3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)벤질]-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-{3-[2-(메틸아미노)에톡시]벤질}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(3-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-(2-(메틸아미노)에톡시)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드;
6-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐)-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-N-(피페리딘-4-일)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
3-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
2-벤질-6-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
2-벤질-6-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐)-1-옥소-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
2-벤질-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-1-옥소-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
2-벤질-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
2-벤질-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
(R)-3-(4-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2-벤질-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
6-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐)-1-옥소-N-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
3-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소-2-(피리딘-4-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4-메틸-벤즈아미드;
2-벤질-6-(5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-시클로프로필메틸-4-[1,4]디아제판-1-일메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-4-메틸-벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((4-(2-히드록시에틸)-1,4-디아제판-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((4-(2-히드록시에틸)-1,4-디아제판-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-(((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
(R)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
(R)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
(R)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
3-(4-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
(R)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-에틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
(S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드; 및
3-(4-(((2R,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
정의
다르게 언급되지 않는 경우, 할로는 Cl, F, Br 또는 I이고;
다르게 언급되지 않는 경우, 시클로알킬은 필요한 수의 탄소 원자을 포함하고, 가능한 경우, 최대 3개의 이중 결합을 임의로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR34R35로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 비-방향족 카르보시클릭 고리이고, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 적합한 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜텐, 시클로펜타-1,3-디엔, 시클로헥센 및 시클로헥사-1,4-디엔 (상기 언급된 것과 같이 임의로 치환됨)을 포함한다.
적합한 헤테로시클로알킬기의 예로는 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로퓨라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리디닐, 아제피닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐 및 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐 (상기 언급된 것과 같이 임의로 치환됨)을 포함한다.
다르게 언급되지 않는 경우, 아릴은 6개 또는 10개의 탄소 원자를 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR36R37로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 방향족 고리이고, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 적합한 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸 (상기 언급된 것과 같이 임의로 치환됨)을 포함한다.
다르게 언급되지 않는 경우, 헤테로아릴은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, -할로 및 -NR38R39로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 적합한 헤테로아릴기의 예로는 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다조일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴 및 이소퀴놀리닐 (상기 언급된 것과 같이 임의로 치환됨)을 포함한다.
다르게 언급되지 않는 경우, 필요한 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 알콕시, 알케닐 및 알키닐기는 분지쇄이거나 또는 비분지쇄일 수 있다. 적합한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 적합한 알콕시기의 예로는 메톡시 (-OCH3), 에톡시 (-OCH2CH3), n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다. 적합한 알케닐기의 예로는 1,1-에틸레닐, 1,2-에틸레닐, 1,1-프로필레닐, 1,2-프로필레닐, 1,3-프로필레닐 및 2,2-프로필레닐을 포함한다. 적합한 알키닐기의 예로는 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐 및 헥스-1-이닐을 포함한다.
상기 정의에서, R34, R35, R36, R37, R38 및 R39는 각각 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
'C-연결된 헤테로시클로알킬'에서와 같은 용어 'C-연결된'은 헤테로시클로알킬기가 고리 탄소 원자를 통해 연결된 것을 의미한다.
다르게 언급되지 않는 경우, Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, 상기 고리는 7원 이상인 NRaRb 유형의 기에서 (예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 NR16R17의 경우와 같이), 상기 고리는 모노 또는 폴리시클릭일 수 있다. 모노시클릭 고리의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 디아제파닐을 포함한다. 7원의 폴리시클릭 고리의 예로는 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일 고리가 있다.
"제약상 허용가능한 염"은 생리학적으로 또는 독성학적으로 내성인 염을 의미하고, 적절한 경우 제약상 허용가능한 염기 부가염 및 제약상 허용가능한 산 부가염을 포함한다. 예를 들어, (i) 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 기, 예컨대 카르복시기를 포함하는 경우, 형성될 수 있는 제약상 허용가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄염, 또는 유기 아민, 예컨대, 디에틸아민, N-메틸-글루카민, 디에탄올아민 또는 아미노산 (예를 들어, 라이신) 등과의 염을 포함하고; (ii) 본 발명의 화합물이 염기성 기, 예컨대 아미노기를 포함하는 경우, 형성될 수 있는 제약상 허용가능한 산 부가염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 지나포에이트, p-아세트아미도벤조에이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 올레에이트, 바이술페이트, 푸로에이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 이세티오네이트 등을 포함한다.
또한, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어, 헤미술페이트 및 헤미칼슘염이 형성될 수 있다.
적합한 염을 검토하기 위해서, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조하라.
"전구약물"은 대사성 수단 (예를 들어, 가수분해, 환원 또는 산화)에 의해 본 발명의 화합물로 생체내 전환될 수 있는 화합물을 가리킨다. 전구약물을 형성하기에 적합한 기는 문헌 ['The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003)] 및 [F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. (1987)]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 둘 다 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물을 포함하는 분자 착제 및 화학량론적 양의 하나 이상의 제약상 허용가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 기술하기 위해서 본원에서 사용된다. 용어 '수화물'은 용매가 물인 경우에 적용된다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 기하, 광학, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재하는 경우, 이들로 한정되지는 않지만 시스- 및 트랜스-형태, E- 및 Z-형태, R-, S- 및 메소-형태, 케토- 및 엔올-형태를 포함한다. 다르게 언급되지 않는 경우, 특정 화합물에 대한 언급은 라세미 혼합물을 포 함하는 그러한 모든 이성질체형 및 기타 이들의 혼합물을 포함한다. 적절한 경우, 그러한 이성질체는 공지된 방법 (예를 들어, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술)을 적용 또는 변형하여 그의 혼합물로부터 단리할 수 있다. 적절한 경우, 그러한 이성질체는 공지된 방법 (예를 들어, 비대칭 합성)을 적용 또는 변형하여 제조할 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물을 다양한 방식으로 공지된 방법으로 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 하기 경로들은 하기 화학식 I의 화합물의 합성에 적용될 수 있는 방법들 중 일부 예시일 뿐이다.
<화학식 I>
Figure 112009067769086-PCT00013
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112009067769086-PCT00014
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 화학식 I에서 앞서 정의된 것과 같고, R50은 카르복실산 또는 그의 유도체임)
H2NR6
(식 중, R6은 화학식 I에서 앞서 정의된 것과 같음)
화학식 II의 카르복실산의 적합한 반응성 유도체는, 예를 들어, 아실 할라이드, 예컨대 산과 티오닐 클로라이드와 같은 무기산 클로라이드와의 반응에 의해 형성되는 아실 클로라이드; 혼합 무수물, 예를 들어 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트와의 반응에 의해 형성되는 무수물; 산 또는 염기의 존재 하에 알코올과의 반응에 의해 형성되는 에스테르; 활성 에스테르, 예를 들어 산과 펜타플루오로페놀과 같은 페놀, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와 같은 에스테르 또는 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 알코올과의 반응에 의해 형성되는 에스테르; 또는 산과 아미드 커플링제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드의 반응 생성물이다.
전형적으로는, 카르복실산은 -5 ℃ 내지 35 ℃의 온도에서, 디클로로메탄과 같은 비활성 용매에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드로 변환된다. 전형적으로, 이후 산 클로라이드는 비-친핵성 염기, 예컨대 N, N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 비활성 용매에서 아민으로 처리된다.
R50이 카르복실 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르인 경우, 화학식 III의 아민과의 반응은 그리냐르 (Grignard) 시약의 존재 하에 비활성 용매에서 실시할 수 있다. 바람직하게는, 테트라히드로퓨란 중 이소프로필마그네슘 브롬마이드의 존재 하에 메틸 에스테르를 사용한다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 제시된 것과 같이 제조할 수 있고, 식 중 R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 화학식 I에서 앞서 정의된 것과 같고, W는 이탈기, 예컨대 할로겐화물 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드) 또는 술포네이트 에스테르 (예를 들어, 트리플루오로메탄 술포네이트) 또는 보로네이트 에스테르 또는 보론산이고, R50은 카르복실산 또는 그의 유도체이다. 카르복실산 R50의 적합한 유도체는 C1-C6 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르 또는 아미드를 포함하므로 R50은 R6이 화학식 I에서 앞서 정의된 것과 같은 CONHR6과 동등하다.
Figure 112009067769086-PCT00015
반응식 1, 단계 i)
화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물 (식 중, W는 이탈기, 예컨대 할로겐화물 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드) 또는 술포네이트 에스테르 (예를 들어, 트리플루오로메탄 술포네이트) 또는 보로네이트 에스테르 또는 보론산임)을 화학식 VI의 화합물 (식 중, R50은 카르복실산 또는 그의 보호된 유도체이고, R51은 이탈기, 예컨대 할로겐화물 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드) 또는 술포네이트 에스테르 (예를 들어, 트리플루오로메탄 술포네이트) 또는 보로네이트 에스테르 또는 보론산임)로 처리하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 전이 금속 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센 팔라듐 디클로라이드 (Pd-118)의 존재 하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 중에서, 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 실시할 수 있다.
전형적으로는, 상기 반응은 W가 브로마이드이고, R51이 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란이고, R50이 CO2Me 또는 CONHR6 (식 중, R6은 화학식 I에 정의된 것과 같음)인 경우, 95 ℃에서 탄산칼륨, 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 또는 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (Pd-118)의 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드에서 실시한다.
반응식 1, 단계 ii )
화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재 하에 -20 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 비활성 용매 중에서, 화학식 R1T의 화합물 (식 중, T는 이탈기, 예컨대 할로겐화물임)로 처리하여 제조할 수 있다.
전형적으로는, T가 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드인 경우, 상기 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘이고, 60 내지 80 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸피롤리딘 중에서 반응을 실시한다.
반응식 1, 단계 iii )
화학식 VII의 화합물 (식 중, W는 이탈기, 예컨대 할로겐화물 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드) 또는 술포네이트 에스테르 (예를 들어, 트리플루오로 메탄 술포네이트) 또는 보로네이트 에스테르 또는 보론산임)은 화학식 V의 화합물을 반응식 1, 단계 ii)에 기술된 것과 같이 화학식 R1T의 화합물로 처리하여 제조할 수 있다.
전형적으로는, T가 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드이고, W가 이탈기, 예컨대 할로겐화물, 예를 들어 브로마이드 또는 요오다이드이고, 염기가 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘인 경우, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸피롤리딘 중에서 60 내지 80 ℃에서 반응을 실시한다.
반응식 1, 단계 iv )
화학식 II의 화합물은 반응식 1, 단계 (i)에 기술된 방법을 사용하여 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 화합물 (식 중, R51은 이탈기, 예컨대 할로겐화물 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드) 또는 술포네이트 에스테르 (예를 들어, 트리플루오로메탄 술포네이트) 또는 보로네이트 에스테르 또는 보론산임)로 처리하여 제조할 수 있다.
전형적으로는, W가 브로마이드이고, R51이 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란이고, R50이 CO2Me 또는 CONHR6 (식 중, R6은 화학식 I에 정의된 것과 같음)인 경우, N,N-디메틸포름아미드 중에서 95 ℃에 탄산칼륨, 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 또는 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (Pd-118)의 존재 하에 반응을 실시한다.
화학식 VI의 화합물 (식 중, R51은 보로네이트 에스테르 또는 보론산임)은 문헌 (예를 들어, WO07000339, WO06134382, WO06118256, WO06110173, WO06104889, WO06104915, WO06104917, [J. Med. Chem. 2006, 49, 5671], WO05073217, WO05073189, WO05014550 또는 WO0368747 참조)에 기술된 것과 같이 제조할 수 있다. 화학식 R1T의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 또는 공지된 실험 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 하기 반응식 2에 제시된 것과 같이 화학식 VIII의 화합물로부터 제조할 수 있다 (식 중, R2, R3 및 R7은 화학식 I에서 앞서 정의된 것과 같고, W는 이탈기, 예컨대 할로겐화물 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드)임).
Figure 112009067769086-PCT00016
전형적으로는, 산 VIII은 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 중에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드로의 변환에 의해 활성화된다. 전형적으로는, 산 클로라이드를 이후 테트라히드로퓨란/물과 같은 비활성 용매 중에서 무기 아지드화물, 예컨대 아지드화 나트륨으로 처리한다. 전형적으로는, 디클로로벤젠 과 같은 비활성 용매 중에서 170 ℃에서 재정렬/고리화를 실시한다.
화학식 XII의 화합물은 하기 반응식 3에 제시된 것과 같이 화학식 IX의 화합물로부터 제조할 수 있다 (식 중, R1, R3 및 R7은 화학식 I에서 정의된 것과 같거나, 또는 그의 보호된 유도체이고, R2는 H이고, W는 할로겐화물과 같은 이탈기, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드임).
Figure 112009067769086-PCT00017
반응식 3, 단계 i)
화학식 X의 화합물은 톨루엔과 같은 비활성 용매 중에서, -30 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 화학식 IX의 화합물을 탈수제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 또는 아세트산 무수물로 처리하여 제조할 수 있다. 전형적으로는, 25 ℃에서 아세톤 중 아세틸 클로라이드를 사용하여 반응을 실시한다.
반응식 3, 단계 ii )
화학식 XI의 화합물은 화학식 X의 화합물을 비활성 용매에서 -20 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 화학식 H2NR1의 아민으로 처리하여 제조할 수 있다. 전형적으로는, 톨루엔/아세트산에서 환류하면서 반응을 실시한다.
반응식 3, 단계 iii )
화학식 XII의 화합물은 화학식 XI의 화합물을 테트라히드로퓨란과 같은 비활성 용매 중에서, -100 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 리튬 트리에틸보로히드라이드와 같은 환원제로 처리한 후, 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 제조할 수 있다. 전형적으로는, 디클로로메탄/메탄올 중 25 ℃에서 나트륨 보로히드라이드로 처리한 후, cHCl로 처리하여 반응을 실시한다.
화학식 H2NR1의 아민은 상업적으로 이용가능하거나 또는 공지된 실험 방법으로 제조한다.
화학식 IX의 화합물은 하기 반응식 4에 제시된 것과 같이 제조할 수 있다 (식 중, R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고, R7은 화학식 I에서 앞서 정의된 것과 같고, W는 할로겐화물과 같은 이탈기, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드임).
Figure 112009067769086-PCT00018
반응식 4, 단계 i)
화학식 IX의 화합물 (식 중, R3은 H임)은 칼륨 에톡시드와 같은 염기의 존재 하에 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물 (식 중, R52는 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸) 또는 벤질기임)로 처리한 후, 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에, 메탄올과 같은 비활성 용매 중에서 유기 또는 무기 과산화물, 예컨대 t-부틸히드로퍼옥시드로 처리하여 제조할 수 있다. 전형적으로는, 톨루엔 중 디에틸 옥살레이트 및 나트륨 메톡시드로 0 ℃ 내지 25 ℃에서 처리한 후, 50 내지 65 ℃에서 메탄올 중 과산화수소 및 수산화칼륨으로 처리하여 반응을 실시한다.
반응식 4, 단계 ii )
화학식 IX의 화합물은 또한 화학식 XV의 화합물을 수소화나트륨과 같은 염기 및 구리 (I) 브로마이드와 같은 구리 촉매의 존재하에 화학식 XVI의 화합물 (식 중, R53은 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸) 또는 벤질임)로 처리한 후, 탈카르복실화 반응을 시켜 제조할 수 있다. 전형적으로는, 상기 탈카르복실화 반응은 cHCl에서 환류하면서 실시한다.
화학식 XII, XIII, XIV, XV 및 XVI의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 또는 공지된 실험 방법으로 제조한다.
화학식 I의 화합물은 공지된 화학을 사용하여 기타 화학식 I의 화합물로 변환될 수 있다.
Figure 112009067769086-PCT00019
예를 들어, 반응식 5에 제시된 것과 같이, 화학식 XVII의 화합물 (식 중, R55는 할로겐화물, 예컨대 브로마이드 또는 클로라이드임)은 화학식 XVIII의 화합물 (식 중, R56은 아민 또는 헤테로시클릴알킬임)로 변환될 수 있다. 적합한 아민 또는 활성화된 헤테로시클릴알킬기의 존재 하에, Pd(dppf)2Cl2와 같은 전이 금속 촉매 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 반응을 실시한다. 적합한 아민은 N-메틸-피페라진을 포함하고, 적합하게 활성화된 헤테로시클릴알킬은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (문헌 [Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705]에 기술된 것과 같이 제조함)를 포함한다. 구조 XVIII 중 이중 결합은 탄소상 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매의 존재 하에 수소로 처리하여 임의로 환원될 수 있다.
화학식 XXV의 화합물 (식 중, R1, R2, R4, R5, R7, R16 및 R17은 화학식 I에 정의된 것과 같고, R2는 H이고, R50은 카르복실산 또는 그의 유도체임)은 반응식 6에 제시된 것과 같이 제조할 수 있다. 카르복실산 R50의 적합한 유도체는 메틸 에스테르와 같은 C1-C6 알킬 에스테르 또는 아미드를 포함하여 R50은 CONHR6 (식 중, R6은 화학식 I에서 정의된 것과 같음)과 동등하다.
