JP2012504601A - イソキノリノン誘導体 - Google Patents
イソキノリノン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012504601A JP2012504601A JP2011530023A JP2011530023A JP2012504601A JP 2012504601 A JP2012504601 A JP 2012504601A JP 2011530023 A JP2011530023 A JP 2011530023A JP 2011530023 A JP2011530023 A JP 2011530023A JP 2012504601 A JP2012504601 A JP 2012504601A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- oxo
- cyclopropyl
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 0 C*1C(*)=C(*)C(C=C(CC2)c3c(*)c(C)cc(C(*(C)(C)C4CC4)=O)c3)=C2C1O Chemical compound C*1C(*)=C(*)C(C=C(CC2)c3c(*)c(C)cc(C(*(C)(C)C4CC4)=O)c3)=C2C1O 0.000 description 7
- MYGJSQHTFFKIBE-JTQLQIEISA-N CCCNCCN[C@@H](C)C(C)C Chemical compound CCCNCCN[C@@H](C)C(C)C MYGJSQHTFFKIBE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PLJWMJDURXWUGT-UHFFFAOYSA-N Cc(c(-c(cc1)cc(C(CN2CCNCC2)=CN2CCCO)c1C2=O)cc(C(NC1CC1)=O)c1)c1F Chemical compound Cc(c(-c(cc1)cc(C(CN2CCNCC2)=CN2CCCO)c1C2=O)cc(C(NC1CC1)=O)c1)c1F PLJWMJDURXWUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVUQZEDVIXTHDX-UHFFFAOYSA-N Cc(c(F)cc(C(NC1CC1)=O)c1)c1-c(cc1)cc(C(S(C2CCNCC2)(=O)=O)=CN2CC3CC3)c1C2=O Chemical compound Cc(c(F)cc(C(NC1CC1)=O)c1)c1-c(cc1)cc(C(S(C2CCNCC2)(=O)=O)=CN2CC3CC3)c1C2=O MVUQZEDVIXTHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
Description
R1は場合により−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、−N−ジ−(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシまたは−(C1−C6)アルキル−ヒドロキシから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよい(C1−C8)アルキルであり、1個の−(C1−C6)アルキルR1置換基は、場合により別の−(C1−C6)アルキルR1置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく、これは、場合によりさらに−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、および−N−ジ−(C1−C6)アルキルから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてよく;
R2はH、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシであり;
R3は(CH2)d−Yであり、そしてR3は、場合により独立して1個以上の−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、−N−ジ−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−NH2、−(C1−C6)アルキル−NH(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−N−ジ−(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヒドロキシおよび−(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシで置換されていてよく;
Yはヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、S−(O)e−ヘテロシクロアルキル、S−(O)e−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、−SO2NH−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
dは0、1、2または3であり;
eは0、1または2であり;
R4およびR5は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R6はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびハロから選択され;
ヘテロシクロアルキルはCまたはN結合3〜7員非芳香族環であり、それは、C結合しているとき1個または2個のNR7原子、または1個のNR7原子と1個のSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含み、そしてN結合しているとき、1個のN原子、または1個のN原子と1個のNR7原子、または1個のN原子と1個のSまたはO原子を含み、そして、このCまたはN結合3〜7員非芳香族環は、可能であれば、場合により1個または2個の二重結合を含んでよく、そして該非芳香族環中の任意のS原子は場合によりSOまたはSO2に酸化されていてよく;
R7はH、(C1−C6)アルキルまたは−C(O)O−(C1−C6)アルキルであり、該(C1−C6)アルキルは場合により(C1−C6)アルコキシ、−OH、ハロおよび(C3−C7)シクロアルキルで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドを提供する。
R2はHおよびハロである。
R2はHである。
Yはヘテロシクロアルキルである。
Yはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリンまたはチオモルホリンである。
YはS−(O)e−ホモピペラジンである。
Yはピペリジン、ピペラジンまたはホモピペラジンである。
Yはピペリジンである。
dは0である。
dは1である。
dは2である。
dは0、1または2である。
dは1または2である。
eは0である。
eは1である。
eは2である。
R4およびR5は独立してメチル、ハロ、CF3、およびCNから選択される。
R4およびR5は独立してメチルおよびハロから選択される。
R4およびR5は独立してメチルおよびフルオロから選択される。
R5はフルオロである。
R6はH、メチル、およびハロから選択される。
R6はHである。
R6はメチルである。
R6はハロである。
R7はHおよびメチルである。
R7はHである。
R7はメチルである。
R1は、場合により−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、−N−ジ−(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよい(C1−C8)アルキルであり、1個の−(C1−C6)アルキルR1置換基は、場合により別の−(C1−C6)アルキルR1置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよい;
R2はH、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシであり;
R3は(CH2)d−Yであり、R3は場合により独立して1個以上の−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、−N−ジ−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヒドロキシおよび−(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシで置換されていてよく;
Yはヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、S−(O)e−ヘテロシクロアルキルおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
dは0、1、2および3またはであり;
eは0、1または2であり;
R4およびR5は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R6はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびハロから選択され;
ヘテロシクロアルキルはCまたはN結合3〜7員非芳香族環であり、それは、C結合しているとき1個または2個のNR7原子、または1個のNR7原子と1個のSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含み、そしてN結合しているとき、1個のN原子、または1個のN原子と1個のNR7原子、または1個のN原子と1個のSまたはO原子を含み、そして、このCまたはN結合3〜7員非芳香族環は、可能であれば、場合により1個または2個の二重結合を含んでよく、そして該非芳香族環中の任意のS原子は場合によりSOまたはSO2に酸化されていてよく;
R7はH、(C1−C6)アルキルまたは−C(O)O−(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキルは場合により(C1−C6)アルコキシ、−OH、ハロおよび(C3−C7)シクロアルキルで置換されていてよい;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドを提供する。
R1は、場合により−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、−N−ジ−(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシまたは−(C1−C6)アルキル−ヒドロキシから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよい(C1−C8)アルキルであり、1個の−(C1−C6)アルキルR1置換基は、場合により別の−(C1−C6)アルキルR1置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく、それは場合によりさらに置換されていてよく;
R2はH、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシであり;
R3は(CH2)d−Yであり、そしてR3は場合により独立して1個以上の−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、−N−ジ−(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヒドロキシおよび−(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシで置換されていてよく;
Yはヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、S−(O)e−ヘテロシクロアルキル、S−(O)e−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、−SO2NH−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
dは0、1、2または3であり;
eは0、1または2であり;
R4およびR5は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R6は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびハロから選択され;
ヘテロシクロアルキルは1〜2個のNR7原子、または1個のNR7原子と1個のSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含むCまたはN結合3〜7員非芳香族環であり;場合により、可能であれば1個または2個の二重結合を含んでよく、そして、ヘテロシクロアルキル基中の任意のS原子は、場合によりSOまたはSO2に酸化されていてよく;
R7はH、(C1−C6)アルキルまたは−C(O)O−(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキルは場合により(C1−C6)アルコキシ、−OH、ハロおよび(C3−C7)シクロアルキルで置換されていてよい;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドを提供する。
R1は、場合により−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、−N−ジ−(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよい(C1−C8)アルキルであり、1個の−(C1−C6)アルキルR1置換基は、場合により別の−(C1−C6)アルキルR1置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく、これは、場合によりさらに置換されていてよく;
R2はH、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシであり;
R3は(CH2)d−Yであり、R3は場合により独立して1個以上の−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、−N−ジ−(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヒドロキシおよび−(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシで置換されていてよく;
Yはヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、S−(O)e−ヘテロシクロアルキルおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
dは0、1、2または3であり;
eは0、1または2であり;
R4およびR5は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R6はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびハロから選択され;
ヘテロシクロアルキルは1〜2個のNR7原子、または1個のNR7原子と1個のSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含むCまたはN結合3〜7員非芳香族環であり;場合により、可能であれば1個または2個の二重結合を含んでよく、そして、ヘテロシクロアルキル基中の任意のS原子は、場合によりSOまたはSO2に酸化されていてよく;
R7はH、(C1−C6)アルキル2または−C(O)O−(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキルは場合により(C1−C6)アルコキシ、−OH、ハロおよび(C3−C7)シクロアルキルで置換されていてよい;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドを提供する。
R1は、場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−OHから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよいエチル、プロピルまたはブチルであり、そして1個のメチルR1置換基は他のメチルR1置換基と縮合してシクロプロピル環を形成してもしなくてもよく;
R3は(CH2)d−Yであり、そしてR3は場合により独立してメチル、メトキシ、−メチル−ヒドロキシ、−メチル−メトキシおよびアミノから選択される1個以上の基で置換されていてよく;
dは1であり;そしてYはピペリジン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択されるヘテロシクロアルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドを提供する。
R1は、場合によりメチルおよび−OHから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよいプロピルであり;
R3は(CH2)d−Yであり、そしてR3は場合により独立してメチル、および−メチル−ヒドロキシから選択される1個以上の基で置換されていてよく;
dは1であり;そしてYはホモピペラジンであるN結合ヘテロシクロアルキルである;
式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドを提供する。
R1は、場合によりメチルおよび−OHから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよいプロピルであり;
R3は(CH2)d−Yであり、そしてR3は場合により独立してメチル、および−メチル−ヒドロキシから選択される1個以上の基で置換されていてよく;
dは1であり;そしてYはピペラジンであるN結合ヘテロシクロアルキルである;
式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドを提供する。
R1は、場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−OHから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよいエチル、プロピルまたはブチルであり、1個のメチルR1置換基が他のメチルR1置換基と縮合してシクロプロピル環を形成してよく;
R3は(CH2)d−Yであり、そしてR3は独立して場合により独立してメチル、メトキシ、−メチル−ヒドロキシ、−メチル−メトキシ、アミノから選択される1個以上の基で置換されていてよく;
dは0であり;
YはS−(O)e−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルはピペラジンおよびホモピペラジンから選択されるN結合ヘテロ環であり;そして
eは2である、
式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドを提供する。
R1は、場合によりメチルおよび−OHから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよいプロピルであり;
R3は(CH2)d−Yであり、そしてR3は場合により独立してメチルおよび−メチル−ヒドロキシから選択される1個以上の基で置換されていてよく;
dは0であり;YはS−(O)e−ヘテロシクロアルキルであいr、ここで、ヘテロシクロアルキルはN結合ピペリジンまたはピロリジンであり、該ピペリジンまたはピロリジンは、さらにアミノ、−NH(C1−C3)アルキル、−N−ジ−(C1−C3)アルキル2、−(C1−C3)アルキル−NH2、−(C1−C3)アルキル−NH(C1−C3)アルキル、−(C1−C3)アルキル−N−ジ−(C1−C6)アルキルから選択される置換基で置換されており;そして
eは2である;
式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドを提供する。
R1は、場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−OHから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよいエチル、プロピルまたはブチルであり、そして1個のメチルR1置換基が他のメチルR1置換基と縮合してシクロプロピル環を形成してよく;
R3は(CH2)d−Yであり、そしてR3は場合により独立してメチル、−メチル−ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1−C3)アルキル、−N−ジ−(C1−C3)アルキル2、−(C1−C3)アルキル−NH2、−(C1−C3)アルキル−NH(C1−C3)アルキル、−(C1−C3)アルキル−N−ジ−(C1−C6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく;
dは0であり;YはS−(O)e−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルはピペリジンおよびピロリジンから選択されるC結合ヘテロシクロアルキルであり;そして
eは0、1または2である;
式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドを提供する。
R1は、場合によりメチルおよび−OHから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよいプロピルであり;
R3は(CH2)d−YそしてR3は場合により独立してから選択される1個以上の基で置換されていてよくメチル、−メチル−ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1−C3)アルキル、−N−ジ−(C1−C3)アルキル2、−(C1−C3)アルキル−NH2、−(C1−C3)アルキル−NH(C1−C3)アルキル、−(C1−C3)アルキル−N−ジ−(C1−C6)アルキルであり;
dは0であり;YはS−(O)e−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルはピペリジンおよびピロリジンから選択されるC結合ヘテロシクロアルキルであり;そして
eは0、1または2である;
式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドを提供する。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−(((3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(((3S)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(2−ヒドロキシエチル)−4−(((3S)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(2−ヒドロキシエチル)−4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−(4−ヒドロキシブチル)−4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−[(3S)−3−ヒドロキシブチル]−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(((3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−4−(((3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−4−(((3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−4−(((2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(((3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[4−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
3−[4−{[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]メチル}−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル}−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミドヒドロクロライド;
3−[4−{[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]メチル}−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
3−{4−[(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)メチル]−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−4−{[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]−4−{[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−[2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]−4−{[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−(1−ピペラジン−1−イルエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミドラセミ体;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−[(1S)−1−ピペラジン−1−イルエチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−[(1R)−1−ピペラジン−1−イルエチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド
3−{4−[1−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
3−[4−{1−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]エチル}−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{4−[1−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル]−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{(1S)−1−[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{(1R)−1−[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[4−(1,4−ジアゼパン−1−イルスルホニル)−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{2−(シクロプロピルメチル)−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(シクロプロピルメチル)−4−(1,4−ジアゼパン−1−イルスルホニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(シクロプロピルメチル)−4−{[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
3−[4−{[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]スルホニル}−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
3−[4−{[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]スルホニル}−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
3−[4−{[(2R)−2−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[4−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルフィニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルホニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルホニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−1−オキソ−4−{[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]スルファニル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−[(3R)−ピロリジン−3−イルスルファニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド;および
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2S,4S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−4−イル]スルファニル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシド。
本明細書の文脈において、ある基が場合により1個以上の置換基で置換されてよいと記載されているとき、該基は置換されていなくても置換されていてもよい;置換されているとき、該基は一般に1個、2個、3個または4個の置換基で置換される。
