KR20110067051A - 이소퀴놀리논 유도체 - Google Patents

이소퀴놀리논 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20110067051A
KR20110067051A KR1020117009801A KR20117009801A KR20110067051A KR 20110067051 A KR20110067051 A KR 20110067051A KR 1020117009801 A KR1020117009801 A KR 1020117009801A KR 20117009801 A KR20117009801 A KR 20117009801A KR 20110067051 A KR20110067051 A KR 20110067051A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
methyl
oxo
cyclopropyl
fluoro
Prior art date
Application number
KR1020117009801A
Other languages
English (en)
Inventor
스테펜 존 브로우
티모시 존 루커
브라이언 글린 로버츠
스테펜 앤서니 에스티-갤러리
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20110067051A publication Critical patent/KR20110067051A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 이소퀴놀리논 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00191

상기 식에서, 치환기들은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

이소퀴놀리논 유도체 {ISOQUINOLINONE DERIVATIVES}
본 발명은 이소퀴놀리논 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
폐의 본질적인 기능은 오염물질, 미생물, 알레르겐 및 발암물질을 비롯한 환경에 크게 노출되는 연약한 구조를 요구한다. 생활 양식의 선택 및 유전자 조성의 상호작용으로부터 생성된 숙주 인자는 상기 노출에 대한 반응에 영향을 미친다. 폐에 대한 손상 또는 감염은 광범위한 호흡기계 질환 (또는 호흡기 질환)을 유발할 수 있다. 수많은 상기 질환은 공중 보건에 크게 중요하다. 호흡기 질환은 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 직업성 폐 질환, 폐암, 결핵, 섬유증, 진폐증, 폐렴, 기종, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 천식을 포함한다.
가장 일반적인 호흡기 질환은 천식이다. 천식은 일반적으로 간헐성 기류 폐쇄로 인한 임상적 증상을 갖는 기도의 염증성 장애로서 정의된다. 천식은 천명, 호흡곤란 및 기침의 발작에 의해 임상적으로 특징화된다. 이는 유병률 및 중증도 면에서 증가하고 있는 것으로 보이는 만성 불능 장애이다. 선진국 인구 중 15％의 어린이 및 5％의 성인이 천식을 겪고 있는 것으로 추산된다. 따라서, 요법은, 증상을 제어하여 정상 생활이 가능하고 동시에 근원적인 염증을 치료하기 위한 기초를 제공하는데 목표를 두어야 한다.
COPD는 정상 호흡을 방해할 수 있는 광범위한 폐 질환 군을 가리키는 용어이다. 현재의 임상 지침은 COPD를 완전히 가역적이지는 않은 기류 차단을 특징으로 하는 질환 상태로서 정의한다. 기류 차단은 통상적으로 진행성이고, 독성 입자 및 가스에 대한 폐의 비정상적 염증 반응과 연관되어 있다. 상기 입자 및 가스의 가장 중요한 기여 공급원은, 최소한 서양에서는, 담배 연기이다. COPD 환자는 기침, 숨가쁨 및 과도한 객담의 생성을 비롯한 다양한 증상을 보이며; 상기 증상들은 호중구, 대식세포 및 상피 세포를 비롯한 다수의 세포 구획의 기능장애로부터 발생한다. COPD에 포함되는 가장 중요한 두 질병은 만성 기관지염 및 기종이다.
만성 기관지염은 점액의 증가된 생산 및 다른 변화를 유발하는 기관지의 지속성 염증이다. 상기 환자의 증상은 기침 및 객담 배출이다. 만성 기관지염은 더욱 빈번하고 심각한 호흡성 감염, 기관지 협착 및 막힘, 호흡 곤란 및 불능을 가져올 수 있다.
기종은 폐포 및/또는 가장 작은 기관지 말단에 영향을 미치는 만성 폐 질환이다. 폐가 탄력성을 잃고, 그로 인해 폐의 해당 영역이 확장되게 된다. 그러한 확장된 영역은 신선하지 못한 공기의 흐름을 막아서, 이를 신선한 공기와 효과적으로 교환하지 못한다. 이로 인해 호흡 곤란을 가져올 수 있고, 산소가 혈액에 불충분하게 전달될 수 있다. 기종 환자에서의 두드러진 증상은 숨가쁨이다.
호흡기 질환의 치료에서 사용되는 치료제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 코르티코스테로이드 (또한, 글루코코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드로 공지됨)는 효능있는 항-염증제이다. 그의 정확한 작용 메커니즘은 분명하지 않으나, 코르티코스테로이드 치료의 최종 결과는 기관지 점막하층으로의 염증성 세포의 수, 활성 및 움직임을 감소시켜 기도 반응성의 감소를 유발하는 것이다. 코르티코스테로이드는 또한 기관지 상피 내막의 쉐딩 (shedding), 혈관 투과성 및 점액 분비의 감소를 유발할 수 있다. 코르티코스테로이드 치료가 중요한 이득을 낼 수 있는 반면, 상기 작용제의 효능은 종종, 특히 COPD에서 전혀 만족스럽지 못하다. 게다가, 스테로이드의 사용으로 치료 효과를 볼 수 있는 반면, 통상의 투여와 연관되어 있을 수 있는 바람직하지 않은 부작용의 발생 및 중증도를 최소화하기 위해서 저용량으로 스테로이드를 사용할 수 있는 것이 바람직하다. 최근의 연구는 또한 호흡기 질환을 겪고 있는 환자 중 스테로이드 내성의 획득 문제를 강조하고 있다. 예를 들어, 천식이 있는 흡연자들은 단기의 코르티코스테로이드 흡입 요법에 민감하지 않은 것으로 밝혀졌으나, 흡연자 및 비-흡연자간 반응의 불일치는 고용량의 코르티코스테로이드 흡입으로 감소되는 것으로 보여진다 (문헌 [Tomlinson et al., Thorax 2005;60:282-287]).
호흡기 질환의 치료에 사용되는 추가 부류의 치료제는 기관지확장제이다. 기관지확장제는 기관지 평활근을 이완시키고, 기도 폐쇄를 감소시키고, 폐 과팽창을 감소시키고, 숨가쁨을 줄여서 호흡기 질환의 증상을 감경시키기 위해서 사용될 수 있다. 임상 용도의 기관지확장제의 유형은 β2 아드레날린성 수용체 효능제, 무스카린성 수용체 길항제 및 메틸크산틴을 포함한다. 기관지확장제는 주로 증상 완화를 위해 처방되고, 호흡기 질환의 자연 경과를 변경시키는 것으로는 생각되지 않는다.
세린/트레오닌 키나제, p38은 스트레스 및 미토겐 활성화된 단백질 키나제 패밀리 (SAPK/MAPK)의 한 구성원이고, 염증 과정과 관련된 수많은 반응에서 세포내 신호 전달 캐스케이드에 관여한다. p38 키나제의 4개의 이소형이 p38α, p38β, p38γ 및 p38δ로서 식별되어 존재하고 있는 것으로 공지되어 있다.
p38 경로는 스트레스 (담배 연기, 감염 또는 산화 생성물을 포함함) 및 전-염증성 시토카인 (예를 들어, IL-1 또는 TNF-α)에 의해 활성화되고, 시토카인, 예컨대 TNF-α, IL-1, IL-6, 및 박테리아 리포폴리사카리드 (LPS)에 의한 매트릭스 메탈로프로테아제의 유도와 관련되어 있다. 활성화 루프에 위치한 thr180 및 tyr182의 이중 인산화에 의한 p38의 활성화는 2개의 이중 특이적 상류 MAP 키나제 키나제 (MKK); MKK3 및 MKK6에 의해 이루어진다. p38은 기타 키나제 및 전사 인자를 비롯한 많은 표적을 인산화시킨다. 전사에 대한 영향 이외에도, p38은 TNF-α, IL-3, IL-6 및 IL-8을 비롯한 여러 시토카인의 mRNA 안정성 제어와 관련되어 있다. 따라서, 이러한 캐스케이드를 통해, p38 키나제는 전-염증성 유전자의 유도 및 세포로부터의 전-염증성 시토카인, 예컨대 TNF-α의 후속적 방출을 유발하는 전사 및 번역의 제어에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 생각된다. 상기 메커니즘은 만성 염증 및 관절염에 대한 p38 키나제 효소의 억제 효과를 연구하여 검증되었다 (문헌 [Kumar et al., Nature Reviews Drug Discovery (2003) 2: 717-725]). 특히, p38 키나제 억제제는 류마티스성 관절염 치료의 잠재적인 작용제로서 기재되어 있다.
p38 활성화와 만성 염증 및 관절염 사이의 관련성 이외에도, 기도 질환, 특히 COPD 및 천식의 병인에서 p38의 역할을 나타내는 데이터가 또한 존재한다. 스트레스 자극 (담배 연기, 감염 또는 산화 생성물을 포함함)은 폐 환경 내에 염증을 유발할 수 있다. p38의 억제제는 LPS 및 난백 알부민 유도된 기도 TNF-α, IL-1-β, IL-6, IL-4, IL-5 및 IL-13을 억제하는 것으로 보여지고 있다 (문헌 [Haddad et al. Br J Pharmacol, 2001, 132 (8), 1715]; [Underwood et al., Am J Physiol Lung cell Mol 200, 279, L895]; [Duan et al., 2005 Am J Respir Crit Care Med, 171, 571]; [Escott et al. Br J Pharmacol., 2000, 131, 173]; [Underwood et al., J Pharmacol Exp Ther. 293, 281]). 게다가, 이는 LPS, 오존 또는 담배 연기 모델에서 호중구증가증 및 MMP-9의 배출을 유의하게 억제한다. 또한, 폐에서 관련이 있을 수 있는 p38 키나제 억제의 잠재적인 이점을 강조하는 유의한 전임상 데이터가 존재한다 (문헌 [Lee et al. Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200]). 따라서, p38 활성화의 치료적 억제는 기도 염증의 조절에 있어서 중요할 수 있다. p38 키나제 억제제를 폐에 국소로 (예를 들어, 흡입 및 비내 전달에 의해) 또는 전신성 경로로 (예를 들어, 경구, 정맥내 및 피하 전달) 투여하였을 때 효능이 예상된다.
본 발명의 특정 측면은 본원에 기재된 화합물이 폐에 국소로 투여되도록 제제화된 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 약물의 흡입 전달과 관련된 이점은 투여량의 흡수를 위한 넓은 폐 표면적; 신속 약물 흡수, 작용의 신속 개시; 위장관 및 1차-통과 대사의 회피, 저용량 및 감소된 부작용을 포함한다.
p38 키나제의 공지된 억제제는 문헌 [G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733], [J Hynes et al. Current Topics in Medicinal chemistry 2005, 5, 967-985] 및 [C Dominguez et al. in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2005, 15, 801-816]에 검토되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시 또는 -(C1-C6)알킬-히드록시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, 여기서 하나의 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기는 또 다른 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기에 임의로 융합되어 -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬 및 -N-디-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환될 수 있는 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R2는 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시이고;
R3은 (CH2)d-Y이고, R3은 독립적으로 하나 이상의 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH2, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N-디-(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-히드록시 및 -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시에 의해 임의로 치환되고;
Y는 헤테로시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, S-(O)e-헤테로시클로알킬, S-(O)e-(C1-C6)알킬-헤테로시클로알킬, -SO2NH-(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
d는 0, 1, 2 및 3이고;
e는 0, 1 또는 2이고;
R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, CF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
헤테로시클로알킬은 C- 또는 N-연결된 3 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리이고,
상기 고리는 C-연결되는 경우,
1 또는 2개의 NR7 원자, 또는
1개의 NR7 원자 및 S 또는 O 원자, 또는
1개의 S 원자, 또는
1개의 O 원자를 함유하고,
N-연결되는 경우,
1개의 N- 원자, 또는
1개의 N- 원자 및 1개의 NR7 원자, 또는
1개의 N- 원자 및 S 또는 O 원자를 함유하고,
C- 또는 N- 연결된 3 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리는, 가능한 경우, 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있고, 여기서 상기 비-방향족 시클릭 고리의 임의의 S 원자는 임의로 SO 또는 SO2로 산화될 수 있고;
R7은 H, (C1-C6)알킬 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 (C1-C6)알콕시, -OH, 할로 및 (C3-C7)시클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의 N-옥시드, 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 본 발명의 화합물이 용매화된 (예를 들어, 수화된) 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명이 이러한 모든 용매화된 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 특정 화합물이 다른 분자와의 공-결정으로서 존재할 수 있으며 본 발명이 상기 공-결정을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 I의 화합물의 모든 기하 이성질체 및 광학 이성질체, 및 라세미체를 비롯한 그의 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 호변이성질체 및 그의 혼합물 또한 본 발명의 측면을 형성한다.
추가 값의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, d 및 e는 하기와 같다. 이러한 값은 적절한 경우 상기 또는 하기 정의된 임의의 정의, 청구 범위 또는 실시양태와 사용될 수 있다.
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고, 여기서 하나의 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기는 또 다른 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기에 임의로 융합되어 추가로 치환될 수 있는 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고, 여기서 하나의 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기는 또 다른 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기에 임의로 융합되어 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고, 여기서 하나의 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기는 또 다른 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기에 임의로 융합되어 임의로 추가 치환될 수 있는 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고, 여기서 하나의 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기는 또 다른 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기에 임의로 융합되어 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고, 여기서 하나의 독립적인 메틸 R1 치환기는 또 다른 독립적인 메틸 R1 치환기에 융합되어 시클로프로필 고리를 형성한다.
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고, 여기서 하나의 독립적인 메틸 R1 치환기는 또 다른 독립적인 에틸 R1 치환기에 융합되어 시클로부틸 고리를 형성한다.
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된, 에틸, 프로필 또는 부틸이고, 여기서 하나의 독립적인 메틸 R1 치환기는 또 다른 독립적인 메틸 R1 치환기에 융합되어 시클로프로필 고리를 형성한다.
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된, 에틸, 프로필 또는 부틸이고, 여기서 하나의 독립적인 메틸 R1 치환기는 또 다른 독립적인 메틸 R1 치환기에 융합되어 시클로부틸 고리를 형성한다.
R1은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된, 에틸, 프로필 또는 부틸이고, 여기서 하나의 독립적인 메틸 R1 치환기는 또 다른 독립적인 메틸 R1 치환기에 융합되어 시클로프로필 고리를 형성한다.
R1은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
R1은 메틸 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 프로필이고, 여기서 하나의 독립적인 메틸 R1 치환기는 또 다른 독립적인 메틸 R1 치환기에 융합되어 시클로프로필 고리를 형성한다.
R1은 메틸, 에틸 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 프로필이고, 여기서 하나의 독립적인 메틸 R1 치환기는 또 다른 독립적인 에틸 R1 치환기에 융합되어 시클로부틸 고리를 형성한다.
R1은 메틸 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 프로필이다.
R1은
Figure pct00002
이다
R2는 H, 할로, 메틸 및 메톡시이다.
R2는 H 및 할로이다.
R2는 H이다.
R3은 (CH2)d-Y이고, 이는 독립적으로 하나 이상의 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬-히드록시 및 -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시에 의해 임의로 치환된다.
R3은 (CH2)d-Y이고, 이는 독립적으로 하나 이상의 메틸, 메톡시, -메틸-히드록시 (즉, -CH2OH), -메틸-메톡시 (즉, -CH2OCH3) 및 아미노에 의해 임의로 치환된다.
R3은 (CH2)d-Y이고, 이는 독립적으로 하나 이상의 메틸, 메톡시, -메틸-히드록시 및 -메틸-메톡시에 의해 임의로 치환된다.
R3은 (CH2)d-Y이고, 이는 독립적으로 하나 이상의 메틸, -메틸-히드록시 및 -메틸-메톡시에 의해 임의로 치환된다.
R3은
Figure pct00003
이다
R3은
Figure pct00004
이다
R3은
Figure pct00005
이다
R3은
Figure pct00006
이다
R3은
Figure pct00007
이다
Y는 헤테로시클로알킬, S-(O)e-헤테로시클로알킬 및 S-(O)e-(C1-C6)알킬-헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
Y는 헤테로시클로알킬이다.
Y는 S-(O)e-헤테로시클로알킬이다.
Y는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 호모모르폴린 및 티오모르폴린이다.
Y는 S-(O)e-피롤리딘, S-(O)e-피페리딘, S-(O)e-호모피페리딘, S-(O)e-피페라진 및 S-(O)e-호모피페라진이다.
Y는 S-(O)e-호모피페라진이다.
Y는 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진 및 호모피페라진이다.
Y는 피페리딘, 피페라진 및 호모피페라진이다.
Y는 피페리딘이다.
d는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
d는 0이다.
d는 1이다.
d는 2이다.
d는 3이다.
d는 0, 1 또는 2이다.
d는 1 또는 2이다.
e는 0, 1 또는 2이다.
e는 0이다.
e는 1이다.
e는 2이다.
R4 및 R5는 H, 메틸, 에틸, 메톡시, 할로, CF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다.
R4 및 R5는 메틸, 할로, CF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다.
R4 및 R5는 메틸 및 할로로부터 독립적으로 선택된다.
R4 및 R5는 메틸 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된다.
R4는 메틸이다.
R5는 플루오로이다.
R6은 H, 메틸, 메톡시 및 할로로부터 선택된다.
R6은 H, 메틸 및 할로로부터 선택된다.
R6은 H이다.
R6은 메틸이다.
R6은 할로이다.
R7은 H 및 (C1-C6)알킬이다.
R7은 H 및 메틸이다.
R7은 H이다.
R7은 메틸이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, 여기서 하나의 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기가 또 다른 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기에 임의로 융합되어 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R2가 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시이고;
R3이 (CH2)d-Y이고, R3이 독립적으로 하나 이상의 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-히드록시 및 -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시에 의해 임의로 치환되고;
Y가 헤테로시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, S-(O)e-헤테로시클로알킬 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
d가 0, 1, 2 및 3이고;
e가 0, 1 또는 2이고;
R4 및 R5가 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, CF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
R6이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
헤테로시클로알킬이 C- 또는 N- 연결된 3 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리이고,
상기 고리가 C-연결되는 경우,
1 또는 2개의 NR7 원자, 또는
1개의 NR7 원자 및 S 또는 O 원자, 또는
1개의 S 원자, 또는
1개의 O 원자를 함유하고,
N-연결되는 경우,
1개의 N- 원자, 또는
1개의 N- 원자 및 1개의 NR7 원자, 또는
1개의 N- 원자 및 S 또는 O 원자를 함유하고,
C- 또는 N- 연결된 3 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리가, 가능한 경우, 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있고, 여기서 상기 비-방향족 시클릭 고리의 임의의 S 원자가 임의로 SO 또는 SO2로 산화될 수 있고;
R7이 H, (C1-C6)알킬 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 (C1-C6)알콕시, -OH, 할로 및 (C3-C7)시클로알킬로 임의로 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시 또는 -(C1-C6)알킬-히드록시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, 여기서 하나의 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기가 또 다른 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기에 임의로 융합되어 임의로 추가 치환될 수 있는 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R2가 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시이고;
R3이 (CH2)d-Y이고, R3이 독립적으로 하나 이상의 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-히드록시 및 -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시에 의해 임의로 치환되고;
Y가 헤테로시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, S-(O)e-헤테로시클로알킬, S-(O)e-(C1-C6)알킬-헤테로시클로알킬, -SO2NH-(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
d가 0, 1, 2 및 3이고;
e가 0, 1 또는 2이고;
R4 및 R5가 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, CF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
R6이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
헤테로시클로알킬이 1 내지 2개의 NR7 원자, 또는 1개의 NR7 원자 및 S 또는 O 원자, 또는 1개의 S 원자, 또는 1개의 O 원자를 함유하고; 가능한 경우, 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유하는 C- 또는 N- 연결된 3 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리이고, 여기서 헤테로시클로알킬기 원자의 임의의 S 원자가 임의로 SO 또는 SO2로 산화될 수 있고;
R7이 H, (C1-C6)알킬 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 (C1-C6)알콕시, -OH, 할로 및 (C3-C7)시클로알킬로 임의로 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
상기 실시양태에서, R1이 또 다른 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기에 융합된 하나의 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기로 치환되어 임의로 추가 치환될 수 있는 포화 카르보시클릭 고리를 형성하는 경우, 상기 포화 카르보시클릭 고리는 예를 들어 -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬 및 -N-디-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 추가 치환될 수 있다. 더욱이, 상기 실시양태에서 헤테로시클로알킬이 1 내지 2개의 NR7 원자를 함유하는 N-연결된 3 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리인 경우, NR7 원자 중 1개가, 고리가 화학식 I의 구조에 연결되는 N 고리 원자일 것이며 상기 N 원자에 기 R7이 부재한다는 것을 이해할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, 여기서 하나의 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기가 또 다른 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기에 임의로 융합되어 임의로 추가 치환될 수 있는 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R2가 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시이고;
R3이 (CH2)d-Y이고, R3이 독립적으로 하나 이상의 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-히드록시 및 -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시에 의해 임의로 치환되고;
Y가 헤테로시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, S-(O)e-헤테로시클로알킬 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
d가 0, 1, 2 및 3이고;
e가 0, 1 또는 2이고;
R4 및 R5가 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, CF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
R6이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
헤테로시클로알킬이 1 내지 2개의 NR7 원자, 또는 1개의 NR7 원자 및 S 또는 O 원자, 또는 1개의 S 원자, 또는 1개의 O 원자를 함유하고; 가능한 경우, 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유하는 C- 또는 N- 연결된 3 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리이고, 여기서 헤테로시클로알킬기 원자의 임의의 S 원자가 임의로 SO 또는 SO2로 산화될 수 있고;
R7이 H, (C1-C6)알킬 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 (C1-C6)알콕시, -OH, 할로 및 (C3-C7)시클로알킬로 임의로 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
상기 실시양태에서, R1이 또 다른 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기에 융합된 하나의 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기로 치환되어 임의로 추가 치환될 수 있는 포화 카르보시클릭 고리를 형성하는 경우, 상기 포화 카르보시클릭 고리는 예를 들어 -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬 및 -N-디-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 추가 치환될 수 있다. 더욱이, 상기 실시양태에서 헤테로시클로알킬이 1 내지 2개의 NR7 원자를 함유하는 N-연결된 3 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리인 경우, NR7 원자 중 1개가, 고리가 화학식 I의 구조에 연결되는 N 고리 원자일 것이며 상기 N 원자에 기 R7이 부재한다는 것을 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
<화학식 IA>
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된, 에틸, 프로필 또는 부틸이고, 여기서 하나의 독립적인 메틸 R1 치환기는 또 다른 독립적인 메틸 R1 치환기에 융합되지 않거나 융합되어 시클로프로필 고리를 형성할 수 있고;
R3은 (CH2)d-Y이고, R3은 독립적으로 메틸, 메톡시, -메틸-히드록시, -메틸-메톡시 및 아미노로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
d는 1이고;
Y는 피페리딘, 피페라진 및 호모피페라진으로부터 선택된 헤테로시클로알킬이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 프로필이고;
R3이 (CH2)d-Y이고, R3이 독립적으로 메틸 및 -메틸-히드록시로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
d가 1이고;
Y가 호모피페라진인 N-연결된 헤테로시클로알킬인
화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 프로필이고;
R3이 (CH2)d-Y이고, R3이 독립적으로 메틸 및 -메틸-히드록시로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
d가 1이고;
Y가 피페라진인 N-연결된 헤테로시클로알킬인
화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, 화합물은 R 및 S 거울상이성질체의 라세미 혼합물이다. 추가 측면에서, 화합물은 S 거울상이성질체, 즉, N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드이다. 또 다른 측면에서, 화합물은 R 거울상이성질체, 즉 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드이다.
