JP2008515812A - アリール窒素含有二環式化合物およびそれのキナーゼ阻害薬としての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
網膜症(糖尿病性網膜症など)などの眼球新血管新生、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫および動脈硬化が、部分的に血管成長の調節および/または維持の喪失を原因としていることが認められている。新たな毛細血管が関節を浸潤し、軟骨を破壊するリウマチ様もしくはリウマチ性炎症疾患、特には関節炎(関節リウマチなど)などの炎症疾患は、血管新生に関連するものであった。さらに、慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化などの他の慢性炎症障害、子宮内膜症および腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および液体腫瘍(白血病など)が、血管新生の調節および制御に関連していることが認められている。
A1は、CR5またはNであり;
A2およびA3の一方が独立に、CR5またはNであり;
Bは、直接結合、(CR5R5)、C(O)、NR6、O、S、S(O)またはSO2であり;
R1は、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、R7、NR7R7、NR7R8、OR7;SR7、OR8、SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8またはNR7S(O)2R8であり;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、OR7、SR7、NR7R7、C(O)R7、COOR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R7、NR7C(O)NR7R8、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R7、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2R7、NR7S(O)2R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R3は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系は独立に、1以上のR10、R11、R16、NR10R10、NR10R11、OR10、SR10、OR11、SR11、C(O)R10、C(S)R10、C(NCN)R10、C(O)R11、C(S)R11、C(NCN)R11、C(O)C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)SR10、C(O)C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R10、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、NR10C(O)C(O)R10、NR10C(O)C(O)R11、NR10C(O)C(O)NR10R11、S(O)2R10、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11の置換基で置換されており;
R4は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、NR7R7、NR7R8、CN、OR7、SR7、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R7、NR7C(O)R8、NR8C(O)NR7R8、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8、NR7S(O)2R7、NR7S(O)2R7、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R5は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、SR7、OR7、C(O)R7、COOR7、OC(O)R7、NR7R7、NR7R8、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R7、NR7C(O)NR7R8、S(O)NR7R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)NR7R8、NR7S(O)2NR7R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R6は、H、CNまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R7は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R8は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環は独立に、R9、オキソ、NR9R9、OR9;SR9、C(O)R9の1〜3個の置換基で、または部分もしくは完全飽和もしくは不飽和のO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいても良く、独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良い5〜6員の炭素原子の環の1〜3個の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R7およびR8が一体で、飽和または部分もしくは完全不飽和のO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の5〜6員の環を形成しており、その環は独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良く;
R9は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
R10は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、R11、R12またはR16、NR11R12、NR12R12、OR11、SR11、OR12、SR12、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)R12、OC(O)R12、COOR12、C(O)NR11R12、NR12C(O)R11、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、NR12C(O)NR11R12、NR12C(O)NR12R12、NR12(COOR11)、NR12(COOR12)、OC(O)NR11R12、OC(O)NR12R12、S(O)2R11、S(O)2R12、S(O)2NR11R12、S(O)2NR12R12、NR12S(O)2NR11R12、NR12S(O)2NR12R12、NR12S(O)2R11、NR12S(O)2R12、NR12S(O)2R11またはNR12S(O)2R12の1以上の置換基で置換されていても良く;
R11は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環は独立に、R12、R13、R14またはR16の1〜5個の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R10およびR11が一体で、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和のO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の5〜6員の環を形成しており、その環は独立に1〜5個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
R12は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルキルであり、それらはそれぞれ独立に、1〜5個のR13、R14、R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13は、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員のまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環は独立に、1〜5個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15は、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル−、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり、それらはそれぞれ独立に、1〜5個のR16の置換基で置換されていても良く;
R16は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式または6〜12員の二環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、前記環系は独立に1〜5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
ただし
(1)R1がNR7R8である場合、R8は置換または未置換フェニルや1個もしくは2個の窒素原子を有する9もしくは10員の二環式複素環以外であり;
(2)R2がNR7R7である場合、各R7は独立にHであり;
(3)R3が置換アリールまたは置換ヘテロアリールである場合、その置換基は、ハロ、N−アルキル、N−ジアルキル、N−ジアリール、N−ジヘテロアリール、OH、O−アルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、SH、S−アルキル、S−アリールおよびS−ヘテロアリール以外であり;
(4)A2がNであり、A3がCHである場合、R4はハロ、ヒドロキシル、NH2およびモノもしくはジアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニルおよびアリール置換アミン以外であり;あるいは
(5)A1、A2およびA3のそれぞれが独立にCR5である場合、R2、R4およびR5のうちでNR7R8またはC1−2−アルキル−R8であるものは2個以下である。
フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリル(それぞれ、R16の1〜3個の置換で置換されていても良い。)としてのR3を含む。
直接結合としてのB;
HとしてのR2;および
フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリル(それらはそれぞれ独立に、R10、R11、R15、NR10R10、NR10R11、OR10、SR10、OR11、SR11、C(O)R10、C(S)R10、C(NCN)R10、C(O)R11、C(S)R11、C(NCN)R11、C(O)C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)SR10、C(O)C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R10、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、NR10C(O)C(O)R10、NR10C(O)C(O)R11、NR10C(O)C(O)NR10R11、S(O)2R10、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11のうちの1〜3個の置換基で置換されている。)としてのR3を含み;ただし、R3上の少なくとも1個の置換基が、C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR10、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(S)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、OC(O)NR10R11、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11である。
A1がCR5またはNであり;
A2およびA3のうちの一方が独立に、CR5またはNであり;
Bが直接結合、(CR5R6)、C(O)、NR6、O、S、S(O)またはSO2であり;
R1がH、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、R7、NR7R7、NR7R8、OR7、SR7、OR8、SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8またはNR7S(O)2R8であり;
R2が、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、OR7、SR7、NR7R7、NR7R8、C(O)R7、COOR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R7、NR7C(O)NR7R8、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R7、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2R7、NR7S(O)2R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルがそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R3が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系は独立に、1以上のR10、R11、R16、NR10R10、NR10R11、OR10、SR10、OR11、SR11、C(O)R10、C(S)R10、C(NCN)R10、C(O)R11、C(S)R11、C(NCN)R11、C(O)C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)SR10、C(O)C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R10、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、NR10C(O)C(O)R10、NR10C(O)C(O)R11、NR10C(O)C(O)NR10R11、S(O)2R10、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11の置換基で置換されており、ただしR3上の少なくとも1個の置換基が、C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR10、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(S)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、OC(O)NR10R11、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11であり;
R4が、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、NR7R7、NR7R8、OR7;SR7、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R7、NR7C(O)R8、NR8C(O)NR7R8、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8、NR7S(O)2R7、NR7S(O)2R7、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R5が、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、SR7、OR7、C(O)R7、COOR7、OC(O)R7、NR7R7、NR7R8、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R7、NR7C(O)NR7R8、S(O)NR7R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)NR7R8、NR7S(O)2NR7R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルがそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R6が、H、CNまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R7が、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R8が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環は独立に、R9、オキソ、NR9R9、OR9、SR9、C(O)R9の1〜3個の置換基で、またはO、NもしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良く、独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環の1〜3個の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R7およびR8が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良く;
R9が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
R10が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR11、R12またはR16、NR11R12、NR12R12、OR11、SR11、OR12、SR12、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)R12、OC(O)R12、COOR12、C(O)NR11R12、NR12C(O)R11、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、NR12C(O)NR11R12、NR12C(O)NR12R12、NR12(COOR11)、NR12(COOR12)、OC(O)NR11R12、OC(O)NR12R12、S(O)2R11、S(O)2R12、S(O)2NR11R12、S(O)2NR12R12、NR12S(O)2NR11R12、NR12S(O)2NR12R12、NR12S(O)2R11、NR12S(O)2R12、NR12S(O)2R11またはNR12S(O)2R12の置換基で置換されていても良く;
R11が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環が独立に、1〜5個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R10およびR11が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に1〜5個のR12、R13、R14またはR15の置換基で置換されていても良く;
R12が、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルキルであり、それらはそれぞれ独立に、1〜5個のR13、R14、R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13が、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環が独立に、1〜5個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15が、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり、それらがそれぞれ独立に、1〜5個のR16の置換基で置換されていても良く;
R16が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式または6〜12員の二環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がO、NまたはSから選択され、その環系が独立に1〜5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
ただし
(1)R1がNR7R8である場合、R8は置換または未置換フェニルや1個もしくは2個の窒素原子を有する9もしくは10員の二環式複素環以外であり;
(2)R2がNR7R8である場合、R7およびR8は独立にHであり;
(3)A2がNであり、A3がCHである場合、R4がハロ、ヒドロキシルまたはモノもしくはジアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニルまたはアリール置換アミン以外であり;または
(4)A1、A2およびA3のそれぞれが独立にCR5である場合、R2、R4およびR5のうちでNR7R8またはC1−2−アルキル−R8であるものは2個以下である
上記式Iによって定義される。
A1が、Nであり;
A2が、CR5またはNであり;
A3が、CR5であり;
Bが、直接結合、(CR5R6)m、C(O)、NR6、OまたはSであり;
R1が、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、R7、NR7R7、NR7R8、OR7、SR7、OR8;SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8またはNR7S(O)2R8であり;
R2が、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、OR7、SR7、C(O)R7、COOR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R3が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR10、R11、R15、NR10R10、NR10R11、OR10、SR10、OR11、SR11、C(O)R10、C(S)R10、C(NCN)R10、C(O)R11、C(S)R11、C(NCN)R11、C(O)C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)SR10、C(O)C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R10、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、NR10C(O)C(O)R10、NR10C(O)C(O)R11、NR10C(O)C(O)NR10R11、S(O)2R10、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11の置換基で置換されており;ただし、R3上の少なくとも1個の置換基がC(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR10、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(S)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、OC(O)NR10R11、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11であり;
R4が、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、NR7R8、OR7、SR7、C(O)R7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R7、NR7C(O)R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R5が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、SR7、OR7、NR7R7、NR7R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R6が、H、CNまたはC1−10−アルキルであり;
R7が、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R8が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環が独立に、R9、オキソ、NR9R9、OR9、SR9、C(O)R9の1〜3個の置換基で、またはO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良く、独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環の1〜3個の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R7およびR8が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良く;
R9が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
R10が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR11、R12またはR16、NR11R12、NR12R12、OR11、SR11、OR12、SR12、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)R12、OC(O)R12、COOR12、C(O)NR11R12、NR12C(O)R11、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、NR12C(O)NR11R12、NR12C(O)NR12R12、NR12(COOR11)、NR12(COOR12)、OC(O)NR11R12、OC(O)NR12R12、S(O)2R11、S(O)2R12、S(O)2NR11R12、S(O)2NR12R12、NR12S(O)2NR11R12、NR12S(O)2NR12R12、NR12S(O)2R11、NR12S(O)2R12、NR12S(O)2R11またはNR12S(O)2R12の置換基で置換されていても良く;
R11が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環は独立に、1〜5個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R10およびR11が一体となって、1〜3個のO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に1〜5個のR12、R13、R14またはR15の置換基で置換されていても良く;
R12が、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルキルであり、それらはそれぞれ独立に、1〜5個のR13、R14、R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13が、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員のまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環が独立に、1〜5個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15が、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり、それらがそれぞれ独立に1〜5個のR15の置換基で置換されていても良く;
R16が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式または6〜12員の二環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がO、NまたはSから選択され、その環系が独立に1〜5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
mが1または2である
上記式Iによって定義される。
A1が、Nであり;
A2が、CR5またはNであり;
A3が、CR5であり;
Bが、直接結合、C(O)、NR6、OまたはSであり;
R1が、NO2、CN、R7、NR7R7、NR7R8、OR7;SR7、OR8;SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8またはNR7S(O)2R8であり;
R2が、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、OR7、SR7、C(O)R7、COOR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R3が、
上記式において、
A4は、CR3bまたはNであり;
A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立に、CR3aまたはNであり;
A9およびA10はそれぞれ独立に、CR3bまたはNであり;
X1およびX2はそれぞれ独立に、CR3aまたはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立に、CR3bまたはNであり;
Yは、CR3bR3c、NR3c、OまたはSであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3aは、C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR10、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(S)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、OC(O)NR10R11、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11であり;
R3bが、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R3cが、H、CNまたはC1−10−アルキルであり;
R4が、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、NR7R8、OR7;SR7、C(O)R7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R7、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R5が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R6が、H、CNまたはC1−10−アルキルであり;
R7が、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルがそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R8が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記環系は独立に、1〜3個のR9、オキソ、NR9R9、OR9;SR9、C(O)R9、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルの置換基で置換されていても良く;
あるいは、R7およびR8が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良く;
R9が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび環系はそれぞれ独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
R10が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルがそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR11、R12またはR16、NR11R12、NR12R12、OR11、SR11、OR12、SR12、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)R12、OC(O)R12、COOR12、C(O)NR11R12、NR12C(O)R11、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、NR12C(O)NR11R12、NR12C(O)NR12R12、NR12(COOR11)、NR12(COOR12)、OC(O)NR11R12、OC(O)NR12R12、S(O)2R11、S(O)2R12、S(O)2NR11R12、S(O)2NR12R12、NR12S(O)2NR11R12、NR12S(O)2NR12R12、NR12S(O)2R11、NR12S(O)2R12、NR12S(O)2R11またはNR12S(O)2R12の置換基で置換されていても良く;
R11が、フェニル、ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、ジヒドロ−インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記環系が独立に、R12、R13、R14またはR16の1〜3個の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R10およびR11が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に1〜3個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
R12が、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルキルであり;それらはそれぞれ独立に、1〜3個のR13、R14、R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13が、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15が、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり;それらはそれぞれ独立に、1〜3個のR16の置換基で置換されていても良く;
R16が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式または6〜12員の二環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がO、NまたはSから選択され、その環系が独立に1〜5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い
上記式Iによって定義される。
A2は、CR5またはNであり;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、OR7b、SR7b、C(O)R7b、COOR7b、C(O)NR7aR7b、C(O)NR7bR8、S(O)2R7b、S(O)2NR7bR8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R3は、
Yは、NR6、SまたはOであり;
R3aは、C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR10、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(S)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、OC(O)NR10R11、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11であり;
R3bは、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC1−10−アルコキシルであり;
R3cは、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC1−10−アルコキシルであり;
R3dは、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC1−10−アルコキシルであり;
あるいは、R3cおよびR3dが一体となって、炭素原子から形成され、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良く、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC1−10−アルコキシルの置換基で置換されていても良い5員もしくは6員の環を形成しており;
R4は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、NR7R8、OR7;SR7、C(O)R7、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC1−10−アルコキシルであり;
R6は、H、CNまたはC1−10−アルキルであり;
R7aは、H、C(O)R8、COOR8、C(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R7bは、H、CN、ハロアルキルまたはC1−10−アルキルであり;
あるいはR7aおよびR7bが一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良く;
R8は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;その環系は独立に、1〜3個のR9、オキソ、NR9R9、OR9;SR9、C(O)R9、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルの置換基で置換されていても良く;
R9は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび環系はそれぞれ独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
R10は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR11、R12またはR16、NR11R12、NR12R12、OR11、SR11、OR12、SR12、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)R12、OC(O)R12、COOR12、C(O)NR11R12、NR12C(O)R11、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、NR12C(O)NR11R12、NR12C(O)NR12R12、NR12(COOR11)、NR12(COOR12)、OC(O)NR11R12、OC(O)NR12R12、S(O)2R11、S(O)2R12、S(O)2NR11R12、S(O)2NR12R12、NR12S(O)2NR11R12、NR12S(O)2NR12R12、NR12S(O)2R11、NR12S(O)2R12、NR12S(O)2R11またはNR12S(O)2R12の置換基で置換されていても良く;
R11は、フェニル、ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、ジヒドロ−インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記環系は独立に、1〜3個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R10およびR11が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に1〜3個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
R12は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルキルであり;それらはそれぞれ独立に、1〜3個のR13、R14、R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13は、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり;それらはそれぞれ独立に、1〜3個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15は、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり;それらはそれぞれ独立に、1〜5個のR16の置換基で置換されていても良く;
R16は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式または6〜12員の二環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がO、NまたはSから選択され、その環系が独立に1〜5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い。
R2が、H、NO2、CN、OR7b、SR7b、C1−10−アルキルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R3が、
R3aが、C(O)R10、COOR10、C(O)R11、COOR11、C(O)SR10、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(S)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11であり;
R3bが、H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OH、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、SH、チオメチルまたはチオエチルであり;
R3cは、H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OH、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、SH、チオメチルまたはチオエチルであり;
R3dは、H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OH、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、SH、チオメチルまたはチオエチルであり;
R4が、H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、OCF3、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、OH、メトキシル、エトキシル、プロポキシルであり;
R5が、H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、OCF3、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、OH、メトキシル、エトキシル、プロポキシルであり;
R6が、H、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはn−ブチルであり;
R7aが、H、C(O)R8、COOR8、C(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルおよびC3−10−シクロアルキルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、C(O)R9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R7bがHであり;
R8が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記環系は独立に、1〜3個のR9、オキソ、NR9R9、OR9;SR9、C(O)R9、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルの置換基で置換されていても良く;
R9が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニルおよびジオキソジニルから選択される環系であり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび環系はそれぞれ独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
R10が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OH、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、SH、チオメチルまたはチオエチルであり;それらはそれぞれ1以上のR11、R12またはR16の置換基で置換されていても良く;
R11が、フェニル、ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、ジヒドロ−インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記環系は独立に、1〜3個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R10およびR11が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に1〜3個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
R12が、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルキルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR13、R14、R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13が、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15が、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR16の置換基で置換されていても良く;
R16が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式または6〜12員の二環式環系であり、前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がO、NまたはSから選択され、その環系が独立に1〜5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い
式IIによって定義される。
R11が、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオフェニル、テトラヒドロフラニル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり;前記環系が独立に1〜3個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
R12が、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−またはC1−10−アルコキシルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR13、R14R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13が、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15が、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR16の置換基で置換されていても良く;
R16が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジルまたはフェニル、ピリジル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される環系であり;前記環系が独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い
式IIによって定義される。
下記の定義は、本明細書に記載の本発明を理解する上で役立つはずである。
本発明はさらに、式IおよびIIの化合物の製造手順をも含むものである。式IおよびIIの化合物は、下記の図式1〜8に記載の手順に従って合成することができ、そこでの置換基は、さらに説明されている場合を除き、上記にて式IおよびIIについて定義の通りである。下記の合成方法は単に例示的なものであり、本発明の化合物は、当業者が理解している別途経路によって合成することが可能である。
BSA−ウシ血清アルブミン
Cs2CO3−炭酸セシウム
CHCl3−クロロホルム
CH2Cl2、DCM−ジクロロメタン、塩化メチレン
CuBr−臭化銅
CuI−ヨウ化銅
DIBAL−水素化アルミニウムジイソブチル
DIC−1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA、(iPr)2NEt−ジイソプロピルエチルアミン
DME−ジメトキシエタン
DMF−ジメチルホルムアミド
DMAP−4−ジメチルアミノピリジン
DMSO−ジメチルスルホキシド
EDC−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Et2O−ジエチルエーテル
EtOAc−酢酸エチル
FBS−ウシ胎仔血清
G、gm−グラム
h、hr−時間
H2−水素
HATU−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
HBr−臭化水素酸
HCl−塩酸
HOBt−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC−高速液体クロマトグラフィー
IPA、IpOH−イソプロピルアルコール
K2CO3−炭酸カリウム
KI−ヨウ化カリウム
MgSO4−硫酸マグネシウム
MeOH−メタノール
N2−窒素
NaCNBH3−水素化ホウ素シアノナトリウム
NaHCO3−重炭酸ナトリウム
NaH−水素化ナトリウム
NaOCH3−ナトリウムメトキシド
NaOH−水酸化ナトリウム
Na2SO4−硫酸ナトリウム
NH4Cl−塩化アンモニウム
NH4OH−水酸化アンモニウム
NMP−N−メチルピロリジノン
P(t−bu)3−トリ(tert−ブチル)ホスフィン
PBS−リン酸緩衝生理食塩水
Pd/C−パラジウム/炭素
Pd(PPh3)4−パラジウム(0)トリフェニルホスフィンテトラキス
Pd(dppf)Cl2−パラジウム(1,1−ビスジフェニルホスフィノフェロセン)IIクロライド
Pd(PhCN)2Cl2−パラジウムジ−シアノフェニルジクロリド
Pd(OAc)2−酢酸パラジウム
Pd2(dba)3−ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
PyBop−ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RT−室温
TBTU−O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA、Et3N−トリエチルアミン
TFA−トリフルオロ酢酸
THF−テトラヒドロフラン。
別段の断りがない限り、HPLC分析はいずれも、流量約1.50mL/分にて30℃で動作するアギレント・テクノロジーズ(Agilent Technologies)のゾルバックス(Zorbax)SB−C8(5μ)逆相カラム(4.6×150mm;部品番号883975−906)を用いるアギレント(Agilent)1100型システムで行った。移動相には、5%から100%ACNへの11分間の勾配を用いる溶媒A(H2O/0.1%TFA)および溶媒B(ACN/0.1%TFA)を用いた。その勾配の後には、2分間で5%ACNに戻し、約2.5分の再平衡化(フラッシュ)を行った。
サンプルを、30℃でのアギレント・テクノロジーズのXDB−C8(3.5μ)逆相カラム(4.6×75mm)を用いるアギレント1100型LC−MSDシステムで調べた。流量は一定とし、約0.75mL/分から約1.0mL/分の範囲とした。
指定されている場合、下記の2種類のカラムおよび方法の一方を利用するギルソン(Gilson)ワークステーションを用いる逆相HPLCによって、対象化合物を精製した。
別段の断りがない限り、1H NMRスペクトラムはいずれも、バリアン(Varian)シリーズ・マーキュリー(Mercury)300MHzもしくはブルカー(Bruker)シリーズ400MHz装置で得た。そのように特性決定したら、全ての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン(TMS)その他の内部基準からの低磁場側の百万分率(ppm)値として報告する。
別段の断りがない限り、原料、中間体および/または例示化合物についての全ての質量スペクトラムデータは、(M+H+)分子イオンを有する質量/電荷(m/z)として報告している。報告している分子イオンは、電気スプレイ検出法によって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの放射性同位原子を有する化合物は、検出される放射性同位体パターンに従って報告している。
3−ヨード−4−メチル安息香酸(10.0g、38.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(12.6g、49.6mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド(2.8g、3.82mmol)およびKOAc(13.1g、134mmol)をねじ式キャップ密閉管に加えた。管をN2でパージし、DMF(116mL)を加え、管を密閉した。反応混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を2N NaOHおよび酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで5回抽出し、6N HClでpH3の酸性とした。4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸が淡ピンク固体して沈澱した。その固体を濾過し、水で洗い、高真空下に終夜乾燥させて、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸を得た。MSm/z=263[M+1]+。C14H19BO4の計算値:262。
4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(300mg、1.14mmol)および塩化チオニル(2.34mL、32.0mmol)をねじ式キャップ密閉管中にて加熱して80℃として1時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮し、次にトルエンとともに水を共沸除去した。その粗酸クロライドに、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(0.173mL、1.37mmol)、ジクロロメタン(5.7mL)およびトリエチルアミン(数滴)を加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび1N NaOHで希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを得た。MSm/z=424[M+1]+。C21H22BF4NO3の計算値:423。
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(135mg、0.321mmol)、6−ブロモ−N−メチルキナゾリン−2−アミン(84mg、0.353mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド(23.5mg、0.0321mmol)、Na2CO3(2M水溶液、0.482mL)および1,4−ジオキサン(2.35mL)を、ねじ式キャップ密閉管中で合わせ、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで2回、次にCH2Cl2で1回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2および90:10:1CH2Cl2:CH3OH:NH4OH勾配)によって精製して、N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)キナゾリン−6−イル)ベンズアミドを得た。MSm/z=455[M+1]+。C24H18F4N4Oの計算値:454。
3−ヨード−4−メチル安息香酸(10.0g、38.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(12.6g、49.6mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド(2.8g、3.82mmol)およびKOAc(13.1g、134mmol)を、ねじ式キャップ密閉管に加えた。管をN2でパージし、DMF(116mL)を加え、管を密閉した。反応混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を2N NaOHおよび酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで5回抽出し、6N HClでpH3の酸性とした。4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸が淡ピンク固体として沈澱した。その固体を濾過し、水で洗い、高真空下に終夜乾燥させて、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸を得た。MSm/z=263[M+1]+。C14H19BO4の計算値:262。
4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(200mg、0.763mmol)をDMF(1.84mL)に溶かし、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(137mg、0.700mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.300mL、1.72mmol)およびHATU(279mg、0.735mmol)をその順序で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(100%ヘキサンから4:1ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを得た。MSm/z=440;C21H22BClF3NO3の計算値:440。
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(180mg、0.409mmol)、6−ブロモ−N−メチルキナゾリン−2−アミン(107mg、0.450mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド(30mg、0.0409mmol)、Na2CO3(2M水溶液、0.614mL)および1,4−ジオキサン(2.73mL)を、ねじ式キャップ密閉管中で合わせ、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで2回、次にCH2Cl2で1回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を自動クロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2および90:10:1CH2Cl2:CH3OH:NH4OH勾配)、N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)キナゾリン−6−イル)ベンズアミドを得た。MSm/z=471。C24H18ClF3N4Oの計算値:471。
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの合成
ポリスチレン担持ジエタノールアミン(PS−DEAM、1.64mmol/g、5.7g、9.3mmol)を、脱水THF 85mL中にて4−ブロモ安息香酸(2.0g、6.0mmol)と混合した。1時間後、THFを濾過によって除去し、その固体をTHFで3回洗った。得られた固体の一部(2.4g)を、密閉フリット管中にてNMP 15mL中で3−トリフルオロメチルアニリン(1.8mL、14mmol)、DIC(2.2mL、14mmol)およびHOBT(1.9g、14mmol)と混合した。混合物を12時間振盪し、その固体をNMPで3回、THFで5回およびジクロロメタンで5回洗って、黄色固体を得た。この取得物の一部(0.20g)を2−アミノ−6−ブロモキナゾリン(0.030g、0.13mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.009g、0.008mmol)、炭酸ナトリウム(2.0M水溶液、0.27mL、0.54mmol)、THF 1.3mLおよびEtOH 0.3mLと混合し、加熱して70℃として24時間経過させた。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗固体を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン/塩化メチレン+トリエチルアミン)によって精製して、所望の生成物を得た。MS(m/z):409.0(M+H)+。C22H15F3N4Oの計算値−408.38。
還流冷却管を取り付けた丸底フラスコ中、3−ヨード−4−メチル安息香酸(200mg、0.763mmol)および塩化チオニル(4.5mL、612mmol)を加熱して80℃として1時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物をロータリーエバポレータで高真空下に10分間濃縮した。残留物をCH2Cl2(7.6mL)に溶かし、フラスコにトリエチルアミン(0.21mL、1.53mmol)および4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(0.916mmol、0.118mL)を入れた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を自動クロマトグラフィー(100%CH2Cl2)によって精製して、N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヨード−4−メチルベンズアミドを得た。MSm/z=421[M−2H]−、422[M−H]−。C15H10F4INO3の計算値:423。
ねじ式キャップ密閉管中にて、N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヨード−4−メチルベンズアミド(346mg、0.818mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(270mg、1.06mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド(60mg、0.082mmol)およびKOAc(281mg、2.86mmol)を合わせた。管を窒素でパージし、DMFまたはジメチルアセトアミド(2.5mL;DMA)を加えた。管を密閉し、混合物を加熱して70℃として10時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かした。CH2Cl2溶液を水で2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を自動クロマトグラフィー(100%CH2Cl2)によって精製して、N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを得た。MSm/z=424[M+H]+。C21H22BF4NO3の計算値:423。
ねじ式キャップ密閉管中、N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(140mg、0.331mmol)、6−ブロモ−N−メチルキナゾリン−2−アミン(63mg、0.265mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド(19.4mg、0.0265mmol)およびK2CO3(58.5mg、0.424mmol)を合わせた。容器を窒素でパージし、CH3CN(2.65mL)および水(0.83mL)を加えた。管を密閉し、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、CH2Cl2で希釈した。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を自動クロマトグラフィー(9:1から1:1ヘキサン:酢酸エチル勾配)によって精製して、N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミドを淡桃色固体として得た。MSm/z=455[M+H]+;C24H18F4N4Oの計算値:454。
(実施例51)
実施例16段階1に記載の方法と同様にして標題化合物を合成して、標題化合物を白色固体として得た。MS(ES+):392(M+H)+。C14H9F3INOの計算値−391.13。
3−ヨード−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(0.43g、1.1mmol)の脱水THF(30mL)溶液に、アルゴン下にて0℃で、MeMgCl(3.0M THF溶液、1.9mL、5.6mmol)をゆっくり滴下した。得られた明黄色溶液を45分間撹拌し、冷却して−78℃とし、t−BuLi(1.7Mペンタン溶液、3.3mL、5.6mmol)をゆっくり滴下した。溶液を5分間撹拌し、トリメトキシボラン(1.2mL、10mmol)をゆっくり滴下した。溶液を90分間撹拌し、密閉し、0℃の冷凍庫に終夜入れた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液5mLおよび10%重硫酸ナトリウム水溶液25mLを加えることで反応を停止した。黄色が消えるまで追加の飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。水系取得物をEtOAcで4回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(ジクロロメタン/メタノール)によって、標題化合物を黄色泡状固体として得た。MS(ES+):310.1(M+H)+。C14H11BF3NO3の計算値:309.05。
3−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニルボロン酸(0.050g、0.16mmol)、7−ブロモイソキノリン−1−オール(0.036g、0.16mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0056g、0.005mmol)、炭酸ナトリウム(2.0M水溶液、0.16mL、0.32mmol)、EtOH 0.2mLおよびトルエン1mLの混合物を、封管中で100℃にて16時間加熱した。反応を冷却して室温とし、EtOAcおよび2.0M炭酸ナトリウム水溶液に加えた。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(ジクロロメタン/アセトン)によって、標題化合物を黄色固体として得た。MS(ES+):409.0(M+H)+。C23H15F3N2O2の計算値−408.37。
(実施例54)
3−ブロモ安息香酸(0.12g、0.72mmol)、2−(ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(0.19g、0.80mmol)、EDC(0.15g、0.80mmol)、HOBT(0.11g、0.80mmol)のDMF(2.4mL)溶液を水冷還流冷却管を用いながら加熱して80℃として17時間経過させた。反応を冷却して室温とし、溶媒を除去し減圧下に.残留物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機層を1N HClおよびブラインで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(ジクロロメタン/メタノール)によって、標題化合物をオフホワイト粉末として得た。MS(ES+):393.2(M+H)+。C19H20BF3N2O3の計算値−392.18。
実施例50段階3と同様にして合成して、標題化合物を明黄色固体として得た。MS(ES+):492.2(M+H)+。C27H24F3N5Oの計算値−491.51。
炭酸ナトリウム(2M水溶液、1.1mL、2.19mmol)を、6−ブロモキナゾリン−2−アミン(0.164g、0.73mmol)および3−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホニルアミノ)ベンゼンボロン酸(0.285g、0.77mmol)のトルエン(20mL)およびエタノール(4mL)溶液に加えた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.046g、0.04mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下に80℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。粗取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から100%(90:10:1、ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンでの勾配溶離)によって精製して、N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−5−(ジメチルアミノ)−1−ナフタレンスルホンアミドを黄色固体として得た。MS(MH+)470.1;C26H23N5O2Sの計算値−469。
再密閉可能な管に3−ヨード−4−メチル安息香酸(0.4g、1.5mmol)および塩化チオニル(4.0mL、46.2mmol)を入れた。容器をアルゴンでパージし、密閉した。混合物を80℃で1時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮して褐色固体を得た。その固体をCH2Cl26mLに溶かし、N−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−モルホリノアセトアミド(0.41g、1.6mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に加えた。次に、それにトリエチルアミン(0.62mL、0.46g、4.5mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、高真空下に乾燥させて、3−ヨード−4−メチル−N−(2−メチル−3−(2−モルホリノアセトアミド)フェニル)ベンズアミドを白色固体として得た。MSm/z=494.0[M+H]+;C21H24IN3O3の計算値:493。
3−ヨード−4−メチル−N−(2−メチル−3−(2−モルホリノアセトアミド)フェニル)ベンズアミド(0.30g、0.6mmol)のCH3CN(4mL)およびH2O(4mL)懸濁液に、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(0.18g、0.7mmol)、炭酸カリウム(0.42g、3.0mmol)およびジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.044g、0.1mmol)を加えた。反応液を45℃で2時間、次に室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。得られた乳濁液を焼結ガラス漏斗で濾過し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和NH4Cl、H2Oおよびブラインで洗浄し、次にMgSO4で脱水した。溶媒を留去し、残留物を最小量のCH2Cl2に溶かし、生成物をMeOHで磨砕した。その固体を濾過し、MeOHで洗浄し、乾燥させて、3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−3−((4−モルホリニルアセチル)アミノ)フェニル)ベンズアミドを黄褐色固体として得た。MSm/z=511.2[M+H]+;C29H30N6O3の計算値:510。
実施例161段階1(実験法D2−下記)に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、2−フルオロ−5−ヨード−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを白色固体として得た。MS(ES+):408(M−H)−。C14H8F4INOの計算値−409.12。
NaH(鉱油中60%品、0.022g、0.54mmol)のDMF中混合物に、N,N−ジメチルエタノールアミン(0.24mL、2.4mmol)、次に2−フルオロ−5−ヨード−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(0.20g、0.49mmol)を加えた。反応液を密閉し、加熱して100℃として12時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、水を加えて沈澱を得た。濾過によって、標題化合物を白色固体として得た。MS(ES+):479(M+H)+。C18H18IF3N2O2の計算値−478.25。
ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物および炭酸ナトリウム水溶液/ジオキサンを用い、実施例56に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造し、標題化合物をオフホワイト固体として得た。MS(ES+):496.2(M+H)+。C26H22F3N5O2の計算値−495.50。
実験法D1および実施例56に記載の方法と同様にして、5−ブロモ−3−チオフェンカルボン酸(シャンパーニュらの報告(″Substitution reactions of 3-thenoic acid″, Campaigne, E. E.; Bourgeois, R. C., J. Am. Chem. Soc., 76, 2445-2447, 1954)に記載の方法と同様にして製造)および3−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンから標題化合物を製造した。MSm/z=512.2[M+H]+。C26H24F3N5OSの計算値:511.56。
(実施例161)
4−クロロ−2−メトキシ安息香酸(2.5g、13mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に0℃で、DMF 2滴と次にオキサリルクロライド(1.5mL、17.5mmol)を加えた。4時間後、明黄色溶液を減圧下に濃縮して明黄色固体を得た。脱水THF(1mL)中にて、この取得物の一部を3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(0.28mL、2.25mmol)で処理した。濃厚沈澱が生成した。1時間後、混合物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、固体を得た。MeOHでの磨砕を3回行って、所望の生成物を白色固体として得た。MS(m/z):330(M+H)+。C15H11ClF3NO2の計算値:329.70。
6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(0.18g、0.68mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシ−1,1′−ビフェニル(0.024g、0.060mmol)、Pd(OAc)2(0.015g、0.023mmol)およびK3PO4(0.19g、0.91mmol)のトルエン(2.3mL)中混合物に、5−クロロ−2−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(0.15g、0.46mmol)および水1滴を加えた。反応容器を密閉し、加熱して100℃として60時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、EtOAcで洗った。溶媒を減圧下に除去することで黄色残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した(ジクロロメタン/メタノール)。得られた固体をMeOHと混合し、濾過し、回収して、標題化合物を黄色固体として得た。MS(m/z):439.1(M+H)+。C23H17F3N4O2の計算値:438.40。
文献(J. Med. Chem., 3661, 2000)に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。4−ブロモ−3−メチルベンゼンアミン(3.0g、16mmol)のTHF(32mL)溶液に0℃で、1−クロロ−2−イソシアナトエタン(1.5mL、17mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、約12時間撹拌し、冷却して0℃とし、NaH(鉱油中60%品、1.4g、34mmol)を少量ずつ30分間かけて加えた。混合物を、水冷還流冷却管を用いながら窒素下に加熱して70℃とした。THF 20mLを加えて撹拌しやすくした。合計で1.5時間後、反応液を冷却して室温とし、溶媒を真空下に除去した。残留物を水およびジクロロメタンに加え、水溶液を1N HClでpHが約1となるまで酸性とした。水系混合物をジクロロメタンで3回、EtOAcで1回抽出し、濾過し、その固体をMeOHで洗って、標題化合物を白色粉末として得た。MS(m/z):254.9(M+H)+;C10H11BrN2Oの計算値−255.11.