特にことわらない限り、シクロアルキルは、必要な数の炭素原子を含み、場合により、可能であれば最大3個までの二重結合を含んでよく、場合により(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−OH、−CNおよびハロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい(各置換基は同一でも異なってもよい)非芳香族性炭素環である。適当なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテン、シクロペンタ−1,3−ジエン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサ−1,4−ジエン(場合により上記の通り置換されていてよい)を含む。
誤解を避けるため、R3基上の置換基はY部分の上にあっても、R3基の(CH2)d−部分の上にあってよい。
“N結合ヘテロシクロアルキル”または“N結合3〜7員非芳香族環”におけるような“N結合”なる用語は、ヘテロシクロアルキル基が環窒素原子を介して結合していることを意味する。
および、無機酸類、例えば臭化水素酸(例えば一臭化水素酸塩および二臭化水素酸)、塩酸塩(例えば一塩酸塩および二塩酸塩)、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸およびスルホン酸との塩類を含み得る。
酸および塩基のヘミ塩類はまた、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成できる。
R1、R2、R3およびR6は先に式(I)で定義した通りであり、Wは脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(III)の化合物を、式(II)の化合物を、式R1Tの化合物で、不活性溶媒中、塩基の存在下、−20〜150℃の温度で処理することにより製造できる。
R1、R2およびR6は先に式(I)で定義した通りであり、そしてWは上に記載した通りである式(IV)の化合物を、R3がHである式(III)の化合物から、最初にホルムアミド、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはN−フェニル−N−メチルホルムアミドと活性化剤、例えばオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルを、溶媒中、−20〜80℃の温度で反応させ、続いて、式(III)の化合物で、25〜100℃の温度で処理することにより製造し得る。好ましくは本反応は、N,N−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンを用いてN,N−ジメチルホルムアミド中、0℃で行い、その後(III)の存在下80℃まで加熱して行う。あるいは本反応を、(クロロメチレン)ジメチル塩化アンモニウムを使用して、N,N−ジメチルホルムアミド中、80℃で(III)の存在下行い得る。
式(III)の化合物から式(IV)の化合物を製造する過程で、R1内のヒドロキシルおよび保護されたヒドロキシル置換基(例えばtert−ブチルジメチルシリル保護)の同時の塩素化が起こり得ることは当業者には理解されよう。続いて、これらの化合物を、例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムで、25〜150℃の温度で溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、DMSOまたは1−メチル−2−ピロリジノン中処理して、O−アセテートの形の保護されたアルコールをR1内に形成する。例えば、R1=CH2C(Me)2CH2OSiMe2 tBuを、スキーム1工程ii)でR1=CH2C(Me)2CH2Clに変換し、そうしてスキーム1工程iii)において、これをR1=CH2C(Me)2CH2OAcに変換する。
式(V)の化合物を、R1、R2およびR6が先に式(I)で定義した通りであり、そしてWが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(IV)の化合物を、R4およびR5が先に式(I)で定義した通りであり、そしてXが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(A)の化合物で処理することにより製造し得る。本反応は、遷移金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または1,1−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Pd−118)の存在下、不活性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノン中、0〜150℃の温度で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下行い得る。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6が先に定義した通りである式(I)の化合物を、式(V)の化合物と1級または2級アミンHYの還元的アミノ化反応により製造し得る。還元的アミノ化は、適当な還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウムの存在下、非希釈でまたは溶媒、例えばメタノール、エタノール、1,2−ジクロロエタンまたはジクロロメタン中のいずれかで行う。本反応は、単独でまたは酢酸またはチタン(IV)イソプロポキシドとの組合せで進行し得る。典型的に、本反応はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使用して、室温で行う。
R2、R3およびR6が先に式(I)で定義した通りであり、Wが先に上に定義した通りであり、そしてPGが適当な保護基、例えばフェニルスルホニルである式(VI)の化合物は、式(II)の化合物を保護基の導入のために適当な反応材、例えばPhSO2Clで、不活性溶媒塩基の存在下、−20〜150℃の温度で処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、Wが脱離基、例えばハライド、例えばブロマイドまたはアイオダイドであり、そして塩基が水素化ナトリウムまたはN,N−ジメチルアミノピリジンおよびPhSO2ClをPG=PhSO2の導入に使用するとき行い、本反応はTHF、N,N−ジメチルホルムアミドまたはトルエン中で、室温〜110℃の温度で行う。
R2、R3およびR6が先に式(I)で定義した通りであり、そしてWおよびPGが先に上で定義した通りであり、ここでHalがハロゲン、例えばクロロ、ブロモまたはヨードである式(VI)の化合物は、R3=アルキル、例えばメチルである式(VI)の化合物を、ハロゲン化剤、例えばN−ハロスクシンイミドで、不活性溶媒、例えばベンゼンまたはクロロホルム中、触媒、例えばジベンゾイルペルオキシドまたは塩化ジルコニウム(IV)の存在下、室温〜150℃の温度で処理することにより製造し得る。典型的に本反応は、N−ブロモスクシンイミドおよびベンゾイルペルオキシドを、ベンゼン中、80℃で2−3時間使用して行う。
R2およびR6が先に式(I)で定義した通りであり、そしてW、PGが先に上で定義した通りである式(VII)の化合物は、R3=CH2Halである式(VI)の化合物を、Yが式(I)について先に定義したヘテロシクロアルキル基であるアミンHYで処理することにより製造し得る。本反応は、不活性溶媒、例えばTHF中、0〜150℃の温度で行い得る。本反応には、さらなる塩基、例えばヒューニッヒ塩基(iPr2EtN)が含まれ得る。
R2、R4、R5、R6およびYが先に式(I)で定義した通りであり、PGが先に上に定義した通りである式(VIII)の化合物は、Wが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(VII)の化合物を、Xが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(A)の化合物で処理することによるカップリング反応を使用して、製造し得る。本反応は、遷移金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または1,1−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Pd−118)の存在下、不活性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノン中、0〜150℃の温度で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下行い得る。典型的に、本反応は、Wがブロマイドであり、そしてXがB(OH)2または4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランであり、80℃の温度で、1,1−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Pd−118)および炭酸カリウムの存在下で行い得る。
R2、R4、R5、R6およびYが先に式(I)で定義した通りである式(IX)の化合物は、式(VIII)の化合物を塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムで、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはTHFから選択される溶媒混合物中、0〜150℃の温度で処理することにより製造し得る。典型的に本反応は、水酸化ナトリウム(1当量)の水性メタノール溶液で室温で、または炭酸カリウム(1当量)のメタノール溶液で室温で行う。
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびYが先に式(I)で定義した通りである式(I)の化合物は、式(IX)の化合物を、式R1Tの化合物で、不活性溶媒中、塩基の存在下、−20〜150℃の温度で処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、Tがアイオダイド、ブロマイド、クロライド、メシレートまたはトシレートであり、そして塩基が水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムで行い、そして本反応はN,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノン中、100℃で行う。
W、R2、R3、およびR6が先に定義した通りである式(X)の化合物は、式(VII)の化合物を塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムで、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはTHFから選択される溶媒混合物中、0〜150℃の温度で処理することにより製造し得る。典型的に本反応は、水酸化ナトリウム(1当量)の水性メタノール溶液を用いて室温で、または炭酸カリウム(1当量)のメタノール溶液を用いて室温で行う。
R1、R2、R3、およびR6およびWが先に定義した通りである式(XI)の化合物は、式(X)の化合物を、式R1Tの化合物で、不活性溶媒中、塩基の存在下、−20〜150℃の温度で処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、Tがアイオダイド、ブロマイド、クロライド、メシレートまたはトシレートであり、そして塩基が水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムで行い、そして本反応はN,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノン中、100℃で行う。
R1、R2、R4、R5、およびR6が先に記載した通りである式(I)の化合物は、Wが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(XI)の化合物を、Xが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(A)の化合物で処理することによるカップリング反応により製造し得る。本反応は、遷移金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または1,1−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Pd−118)の存在下、不活性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノン中、0〜150℃の温度で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に行い得る。典型的に、本反応は、Wがブロマイドであり、そしてXがB(OH)2または4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランであり、70〜80℃の温度で、1,1−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Pd−118)および炭酸カリウムの存在下に行う。
式(XII)の化合物は市販されているか、または既知実験法により製造する。
R1がピバル酸エステルとして保護されたアルコールを含む、例えばR1=CH2CMe2CH2OC(O)CMe3であり、R2およびR6が先に式(I)で定義した通りであり、そしてWは上に記載した通りである式(IV)の化合物は、R3がHである式(III)の化合物から、ホルミル化反応により製造し得る。ホルムアミド、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはN−フェニル−N−メチルホルムアミドを活性化剤、例えばオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルと、溶媒中、−20℃〜80℃の温度で反応させ、この混合物を式(III)の化合物と25〜100℃の温度で反応させる。好ましくは本反応を、N,N−ジメチルホルムアミド中予め形成させたN,N−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの混合物を、(III)に0℃で添加し、その後75℃に加熱することにより行う。R1中のピバル酸エステルをこの反応中維持して、望まない塩素化(スキーム1工程iii)を避ける。
R1、R2、R6およびWが先に定義した通りである式(XI)の化合物は、式(IV)の化合物と、Yが上に定義したYの範囲内の窒素含有基であり、そしてHYのHが窒素原子に結合しているアミンHYとの還元的アミノ化反応により製造し得る。還元的アミノ化は、適当な還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウムの存在下、非希釈で、または溶媒、例えばメタノール、エタノール、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタンまたは2−メチルテトラヒドロフラン中行う。好ましくは本反応は2−メチルテトラヒドロフラン中、硫酸マグネシウム、トリエチルアミンおよびクロロトリメチルシラン(好ましくはK2CO3から新たに蒸留し、窒素下に貯蔵した)の存在下で行う。
R1、R2、R4、R5およびR6が先に定義した通りである式(XIII)の化合物を、式(V)の化合物(スキーム1)から、還元反応(G=H)または付加反応(G=アルキル、例えばメチル)のいずれかを使用して製造できる。典型的に還元反応は、水素化ホウ素ナトリウムをアルコール溶媒、例えばエタノール中、−20〜40℃の温度で使用して行う。典型的に、付加反応は、グリニャール試薬(GMgXであって、Xはハロゲンであり、そしてGはアルキル基である、例えばメチルマグネシウムクロライド)を使用して、テトラヒドロフラン中、0℃で行う。
R1、R2、R4、R5、R6およびYが先に式(I)で定義した通りである式(I)の化合物は、式(XIII)の化合物を、R3中のアルコールを脱離基に変換する反応材(例えばメタンスルホン酸エステルまたはハロゲン)で処理し、続いてYが式(I)において先に定義したヘテロシクロアルキル基であるアミンHYで処理することにより製造し得る。
R2およびR6が先に式(I)で定義した通りであり、そしてWが上に記載した通りであり、そしてR3=SO2Clである式(XIV)の化合物を、クロロスルホニル化反応によりR3=Hである式(II)の化合物から製造し得る。典型的にこれを、クロロスルホン酸を、0〜150℃の温度、好ましくは90℃で使用して行う。
R2、R6およびYが先に式(I)で定義した通りであり、そしてWが上に記載した通りである式(XV)の化合物を、式(XIV)の化合物を、Yが式(I)において先に定義したヘテロシクロアルキル基アミンHYで処理することにより製造し得る。典型的に本反応を、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、−20〜40℃の温度で行う。
R1、R2、R6およびYが先に式(I)で定義した通りであり、そしてWが上に記載した通りである式(XVI)の化合物を、式(XV)の化合物を、式R1Tの化合物で、不活性溶媒中、塩基の存在下、−20〜150℃の温度で処理することにより製造し得る。
R1、R2、R4、R5、R6およびYが先に記載した通りである式(I)の化合物を、Wが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)である式(XVI)の化合物を、Xが脱離基、例えばボロン酸エステルまたはボロン酸である式(A)の化合物で処理することによる、カップリング反応により製造し得る。典型的に、本反応は、遷移金属触媒、例えば1,1−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Pd−118)の存在下、不活性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中、0〜150℃の温度で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で行う。典型的に、本反応は、Wがブロマイドであり、そしてXがB(OH)2または4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランであり、70〜80℃の温度である。
1. 呼吸器:以下のものを含む気道の閉塞性疾患:間欠性および永続性両方の、および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含む喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症状態および分泌状態に関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;感冒、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染;
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器は既知であり、種々のそのような装置が利用可能である。
(i)内科的腫瘍学で使用されている、抗増殖性/抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンのような)または5α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば:増殖因子抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツマブ、または抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤;
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4、またはWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434またはWO02/08213に開示の化合物;
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2を置換するためのアプローチ、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療;または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤
・ β2アドレナリン受容体アゴニスト
・ モケモカイン受容体機能のモジュレーター
・ プロテアーゼ阻害剤
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
・ 抗コリン剤、および
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも1個のさらなる活性成分を、組み合わせて含む、1個の医薬品を提供する。
この態様の医薬品は、呼吸器疾患、例えば喘息、COPDまたは鼻炎の処置に特に有用である。
(Z)−3−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−2−[4−(2−インダニルオキシ−5−メトキシ−2−ピリジル]プロペンニトリル、
N−[9−アミノ−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(CI-1044)
3−(ベンジルオキシ)−1−(4−フルオロベンジル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
(1S−exo)−5−[3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルオキシ)−4−メトキシフェニル]テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(アチゾラム)、
N−(3,5,ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド(AWD-12-281)、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(CDC-801)、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(CI-1018)、
cis−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(シロミラスト)
8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))
N−(2,5−ジクロロ−3−ピリジニル)−8−メトキシ−5−キノリンカルボキサミド(D−4418)、
5−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−2−イミノチアゾリジン−4−オン(Darbufelone)、
2−メチル−1−[2−(1−メチルエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−1−プロパノン(イブジラスト)、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾフラン−6−イル(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(R)−5−(4−メトキシ−3−プロポキシフェニル)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−cis−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−6−(4−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[c][1,6]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのN−オキシド、
5,6−ジエトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(Tibenelast)
2,3,6,7−テトラヒドロ−2−(メシチルイミノ)−9,10−ジメトキシ−3−メチル−4H−ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン(trequinsin)および
3−[[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−メチル]−N−エチル−8−(1−メチルエチル)−3H−プリン−6−アミン(V-11294A)
を含む。
酵素アッセイを、ポリプロピレン96ウェルプレートで行った。以下の溶液を各ウェルに添加した;1%(v/v) DMSOを含むアッセイ緩衝液(20mM 酢酸マグネシウム、0.005%(w/v) Tween−20、10mM DTTを含む20mM HEPES pH7.4)中の10μLの化合物希釈、または1%(v/v) DMSOのみを含むアッセイ緩衝液、36nM基質(ビオチニル化−ATF2)を含む70μLのアッセイ緩衝液および10μLのヒト活性組み換えp38α−6Hisタグ付加の適当な希釈。p38のバッチによって、適当な希釈は、典型的に0.5nMの最終酵素濃度を得るために5nM溶液であった。この段階で、バックグラウンド対照ウェルにまた50μLのAlphaScreen消光緩衝液(100mM EDTA、0.2%(w/v) ウシ血清アルブミン含有10mM HEPES pH7.4)を添加した。プレートを覆い、4時間、37℃でプレインキュベートし、酵素反応を10μL 1mM ATPの添加により開始させた。さらに45分間、37℃でインキュベーション後、反応を50μL消光試薬の添加により停止させ、50μLの消光させた反応混合物を、不透明な、白色96ウェルプレートに移した。検出試薬である100mM EDTA、0.2%(w/v) ウシ血清アルブミン、0.3nM抗ホスホATF2抗体および25μg/mLの‘AlphaScreenタンパク質Aアクセプターおよびドナービーズ’(PerkinElmer Inc.)を含む25μLの10mM HEPES pH7.4を暗室で全ウェルに添加し、プレートを密閉し、暗所に少なくとも5時間静置し、AlphaScreen読み取りをPerkin Elmer EnVisionリーダーを使用して取った。合計の、阻害されていない活性を、各アッセイプレートで行ったアッセイから決定した。p38活性非存在下での平均対照を各ウェルから引いた。データを、式1を使用して、総活性の阻害パーセントとして表した。
阻害パーセント=100×(1−試験/対照) 式1
〔式中、
試験=化合物存在下のp38キナーゼ活性
対照=化合物非存在下のp38キナーゼ活性。〕。
このアッセイを使用して、本発明の化合物は、全て、pIC50で表して、8.0より大きい有効性を示す。有効性の値を以下の表に示す。
以下は、Han Wistar(HW)ラットにおけるリポポリサッカライド(LPS)でのエアロゾル攻撃後の気道への好中球遊走に対する化合物活性の評価に使用し得るアッセイの記載である。
LPS攻撃アッセイで試験したとき、実施例26の化合物は、LPS攻撃0.5時間前に投与したとき、<1mg/mLのネブライザー濃度で活性であった。
以下は、マウスリンパ腫L5178T細胞を使用した化合物の遺伝毒性の評価に使用し得るアッセイの記載である。
小核アッセイで使用したとき、実施例26の化合物は不活性であった。
実施例中、NMRスペクトルをVarian Unity Inova分光計で、300MHzまたは400MHzのプロトン周波数で測定した。マイクロ波照射により照射した反応は、CEM Discoverマイクロ波を使用して行った。キラル中心を有する実施例化合物は、NMRで回転異性体混合物であるように見えた。MSスペクトルは、Agilent 1100 MSD G1946D分光計またはHewlett Packard HP1100 MSD G1946A分光計で測定した。分取HPLC分離は、Waters Symmetry(登録商標)またはXterra(登録商標)またはXbridgeカラムまたはPhenomenex Gemini(登録商標)で、記載した溶離剤を使用して行った。化合物名は、化学物質命名ソフトウェアパッケージIUPAC Name(ACD) v10.06を症して作成した。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチルメタンジアミン(2.11ml)に溶解した4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(1.0g)の溶液を、140℃で2時間撹拌した(フラスコはt−ブタノールを蒸発させるために開けた)。反応混合物を水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(350mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をイソヘキサンで一夜摩砕して、副題化合物(0.75g)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 5.29 (d, 1H), 2.94 (s, 6H)
4−ブロモ−2−[(E)−2−(ジメチルアミノ)エテニル]ベンゾニトリル(実施例1a、1.0g)の33%臭化水素酸の酢酸溶液(10mL)中の溶液を、窒素下、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、褐色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、副題化合物(0.70g)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.43 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.57 - 6.47 (m, 1H)
NMP(15mL)に溶解した6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン(実施例1b、1.5g)を、炭酸カリウム(1.48g)および(3−ブロモ−2,2−ジメチルプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(2.26g)で、窒素下、処理した。得られた混合物を70℃で10時間撹拌し(低変換)、加熱を100℃で10時間続けた。反応混合物を水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、20%ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物(1.30g)を油状物として得た。