한 실시양태에서 본 발명은 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 아세테이트인 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드에 대한 아세테이트의 화학량론적 비율은 1:1이다.
상기 실시양태의 다른 측면에서, N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드에 대한 아세테이트의 화학량론적 비율은 일부 상황에서 변할 수 있고, 각각의 분자는 공-결정을 형성할 수 있고, 여기서 성분은 분자간 상호작용을 이용하여 합해지고 결정질 물질을 형성할 수 있다. 공-결정이 존재하는 경우, N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드에 대한 아세테이트의 화학량론적 비율은 예를 들어 1:3에서 3:1의 범위일 수 있고, 한 측면에서 비율은 3:2이다. 공-결정이 존재하는 경우, 모든 아세테이트 및 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 분자는 공-결정으로서 합해질 수 있거나, 또는 별법으로 물질은 공-결정과 아세테이트 염의 혼합물을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 디히드로브로마이드인 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(1-피페라진-1-일에틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, 화합물은 R 및 S 거울상이성질체의 라세미 혼합물이다. 추가 측면에서, 화합물은 S 거울상이성질체, 즉 N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-[(1S)-1-피페라진-1-일에틸]-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드이다. 또 다른 측면에서, 화합물은 R 거울상이성질체, 즉 N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-[(1R)-1-피페라진-1-일에틸]-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드이다.
한 실시양태에서 본 발명은 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{1-[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]에틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, 화합물은 SR와 RR 부분입체이성질체의 혼합물이다. 추가 측면에서, 화합물은 SR 부분입체이성질체, 즉 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{(1S)-1-[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]에틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드이다. 또 다른 측면에서, 화합물은 RR 부분입체이성질체, 즉 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{(1R)-1-[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]에틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된, 에틸, 프로필 또는 부틸이고, 여기서 하나의 독립적인 메틸 R1 치환기가 또 다른 독립적인 메틸 R1 치환기에 융합되어 시클로프로필 고리를 형성할 수 있고;
R3이 (CH2)d-Y이고, R3이 독립적으로 메틸, 메톡시, -메틸-히드록시, -메틸-메톡시, 아미노로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
d가 0이고;
Y가 S-(O)e-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬이 피페라진 및 호모피페라진으로부터 선택된 N-연결된 헤테로사이클이고;
e가 2인
화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 N-시클로프로필-3-[4-(1,4-디아제판-1-일술포닐)-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 프로필이고;
R3이 (CH2)d-Y이고, R3이 독립적으로 메틸 및 -메틸-히드록시로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
d가 0이고;
Y가 S-(O)e-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬이 N-연결된 피페리딘 또는 피롤리딘이고, 상기 피페리딘 또는 피롤리딘이 아미노, -NH(C1-C3)알킬, -N-디-(C1-C3)알킬2, -(C1-C3)알킬-NH2, -(C1-C3)알킬-NH(C1-C3)알킬, -(C1-C3)알킬-N-디-(C1-C6)알킬로부터 선택된 치환기로 추가 치환되고;
e가 2인
화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된, 에틸, 프로필 또는 부틸이고, 여기서 하나의 독립적인 메틸 R1 치환기가 또 다른 독립적인 메틸 R1 치환기에 융합되어 시클로프로필 고리를 형성할 수 있고;
R3이 (CH2)d-Y이고, R3이 독립적으로 메틸, -메틸-히드록시, 아미노, -NH(C1-C3)알킬, -N-디-(C1-C3)알킬2, -(C1-C3)알킬-NH2, -(C1-C3)알킬-NH(C1-C3)알킬, -(C1-C3)알킬-N-디-(C1-C6)알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
d가 0이고;
Y가 S-(O)e-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬이 피페리딘 및 피롤리딘으로부터 선택된 C-연결된 헤테로시클로알킬이고;
e가 0, 1 또는 2인
화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 프로필이고;
R3이 (CH2)d-Y이고, R3이 독립적으로 메틸, -메틸-히드록시, 아미노, -NH(C1-C3)알킬, -N-디-(C1-C3)알킬2, -(C1-C3)알킬-NH2, -(C1-C3)알킬-NH(C1-C3)알킬, -(C1-C3)알킬-N-디-(C1-C6)알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
d가 0이고;
Y가 S-(O)e-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬이 피페리딘 및 피롤리딘으로부터 선택된 C-연결된 헤테로시클로알킬이고;
e가 0, 1 또는 2인
화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술파닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(4-(((3S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-2-(3-히드록시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(3-히드록시프로필)-4-(((3S)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(2-히드록시에틸)-4-(((3S)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(2-히드록시에틸)-4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-(4-히드록시부틸)-4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-[(3S)-3-히드록시부틸]-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시프로필)-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-(((3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-4-(((3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(4-((3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-2-(((3R)-3-메톡시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-4-(((3S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-4-(((2R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-(((3S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-[(2S)-3-히드록시-2-메틸프로필]-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-[(2R)-3-히드록시-2-메틸프로필]-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[4-(1,4-디아제판-1-일메틸)-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드;
3-[4-{[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]메틸}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-{[1-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸}-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드;
3-[4-{[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]메틸}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
3-{4-[(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)메틸]-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-[2-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(1-피페라진-1-일에틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 라세미체;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-[(1S)-1-피페라진-1-일에틸]-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-[(1R)-1-피페라진-1-일에틸]-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드;
3-{4-[1-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
3-[4-{1-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]에틸}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-{4-[1-(1,4-디아제판-1-일)에틸]-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{(1S)-1-[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]에틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{(1R)-1-[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]에틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[4-(1,4-디아제판-1-일술포닐)-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피페라진-1-일술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-{2-(시클로프로필메틸)-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]술포닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
3-{4-[(4-아미노피페리딘-1-일)술포닐]-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-4-(1,4-디아제판-1-일술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-4-{[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
3-[4-{[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
3-[4-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
3-[4-{[(2R)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]술포닐}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[4-{[2-(디메틸아미노)에틸]술파모일}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[4-(1,4-디아제판-1-일메틸)-2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술파닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술피닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술파닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-1-옥소-4-{[(3R)-피페리딘-3-일메틸]술파닐}-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술파닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-[(3R)-피롤리딘-3-일술파닐]-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술파닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드; 및
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2S,4S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-4-일]술파닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
본 명세서에서, 화합물이 특정 입체화학 배위를 갖는 것으로 언급되는 경우, 언급된 입체이성질체가 화합물이 형성할 수 있는 하나 이상의 다른 입체이성질체와의 혼합물로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 광학적으로 순수한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 명세서에서, 광학적으로 순수한이라는 용어는 백분율로 표시된, 존재하는 각각의 거울상이성질체/부분입체이성질체의 양 사이의 차이와 이들 양의 총합의 비율로부터 계산된, 거울상이성질체적 과잉률 (e.e.) 및 부분입체이성질체 과잉률 (d.e.)에 의해 정의된다. 예시하자면, 하나의 거울상이성질체 95％ 및 또 다른 거울상이성질체 5％를 함유하는 제제는 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)이 90％ [즉, (95-5)/(95+5)×100]이다. 부분입체이성질체 과잉률은 거울상이성질체 과잉률와 유사하게 정의된다. 본 발명에 따른 광학적으로 순수한 화합물은 90％ 이상의 e.e.를 갖는다. 본 발명의 한 실시양태에서, 광학적으로 순수한 화합물은 95％ 이상의 e.e.를 갖는다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 광학적으로 순수한 화합물은 98％ 이상의 e.e.를 갖는다. 화합물이 부분입체이성질체를 갖는 경우, 광학적으로 순수한 화합물은 90％ 이상의 e.e. 및 90％ 이상의 부분입체이성질체 과잉률 (d.e.)을 갖는다. 본 발명의 한 실시양태에서, 광학적으로 순수한 화합물은 95％ 이상의 e.e. 및 95％ 이상의 d.e.를 갖는다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 광학적으로 순수한 화합물은 98％ 이상의 e.e. 및 98％ 이상의 d.e.를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 광학적으로 순수한 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 제공한다.
정의
본 명세서의 문맥에서, 기가 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것으로 언급된 경우, 상기 기는 비치환 또는 치환될 수 있으며; 치환된 경우에 상기 기는 일반적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 할로는 Cl, F, Br 또는 I이다.
달리 언급되지 않는 한, 시클로알킬은 필요한 수의 탄소 원자를 함유하고 가능한 경우 임의로 3개 이하의 이중 결합을 함유하며 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -OH, -CN 및 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기 (각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있음)로 임의로 치환되는 비-방향족 카르보시클릭 고리이다. 적합한 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜텐, 시클로펜타-1,3-디엔, 시클로헥센 및 시클로헥사-1,4-디엔 (상기 언급한 바와 같이 임의로 치환됨)이 포함된다.
적합한 헤테로시클로알킬 기의 예에는 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리디닐, 아제피닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐 및 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐 (상기 언급된 바와 같이 임의로 치환됨)이 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 필요한 수의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시 기는 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 적합한 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 적합한 알콕시기의 예에는 메톡시 (-OCH3), 에톡시 (-OCH2CH3), n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시가 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, -N-디-(C1-C6)알킬기 내의 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
의문점을 피하기 위해, R3 기 상의 치환기는 R3 기의 Y 부분 또는 (CH2)d- 부분에 있을 수 있다.
용어 'C-연결된' (예컨대, 'C-연결된 헤테로시클로알킬'에서)은 헤테로시클로알킬기가 고리 탄소 원자를 통해 연결된 것을 의미한다.
용어 'N-연결된' (예컨대, 'N-연결된 헤테로시클로알킬' 또는 'N-연결된 3 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리'에서)은 헤테로시클로알킬가기 고리 질소 원자를 통해 연결된 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염을 의미하고, 적절한 경우 제약상 허용되는 염기 부가염 및 제약상 허용되는 산 부가염을 포함한다. 예를 들어, (i) 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 기, 예컨대 카르복시기를 포함하는 경우, 형성될 수 있는 제약상 허용되는 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염, 또는 유기 아민, 예컨대, 디에틸아민, N-메틸-글루카민, 디에탄올아민 또는 아미노산 (예를 들어, 라이신) 등과의 염을 포함하고; (ii) 본 발명의 화합물이 염기성 기, 예컨대 아미노기를 포함하는 경우, 형성될 수 있는 제약상 허용되는 산 부가염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 크시나포에이트, p-아세트아미도벤조에이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 올레에이트, 비술페이트, 푸로에이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 이세티오네이트 등을 포함한다.
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염에는 제약상 허용되는 유기산, 특히 카르복실산 및 술폰산의 염, 예컨대 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 벤조에이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 시트레이트, p-클로로벤젠술포네이트, 시클로펜테이트, 2,5-디클로로베실레이트, 디글루코네이트, 에디실레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 글로쿠헵타노에이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 2-히드록시에탄 술포네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 납실레이트, 니코티네이트, 오로테이트, 옥살레이트, 판토테네이트, 파모에이트, 파모산, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피발레이트, 사카린, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트랜스-신나메이트, 트리플루오로아세테이트, 크시나포에이트, 크실레이트 (p-크실렌-2-술폰산), 운데카노에이트 (이들로 한정되지는 않음); 및 무기산의 염, 예컨대 히드로브로마이드 (예를 들어, 모노히드로브로마이드 및 디히드로브로마이드), 히드로클로라이드 (예를 들어, 모노히드로클로라이드 및 디히드로클로라이드), 히드로요오다이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 헤미술페이트, 티오시아네이트, 퍼술페이트, 인산 및 술폰산이 포함될 수 있다.
제약상 허용가능하지 않은 염이 중간체로서 가치있을 수 있다.
또한, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘염이 형성될 수 있다.
적합한 염을 검토하기 위해서는 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]를 참조한다.
"전구약물"은 대사성 수단 (예를 들어, 가수분해, 환원 또는 산화)에 의해 본 발명의 화합물로 생체내 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 전구약물을 형성하기에 적합한 기는 문헌 ['The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003)] 및 [F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. (1987)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 화학량론적 양의 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해서 본원에 사용된다. 용어 '수화물'은 용매가 물인 경우에 사용된다.
본 발명의 화합물이 1개 이상의 기하이성질체, 광학이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태, E- 및 Z-형태, R-, S- 및 메조-형태, 케토- 및 에놀-형태가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 언급하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 그의 라세미 및 기타 혼합물을 비롯한 이러한 모든 이성질체 형태를 포함한다. 적절한 경우, 이러한 이성질체는 공지된 방법 (예를 들어, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술)을 적용 또는 변형하여 그의 혼합물로부터 분리할 수 있다. 적절한 경우, 이러한 이성질체는 공지된 방법 (예를 들어, 비대칭 합성)을 적용 또는 변형하여 제조할 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물을 공지된 방식에 의해 다양한 방식으로 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 다음의 경로들은 하기 화학식 I의 화합물의 합성에 적용될 수 있는 방법들 중 일부 예시일 뿐이다.
<화학식 I>
Figure pct00009
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00010
반응식 1 단계 i)
화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 -20 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 화학식 R1T의 화합물로 처리함으로써 화학식 III의 화합물 [여기서, R1, R2, R3 및 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 이탈기, 예컨대 할라이드 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드), 술포네이트 에스테르 (예를 들어, 트리플루오로메탄 술포네이트) 또는 보로네이트 에스테르 또는 보론산임]을 제조할 수 있다.
전형적으로, 반응은 T가 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 메실레이트 또는 토실레이트이고, W가 이탈기, 예컨대 할라이드, 예를 들어 브로마이드 또는 요오다이드이고, 염기가 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘인 조건에서 수행되며, 반응은 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중 100 ℃에서 수행된다.
반응식 1 단계 ii)
화학식 IV의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 상기 기재된 바와 같음)을 화학식 III의 화합물 (여기서, R3은 H임)로부터, 먼저 포름아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-페닐-N-메틸포름아미드를 용매 중에서 -20 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 활성화제, 예컨대 옥시염화인 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시키고, 이어서 25 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 화학식 III의 화합물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 0 ℃에서 N,N-디메틸 포름아미드 중 옥시염화인 및 N,N-디메틸포름아미드를 사용한 후, III의 존재하에 80 ℃에서 가열함으로써 수행된다. 별법으로, 반응은 80 ℃에서 III의 존재하에 N,N-디메틸 포름아미드 중 (클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 1 단계 iii)
당업자는 화학식 III의 화합물로부터 화학식 IV의 화합물을 제조하는 중에, 동시에 R1 내의 히드록실 및 보호된 히드록실 치환기 (예컨대, tert-부틸디메틸실릴 보호된)의 염소화가 일어날 수 있음을 인지할 것이다. 후속으로 이들 화합물을 25 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, DMSO 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 아세테이트로 처리하면 R1 내에 보호된 알콜이 O-아세테이트의 형태로 형성될 것이다. 예를 들어, R1 = CH2C(Me)2CH2OSiMe2 tBu는 반응식 1 단계 ii)에서 R1 = CH2C(Me)2CH2Cl로 변형되고, 이에 따라 반응식 1 단계 iii)에서 이는 R1 = CH2C(Me)2CH2OAc로 전환된다.
반응식 1 단계 iv)
화학식 IV의 화합물 [여기서, R1, R2 및 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 이탈기, 예컨대 할라이드 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드), 술포네이트 에스테르 (예를 들어, 트리플루오로메탄 술포네이트), 보로네이트 에스테르 또는 보론산임]을 화학식 A의 화합물 [여기서, R4 및 R5는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 할라이드 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드), 술포네이트 에스테르 (예를 들어, 트리플루오로메탄 술포네이트), 보로네이트 에스테르 또는 보론산임]로 처리하여 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서 전이 금속 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (Pd-118)의 존재하에 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 수행될 수 있다.
전형적으로, 반응은 W가 브로마이드이고, X가 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란인 조건에서, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (Pd-118)의 존재하에 수행된다.
반응식 1 단계 v)
화학식 I의 화합물 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)을 화학식 V의 화합물과 1급 또는 2급 아민 HY 사이의 환원성 아미노화 반응에 의해 제조할 수 있다. 환원성 아미노화는 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 수소화붕소나트륨의 존재하에, 순수하게 또는 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1,2-디클로로에탄 또는 디클로로메탄 중에서 수행된다. 반응은 단독으로, 또는 아세트산 또는 티타늄(IV) 이소프로폭시드와 함께 진행될 수 있다. 전형적으로 반응은 실온에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 수행된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같음)은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00011
반응식 2 단계 i)
화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 -20 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 보호기, 예를 들어 PhSO2Cl의 도입에 적합한 시약으로 처리함으로써 화학식 VI의 화합물 (여기서, R2, R3 및 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 상기 정의된 바와 같고, PG는 적합한 보호기, 예를 들면 페닐술포닐임)을 제조할 수 있다. 전형적으로, 반응은 W가 이탈기, 예컨대 할라이드, 예를 들어 브로마이드 또는 요오다이드이고, 염기가 수소화나트륨 또는 N,N-디메틸아미노피리딘이고, PhSO2Cl가 PG = PhSO2의 도입에 사용되는 조건에서 수행되며, 반응은 THF, N,N-디메틸포름아미드 또는 톨루엔 중에서 실온 내지 110 ℃의 온도에서 수행된다.
반응식 2 단계 ii)
화학식 VI의 화합물 (여기서, R3 = 알킬, 예를 들어 메틸임)을 불활성 용매, 예컨대 벤젠 또는 클로로포름 중에서 촉매, 예컨대 디벤조일 퍼옥시드 또는 염화지르코늄(IV)의 존재하에 실온 내지 150 ℃의 온도에서 할로겐화제, 예컨대 N-할로숙신이미드로 처리함으로써 화학식 VI의 화합물 (여기서, R2, R3 및 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, W 및 PG는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타냄)을 제조할 수 있다. 전형적으로 반응은 벤젠 중에서 N-브로모숙신이미드 및 벤조일 퍼옥시드를 사용하여 80 ℃에서 2 내지 3 시간 동안 수행된다.
반응식 2 단계 iii)
화학식 VI의 화합물 (여기서, R3 = CH2Hal)을 아민 HY (여기서, Y는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬기임)로 처리하여 화학식 VII의 화합물 (여기서, R2 및 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, W, PG는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다. 반응은 불활성 용매, 예컨대 THF 중에서 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 추가의 염기, 예컨대 후니그 염기 (iPr2EtN)의 존재를 포함할 수 있다.
반응식 2 단계 iv)
화학식 VII의 화합물 [여기서, W는 이탈기 예컨대, 할라이드 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드), 술포네이트 에스테르 (예를 들어, 트리플루오로메탄 술포네이트), 보로네이트 에스테르 또는 보론산임]을 화학식 A의 화합물 [여기서, X는 이탈기, 예컨대 할라이드 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드), 술포네이트 에스테르 (예를 들어, 트리플루오로메탄 술포네이트), 보로네이트 에스테르 또는 보론산임]로 처리함으로써 커플링 반응을 이용하여 화학식 VIII의 화합물 (여기서, R2, R4, R5, R6 및 Y는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, PG는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다. 반응은 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서 전이 금속 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (Pd-118)의 존재하에 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 수행될 수 있다. 전형적으로, 반응은 W가 브로마이드이고 X가 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란인 조건에서 80 ℃의 온도에서 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (Pd-118) 및 탄산칼륨의 존재하에 수행된다.