반응식 6, 단계 i)
화학식 XXI의 화합물 (식 중, R54는 C1-C6 알킬 또는 벤질이고, W는 이탈기 (예컨대, 브로마이드 또는 요오다이드)임)은 화학식 XX의 화합물을 100 ℃ 내지 200 ℃의 온도에서 활성화 시약, 예컨대 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드 및 트리알킬 오르토포르메이트로 처리하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 아세트산 무수물 또는 비활성 용매에서 실시할 수 있다. 전형적으로는, 120 ℃에서 아세트산 무수물 중 트리메틸 오르토포르메이트를 사용하여 반응을 실시한다.
반응식 6, 단계 ii )
화학식 XXII의 화합물은 80 ℃ 내지 200 ℃의 온도에서 화학식 XXI의 화합물을 수성 무기산, 예컨대 물 또는 알코올성 용매 중 황산 또는 염산으로 처리하여 제조할 수 있다. 전형적으로는, 환류하면서 메탄올 중 황산을 사용하여 반응을 실시한다.
반응식 6, 단계 iii )
화학식 XXIII의 화합물은 화학식 XXII의 화합물을 화학식 NH2R1의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 50 ℃ 내지 200 ℃의 온도에서 알코올을 용매로서 사용하여 실시할 수 있다. 전형적으로는, 환류하면서 메탄올에서 반응을 실시한다.
반응식 6, 단계 iv )
화학식 XXIV의 화합물은 반응식 1, 단계 i)에 기술된 것과 같이 화학식 XXIII의 화합물을 화학식 VI의 화합물 (식 중, R51은 보로네이트 에스테르 또는 산임)과 반응시켜 제조할 수 있다.
반응식 6, 단계 v)
화학식 XXV의 화합물은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응에 대해 기술된 것과 같은 방법을 사용하여 화학식 XXIV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 카르복실 에스테르 COOR54는 우선 산 또는 염기로 처리하여 카르복실산으로 가수분해될 수 있다. 전형적으로는, 상기 에스테르를 50 ℃에서 메탄올 중 수산화나트륨을 사용하여 가수분해시킨 후, 상기 산을 테트라히드로퓨란 중 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 아민 HNR16R17과 반응시킨다.
Figure 112009067769086-PCT00020
화학식 XX의 화합물은 반응식 4에 기술된 것과 같이 제조할 수 있다.
화학식 XXVIII의 화합물 (식 중, R1, R2, R4, R5, R7, R16 및 R17은 화학식 I에 정의된 것과 같고, R50은 카르복실산 또는 그의 유도체임)은 하기 반응식 7에 제시 된 것과 같이 제조할 수 있다. 카르복실산 R50의 적합한 유도체는 C1-C6 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르 또는 아미드를 포함하여, R50은 CONHR6 (식 중, R6은 화학식 I에서 정의된 것과 같음)과 동등하다.
반응식 7, 단계 i)
화학식 IV의 화합물 (식 중, R3은 H임)은 반응식 1, 단계 i)에 기술된 방법을 사용하여 화학식 V의 화합물 (식 중, R3은 H이고, W는 이탈기 (예컨대, 브로마이드 또는 요오다이드)임)을 화학식 VI의 화합물 (식 중, R51은 보로네이트 에스테르 또는 산임)과 반응시켜 제조할 수 있다.
반응식 7, 단계 ii )
화학식 XXVI의 화합물은 우선 용매에서, -20 내지 80 ℃의 온도에서, 포름아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-페닐-N-메틸포름아미드를 활성화제, 예컨대, 옥시클로라이드인 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, 25 내지 100 ℃의 온도에서 화학식 IV의 화합물로 처리하여 화학식 IV의 화합물 (식 중, R3은 H임)로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는, 0 ℃에서 N,N-디메틸 포름아미드 및 N,N-디메틸 포름아미드 중 옥시클로라이드인으로 반응을 실시한 후, IV의 존재 하에 80 ℃에서 가열한다.
반응식 7, 단계 iii )
화학식 XXVII의 화합물은 반응식 7, 단계 ii)에 기술된 방법을 사용하여 화학식 V의 화합물 (식 중, R3은 H임)로부터 제조할 수 있다.
반응식 7, 단계 iv )
화학식 XXVI의 화합물은 반응식 1, 단계 i)에 기술된 것과 같은 방법을 사용하여 화학식 XXVII의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
반응식 7, 단계 v)
화학식 XXVIII의 화합물은 화학식 XXVI의 화합물과 HNR16R17 사이의 환원성 아미노화 반응에 의해 제조할 수 있다. 환원성 아미노화 반응은 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 보로히드라이드의 존재 하에, 단독으로 또는 아세트산과 함께 극성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 디클로로메탄에서 실시한다. 전형적으로는, 실온에서 디클로로메탄 중 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 반응을 실시한다.
Figure 112009067769086-PCT00021
화학식 XXX의 화합물 (식 중, R1, R2, R4, R5, R7, R16 및 R17은 화학식 I에서 기술된 것과 같고, R50은 상기 기술된 것과 같음)은 하기 반응식 8에 제시된 것과 같이 제조할 수 있다.
Figure 112009067769086-PCT00022
반응식 8, 단계 i)
화학식 XXIX의 화합물 (식 중, W는 이탈기, 예컨대 할로겐화물 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드)임)은 화학식 IV의 화합물 (식 중, R3은 H임)의 친전자성 치환 반응에 의해 제조할 수 있다. 친전자성 치환 반응은 친전자성 할로겐의 적합한 공급원, 예컨대 브롬, 요오드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, HOBr 또는 요오드 모노클로라이드로 실시한다. 일반적으로, 염화 제2철 또는 아세트산과 같은 산촉매가 요구된다. 전형적으로는 W가 Br인 경우, 실온에서 아세트산 중 브롬을 사용하여 반응을 실시한다.
반응식 8, 단계 ii )
화학식 XXX의 화합물은 화학식 XXIX의 화합물을 전이 금속 촉매, 예컨대 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (Pd-118)의 존재 하에 비활성 분위기 하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 중에서, 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서, 알릴 알코올로 처리한 후, 계내 환원성 아미노화 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 환원성 아미노화 반응은 일반적으로 화학식 R16R17NH의 적합한 아민 및 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 보로히드라이드를 첨가하여 실시한다. 전형적으로는, 70 ℃에서 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (Pd-118)를 사용하여 N,N-디메틸포름아미드에서 반응을 실시한다. 수성 염산을 첨가하고 여과한 후, 화학식 R16R17NH의 적합한 아민 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가한다.
화학식 HNR16R17의 아민은 상업적으로 이용가능하거나 또는 공지된 실험 방법으로 제조한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드의 제조 방법을 하기와 같이 제공한다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물 (식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 화학식 I에서 정의된 것과 같고, R50은 카르복실산 또는 그의 유도체 (예컨대, 메틸 에스테르 또는 산 클로라이드)임)을 비활성 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 테트라히드로퓨란)에서 하기 화학식 III의 아민 (식 중, R6은 화학식 I에서 정의된 것과 같음) 과 반응시키거나; 또는
<화학식 II>
Figure 112009067769086-PCT00023
<화학식 III>
H2NR6
(b) R3이 CH2NR16R17인 경우, 하기 화학식 XXXI의 화합물 (식 중, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에서 정의된 것과 같음)을 적합한 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 디클로메탄과 같은 비활성 용매 중에서 화학식 HNR16R17의 아민 (식 중, R16 및 R17은 화학식 I에 정의된 것과 같음)과 반응시키고;
Figure 112009067769086-PCT00024
임의로 (a) 또는 (b) 후, 수득한 화합물을 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드로 변환시킨다.
본 발명의 제조에 있어서, 출발 시약 또는 중간체 화합물의 일부 관능기, 예컨대 히드록실, 카르복실, 아미노 또는 락탐기는 보호기로 보호할 필요가 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 일정 단계에서 하나 이상의 보호기의 제거를 포함할 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)] 및 ['Protecting Groups', P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 제약, 특히 p38 키나제 억제제로서의 활성을 갖는다. 상기 화합물로 치료될 수 있는 질환 및 증상은 하기를 포함한다:
1. 호흡기도: 기도의 폐쇄성 질환, 예를 들어 천식, 예컨대 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발된 천식, 약물-유발된 천식 (아스피린 및 NSAID-유발된 천식 포함) 및 먼지-유발된 천식 (간헐성 및 지속성 천식 둘 다, 및 모든 중증도의 천식), 및 기타 원인의 기도 과민반응; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 원인불명의 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법의 합병증으로 나타나는 섬유증, 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 국균증, 및 기타 진균성 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관의 혈관염성 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 치 료; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 다년성 및 계절성 알레르기성 비염, 예컨대 신경성 비염 (건초열); 비측 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 감기, 및 호흡기 합포체 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스에 의한 감염;
2. 골 및 관절: 골관절염/골관절증과 관련되거나 또는 이를 포함하는 관절염 (원발성 및 속발성 모두), 예를 들어 선천성 고관절 이형성증; 자궁경부 및 요추 척추염, 및 요통 및 경부통; 류마티스성 관절염 및 스틸병; 혈청반응음성 척추관절증, 예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화된 척추관절증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절증, 및 골 장애, 예를 들어 결핵, 예컨대 포츠병 및 폰셋 증후군; 급성 및 만성 결정-유발된 활막염, 예컨대 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 아파타이트 관련 힘줄, 점액낭 및 활액 염증; 베체트병; 원발성 및 속발성 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 경피증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 및 미분화된 결합 조직 질환; 염증성 근증, 예컨대 피부근염 및 다발성 근염; 측두 관절염; 소아 관절염, 예컨대 특발성 염증성 관절염 (관절 분포 및 관련 증후군에 상관없음), 및 류마티스열 및 그의 전신 합병증; 혈관염, 예컨대 거대 세포 동맥염, 타카야수 동맥염, 처크-스트라우스 증후군, 결절성 다발동맥염, 미세 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 한성글로불린 및 파라프로테인과 관련된 혈관염; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰즈 증후군, 및 가족성 아일랜드 열, 키쿠치병; 약물-유발된 관절통, 건염 및 근증;
3. 손상 [예를 들어, 운동 손상] 또는 질환으로 인한 근골격 장애의 통증 및 결합 조직 재형성: 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 기타 관절 질환 (예컨대, 추간판 변성 또는 측두하악 관절 변성), 골 재형성 질환 (예컨대, 골다공증, 파젯병 또는 골괴사), 다발연골염, 경피증, 혼합 결합 조직 장애, 척추관절증 또는 치주 질환 (예컨대, 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병, 및 지연형 과민성 반응; 식물성피부염 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 위축성 경화 태선, 괴저성 농피증, 피부 유육종, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 모두); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성 병소; 약물-유발된 장애, 예컨대 고정 약진;
5. 눈: 안검염; 결막염, 예컨대 다년성 및 춘계 알레르기성 결막염; 홍채염; 전포도막염 및 후포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감성 안염; 유육종증; 감염, 예컨대 바이러스, 진균 및 세균 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 식도염, 예컨대 역류성 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 대장염, 예컨대 궤양성 대장염, 직장염, 항문 소양증; 복강질환, 과민성 장 증후군, 및 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 음식물-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 간염, 예컨대 자가면역 간염, 알코올성 간염 및 바이러스성 간염; 간의 섬유증 및 경변증; 담낭염; 췌장염 (급성 및 만성 모두);
8. 비뇨생식기: 신염, 예컨대 간질성 및 사구체 신염; 신장 증후군; 방광염, 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너 (Hunner) 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음질염; 페이로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);
9. 동종이식 거부반응: 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 또는 뒤이은 수혈에 따른 급성 및 만성 거부반응; 또는 숙주 질환에 대한 만성 이식편 거부반응;
10. CNS: 알츠하이머병 및 기타 치매 장애, 예컨대 CJD 및 nvCJD; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 뇌 아테롬성경화증 및 혈관염; 측두 동맥염; 중증 근무력증; 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 기원에 상관없이 급성, 간헐성 또는 지속성 통증 모두), 예컨대 내장통, 두통, 편두통, 삼차 신경통, 비전형적 안면통, 관절통 및 골통, 암 및 종양 침습으로 인한 통증, 신경병성 통증 증후군, 예컨대 당뇨병성, 포진후 및 HIV-관련 신경병증; 신경유육종증; 악성, 감염성 또는 자가면역 과정의 중추 신경계 및 말초 신경계 합병증;
11. 기타 자가면역 및 알레르기성 장애, 예컨대 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소 자반병, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항인지질 증후군;
12. 염증성 또는 면역학적 성분과 관련된 기타 장애, 예컨대 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 방종양성 증후군;
13. 심혈관: 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성경화증; 심막염; 심근염, 염증성 및 자가면역 심근증, 예컨대 심근성 유육종; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염, 예를 들어 감염성 (예컨대, 매독성); 혈관염; 정맥염 및 혈전증을 비롯한 근위 정맥 및 말초 정맥의 장애, 예컨대 심정맥 혈전증, 및 정맥류의 합병증;
14. 종양: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양 등을 비롯한 통상적인 암, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프계 증식 계통에 영향을 미치는 악성 종양, 예컨대 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발 및 방종양성 증후군의 예방 및 치료 포함; 및
15. 위장관: 복강질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 현미경적 대장염, 불확정 대장염, 과민성 장 장애, 과민성 장 증후군, 비-염증성 설사, 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 음식물-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진.
따라서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한, 상기 정의된 것과 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 또는 IH의 화합물을 추가로 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법"은 또한 달리 구체적으로 나타내지 않는 다면 "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"도 이와 마찬가지로 해석되어야 한다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 정의된 것과 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 겪고 있거나 또는 겪을 위험이 있는 포유동물에서 질환 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) (예컨대, 비가역적 COPD)의 치료용 의약의 제조에 있어서, 상기 정의된 것과 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 또는 IH의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 천식 치료용 의약의 제조에 있어서, 상기 정의된 것과 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 또는 IH의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) (예컨대, 비가역적 COPD)을 치료하기 위한, 상기 정의된 것과 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 또는 IH의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 천식의 치료를 위한, 상기 정의된 것과 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 또는 IH의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 것과 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 또는 IH의 화합물을 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) (예컨대, 비가역적 COPD)의 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 온혈동물에서, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 것과 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 또는 IH의 화합물을 천식의 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 온혈동물에서, 천식의 치료 방법을 제공한다.
인간을 비롯한 온혈 동물의 치료에 본 발명의 화합물을 사용하기 위해서, 상기 성분은 통상적으로 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로서 제제화된다.
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 상기 정의된 것과 같은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가적인 측면에서, 본 발명은 활성 성분을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 전체 조성물을 기준으로, 예를 들어 0.05 내지 99 중량％, 예컨대 0.05 내지 80 중량％, 예를 들어 0.10 내지 70 중량％, 예컨대 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분을 포함할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 치료하고자 하는 질환 상태에 대해 표준 방식으로, 예를 들어 국소 (예컨대, 폐 및/또는 기도에 또는 피부에), 경구, 직장 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 에어로졸, 건식 분말 제제, 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제, 과립제, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액, (지질) 에멀젼, 분산성 산제, 좌제, 연고, 크림, 적제 및 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 제형으로 경구 투여에 적합한 것, 예 를 들어 0.1 mg 내지 1 g의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐제이다.
또다른 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 적합한 것이다. 각 환자는, 예를 들어 0.01 mgkg-1 내지 100 mgkg-1의 화합물, 예를 들어 0.1 mgkg-1 내지 20 mgkg-1의 본 발명의 화합물을 정맥내, 피하 또는 근육내 투여받을 수 있으며, 상기 조성물은 하루에 1회 내지 4회 투여된다. 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량은 볼루스 주사에 의해 제공될 수 있다. 별법으로, 정맥내 투여량은 일정 시간에 걸친 연속 주입에 의해 제공될 수 있다. 별법으로, 각 환자는 1일 비경구 투여량에 거의 동일한 1일 경구 투여량을 받을 것이며, 상기 조성물은 하루에 1회 내지 4회 투여된다.
본 발명의 또다른 적합한 제약 조성물은 호흡기 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 또는 천식을 치료할 때, 본 발명의 화합물을 투여하는데 특히 유용한 방법인 흡입 투여에 적합한 것이다. 흡입으로 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물은 μg 범위 내의 투여량에서, 예를 들어 0.1 내지 500 μg, 0.1 내지 50 μg, 0.1 내지 40 μg, 0.1 내지 30 μg, 0.1 내지 20 μg, 0.1 내지 10 μg, 5 내지 10 μg, 5 내지 50 μg, 5 내지 40 μg, 5 내지 30 μg, 5 내지 20 μg, 5 내지 10 μg, 10 내지 50 μg, 10 내지 40 μg, 10 내지 30 μg, 또는 10 내지 20 μg의 활성 성분으로 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 것과 같은 본 발명의 화합물을 포함하는, 흡입 투여를 위해 제제 화된 제약 조성물이 제공된다.