MS: APCI (+ve) 424/6 (M+H)+。
オキシ塩化リン(2.57mL)を、冷却したDMF(10mL)溶液に添加し、反応を室温で2時間撹拌し、6−ブロモ−2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)イソキノリン−1(2H)−オン(実施例1c、1.3g)のDMF(10mL)溶液で、窒素下、処理した。得られた溶液を70℃で10時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、50%ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物(0.45g)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 9.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)
6−ブロモ−2−(3−クロロ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボアルデヒド(実施例1d、0.45g)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液を、酢酸ナトリウム(0.343g)で、窒素下、処理した。得られた混合物を100℃で10時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(1当量)を添加し、反応を120℃で30時間加熱した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、固体を濾取し、乾燥させて、副題化合物(0.25g)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 9.81 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.07 (s, 6H)
3−(6−ブロモ−4−ホルミル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−2,2−ジメチルプロピルアセテート(実施例1e、0.25g)のDMF(10mL)溶液を、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.28g)、Pd−118(0.024g)および炭酸カリウム(0.31g)で、窒素下、処理した。得られた混合物を70℃で6時間撹拌した。メタノール(10mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、100%酢酸エチルで溶出)、副題化合物(0.30g)を油状物として得た。
MS: APCI (+ve) 451 (M+H)+。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−ホルミル−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド(実施例1f、0.15g)のDCE(5mL)溶液を、1−Boc−ピペラジン(0.19g)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.30mL)で、窒素下、処理した。得られた混合物を20℃で16時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.28g)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、TFA(5mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発乾固した。混合物を10%水性アンモニア(5mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Phenomenex Geminiカラム溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(0.065g)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 521 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 4H), 2.38 - 2.22 (m, 7H), 0.84 (s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド
NMP(20mL)に溶解した6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン(実施例1b、2.5g)を炭酸セシウム(7.27g)および3−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(2.75mL)で、窒素下、処理した。得られた混合物を100℃で8時間撹拌した。さらに炭酸セシウム(1当量)、3−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(1当量)および水(5mL)を添加し、得られた混合物を130℃で10時間撹拌した。不完全な反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をNMP(20mL)に溶解し、炭酸セシウム(7.27g)および3−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(2.75mL)およびヨウ化ナトリウム(0.167g)で、窒素下、処理し、130℃で10時間加熱した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、60%ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物(0.93g)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 8.30 (d, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.66 (t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.09 (d, 2H), 1.02 (s, 6H)
DMF(5ml)に溶解した6−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)イソキノリン−1(2H)−オン(実施例2a、0.92g)を(クロロメチレン)ジメチル塩化アンモニウム(1.90g)で、封管中、処理した。得られた混合物を80℃で20時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、50%ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物(0.50g)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.78 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)
NMP(5mL)に溶解した6−ブロモ−2−(3−クロロ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボアルデヒド(実施例2b、0.50g)を、酢酸カリウム(0.17g)で、窒素下、処理した。得られた混合物を130℃で20時間撹拌した。混合物をN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.63g)、Pd−118(0.046g)および炭酸カリウム(0.43g)で、窒素下、処理し、80℃で4時間撹拌した。室温に冷却後メタノール(10mL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、100%酢酸エチルで溶出)、副題化合物(0.55g)を油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 9.84 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 3H), 6.39 - 6.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 3H), 1.09 (s, 6H), 0.91 - 0.83 (m, 2H), 0.67 - 0.59 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−ホルミル−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド(実施例2c、0.20g)およびチタン(IV)イソプロポキシド(2mL)の混合物に、1−メチル−1,4−ジアゼパン(0.17mL)を、窒素下、添加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.38g)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。TFA(5mL)を添加し、混合物を室温で72時間撹拌し、蒸発乾固した。混合物を10%水性アンモニア(5ml)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製して(Phenomenex Geminiカラム溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(0.055g)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 549 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.02 - 2.52 (m, 12H), 2.17 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 0.81 (s, 6H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−(((3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(((3S)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(2−ヒドロキシエチル)−4−(((3S)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(2−ヒドロキシエチル)−4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−(4−ヒドロキシブチル)−4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−[(3S)−3−ヒドロキシブチル]−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
NMP(20mL)に溶解した6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン(実施例1b)(2g)を、炭酸カリウム(1.974g)および1−ブロモ−3−クロロプロパン(8.83ml)で、窒素下、処理した。得られた混合物を70℃で10時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、DCMおよびイソヘキサンの混合物で溶出)、副題化合物を得た(1.70g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.12 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 6.62 (1H, d), 4.10 - 4.03 (2H, m), 3.67 (1H, t), 3.54 (1H, t), 2.30 - 2.08 (2H, m)
オキシ塩化リン(2.37mL)を、DMF(10mL)に0℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を2時間にわたり室温に温め、6−ブロモ−2−(3−クロロプロピル)イソキノリン−1(2H)−オン(実施例10a、0.85g)のDMF(10mL)溶液で処理した。得られた溶液を80℃で10時間加熱した。冷却した反応を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(0.91g)。
1H NMR δ (CDCl3) d 9.74 (s, 1H), 9.27 - 9.22 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H)
6−ブロモ−2−(3−クロロプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボアルデヒド(実施例10b、0.90g)のDMSO(10mL)溶液を、酢酸ナトリウム(0.45g)で、窒素下、処理した。得られた混合物を70℃で10時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(0.91g)。
1H NMR δ (CDCl3) 9.80 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.27 (d,1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 4H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)
3−(6−ブロモ−4−ホルミル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)プロピルアセテート(実施例10c、0.90g)、炭酸カリウム(1.06g)、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.82g)およびPd−118(0.050g)のDMF(10ml)溶液を、窒素下、70℃で12時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、酢酸エチルで溶出)、副題化合物を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.38 (d,1H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 4.23 - 4.02 (m, 4H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
3−(6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ホルミル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)プロピルアセテート(実施例10d、0.75g)をメタノール(15mL)および炭酸カリウム(0.25g)で処理し、得られた混合物を室温で30分間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(0.67g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 2H), 8.38 (d,1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 4.65 (t,1H), 4.18 (t,2H), 3.50 (q,2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.93 (t, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−ホルミル−2−(3−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド(実施例10e、0.34g)および1−Boc−ピペラジン(0.30g)を、DCE(10ml)中で撹拌し、反応を氷酢酸の滴下によりpH6に調節にした。混合物を24時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.51g)を添加し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。ジオキサンのHCl溶液(5mLの4M)を添加し、反応混合物を2時間撹拌し、蒸発乾固し、残留物を逆相分取HPLCで精製して(Phenomenexカラム、溶離剤として勾配の水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(0.11g)を得た。
MS: APCI (+ve) 493 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 4H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 4H), 2.36 - 2.28 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.61 - 0.52 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(((3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
撹拌している60%水素化ナトリウム(2.01g)の乾燥THF(100mL)中の混合物に、トリエチルホスホノアセテート(10.1mL)を0℃で、窒素下、添加した。得られた混合物を、1−(3−ブロモフェニル)エタノン(10.0g)のTHF(100mL)溶液に還流で滴下し、反応を一夜加熱還流した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、ジクロロメタン(350mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を得た。油状物をメタノール(100mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(6.03g)および水(50mL)を添加し、混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を蒸発させて水性溶液を残し、それを2回ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を廃棄した。水性溶液を水性2M HClで酸性化し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(11.70g)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 12.38 (s, 1H), 7.75 - 7.14 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 2.41 (s, 3H)
0℃に冷却し、(E)−3−(3−ブロモフェニル)ブト−2−エノイック酸(実施例11a、11.70g)のDCM(100mL)およびDMF(数滴)中の懸濁液に、塩化オキサリル(6.77mL)のDCM(100mL)溶液をゆっくり添加し、反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をジオキサン(50mL)に取り込んだ。0℃に冷却後ナトリウムアジド(9.47g)の水(30mL)溶液を滴下した。得られた懸濁液を室温に温め、2時間撹拌した。反応を水(300ml)で希釈し、酢酸エチル(2×300ml)で抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(300ml)および水(300ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。有機溶液を濾過し、1,2−ジクロロベンゼン(50mL)を添加し、溶液を一定容積になるまで真空下で濃縮した[注意 − 完全に乾固するまで濃縮しないこと]。1,2−ジクロロベンゼン中のアシルアジド溶液(〜50mL)を30分間にわたりヨウ素(0.90g)の1,2−ジクロロベンゼン(50mL)溶液に120℃(内部温度)で滴下した。反応完了後、暗色溶液を190℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、イソヘキサン(500mL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、副題化合物(5.50g)をベージュ色固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.30 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 2.26 (s, 3H)
THF(10mL)に溶解した6−ブロモ−4−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(実施例11b、5.4g)の溶液を、60%水素化ナトリウム(1.00g)で処理し、1時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物をTHF(10mL)に溶解し、ベンゼンスルホニルクロライド(3.22mL)を、窒素下、添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製した(SiO2クロマトグラフィー、50%DCMのイソヘキサン溶液で溶出)。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物(4.65g)を黄色固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 8.18 - 8.03 (m, 3H), 7.79 - 7.42 (m, 6H), 2.33 (s, 3H)
6−ブロモ−4−メチル−2−(フェニルスルホニル)イソキノリン−1(2H)−オン(実施例11c、4.55g)のベンゼン(40mL)溶液を、N−ブロモスクシンイミド(3.00g)およびベンゾイルペルオキシド(0.291g)で、窒素下、処理した。得られた溶液を80℃で3時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発乾固した。精製して(SiO2クロマトグラフィー、60%DCMのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物(3.40g)を白色固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.29 - 7.19 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.74 - 7.54 (m, 4H), 4.61 (s, 2H)
6−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−(フェニルスルホニル)イソキノリン−1(2H)−オン(実施例11d、1.75g)のTHF(20mL)溶液を、(R)−tert−ブチルエチル(1−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イル)カルバメート(0.98g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.80mL)で、窒素下、処理した。得られた溶液を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL×2)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。ジエチルエーテル/イソヘキサン(1:1)で摩砕して、副題化合物を得た(2.30g)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 8.16 - 8.10 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.33 - 2.09 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)
tert−ブチル−(2R)−4−((6−ブロモ−1−オキソ−2−(フェニルスルホニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)メチル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例11e、2.3g)のDMF(20mL)溶液をN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(1.24g)、Pd−118(0.08g)および炭酸カリウム(0.86g)で、窒素下、処理した。得られた混合物を80℃で10時間加熱した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、酢酸で酸性化し(〜pH5に)、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物。精製して(SiO2クロマトグラフィー、1%AcOHの酢酸エチル溶液で溶出)、副題化合物(0.60g)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 565 (M+H)+。
NMP(3mL)に溶解した(R)−tert−ブチル4−((6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)メチル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例11f、0.15g)を、炭酸セシウム(0.43g)および3−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(0.22g)で、窒素下、処理し、反応を100℃で8時間加熱した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をDCM:TFA(1:1、5mL)で処理し、室温で1時間撹拌し、蒸発乾固した。粗物質をメタノール(5mL)に溶解し、酢酸(1mL)で酸性化し、10g SCXカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(50mL)(廃棄)、続いて20%880アンモニアのメタノール溶液(50mL)で溶出して、関連フラクションを蒸発させて、副題生成物を得た。分取HPLCにより精製して(Phenomenex Geminiカラム溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(0.055g)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 551 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.92 - 2.53 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (t, 1H), 0.82 (s, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.61 - 0.52 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−4−(((3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−(((3R)−3−メトキシプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−4−(((3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−4−(((2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(((3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[4−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド
3−[4−{[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]メチル}−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチルメタンジアミン(47.9mL)に溶解した4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(26g)の溶液を、140℃で2時間撹拌した(フラスコはt−ブタノールを蒸発させるために開けた)。反応混合物を室温に冷却し、水(600mL)で希釈し、酢酸エチル(500mL)で抽出した。水性物をさらに酢酸エチル(250mL)で抽出し、合わせた有機物を水(500mL)、塩水(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残存油状物をエタノール(250mL)に80℃で溶解し、溶液を維持する速粗で37%塩酸(250mL)で処理した。反応混合物を110℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、水(600mL)で希釈し、得られた懸濁液を2時間撹拌し、濾過した。濾過した固体をジエチルエーテル(400mL)中で2時間スラリー化し、濾過し、乾燥させて、副題化合物(26.4g)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.43 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.57 - 6.47 (m, 1H)
炭酸セシウム(53.3g)および(3−ブロモ−2,2−ジメチルプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(27.62g)を、6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン(実施例26a、18.33g)のDMF(125mL)溶液に、室温で撹拌しながら、窒素下に添加した。得られた混合物を100℃で6時間撹拌し、水(300mL)で希釈し、ジエチルエーテル(300mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。