당업자는 커플링 반응에 이용되는 조건이 PG 기의 부분적 또는 완전한 제거를 유발할 수 있음을 인지할 것이다 (특히, PG = PhSO2인 경우, 반응식 2 단계 v의 필요없이 직접 화학식 IX의 화합물 수득).
반응식 2 단계 v)
화학식 VIII의 화합물을 용매 혼합물 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 또는 THF로부터 선택) 중에서 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨; 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘으로 처리하여 화학식 IX의 화합물 (여기서, R2, R4, R5, R6 및 Y는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다. 전형적으로 반응은 실온에서 수성 메탄올 중 수산화나트륨 (1 당량)을 사용하거나, 또는 실온에서 메탄올 중 탄산칼륨 (1 당량)을 사용하여 수행된다.
반응식 2 단계 vi)
화학식 IX의 화합물을 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 -20 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 화학식 R1T의 화합물로 처리하여 화학식 I의 화합물 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Y는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다. 전형적으로, 반응은 T가 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 메실레이트 또는 토실레이트이고, 염기가 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘인 조건에서 수행되며, 반응은 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서 100 ℃에서 수행된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, R1, R2, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00012
반응식 3 단계 i)
화학식 VII의 화합물을 용매 혼합물 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 또는 THF로부터 선택) 중에서 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨; 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘으로 처리하여 화학식 X의 화합물 (여기서, W, R2, R3 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다. 전형적으로 반응은 실온에서 수성 메탄올 중 수산화나트륨 (1 당량)을 사용하여, 또는 실온에서 메탄올 중 탄산칼륨 (1 당량)을 사용하여 수행한다.
반응식 3 단계 ii)
화학식 X의 화합물을 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 -20 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 화학식 R1T의 화합물로 처리하여 화학식 XI의 화합물 (여기서, R1, R2, R3 및 R6, 및 W는 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다. 전형적으로, 반응은 T가 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 메실레이트 또는 토실레이트이고, 염기가 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘인 조건에서 수행되며, 반응은 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서 100 ℃에서 수행된다.
반응식 3 단계 iii)
화학식 XI의 화합물 [여기서, W는 이탈기, 예컨대 할라이드 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드), 술포네이트 에스테르 (예를 들어, 트리플루오로메탄 술포네이트), 보로네이트 에스테르 또는 보론산임]을 화학식 A의 화합물 [여기서, X는 이탈기, 예컨대 할라이드 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드), 술포네이트 에스테르 (예를 들어, 트리플루오로메탄 술포네이트), 보로네이트 에스테르 또는 보론산임]로 처리함으로써 커플링 반응을 통해 화학식 I의 화합물 (여기서, R1, R2, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다. 반응은 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서 전이 금속 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (Pd-118)의 존재하에 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 수행될 수 있다. 전형적으로, 반응은 W가 브로마이드이고, X가 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란인 조건에서, 70 내지 80 ℃의 온도에서 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (Pd-118) 및 탄산칼륨의 존재하에 수행된다.
화학식 A의 화합물 (여기서, X는 보로네이트 에스테르 또는 보론산임)을 문헌에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다 (예를 들어, WO07000339, WO06134382, WO06118256, WO06110173, WO06104889, WO06104915, WO06104917, 문헌 [J. Med. Chem. 2006, 49, 5671], WO05073217, WO05073189, WO05014550 또는 WO0368747 참조). 화학식 R1T의 화합물 및 아민 HY는 시판되거나, 또는 공지된 실험 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물을 하기 반응식 4 (여기서, R2, R3 및 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 이탈기, 예컨대 할라이드 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드)임)에 나타낸 바와 같이 화학식 XII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00013
전형적으로, 산 XII은 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드로 전환시킴으로써 활성화된다. 전형적으로, 산 클로라이드를 후속으로 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란/물 중에서 무기 아지드, 예컨대 나트륨 아지드로 처리한다. 전형적으로, 재배열/고리화는 불활성 용매, 예컨대 디클로로벤젠 중에서 190 ℃에서 수행된다.
화학식 XII의 화합물은 시판되거나, 또는 공지된 실험 방법에 의해 제조된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)은 하기 반응식 5 내지 7에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00014
반응식 5 단계 i)
화학식 IV의 화합물 (여기서, R1은 피발레이트 에스테르로 보호된 알콜을 함유하고 (예를 들어 R1 = CH2CMe2CH2OC(O)CMe3), R2 및 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 상기 기재된 바와 같음)을 포르밀화 반응에 의해 화학식 III의 화합물 (여기서, R3은 H임)로부터 제조할 수 있다. 포름아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-페닐-N-메틸포름아미드를 용매 중에서 -20 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 활성화제, 예컨대 옥시염화인 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, 상기 혼합물을 25 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 화학식 III의 화합물과 반응시킨다. 바람직하게는, 반응은 0 ℃에서 N,N-디메틸 포름아미드 중 옥시염화인 및 N,N-디메틸포름아미드의 미리 형성된 혼합물을 III에 첨가한 후, 75 ℃에서 가열함으로써 수행된다. 바람직하지 않은 염소화 (반응식 1 단계 iii)를 피하게 위해 R1 내의 피발레이트 에스테르는 상기 반응 중에 유지한다.
화학식 IV의 화합물 (여기서, R1은 피발레이트 에스테르로 보호된 알콜을 함유함)은, 피발레이트 보호기가 편리하게 도입 및 제거될 수 있고 이것이 화학식 I의 화합물의 제조에 이용된 추가 반응 단계의 범위 내에서 일반적으로 안정적이라는 것이 밝혀졌기 때문에 가치있는 합성 중간체이다. 이와 관련하여, 피발레이트 보호기는 다른 알콜 보호기, 예컨대 tert-부틸디메틸실릴보다 우수하다. 특히, 피발레이트 보호기는 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 CH2CMe2CH2OH임)의 제조에 편리하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물 [여기서, R1은 CH2CMe2CH2OC(O)CMe3이고; R2 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 이탈기, 예컨대 할라이드 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드)임]을 제공한다. 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 3-(6-브로모-4-포르밀-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2-디메틸프로필 피발레이트이다.
반응식 5 단계 ii)
화학식 XI의 화합물 (여기서, R1, R2, R6 및 W는 상기 정의된 바와 같음)은 화학식 IV의 화합물 및 아민 HY (여기서, Y는 상기 본원에 제공된 Y의 정의에 속하는 질소-함유 기이고, HY에서 H는 질소 원자에 연결됨) 사이의 환원성 아미노화 반응에 의해 제조할 수 있다. 환원성 아미노화는 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 수소화붕소나트륨의 존재하에, 순수하게 또는 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 또는 2-메틸테트라히드로푸란 중에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 2-메틸테트라히드로푸란 중에서 황산마그네슘, 트리에틸아민 및 클로로트리메틸실란 (바람직하게는, K2CO3으로부터 새로 증류되고 질소하에 보관된)의 존재하에 수행된다.
바람직하게는, 아민 HY를 먼저 0 ℃의 온도에서 황산마그네슘 및 트리에틸아민의 존재하에 클로로트리메틸실란과 반응시킨다. 실온 (23 ℃)으로 가온한 후, 여과된 혼합물을 화학식 IV의 화합물, 트리에틸아민 및 황산마그네슘의 혼합물에 한 번에 첨가한다. 이어서, 추가의 클로로트리메틸실란을 한 번에 첨가한다. 반응 완료 후 (약 1 시간), 환원제, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하여 과정을 완료한다. 임의로, 수소화붕소나트륨을 첨가하여 임의의 반응하지 않은 IV를 환원시킴으로써 정제를 보조할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 반응식 1 내지 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 화학식 I의 화합물로 변환될 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00015
반응식 6 단계 i)
화학식 XIII의 화합물 (여기서, R1, R2, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)은 환원 반응 (G = H) 또는 첨가 반응 (G = 알킬, 예를 들면 메틸)을 이용하여 화학식 V의 화합물 (반응식 1)로부터 제조할 수 있다. 전형적으로, 환원은 알콜 용매, 예컨대 에탄올 중에서 -20 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 수소화붕소나트륨을 사용하여 수행된다. 전형적으로, 첨가 반응은 테트라히드로푸란 중에서 그리냐르(Grignard) 시약 (GMgX, 여기서 X는 할로겐이고, G는 알킬기, 예를 들어 메틸마그네슘 클로라이드임)을 사용하여 0 ℃에서 수행된다.
반응식 6 단계 ii)
화학식 XIII의 화합물을 시약으로 처리하여 R3 내의 알콜을 이탈기 (예컨대, 메탄술포네이트 에스테르 또는 할로겐)로 변환시킨 후, 아민 HY (여기서, Y는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬기임)로 처리하여 화학식 I의 화합물 (여기서, R1, R2, R4, R5, R6 및 Y는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
전형적으로, XIII을 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 -20 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 메탄술포닐 클로라이드와 반응시킨다. 이어서, 상기 혼합물을 아민 HY (여기서, Y는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬기임)로 직접 처리한다. 반응은 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00016
반응식 7 단계 i)
화학식 XIV의 화합물 (여기서, R2 및 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 상기 기재된 바와 같고, R3 = SO2Cl임)을 클로로술포닐화 반응에 의해 화학식 II의 화합물 (여기서, R3 = H)로부터 제조할 수 있다. 전형적으로, 이는 클로로술폰산을 사용하여 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서, 바람직하게는 90 ℃에서 수행된다.
반응식 7 단계 ii)
화학식 XIV의 화합물을 아민 HY (여기서, Y는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬기임)로 처리하여 화학식 XV의 화합물 (여기서, R2, R6 및 Y는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 상기 기재된 바와 같음)을 제조할 수 있다. 전형적으로 반응은 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 -20 ℃ 내지 40 ℃의 온도서 수행된다.
반응식 7 단계 iii)
화학식 XV의 화합물을 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 -20 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 화학식 R1T의 화합물로 처리하여 화학식 XVI의 화합물 (여기서, R1, R2, R6 및 Y는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 상기 기재된 바와 같음)을 제조할 수 있다.
전형적으로, 반응은 T가 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 메실레이트 또는 토실레이트이고, W가 이탈기, 예컨대 할라이드, 예를 들어 브로마이드 또는 요오다이드이고, 염기가 탄산칼륨 또는 탄산세슘인 조건에서 수행되며, 반응은 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서 110 ℃에서 수행된다.
반응식 7 단계 iv)
화학식 XVI의 화합물 (여기서, W는 이탈기, 예컨대 할라이드 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드)임)을 화학식 A의 화합물 (여기서, X는 이탈기, 예컨대 보로네이트 에스테르 또는 보론산임)로 처리함으로써 커플링 반응을 통해 화학식 I의 화합물 (여기서, R1, R2, R4, R5, R6 및 Y는 상기 기재된 바와 같음)을 제조할 수 있다. 전형적으로, 반응은 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 전이 금속 촉매, 예컨대 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (Pd-118)의 존재하에 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 수행된다. 전형적으로, 반응은 W가 브로마이드이고 X가 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란인 조건에서 70 내지 80 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 제조에 있어서, 출발 시약 또는 중간체 화합물의 특정 관능기, 예컨대 히드록실, 카르복실, 아미노 또는 락탐기를 보호기로 보호할 필요가 있을 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 특정 단계에서 하나 이상의 보호기를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)] 및 ['Protecting Groups', P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 제약, 특히 p38 키나제 억제제로서의 활성을 갖는다. 상기 화합물로 치료될 수 있는 질환 및 상태에는 하기가 포함된다:
1. 기도: 기도의 폐쇄성 질환, 예를 들어 천식, 예컨대 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발된 천식, 약물-유발된 천식 (아스피린 및 NSAID-유발된 천식 포함) 및 먼지-유발된 천식 (간헐성 및 지속성 천식 둘 다, 및 모든 중증도의 천식), 및 기타 원인의 기도 과민반응; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 사르코이드증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 잠재성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항신생물 요법의 합병증으로 나타나는 섬유증, 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 아스페르길루스증, 및 기타 진균 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관염 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증 및 분비 상태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 치료; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 통년성 및 계절성 알레르기성 비염, 예컨대 신경성 비염 (고초열); 비강 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스에 의한 감염;
2. 골 및 관절: 골관절염/골관절증과 관련되거나 또는 이를 포함하는 관절염 (원발성 및 속발성 둘 다), 예를 들어 선천성 고관절 이형성증; 경추 및 요추 척추염, 및 요통 및 경부통; 류마티스 관절염 및 스틸병; 혈청음성 척추관절병증, 예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추관절병증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절증, 및 골 장애, 예를 들어 결핵, 예컨대 포츠병 및 폰셋 증후군; 급성 및 만성 결정-유발된 활막염, 예컨대 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 아파타이트 관련 힘줄, 점액낭 및 활액 염증; 베체트병; 원발성 및 속발성 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 경피증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 및 미분화된 결합 조직 질환; 염증성 근증, 예컨대 피부근염 및 다발성 근염; 측두 관절염; 소아 관절염, 예컨대 특발성 염증성 관절염 (관절 분포 및 관련 증후군에 상관없음), 및 류마티스열 및 그의 전신 합병증; 혈관염, 예컨대 거대 세포 동맥염, 타카야수 동맥염, 처크-스트라우스 증후군, 결절성 다발동맥염, 미세 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 한성글로불린 및 파라프로테인과 관련된 혈관염; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰즈 증후군, 및 가족성 아일랜드 열, 키쿠치병; 약물-유발된 관절통, 건염 및 근증;
3. 손상 [예를 들어, 운동 손상] 또는 질환으로 인한 근골격 장애의 통증 및 결합 조직 재형성: 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 기타 관절 질환 (예컨대, 추간판 변성 또는 측두하악 관절 변성), 골 재형성 질환 (예컨대, 골다공증, 파젯병 또는 골괴사), 다발연골염, 경피증, 혼합 결합 조직 장애, 척추관절병증 또는 치주 질환 (예컨대, 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병, 및 지연형 과민성 반응; 식물성피부염 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 위축성 경화 태선, 괴저성 농피증, 피부 유육종, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 모두); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성 병소; 약물-유발된 장애, 예컨대 고정 약진;
5. 눈: 안검염; 결막염, 예컨대 다년성 및 춘계 알레르기성 결막염; 홍채염; 전포도막염 및 후포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감성 안염; 유육종증; 감염, 예컨대 바이러스, 진균 및 세균 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 식도염, 예컨대 역류성 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 대장염, 예컨대 궤양성 대장염, 직장염, 항문 소양증; 복강질환, 과민성 장 증후군, 및 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 음식물-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 간염, 예컨대 자가면역 간염, 알코올성 간염 및 바이러스성 간염; 간의 섬유증 및 경변증; 담낭염; 췌장염 (급성 및 만성 모두);
8. 비뇨생식기: 신염, 예컨대 간질성 및 사구체 신염; 신장 증후군; 방광염, 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너 (Hunner) 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음질염; 페이로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);
9. 동종이식 거부반응: 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 또는 뒤이은 수혈에 따른 급성 및 만성 거부반응; 또는 숙주 질환에 대한 만성 이식편 거부반응;
10. CNS: 알츠하이머병 및 기타 치매 장애, 예컨대 CJD 및 nvCJD; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 뇌 아테롬성경화증 및 혈관염; 측두 동맥염; 중증 근무력증; 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 기원에 상관없이 급성, 간헐성 또는 지속성 통증 모두), 예컨대 내장통, 두통, 편두통, 삼차 신경통, 비전형적 안면통, 관절통 및 골통, 암 및 종양 침습으로 인한 통증, 신경병성 통증 증후군, 예컨대 당뇨병성, 포진후 및 HIV-관련 신경병증; 신경유육종증; 악성, 감염성 또는 자가면역 과정의 중추 신경계 및 말초 신경계 합병증;
11. 기타 자가면역 및 알레르기성 장애, 예컨대 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소 자반병, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항인지질 증후군;
12. 염증성 또는 면역학적 성분과 관련된 기타 장애, 예컨대 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 방종양성 증후군;
13. 심혈관: 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성경화증; 심막염; 심근염, 염증성 및 자가면역 심근증, 예컨대 심근성 유육종; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염, 예를 들어 감염성 (예컨대, 매독성); 혈관염; 정맥염 및 혈전증을 비롯한 근위 정맥 및 말초 정맥의 장애, 예컨대 심정맥 혈전증, 및 정맥류의 합병증;
14. 종양: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양 등을 비롯한 통상적인 암, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프계 증식 계통에 영향을 미치는 악성 종양, 예컨대 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발 및 방종양성 증후군의 예방 및 치료 포함; 및
15. 위장관: 복강질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 현미경적 대장염, 불확정 대장염, 과민성 장 장애, 과민성 장 증후군, 비-염증성 설사, 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 음식물-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진.
따라서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 추가로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법"은 또한 달리 특정하게 언급되지 않는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료학적으로"도 이와 마찬가지로 해석되어야 한다.
본 발명의 추가 측면은 상기 질환을 앓고 있거나 또는 그러한 위험이 있는 포유동물에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 질환 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) (예컨대, 비가역적 COPD)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 천식의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) (예컨대, 비가역적 COPD)을 치료하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 천식의 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) (예컨대, 비가역적 COPD)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물 (예컨대, 인간)에서의 상기 질환의 치료 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 천식의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물 (예컨대, 인간)에서의 천식의 치료 방법을 추가로 제공한다.
온혈 동물 (예컨대, 인간)의 치유적 치료에 본 발명의 화합물을 사용하기 위해서, 상기 성분은 통상적으로 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로서 제제화된다.
따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 활성 성분을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은, 예를 들어 0.05 내지 99 중량％ (중량 백분율), 예컨대 0.05 내지 80 중량％, 예를 들어 0.10 내지 70 중량％, 예컨대 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분을 포함할 것이다 (모든 중량 백분율은 전체 조성물 기준임).
본 발명의 제약 조성물은 치료하고자 하는 질환 상태에 대해 표준 방식으로, 예를 들어 국소 (예컨대, 폐 및/또는 기도에 또는 피부에), 경구, 직장 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 에어로졸, 건조 분말 제제, 정제, 캡슐, 시럽, 분말, 과립, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액, (지질) 에멀젼, 분산가능한 분말, 좌제, 연고, 크림, 점적제, 및 멸균 주사용 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 0.1 mg 내지 1 g의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐로 경구 투여에 적합한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 적합한 것이다. 각 환자는, 예를 들어 0.01 mgkg-1 내지 100 mgkg-1의 화합물, 예를 들어 0.1 mgkg-1 내지 20 mgkg-1 범위의 본 발명의 화합물을 정맥내, 피하 또는 근육내 투여받을 수 있으며, 상기 조성물은 1일 1회 내지 4회 투여된다. 정맥내, 피하 및 근육내 투여량은 볼루스 주사에 의해 제공될 수 있다. 별법으로, 정맥내 투여량은 일정 기간에 걸친 연속 주입에 의해 제공될 수 있다. 별법으로, 각 환자는 1일 비경구 투여량과 거의 동일한 1일 경구 투여량을 제공받을 것이며, 상기 조성물은 1일 1회 내지 4회 투여된다.
본 발명의 또 다른 적합한 제약 조성물은 호흡기 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 천식을 치료할 때, 본 발명의 화합물을 투여하는데 특히 유용한 방법인 흡입 투여에 적합한 것이다. 흡입으로 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물은 μg 범위 내의 투여량에서, 예를 들어 0.1 내지 500 μg, 0.1 내지 50 μg, 0.1 내지 40 μg, 0.1 내지 30 μg, 0.1 내지 20 μg, 0.1 내지 10 μg, 5 내지 10 μg, 5 내지 50 μg, 5 내지 40 μg, 5 내지 30 μg, 5 내지 20 μg, 5 내지 10 μg, 10 내지 50 μg, 10 내지 40 μg, 10 내지 30 μg, 또는 10 내지 20 μg의 활성 성분으로 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 흡입 투여를 위해 제제화된 제약 조성물이 제공된다.
흡입에 의해 투여하는 경우, 계량 흡입기를 사용하여 적합한 추진제에 분산시킨 활성 성분을, 추가 부형제 (예컨대, 에탄올), 계면활성제, 윤활제 또는 안정화제와 함께 또는 이들없이 투여할 수 있다. 적합한 추진제에는 탄화수소, 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로알칸 (예를 들어, 헵타플루오로알칸) 추진제, 또는 임의의 그러한 추진제의 혼합물이 포함된다. 바람직한 추진제는 P134a 및 P227이고, 이들 각각은 단독으로, 또는 기타 추진제 및/또는 계면활성제 및/또는 기타 부형제와 조합하여 사용할 수 있다. 분무시킨 수성 현탁액은, 또는 바람직하게는 용액은 또한 단위-용량 또는 다중-용량 제제로서 적합한 pH 및/또는 장성 조정없이, 또는 그와 함께 사용할 수 있다.
건조 분말 흡입기는 활성 성분을 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 함께 투여하기 위해서 사용될 수 있고, 후자의 경우 미분된 분말 또는 규칙 혼합물로서 사용된다. 건조 분말 흡입기는 단일 용량 또는 다중 용량일 수 있고, 건조 분말 또는 분말-함유 캡슐을 이용할 수 있다.
계량 흡입기, 분무기 및 건조 분말 흡입기는 공지되어 있고, 이러한 다양한 기기들이 이용가능하다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 동시에 또는 순차적으로 투여하거나, 또는 열거된 상태 중 하나 이상을 치료하기 위한 또 다른 치료제 또는 치료제들과의 조합 제제로서 투여하는 조합 요법에 관한 것이다.
