JP2008525405A - アミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
mは0、1または2であり;
R1はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(2−6C)アルコキシ、アミノ−(2−6C)アルコキシ、シアノ−(2−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ−(2−6C)アルコキシ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(2−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ−(2−6C)アルコキシ、カルバモイル−(1−6C)アルコキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルコキシ、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(2−6C)アルキルアミノ、シアノ−(2−6C)アルキルアミノ、ハロゲノ−(2−6C)アルキルアミノ、アミノ−(2−6C)アルキルアミノ、(1−6C)アルコキシ−(2−6C)アルキルアミノ、(1−6C)アルキルアミノ−(2−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(2−6C)アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1−6C)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1−6C)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
そして、R1置換基の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルコキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(2−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(1−6C)スルホニル、(1−6C)スルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される1個以上の置換基を有してよく、
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により1個または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有してよく;
R2はハロゲノ、トリフルオロメチルまたは(1−6C)アルキルであり;
R3は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(1−6C)アルキルであり;
R4は(3−6C)シクロアルキル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシまたはヘテロアリールであり、そしてR4は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
R5は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
mが0、1または2である。
mが0または1である。
mが1または2である。
mが0である。
mが1である。
mが2である。
そして、R1置換基中の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される1個以上の置換基を有してよく、
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により1個または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有してよい。
そして、R1置換基中の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(1−6C)アルコキシ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される1個以上の置換基を有してよい。
そして、R1置換基中の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(1−6C)アルコキシ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される1個以上の置換基を有してよい。
そして、R1置換基中の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、1−メトキシカルボニルエチル、1−エトキシカルボニルエチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−エトキシカルボニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、3−エトキシカルボニルプロピル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよび3−メトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル、3−シアノプロピルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される1個以上の置換基を有してよい。
そして、R1置換基中の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、1−メトキシカルボニルエチル、1−エトキシカルボニルエチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−エトキシカルボニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、3−エトキシカルボニルプロピル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチルおよび3−シアノプロピルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシおよびピロロジニルオキシから選択される1個以上の置換基を有してよい。
そして、R1置換基の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される1個以上の置換基を有してよく、
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により1個または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有してよい。
そして、R1置換基の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される1個以上の置換基を有してよく、
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により1個または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有してよい。
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される1個以上の置換基を有してよい。
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される1個以上の置換基を有してよい。
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される1個以上の置換基を有してよい。
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される1個以上の置換基を有してよい。
そして、ここで、R1置換基中の任意の基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される1個以上の置換基を有してよい。
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルおよびヒドロキシ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよい。
そして、ここで、R1置換基の任意の基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される1個以上の置換基を有してよい。
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルおよびヒドロキシ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよい。
そして、ここで、R1置換基の任意の基は、所望によりメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、tert−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルメチルおよび2−ヒドロキシエチルから選択される1個または2個の置換基を有してよい。
R2がハロゲノ、トリフルオロメチルまたは(1−6C)アルキルである。
R2がトリフルオロメチルまたは(1−6C)アルキルである。
R2がトリフルオロメチルまたはメチルである。
R2がメチルである。
R3が水素、ハロゲノまたは(1−6C)アルキルである。
R3が水素またはハロゲノである。
R3が水素またはクロロである。
R3がクロロである。
R3が水素である。
R4がシクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エチルまたはイソオキサゾリルである。
R4がシクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エチル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリルである。
R4がシクロプロピルであり、所望によりメチルおよびメトキシで置換されていてよい。
R4がシクロプロピルであり、所望によりメチルで置換されていてよい。
R4がシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
R4がシクロプロピルまたはシクロブチルである。
R4がシクロプロピルである。
R5が水素、ハロゲノまたは(1−6C)アルキルである。
R5が水素またはハロゲノである。
R5が水素またはクロロである。
R5がクロロである。
R5が水素である。
R5が水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシメチル、メチルまたはエチルである。
(a)mが0または1であり;
R1がヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1−6C)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される1個以上の置換基を有してよく;
R2がトリフルオロメチルまたはメチルであり;
R3が水素またはクロロであり;
R4がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチル、エチル、プロピル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはピリジルであり、そしてR4は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノおよび(1−6C)アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