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)イミダゾリジン−2−オン(0.20g、0.78mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.034g、0.060mmol)、Pd(OAc)2(0.026g、0.039mmol)およびCs2CO3(0.38g、1.2mmol)のジオキサン(1.5mL)中混合物に、1−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.43mL、3.1mmol)を加えた。反応容器を密閉し、加熱して100℃として17時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗った。溶媒を減圧下に除去することで褐色残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。MS(m/z):400(M+H)+;C17H14BrF3N2Oの計算値−399.21。
セライトでの濾過で1:1MeOH/CH2Cl2を用いた以外は、実施例161段階2に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物を黄色固体として得た。MS(m/z):464.1(M+H)+;C25H20F3N5Oの計算値:463.45。
(実施例165)
4−クロロピコリニルクロライド(文献(Gudmundsson et al. Syn, Comm., 21, 861, 1997)に記載の手順と同様にして製造)(3.1g、18mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃で、3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(2.2mL、18mmol)を加えた。得られた濃厚混合物を昇温させて室温とした。1時間後、混合物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(EtOAc/ヘキサン)によって、所望の標題化合物を白色固体として得た。MS(m/z):301(M+H)+;C13H8ClF3N2Oの計算値−300.66。
文献(Synlett 1999, 45)に記載の方法に従って、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(0.10g、0.37mmol)、4−クロロ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピコリンアミド(0.092g、0.31mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.018g、0.061mmol)のDME(1mL)中混合物に、炭酸カリウム(2.0M水溶液、0.41mL、0.83mmol)およびPd(OAc)2(0.010g、0.015mmol)を加えた。反応液を密閉し、加熱して100℃として48時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、EtOAc、水および1N NaOHで希釈し、セライトで濾過し、EtOAcで洗った。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(DCM/MeOH)によって固体を得て、それをMeOHに懸濁させ、濾過して、所望の生成物を黄色固体として得た。MS(m/z):410.1(M+H)+;C12H14F3N5Oの計算値:409.36。
3−ヨード−4−メチル安息香酸(5.00g、19.1mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.80g、22.91mmol、1.2当量)および酢酸カリウム(5.60g、57.3mmol、3.0当量)のDMSO(70mL)中混合物に、ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(421mg、0.573mmol、0.03当量)を加えた。原料が消費されるまで、混合物を80℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をEtOAc(約200mL)に取った。2N NaOHで抽出後、水系分画を合わせ、6N HClでpH5〜6の酸性とした。得られた沈澱を濾過して、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸を得た。MS(M+H+)263;C14H19BO4の計算値:262.1。
4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(200mg、0.763mmol、1.0当量)および塩化チオニル(2.0mL)の混合物を75℃で1時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をCH2Cl2(5.0mL)に取った。その溶液に、3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(104μL、0.840mmol、1.1当量)およびトリエチルアミン(319μL、2.29mmol、3.0当量)を加えた。反応完結後、溶液をCH2Cl2(約10mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4による脱水および減圧下での濃縮後、得られた4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドをそれ以上精製せずに次に用いた。MS(M+H+)406;C21H23BF3NO3の計算値:405.2。
4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(186mg、0.460mmol、1.1当量)、6−ブロモ−N−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(100mg、0.418mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(173mg、1.25mmol、3.0当量)およびジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(31mg、0.0418mmol、0.1当量)の混合物に、DMF(5.0mL)およびH2O(1.0mL)を加えた。混合物を70℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をEtOAc(約25mL)に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:3ヘキサン:EtOAcから100%EtOAc)によって精製して、4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを得た。MS(m/z)=438.1(M+H+);C23H18F3N5Oの計算値:437.2。
3−ヨード−2−メチル安息香酸(5.00g、19.1mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.80g、22.91mmol、1.2当量)および酢酸カリウム(5.60g、57.3mmol、3.0当量)のDMSO(70mL)中混合物に、ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(421mg、0.573mmol、0.03当量)を加えた。原料が消費されるまで、混合物を80℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をEtOAc(約200mL)に取った。2N NaOHで抽出後、水系部分を合わせ、6N HClでpH5〜6の酸性とした。得られた沈澱を濾過して、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸を得た。MS(m/z)=263(M+H+);C14H19BO4の計算値−262.1。
2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(200mg、0.763mmol、1.0当量)および塩化チオニル(2.0mL)の混合物を75℃で1時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をCH2Cl2(5.0mL)に取った。その溶液に、3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(104μL、0.840mmol、1.1当量)およびトリエチルアミン(319μL、2.29mmol、3.0当量)を加えた。反応完結後、溶液をCH2Cl2(約10mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4での脱水および減圧下での濃縮後、得られた2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。MS(m/z)=406(M+H+);C21H23BF3NO3の計算値−405.2。
2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(186mg、0.460mmol、1.1当量)、6−ブロモ−N−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(100mg、0.418mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(173mg、1.25mmol、3.0当量)およびジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(31mg、0.0418mmol、0.1当量)の混合物に、DMF(5.0mL)およびH2O(1.0mL)を加えた。混合物を70℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をEtOAc(約25mL)に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:3ヘキサン:EtOAcから100%EtOAc)によって精製して、2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを得た。MS(m/z)=438.1(M+H+);C23H18F3N5Oの計算値−437.2。
4−tert−ブチル−2−ニトロベンゼンアミン(3.04g、15.67mmol、1.0当量)のCH2Cl2(90mL)溶液に0℃で、クロロアセチルクロライド(1.63mL、20.4mmol、1.3当量)、次にトリエチルアミン(5.40mL、23.5mmol、2.5当量)を加え。1時間後、溶液を昇温させて25℃とし、反応が完結するまで撹拌した。溶液を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc)によって精製して、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−2−クロロアセトアミドを得た。MS(M+H+)271;C12H15ClN2O3の計算値:270.1。
N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−2−クロロアセトアミド(480mg、1.78mmol、1.0当量)およびアダムス触媒(20mg)のEtOAc(15mL)中混合物をH2雰囲気に(風船)曝露した。還元完了後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、N−(2−アミノ−4−tert−ブチルフェニル)−2−クロロアセトアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。MS(MH+)241;C12H17ClN2Oの計算値:240.1。
4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(200mg、0.763mmol、1.0当量)および塩化チオニル(2.0mL)の混合物を75℃で1時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をCH2Cl2(5.0mL)に取った。その溶液に、N−(2−アミノ−4−tert−ブチルフェニル)−2−クロロアセトアミド(202mg、0.840mmol、1.1当量)およびトリエチルアミン(319μL、2.29mmol、3.0当量)を加えた。反応完結後、溶液をCH2Cl2(約10mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4での脱水および減圧下での濃縮後に、得られたN−(5−tert−ブチル−2−(2−クロロアセトアミド)フェニル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。MS(MH+)485;C26H34BClN2O4の計算値:484.2。
N−(5−tert−ブチル−2−(2−クロロアセトアミド)フェニル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(223mg、0.460mmol、1.1当量)、6−ブロモキナゾリン−2−アミン(93mg、0.418mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(173mg、1.25mmol、3.0当量)およびジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(31mg、0.0418mmol、0.1当量)の混合物に、DMF(5.0mL)およびH2O(1.0mL)を加えた。混合物を70℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をEtOAc(約25mL)に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAcから100%EtOAc)によって精製して、4−((3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)カルボニル)−6−(1,1−ジメチルエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノキザリノンを得た。MS(M+H+)466.2;C28H27N5O2の計算値−465.2。
(実施例193)
ジイソプロピルアミン(9.6mL、68.6mmol、1.1当量)のTHF(90mL)溶液に0℃で、n−BuLi(27.9mL、2.5Mヘキサン溶液)を加えた。20分後、溶液を冷却して−78℃とし、THF(90mL)で希釈した。2−フルオロ−5−ブロモ−ピリジン(11.1g、63.2mmol、1.0当量)のTHF(90mL)溶液を、約15分間かけて滴下漏斗で加えた。1.5時間後、ギ酸エチル(10.3mL、127mmol、2.0当量)を滴下し、溶液を1時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸(18mL)の1:1混合物で反応停止した。得られたスラリーを昇温させて25℃とし、Na2SO4(約20g)を加えた。濾過および減圧下での濃縮後、得られた固体をCH2Cl2から再結晶して、5−ブロモ−2−フルオロニコチンアルデヒドを得た。MS(MH+)204;C6H3BrFNOの計算値:204.0。
5−ブロモ−2−フルオロニコチンアルデヒド(300mg、1.47mmol、1.0当量)および1−メチルグアニジンヒドロクロライド(193mg、1.76mmol、1.2当量)のMeCN(18mL)中混合物に、トリエチルアミン(0.61mL、4.41mmol、3.0当量)を加えた。混合物をマイクロ波照射に180℃で10分間曝露した。減圧下に濃縮後、得られた残留物をCH2Cl2(約25mL)に取り、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:3ヘキサン:EtOAcから100%EtOAc)によって精製して、6−ブロモ−N−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−アミンを得た。MS(MH+)239;C8H7BrN4の計算値−239.1。
6−ブロモ−N−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(115mg、0.49mmol)、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(ボロン酸エステルの製造についての実験法AまたはE1を参照)(128mg、0.49mmol)、Pd(PPh3)4(28mg、0.0025mmol)およびNa2CO3(156mg、1.47mmol)に、CH3CN(1.8mL)および水(1.8mL)を加えた。その混合物を90℃で15時間撹拌し、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。水層をTFA(pH約6)で酸性とし、得られた固体を濾過して、4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸を黄色固体として得た。MSm/z=295[M+1]+。C16H14N4O2の計算値:294.32。
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸(90mg、0.31mmol)に、SOCl2(2.5mL)を加えた。その混合物を90℃で2.5時間撹拌し、濃縮した。得られた酸塩化物、N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(83mg、0.30mmol)およびNaHCO3(大過剰)に、CHCl3(1mL)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。粗反応溶液を分取TLC(90:10:1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)によって精製して、N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミドを明黄色固体として得た。MSm/z=552[M+1]+。C29H32F3N7Oの計算値:551.62。
3−ブロモ−2,4,6−トリメチルベンゼンアミン(200mg、0.934mmol、1.0当量)のCH2Cl2(5.0mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(214mg、1.03mmol、1.1当量)、次にトリエチルアミン(390μL、2.80mmol、3.0当量)を加えた。反応完結後、溶液をCH2Cl2(約10mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4での脱水および減圧下での濃縮後、得られたN−(3−ブロモ−2,4,6−トリメチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。MS(MH+)386;C21H23BF3NO3の計算値:385.0。
6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(186mg、0.460mmol、1.1当量)、N−(3−ブロモ−2,4,6−トリメチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(100mg、0.418mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(173mg、1.25mmol、3.0当量)およびジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(31mg、0.0418mmol、0.1当量)の混合物に、DMF(5.0mL)およびH2O(1.0mL)を加えた。混合物を70℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をEtOAc(約25mL)に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:3ヘキサン:EtOAcから100%EtOAc)によって精製して、′N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2,4,6−トリメチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。MS(MH+)451.1;C25H21F3N4Oの計算値:450.2。
3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(1.1mL、7.31mmol)を、3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(1.1g、5.62mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、NEt3(1.17mL、8.34mmol)を加えた。8時間撹拌後、混合物を濃縮し、3%MeOH/CH2Cl2を溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た。MSm/z=366[M−H]−。C15H8ClF6NOの計算値:367。
3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンに代えてN−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(上記段階1から)を使用し、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの製造についての条件を用いて、この中間体を製造した。MSm/z=460[M+H]+。C21H20BF6NO3の計算値:359。
N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドと6−ブロモキナゾリン−2−アミン(実施例722)の間のスズキ反応を、CH3CNに代えてDMFを用いて行った(10%Pd(dppf)Cl2、K2CO3、DMF/H2O、60℃、2.5時間)。その反応によって、標題化合物を桃色固体として得た。MSm/z=477[M+H]+。C23H14F6N4Oの計算値:476。
3−ヨード−2−メチルベンゼンアミン(4.45g、19.1mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.80g、22.91mmol、1.2当量)および酢酸カリウム(5.60g、57.3mmol、3.0当量)のDMSO(70mL)中混合物に、ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(421mg、0.573mmol、0.03当量)を加えた。原料が消費されるまで、混合物を80℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をEtOAc(約200mL)に取り、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4での脱水および減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1ヘキサン:EtOAcから1:3ヘキサン:EtOAc)によって精製して、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンアミンを得た。MS(M+H+)234;C13H20BNO2の計算値:233.2。
2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンアミン(178mg、0.763mmol、1.0当量)のCH2Cl2(5.0mL)溶液に、3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(214mg、1.03mmol、1.1当量)、次にトリエチルアミン(390μL、2.80mmol、3.0当量)を加えた。反応完結後、溶液をCH2Cl2(約10mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4での脱水および減圧下での濃縮後、得られたN−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。MS(M+H+)406;C21H23BF3NO3の計算値:405.2。
N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(186mg、0.460mmol、1.1当量)、6−ブロモキナゾリン−2−アミン(93mg、0.418mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(173mg、1.25mmol、3.0当量)およびジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(31mg、0.0418mmol、0.1当量)の混合物に、DMF(5.0mL)およびH2O(1.0mL)を加えた。混合物を70℃で約6時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をEtOAc(約25mL)に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:3ヘキサン:EtOAcから100%EtOAc)によって精製して、N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。MS(M+H+)423.1;C23H18F3N5Oの計算値:422.1。
N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(186mg、0.460mmol、1.1当量)、6−ブロモ−N−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(100mg、0.418mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(173mg、1.25mmol、3.0当量)およびジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(31mg、0.0418mmol、0.1当量)の混合物に、DMF(5.0mL)およびH2O(1.0mL)を加えた。混合物を70℃で約6時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をEtOAc(約25mL)に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:3ヘキサン:EtOAcから100%EtOAc)によって精製して、N−2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを得た。MS(MH+)438.1;C23H18F3N5Oの計算値−437.2。
3−(2−アミノキナゾリン−6−イル)−4−メチル安息香酸(0.060g、0.21mmol)を、無希釈の塩化チオニル(0.5mL)に室温で懸濁させた。混合物を1時間加熱還流し、冷却して室温とした。得られた溶液を減圧下に濃縮し、トルエンで希釈し、2回目の濃縮を行った。粗固体を高真空下に0.5時間乾燥させた。粗固体の脱水塩化メチレン(2.1mL)溶液に、2−アミノ−4,5−ジメチルチアゾール塩酸塩(0.036g、0.21mmol)およびトリエチルアミン(0.15mL、1.10mmol)を加えた。溶液を室温で15時間撹拌し、減圧下に濃縮した。シリカクロマトグラフィー(5%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4,5−ジメチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4−メチルベンズアミドを白色固体として得た。MS(M+H+)390.2;C21H19N5OSの計算値:389。
3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−4−メチル安息香酸(0.032g、0.11mmol)を無希釈の塩化チオニル(0.5mL)に室温で懸濁させた。混合物を1時間加熱還流し、冷却して室温とした。得られた溶液を減圧下に濃縮し、トルエンで希釈し、2回目の濃縮を行った。粗固体を高真空下に0.5時間乾燥させた。粗固体の脱水塩化メチレン(1.1mL)溶液に、2−メトキシ−5−トリフルオロメチルアニリン(0.023g、0.11mmol)およびトリエチルアミン(0.080mL、0.55mmol)を加えた。溶液を室温で15時間撹拌し、減圧下に濃縮した。シリカクロマトグラフィー(5%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを白色固体として得た。MS(MH+)453.4;C24H19F3N4O2の計算値:452。
4−シクロヘキシルベンゼンアミン(0.034g、0.194mmol)を、5−(2−アミノキナゾリン−6−イル)−2−フルオロ安息香酸(0.050g、0.177mmol)のDMF(1mL)溶液に加えた。TBTU(0.068g、0.212mmol)、次にDIPEA(0.045g、0.353mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、重炭酸ナトリウムで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(50mLで3回)。有機層を水で洗浄し(50mLで3回)、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。20%MeOH/EtOAcを溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。MSm/z=441[M+H]+;C27H25FN4Oの計算値:440。
3−(4−アミノキナゾリン−6−イル)−4−メチル安息香酸(0.050g、0.18mmol)の脱水塩化メチレン(1.8mL)懸濁液に室温で、オキサリルクロライド(0.052mL、0.54mmol)および脱水N,N−ジメチルホルムアミド(0.020mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗固体を高真空下に0.5時間乾燥させた。粗固体の脱水塩化メチレン(1.8mL)溶液に、4−フェノキシアニリン(0.034g、0.18mmol)およびトリエチルアミン(0.13mL、0.90mmol)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。シリカクロマトグラフィー(2.5%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、3−4(−(((1E)−(ジメチルアミノ)メチリジエン)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−フェニルオキシ)フェニル)ベンズアミドを白色固体として得た。MS(M+H+)502.5;C31H27N5O2の計算値−501。
3−(2−アミノキナゾリン−6−イル)−4−メチル安息香酸(0.50g、1.80mmol)およびペンタフルオロフェノール(0.36g、1.98mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(18mL)溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.38g、1.98mmol)を加えた。溶液を室温で15時間撹拌し、水(50mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカでの精製(75%酢酸エチル/ヘキサン)によって、安息香酸パーフルオロフェニル−3−(2−アミノキナゾリン−6−イル)−4−メチルを白色固体として得た。MS(MH+)446.2;C22H12F5N3O2の計算値−445。
安息香酸パーフルオロフェニル−3−(2−アミノキナゾリン−6−イル)−4−メチル(0.041g、0.092mmol)の脱水ピリジン(1.0mL)溶液に、2,4−ジフルオロアニリン(0.012mL、0.11mmol)を加えた。溶液を加熱して80℃として15時間経過させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。シリカクロマトグラフィーによる精製(2.5%メタノール/塩化メチレン)によって、3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチルベンズアミドを白色固体として得た。MS(MH+)391.0;C22H16F2N4Oの計算値:390。
2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(0.058g、0.038mL、0.21mmol)を6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)キナゾリン−2−アミン(0.050g、0.20mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に加え、混合物を室温で3時間撹拌した。トリエチルアミン(0.026g、0.036mL、0.26mmol)を加え、溶液を室温で15分間撹拌した。得られた懸濁液を濃縮して、オフホワイト固体を得た。ジクロロメタンでの磨砕および濾過によって、N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミドを白色固体として得た。MS(MH+)491.1;C24H16F6N4Oの計算値:490。
N2下にてN−(3−(2−アミノキナゾリン−6−イル)−4−メチルフェニル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(33.8mg、0.077mmol、一般法K1を用いて製造)のDMSO(3mL)溶液に、N1,N1,N3−トリメチルプロパン−1,3−ジアミン(0.013mL、0.084mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で20時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水に投入した。得られた白色沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥して、N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを白色固体として得た。MSm/z=537.2[M+H]+。C29H31F3N6Oの計算値:536.6。
段階1:4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンアミン(126mg、0.54mmol)および6−ブロモキナゾリン−2−アミン(110mg、0.49mmol)のトルエン(5mL)およびエタノール(1mL)溶液に、Pd(PPh3)4(113mg、0.10mmol)および炭酸ナトリウム(2M、水溶液、0.736mL、1.47mmol)を加えた。反応容器を窒素でパージし、80℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濃縮とそれに続くシリカゲルでのクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)によって、6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)キナゾリン−2−アミンを得た。
6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)キナゾリン−2−アミン(500mg、1.97mmol)のTHF(15mL)溶液に室温で、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(0.297mL、1.97mmol)を加えた。白色沈澱が生成する。反応液を室温で12時間撹拌し、その時点で溶媒を減圧下に除去する。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮によって標題化合物を得た。MS(m/z)=445(M+H+);C21H13F5N4Oの計算値:444.37。あるいは、HCl塩としての粗生成物を塩基性後処理を行わずに次に用いることができる。
実施例431に記載の方法と同様にして、この化合物を製造した。具体的には、封管中でN−(5−(2−アミノキナゾリン−6−イル)−2−フルオロフェニル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩(100mg、0.23mmol)のDMSO(1mL)懸濁液に、N−メチルピペラジン(0.050mL、0.45mmol)を加えた。容器にアルゴンで流し、密閉し、80℃で4時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、NaOH(2N、水溶液、2mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に溶媒を除去し、次にシリカゲルでのクロマトグラフィー(1%から10%勾配MeOH/DCM)を行って生成物を得た。MS(m/z)=525.2(M+H+);C27H24F4N6Oの計算値:524.53。
(実施例512)
6−(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン−2−アミン(0.032g、0.10mmol)、3−イソプロピル安息香酸(0.017g、0.10mmol)、HATU(0.051g、0.135mmol)、iPr2NEt(0.036mL、0.208mmol)およびCHCl3 1mLの混合物を室温で60時間撹拌し、密閉し、加熱して70℃として24時間経過させた。反応液を減圧下に濃縮して粗固体を得た。粗混合物を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水/TFA)と次に分取TLC(DCM/MeOH/濃NH4OH)によって精製して、標題化合物を得た。MS(ES+):451.0(M+H)+;C25H21F3N4Oの計算値:450.46。
(実施例513)
6−ブロモキナゾリン−4−アミン(448mg、2.0mmol)、3−アミノフェニルボロン酸(301mg、2.2mmol)、Pd(PPh3)4(115mg、0.10mmol)およびNa2CO3(1.00g、10.0mmol)に、トルエン(16mL)およびEtOH(4mL)を加えた。混合物を90℃で72時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NaClで洗浄し、6N HClで酸性とし、EtOAcで抽出した。水層をNa2CO3で中和し(pH約5)、EtOAcで逆抽出し、濃縮して、6−(3−アミノフェニル)キナゾリン−4−アミンを得た。MSm/z=237[M+1]+。C14H12N4の計算値:236.28。
60mLクエスト(Quest)容器に入れたTFP−樹脂(1.37mmol/g、4.0g、5.5mmol)に、3−トリフルオロメチル安息香酸(1.56g、8.25mmol)、DMAP(403mg、3.3mmol)を加えた。容器を4:1CH2Cl2/DMFで満たし、30分間混和した。DIC(3.8mL、25mmol)を加え、反応液を4時間混合し、排液し、Et2Oで洗い、乾燥させて、TFP結合安息香酸化合物を得た。
TFP樹脂結合3−トリフルオロメチル安息香酸(200mg)に、6−(3−アミノフェニル)キナゾリン−4−アミン(100mg、0.424mmol)のDMF(2mL)溶液を加えた。混合物を室温で48時間振盪し、濾過し、樹脂をDMF 2mLで洗浄した。濃縮後、残留物をギルソン(Gilson)逆相HPLC(0.1%TFA含有H2O/CH3CN)によって精製して、N−(3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを白色固体として得た。MSm/z=409[M+1]+。C22H15F3N4Oの計算値:408.39。
1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.018mL、0.147mmol)を6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)キナゾリン−2−アミン(35mg、0.14mmol)のベンゼン(2リットル)溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。MSm/z=384[M+H]+。C23H21N5Oの計算値:383。
Et3N(0.029mL、0.208mmol)および3−(トリフルオロメチル)フェニルカルボノクロリデート(0.028mL、0.176mmol)を、6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)キナゾリン−2−アミン(40mg、0.16mmol)のCH2Cl2(1.6mL)溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。勾配0%から10%MeOH/CH2Cl2を溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、3−(トリフルオロメチル)フェニル3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニルカーバメートを淡黄色固体として得た。MSm/z=439[M+H]+。C23H17F3N4O2の計算値:438。
3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.031mL、0.20mmol)を6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)キナゾリン−2−アミン(50mg、0.20mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、Et3N(0.05mL、0.36mmol)を加えた。混合物を濃縮し、残留物を勾配0%から5%MeOH/CH2Cl2を溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドをオフホワイト固体として得た。MSm/z=459[M+H]+。C22H17F3N4O2Sの計算値:458。
6−ブロモ−N−(2−モルホリノエチル)キナゾリン−2−アミン(84mg、0.248mmol)、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(47mg、0.311mmol)、K2CO3(55mg、0.397mmol)およびPd(dppf)Cl2(27mg、0.037mmol)を、N2雰囲気下にCH3CN(3.0mL)およびH2O(1.0mL)に取った。混合物を封管中にて60℃で3時間加熱した。冷却後、混合物をCH2Cl2に取り、H2Oで2回洗浄し、Na2SO4で脱水した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(90/10/1−DCM/MeOH/NH3)による精製によって、6−(2,6−ジメチルフェニル)−N−(2−モルホリノエチル)キナゾリン−2−アミンを淡黄色固体として得た。MSm/z=363[M+H]+;C22H26N4Oの計算値:362。
(実施例539)
実験法I1および実施例228に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(63mg、0.15mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、エチルイソシアネート(1mL)を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を分取TLC(30%アセトン/CH2Cl2)によって精製して白色固体を得て、それをMeOHで磨砕し、乾燥させて、3−(2−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを白色固体として得た。MSm/z=494[M+H]+;C26H22F3N5O2の計算値:493.49。
(実施例541)
6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)キナゾリン−2−アミン(100mg、0.40mmol)をCH2Cl2(8mL)および飽和NaHCO3(4.2mL)に取った。10分後、ホスゲン(20%トルエン溶液、0.317mL、0.60mmol)を有機層に加えた。撹拌をサイド20分間行った。混合物をCH2C12/H2O(1:1)(10mL)で希釈し、有機層をH2Oで1回洗浄し、粒状のNa2SO4脱水した。濾過および粒状Na2SO4の除去によって、1,3−ビス(3−(2−アミノキナゾリン−6−イル)−4−メチルフェニル)尿素を淡黄色固体として単離した。MSm/z=527[M+H]+;C31H26N8Oの計算値:526。
亜硝酸イソアミル(0.284mL、1.81mmol)を、3−(2−アミノキナゾリン−6−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(250mg、0.592mmol;方法D1によって製造)、CuI(113mg、0.592mmol)およびCH2I2(0.243mL、3.0mmol)のTHF(3mL)中混合物に加えた。混合物を、封管中70℃で1時間にわたってN2雰囲気下に加熱した。冷却後、混合物をEtOAc/1N HCl(1:1)50mLに投入した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水した。EtOAc/ヘキサンを溶離液とする急速なフラッシュクロマトグラフィーシリカでのによる精製と、次にCH2Cl2からの磨砕によって、標題化合物を淡黄色固体として得た。MSm/z=534[M+H]+;C23H15F3IN3Oの計算値:533。
6−ブロモ−2−ヨードキナゾリンに代えて3−(2−ヨードキナゾリン−6−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(上記段階1から)を用い、実施例725に記載の方法と同様にして3−(2−(シクロプロピルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを製造して、標題化合物を黄色固体として得た。MSm/z=463[M+H]+。C26H21F3N4Oの計算値:462。
炭酸ナトリウム(2M、1.61mL)およびトルエン/EtOH(8mL、5/1)を7−ブロモイソキノリン−3−カルボン酸エチル(450mg、1.61mmol)、N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(532mg、1.77mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(186mg、0.16mmol)に加え、N2下に加熱して80℃とした。終夜撹拌後、反応液を冷却し、濃縮した。重炭酸ナトリウム(飽和)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)による粗生成物の精製によって、7−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−イソキノリンカルボン酸エチルを黄色固体として得た。MS(m/z):375.1(M+H+)。
段階1:7−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−カルボン酸エチル(240mg、0.64mmol)のTHF/MeOH(4/1,10mL)溶液に、2M LiOH(1.60mL)を0℃で加えた。反応液を昇温させて室温とした。2時間後、反応液を2M HClで中和し、CH2Cl2/MeOHで抽出して、7−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−カルボン酸を白色固体として得た。MS(m/z)=347.1(M+H+)。
段階1:炭酸ナトリウム(2M、1.61mL)およびトルエン/EtOH(8mL、5/1)を6−ブロモイソキノリン−3−カルボン酸エチル(450mg、1.61mmol)、N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(532mg、1.77mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(186mg、0.16mmol)に加え、N2下に加熱して80℃とした。終夜撹拌後、反応液を冷却し、濃縮した。重炭酸ナトリウム(飽和)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)によって粗生成物を精製して、6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−イソキノリンカルボン酸エチルを淡黄色固体として得た。MS(m/z):375.1(M+H+)。
6−ブロモ−2−クロロキノリン(100mg、0.41mmol)および4−(2−アミノエチル)モルホリン(0.27mL、2.06mmol)のEtOH(2mL)溶液を、封管中での10分間にわたるマイクロ波照射によって加熱して160℃とした。反応液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、6−ブロモ−N−(2−モルホリノエチル)キノリン−2−アミンを得た。実施例544に記載の方法と同様にして、6−ブロモ−N−(2−モルホリノエチル)キノリン−2−アミンをN−シクロプロピル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドとカップリングさせて、標題化合物を得た。MS(m/z):431.2(M+H+);C26H30N4O2の計算値=430.24。
5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(25g、0.12mol)のNMP(25mL)溶液を、アセトアミジン塩酸塩(15.1g、0.16mol)、DIPEA(55.7mL、0.32mol)のNMP(250mL)溶液に145℃で滴下した。添加後、反応液を冷却し、水および氷を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)によって粗生成物を精製することで、7−ブロモイソキノリン−3−アミンを得た。実施例533に記載の方法と同様にして、その7−ブロモイソキノリン−3−アミンを、N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドとカップリングさせて、標題化合物を得た。MS(m/z):質量スペクトラム??(M+H+)。
2−アミノ−5−ブロモベンゾニトリル(400mg、2.03mmol)、3−ボロノ安息香酸(332mg、2.00mmol)、Pd(PPh3)4(115mg、0.100mmol)およびNa2CO3(1.1g、10.0mmol)に、CH3CN(15mL)および水(5mL)を加えた。混合物を100℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、ギルソン逆相HPLC(0.1%TFA含有H2O/CH3CN)によって精製して、4′−アミノ−3′−シアノ−1,1′−ビフェニル−3−カルボン酸を白色固体として得た。
実験法13の代表的な実施例409および410に記載の方法に従って、4′−アミノ−3′−シアノ−1,1′−ビフェニル−3−カルボン酸から4′−アミノ−3′−シアノ−N−(3−(1−メチルエチル)フェニル)−1,1′−ビフェニル−3−カルボキサミドを製造した。MSm/z=356[M+H]+。C23H21N3Oの計算値:355.44。
p−トルエンスルホニルクロライド(400mg、2.10mmol)をDMF中で20分間撹拌した後、4′−アミノ−S′−シアノ−N−(3−(1−メチルエチル)フェニル)−1,1′−ビフェニル−3−カルボキサミド(40mg、0.11mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。DMFを除去し、残留物をEtOH(3mL)に溶かしてから、NH4OH(0.30mL)を加え、加熱して約110℃として1時間経過させた。得られた混合物を濃縮し、ギルソン逆相HPLC(0.1%TFA含有H2O/CH3CN)によって精製した。生成物分画を回収し、濃縮し、遊離塩基として、3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(1−メチルエチル)フェニル)ベンズアミドを得た。MSm/z=383[M+H]+;C24H22N4の計算値:382.47。
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(0.064g、0.12mmol)およびKOt−Bu(0.040g、0.34mmol)の(0.5mL)tert−ブタノール溶液を、封管中にて加熱して100℃として、6時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、エタノール0.5mLを加えた。容器を再度密閉し、12時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAcと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、固体を得た。この取得物を超音波照射しながらジクロロメタン/ジエチルエーテルに懸濁させ、濾過して、標題化合物を白色固体として得た。MS(m/z):567.2(M+H)+;C30H33F3N5O2の計算値:566.62。
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド(0.066g、0.12mmol)、Me2NH−HCl(0.10g、1.2mmol)およびDIPEA(0.21mL、1.2mmol)のDMF(0.8mL)溶液を、封管中にて加熱して100℃として12時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、EtOAc、水および1N NaOHとの間で分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して固体を得た。この取得物について、2.0Mのメチルアミン/THF溶液0.5mLを用い、DIPEAを使用せず、DMF 0.5mLを溶媒として用いたという変更を行って、再度以前の条件を行った。3日後、反応を停止し、以前と同様にして後処理を行った。分取TLC(MC/MeOH/濃NH4OH)による精製によって、所望の生成物を黄色固体として得た。MS(m/z):566.2(M+H)+;C30H34F3N7Oの計算値:565.63。
ゲルマンらの報告(German, D.; Buchwald, S. L., Angew. Chem. Int. Ed., 42, 5993, 2003)に記載の手順と同様にして、標題化合物を製造した。38mL肉厚封管を火炎乾燥し、窒素気流下に冷却して室温とし、[PdCl2(CH3CN)2](0.0054g、0.0208mmol)、X−Phos(0.0298g、0.0625mmol)、炭酸セシウム(1.76g、5.42mmol)およびアセトニトリル(10mL)を入れた。管をアルゴン気流でパージした。4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(0.500g、2.08mmol)を加え、次に追加のアルゴンパージを行った。管を密閉し、混合物を室温で25分間撹拌した。シクロプロピルアセチレン(70重量%トルエン溶液、0.321mL、2.71mmol)を注射器で加え、次に急速なアルゴンパージを行った。管を再度密閉し、混合物を70℃で3.25時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を分液し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗褐色油状物を得た。粗油状取得物を、シリカゲルでの中圧カラムクロマトグラフィー(ISCO、レディセプ(RediSep)、5%から30%酢酸エチル/ヘキサンを用いる勾配溶離)によって精製して、4−(2−シクロプロピルエチニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを褐色油状物として得た。MS(M+H+)226.0;C12H10F3Nの計算値:225。
実施例563に記載の方法と同様にして、4−(2−フェニルエチニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを合成して、標題化合物を褐色油状物として得た。MS(M+H+)262.0;C15H10F3Nの計算値:261。
1−クロロ−2−フルオロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.25mL、8.2mmol)、K2CO3(3.44g、24.6mmol)、N1,N1,N3−トリメチルプロパン−1,3−ジアミン(1.26mL、8.61mmol)およびTHFの不均一混合物を室温で45分間撹拌した。THFを減圧下に除去し、EtOAc(50mL)中で再生させた。有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、脱水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。その濃縮油状物をEtOH(20mL)に取り、それにラネーニッケル(湿重量2.5g、洗浄)を加えた。還元をモニタリングし、1時間後に追加のラネーニッケル(湿重量3.8g、洗浄)を加えた。反応液をさらに30分間撹拌し、セライトで濾過し、EtOH(10mL)で洗浄し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶離0%から25%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、6−クロロ−N1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを黄色油状物として得た。MSm/z=310.1[M+H]+。C13H19ClF3N3の計算値:309.8。
2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロライド(500mg、1.73mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、N1,N1,N3−トリメチルプロパン−1,3−ジアミン(0.26mL、1.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20分間撹拌した。CH2Cl2(30mL)で希釈し、有機層を9%Na2CO3水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して白色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MSm/z=370.1[M+H]+。C13H18F3N3O4Sの計算値:369.4。
アルゴンバージしたN−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−メチル−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(255mg、0.69mmol)のEtOH(10mL)溶液に、Pd/C(73mg、0.069mmol、10%)を加えた。反応混合物をH2ガス雰囲気下に置き、2時間撹拌した。反応混合物をアルゴンでパージし、セライトで濾過した。反応液をEtOH(10mL)で洗浄し、減圧下に濃縮して、2−アミノ−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドを暗色油状物として得た。MSm/z=340.1[M+H]+。C13H20F3N3O2Sの計算値:339.4。
塩化チオニル(30mL)および3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(10g)の溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン(10mL)で処理し、そのトルエンを減圧下に除去して、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドを得た。
アルゴンパージした(4−メチルピペラジン−1−イル(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル)フェニル)−メタノン(1.03g、3.25mmol)の溶液に、Pd/C(344mg、0.32mmol、10%)を加えた。混合物をH2雰囲気下に5時間置いた。反応液をアルゴンでパージし、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=288.1[M+H]+。C13H16F3N3Oの計算値:287.3。
LAH(1.84g、48.5mmol)のTHF(50mL)溶液に室温で、(4−メチルピペラジン−1−イル)(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル)フェニル)−メタノン(1.54g、4.85mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を5時間還流させた。反応混合物を冷却して0℃とし、その時点で水(1.84mL)、15%NaOH水溶液(1.84mL)および水(3.68mL)をその順に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から25%MeOH/CH2Cl2、勾配溶離)によって精製して、3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを無色油状物として得た。MSm/z=275.1[M+H]+。C13H18F3N3の計算値:273.3。
PCT特許公開WO2003062241(″Preparation of Fused Succinimides as Modulators of Nuclear Hormone Receptor Function″, Salvati, Mark E. et al.)に記載の方法と同様にして、4−クロロ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを製造した。MSm/z=210。C9H10F3NOの計算値:210。
NaHCO3(3.9g、48mmol)、1−フルオロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチルベンゼン(4.0g、19mmol)および3−ジメチルアミノ−1−プロパノール(2.5mL、21mmol)の脱水THF(38mL)懸濁液を、還流冷却管を用いて窒素下に12時間加熱した。混合物をフリット漏斗で濾過してフラスコ中に入れた。溶液を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド(2.4g、21mmol)で処理したところ、橙赤色溶液となった。溶液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、得られた褐色油状物を飽和NaHCO3水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。水層を塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MC/MeOH/濃NH4OH)によって精製して、所望の化合物を橙赤色油状物として得た。MS(m/z):293.1(M+H)+。C12H15F3N2O3の計算値:292.25。
窒素下に、2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(1.6g、5.5mmol)に、Pd/C(10%、0.58g)を加えた。メタノール(18mL)を注射器で加え、H2ガスを導入し、混合物をH2雰囲気下に高撹拌した。23時間後、混合物をセライトで濾過し、濃縮して、標題化合物を明褐色固体として得た。MS(m/z):263(M+H)+。C12H17F3N2O3の計算値:262.27。