특히, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환 (이에 한정되지는 않음)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 하기 열거된 작용제와 조합할 수 있다:
비-스테로이드성 항-염증제 (이하, NSAID), 예컨대 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소 또는 전신 적용) (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제 산화질소 공여자 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 기타 비경구 또는 경구 금 제제; 진통제; 디아세레인; 관절내 요법제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 시토카인 또는 시토카인 기능의 효능제 또는 길항제 (SOCS 시스템의 조절제와 같은 시토카인 신호전달 경로에 작용하는 작용제 포함), 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 제I형 (IGF-1); 인터류킨 (IL), 예컨대 IL1 내지 IL17, 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 이뮤노글로불린 분자 (예컨대, 에타너셉트) 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린과의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 B-림프구를 표적으로 하는 모노클로날 항체 (예컨대, CD20 (리툭시맙), MRA-aIL16R 및 T-림프구, CTLA4-Ig, HuMax Il-15)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 케모카인 수용체 기능 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 부류의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 부류의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 부류의 경우)의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 겔라티나제 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제 (독시시클린과 같은 작용제 포함)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAYx1005와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복시미다미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (CGP 45715A) 및 BAYx7195로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 포스포디에스터라제 (PDE) 억제제, 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; 선택적 PDE 동위효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제 (이소형 PDE4D의 억제제) 또는 PDE5 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴과의 조합물에 관한 것이다 (경구, 국소 또는 비경구로 적용).
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 양성자 펌프 억제제 (예컨대, 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 히스타민 제4형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 알파-1/알파-2 아드레날린성 수용체 효능제, 혈관수축 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 항콜린제, 예컨대 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 베타-아드레날린성 수용체 효능제 (베타 수용체 아형 1-4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤, 또는 그의 키랄 거울상이성질체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조절하는 작용제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 이뮤노글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (예를 들어, 오말리주맙)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 또 다른 전신 또는 국소-적용 항-염증제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 아미노살리실레이트 및 술파피리딘, 예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진; 및 면역조절제, 예컨대 티오퓨린, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 항박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라시클린, 매크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입용 아미노글리코시드; 항바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 심혈관 작용제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린성 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 강하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈구 형태의 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, CNS 작용제, 예를 들어 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 또는 뉴런 산화질소 신타제의 억제제), 또는 항-알츠하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 급성 또는 만성 통증 치료제, 예컨대 중추 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어, 오피오이드 또는 그의 유도체), 카르바마제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 기타 항우울제, 파라세타몰 또는 비-스테로이드성 항-염증제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 비경구 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제, 예컨대 리그노카인 또는 그의 유도체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 랄록시펜과 같은 호르몬제 또는 알렌드로네이트와 같은 비포스포네이트를 비롯한 항-골다공증제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) 부착 분자 억제제, 예컨대 VLA-4 길항제; (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 (예컨대, Btk, Itk, Jak3 또는 MAP)의 억제제 (예를 들어, 게피티닙 또는 이마티닙 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어, MAP 키나제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절에 관여하는 키나제 (예컨대, 실린 의존성 키나제)의 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B1.- 또는 B2.-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산뇨배설촉진제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구-대식구 콜로니 자극인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타키키닌 NK1 또는 NK3 수용체 길항제, 예컨대 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예컨대 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도된 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포에서 발현되는 화학유인물질 수용체-상동성 분자 (예컨대, CRTH2 길항제); (xxiv) P38의 억제제; (xxv) 톨(Toll)-유사 수용체 (TLR)의 기능 조절제; (xxvi) 퓨린성 수용체의 활성 조절제, 예컨대 P2X7; 또는 (xxvii) NFkB, API 또는 STATS와 같은 전사 인자 활성화 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 기존의 암 치료용 치료제와 조합하여 사용할 수 있으며, 예를 들어 적합한 치료제에는 하기가 포함된다:
(i) 의학 종양학에 사용되는 것과 같은 항증식성/항신생물성 약물 또는 그의 조합, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테레); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세릴린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침습을 억제하는 작용제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테나제 억제제 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예컨대, 항-erbb2 항체 트라스투주맙, 또는 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제 또는 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제;
(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙, WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 또는 WO 98/13354에 개시된 화합물), 또는 또 다른 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제 또는 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상 작용제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 또는 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 하나에 대한 작용제, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 비정상적인 유전자, 예컨대 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지시된 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제; 또는
(ix) 면역치료 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토카인에 의한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 접근법, 시토카인-형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 시토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드인 제1 활성 성분, 및
· 포스포디에스테라제 억제제;
· β2 아드레날린성 수용체 효능제;
· 케모카인 수용체 기능 조절제;
· 프로테아제 억제제;
· 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제;
· 항콜린제; 및
· 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제
로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성 성분을 조합하여 포함하는 제약 생성물을 제공한다.
상기 실시양태에 따른 제약 생성물은, 예를 들어, 혼합물 내에 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물일 수 있다. 별법으로, 제약 생성물은 이를 필요로 하는 환자에게, 예를 들어 동시, 순차 또는 개별 투여에 적합한 별도의 제약 제제로 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다.
상기 실시양태의 제약 생성물은 특히 호흡기 질환, 예컨대 천식, COPD 또는 비염을 치료하는데 유용하다.
상기 실시양태에 따른 제약 생성물에 사용될 수 있는 포스포디에스터라제 억제제의 예에는 PDE4 억제제, 예컨대 이소형 PDE4D 억제제, PDE3 억제제 및 PDE5 억제제가 포함된다. 그 예에는 하기 화합물들이 포함된다:
(Z)-3-(3,5-디클로로-4-피리딜)-2-[4-(2-인다닐옥시-5-메톡시-2-피리딜]프로펜니트릴,
N-[9-아미노-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-3-카르복스아미드 (CI-1044),
3-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-N-[3-(메틸술포닐)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
(1S-엑소)-5-[3-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시)-4-메톡시페닐]테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (아티조람),
N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (AWD-12-281),
β-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 (CDC-801),
N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드 (CI-1018),
시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산 (실로밀라스트),
8-아미노-1,3-비스(시클로프로필메틸)크산틴 (시팜필린),
N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-8-메톡시-5-퀴놀린카르복스아미드 (D-4418),
5-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤질리덴)-2-이미노티아졸리딘-4-온 (다르부펠론),
2-메틸-1-[2-(1-메틸에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1-프로판온 (이부딜라스트),
2-(2,4-디클로로페닐카르보닐)-3-우레이도벤조푸란-6-일 메탄술포네이트 (리리밀라스트),
(-)-(R)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (메소프람),
(-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조[c][1,6]나프티리딘 (푸마펜트린),
3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드 (로플루밀라스트),
로플루밀라스트의 N-옥시드,
5,6-디에톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (티베넬라스트),
2,3,6,7-테트라히드로-2-(메시틸이미노)-9,10-디메톡시-3-메틸-4H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 (트레퀸신) 및
3-[[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-메틸]-N-에틸-8-(1-메틸에틸)-3H-퓨린-6-아민 (V-11294A).
상기 실시양태에 따른 제약 생성물에 사용될 수 있는 β2-아드레날린성 수용체 효능제의 예에는 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰 (예를 들어, 술페이트로서), 포르모테롤 (예를 들어, 푸마레이트로서), 살메테롤 (예를 들어, 크시나포에이트로서), 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 (예를 들어, 메실레이트로서), 피르부테롤 또는 인다카테롤이 포함된다. 상기 실시양태의 β2-아드레날린성 수용체 효능제는 지속-작용성 β2-효능제, 예를 들어 살메테롤 (예를 들어, 지나포에이트로서), 포르모테롤 (예를 들어, 푸마레이트로서), 밤부테롤 (예를 들어, 히드로클로라이드로서), 카르모테롤 (TA 2005, 2(1H)-퀴놀론, 8-히드록시-5-[1-히드록시-2-[[2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸에틸]-아미노]에틸]-모노히드로클로라이드, [R-(R*,R*)]로서 화학적으로 식별되고, 또한 화학초록서비스 (Chemical Abstract Service) 등록 번호 137888-11-0으로 식별되고, 미국 특허 번호 4,579,854에 개시됨), 인다카테롤 (CAS 번호 312753-06-3; QAB-149), 포름아닐리드 유도체, 예를 들어 WO 2002/76933에 개시된 바와 같은 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}-부틸)-벤젠술폰아미드, 벤젠술폰아미드 유도체, 예를 들어 WO 2002/88167에 개시된 바와 같은 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시-메틸)페닐]에틸}아미노)-헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, WO 2003/042164 및 WO 2005/025555에 개시된 바와 같은 아릴 아닐린 수용체 효능제, WO 2004/032921 및 US 2005/222144에 개시된 바와 같은 인돌 유도체, 화합물 GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 및 GSK 678007일 수 있다.
상기 실시양태에 따른 제약 생성물에 사용될 수 있는 케모카인 수용체 기능 조절제의 예에는 CCR1 수용체 길항제가 포함된다.
상기 실시양태에 따른 제약 생성물에 사용될 수 있는 프로테아제 억제제의 예에는 호중구 엘라스타제의 억제제 또는 MMP12의 억제제가 포함된다.
상기 실시양태에 따른 제약 생성물에 사용될 수 있는 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제의 예에는 부데소니드, 플루티카손 (예를 들어, 프로피오네이트 에스테르), 모메타손 (예를 들어, 푸로에이트 에스테르), 베클로메타손 (예를 들어, 17-프로피오네이트 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르로서), 시클레소니드, 로테프레드놀 (예를 들어, 에타보네이트로서), 에티프레드놀 (예를 들어, 디클로아세테이트로서), 트리암시놀론 (예를 들어, 아세토니드로서), 플루니솔리드, 조티카손, 플루목소니드, 로플레포니드, 부틱소코르트 (예를 들어, 프로피오네이트 에스테르로서), 프레드니솔론, 프레드니손, 티프레단, 스테로이드 에스테르, 예를 들어 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티온산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티온산 S-(2-옥소-테트라히드로-퓨란-3S-일) 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티온산 S-플루오로메틸 에스테르, DE 4129535에 따른 스테로이드 에스테르, WO 2002/00679, WO 2005/041980에 따른 스테로이드, 또는 GSK 870086, GSK 685698 및 GSK 799943에 따른 스테로이드가 포함된다.
상기 실시양태에 따른 제약 생성물에 사용될 수 있는 항콜린성 작용제의 예에는, 예를 들어 무스카린성 수용체 길항제 (예컨대, M1, M2 또는 M3 길항제, 예를 들어 M3 길항제), 예를 들어 이프로트로피움 (예컨대, 브로마이드로서), 티오트로피움 (예컨대, 브로마이드로서), 옥시트로피움 (예컨대, 브로마이드로서), 톨테로딘, 피렌제핀, 텔렌제핀, 글리코피로늄 브로마이드 (예컨대, R,R-글리코피로늄브로마이드, 또는 R,S- 및 S,R-글리코피로늄 브로마이드의 혼합물); 메펜솔레이트 (예컨대, 브로마이드로서), 퀴누클리딘 유도체, 예컨대 US 2003/0055080에 개시된 바와 같은 3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, WO 2003/087096 및 WO 2005/115467 및 DE 10050995에 개시된 바와 같은 퀴누클리딘 유도체; 또는 GSK 656398 또는 GSK 961081이 포함된다.
상기 실시양태에 따른 제약 생성물에 사용될 수 있는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제의 조절제의 예에는 WO2006/046916에 기재된 것들이 포함된다.
p38 키나제를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력을 하기 생물학적 검정을 이용하여 측정할 수 있다.
p38 알파 효소 분석
폴리프로필렌 96 웰 플레이트에서 효소 검정을 수행하였다. 하기 용액을 각각의 웰에 첨가하였다; 1％ (v/v) DMSO를 함유하는 검정 완충액 (20 mM 마그네슘 아세테이트, 0.005％ (w/v) 트윈(Tween)-20, 10 mM DTT를 함유하는 20 mM HEPES pH 7.4) 또는 1％ (v/v) DMSO를 단독으로 함유하는 검정 완충액, 36 nM 기질 (비오티닐화-ATF2)을 함유하는 70 ㎕의 검정 완충액 중 10 ㎕의 화합물 희석액, 및 10 ㎕의 6His 태그가 부착된 인간 활성 재조합 p38α의 적절한 희석액. p38의 배치 (batch)에 따라, 적절한 희석액은 전형적으로 0.5 nM의 최종 효소 농도를 제공하는 5 nM 용액이었다. 상기 단계에서, 배경 대조군 웰에 또한 50 ㎕의 알파스크린(AlphaScreen) 켄칭 완충액 (100 mM EDTA, 0.2％ (w/v) 소 혈청 알부민을 함유하는 10 mM HEPES pH 7.4)을 공급하였다. 플레이트를 덮고, 4 시간 동안 37 ℃에서 예비-인큐베이션하고, 1 mM ATP 10 ㎕를 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 37 ℃에서 추가로 45분 동안 인큐베이션한 후, 켄칭 시약 50 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시키고, 켄칭된 반응 혼합물 50 ㎕를 불투명한 백색 96-웰 플레이트로 옮겼다. 100 mM EDTA, 0.2％ (w/v) 소 혈청 알부민, 0.3 nM 항 포스포ATF2 항체 및 25 μg/mL의 '알파스크린 단백질 A 수용체 및 공여자 비드' (퍼킨엘머 인크.(PerkinElmer Inc.))를 함유하는 10 mM HEPES pH 7.4 검출 시약 25 ㎕를 암실에서 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 암실에 5 시간 이상 동안 방치한 후, 퍼킨엘머 인비젼(EnVision) 판독기로 알파스크린 판독을 수행하였다. 전체적으로, 각각의 분석 플레이트에서 수행한 검정으로부터 비억제 활성을 측정하였다. p38 활성의 부재 하의 평균 대조군을 각각의 웰로부터 제하였다. 데이터는 하기 방정식 1을 이용하여 총 활성의 억제 백분율로 나타냈다.
<방정식 1>
억제 백분율 = 100 * (1 - 시험군/대조군)
상기 식에서,
시험군 = 화합물 존재 하의 p38 키나제 활성
대조군 = 화합물 부재 하의 p38 키나제 활성
pIC50은 p38 키나제 총 활성의 50％ 감소에 요구되는 화합물 농도의 역수의 로그로서 정의된다.
상기 검정을 이용하여, 본 발명의 화합물은 모두 pIC50으로 표현되는 8.0을 초과하는 효능을 나타냈다. 상기 효능 값을 하기 표에 제시하였다.
Figure pct00017
p38 효소 억제 검정의 표준 편차는 0.2 내지 0.3 로그 단위이다. 상기 표에서 pIC50 값은 각각 2 x SD (95％ 신뢰도) 이내의 반복 측정값의 평균이다.
LPS 투여 검정
하기에, 한 위스타(Han Wistar; HW) 래트에서의 리포폴리사카라이드 (LPS)의 에어로졸 투여 후 기도로의 호중구 이동에 대한 화합물 활성을 평가하는데 이용할 수 있는 검정을 기재하였다.
HW 래트에서의 LPS 투여는 폐로의 염증성 세포의 유입을 야기한다. 래트에게 0.9％ w/v 염수의 에어로졸 또는 0.9％ 염수 중 0.5 mg/mL LPS의 에어로졸을 30분 동안 투여하였다. 실험 프로토콜에 따라 투여 전의 다양한 시점에 코-전용 흡입 투여에 의해 래트에게 비히클 또는 시험 화합물을 투여하였다. 시험 화합물 군은 상이한 용량의 동일한 화합물 또는 단일 용량의 상이한 화합물일 수 있다. 시험 화합물을, 가능한 경우에 적절하게 (즉, 경구로 또는 흡입에 의해) 투여된 적합한 기준 화합물과 비교하였다.
래트를 연구의 특성에 따라 투여 후 다양한 시점에서, 그러나 전형적으로는 LPS 투여 4시간 후에 펜토바르비톤 나트륨 200 mg을 사용하여 안락사시켰다. 기관을 절개하여 캐뉼라를 삽입하였다. 이어서, 실온에서 멸균 이소톤(Isoton) (베크만 코울터(Beckman Coulter)) 3 mL를 사용하여 기도를 세척하였다. 이소톤을 기도에 10 초 동안 방치한 후, 제거하고, 이어서 얼음 상의 15 mL 원심분리 튜브에 넣었다. 상기 과정을 추가로 2회 반복하고, BAL 유체를 제2 튜브에 넣었다. 각각의 래트로부터의 2개의 BAL 세척 튜브를 1800 rpm에서 10 분 동안 4℃에서 원심분리하고, 제1 튜브로부터의 세척 유체 상청액을 유지하고 가능한 시토카인 분석을 위해 -80℃에 보관하였다. 제2 튜브로부터의 세척 유체 상청액을 폐기하고 두 세포 펠릿 합하고, 이소톤 1 mL 중에 재현탁시키고, 5 mL의 최종 부피로 만들었다. 분취량의 BAL 유체를 제거하고, 시스멕스(Sysmex) XT2000Vet 자동화 세포 계수기 (시스멕스 UK, 밀톤 케인즈) 상에서 계수하였다. 결과를 세포/L x 109로 나타내었다. 세포를 호산구, 호중구 또는 단핵 세포 (단핵 세포에는 단핵세포, 대식세포 및 림프구가 포함됨)로 분류하고, 총 세포 계수값의 백분율로 나타내었다.
LPS-유도된 BAL 호중구증가 반응의 통계적으로 유의한 (즉 p<0.05) 억제가 관측되는 경우 화합물을 활성으로서 스코어링였다.
LPS 투여 검정에서 시험된 경우, 실시예 26의 화합물은 LPS 투여 0.5 시간 전에 투여되었을 때 < 1 mg / mL의 연무기 농도에서 활성이었다.
시험관내 소핵 검정
하기에, 마우스 림프종 L5178T 세포를 사용하여 화합물의 유전독성을 평가하는데 사용할 수 있는 검정을 기재하였다.
시험관내 소핵 검정 (IVM)에서 작은 내부 세포 막-결합 DNA 단편의 형성을 측정하여 염색체 손상을 유도한 화학 물질을 검출하였다. 아스트라제네카(AstraZeneca)에서, L5178Y 세포를 사용하였는데, 이는 상기 세포가 연속 조절 포유동물 세포 시험관내 유전독성 스크리닝을 위한 종류의 세포이기 때문이다. 시험 시스템은 수행이 간단하고, 신속하게 결과를 제공하였다. IVM은 화합물 선택 전의 예비적 유전 독성-스크리닝 검정으로서 적합하다.
1 mmol/L 또는 화학 물질 한계 용해도까지의 폭넓은 범위의 시험 화학적 농도를 시험하였다. 4배수의 용매 대조군 배양물, 2배수의 양성 대조군 배양물 및 단일 시험 화학 배양물을 사용하였다. 대조군 또는 시험 화학 용액을 세포 배양물에 1％ v/v로 첨가하였다. 치료 노출을 외인성 대사 시스템 (아로클로르 유도된 S9 혼합물)의 존재 또는 부재하에 3시간 동안 행하였다. 가능한 경우, 치료 노출 20 시간 후, 허용되는 수준의 독성 (2 일 상대적인 현탁액 성장으로 측정시 10％ 초과의 생존율)을 나타내는 3개 이상의 농도를 소핵화된 세포의 분석을 위해 선택하였다. 선택된 배양물에 대해, 2 x 104개 세포를 사이토스핀(Cytospin) 3 (샌던) 원심분리기 (800 rpm, 8 분)에서 원심분리하고 90％ 메탄올로 고정하여 현미경 슬라이드를 제조하였다. 슬라이드를 DAPI로 염색하였다. 먼저 슬라이드를 스캔하여 소핵화된 세포를 확인하였다 [자이스 악시오플란 영상화기(Zeiss Axioplan Imager) Z1로 구성된 메타시스템즈 메타퍼(MetaSystems' Metafer) 4 이용]. 동정된 모든 소핵이 분리되어 있으며 세포질 내에 있고 무손상 세포질 막을 가지며 주요 핵 직경의 1/3 미만인 것으로서 가시적으로 확인하였다. 가능한 경우, 배양물 당 총 1000개 이상의 세포가 스코어링되었다.
모든 농도에 대해, 소핵화된 세포 수의 증가가 병행된 용매 대조군 수준의 2배 이상인 경우 유의한 것으로 간주하였고, 소핵화된 세포의 수는 스코어링된 1000개 세포 당 8개 초과였다.
소핵 검정에서 시험한 경우, 실시예 26의 화합물은 불활성이었다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예로 추가로 설명된다.
실시예에서, NMR 스펙트럼은 300 또는 400 MHz의 양성자 주파수에서 배리언 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 분광계 상에서 측정하였다. CEM 디스커버 마이크로웨이브(Discover Microwave)를 사용하여 마이크로웨이브 조사를 수행함으로써 반응물을 가열하였다. 키랄 중심을 갖는 실시예는 NMR에서 회전이성질체의 혼합물로서 나타날 수 있다. MS 스펙트럼은 애질런트(Agilent) 1100 MSD G1946D 분광계 또는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP1100 MSD G1946A 분광계 상에서 측정하였다. 정제용 HPLC 분리는 나타낸 용리액을 사용하여 워터스 시메트리(Waters Symmetry, 등록상표) 또는 엑스테라(Xterra, 등록상표) 또는 엑스브릿지 칼럼 또는 페노메넥스 제미니(등록상표)를 이용함으로써 수행하였다. 화합물 명칭은 화학적 명명 소프트웨어 패키지 아이유팩 네임(IUPAC Name) (ACD) v10.06을 이용하여 생성하였다.