残留物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、0−8%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(24.8g)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 424/6 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.20 (d,1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (dd,1H), 7.19 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 6H), 0.02 (s, 6H)
オキシ塩化リン(104mL)を、氷冷却したDMF(180mL)溶液に1時間にわたり添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、6−ブロモ−2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)イソキノリン−1(2H)−オン(実施例26b、31.7g)のDMF(70mL)溶液を、窒素下、滴下した。得られた溶液を85℃で20時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷/水(2L)に注ぎ、1時間撹拌した。
上清を傾捨し、残存固体をDCM(1L)に溶解し、有機層を残存水から分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル(200mL)で1時間摩砕し、濾過し、乾燥させて、副題化合物(22.7g)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 9.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)
6−ブロモ−2−(3−クロロ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボアルデヒド(実施例26c、20g)のDMSO(140mL)溶液を、酢酸ナトリウム(55g)で、窒素下、処理した。得られた混合物を135℃で48時間撹拌し、その間に、さらに酢酸ナトリウムを6時間(55g)、24時間(55g)、そして30時間(22.5g)後に添加した。
反応混合物を100℃に冷却し、水(2L)に注ぎ、DCM(3×600mL)で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール(120mL)に懸濁し、炭酸カリウム(7.7g)で処理した。1時間、室温で撹拌後この混合物をシリカ(30g)で処理し、蒸発乾固した。この残留物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、0〜8%メタノールのDCM溶液で溶出)、副題化合物(12.7g)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.73 (s,1H), 9.12 (d,1H), 8.35 (s,1H), 8.20 (d,1H), 7.80 (dd, 1H), 4.89 (t,1H), 4.02 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 0.87(s, 6H)
6−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボアルデヒド(実施例26d 16.8g)、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(20.61g)、Pd−118(1.619g)および炭酸カリウム(17.16g)のDMF(140mL)溶液を、70℃で4時間窒素下に加熱した。混合物を冷却し、水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。分離した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、50〜100%酢酸エチルのDCM溶液で溶出)、固体を得て、それをイソヘキサン1:1 ジエチルエーテル(200mL)で1時間摩砕した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、副題化合物を得た(14.5g)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.81(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 2H), 7.72 -7.62 (m, 3H), 4.94 -4.87 (m, 1H), 4.11(s, 2H), 3.24 -3.17 (m, 2H), 2.89 -2.82 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.94(s, 6H), 0.73 -0.65 (m, 2H), 0.60 -0.53 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[4−ホルミル−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド(実施例26e、14.54g)のDMF(120mL)溶液を、tert−ブチルジメチルクロロシラン(4.86g)およびイミダゾール(2.19g)で、窒素下、処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。さらにtert−ブチルジメチルクロロシラン(1.2g)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌し、水(300mL)で希釈し、DCM(250mL×2)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、100%ジエチルエーテルで溶出)、副題化合物(15.20g)をガム状物として得た。
MS: APCI (+ve) 565 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 9.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.95 (s, 6H), 0.89 (s, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.11 (d, 6H)
水素化ホウ素ナトリウム(0.804g)を、撹拌している3−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−4−ホルミル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド(実施例26f、8g)のエタノール(80mL)溶液に、室温で、窒素下に添加した。5分間後、飽和水性NaHCO3(40mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水で洗浄した(40mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、5−50%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物(5.72g)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.19 (d, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.88 (s, 6H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.08 (s, 6H)
メタンスルホニルクロライド(0.55mL)を、3−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−4−(ヒドロキシメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド(実施例26g、3.65g)およびトリエチルアミン(1.79mL)のDCM(10mL)溶液に−20℃で添加した。30分間後、溶液を0℃に温め、tert−ブチル(3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(2.58g)を添加した。反応を18時間、室温で撹拌し、蒸発させ、残留物を精製した(SiO2クロマトグラフィー、20〜80%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)。生成物含有フラクションを蒸発させ、THF(100mL)に溶解し、4M HClのジオキサン溶液(5mL)で処理し、室温で60時間撹拌し、蒸発乾固し、残留物を精製し(SiO2クロマトグラフィー、5〜10%7N NH3/メタノールのDCM溶液で溶出)、表題化合物(1.53g)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.09 - 1.05 (m, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル}−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
副題化合物を6−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−(フェニルスルホニル)イソキノリン−1(2H)−オン(実施例11d)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートから、実施例11dの方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 563 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.15 - 8.11 (m, 4H), 7.87 - 7.86 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.50 - 2.43 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
tert−ブチル4−{[6−ブロモ−1−オキソ−2−(フェニルスルホニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例27a、1.35g)のTHF(10mL)溶液に、水酸化ナトリウム(0.29g)の水(5mL)溶液を添加した。反応を室温で2時間撹拌した。反応を50℃で2時間加熱した。揮発物を減圧下除去し、残留物を酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に分配した。水性物をさらに酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチルで摩砕して、副題化合物を白色固体として得た(0.29g)。
1H NMR δ (DMSO) 11.36 (d, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 2.35 (t, 4H), 1.39 (s, 9H)
DMF(5mL)に溶解したtert−ブチル4−[(6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例27b、0.171g)を、炭酸セシウム(0.264g)および[1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチルメタンスルホネート[Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 2005, 338 (11), 522-7](0.187g)で、窒素下、処理した。得られた混合物を70℃で7時間撹拌した。反応を水(300mL)で希釈し、ジエチルエーテル(300mL×3)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、6−12%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(0.153g)。
1H NMR δ (CDCl3) 8.18 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 6H), 2.33 - 2.26 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
tert−ブチル4−[(6−ブロモ−2−{[1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例27c、0.153g)のDMF(4mL)溶液を、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.077g)、Pd−118(4.71mg)および炭酸カリウム(0.067g)で、窒素下、処理した。得られた混合物を75℃で8時間撹拌した。反応を酢酸エチルおよび水に分配した。水性物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、有機物を水(3×100mL)および塩水(3×100mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)、副題化合物(0.099g)を油状物として得た。
MS: APCI (+ve) 747 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.51 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 2.25 (d, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.11 (s, 6H)
トリフルオロ酢酸(3mL、38.94mmol)を、tert−ブチル4−[(2−{[1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル}−6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例27d 0.099g)のDCM(9mL)溶液に、室温で添加した。反応を30分間撹拌し、トルエン(3×10mL)と共沸蒸留した。残留物をメタノールで溶出しで不純物を除去し、〜0.7N メタノール性アンモニアで生成物を溶出するSCX樹脂を通し、それを分取HPLCで精製した(Sunfireカラム、溶離剤として95−30%勾配の0.3%水性アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(0.022g)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.42 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 4H), 2.50 - 2.41 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.64 - 0.58 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.22 - 3.76 (m, 4H), 3.24 - 2.59 (m, 6H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 6H), 0.88 (s, 6H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミドヒドロクロライド
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.61 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.09 - 7.78 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.88 - 3.42 (m, 8H), 3.17 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 0.89 (s, 6H), 0.73 - 0.59 (m, 4H)
3−[4−{[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]メチル}−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.51 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.57 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 1H), 2.24 (d, 3H), 2.32 - 2.06 (m, 1H), 1.83 - 1.19 (m, 5H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H)
3−{4−[(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)メチル]−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 550 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.52 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.90 (octet, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 4H), 2.25 (d, 3H), 1.65 - 1.39 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
6−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−(フェニルスルホニル)イソキノリン−1(2H)−オン(実施例11d、1.0g)、3−ピペラジン−1−イルプロパン−1−オール(0.315g)およびトリエチルアミン(0.305mL)を、THF(20mL)と共に、室温で3時間撹拌し、2M NaOH(3mL)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌し、酸性化し(2M HCl)、酢酸エチルで抽出し、水性層を塩基性化し(飽和水性NaHCO3)、酢酸エチルで抽出し(3×20mL)、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をDMF(10mL)に溶解し、酸セシウム(0.49g)および(3−ブロモ−2、2−ジメチルプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(0.269g)で処理した。得られた混合物を80℃で、窒素下、72時間撹拌し、冷却し、飽和塩水(30mL)で洗浄し、酢酸エチルで抽出し(3×30mL)、合わせた抽出物を塩水で洗浄し(3×30mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(0.3g)。
MS: APCI (+ve) 580/581 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.14 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 8H), 2.43 - 2.25 (m, 6H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.85 (s, 2H), 0.05 (s, 6H)
6−ブロモ−2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル]メチル}イソキノリン−1(2H)−オン(実施例32a、1.0g)、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.165g)、炭酸カリウム(0.143g)およびPd−118(0.034g)の溶液を、DMF(10mL)中、80℃で、窒素下、2時間撹拌した。反応を冷却し、飽和塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(3×30mL)、合わせた抽出物を塩水で洗浄し(3×30mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をDCM(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL)で処理し、室温で3時間撹拌し、蒸発させ、分取HPLCで精製し(Waters Xbridgeカラム溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(0.052g)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 579 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d,1H), 8.35 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.98 - 4.79 (m,1H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 7H), 2.30 (t, 2H), 2.26 (d, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 0.88 (s, 6H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
6−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−(フェニルスルホニル)イソキノリン−1(2H)−オン(実施例11d、2.0g)、tert−ブチル(3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.946g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.143mL)をTHF(10mL)に溶解し、室温で、窒素下、16時間撹拌した。反応混合物をメタノール(10mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(0.35g)で処理し、室温で1時間撹拌し、水(200mL)を添加し、反応混合物酢酸エチル(250mL)で抽出した。分離した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、残留物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、酢酸エチルで溶出)、副題化合物を得た(0.75g)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.35 (d,1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (dd,1H), 7.67 - 7.62 (m,1H), 7.16 (d,1H), 4.01 (d, 1H), 3.50 (d,1H), 3.45 - 2.97 (m, 5H), 2.25 - 1.97 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.14 (d, 3H)
tert−ブチル(3R)−4−[(6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)メチル]−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例33a、0.75g)、[1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メチルメタンスルホネート(0.56g)および炭酸セシウム(1.68g)を、DMF(15mL)と、80℃で2時間窒素下撹拌し、冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し(3×20mL)、合わせた有機物を飽和塩水(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をDMF(10mL)に溶解し、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.165g)、炭酸カリウム(0.143g)およびPd−118(0.034g)で処理し、得られた混合物を80℃で、窒素下、2時間で撹拌し、冷却し、飽和塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(3×30mL)、合わせた抽出物を塩水で洗浄し(3×30mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をDCM(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL)で処理し、室温で3時間撹拌し、蒸発させ、分取HPLCで精製し(Waters Xbridgeカラム溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(0.057g)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 4H), 3.04 (d, 1H), 2.91 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.07 (d, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 1H), 0.76 - 0.62 (m, 4H), 0.59 - 0.53 (m, 2H), 0.46-0.38 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−4−{[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
副題化合物を実施例11eの方法により、(S)−tert−ブチル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートおよび6−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−(フェニルスルホニル)イソキノリン−1(2H)−オン(実施例11d)を使用して製造した。
1H NMR δ (CDCl3) 10.03 - 9.90 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.60 - 3.36 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.62 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.21 (d, 3H)
DMF(20mL)に溶解したtert−ブチル(2S)−4−{[6−ブロモ−1−オキソ−2−(フェニルスルホニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例34a、3.2g)溶液を、水酸化ナトリウム(0.444g)の水(20mL)で、窒素下、処理した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製した(SiO2クロマトグラフィー、100%ジエチルエーテルで溶出)。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物(0.780g)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 438 (M+H)+
エチレングリコールジメチルエーテル(50mL)に溶解したシクロプロパン−1,1−ジイルジメタノール(3.7g)を、60%水素化ナトリウム(1.449g)で、0℃で、窒素下、処理した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌し、tert−ブチルクロロジメチルシラン(5.46g)で処理し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製した(SiO2クロマトグラフィー、100%DCMで溶出)。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た(5.50g)を油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 3.65 - 3.51 (m, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 0.96 - 0.82 (m, 9H), 0.54 - 0.40 (m, 4H), 0.14 - 0.03 (m, 6H)
DCM(20mL)に溶解した[1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メタノール(実施例34c、5.37g)溶液を、トリエチルアミン(6.92mL)で、0℃で、処理し、メタンスルホニルクロライド(2.321mL)を、窒素下、添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(250mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製した(SiO2クロマトグラフィー、50%イソヘキサンのジエチルエーテル溶液で溶出)。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物(5.37g)を油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)