窒素下にて、4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(5.0g、26mmol)、NaBH3CN(3.3g、53mmol)、AcOH(7.5mL、132mmol)のMeOH(130mL)中混合物に0℃で、ホルムアルデヒド(37重量%水溶液、5.3mL)をMeOH 15mL中の溶液として、均圧式の漏斗を用いて15分間かけてゆっくり滴下した。得られた透明溶液を昇温させて室温とし、約60時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液20mLを加えることで反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、水およびEtOAcを加えた。有機層を除去し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して濁った油状物を得て、それを塩化メチレンに溶かし、フリット漏斗で濾過した。溶媒を除去してロウ状固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(MC/MeOH/濃NH4OH)によって精製した。得られた取得物をジエチルエーテルに溶かし、冷却して0℃とし、4N HClのジオキサン溶液20mLで処理した。溶媒を真空下に除去して、所望の生成物を白色固体として得た。MS(m/z):219.1(M+H)+。C14H22N2の計算値:218.34。
1−ベンジル−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン・2塩酸塩(6.7g、23mmol)に、アルゴン下にてPd/C(10%、2.4g)を加えた。メタノール(100mL)を注射器で加え、H2ガスを導入し、混合物をH2雰囲気下に高撹拌した。48時間後、混合物に窒素を流し、セライトで濾過し、濃縮して、原料およびN,N−ジメチルピペリジン−4−アミン・2塩酸塩の混合物を白色固体として得た。この固体を1−フルオロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(3.2mL、22.9mmol)、トリエチルアミン(12.7mL、92mmol)および脱水THF 50mLで処理した。混合物を水冷還流冷却管を用いて加熱して75℃として12時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、フリット漏斗で濾過し、濃縮して橙赤色油状物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MC/MeOH/濃NH4OH)によって精製して、所望の生成物を橙赤色油状物として得た。MS(m/z):318.1(M+H)+。C14H18F3N3O2の計算値:317.31。
N,N−ジメチル−1−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−アミン(3.4g、11mmol)に、窒素下にてPd/C(10%、0.57g)を加えた。メタノール(25mL)を注射器で加え、H2ガスを導入し、混合物をH2雰囲気下に高撹拌した。96時間後、混合物に窒素を流し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物について再度反応条件を行った。12時間後、反応液に窒素を流し、セライトで濾過し、濃縮した。得られた固体をメタノールで10回磨砕して、標題化合物をピンク固体として得た。MS(m/z):288.2(M+H)+。C14H20F3N3の計算値:287.32。
明黄色の3−アミノピペリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(0.52g、2.6mmol)の(25mL)MeOH溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム(0.33g、5.2mmol)、AcOH(0.74mL、13mmol)およびホルムアルデヒド(37重量%水溶液、1.0mL)を加えた。約12時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mLを加えることによって反応停止した。揮発性有機溶媒を真空下に除去し、水およびEtOAcを加えた。有機層を除去し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。取得物を0℃にて4N HClのジオキサン溶液4mLで処理した。2時間後、溶液を減圧下に濃縮して明黄色固体を得た。この固体を1−フルオロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.37mL、2.6mmol)、重炭酸ナトリウム(1.0g、13mmol)および脱水THF 5mLで処理した。混合物を、水冷還流冷却管を用いて加熱して75℃として12時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、所望の生成物を橙赤色油状物として得た。MS(m/z):318.0(M+H)+。C14H18F3N3O2の計算値:317.31。
実施例589段階3と同様にして、メタノール10mL中のPd/C(10%、0.27g)で(S)−N,N−ジメチル−1−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−3−アミン(0.82g、2.6mmol)を還元して、標題化合物を橙赤色−赤色油状物として得た。MS(m/z):288.2(M+H)+。C14H20F3N3の計算値:287.32。
ピリジン−3−イルボロン酸(0.99g、8.1mmol)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(1.2mL、8.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.28g、0.24mmol)、炭酸ナトリウム(2.0M水溶液、8.0mL、16mmol)、エタノール4mLおよびトルエン20mLの混合物を、水冷還流冷却管を用いて窒素下に加熱して90℃とした。12時間後、混合物を冷却して室温とし、EtOAcと1N NaOHとの間で分配した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得て、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物をロウ状橙赤色固体として得た。MS(m/z):269.0(M+H)+。C12H7F3N2O2の計算値:268.19。
橙赤色の3−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン(1.4g、5.2mmol)のアセトン(2mL)およびベンゼン(1mL)溶液に、ヨウ化メチル(1.0mL、16mmol)を加えた。溶液を5日間放置し、減圧下に濃縮して橙赤色固体を得た。この取得物の一部を水素雰囲気下にMeOH 5mL中の酸化白金(IV)(0.11g、0.49mmol)で約24時間処理した。反応液に窒素を流し、セライトで濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(MC/MeOH/濃NH4OH)によって、所望の生成物を得た。MS(m/z):259.0(M+H)+。C13H17F3N2の計算値:258.28。
係属中の米国特許出願第60/569193号の実施例58に記載の方法と同様にして、標題化合物を合成した。MS(m/z):233.1(M+H)+。C11H15F3N2の計算値:232.25。
係属中の米国特許出願第60/569193号の実施例55に記載の方法と同様にして、標題化合物を合成した。MS(m/z):205.1(M+H)+。C9H11F3N2の計算値:204.19。
係属中の米国特許出願第60/569193号の実施例55に記載の方法と同様にして、標題化合物を合成した。MS(ES+):276.1(M+H)+。C13H20F3N3の計算値−275.31。
N−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−N,N′,N′−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミン(実施例619段階1)(0.54g、1.7mmol)のEtOH(20mL)溶液に、SnCl2(0.51g、2.67mmol)を加えた。混合物を密閉し、加熱して80℃として12時間経過させた。追加のSnCl2(0.51g、2.67mmol)を加え、加熱を12時間続けた。反応液を冷却して室温とし、EtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に投入した。混合物をセライトで濾過し、有機層を除去した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、濁った油状物を得た。この取得物を、90/10/1ジクロロメタン/MeOH/濃NH4OHを用いてシリカゲルで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を赤色油状物として得た。MS(ES+):285.9(M)+。C12H20BrN3の計算値−286.21。
文献(J. Chem. Soc. Perkintrans., 2, 1339, 2000)に記載の手順と同様にして、標題化合物を製造した。NH4OAc(38.54g、500mmol)を1−(チアゾール−2−イル)エタノン(5.0g、39.3mmol)のMeOH(100mL)溶液に加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。NaCNBH4(1.76g、200mmol)を加え、混合物を4日間撹拌した。6N HCl 30mLを滴下したところ、固体沈澱が生成した。白色固体を濾過によって単離し、H2Oに取り、Et2Oで洗浄した。水溶液をNaOHでpH約10の塩基性とし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水した。5%MeOH/CH2Cl2を溶離液とするシリカクロマトグラフィーによる精製によって、1−(チアゾール−2−イル)エタンアミンを得た。
2,5−ジクロロニトロベンゼン(3.0g、16mmol)に、N1,N1,N3−トリメチルプロパン−1,3−ジアミン(2.2g、19mmol)を加えた。混合物を室温で2.5日間撹拌し、0.01N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、水層をNa2CO3で塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、4−クロロ−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミンを橙赤色油状物として得た。MSm/z=272[M+1]+。C12H18ClN3O2の計算値:271.75。
4−クロロ−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミン(4.0g、15mmol)のEtOH(80mL)および水(10mL)溶液に、ラネーNi(10g)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、セライト層で濾過し、濃縮して、4−クロロ−N1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを深赤色油状物として得た。MSm/z=242[M+1]+。C12H20ClN3の計算値:241.77。
3−アミノ−4−デューテロメトキシ(−d 3 )ベンゾトリフルオリドの合成
丸底フラスコに0℃で、4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(10g、45.46mmol)およびN,N,N′−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミン(6.99mL、47.73mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。反応液をEtOAcに抽出し、飽和NaHCO3水溶液で1回、水で2回洗浄し、Mg2SO4で脱水した。有機層を濾過し、濃縮して、標題化合物を明橙赤色固体として得た。
圧力容器に、2−シクロプロピル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(900mg、5.36mmol)、リン酸カリウム(3.0g、14.42mmol)および水0.82mLを加えた。室温で15分間撹拌後、N−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−N,N′,N′−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミン(段階1、1.30g、4.12mmol)、酢酸パラジウム(92mg、0.412mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(231mg、0.824mmol)およびトルエン21mLを加えた。反応液を密閉し、80℃で19時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、EtOAcで反応停止し、水で抽出し、ブラインで1回洗浄し、Mg2SO4で脱水した。粗混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を暗赤色−褐色油状物として得た。MS(M+H+)=278;C15H23N3O2の計算値=277.36。
4−シクロプロピル−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミン(段階2、600mg、2.16mmol)をMeOH 22mLに溶かした。パラジウム(115mg、0.108mmol、10重量%炭素担持品)を加え、水素の入った風船を挿入し、反応液を室温で18時間撹拌した。溶液をセライト層で濾過し、濃縮して、標題化合物を粘稠赤−褐色油状物を得た。MS(M+H+)=248;C15H25N3の計算値=247.38。
1−ブロモ−3−クロロプロパン(65.6g、0.417mol)およびピペリジン(62mL、0.625mol)の脱水THF(200mL)中混合物を、24時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、濾過して固体を除去した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた残留物を2N HClに取り、酢酸エチルで2回洗浄した。水層を2N NaOHでpH14の塩基性とした。化合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を黄色様油状物として得た。
オーバーヘッド攪拌機を取り付けた三頸フラスコ中にて、1−(3−クロロプロピル)ピペリジン(49.8g、0.308mol)、4−ニトロフェノール(42.8g、0.308mol)および炭酸カリウム(212g、1.53mol)の脱水DMF(200mL)中混合物を加熱して94℃とし、18時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水2リットルで希釈した。有機層を酢酸エチルに取り、2N水酸化ナトリウムで2回、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色様油状物として得た。
1−[3−(4−ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン(15.5g、58.6mmol)および10%Pd/C(12.5g)のEtOH(150mL)中混合物を、H2風船下に置いた。混合物を18時間撹拌した。触媒を吸引濾過によって除去し、有機層を濃縮して、標題化合物を黄色様油状物として得た。MS(m/z)=235.2(M+H+);C14H22N2Oの計算値=234.34。
アセトニトリル(100mL)に溶かした4−ニトロフェノール(10g、72mmol)の溶液に、炭酸カリウム(24.9g、180mmol)および1−ブロモ−3−クロロプロパン(113.2g、720mmol)を入れた。混合物を加熱し、終夜還流撹拌した。反応液を冷却して室温とし、固体を濾去し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
1−(3−クロロプロポキシ)−4−ニトロベンゼン(2g、9.27mmol)、炭酸カリウム(7.69g、46.4mmol)およびアセトニトリル(15mL)の混合物を調製し、管中で撹拌した。その溶液を撹拌したものに、ジメチルアミン塩酸塩(3.78g、46.4mmol)を一気に加えた。管を密閉し、混合物を撹拌しながら、80℃で終夜加熱した。混合物を十分に冷却してから、圧力管を開け、水およびジクロロメタンを加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を脱水し、溶媒留去して標題生成物を得た。
4−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ニトロベンゼン(4.4g、19.6mmol)を、エタノール(50mL)中にてPd(10%C担持品、0.4g)で16時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を褐色油状物として得た。MS(m/z)=195.3(M+H+);C11H18N2Oの計算値=194.28。
4−メトキシフェノール(2g、16mmol)を脱水ピリジン(6.5mL)に溶かし、窒素雰囲気下に0℃で冷却しながら撹拌した。無水酢酸(7.5mL、80mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、それを16時間撹拌した。反応液を氷浴で冷却してから、氷で反応停止した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を2M HClで2回、次に飽和硫酸銅水溶液で洗浄して、残留ピリジンを除去した。有機抽出液をさらに5M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して透明油状物を得て、それを結晶化させて標題化合物を白色固体として得た。
酢酸4−メトキシフェニル(2.37g、14.3mmol)を氷酢酸(4mL)に溶かし、冷却して5〜10℃とした。氷酢酸(1.3mL)、発煙硝酸(0.9mL)および無水酢酸(1.3mL)の混合物を冷却したものを滴下しながら、温度を徐々に上昇させて25℃とした。反応液を1時間撹拌し、氷で反応停止し、水で希釈した。得られた沈澱を濾過によって単離し、水で洗い、真空乾燥して、標題化合物を微細結晶性黄色固体として得た。
酢酸4−メトキシ−3−ニトロフェニル(2.46g、11.7mmol)を脱水エタノール(80mL)に溶かし、ナトリウムエトキシド(1.19g、17.5mmol)を加えた。反応液を室温で0.5時間撹拌した。暗赤色溶液を2M HClで酸性とし、減圧下に濃縮した。残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を2M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を黄色固体として得た。
4−メトキシ−3−ニトロフェノール(0.8g、4.7mmol)をアセトニトリル(13mL)に溶かした。炭酸カリウム(1.63g、11.8mmol)を加え、次に1−ブロモ−2−クロロエタン(3.93mL、47.2mmol)を加えた。反応液を加熱し、20時間還流撹拌した。反応液を冷却して室温とし、固体を濾去し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
4−(2−クロロエトキシ)−1−メトキシ−2−ニトロベンゼン(0.15g、0.67mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶かした。過剰のジエチルアミン(1.5mL、17.7mmol)を加え、反応液をマイクロ波で加熱して(T=120℃、40分間)、変換を完了させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、5M水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。MS実測値:239(M+H+);計算値___。
N,N−ジエチル−2−(4−メトキシ−3−ニトロフェノキシ)エチルアミン(0.29g、1.1mmol)を、エタノール(5mL)中にてPd(5%C担持品、湿50%、0.12g)で16時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を赤色油状物として得た。MS(m/z)=239(M+H+);C13H22N2O2の計算値=238.33。
段階1:4−フルオロ−2−メトキシニトロベンゼン
5−フルオロ−2−ニトロフェノール(6g、38.2mmol)を脱水DMF(20mL)に溶かした。炭酸カリウム(5.3g、38.2mmol)を加え、次にヨウ化メチル(2.28mL、38.2mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、ジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を1M水酸化ナトリウムで3回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去することで標題化合物を黄色油状物として得て、それは静置していると固化した。
4−フルオロ−2−メトキシニトロベンゼン(4.68g、27.4mmol)を5M水酸化カリウム溶液(50mL)に懸濁させ、加熱して90℃として5時間経過させた。赤色溶液を冷却して室温とし、1M HClでpH6の酸性とした。その水溶液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒除去し、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)による精製を行って、標題化合物を黄色固体として得た。
3−メトキシ−4−ニトロフェノール(0.6g、3.6mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶かした。炭酸カリウム(1.3g、9.1mmol)を加え、次に1−ブロモ−2−クロロエタン(5.1g、35.5mmol)を加えた。反応液を密閉圧力管中にて80℃で20時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、固体を濾去し、減圧下に溶媒留去した。残留物を酢酸エチルに取り、1M水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去によって、標題化合物を黄色固体として得た。
4−(2−クロロエトキシ)−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(0.22g、0.9mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶かした。ジエチルアミン(0.14mL、2.6mmol)および炭酸カリウム(0.31g、2.2mmol)を加え、反応液を密閉圧力管中にて加熱して80℃とし、20時間経過させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1M水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を褐色油状物として得た。
N,N−ジエチル−2−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)エチルアミン(140mg、0.5mmol)を、エタノール(5mL)中にてPd(5%C担持品、湿50%、40mg)で16時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を褐色油状物として得た。MS(m/z)=239(M+H+);C13H22N2O2の計算値=238.33。
1−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(7.00g、33.48mmol)のTHF(250mL)溶液に室温で、チオモルホリン(3.45g、33.48mmol)および重炭酸ナトリウム(3.66g、43.52mmol)を加えた。容器を窒素でパージし、室温で48時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、混合物を酢酸エチルに取り、濾過した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮によって、標題化合物を明橙赤色固体として得た。MSm/z:293.1(M+H+);計算MW=292.28。
4−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)チオモルホリン(2.0g、6.84mmol)のメタノール(60mL)および水(15mL)溶液に、NaIO4(1.61g、7.53mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、その時点でそれを濾過して、白色固体沈澱を除去した。濃縮によって、標題化合物を橙赤色固体として得た。MSm/z:309(M+H+);計算MW=308.28。
4−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)チオモルホリンのスルホキシド(170mg、0.55mmol)のメタノール(50mL)溶液に、KMNO4(96mg、0.61mmol)を加えた。反応液を室温で15分間撹拌し、飽和重硫酸ナトリウム水溶液(20mL)を加えることで反応停止した。反応液を濾過し、濃縮して、スルホン生成物を得た。MSm/z:325(M+H+);計算MW=324.28。
段階1:4−メトキシ−3−ニトロ安息香酸(10.0g、0.051mol)および塩化チオニル(10.0g、0.051mol)を一緒に24時間還流させた。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。得られたオフホワイト固体を次の段階で用いた。
2,3,4−トリメトキシ安息香酸(4.7g、22mmol)およびNaOAc(5.5g、40mmol)のAcOH(35mL)溶液に、臭素(1.5mL、29mmol)のAcOH(35mL)溶液を加えた。反応液が赤色変し、それは急速に退色した。混合物を加熱して80℃として1時間経過させ、その時点でそれを冷却して室温とした。取得物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を除去し、水層をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得て、それは静置していると固化した。取得物をジエチルエーテルおよびヘキサンに溶かした。体積を1/2まで濃縮すると白色固体が沈澱し、濾過によって標題化合物を白色固体として得た。MSm/z:293(M+H+);C10H11BrO5の計算値:396.5。
5−ヨードサリチル酸(10.0g、38mmol)のアセトン(189mL)溶液に、炭酸カリウム(23g、169mmol)を加えた。混合物を冷却して0℃とし、硫酸ジメチル(7.7mL、80mmol)を加えた。混合物を終夜加熱還流し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcと水との間で分配し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。この取得物をヘキサンとともに加熱し、60時間放置したところ、結晶が生成した。濾過によって、標題化合物を白色針状物として得た。MS(ES+):292.9(M+H)+。C9H9IO3の計算値:292.07。
5−ヨード−2−メトキシ安息香酸メチル(6.0g、21mmol)ならびにMeOHおよび1N NaOH各23mLの混合物を、水冷還流冷却管を用いて加熱して90℃として2時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、水100mLを加え、溶液を6N HClでpH1に調節した。濃厚白色沈澱が生成し、それを濾過によって回収して、標題化合物を白色固体として得た。MS(ES+):278.9(M+H)+。C8H7IO3の計算値:278.04。
5−クロロ−2−ヒドロキシニコチン酸(2.0g、12mmol)および炭酸セシウム(8.2g、26mmol)のDMF(50mL)懸濁液に、MeI(1.6mL、26mmol)を加えた。反応液を約12時間撹拌した。濁った黄色混合物をEtOAc/水に加えた。有機層を除去し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、橙赤色−黄色固体を得た。その取得物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機層を1N HClで2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を橙赤色固体として得た、MS(ES+):202.0(M+H)+。C8H8ClNO3の計算値:201.61。
5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(0.36g、1.8mmol)ならびにMeOHおよび1N NaOH各2.0mLの混合物を封管中にて加熱して80℃として1時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、メタノールを窒素気流によって除去した。水(2mL)を加え、溶液を6N HClでpH1に調節した。濃厚白色沈澱が生成し、それを水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を除去し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、橙赤色−黄色固体を得た。その取得物を1N HClとEtOAcとの間で分配した。有機層を1N HClで2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を明橙赤色固体として得た。MS(ES+):188.0(M+H)+。C7H6ClNO3の計算値:187.58。
3−ヨード−4−メチルアニリン(5.0g、21.45mmol)のDMSO(60mL)溶液に、ビス−ピナコールボラン(6.0g、23.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(471mg、0.64mmol)および酢酸カリウム(6.32g、64.36mmol)を加えた。反応容器を窒素でパージし、80℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、混合物を酢酸エチルに取った。得られた懸濁液を濾過し、その固体を酢酸エチルで数回洗浄した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮後、混合物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー(0%から5%MeOH/CH2Cl2勾配)を行って、標題化合物を得た。MS(m/z)=234(M+H+);C13H20BNO2の計算値:233.12。
オキサリルクロライド(1.739g、1.20mL、13.7mmol)を、3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(0.600mg、2.74mmol)およびジクロロメタン(9mL)の溶液に滴下した。N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、無色溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮して、3−ブロモ−4−フルオロベンゾイルクロライドをオフホワイト固体として得て、それを生成せずに直接用いた。
2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(0.515g、0.37mL、2.88mmol)を、3−ブロモ−4−フルオロベンゾイルクロライド(0.650g、2.74mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。トリエチルアミン(0.360g、0.50mL、3.56mmol)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、明黄色固体を得た。ジクロロメタンでの磨砕および濾過によって、3−ブロモ−4−フルオロ−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを白色固体として得た。MS(M−1)377.9;C14H7BrF5NOの計算値:379。
実施例634に記載の手順に従って、3−ブロモ−4−フルオロ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを3−トリフルオロメチルアニリンおよび3−ブロモ−4−フルオロベンゾイルクロライドから合成して、標題化合物を白色固体として得た。MS(M−1)360.0;C14H8BrF4NOの計算値:361。
実施例634に記載の手順に従って、3−ブロモ−N−(5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)−4−フルオロベンズアミドを5−tert−ブチル−o−アニシジンおよび3−ブロモ−4−フルオロベンゾイルクロライドから合成して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。MS(MH+)380.0;C18H19BrFNO2の計算値:379。
3−ブロモ−4−フルオロベンゾイルクロライドの合成についての実施例634に記載の手順に従って、3−ブロモ−4−クロロベンゾイルクロライドを3−ブロモ−4−クロロ安息香酸から製造した。
実施例634段階2に記載の手順に従って、3−ブロモ−N−(5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)−4−クロロベンズアミドを5−tert−ブチル−o−アニシジンおよび3−ブロモ−4−クロロベンゾイルクロライドから合成した。3−ブロモ−N−(5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)−4−クロロベンズアミドをオフホワイト固体として得た。MS(M−1)394.0;C18H19BrClNO2の計算値:395。
実施例634に記載の手順に従って、3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンおよび3−ブロモ−4−クロロベンゾイルクロライドから合成した。3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを赤色−橙赤色固体として得た。MS(M−1)393.9;C14H7BrClF4NOの計算値:395。
3−ブロモ−4−フルオロベンゾイルクロライドの合成についての実施例634に記載の手順に従って、4−クロロ−3−ヨードベンゾイルクロライドを4−クロロ−3−ヨード安息香酸から製造した。
実施例634に記載の手順に従って、4−クロロ−3−ヨード−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを2−メチル−3−(トリフルオロメチル)アニリンおよび4−クロロ−3−ヨードベンゾイルクロライドから合成した。4−クロロ−3−ヨード−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを白色固体として得た。MS(M−1)437.8;C15H10ClF3INOの計算値:439。
実施例634に記載の手順に従って、4−クロロ−3−ヨード−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンズアミドを3−(トリフルオロメトキシ)アニリンおよび4−クロロ−3−ヨードベンゾイルクロライドから合成して、標題化合物を白色固体として得た。MS(M−1)439.8;C14H8ClF3INO2の計算値:441。
キナゾリン−2,6−ジアミン(5.0g、30.9mmol、実施例744参照)をメタンスルホン酸溶液(82mL、2M水溶液)に0℃で溶かして、橙赤色溶液を得た。亜硝酸ナトリウム(2.3g、34.0mmol)の水(10mL)溶液を、滴下漏斗によって15分間かけてゆっくり滴下した。得られた橙赤色/褐色溶液を30分間撹拌し、暗紫色のCuBr(4.9g、34mmol)の48%HBr(82mL)溶液に0℃でゆっくり注いだ。得られた白色沈澱を含む紫色混合物を30分間撹拌し、その時点で還流冷却管を取り付け、混合物を加熱して70℃として1時間経過させた。得られた均一な黒−紫色溶液を冷却して室温とし、1リットルの三角フラスコに移し入れた。0℃で撹拌しながら、溶液を濃水酸化アンモニウム(約250mL)で塩基性としたところ、微細な黄色沈澱が生成した。混合物を濾紙コーンで濾過し、得られた橙赤色−黄色固体を別の1リットル三角フラスコ中で1N HCl 300mLで洗浄して、橙赤色溶液を得た。濾液を濃水酸化アンモニウムでpH9〜10の塩基性としたところ、黄色沈澱が生成した。混合物を酢酸エチルで抽出し(700mLで8回)、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色粉末を得た。この取得物を、下記の手順によってさらに精製した。すなわち、固体取得物およびエタノール500mLを加熱して75℃とした。水400mLを加え、混合物を再度加熱して75℃とした。得られた混合物を放冷して室温とし、0℃で終夜保持した。得られた混合物を0.45ミクロンの膜で濾過し、固体をエタノールおよびジエチルエーテル各50mLで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色粉末として得た。
段階1:N−(6−ブロモキナゾリン−2−イル)ホルムアミドの合成
HOAc11mLおよびギ酸5.5mLの混合物を、水冷還流冷却管を用いて加熱して55℃とし、2時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、6−ブロモキナゾリン−2−アミン(2.0g、8.9mmol)を加えて、橙赤色混合物を得た。時間が経過すると、反応液が明黄色となり、濃厚沈澱で生成した。4日後、混合物をジエチルエーテル30mLで希釈し、濾過した。固体をジエチルエーテル、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を明黄色固体として得た。MS(m/z):251.9(M+H+);C9H6BrN3Oの計算値−252.00。
N−(6−ブロモキナゾリン−2−イル)ホルムアミド(1.9g、7.5mmol)のDMF中スラリーに0℃で、NaH(鉱油中60%品、0.38g、8.3mmol)を加えた。1時間後、MeI(0.93mL、15mmol)を加え、反応液を昇温させて室温とした。2時間後、追加量のNaH(0.050g、1.3mmol)を加えた。1時間後、均一橙赤色反応液を減圧下に濃縮して、橙赤色固体を得た。この取得物を6N HCl 50mLで処理し、水冷還流冷却管を用いて加熱して100℃として3時間経過させた。追加の6N HCl 50mLを加え、加熱を1時間続けた。反応液を冷却して室温としたところ、沈澱が生成した。12時間後、混合物を濾過し、沈澱を回収した。取得物を熱6N HClから再結晶して、所望の生成物を明黄色固体として得た。MS(m/z):237.9(M+H+);C9H8BrN3の計算値:238.08。
メチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用い、THFに代えてイソプロピルアルコールを用いて、実施例723の製造について用いた別法に従って、6−ブロモ−N−シクロプロピルキナゾリン−2−アミンを製造した。この方法によって、標題化合物を淡黄色固体として得た。MSm/z=264[M+H]+;C11H10BrN3の計算値:264。
トリフルオロ酢酸(0.089mL)を、6−ブロモ−2−ヨードキナゾリン(155mg、0.462mmol)および4−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)ベンゼンアミン(112mg、0.508mmol;PCT特許出願WO03/018021に記載の方法E、FおよびGに従って製造)のIPA溶液に加えた。混合物を封管中にて80℃で14時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、MeOH/CH2Cl2を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を黄色固体として単離した。MSm/z=441[M+H]+、442[M+H]+;C22H25BrN4Oの計算値:441。
1−メチルピペリジン−4−アミン(170mg、1.5mmol)のTHF(8mL)溶液に、NaH(60%鉱油中分散品60mg、1.5mmol)を加えた。室温で10分後、6−ブロモ−2−ヨードキナゾリンを直ちに加えた。2時間後、反応混合物を1N HClで反応停止した。Et3N 0.4mLを加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出液をH2Oで2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。MeOH/CH2Cl2を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を淡黄色固体として単離した。MSm/z=321[M]+、322[M+H]+;C14H17BrN4の計算値:321。
p−トルエンスルホニルクロライド(29g、152mmol)のDMF(200mL)溶液を20分間撹拌後、2−アミノ−5−ブロモベンゾニトリル(20g、101mmol)を少量ずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、粗(E)−N′−(4−ブロモ−2−シアノフェニル)−N,N−ジメチルホルムアミジンを、精製せずに次の段階に用いた。
粗(E)−N′−(4−ブロモ−2−シアノフェニル)−N,N−ジメチルホルムアミジン(25.4g、101mmol)に、EtOH(150mL)およびNH4OH(20mL)を加えた。混合物を1時間還流撹拌した。得られた固体を濾過し、EtOHおよびEt2Oで洗浄し、乾燥させて、6−ブロモキナゾリン−4−アミンを得た。MSm/z=224、226[M、M+2]+。C8H6BrN3の計算値:224.06。
2−フルオロニコチンアルデヒド(1.00g、8.0mmol)、炭酸グアニジン(2.02g、11.2mmol)およびK2CO3(1.55g、11.2mmol)に、CH3CN(31mL)を加えた。混合物を21時間撹拌還流し、濃縮した。得られた固体を水およびEt2Oで洗浄し、乾燥させて、ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−アミンを明褐色固体として得た。MSm/z=147[M+H]+。C7H6N4の計算値:146.15。
ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(560mg、3.83mmol)の酢酸(10mL)溶液に、臭素(0.39mL、7.66mmol)を加えた。反応液を110℃で18時間撹拌し、冷却し、飽和NaHCO3で反応停止し、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲル層を通すことで精製して(10%MeOH/CH2Cl2)、6−ブロモピリド[2,3−d]ピリミジン−2−アミンを橙赤色様固体として得た。MSm/z=225[M+H]+。C7H5BrN4の計算値:225.05。
再密閉可能な管にPd2(dba)3(0.014g、0.016mmol)、(o−ビフェニル)Pcy2(0.017g、0.047mmol)およびジオキサン4mLを入れた。管にアルゴンを流し、密閉した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。この混合物に、6−ブロモ−N−メチルナフタレン−2−アミン(0.18g、0.8mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.24g、1.0mmol)および酢酸カリウム(0.125g、1.3mmol)を加えた。管に再度アルゴンを流し、密閉した反応混合物を80℃で18時間撹拌した。褐色混合物を冷却し、セライト層で濾過した。シリカクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、5%から50%)を用いて精製を行って、N−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミンを得た。MSm/z=286.2;C15H20BN3O2の計算値:285。
5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(26.8g、0.129mol、1.0当量)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(34.5g、0.136mol、1.05当量)、KOAc(38g、0.387mol、3.0当量)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(3.17g、3.9mmol、0.03当量)およびDMSO(200mL)を加えた。混合物を80℃で5時間加熱し、冷却して室温とし、水(300mL)を加えることで反応停止した。混合物をEtOAcで抽出し(200mLで2回)、合わせた抽出液を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水した。混合物を濾過して、固体を除去し、濃縮して黒色油状物を得て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。所望の分画を合わせ、濃縮して、ロウ状固体である2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒドを得た。MSm/z=251[M+H]+;C13H16BFO3の計算値:250.12。
2−アミノ−6−ブロモキナゾリン(30.0g、0.134mol、1.0当量)、ジヨードメタン(179.5g、0.67mol、5.0当量)、Cu(I)I(26.0g、0.134mol、1.0当量)およびTHF(500mL)の混合物を加熱し(70℃)、それに亜硝酸イソアミル(49.0g、0.402mol、3.0当量)を20分間かけて滴下漏斗で加えた。混合物を1.5時間加熱還流し(浴温90℃)、冷却して室温とした。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、セライト層で濾過して固体を除去した。その固体をEtOAc(500mL)で洗浄し、濃縮して乾固させた。残留物をアセトン(100mL)で磨砕し、ヘキサン(300mL)で希釈し、黄褐色固体を真空濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した。その固体を乾燥させて、6−ブロモ−2−ヨードキナゾリンを得た。MSm/z=335、337[M+H]+;C8H5BrIN2の計算値:334.86、336.86。
炭酸グアニジン(223g、1.25mol、1.4当量)、2−フルオロ−5−ニトロベンズアルデヒド(151g、0.89mol、1.0当量)、K2CO3(171g、1.25mol、1.4当量)およびアセトニトリル(1.5リットル)の混合物を撹拌し、それを加熱マントルで加熱還流した。混合物を8時間還流に維持し、その時点でリアクターの溶媒留去を開始した。このようにして、混合物を濃縮して約1/2体積とし(700mLを回収)−マントルを外し、反応液を放冷して70℃以下とした。この時点で、6N HCl(850mL)を加えることで反応停止し、それによって混合物のpHはpH1以下となった。混合物を濾過して固体を除去し、それを1N HCl(100mL)および水(200mL)で洗浄した。濾液を暗褐色有機層(約200mL)と明橙赤色水溶液層(約2リットル)に分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出し(150mLで2回)、濾紙で濾過した。水系濾液を、6N NaOH(150mL)を少量ずつ加えることで中和し、それによって生成物の沈澱が誘発され、混合物のpHがpH9〜10となった。生成物を減圧濾過によって単離し、水(100mL)およびEt2O(100mLで2回)で洗浄した。マスタードイエロー粉末を減圧下に乾燥させて恒量とすることで、2−アミノ−6−ニトロキナゾリンを得た。MSm/z=191[M+H]+;C8H6N4O2の計算値:190.05。
2−アミノ−6−ニトロキナゾリン(69.5g、0.37mol、1.0当量)、10%Pd/C(50重量%H2O、19.44g、0.025当量のPd)および1:1EtOAc/MeOH(800mL)の混合物を、水素ガス風船下に室温で7時間撹拌した。風船は必要に応じて再充填して、反応において十分なH2を維持した。7時間後、緑色様−黒色混合物を、約1.3cm(1/2インチ)のセライト層を入れた大きいガラス漏斗で濾過した。濾液が無色となるまで、固体を温MeOH少量ずつで洗浄した(500mLずつで12回)。黄色−緑色濾液を濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。濃縮中、緑色−褐色沈澱が生成し、CH2Cl2(300mL)を加えることで固体をさらに沈澱させた。標題化合物を減圧濾過によって単離し、CH2Cl2で洗浄した(100mLで2回)。真空下に緑色−褐色粉末を乾燥させて恒量として、2,6−ジアミノキナゾリンを得た。MSm/z=161[M+H]+;C8H8N4の計算値:160.07。
6−ブロモキナゾリン−2−アミン(418mg、1.87mmol)、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(444mg、1.70mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(98.3mg、0.085mmol)、2M Na2CO3(2.55mL)、CH3CN(6.23mL)および水(6.23mL)を、ネジキャップ式密閉管中で合わせ、加熱して80℃として終夜経過させた。その熱溶液を濾紙で濾過し、濾紙を熱CH3CN/水(1:1)で洗った。濾液を減圧下に濃縮して体積を1/2とした。得られた液体を酢酸エチルで1回抽出し、1N HClでpH3の酸性とした。沈澱を濾過し、その固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルの順で洗って、3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−安息香酸を黄色固体として得た。MSm/z=280[M+H]+;C16H13N3O2の計算値:279。
再密閉可能な管に6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(0.200g、0.738mmol)、3−ヨード−4−メチルアニリン(0.181g、0.775mmol)、炭酸カリウム(0.163g、1.18mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(7mL)および水(1.8mL)を入れた。ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.060g、0.074mmol)を加え、系をアルゴンでパージした。管を密閉し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。この取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から50%(90:10:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンでの勾配溶離)によって精製して、6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)キナゾリン−2−アミンを淡褐色固体として得た。MS(M+H+)251.1;C15H14N4の計算値:250。
再密閉可能な管に6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(0.250g、0.922mmol)、3−クロロ−4−メトキシアニリン(0.108g、0.615mmol)、リン酸カリウム・1水和物(0.261g、1.23mmol)、酢酸パラジウム(0.0055g、0.025mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシ−1,1′−ビフェニル(0.020g、0.049mmol)を入れた。トルエン(2mL)を加え、系をアルゴンでパージした。管を密閉し、混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルとともにセライト層で濾過した。濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。その取得物を、分取薄層クロマトグラフィー(95:5:0.5ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンで展開)によって精製して、6−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)キナゾリン−2−アミンを明褐色固体として得た。MS(M+H+)267.1;C15H14N4Oの計算値:266。
実施例747に記載の方法と同様にして、6−(3−アミノフェニル)キナゾリン−2−アミンを3−ブロモアニリンから合成した。6−(3−アミノフェニル)キナゾリン−2−アミンを黄色−褐色固体として得た。MS(M+H+)237.1;C14H12N4の計算値:236。
実施例747に記載の方法と同様にして、6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)キナゾリン−2−アミンを3−ブロモ−4−フルオロアニリンから合成した。6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)キナゾリン−2−アミンを明褐色固体として得た。MS(M+H+)255.0;C14H11FN4の計算値:254。
ラネーニッケル(6g)を3−ブロモ−4−クロロニトロベンゼン(2.00g、8.46mmol)のエタノール(50mL)溶液に加えた。混合物を、キャップを施したフラスコ中にて室温で4日間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、溶液を濃縮して黄色−褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して(0%から50%酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶離)、3−ブロモ−4−クロロアニリンをオフホワイト固体として得た。MS(M+H+)207.9;C6H5BrClNの計算値:206。
実施例738に記載の方法と同様にして、6−(5−アミノ−2−クロロフェニル)キナゾリン−2−アミンを3−ブロモ−4−クロロアニリンから合成した。6−(5−アミノ−2−クロロフェニル)キナゾリン−2−アミンを褐色固体として得た。MS(M+H+)271.0;C14H11ClN4の計算値:270。
3−ヨード−4−メチルベンゼンアミン(5.0g、21.45mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(6.0g、23.6mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド[Pd(dppf)Cl2](0.785g、1.07mmol)およびKOAc(7.4g、75.1mmol)を、N2雰囲気下にてDMSO(60mL)に取った。混合物を封管中にて80℃で14時間加熱した。DMSOをロータリーエバポレータによって除去した。粗残留物をEtOAcに取り、濾過して、不溶沈澱を除去した。有機層をH2Oで3回洗浄し、Na2SO4で脱水した。0%から10%MeOH/CH2Cl2の勾配を溶離液とするシリカでの、を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を粘稠褐色固体として単離した。
4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンアミン(5.0g、21.45mmol)、6−ブロモキナゾリン−2−アミン(4.0g、17.87mmol)およびPd(PPh3)4(2.48g、2.14mmol)を、N2下にてトルエン(175mL)、EtOH(35mL)および2M Na2CO3(30mL)に取った。混合物を80℃で6時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、粗残留物を1:1CH2Cl2/H2Oに取った。水層をCH2Cl2で10回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。0%から10%MeOH/CH2Cl2の勾配を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物をとして淡黄色固体単離した。MSm/z=250[M+H]+。C15H14N4の計算値:251。
トリシクロヘキシルホスフィン(0.2g、0.74mmol)およびPd2(dba)3(0.28g、0.31mmol)を、N2雰囲気下にジオキサン(55mL)に取り、室温で30分間撹拌した。4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(3.38g、13.3mmol)、KOAc(1.61g、16.37mmol)および3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(2.0g、10.23mmol)をその順序で加え、次にジオキサン(5mL)を加えた。混合物を80℃で2.5日間加熱した。混合物を濾過して不溶沈澱を除去し、濃縮した。残留物をCH2Cl2に取り、H2Oで2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。0%から3%MeOH/CH2Cl2の勾配を溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを粘稠淡黄色固体として単離した。MSm/z=288[M+H]+;C13H17BF3NO2の計算値:287。
6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(3.5g、12.9mmol)、1,3−ジクロロ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(5.3g、25.8mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.745g、0.64mmol)のトルエン(200mL)およびエタノール(40mL)溶液に、炭酸ナトリウム(2M水溶液、19.3mL、38.7mmol)を加えた。混合物を80℃で窒素雰囲気下に終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗赤色油状物を得た。この取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から100%(90:10:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム)−ジクロロメタン、次に7:7:7:1:0.1(メチル−tert−ブチルエーテル/ヘキサン/ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム)−ヘキサンを用いる勾配溶離)によって精製して、6−(3−クロロ−2−メチル−5−ニトロフェニル)キナゾリン−2−アミンを黄褐色固体として得た。MS(M+H+)315.1;C15H11ClN4O2の計算値:314。
6−(3−クロロ−2−メチル−5−ニトロフェニル)キナゾリン−2−アミン(0.544g、1.7mmol)のエタノール(50mL)溶液に、塩化第一スズ(0.983mg、5.2mmol)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下に75℃で14時間加熱し、冷却して室温とした。炭酸カリウム(1M水溶液、10mL)を加え、混合物を数時間高撹拌した。混合物をメタノールとともにセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。この取得物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、6−(5−アミノ−3−クロロ−2−メチルフェニル)キナゾリン−2−アミンを黄色固体として得た。MS(M+H+)285.0;C15H13ClN4の計算値:284。
7−ヒドロキシイソキノリン(1.2g、7.9mmol)およびDIPEA(1.4mL、7.9mmol)のMeOH(15mL)中混合物に0℃で、N−フェニル(ビストリフルオロメタンスルホンイミド)(3.7g、10mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とした。18時間後、揮発性有機物を真空下に除去して、褐色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(EtOAc/ヘキサン)によって、標題化合物を明黄色油状物として得た。MS(ES+):278.0(M+H)+。C10H6F3NO3Sの計算値:277.22。
トリフルオロメタンスルホン酸イソキノリン−7−イル(0.17g、0.61mmol)、3−ボロノ安息香酸(0.10g、0.61mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.035g、0.030mmol)、炭酸ナトリウム(2.0M水溶液、0.61mL、1.2mmol)、水2.4mLおよびアセトニトリル3mLの混合物を、水冷還流冷却管を用いて90℃で窒素下に12時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して最初の体積の1/2とし、ジクロロメタン、水および1N NaOHに加えた。水層をジクロロメタンで1回洗浄し、1N HClでpH7に調節した。沈澱が生成し、それを濾過によって単離して、所望の生成物を灰色固体として得た。MS(ES+):250.1(M+H)+;C16H11NO2の計算値:249.26。
実施例755に記載の手順と同様にして標題化合物を合成して、黄色固体を得た。MS(ES+):266.0(M+H)+。C15H11N3O2の計算値:265.27。
実施例755に記載の手順と同様にして標題化合物を合成して、黄色固体を得た。MS(ES+):280.1(M+H)+。C16H13N3O2の計算値:279.29。
2−フルオロ−5−ヨード安息香酸(5.0g、19mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(5.3g、21mmol)、ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.41g、0.56mmol)、KOAc(5.5g、56mmol)のDMSO(60mL)中混合物を、水冷還流冷却管を用いて窒素下に加熱して80℃とした。20時間後、溶媒を減圧下に除去し、取得物を2N NaOHとジクロロメタンとの間で分配した。水層をジクロロメタンで3回、EtOAcで2回洗浄した。水層を0℃にて6N HClでpH2の酸性としたところ、微細な白色沈澱が生成した。混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。MS(ES+):267.1(M+H)+。C13H16BFO4の計算値:266.07。
実施例745に記載の手順と同様にして標題化合物を合成して、黄色固体を得た。MS(ES+):284.1(M+H)+。C15H10FN3O2の計算値:283.26。
4−ブロモ−3−メチルベンゼンアミン(4.0g、22mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(6.0g、24mmol)、ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.47g、0.56mmol)、KOAc(6.3g、65mmol)の脱水ジオキサン(43mL)中混合物を、水冷還流冷却管を用いて窒素下に加熱して80℃とした。12時間後、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗った。溶媒を減圧下に除去し、40%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルで取得物を濾過した。溶媒を除去して標題化合物を橙赤色油状物として得て、それはゆっくり固化した。MS(ES+):234.1(M+H)+。C13H20BNO2の計算値:233.11。