하기 약어를 사용하였다.
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
THF 테트라히드로푸란
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DCM 디클로로메탄
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Pd-118 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드
Pd(dppf)2Cl2 CH2Cl2와의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체
실시예 1
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00018
a) 4-브로모-2-[(E)-2-(디메틸아미노)에테닐]벤조니트릴
1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (2.11 ml) 중에 용해시킨 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 (1.0 g)의 용액을 140℃에서 2 시간 동안 교반하였다 (플라스크는 t-부탄올을 증발시키기 위해 개방되어 있음). 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (350 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이소헥산으로 밤새 연화처리하여 고체로서의 부표제 화합물 (0.75 g)을 수득하였다.
Figure pct00019
b) 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온
질소 하에 아세트산 중 33％ 브롬화수소산 (10 mL) 중 4-브로모-2-[(E)-2-(디메틸아미노)에테닐]벤조니트릴 (실시예 1a, 1.0 g)의 용액을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 갈색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 고체로서의 부표제 화합물 (0.70 g)을 수득하였다.
Figure pct00020
c) 6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
NMP (15 mL) 중에 용해시킨 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 1b, 1.5 g)의 용액을 질소 하에 탄산칼륨 (1.48 g) 및 (3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (2.26 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 10 시간 동안 교반 (낮은 전환율)하고, 가열을 100℃에서 10 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 이소헥산 중 20％ 디에틸 에테르로 용리)하여 오일로서의 부표제 화합물 (1.30 g)을 수득하였다.
Figure pct00021
d) 6-브로모-2-(3-클로로-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르브알데히드
옥시염화인 (2.57 mL)을 DMF (10 mL)의 냉각된 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 질소 하에 DMF (10 mL) 중 6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 1c, 1.3 g)으로 처리하였다. 생성된 용액을 70℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 용리: 이소헥산 중 50％ 디에틸 에테르)하여 고체로서의 부표제 화합물 (0.45 g)을 수득하였다.
Figure pct00022
e) 3-(6-브로모-4-포르밀-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2-디메틸프로필 아세테이트.
디메틸술폭시드 (10 mL) 중 6-브로모-2-(3-클로로-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르브알데히드 (실시예 1d, 0.45 g)의 용액을 질소 하에 아세트산나트륨 (0.343 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 요오드화나트륨 (1 당량)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 고체로서의 부표제 화합물 (0.25 g)을 수득하였다.
Figure pct00023
f) N-시클로프로필-3-플루오로-5-(4-포르밀-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
DMF (10 mL) 중 3-(6-브로모-4-포르밀-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2-디메틸프로필 아세테이트 (실시예 1e, 0.25 g)의 용액을 질소 하에 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.28 g), Pd-118 (0.024 g) 및 탄산칼륨 (0.31 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10mL)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 100％ 에틸 아세테이트로 용리)하여 오일로서의 부표제 화합물 (0.30 g)을 수득하였다.
Figure pct00024
g) N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
DCE (5 mL) 중 N-시클로프로필-3-플루오로-5-(4-포르밀-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드 (실시예 1f, 0.15 g)의 용액을 질소 하에 1-Boc-피페라진 (0.19 g) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.30 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.28 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, TFA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 증발시켜 건조시켰다. 혼합물을 10％ 수성 암모니아 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (용리액으로서 아세토니트릴 중 95→5％ 구배의 수성 0.2％ 암모니아를 사용하는 페노메넥스 제미니 칼럼)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.065 g)을 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 2
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00026
a) 6-브로모-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
NMP (20 mL) 중에 용해시킨 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 1b, 2.5 g)의 용액을 질소 하에 탄산세슘 (7.27 g) 및 3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-올 (2.75 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 추가로 탄산세슘 (1 당량), 3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-올 (1 당량) 및 물 (5mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 130℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 불완전한 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. NMP (20 mL) 중에 용해된 조 생성물을 질소 하에 탄산세슘 (7.27 g) 및 3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-올 (2.75 mL) 및 요오드화나트륨 (0.167 g)으로 처리하고, 130℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 용리: 이소헥산 중 60％ 디에틸 에테르)하여 고체로서의 부표제 화합물 (0.93 g)을 수득하였다.
Figure pct00027
b) 6-브로모-2-(3-클로로-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르브알데히드
DMF (5ml) 중에 용해시킨 6-브로모-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 2a, 0.92 g)의 용액을 밀폐된 튜브 중에서 (클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드 (1.90 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 이소헥산 중 50％ 디에틸 에테르로 용리)하여 고체로서의 부표제 화합물 (0.50 g)을 수득하였다.
Figure pct00028
c) N-시클로프로필-3-플루오로-5-(4-포르밀-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
NMP (5 mL) 중에 용해시킨 6-브로모-2-(3-클로로-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르브알데히드 (실시예 2b, 0.50 g)의 용액을 질소 하에 아세트산칼륨 (0.17 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 질소 하에 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.63 g), Pd-118 (0.046g) 및 탄산칼륨 (0.43 g)으로 처리하고, 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (10mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 100％ 에틸 아세테이트로 용리)하여 오일로서의 부표제 화합물 (0.55 g)을 수득하였다.
Figure pct00029
d) N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(4-포르밀-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드 (실시예 2c, 0.20 g) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (2 mL)의 혼합물에 질소 하에 1-메틸-1,4-디아제판 (0.17 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.38 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TFA (5mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 혼합물을 10％ 수성 암모니아 (5ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (용리액으로서 아세토니트릴 중 95→5％ 구배의 수성 0.2％ 암모니아를 사용하는 페노메넥스 제미니 칼럼)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.055 g)을 수득하였다.
Figure pct00030
다음의 실시예 3 내지 9 (표 1)를 실시예 1 및 2에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 1b)으로부터 적합한 알킬화제 (R1로서 사용) 및 적합한 (보호된) 아민 (Y로서 사용)을 사용하여 제조하였다:
실시예 3
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(4-(((3S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-2-(3-히드록시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
실시예 4
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(3-히드록시프로필)-4-(((3S)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
실시예 5
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
실시예 6
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(2-히드록시에틸)-4-(((3S)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
실시예 7
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(2-히드록시에틸)-4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
실시예 8
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-(4-히드록시부틸)-4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드
실시예 9
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-[(3S)-3-히드록시부틸]-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 10
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시프로필)-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00034
a) 6-브로모-2-(3-클로로프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
NMP (20 mL) 중에 용해시킨 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 1b) (2 g)의 용액을 질소 하에 탄산칼륨 (1.974 g) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (8.83 ml)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, DCM 및 이소헥산의 혼합물로 용리)하여 부표제 화합물 (1.70 g)을 수득하였다.
Figure pct00035
b) 6-브로모-2-(3-클로로프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르브알데히드
옥시염화인 (2.37 mL)을 DMF (10 mL)에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, DMF (10 mL) 중 6-브로모-2-(3-클로로프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 10a, 0.85 g)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 80℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 부표제 화합물 (0.91g)을 수득하였다.
Figure pct00036
c) 3-(6-브로모-4-포르밀-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필 아세테이트
DMSO (10 mL) 중 6-브로모-2-(3-클로로프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르브알데히드 (실시예 10b, 0.90 g)의 용액을 질소 하에 아세트산나트륨 (0.45 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 부표제 화합물 (0.91g)을 수득하였다.
Figure pct00037
d) 3-{6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-4-포르밀-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일}프로필 아세테이트
DMF (10 ml) 중 3-(6-브로모-4-포르밀-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필 아세테이트 (실시예 10c, 0.90 g), 탄산칼륨 (1.06 g), N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.82 g) 및 Pd-118 (0.050 g)을 질소 하에 70℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 에틸 아세테이트로 용리)하여 부표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00038
e) N-시클로프로필-3-플루오로-5-[4-포르밀-2-(3-히드록시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
3-(6-(5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)-4-포르밀-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필 아세테이트 (실시예 10d, 0.75 g)를 메탄올 (15mL) 및 탄산칼륨 (0.25 g)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 부표제 화합물 (0.67 g)을 수득하였다.
Figure pct00039
f) N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시프로필)-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(4-포르밀-2-(3-히드록시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드 (실시예 10e, 0.34 g) 및 1-Boc-피페라진 (0.30 g)을 DCE (10 ml) 중에서 함께 교반하고, 반응물의 전체 pH을 빙초산을 적가하여 pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.51 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 디옥산 중 HCl의 용액 (4M 5mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (용리액으로서 아세토니트릴 중 수성 0.2％ 암모니아의 구배를 사용하는 페노메넥스 칼럼)로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g)을 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 11
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-(((3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00041
a) (E)-3-(3-브로모페닐)부트-2-엔산
무수 THF (100 mL) 중 60％ 수소화나트륨 (2.01 g)의 교반 혼합물에 질소 하에 0℃에서 트리에틸 포스포노아세테이트 (10.1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 THF (100 mL) 중 1-(3-브로모페닐)에타논 (10.0 g)의 용액에 환류 하에 적가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (350 mL)으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 메탄올 (100mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (6.03 g) 및 물 (50mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 수용액을 남기고, 이를 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 유기 추출물을 버렸다. 수용액을 수성 2M HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 고체로서의 부표제 화합물 (11.70 g)을 수득하였다.
Figure pct00042
b) 6-브로모-4-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
0℃로 냉각시킨, DCM (100 mL) 및 DMF (몇 방울) 중 (E)-3-(3-브로모페닐)부트-2-엔산 (실시예11a, 11.70 g)의 현탁액에 DCM (100 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (6.77 mL)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디옥산 (50 mL)에 녹였다. 0℃로 냉각시킨 후, 물 (30 mL) 중 나트륨 아지드 (9.47 g)의 용액을 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (300ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x300ml)로 추출하고, 합한 유기물을 포화 중탄산나트륨 용액 (300ml) 및 물 (300ml)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 유기 용액을 여과하고, 1,2-디클로로벤젠 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 진공 하에 일정한 부피로 농축시켰다 [주의 - 건조가 완결될 정도로 농축시키면 안됨]. 1,2-디클로로벤젠 중 아실 아지드 용액(~50 mL)을 1,2-디클로로벤젠 (50mL) 중 요오드 (0.90 g)의 용액에 120℃ (내부 온도)에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 어두운 용액을 190℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 이소헥산 (500mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 베이지색 고체로서의 부표제 화합물 (5.50 g)을 수득하였다.
Figure pct00043
c) 6-브로모-4-메틸-2-(페닐술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
THF (10 mL) 중에 용해시킨 6-브로모-4-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예11b, 5.4 g)의 용액을 60％ 수소화나트륨 (1.00 g)으로 처리하고, 1 시간 동안 교반한 후, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시킨 후, 질소 하에 벤젠술포닐 클로라이드 (3.22 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 이소헥산 중 50％ DCM으로 용리)하였다. 순수한 분획을 증발시켜 건조시킴으로써 황색 고체로서의 부표제 화합물 (4.65 g)을 수득하였다.
Figure pct00044
d) 6-브로모-4-(브로모메틸)-2-(페닐술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
벤젠 (40 mL) 중 6-브로모-4-메틸-2-(페닐술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예11c, 4.55 g)의 용액을 질소 하에 N-브로모숙신이미드 (3.00 g) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.291 g)로 처리하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시켜 건조시켰다. 정제 (SiO2 크로마토그래피, 이소헥산 중 60％ DCM으로 용리)하여 백색 고체로서의 부표제 화합물 (3.40 g)을 수득하였다.
Figure pct00045
e) tert-부틸-(2R)-4-((6-브로모-1-옥소-2-(페닐술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 6-브로모-4-(브로모메틸)-2-(페닐술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예11d, 1.75 g)의 용액을 질소 하에 (R)-tert-부틸 에틸(1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일)카르바메이트 (0.98 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.80 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 디에틸 에테르 / 이소헥산 (1:1)으로 연화처리하여 고체로서의 부표제 화합물 (2.30 g)을 수득하였다.
Figure pct00046
f) tert-부틸-(2R)-4-((6-(5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (20 mL) 중 tert-부틸-(2R)-4-((6-브로모-1-옥소-2-(페닐술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예11e, 2.3 g)의 용액을 질소 하에 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (1.24 g), Pd-118 (0.08 g) 및 탄산칼륨 (0.86 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, 아세트산을 사용하여 (pH ~5로) 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제 (SiO2 크로마토그래피, 에틸 아세테이트 중 1％ AcOH로 용리)하여 고체로서의 부표제 화합물 (0.60 g)을 수득하였다.
Figure pct00047
g) N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-(((3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
NMP (3 mL) 중에 용해시킨 (R)-tert-부틸 4-((6-(5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예11f, 0.15 g)의 용액을 질소 하에 탄산세슘 (0.43 g) 및 3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-올 (0.22 g)로 처리하고, 반응물을 100℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 DCM:TFA (1:1, 5mL)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 증발에 의해 건조시켰다. 조 물질을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 (1 mL)을 사용하여 산성화시키고, 10 g SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 메탄올 (50 mL) (버림)에 이어서 메탄올 중 20％ 880 암모니아 (50 mL)로 용리시켜, 관련 분획을 증발시킨 후, 부표제 생성물을 수득하였다. 정제용 HPLC (용리액으로서 아세토니트릴 중 95→5％ 구배의 수성 0.2％ 암모니아를 사용하는 페노메넥스 제미니 칼럼)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.055 g)을 수득하였다.
Figure pct00048
다음의 실시예 12 내지 25 (표 2)를 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 6-브로모-4-(브로모메틸)-2-(페닐술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 11d), 적합한 아민 (Y로서 사용)에 이어서 적합한 알킬화제 (R1로서 사용)를 사용하여 제조하였다.
실시예 12
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-4-(((3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
실시예 13
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(4-((3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-2-(((3R)-3-메톡시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
실시예 14
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-(((3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
실시예 15
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-4-(((3S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
실시예 16
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-4-(((2R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
실시예 17
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-(((3S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
실시예 18
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-[(2S)-3-히드록시-2-메틸프로필]-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드
실시예 19
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
실시예 20
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-[(2R)-3-히드록시-2-메틸프로필]-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드
실시예 21
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
실시예 22
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
실시예 23
N-시클로프로필-3-[4-(1,4-디아제판-1-일메틸)-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
실시예 24
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드
실시예 25
3-[4-{[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]메틸}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
실시예 26
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00054
a) 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온
1-tert-부톡시-N,N, N' , N'-테트라메틸메탄디아민 (47.9 mL) 중에 용해시킨 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 (26 g)의 용액을 140℃에서 2 시간 동안 교반하였다 (플라스크는 t-부탄올을 증발시키기 위해 개방되어 있음). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (600 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 수층을 추가로 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 물 (500 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류 오일을 80℃에서 에탄올 (250 mL) 중에 용해시키고, 37 ％ 염산 (250 mL)으로 용액이 유지되는 속도로 처리하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (600 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과된 고체를 디에틸 에테르 (400 mL) 중에서 2 시간 동안 슬러리화시키고, 여과하고, 건조시켜 고체로서의 부표제 화합물 (26.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00055
b) 6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
탄산세슘 (53.3 g) 및 (3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (27.62 g)을 실온에서 질소하에 교반하면서 DMF (125 mL) 중 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 26a, 18.33 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 교반하고, 물 (300 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다.
잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 0 → 8 ％ 에틸 아세테이트 / 이소헥산으로 용리)하여 고체로서의 부표제 화합물 (24.8 g)을 수득하였다.
Figure pct00056
c) 6-브로모-2-(3-클로로-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르브알데히드
옥시염화인 (104 mL)을 DMF의 빙냉 용액 (180 mL)에 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, DMF (70 mL) 중 6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 26b, 31.7 g)의 용액에 질소 하에 적가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음 / 물 (2 L)에 붓고, 1 시간 동안 교반하였다.
상청액을 경사분리하고, 잔류 고체를 DCM (1 L) 중에 용해시키고, 유기 층을 잔류 물로부터 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 1 시간 동안 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 고체로서의 부표제 화합물 (22.7 g)을 수득하였다.
Figure pct00057
d) 6-브로모-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르브알데히드
DMSO (140 mL) 중 6-브로모-2-(3-클로로-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르브알데히드 (실시예 26c, 20 g)의 용액을 질소 하에 아세트산나트륨 (55 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 135℃에서 48 시간 동안 교반하였고, 교반하는 동안 추가량의 아세트산나트륨을, 6 시간 후 (55 g), 24 시간 후 (55 g) 이어서 30 시간 후 (22.5 g)에 첨가하였다.
반응 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 물 (2 L)에 붓고, DCM (3 x 600 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (120 mL)에 현탁시키고, 탄산칼륨 (7.7 g)으로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 실리카 (30 g)로 처리하고, 증발시켜 건조시켰다. 이 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, DCM 중 0 → 8 ％ 메탄올로 용리)하여 고체로서의 부표제 화합물 (12.7 g)을 수득하였다.
Figure pct00058
e) N-시클로프로필-3-플루오로-5-[4-포르밀-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
DMF (140 mL) 중 6-브로모-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르브알데히드 (실시예 26d 16.8 g), N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (20.61 g), Pd-118 (1.619 g) 및 탄산칼륨 (17.16 g)을 질소하에 70℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, DCM 중 50 → 100％ 에틸 아세테이트로 용리)하여 고체를 수득하였고, 이를 이소헥산 1:1 디에틸 에테르 (200 mL)로 1 시간 동안 연화처리하였다. 현탁액을 여과하고, 건조시켜 고체로서의 부표제 화합물 (14.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00059
f) 3-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-포르밀-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
DMF (120 mL) 중 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[4-포르밀-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 (실시예 26e, 14.54 g)의 용액을 질소 하에 tert-부틸디메틸클로로실란 (4.86 g) 및 이미다졸 (2.19 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가량의 tert-부틸디메틸클로로실란 (1.2 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물 (300 mL)로 희석하고, DCM (250mL x 2)으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 100 ％ 디에틸 에테르로 용리)하여 검으로서의 부표제 화합물 (15.20 g)을 수득하였다.
Figure pct00060
g) 3-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-(히드록시메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
수소화붕소나트륨 (0.804 g)을 질소 하에 실온에서 에탄올 (80 mL) 중 3-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-포르밀-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (실시예 26f, 8 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 5 분 후, 포화 수성 NaHCO3 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 이소헥산 중 5→50 ％ 에틸 아세테이트로 용리)하여 고체로서의 부표제 화합물 (5.72 g)을 수득하였다.
Figure pct00061
h) N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
메탄술포닐 클로라이드 (0.55 mL)를 -20℃에서 DCM (10 mL) 중 3-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-(히드록시메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (실시예 26g, 3.65 g) 및 트리에틸아민 (1.79 mL)의 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 용액을 0℃로 가온하고, tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.58 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 이소헥산 중 20 → 80％ 에틸 아세테이트로 용리)하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, THF (100 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (5 mL)로 처리하고, 실온에서 60 시간 동안 교반하고, 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, DCM 중 5 → 10 ％ 7N NH3 / 메탄올로 용리)하여 고체로서의 표제 화합물 (1.53 g)을 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 27
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-{[1-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸}-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00063
a) tert-부틸 4-{[6-브로모-1-옥소-2-(페닐술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트
부표제 화합물을 실시예 11d의 방법을 이용하여 6-브로모-4-(브로모메틸)-2-(페닐술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 11d) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00064
b) tert-부틸 4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-{[6-브로모-1-옥소-2-(페닐술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 27a, 1.35 g)의 용액에 물 (5 mL) 중 수산화나트륨 (0.29 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 추가로 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 백색 고체 (0.29 g)로서의 부표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00065
c) tert-부틸 4-[(6-브로모-2-{[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로부틸]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 27b, 0.171 g)의 용액을 질소 하에 탄산세슘 (0.264 g) 및 [1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로부틸]메틸 메탄술포네이트 (문헌 [Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 2005, 338 (11), 522-7]) (0.187 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (300 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (300 mL X 3)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 6 → 12 ％ 에틸 아세테이트 / 이소헥산으로 용리)하여 부표제 화합물 (0.153 g)을 수득하였다.
Figure pct00066
d) tert-부틸 4-[(2-{[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로부틸]메틸}-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트
DMF (4 mL) 중 tert-부틸 4-[(6-브로모-2-{[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로부틸]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 27c, 0.153 g)의 용액을 질소 하에 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.077 g), Pd-118 (4.71 mg) 및 탄산칼륨 (0.067 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출한 후, 유기물을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 30 ％ 에틸 아세테이트 / 이소헥산으로 용리)하여 오일로서의 부표제 화합물 (0.099 g)을 수득하였다.