흡입에 의해 투여하는 경우, 정량식 흡입기기를 사용하여 적합한 추진제에 분산시킨 활성 성분을 에탄올과 같은 추가 부형제, 계면활성제, 윤활제 또는 안정화제와 함께 또는 단독으로 투여할 수 있다. 적합한 추진제는 탄화수소, 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로알칸 (예를 들어, 헵타플루오로알칸) 추진제, 또는 임의의 그러한 추진제의 혼합물을 포함한다. 바람직한 추진제는 P134a 및 P227이고, 각각은 단독으로, 또는 기타 추진제 및/또는 계면활성제 및/또는 기타 부형제와 조합하여 사용할 수 있다. 분무시킨 수성 현탁액은, 또는 바람직하게는 용액은 또한 적합한 pH 및/또는 긴장도 조절과 함께, 또는 없이, 단위-용량 또는 다중-용량 제제로서 적용할 수 있다.
건식 분말 흡입기는 활성 성분을 단독으로 또는 제약상 허용가능한 담체와 함께 투여하기 위해서 사용될 수 있고, 후자의 경우 미세 분말 또는 규칙 혼합물로서 사용된다. 건식 분말 흡입기는 단위-용량 또는 다중-용량일 수 있고, 건식 분말 또는 분말-함유 캡슐을 이용할 수 있다.
정량식 흡입기, 분무기 및 건식 분말 흡입기기는 공지되어 있고, 그러한 다양한 기기들이 이용가능하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 또는 열거된 하나 이상의 상태를 치료하기 위한 또다른 치료제(들)과의 조합 제제로서 투여되는 조합 요법에 관한 것이다.
특히, 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환 (이에 한정되지는 않음)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 하기 열거된 작용제와 조합할 수 있다:
비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예컨대 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소 또는 전신 적용됨) (예를 들어, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제 산화질소 공여자 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 기타 비경구 또는 경구 금 제제; 진통제; 디아세레인; 관절내 요법제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 시토킨 또는 시토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (SOCS 시스템의 조절제와 같은 시토킨 신호전달 경로에 작용하는 작용제를 포함함), 예컨대 알파-인터페론, 베타-인터페론 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 제I형 (IGF-1); 인터류킨 (IL), 예컨대 IL1 내지 IL17, 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 면역글로불린 분자 (예컨대, 에타너셉트) 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린과의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 B-림프구를 표적으로 하는 모노클로날 항체 (예컨대, CD20 (리툭시맙), MRA-aIL16R 및 T-림프구, CTLA4-Ig, HuMax Il-15)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 케모킨 수용체 기능 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 부류의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 부류의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 부류의 경우)의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 겔라티나제 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제 (독시시클린과 같은 작용제 포함)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트 (Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카 (Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2- 시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAYx1005와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복시미다미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (CGP 45715A) 및 BAYx7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 포스포디에스터라제 (PDE) 억제제, 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; 선택적 PDE 동위효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제 (이소형 PDE4D의 억제제) 또는 PDE5 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴과의 조합에 관한 것이다 (경구, 국소 또는 비경구로 적용됨).
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 양성자 펌프 억제제 (예컨대, 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 히스타민 제4형 수용체 길항제와의 조합 물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 효능제, 혈관수축 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 항콜린성 작용제, 예컨대 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 베타-아드레날린 수용체 효능제 (베타 수용체 아형 1-4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤, 또는 이들의 키랄 거울상이성질체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트와의 조합물에 관 한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조절하는 작용제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 면역글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (예를 들어, 오말리주맙)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 또다른 전신 또는 국소-적용 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 아미노살리실레이트 및 술파피리딘, 예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진; 및 면역조절제, 예컨대 티오퓨린, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 항균제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라시클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입용 아미노글리코시드; 항바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 심혈관 작용제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 저하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈액 세포 형태 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 CNS 작용제, 예를 들어 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사질린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 또는 뉴런성 산화질소 합성효소의 억제제), 또는 항-알츠하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 급성 또는 만성 동통 치료제, 예컨대 중추 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어, 오피오이드 또는 그의 유도체), 카르밤아제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 기타 항우울제, 파라세타몰 또는 비-스테로이드성 소염제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 비경구 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제, 예컨대 리그노카인 또는 그의 유도체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 랄록시펜과 같은 호르몬제 또는 알렌드로네이트와 같은 바이포스포네이트를 비롯한 항-골다공증제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) 부착 분자 억제제, 예컨대 VLA-4 길항제; (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 (예컨대, Btk, Itk, Jak3 또는 MAP)의 억제제 (예를 들어, 게피티닙 (Gefitinib) 또는 이마티닙 (Imatinib) 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어, MAP 키나제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절에 관여하는 키나제 (예컨대, 실린 의존성 키나제)의 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B1- 또는 B2-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산 배설제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구-대식구 콜로니 자극인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타치키닌 NK1 또는 NK3 수용체 길항제, 예컨대 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예컨대 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유발된 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포에서 발현되는 화학주성인자 수용체-상동성 분자 (예컨대, CRTH2 길항제); (xxiv) P38의 억제제; (xxv) 톨 (Toll)-유사 수용체 (TLR)의 기능 조절제; (xxvi) 퓨린 작 용성 수용체의 활성 조절제, 예컨대 P2X7; 또는 (xxvii) NFkB, API 또는 STATS와 같은 전사 인자 활성화 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 기존의 암 치료용 치료제와 조합하여 사용할 수 있으며, 예를 들어 적합한 치료제로 하기를 포함한다:
(i) 의학적 종양 연구에 사용되는 것과 같은 항증식/항신생물성 약물 또는 그의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 안티폴레이트, 예컨대 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘 또는 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테레); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세릴린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침습을 억제하는 작용제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테나제 억제제 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성화인자 수용체 기능 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예컨대, 항-erbb2 항체 트라스투주맙, 또는 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 상피 성장 인자류의 억제제 (예를 들어, EGFR류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자류의 억제제 또는 간세포 성장 인자류의 억제제;
(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙, WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 또는 WO 98/13354에 개시된 화합물), 또는 또다른 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제 또는 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 또는 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 어느 하나에 대해 지시된 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 비정상적인 유전자, 예컨대 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하기 위한 방법, GDEPT (유전자-지시된 효소 전구약물 요법) 방법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 방법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 방법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제; 또는
(ix) 면역치료 방법에 사용되는 작용제, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 방법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토킨에 의한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 방법, 시토킨-형질감염된 수상돌기 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 방법, 시토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항-이디오타입 (idiotype) 항체를 사용하는 방법에 사용되는 작용제.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 상기 기술된 것과 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 또는 IH의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드인 제1 활성 성분 및 하기로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 조 합물로 포함하는 제약 제품을 제공한다:
● 포스포디에스터라제 억제제,
● β2-아드레날린 수용체 효능제,
● 케모카인 수용체 기능 조절제,
● 프로테아제 억제제,
● 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제,
● 항콜린성 작용제 및
● 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제.
상기 실시양태에 따른 제약 제품은, 예를 들어, 혼합물 내에 제1 및 추가의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물일 수 있다. 별법으로, 상기 제약 제품은, 예를 들어, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기에 적합한 별도의 제약 제제로 제1 및 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다.
상기 실시양태의 제약 제품은 특히 호흡기 질환, 예컨대 천식, COPD 또는 비염을 치료하는데 사용된다.
상기 실시양태에 따른 제약 제품에서 사용될 수 있는 포스포디에스터라제 억제제의 예로는 PDE4 억제제, 예컨대 이소형 PDE4D 억제제, PDE3 억제제 및 PDE5 억제제를 포함한다. 예로는 하기 화합물들을 포함한다:
(Z)-3-(3,5-디클로로-4-피리딜)-2-[4-(2-인다닐옥시-5-메톡시-2-피리딜]프로펜니트릴,
N-[9-아미노-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조 디아제핀-3(R)-일]피리딘-3-카르복스아미드 (CI-1044),
3-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-N-[3-(메틸술포닐)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
(1S-엑소)-5-[3-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시)-4-메톡시페닐]테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (아티조람),
N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (AWD-12-281),
β-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 (CDC-801),
N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드 (CI-1018),
시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산 (실로밀라스트),
8-아미노-1,3-비스(시클로프로필메틸)크산틴 (시팜필린),
N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-8-메톡시-5-퀴놀린카르복스아미드 (D-4418),
5-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤질리덴)-2-이미노티아졸리딘-4-온 (다르부펠론),
2-메틸-1-[2-(1-메틸에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1-프로판온 (이부딜라스트),
2-(2,4-디클로로페닐카르보닐)-3-우레이도벤조퓨란-6-일 메탄술포네이트 (리 리밀라스트),
(-)-(R)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (메소프람),
(-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조[c][1,6]나프티리딘 (푸마펜트린),
3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드 (로플루밀라스트),
로플루밀라스트의 N-옥시드,
5,6-디에톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (티베넬라스트),
2,3,6,7-테트라히드로-2-(메시틸이미노)-9,10-디메톡시-3-메틸-4H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 (트레퀸신) 및
3-[[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-메틸]-N-에틸-8-(1-메틸에틸)-3H-퓨린-6-아민 (V-11294A).
상기 실시양태에 따라 제약 제품에서 사용될 수 있는 β2-아드레날린 수용체 효능제의 예로는 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰 (예를 들어, 술페이트로서), 포르모테롤 (예를 들어, 푸마레이트로서), 살메테롤 (예를 들어, 지나포에이트로서), 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 (예를 들어, 메실레이트로서), 피르부테롤 또는 인다카테롤을 포함한다. 상기 실시양태의 β2-아드레날린 수용체 효능제는 지속-작용성 β2-효능제, 예를 들어 살메테롤 (예를 들어, 지나포에이트로서), 포르모테롤 (예를 들어, 푸마레이트로서), 밤부테 롤 (예를 들어, 히드로클로라이드로서), 카르모테롤 (TA 2005, 2(1H)-퀴놀론, 8-히드록시-5-[1-히드록시-2-[[2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸에틸]-아미노]에틸]-모노히드로클로라이드, [R-(R*,R*)]로서 화학적으로 식별되고, 또한 화학초록서비스 (Chemical Abstract Service) 등록 번호 137888-11-0으로 식별되고, 미국 특허 No 4,579,854에 공개됨), 인다카테롤 (CAS no 312753-06-3; QAB-149), 포름아닐리드 유도체, 예를 들어 WO 2002/76933에 공개된 것과 같은 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}-부틸)-벤젠술폰아미드, 벤젠술폰아미드 유도체, 예를 들어 WO 2002/88167에 공개된 것과 같은 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시-메틸)페닐]에틸}아미노)-헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, WO 2003/042164 및 WO 2005/025555에 공개된 것과 같은 아릴 아닐린 수용체 효능제, WO 2004/032921 및 US 2005/222144에 공개된 것과 같은 인돌 유도체, 화합물 GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 및 GSK 678007일 수 있다.
상기 실시양태에 따라 제약 제품에 사용될 수 있는 케모카인 수용체 기능 조절제의 예로는 CCR1 수용체 길항제를 포함한다.
상기 실시양태에 따라 제약 제품에 사용될 수 있는 프로테아제 억제제의 예로는 호중구 엘라스타제의 억제제 또는 MMP12의 억제제를 포함한다.
상기 실시양태에 따라 제약 제품에 사용될 수 있는 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제의 예로는 부데소니드, 플루티카손 (예를 들어, 프로피오네이트 에스테르), 모메타손 (예를 들어, 푸로에이트 에스테르), 베클로메타손 (예를 들어, 17-프로피오네이트 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르로서), 시클레소니드, 로테프레드놀 (예를 들어, 에타보네이트로서), 에티프레드놀 (예를 들어, 디클로아세테이트로서), 트리암시놀론 (예를 들어, 아세토니드로서), 플루니솔리드, 조티카손, 플루목소니드, 로플레포니드, 부틱소코르트 (예를 들어, 프로피오네이트 에스테르로서), 프레드니솔론, 프레드니손, 티프레단, 스테로이드 에스테르, 예를 들어 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티온산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티온산 S-(2-옥소-테트라히드로-퓨란-3S-일) 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티온산 S-플루오로메틸 에스테르, DE 4129535에 따른 스테로이드 에스테르, WO 2002/00679, WO 2005/041980에 따른 스테로이드, 또는 GSK 870086, GSK 685698 및 GSK 799943에 따른 스테로이드를 포함한다.
상기 실시양태에 따라 제약 제품에 사용될 수 있는 항콜린성 작용제의 예로는, 예를 들어 무스카린 수용체 길항제 (예컨대, M1, M2 또는 M3 길항제, 특히 M3 길항제), 예를 들어 이프로트로피움 (예컨대, 브로마이드로서), 티오트로피움 (예컨대, 브로마이드로서), 옥시트로피움 (예컨대, 브로마이드로서), 톨테로딘, 피렌제핀, 텔렌제핀, 글리코피로늄 브로마이드 (예컨대, R,R-글리코피로늄브로마이드, 또는 R,S- 및 S,R-글리코피로늄 브로마이드의 혼합물); 메펜솔레이트 (예컨대, 브 로마이드로서), 퀴누클리딘 유도체, 예컨대 US 2003/0055080에 공개된 것과 같은 3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아-바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, WO 2003/087096 및 WO 2005/115467 및 DE 10050995에 공개된 것과 같은 퀴누클리딘 유도체; 또는 GSK 656398 또는 GSK 961081을 포함한다.
상기 실시양태에 따라 제약 제품에 사용될 수 있는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제의 조절제의 예로는 WO2006/046916에 기술된 것들을 포함한다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예로 추가로 설명된다. 실시예에서, NMR 스펙트럼은 300 또는 400 MHz의 양성자 주파수에서 배리언 유너티 이노바 (Varian Unity Inova) 분광계로 측정하였다. MS 스펙트럼은 휴렛 패커드 (Hewlett Packard) HP1100 MSD G1946A 분광계로 측정하였다. 정제용 HPLC 분리는 워터스 시메트리 (Waters Symmetry)® 또는 XBridge® 컬럼 또는 0.1% 수성 트리플루오로아세트산, 0.1% 수성 암모니아 또는 0.1% 암모늄 아세테이트를 수성상으로서, 아세토니트릴 또는 메탄올을 유기상으로서 사용하는 페노메넥스 제미니 (Phenomenex Gemini)® 컬럼으로 실시하였다. SCX 및 NH2 수지는 배리언 인코퍼레이티드로부터 구하였다. CEM 디스커버 마이크로웨이브 (Discover Microwave)를 사용하여 마이크로웨이브 조사로 반응물을 가열하였다. MDL 정보 시스템 AutoNom 프로그램을 사용하여 화합물을 명명하였다.
하기 약어들을 사용하였다:
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
THF: 테트라히드로퓨란
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DCM: 디클로로메탄
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Pd-118: 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드
Pd(dppf)2Cl2: CH2Cl2와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 착체
도 1: 실시예 47 다형체 A의 X-선 분말 회절 유형
도 2: 실시예 60 다형체 A의 X-선 분말 회절 유형
도 3: 실시예 78 다형체 A의 X-선 분말 회절 유형
도 4: 실시예 88 다형체 A의 X-선 분말 회절 유형
중간체 1
6- 브로모 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112009067769086-PCT00025
표제 화합물을 EP0526402에 기술된 것과 같이 제조하였다.
중간체 2
3-보로노-4- 메틸 -벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00026
표제 화합물을 문헌 [Organic Letts., 2006, 8, 305]에 기술된 것과 같이 제조하였다.
중간체 3
4- 메틸 -3-(1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00027
6-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.5 g) (중간체 1), 3-보로노-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (0.5 g) (중간체 2), 탄산칼륨 (0.6 g) 및 건식 DMF (10 mL)를 질소 하에 실온에서 교반하였다. 이후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (200 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 95 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물이 실온으로 냉각하도록 둔 후, 묽은 염산에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하 였다. 유기물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 1:1 에틸 아세테이트/이소헥산)하여 표제 화합물 (0.45 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00028
중간체 4
3-(2-벤질-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-4- 메틸 -벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00029
중간체 3 (0.45 g)을 건식 DMF (10 mL)에 용해시킨 후, 60% 수소화나트륨 (70 mg)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 벤질 브로마이드 (0.2 mL)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 추가로 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 1:4 에틸 아세테이트:이소헥산)하여 표제 화합물 (0.5 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00030
중간체 5
3-(2-벤질-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-4- 메틸 -벤조산
Figure 112009067769086-PCT00031
중간체 4 (0.5 g), 수산화리튬 일수화물 (0.1 g), 메탄올 (20 mL) 및 물 (4 mL)을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키자마자, 반응물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다.