R5が水素またはクロロである。
R1がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される1個以上の置換基を有してよく;
R2がメチルであり;
R3が水素であり;
R4がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチル、エチル、プロピル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはピリジルであり、そしてR4は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノおよび(1−6C)アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
R5が水素である。
R1がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルおよびヒドロキシ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく;
R2がメチルであり;
R3が水素であり;そして
R4がシクロプロピル、シクロブチル、エチル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり;そして
R5が水素である。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(7−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−(7−ブロモ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[(シクロブチルメチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[イソプロピル(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−イソキサゾル−3−イル−4−メチルベンズアミド;
3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[(1−エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{2−[メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{2−[メチル(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{2−[メチル(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−[3−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)プロポキシ]イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−エチル−4−メチル−3−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{3−[イソプロピル(メチル)アミノ]プロポキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{3−[メチル(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[3−(3−フルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−エチル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−3−[7−{2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{3−[メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]プロポキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
3−[7−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−イソキサゾル−3−イル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[3−(4−フルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−エチル−3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[イソブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{2−[(2S)−2−メチルピペリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[tert−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[シクロヘキシル(イソプロピル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[シクロヘキシル(エチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−(2−アゼチジン−1−イルエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(イソプロピルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[アリル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−3−[7−{2−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−3−[7−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロブチル−3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−エチル−3−[7−{2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−エチル−3−[7−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−4−メチル−3−[7−(2−{メチル[(2−メチル−1,3−チアゾル−4−イル)メチル]アミノ}エトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−エチル−3−[7−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−{2−[(3aR,6aS)−テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロル−5−イル]エトキシ}イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアミド;
N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
3−[7−(2−アミノエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[tert−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)ベンズアミド;
3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)ベンズアミド;
3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−メトキシ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロブチル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(7−メトキシ−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[4−(ヒドロキシメチル)−7−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−3−[7−{2−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロブチル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロブチル−3−[7−{2−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;および
N−シクロブチル−3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
またはその薬学的に許容される塩。
の反応性誘導体を環化し:そして
(i)任意の保護基を除去し;そして
(ii)所望により薬学的に許容される塩を形成させる
ことにより製造できる。
(i)任意の保護基を除去し;そして
(ii)所望により薬学的に許容される塩を形成させる
ことにより製造できる。
(i)任意の保護基を除去し;そして
(ii)所望により薬学的に許容される塩を形成させる
ことにより製造できる。
下記アッセイは式Iの化合物のp38キナーゼ−阻害、TNF−阻害および抗関節炎効果の測定のために使用できる:
インビトロ酵素アッセイ
試験化合物が酵素p38キナーゼを阻害する能力を評価した。試験化合物の酵素p38aおよびp38bアイソフォーム各々に対する活性を決定した。
(i)PBMC
試験化合物がTNFa産生を阻害する能力を、リポポリサッカライド(LPS)で刺激したときにTNFaを合成および分泌するヒト末梢血単核細胞を使用して評価した。
試験化合物がTNFaを阻害する能力を、またヒト全血アッセイで評価した。ヒト全血は、LPSで刺激したとき、TNFaを分泌する。
試験化合物がTNFα合成を阻害する能力を、ラットリポポリサッカライド(LPS)攻撃モデルでインビボで評価した。簡単に言うと、化合物を雌Wistar Alderley Park(AP)ラット(100−150g)に、LPS攻撃前の適当な時点で経口投与した(20%DMSO中30−0.1mg/kg(Sigma D-2650)/60%PEG 400(Fisher Scientific P/3676/08)/20%滅菌脱イオン水;5匹の動物/群)。コントロール動物(10匹/群)は媒体のみ投与した。LPS(LPS E. COLI 0111:B4;Sigma L-2630)を静脈内投与した(0.2ml 滅菌生理食塩水中30μg(Phoenix Pharma Ltd))。血液を麻酔した動物から60分後に得、血清を2時間、環境温度(Sarstedt serum separator 1ml microtubes, ref 41.1500.005)でインキュベートし、遠心分離して単離した。血清サンプルを−20℃で貯蔵し、その後ELISAでTNFα含量を決定した(R&D Systems;MAB510、抗ラットTNFα一次抗体、およびBAF510、ビオチニル化抗ラットTNFα二次抗体)。TNFα阻害%を
100−[化合物処置/LPSコントロールx100]
として計算した。