Figure pct00067
e) N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-{[1-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸}-1-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
트리플루오로아세트산 (3 mL, 38.94 mmol)을 실온에서 DCM (9 mL) 중 tert-부틸 4-[(2-{[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로부틸]메틸}-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 27d 0.099 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반한 후, 톨루엔 (3 x 10 mL)과 공비혼합하였다. 잔류물을 불순물을 제거하기 위한 메탄올에 이어서 생성물을 용리시키기 위한 ~0.7 N 메탄올성 암모니아로 용리시키면서 SCX 수지에 통과시키고, 이어서 이를 정제용 HPLC (용리액으로서 아세토니트릴 중 95 → 30 ％ 구배의 0.3 ％ 수성 암모니아를 사용하는 선파이어 칼럼)로 정제하였다. 용매을 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.022 g)을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 28
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00069
표제 화합물을 실시예 26h와 유사한 방법으로 3-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-(히드록시메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (0.54 g), 및 tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.191 g)를 사용하여 합성하였다. 정제용 HPLC (용리액으로서 아세토니트릴 중 95→5 ％ 구배의 수성 0.2 ％ 암모니아를 사용하는 워터스 엑스브릿지 칼럼)로 정제하여 고체로서의 표제 화합물 (0.072 g)을 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 29
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00071
부표제 생성물을 실시예 26h와 유사한 방법을 이용하여 3-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-(히드록시메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (실시예 26g, 190 mg)로부터 메탄술포닐 클로라이드 (57 ㎕) 및 tert-부틸 (2S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (240 mg)와의 순차 반응에 의해 제조하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (58 mg)을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 30
3-[4-{[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]메틸}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00073
DCM (15 mL) 중 3-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-(히드록시메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (실시예 26g, 390 mg) 및 트리에틸아민 (0.192 mL)의 용액을 0℃에서 질소 하에 메탄술포닐 클로라이드 (0.059 mL)로 처리하였다. 30 분 후, 물 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하고, 실온으로 가온하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 고체 Na2SO4 플러그를 통과시켜 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, 이것의 분취량을 추가 정제없이 실시예 30 및 31을 제조하기 위해 직접 사용하였다.
tert-부틸 (3R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (200 mg)를 실온에서 질소 하에 상기 원액 (2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M 염산 (1.9 mL)으로 처리하였다. 메탄올 (3 mL)을 첨가하여 용액을 수득하였다. 10 분 후, 용액을 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)과 DCM (30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 30 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, DCM 중 0→7 ％ 7N NH3 / 메탄올로 용리)하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (63 mg)을 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 31
3-{4-[(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)메틸]-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00075
tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (107 mg)를 실온에서 질소 하에 실시예 30에 기재된 원액의 분취량 (2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물 (240 mg)을 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M 염산 (1.9 mL)으로 처리하였다. 메탄올 (3 mL)을 첨가하여 용액을 수득하였다. 10 분 후, 용액을 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)과 DCM (30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 30 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 0→7 ％ 7N NH3 / DCM 중 MeOH로 용리)하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (86 mg)을 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 32
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00077
a) 6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-{[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]메틸}이소퀴놀린-1(2H)-온
6-브로모-4-(브로모메틸)-2-(페닐술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 11d, 1.0 g), 3-피페라진-1-일프로판-1-올 (0.315 g) 및 트리에틸아민 (0.305 mL)을 THF (20 mL) 중에서 실온에서 3 시간 동안 함께 교반하고, 2M NaOH (3mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 산성화시키고 (2 M HCl), 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 층을 염기성화시키고 (포화 수성 NaHCO3), 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (0.49 g) 및 (3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.269 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 80℃에서 72 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 포화 염수 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 부표제 화합물 (0.3 g)을 수득하였다.
Figure pct00078
b) N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-{[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]메틸}이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 32a, 1.0 g), N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.165 g), 탄산칼륨 (0.143 g) 및 Pd-118 (0.034 g)의 용액을 DMF (10 mL) 중에서 질소 하에 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (3 x 30mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 증발시키고, 정제용 HPLC (용리액으로서 아세토니트릴 중 95→5 ％ 구배의 수성 0.2 ％ 암모니아를 사용하는 워터스 엑스브릿지 칼럼)로 정제하여 고체로서의 표제 화합물 (0.052 g)을 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 33
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00080
a) tert-부틸 (3R)-4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
6-브로모-4-(브로모메틸)-2-(페닐술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 11d, 2.0 g), tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.946 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.143 mL)을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (10 mL)로 희석하고, 수산화나트륨 (0.35 g)으로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (200 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 에틸 아세테이트로 용리)하여 고체로서의 부표제 화합물 (0.75 g)을 수득하였다.
Figure pct00081
b) N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
tert-부틸 (3R)-4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 33a, 0.75 g), [1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로프로필]메틸 메탄술포네이트 (0.56 g) 및 탄산세슘 (1.68 g)을 DMF (15 mL) 중에서 질소 하에 80℃에서 2 시간 동안 함께 교반하고, 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 포화 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.165 g), 탄산칼륨 (0.143 g) 및 Pd-118 (0.034 g)로 처리하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 80℃에서 2 시간 동안 함께 교반하고, 냉각시키고, 포화 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (3 x 30mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 증발시키고, 정제용 HPLC (용리액으로서 아세토니트릴 중 95→5 ％ 구배의 수성 0.2 ％ 암모니아를 사용하는 워터스 엑스브릿지 칼럼)로 정제하여 고체로서의 표제 화합물 (0.057 g)을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 34
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00083
a) tert-부틸 (2S)-4-{[6-브로모-1-옥소-2-(페닐술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]메틸}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
부표제 화합물을 실시예 11e의 방법에 의해 (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 6-브로모-4-(브로모메틸)-2-(페닐술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 11d)을 사용하에 제조하였다.
Figure pct00084
b) tert-부틸 (2S)-4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
DMF (20 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (2S)-4-{[6-브로모-1-옥소-2-(페닐술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]메틸}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 34a, 3.2 g)의 용액을 질소 하에 물 (20 mL) 중 수산화나트륨 (0.444 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 용리: 100 ％ 디에틸 에테르)하였다. 순수한 분획을 증발시켜 건조시킴으로써 고체로서의 부표제 화합물 (0.780 g)을 수득하였다.
Figure pct00085
c) [1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로프로필]메탄올
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (50 mL) 중에 용해시킨 시클로프로판-1,1-디일디메탄올 (3.7 g)의 용액을 0℃에서 질소 하에 60 ％ 수소화나트륨 (1.449 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하고, tert-부틸클로로디메틸실란 (5.46 g)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 용리: 100 ％ DCM)하였다. 순수한 분획을 증발시켜 건조시킴으로써 오일로서의 부표제 화합물 (5.50 g)을 수득하였다.
Figure pct00086
d) [1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로프로필]메틸 메탄술포네이트
DCM (20 mL) 중에 용해시킨 [1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로프로필]메탄올 (실시예 34c, 5.37 g)의 용액을 0℃에서 트리에틸아민 (6.92 mL)으로 처리한 후, 질소 하에 메탄술포닐 클로라이드 (2.321 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (250 mL)으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 용리: 디에틸 에테르 중 50 ％ 이소헥산)하였다. 순수한 분획을 증발시켜 건조시킴으로써 오일로서의 부표제 화합물 (5.37 g)을 수득하였다.
Figure pct00087
e) N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
DMF (5 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (2S)-4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 34b, 0.26 g)의 용액을 질소 하에 [1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로프로필]메틸 메탄술포네이트 (실시예 34d, 0.351 g) 및 탄산세슘 (0.582 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.266 g) 및 Pd-118 (0.019 g)로 처리한 후, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 용리: 100 ％ 에틸 아세테이트)하였다. [tert-부틸 (2S)-4-[(6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트]의 순수한 분획을 증발시켜 건조시켰다. 혼합물을 트리플루오로아세트산 / DCM (1:1, 10 mL)으로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 조 물질을 아세토니트릴 (25 mL) 중에 용해시키고, 10 g SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 불순물을 아세토니트릴 (50 mL)로 세척하고, 버렸다. 생성물을 1N 메탄올성 암모니아 (100 mL)로 용리시키고, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 정제용 HPLC (용리액으로서 아세토니트릴 중 95→40 ％ 구배의 수성 0.1 ％ 암모니아를 사용하는 엑스브릿지 칼럼)로 정제하였다. 분획을 증발시켜 표제 화합물 (0.050 g)을 수득하였다.
Figure pct00088
다음의 실시예 35 내지 37 (표 3)을 실시예 34에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 6-브로모-4-(브로모메틸)-2-(페닐술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 11d), 적합한 아민 (Y로서 사용)에 이어서 적합한 알킬화제 (R1로서 사용)를 사용하여 제조하였다.
실시예 35
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
실시예 36
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
실시예 37
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-[2-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-4-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00089
실시예 38
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(1-피페라진-1-일에틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 라세미체
Figure pct00090
a) 6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-(1-히드록시에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온
메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3 M) (0.89 mL)를 THF (15 mL) 중 6-브로모-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르브알데히드 (실시예 26d, 1.10 g)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 냉각 조로부터 제거하고, 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 황색 고체로서의 부표제 생성물 (1.10 g)을 수득하였다.
Figure pct00091
b) 6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-(1-히드록시에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온
메탄술포닐 클로라이드 (0.22 mL)를 0℃에서 DCM (15 mL) 중 6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-(1-히드록시에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 38a, 1.10 g) 및 트리에틸아민 (0.82 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.88 g)를 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 이소헥산 중 10 → 20％ 에틸 아세테이트로 용리)하여 백색 고체로서의 부표제 생성물 (0.51 g)을 수득하였다.
Figure pct00092
c) tert-부틸 4-(1-{2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}에틸)피페라진-1-카르복실레이트
6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-(1-히드록시에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 38b, 0.50 g)을 실시예 26e의 방법에 의해 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.301 g)와 반응시켜 황색 오일로서의 부표제 화합물 (0.30 g)을 수득하였다.
Figure pct00093
d) N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(1-피페라진-1-일에틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 라세미체
디옥산 중 4M HCl (1 mL) 및 에탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 4-(1-{2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 38c, 80 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 10 g SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 불순물을 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 버렸다. 생성물을 1N 메탄올성 암모니아 (50 mL)로 용리시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 생성물 (58 mg)을 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 39 및 실시예 40
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(1-피페라진-1-일에틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 - 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
Figure pct00095
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(1-피페라진-1-일에틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 라세미체 (실시예 38, 49 mg)를 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) (250 x 20 mm 키랄팩 IA 칼럼, 40℃, 초임계 CO2: 0.1％ 디에틸아민 중 40％ 이소프로판올 사용, 50 mL/분 (135 bar), 실행 시간 14 분)으로 분리하여, 각각 백색 고체로서의 분리된 표제 화합물 거울상이성질체 1 (10 mg) 및 거울상이성질체 2 (10 mg)를 수득하였다.
이성질체 1:
Figure pct00096
이성질체 2:
Figure pct00097
실시예 41
3-{4-[1-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00098
a) 3-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-(1-히드록시에틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
3-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-포르밀-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (실시예 26f, 1.10 g)를 실시예 38a의 방법에 의해 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3 M) (1.62 mL)와 반응시켜 황색 고체로서의 부표제 화합물 (1.10 g)을 수득하였다.
Figure pct00099
b) 3-{4-[1-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
메탄술포닐 클로라이드 (0.18 mL)를 0℃에서 DCM (9 mL) 중 3-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-4-(1-히드록시에틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (실시예 41a, 1.1 g) 및 트리에틸아민 (0.66 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액 (전체 부피 11 mL)을 10 분 동안 교반한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하여 원액 (11 mL)을 수득하였다. 이것의 분취량을 추가 정제없이 실시예 41 내지 45를 제조하기 위해 직접 사용하였다.
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (74 mg)의 용액을 상기 원액의 1 mL 분취량에 첨가하고, 반응물을 20 시간 동안 교반하였다. 디옥산 중 4M HCl (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가로 20 시간 동안 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 10 g SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 불순물을 메탄올 (75 mL)로 세척하고, 버렸다. 생성물을 1N 메탄올성 암모니아 (75 mL)로 용리시키고, 진공 하에 증발시켰다. 정제용 HPLC (용리액으로서 메탄올 중 95→5 ％ 구배의 수성 0.1 ％ 암모니아를 사용하는 제미니-NX C18 칼럼)로 정제하여 고체로서의 표제 생성물 (10 mg)을 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 42
3-[4-{1-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]에틸}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00101
표제 화합물을 실시예 41b의 방법에 의해 tert-부틸 (3R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (69 mg) 및 원액 (실시예 41b)의 1 mL 분취량으로부터 제조하여 고체로서의 표제 생성물 (7 mg)을 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 43
N-시클로프로필-3-{4-[1-(1,4-디아제판-1-일)에틸]-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00103
표제 화합물을 실시예 41b의 방법에 의해 tert -부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (69 mg) 및 원액 (실시예 41b)의 1 mL 분취량으로부터 제조하여 고체로서의 표제 생성물 (13 mg)을 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 44 (부분입체이성질체 1) 및 45 (부분입체이성질체 2)
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{1-[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]에틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00105
tert -부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.41 g)를 실시예 41b의 방법에 의해 원액 (실시예 41b)의 8 mL 분취량과 반응시켜 라세미체 (60 mg)로서의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (용리액으로서 0.1 ％ 디에틸아민을 함유하는 90:10 이소헥산: 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD (10 x 250 mm) 칼럼)로, 또는 정제용 SFC (용리액으로서 0.1％ 디에틸아민을 함유하는 30 ％ 이소프로필아민을 사용하는 키랄팩 IA (20 x 250 mm) 칼럼)로 정제하였다. 관련 분획을 증발시켜 건조시킴으로써, 각각 백색 고체로서의 분리된 표제 생성물: 부분입체이성질체 1 (16 mg) 및 부분입체이성질체 2 (10 mg)를 수득하였다.
부분입체이성질체 1:
Figure pct00106
부분입체이성질체 2:
Figure pct00107
실시예 46
N-시클로프로필-3-[4-(1,4-디아제판-1-일술포닐)-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00108
a) 6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-술포닐 클로라이드
클로로황산 (29.9 mL) 중 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온 (10 g)의 용액을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 클로로황산 (29.9 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음에 부었다 (주의). 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (25℃) 베이지색 고체 (12.31 g)로서의 부표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00109
b) tert-부틸 4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술포닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
THF (12 mL) 중 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.621 g) 및 트리에틸아민 (0.864 mL)의 용액에 THF (20 mL) 중 6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-술포닐 클로라이드 (실시예 46a, 1 g)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜 부표제 화합물 (1.097 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00110
c) tert-부틸 4-{[6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]술포닐}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
DMF (2 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술포닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (실시예 46b, 0.082 g)의 용액을 질소 하에 탄산세슘 (0.110 g) 및 (3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.057 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 용리: 30 ％ 디에틸 에테르 / 이소헥산에 이어서 50 ％ DCM / 이소헥산)하여 황색 고체 (83 mg)로서의 부표제 화합물을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 분석없이 사용하였다.
d) tert-부틸 4-({2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술포닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 4-{[6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]술포닐}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (실시예 46c, 83 mg)의 용액을 질소 하에 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (39 mg), Pd-118 (2.4 mg) 및 탄산칼륨 (33 mg)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (3 x 100 mL), 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 50 ％ 에틸 아세테이트 / 이소헥산으로 용리)하여 부표제 화합물 (0.055 g)을 수득하였다.
Figure pct00111
e) N-시클로프로필-3-[4-(1,4-디아제판-1-일술포닐)-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 4-({2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술포닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (실시예 46d, 0.055 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 톨루엔 (6 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다 (3 회 반복). 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올로 플러싱하고 (불순물) 생성물을 0.7 N 메탄올성 암모니아로 용리하면서 SCX로 정제하였다. 정제용 HPLC (용리액으로서 아세토니트릴 중 95 → 5 ％ 구배의 0.2 ％ 수성 트리플루오로아세트산을 사용하는 페노메넥스 제미니 칼럼)에 의해 정제하고, 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.011 g)을 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 47
N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피페라진-1-일술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00113
a) tert-부틸 4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술포닐]피페라진-1-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.67 g) 및 트리에틸아민 (1.0 mL)의 용액에 THF (30 mL) 중 6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-술포닐 클로라이드 (실시예 46a, 1.16 g)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이것을 또 다른 유사한 반응물 (규모: 술포닐 클로라이드 0.119 g)과 합하고, 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 2M HCl로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜 부표제 화합물 (1.70 g)을 수득하였다.
Figure pct00114
b) tert-부틸 4-{[6-브로모-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]술포닐}피페라진-1-카르복실레이트
1-메틸-2-피롤리디논 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술포닐]피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 47a, 1.70 g)의 용액을 (브로모메틸)시클로프로판 (0.41 mL) 및 탄산칼륨 (0.796 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (250 mL)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 수층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 용리: 10 ％ 에틸 아세테이트 / 이소헥산에 이어서 50 ％ 에틸 아세테이트/ 이소헥산)하여 연황색 고체로서의 부표제 화합물 (0.890 g)을 수득하였다.
Figure pct00115
c) tert-부틸 4-({6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술포닐)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-{[6-브로모-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]술포닐}피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 47b, 0.890 g)의 용액을 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤즈아미드 (0.491 g), Pd-118 (0.030 g) 및 탄산칼륨 (0.425 g)으로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 10 ％ 에틸 아세테이트 / DCM으로 용리)하여 베이지색 발포체로서의 부표제 화합물 (0.713 g)을 수득하였고, 이를 추가 분석없이 사용하였다.
d) N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피페라진-1-일술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
DCM (10 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 4-({6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 47c, 0.141 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올로 플러싱하고 (불순물) 생성물을 0.7 N 메탄올성 암모니아로 용리하면서 SCX로 정제하였다. 정제용 HPLC (용리액으로서 아세토니트릴 중 95 → 5 ％ 구배의 수성 암모니아를 사용하는 엑스브릿지 칼럼)에 의해 정제한 다음, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이것을 또 다른 반응으로부터의 물질 (규모: 출발 물질 0.097 g)과 합하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.034 g)을 수득하였다.
Figure pct00116
실시예 48
N-시클로프로필-3-{2-(시클로프로필메틸)-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00117
아세트산 (3 방울)을 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피페라진-1-일술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (실시예 47d, 0.047 g) 및 파라포름알데히드 (7.9 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (18.5 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. DCM (10 mL)을 첨가하고, 용액을 물 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (아세토니트릴 중 95 → 5 ％ 구배의 수성 트리플루오로아세트산을 사용하는 엑스브릿지 칼럼)로 정제한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 생성물을 이온 교환 칼럼 (스트래토스피어스(StratoSpheres) TM SPE PL-HCO3 MP SPE, 폴리머 래보러토리즈(Polymer Laboratories), 메탄올로 용리)에 통과시켜, 디에틸 에테르로 연화처리한 후, 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.032 g)을 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 49
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]술포닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00119
a) tert-부틸 (2R)-4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술포닐]-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트
THF (6 mL) 중 tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.479 g) 및 트리에틸아민 (0.618 mL)의 용액에 THF (10 mL) 중 6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-술포닐 클로라이드 (실시예 46a, 0.715 g)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시킨 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 연화처리하여 부표제 화합물 (0.855 g)을 수득하였다.
Figure pct00120
b) tert-부틸 (2R)-4-{[6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]술포닐}-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트]
DMF (20 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (2R)-4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술포닐]-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 49a, 0.855 g)의 용액을 (3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.718 g) 및 탄산세슘 (1.109 g)으로 처리하였다. 반응물을 110℃에서 107 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기물을 염수 (x 3)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이것을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 100 ％ DCM에 이어서 10 → 50 ％ 에틸 아세테이트 / 이소헥산으로 용리)하여 부표제 화합물 (0.580 g)을 수득하였다.
Figure pct00121
c) tert-부틸 (2R)-4-({2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술포닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 (2R)-4-{[6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]술포닐}-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 49b, 0.58 g)의 용액을 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.263 g), Pd-118 (0.016 g) 및 탄산칼륨 (0.228 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 감압 하에 농축시킨 다음, 정제 (SiO2 크로마토그래피, DCM 중에 로딩, 이소헥산 (100 mL)에 이어서 DCM (200 mL)에 이어서 10 → 100 ％ 구배의 에틸 아세테이트 / 이소헥산으로 플러싱)하여 부표제 화합물 (0.537 g)을 수득하였다.
Figure pct00122
d) N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-{[(8aR)-3-옥소테트라히드로[1,3]옥사졸o[3,4-a]피라진-7(1H)-일]술포닐}-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
tert-부틸 (2R)-4-({2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술포닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 49c, 0.537 g)를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (5 mL)으로 희석하고, 감압 하에 증발시켰다.
Figure pct00123
e) N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]술포닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
2 N 수성 NaOH 용액 (2 mL)을 메탄올 (2 mL) 중 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-{[(8aR)-3-옥소테트라히드로[1,3]옥사졸o[3,4-a]피라진-7(1H)-일]술포닐}-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 (실시예 49d, 0.291 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 45 분 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산으로 중화시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거한 후, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 추가로 추출 (2 x)하고, 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 SCX (불순물을 제거하기 위해 메탄올로 용리한 다음, 생성물을 용리하기 위해 메탄올성 암모니아로 플러싱함)로 정제하였다. 정제용 HPLC (아세토니트릴 중 95 → 5 ％ 구배의 0.3 ％ 수성 암모니아를 사용하는 엑스브릿지 칼럼)에 의해 추가로 정제하고, 감압 하에 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (0.059 g)을 수득하였다.
Figure pct00124
다음의 중간체 술폰아미드 (표 4)를 실시예 46b의 방법을 이용하여 6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-술포닐 클로라이드 (실시예 46a) 및 적합한 아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00125
Figure pct00126
다음의 중간체 (표 5)를 실시예 46 내지 49에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
다음의 중간체 (표 6)를 실시예 46 내지 49에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
다음의 실시예 50 내지 56 (표 7)을 실시예 47 내지 49에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 상기 중간체로부터 제조하였다.