DMF(5mL)に溶解したtert−ブチル(2S)−4−[(6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例34b、0.26g)の溶液を、[1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メチルメタンスルホネート(実施例34d、0.351g)および炭酸セシウム(0.582g)で、窒素下、処理した。得られた混合物を75℃で3時間撹拌した。混合物をN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.266g)およびPd−118(0.019g)で処理し、80℃で1時間加熱した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製した(SiO2クロマトグラフィー、100%酢酸エチルで溶出)。[tert−ブチル(2S)−4−[(6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート]の純粋フラクションを蒸発乾固した。混合物をトリフルオロ酢酸/DCM(1:1、10mL)で処理し、1時間、室温で撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗物質をアセトニトリル(25mL)に溶解し、10g SCXカートリッジに載せた。不純物をアセトニトリル(50mL)で洗浄し、廃棄した。生成物を1N メタノール性アンモニア(100mL)で溶出し、真空で蒸発させた。生成物を分取HPLCで精製した(XBridgeカラム、溶離剤として95−40%勾配の水性0.1%アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)。フラクションを蒸発させて、表題化合物(0.050g)を得た。
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.11 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.48 - 2.12 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.14 (t, 1H), 0.47 (d, 3H), 0.31 - 0.24 (m, 4H), 0.18 - 0.11 (m, 2H), 0.05 -0.02 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]−4−{[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]−4−{[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−[2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]−4−{[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−(1−ピペラジン−1−イルエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミドラセミ体
メチルマグネシウムクロライド(THF中3M)(0.89mL)を、6−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボアルデヒド(実施例26d、1.10g)のTHF(15mL)溶液に0℃で滴下した。反応を冷却浴から外し、1時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL)および水(30mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題生成物(1.10g)を黄色固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.12 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 4.90 (quintet, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.37 (d, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.79 (d, 6H), 0.00 (s, 6H)
メタンスルホニルクロライド(0.22mL)を、6−ブロモ−2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−4−(1−ヒドロキシエチル)イソキノリン−1(2H)−オン(実施例38a、1.10g)およびトリエチルアミン(0.82mL)のDCM(15mL)溶液に、0℃で添加した。溶液を10分間、0℃および1時間、室温で撹拌し、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.88g)を添加し、反応を3時間撹拌し、揮発物を減圧下除去した。粗生成物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、10〜20%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題生成物(0.51g)を白色固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.57 (q, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (d, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.91 (d, 6H), 0.09 (s, 6H)
6−ブロモ−2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−4−(1−ヒドロキシエチル)イソキノリン−1(2H)−オン(実施例38b、0.50g)をN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.301g)を、実施例26eの方法により反応させて、副題化合物(0.30g)を黄色油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 8.52 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 4H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.24 (d, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (d, 3H), 0.97 (d, 9H), 0.95 (d, 6H), 0.87 (td, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.10 (t, 6H)。
tert−ブチル4−(1−{2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル}エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例38c、80mg)の4M HClのジオキサン溶液(1mL)およびエタノール(3mL)中の溶液を、一夜、室温で撹拌し、揮発物を真空で除去した。粗物質をメタノール(2mL)に溶解し、10g SCXカートリッジに載せた。不純物をメタノール(50mL)で洗い流し、廃棄した。生成物を1N メタノール性アンモニア(50mL)で溶出し、真空で蒸発させて、表題生成物(58mg)を得た。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.08 (q, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.17 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.24 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−(1−ピペラジン−1−イルエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド−鏡像体1および鏡像体2
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.14 (dd, 2H), 2.85 (dsextet, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 4H), 2.24 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.69 (td, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.76 (q, 1H), 3.14 (dd, 2H), 2.85 (dq, 1H), 2.70 - 2.30 (m, 8H), 2.24 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.69 (td, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)。
3−{4−[1−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
3−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−4−ホルミル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド(実施例26f、1.10g)を、メチルマグネシウムクロライド(THF中3M)(1.62mL)と、実施例38aの方法により反応させて、副題化合物(1.10g)を黄色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 581 (M+H)+
メタンスルホニルクロライド(0.18mL)を、3−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−4−(1−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド(実施例41a、1.1g)およびトリエチルアミン(0.66mL)のDCM(9mL)溶液に0℃で添加した。溶液(総容積11mL)を10分間、続いて1時間、室温で撹拌して、貯蔵溶液(11mL)を得た。この一定量をさらに精製せずに使用して、実施例41−45を製造した。
MS: APCI (+ve) 563 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.94 (dd, 2H), 3.84 (q, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.17 (s, 1H), 3.11 (d, 2H), 2.85 (sextet, 1H), 2.60 - 2.32 (m, 4H), 2.23 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.69 (td, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)
3−[4−{1−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]エチル}−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 549 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (t, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.22 (t, 3H), 2.15 (t, 1H), 1.98 (t, 1H), 1.89 (t, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−{4−[1−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル]−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 549 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.19 (q, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 5H), 2.21 (d, 3H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 0.88 (d, 6H), 0.71 - 0.66 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)
tert−ブチル(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.41g)を、8mL量の貯蔵溶液(実施例41b)と、実施例41bの方法により反応させて、粗生成物をラセミ体として得た(60mg)。粗生成物を分取HPLC(Chiralpak AD(10×250mm)カラム、溶離剤として90:10 イソヘキサン:エタノールと0.1%ジエチルアミンを使用)または分取SFC(Chiralpak IA(20×250mm)カラム、溶離剤として30%イソプロピルアミンと0.1%ジエチルアミンを使用)のいずれかにより精製した。関連フラクションを蒸発乾固して、分離した表題生成物:ジアステレオマー1(16mg)およびジアステレオマー2(10mg)を、それぞれ白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 565 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 4H), 2.24 (d, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.31 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 565 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 4H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.24 (d, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 0.87 (d, 6H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−[4−(1,4−ジアゼパン−1−イルスルホニル)−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン(10g)のクロロ硫酸(29.9mL)溶液を、90℃で2時間加熱した。クロロ硫酸(29.9mL)を添加し、反応混合物を氷に注いだ(注意)。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空(25℃)で乾燥させて、副題化合物をベージュ色固体として得た(12.31g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.68 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H)
tert−ブチル1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(0.621g)およびトリエチルアミン(0.864mL)のTHF(12mL)溶液に、6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−スルホニルクロライド(実施例46a、1g)のTHF(20mL)溶液を滴下した。反応を室温で20分間撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮し、2M HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下蒸発させて、副題化合物(1.097g)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
MS: APCI (-ve) 486/8 (M-H)-
DMF(2mL)に溶解したtert−ブチル4−[(6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(実施例46b、0.082g)の溶液を、炭酸セシウム(0.110g)および(3−ブロモ−2,2−ジメチルプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(0.057g)で、窒素下、処理した。得られた混合物を100℃で6時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(300mL)で希釈し、ジエチルエーテル(300mL×3)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、30%ジエチルエーテル/イソヘキサン、50%DCM/イソヘキサンで溶出)副題化合物を黄色固体(83mg)を得て、それをさらに分析することなく次工程に使用した。
tert−ブチル4−{[6−ブロモ−2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル]スルホニル}−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(実施例46c、83mg)のDMF(2mL)溶液を、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(39mg)、Pd−118(2.4mg)および炭酸カリウム(33mg)で、窒素下、処理した。得られた混合物を70℃で1時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を水(3×100mL)、塩水(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、50%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(0.055g)。
MS: APCI (+ve) 699/700/701 (M+H-BOC)+
tert−ブチル4−({2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル}スルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(実施例46d、0.055g)のDCM(4mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、反応を室温で一夜撹拌した。トルエン(6mL)を添加し、揮発物を真空で除去した(3回反復)。残留物をメタノールに溶解し、メタノール(不純物)で流し、生成物を0.7N メタノール性アンモニアで溶出するSCXで精製した。分取HPLCにより精製して(Phenomenex Geminiカラム、溶離剤として5%勾配の0.2%水性トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液を使用)、溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(0.011g)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 585 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.54 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 2.88 (dquintet, 1H), 2.27 (d, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.05 (t, 3H), 1.01 (s, 6H), 0.87 - 0.79 (m, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−[2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルスルホニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.67g)およびトリエチルアミン(1.0mL)のTHF(20mL)溶液を、6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−スルホニルクロライド(実施例46a、1.16g)のTHF(30mL)溶液に滴下した。反応を室温で20分間撹拌した。これを別の類似反応(規模:0.119gのスルホニルクロライド)と合わせ、得られた溶液を減圧下濃縮し、2M HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせた、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下蒸発させて、副題化合物を得た(1.70g)。
MS: APCI (-ve) 470/4 (M-H)-
tert−ブチル4−[(6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)スルホニル]ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例47a、1.70g)の1−メチル−2−ピロリジノン(10mL)溶液を、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.41mL)および炭酸カリウム(0.796g)で処理した。得られた混合物を70℃で一夜撹拌した。冷却した反応混合物を水(250mL)および酢酸エチルに分配した。有機物を分離し、水性物をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水(2×200mL)および塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。残留物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、10%酢酸エチル/イソヘキサン、50%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)、副題化合物(0.890g)を薄黄色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 426 (M+H-BOC)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.34 - 8.30 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 4H), 3.23 - 3.18 (m, 4H), 1.47 - 1.41 (m, 10H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.47 - 0.42 (m, 2H)
tert−ブチル4−{[6−ブロモ−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル]スルホニル}ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例47b、0.890g)のDMF(10mL)溶液を、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.491g)、Pd−118(0.030g)および炭酸カリウム(0.425g)で処理した。混合物を70℃で1時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し(3×100mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、10%酢酸エチル/DCMで溶出)、副題化合物(0.713g)をベージュ色泡状物として得て、それをさらに分析せずに使用した。
DCM(10mL)に溶解したtert−ブチル4−({6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル}スルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例47c、0.141g)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応をメタノール(不純物)で流し、生成物を0.7N メタノール性アンモニアで溶出するSCXで精製した。分取HPLCにより精製して(Xbridgeカラム、溶離剤として95−5%勾配の水性アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、減圧下濃縮して、白色固体を得た。これを別の反応由来の物質(規模:0.097gの出発物質)と合わせて、表題化合物(0.034g)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 539 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.56 - 8.46 (m, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 4.05 (d, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 4H), 2.91 - 2.70 (m, 5H), 2.28 - 2.18 (m, 3H), 1.46 - 1.27 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H), 0.87 - 0.74 (m, 2H), 0.71 - 0.57 (m, 4H), 0.56 - 0.46 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−{2−(シクロプロピルメチル)−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 553 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.40 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.54 (dd, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.20 (t, 4H), 2.92 (dsextet, 1H), 2.41 (t, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (d, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 0.84 (td, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 4H), 0.49 - 0.43 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
tert−ブチル(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.479g)およびトリエチルアミン(0.618mL)のTHF(6mL)溶液に、6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−スルホニルクロライド(実施例46a、0.715g)のTHF(10mL)溶液を滴下した。反応を室温で20分間撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下蒸発させた。酢酸エチルでの摩砕により、副題化合物を得た(0.855g)。
MS: APCI (-ve) 500/504 (M-H)-
1H NMR δ (CDCl3) 8.34 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.84 (td, 2H), 1.44 (s, 9H)
DMF(20mL)に溶解したtert−ブチル(2R)−4−[(6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)スルホニル]−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例49a、0.855g)溶液を、(3−ブロモ−2,2−ジメチルプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(0.718g)および炭酸セシウム(1.109g)で処理した。反応を110℃で107時間加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機物を塩水で洗浄し(×3)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これを精製して(SiO2クロマトグラフィー、100%DCM、10−50%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(0.580g)。
MS: APCI (+ve) 602 (M+H-BOC)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.31 (d, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 6H), 3.70 (d, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.14 (td, 1H), 2.85 - 2.63 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.93 (s, 6H), 0.10 (s, 4H)。
tert−ブチル(2R)−4−{[6−ブロモ−2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル]スルホニル}−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例49b、0.58g)のDMF(10mL)溶液を、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.263g)、Pd−118(0.016g)および炭酸カリウム(0.228g)で処理した。得られた混合物を75℃で6時間撹拌した。冷却した反応を減圧下濃縮し、精製して(SiO2クロマトグラフィー、DCMに充填、イソヘキサン(100mL)、DCM(200mL)、10−100%勾配の酢酸エチル/イソヘキサンでフラッシュ)、副題化合物を得た(0.537g)。