化合物を、ラット連鎖球菌細胞壁誘発関節炎モデル(SCW)で、活性について試験した[さらなる情報について、Carlson,R.P. and Jacobsen, P.B. (1999) Comparison of adjuvant and streptococcal cell-wall-induced arthritis in the rat. In In Vivo Models of Inflammation, eds Morgan, D.W. and Marshall, L.A., Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland参照]。
(i)内科的腫瘍学で使用される抗増殖性/抗新生物剤またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(登録商標));抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンおよびタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして)および5α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞侵襲阻害剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容機能阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツマブ[HerceptinTM]および抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、例えば血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤のような阻害剤;
(v)抗血管形成剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[AvastinTM]、化合物、例えば国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856およびWO98/13354)に記載の化合物および他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンジオスタチン);
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4および化合物disclosed in 国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213;
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに対するもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii)例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2を置換する方法、GDEPT(遺伝子特異的酵素プロドラッグ治療)法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法もしくは放射線療法に対する患者耐容性を上げる方法、例えば多剤耐性遺伝子治療を含む遺伝子治療法;および
(ix)例えばサイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクションのような患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ法、T細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクトした樹状細胞を使用する方法、サイトカイントランスフェクトした腫瘍細胞系を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む、免疫治療法。
(i)特記しない限り操作は環境温度で、すなわち17から25℃の範囲で、不活性ガス、例えばアルゴンの雰囲気下で行った;
(ii)蒸発を真空で回転蒸発により行い、後処理工程は、残存固体の濾過による除去後に行った;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)をE. Merck, Darmstadt, Germanyから得たMerck Kieselgelシリカ(Art. 9385)またはMerck Lichroprep RP-18(Art. 9303)逆相シリカで行い、または、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)をC18逆相シリカ、例えばDynamax C-18 60Å分取逆相カラムで行った;
(iv)収率は説明のためだけに記載し、必ずしも達成される最大ではない;
(v)式Iの本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)およびマススペクトル法で確認した;高速原子衝撃(FAB)マススペクトルデータはPlatform分光計を使用して得、適当であれば、陽イオンデータまたは陰イオンデータのいずれかを集めた;NMR化学シフト値はデルタスケールで測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、300MHzの場強度で操作するVarian Gemini 2000分光計で、または250MHzの場強度で操作するBruker AM250分光計を使用して決定した];下記略語を使用する:s、1重;d、2重;t、3重;q、4重;m、多重;br、幅広;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミド(0.16g)、2−ジメチルアミノエチルクロライドヒドロクロライド(87mg)、炭酸カリウム(0.65g)、およびヨウ化ナトリウム(7mg)をアセトン(8ml)中、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトンで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、2N NaOH溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、10%メタノール/酢酸エチル+1%水性アンモニア溶液で溶出して、N−シクロプロピル−3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド(0.137g)を白色固体として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)0.57(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.23(s, 6H), 2.68(t, 2H), 2.85(m, 1H), 4.19(m, 2H), 6.72(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.43(d, 1H);マススペクトル:M+H+406。
実施例1の記載に類似の方法を使用して、N−シクロプロピル−3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミドを適当なアルキル化剤でアルキル化して、表1に記載の化合物を得た。
a)本生成物から下記データが得られた;NMRスペクトル:(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.39(m, 2H), 1.50(m, 4H), 2.10(s, 3H), 2.45(m, 4H), 2.70(t, 2H), 2.86(m, 1H), 4.19(m, 2H), 6.72(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.89(d, 1H), 8.43(d, 1H);マススペクトル:M+H+446。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド
3−[7−(2−クロロエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(0.15g)、ヨウ化カリウム(0.13g)、1,4−オキサゼパンヒドロクロライド(0.34g)、およびN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.8ml)をDMA(3ml)中で撹拌し、マイクロ波照射条件下で150℃で1時間加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、300Wマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(x5)、塩水(x2)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸エチルから15%メタノール/酢酸エチルの勾配で溶出して、N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド(0.114g)を白色固体として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.76(m, 4H), 2.85(m, 1H), 2.92(t, 2H), 3.61(m, 2H), 3.66(t, 2H), 4.19(m, 2H), 6.72(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.43(d, 1H);マススペクトル:M+H+462。
実施例3の記載に類似の方法を使用して、3−[7−(2−クロロエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドを適当なアミンと反応させて、表2に記載の化合物を得た。
a)本生成物から下記データが得られた;NMRスペクトル:(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.79-1.95(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.40-2.47(m, 1H), 2.64-2.78(m, 1H), 2.83-2.98(m, 5H), 4.20(m, 2H), 5.11-5.29(m, 1H), 6.72(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.42(d, 1H);マススペクトル:M+H+450。
3−(7−ブロモ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
3−(7−ブロモ−1,3−ジオキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(1.13g)のメタノール(19ml)および塩化メチレン(45ml)の溶液に、アルゴン雰囲気下、NaBH4(114mg)を少しずつ添加し、反応物を室温で17時間撹拌した。濃塩酸(0.2ml)を添加し、反応物をさらに1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンに再懸濁し、2N HClで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、3−(7−ブロモ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドを褐色固体として得た(157mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)0.55(m, 2H), 0.70(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.85(m, 1H), 6.80(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.97(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.44(d, 1H);マススペクトル:M+H+421。