실시예 50
3-{4-[(4-아미노피페리딘-1-일)술포닐]-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
실시예 51
N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-4-(1,4-디아제판-1-일술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
실시예 52
N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-4-{[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
실시예 53
3-[4-{[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
실시예 54
3-[4-{[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]술포닐}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
실시예 55
3-[4-{[(2R)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]술포닐}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
실시예 56
N-시클로프로필-3-[4-{[2-(디메틸아미노)에틸]술파모일}-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
실시예 57
N-시클로프로필-3-[4-(1,4-디아제판-1-일메틸)-2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00138
tert-부틸 4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술포닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (실시예 46b, 0.40 g), [1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸) 시클로프로필]메틸 메탄술포네이트 (0.24 g) 및 탄산세슘 (0.536 g)을 DMF (20 mL) 중에서 질소 하에 110℃에서 72 시간 동안 함께 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, DCM 중 10 ％ 에틸 아세테이트로 용리)하여 고체로서의 (tert-부틸 4-[(6-브로모-2-{[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로프로필]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술포닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트)를 수득하였다. 이것을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.089 g), 탄산칼륨 (0.077 g) 및 Pd-118 (0.006 g)로 처리하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 포화 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (3 mL)로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 증발시키고, 정제용 HPLC (용리액으로서 아세토니트릴 중 95→5％ 구배의 수성 0.2 ％ 암모니아를 사용하는 워터스 엑스브릿지 칼럼)로 정제하여 고체로서의 표제 화합물 (0.019 g)을 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 58
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술파닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00140
a) 6-브로모-4-술파닐이소퀴놀린-1(2H)-온
THF (12 mL) 중 6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-술포닐 클로라이드 (실시예 46a, 1 g)의 용액에 트리페닐포스핀 (2.85 g)을 첨가하였다. 5 분 후, 물 (0.48 mL)을 첨가하고, 이어서 DMF (0.6 mL)를 첨가한 다음, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 2M HCl (수성)을 첨가하고, 혼합물을 격렬히 진탕시켰다. 고체를 여과하고, 추가의 물 및 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진공 하에 실온에서 2 시간 동안 건조시켜 부표제 화합물 (0.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00141
b) tert-부틸 4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술파닐]피페리딘-1-카르복실레이트
6-브로모-4-술파닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 58a, 0.62 g)에 tert-부틸 4-[(메틸술포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.676 g) 및 탄산칼륨 (0.769 g)을 첨가하였다. 질소로 철저히 플러싱한 후, DMF (6 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 추가로 DMF (9 mL)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가로 DMF (10 mL)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 추가의 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하고, 합한 유기물을 포화 염수 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. DCM을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 최소 부피의 DCM 중에 용해시키고, 정제 (SiO2 크로마토그래피, 50％ → 100％ 디에틸 에테르 / 이소헥산로 용리, 이어서 에틸 아세테이트 플러싱)하여 부표제 화합물 (0.353 g)을 수득하였다.
Figure pct00142
c) tert-부틸 4-{[6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]술파닐}피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술파닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 58b, 0.353 g)의 혼합물을 (3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.452 g) 및 탄산세슘 (0.785 g)으로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (250 mL)과 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 최소량의 DCM 중에 용해시키고, 정제 (SiO2 크로마토그래피, 먼저 이소헥산으로, 이어서 25 ％ 디에틸 에테르 / 이소헥산으로 용리)하여 부표제 화합물 (0.248 g)을 수득하였다.
Figure pct00143
d) tert-부틸 4-({2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술파닐)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (4 mL) 중 tert-부틸 4-{[6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]술파닐}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 58c, 0.248 g)의 용액을 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.124 g), Pd-118 (0.007 g) 및 탄산칼륨 (0.107 g)으로 처리하였다. 반응물을 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 10 → 50 ％ 에틸 아세테이트 / 이소헥산으로 용리)하여 부표제 화합물 (0.123 g)을 수득하였다.
Figure pct00144
e) N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술파닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-({2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술파닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 58d, 0.123 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 톨루엔 (5 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH (1 mL) / DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (아세토니트릴 중 95 → 5 ％ 구배의 0.2 ％ 수성 암모니아를 사용하는 엑스브릿지 칼럼)로 정제하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 이것을 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (메탄올 중 95→30 ％ 구배의 0.1％ 수성 포름산을 사용하는 선파이어 C18 칼럼, 16 분에 걸쳐 실행)로 정제 하였다. 관련 분획을 동결건조시킨 후, 고체를 메탄올 중에 용해시키고, 스트래토스피어스 PL-HCO3 카트리지에 통과시켰다. 용매를 생성된 여과물로부터 감압 하에 제거하여, 디에틸 에테르로 연화처리한 후, 표제 화합물 (0.035 g)을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 59
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술피닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00146
a) tert-부틸 4-({2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술피닐)피페리딘-1-카르복실레이트
mCPBA (최대 77％ 0.025 g)를 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-({2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술파닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 58d, 0.1 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액 (3 x 5 mL)에 이어서 염수 (3 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 부표제 화합물 (0.060 g)을 수득하였다.
Figure pct00147
b) N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술피닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-({2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술파닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 59a, 0.06 g)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다 (3 회 반복). 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴 중 95 → 5 ％ 구배의 0.1 ％ 수성 NH3을 사용하는 페노메넥스 제미니 칼럼)로 정제하고, 용매를 제거한 후, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (0.01 g)을 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 60
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00149
a) tert-부틸 4-({2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트
mCPBA (최대 77％ 0.023 g)를 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-({2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술파닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 58d, 0.093 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가로 mCPBA (0.030 g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액 (3 x 5 mL)에 이어서 염수 (3 x 5 mL)로 세척하였다. 유기물을 감압 하에 농축시켜 부표제 화합물 (0.116 g)을 수득하였다.
Figure pct00150
b) N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-({2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 60a, 0.116 g)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 톨루엔 (3 x 10 mL)과 공비혼합하고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (MeCN 중 95 → 5 ％ 구배의 0.2 ％ 수성 NH3을 사용하는 페노메넥스 제미니 칼럼)로 정제하였다. 용매를 제거하고 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (0.026 g)을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 61
N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술파닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00152
a) tert-부틸 4-{[6-브로모-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]술파닐}피페리딘-1-카르복실레이트
부표제 화합물을 실시예 58c의 방법을 이용하여 tert-부틸 4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술파닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 58b) 및 시클로프로필메틸브로마이드로부터 제조하였다.
Figure pct00153
b) tert-부틸 4-({6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술파닐)피페리딘-1-카르복실레이트
부표제 화합물을 실시예 58d의 방법을 이용하여 tert-부틸 4-{[6-브로모-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]술파닐}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 61a)로부터 제조하였다.
Figure pct00154
c) N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술파닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 58e의 방법을 이용하여 tert-부틸 4-({6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술파닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 61b)로부터 제조하였다.
Figure pct00155
실시예 62
N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00156
a) tert-부틸 4-({6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트
부표제 화합물을 실시예 60a의 방법을 이용하여 tert-부틸 4-({6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술파닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 61b)로부터 제조하였다.
Figure pct00157
b) N-시클로프로필-3-[2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술포닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 60b의 방법을 이용하여 tert-부틸 4-({6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-2-(시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 62a)로부터 제조하였다.
Figure pct00158
실시예 63
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-1-옥소-4-{[(3R)-피페리딘-3-일메틸]술파닐}-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00159
a) 4,4'-디술판디일비스(6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온)
THF (35 mL) 중 6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-술포닐 클로라이드 (실시예 46a, 3.0 g)에 트리페닐포스핀 (8.54 g)을 첨가하였다. 5 분 후, 물 (1.5 mL)에 이어서 DMF (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 2M HCl을 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진공 하에 실온에서 20 시간 동안 건조시켜 황갈색 고체로서의 부표제 생성물 (2.05 g)을 수득하였다.
Figure pct00160
b) tert-부틸 (3S)-3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
메탄술포닐 클로라이드 (0.48 mL)를 질소 하에 0℃에서 DCM (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.10 g) 및 트리에틸아민 (1.42 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 후, DCM (200 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 황색 오일로서의 부표제 생성물 (1.20 g)을 수득하였다.
Figure pct00161
c) tert-부틸 (3S)-3-{[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술파닐]메틸}-피페리딘-1-카르복실레이트
질소를 에탄올 (15 mL) 중 4,4'-디술판디일비스(6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온) (실시예 63a, 140 mg)의 현탁액을 통해 20 분 동안 버블링하였다. 수소화붕소나트륨 (24 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 45℃에서 1 시간 동안 가열하여 오렌지색 용액을 수득하였다. 아세토니트릴 (3 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 63b, 177 mg)의 탈기된 용액을 45℃에서 한 번에 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 현탁시키고, 여과하였다. 여과물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 용리: 구배 이소헥산 중 10 → 50％ 에틸 아세테이트)하여 오렌지색 검으로서의 부표제 생성물 (190 mg)을 수득하였다.
Figure pct00162
d) tert-부틸 (3S)-3-{[(6-브로모-2-{[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-시클로프로필]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술파닐]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (3S)-3-{[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술파닐]메틸}-피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 63c, 190 mg)를 실시예 58c의 방법에 의해 [1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로프로필]메틸 메탄술포네이트 (136 mg)와 반응시켜 무색 오일로서의 부표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다.
Figure pct00163
e) tert-부틸 (3R)-3-{[(2-{[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-시클로프로필]메틸}-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술파닐]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (3S)-3-{[(6-브로모-2-{[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-시클로프로필]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술파닐]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 63d, 109 mg)를 실시예 58d의 방법에 의해 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (45 mg)와 반응시켜 무색 오일로서의 부표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다.
Figure pct00164
f) N-시클로프로필-3-플루오로-5-(2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-1-옥소-4-{[(3R)-피페리딘-3-일메틸]술파닐}-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드
디옥산 중 4N HCl (1 mL) 및 에탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-{[(2-{[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-시클로프로필]메틸}-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술파닐]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 63e, 110 mg)의 용액을 20 시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 10 g SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 불순물을 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 버렸다. 생성물을 1N 메탄올성 암모니아 (50 mL)로 용리시키고, 진공 하에 증발시켜 백색 고체로서의 표제 생성물 (63 mg)을 수득하였다.
Figure pct00165
다음의 실시예 64 내지 66 (표 8)을 실시예 63에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 4,4'-디술판디일비스(6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온) (실시예 63a)으로부터 적합한 알킬화제 (R1로서 사용) 및 적합한 (보호된) 아민 (Y로서 사용)을 사용하여 제조하였다:
실시예 64
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-{[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸}-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술파닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
실시예 65
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-[(3R)-피롤리딘-3-일술파닐]-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드
실시예 66
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{2-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-1-옥소-4-(피페리딘-4-일술파닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00166
Figure pct00167
실시예 67
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2S,4S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-4-일]술파닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00168
a) (1S,5R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온
글리옥실산 (7.43 mL)을 60℃에서 1.5 시간의 기간에 걸쳐 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 (R)-N-(1-페닐에틸)부트-3-엔-1-아민 (7.80 g)의 용액에 적가하였다. 반응물을 60℃에서 추가로 7 시간 동안 가열하였다. 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)를 첨가하고, pH를 2M NaOH 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기물을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 오렌지색 오일 (9.5 g)을 수득하였다. 정제 (이소헥산 중 25％ 에틸 아세테이트의 용리 구배를 사용하는 SiO2 크로마토그래피)하여 오렌지색 오일로서의 부표제 생성물 (3.10 g)을 수득하였다.
Figure pct00169
b) tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
메탄올 (30 mL) 중 (1S,5R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (실시예 67a, 3.10 g)의 용액을 디옥산 중 4M HCl (3.35 mL)로 처리하고, 메탄올 (5 mL) 중 탄소 상 20 ％ 수산화팔라듐 (0.50 g)의 페이스트에 첨가하고, 수소 (3 bar)의 분위기 하에 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 메탄올 (3 x 20 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (70 mL)에 현탁시키고, 트리에틸아민 (2.80 mL)으로 처리하였다. BOC-무수물 (3.42 mL)을 실온에서 용액에 첨가하고, 20 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 정제 (SiO2 크로마토그래피, 이소헥산 중 50 → 80 ％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 무색 오일로서의 부표제 생성물 (3.40 g)을 수득하였다.
Figure pct00170
c) tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
수소화붕소나트륨 (3.28 g)을 에탄올 (200 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 67b, 3.40 g)의 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 냉각 조를 1 시간 후에 제거하고, 반응물을 20 시간 동안 교반한 후, 1M NaOH 용액 (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층 (및 2개의 추가 추출물)을 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 정제 (SiO2 크로마토그래피, 이소헥산 중 50 ％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 무색 오일 (2.31 g)을 수득하였고, 이를 DMF (40 mL)로 희석하였다. TBDPS-Cl (3.60 mL) 및 이미다졸 (2.04 g)을 이 용액에 실온에서 첨가하고, 반응물을 20 시간 동안 교반한 후, 증발시켜 건조시켰다. 정제 (SiO2 크로마토그래피, 이소헥산 중 35 ％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 무색 오일로서의 부표제 생성물 (3.50 g)을 수득하였다.
Figure pct00171
d) tert-부틸 (2S,4R)-2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(메틸술포닐)-옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 67c, 1.0 g)를 실시예 63b의 방법을 이용하여 메탄술포닐 클로라이드 (0.50 mL)와 반응시켜 황색 오일로서의 부표제 화합물 (1.10 g)을 수득하였다.
Figure pct00172
e) tert-부틸 (2S,4S)-4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술파닐]-2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
수소화붕소나트륨 (97 mg)을 실온에서 에탄올 (20 mL) 중 6-브로모-4-술파닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 58a, 0.54 g)의 탈기된 용액에 첨가하였다 (비등). 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 85℃로 가열하였다. 에탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-[(메틸술포닐)-옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 67d, 1.17 g)의 탈기된 용액 및 탄산칼륨 (0.353 g)을 오렌지색 용액에 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제 (SiO2 크로마토그래피, 이소헥산 중 25 ％ → 40 ％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 백색 발포체로서의 부표제 생성물 (0.68 g)을 수득하였다.
Figure pct00173
f) N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2S,4S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-4-일]술파닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
tert-부틸 (2S,4S)-4-[(6-브로모-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)술파닐]-2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 67e, 0.68 g) 및 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸프로필 메탄술포네이트 (0.315 g)를 실시예 58c의 방법에 의해 반응시켜 무색 오일로서의 조 tert-부틸 (2S,4S)-4-{[6-브로모-2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일]술파닐}-2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.87 g)를 수득하였다. 이것을 실시예 58d의 방법에 의해 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.306 g)와 반응시켜 무색 오일로서의 tert-부틸 (2S,4S)-4-({2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로필)-6-[5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일}술파닐)-2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 이것을 에탄올 (3 mL) 중에 희석하고, 디옥산 중 4M HCl (1 mL)로 처리하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 10 g SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 불순물을 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 버렸다. 생성물을 1N 메탄올성 암모니아 (75 mL)로 용리시키고, 용매을 진공 하에 증발시켰다. 정제용 HPLC (용리액으로서 메탄올 중 95→5％ 구배의 수성 0.1％ 암모니아를 사용하는 제미니-NX C18 칼럼)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (32 mg)을 수득하였다.
Figure pct00174
염 형태 및 물리적 형상 데이터
도면의 설명
도 1: 실시예 26 유리 염기 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴
도 2: 실시예 26 유리 염기 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴
도 3: 실시예 26 유리 염기 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴
도 4: 실시예 26 아세테이트 염 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴
도 5: 실시예 26 디히드로브로마이드 염 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴
도 6: 실시예 26 유리 염기 형태 D의 X-선 분말 회절 패턴
기기 세부사항:
XRPD 데이터를 달리 언급되지 않는 한 패널리티컬 큐빅스 프로 기기를 사용하여 수집하였다.
XRPD - 패널리티컬 큐빅스 프로
0.02°증분 당 100-초 노출시키는 2°내지 40°2q 스캔 범위에 걸친 q-2q 구성의 패널리티컬 큐빅스 프로 기기를 이용하여 데이터를 수집하였다. X-선을 45 kV 및 40 mA에서 작동하는 구리 미세 장초점 튜브에 의해 생성하였다. 구리 X-선의 파장은 1.5418 Å이었다. 화합물 약 2 mg을 놓은 제로 배경 (zero background) 홀더에서 데이터를 수집하였다. 홀더는, 비-회절 면을 따라 절단한 후 광학적 플랫 처리로 연마한 단결정의 규소로부터 제조되었다. 이 표면 상에 입사된 X-선을 브래그 (Bragg) 소광에 의해 무효화시켰다.
언급된 경우, XRPD 데이터는 또한 패널리티컬 엑스퍼트 기기를 이용하여 수집하였다.
XRPD - 패널리티컬 엑스퍼트
0.02°증분 당 100-초 노출시키는 2°내지 40°2q 스캔 범위에 걸친 q-2q 구성의 패널리티컬 엑스퍼트 기기를 이용하여 데이터를 수집하였다. X-선을 45 kV 및 40 mA에서 작동하는 구리 미세 장초점 튜브에 의해 생성하였다. 구리 X-선의 파장은 1.5418 Å이었다. 화합물 약 2 mg을 놓은 제로 배경 홀더에서 데이터를 수집하였다. 홀더는, 비-회절 면을 따라 절단한 후 광학적 플랫 처리로 연마한 단결정의 규소로부터 제조되었다. 이 표면 상에 입사된 X-선을 브래그 (Bragg) 소광에 의해 무효화시켰다.
실시예 26 유리 염기: N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 결정질 형태 A의 제조 및 분석
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 형태 A의 결정질 샘플을, 다양한 온도에서 무정형 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 (실시예 26h로부터 수득함)를 소정 범위의 용매 중에서 슬러리화시킨 후 XRPD에 의해 분석함으로써 수득하였다.
다형체 A를 생성하는 슬러리 조건은 다음과 같았다.
아세토니트릴 / 디부틸 에테르 용매 혼합물 (1:4 혼합물) 대략 60 ㎕를 무정형 화합물 (실시예 26h) 대략 9 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
아세토니트릴 / 디부틸 에테르 용매 혼합물 (1:4 혼합물) 대략 60 ㎕를 무정형 화합물 (실시예 26h) 대략 11 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 40℃ (±5℃)에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
메탄올 / 디부틸 에테르 용매 혼합물 (1:4 혼합물) 대략 30 ㎕를 무정형 화합물 (실시예 26h) 대략 9 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
메탄올 / 디부틸 에테르 용매 혼합물 (1:4 혼합물) 대략 30 ㎕를 무정형 화합물 (실시예 26h) 대략 9 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 40℃ (±5℃)에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
에탄올 / 디부틸 에테르 용매 혼합물 (1:4 혼합물) 대략 80 ㎕를 무정형 화합물 (실시예 26h) 대략 9 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
에탄올 / 디부틸 에테르 용매 혼합물 (1:4 혼합물) 대략 80 ㎕를 무정형 화합물 (실시예 26h) 대략 9 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 40℃ (±5℃)에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 결정질 형태 A의 보다 큰 규모의 제조
무정형 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 (2.2 g, 실시예 26h에 기재된 절차를 이용하여 제조)를 4:1 디부틸 에테르: 아세토니트릴 (40mL) 중에서 실온에서 3 일 동안 슬러리화시켰다. 고체를 여과하고, 헵탄 (40mL)에 재현탁시키고, 실온에서 3 일 동안 교반하고, 여과하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (1.22g)을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 26 유리 염기 결정질 형태 A의 XRPD 회절 패턴을 도 1에 나타내었다.
실시예 26 유리 염기: N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 결정질 형태 B의 제조 및 분석
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 형태 B의 결정질 샘플을, 다양한 온도에서 실시예 26h로부터 수득한 무정형 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드를 에틸 아세테이트 중에서 슬러리화시킨 후 XRPD에 의해 분석함으로써 수득하였다.
형태 B를 생성하는 슬러리 조건은 다음과 같았다.
에틸 아세테이트 대략 20 ㎕를 무정형 화합물 (실시예 26h) 대략 9 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
에틸 아세테이트 대략 15 ㎕를 무정형 화합물 (실시예 26h) 대략 9 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 40℃ (±5℃)에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
실시예 26 유리 염기 결정질 형태 B의 XRPD 회절 패턴을 도 2에 나타내었다.
실시예 26 유리 염기: N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 결정질 형태 C의 제조 및 분석
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 형태 C의 결정질 샘플을, 다양한 온도에서 실시예 26h로부터 수득한 무정형 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드를 2-부타논 중에서 슬러리화시킨 후 XRPD에 의해 분석함으로써 수득하였다.
형태 C를 생성하는 슬러리 조건은 다음과 같았다.
2-부타논 대략 10 ㎕를 무정형 화합물 (실시예 26h) 대략 9 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
2-부타논 대략 10 ㎕를 무정형 화합물 (실시예 26h) 대략 9 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 40℃ (±5℃)에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
실시예 26 유리 염기 결정질 형태 C의 XRPD 회절 패턴을 도 3에 나타내었다.
실시예 26 아세테이트 염: N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 아세테이트 결정질 형태 A의 제조 및 분석
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드1 (0.10 g)를 메탄올 (2mL) 중에 용해시키고, 아세트산 (0.11 mL)으로 처리하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 톨루엔 (5 내지 10 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이 과정을 추가로 3 회 반복하여 고체를 수득하였고, 이를 실온에서 아세톤 (3 mL)으로 7 일 동안 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 40℃에서 48 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (0.08 g)을 수득하였다.
Figure pct00176
Figure pct00177
칼 피셔 분석: 1.2 ％ 물.
아세테이트 대 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드의 비율은 NMR에 의해 1:1인 것으로 측정되었다.