1H NMR δ (CDCl3) 8.53 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.22 (d, 3H), 2.08 (dd, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.24 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.90 - 0.85 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H), 0.11 (s, 6H)
tert−ブチル(2R)−4−({2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル}スルホニル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例49c、0.537g)をDCM(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL)で処理した。反応混合物をトルエン(5mL)で希釈し、減圧下蒸発させた。
MS: APCI (+ve) 627 (M+H)+
2N 水性NaOH溶液(2mL)を、N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−{[(8aR)−3−オキソテトラヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(1H)−イル]スルホニル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド(実施例49d、0.291g)のメタノール(2mL)溶液に添加し、混合物を90℃で45分間撹拌した。反応を酢酸で中和し、揮発物を減圧下除去し、水およびDCMに分配した。有機層を分離し、水性さらに抽出し(2×)、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をSCX(メタノールで溶出して不純物を除去し、メタノール性アンモニアで流して生成物を溶出)で精製した。さらに分取HPLCにより精製して(Xbridgeカラム、95−5%勾配の0.3%水性アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、溶媒を減圧下蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(0.059g)を得た。
MS: APCI (+ve) 601 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.53 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.03 (d, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 1.04 (d, 6H), 0.89 (d, 2H), 0.68 - 0.60 (m, 2H)
3−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)スルホニル]−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[2−(シクロプロピルメチル)−4−(1,4−ジアゼパン−1−イルスルホニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[2−(シクロプロピルメチル)−4−{[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
3−[4−{[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]スルホニル}−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
3−[4−{[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]スルホニル}−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
3−[4−{[(2R)−2−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]スルファモイル}−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
**実施例56 最終鈴木カップリングを非シリル化中間体上で直接行った(表5)。
N−シクロプロピル−3−[4−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 583 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d,1H), 8.41 (d,1H), 8.30 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 4H), 2.18 (d, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 0.95 - 0.78 (m, 1H), 0.74 - 0.63 (m, 4H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−スルホニルクロライド(実施例46a、1g)のTHF(12mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(2.85g)を添加した。5分間後、水(0.48mL)、DMF(0.6mL)を添加し、反応を1時間撹拌した。酢酸エチルおよび2M HCl(水性)を添加し、混合物を激しく振盪した。固体を濾取し、さらに水および酢酸エチルで洗浄し、真空で、室温で2時間乾燥させて、副題化合物を得た(0.2g)。
MS: APCI (-ve) 254/258 (M-H)-
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.61 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.87 (s, 1H)
6−ブロモ−4−スルファニルイソキノリン−1(2H)−オン(実施例58a、0.62g)に、tert−ブチル4−[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(0.676g)および炭酸カリウム(0.769g)を添加した。窒素を徹底的に流した後、DMF(6mL)を添加し、反応を室温で30分間撹拌した。さらにDMF(9mL)を添加し、反応を40℃で1時間撹拌した。さらにDMF(10mL)を添加し、反応を50℃で16時間撹拌した。反応を酢酸エチルおよび水に分配した。水性物をさらに酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機物を飽和塩水(3×100mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下蒸発させた。DCMを添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、最小容積のDCMに溶解し、精製して(SiO2クロマトグラフィー、50%−100%ジエチルエーテル/イソヘキサンで溶出、酢酸エチルフラッシュ)、副題化合物を得た(0.353g)。
MS: APCI (-ve) 437/441 (M-H)-
1H NMR δ (CDCl3) 10.20 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.99 - 2.76 (m, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.92 - 0.78 (m, 2H)
tert−ブチル4−[(6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)スルファニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例58b、0.353g)のDMF(5mL)中の混合物を、(3−ブロモ−2,2−ジメチルプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(0.452g)および炭酸セシウム(0.785g)で処理した。混合物を80℃で16時間、90℃で16時間撹拌した。室温に冷却後反応混合物を水(250mL)および酢酸エチルに分配した(3×250mL)。合わせた有機物を水(3×200mL)および塩水(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を最少量のDCMに溶解し、精製して(SiO2クロマトグラフィー、最初にイソヘキサン、続いて25%ジエチルエーテル/イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(0.248g)。
MS: APCI (+ve) 640 (M+H)+
tert−ブチル4−{[6−ブロモ−2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル]スルファニル}ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例58c、0.248g)のDMF(4mL)溶液を、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.124g)、Pd−118(0.007g)および炭酸カリウム(0.107g)で処理した。反応を80℃で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機物を水(3×100mL)および塩水(3×100mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、10−50%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(0.123g)。
MS: APCI (-ve) 750 (M-H)-
1H NMR δ (CDCl3) 8.50 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 6.24 - 6.20 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 - 1.23 (m, 7H), 0.98 (s, 9H), 0.90 - 0.84 (m, 4H), 0.64 - 0.60 (m, 2H), 0.12 (s, 5H), 0.07 (s, 8H)
トリフルオロ酢酸(1mL)を、tert−ブチル4−({2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル}スルファニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例58d、0.123g)のDCM(3mL)溶液に添加した。反応を室温で30分間撹拌した。トルエン(5mL)を添加し、揮発物を減圧下除去した。残留物をMeOH(1mL)/DMF(1mL)に溶解し、分取HPLCで精製して(Xbridgeカラム、95−5%勾配の0.2%水性アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、溶媒除去後、残留物をジエチルエーテルで摩砕した。これをメタノールに溶解し、分取HPLCで精製した(Sunfire C18カラム、95−30%勾配の0.1%水性ギ酸のメタノール溶液を使用し、16分間ラン)。関連フラクションを凍結乾燥させて、固体をメタノールに溶解し、Stratospheres PL-HCO3カートリッジを通した。溶媒を得られた濾液から減圧下除去して、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(0.035g)を得た。
MS: APCI (+ve) 538 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.46 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.61 - 2.46 (m, 2H), 2.25 (d, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.61 - 1.38 (m, 2H), 1.00 (s, 6H), 0.86 - 0.77 (m, 2H), 0.68 - 0.61 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルフィニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
mCPBA(0.025gの77%Max)を、tert−ブチル4−({2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル}スルファニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例58d、0.1g)のDCM(2mL)溶液に添加した。反応を室温で1時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3溶液(3×5mL)、塩水(3×5mL)で洗浄した。有機層を減圧下濃縮して、副題化合物を得た(0.060g)。
MS: APCI (+ve) 768 (M+H)+
トリフルオロ酢酸(1mL)を、tert−ブチル4−({2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル}スルファニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例59a、0.06g)のDCM(2mL)溶液に添加し、反応を室温で30分間撹拌した。トルエン(10mL)を添加し、揮発物を減圧下除去した(3回反復)。残留物を分取HPLCで精製して(Phenomenex Geminiカラム、95−5%勾配の0.1%水性NH3のアセトニトリル溶液を使用)、溶媒除去し、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(0.01g)を得た。
MS: APCI (+ve) 554 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.54 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 4H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.88 (dq, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.88 - 1.59 (m, 5H), 1.02 (s, 6H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.67 - 0.59 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルホニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
mCPBA(0.023gの77%マックス)を、tert−ブチル4−({2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル}スルファニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例58d、0.093g)のDCM(2mL)溶液に添加した。反応を室温で1時間撹拌した。さらにmCPBA(0.030g)を添加し、反応を室温で1時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3溶液(3×5mL)、塩水(3×5mL)で洗浄した。有機物を減圧下濃縮して、副題化合物を得た(0.116g)。
MS: APCI (+ve) 684/685/686 (M+H-BOC)+
トリフルオロ酢酸(1mL)を、tert−ブチル4−({2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル}スルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例60a、0.116g)のDCM(2mL)溶液に添加し、反応を室温で30分間撹拌した。反応をトルエン(3×10mL)と共沸蒸留し、残留物メタノールに溶解し、分取HPLCで精製した(Phenomenex Geminiカラム、95−5%勾配の0.2%水性NH3のMeCN溶液を使用)。溶媒を除去し、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(0.026g)を得た。
MS: APCI (+ve) 570 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.56 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 5H), 2.89 (dq, 1H), 2.56 (td, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.98 (d, 2H), 1.71 (qd, 4H), 1.03 (s, 6H), 0.87 (td, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−[2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
副題化合物をtert−ブチル4−[(6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)スルファニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例58b)およびシクロプロピルメチルブロマイドから、実施例58cの方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 393/395 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.22 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 5H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
副題化合物をtert−ブチル4−{[6−ブロモ−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル]スルファニル}ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例61a)から、実施例58dの方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 506 (M+H-BOC)+
表題化合物をtert−ブチル4−({6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル}スルファニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例61b)から、実施例58eの方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 506 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.41 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 3.94 (d, 2H), 2.99 (dt, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.83 (dquintet, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.48 (ddd, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 0.78 (td, 2H), 0.64 - 0.55 (m, 4H), 0.49 - 0.43 (m, 2)
N−シクロプロピル−3−[2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルホニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
副題化合物をtert−ブチル4−({6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル}スルファニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例61b)から、実施例60aの方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 538 (M+H-BOC)+
表題化合物をtert−ブチル4−({6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル}スルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例62a)から、実施例60bの方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 538 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.46 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 4.04 (d, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.52 (dd, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.99 (d, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 4H), 0.54 - 0.47 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−1−オキソ−4−{[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]スルファニル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−スルホニルクロライド(実施例46a、3.0g)のTHF(35mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(8.54g)を添加した。5分間後、水(1.5mL)、DMF(2mL)を添加し、反応を3時間撹拌した。酢酸エチルおよび2M HClを添加し、混合物を激しく撹拌した。固体を濾取し、水、酢酸エチルで洗浄し、室温で20時間真空下で乾燥させて、副題生成物(2.05g)を黄褐色固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.76 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.69 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H)
メタンスルホニルクロライド(0.48mL)を、(S)−tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.10g)およびトリエチルアミン(1.42mL)のDCM(20mL)溶液に、0℃で、窒素下、添加した。反応を2時間撹拌し、DCM(200mL)および水(100mL)に分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題生成物(1.20g)を黄色油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 4.14 - 4.04 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.37 - 1.27 (m, 1H)
窒素を、4,4’−ジスルファンジイルビス(6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン)(実施例63a、140mg)のエタノール(15mL)懸濁液を通して20分間バブリングした。水素化ホウ素ナトリウム(24mg)を室温で添加し、混合物を10分間撹拌し、45℃で1時間加熱して、オレンジ色溶液を得た。脱気したtert−ブチル(3S)−3−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例63b、177mg)のアセトニトリル溶液(3mL)溶液を、一度に45℃で添加し、反応を2時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をDCMに懸濁し、濾過した。濾液を精製して(SiO2クロマトグラフィー、溶出勾配10〜50%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題生成物(190mg)をオレンジ色ガム状物として得た。
MS: APCI (-ve) 452 (M-H)+
tert−ブチル(3S)−3−{[(6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)スルファニル]メチル}−ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例63c、190mg)を、[1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メチルメタンスルホネート(136mg)と実施例58cの方法により反応させて、副題化合物(110mg)を、無色油状物として得た。
MS: APCI (+ve) 652 (M+H)+。
tert−ブチル(3S)−3−{[(6−ブロモ−2−{[1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−シクロプロピル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)スルファニル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例63d、109mg)を、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(45mg)と、実施例58dの方法により反応させて、副題化合物を得た(110mg)を、無色油状物として得た。
MS: APCI (+ve) 665 (M+H-Boc)+
tert−ブチル(3R)−3−{[(2−{[1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−シクロプロピル]メチル}−6−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)スルファニル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例63e、110mg)の4N HClのジオキサン溶液(1mL)およびエタノール(3mL)中の溶液を20時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をメタノール(2mL)に溶解し、10g SCXカートリッジに載せた。不純物をメタノール(50mL)で洗い流し、廃棄した。生成物を1N メタノール性アンモニア(50mL)で溶出し、真空で蒸発させて、表題生成物(63mg)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 550 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 4H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.53 - 2.37 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 0.74 - 0.62 (m, 4H), 0.59 - 0.53 (m, 2H), 0.45 (s, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−[(3R)−ピロリジン−3−イルスルファニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{2−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]−1−オキソ−4−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2S,4S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−4−イル]スルファニル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
グリオキシル酸(7.43mL)を、(R)−N−(1−フェニルエチル)ブト−3−エン−1−アミン(7.80g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、60℃で1.5時間にわたり滴下した。反応を60℃でさらに7時間加熱した。水(30mL)および塩水(30mL)を添加し、pHを2M NaOH溶液でpH9に調節した。水性物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機物を合わせ、飽和水性NaHCO3溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、オレンジ色油状物を得た(9.5g)。精製して(SiO2クロマトグラフィー、溶出勾配25%酢酸エチルのイソヘキサンを使用)、副題生成物(3.10g)をオレンジ色油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.41 - 7.23 (m, 5H), 4.77 (t, 1H), 3.70 (q, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.47 (td, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.33 (d, 3H)