중간체 6
3-(2-벤질-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-4- 메틸 - 벤조일 클로라이드
Figure 112009067769086-PCT00032
중간체 5 (0.4 g)를 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시킨 후, 옥살릴 클로라이드 (0.5 mL) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에 서 12 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
실시예 1
3-(2-벤질-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤 즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00033
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 6 (0.2 g)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 시클로프로필아민 (1 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 1:1 에틸 아세테이트:이소헥산)하여 표제 화합물을 고체 (120 mg)로서 수득하였다.
실시예 2
3-(2-벤질-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-N-에틸-4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00035
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 6 (0.2 g)을 THF (5 mL) 중 2.0 M 에틸아민의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 1:1 에틸 아세테이트:이소헥산)하여 표제 화합물을 고체 (100 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00036
실시예 3
3-[2-(4- 브로모 -벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일-N- 시클로프로필 -4-메틸- 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00037
i) 3-[2-(4- 브로모 -벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]-4- 메틸 -벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00038
60% 수소화나트륨 (70 mg)을 건식 DMF (10 mL) 중 중간체 3 (0.45 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반한 후, 4-브로모벤질 브로마이드 (0.45 g)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 4:1 에틸 아세테이트:이소헥산)하여 부제 화합물 (0.45 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00039
ii ) 3-[2-(4- 브로모 -벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00040
THF (0.9 mL) 중 2.0 M 이소프로필마그네슘 클로라이드를 THF (5 mL) 중 시클로프로필아민 (0.18 mL)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5분간 교반한 후, 건식 THF (3 mL) 중 실시예 3, 단계 (i) (0.2 g)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실 온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 1:1 에틸 아세테이트:이소헥산)하여 표제 화합물을 고체 (0.18 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00041
실시예 4
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-벤질]-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일}- 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00042
(i) 4- 메틸 -3-{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-벤질]-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일}-벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00043
1,4-디옥산 (10 mL) 중 실시예 3, 단계 (i) (0.2 g), N-메틸피페라진 (0.13 g), 탄산세슘 (0.42 g), 팔라듐 (II) 아세테이트 (10 mg), BINAP (30 mg)을 100 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 냉각하도록 둔 후, 감압 하에 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 5:95 메탄올:디클로로메탄)하여 부제 화합물 (40 mg)을 수득하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
( ii ) N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-{2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-벤질]-1-옥소-1,2-디 히 드로-이소퀴놀린-6-일}- 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00044
상기 표제 화합물을 단계 (i)의 생성물을 사용하여 실시예 3, 단계 (ii)에 기술된 것과 같이 제조하였다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 5:95 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물을 고체 (17 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00045
실시예 5
N- 시클로프로필 -3-[2-(4- 메탄술포닐 -벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]-4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00046
(i) 3-[2-(4- 메탄술포닐 -벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]-4- 메틸 -벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00047
상기 부제 화합물을 중간체 3 및 1-클로로메틸-4-메탄술포닐-벤젠을 사용하여 실시예 3, 단계 (i)에 대해 기술된 것과 같이 제조하였다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 1:1 에틸 아세테이트:이소헥산)하여 부제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00048
( ii ) N- 시클로프로필 -3-[2-(4- 메탄술포닐 -벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]-4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00049
상기 표제 화합물을 단계 (i)의 생성물을 사용하여 실시예 3, 단계 (ii)에 기술된 것과 같이 제조하였다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 2:98 메탄올:디클로로메 탄)하여 표제 화합물을 고체 (0.12 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00050
실시예 6
4-{4-[6-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일메틸]- 페닐 }-3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1- 카르복실산 , tert -부틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00051
(i) 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]- 디옥사보롤란 -2-일)-3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1- 카르복실산 , tert -부틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00052
상기 부제 화합물을 문헌 [Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705]에 기술된 것과 같이 제조하였다.
( ii ) 4-{4-[6-(5- 메톡시카르보닐 -2- 메틸 - 페닐 )-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일 메틸 ]- 페닐 }-3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1- 카르복실산 , tert -부틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00053
DMF (10 mL) 중 실시예 3, 단계 (i) (0.59 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (단계 (i)) (0.4 g), 탄산칼륨 (0.53 g), Pd(dppf)2Cl2 (100 mg)를 75 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 냉각하도록 둔 후, 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 1:3 에틸 아세테이트:이소헥산)하여 부제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00054
( iii ) 4-{4-[6-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2- 일메틸 ]- 페닐 }-3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1- 카르복실산 , tert -부틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00055
상기 표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물을 사용하여 실시예 3, 단계 (ii)에 기술된 것과 같이 제조하였다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 1:1 에틸 아세테이트:이소헥산)하여 표제 화합물을 고체 (0.24 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00056
실시예 7
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[1-옥소-2-{4-(1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)-벤질}-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]- 벤즈아미드 , 히드로클로라이드
Figure 112009067769086-PCT00057
메탄올 (10 mL) 중 실시예 6, 단계 (iii) (0.2 g)의 용액을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4.0 M HCl로 처리하고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고 여과한 후 생성물을 고체 (80 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00058
실시예 8
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[1-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-벤질)-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]- 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00059
10% Pd/C (20 mg)를 에탄올 (20 mL) 중 실시예 7 (60 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 3 바 (Barr)에서 수소화 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (고체, 50 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00060
상기 물질 (40 mg)을 추가로 정제 (용리액으로서 아세토니트릴:0.1% 수성 암모니아를 사용하는 HPLC)하여 표제 화합물을 유리 염기 (고체, 30 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00061
실시예 9
N- 메톡시 -4- 메틸 -3-[1-옥소-2-[4-(1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)-벤질]-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]- 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00062
메톡실아민 히드로클로라이드 (0.12 g)를 THF (10 mL) 중 실시예 6, 단계 (ii) (0.4 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반한 후, THF (1 mL) 중 2.0 M 이소프로필마그네슘 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 추가 분량의 THF (1 mL) 중 2.0 M 이소프로필마그네슘 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 2.0 M HCl (20 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제 (SiO2, 용리액으로서 10:90:1 메탄올:디클로로메탄:수성 암모니아)하여 표제 화합물을 고체 (22 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00063
실시예 10
N- 시클로프로필 -3-{2-[3-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-벤질]-1-옥소-1,2- 디히 드로 -이소퀴놀린-6-일}-4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00064
(i) [3-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )- 페닐 ]-메탄올
Figure 112009067769086-PCT00065
탄산세슘 (15.4 g)을 DMF (80 mL) 중 3-히드록시메틸-페놀 (3 g)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물에 (3-클로로-프로필)-디메틸-아민 히드로클로라이드 (4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 냉각하도록 두었다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 5:95 메탄올:디클로로메탄)하여 부제 화합물 (1 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00066
( ii ) [3-(3- 클로로메틸 - 페녹시 )-프로필]-디메틸-아민
Figure 112009067769086-PCT00067
티오닐 클로라이드 (0.5 mL)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 실시예 10, 단계 (i) (1 g)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 생성물을 히드로클로라이드 염 (1 g)으로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
( iii ) 3-(2-[3-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-벤질]-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일}-4- 메틸 -벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00068
상기 부제 화합물을 중간체 3 및 단계 (ii)의 생성물을 사용하여 중간체 4에 대해 기술된 것과 같이 제조하였다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 5:95 메탄올:디클로로메탄)하여 부제 화합물 (0.1 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00069
( iv ) N- 시클로프로필 -3-[2-[3-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-벤질]-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00070
상기 표제 화합물을 단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 3, 단계 (ii)에 대해 기술된 것과 같이 제조하였다. 정제 (SiO2, 용리액으로서 10:90 메 탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물을 고체 (0.35 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00071
실시예 11
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)- 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00072
THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2 M, 0.4 mL)의 용액을 THF (2 mL) 중 4-메틸-3-(1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-벤조산, 메틸 에스테르 (중간체 3) (76 mg) 및 시클로프로필아민 (0.15 mL)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (40 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00073
실시예 12
3-(2-알릴-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00074
수소화나트륨 (75 mg, 오일 중 60%)을 4-메틸-3-(1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-벤조산, 메틸 에스테르 (중간체 3) (250 mg), 메틸 아세테이트 (0.5 mL) 및 DMF (5 mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반하였다. 알릴 브로마이드 (0.5 mL)를 주사기로 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 조질의 에스테르를 수득하였다. 상기 에스테르를 THF (5 mL) 및 시클로프로필아민 (0.3 mL)으로 처리하였다. THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2 M, 0.4 mL)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물 (380 mg)을 수득하였다. 조 생성물의 샘플 (80 mg)을 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 분석 샘플을 고체 (45 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00075
실시예 13
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-[1-옥소-2-(3- 피롤리딘 -1-일-프로필)-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]- 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00076
보란-테트라히드로퓨란 착체 (1 M, 3 mL)를 -78 ℃에서 THF (5 mL) 중 3-(2-알릴-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (실시예 12) (0.3 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 내지 -10 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 밤새 냉동고에 두었다. 물 (3 mL)을 0 ℃에서 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가한 후 (격렬한 가스 발생), 5 M NaOH (3 mL) 및 과산화수소 (35%, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체 티오황산나트륨 (5 g)을 첨가한 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 알코올 혼합물을 수득하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.1 mL)를 알코올의 혼합물에 첨가하고, 0 ℃에서 트리에틸아민 (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고, 피롤리딘 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (50 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00077
실시예 14
N- 시클로프로필 -3-[2-(4- 디메틸아미노메틸 -벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]-4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00078
수소화나트륨 (34 mg, 오일 중 60%)을 4-메틸-3-(1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-벤조산, 메틸 에스테르 (중간체 3) (100 mg), 메틸 아세테이트 (0.25 mL) 및 DMF (2 mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반한 후, α,α'-디클로로-파라-크실렌 (250 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 디메틸아민 히드로클로라이드 (330 mg)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시키고 톨루엔으로 공비분리하였다. 에스테르를 THF (5 mL) 및 시클로프로필아민 (0.3 mL)으로 처리하였다. THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2 M, 10 mL)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추 출하였다. 상들을 분리하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물 (380 mg)을 수득하였다. 샘플 (80 mg)을 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 분석 샘플을 고체 (56 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00079
실시예 15
N- 시클로프로필 -3-[2-(3- 디메틸아미노메틸 -벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]-4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00080
상기 표제 화합물을 실시예 14의 방법으로 4-메틸-3-(1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 3) 및 α,α'-디클로로-메타-크실렌으로부터 고체로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00081
실시예 16
N- 시클로프로필 -3-[2-(2- 디메틸아미노메틸 -벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소 퀴놀린-6-일]-4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00082
상기 표제 화합물을 실시예 14의 방법으로 4-메틸-3-(1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 3) 및 α,α'-디클로로-오르토-크실렌으로부터 고체로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00083
실시예 17
N- 시클로프로필 -3-[2-(4- 메톡시 -벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]-4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00084
i) 4- 브로모 -2- 카르복시메틸 -벤조산
Figure 112009067769086-PCT00085
톨루엔 (500 mL) 중 5-브로모-1-인단온 (25 g) 및 디에틸 옥살레이트 (27.7 g)의 용액을 0 ℃에서 톨루엔 (50 mL) 중 나트륨 메톡시드 (13.1 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 90분간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물 메탄올 (800 mL)에 현탁시켰다. 온도를 50 ℃ 아래로 유지하면서 수산화칼륨 (53.1 g)을 나누어 첨가하였다. 이후, 온도를 64 ℃ 아래로 유지하면서 과산화수소 용액 (30% w/w, 135 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 아황산나트륨 (5% 수용액)을 첨가하고, 반응물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 부피가 절반이 될 때까지 제거한 후, 2-메톡시-2-메틸-프로판으로 세척하였다. 이후, 수성층을 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 후, 디에틸 에테르로 처리하여 부제 화합물 (9.0 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00086
ii ) 6- 브로모 - 이소크로만 -1,3- 디온
Figure 112009067769086-PCT00087
아세톤 (200 mL) 중 4-브로모-2-카르복시메틸-벤조산 (단계 i)의 생성물) (11.0 g)의 용액을 아세틸 클로라이드 (13.3 g)로 처리하고, 용액을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 톨루엔으로 공비분리하여 부제 화합물 (9.8 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00088
iii ) 6- 브로모 -2-(4- 메톡시 -벤질)-4H-이소퀴놀린-1,3- 디온
Figure 112009067769086-PCT00089
톨루엔:아세트산 (4:1, 20 mL) 중 6-브로모-이소크로만-1,3-디온 (0.6 g) (단계 ii)의 생성물) 및 4-메톡시벤질아민 (0.313 g)의 혼합물을 17 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 2 N 염산으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 후, 디에틸 에테르로 처리하여 부제 화합물 (680 mg)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00090
iv ) 6- 브로모 -2-(4- 메톡시 -벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112009067769086-PCT00091
디클로로메탄:메탄올 (3:1, 80 mL) 중 6-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온 (단계 iii)의 생성물) (2.6 g)의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (1.0 g)를 2 시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 염산으로 산성화시키고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰 다. 잔류물을 정제 (SiO2, 용리액으로서 1:4 에틸 아세테이트:이소-헥산)하여 부제 화합물 (1.2 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00092
v) 3-[2-(4- 메톡시 -벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]-4- 메틸 -벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00093
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 6-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온 (단계 iv)의 생성물) (1.2 g), 중간체 2 (0.7g), 탄산칼륨 (1.0 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.4 g)의 혼합물을 17 시간 동안 95 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2, 용리액으로서 1:2 에틸 아세테이트:이소-헥산)하여 부제 화합물 (1.03 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 414 [M+H]+
vi ) N- 시클로프로필 -3-[2-(4- 메톡시 -벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]-4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00094
테트라히드로퓨란 (3 mL) 중 3-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4-메틸-벤조산, 메틸 에스테르 (단계 v)의 생성물) (1.0 g) 및 시클로프로필아민 (0.71 g)의 용액을 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 0.77 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 고체 (850 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00095
실시예 18
N- 시클로프로필 -3-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 ) 카르바모일 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00096
i) 메틸 4-((6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-1- 옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤조에이트
Figure 112009067769086-PCT00097
DMF (10 mL) 중 N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드 (실시예 11) (1.0 g), 탄산칼륨 (1.3 g) 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.86 g)의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 물질을 정제 (이소헥산 중 에틸 아세테이트 (60→80%)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피)하여 부제 화합물 (1.1 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 467 (M+H)+
ii ) 4-((6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-1- 옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 )벤조산
Figure 112009067769086-PCT00098
환류 중 메탄올 (15 mL) 중 단계 i)의 생성물 (1 g)의 슬러리에 수산화나트륨 용액 (1 N, 2.4 mL)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 90분간 환류하면서 교반하였다. 수산화나트륨 용액 (1 N, 0.5 mL)을 더 첨가하고, 추가로 40분간 가열 을 계속하였다. 아세트산 (0.16 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올:물 (1:1, 5 mL) 및 메탄올 (5 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50 ℃에서 24 시간 동안 건조시켜 부제 화합물 (0.93 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 453 (M+H)+
iii ) N- 시클로프로필 -3-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 ) 카르바모일 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00099
DMF (2 mL) 중 단계 ii)의 생성물 (100 mg), N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민 (0.05 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL)의 용액에 HATU (130 mg)를 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (90 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00100
실시예 19-24
하기 화합물들을 실시예 18, 단계 (ii)의 생성물 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 18, 단계 (iii)의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
실시예 19
N- 시클로프로필 -3-(2-(4-(2-(디메틸아미노) 에틸카르바모일 )벤질)-1-옥소-1,2-디 히드로이소퀴 놀린-6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00101
Figure 112009067769086-PCT00102
실시예 20
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐)벤질)-1-옥소-1,2-디 히드로이소퀴 놀린-6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00103
Figure 112009067769086-PCT00104
실시예 21
N- 시클로프로필 -3-(2-(4-((3-(디메틸아미노)프로필)( 메틸 ) 카르바모일 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00105
Figure 112009067769086-PCT00106
실시예 22
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(1-옥소-2-(4-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에틸카르바모일 )벤질)-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00107
Figure 112009067769086-PCT00108
실시예 23
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(2-(4-( 메틸(2-(메틸아미노)에틸)카르바모일 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00109
Figure 112009067769086-PCT00110
실시예 24
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(1-옥소-2-(4-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로필카르바모일 )벤질)-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00111