1 HPLC/UV에 의해 측정시 순도 98％ 초과.
아세테이트 염의 보다 큰 규모의 제조를 또한 수행하였다:
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드1 (2 g)를 메탄올 (10mL) 중에 용해시키고, 아세트산 (1.1 mL)으로 처리하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 톨루엔 (30 내지 50 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이 과정을 추가로 3 회 반복하여 고체를 수득하였고, 이를 실온에서 아세톤 (30 mL)으로 7 일 동안 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 40℃에서 48 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (1.95g)을 수득하였다.
Figure pct00178
Figure pct00179
칼 피셔 분석: 0.2 ％ 물.
아세테이트 대 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드의 비율은 NMR에 의해 1:1인 것으로 측정되었다.
1 HPLC/UV에 의해 측정시 순도 98％ 초과.
상기 기재된 바와 같이 수득한 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 아세테이트 염 결정질 형태 A의 샘플을, 다양한 용매 중에서 실온에서 슬러리화시켰으며, 이로 인한 결정질 형태의 변화는 없었다. 슬러리를 위한 조건의 세부사항은 다음과 같았다:
헵탄 대략 90 ㎕를 결정질 아세테이트 염 대략 16 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
에틸 아세테이트 대략 100 ㎕를 결정질 아세테이트 염 대략 15 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
아세토니트릴 대략 100 ㎕를 결정질 아세테이트 염 대략 9 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
0.9％ NaCl (수성) 대략 200 ㎕를 결정질 아세테이트 염 대략 16 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
실시예 26 아세테이트 염의 결정질 형태 A의 XRPD 회절 패턴을 도 4에 나타내었다.
실시예 26 디히드로브로마이드 염: N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 디히드로브로마이드 결정질 형태 A의 제조 및 분석
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 (2 g)를 0℃에서 2-프로판올 (30 mL) 중에 용해시키고, HBr (아세트산 중 48％ 용액 1.69 mL)로 적가 처리하고, 실온에서 가온되도록 하고, 5 일 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 40℃에서 48 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (1.35 g)을 수득하였다. [주의: 이 염 형성을 위해 0℃에서 2-프로판올 대신에 실온에서 메탄올을 사용하여 ~4％ 분해에 도달하였음].
Figure pct00180
Figure pct00181
칼 피셔 분석: 0.1 ％ 물.
히드로브로마이드 대 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드의 비율은 원소 분석에 의해 2:1인 것으로 확인되었다.
실시예 26 디히드로브로마이드 염의 결정질 형태 A의 XRPD 회절 패턴을 도 5에 나타내었다. 이는 패널리티컬 엑스퍼트 기기를 이용하여 생성되었다.
실시예 26 유리 염기: N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 결정질 형태 D의 제조 및 분석
3-브로모-2,2-디메틸프로필 피발레이트
3-브로모-2,2-디메틸-1-프로판올 (26.9 mL), 4-(디메틸아미노)피리딘 (2.67 g) 및 트리에틸아민 (33.5 mL)을 톨루엔 (250 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 피발로일 클로라이드를 30 분에 걸쳐 적가하고 (온도가 15℃로 상승하였음), 완결 후 반응물을 23℃로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 2N 수성 HCl (250 mL), 탄산수소나트륨 수용액 (250 mL) 및 수성 염수 (250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 증발시켜 부표제 화합물 (53.0 g)을 수득하였다.
Figure pct00182
3-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2-디메틸프로필 피발레이트
6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온 (43 g) 및 3-브로모-2,2-디메틸프로필 피발레이트 (53.0 g)를 DMF (400 mL) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (125 g, 막자와 막자사발로 미분됨)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 72 시간 동안 교반한 다음 물 (3 L)에 부었다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 2.5 L)로 추출하고, 유기물을 합하고, 수성 염수 (2.5 L)로 세척하였다. 유기물을 분리하고 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 생성된 고체를 여과하였다 (그리고 버렸다). 여과물을 수집하고, 용매을 증발시키고, 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 0 → 15 ％ 에틸 아세테이트 / 이소헥산으로 용리)하여 부표제 화합물 (51.3 g)을 수득하였다.
Figure pct00183
3-(6-브로모-4-포르밀-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2-디메틸프로필 피발레이트
75℃에서 DMF (150 mL) 중 3-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2-디메틸프로필 피발레이트 (51.3 g)의 교반 용액을 (플라스크에는 CaCl2 건조 튜브가 장착됨) 새로 제조한 빌스마이어 해크 시약의 용액 [POCl3 (182 mL)을 0℃에서 약 40 분에 걸쳐 DMF (302 mL)에 적가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하여 새로 제조함]으로 약 20 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 8 시간 동안 가열을 계속한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수 (6 L) [주의: 발열]에 붓고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 2.5 L)로 추출하였다. 합한 유기물을 20％ w/v 수성 염수 (2.5 L)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 10％ → 20％ 에틸 아세테이트 / 이소헥산으로 용리)하여 부표제 생성물 (41.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00184
(3R)-tert-부틸 4-((6-브로모-2-(2,2-디메틸-3-(피발로일옥시)프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
(3R) tert-부틸-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (26.1 g)를 2-메틸테트라히드로푸란 (200 mL) 중에 용해시킨 다음, 황산마그네슘 (57 g) 및 트리에틸아민 (18.17 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 클로로트리메틸실란 (16.66 mL, K2CO3로부터 새로 증류시켜 질소 하에 보관된 것)을 적가하였다. 반응물을 23℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 2-메틸테트라히드로푸란 (200 mL) 중 3-(6-브로모-4-포르밀-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2-디메틸프로필 피발레이트 (36.7 g), 트리에틸아민 (12.11 mL) 및 황산마그네슘 (57 g)의 교반 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 클로로트리메틸실란 (11.11 mL)을 한 번에 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (27.6 g)를 첨가하고 (약간의 비등 주의), 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 3 일 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (0.5 당량)을 첨가하고, 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (250 mL)으로 켄칭하고, 10 분 동안 격렬히 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 2-메틸테트라히드로푸란 (200 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (250 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매을 증발시켜 부표제 화합물 (58 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00185
(3R)-tert-부틸 4-((6-(5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2,2-디메틸-3-(피발로일옥시)프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Pd-118 (0.688 g)을 아세토니트릴 (80 mL) 중에서 질소 하에 교반하고, 5 분 후 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (9.26 g)를 첨가하였다. 5 분 후, 물 (80 mL) 중 탄산칼륨 (7.29 g)의 용액을 첨가하고, 10 분 후, 아세토니트릴 (80 mL) 중 (3R)-tert-부틸 4-((6-브로모-2-(2,2-디메틸-3-(피발로일옥시)프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (16 g)의 용액을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 염수 (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 125mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매을 증발시켰다. 잔류물을 정제 (SiO2 크로마토그래피, 20％ → 35％ 에틸 아세테이트 / 이소헥산 중 2％ 트리에틸아민으로 용리)하여 부표제 화합물 (14.20 g)을 수득하였다.
Figure pct00186
(3R)-tert-부틸 4-((6-(5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
(3R)-tert-부틸 4-((6-(5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2,2-디메틸-3-(피발로일옥시)프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (50.8 g)를 메탄올 (600 mL) 중에 용해시키고, 물 (100 mL) 중 탄산칼륨 (29.3 g)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 환류 (내부 온도 67℃) 하에 16 시간 동안 가열하였다. 50℃로 냉각시킨 후, 추가의 물을 혼합물이 불투명하게 될 때까지 천천히 첨가하고, 혼합물을 1 시간에 걸쳐 23℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (100 mL) 및 이소헥산 (100 mL)으로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켜 부표제 생성물 (32.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00187
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드
(3R)-tert-부틸 4-((6-(5-(시클로프로필카르바모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (27 g)를 2-프로판올 (200 mL) 중에 용해시키고, HCl (2-프로판올 중 5 내지 6 N 용액 54.1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 증발시키고, 과량의 HCl을 톨루엔을 첨가하여 제거한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물 (300 mL)을 첨가하고, 이어서 pH 7까지 중탄산나트륨 (7.15 g)을 조금씩 첨가하였다. 추가로 중탄산나트륨 (7.15 g)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 DCM (500 mL + 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (250 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 증발시켜 표제 생성물 (22 g)을 수득하였다.
Figure pct00188
칼 피셔 분석: 2.5 ％ 물
XRPD는 무정형 형태을 나타내었다.
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 유리 염기 결정질 형태 D의 샘플을, 다양한 온도에서 무정형 N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드 (상기에서 수득함)를 소정 범위의 용매 중에서 슬러리화시킨 후 XRPD (패널리티컬 엑스퍼트 기기 사용)에 의해 분석함으로써 수득하였다.
결정질 형태 D를 생성하는 슬러리/재결정화에 대한 조건을 하기 기재하였다.
아세톤 대략 500 ㎕를 무정형 화합물 대략 10 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 50℃ (±5℃)에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
THF 대략 500 ㎕를 무정형 화합물 대략 10 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 50℃ (±5℃)에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
에틸 아세테이트 대략 500 ㎕를 무정형 화합물 대략 10 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 72℃ (±5℃)에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
메틸 에틸 케톤 대략 500 ㎕를 무정형 화합물 대략 10 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 72℃ (±5℃)에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
아세토니트릴 대략 500 ㎕를 무정형 화합물 대략 10 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 72℃ (±5℃)에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
이소프로필 아세테이트 대략 500 ㎕를 무정형 화합물 대략 10 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 77℃ (±5℃)에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
메틸 tert-부틸 케톤 대략 500 ㎕를 무정형 화합물 대략 10 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 103℃ (±5℃)에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
에틸 아세테이트 / 디에틸 에테르 (1:4 혼합물 - 에틸 아세테이트는 사전에 물로 세척한 다음 분리하여 습윤됨) 대략 3000 ㎕를 무정형 화합물 대략 100 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 77℃ (±5℃)로 가열한 다음, 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 교반되도록 하였다.
DCM / 이소헥산 (1:4 혼합물 - DCM는 사전에 물로 세척한 다음 분리하여 습윤됨) 대략 3000 ㎕를 무정형 화합물 대략 100 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 40℃ (±5℃)로 가열한 다음, 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 교반되도록 하였다.
에틸 아세테이트 / 이소헥산 (1:4 혼합물 - 에틸 아세테이트는 사전에 물로 세척한 다음 분리하여 습윤됨) 대략 3000 ㎕를 무정형 화합물 대략 100 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 77℃ (±5℃)로 가열한 다음, 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 교반되도록 하였다.
에틸 아세테이트 (사전에 물로 세척한 다음 분리하여 습윤됨) 대략 3000 ㎕를 무정형 화합물 대략 100 mg에 첨가한 다음, 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
디부틸에테르 대략 3000 ㎕를 무정형 화합물 대략 100 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
디부틸에테르 / 아세토니트릴 (4:1 혼합물) 대략 3000 ㎕를 무정형 화합물 대략 100 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
디이소프로필에테르 / 아세토니트릴 (4:1 혼합물) 대략 3000 ㎕를 무정형 화합물 대략 100 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
에틸 아세테이트 대략 3000 ㎕를 무정형 화합물 대략 100 mg에 첨가한 다음, 혼합물을 마그네틱 교반기를 이용하여 실온에서 7 일 동안 슬러리화시켰다.
실시예 26 유리 염기 결정질 형태 D의 XRPD 회절 패턴을 도 6에 나타내었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
    <화학식 I>
    Figure pct00189

    상기 식에서,
    R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시 또는 -(C1-C6)알킬-히드록시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, 여기서 하나의 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기는 또 다른 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기에 임의로 융합되어 -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬 및 -N-디-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 추가 치환될 수 있는 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R2는 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시이고;
    R3은 (CH2)d-Y이고, R3은 독립적으로 하나 이상의 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH2, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N-디-(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-히드록시 및 -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시에 의해 임의로 치환되고;
    Y는 헤테로시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, S-(O)e-헤테로시클로알킬, S-(O)e-(C1-C6)알킬-헤테로시클로알킬, -SO2NH-(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    d는 0, 1, 2 및 3이고;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, CF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
    헤테로시클로알킬은 C- 또는 N-연결된 3 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리이고,
    상기 고리는 C-연결되는 경우,
    1 또는 2개의 NR7 원자, 또는
    1개의 NR7 원자 및 S 또는 O 원자, 또는
    1개의 S 원자, 또는
    1개의 O 원자를 함유하고,
    N-연결되는 경우,
    1개의 N- 원자, 또는
    1개의 N- 원자 및 1개의 NR7 원자, 또는
    1개의 N- 원자 및 S 또는 O 원자를 함유하고,
    C- 또는 N- 연결된 3 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리는, 가능한 경우, 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있고, 여기서 상기 비-방향족 시클릭 고리의 임의의 S 원자는 임의로 SO 또는 SO2로 산화될 수 있고;
    R7은 H, (C1-C6)알킬 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 (C1-C6)알콕시, -OH, 할로 및 (C3-C7)시클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, 여기서 하나의 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기가 또 다른 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기에 임의로 융합되어 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R2가 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시이고;
    R3이 (CH2)d-Y이고, R3이 독립적으로 하나 이상의 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -할로, -OH, -NH2, -HN(C1-C6)알킬, -N-디-(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-히드록시 및 -(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시에 의해 임의로 치환되고;
    Y가 헤테로시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, S-(O)e-헤테로시클로알킬 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    d가 0, 1, 2 및 3이고;
    e가 0, 1 또는 2이고;
    R4 및 R5가 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, CF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
    헤테로시클로알킬이 C- 또는 N- 연결된 3 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리이고,
    상기 고리가 C-연결되는 경우,
    1 또는 2개의 NR7 원자, 또는
    1개의 NR7 원자 및 S 또는 O 원자, 또는
    1개의 S 원자, 또는
    1개의 O 원자를 함유하고,
    N-연결되는 경우,
    1개의 N- 원자, 또는
    1개의 N- 원자 및 1개의 NR7 원자, 또는
    1개의 N- 원자 및 S 또는 O 원자를 함유하고,
    C- 또는 N- 연결된 3 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리가, 가능한 경우, 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있고, 여기서 상기 비-방향족 시클릭 고리의 임의의 S 원자가 임의로 SO 또는 SO2로 산화될 수 있고;
    R7이 H, (C1-C6)알킬 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 (C1-C6)알콕시, -OH, 할로 및 (C3-C7)시클로알킬로 임의로 치환될 수 있는 것인
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고, 여기서 하나의 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기가 또 다른 독립적인 -(C1-C6)알킬 R1 치환기에 임의로 융합되어 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 (CH2)d-Y이고, 이것이 독립적으로 하나 이상의 메틸, 메톡시, -메틸-히드록시 및 -메틸-메톡시로 임의로 치환되고, Y가 헤테로시클로알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
    <화학식 IA>
    Figure pct00190

    상기 식에서,
    R1은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된, 에틸, 프로필 또는 부틸이고, 여기서 하나의 독립적인 메틸 R1 치환기는 또 다른 독립적인 메틸 R1 치환기에 융합되지 않거나 융합되어 시클로프로필 고리를 형성할 수 있고;
    R3은 (CH2)d-Y이고, R3은 독립적으로 메틸, 메톡시, -메틸-히드록시, -메틸-메톡시 및 아미노로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
    d는 1이고;
    Y는 피페리딘, 피페라진 및 호모피페라진으로부터 선택된 헤테로시클로알킬이다.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이 메틸 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 프로필이고;
    R3이 (CH2)d-Y이고, R3이 독립적으로 메틸 및 -메틸-히드록시로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
    d가 1이고;
    Y가 피페라진 및 호모피페라진으로부터 선택된 N-연결된 헤테로시클로알킬인
    화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
  7. 제1항에 있어서, N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
  8. 제1항에 있어서, N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-4-(1-피페라진-1-일에틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
  9. 제1항에 있어서, N-시클로프로필-3-플루오로-5-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-{1-[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]에틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤즈아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
  10. 제1항에 있어서, N-시클로프로필-3-[4-(1,4-디아제판-1-일술포닐)-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
  12. 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드의 용도.
  13. 천식의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드의 용도.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드, 및 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드인 제1 활성 성분, 및
    · 포스포디에스테라제 억제제;
    · β2 아드레날린성 수용체 효능제;
    · 케모카인 수용체 기능 조절제;
    · 프로테아제 억제제;
    · 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제;
    · 항콜린제; 및
    · 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제
    로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성 성분을 조합하여 포함하는 제약 생성물.
KR1020117009801A 2008-10-01 2009-10-01 이소퀴놀리논 유도체 KR20110067051A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10176408P 2008-10-01 2008-10-01
US61/101,764 2008-10-01
US17941709P 2009-05-19 2009-05-19
US61/179,417 2009-05-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110067051A true KR20110067051A (ko) 2011-06-20

Family

ID=42073703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117009801A KR20110067051A (ko) 2008-10-01 2009-10-01 이소퀴놀리논 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8012980B2 (ko)
EP (1) EP2344472A4 (ko)
JP (1) JP2012504601A (ko)
KR (1) KR20110067051A (ko)
CN (1) CN102245593A (ko)
AR (1) AR073711A1 (ko)
AU (1) AU2009300456B2 (ko)
BR (1) BRPI0920756A2 (ko)
CA (1) CA2737434A1 (ko)
MX (1) MX2011003489A (ko)
RU (1) RU2512318C2 (ko)
TW (1) TW201018665A (ko)
UY (1) UY32154A (ko)
WO (1) WO2010039079A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103957711A (zh) 2011-07-04 2014-07-30 拜耳知识产权有限责任公司 取代的异喹啉酮、异喹啉二酮、异喹啉三酮和二氢异喹啉酮或其各自的盐作为活性剂对抗植物非生物胁迫的用途

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1163237E (pt) 1999-03-17 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de amida
AU2003211931A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
JP2004143134A (ja) * 2002-02-13 2004-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
US6867320B2 (en) 2002-02-21 2005-03-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted phenylalkanoic acid derivatives and use thereof
IL163957A0 (en) 2002-03-14 2005-12-18 Bayer Healthcare Ag Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
RU2297411C2 (ru) * 2002-10-01 2007-04-20 Мицубиси Фарма Корпорейшн Изохинолиновые соединения, промежуточные соединения, способы их получения и применение
US7470807B2 (en) 2003-08-14 2008-12-30 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivatives and use thereof
JP2007008816A (ja) 2003-10-15 2007-01-18 Ube Ind Ltd 新規イソキノリン誘導体
EP1689739B1 (en) 2003-12-03 2016-03-30 YM BioSciences Australia Pty Ltd Azole-based kinase inhibitors
GB0402812D0 (en) 2004-02-09 2004-03-10 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
WO2006003517A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
MX2007007424A (es) * 2004-12-24 2007-07-17 Astrazeneca Ab Derivados de amina.
GB0428326D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Ab Amide derivatives
RS52241B (en) 2005-07-26 2012-10-31 Sanofi CYCLOHEXYLAMINE ISOHINOLONE DERIVATIVES AS RHO-KINASE INHIBITORS
GB0608837D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of MAP kinase
WO2007129040A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Chroma Therapeutics Ltd. p38 MAP KINASE INHIBITORS
TW200808771A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200845988A (en) 2007-04-05 2008-12-01 Astrazeneca Ab New compounds and their uses 707
DK2170848T3 (en) 2007-06-27 2015-01-05 Astrazeneca Ab Pyrazinonderivater and their use to treat lung diseases

Also Published As

Publication number Publication date
RU2512318C2 (ru) 2014-04-10
WO2010039079A1 (en) 2010-04-08
TW201018665A (en) 2010-05-16
AR073711A1 (es) 2010-11-24
US20100099665A1 (en) 2010-04-22
CN102245593A (zh) 2011-11-16
AU2009300456A1 (en) 2010-04-08
MX2011003489A (es) 2011-05-02
JP2012504601A (ja) 2012-02-23
AU2009300456B2 (en) 2012-04-12
US8012980B2 (en) 2011-09-06
RU2011113437A (ru) 2012-11-10
CA2737434A1 (en) 2010-04-08
EP2344472A1 (en) 2011-07-20
UY32154A (es) 2010-04-30
BRPI0920756A2 (pt) 2019-09-24
EP2344472A4 (en) 2012-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101541203B1 (ko) 피라지논 유도체 및 폐 질환의 치료에서 그의 용도
JP2008521894A (ja) 新規化合物
JP2009530372A (ja) ピリドピリミジン誘導体およびｐｄｅ４阻害剤としてのその使用
KR20090078828A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서의 (헤테로) 아릴시클로헵탄카르복실산의 퀴누클리딘 유도체
KR20090094460A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서 퀴누클리디놀 유도체
JP2009507788A (ja) β２アドレナリン受容体アゴニストとしての７−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン−誘導体
KR20090091342A (ko) β2-아드레날린 수용체 활성의 조절을 위한 4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7일 화합물
KR20090094149A (ko) 아민 유도체 및 베타-2-아드레날린 수용체 매개된 질환에서의 그의 용도
JP5400759B2 (ja) 新規化合物およびその使用７０７
JP2009534463A (ja) 例えば慢性気管支閉塞、喘息および過活動膀胱の処置に有用な、ムスカリンｍ３受容体アンタゴニスト活性を有する環状アミノアルコールの新規アルキルエステル
KR20110067051A (ko) 이소퀴놀리논 유도체
TW201028400A (en) (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
CN101490003A (zh) 具有毒蕈碱m3受体拮抗剂活性、用于治疗入慢性支气管阻塞、哮喘和膀胱过动的新型环状氨基醇的取代烷基酯类化合物
CN101454318A (zh) 吡啶并嘧啶衍生物及其作为pde4抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
WITB Written withdrawal of application