3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンアミン(1.0g、4.27mmol)、6−ブロモ−キナゾリン−2−アミン(0.48g、2.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.12g、0.11mmol)、炭酸ナトリウム(2.0M水溶液、4.3mL、8.5mmol)およびジオキサン20mLの混合物を、水冷還流冷却管を用いて窒素下に加熱して80℃とした。8時間後、反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに懸濁させ、濾過して、標題化合物を褐色固体として得た。MS(ES+):251.1(M+H)+;C15H14N4の計算値:250.30。
実施例759に記載の方法と同様にして標題化合物を合成して、黄色固体を得た。MS(ES+):237.1(M+H)+。C14H12N4の計算値:236.27。
トルエンおよびエタノールの混合物を溶媒として用いた以外は実施例759に記載の方法と同様にして標題化合物を合成して、橙赤色固体を得た。MS(ES+):305.0(M+H)+;C15H11F3N4の計算値:304.27。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンアミン(2.0g、9.1mmol)、6−ブロモキナゾリン−4−アミン(1.8g、8.2mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.33g、0.45mmol)、炭酸ナトリウム(2.0M水溶液、9.1mL、18mmol)およびジオキサン23mLの混合物を、窒素下に封管中にて加熱して80℃とした。4時間後、反応液を冷却して室温とし、終夜放置した。得られた沈澱を濾過によって回収し、EtOAcで洗って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。MS(ES+):237.0(M+H)+。C14H12N4の計算値:236.27。
酸塩化物の一般的合成
140℃での5−(2−アミノキナゾリン−6−イル)−N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドと2−モルホリノエタンアミンとの間の無希釈(無溶媒)反応によって、標題化合物を製造した。MS(ES+):450(M+H);MW(計算値):449.5。
140℃での5−(2−アミノキナゾリン−6−イル)−N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチルベンズアミドと2−モルホリノエタンアミンの間の無希釈反応によって、標題化合物を得た。MS(ES+):560(M+H);MW(計算値):559.7。
140℃での4−(2−アミノキナゾリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−メチルピコリンアミドと2−モルホリノエタンアミンの間の無希釈反応によって標題化合物を得た。MS(ES+):433(M+H);MW(計算値):432.5。
140℃での4−(2−アミノキナゾリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−メチルピコリンアミドと3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミンの間の無希釈反応によって、標題化合物を得た。MS(ES+)459(M+H);MW(計算値):458.6。
tert−ブチル2−(6−ブロモキナゾリン−2−イルアミノ)−2−メチルプロピルカーバメート(0.395g、1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.254g、1mmol)、酢酸カリウム(0.35g、3mmol)およびジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(41mg、0.05mol)のDMF(4mL)中混合物を、90℃で1時間撹拌した。混合物は暗赤色に変わった。混合物を冷却して室温とし、4−クロロ−N−シクロプロピル−5−メチルピコリンアミド(0.21g、1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg、0.05mmol)、DME/EtOH(4:1)5mLおよび2M炭酸カリウム水溶液(1.5mL、3mmol)で処理した。混合物を昇温させて90℃とし、1.5時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、DCM 100mLで希釈し、H2O(20mLで3回)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を10%から35%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル2−(6−(2−(シクロプロピルカルバモイル)−5−メチルピリジン−4−イル)キナゾリン−2−イルアミノ)−2−メチルプロピルカーバメートを淡黄色固体として得た。MS(ES+):491(M+K);MW(計算値):490.6。
tert−ブチル2−(6−(2−(シクロプロピルカルバモイル)−5−メチルピリジン−4−イル)キナゾリン−2−イルアミノ)−2−メチルプロピルカーバメートのメタノール溶液を室温にて4N HCl/ジオキサンで処理して、4−(2−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)キナゾリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−メチルピコリンアミドを得た。MS(ES+):391(M+H);MW(計算値):390.5。
実施例2568に記載の方法を用い、6−ブロモ−N−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)キナゾリン−2−アミンおよび4−クロロ−N−シクロプロピル−5−メチルピコリンアミドを原料とするワンポット反応手順によって、標題化合物を得た。MS(ES+):419(M+H);MW(計算値):418.5。
実施例2560の段階2に記載の方法を用い、N−(2−(6−ブロモキナゾリン−2−イルアミノ)−2−メチルプロピル)ピバラミドおよびN−シクロプロピル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを反応させることで、標題化合物を得た。MS(ES+):474(M+H);MW(計算値):473.6。
実施例2560の段階2に記載の方法を用い、N−(1−(6−ブロモキナゾリン−2−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)ピバラミドおよびN−シクロプロピル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを反応させることで、標題化合物を得た。MS(ES+):474(M+H);MW(計算値):473.6。
実施例2568の段階2に記載の方法を用い、6−ブロモ−N−(1−(イソプロピルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)キナゾリン−2−アミンおよび4−クロロ−N−シクロプロピル−5−メチルピコリンアミドを反応させることで、標題化合物を得た。MS(ES+):433(M+H);MW(計算値):432.5。
実施例2560の段階2に記載の方法を用い、6−ブロモ−N−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)キナゾリン−2−アミンおよびN−シクロプロピル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを反応させて、標題化合物を得た。MS(ES+):418(M+H);MW(計算値):417.5。
実施例2560の段階2に記載の方法を用い、tert−ブチル2−(6−ブロモキナゾリン−2−イルアミノ)−2−メチルプロピル(イソプロピル)カーバメートおよびN−シクロプロピル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを反応させることで、標題化合物を得た。MS(ES+):532(M+H);MW(計算値):531.7。
tert−ブチル2−(6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)キナゾリン−2−イルアミノ)−2−メチルプロピル(イソプロピル)カーバメートのメタノール溶液を、室温で4NHCl/ジオキサンで処理して標題化合物を得た。MS(ES+):432(M+H);MW(計算値):4321.5。
6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−N−メチルキナゾリン−2−アミン(0.500g、1.9mmol)をCH2Cl2(約12mL)に取った。その溶液に、O,O−ジピリジン−2−イルカルボノチオエート(0.44g、1.9mmol)を加えた。明褐色溶液を室温で3時間撹拌した。粗反応混合物を、微小膜フィルターを用いてブフナー装置で濾過し、濾液をCH2Cl2で洗浄し、乾燥させて6−(5−イソチオシアナト−2−メチルフェニル)−N−メチルキナゾリン−2−アミンを淡黄色粉末として得た(取得塊1)。MS(ESI、陽イオン)m/z:307。母液を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、6−(5−イソチオシアナト−2−メチルフェニル)−N−メチルキナゾリン−2−アミンを黄色/黄褐色固体として得た(取得塊2)。取得塊1および2を、それ以上精製せずに用いた。
16×120mm再密閉可能パイレックス管中、6−(5−イソチオシアナト−2−メチルフェニル)−N−メチルキナゾリン−2−アミン(0.080g、0.26mmol)[実施例2576に従って製造]、アルゴナウト・テクノロジーズ(Argonaut Technologies)からのポリマー担持カルボジイミド1.6mmol/g(PS−DCC)(0.488g、0.78mmol)およびベンゼン−1,2−ジアミン(0.042g、0.39mmol)をTHF(6mL)に取った。管を密閉し、混合物を70℃で終夜撹拌した。冷却後、粗反応混合物を中等度のガラスフリットで濾過し、PS−DCCをCH2Cl2で洗浄した。溶液を濃縮して乾固させた。粗反応混合物を最小量のMeOH/DMSOに取り、酸性シマズ(Shimadzu)クロマトグラフィーカラム{15分間かけて15%から85%(0.1%TFA/CH3CN)/H2O}での分取HPLCによって精製した。純粋な生成物分画を合わせ、飽和NaHCO3で中和し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させることで、6−(5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルアミノ)−2−メチルフェニル)−N−メチルキナゾリン−2−アミンを淡黄色固体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:381.1[M+1]。
10〜20リットルのマイクロ波反応容器に、2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.200g、0.909mmol)、次に2−ブロモ−1−フェニルエタノン(0.199g、1.000mmol)を加えた。EtOH(2.0mL)を加え、容器を密閉し、系をN2でパージした。混合物をマイクロ波で30分間にわたり130℃で加熱し、冷却して室温とし、開封した。反応容器に、6−ブロモキノリン−2−アミン(0.170g、0.758mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.093g、0.114mmol)およびK2CO3(0.356g、2.576mmol)を加えた。EtOH(2.0mL)および水(1.3mL)を加え、容器を密閉し、系をN2でパージした。混合物をマイクロ波で30分間にわたって90℃で加熱し、放冷して室温とし、EtOHを用いて丸底フラスコに移し、濃縮した。最初の粗生成物を、まずMeOH洗浄によって精製した。固体をさらに、ISCOカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離液:20→40%90:10:1(CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)/CH2Cl2)によって精製して、6−(2−フェニルH−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−2−アミンを得た。MS(ESI、陽イオン)、m/z338.1[M+H]。
16×120mm再密閉可能パイレックス管中、(E)−3−(2−(3−メトキシプロプ−1−エンイル)キナゾリン−6−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(0.037g、0.069mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.005g、0.007mmol)およびK2CO3(0.015g、0.110mmol)をCH3CN(1.0mL)に取った。(E)−2−(3−メトキシプロプ−1−エンイル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.023mL、0.110mmol)およびH2O(0.20mL)を加え、管を密閉し、60℃で1.25時間加熱した。冷却後、粗反応混合物をCH2Cl2に取り、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、30分間かけて5%から50%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするIsco装置での分取MPLCによって精製して、(E)−3−(2−(3−メトキシプロプ−1−エンイル)キナゾリン−6−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを淡橙赤色固体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:478[M+1]。
4−(2−(6−(2−メチル−5−((2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)フェニル)キナゾリン−2−イルアミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.076g、0.117mmol)[方法A1に従って製造]をCH2Cl2(2mL)に溶かし、TFA(0.400mL、5.19mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残留物を、10分間かけて10%から100%90:10:1CH2Cl2:MeOH:NH3/CH2Cl2を溶離液とするIscoでの分取MPLCによって精製して、生成物をオフホワイト固体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:549.2[M+1]。
16×120mm再密閉可能パイレックス管中、N−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(0.18g、0.62mmol)[実施例739]、炭酸カリウム(0.11g、0.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.036g、0.049mmol)および5−ブロモ−6−メチルフタラジン(0.110g、0.49mmol)をDMF(3mL)およびH2O(1mL)に取った。混合物をN2でパージし、密閉管を60℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、CH2Cl2に取り、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗取得物をMPLC:Isco{レディ−セプ(Redi-Sep;登録商標)プレパックシリカゲルカラム(40g);溶離液勾配:20分間かけて5%から80%EtOAc/ヘキサン}によって精製して、生成物を黄褐色固体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:302.0[M+1]。
透明80mLマイクロ波容器に、N−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(19g、67mmol)、5−ヨード−6−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(16g、56mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8g、7mmol)、2M炭酸ナトリウム(19mL、112mmol)およびジオキサン40mLを入れた。混合物にキャップを施し、150Wに設定したパワーマックス(PowerMax)を用いてCEMマイクロ波で150℃にて15分間加熱した。反応液を水と酢酸エチルとの間で分配した。生成した沈澱を吸引濾過によって回収した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。回収固体および有機層を、溶解を助けるための少量のメタノールとともに混合した。溶液をシリカに乗せ、2%から10%MeOH/ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−メチル−5−(2−(メチルアミノ)キナゾリン−6−イル)イソキノリン−1(2H)−オンを明黄色固体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:317.1[M+1]。
3つの別個のマイクロ波管に、6−ブロモ−2−クロロキナゾリン(1.0g、4.1mmol)、2−(2−エチルアミノ)−ピリジン(590μL、4.9mmol、アルドリッチ)および2−プロパノール(10mL)を入れた。各管を、エムリー(Emry)のオプティマイザー(Optimizer)マイクロ波にて1時間にわたり140℃で加熱した。混合物を合わせ、冷却して−20℃として終夜経過させた。固体を濾過によって回収し、冷2−プロパノールで洗浄し、風乾した。収量:2.17g(53%)。MS(ESI、陽イオン)m/z:329、331(M+1)。
炭酸ナトリウム(1M、1.65mL、1.65mmol)およびDME 4mLを4,7−ジブロモイソキノリン(0.237g、0.826mmol)、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.216g、0.826mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0477g、0.0413mmol)に加えた。混合物を15時間加熱還流し、冷却して23℃とした。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗取得物354mgを得た。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー(1%MeOH/ジクロロメタンから5%MeOH/ジクロロメタン)によって精製して、3−(4−ブロモイソキノリン−7−イル)−4−メチルベンズアミド162mgを明黄色固体として得た。MS(ES+):341.1(M+H)。
3−(4−ブロモイソキノリン−7−イル)−4−メチルベンズアミド(0.050g、0.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.02g、0.01mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2′,4′,6′−トリ−i−プロピル−1,1′−ビフェニル(0.03g、0.06mmol)および炭酸セシウム(0.10g、0.3mmol)のジオキサン(1mL)溶液に、モルホリン(0.03mL、0.3mmol)を滴下した。混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、濃縮した。粗取得物をHPLCによって精製して、4−メチル−3−(4−モルホリノイソキノリン−7−イル)ベンズアミドを白色固体として得た。MS(ES+):348.2(M+H)。
DME(80mL)および水(20mL)を、窒素下にて6−ブロモ−2−クロロキナゾリン(5.000g、20.5mmol)[構成単位例]、N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(7.42g、24.6mmol)、酢酸パラジウム(0.0461g、0.205mmol)、トリフェニルホスフィン(0.135g、0.513mmol)および酢酸カリウム(10.1g、103mmol)に加えた。混合物を加熱して80℃とし、終夜撹拌した。反応液を冷却して23℃とした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色様褐色固体13.05gを得た。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%MeOH/ジクロロメタンから2%MeOH/ジクロロメタン)によって精製して、3−(2−クロロキナゾリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド1.61gを明黄色泡状物として得た。MS(ES+):338.1(M+H)。
マイクロ波管に、3−(2−クロロキナゾリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(0.170g、0.503mmol)、N−(2−アミノエチル)ベンゼンアミン(0.198mL、1.51mmol)および炭酸カリウム(0.0696g、0.503mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を入れた。混合物をマイクロ波にて加熱して150℃として20分間経過させた。反応液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、1M NaOHで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗黄色油状物335mgを得た。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%MeOH/ジクロロメタンから3%MeOH/ジクロロメタン)によって精製して、N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(2−(フェニルアミノ)エチルアミノ)キナゾリン−6−イル)ベンズアミドを明黄色泡状物として得た。MS(ES+):438.2(M+H)。
2−フルオロ−3−ヨード−4−メチル安息香酸(684mg、2.44mmol)のDCM(20mL)懸濁液に、2Mオキサリルジクロリド/DCM溶液(1.83mL、3.66mmol)を0℃で加え、DMF1滴(触媒)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。DCM(5mL)を残留物に加え、混合物を、3−イソプロポキシベンゼンアミン(0.54mL、3.66mmol)およびトリエチルアミン(0.68mL、4.89mmol)のDCM(10mL)中混合物に0℃でゆっくり加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、水(50mL)を加えた。混合物をDCMで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空下に除去し、残留物を、EtOAc/ヘキサン(1:10)を展開液とするTLCプレートによって精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た。MS:実測値414(M+H)+。
2−フルオロ−3−ヨード−N−(3−イソプロポキシフェニル)−4−メチルベンズアミド(630mg、1.53mmol)、N−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(522mg、1.83mmol)および炭酸ナトリウム(2M)(1.53mL、3.05mmol)のDME(25mL)中混合物にN2を流し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(176mg、0.15mmol)を加えた。混合物を24時間還流し、冷却して室温とした。溶媒を真空下に除去し、粗取得物を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:実測値445(M+H)+。
ローソン試薬(47mg、115μmol)および2−フルオロ−N−(3−イソプロポキシフェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)キナゾリン−6−イル)ベンズアミド(93mg、209μmol)のトルエン(8mL)中混合物を16時間還流した。冷却して室温とした後、溶媒を真空下に除去し、粗取得物をEtOAc/ヘキサン(1:1)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:(M+H)+461。
実施例2588に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。MS:実測値m/z=414(M+H)+。
実施例2588に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。MS:実測値m/z=485(M+H)+。
3−アミノ−4−メチル−2−ニトロ安息香酸(1.00g、5.10mmol、2004年8月26日の米国特許出願公開2004167194号からの手順に従って製造)のDMSO(25.0mL)および硫酸水溶液(30%)(25.0mL)の混合液中混合物を冷却して0℃とし、亜硝酸ナトリウム(0.243mL、7.65mmol)の水(3mL)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、ヨウ化カリウム(2.54g、15.3mmol)の水(5mL)溶液を加えた。その温度で1時間撹拌後、EtOAc(200mL)を加え、混合物をブライン、10%NaHSO4および水の順で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、橙赤色固体(1.27g、4.12mmol、収率81%)を得た。MS(ESI、負イオン)m/z:306.1(M−1)。
撹拌子および還流冷却管を取り付けた100mL丸底フラスコに、3−ヨード−4−メチル−2−ニトロ安息香酸(3.1g、10.00mmol)、エタノール(25.0mL、543mmol)および酢酸(4.0mL、70mmol)を加えた。混合物を加熱して60℃とし、その時点で懸濁液は透明橙赤色溶液となった。鉄粉末(2.0g、36mmol)を1回で加え、混合物を加熱還流した。30分間還流後、溶液は不透明となり、マスタード色となった。加熱をさらに4時間継続してから、その熱反応混合物を2N HCl水溶液200mLに投入した。懸濁液をEtOAc150mLで2回抽出し、合わせた有機層を2N HClで1回、ブラインで2回洗浄した。有機層を脱水し、濃縮して、黄褐色固体である2−アミノ−3−ヨード−4−メチル安息香酸を得た(2.56g、8.4mmol、収率84%)。MS(ESI、陽イオン)m/z:277.9(M+1)。
マイクロ波リアクター容器に、N−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(1.34g、4.69mmol)、2−アミノ−3−ヨード−4−メチル安息香酸(1.00g、3.61mmol)、炭酸ナトリウム水和物(1.34g、10.8mmol)、ジクロロパラジウムビストリフェニルホスフィン(0.127g、0.180mmol)および10:1DMF:H2O 15.0mLを入れた。密閉容器マイクロ波にて150℃で900秒間加熱した。反応混合物水で希釈し、TFAで中和し、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(2%AcOH/EtOAc/ヘキサン)によって精製した。最も透明な分画を合わせ、濃縮して、2−アミノ−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)キナゾリン−6−イル)安息香酸を得た(0.420g、1.36mmol、収率37.7%)。MS(ESI、陽イオン)m/z:309.1(M+1)。
2−アミノ−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)キナゾリン−6−イル)安息香酸(0.0700g、0.227mmol)、アミン(0.681mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.119mL、0.681mmol)のDMF(1.01mL、12.9mmol)溶液を室温で撹拌しながら、それにTBTU(0.109g、0.341mmol)を固体として1回で加えた。反応液を終夜撹拌した。反応混合物をHCl/ジオキサンで中和し、逆相HPLCによって精製した。純粋な生成物分画を合わせ、凍結乾燥した。残留物をジクロロメタンに再度溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
2−アミノ−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−((1−メチルエチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド
実施例2591に記載の一般的手順を用い、3−イソプロポキシベンゼンアミン(0.100mL)で標題化合物を製造した。MS:実測値m/z=442.1(M+1)。
2−アミノ−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(1−メチルエチル)フェニル)ベンズアミド
実施例2591に記載の一般的手順を用い、3−イソ−プロピルベンゼンアミン(0.096mL)で標題化合物を製造した。MS:実測値m/z=426.3(M+1)。
2−アミノ−N−(4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド
実施例2591に記載の一般的手順を用い、4−tert−ブチルベンゼンアミン(0.102mL)で標題化合物を製造した。MS:実測値m/z=440.1(M+1)。
密閉ガラス管中の6−ブロモキナゾリン−2−アミン(100mg、0.45mmol)、N1,N1−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(684mg、6.7mmol)およびp−トルエンスルホン酸・1水和物(169mg、0.90mmol)の混合物を、165℃の油浴で16時間加熱した。反応混合物をメタノール(2mL)に溶かし、濾過し、ギルソン精製系を用いて精製した。固定相:フェノメネックス(Phenomenex)C−18カラム、シナージ(Synergi)4μMax−RP、150×21.20mm。使用した勾配:15分間かけて20mL/分で10%から90%アセトニトリル/水(両方の溶媒が0.1%TFAを含有)。分画を減圧下に溶媒留去してACNを除去し、残留物を飽和NaHCO3(30mL)とEtOAc(15mL)との間で分離した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を黄色固体として得た。MS実測値m/z:310(M+1)。
脱水DMF(1mL)に溶かした6−ブロモ−2−クロロキナゾリン(1.0g、4.1mmol)、(1r,4r)−4−アミノシクロヘキサノール(0.47g、4.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8g、6.2mmol)の混合物を、スミス合成装置マイクロ波にて165℃で20分間加熱した。反応混合物をEtOAc(25mL)に溶かし、水で洗浄した(50mLで2回)。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをSiO2(50%から100%EtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS実測値m/z=323(M+1)。
5−クロロ−2−フルオロニコチンアルデヒド(1g、6.3mmol)、トリエチルアミン(2.6mL、18.9mmol)およびグアニジン塩酸塩(716mg、7.5mmol)のMeOH(2mL)中混合物を、密閉ガラス管中、スミス合成装置マイクロ波にて180℃で10分間加熱した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(20%から100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。MS:実測値m/z:181(M+1)。
密閉ガラス管中、6−クロロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(140mg、0.77mmol)、o−トリルボロン酸(116mg、0.85mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(63mg、0.05mmol)およびフッ化セシウム(353mg、2.3mmol)のジオキサン(1mL)/水(1mL)中混合物を、スミス合成装置マイクロ波にて160℃で10分間加熱した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(40%から100%EtOAc/ヘキサン)によって精製を行って、標題化合物を得た。MS:(ESI)m/z:237.1(M+1)。
密閉ガラス管中、6−o−トリルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(60mg、0.25mmol)、(1r,4r)−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(434mg、3.8mmol)およびp−トルエンスルホン酸・1水和物(97mg、0.50mmol)の混合物を、165℃の油浴で16時間加熱した。反応混合物をDMSOに溶かして2mLとし、濾過し、ギルソン精製系によって精製した。固定相:フェノメネックスC−18カラム、シナージ4μMax−RP、150×21.20mm。使用した勾配:12分間かけて20mL/分で5%から35%アセトニトリル/水(両方の溶媒が0.1%TFAを含有)。分画を減圧下に溶媒留去してACNを除去し、残留物を飽和NaHCO3(30mL)とEtOAc(15mL)の間で分離した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を黄色固体として得た。MS:(ESI)m/z:334(M+1)。
実施例2594段階2および3に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。MS:(ESI)m/z:334(M+1)。
(1r,4r)−N1−(6−(4−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(85mg、255μmol)のDCM(5mL)溶液に炭酸カリウム(53mg)を加え、次に無水酢酸(14μL、153μmol)を滴下した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を、DCM(20mL)および水(50mL)の入った分液漏斗に投入した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒留去して標題化合物を得た。MS:実測値(ESI)m/z:376(M+1)。
(1r,4r)−N1−(6−(4−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(85mg、255μmol)のMeOH(2mL)溶液に、ホルムアルデヒド溶液(95μL、1275μmol)および酢酸(0.2mg、3μmol)を加えた。30分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(108mg、510μmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌し、次に還流冷却管下に60℃で3時間加熱した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をEtOAc 10mLに再度溶かし、飽和NaHCO3で洗浄した(25mLで2回)。有機層をMgSO4で脱水し、得られた粗生成物をMeOHに溶かし、ギルソン精製系によって精製した。固定相:フェノメネックスC−18カラム、シナージ4μMax−RP、150×21.20mm。使用した勾配:10分間かけて20mL/分で10%から50%アセトニトリル/水(両方の溶媒が0.1%TFAを含有)。分画を減圧下に溶媒留去してACNを除去し、残留物を飽和NaHCO3(30mL)とEtOAc(20mL)の間で分離した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒留去して標題化合物を得た。MS:実測値(ESI)m/z:362(M+1)。
(1r,4r)−N1−(6−(4−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(85mg、255μmol)のMeOH(2mL)溶液に、アセトン(94μL、1275μmol)および酢酸(0.15mg、2.5μmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌し、次に還流冷却管下に60℃で3時間加熱した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、EtOAc(10mL)に再度溶かし、飽和NaHCO3で洗浄した(25mLで2回)。有機層をMgSO4で脱水して粗取得物を得て、それをMeOHに溶かし、ギルソン精製系によって精製した。固定相:フェノメネックスC−18カラム、シナージ4μMax−RP、150×21.20mm。使用した勾配:10分間かけて20mL/分で10%から50%アセトニトリル/水(両方の溶媒が0.1%TFAを含有)。分画を減圧下に溶媒留去してACNを除去し、残留物を飽和NaHCO3(30mL)とEtOAc(20mL)の間で分離した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒留去して純粋品を得た。MS:実測値(ESI)m/z:376(M+1)。
密閉ガラス管中、6−ブロモ−2−クロロキナゾリン(2.43g、10.0mmol)および2−アミノ−5−ジエチルアミノペンタン(2.6mL、13mmol)のNMP(5.0mL)およびジオキサン(5.0mL)の混合物を、パーソナル・ケミストリー(Personal Chemistry)マイクロ波にて150℃で10分間加熱した。混合物を1N NaOH 30mLで処理し、EtOAcで抽出した(80mLで3回)。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2%から15%の2M NH3/MeOH]/DCM)によって精製を行って、標題化合物(3.1g、収率85%)を非晶質黄色固体として得た。MS:(ESI)m/z:366.2(M+1)。
密閉ガラス管中、6−(4−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−2−アミン(83mg、0.35mmol)、4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−アミン(497mg、3.5mmol)およびp−トルエンスルホン酸・1水和物(133mg、0.7mmol)の混合物を、165℃の油浴で5時間加熱した。混合物を1N NaOH 3mLで処理し、EtOAcで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2%から12%の2M NH3/MeOH]/DCM)によって精製を行って、標題化合物を非晶質黄色固体として得た。MS:(ESI)m/z:362(M+1)。
密閉ガラス管中、6−ブロモ−2−クロロキナゾリン(500mg、2.05mmol)、o−トリルボロン酸(293mg、2.15mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(127mg、0.11mmol)および2N Na2CO3(2.2mL)のDME(4mL)/EtOH(4mL)/水(1mL)中混合物を、パーソナル・ケミストリーマイクロ波にて120℃で20分間加熱した。混合物を1N NaOH 5mLで処理し、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(15%から55%EtOAc/ヘキサン)によって精製を行って、標題化合物(370、収率71%)を黄色非晶質固体として得た。
2−クロロ−6−o−トリルキナゾリン(282mg、1.11mmol)、tert−ブチル(S)−1−(3−((S)−2−アミノプロピル)フェニル)エチルカーバメート(370mg、1.33mmol)および炭酸セシウム(321mg、1.66mmol)のDMF(3mL)中混合物を、80℃の油浴で3時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、フリット漏斗で濾過し、EtOAcで洗った。濾液を濃縮し、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(25%から70%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(385mg、収率70%)を黄色非晶質固体として得た。MS:(ESI)m/z:497(M+1)。
tert−ブチル−(S)−1−(3−((S)−2−(6−o−トリルキナゾリン−2−イルアミノ)プロピル)フェニル)エチルカーバメート(347mg、0.70mmol)のエーテル(3mL)溶液に室温で、1N HCl/エーテル(3.5mL、3.5mmol)を加えた。混合物を4時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。黄色残留物をMeOH 2mLおよびDMSO 1mLに溶かし、逆相HPLC(10%から90%[0.1%TFA/ACN]/[0.1%TFA/水])を行った。所望の分画を回収し、濃縮し、1N NaOH(5mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。EtOAc層を脱水し、濃縮して、標題化合物を黄色非晶質固体として得た。MS:(ESI)m/z:397(M+1)。
4−クロロ−3−ヨード安息香酸(9.00g、31.9mmol)を塩化チオニル(15mL)に懸濁させてから、それを加熱して65℃として4時間経過させた。反応混合物を濃縮してから、それをジオキサン(10mL)に溶かし、シクロプロピルアミン(2.45mL、35mmol)およびヒューニッヒ塩基(11mL、64mmol)を室温で同時に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その時点でそれをジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗固体をジクロロメタン(15mL)に溶かし、−5℃に16時間置いてから、その生成している固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た。MS(ES+):322(M+H)+。
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−ヨードベンズアミド(52mg、0.16mmol)、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(40mg、0.15mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17mg、0.015mmol)に、DME(3.0mL)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.15mL、0.030mmol)および臭化カリウム(36mg、0.30mmol)を加えてから、それをマイクロ波下に150℃で10分間置いた。反応混合物をDCM 50mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液20mLで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。クロマトグラフィーによる精製後、標題化合物を得た。MS:(ES+):339(M+H)+。
6−ブロモ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)キナゾリン−2−アミン(143mg、0.48mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(185mg、0.73mmol)および酢酸カリウム(93mg、0.97mmol)に、DMF(5mL)を加えてから、PdCl2(dppf)(35mg、0.048mmol)を加えた。反応混合物を加熱して80℃として3時間経過させ、その時点でボロン酸エステルがMSによって観察された。上記の反応混合物を、4−クロロ−N−シクロプロピル−3−ヨードベンズアミド(156mg、0.48mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(56mg、0.048mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.5mL、1.0mmol)およびエタノール(5mL)の入ったバイアルに入れ、マイクロ波下に130℃で10分間入れた。反応混合物をDCM 50mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液20mLで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。HPLCによる精製後、標題化合物を得た。MS(ES+):410(M+H)+。
3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(3.0g、13.49mmol)を塩化チオニル(20mL)に懸濁させてから、それを加熱して80℃として1時間経過させた。反応混合物を濃縮してから、それをジオキサン(20mL)およびシクロプロピルアミン(2.1mL、30mmol)に室温で同時に溶かした。反応混合物室温で16時間を撹拌し、その時点でそれをEtOAc(50mL)で希釈し、3N HClおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ES+):264(M+H)+。
3−クロロ−N−シクロプロピル−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(27mg、0.10mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(39mg、0.15mmol)、酢酸カリウム(20mg、0.21mmol)および臭化カリウム(18mg、0.15mmol)に、ジオキサン(1.5mL)を加えてから、それに窒素ガスを10分間吹き込んだ。Pd(dba)2(9mg、0.015mmol)およびPCy3(4mg、0.015mmol)を反応混合物に加えてから、それをマイクロ波下に160℃で10分間置き、その時点でMSによってボロン酸エステルが観察された。上記の反応混合物を、6−ブロモ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)キナゾリン−2−アミン(30mg、0.10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(18mg、0.15mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.10mL、0.21mmol)およびエタノール(3mL)の入ったバイアルに入れ、マイクロ波下に165℃で10分間入れた。反応混合物をEtOAc 50mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液20mLで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。分取TLC、次にHPLCによる精製後、標題化合物を得た。MS:(ES+):444(M+H)+。
6−ブロモ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)キナゾリン−2−アミン(150mg、508μmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(194mg、762μmol)、酢酸カリウム(199mg、2033μmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリド(37mg、51μmol)に、DMF(2.5mL)を加え、マイクロ波下に160℃で10分間入れ、その時点でボロン酸エステルがMSによって認められた。反応混合物を、5−ブロモ−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチル(143mg、610μmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(59mg、51μmol)、炭酸カリウム−2M水溶液(1016μL、2033μmol)およびエタノール(2.5mL)の入った別のマイクロ波バイアルに入れ、マイクロ波下に戻して160℃で10分間経過させて、粗生成物をMSによって酸およびエチルエステルとして得た。反応混合物をEtOAc75mLで希釈し、分液漏斗に入れ、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で分配し、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)50mLで3回洗浄し、分液した。EtOAc層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗エステルを得た。HPLCによる精製後、標題化合物を得た。MS(ES+):385(M+H)+。
段階1:6−o−トリルキナゾリン−2−アミン
6−ブロモキナゾリン−2−アミン(3.02g、13.5mmol)、o−トリルボロン酸(2.23g、16.4mmol)、Na2CO3(6.02g、56.8mmol)およびPdCl2(PPh)2(550mg、0.8mmol)のDME70mL/H2O30mL/EtOH20mL中混合物を加熱して80℃として3時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、EtOAc/H2Oの間で分配した。水層をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶液を濾過し、SiO2上で溶媒留去し、EtOAc:ヘキサン(0:1から1:0)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色非晶質固体1.85g(58%)を得た。MS(ESI)m/z:236.1(M+1)。
6−o−トリルキナゾリン−2−アミン(1.85g、8.0mmol)のDME(40mL)溶液に室温で、CsI(2.01、7.8mmol)、ヨウ素(1.00g、3.9mmol)、CuI(454mg、2.4mmol)および亜硝酸イソアミル(4.2mL、31.3mmol)を加えた。混合物を加熱して60℃として3時間経過させた。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液が透明となるまで層をトルエンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、EtOAcに再度溶かし、SiO2上で溶媒留去し、EtOAc:ヘキサン(0:1から1:4)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色非晶質固体703mg(26%)を得た。MS(ESI)m/z:347.0(M+1)。
2−ヨード−6−o−トリルキナゾリン(100mg、0.3mmol)および3−(2−アミノエチル)ピリジン(0.050mL、0.4mmol)のイソプロパノール(2mL)中混合物を、パーソナル・ケミストリーによるスミス・オプティマイザーマイクロ波下に加熱して140〜150℃として、15〜25分間経過させた。反応混合物をSiO2上で溶媒留去し、2M NH3/[MeOH/CH2Cl2](0:1から3:97)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を明黄色非晶質固体として得た。MS(ESI)m/z:341.1(M+1)。
2−ヨード−6−o−トリルキナゾリン(153mg、0.4mmol)、(S)−tert−ブチル3−(2−アミノプロピル)ベンジルカーバメート(142mg、0.5mmol)およびCs2CO3のDMF(3mL)中混合物を加熱して80℃として4時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、H2Oで希釈した。溶液をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層をSiO2上で溶媒留去し、EtOAc/ヘキサン(0:1から3:7)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:483.2(M+1)。
tert−ブチル(3−((S)−2−(6−o−トリルキナゾリン−2−イルアミノ)プロピル)フェニル)メチルカーバメート(150mg、0.3mmol)のEt2O(4mL)溶液を冷却し(0℃)、それに1M HCl/Et2O(0.6mL)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、TLCによってモニタリングした。6時間後、反応液をMeOHで希釈し、SiO2上で溶媒留去し、2M NH3/[MeOH/CH2Cl2](0:1から4:96)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色タール状物として得た。MS(ESI)m/z:383.2(M+1)。
6−ブロモキナゾリン−2−アミン(900mg、4.0mmol)、4−(2−アミノエチル)モルホリン(8.0mL、61mmol)およびp−トルエンスルホン酸(1.55g、8.1mmol)の混合物を、加熱して160℃とした。15時間後、過剰のアミンを真空下に除去し、残留物をCH2Cl2 30mLに溶かした。溶液をH2O23mL/2M HCl7mLに対して分配し、水層をCH2Cl2で抽出した(3回)。合わせた有機層をCH2Cl2 35mLで希釈し、2.5M NaOH(2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。酸性水層を5M NaOHで塩基性とし、CH2Cl2で抽出し(3回)、Na2SO4で脱水した。全ての有機抽出液を合わせ、SiO2上で溶媒留去し、2M NH3/[MeOH/CH2Cl2](0:1から1:19)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体576mg(43%)を得た。MS(ESI)m/z:339.0、337.0(M+1)。
6−ブロモ−N−(2−モルホリノエチル)キナゾリン−2−アミン(120mg、0.4mmol)、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)フェニルボロン酸(86mg、0.5mmol)、Na2CO3(187mg、1.8mmol)およびPdCl2(PPh)2(20mg、0.03mmol)のDME3.5mL/H2O1.5mL/EtOH1.0mL中混合物を、加熱して80℃とした。追加のボロン酸(80mg)およびPdCl2(PPh)2(24mg)を加えた。25時間後、混合物を冷却して室温とし、EtOAc/H2Oの間で分配した。水層をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層をSiO2上で溶媒留去し、2M NH3/[MeOH/CH2Cl2](0:1から4:96)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色タール状物として得た。MS(ESI)m/z:392.2(M+1)。
3つの反応容器に、6−ブロモ−2−クロロキナゾリン(1.00g、4.1mmol)および2−(2−アミノエチル)ピリジン(0.75mL、6.3mmol)および2−プロパノール8mLを入れた。反応容器を、パーソナル・ケミストリーによるスミス・オプティマイザーマイクロ波下に加熱して140℃として、20分間経過させた。反応混合物を合わせ、固体を濾過し、最小量の2−プロパノールで洗浄し、真空乾燥させて明黄色非晶質固体2.36g(58%)を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:329.0(M+1)。
6−ブロモ−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−2−アミン(163mg、0.5mmol)、フェニルボロン酸(88mg、0.7mmol)、Na2CO3(272mg、2.6mmol)およびPdCl2(PPh)2(22mg、0.03mmol)のDME2.1mL/H2O0.9mL/EtOH0.6mL中混合物を、パーソナル・ケミストリーによるスミス・オプティマイザーマイクロ波下に加熱して150℃として、25分間経過させた。反応混合物をEtOAc/ブラインの間で分配し、水層をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をSiO2上で溶媒留去し、2M NH3/[MeOH/CH2Cl2](0:1から3:97)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色非晶質固体86mg(53%)を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:327.1(M+1)。
実施例2609aに記載の方法と同様にして、黄色非晶質固体である標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z:348.2(M+1)。
方法F1を代表する実施例に記載の方法と同様にして、黄褐色固体としての標題化合物を製造した。MS:(ES+):319.1(M+H)+。
N−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(456mg、1.8mmol)のDMF(5mL)溶液に窒素下で、Pd(dppf)Cl2(132mg、0.18mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(686mg、2.7mmol)、次に酢酸カリウム(883mg、9mmol)を加えた。80℃で20時間撹拌後、冷却した反応液をセライト(登録商標)層で濾過し、濾液をEtOAcと水との間で分配した。有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。5:10:85、10:10:80および15:10:75EtOAc−CH2Cl2−ヘキサンの溶媒勾配を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物をオフホワイト固体として得た。MS(ES+):302.2(M+H)+。
アルゴン下に、6−ブロモ−N−(2−モルホリノエチル)キナゾリン−2−アミン(200mg、0.59mmol)に、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(210mg、0.71mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg、0.03mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(22mg、0.071mmol)およびDME(3mL)、次に2M炭酸ナトリウム水溶液(0.9mL、1.8mmol)を加えた。反応液を80℃で20時間撹拌した。冷却した反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水した(MgSO4)。粗生成物混合物についての1%、3%および5%MeOH/CH2Cl2を用いてのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を黄色ガラス状泡状物として得た。MS(ES+):432.2(M+H)+。
段階1:3−(6−ブロモキナゾリン−2−イル)−N,N−ジメチルプロプ−2−イン−1−アミン
15mL丸底フラスコにアルゴン下にて、6−ブロモ−2−ヨードキナゾリン(100mg、0.3mmol)、1−ジメチルアミノ−2−プロピン(30mL、0.33mmol)、Cl2Pd(PPh3)2(21mg、0.03mmol)およびCuI(3mg、0.015mmol)、次にEt3N(2mL)を入れた。得られた混合物を室温で1時間および60℃で2時間撹拌した。冷却した反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水した(MgSO4)。1%、3%および5%MeOH/CH2Cl2の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を黄褐色ガラス状物として得た。MS(ES+):291.0(M+H)+。
実施例2612段階2に記載の方法と同様にして、標題化合物を3−(6−ブロモキナゾリン−2−イル)−N,N−ジメチルプロプ−2−イン−1−アミンから合成した。MS(ES+):385.2(M+H)+。
15mL丸底フラスコに、N−シクロプロピル−3−(2−(3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−インイル)キナゾリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド(20.8mg、0.054mmol;実施例4)、10%Pd/C(2.1mg)およびMeOH(1mL)を入れた。混合物を、室温で3時間水素化した(二重壁風船圧)。混合物をセライト(登録商標)層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、1%、3%、5%および10%2M NH3/[MeOH/CH2Cl2]の勾配を溶離液とするシリカでクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を明黄色固体として得た。MS(ES+):389.2(M+H)+。
段階1:3−(2−クロロキナゾリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
実施例2612段階2に記載の方法と同様にして、標題化合物を6−ブロモ−2−クロロキナゾリンおよびN−シクロプロピル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドから合成した。MS(ES+):338.1(M+H)+。
3−(2−クロロキナゾリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(50mg、0.15mmol)のジクロロエタン(2mL)溶液に、3−(tert−ブトキシルカルボニルアミノ)ピロリジン(42mg、0.23mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(52mL、0.3mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で20時間撹拌した。冷却した反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水した(MgSO4)。25:10:65、40:10:50、50:10:40、60:10:30および70:10:20EtOAc−CH2Cl2−ヘキサンの勾配を溶離液とする粗生成物混合物のフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を明黄色ガラス状物として得た。MS(ES+):488.2(M+H)+。