3−(1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
3−(1,3−ジオキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(385mg)のメタノール(8ml)および塩化メチレン(19ml)の溶液に、アルゴン雰囲気下、NaBH4(48mg)を少しずつ添加し、反応物を室温で17時間撹拌した。濃塩酸(0.1ml)を添加し、反応物をさらに30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに再懸濁し、1N NaOH、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、白色固体を得て、それをイソヘキサンから80%酢酸エチル/イソヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、3−(1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドを白色固体として得た(190mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.85(m, 1H), 6.75(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.75-7.82(m, 3H), 7.88(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.43(d, 1H);マススペクトル:M+H+319。
3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−イソキサゾル−3−イル−4−メチルベンズアミド
撹拌している3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチル安息香酸(232mg)の塩化メチレン(5ml)溶液に、塩化チオニル(231μl)を添加し、溶液を40℃で40分加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸した(x2)。残渣を塩化メチレン(2ml)に溶解し、3−アミノイソキサゾール(94μl)を添加し、反応混合物を18時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、褐色油状物を得て、それを10%メタノールの塩化メチレンから10%メタノール/塩化メチレン+1%水性アンモニア溶液の勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、オレンジ色油状物を得て、それを酢酸エチルから再結晶して、3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−イソキサゾル−3−イル−4−メチルベンズアミドを固体として得た(63mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)2.15(s, 3H), 2.23(s, 6H), 2.69(t, 2H), 4.17(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.24(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.71(d, 1H), 8.01(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.84(s, 1H), 11.46(s, 1H);マススペクトル:M+H+433。
3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド
N−エチル−3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミド(88mg)、2−ジメチルアミノエチルクロライドヒドロクロライド(51mg)、炭酸カリウム(0.38g)、およびヨウ化ナトリウム(3mg)をアセトン(4ml)中、60℃で17時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトンで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、2N NaOH溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、10%メタノール/酢酸エチル+1%水性アンモニア溶液で溶出して、3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミドを白色固体として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)1.11(t, 3H), 2.10(s, 3H), 2.24(s, 6H), 2.68(t, 2H), 3.28(m, 2H), 4.18(m, 2H), 6.72(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.89(d, 1H), 8.48(s, 1H);マススペクトル:M+H+394。
実施例8の記載に類似の方法を使用して、N−エチル−3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミドを適当なアルキル化剤でアルキル化して、表3に記載の化合物を得た。
a)本生成物から下記データが得られた;NMRスペクトル:(DMSOd6)1.11(t, 3H), 2.10(s, 3H), 2.52(m, 4H), 2.75(t, 2H), 3.27(m, 2H), 3.58(m, 4H), 4.22(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.90(d, 1H), 8.50(s, 1H);マススペクトル:M+H+436。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−[3−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)プロポキシ]イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド
3−[7−(3−クロロプロピル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドおよび3−[7−(3−ブロモプロピル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(3:1、0.18g)、ヨウ化カリウム(0.14g)、1−プロピオニルピペラジン(0.38g)の混合物をDMA(4.5ml)およびマイクロ波照射条件下で150℃で90分加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、300Wマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(x5)、塩水(x2)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、塩化メチレンから6%メタノール/塩化メチレンの勾配を使用して溶出して、N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−[3−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)プロポキシ]イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド(0.174g)を白色泡状物として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)0.57(m, 2H), 0.82(m, 2H), 1.14(t, 3H), 2.02(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.33(q, 2H), 2.44(m, 4H), 2.56(t, 2H), 2.85(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.63(m, 2H), 4.16(t, 2H), 6.46(s, 1H), 6.51(d, 1H), 6.86(d, 1H), 7.29(m, 1H), 7.39(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.81(d, 1H);マススペクトル:M+H+517。
実施例10の記載に類似の方法を使用して、3−[7−(3−クロロプロピル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドおよび3−[7−(3−ブロモプロピル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(3:1混合物)の混合物を適当なアミンと反応させて、表4に記載の化合物を得た。
a)本生成物から下記データが得られた;NMRスペクトル:(CDCl3)d 0.56(m, 2H), 0.80(m, 2H), 1.01(d, 6H), 1.99(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.59(t, 2H), 2.84(m, 2H), 4.14(t, 2H), 6.46(m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.83(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.61(d, 1H), 7.77(m, 2H);マススペクトル:M+H+449。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド
2−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−7−イルトリフルオロメタンスルホネート(58mg)、酢酸パラジウム(3mg)、BINAP(16mg)および炭酸セシウム(101mg)をアルゴン雰囲気下試験管に入れた。トルエン(0.5ml)、続いてN−メチルピペラジン(0.041ml)を添加し、反応混合物を密封試験管中、95℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2x)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。RP−HPLC(5−95%MeCN:1%NH4OHのH2O溶液、21ml/分、Waters Xterra Prep RP18 5ミクロン、19x100mmカラム)での精製により、N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド(17mg)を淡黄色固体として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)0.55(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.56(m, 4H), 2.85(m, 1H), 3.29(m, 4H), 6.65(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.61(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.87(d, 1H), 8.43(d, 1H);マススペクトル:M+H+417。