실시예 25
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(1-옥소-2-(4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )벤질)-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00113
DMF (2 mL) 중 탄산칼륨 (0.34 g), 실시예 11의 생성물 (0.1 g) 및 1,4-비스(클로로메틸)벤젠 (0.220 g)의 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피롤리딘 (0.3 mL)을 첨가하고, 추가로 64 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 메탄올로 세척하였다. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.095 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00114
실시예 26-28
하기 화합물들을 실시예 11의 생성물 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 25의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
실시예 26
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(2-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )벤질)-1-옥소-1,2-디 히드로이소퀴 놀린-6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00115
Figure 112009067769086-PCT00116
실시예 27
3-(2-(4-(( Tert - 부틸(메틸)아미노 ) 메틸 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00117
Figure 112009067769086-PCT00118
실시예 28
3-(2-(4-(( Tert - 부틸아미노 ) 메틸 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00119
Figure 112009067769086-PCT00120
실시예 29
N- 시클로프로필 -3-(2-((6-(3-(디메틸아미노) 프로폭시 )피리딘-3-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00121
i) 3-(2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00122
DMF (5 mL) 중 실시예 11의 생성물 (400 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분간 교반한 후, DMF (5 mL) 중 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘 (760 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2, 용리액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 (1:1))하여 부제 화합물 (360 mg)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 488,490 (1:1) (M+H)+
ii ) N- 시클로프로필 -3-(2-((6-(3-(디메틸아미노) 프로폭시 )피리딘-3-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00123
THF (1 mL) 중 3-(디메틸아미노)프로판-1-올 (0.03 mL)의 용액에 칼륨 tert- 부톡시드 (28 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분간 교반하였다. THF (2 mL) 중 단계 i)의 생성물 (100 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 100 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2, 메탄올:디클로로메탄 (15:85), 이후 7 N NH3/메탄올:디클로로메탄 (15:85))하여 표제 화합물을 고체 (52 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00124
실시예 30-31
하기 화합물들을 실시예 29, 단계 (i)의 생성물 및 적절한 알코올을 사용하여 실시예 29, 단계 (ii)의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
실시예 30
N- 시클로프로필 -3-(2-((6-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00125
Figure 112009067769086-PCT00126
실시예 31
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(1-옥소-2-((6-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00127
Figure 112009067769086-PCT00128
실시예 32
N- 시클로프로필 -3-(2-(4-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00129
i) N- 시클로프로필 -3-(2-(4- 히드록시벤질 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00130
DMF (10 mL) 중 실시예 11의 생성물 (460 mg)의 용액에 60% 수소화나트륨 (38 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분간 교반한 후, 4-(클로로메틸)페닐 아세테이트 (280 mg)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 60% 수소화나트륨 (38 mg)을 추가로 첨가하고, 반응물을 추가로 2 시간 동안 교반하였다. NaOH (5 N, 2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 90분간 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 부제 화합물 (500 mg)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 425(M+H)+
ii ) 3-(2-(4-(2- 클로로에톡시 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N-시 클로프로 필-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00131
DMF (10 mL) 중 단계 i)의 생성물 (500 mg)의 용액에 탄산칼륨 (820 mg) 및 1-브로모-2-클로로에탄 (0.2 mL)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 1-브로모-2-클로로에탄 (0.3 mL) 및 탄산칼륨 (820 mg)을 추가로 첨가하고, 40 시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2, 에틸 아세테이트:이소헥산 (6:4))하여 부제 화합물 (280 mg)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 488(M+H)+
iii ) N- 시클로프로필 -3-(2-(4-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00132
디메틸아민 (에탄올 중 5 M, 1.5 mL) 중 단계 ii)의 생성물 (95 mg)의 용액을 100 ℃에서 90분간 마이크로웨이브 조사를 사용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 정제 (SiO2, 메탄올:DCM (7:93))하여 표제 화합물을 고체 (85 mg)로 서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00133
실시예 33
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-{1-옥소-2-[3-(2- 피롤리딘 -1- 일에톡시 )벤질]-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일} 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00134
i) N- 시클로프로필 -3-[2-(4- 히드록시벤질 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일]-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00135
DMF (10 mL) 중 실시예 11의 생성물 (0.5 g)의 용액에 광유 중 60% 수소화나트륨 (0.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물에 3-(브로모메틸)페놀 (0.4 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토 그래피, 9:1 디클로로메탄:메탄올)하여 부제 화합물 (0.33 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 425(M+H)+
ii ) 3-[2-[4-(2- 클로로에톡시 )벤질]-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일]-N-시 클로프로 필-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00136
아세토니트릴 (10 mL) 중 단계 i)의 생성물 (0.33 g), 탄산칼륨 (1.07 g) 및 1-브로모-2-클로로에탄 (1.12 g)의 혼합물을 38 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 수집하고, 정제 (SiO2, 9:1 디클로로메탄:메탄올)하여 부제 화합물 (0.31 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 487/489(M+H)+
ii ) N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-{1-옥소-2-[3-(2- 피롤리딘 -1- 일에톡시 )벤질]-1,2-디 히드로이소퀴 놀린-6-일} 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00137
아세토니트릴 (1 mL) 중 단계 ii)의 생성물 (0.10 g) 및 피롤리딘 (0.15 g) 의 혼합물을 100 ℃에서 1.5 시간 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (95 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00138
실시예 34-35
하기 화합물을 실시예 33, 단계 (ii)의 생성물 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 33, 단계 (iii)의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
실시예 34
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(2-{3-[2-( 메틸아미노 ) 에톡시 ]벤질}-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00139
Figure 112009067769086-PCT00140
실시예 35
N- 시클로프로필 -3-[2-(3-{2-[(2- 히드록시에틸 )아미노] 에톡시 }벤질)-1-옥소-1,2-디 히드로이소퀴 놀린-6-일]-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00141
Figure 112009067769086-PCT00142
실시예 36
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(2-(4-(2-( 메틸아미노 ) 에톡시 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00143
상기 표제 화합물을 실시예 32, 단계 (ii)의 생성물 및 메틸아민을 사용하여 실시예 32, 단계 (iii)의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00144
실시예 37
(R)-3-(4-(3- 아미노피롤리딘 -1-카르보닐)-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00145
i) (E)-6- 브로모 -4-( 메톡시메틸렌 ) 이소크로만 -1,3- 디온
Figure 112009067769086-PCT00146
실시예 17, 단계 (i)의 생성물 (28.9 g), 트리메틸 오르토포르메이트 (30 mL) 및 아세트산 무수물 (100 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각하도록 두고, 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하고, 공기 건조시켜 부제 화합물 (26.1 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 283, 285 (1:1) (M+H)+
ii ) 6- 브로모 -1-옥소-1H- 이소크로멘 -4- 카르복실산 , 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00147
메탄올 (150 mL) 중 단계 i)의 생성물 (26 g)의 교반 슬러리에 황산 (25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 19 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척한 후, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 부제 화합물 (23 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00148
iii ) 6- 브로모 -2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복실산 , 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00149
메탄올 (40 mL) 중 단계 ii)의 생성물 (5.5 g), 시클로프로필메탄아민 히드로클로라이드 (2.09 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.1 mL)의 혼합물을 17 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각하도록 두고, 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하고, 60 ℃에서 진공 하에 건조시켜 부제 화합물 (4.55 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 336, 338 (1:1) (M+H)+
iv ) 6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복실산 , 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00150
DMF (50 mL) 중 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (4.24 g) [US2005020590에 기술된 것과 같이 제조함], 단계 iii)의 생성물 (4.3 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.5 g) 및 탄산칼륨 (3.54 g)의 혼합물을 17 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 정제 (SiO2, 용리액으로서 이소헥산 중 에틸 아세테이트 (50→70%))하여 부제 화합물 (2.5 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 431 (M+H)+
v) 6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복실산
Figure 112009067769086-PCT00151
환류 중 메탄올 (20 mL) 중 단계 iv)의 생성물 (1.5 g)의 용액에 수산화나트륨 (1 N, 5.23 mL)을 첨가하고, 용액을 상기 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 (0.34 mL) 및 물로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올:물 (1:1)로 세척한 후, 물로 세척하였다. 고체를 60 ℃에서 진공 하에 건조시켜 부제 화합물 (1.25 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 417 (M+H)+
vi ) (R)-3-(4-(3- 아미노피롤리딘 -1-카르보닐)-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2-디 히드로이소퀴 놀린-6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00152
DMF (2 mL) 중 단계 v)의 생성물 (100 mg), (R)-피롤리딘-3-아민 (20 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL)의 용액에 HATU (140 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (65 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00153
실시예 38-46
하기 화합물들을 실시예 37, 단계 (v)의 생성물 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 37, 단계 (vi)의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
실시예 38
6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-2-( 시클로프로필메틸 )-N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00154
Figure 112009067769086-PCT00155
실시예 39
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00156
Figure 112009067769086-PCT00157
실시예 40
6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-2-( 시클로프로필메틸 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00158
Figure 112009067769086-PCT00159
실시예 41
6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-N-(피페리딘-4-일)-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00160
Figure 112009067769086-PCT00161
실시예 42
3-(4-(4- 아미노피페리딘 -1-카르보닐)-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00162
Figure 112009067769086-PCT00163
실시예 43
(S)-3-(4-(3- 아미노피롤리딘 -1-카르보닐)-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2-디 히드로이소퀴 놀린-6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00164
Figure 112009067769086-PCT00165
실시예 44
6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00166
Figure 112009067769086-PCT00167
실시예 45
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00168
Figure 112009067769086-PCT00169
실시예 46
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-카르보닐)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00170
Figure 112009067769086-PCT00171
실시예 47
2-벤질-6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00172
i) 2-벤질-6- 브로모 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복실산 , 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00173
메탄올 (20 mL) 중 실시예 37, 단계 ii)의 생성물 (5 g) 및 벤질아민 (3 mL)의 혼합물을 40 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 절반 부피로 농축시킨 후, 아세토니트릴로 처리하였다. 부제 화합물을 여과하여 수집하고, 아세토니트릴 (5.30 g)로 세척하였다.
MS: APCI(+ve) 372/374(M+H)+
ii ) 2-벤질-6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복실산 , 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00174
탈기시킨 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 단계 i)의 생성물 (0.37 g), N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.29 g) [US2005020590에 기술된 것과 같이 제조함] 및 탄산칼륨 (0.27 g)의 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.115 g)으로 처리하고, 혼합물을 질소 하에 80 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 정제 (SiO2, 용리액으로서 디클로로메탄 중 2% 메탄올)하여 부제 화합물 (0.44 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 467.6(M+H)+
iii ) 2-벤질-6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복실산
Figure 112009067769086-PCT00175
메탄올 (20 mL) 중 단계 ii)의 생성물 (0.88 g) 및 5 N 수산화나트륨 (2.3 mL)의 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하도록 두었다. 반응 혼합물을 빙초산 (1 mL)으로 처리한 후, 물 (20 mL)로 처리하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 부제 화합물 (0.77 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 452(M+H)+
iv ) 2-벤질-6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00176
THF (20 mL) 중 단계 iii)의 생성물 (0.48 g) 및 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.17 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.56 mL)을 첨가한 후, HATU (0.60 g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (90:10:0.1 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민으로 용리함)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 농축 건조시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 처리하여 표제 화합물을 고체 (0.35 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00177
실시예 48-53
하기 화합물들을 실시예 47, 단계 (iii)의 생성물 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 18, 단계 (iii)의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
실시예 48
2-벤질-6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-1-옥소-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00178
Figure 112009067769086-PCT00179
실시예 49
2-벤질-6-{5-[( 시클로프로필아미노 )카르보닐]-2- 메틸페닐 }-1-옥소-N-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00180
Figure 112009067769086-PCT00181
실시예 50
2-벤질-6-{5-[( 시클로프로필아미노 )카르보닐]-2- 메틸페닐 }-N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00182
Figure 112009067769086-PCT00183
실시예 51
2-벤질-6-{5-[( 시클로프로필아미노 )카르보닐]-2- 메틸페닐 }-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00184
Figure 112009067769086-PCT00185
실시예 52
3-(2-벤질-4-{[4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일]카르보닐}-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00186
Figure 112009067769086-PCT00187
실시예 53
(R)-3-(4-(3- 아미노피롤리딘 -1-카르보닐)-2-벤질-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00188
Figure 112009067769086-PCT00189
실시예 54
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(1-옥소-2-(피리딘-4- 일메틸 )-4-(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-카르보닐)-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00190
i) 6- 브로모 -1-옥소-2-(피리딘-4- 일메틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복실산 , 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00191
메탄올 (5 mL) 중 실시예 37, 단계 ii)의 생성물 (0.78 g) 및 피리딘-4-일메탄아민 (0.298 g)의 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 아세토니트릴로 처리한 후, 정제 (SiO2, 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올)하여 부제 화합물 (0.70 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 372/374(M+H)+
ii ) 6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-1-옥소-2-(피리딘-4- 일메틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복실산 , 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00192
탈기시킨 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 단계 i)의 생성물 (0.7 g), N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.565 g) 및 탄산칼륨 (0.518 g)의 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.25 g)으로 처리하고, 혼합물을 질소 하에 80 ℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 정제 (SiO2, 용리액으로서 디클로 로메탄 중 5% 메탄올)하여 부제 화합물 (0.70 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 468 (M+H)+
iii ) 6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-1-옥소-2-(피리딘-4- 일메틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복실산
Figure 112009067769086-PCT00193
메탄올 (15 mL) 중 단계 ii)의 생성물 (0.7 g)의 혼합물에 5 M 수산화나트륨 수용액 (1.8 mL)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각하도록 둔 후, 물 (20 mL)로 처리하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 부제 화합물 (0.52 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 454(M+H)+
iv ) N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(1-옥소-2-(피리딘-4- 일메틸 )-4-(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-카르보닐)-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00194
테트라히드로퓨란 (10 mL) 중 단계 iii)의 생성물 (0.1 g), 4-(N-피롤리딘-1-일)피페리딘 (0.037 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL)의 혼합물에 HATU (0.17 g)를 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.07 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00195
실시예 55-56
하기 화합물들을 실시예 54, 단계 (iii)의 생성물 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 18, 단계 (iii)의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
실시예 55
6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-2-(피리딘-4- 일메틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00196
Figure 112009067769086-PCT00197
실시예 56
N- 시클로프로필 -3-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소-2-(피리딘-4- 일메틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00198
Figure 112009067769086-PCT00199
실시예 57
6-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1-옥소-2-피리딘-4- 일메틸 -1,2-디히드로-이소퀴놀린-4- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드
Figure 112009067769086-PCT00200
i) 4-{[6-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1-옥소-2-피리딘-4- 일메틸 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00201
테트라히드로퓨란 (10 mL) 중 실시예 54, 단계 iii)의 생성물 (0.1 g), 4-아미노-N-boc-피페리딘 (0.05 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL)의 혼합물에 HATU (0.16 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 부제 화합물 (0.09 g)을 수득하였다.
MS: APCI(-ve) 634(M-H)-
ii ) 6-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1-옥소-2-피리딘-4- 일메틸 -1,2-디 히 드로-이소퀴놀린-4- 카르복실산 피페리딘-4- 일아미드
Figure 112009067769086-PCT00202
디클로로메탄 (9 mL) 중 단계 i)의 생성물 (0.1 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 0.88 암모니아를 첨가하여 반응물을 염기성화시키고, 물로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물을 고체 (0.08 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00203
실시예 58
3-(4-(4- 아미노피페리딘 -1-카르보닐)-1-옥소-2-(피리딘-4- 일메틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00204
i) [1-[6-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1-옥소-2-피리딘-4- 일메틸 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4-카르보닐]-피페리딘-4-일]-카르밤산, tert -부틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00205
상기 부제 화합물을 피페리딘-4-일-카르밤산, tert-부틸 에스테르를 사용하 여 실시예 57, 단계 i)의 방법으로 제조하였다.
MS: APCI(-ve) 634(M-H)-
ii ) 3-(4-(4- 아미노피페리딘 -1-카르보닐)-1-옥소-2-(피리딘-4- 일메틸 )-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00206
상기 표제 화합물을 실시예 57, 단계 ii)의 방법을 사용하여 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00207
실시예 59
N- 시클로프로필 -3-[2- 시클로프로필메틸 -4-(4- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1- 일메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]-4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00208
i) 6- 브로모 -2- 시클로프로필메틸 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112009067769086-PCT00209
탄산세슘 (2.62 g), 중간체 1 (1.5 g) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (0.8 mL)을 교반하고, 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물이 냉각하도록 둔 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하고, 부제 화합물을 여과하여 단리하였다 (1.0 g).
MS: APCI(+ve) 277, 279 (M+H)+
ii ) 6- 브로모 -2- 시클로프로필메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-4- 카르브알데히드
Figure 112009067769086-PCT00210
DMF (10 mL)를 빙조에서 냉각시키고, 옥시클로라이드인 (0.40 mL)을 20초간 첨가하였다. 용액을 10분간 실온에서 교반한 후, DMF (2 mL) 중 단계 i)의 생성물 (0.6 g)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물이 냉각하도록 둔 후, 얼음/물에 붓고, 20분간 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2, 용리액으로서 1:4 에틸 아세테이트:이소헥산)하여 부제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00211
iii ) N- 시클로프로필 -3-(2- 시클로프로필메틸 -4- 포르밀 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-4- 메틸 - 벤즈아미드 .