tert−ブチル1−(6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)キナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イルカーバメート(44mg、0.09mmol)の4N HCl/ジオキサン(2mL)溶液を、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をCH2Cl2と飽和NaHCO3との間で分配した。水層をCH2Cl2で逆抽出した(2回)。有機抽出液を合わせ、脱水し(MgSO4)、1%、3%および5%2M NH3/[MeOH/CH2Cl2]の勾配を溶離液とするシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を黄色固体として得た。MS(ES+):388.2(M+H)+。
tert−ブチルN−(2−オキソエチル)カーバメート(500mg、3.1mmol)のCHCl3(15mL)溶液に、tert−ブチルアミン(0.5mL、4.7mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(1.9g、9mmol)を加えた。混合物を70℃で3時間撹拌した。冷却した反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して無色泡状物を得た。そのBoc保護中間体に、4N HCl/ジオキサン(5mL)およびMeOH数滴を加えた。混合物を室温で2時間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮して、標題化合物を2塩酸塩として得た。その2塩酸塩のMeOH(5mL)溶液に、MP−カーボネート(3.2g、9.3mmol、2.9mmol/g)を加え、室温で20時間にわたって緩やかに撹拌した。樹脂を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を遊離塩基として得た。MS(ES+):117.4(M+H)+。
実施例2615段階2に記載の方法と同様にして、標題化合物を6−ブロモ−2−ヨードキナゾリンおよびN1−tert−ブチルエタン−1,2−ジアミンから合成した。MS(ES+):324.1(M+H)+。
実施例2612段階2に記載の方法を用いることで、同様にして、標題化合物を6−ブロモ−N−(2−(tert−ブチルアミノ)エチル)キナゾリン−2−アミンおよびN−シクロプロピル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドから合成した。MS(ES+):418.3(M+H)+。
3−(2−クロロキナゾリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドおよびシクロヘキシルアミン(1mL)を合わせ、100℃で1時間加熱した。冷却すると、黄褐色固体が反応混合物から析出した。その黄褐色固体を水で洗浄し、トルエンで磨砕して、標題化合物を明黄色固体として得た。MS(ES+):401.2(M+H)+。
4−(S)−アミノ−D−バレロラクタム塩酸塩(1g、6.6mmol)のMeOH(5mL)溶液に、MP−カーボネート(4.6g、13.2mmol)を加え、室温で18時間緩やかに撹拌した。樹脂を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、4−(S)−アミノ−D−バレロラクタムの遊離塩基を明褐色ガム状物として得た。その粗遊離塩基のNMP(10mL)溶液に、6−ブロモ−2−クロロキナゾリン(730mg、3mmol)およびK2CO3(910mg、6.6mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。冷却した反応液を水で希釈し、1時間撹拌した。生成した薄黄色固体を濾過し、多量の水で洗浄し、MeOHで磨砕して、標題化合物を得た。MS(ES+):322.1(M+H)+。
実施例2612段階2に記載の方法と同様にして、標題化合物を(S)−5−(6−ブロモキナゾリン−2−イルアミノ)ピペリジン−2−オンおよびN−シクロプロピル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドから合成した。MS(ES+):416.2(M+H)+。
2−ピロリジノン(5g、4.5mL)のDMF(100mL)溶液にアルゴン下にて、NaH(2.7g、70.44mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。N−(2−ブロモエチル)フタルイミド(30g、117.4mmol)のDMF(20mL)溶液を混合物に加え、反応液を100℃で20時間撹拌した。冷却した反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。40:10:50、50:10:40、60:10:30および70:10:20EtOAc−CH2C12−ヘキサンの溶媒勾配を用いる得られた粗油状物のフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を金色黄色油状物として得た。MS(ES+):259.1(M+H)+。
2−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(347mg、1.3mmol)のEtOH(7mL)溶液に、ヒドラジン(82 L、2.6mmol)を加え、80℃で2時間加熱した。白色沈澱を濾去し、廃棄した。濾液を減圧下に濃縮して、アミン中間体の粗取得物を得た。次に、粗アミンのNMP(2mL)溶液を6−ブロモ−2−クロロキナゾリン(101mg、0.42mmol)およびK2CO3(120mg、0.83mmol)で処理し、80℃で3時間加熱した。冷却した反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水した(MgSO4)。1%、3%および5%MeOH/CH2Cl2の溶媒勾配を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を薄黄色固体として得た。MS(ES+):336.1(M+H)+。
実施例2612段階2に記載の方法と同様にして、標題化合物を1−(2−(6−ブロモキナゾリン−2−イルアミノ)エチル)ピロリジン−2−オンおよびN−シクロプロピル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドから合成した。MS(ES+):430.2(M+H)+。
実施例2615に記載の方法と同様にして、明黄色固体である標題化合物を合成した。MS(ES+):502.3(M+H)+。
3−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)キナゾリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(55.00mg、137μmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、無水アセチル(65μL、0.68mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(17mg、137μmol)を加えた。得られた金色黄色混合物を室温で3時間撹拌した。反応液をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3で洗浄し、MgSO4で脱水した。得られた粗油状物を分取HPLCによって精製して、標題化合物を黄色ガラス状固体として得た。MS(ES+):444.2(M+H)+。
4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(400mg、1.5mmol)のMeOH(1.23mL、3.05mmol)溶液に、硫酸3滴(12.9μL、0.15mmol)を加え、混合物を60℃で20時間撹拌した。冷却した反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、MgSO4で脱水した。濃縮および得られた粗固体のMeOHでの磨砕によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た。MS(ES+):277.1(M+H)+。
100mL丸底フラスコにアルゴン下にて、4,7−ジブロモイソキノリン(320mg、1.11mmol)、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸メチル(308mg、1.11mmol)、Pd(PPh3)4(64mg、0.055mmol)、EtOH(2mL)および1,2−ジメトキシエタン(8mL)、次に2M K2CO3水溶液(1.67mL、3.34mmol)を加えた。反応液を90℃で2時間加熱した。冷却した反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物のコンビフラッシュ(CombiFlash)精製(10%から25%EtOAc/ヘキサン)によって、標題化合物を黄色固体として得た。MS(ES+):357.0(M+H)+。
50mL丸底フラスコにアルゴン下にて、3−(4−ブロモイソキノリン−7−イル)−4−メチル安息香酸メチル(75mg、0.21mmol)、(S)−3−メチルモルホリン(43mg、0.42mmol)、酢酸パラジウム(4.7mg、0.021mmol)、X−PHOS(40mg、0.084mmol)およびトルエン(1mL)、次に炭酸セシウム(206mg、0.63mmol)を入れた。反応液を100℃で20時間撹拌した。冷却した反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮した。コンビフラッシュ精製(20%から80%EtOAc/ヘキサン)によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。MS(ES+):377.2(M+H)+
氷浴で冷却した硝酸(54mL、540mmol)および硫酸(650mL、12194mmol)の混合物を高撹拌しながら、それに3−ブロモベンズアルデヒド(100g、540mmol)を20分間かけて滴下した。添加が完了したら、冷却浴を外し、橙赤色溶液を室温で3時間撹拌した。溶液を砕氷3リットルに投入し、得られた淡い沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄した。その固体をEtOAc(500mL)に溶かし、残留する水を分離除去し、溶液を脱水した(Na2SO4)。溶液を濃縮して淡黄色固体を得て、それをヘキサン(350mL)から再結晶して、5−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒドを淡黄色針状物として得た。
5−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(62.54g、272mmol)をホルムアミド(100mL、2518mmol)に懸濁させ、80℃で加熱した。ほとんどの原料が加熱すると溶解した。無水HCl(濃硫酸をNaClに滴下することで発生)を、撹拌反応混合物に緩やかに通した。1時間後、反応混合物は固化していた。反応混合物を氷浴で冷却し、エタノール(100mL)を加えた。固体を破砕し、30分間放置してから濾取し、少量の氷冷エタノールで洗浄して、粗生成物94gを淡黄色固体として得た。これをアセトニトリル(300mL)に懸濁させ、5分間加熱沸騰させてから、氷浴で冷却した。生成物を白色結晶固体として濾取した。
N−[(5−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−ホルミルアミノ−メチル]−ホルムアミド(49.17g、163mmol)および亜鉛末(140g、2141mmol)を十分に混和し、2リットルビーカー(反応からの発泡でビーカーがほぼ満たされる)中の砕氷(540g)に加えた。混合物を攪拌機で撹拌し、酢酸(210mL、3668mmol)をゆっくり10分間かけて加えた。混合物を3時間撹拌したところ、発泡が止んでおり、混合物を濾過した。濾液を10N NaOH(60mL)で処理し、Et2Oで抽出した(400mLで3回)。合わせたエーテル抽出液を濾過し(かなりの沈澱が分配困難となった。)、残った水を分離除去した。エーテル抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過した。減圧下に濃縮して黄色固体(18.3g)を得て、それをアセトニトリル(100mL)から再結晶して、6−ブロモキナゾリンを黄褐色結晶固体として得た。MS:実測値(M)+、(M+2)+がそれぞれ209、211。
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.62g、6.37mmol)、酢酸カリウム(1.88g、19.1mmol)およびPdCl2(dppf)(0.260g、0.319mmol)をフラスコ50mLに加え、N2を流した。ジオキサン(20mL)を加え、3−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル(1.00mL、6.37mmol)を撹拌スラリーに加えた。得られた橙赤色懸濁液を90℃で加熱した。1時間後、LC−MSで約50%の変換が示された。混合物を合計16時間加熱し、その後LC−MSで、変換がほぼ完了していることが示された。混合物を冷却し、濾過してTHFで洗浄し、濃縮して、暗色残留物を得た。これをDCMに溶かし、シリカゲル層に一気に通し、33%EtOAc/ヘキサンで洗浄して、淡緑色溶液を得た。濃縮およびヘキサンからの再結晶によって、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸メチルを、緑色がかった結晶として得た。MS:実測値277(M+H)+。
6−ブロモキナゾリン(0.100g、0.478mmol)、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸メチル(0.159g、0.574mmol)、炭酸ナトリウム・1水和物(0.356g、2.87mmol)およびPdCl2(PPh3)2(0.0168g、0.0239mmol)を、N2を流した5mLマイクロ波管に入れ、キャップを施し、DMF(2.0mL)および水(0.2mL)を加えた。バイアルを、マイクロ波下に150℃で約16〜18分間加熱し、冷却した。得られた混合物は微細黒色懸濁液を含有しており、少量の固体物が管の底にあった。混合物を濾過し、少量のDMFで洗浄し、EtOACで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、4−メチル−3−(キナゾリン−6−イル)安息香酸メチルを白色固体として得た。MS:実測値279(M+H)+。
4−メチル−3−(キナゾリン−6−イル)安息香酸メチル(0.1265g、0.4545mmol)をTHF(3mL)に溶かし、水酸化リチウム水和物(0.05722g、1.364mmol)で処理した。水(1mL)を加え、混合物を室温で撹拌した。16時間後、LC−MSは、非常に透明な反応液で約90%の変換を示した。混合物を55℃でさらに4時間加熱し、その後、LC−MSで変換が完結していることが示された。溶液を中和した(2N HCl 0.68mL)。濃縮乾固させることで、白色ペーストを得て、それを精製せずに用いた。MS:実測値265(M+H)+。
4−メチル−3−(キナゾリン−6−イル)安息香酸(120mg、0.4545mmol)および3−(トリフルオロメチル)アニリン(62.4μL、0.500mmol)をTHF(3mL)に溶かし、撹拌溶液をHATU(207mg、0.545mmol)で処理したところ、懸濁液が得られた。DMF(3mL)を加えて溶解を促進した。ただし、なおも懸濁液のままだった。混合物を1時間撹拌し、その後、LC−MSでは反応が完結していないことが示された。追加のトリフルオロメチルアニリン(100μL)、トリエチルアミン(100μL)およびHATU(200mg)を加え、混合物を50℃で2時間加熱したところ、その後のLC−MSで反応完結が示された。混合物を酢酸エチルで希釈し、2N NaOHで洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、フラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、生成物を淡黄色油状物として得た。そのサンプルは結晶化しなかったことから、それを2M HCl(4mL)に溶かし、凍結乾燥して、4−メチル−3−(キナゾリン−6−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩を黄褐色固体として得た。MS:実測値408(M+H)+。
10mL丸底フラスコに、4−(2−(6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)キナゾリン−2−イルアミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(80mg、0.15mmol)[方法Bに従って製造]およびMeOH(1mL)を加え、4.0M HCl/1,4−ジオキサン(0.375mL、1.5mmol)を0℃で加えた。混合物を室温として2時間経過させた。重炭酸ナトリウム(飽和)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物を1%から2%(2MNH3/MeOH)/ジクロロメタンを用いるISCOで精製して、N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(2−(ピペラジン−1−イル)エチルアミノ)キナゾリン−6−イル)ベンズアミドを固体として得た。MS(ES+):431.2(M+H)。
撹拌バーを取り付けた10mL丸底フラスコに、N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(2−(ピペラジン−1−イル)エチルアミノ)キナゾリン−6−イル)ベンズアミド、(200mg、0.46mmol)、1:1CHCl3:MeOH(2mL)、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(276mg、1.2mmol)およびホルムアルデヒド37%H2O溶液(0.138g、4.6mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。重炭酸ナトリウム(飽和)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物を0%から5%(2MNH3/MeOH)/ジクロロメタンを用いるISCOで精製して、N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ)キナゾリン−6−イル)ベンズアミドを明黄色固体として得た。MS(ES+):445.2(M+H)。
撹拌バーおよびN2導入管付き冷却管を取り付けた10mL丸底フラスコに、N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((R)−ピロリジン−2−イルメチルアミノ)キナゾリン−6−イル)ベンズアミド(50mg、0.125mmol)、クロロホルム(1.2mL、0.4M)、ジイソプロピルアミン(32μL、0.187mmol)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(18μL、0.187mmol)を加えた。反応を60℃でN2下に16時間行った。反応液を冷却して室温とし、重炭酸ナトリウム(飽和)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物を、1%から4%(2M NH3/メタノール)/ジクロロメタンを用いるISCOで精製して、N−シクロプロピル−3−(2−(((R)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−2−イル)メチルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−メチルベンズアミドを固体として得た。MS(ES+):460.2(M+H)。
撹拌バーを取り付けた25mL丸底フラスコに、3−(2−((IS、2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)キナゾリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(50mg、120μmol)[実施例2625の方法に従って製造]、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(42μL、241μmol)およびジクロロメタンを加えた。反応液をドライアイスアセトン浴中にて冷却して−78℃とし、メチルカルボノクロリデート(23μL、241μmol)を1滴/秒で加えた。反応は約10秒以内に完結した。反応液を重炭酸ナトリウム(飽和)に投入し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。100%ジクロロメタンから10%4M塩化アンモニウム/メタノールの勾配を用いるISCOとともに逆相HPLCによって、生成物を精製した。メチル2−(6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)キナゾリン−2−イルアミノ)エチルカーバメートを固体として得た。MS(ES+):420.2(M+H)。
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)キナゾリン−6−イル)ベンズアミド(100mg、0.22mmol)をNaH(10mg、0.33mmol)のDMF(2mL)懸濁液に加えた。反応混合物を加熱して100℃とし、その温度で4日間撹拌した。HPLC精製によって、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:435.1[M+1]。
2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミン(0.02mL、198μmol)およびK2CO3(46mg、330μmol)を、2−フルオロ−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)キナゾリン−6−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(75.00mg、165μmol)のDMF(3mL)溶液に加えた。反応混合物を加熱して50℃として1時間経過させ、その時点でそれを冷却して室温とし、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機部分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗取得物を得た。その粗取得物を、20分間かけて3%から80%90/10/1CH2Cl2/CH2Cl2の溶離液勾配を用いるMPLC:Isco、レディ−セプ(登録商標)プレパックシリカゲルカラム(40g)によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:549.3[M+1]。
マイクロ波管中において、3−ブロモ−2−クロロ−4−ピコリン(0.500g、2.42mmol、アシムケム・ラボラトリーズ社(Asymchem Laboratories, Inc.))、ベンジルアルコール(1.26mL、12.1mmol、アルドリッチ)およびカリウムtert−ブトキシド(1.49g、13.3mmol、アルドリッチ)のNMP(4.0mL)中混合物を、パーソナル・ケミストリーマイクロ波下に100℃で7分間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=20:80)によって精製して、2−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−4−メチルピリジン(0.665g、2.39mmol、収率98.7%)を無色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:279.6。
2−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−4−メチルピリジン(0.556g、2.0mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(0.76g、3.0mmol、アルドリッチ)および酢酸カリウム(0.98g、10.0mmol、J.T.ベーカー(マリンクロッド・ベーカー社(Mallinckrodt Baker, Inc.)の一部門))のDMF(15mL)中混合物に、N2ガスを20分間吹き込んだ。それを1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリド(0.15g、0.20mmol、ストレム・ケミカルズ(Strem Chemicals, Inc.))で処理した。反応混合物を85℃でN2下に24時間撹拌した。DMFを真空下に除去した。残留物をEtOAc50mL、1N HCl水溶液40mLで希釈し、セライト層で濾過した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した(30mLで2回)。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、2−(ベンジルオキシ)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.422g、0.84mmol)を緑色固体として得た。MS:(ESI)m/z:326。
マイクロ波管中の2−(ベンジルオキシ)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.38g、0.66mmol)、6−ブロモ−N−(5−(ジエチルアミノ)ペンタン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(0.200g、0.55mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(0.063g、0.055mmol、ストレム・ケミカルズ社)のDME(2.0mL)および炭酸ナトリウム(2.0mL、2.0mmol)中混合物を、パーソナル・ケミストリーマイクロ波下に130℃で20分間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、粗取得物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2M NH3/MeOH:EtOAc=20:80)によって精製することで、6−(2−(ベンジルオキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)−N−(5−(ジエチルアミノ)ペンタン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(0.277g、0.46mmol)を黄色固体として得た。MS:(ESI)m/z:484。
6−(2−(ベンジルオキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)−N−(5−(ジエチルアミノ)ペンタン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(0.212g、0.44mmol)のエタノール(10mL)溶液を撹拌しながら、それにパラジウム10重量%(乾燥基準)/活性炭(0.047g、0.044mmol、アルドリッチ)を加え、反応混合物を風船を用いてH2雰囲気下に撹拌した。16時間撹拌後、反応混合物をセライト層で濾過し、それを次にEtOH50mLで洗った。濾液を減圧下に濃縮した。分取HPLCによって精製を行って、3−(2−(5−(ジエチルアミノ)ペンタン−2−イルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−メチルピリジン−2(1H)−オン(0.134g、0.34mmol)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:394.2。
マイクロ波管中にて、6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イルボロン酸(0.1g、0.7mmol、アシムケム・ラボラトリーズ社)、6−ブロモ−N−(5−(ジエチルアミノ)ペンタン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(0.200g、0.5mmol、ペツス(Pettus)実施例1)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.06g、0.05mmol、ストレム)のDME(2.0mL)および炭酸ナトリウム(2mL、2mmol)中混合物を、パーソナル・ケミストリーマイクロ波下に130℃で20分間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2M NH3/[MeOH/EtOAc]=10:90)によって精製を行って、N−(5−(ジエチルアミノ)ペンタン−2−イル)−6−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−2−アミン(0.115g、0.3mmol)を黄色固体として得た。MS:(ESI)m/z:396.4。
マイクロ波管中にて、N−(5−(ジエチルアミノ)ペンタン−2−イル)−6−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−2−アミン(0.400g、1.01mmol)、フェニルメタノール(0.419mL、4.05mmol、アルドリッチ)およびカリウムtert−ブトキシド(0.499g、4.45mmol、アルドリッチ)のNMP(4.0mL)中混合物を、パーソナルケミストリーマイクロ波下にて100℃で2分間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2M NH3/MeOH:EtOAc=20:80)によって精製を行って、6−(6−(ベンジルオキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−N−(5−(ジエチルアミノ)ペンタン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(0.387g、0.800mmol)を黄色固体として得た。MS:(ESI)m/z:485。
6−(6−(ベンジルオキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−N−(5−(ジエチルアミノ)ペンタン−2−イル)キナゾリン−2−アミン(0.387g、0.80mmol)のエタノール(20mL)溶液を撹拌しながら、それにパラジウム10%/炭素(0.085g、0.080mmol、ストレム)を加え、反応混合物を風船を用いるH2雰囲気下に撹拌した。16時間撹拌後、反応混合物をセライト層で濾過し、それをEtOH 50mLで洗った。濾液を減圧下に濃縮した。分取HPLCによって精製を行って、5−(2−(5−(ジエチルアミノ)ペンタン−2−イルアミノ)キナゾリン−6−イル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン(0.223g、0.57mmol)を明黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:394.6。
下記化合物を、実施例587に記載の1以上の方法段階と同様にして製造した。
継続中の米国特許出願第60/569193号に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。MSm/z=288.1[M+H]+;C14H20F3N3の計算値:287。
20×150mmパイレックス管に、6−メチルフタラジン(1.0g、6.9mmol)、Fe粉末(0.81g、15mmol)およびBr2(4.3mL、83mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を入れた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、加熱して50℃として2日間経過させた。粗反応混合物をNa2SO4水溶液に投入し、CH2Cl2で3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮後、残留物を最少量のCH2Cl2に取り、MPLC(Isco:レディ−セプ(登録商標)プレパックシリカゲルカラム(120g);溶離液勾配:3%から10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、褐色固体(1H NMRによって5−ブロモ−6−メチルフタラジン約85%、6−メチルフタラジン15%)を得た。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。
350mL密閉管リアクター中、6−ブロモフタラジン−1−オール(6.0g、27mmol)[Bakthavatchatam, R.; Blum, C; Brielmann, H. L.; Caldwell, T. M.; DeLombaert, S.; Hodgetts, K. J., WO 03/062209A2, 2003]およびPd(dppf)2Cl2(2.0g、3mmol)のDMF(150mL)中スラリーに室温で、テトラメチルスタンナン(6.0mL、47mmol)を加えた。反応容器を密閉し、加熱して65℃として24時間経過させ、その後、LCMSは原料が完全に変換されたことを示していた。反応混合物を濃縮乾固させ、粗暗褐色残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した(100mLで4回)。合わせた有機層を飽和KFで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、明橙赤色固体を得た。この取得物をCH2Cl2/MeOHに取り、MPLC(Isco;120gSiO2カラム、0%から60%EtOAc/ヘキサンを溶離液とする)によって精製して、橙赤色固体1.97gを得た。この取得物をCH2Cl2で磨砕し、濾過して、6−メチルフタラジン−1(2H)−オンを白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z161[M+1];C9H8N2Oの計算値:161。
16×100mmパイレックス管中、6−メチルフタラジン−1(2H)−オン(0.100g、0.62mmol)およびFe粉末(0.073g、1.3mmol)をBr2(0.39mL、7.5mmol)およびCH2Cl2(2mL)に取った。混合物を室温で0.5時間撹拌し、加熱して50℃として2日間経過させた。冷却後、混合物をNa2SO4水溶液に投入し、CH2Cl2で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、オフホワイト固体(1H NMRによって5−ブロモ−6−メチルフタラジン−1(2H)−オンおよび6−メチルフタラジン−1(2H)−オン)を得た。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。LCMS(ESI)m/z139、241[M]、[M+2];C9H7BrN2Oの計算値:239。
塩化チオニル(30mL)および3−ニトロ−5(トリフルオロメチル)安息香酸(10g)の溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン(10mL)で処理し、それを減圧下に除去して、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドを得た。3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(2.35g、9.3mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に室温で、N−メチルピペラジン(1.26mL、9.3mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、1M HCl(50mL)に取り、水層をEt2Oで洗浄した(20mLで2回)。水層を6N NaOHでpH約9の塩基性とし、水層をEt2Oで抽出した(50mLで3回)。有機抽出液を合わせ、水(20mLで1回)次にブライン(20mLで1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、(4−メチルピペラジン−1−イル)(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル)フェニル)−メタノンを黄褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
アルゴンパージした(4−メチルピペラジン−1−イル(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル)フェニル)−メタノン(1.03g、3.25mmol)の溶液に、Pd/C(344mg、0.32mmol、10%)を加えた。混合物を、室温でH2雰囲気下に5時間置いた。反応液をアルゴンでパージし、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、(3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=288[M+H]+;C13H16F3N3Oの計算値:287.3。
LAH(1.84g、48.5mmol)のTHF(50mL)溶液に室温で、(4−メチルピペラジン−1−イル)(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル)フェニル)−メタノン(1.54g、4.85mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を5時間還流した。反応混合物を冷却して0℃とし、その時点で水(1.84mL)、15%NaOH水溶液(1.84mL)および水(3.68mL)をその順序で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から25%MeOH/CH2Cl2、勾配溶離)によって精製して、3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを無色油状物として得た。MS:m/z=274[M+H]+;C13H18F3N3の計算値:273.30。
2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(3.00g、14.9mmol、1.0当量)のCH2Cl2(90mL)溶液に25℃で、3−クロロ−2,2−ジメチルプロパノイルクロライド(3.9mL、29.8mmol、2.0当量)、次にトリエチルアミン(4.2mL、29.8mmol、2.0当量)を加えた。溶液を加熱して40℃とした。48時間後、溶液を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:10ヘキサン:EtOAcから1:5ヘキサン:EtOAc)によって精製して、3−クロロ−2,2−ジメチル−N−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミドを得た。
3−クロロ−2,2−ジメチル−N−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(3.24g、10.0mmol、1.0当量)のアセトン(100mL)中混合物に、K2CO3(3.5g、25.0mmol、2.5当量)を加えた。混合物を加熱して50℃として48時間経過させた。濾過後、溶媒を真空下に除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:10ヘキサン:EtOAcから1:5ヘキサン:EtOAc)によって精製して、3,3−ジメチル−1−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン−2−オンを得た。MS:(MH+)289.1;C12H11F3N2O3の計算値288.1。
3,3−ジメチル−1−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン−2−オン(1.67g、5.8mmol、1.0当量)および10%Pd/C(300mg)のMeOH(30mL)中混合物を、H2雰囲気に曝露した。原料が消費された後、混合物を濾過し、濃縮して、1−(2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オンを得て、それを、それ以上精製せずに次に用いた。MS:(MH+)259.1;C12H13F3N2Oの計算値258.1。
4−tert−ブチル−2−ニトロベンゼンアミン(3.04g、15.67mmol、1.0当量)のCH2Cl2(90mL)溶液に0℃で、クロロアセチルクロライド(1.63mL、20.4mmol、1.3当量)、次にトリエチルアミン(5.40mL、23.5mmol、2.5当量)を加えた。1時間後、溶液を昇温させて25℃とし、反応が完結するまで撹拌した。溶液を水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc)によって精製して、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−2−クロロアセトアミドを得た。MS(MH+)271;C12H15ClN2O3の計算値270.1。
N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−2−クロロアセトアミド(0.250g、0.93mmol、1.0当量)およびTHF(3mL)を入れた再密閉可能な管に、ピロリジン(0.092mL、1.11mmol、1.2当量)およびトリエチルアミン(0.390mL、2.77mmol、3.0当量)を加えた。溶液を加熱して80℃とした。6時間後、混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。MS(MH+)306;C16H23N3O3の計算値305.1。
N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド(281mg、0.92mmol、1.0当量)およびアダムス触媒(5mg)のEtOAc(15mL)中混合物をH2雰囲気(風船)に曝露した。還元完了後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、N−(2−アミノ−4−tert−ブチルフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。MS(MH+)276;C16H25N3Oの計算値275.2。
2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(0.537g、2.61mmol、1.0当量)のCH2Cl2溶液に室温で、メトキシアセチルクロライド(0.368g、3.39mmol、1.3当量)、次にトリエチルアミン(0.728mL、5.22mmol、2.0当量)を加えた。24時間後、水を加え、有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%から30%ヘキサン:EtOAc)によって精製することで、2−メトキシ−N−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミドを得た。MS(MH+)279;C10H9F3N2O4の計算値278.1。
2−メトキシ−N−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(273mg、0.98mmol、1.0当量)およびPd/C(50mg)のEtOAc(5mL)およびMeOH(15mL)中混合物を、H2雰囲気(風船)に曝露した。還元完了後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、N−(2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メトキシアセトアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。MS:(MH+)249;C10H11F3N2O2の計算値248.1。
再密閉可能な管中にて、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(1.00g、4.16mmol、1.0当量)、N1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.089mL、0.83mmol、0.2当量)、炭酸カリウム(1.14g、8.32mmol、2.0当量)、ヨウ化銅(I)(0.055g、0.29mmol、0.07当量)および2−アゼチジノン(444mg、6.25mmol、1.5当量)の混合物に、トルエン(2.5mL)を加えた。混合物を110℃で32時間加熱してから、濾過を行い、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(20%から50%ヘキサン:EtOAc)によって精製して、1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン−2−オンを得た。MS(MH+)231;C10H9F3N2Oの計算値230.1。
4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(124mg、0.473mmol、1.0当量)および塩化チオニル(3mL)の混合物を75℃で1時間加熱した。得られた溶液を冷却し、過剰の塩化チオニルを真空下に除去した。残留物に、CH2Cl2(5mL)、次に4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(124mg、0.473mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(0.165mL、1.18mmol、2.5当量)を加えた。4時間後、溶媒を真空下に除去し、残留物をEtOH(5mL)に取った。濃HCl(0.50mL)を加え、溶液を60℃で24時間加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を真空下に除去した。残留物をEtOAcに取り、飽和NaHCO3で中和した。有機分画をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、粗2−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。MS:(MH+)403;C21H22BF3N2O2の計算値402.2。
4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(178mg、0.677mmol、1.1当量)および塩化チオニル(3mL)の混合物を75℃で1時間加熱した。得られた溶液を冷却し、過剰の塩化チオニルを真空下に除去した。残留物に、CH2Cl2(15mL)、次に6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(0.148g、0.677mmol)およびトリエチルアミン(0.283mL、2.03mmol、3.0当量)を加えた。室温で24時間後、溶液をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。減圧下での濃縮後、粗4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンズアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。MS:(MH+)463;C22H22BF3N2O3S462.1。
16×100mmバイアルに、1,6−ジメチル−1H−インダゾール−7−アミン(0.100g、0.620mmol)(特許出願A−1018−1046に記載の合成。MS(ESI、陽イオン)m/z:162.1[M+1])、THF(3.00mL、37.0mmol)、ジヨードメタン(0.255mL、3.16mmol)、亜硝酸イソペンチル(0.250mL、1.86mmol)およびヨウ化銅(I)(0.0210mL、0.620mmol)を入れた。バイアルにアルゴンを流し、キャップを施し、加熱して100℃として4時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンで磨砕した。固体を濾過して、標題化合物を得た。MS:(ESI)m/z:273.0[M+1]。
1−イソシアナト−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.735g、3.17mmol、1.0当量)のベンゼン(10mL)溶液に25℃で、2−モルホリノエタンアミン(433mg、3.33mmol、1.05当量)を加えた。溶液を加熱して40℃とした。24時間後、混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液をベンゼンで洗浄し、粗1−(2−モルホリノエチル)−3−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素をそれ以上精製せずに用いた。MS(MH+)363;C14H17F3N4O4の計算値362.1。
1−(2−モルホリノエチル)−3−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(0.970g、2.68mmol、1.0当量)およびPd/C(300mg)のEtOAc(10mL)およびMeOH(20mL)中混合物を、H2雰囲気(風船)に曝露した。還元完了後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−(2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−モルホリノエチル)尿素を得た。MS:(MH+)333;C14H19F3N4O2の計算値332.2。
1リットル高圧リアクターに、6−ブロモキナゾリン−2−アミン(20.0g、89.3mmol、1.0当量)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(33.9g、179mmol、2.0当量)およびメチルアミン(約150g)を入れた。リアクターをゆっくり加熱して150℃とした(内部圧約5.65MPa(820psi))。24時間後、リアクターを冷却して室温とし、過剰のメチルアミンをゆっくり排気した。粗残留物をCH2Cl2(1.0リットル)に取り、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機部分を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1%から3%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、6−ブロモ−N−メチルキナゾリン−2−アミン(14.6g、61.3mmol、68%)を黄色固体として得た。MS(MH+)238.0;C9H9BrN3の計算値238.0。
下記のアッセイを用いて、化合物のタンパク質キナーゼ阻害薬としての活性度を求めることができる。本明細書に記載の化合物について、これらアッセイの1以上で試験を行い、それらは活性を示した。本発明の代表的な化合物を調べたところ、記載のいずれかのアッセイで少なくとも<25μMのIC50値を示すことが認められたことで、タンパク質 キナーゼ阻害薬としての、そして免役疾患、増殖障害、血管新生疾患などの予防および治療における本発明の化合物の有用性が示され、確認された。
個々の化合物についてのTie−2キナーゼ酵素阻害のIC50を、下記の手順を用いるHTFRアッセイを利用して測定した。
第1日−プレートの準備
EAHY926細胞の175mLフラスコ3個を、ノースカロライナ大学から入手した。いずれの細胞もトリプシン処理し(すなわち、PBS20mL、次にギブコ社から入手したトリプシン−EDTA(カタログ番号25300−054)3mLで室温にて5分間で洗浄した。)、次にDMEM(高グルコース、ギブコ社カタログ番号1965−092)、10%FBS血清(ギブコ社カタログ番号10099−141)およびP/S(ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン;ギブコ社カタログ番号10378−016)培地を含む増殖培地溶液中で培養した。Z2(登録商標)コールター(登録商標)カウンタを用いて、細胞のカウンティングを行った。細胞を、4個の24ウェル組織培養プレート(コスター社カタログ番号353047)に接種し、最初にウェル当たり細胞105個/mLが含まれるようにし、次に500μL容量として、最終細胞密度が細胞2×105個/ウェルとなるようにした。細胞を、5%CO2下にて37℃で5時間以上インキュベートした。DMEM+10%血清+P/S培地を除去し、室温で細胞をPBS(Ca+およびMg++を含まないもの;ギブコ社カタログ番号14190−136)500μLによって2回洗浄した。0.5%FBS+F12(F12栄養素混合物;ギブコ社カタログ番号11765−054)500μLを各ウェルに加え、細胞を37℃で終夜(約15時間)インキュベートした。
マイクロプレート中の培地を、DMEM+1%BSA(ウシ血清アルブミン;ICNバイオメディカルズ社(ICN Biomedicals, Inc.)カタログ番号160069)の調製液500μLと交換した。選択されたTie2基準化合物20μLを、96ウェルプレートの選択されたウェルに入れ、初期濃度約10mMから最終濃度約2.5mMまで100%DMSOで1:4希釈し、次に100%DMSOで1:3希釈して10点希釈することで最終濃度約0.128μMとした。
100μg/mLの原液70μLを、1%BSA/DMEM(1:10)700μLに10μL/mL濃度まで加え、それを氷上で保存した。24ウェルプレートの各ウェルに、この10μg/mL hAng1調製液5μLを加えた。プレートを、37℃で700rpmにて約2.5分間振盪した。
LCKHTRFアッセイは、ビオチン化ペプチドガストリンをリン酸化するATPの存在下でLCKから始める。反応液を90分間インキュベートする。アッセイを停止するため、検出試薬を加え、それらはいずれも、酵素を希釈し、EDTAが存在するために金属をキレートするために反応を停止する。検出試薬を加えたら、アッセイ液を30分間インキュベートして、検出試薬を平衡状態とする。
本アッセイの目的は、同種T細胞刺激のインビトロモデルにおけるT細胞活性化阻害薬の効力を調べることにある。ヒト末梢血リンパ球(hPBL;2×105/ウェル)を、96ウェル丸底組織培養プレートにおいて阻害薬候補化合物の希釈液存在下または非存在下に、同種刺激剤としてのマイトマイシンC処理したBリンパ芽球腫細胞(JY細胞系:1×105/ウェル)とともにインキュベートする。これらの培養液を、合計6日間にわたり、5%CO2中にて37℃でインキュベーションする。hPBLの増殖応答を、培養開始から第5日から第6日にかけての終夜における3H−チミジン取り込みによって測定する。細胞をガラス繊維フィルター上に回収し、DNA中への3H−チミジン取り込みを液体シンチレーションカウンタによって分析する。
このアッセイの目的は、ジャーカットヒトT細胞系に対する化合物の全般的な抗増殖/細胞傷害性効果を調べることにある。ジャーカット細胞(1×105/ウェル)を、化合物希釈液の存在下または非存在下に96ウェル平底組織培養プレートに接種し、5%CO2中にて37℃で72時間培養する。10μL/ウェルのWST−I色素を加えることで、培養の最後の4時間で生存細胞数を測定する。WST−I色素変換は、テトラゾリウム色素の還元における活性ミトコンドリア電子輸送によるものである。その色素変換を、450〜600nmでODによって読み取る。
本アッセイの目的は、ヒトT細胞におけるT細胞受容体(TCR;CD3)およびCD28信号伝達経路阻害薬の効力を調べることにある。T細胞をヒト末梢血リンパ球(hPBL)から精製し、化合物の存在下もしくは非存在下に前インキュベートしてから、96ウェル組織培養プレート(T細胞1×105個/ウェル)において抗CD3および抗CD28抗体の組み合わせによる刺激を行う。細胞を5%CO2中にて37℃で約20時間培養し、 上清中の分泌IL−2をサイトカインELISA(Pierce/Endogen)によって定量する。ウェル中に残っている細胞に3H−チミジンを終夜適用して、T細胞増殖応答を評価する。細胞をガラス繊維フィルター上に回収し、DNA中への3H−チミジン取り込みを液体シンチレーションカウンタによって分析する。比較のため、ホルボールミリスチン酸(PMA)およびカルシウムイオノフォアを併用して、精製T細胞からのIL−2分泌を誘発することができる。抗CD3および抗CD28抗体について前述した方法に従って、阻害薬候補化合物を、この応答の阻害について調べることができる。
ヒト臍帯静脈内皮細胞を、ドナー群から採取した冷凍保存細胞として購入した(Clonetics, Inc)。第1代でその細胞を解凍し、第2代または第3代までEBM−2完全培地で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、DMEM+10%FBS+抗生物質で洗浄し、1000rpmで10分間遠心する。細胞の遠心に先だって、細胞カウント用に少量を回収する。遠心後、培地を廃棄し、細胞を適切な容量のDMEM+10%FBS+抗生物質に再懸濁して、細胞3×105個/mLの濃度とする。別の細胞カウントを行って、細胞濃度を確認する。細胞をDMEM+10%FBS+抗生物質で3×104個/mLに希釈し、細胞100μLを96ウェルプレートに加える。細胞を37℃で22時間インキュベートする。
単球の単離
細菌リポ多糖(LPS)で活性化された単球によるTNFの産生を阻害する能力について、インビトロで被験化合物を評価した。新鮮な残留源白血球(血小板フェレーシスの副産物)を国内血液バンクから入手し、末梢血単核球(PBMC類)を、フィコル−ペークプラス(Ficol-Paque Plus)(ファルマシア(Pharmacia))上での密度勾配遠心によって単離した。PBMC類を、2%FCS、10mM、0.3mg/mLグルタミン酸、100U/mLペニシリンGおよび100mg/mL硫酸ストレプトマイシンを含むように補給されたDMEM(完全培地)中に2×106/mLで懸濁させた。細胞をファルコン(Falcon)平底96ウェル培養プレートに接種し(200μL/ウェル)、37℃および6%CO2で終夜培養した。新鮮な培地200μL/ウェルで洗浄することで、非接着細胞を除去した。接着細胞(約70%単球)を含むウェルに、新鮮な培地100μLを再補充した。
被験化合物をDMZに溶かした。化合物原液を、初期濃度10〜50μMに調製した。原液を、最初に完全培地で20〜200μMに希釈した。各化合物の2倍連続希釈液9種類を、完全培地で調製した。
各被験化合物希釈液100μLを、接着細胞および完全培地100μLの入ったマイクロタイターウェルに加えた。単球を被験化合物とともに60分間培養し、その時点で30ng/mLの大腸菌K532からのリポ多糖を含む完全培地25μLを各ウェルに加えた。細胞をさらに4時間培養した。培養上清を除去し、上清中のTNFの存在を、ELISAを用いて定量した。
平底96ウェルのコーニング高結合(Corning High Binding)ELISAプレートを、終夜にて(4℃)、の3μg/mLのマウス抗ヒトTNF−αMAb(R&D Systems #MAB210)150μL/ウェルでコーティングした。ウェルを、室温で1時間にわたり、20mg/mL BSA(標準的なELISA緩衝液:20mM、150mM NaCl、2mM CaCl2、0.15mM チメロサール、pH7.4)を含むよう補給されたCaCl2を含まないELISA緩衝液200μL/ウェルで遮断した。プレートを洗浄し、被験上清(1:3希釈したもの)または標準100μLを補充した。標準は、1ng/mLの組換えヒトTNF(R&D Systems)の原液からの1.5倍連続希釈11種類からなるものであった。軌道振盪器上にてプレートを室温で1時間インキュベートし(300rpm) 、洗浄し、0.5μg/mL4:1比でビオチン化したヤギ抗ヒトTNF−α(R&D Systems #AB-210-NA)100μL/ウェルを補充した。プレートを40分間インキュベートし、洗浄し、0.02μg/mLのアルカリホスファターゼ結合ストレプトアビジン(Jackson ImmunoResearch #016-050-084)100μL/ウェルを補充した。プレートを30分間インキュベートし、洗浄し、1mg/mLのp−ニトロフェニルホスフェート200μL/ウェルを補充した。30分後、プレートをVmaxプレート読み取り装置にて405nmで読み取った。
標準曲線データを二次多項式に適合させ、この等式を濃度について解くことでそれらのODから未知TNF−α濃度を求めた。二次多項式を用い、TNF濃度を被験化合物濃度に対してプロットした。この等式を用いて、TNF産生における50%減少を生じさせる被験化合物の濃度を計算した。
雄DBA/1LACJマウスに、媒体または媒体中の被験化合物(媒体は、0.03N HCl中の0.5%トラガカントからなるものである。)を投与してから、30分間後にリポ多糖(2mg/kg、静脈投与)を注射した。LPS注射から90分後、採血を行い、血清についてTNFレベルをELISAによって分析した。
従って、本発明の化合物は、炎症、癌および関連疾患の予防もしくは治療において有用であるが、それらに限定されるものではない。本発明の化合物は、キナーゼ調節活性を有し、特にはキナーゼ阻害活性を有する。本発明の1実施形態では、被験者に対して、有効用量の式IおよびIIの化合物を投与する段階を有する、被験者でのタンパク質キナーゼ酵素の調節方法が提供される。別の実施形態では、前記キナーゼ酵素は、ab1、Akt、bcr−ab1、Blk、Brk、Btk、c−kit、c−Met、c−src、c−fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt−1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF−1R、INS−R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、YesまたはZap70である。
本発明における疾患および障害の処置は、例えば疼痛、炎症、癌などに対する予防的処置を必要とし得る被験者(すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)への本発明の化合物もしくはそれの医薬塩またはそのいずれかの医薬組成物の治療的投与をも含むものである。処置には、被験者(すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)への本発明の化合物もしくはそれの医薬塩またはそのいずれかの医薬組成物の予防的投与をも包含するものである。被験者は、免許を有する医師および/または資格を有する開業医によって最初に診断され、本発明の化合物もしくは組成物の投与を介した予防的および/または治療的処置の方法が、提案、推奨または処方される。
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することが可能であるが、1以上の本発明の化合物と組み合わせてまたは他の薬剤との併用で使用することも可能である。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、あるいは治療剤を単一の組成物として提供することができる。
Claims (48)
- 下記式Iの化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体もしくはプロドラッグ。
A1は、CR5またはNであり;
A2およびA3の一方が独立に、CR5またはNであり;
Bは、直接結合、(CR5R5)、C(O)、NR6、O、S、S(O)またはSO2であり;