N−シクロプロピル−3−[7−[(1−エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド(50mg)、ヨードエタン(0.105ml)および炭酸カリウム(66mg)をDMF(0.5ml)中、室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(5x)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、N−シクロプロピル−3−[7−[(1−エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミドを、クリーム色泡状固体として得た(44mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.00(t, 3H), 1.69(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.38(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.85(m, 1H), 4.53(m, 1H), 6.70(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.42(d, 1H);マススペクトル:M+H+446。
N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド
撹拌している4−メチル−3−[7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]安息香酸(100mg)およびDMF(0.05ml)の塩化メチレン(2.5ml)懸濁液に、塩化チオニル(0.1ml)を添加し、懸濁液を40℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン(2.5ml)中、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.141ml)および3−アミノイソキサゾール(0.078ml)と室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し(2x)、合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、オレンジ色油状物を得た。10%メタノールの塩化メチレン溶液から10%メタノール/塩化メチレン+1%水性アンモニア溶液への勾配を使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミドを黄色固体として得た(55mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)2.13(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.50(m, 4H), 3.27(m, 4H), 6.68(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.64(d, 1H), 7.99(s, 1H), 8.04(d, 1H), 8.85(s, 1H), 11.47(s, 1H);マススペクトル:M+H+444。
3−[7−(2−アミノエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
tert−ブチル{2−[(2−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−7−イル)オキシ]エチル}カルバメート(145mg)をジオキサン中4N HCl溶液(1.2ml)およびメタノール(0.9ml)に溶解し、室温で18時間撹拌した。オレンジ色溶液を濃縮し、イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の99:1混合物を使用して精製して、3−[7−(2−アミノエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドを白色固体として得た(102mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.22(s, 2H), 2.86(m, 1H), 2.94(t, 2H), 4.05(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.87(m, 1H), 8.46(d, 1H);マススペクトル:M+H+378。
N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド
4−メチル−3−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]安息香酸(708mg)を塩化メチレン(5ml)およびDMF(3滴)に溶解し、アルゴン雰囲気下0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.33ml)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。ピリジン(1.45ml)および3−アミノイソキサゾール(0.64ml)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の99:1混合物を使用して精製して、油性固体を得た。固体を酢酸エチルでトリチュレートして、N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミドを白色固体として得た(70mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)2.15(s, 3H), 2.50(m, 4H), 2.75(m, 2H), 3.55(m, 4H), 4.20(m, 2H), 6.75(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.70(m, 2H), 8.00(m, 2H), 8.85(s, 1H), 11.45(s,1H);マススペクトル:M+H+475。
N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド
4−メチル−3−[1−オキソ−7−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]安息香酸(439mg)を塩化メチレン(5ml)およびDMF(3滴)に溶解し、アルゴン雰囲気下0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.19ml)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。ピリジン(0.90ml)および3−アミノイソキサゾール(0.40ml)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の99:1混合物を使用して精製して、固体を得た。固体を酢酸エチルでトリチュレートして、N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミドを固体として得た(95mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)1.40(m, 2H), 1.45(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.49(m, 4H), 2.70(m, 2H), 4.15(m, 2H), 6.75(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.73(d, 1H), 8.00(s, 1H), 8.05(d, 1H), 8.85(s, 1H), 11.50(s, 1H);マススペクトル:M+H+473。
3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)ベンズアミド
3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチル安息香酸(75mg)を塩化メチレン(5ml)およびDMF(3滴)に溶解し、アルゴン雰囲気下0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.04ml)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。ピリジン(0.16ml)および3−アミノ−1−メチルピラゾール(92mg)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の99:1混合物を使用して精製して、油状物を得た。この油状物を10%メタノール/酢酸エチルのイソヘキサンから10%メタノールの酢酸エチル溶液と水性アンモニア溶液の99:1混合物の勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)ベンズアミドを油状物として得た(3mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)1.00(m, 6H), 2.15(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.85(m, 1H), 3.80(s, 3H), 4.15(m, 2H), 6.60(m, 1H), 6.70(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.70(m, 2H), 8.00(m, 1H), 8.05(m,1H);マススペクトル:M+H+474。
実施例18の記載に類似の方法を使用して、3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチル安息香酸を適当なアミンと反応させて、表5に記載の化合物を得た。
a)本生成物から下記データが得られた;NMRスペクトル:(DMSOd6)0.95(m, 6H), 2.12(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.75(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.70(s, 3H), 4.10(m, 2H), 6.24(d, 1H), 6.75(d, 1H), 7.28(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.64(m, 1H), 7.70(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.92(s, 1H), 8.00(d, 1H);マススペクトル:M+H+474。
N−シクロブチル−3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミド
3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチル安息香酸(295mg)、HATU(406mg)およびシクロブチルアミン(0.43ml)をDMF(25ml)に溶解し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣を酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、N−シクロブチル−3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミドを白色固体として得た(150mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)1.35(m, 2H), 2.03(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.20(m, 2H), 4.40(m, 1H), 6.65(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.22(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.85(d, 1H)8.60(d, 1H), 10.00(s, 1H);マススペクトル:M+H+349。
実施例20の記載に類似の方法を使用して、3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチル安息香酸を適当なアミンと反応させて、表6に記載の化合物を得た。
a)本生成物から下記データが得られた;NMRスペクトル:(DMSOd6)0.57(m, 2H), 0.71(m, 2H), 1.35(s, 3H), 2.09(s, 3H), 6.64(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.59(m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.83(d, 1H), 8.63(s, 1H), 9.98(s, 1H);マススペクトル:M+H+349。
3−[7−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−イソキサゾル−3−イル−4−メチルベンズアミド
3−[7−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチル安息香酸(151mg)の塩化メチレン(3ml)懸濁液を0℃に冷却し、塩化オキサリル(72μl)を添加した。DMF(25μl)の添加後、反応混合物を室温で2時間撹拌し、3−アミノイソキサゾール(153μl)を添加し、撹拌を室温で2.5時間続けた。反応混合物をメタノールおよび水に溶解し、イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の99:1混合物を使用して精製し、オレンジ色油状物を得た。油状物を水でトリチュレートして固体を得て、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、3−[7−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−イソキサゾル−3−イル−4−メチルベンズアミドを黄褐色固体として得た(124mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)0.57(m, 2H), 0.71(m, 2H), 1.35(s, 3H), 2.09(s, 3H), 6.64(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.45(d, 1H), 7.59(m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.83(d, 1H), 8.63(s, 1H), 9.98(s, 1H);マススペクトル:M+H+349。
N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド
4−メチル−3−[7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]安息香酸(140mg)の塩化メチレン(3ml)懸濁液を0℃に冷却し、塩化オキサリル(59μl)を添加した。DMF(25μl)添加後、反応混合物を室温で2時間撹拌し、3−アミノイソキサゾール(126μl)を添加し、撹拌を室温で3.5時間続けた。反応混合物をメタノールおよび水に溶解し、イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の99:1混合物を使用して精製し、褐色油状物を得た。油状物を酢酸エチルに溶解し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、褐色油状物を得た。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸エチルから10%メタノール/酢酸エチルの勾配を使用して溶出し、N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミドを黄色油状物として得た(55mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)1.80(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.28-2.36(m, 6H), 2.78(t, 2H), 3.58(t, 4H), 6.75(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.68(m, 2H), 8.01(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.85(s, 1H), 11.47(s, 1H);マススペクトル:M+H+473。
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド
3−[7−(2−クロロエトキシ)−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドおよび3−[7−(2−ブロモエトキシ)−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(4:1、225mg)、ヨウ化カリウム(182mg)、およびN−メチルイソプロピルアミン(0.34ml)の混合物を、DMA(3ml)およびマイクロ波照射条件下で150℃で1時間加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、300Wマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(x5)、塩水(x2)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、最初は10%メタノール/酢酸エチル、次いで10%メタノール/酢酸エチルと水性アンモニア溶液の99:1混合物を使用して溶出し、N−シクロプロピル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド(105mg)を淡黄色泡状物として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 0.97(d, 6H), 2.10(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.76(t, 2H), 2.80-2.89(m, 2H), 4.14(m, 2H), 7.09(s, 1H), 7.45-7.51(m, 2H), 7.70-7.75(m, 3H), 7.86(d, 1H), 8.45(d, 1H);マススペクトル:M+H+448。
N−エチル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド
3−[7−(2−クロロエトキシ)−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド(90mg)、ヨウ化カリウム(75mg)、およびN−メチルイソプロピルアミン(0.14ml)の混合物を、DMA(2ml)およびマイクロ波照射条件下で150℃で1時間加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、300Wマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(x5)、塩水(x2)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、最初は10%メタノール/酢酸エチル、次いで10%メタノール/酢酸エチルと水性アンモニア溶液の99:1混合物を使用して溶出して、N−エチル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド(68mg)をクリーム色固体として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)0.98(d, 6H), 1.12(t, 3H), 2.11(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.78(t, 2H), 2.85(m, 1H), 3.29(m, 2H), 4.15(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.45-7.51(m, 2H), 7.70-7.77(m, 3H), 7.88(d, 1H), 8.47(t, 1H);マススペクトル:M+H+436。
実施例25の記載に類似の方法を使用して、3−[7−(2−クロロエトキシ)−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミドを適当なアミンまたは適当なアミン塩と反応させて、表7に記載の化合物を得た。
a)本生成物から下記データが得られた;NMRスペクトル:(DMSOd6)1.00(t, 3H), 1.11(t, 3H), 2.11(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.47(q, 2H), 2.76(t, 2H), 3.28(m, 2H), 4.18(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.70-7.77(m, 3H), 7.88(d, 1H), 8.50(t, 1H);マススペクトル:M+H+422。
N−シクロブチル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド
3−[7−(2−クロロエトキシ)−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロブチル−4−メチルベンズアミド(131mg)、ヨウ化カリウム(102mg)、およびN−メチルイソプロピルアミン(0.19ml)の混合物をDMA(2ml)中撹拌し、マイクロ波照射条件下で150℃で1時間加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、300Wマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(x5)、塩水(x2)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、最初は10%メタノール/酢酸エチル、次いで10%メタノール/酢酸エチルと水性アンモニア溶液の99:1混合物で溶出して、N−シクロブチル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド(74mg)をクリーム色固体として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)0.98(d, 6H), 1.68(m, 2H), 2.06(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.21(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.77(t, 2H), 2.84(m, 1H), 4.15(m, 2H), 4.43(m, 1H), 7.09(s, 1H), 7.45-7.51(m, 2H), 7.71-7.74(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.89(d, 1H), 8.60(d, 1H);マススペクトル:M+H+462。