Figure 112009067769086-PCT00212
DMF (10 mL) 중 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.47 g) [US2005020590에 기술된 것과 같이 제조함], 단계 ii)의 생성물 (0.4 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.15 g) 및 탄산칼륨 (0.54 g)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2, 용리액으로서 1:1 에틸 아세테이 트:이소헥산)하여 부제 화합물 (0.2 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 401 (M+H)+
iv ) N- 시클로프로필 -3-[2- 시클로프로필메틸 -4-(4- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1- 일메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일]-4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00213
단계 iii)의 생성물 (0.1 g)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 1-메틸-1,4-디아제판 (0.062 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.16 g)를 첨가하였다. 혼합물을 세워두고, 용매가 증발하도록 두었다. 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 용액을 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 고체 (30 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00214
실시예 60
2-벤질-6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-3- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-N-(2-(디메 틸아미노)에틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00215
i) 2-벤질-6- 브로모 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복실산
Figure 112009067769086-PCT00216
메탄올 (10 mL) 중 실시예 47, 단계 i)의 생성물 (0.65 g)의 용액에 5 M 수산화나트륨 수용액 (3.53 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 대략 절반의 부피로 농축시키고, 아세트산으로 산성화시켰다. 부제 화합물을 여과하여 수집하였다 (0.36 g).
Figure 112009067769086-PCT00217
ii ) 2-벤질-6- 브로모 -N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00218
1 방울의 DMF를 포함하는 디클로로메탄 (10 mL) 중 단계 ii) 생성물 (359 mg)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (1 mL)으로 처리한 후, N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.5 mL)으로 처리하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 반응 혼합물을 정제 (SiO2, 디클로로메탄 중 메탄올 (7→10%)의 구배 용리)하여 부제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
MS: APCI (+ve) 428/430 (M+H)+
iii ) 2-벤질-6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-3- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드
Figure 112009067769086-PCT00219
질소 하에 DMF (5 mL) 중 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테 트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.1 g) [WO 06110173에 기술된 것과 같이 제조함], 단계 ii)의 생성물 (0.09 g) 및 탄산칼륨 (0.06 g)의 탈기시킨 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.02 g)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제 (SiO2, 용리액으로서 90:10:0.1 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민)하였다. 생성물을 포함하는 분획을 농축 건조시키고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켜 표제 화합물을 고체 (0.04 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00220
실시예 61
3-(2-벤질-1-옥소-4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N-시클로프로필-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00221
i) 3-(2-벤질-4- 포르밀 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00222
DMF (5 mL)를 빙조에서 냉각시키고, 옥시클로라이드인 (0.11 mL)을 첨가하였다. 용액을 10분간 교반하였다. 이후, 3-(2-벤질-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드, 실시예 1 (0.4 g)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물이 냉각하도록 둔 후, 얼음에 붓고, 10분간 교반하였다. 이후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2, 1:1 이소헥산/에틸 아세테이트)하여 부제 화합물 (0.15 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 437 (M+H)+
ii ) 3-(2-벤질-1-옥소-4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00223
3-(2-벤질-4-포르밀-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (0.13 g)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 이후, 피롤리 딘 (0.064 g)을 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.25 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제 (SiO2, 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리함)하여 표제 화합물을 고체 (0.038 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00224
실시예 62
3-(4-(1,4'- 바이피페리딘 -1'- 일메틸 )-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00225
상기 표제 화합물을 실시예 59, 단계 iii)의 생성물 및 1,4'-바이피페리딘을 사용하여 실시예 59, 단계 iv)의 방법에 의해 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00226
실시예 63
(S)-N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((3- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00227
실시예 59, 단계 iii)의 생성물 (0.25 g), (S)-2-메틸피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (0.37 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.40 g)를 질소 하에 디클로로메탄 (20 mL)에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4 M HCl (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.11 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00228
실시예 64
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-(( 메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노 ) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00229
상기 표제 화합물을 실시예 59, 단계 iii)의 생성물 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 59, 단계 iv)의 방법에 의해 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00230
실시예 65
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((1- 메틸피페리딘 -4- 일아미노 ) 메 틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00231
상기 표제 화합물을 실시예 59, 단계 iii)의 생성물 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 실시예 59, 단계 iv)의 방법에 의해 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00232
실시예 66
3-(4-((4- 아미노피페리딘 -1-일) 메틸 )-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00233
상기 표제 화합물을 실시예 59, 단계 iii)의 생성물 및 피페리딘-4-일-카르 밤산, tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 63의 방법에 의해 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00234
실시예 67
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((2-(디메틸아미노) 에틸아미노 )메틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00235
상기 표제 화합물을 실시예 59, 단계 iii)의 생성물 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 59, 단계 iv)의 방법에 의해 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00236
실시예 68
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-(((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00237
실시예 67의 생성물 (0.050 g) 및 포름알데히드 (0.079 mL)를 디클로로메탄 (10 mL)에서 교반하였다. 이후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.067 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.035 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00238
실시예 69
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00239
실시예 66의 생성물 (50 mg) 및 포름알데히드 (0.15 mL)를 디클로로메탄 (10 mL)에서 교반하였다. 이후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (109 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (39 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00240
실시예 70
N- 시클로프로필 -3-(2- 시클로프로필메틸 -4-[1,4] 디아제판 -1- 일메틸 -1-옥소-1,2-디 히 드로-이소퀴놀린-6-일)-4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00241
상기 표제 화합물을 실시예 59, 단계 iii)의 생성물 및 1,4-디아제판을 사용 하여 실시예 59, 단계 iv)의 방법에 의해 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00242
실시예 71
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((3-(디메틸아미노) 프로필아미노 ) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00243
상기 표제 화합물을 실시예 59, 단계 iii)의 생성물 및 N1,N1-디메틸프로판-1,3-디아민을 사용하여 실시예 59, 단계 iv)의 방법에 의해 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00244
실시예 72
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((4-(2- 히드록시에틸 )-1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00245
상기 표제 화합물을 실시예 59, 단계 iii)의 생성물 및 2-(1,4-디아제판-1-일)에탄올을 사용하여 실시예 59, 단계 iv)의 방법에 의해 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00246
실시예 73
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((4-이소프로필-1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00247
실시예 70의 생성물 (50 mg)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 아세톤 (0.15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2분간 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (109 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (33 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00248
실시예 74
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00249
상기 표제 화합물을 실시예 59, 단계 iii)의 생성물 및 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 59, 단계 iv)의 방법에 의해 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00250
실시예 75
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00251
i) N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4- 포르밀 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00252
DMF (40 mL) 중 실시예 59, 단계 ii)의 생성물 (3.17 g), N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (3.3 g) [WO06110173에 기술된 것과 같이 제조함] 및 탄산칼륨 (2.86 g)의 혼합물에 Pd- 118 (0.20 g)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 60 ℃에서 11 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2, 용리액으로서 3:2 에틸 아세테이트:이소헥산)하여 부제 화합물 (4.24 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00253
ii ) N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00254
디클로로메탄 (50 mL) 중 단계 i)의 생성물 (0.45 g)의 현탁액을 1-메틸-1,4-디아제판 (0.61 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.68 g)로 처리한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 용액을 SiO2 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올 (0→20%)로 용리함)로 직접 정제한 후, HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (150 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00255
실시예 76
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00256
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 1-메틸-피페라진을 사용하여 실시예 75, 단계 ii)의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00257
실시예 77
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((3-(디메틸아미노) 프로필아미노 ) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00258
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 N1,N1-디메틸-프로판-1,3-디아민을 사용하여 실시예 75, 단계 ii)의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00259
실시예 78
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((4-(2- 히드록시에틸 )-1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00260
2-(1,4-디아제판-1-일)에탄올 (311 mg)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 75, 단계 i)의 생성물 (301 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (457 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL)로 처리한 후, 농축 건조시켰다. 생성된 물질을 HPLC로 정제한 후, SCX 이온 교환 크로마토그래피 (메탄올, 이후 1.5 M 메탄올 암모니아로 용리함)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 농축 건조시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 처리하여 표제 화합물을 고체 (300 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00261
실시예 79
4-((6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-3- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2-( 시클로프로 필메틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4-일) 메틸 )-1-(2- 히드록시에틸 )-1,4- 디아제판 -1- 옥시드
Figure 112009067769086-PCT00262
상기 표제 화합물을 실시예 78에 기술된 반응으로부터의 부산물로서 단리하였다.
Figure 112009067769086-PCT00263
실시예 80
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-(((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00264
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 (2R,6S)-2,6-디메틸-피페라진을 사용하여 실시예 75, 단계 ii)의 방법에 따라 고체로서 제조하고, 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5% 메탄올, 이후 디클로로메탄 중 5%의 7 M 메탄올 암모니아로 용리함)로 정제하였다.
Figure 112009067769086-PCT00265
실시예 81
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((4-( 메틸아미노 )피페리딘-1-일)메틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00266
디클로로메탄 (15 mL) 중 실시예 75, 단계 i)의 생성물 (320 mg)의 용액에 메틸피페리딘-4-일-카르밤산, tert-부틸 에스테르 (490 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분간 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (490 mg)를 첨가하였다. 이후, 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 이후, 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 염화수소 (1,4-디옥산 중 4 N, 10 mL)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 디 클로로메탄 중 5% 메탄올→디클로로메탄 중 5%의 7 N 암모니아/메탄올로 용리함)로 정제하여 표제 화합물을 고체 (250 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00267
실시예 82
(S)-N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((3- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00268
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 (S)-2-메틸피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 고체로서 제조하고, HPLC로 정제하였다.
Figure 112009067769086-PCT00269
실시예 83
3-(4-((4- 아미노피페리딘 -1-일) 메틸 )-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00270
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 피페리딘-일-카르밤산, tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00271
실시예 84
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((4-(이소 프로필아미노 )피페리딘 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00272
실시예 83의 생성물 (50 mg)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 아세톤 (0.037 mL)을 첨가하였다. 용액을 5분간 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (63.3 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (45 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00273
실시예 85
(R)-N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((3-( 히드록시메틸 )피페라진-1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00274
디클로로메탄 (20 mL) 중 실시예 75, 단계 i)의 생성물 (300 mg), (R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (465 mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (608 mg)의 혼합물을 질소 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배한 후, 유기층을 수집하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (230 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00275
실시예 86
(R)-N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((2- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00276
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 (R)-3-메틸피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 고체로서 제조하고, 생성물을 HPLC로 정제하였다.
Figure 112009067769086-PCT00277
실시예 87
(R)-N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((3-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00278
실시예 85의 생성물 (80 mg)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 이후, 포름알데히드 (0.057 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (98 mg)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (70 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00279
실시예 88
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-4-(피페라진-1- 일메틸 )-1,2-디 히드로이소퀴 놀린-6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드 , 디히드로클로라이드
Figure 112009067769086-PCT00280
디클로로메탄 (20 mL) 중 실시예 75, 단계 i)의 생성물 (400 mg)의 용액에 피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (534 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (608 mg)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 이후, 유기물을 증발 건조시키고, 메탄올을 첨가하여 용해를 촉진하면서 잔류물을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4 M HCl로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올에서 교반하고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 고체 (190 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00281
실시예 89
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-4-((피페리딘-4- 일메틸아미노 ) 메틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00282
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 4-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00283
실시예 90
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((4-(2- 히드록시에틸 )피페라진- 1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00284
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 2-피페라진-1-일-에탄올을 사용하여 실시예 75, 단계 ii)의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00285
실시예 91
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-(((1- 에틸피페리딘 -4-일) 메틸아미노 ) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00286
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 C-(1-에틸-피페리딘-4- 일)-메틸아민을 사용하여 실시예 75, 단계 ii)의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00287
실시예 92
3-(4-((1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00288
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 [1,4]디아제판을 사용하여 실시예 75, 단계 ii)의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00289
실시예 93
N- 시클로프로필 -3-(2-(3-(3-(디메틸아미노) 프로폭시 )벤질)-4- 메틸 -1-옥소-1,2-디 히드로이소퀴 놀린-6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00290
i) 6- 브로모 -4- 메틸이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112009067769086-PCT00291
3-(3-브로모-페닐)-부트-2-에노익산 (10.6 g) [WO2007073284에 기술된 것과 같이 제조함]의 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (5.8 mL) 및 DMF (0.2 mL)로 처리하고, 3 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 톨루엔으로 공비 분리하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 (40 mL)에 재용해시키고, 0 ℃에서 1,4-디옥산 및 물 (50 mL)의 1:1 혼합물 중 아지드화 나트륨 (8.6 g)의 용액으로 처리하였다. 용액을 실온으로 데우고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르 (2×250 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 (250 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 1,2-디클로로벤젠 (40 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 1,2-디클로로벤 젠 중 아실 아지드의 용액을 수득하였다. 상기 용액을 요오드 (2 결정)로 처리하고, 천천히 190 ℃로 가열하였다. 상기 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 1,2-디클로로벤젠, 이소-헥산 및 디에틸 에테르로 세척하여 부제 화합물을 고체 (5.8 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00292
ii ) 4- 메틸 -3-(4- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00293
상기 부제 화합물을 단계 i)의 생성물을 사용하여 중간체 3의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00294
iii ) 3-(2-(3-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-벤질)-4- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸 -벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00295
상기 부제 화합물을 단계 ii)의 생성물 및 실시예 10, 단계 ii)의 생성물을 사용하여 중간체 4의 방법으로 제조하였다.
MS: APCI (+ve) 499 (M+H)+
iv ) N- 시클로프로필 -3-(2-(3-(3-(디메틸아미노) 프로폭시 )벤질)-4- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00296
상기 표제 화합물을 단계 iii)의 생성물을 사용하여 실시예 3, 단계 ii)의 방법으로 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00297
실시예 94
N- 시클로프로필 -3-(2-(3-(3-(디메틸아미노) 프로폭시 )벤질)-3- 메틸 -1-옥소-1,2-디 히드로이소퀴 놀린-6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00298
i) 6- 브로모 -3- 메틸이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112009067769086-PCT00299
상기 부제 화합물을 3-(3-브로모-페닐)-2-메틸아크릴산 (문헌 [J. Chem. Soc. 1964, 1847]에 기술된 것과 같이 제조함)을 사용하여 실시예 93, 단계 i)의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00300
ii ) 4- 메틸 -3-(3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00301
상기 부제 화합물을 단계 i)의 생성물을 사용하여 중간체 3의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00302
iii ) 3-(2-(3-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-벤질)-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸 -벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00303
상기 부제 화합물을 단계 ii)의 생성물 및 실시예 10, 단계 ii)의 생성물을 사용하여 중간체 4의 방법으로 제조하였다.
MS: APCI (+ve) 499 (M+H)+
iv ) N- 시클로프로필 -3-(2-(3-(3-(디메틸아미노) 프로폭시 )벤질)-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00304
상기 표제 화합물을 단계 iii)의 생성물을 사용하여 실시예 3, 단계 ii)의 방법으로 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00305
실시예 95
N- 시클로프로필 -3-(2-(4-((디메틸아미노) 메틸 )벤질)-4- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00306
i) 3-(2-(4- 디메틸아미노메틸 -벤질)-4- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-4- 메틸 -벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00307
DMF (10 mL) 중 실시예 93, 단계 ii)의 생성물의 용액을 광유 중 60% 수소화나트륨 (0.12 g)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 20분간 교반한 후, 1,4-디(클로로메틸)벤젠 (0.74 g)을 첨가하였다. 추가로 20분간 교반하고, 반응물을 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.98 g)로 처리한 후, 트리에틸아민 (5 mL)으로 처리하였다. 16 시간 동안 교반을 계속한 후, 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 희석하고, 물 (150 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 정제 (SiO2, 2.5% MeOH 및 0.25% 트리에틸아민을 포함하는 에틸 아세테이트로 용리함)하여 부제 화합물 (0.25 g)을 수득하였다.
MS: APCI (+ve) 455 (M+H)+
ii ) N- 시클로프로필 -3-(2-(4-((디메틸아미노) 메틸 )벤질)-4- 메틸 -1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00308
상기 표제 화합물을 단계 i)의 생성물을 사용하여 실시예 3, 단계 ii)의 방법으로 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00309
실시예 96
N- 시클로프로필 -3-(2-(4-((디메틸아미노) 메틸 )벤질)-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00310
i) 3-(2-(4- 디메틸아미노메틸 -벤질)-3- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-4- 메틸 -벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00311
상기 부제 화합물을 실시예 94, 단계 ii)의 생성물을 사용하여 실시예 95, 단계 i)의 방법으로 제조하였다.