R1は、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、R7、NR7R7、NR7R8、OR7;SR7、OR8、SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8またはNR7S(O)2R8であり;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、OR7、SR7、NR7R7、C(O)R7、COOR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R7、NR7C(O)NR7R8、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R7、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2R7、NR7S(O)2R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R3は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系は独立に、1以上のR10、R11、R16、NR10R10、NR10R11、OR10、SR10、OR11、SR11、C(O)R10、C(S)R10、C(NCN)R10、C(O)R11、C(S)R11、C(NCN)R11、C(O)C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)SR10、C(O)C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R10、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、NR10C(O)C(O)R10、NR10C(O)C(O)R11、NR10C(O)C(O)NR10R11、S(O)2R10、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11の置換基で置換されており;
R4は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、NR7R7、NR7R8、CN、OR7、SR7、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R7、NR7C(O)R8、NR8C(O)NR7R8、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8、NR7S(O)2R7、NR7S(O)2R7、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R5は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、SR7、OR7、C(O)R7、COOR7、OC(O)R7、NR7R7、NR7R8、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R7、NR7C(O)NR7R8、S(O)NR7R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)NR7R8、NR7S(O)2NR7R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R6は、H、CNまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R7は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R8は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環は独立に、R9、オキソ、NR9R9、OR9;SR9、C(O)R9の1〜3個の置換基で、または部分もしくは完全飽和もしくは不飽和のO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいても良く、独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良い5〜6員の炭素原子の環の1〜3個の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R7およびR8が一体で、飽和または部分もしくは完全不飽和のO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の5〜6員の環を形成しており、その環は独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良く;
R9は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
R10は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、R11、R12またはR16、NR11R12、NR12R12、OR11、SR11、OR12、SR12、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)R12、OC(O)R12、COOR12、C(O)NR11R12、NR12C(O)R11、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、NR12C(O)NR11R12、NR12C(O)NR12R12、NR12(COOR11)、NR12(COOR12)、OC(O)NR11R12、OC(O)NR12R12、S(O)2R11、S(O)2R12、S(O)2NR11R12、S(O)2NR12R12、NR12S(O)2NR11R12、NR12S(O)2NR12R12、NR12S(O)2R11、NR12S(O)2R12、NR12S(O)2R11またはNR12S(O)2R12の1以上の置換基で置換されていても良く;
R11は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環は独立に、R12、R13、R14またはR16の1〜5個の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R10およびR11が一体で、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和のO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の5〜6員の環を形成しており、その環は独立に1〜5個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
R12は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルキルであり、それらはそれぞれ独立に、1〜5個のR13、R14、R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13は、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員のまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環は独立に、1〜5個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15は、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル−、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり、それらはそれぞれ独立に、1〜5個のR16の置換基で置換されていても良く;
R16は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式または6〜12員の二環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、前記環系は独立に1〜5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
ただし
(1)R1がNR7R8である場合、R8は置換または未置換フェニルや1個もしくは2個の窒素原子を有する9もしくは10員の二環式複素環以外であり;
(2)R2がNR7R7である場合、各R7は独立にHであり;
(3)R3が置換アリールまたは置換ヘテロアリールである場合、その置換基は、ハロ、N−アルキル、N−ジアルキル、N−ジアリール、N−ジヘテロアリール、OH、O−アルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、SH、S−アルキル、S−アリールおよびS−ヘテロアリール以外であり;
(4)A2がNであり、A3がCHである場合、R4はハロ、ヒドロキシル、NH2およびモノもしくはジアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニルおよびアリール置換アミン以外であり;あるいは
(5)A1、A2およびA3のそれぞれが独立にCR5である場合、R2、R4およびR5のうちでNR7R8またはC1−2−アルキル−R8であるものは2個以下である。] - A1がNである請求項1に記載の化合物。
- A2がNである請求項1に記載の化合物。
- A1およびA2がそれぞれ独立にNである請求項1に記載の化合物。
- A1およびA3がそれぞれ独立にNである請求項1に記載の化合物。
- R1が、NR7R7、NR7R8、OR7;SR7、OR8、SR8、C(O)R7、C(O)R8、C(O)NR7R7、NR7C(O)R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8またはNR7S(O)2R8であり;
R3が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリルであり、それらのそれぞれがR16の1〜3個の置換基で置換されていても良い請求項1に記載の化合物。 - R3が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリルであり、それらのそれぞれがR10の1〜2個の置換基およびR11の1個の置換基で置換されていても良い請求項1に記載の化合物。
- Bが直接結合である請求項1に記載の化合物。
- A1が、Nであり;
A2が、CR5またはNであり;
A3が、CR5であり;
R2が、Hであり;
R3が、置換されていても良いフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリルである請求項1に記載の化合物。 - R1が、NR7R7またはNR7R8であり;
R3が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリルであり、それらのそれぞれがR16の1〜3個の置換基で置換されていても良い請求項1に記載の化合物。 - 下記式Iの化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体もしくはプロドラッグ。
A1は、CR5またはNであり;
A2およびA3のうちの一方が独立に、CR5またはNであり;
Bは、直接結合、(CR5R6)、C(O)、NR6、O、S、S(O)またはSO2であり;
R1は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、R7、NR7R7、NR7R8、OR7、SR7、OR8、SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8またはNR7S(O)2R8であり;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、OR7、SR7、NR7R7、NR7R8、C(O)R7、COOR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R7、NR7C(O)NR7R8、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R7、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2R7、NR7S(O)2R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルがそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R3は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系は独立に、1以上のR10、R11、R16、NR10R10、NR10R11、OR10、SR10、OR11、SR11、C(O)R10、C(S)R10、C(NCN)R10、C(O)R11、C(S)R11、C(NCN)R11、C(O)C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)SR10、C(O)C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R10、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、NR10C(O)C(O)R10、NR10C(O)C(O)R11、NR10C(O)C(O)NR10R11、S(O)2R10、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11の置換基で置換されており、ただしR3上の少なくとも1個の置換基が、C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR10、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(S)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、OC(O)NR10R11、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11であり;
R4は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、NR7R7、NR7R8、OR7;SR7、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R7、NR7C(O)R8、NR8C(O)NR7R8、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8、NR7S(O)2R7、NR7S(O)2R7、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R5は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、SR7、OR7、C(O)R7、COOR7、OC(O)R7、NR7R7、NR7R8、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R7、NR7C(O)NR7R8、S(O)NR7R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)NR7R8、NR7S(O)2NR7R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルがそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R6は、H、CNまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R7は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R8は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環は独立に、R9、オキソ、NR9R9、OR9、SR9、C(O)R9の1〜3個の置換基で、またはO、NもしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良く、独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環の1〜3個の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R7およびR8が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良く;
R9は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
R10は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR11、R12またはR16、NR11R12、NR12R12、OR11、SR11、OR12、SR12、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)R12、OC(O)R12、COOR12、C(O)NR11R12、NR12C(O)R11、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、NR12C(O)NR11R12、NR12C(O)NR12R12、NR12(COOR11)、NR12(COOR12)、OC(O)NR11R12、OC(O)NR12R12、S(O)2R11、S(O)2R12、S(O)2NR11R12、S(O)2NR12R12、NR12S(O)2NR11R12、NR12S(O)2NR12R12、NR12S(O)2R11、NR12S(O)2R12、NR12S(O)2R11またはNR12S(O)2R12の置換基で置換されていても良く;
R11は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環が独立に、1〜5個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R10およびR11が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に1〜5個のR12、R13、R14またはR15の置換基で置換されていても良く;
R12は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルキルであり、それらはそれぞれ独立に、1〜5個のR13、R14、R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13は、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環が独立に、1〜5個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15は、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり、それらがそれぞれ独立に、1〜5個のR16の置換基で置換されていても良く;
R16は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式または6〜12員の二環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がO、NまたはSから選択され、その環系が独立に1〜5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
ただし
(1)R1がNR7R8である場合、R8は置換または未置換フェニルや1個もしくは2個の窒素原子を有する9もしくは10員の二環式複素環以外であり;
(2)R2がNR7R8である場合、R7およびR8は独立にHであり;
(3)A2がNであり、A3がCHである場合、R4がハロ、ヒドロキシルまたはモノもしくはジアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニルまたはアリール置換アミン以外であり;または
(4)A1、A2およびA3のそれぞれが独立にCR5である場合、R2、R4およびR5のうちでNR7R8またはC1−2−アルキル−R8であるものは2個以下である。] - A1およびA2のうちの少なくとも一方がNであり;
Bが、直接結合であり;
R2が、Hであり;
R3が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリルであり;それらのそれぞれが独立に、R10、R11、R15、NR10R10、NR10R11、OR10、SR10、OR11、SR11、C(O)R10、C(S)R10、C(NCN)R10、C(O)R11、C(S)R11、C(NCN)R11、C(O)C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)SR10、C(O)C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R10、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、NR10C(O)C(O)R10、NR10C(O)C(O)R11、NR10C(O)C(O)NR10R11、S(O)2R10、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11のうちの1〜3個の置換基で置換されており;ただし、R3上の少なくとも1個の置換基が、C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR10、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(S)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、OC(O)NR10R11、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10もしくはNR10S(O)2R11である請求項11に記載の化合物。 - 請求項11の下記式Iの化合物。
A1は、Nであり;
A2は、CR5またはNであり;
A3は、CR5であり;
Bは、直接結合、(CR5R6)m、C(O)、NR6、OまたはSであり;
R1は、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、R7、NR7R7、NR7R8、OR7、SR7、OR8;SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8またはNR7S(O)2R8であり;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、OR7、SR7、C(O)R7、COOR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R3は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR10、R11、R15、NR10R10、NR10R11、OR10、SR10、OR11、SR11、C(O)R10、C(S)R10、C(NCN)R10、C(O)R11、C(S)R11、C(NCN)R11、C(O)C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)SR10、C(O)C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R10、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、NR10C(O)C(O)R10、NR10C(O)C(O)R11、NR10C(O)C(O)NR10R11、S(O)2R10、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11の置換基で置換されており;ただし、R3上の少なくとも1個の置換基がC(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR10、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(S)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、OC(O)NR10R11、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11であり;
R4は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、NR7R8、OR7、SR7、C(O)R7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R7、NR7C(O)R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、SR7、OR7、NR7R7、NR7R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R6は、H、CNまたはC1−10−アルキルであり;
R7は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R8は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環が独立に、R9、オキソ、NR9R9、OR9、SR9、C(O)R9の1〜3個の置換基で、またはO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良く、独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環の1〜3個の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R7およびR8が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良く;
R9は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
R10は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR11、R12またはR16、NR11R12、NR12R12、OR11、SR11、OR12、SR12、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)R12、OC(O)R12、COOR12、C(O)NR11R12、NR12C(O)R11、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、NR12C(O)NR11R12、NR12C(O)NR12R12、NR12(COOR11)、NR12(COOR12)、OC(O)NR11R12、OC(O)NR12R12、S(O)2R11、S(O)2R12、S(O)2NR11R12、S(O)2NR12R12、NR12S(O)2NR11R12、NR12S(O)2NR12R12、NR12S(O)2R11、NR12S(O)2R12、NR12S(O)2R11またはNR12S(O)2R12の置換基で置換されていても良く;
R11は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環は独立に、1〜5個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R10およびR11が一体となって、1〜3個のO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に1〜5個のR12、R13、R14またはR15の置換基で置換されていても良く;
R12は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルキルであり、それらはそれぞれ独立に、1〜5個のR13、R14、R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13は、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員のまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜8員の単環式、6〜12員の二環式または7〜14員の三環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており;前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され;前記環系の各環が独立に、1〜5個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15は、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり、それらがそれぞれ独立に1〜5個のR15の置換基で置換されていても良く;
R16は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式または6〜12員の二環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がO、NまたはSから選択され、その環系が独立に1〜5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い。] - 請求項11の下記式Iの化合物。
A1は、Nであり;
A2は、CR5またはNであり;
A3は、CR5であり;
Bは、直接結合、C(O)、NR6、OまたはSであり;
R1は、NO2、CN、R7、NR7R7、NR7R8、OR7;SR7、OR8;SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8またはNR7S(O)2R8であり;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、OR7、SR7、C(O)R7、COOR7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、S(O)2R7、S(O)2NR7R8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R3は、
上記式において、
A4は、CR3bまたはNであり;
A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立に、CR3aまたはNであり;
A9およびA10はそれぞれ独立に、CR3bまたはNであり;
X1およびX2はそれぞれ独立に、CR3aまたはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立に、CR3bまたはNであり;
Yは、CR3bR3c、NR3c、OまたはSであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3aは、C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR10、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(S)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、OC(O)NR10R11、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11であり;
R3bは、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R3cは、H、CNまたはC1−10−アルキルであり;
R4は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、NR7R8、OR7;SR7、C(O)R7、C(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R7、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R6は、H、CNまたはC1−10−アルキルであり;
R7は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルがそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R8は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記環系は独立に、1〜3個のR9、オキソ、NR9R9、OR9;SR9、C(O)R9、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルの置換基で置換されていても良く;
あるいは、R7およびR8が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良く;
R9は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび環系はそれぞれ独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
R10は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルがそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR11、R12またはR16、NR11R12、NR12R12、OR11、SR11、OR12、SR12、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)R12、OC(O)R12、COOR12、C(O)NR11R12、NR12C(O)R11、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、NR12C(O)NR11R12、NR12C(O)NR12R12、NR12(COOR11)、NR12(COOR12)、OC(O)NR11R12、OC(O)NR12R12、S(O)2R11、S(O)2R12、S(O)2NR11R12、S(O)2NR12R12、NR12S(O)2NR11R12、NR12S(O)2NR12R12、NR12S(O)2R11、NR12S(O)2R12、NR12S(O)2R11またはNR12S(O)2R12の置換基で置換されていても良く;
R11は、フェニル、ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、ジヒドロ−インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記環系が独立に、R12、R13、R14またはR16の1〜3個の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R10およびR11が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に1〜3個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
R12は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルキルであり;それらはそれぞれ独立に、1〜3個のR13、R14、R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13は、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15は、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり;それらはそれぞれ独立に、1〜3個のR16の置換基で置換されていても良く;
R16は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式または6〜12員の二環式環系であり;前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がO、NまたはSから選択され、その環系が独立に1〜5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い。] - 下記式IIを有する請求項11に記載の化合物。
A2は、CR5またはNであり;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、OR7b、SR7b、C(O)R7b、COOR7b、C(O)NR7aR7b、C(O)NR7bR8、S(O)2R7b、S(O)2NR7bR8、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R3は、
Yは、NR6、SまたはOであり;
R3aは、C(O)R10、OC(O)R10、COOR10、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)SR10、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(S)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、OC(O)NR10R11、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11であり;
R3bは各場合で独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC1−10−アルコキシルであり;
R3cは、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC1−10−アルコキシルであり;
R3dは、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC1−10−アルコキシルであり;
あるいは、R3cおよびR3dが一体となって、炭素原子から形成され、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良く、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC1−10−アルコキシルの置換基で置換されていても良い5員もしくは6員の環を形成しており;
R4は、H、ハロ、ハロアルキル、NO2、CN、NR7R8、OR7;SR7、C(O)R7、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC1−10−アルコキシルであり;
R6は、H、CNまたはC1−10−アルキルであり;
R7aは、H、C(O)R8、COOR8、C(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R7bは、H、CN、ハロアルキルまたはC1−10−アルキルであり;
あるいはR7aおよびR7bが一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に1〜3個のR9の置換基で置換されていても良く;
R8は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;その環系は独立に、1〜3個のR9、オキソ、NR9R9、OR9;SR9、C(O)R9、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルの置換基で置換されていても良く;
R9は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび環系はそれぞれ独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
R10は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルまたはC4−10−シクロアルケニルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキルおよびC4−10−シクロアルケニルはそれぞれ、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のR11、R12またはR16、NR11R12、NR12R12、OR11、SR11、OR12、SR12、C(O)R11、OC(O)R11、COOR11、C(O)R12、OC(O)R12、COOR12、C(O)NR11R12、NR12C(O)R11、C(O)NR12R12、NR12C(O)R12、NR12C(O)NR11R12、NR12C(O)NR12R12、NR12(COOR11)、NR12(COOR12)、OC(O)NR11R12、OC(O)NR12R12、S(O)2R11、S(O)2R12、S(O)2NR11R12、S(O)2NR12R12、NR12S(O)2NR11R12、NR12S(O)2NR12R12、NR12S(O)2R11、NR12S(O)2R12、NR12S(O)2R11またはNR12S(O)2R12の置換基で置換されていても良く;
R11は、フェニル、ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、ジヒドロ−インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記環系は独立に、1〜3個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R10およびR11が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に1〜3個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
R12は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルキルであり;それらはそれぞれ独立に、1〜3個のR13、R14、R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13は、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり;それらはそれぞれ独立に、1〜3個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15は、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり;それらはそれぞれ独立に、1〜5個のR16の置換基で置換されていても良く;
R16は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式または6〜12員の二環式環系であり;前記環系は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がO、NまたはSから選択され、その環系が独立に1〜5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い。] - R2が、H、NO2、CN、OR7b、SR7b、C1−10−アルキルまたはC3−10−シクロアルキルであり;
R3が、
R3aが、C(O)R10、COOR10、C(O)R11、COOR11、C(O)SR10、C(O)SR11、C(O)NR10R10、C(S)NR10R10、C(O)NR10R11、C(S)NR10R11、NR10C(O)R10、NR10C(S)R10、NR10C(O)R11、NR10C(S)R11、NR10C(O)NR10R10、NR10C(O)NR10R11、NR10C(S)NR10R10、NR10C(S)NR10R11、NR10(COOR10)、NR10(COOR11)、S(O)2R11、S(O)2NR10R10、S(O)2NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、NR10S(O)2R10またはNR10S(O)2R11であり;
R3bが、H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OH、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、SH、チオメチルまたはチオエチルであり;
R3cは、H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OH、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、SH、チオメチルまたはチオエチルであり;
R3dは、H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、CN、NO2、NH2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OH、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、SH、チオメチルまたはチオエチルであり;
R4が、H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、OCF3、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、OH、メトキシル、エトキシル、プロポキシルであり;
R5が、H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、OCF3、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、OH、メトキシル、エトキシル、プロポキシルであり;
R6が、H、CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはn−ブチルであり;
R7aが、H、C(O)R8、COOR8、C(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルまたはC3−10−シクロアルキルであり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルおよびC3−10−シクロアルキルのそれぞれが、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有していても良く、1以上のNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、C(O)R9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8またはR9の置換基で置換されていても良く;
R7bがHであり;
R8が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記環系は独立に、1〜3個のR9、オキソ、NR9R9、OR9;SR9、C(O)R9、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルの置換基で置換されていても良く;
R9が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニルおよびジオキソジニルから選択される環系であり;前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび環系はそれぞれ独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
R10が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OH、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、SH、チオメチルまたはチオエチルであり;それらはそれぞれ1以上のR11、R12またはR16の置換基で置換されていても良く;
R11が、フェニル、ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、ジヒドロ−インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり;前記環系は独立に、1〜3個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R10およびR11が一体となって、O、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜6員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に1〜3個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
R12が、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルキルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR13、R14、R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13が、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15が、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR16の置換基で置換されていても良く;
R16が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の5〜8員の単環式または6〜12員の二環式環系であり、前記環系が、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がO、NまたはSから選択され、その環系が独立に1〜5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い請求項15に記載の化合物。 - R11が、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオフェニル、テトラヒドロフラニル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり;前記環系が独立に1〜3個のR12、R13、R14またはR16の置換基で置換されていても良く;
R12が、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−またはC1−10−アルコキシルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR13、R14R15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R13が、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14またはNR15S(O)2R15であり;
R14が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR15またはR16の置換基で置換されていても良く;
R15が、HまたはC1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシルまたはC1−10−チオアルコキシルであり;それらがそれぞれ独立に、1〜3個のR16の置換基で置換されていても良く;
R16が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジルまたはフェニル、ピリジル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される環系であり;前記環系が独立に、1〜3個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い請求項16に記載の化合物。 - N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−クロロ−2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−チオフェンカルボキサミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−3−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−(1,1−ジメチルエチル)−3−((N,N−ジメチルグリシル)アミノ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(((3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)カルボニル)アミノ)−2,6−ジフルオロ−N−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)−3−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−メチル−3−((4−モルホリニルアセチル)アミノ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−3−((4−モルホリニルアセチル)アミノ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−((N,N−ジエチルグリシル)アミノ)−2−メチルフェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(1−(N,N−ジエチルグリシル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3,3−ジメチル−1−(4−モルホリニルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル安息香酸フェニルメチル;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(6−クロロ−3−ピリジニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−(シクロプロピルエチニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(フェニルエチニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−クロロ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−((2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)オキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−((2−(ジエチルアミノ)エチル)オキシ)−2−(メチルオキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−((2−(ジエチルアミノ)エチル)オキシ)−2−(メチルオキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,4−ビス(メチルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−((ジエチルアミノ)スルホニル)−2−(メチルオキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,3−ジクロロフェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,6−ビス(メチルオキシ)−3−ピリジニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(2−(アセチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチルオキシ)−5−((3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)ベンズアミド;
3−(7−イソキノリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(1−ヒドロキシ−7−イソキノリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(7−イソキノリニル)−N−(2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(4−モルホリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−メチルエチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−((3R)−1−メチル−3−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(1−メチルエチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(2−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメチルエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(2−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメチルエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチル((3S)−1−メチル−3−ピロリジニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメチルエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(メチル((3R)−1−メチル−3−ピロリジニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2,4−ジアミノピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロ−N−(2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロ−N−(2−(メチル((3R)−1−メチル−3−ピロリジニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−((2−(1−ピロリジニル)エチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(1−メチルエチル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロ−N−(2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3S)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−エチニルフェニル)−2−フルオロベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フルオロ−5−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(ペンタフルオロエチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
6−(2,6−ジメチルフェニル)−2−キナゾリンアミン;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)ベンズアミド;
6−(2,6−ビス(メチルオキシ)フェニル)−2−キナゾリンアミン;
N−(3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−3−イソオキサゾリル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−((1,1,2,2−テトラフルオロエチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−IH−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−ブロモ−2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−チオフェンカルボキサミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
N−(4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−3−メチルフェニル)−N′−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−クロロ−2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−3−メチルフェニル)−N′−(5−クロロ−2−(メチルオキシ)フェニル)尿素;
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ピリジンカルボキサミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)スルホニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ピリジンカルボキサミド;
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−チオフェンカルボキサミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(メチルオキシ)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−クロロ−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−ブロモ−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−クロロ−2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキサミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−ブロモ−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2,3−ビス(メチルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−(メチルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−シクロプロピル−2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ビス(メチルオキシ)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキサミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−3−ブロモ−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(メチルオキシ)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−ブロモ−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(メチルオキシ)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロ−N−(3−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2,3−ビス(メチルオキシ)−N−(3−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
1−(4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−3−メチルフェニル)−3−(3−
(トリフルオロメチル)フェニル)−2−イミダゾリジノン;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−(メチルオキシ)−N−(3−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−N′−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