(1S,5R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−6−オキサ−2−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン(実施例67a、3.10g)のメタノール(30mL)溶液を、4M HClのジオキサン溶液(3.35mL)で処理し、20%水酸化パラジウム炭素(0.50g)のメタノール(5mL)中のペーストに添加し、水素の雰囲気(3bar)下、20時間撹拌した。反応を濾過し、固体をメタノール(3×20mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。残留物をDCM(70mL)に懸濁し、トリエチルアミン(2.80mL)で処理した。BOC−無水物(3.42mL)を溶液に室温で添加し、20時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。精製して(SiO2クロマトグラフィー、溶出勾配50〜80%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題生成物(3.40g)を、無色油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 4.87 - 4.62 (m, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.45 - 3.24 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 1.91 (ddd, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)
水素化ホウ素ナトリウム(3.28g)を、tert−ブチル(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例67b、3.40g)のエタノール(200mL)溶液に、少しずつ0℃で添加した。1時間後に冷却浴を外し、反応を20時間撹拌し、1M NaOH溶液(25mL)を添加した。混合物を真空で濃縮した。水および酢酸エチルを添加し、有機層(およびさらに2回の抽出液)を乾燥させ、揮発物を真空で除去した。精製して(SiO2クロマトグラフィー、溶出勾配50%酢酸エチルのイソヘキサン溶液)、無色油状物(2.31g)を得て、それをDMF(40mL)で希釈した。TBDPS−Cl(3.60mL)およびイミダゾール(2.04g)をこの溶液に室温で添加し、反応を20時間撹拌し、蒸発乾固した。精製して(SiO2クロマトグラフィー、溶出勾配35%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題生成物(3.50g)を、無色油状物として得た。
MS: APCI (+ve) 370 (M+H-Boc)+
tert−ブチル(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例67c、1.0g)を、メタンスルホニルクロライド(0.50mL)と、実施例63bの方法を使用して反応させて、副題化合物(1.10g)を黄色油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.66 (ddd, 4H), 7.45 - 7.35 (m, 6H), 5.06 (t, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.77 (quintet, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (s, 9H)。
水素化ホウ素ナトリウム(97mg)を、脱気した6−ブロモ−4−スルファニルイソキノリン−1(2H)−オン(実施例58a、0.54g)のエタノール(20mL)溶液に室温で添加し、発泡した。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、85℃に加熱した。脱気したtert−ブチル(2S,4R)−2−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(メチルスルホニル)−オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例67d、1.17g)のエタノール(3mL)溶液および炭酸カリウム(0.353g)をオレンジ色溶液に添加し、反応を1時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。精製して(SiO2クロマトグラフィー、溶出勾配25%〜40%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題生成物(0.68g)を白色泡状物として得た。
MS: APCI (-ve) 705, 707 (M-H)+
tert−ブチル(2S,4S)−4−[(6−ブロモ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)スルファニル]−2−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例67e、0.68g)および3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2−ジメチルプロピルメタンスルホネート(0.315g)を、実施例58cの方法により反応させて、粗tert−ブチル(2S,4S)−4−{[6−ブロモ−2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル]スルファニル}−2−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.87g)を、無色油状物として得た。これをN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.306g)と、実施例58dの方法により反応させて、tert−ブチル(2S,4S)−4−({2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルプロピル)−6−[5−(シクロ−プロピル(ropyl)カルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル}スルファニル)−2−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを無色油状物として得た。これをエタノール(3mL)で希釈し、4M HClのジオキサン溶液(1mL)で処理し、室温で20時間撹拌した。揮発物を真空で除去した。粗物質をメタノール(2mL)に溶解し、10g SCXカートリッジに載せた。不純物をメタノール(50mL)で洗い流し、廃棄した。生成物を1N メタノール性アンモニア(75mL)で溶出し、溶媒を真空で蒸発させた。分取HPLCにより精製して(Gemini-NX C18カラム、溶離剤として95−5%勾配の水性0.1%アンモニアのメタノール溶液を使用)、表題化合物(32mg)を白色固体として得た。
MS: APCI (-ve) 568 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (d, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.75 - 1.40 (m, 4H), 0.87 (s, 6H), 0.70 (dd, 2H), 0.57 (dd, 2H)。
XRPDを、特にことわらない限りPANalytical CubiX PRO機で得た。
XRPD - PANalytical CubiX PRO
データを、PANalytical CubiX PRO機で、q−2q配置で2°〜40° 2qの走査範囲にわたり、0.02°増分あたり100秒間暴露で回収した。X線を、45kVおよび40mAで操作する銅長高精度焦点チューブで発生させた。銅X線波長は1.5418Åであった。データをゼロ背景ホルダー上に回収し、そこに〜2mgの化合物を置いた。データを、〜2mgの化合物を置くゼロバックグラウンドホルダーに集めた。ホルダーはシリコンの一結晶から成り、それは非回折平面に沿って切断され、光学的に平らな仕上げに磨いた。この表面に入射されたX線は、Bragg励起により打ち消された。
XRPD - PANalytical X'pert
データを、PANalytical X'Pert機でq−2q配置で、0.02°増分あたり100秒間暴露で、2°〜40° 2qの走査範囲にわたり行った。X線を、45kVおよび40mAで操作する銅長高精度焦点チューブで発生させた。銅X線の波長は1.5418Åであった。データを、〜2mgの化合物が入ったゼロ・バックグラウンド・ホルダー上で集めた。ホルダーはシリコンの一結晶から成り、それは、非回折平面に沿って切断し、その後磨いて光学的に平に仕上げた。この表面上へのX線投射は、Bragg消光により打ち消された。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド形態Aの結晶サンプルを、非晶質N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド(実施例26hから得られる)を、一定範囲の溶媒群に種々の温度でスラリー化させることにより得て、XRPDにより分析した。
約60μlのアセトニトリル/ジブチルエーテル溶媒混合物(1:4混合物)を約9mgの非晶質化合物(実施例26h)に添加し、混合物を室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約60μlのアセトニトリル/ジブチルエーテル溶媒混合物(1:4混合物)を約11mgの非晶質化合物(実施例26h)に添加し、混合物を40℃(±5℃)で、7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約30μlのメタノール/ジブチルエーテル溶媒混合物(1:4混合物)を約9mgの非晶質化合物(実施例26h)に添加し、混合物を室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約30μlのメタノール/ジブチルエーテル溶媒混合物(1:4混合物)を約9mgの非晶質化合物(実施例26h)に添加し、混合物を40℃(±5℃)で、7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約80μlのエタノール/ジブチルエーテル溶媒混合物(1:4混合物)を約9mgの非晶質化合物(実施例26h)に添加し、混合物を室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約80μlのエタノール/ジブチルエーテル溶媒混合物(1:4混合物)を約9mgの非晶質化合物(実施例26h)に添加し、混合物を40℃(±5℃)で、7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
非晶質N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド(実施例26hに記載の方法を使用して製造した2.2g)を、4:1ジブチルエーテル:アセトニトリル(40mL)中、室温で3日間スラリー化した。固体を濾取し、ヘプタン(40mL)に再懸濁し、室温で3日間撹拌し、濾取し、真空で40℃で乾燥させて、表題化合物(1.22g)を得た。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.09 - 1.05 (m, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H)
実施例26遊離塩基結晶形態AのXRPD回折パターンは図1に示す。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド形態Bの結晶サンプルを、実施例26hから得られる非晶質N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミドを酢酸エチルに種々の温度でスラリー化することにより得て、XRPDにより分析した。
約20μlの酢酸エチルを約9mgの非晶質化合物(実施例26h)に添加し、混合物を室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約15μlの酢酸エチルを約9mgの非晶質化合物(実施例26h)に添加し、混合物を40℃(±5℃)で、7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
実施例26遊離塩基結晶形態BのXRPD回折パターンは図2に示す。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド形態Cの結晶サンプルを、実施例26hから得られる非晶質N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミドを2−ブタノン中、種々の温度でスラリー化することにより得て、XRPDにより分析した。
約10μlの2−ブタノンを約9mgの非晶質化合物(実施例26h)に添加し、混合物を室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約10μlの2−ブタノンを約9mgの非晶質化合物(実施例26h)に添加し、混合物を40℃(±5℃)で、7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
実施例26遊離塩基結晶形態CのXRPD回折パターンは図3に示す。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド1(0.10g)をメタノール(2mL)に溶解し、酢酸(0.11mL)で処理し、揮発物を真空で除去した。トルエン(5−10mL)を添加し、揮発物を真空で除去し、この工程をさらに3回繰り返して、固体を得て、それをアセトン(3mL)中、室温で7日間摩砕し、濾取し、真空で40℃で48時間乾燥させて、表題化合物(0.08g)を得た。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H-2H part obscured by DMSO) 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)。
カール・フィッシャー分析:1.2%水。
酢酸対N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド比は、NMRにより1:1であると決定された。
1 HPLC/UVで決定して、98%を超える純度。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド1(2g)をメタノール(10mL)に溶解し、酢酸(1.1mL)で処理し、揮発物を真空で除去した。トルエン(30−50mL)を添加し、揮発物を真空で除去し、この工程をさらに3回繰り返して、固体を得て、それをアセトン(3mL)中、RTで7日間摩砕し、濾取し、真空で40℃で48時間乾燥させて、表題化合物(1.95g)を得た。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.87 (d,1H), 3.12 (s, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H-2H part obscured by DMSO) 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 0.87 s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)
カール・フィッシャー分析:0.2%水。
酢酸対N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド比は、NMRにより1:1であると決定された。
1 HPLC/UVで決定して、98%を超える純度。
約90μlのヘプタンを約16mgの結晶酢酸塩に添加し、混合物を室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約100μlの酢酸エチルを約15mgの結晶酢酸塩に添加し、混合物を室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約100μlのアセトニトリルを約9mgの結晶酢酸塩に添加し、混合物を室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約200μlの0.9%NaCl(水性)を約16mgの結晶酢酸塩に添加し、混合物を室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
実施例26酢酸塩の結晶形態AのXRPD回折パターンを図4に示す。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド(2g)を2−プロパノール(30mL)に0℃で溶解し、HBr(1.69mLの酢酸中48%溶液)の滴下により処理し、室温に温め、5日間撹拌した。得られた固体を濾取し、真空で40℃で48時間乾燥させて、表題化合物(1.35g)を得た。[注意 この塩の形成に2−プロパノールを0℃で使用する代わりにメタノールを室温で使用すると、〜4%が分解する]。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.47 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 4.10 (d,1H), 4.00 (d,1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.65 - 3.32 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 3H), 1.13 (d, 2H), 0.98 (s, 6H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 2H)。
カール・フィッシャー分析:0.1%水。
臭化水素酸対N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミドの比は、元素分析により2:1であると確認された。
実施例26二臭化水素酸塩の結晶形態AのXRPD回折パターンを図5に示す。これをPANalytical X'pert機を使用して作成した。
3−ブロモ−2,2−ジメチルプロピルピバレート
3−ブロモ−2,2−ジメチル−1−プロパノール(26.9mL)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(2.67g)、およびトリエチルアミン(33.5mL)をトルエン(250mL)に溶解し、0℃に冷却した。ピバロイルクロライドを30分間にわたり滴下し(温度は15℃に上昇)、完了後反応を23℃に温め、1時間撹拌した。反応を濾過し、濾液を2N 水性HCl(250mL)、水性炭酸水素ナトリウム溶液(250mL)および水性塩水(250mL)で洗浄した。有機層を分離し、溶媒蒸発させて、副題化合物を得た(53.0g)。
1H NMR δ (CDCl3) 3.91 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.07 (s, 6H)
6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン(43g)および3−ブロモ−2,2−ジメチルプロピルピバレート(53.0g)をDMF(400mL)に溶解し、炭酸セシウム(125g、杵と臼で微粉化)を添加し、反応を90℃で15時間加熱した。室温に冷却後反応を72時間撹拌し、水(3L)に注いだ。混合物をtert−ブチルメチルエーテル(2×2.5L)で抽出し、有機物を合わせ、水性塩水(2.5L)で洗浄した。有機物を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、得られた固体を濾取(および廃棄)した。濾液を集め、溶媒を蒸発させ、残留物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、0−15%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(51.3g)。
1H NMR δ (CDCl3) 8.26 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.03 (s, 6H)。
撹拌している3−(6−ブロモ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−2,2−ジメチルプロピルピバレート(51.3g)のDMF(150mL)溶液に、75℃(CaCl2乾燥管を備えたフラスコ)で、〜20分間にわたり、新たに調製したVilsmeyer Haak試薬を滴下することにより処置した[POCl3(182mL)を〜40分間にわたりDMF(302mL)に0℃で滴下し、1時間、室温で撹拌することにより新たに調製した]。加熱を8時間続け、反応混合物を室温に冷却し、一夜撹拌した。混合物を氷水(6L)に注ぎ[注意:発熱]、tert−ブチルメチルエーテル(2×2.5L)で抽出した。合わせた有機物を20%w/v水性塩水(2.5L)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残留物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、10%〜20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)、副題生成物を得た(41.5g)。
1H NMR δ (CDCl3) 9.70 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.06 (s, 6H)
(3R)−tert−ブチル−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(26.1g)を2−メチルテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、硫酸マグネシウム(57g)およびトリエチルアミン(18.17mL)を添加し、得られた混合物0℃に冷却した。クロロトリメチルシラン(16.66mL、K2CO3から新たに蒸留し、窒素下に貯蔵した)を滴下した。反応を1時間、23℃で撹拌し、濾過し、濾液を撹拌している3−(6−ブロモ−4−ホルミル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−2,2−ジメチルプロピルピバレート(36.7g)、トリエチルアミン(12.11mL)および硫酸マグネシウム(57g)の2−メチルテトラヒドロフラン(200mL)中の混合物に一度に添加した。クロロトリメチルシラン(11.11mL)を一度に添加し、1時間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(27.6g)を添加し(僅かな発泡が認められた)、反応を室温で一夜撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.5当量)を添加し、反応を3日間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.5当量)を添加し、30分間撹拌後、反応を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(250mL)でクエンチし、10分間激しく撹拌した。水性層を分離し、2−メチルテトラヒドロフラン(200mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水(250mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物(58g)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
MS: APCI (+ve) 608 (M+H)+
Pd−118(0.688g)をアセトニトリル(80mL)中、窒素下で撹拌し、5分間後、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(9.26g)を添加した。5分間後、炭酸カリウム(7.29g)の水(80mL)溶液を添加し、10分間後、(3R)−tert−ブチル4−((6−ブロモ−2−(2,2−ジメチル−3−(ピバロイルオキシ)プロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)メチル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(16g)のアセトニトリル溶液(80mL)溶液を添加し、反応を70℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、塩水(200mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×125mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を精製して(SiO2クロマトグラフィー、20%−35%酢酸エチル/2%トリエチルアミンのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物を得た(14.20g)。
MS: APCI (+ve) 719 (M+H)+
(3R)−tert−ブチル4−((6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(2,2−ジメチル−3−(ピバロイルオキシ)プロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)メチル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(50.8g)をメタノール(600mL)に溶解し、炭酸カリウム(29.3g)の水(100mL)溶液を添加した。反応を還流(内部温度67℃)で、16時間加熱した。50℃に冷却後、さらに水を混合物が不透明になるまでゆっくり添加し、混合物を1時間にわたり23℃に冷却した。沈殿を濾過により回収し、水(100mL)およびイソヘキサン(100mL)で洗浄し、真空で45℃で乾燥させて、副題生成物(32.4g)を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.92 (dd, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.26 3.16 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.26 (d, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06 (d, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H)。
(3R)−tert−ブチル4−((6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)メチル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(27g)を2−プロパノール(200mL)に溶解し、HCl(54.1mLの2−プロパノール中5−6N溶液)を添加した。反応を50℃で4時間加熱し、室温に冷却し、一夜撹拌した。揮発物を真空で蒸発させ、過剰のHClをトルエンの添加と、真空での溶媒除去により除去した。水(300mL)を添加し、重炭酸ナトリウム(7.15g)をpH7まで少しずつ添加した。さらに重炭酸ナトリウム(7.15g)を少しずつ添加し、混合物をDCM(500mL+200mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し(250mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、揮発物を真空で蒸発させて、表題生成物(22g)を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.93 - 2.62 (m, 3H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (d, 2H), 2.27 (t, 3H), 2.08 (t, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.75 - 0.66 (m, 2H), 0.62 - 0.52 (m, 2H)(さらなる分析は、以下のおおよそのw/wレベルの残存溶媒を示した:トルエン(1.6%w/w)、2−プロパノール(3.9%)およびDCM(0.4%))。
カール・フィッシャー分析:2.5%水
XRPDは非晶質形態を示した。
約500μlのアセトンを約10mgの非晶質化合物に添加し、混合物を50℃(±5℃)で、7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約500μlのTHFを約10mgの非晶質化合物に添加し、混合物を50℃(±5℃)で、7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約500μlの酢酸エチルを約10mgの非晶質化合物に添加し、混合物を72℃(±5℃)で、7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約500μlのメチルエチルケトンを約10mgの非晶質化合物に添加し、混合物を72℃(±5℃)で、7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約500μlのアセトニトリルを約10mgの非晶質化合物に添加し、混合物を72℃(±5℃)で、7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約500μlのイソプロピルアセテートを約10mgの非晶質化合物に添加し、混合物を77℃(±5℃)で、7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約500μlのメチルtert−ブチルケトンを約10mgの非晶質化合物に添加し、混合物を103℃(±5℃)で、7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約3000μlの酢酸エチル/ジエチルエーテル(1:4混合物−酢酸エチルは、水で洗浄し、分離することにより湿状態にした)を約100mgの非晶質化合物に添加し、混合物を77℃(±5℃)に加熱し、室温で7日間、磁気撹拌子を使用して撹拌し続けた。