MS: APCI (+ve) 455 (M+H)+
ii ) N- 시클로프로필 -3-(2-(4-((디메틸아미노) 메틸 )벤질)-3- 메틸 -1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00312
상기 표제 화합물을 단계 i)의 생성물을 사용하여 실시예 3, 단계 ii)의 방법으로 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00313
실시예 97
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(4- 메틸 -1-옥소-2-(4-(피페리딘-4-일)벤질)-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00314
i) 2,2,2- 트리플루오로 -1-(4- 페닐 -피페리딘-1-일)- 에탄온
Figure 112009067769086-PCT00315
0 ℃에서 질소 하에 교반하면서 트리플루오로아세트산 무수물 (70 mL)을 4-페닐 피페리딘 (25 g)에 적가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 추가로 48 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 톨루엔으로 공비 분리하고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 후, 물 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘을 사용하여 유기층을 농축 건조시켜 부제 화합물 (40 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00316
ii ) 1-(4-(4- 클로로메틸 - 페닐 )-피페리딘-1-일)-2,2,2- 트리플루오로 - 에탄온
Figure 112009067769086-PCT00317
디클로로메탄 (700 mL) 중 단계 i)의 생성물 (18 g), 파라포름알데히드 (14 g) 및 아연 디클로라이드 (14 g)의 현탁액을 실온에서 교반하였다. 염화수소 가스를 30분간 반응물에 버블링시켰다. 반응물을 질소 덮개 하에 추가로 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 진공에서 농축시켜 녹색 오일을 수득하고, 이를 정제 (SiO2, 디클로로메탄 중 30% i-헥산으로 용리함)하여 부제 화합물 (12 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00318
iii ) 4- 메틸 -3-(4- 메틸 -1-옥소-2-(4-(1-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-피페리딘-4-일)-벤질)-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00319
상기 부제 화합물을 단계 ii)의 생성물 및 실시예 93, 단계 ii)의 생성물을 사용하여 중간체 4의 방법으로 제조하였다.
iv ) N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(4- 메틸 -1-옥소-2-(4-(피페리딘-4-일)벤질)-1,2-디 히드로이소퀴 놀린-6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00321
상기 표제 화합물을 단계 iii)의 생성물을 사용하여 실시예 3, 단계 ii)의 방법으로 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00322
실시예 98
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(3- 메틸 -1-옥소-2-(4-(피페리딘-4-일)벤질)-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00323
i) 4- 메틸 -3-(3- 메틸 -1-옥소-2-(4-(1-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )피페리딘-4-일)벤질)-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00324
상기 부제 화합물을 실시예 97, 단계 ii)의 생성물 및 실시예 94, 단계 ii)의 생성물을 사용하여 중간체 4의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00325
ii ) N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(3- 메틸 -1-옥소-2-(4-(피페리딘-4-일)벤질)-1,2-디 히드로이소퀴 놀린-6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00326
상기 표제 화합물을 단계 i)의 생성물을 사용하여 실시예 3, 단계 ii)의 방법으로 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00327
실시예 99
3-(2-벤질-4-(3-(디메틸아미노)프로필)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00328
i) 3-(2-벤질-4- 브로모 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤조산 , 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00329
아세트산 (10 mL) 중 중간체 4 (1.3 g)의 용액을 실온에서 10분간 교반하였 다. 이후, 브롬 (0.175 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 다시 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 이소헥산 중 에틸 아세테이트 (10→20%)로 용리함)하여 부제 화합물 (0.72 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 462,464 (1:1) (M+H)+
ii ) 3-(2-벤질-4-(3-(디메틸아미노)프로필)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤조산 , 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00330
N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 중 단계 i)의 생성물 (170 mg), 테트라부틸염화암모늄 (10 mg), Pd-118 (24 mg) 및 N-메틸디시클로헥실아민 (0.12 mL)의 혼합물을 비우고, 질소 (×3)로 플러싱한 후, 알릴 알코올 (0.05 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 묽은 염산 (1 N, 2 mL)을 첨가한 후, 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 물 (2×5 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.181 g)로 처리한 후, 나트륨 트 리아세톡시보로히드라이드 (0.157 g)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 직접 실리카 컬럼 (10 g) (디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리함)에 부어서 부제 화합물 (0.12 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 469 (M+H)+
iii ) 3-(2-벤질-4-(3-(디메틸아미노)프로필)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00331
THF (5 mL) 중 시클로프로필아민 (0.18 mL) 및 단계 ii)의 생성물 (120 mg)의 용액을 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2 N/THF, 1 mL)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (31 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00332
실시예 100
3-(2-벤질-1-옥소-4-(3-( 피롤리딘 -1-일)프로필)-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00333
i) 3-(2-벤질-1-옥소-4-(3- 피롤리딘 -1-일-프로필)-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-4- 메틸 -벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00334
상기 부제 화합물을 실시예 99, 단계 i)의 생성물 및 피롤리딘을 사용하여 실시예 99, 단계 ii)의 방법에 따라 제조하였다.
MS: APCI(+ve) 495 (M+H)+
ii ) 3-(2-벤질-1-옥소-4-(3-( 피롤리딘 -1-일)프로필)-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00335
상기 표제 화합물을 단계 i)의 생성물을 사용하여 실시예 99, 단계 iii)의 방법으로 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00336
실시예 101
N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00337
i) N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-( 히드록시메틸 )-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00338
THF (12 mL) 중 실시예 37, 단계 v)의 생성물 (500 mg)의 용액에 0 ℃에서 보란 테트라히드로퓨란 착체 (1 M/THF) (1.6 mL)를 적가하였다. 가스 발생이 멈추면 빙조를 제거하고 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 보란 테트라히드로퓨란 착체 (1 M/THF, 750 uL)를 추가로 첨가하고, 반응물을 천천히 실온으로 데우고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중 3% 메탄올)로 정제하여 부제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 403 (M+H)+
ii ) N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((2-(디메틸아미노) 에톡시 )메틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00339
디클로로메탄 (5 mL) 중 단계 i)의 생성물 (130 mg)의 용액을 (-/+)-10-캄포술폰산 (680 mg) 및 N,N-디메틸에탄올아민 (0.32 mL)으로 처리하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 (0.85 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸에탄올아민 (0.33 mL), (-/+)-10-캄포술폰산 (680 mg) 및 1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 (0.9 mL)를 추가로 첨가하고, 반응물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기물을 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (25.0 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00340
실시예 102
(S)-N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((3-( 히드록시메틸 )피페라진-1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00341
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 (S)-2-(히드록시메틸)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00342
실시예 103
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(4-((4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-2-(4-( 메틸술포닐 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00343
i) 6- 브로모 -2-(4- 메탄술포닐 -벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112009067769086-PCT00344
중간체 1 (3.0 g), 탄산칼륨 (3.70 g), 1-(클로로메틸)-4-(메틸술포닐)벤젠 (2.74 g) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물이 냉각하도록 둔 후, 물 (50 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리함)하여 부제 화합물 (2.0 g)을 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00345
ii ) 6- 브로모 -2-(4-( 메틸술포닐 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르브알데히드
Figure 112009067769086-PCT00346
DMF (10 mL)를 빙조에서 냉각시키고, 옥시클로라이드인 (1.4 mL)을 20초에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분간 교반한 후, DMF (4 mL) 중 단계 i)의 생성물 (2.0 g)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 16 시간 동 안 가열한 후, 냉각하도록 두고, 얼음/물에 부었다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 1:1 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리함)하여 부제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 420 (M+H)+
iii ) N- 시클로프로필 -3-(4- 포르밀 -2-(4-( 메틸술포닐 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00347
상기 부제 화합물을 단계 ii)의 생성물을 사용하여 실시예 59, 단계 iii)의 방법에 의해 제조하였다.
MS: APCI(+ve) 515 (M+H)+
iv ) N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(4-((4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-2-(4-(메 틸술포닐 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00348
상기 표제 화합물을 단계 iii)의 생성물 및 1-메틸-1,4-디아제판을 사용하여 실시예 59, 단계 iv)의 방법으로 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00349
실시예 104
4-[6-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-4-(4- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일메틸)-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2- 일메틸 ]-벤조산
Figure 112009067769086-PCT00350
i) 4-((6- 브로모 -1- 옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 )벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00351
상기 부제 화합물을 중간체 1 및 4-(브로모메틸)벤조산, 메틸 에스테르를 사용하여 중간체 4의 방법으로 제조하였다.
MS: APCI(+ve) 370/372 (M+H)+
ii ) 4-((6- 브로모 -4- 포르밀 -1- 옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 )벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00352
상기 부제 화합물을 단계 i)의 생성물을 사용하여 실시예 59, 단계 ii)의 방법으로 제조하였다.
MS: APCI(+ve) 400/402 (M+H)+
iii ) 4-((6- 브로모 -4-((4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-1- 옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 )벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00353
상기 부제 화합물을 단계 ii)의 생성물 및 1-메틸-1,4-디아제판을 사용하여 실시예 59, 단계 iv)의 방법으로 제조하였다.
MS: APCI(+ve) 498/500 (M+H)+
iv ) 4-((6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-4-((4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-1- 옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 )벤조산, 메틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00354
상기 부제 화합물을 단계 iv)의 생성물 및 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 75, 단계 i)의 방법으로 제조하였다.
MS: APCI(+ve) 593 (M+H)+
v) 4-((6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-4-((4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-1- 옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 )벤조산
Figure 112009067769086-PCT00355
상기 표제 화합물을 단계 iv)의 생성물을 사용하여 실시예 60, 단계 i)의 방법으로 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00356
실시예 105
N- 시클로프로필 -3-(2-(4-( 디메틸카르바모일 )벤질)-4-((4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00357
상기 표제 화합물을 실시예 104의 생성물 및 디메틸아민을 사용하여 실시예 47, 단계 iv)의 방법으로 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00358
실시예 106
(R)-N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00359
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 (R)-N-메틸피롤리딘-3- 아민을 사용하여 실시예 75, 단계 ii)의 방법으로 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00360
실시예 107
(R)-N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((3- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00361
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 (R)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 고체로서 제조하고, 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (93:5:2 디클로로메탄:메탄올:암모니아로 용리함)로 정제하였다.
Figure 112009067769086-PCT00362
실시예 108
(S)-N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((2-( 히드록시메틸 )피페라진-1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00363
실시예 75, 단계 i)의 생성물 (0.4 g), (S)-3-히드록시메틸-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (0.83 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.81 g)를 실온에서 12 시간 동안 디클로로메탄 (20 mL)에서 교반하였다. 몇 방울의 아세트산을 첨가하고, 12 시간 동안 교반을 계속하였다. 메탄올 (10 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.70 g)를 첨가하고, 추가로 12 시간 동안 교반을 계속하였다. 메탄올 (10 mL) 및 1,4-디옥산 중 4 M HCl (10 mL)을 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 묽은 수성 암모니아를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.035 g)로서 수득하 였다.
Figure 112009067769086-PCT00364
실시예 109
(R)-3-(4-((3- 아미노피롤리딘 -1-일) 메틸 )-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N- 시클로프로필 -5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00365
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 (R)-피롤리딘-3-일아민을 사용하여 실시예 75, 단계 ii)의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00366
실시예 110
(R)-N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-4-(( 피롤리딘 -3- 일아미노 ) 메틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00367
상기 표제 화합물을 고체로서 실시예 109로부터의 부산물로서 단리하였다.
Figure 112009067769086-PCT00368
실시예 111
3-(4-((1S,4S)-2,5- 디아자바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 일메틸 )-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00369
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 (1S,4S)-2,5-디아자-바 이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00370
실시예 112
N- 시클로프로필 -3- 플루오로 -4- 메틸 -5-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-2-(4-(메 틸술포닐 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00371
i) N- 시클로프로필 -3- 플루오로 -5-(4- 포르밀 -2-(4-( 메틸술포닐 )벤질)-1-옥소-1,2-디 히드로이소퀴 놀린-6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00372
상기 부제 화합물을 실시예 103, 단계 ii)의 생성물 및 N-시클로프로필-3-플 루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 60, 단계 iii)의 방법으로 제조하였다.
MS: APCI(+ve) 533 (M+H)+
ii ) N- 시클로프로필 -3- 플루오로 -4- 메틸 -5-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-2-(4-(메 틸 술포닐)벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00373
상기 표제 화합물을 실시예 112, 단계 i)의 생성물 및 1-메틸-피페라진을 사용하여 실시예 59, 단계 iv)의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00374
실시예 113
(R)-N- 시클로프로필 -3- 플루오로 -5-(4-((3-( 히드록시메틸 )피페라진-1-일) 메틸 )-2-(4-( 메틸술포닐 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00375
상기 표제 화합물을 실시예 112, 단계 i)의 생성물 및 (R)-2-(히드록시메틸)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00376
실시예 114
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(4-((4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-2-(4-( 메틸술포닐카르바모일 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00377
상기 표제 화합물을 실시예 104의 생성물 및 메탄술폰아미드를 사용하여 실시예 47, 단계 iv)의 방법으로 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00378
실시예 115
(R)-N- 시클로프로필 -3- 플루오로 -5-(4-((3-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-2-(4-( 메틸술포닐 )벤질)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00379
상기 표제 화합물을 실시예 113의 생성물을 사용하여 실시예 87의 방법으로 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00380
실시예 116
(S)-N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((3- 에틸피페라진 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00381
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 (S)-2-에틸-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00382
실시예 117
(S)-N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((3-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00383
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 (S)-2-(히드록시-에틸)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00384
실시예 118
(S)-N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((2- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00385
실시예 75, 단계 i)의 생성물 (200 mg), (S)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (287 mg) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (3 mL)를 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (90 mg)를 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가한 후, 1,4-디옥산 중 4 M HCl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 묽은 수성 암모니아에 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 경사분리하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (40 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00386
실시예 119
3-(4-(((2R,4S)-4-아미노-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-2-( 시클로프 로필메틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00387
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 ((3S,5R)-5-히드록시메틸-피롤리딘-3-일)-카르밤산, tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00388
실시예 120
(R)-3-(4-((2-( 아미노메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00389
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 (R)-1-피롤리딘-2-일메틸-카르밤산, tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 고체로서 제조하였다. 생성물을 SCX 이온-교환 크로마토그래피 (메탄올, 이후 메탄올 중 3 N 암모니아로 용리함)를 사용하여 정제한 후, HPLC로 정제하였다.
Figure 112009067769086-PCT00390
실시예 121
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(1-옥소-2-(1- 페닐에틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00391
DMF (2 mL) 중 실시예 11의 생성물 (200 mg), 탄산칼륨 (260 mg) 및 (1-브로모에틸)벤젠 (0.100 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. (1-브로모에틸)벤젠 (0.100 mL) 및 탄산칼륨 (260 mg)을 추가로 첨가하고, 80 ℃에서 추가로 24 시간 동안 교반하였다. (1-브로모에틸)벤젠 (0.5 mL) 및 탄산칼륨 (500 mg)을 추가로 첨가하고, 반응물을 80 ℃에서 추가로 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (14 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00392
실시예 122
N- 시클로프로필 -3-(2- 시클로프로필메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)-4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00393
DMF (2 mL) 중 실시예 11의 생성물 (100 mg), 탄산칼륨 (174 mg) 및 (브로모 메틸)시클로프로판 (63 mg)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 70 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. (브로모메틸)시클로프로판 (300 mg)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 추가로 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (70 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00394
실시예 123
N- 시클로프로필 -3-(2-(2- 에틸부틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00395
DMF (3 mL) 중 실시예 11의 생성물 (100 mg)의 용액에 탄산칼륨 (217 mg)을 첨가한 후, 3-(브로모메틸)펜탄 (0.44 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (55.0 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00396
실시예 124
3-(2-( 시클로부틸메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00397
상기 표제 화합물을 실시예 11의 생성물 및 (브로모메틸)시클로부탄을 사용하여 실시예 123의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00398
실시예 125
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(1-옥소-2-피페리딘-4- 일메틸 -1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-6-일)- 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00399
i) 4-[6-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일메틸]-피페리딘-1- 카르복실산 , tert -부틸 에스테르
Figure 112009067769086-PCT00400
실시예 11 (0.40 g), 탄산세슘 (0.80 g), 4-브로모메틸-피페리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (0.42 g) 및 DMF (5 mL)를 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하고 가열하였다. 혼합물이 냉각하도록 둔 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1% MeOH로 용리함)로 정제하여 부제 화합물을 고체 (0.20 g)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00401
ii ) N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(1-옥소-2-피페리딘-4- 일메틸 -1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)- 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00402
메탄올 (5 mL) 중 단계 i)의 생성물 (170 mg)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (5 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체 (25 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00403
실시예 126
N- 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(1-옥소-2-(피리딘-2- 일메틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일) 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00404
상기 표제 화합물을 실시예 11의 생성물 및 2-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 123의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00405
실시예 127
N- 시클로프로필 -3-[2- 시클로프로필메틸 -4-(5- 히드록시메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일메틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일]-5- 플루오로 -4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00406
i) [1,4] 디아제판 -5-일-메탄올
Figure 112009067769086-PCT00407
메탄올 (10 mL) 중 (1,4-디벤질-1,4-디아제판-5-일)메탄올 (500 mg) (문헌 [Chin. Chem. Lett., 2001, 12, 951]에 기술된 것과 같이 제조함)의 용액에 차콜 상 5 중량% 팔라듐 (171 mg)을 첨가하고, 혼합물을 5 바의 수소 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축 건조시켜 부제 화합물 (210 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009067769086-PCT00408
ii ) N- 시클로프로필 -3-[2- 시클로프로필메틸 -4-(5- 히드록시메틸 -[1,4] 디아제판 -1- 일메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일]-5- 플루오로 -4- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00409
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 단계 i)의 생성물을 사용하여 실시예 75, 단계 ii)의 방법에 따라 고체로서 제조하였다.