N−(4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−N′−(3−フルオロフェニル)尿素;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)オキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−(メチルオキシ)−N−(3−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2,3,4−トリス(メチルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3,4−トリス(メチルオキシ)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(エチルオキシ)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2,6−ビス(メチルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−(ジメチルアミノ)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−3−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(4−(4−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−N′−(3−フルオロフェニル)尿素;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,6−ビス(メチルオキシ)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチルエチル)ベンズアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロフェニル)ベンズアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロフェニル)−2,3−ジクロロベンズアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチル)ベンズアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロフェニル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロフェニル)−3,5−ビス(メチルオキシ)ベンズアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロフェニル)−3−(1−メチルエチル)ベンズアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロフェニル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロフェニル)−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロフェニル)−2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロフェニル)−2−((3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−フェニルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(フェニルオキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチルオキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−シクロヘキシル−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(1−ピペリジニル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−シクロペンチル−4−メチルベンズアミド;
N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−4−メチルフェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(1−メチル−4−ピペリジニル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−6−(メチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−クロロ−4−((2−(1−ピペリジニル)エチル)オキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(5−キノリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(8−キノリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5,6−ビス(メチルオキシ)−1,3−シクロヘキサジエン−1−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−クロロ−6−(メチルオキシ)−1,3−シクロヘキサジエン−1−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−4,5−ジメチルフェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(6−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(メチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−クロロ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(4−クロロ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−N′−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(フェニルメチル)ベンズアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−N′−フェニル尿素;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−N′−(4−(フェニルオキシ)フェニル)尿素;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−N′−(3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル)尿素;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−ピリジニルメチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−ピリジニルメチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−((1R)−1−フェニルエチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチルスルファニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−N′−(フェニルメチル)尿素;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−N′−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−N′−フェニルチオ尿素;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(ペンタフルオロエチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(トリフルオロメチル)フェニル3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニルカーバメート;
N−(6−(2−メチル−5−((フェニルカルボニル)アミノ)フェニル)−2−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−((1S)−1−フェニルエチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−((1R)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−((1R)−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−フェニルエチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2,3−ジクロロベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−4−((トリフルオロメチル)オキシ)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3,5−ジクロロベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−4−(メチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2,3−ジクロロベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2−ナフタレンカルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−1−ナフタレンカルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−カルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
4−メチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
2,3−ジクロロ−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−N′−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3−クロロ−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N′−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
2,3−ジクロロ−N−(4−メチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−4−メチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−((1S)−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,3−ジメチル−4−(メチルオキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)−3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ベンズアミド;
N,N′−ビス(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)尿素;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(メチルオキシ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピロリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(2−シアノエチル)−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−((1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−(シクロプロピルアミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((4−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((2−(1−ピロリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−(((1−エチル−4−ピペリジニル)メチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(シクロプロピルアミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
6−(2,6−ジメチルフェニル)−N−(2−(4−モルホリニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2,6−ジメチルフェニル)−N−(4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2,6−ジメチルフェニル)−N−(4−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)フェニル)−2−キナゾリンアミン;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロ−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
2−フルオロ−4−メチル−5−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−(シクロプロピルアミノ)−6−キナゾリニル)−2−フルオロ−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(シクロプロピルアミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−((1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−キノリニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−キノリニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)−4−メチルベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−キノリニル)−2−フルオロベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−シクロヘキシルフェニル)−2−フルオロベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−フルオロ−N−(4−(4−モルホリニル)フェニル)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−クロロ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−クロロ−N−シクロプロピルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−クロロ−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−ブロモ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−ブロモ−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−ブロモ−N−(3−メチル−4−(1−メチルエチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−ブロモ−N−(4−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−ブロモ−N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−ブロモ−N−シクロプロピルベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−5−(ジメチルアミノ)−1−ナフタレンスルホンアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−メチルフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチル)ベンズアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−メチルフェニル)−5−メチル−3−イソオキサゾールカルボキサミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−メチルフェニル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N′−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−クロロフェニル)−N,N−ジメチル尿素;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−クロロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−クロロフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−クロロフェニル)−3−((トリフルオロメチル)オキシ)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6 ̄キナゾリニル)−5−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−クロロ−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−クロロ−4−メチルフェニル)−3−クロロベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−クロロ−4−メチルフェニル)−4−クロロベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(メチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−4−(メチルオキシ)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(1−メチルエチル)ベンズアミド;
7−(2−メチル−5−(((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)カルボニル)フェニル)−3−イソキノリンカルボン酸エチル;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−メチルベンズアミド;
7−(2−メチル−5−(((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)カルボニル)フェニル)−3−イソキノリンカルボン酸;
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−7−(2−メチル−5−(((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)カルボニル)フェニル)−3−イソキノリンカルボキサミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(1−メチルプロピル)ベンズアミド;
7−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−イソキノリンカルボン酸エチル;
7−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−イソキノリンカルボン酸;
N−シクロブチル−4−メチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
7−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−イソキノリンカルボキサミド;
3−(2−アミノピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−フェニルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−エチニルフェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−((((2S)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−(((エチルアミノ)カルボニル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−(1−メチルエチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(エチルオキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−(ジメチルアミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(ジメチルアミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
2−フルオロ−5−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フルオロ−5−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−2−(メチルオキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3,5−ビス(メチルオキシ)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3,4−ジメチルベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2,3−ジメチルベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−(メチルオキシ)フェニル)−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2−クロロ−3−メチルベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2−クロロ−3−フルオロベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−(メチルオキシ)フェニル)−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3−クロロ−2,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2,3−ジフルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−2,3−ジクロロベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−フルオロフェニル)−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−フルオロフェニル)−2,3−ジクロロベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−クロロフェニル)−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−クロロフェニル)−2,3−ジクロロベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−フルオロ−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−フルオロ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−2−(メチルオキシ)フェニル)−4−フルオロベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−クロロ−N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−2−(メチルオキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−クロロ−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−クロロ−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−クロロ−N−(3−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(フェニルオキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−(((1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(フェニルオキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−フェニルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−ブロモフェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(4−モルホリニル)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(4−モルホリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−シクロペンチル−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,3−ジメチルフェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,5−ビス(メチルオキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(シクロプロピルメチル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−((1−メチルエチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−3−イソオキサゾリル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3,4−ビス(メチルオキシ)−5−((3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル)オキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(フェニルメチル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−5−(1−メチルエチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−((フェニルメチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−ピリジニルメチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−ピリジニルメチル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(1,1′−ビフェニル−3−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−2−(メチルオキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−3−イソオキサゾリル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−((1,1,2,2−テトラフルオロエチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−シクロヘキシル−2−(メチルオキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−((2S)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−ピリジニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−ピリジニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−ピリジニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(6−(4−モルホリニル)−3−ピリジニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−キノリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(6−キノリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−クロロ−4−ピリジニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−ナフタレニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−メチルベンズアミド;
S−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルベンゼンカルボジオエート;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−メチル−2−ピリジニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−エチル−2−ピリジニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(3−ピリジニル)エチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(5−メチル−3−イソチアゾリル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3,5−ジクロロ−2−ピリジニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4,5−ジメチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(6−(エチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−ヨード−2−ピリジニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(2−アセチル−3−チエニル)−3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル)メチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−((フェニルメチル)オキシ)−2−ピリジニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)−3−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−ヒドロキシ−2−ピリジニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)−2−ピリジニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−シアノフェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−((2−(ジエチルアミノ)エチル)オキシ)−2−ピリジニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(メチルオキシ)−1,1′−ビフェニル−3−イル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−クロロ−2−(メチルオキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチルオキシ)−5−((フェニルアミノ)カルボニル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチルスルファニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,5−ビス(メチルオキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−クロロ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−フルオロ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−ブロモ−N−(4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル)−5−ブロモベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−ブロモ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−5−クロロ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−クロロ−N−(2−(1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−クロロ−N−(2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−クロロ−N−(2−(4−モルホリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−(1−メチルエチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(1−メチルエチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチル((3S)−1−メチル−3−ピロリジニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)ベンズアミド;
(N−(3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(メチルオキシ)ベンズアミド;
N−(3−(4−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−(メチルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
2−(((6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)メチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−(2−((6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)エチル)−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−メチル−4−(1−メチルエチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2,3−ジクロロ−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4−(1,1−ジメチルエチル)−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド;
N−(3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキサミド;
3−クロロ−2−フルオロ−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ベンズアミド;
3−フルオロ−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2−クロロ−3−フルオロ−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ベンズアミド;
2−クロロ−3−メチル−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ベンズアミド;
2,3−ジフルオロ−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2,3−ジフルオロ−4−メチル−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2,3−ジクロロフェニル)−2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド;
2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(4−(メチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(4−(メチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(2−ピリジニルメチル)ベンズアミド;
N−(2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−1,3−ベンゾジオキソール−4−カルボキサミド;
N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−2−(メチルオキシ)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−((((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)カルボニル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−((((2−(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)カルボニル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(4−((((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)カルボニル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−((((2−(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)カルボニル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−(((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(3−(((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(((2−(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(3−(((2−(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド;
N−(5−((ジエチルアミノ)スルホニル)−2−(メチルオキシ)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3,4,5−トリス(メチルオキシ)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3,4,5−トリス(メチルオキシ)ベンズアミド;
3−フルオロ−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−((4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−2−((4−モルホリニルアセチル)アミノ)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−2−((4−モルホリニルアセチル)アミノ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−メチルフェニル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−フルオロ−N−(2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−メチルフェニル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2−メチルフェニル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−2,4,6−トリメチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4−((3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)カルボニル)−6−(1,1−ジメチルエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノキザリノン;
N−(4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−N′−フェニル尿素;
N−(4−(4−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(4−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−フェニルベンズアミド;
N−(4−クロロフェニル)−4−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(4−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−2−(フェニルアミノ)ベンズアミド;
N−(4−(4−アミノ−6−キナゾリニル)フェニル)−2−(フェニルアミノ)ベンズアミド;
6−メチル−5−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−1(2H)−イソキノリノン;
2′,7′−ジメチル−2−(メチルアミノ)−6,8′−ビキナゾリン−4′(3′H)−オン;
2−フルオロ−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−((1−メチルエチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−フルオロ−4−メチル−2−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−((1−メチルエチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
2−フルオロ−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−((1−メチルエチル)オキシ)フェニル)ベンゼンカルボチオアミド;
2−フルオロ−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(4−(メチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
2−アミノ−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)安息香酸;
2−アミノ−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−((1−メチルエチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
2−アミノ−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(1−メチルエチル)フェニル)ベンズアミド;
2−アミノ−N−(4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(キナゾリン−6−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
6−(5−イソチオシアナト−2−メチルフェニル)−N−メチル−2−キナゾリンアミン;
6−(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−(4−(メチルオキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−(3−(メチルオキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−(2−(メチルオキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−(3−チエニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−エチル−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−(1,1−ジメチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(4−(ジエチルニトロリル)−1−メチルブチル)−6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリンアミン;
4−メチル−3−(6−キナゾリニル)安息香酸メチル;
4−メチル−3−(6−キナゾリニル)安息香酸;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((((2R)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−ピロリジニル)メチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(3−((N,N−ジエチルグリシル)アミノ)−4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−(1,1−ジメチルエチル)−3−((1−ピロリジニルアセチル)アミノ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(1−(N,N−ジエチルグリシル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−(シクロプロピルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(1−(N,N−ジエチルグリシル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−(3−((N,N−ジエチルグリシル)アミノ)−4−(1−ピペリジニル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−(((1−メチル−4−ピペリジニル)メチル)オキシ)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(3−フルオロ−4−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(3−((N,N−ジエチルグリシル)アミノ)−4−メチルフェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(3−((N,N−ジエチルグリシル)アミノ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−((ジエチルアミノ)メチル)−4,5−ビス(メチルオキシ)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−((ジエチルアミノ)メチル)−4,5−ビス(メチルオキシ)フェニル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(3−フルオロ−4−(((1−メチル−3−ピペリジニル)メチル)オキシ)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(((メチルスルホニル)アミノ)メチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(3−(((メチルスルホニル)アミノ)メチル)フェニル)−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(4−フルオロ−3−(((メチルオキシ)アセチル)アミノ)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(4−フルオロ−3−(((メチルオキシ)アセチル)アミノ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−((((2S)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−4−(ペンタフルオロエチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−((((2S)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3,3−ジメチル−6−(((4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)カルボニル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−カルボン酸エチル;
N−(3−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(メチルオキシ)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
6−(((3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)カルボニル)アミノ)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−カルボン酸エチル;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)ベンズアミド;
N−(2−((2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(メチル(1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(2−メチル−1−ピロリジニル)−2−ピリジニル)ベンズアミド;
N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−4−メチル−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((3−(メチルオキシ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(フェニルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−4−メチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピロリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−3−(2−(((1−エチル−4−ピペリジニル)メチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−4−メチル−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−3−(2−(シクロプロピルアミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−4−メチル−3−(2−((3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチル(3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((IE)−3−(メチルオキシ)−1−プロペニル)−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((IE)−3−(メチルオキシ)−1−プロペニル)−6−キナゾリニル)−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(3−(4−モルホリニル)プロピル)−2−キナゾリンアミン;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;3−(2−(シクロプロピルアミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−((3−フルオロ−4−((4−(1H−イミダゾール−1−イル)ブチル)オキシ)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((4−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
6−(2,6−ジメチルフェニル)−N−(3−モルホリノプロピル)キナゾリン−2−アミン;
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピロリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((2−(1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−(2−((6−(2−メチル−5−(((2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)カルボニル)フェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)エチル)−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
3−(2−((((2R)−1−エチル−2−ピロリジニル)メチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((2−(1−ピペラジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((2−(1−ピロリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピロリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(3−メチル−4−(1−メチルエチル)フェニル)−3−(2−((2−(1−ピロリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピロリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(3−メチル−4−(1−メチルエチル)フェニル)−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(3−メチル−4−(1−メチルエチル)フェニル)−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((4−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−4−メチル−3−(2−((4−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−(((1S)−4−(ジエチルアミノ)−1−メチルブチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−N−(4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)−2−キナゾリンアミン;
2−メチル−N−(4−メチル−3−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4−(1,1−ジメチルエチル)−N−(4−メチル−3−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)アセトアミド;
N−(4−メチル−3−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3,5−ビス(メチルオキシ)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(4−メチル−3−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−N−(4−メチル−3−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−1−ナフタレンカルボキサミド;
3−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−N−(4−メチル−3−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
6−(5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−2−メチルフェニル)−N−(4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)−2−キナゾリンアミン;
N−(4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)−6−(2−メチル−5−((5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2−キナゾリンアミン;
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−エチル−N′−(4−メチル−3−(2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)尿素;
3−(2−((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(3−ピリジニルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−メチル−6−(2−メチル−5−((5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2−キナゾリンアミン;
6−(5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−2−メチルフェニル)−N−メチル−2−キナゾリンアミン;
6−(5−((1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)−N−メチル−2−キナゾリンアミン;
6−(5−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)−N−メチル−2−キナゾリンアミン;
6−(5−((7−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)−N−メチル−2−キナゾリンアミン;
6−(5−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−メチルフェニル)−N−メチル−2−キナゾリンアミン;
N−メチル−6−(2−メチル−5−((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2−キナゾリンアミン;
6−(5−((5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)−N−メチル−2−キナゾリンアミン;
N−メチル−6−(2−メチル−5−((6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ)フェニル)−2−キナゾリンアミン;
N−メチル−6−(6−メチル−5−フタラジニル)−2−キナゾリンアミン;
6−メチル−5−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−1−フタラジノール;
N−(4−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(エチルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2,5−ジメチルフェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(5−(アミノカルボニル)−2−メチルフェニル)−3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチルオキシ)−5−ニトロフェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−シクロヘキシル−2−(メチルオキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−メチル−5−(メチルオキシ)フェニル)ベンズアミド;
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチルオキシ)−5−((2−ピリジニルアミノ)カルボニル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチルオキシ)−5−((3−ピリジニルアミノ)カルボニル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(メチルオキシ)−5−((4−ピリジニルアミノ)カルボニル)フェニル)ベンズアミド;
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−3−メチル−N−(3−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−((2−(1−ピロリジニル)エチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−2−((2−(1−ピロリジニル)エチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−クロロ−4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(1−メチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(1,1−ジメチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(4−((1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(シクロプロピルアミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−((1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−メチル−4−((1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−メチル−4−((1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(シクロプロピルアミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−メチル−4−((1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−((1−シクロプロピルエチル)オキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(4−((1−シクロプロピルエチル)オキシ)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(4−((1−シクロプロピルエチル)オキシ)−3−メチルフェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(4−((1−シクロプロピルエチル)オキシ)−3−メチルフェニル)−4−メチルベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(4−(1−メチルエチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−(シクロプロピルアミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(1−メチルエチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(4−(1−メチルエチル)フェニル)−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−((シクロプロピルメチル)オキシ)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(4−((シクロプロピルメチル)オキシ)フェニル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(3−(アセチルアミノ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−(((1R)−1−シクロプロピルエチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(3−(アセチルアミノ)−4−(((1S)−1−シクロプロピルエチル)オキシ)フェニル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−(((1R)−1−シクロプロピルエチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(4−(1−メチルエチル)フェニル)−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−(1,1−ジメチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−(1,1−ジメチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−4−メチル−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(1,1−ジメチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−(2−(1,1−ジメチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ベンズアミド;