約3000μlの酢酸エチル/イソヘキサン(1:4混合物−酢酸エチルは、水で洗浄し、分離することにより湿状態にした)を約100mgの非晶質化合物に添加し、混合物を77℃(±5℃)に加熱し、室温で7日間、磁気撹拌子を使用して撹拌し続けた。
約3000μlの酢酸エチル(水で洗浄し、分離することにより湿状態にした)を約100mgの非晶質化合物に添加し、室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約3000μlのジブチルエーテルを約100mgの非晶質化合物に添加し、混合物を室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約3000μlのジブチルエーテル/アセトニトリル(4:1混合物)を約100mgの非晶質化合物に添加し、混合物を室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約3000μlのジイソプロピルエーテル/アセトニトリル(4:1混合物)を約100mgの非晶質化合物に添加し、混合物を室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約3000μlの酢酸エチルを約100mgの非晶質化合物に添加し、混合物を室温で7日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
実施例26遊離塩基結晶形態DのXRPD回折パターンは図6に示す。
Claims (15)
- 式(I):
R1は、場合により−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、−N−ジ−(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシまたは−(C1−C6)アルキル−ヒドロキシから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよい(C1−C8)アルキルであり、1個の−(C1−C6)アルキルR1置換基は、場合により別の−(C1−C6)アルキルR1置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく、これは、場合によりさらに−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、および−N−ジ−(C1−C6)アルキルから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてよく;
R2はH、ハロ、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシであり;
R3は(CH2)d−Yであり、R3は、場合により独立して1個以上の−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、−N−ジ−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−NH2、−(C1−C6)アルキル−NH(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−N−ジ−(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヒドロキシおよび−(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシで置換されていてよく;
Yはヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、S−(O)e−ヘテロシクロアルキル、S−(O)e−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、−SO2NH−(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
dは0、1、2または3であり;
eは0、1または2であり;
R4およびR5は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R6はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびハロから選択され;
ヘテロシクロアルキルはCまたはN結合3〜7員非芳香族環であり、それは、C結合しているとき1個または2個のNR7原子、または1個のNR7原子と1個のSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含み、そしてN結合しているとき、1個のN原子、または1個のN原子と1個のNR7原子、または1個のN原子と1個のSまたはO原子を含み、そして、このCまたはN結合3〜7員非芳香族環は、可能であれば、場合により1個または2個の二重結合を含んでよく、そして該非芳香族環中の任意のS原子は場合によりSOまたはSO2に酸化されていてよく;
R7はH、(C1−C6)アルキルまたは−C(O)O−(C1−C6)アルキルであり、ここで、該(C1−C6)アルキルは場合により(C1−C6)アルコキシ、−OH、ハロおよび(C3−C7)シクロアルキルで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシド。 - R1が、場合により−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、−N−ジ−(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよい(C1−C8)アルキルであり、1個の−(C1−C6)アルキルR1置換基は、場合により別の−(C1−C6)アルキルR1置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく;
R2がH、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシであり;
R3が(CH2)d−Yであり、そしてR3は場合により独立して1個以上の−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−NH2、−HN(C1−C6)アルキル、−N−ジ−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヒドロキシおよび−(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシで置換されていてよく;
Yがヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、S−(O)e−ヘテロシクロアルキルおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
dが0、1、2または3であり;
eが0、1または2であり;
R4およびR5が独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R6がH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびハロから選択され;
ヘテロシクロアルキルはCまたはN結合3〜7員非芳香族環であり、それは、C結合しているとき1個または2個のNR7原子、または1個のNR7原子と1個のSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含み、そしてN結合しているとき、1個のN原子、または1個のN原子と1個のNR7原子、または1個のN原子と1個のSまたはO原子を含み、そして、このCまたはN結合3〜7員非芳香族環は、可能であれば、場合により1個または2個の二重結合を含んでよく、そして該非芳香族環中の任意のS原子は場合によりSOまたはSO2に酸化されていてよく;
R7がH、(C1−C6)アルキルおよび−C(O)O−(C1−C6)アルキル、ここで、該(C1−C6)アルキルは場合により(C1−C6)アルコキシ、−OH、ハロおよび(C3−C7)シクロアルキルで置換されていてよい;
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシド。 - R1が、場合により−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシおよび−OHから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよい(C1−C4)アルキルであり、1個の−(C1−C6)アルキルR1置換基は、場合により別の−(C1−C6)アルキルR1置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよい、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が(CH2)d−Yであり、それは場合により独立して1個以上のメチル、メトキシ、−メチル−ヒドロキシおよび−メチル−メトキシで置換されていてよく、そしてYがヘテロシクロアルキルである、請求項1、2または3に記載の化合物。
- 式(IA)
R1は、場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−OHから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよいエチル、プロピルまたはブチルであり、そして1個のチルR1置換基は他のメチルR1置換基と縮合してシクロプロピル環を形成してもしなくてもよく;
R3は(CH2)d−Yであり、そしてR3は場合により独立してメチル、メトキシ、−メチル−ヒドロキシ、−メチル−メトキシおよびアミノから選択される1個以上の基で置換されていてよく;
dは1であり;そしてYはピペリジン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択されるヘテロシクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシド。 - R1が、場合によりメチルおよび−OHから独立して選択される1個、2個、3個または4個の基で置換されていてよいプロピルであり;
R3が(CH2)d−Yであり、そしてR3は場合により独立してメチル、および−メチル−ヒドロキシから選択される1個以上の基で置換されていてよく;
dが1であり;そしてYがピペラジンおよびホモピペラジンから選択されるN結合ヘテロシクロアルキルである;
請求項5に記載の式(IA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシド。 - N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミドである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシド。
- N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−4−(1−ピペラジン−1−イルエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミドである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシド。
- N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−{1−[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミドである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシド。
- N−シクロプロピル−3−[4−(1,4−ジアゼパン−1−イルスルホニル)−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミドである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシド。
- 治療に使用するための、請求項1から10のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシド。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための医薬の製造における請求項1から10のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドの使用。
- 喘息の処置に使用するための医薬の製造における請求項1から10のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドの使用。
- 請求項1から10のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシド、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはそのその薬学的に許容される塩またはN−オキシドである第一活性剤、および:−
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・ β2アドレナリン受容体アゴニスト;
・ モケモカイン受容体機能のモジュレーター;
・ プロテアーゼ阻害剤;
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト;
・ 抗コリン剤;および
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10176408P | 2008-10-01 | 2008-10-01 | |
US61/101,764 | 2008-10-01 | ||
US17941709P | 2009-05-19 | 2009-05-19 | |
US61/179,417 | 2009-05-19 | ||
PCT/SE2009/000432 WO2010039079A1 (en) | 2008-10-01 | 2009-10-01 | Isoquinolinone derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012504601A true JP2012504601A (ja) | 2012-02-23 |
JP2012504601A5 JP2012504601A5 (ja) | 2012-11-08 |
Family
ID=42073703
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011530023A Ceased JP2012504601A (ja) | 2008-10-01 | 2009-10-01 | イソキノリノン誘導体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8012980B2 (ja) |
EP (1) | EP2344472A4 (ja) |
JP (1) | JP2012504601A (ja) |
KR (1) | KR20110067051A (ja) |
CN (1) | CN102245593A (ja) |
AR (1) | AR073711A1 (ja) |
AU (1) | AU2009300456B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0920756A2 (ja) |
CA (1) | CA2737434A1 (ja) |
MX (1) | MX2011003489A (ja) |
RU (1) | RU2512318C2 (ja) |
TW (1) | TW201018665A (ja) |
UY (1) | UY32154A (ja) |
WO (1) | WO2010039079A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2729007A1 (de) | 2011-07-04 | 2014-05-14 | Bayer Intellectual Property GmbH | Verwendung substituierter isochinolinone, isochinolindione, isochinolintrione und dihydroisochinolinone oder jeweils deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004143134A (ja) * | 2002-02-13 | 2004-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Jnk阻害剤 |
JP2008515812A (ja) * | 2004-10-01 | 2008-05-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | アリール窒素含有二環式化合物およびそれのキナーゼ阻害薬としての使用 |
JP2008525405A (ja) * | 2004-12-24 | 2008-07-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アミド誘導体 |
JP5400759B2 (ja) * | 2007-04-05 | 2014-01-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物およびその使用707 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1163237T3 (da) | 1999-03-17 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Amidderivater |
WO2003068750A1 (fr) | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibiteur de jnk |
US6867320B2 (en) * | 2002-02-21 | 2005-03-15 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Substituted phenylalkanoic acid derivatives and use thereof |
US20060046999A1 (en) | 2002-03-14 | 2006-03-02 | Cristina Alonso-Alija | Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents |
RU2297411C2 (ru) * | 2002-10-01 | 2007-04-20 | Мицубиси Фарма Корпорейшн | Изохинолиновые соединения, промежуточные соединения, способы их получения и применение |
WO2005016862A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Substituted arylalkanoic acid derivative and use thereof |
JP2007008816A (ja) | 2003-10-15 | 2007-01-18 | Ube Ind Ltd | 新規イソキノリン誘導体 |
EP1689739B1 (en) | 2003-12-03 | 2016-03-30 | YM BioSciences Australia Pty Ltd | Azole-based kinase inhibitors |
GB0402812D0 (en) | 2004-02-09 | 2004-03-10 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
CA2572119A1 (en) | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Warner-Lambert Company Llc | Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor |
GB0428326D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
WO2007012422A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Sanofi-Aventis | Cyclohexylamin isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors |
GB0608837D0 (en) | 2006-05-04 | 2006-06-14 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of MAP kinase |
WO2007129040A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Chroma Therapeutics Ltd. | p38 MAP KINASE INHIBITORS |
TW200808771A (en) | 2006-05-08 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds II |
DK2170848T3 (en) | 2007-06-27 | 2015-01-05 | Astrazeneca Ab | Pyrazinonderivater and their use to treat lung diseases |
-
2009
- 2009-09-29 AR ARP090103762A patent/AR073711A1/es unknown
- 2009-09-30 TW TW098133161A patent/TW201018665A/zh unknown
- 2009-09-30 UY UY0001032154A patent/UY32154A/es unknown
- 2009-10-01 EP EP09818051A patent/EP2344472A4/en not_active Withdrawn
- 2009-10-01 CN CN2009801481701A patent/CN102245593A/zh active Pending
- 2009-10-01 WO PCT/SE2009/000432 patent/WO2010039079A1/en active Application Filing
- 2009-10-01 JP JP2011530023A patent/JP2012504601A/ja not_active Ceased
- 2009-10-01 MX MX2011003489A patent/MX2011003489A/es active IP Right Grant
- 2009-10-01 BR BRPI0920756A patent/BRPI0920756A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-10-01 RU RU2011113437/04A patent/RU2512318C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-10-01 US US12/571,894 patent/US8012980B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-01 CA CA2737434A patent/CA2737434A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-01 KR KR1020117009801A patent/KR20110067051A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-10-01 AU AU2009300456A patent/AU2009300456B2/en not_active Ceased
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004143134A (ja) * | 2002-02-13 | 2004-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Jnk阻害剤 |
JP2008515812A (ja) * | 2004-10-01 | 2008-05-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | アリール窒素含有二環式化合物およびそれのキナーゼ阻害薬としての使用 |
JP2008525405A (ja) * | 2004-12-24 | 2008-07-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アミド誘導体 |
JP5400759B2 (ja) * | 2007-04-05 | 2014-01-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物およびその使用707 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100099665A1 (en) | 2010-04-22 |
TW201018665A (en) | 2010-05-16 |
KR20110067051A (ko) | 2011-06-20 |
AR073711A1 (es) | 2010-11-24 |
US8012980B2 (en) | 2011-09-06 |
EP2344472A1 (en) | 2011-07-20 |
AU2009300456A1 (en) | 2010-04-08 |
CN102245593A (zh) | 2011-11-16 |
WO2010039079A1 (en) | 2010-04-08 |
EP2344472A4 (en) | 2012-11-28 |
AU2009300456B2 (en) | 2012-04-12 |
CA2737434A1 (en) | 2010-04-08 |
UY32154A (es) | 2010-04-30 |
MX2011003489A (es) | 2011-05-02 |
RU2512318C2 (ru) | 2014-04-10 |
BRPI0920756A2 (pt) | 2019-09-24 |
RU2011113437A (ru) | 2012-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5140154B2 (ja) | ピラジノン誘導体および肺疾患の処置におけるそれらの使用 | |
US20220306586A1 (en) | Cannabinoid receptor modulators | |
JP4604129B2 (ja) | ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体 | |
JP5208510B2 (ja) | 呼吸器疾患の処置に有用なフェノキシ酢酸誘導体 | |
JP4904402B2 (ja) | ムスカリン受容体アンタゴニストとしての(ヘテロ)アリールシクロヘプタンカルボン酸のキヌクリジン誘導体 | |
JP2008521894A (ja) | 新規化合物 | |
JP2009530372A (ja) | ピリドピリミジン誘導体およびpde4阻害剤としてのその使用 | |
WO2011114148A1 (en) | 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists | |
JP4837800B2 (ja) | ムスカリンm3受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体 | |
JP2011521938A (ja) | フェノキシピリジニルアミド誘導体およびpde4仲介疾患状態におけるその使用 | |
JP5400759B2 (ja) | 新規化合物およびその使用707 | |
JP2009534463A (ja) | 例えば慢性気管支閉塞、喘息および過活動膀胱の処置に有用な、ムスカリンm3受容体アンタゴニスト活性を有する環状アミノアルコールの新規アルキルエステル | |
JP2008538762A (ja) | 新規ムスカリン受容体アンタゴニスト | |
JP2012504601A (ja) | イソキノリノン誘導体 | |
CN101490003A (zh) | 具有毒蕈碱m3受体拮抗剂活性、用于治疗入慢性支气管阻塞、哮喘和膀胱过动的新型环状氨基醇的取代烷基酯类化合物 | |
JP2011195593A (ja) | ムスカリンm3受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120924 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120924 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140225 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140514 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140521 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140728 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141208 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150120 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20150526 |