Figure 112009067769086-PCT00410
실시예 128
(S)-3-(4-((2-( 아미노메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-N- 시클로프로필 -5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
Figure 112009067769086-PCT00411
상기 표제 화합물을 실시예 75, 단계 i)의 생성물 및 (S)-1-피롤리딘-2-일메틸-카르밤산, tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 제조하였다. 생성물을 SCX 이온-교환 크로마토그래피 (메탄올, 이후 메탄올 중 3 N 암모니아로 용리함)를 사용하여 정제한 후, HPLC로 정제하였다.
Figure 112009067769086-PCT00412
물리적 형태 데이타
기기 명세:
XRPD
0.02°마다 증분하면서 100-초 노출의 2°내지 40°2θ의 스캔 범위에서 θ-2θ 구성의 PANalytical CubiX PRO 기기로 데이타를 수집하였다. 45 kV 및 40 mA에서 작동되는 구리 롱-파인 (long-fine) 초점 튜브로 X-선을 발생시켰다. 구리 X-선의 파장은 1.5418 Å이었다. 약 2 mg의 화합물을 놓은 제로 배경 (zero background) 용기에서 데이타를 수집하였다. 상기 용기는 비-회절 면을 따라 절단하고, 이후 옵티컬 플랫 처리로 광택을 낸 단결정 규소로 제조하였다. 상기 표면의 입사 X-선을 브래그 (Bragg) 소멸로 무효로 하였다.
DSC
DSC 열상을 알루미늄 팬 및 관통형 덮개가 있는 TA Q1000 차등주사열량계를 사용하여 측정하였다. 샘플 질량은 0.5 내지 5 mg 사이에서 변화하였다. 상기 과정을 질소 가스 흐름 (50 mL/분) 하에, 10 ℃/분의 일정 비율로 온도를 증가시키면서 25 내지 300℃에서 실시하였다.
GVS
GVS 프로필을 동적 증기 수착 (Dynamic Vapour Sorption) DVS-1 기기를 사용하여 측정하였다. 약 1 내지 5 mg의 고체 샘플을 유리 용기에 놓고, 샘플 질량을 2주기 단계 방법 (40→90→0→90→0% 상대 습도 (RH), 10% RH의 간격으로) 중 기록하였다.
실시예 47의 분석: 2-벤질-6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미드 , 다형체 A
상기 기술된 것과 같이 수득한 실시예 47 다형체 A의 결정성 샘플을 XRPD, DSC 및 GVS로 분석하였다. DSC로 측정한 것과 같은 실시예 47 다형체 A의 융점은 201 ℃ (± 2 ℃)에서 일어나는 단일 흡열 사건을 나타낸다. GVS 측정은 80% RH (±0.2%)에서 0.9% 질량 증가 (%w/w)를 나타낸다. 실시예 47 다형체 A의 XRPD 회절 유형이 도 1에 제시되어 있다.
실시예 60의 분석: 2-벤질-6-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-3- 플루오로 -2- 메 틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -4- 카르복스아미 드, 다형체 A
상기 기술된 과정에서 수득한 실시예 60 다형체 A의 결정성 샘플을 XRPD로 분석하였다. 실시예 60 다형체 A의 XRPD 회절 유형이 도 2에 제시되어 있다.
실시예 78의 분석: N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-4-((4-(2- 히드 록시에틸)-1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드 , 다형체 A
상기 기술된 과정에서 수득한 실시예 78 다형체 A의 결정성 샘플을 XRPD로 분석하였다. 실시예 78 다형체 A의 XRPD 회절 유형이 도 3에 제시되어 있다.
실시예 88의 분석: N- 시클로프로필 -3-(2-( 시클로프로필메틸 )-1-옥소-4-(피페라진-1- 일메틸 )-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -6-일)-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드 , 디히드로클 로라이드, 다형체 A
상기 기술된 과정에서 수득한 실시예 88 다형체 A의 결정성 샘플을 XRPD로 분석하였다. 실시예 88 다형체 A의 XRPD 회절 유형이 도 4에 제시되어 있다.
실험 방법
p38 키나제를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력을 하기 생물학적 분석을 사용하여 측정할 수 있다:
p38 알파 효소 분석
폴리프로필렌 96 웰 플레이트에서 효소 분석을 실시하였다. 하기 용액을 각각의 웰에 첨가하였다; 1% (v/v) DMSO를 포함하는 분석 완충액 (20 mM 마그네슘 아세테이트, 0.005% (w/v) 트윈 (Tween)-20, 10 mM DTT를 포함하는 20 mM HEPES pH 7.4) 또는 1% (v/v) DMSO를 단독으로 포함하는 분석 완충액, 36 nM 기질 (비오틴화 -ATF2)을 포함하는 70 μL의 분석 완충액 중 10 μL의 화합물 희석액 및 10 μL의 6His 태그된 인간 활성 재조합 p38α의 적절한 희석액. p38의 배치 (batch)에 따라, 적절한 희석액은 전형적으로는 0.5 nM의 최종 효소 농도를 제공하는 5 nM 용액이다. 상기 단계에서, 배경 대조군 웰에 또한 50 μL의 알파스크린 (AlphaScreen) 켄칭 완충액 (100 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민을 포함하는 10 mM HEPES pH 7.4)을 공급하였다. 상기 플레이트에 덮개를 하고, 4 시간 동안 37 ℃에서 예비-인큐베이션하고, 10 μL의 1 mM ATP를 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 37 ℃에서 45분간 추가로 인큐베이션한 후, 50 μL의 켄칭 시약을 첨가하여 반응을 중단시키고, 50 μL의 켄칭된 반응 혼합물을 불투명한 백색의 96-웰 플레이트로 옮겼다. 100 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민, 0.3 nM 항-포스포ATF2 항체 및 25 μg/mL의 '알파스크린 단백질 A 수용체 및 공여체 비드' (퍼킨엘머 잉크. (PerkinElmer Inc.))를 포함하는 25 μL의 10 mM HEPES pH 7.4 검출 시약을 암실에서 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 암소에 최소 5 시간 동안 둔 후, 퍼킨엘머 인비젼 (EnVision) 판독기로 알파스크린을 판독하였다. 전체적으로, 각각의 분석 플레이트에서 실시한 분석으로부터 비억제 활성을 측정하였다. p38 활성의 부재 하에서의 평균 대조군을 각각의 웰로부터 제하였다. 데이타는 하기 수학식 1을 사용하여 총 활성의 억제 백분율로 나타냈다.
억제 백분율 = 100 * (1 - 시험군/대조군)
식 중,
시험군 = 화합물의 존재 하에 p38 키나제 활성
대조군 = 화합물의 부재 하에 p38 키나제 활성
pIC50은 p38 키나제 총 활성의 50% 감소에 요구되는 화합물 농도의 역수의 로그로서 정의된다.
상기 분석을 사용하여, 본 발명의 화합물은 모두 pIC50으로 표현되는 6.0을 초과하는 효능을 나타낸다. 상기 효능 값을 하기 표 1에 제시하였다.
Figure 112009067769086-PCT00413
Figure 112009067769086-PCT00414

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드.
    <화학식 I>
    Figure 112009067769086-PCT00415
    식 중,
    R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐, (CH2)a-X-Ar 및 (CR101R102)a-X-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -헤테로시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (CH2)d-Y로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; 상기 (C1-C6)알콕시는 -할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되 고; R2가 (CH2)d-Y인 경우, R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고; R3이 (CH2)d-Y인 경우, R2는 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, CF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 OH로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있고;
    R7은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
    Ar은 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C3-C6)알키닐, -(CH2)e-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-S(O)f-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-N(R10)-(C1-C6)알킬, -(CH2)e-Z-(C1-C6)알킬, -O-헤테로시클로알킬, -S-(O)b-헤테로시클로알킬, -N(R11)-헤테로시클로알킬, -CN, -OH, -할로, -페닐, -헤테로시클로알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -C(O)OH 및 C(O)NR10SO2-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬은 -할로, -OH, -(C1-C6)알콕시, -NR12R13 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    X는 단일 결합, O, NR14 및 S(O)g로부터 선택되고;
    Y는 헤테로시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, O-(CH2)h-NR16R17, NR18-(CH2)h-NR16R17, S-(O)j-헤테로시클로알킬, S-(O)j-(CH2)h-NR16R17, NR16R17, NR15C(O)R16, NR15SO2R16, C(O)NR16R17, OC(O)NR16R17, OC(O)R16, C(O)OR16 및 NR15C(O)OR16으로부터 선택되고;
    Z는 C(O)N(R18), N(R18)C(O), C(O)O, OC(O), SO2N(R18), N(R18)SO2, OC(O)N(R18), N(R18)C(O)O 및 OC(O)O로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH 및 NR19R20로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨); 또는 R8과 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR21, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR19R20으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고;
    R12 및 R13은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -OH, -할로, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR22R23으로 임의로 치환됨); 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR24, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR22R23으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고;
    R16은 H, (C1-C6)알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -OH, -할로, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR25R26으로 임의로 치환되고;
    R17은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는
    R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR27, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR25R26으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고, 상기 -(C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환되고;
    R25 및 R26은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알콕시, -OH, -할로, -(C3-C7)시클로알킬 및 -NR22R23으로 임의로 치환됨); 또는 R25 및 R26은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 NR24, S 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3원 내지 7원의 고리를 형성하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 여기서, 상기 고리는 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR22R23으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고;
    R27은 H, (C1-C6)알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -OH, -할로 및 -NR22R23으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되고;
    R10, R11, R14, R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    a는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
    d, e 및 h는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
    b, f, g 및 j는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    헤테로시클로알킬은 1개 또는 2개의 NR28 원자, 또는 1개의 NR28 원자 및 S 또는 O 원자, 또는 1개의 S 원자, 또는 1개의 O 원자를 포함하고; 가능한 경우, 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고; 다르게 언급되지 않는 경우, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR29R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 -(C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환될 수 있는 C-연결된 3원 내지 7원의 비-방향족 시클릭 고리이고;
    헤테로아릴은, 다르게 언급되지 않는 경우, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2- C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR38R39로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, 1개 또는 2개의 N 원자 및, NR31 원자, 또는 1개의 NR31 원자 및 S 또는 O 원자, 또는 1개의 S 원자, 또는 1개의 O 원자를 임의로 포함하는, 5원, 6원, 9원 또는 10원의 방향족 고리이고;
    시클로알킬은 필요한 수의 탄소 원자를 포함하고, 가능한 경우, 최대 3개의 이중 결합을 임의로 포함하고, 다르게 언급되지 않는 경우, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR34R35로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 비-방향족 카르보시클릭 고리이고;
    아릴은, 다르게 언급되지 않는 경우, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, -OH, -CN, 할로 및 -NR36R37로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 6개 또는 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 고리이고;
    R28 및 R31은 각각 H, (C1-C6)알킬 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 (C1-C6)알콕시, -OH, 할로, (C3-C7)시클로알킬 및 -NR32R33으로 임의로 치환될 수 있고;
    R29, R30, R32 및 R33은 각각 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R34, R35, R36, R37, R38 및 R39는 각각 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R101은 (C1-C6)알킬이고;
    R102는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 (C1-C6)알킬 및 (CH2)a-X-Ar로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 (C3-C7)시클로알킬 및 -NR8R9로부터 선택되는 치환기로 치환된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112009067769086-PCT00416
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H이고, R3은 (CH2)d-Y인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메틸이고, R5는 H 및 F로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 ID의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드.
    <화학식 ID>
    Figure 112009067769086-PCT00417
    식 중,
    R2는 수소이고;
    R3은 (CH2)d-Y이고;
    R4는 메틸이고;
    R5는 H 및 F로부터 선택되고;
    d는 1이고;
    Y는 NR16R17을 나타내고;
    R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 추가의 헤테로원자 NR27을 임의로 포함하는 6원 또는 7원의 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 탄소에서 임의로 치환되고, 상기 -(C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환되고; R27은 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 -OH로 임의로 치환된다.
  8. 제1항에 있어서,
    3-(2-벤질-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(2-벤질-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-에틸-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[2-(4-브로모-벤질)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-4-메틸-3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일}-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(4-메탄술포닐-벤질)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4-메틸-벤즈아미드;
    4-{4-[6-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일메틸]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르;
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[1-옥소-2-{4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤질}-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[1-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-벤질)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
    N-메톡시-4-메틸-3-{1-옥소-2-[4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-벤질]-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일}-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-{2-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤질]-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일}-4-메틸-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-벤즈아미드;
    3-(2-알릴-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[1-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(4-디메틸아미노메틸-벤질)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4-메틸-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(3-디메틸아미노메틸-벤질)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4-메틸-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(2-디메틸아미노메틸-벤질)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4-메틸-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4-메틸-벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)카르바모일)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸카르바모일)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-(4-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)카르바모일)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)벤질)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)카르바모일)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필카르바모일)벤질)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드,
    3-(2-(4-((Tert-부틸(메틸)아미노)메틸)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
    3-(2-(4-((Tert-부틸아미노)메틸)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-((6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-((6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-{1-옥소-2-[3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)벤질]-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-{3-[2-(메틸아미노)에톡시]벤질}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[2-(3-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(2-(4-(2-(메틸아미노)에톡시)벤질)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드,
    6-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐)-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-N-(피페리딘-4-일)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드,
    3-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
    2-벤질-6-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드,
    2-벤질-6-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐)-1-옥소-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드,
    2-벤질-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-1-옥소-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드,
    2-벤질-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드,
    2-벤질-6-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-2-메틸페닐}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드,
    (R)-3-(4-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2-벤질-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
    6-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐)-1-옥소-N-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드,
    3-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소-2-(피리딘-4-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-[2-시클로프로필메틸-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-4-메틸-벤즈아미드,
    2-벤질-6-(5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드,
    (S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-시클로프로필메틸-4-[1,4]디아제판-1-일메틸-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-4-메틸-벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((4-(2-히드록시에틸)-1,4-디아제판-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((4-(2-히드록시에틸)-1,4-디아제판-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-(((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    (S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    (R)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    (R)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    (R)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    3-(4-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    (S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    (R)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    (S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    (S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-에틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    (S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((3-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    (S)-N-시클로프로필-3-(2-(시클로프로필메틸)-4-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드 및
    3-(4-(((2R,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 ID의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드.
  10. 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 치료용 의약 제조에서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I 또는 ID의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드의 용도.
  11. 천식 치료용 의약 제조에서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I 또는 ID의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드의 용도.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I 또는 ID의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드, 및 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I 또는 ID의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드인 제1 활성 성분, 및
    ● 포스포디에스터라제 억제제,
    ● β2-아드레날린 수용체 효능제,
    ● 케모카인 수용체 기능 조절제,
    ● 프로테아제 억제제,
    ● 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제,
    ● 항콜린성 작용제 및
    ● 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제
    로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 조합물로 포함하는 제약 제품.
  14. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 비활성 용매에서 하기 화학식 III의 아민과 반응시키거나: 또는
    <화학식 II>
    Figure 112009067769086-PCT00418
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R50은 카르복실산 또는 그의 유도체임)
    <화학식 III>
    H2NR6
    (식 중, R6은 화학식 I에서 정의된 것과 같음)
    (b) R3이 CH2NR16R17인 경우, 하기 화학식 XXXI의 화합물을 적합한 환원제의 존재 하에, 비활성 용매에서 화학식 HNR16R17의 아민 (식 중, R16 및 R17은 화학식 I에 정의된 것과 같음)과 반응시키고;
    <화합물 XXXI>
    Figure 112009067769086-PCT00419
    (식 중, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에서 정의된 것과 같음)
    임의로, (a) 또는 (b) 이후, 수득한 화합물을 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드로 변환시키는 것을 포함하는, 제1항에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 N-옥시드의 제조 방법.
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