N−(2−((2−(ジエチルアミノ)エチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−4−メチル−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−メチル−6−(2−メチル−5−(5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル)−2−キナゾリンアミン;
N−(2−(1−エチルピロリジン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)キナゾリン−6−イル)ベンズアミド;
N−(2−(((3S)−1−エチル−3−ピペリジニル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((2−(1−ピロリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−2−((1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2−(((3R)−1−エチル−3−ピペリジニル)オキシ)−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2−((シクロペンチルメチル)オキシ)−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2−((シクロプロピルメチル)オキシ)−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2−((シクロブチルメチル)オキシ)−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−2−((2−(4−モルホリニル)エチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2−((2−(ジエチルアミノ)エチル)オキシ)−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2−(((1S)−1−シクロペンチルエチル)オキシ)−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
5−メチル−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−2−(メチルオキシ)ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
5−フルオロ−N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−2−(メチルオキシ)ベンズアミド;
6−(1,6−ジメチル−1H−インダゾール−7−イル)−N−メチル−2−キナゾリンアミン;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(6−((トリフルオロメチル)オキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−2−((1−ピロリジニルアセチル)アミノ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)オキシ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(5−(1,1−ジメチルエチル)−2−((1−ピペリジニルアセチル)アミノ)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((N,N−ジエチルグリシル)アミノ)−5−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(トリフルオロメチル)−N−(2,4,6−トリメチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)ベンズアミド;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−キナゾリンアミン;
N〜1〜−(6−(2,6−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニル)−N〜4〜,N〜4〜−ジメチル−1,4−ブタンジアミン;
6−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−キナゾリンアミン;
N〜1〜−(6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−キナゾリニル)−N〜3〜,N〜3〜−ジエチル−1,3−プロパンジアミン;
N〜1〜−(6−(2,6−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニル)−N〜3〜,N〜3〜−ジエチル−1,3−プロパンジアミン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2−(1−ピペリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル).アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチル(2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N〜1〜−(6−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−N〜3〜,N〜3〜−ジエチル−1,3−プロパンジアミン;
N〜1〜−(6−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−N〜2〜,N〜2〜−ジエチル−1,2−エタンジアミン;
6−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−N−(3−(1−ピロリジニル)プロピル)−2−キナゾリンアミン;
N〜1〜,N〜1〜−ジエチル−N〜3〜−(6−(2−エチル−6−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−1,3−プロパンジアミン;
N〜1〜−(6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−N〜3〜,N〜3〜−ジエチル−1,3−プロパンジアミン;
N−(3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−2−メチルフェニル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−フルオロ−N−(2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(2−((N,N−ジエチルグリシル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((N,N−ジエチルグリシル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(3−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(3−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)ベンズアミド;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)アセトアミド;
N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)アセトアミド;
N−(3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)アセトアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(5−メチル−2−((4−モルホリニルアセチル)アミノ)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(5−メチル−2−((4−モルホリニルアセチル)アミノ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(5−メチル−2−((1−ピロリジニルアセチル)アミノ)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(5−メチル−2−((1−ピロリジニルアセチル)アミノ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(5−メチル−2−((1−ピペリジニルアセチル)アミノ)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(5−メチル−2−((1−ピペリジニルアセチル)アミノ)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((N,N−ジエチルグリシル)アミノ)−5−メチルフェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(2−((N,N−ジエチルグリシル)アミノ)−5−メチルフェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−メチル−3−(2−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−2−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(1−ピロリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(1−ピロリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(1−ピロリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(1−ピロリジニルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(1−ピロリジニルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(1−ピロリジニルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3−((1,1,2,2−テトラフルオロエチル)オキシ)ベンズアミド;
N−(2−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3−((1,1,2,2−テトラフルオロエチル)オキシ)ベンズアミド;
N−(2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−1−アゼチジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−1−アゼチジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−メチル−6−(2−メチル−5−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル)−2−キナゾリンアミン;
N−(2−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(2−(アセチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−(アセチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−(アセチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)安息香酸メチル;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(((メチルオキシ)アセチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)安息香酸メチル;
4−メチル−N−(2−(((メチルオキシ)アセチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
6−(5−(4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)−N−メチル−2−キナゾリンアミン;
6−(5−(4,6−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)−N−メチル−2−キナゾリンアミン;
N−(2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−1−アゼチジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−1−アゼチジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
N−(2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−1−アゼチジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((3−(1−ピペリジニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−(アセチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−((((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)カルボニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(4−(2−オキソ−1−アゼチジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(2−オキソ−1−アゼチジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(2−オキソ−1−アゼチジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2−(3−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(5−(トリフルオロメチル)−2−(3,4,4−トリメチル−2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジニル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(5−(トリフルオロメチル)−2−(3,4,4−トリメチル−2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジニル)フェニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(3−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−N−(2−(2−オキソ−1−アゼチジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−(2−オキソ−1−アゼチジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−(3−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(5−(トリフルオロメチル)−2−(3,4,4−トリメチル−2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジニル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−A−メチル−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2−((4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
6−(5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)−N−メチル−2−キナゾリンアミン;
6−(5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)−N−(3−(4−モルホリニル)プロピル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−メチル−5−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル)−N−(3−(4−モルホリニル)プロピル)−2−キナゾリンアミン;
N,N−ジエチル−N′−(6−(2−メチル−5−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル)−2−キナゾリニル)−1,3−プロパンジアミン;
6−(2−メチル−5−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル)−N−(2−(1−ピロリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(3−オキソ−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(2−((3−(ジメチルアミノ)フェニル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2−(3−オキソ−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)安息香酸;
N−(2−(1−アゼチジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−(1−アゼチジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−(1−アゼチジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピロリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(2−(1−アゼチジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−1H−インドール−6−カルボキサミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−5−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−5−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−5−メチル−2−ピリジンカルボキサミド;
N−シクロプロピル−5−メチル−4−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−シクロプロピル−5−メチル−4−(2−((3−((2R)−2−メチル−1−ピペリジニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
1,1−ジメチルエチル2−((6−(2−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−5−メチル−4−ピリジニル)−2−キナゾリニル)アミノ)−2−メチルプロピルカーバメート;
4−(2−((2−アミノ−1,1−ジメチルエチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−5−メチル−2−ピリジンカルボキサミド;
N−シクロプロピル−4−(2−((2−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメチルエチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−5−メチル−2−ピリジンカルボキサミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((2−((2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ)−1,1−ジメチルエチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((2−((2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ)−2−メチルプロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−(2−((1,1−ジメチル−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−5−メチル−2−ピリジンカルボキサミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((2−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメチルエチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
1,1−ジメチルエチル2−((6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)−2−メチルプロピル(1−メチルエチル)カーバメート;
N−シクロプロピル−3−(2−((1,1−ジメチル−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((3−(2−メチル−1−ピペリジニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((1−メチル−2−(メチルオキシ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((3−((1−メチルエチル)オキシ)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((4−(ジエチルアミノ)−1−メチルブチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((3−(1−ピロリジニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−((2−アミノ−2−メチルプロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−(6−(2−メチルフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((テトラヒドロ−2−フラニルメチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド;
4−((6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリニル)アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−((6−(2−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリニル)アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−N−(6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリニル)−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N−(トランス−4−((6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリニル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド;
N−(2−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)エチル)−6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリンアミン;
4−((6−(3−メチル−2−ピリジニル)−2−キナゾリニル)アミノ)シクロヘキサノール;
N〜1〜,N〜1〜−ジメチル−N〜4〜−(6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリニル)−1,4−シクロヘキサンジアミン;
N〜1〜−(1−メチルエチル)−N〜4〜−(6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリニル)−1,4−シクロヘキサンジアミン;
6−(2−フルオロフェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−クロロフェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2,3−ジメチルフェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−6−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−キナゾリンアミン;
4−((6−(2,5−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)シクロヘキサノール;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((2−(2−ピリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((3−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((1,1−ジメチル−2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−(((1S)−2−(3−(アミノメチル)フェニル)−1−メチルエチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−メチル−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
1,1−ジメチルエチル(3−((2S)−2−((6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)プロピル)フェニル)メチルカーバメート;
N−シクロプロピル−3−(2−(((1S)−2−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−1−メチルエチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
1,1−ジメチルエチル((3−((2S)−2−((6−(5−((エチルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)プロピル)フェニル)メチル)カーバメート;
3−(2−(((1S)−2−(3−(アミノメチル)フェニル)−1−メチルエチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
3−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(((1S)−1−((ジメチルアミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−((3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−((3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N,4−ジメチル−3−(2−((2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−エチル−4−メチル−3−(2−((2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((2−(3,5−ジメチル−4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)安息香酸;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((2−((3S)−3−メチル−4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((2−(フェニルアミノ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−O−メチル−L−トレオニン;
N−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−D−トリプトファン;
N−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−D−フェニルアラニン;
N−シクロプロピル−3−(2−(((1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
((6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((2−(2−ピリジニルアミノ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(4−ブロモ−7−イソキノリニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−イソキノリニル)−4−メチルベンズアミド;
4−メチル−3−(4−(4−モルホリニル)−7−イソキノリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(4−(2−メチル−3−ピリジニル)−7−イソキノリニル)ベンズアミド;
3−(4−(4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル)−7−イソキノリニル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
6−(2−メチルフェニル)−N−(3−(4−モルホリニル)プロピル)−2−キナゾリンアミン;
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−6−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−メチルフェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
N−(6−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−1,4−シクロヘキサンジアミン;
6−(2−メチルフェニル)−N−(3−(2−メチル−1−ピペリジニル)プロピル)−2−キナゾリンアミン;
N−((1S)−2−(3−((1S)−1−アミノエチル)フェニル)−1−メチルエチル)−6−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリンアミン;
N〜1〜,N〜1〜−ジエチル−N〜3〜−(6−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−1,3−プロパンジアミン;
4−((6−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)シクロヘキサノール;
N−((1S)−2−(3−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル)−1−メチルエチル)−6−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリンアミン;
N−((1S)−2−(3−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル)−1−メチルエチル)−6−(4−メチル−3−チエニル)−2−キナゾリンアミン;
4−((6−(2−アミノフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)シクロヘキサノール;
6−(2−メチルフェニル)−N−(1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−メチルフェニル)−N−(1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル)−2−キナゾリンアミン;
2−(2−((6−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)エチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
6−(2−メチルフェニル)−N−(2−(2−ピペリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
N−((1S)−2−(3−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル)−1−メチルエチル)−6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリンアミン;
6−(3−メチル−2−ピリジニル)−2−キナゾリンアミン;
N−((1S)−2−(3−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル)−1−メチルエチル)−6−(3−メチル−2−ピリジニル)−2−キナゾリンアミン;
N−((1S)−2−(3−((1S)−1−アミノエチル)フェニル)−1−メチルエチル)−6−(2−クロロ−3−ピリジニル)−2−キナゾリンアミン;
N−((1S)−2−(3−((1S)−1−アミノエチル)フェニル)−1−メチルエチル)−6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリンアミン;
N〜1〜,N〜1〜−ジエチル−N〜4〜−(6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリニル)−1,4−ペンタンジアミン;
N−(2−(3−クロロフェニル)エチル)−6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリンアミン;
(5S)−5−((6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリニル)アミノ)−2−ピペリジノン;
((1R)−4−(ジエチルアミノ)−1−メチルブチル)(6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリニル)アミン;
((1S)−4−(ジエチルアミノ)−1−メチルブチル)(6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリニル)アミン;
N,N,2,2−テトラメチル−N′−(6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリニル)−1,3−プロパンジアミン;
6−(4−メチル−3−ピリジニル)−N−(4−(1−ピロリジニル)ブチル)−2−キナゾリンアミン;
N−((1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリンアミン;
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
5−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−2−チオフェンカルボン酸エチル;
6−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−メチルフェニル)−N−(2−(3−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
N−((1S)−2−(3−(アミノメチル)フェニル)−1−メチルエチル)−6−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリンアミン;
N−(2,4−ジメチルフェニル)−6−(2−メチルフェニル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−メチルフェニル)−N−(2−(4−モルホリニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−N−(2−(4−モルホリニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2,6−ジメチルフェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
(3−(2−((2−(2−ピリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)メタノール;
(2−(2−((2−(2−ピリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)メタノール;
6−(3−(アミノメチル)フェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
N−メチル−3−(2−((2−(2−ピリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((2−(2−ピリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
6−フェニル−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−(メチルオキシ)フェニル)−N−(2−(2−ピリジニル)エチル)−2−キナゾリンアミン;
4−((6−(2,6−ジメチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)シクロヘキサノール;
N−(3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−4−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−メチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−メチル−4−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(3−(ジメチルアミノ)−1−プロピニル)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
1−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−3−ピロリジニルカーバメート1,1−ジメチルエチル;
3−(2−((3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル)−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(((3R)−6−オキソ−3−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2−(シクロヘキシルアミノ)−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(((3S)−6−オキソ−3−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−エチル−4−メチル−3−(2−(((3S)−6−オキソ−3−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((2−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−(2−(4−(アセチルアミノ)−1−ピペリジニル)−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
(1−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−4−ピペリジニル)カーバメート1,1−ジメチルエチル;
4−((6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−ピペリジニルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−((1−アセチル−4−ピペリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−(2−メチルフェニル)−7−イソキノリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(4−(2−メチルフェニル)−7−イソキノリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(4−((3S)−3−メチル−4−モルホリニル)−7−イソキノリニル)安息香酸メチル;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((2−(1−ピペラジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((3S)−3−ピペリジニルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
2−((6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)−2−メチルプロピルカーバメート1,1−ジメチルエチル;
(2S)−2−(((6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)メチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(((2S)−2−ピロリジニルメチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
(2R)−2−(((6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)メチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(((2R)−2−ピロリジニルメチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−((2−アミノ−1,1−ジメチルエチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(((3R)−1−メチル−3−ピロリジニル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((3R)−3−ピロリジニルアミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((((2S)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((((2R)−1−(1−メチルエチル)−2−ピロリジニル)メチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((((2S)−1−(2−(メチルオキシ)エチル)−2−ピロリジニル)メチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−((2−アミノエチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−(2−(((1R,2R)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(((1S,2S)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(((1R,2R)−2−((1−メチルエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
2−((6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)エチルカーバメートメチル;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(((1S,2S)−2−((1−メチルエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
1−((6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸;
N−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−3−(2−チエニル)アラニン;
1−((6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸;
N−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−β−アラニン酸メチル;
N−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−2−メチルアラニン;
N−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−L−バリン;
N,4−ジメチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド;
4−メチル−N−(2−メチルプロピル)−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロペンチル−4−メチル−3−(2−((2−(4−モルホリニル)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(((1S,2R)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((2−(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((2−(メチルオキシ)エチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
3−(2−(((1S,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−6−キナゾリニル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(((1R,2R)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((2−フラニルメチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−((テトラヒドロ−2−フラニルメチル)アミノ)−6−キナゾリニル)ベンズアミド;
N〜5〜−(6−(4−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリニル)−2,5−ピリジンジアミン;
((1R)−4−(ジエチルアミノ)−1−メチルブチル)(6−(6−フルオロ−2−メチル−3−ピリジニル)−2−キナゾリニル)アミン;
5−(2−((4−(ジエチルアミノ)−1−メチルブチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−6−メチル−2(1H)−ピリジノン;
3−(2−(((1R)−4−(ジエチルアミノ)−1−メチルブチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−4−メチル−2(1H)−ピリジノン;
((1R)−4−(ジエチルアミノ)−1−メチルブチル)(6−(2−フルオロ−5−メチル−4−ピリジニル)−2−キナゾリニル)アミン;
4−(2−(((1R)−4−(ジエチルアミノ)−1−メチルブチル)アミノ)−6−キナゾリニル)−5−メチル−2(1H)−ピリジノン;
N−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−D−バリン;
N−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−D−ロイシン;
N−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)グリシン;
N−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−1−アラニン;
N−(6−(5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−キナゾリニル)−D−アラニン;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(メチル((3R)−1−メチル−3−ピロリジニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(メチルオキシ)ベンズアミド;
3−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((フェニルメチル)アミノ)ベンズアミド;
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−2−ピリジンカルボキサミド;
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(メチルオキシ)−2−ナフタレンカルボキサミド;
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−1−(メチルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ナフタレンカルボキサミド;
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(メチル((3R)−1−メチル−3−ピロリジニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(メチルオキシ)−2−ナフタレンカルボキサミド;
4−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(((3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(メチルオキシ)−2−ナフタレンカルボキサミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−1−アゼチジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(メチルオキシ)ベンズアミド;
5−(2−アミノ−6−キナゾリニル)−N−(2−((3S)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
6−(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−(4−(メチルオキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−(3−(メチルオキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−(2−(メチルオキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−(3−チエニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン;
6−(2−エチル−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−キナゾリンアミン;および
6−(2−(1,1−ジメチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−キナゾリンアミン
から選択される請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。 - 製薬上許容される担体および請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者においてKDR、Lck、p38、tie2およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質キナーゼ酵素を調節する方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者におけるTie−2、Lck、KDRおよびP38のうちの少なくとも一つに関連する障害の治療方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者における増殖関連障害の治療方法。
- 前記障害が、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管疾患、卒中、眼球新血管新生、網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、アテローム性動脈硬化、炎症疾患、関節リウマチ、喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化、子宮内膜症、白血病およびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項22に記載の方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者における癌の治療方法。
- 被験者への前記有効量の化合物投与が、抗腫瘍薬、血管新生阻害剤、化学療法薬およびペプチド系癌療法薬から選択される1以上の化合物との併用での前記の投与を含む請求項24に記載の方法。
- 前記抗腫瘍薬が、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害剤、その他薬剤およびそれらの組み合わせから選択される請求項25に記載の方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項19に記載の医薬組成物を投与する段階を有する、被験者における癌の治療方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者における血管新生の治療方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者における腫瘍での血流低減方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者における腫瘍サイズの低減方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者における炎症の治療方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者におけるT細胞の活性化および増殖を阻害する方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者における関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎を治療する方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者における臓器移植、急性移植または異種移植片もしくは同種移植片拒絶または移植耐容性誘発の治療方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者における虚血性もしくは再潅流性傷害、心筋梗塞または卒中の治療方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者における多発性硬化症、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏およびグルテン過敏性腸疾患、I型糖尿病、乾癬、接触皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギリアン・バレー症候群、糸球体腎炎、血清病、蕁麻疹、アレルギー疾患、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、硬皮症、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化、限局性強皮症およびアトピー性皮膚炎の治療方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者における結腸癌または胸腺腫の治療方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者におけるTNF−α、IL−1β、IL−6およびIL−8のうちの1以上のレベル低下方法。
- 被験者に対して、有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、被験者におけるリウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、アナフィラキシー、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、II型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、脳外傷、多発性硬化症、脳マラリア、敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、発熱および感染によるか被験者がHIV−1、HIV−2、HIV−3、サイトメガロウィルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルス(HSV−1、HSV−2など)もしくは帯状疱疹に感染した筋肉痛の治療方法。
- 有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を、製薬上許容される担体と組み合わせることで医薬を製造する段階を有する、炎症または癌の治療用の医薬製造方法。
- 被験者における炎症もしくは癌またはそれらの組み合わせの治療における請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を含む医薬の使用。
- 有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を、製薬上許容される担体と組み合わせることで医薬を製造する段階を有する、被験者におけるT細胞の活性化および増殖の阻害のための医薬の製造方法。
- 有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を、製薬上許容される担体と組み合わせることで医薬を製造する段階を有する、被験者における関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎の治療用の医薬製造方法。
- 被験者における関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎またはそれらの組み合わせの治療のための、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を含む医薬の使用。
- 有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を、製薬上許容される担体と組み合わせて医薬を製造する段階を有する、被験者における臓器移植、急性移植または異種移植片もしくは同種移植片拒絶または移植耐容性誘発の治療のための医薬製造方法。
- 有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を、製薬上許容される担体と組み合わせて医薬を製造する段階を有する、被験者における虚血性もしくは再潅流性傷害、心筋梗塞または卒中の治療のための医薬製造方法。
- 有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を、製薬上許容される担体と組み合わせて医薬を製造する段階を有する、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏およびグルテン過敏性腸疾患、I型糖尿病、乾癬、接触皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギリアン・バレー症候群、糸球体腎炎、血清病、蕁麻疹、アレルギー疾患、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、硬皮症、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化、限局性強皮症、アトピー性皮膚炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、アナフィラキシー、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、II型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、脳外傷、多発性硬化症、脳マラリア、敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、発熱および感染によるか被験者がHIV−1、HIV−2、HIV−3、サイトメガロウィルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルス(HSV−1、HSV−2など)もしくは帯状疱疹に感染した筋肉痛の治療のための医薬製造方法。
- 有効用量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を、製薬上許容される担体と組み合わせて医薬を製造する段階を有する、結腸癌または胸腺腫の治療のための医薬製造方法。
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