実施例25の記載に類似の方法を使用して、3−[7−(2−クロロエトキシ)−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロブチル−4−メチルベンズアミドを適当なアミンまたは適当なアミン塩と反応させて、表8に記載の化合物を得た。
a)本生成物から下記データが得られた;NMRスペクトル:(DMSOd6)1.01(t, 3H), 1.68(m, 2H), 2.05(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.21(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.47(q, 2H), 2.76(t, 2H), 4.19(m, 2H), 4.43(m, 1H), 7.09(s, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.71-7.74(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.89(d, 1H), 8.60(d, 1H);マススペクトル:M+H+448。
N−シクロプロピル−3−[4−(ヒドロキシメチル)−7−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド
イソキノリノン(100mg)を水性ホルムアルデヒド(226μl)およびギ酸(2ml)中、90℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび2N NaOHに分配した。有機層を2N NaOH(x2)、塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をメタノールおよび2N NaOHに溶解し、60時間撹拌し、メタノールを蒸留により除去し、水性溶液を2N HClで中和し、酢酸エチルで抽出した(x3)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、50%酢酸エチル/イソヘキサンから酢酸エチルの勾配を使用して溶出して、N−シクロプロピル−3−[4−(ヒドロキシメチル)−7−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミドを白色固体として得た(15mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.86(m, 1H), 3.89(s, 3H), 4.61(d, 2H), 5.15(t, 1H), 7.17(s, 1H), 7.45-7.52(m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.86-7.89(m, 2H), 8.48(d, 1H);マススペクトル:M+H+379。
3−[7−[2−(イソプロピルメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド
3−[7−(2−クロロエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド(150mg)、ヨウ化カリウム(129mg)およびメチルイソプロピルアミン(244μL、2.34mmol)をDMA(3ml)中で撹拌し、マイクロ波照射条件下で150℃で1時間加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、300Wマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(x5)、塩水(x2)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、最初は10%メタノール/酢酸エチル、次いで10%メタノール/酢酸エチルと水性アンモニア溶液の99:1混合物を使用して溶出して、3−[7−[2−(イソプロピルメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミドを泡状物として得た(104mg);NMRスペクトル:(DMSO d6)0.97(d, 6H), 1.12(t, 3H), 2.11(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.75(t, 2H), 2.83(m, 1H), 3.29(m, 2H), 4.13(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.41(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.89(m, 1H), 8.51(t, 1H);マススペクトル:M+H+422。
実施例30の記載に類似の方法を使用して、N−エチル−3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミドを適当なアルキル化剤でアルキル化して、表9に記載の化合物を得た。
a)本生成物から下記データが得られた;NMRスペクトル:(DMSOd6)1.13(t, 3H), 1.39(m, 1H), 2.12(s, 3H), 2.14(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.89(m, 4H), 3.28(m, 2H, 水により遮蔽), 4.20(m, 2H), 5.22(m, 1H), 6.74(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.90(d, 1H), 8.48(t, 1H);マススペクトル:M+H+438。
Claims (18)
- 式I
mは0、1または2であり;
R1はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(2−6C)アルコキシ、アミノ−(2−6C)アルコキシ、シアノ−(2−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ−(2−6C)アルコキシ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(2−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ−(2−6C)アルコキシ、カルバモイル−(1−6C)アルコキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルコキシ、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(2−6C)アルキルアミノ、シアノ−(2−6C)アルキルアミノ、ハロゲノ−(2−6C)アルキルアミノ、アミノ−(2−6C)アルキルアミノ、(1−6C)アルコキシ−(2−6C)アルキルアミノ、(1−6C)アルキルアミノ−(2−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(2−6C)アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(1−6C)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1−6C)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
そして、R1置換基の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルコキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(2−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(1−6C)スルホニル、(1−6C)スルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される1個以上の置換基を有してよく、
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により1個または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有してよく;
R2はハロゲノ、トリフルオロメチルまたは(1−6C)アルキルであり;
R3は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(1−6C)アルキルであり;
R4は(3−6C)シクロアルキル、(1−6C)アルキルまたはヘテロアリールであり、そしてR4は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
R5は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(1−6C)アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1がハロゲノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルホニル、アミノ−(2−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ−(2−6C)アルコキシ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(2−6C)アルコキシ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルコキシであり、
そして、R1置換基中の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(1−6C)アルコキシ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される1個以上の置換基を有してよい;
請求項1記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - mが1または2である;
請求項1または2記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R2が(1−6C)アルキルである;
請求項1から3のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R3およびR5が水素である;
請求項1から4のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R4がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはピリジルである
請求項1から5のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - mが0または1であり;
R1がヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(1−6C)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
そして、ここで、R1置換基の任意のヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1個または2個の置換基を有してよく、
そして、2個の炭素原子に結合するCH2基を含む、または炭素原子に結合するCH3基を含む上記で定義のR1置換基は、各該CH2またはCH3基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される1個以上の置換基を有してよく;
R2がトリフルオロメチルまたはメチルであり;
R3が水素またはクロロであり;
R4がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチル、エチル、プロピル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはピリジルであり、そしてR4が、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノおよび(1−6C)アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
R5が水素またはクロロである;
請求項1記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(7−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−(7−ブロモ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[(シクロブチルメチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[イソプロピル(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−イソキサゾル−3−イル−4−メチルベンズアミド;
3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[(1−エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{2−[メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{2−[メチル(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{2−[メチル(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−[3−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)プロポキシ]イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−エチル−4−メチル−3−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{3−[イソプロピル(メチル)アミノ]プロポキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{3−[メチル(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{3−[メチル(プロプ−2−イン−1−イル)アミノ]プロポキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[3−(3−フルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−エチル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−3−[7−{2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{3−[メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]プロポキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
3−[7−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−イソキサゾル−3−イル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[3−(4−フルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{3−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{3−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−エチル−3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[イソブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−{2−[(2S)−2−メチルピペリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[tert−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[シクロヘキシル(イソプロピル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[シクロヘキシル(エチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−(2−アゼチジン−1−イルエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−[2−(イソプロピルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[アリル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−3−[7−{2−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−3−[7−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロブチル−3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−エチル−3−[7−{2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−エチル−3−[7−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−4−メチル−3−[7−(2−{メチル[(2−メチル−1,3−チアゾル−4−イル)メチル]アミノ}エトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−エチル−3−[7−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−{2−[(3aR,6aS)−テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロル−5−イル]エトキシ}イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
3−(7−ヒドロキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアミド;
N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
3−[7−(2−アミノエトキシ)−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−イソキサゾル−3−イル−4−メチル−3−[1−オキソ−7−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)イソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアミド;
3−[7−{2−[tert−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)ベンズアミド;
3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)ベンズアミド;
3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−メトキシ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロブチル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(7−メトキシ−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
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N−シクロプロピル−3−[4−(ヒドロキシメチル)−7−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−エチル−3−[7−{2−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−N−エチル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロブチル−3−[7−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロブチル−3−[7−{2−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;および
N−シクロブチル−3−[7−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4−メチル−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−4−メチルベンズアミド;
から選択される、請求項1記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から8のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、サイトカインが仲介する疾患の処置に使用するための医薬組成物。
- ヒトまたは動物の治療による処置において使用するための、請求項1から8のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 温血動物に有効量の請求項1から8のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、サイトカインが仲介する疾患または医学的状態の処置法。
- 処置を必要とする温血動物にサイトカイン阻害量の請求項1から8のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、サイトカインが仲介する疾患または医学的状態の処置法。
- 処置を必要とする温血動物にサイトカイン阻害量の請求項1から8のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、サイトカインの産生または効果が仲介する疾患または医学的状態の処置法。
- 温血動物に有効量の請求項1から8のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、AIDS、敗血症性ショック、鬱血性心不全、虚血性心臓疾患または乾癬の処置法。
- 薬剤の製造における、請求項1から8のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- サイトカインが仲介する医学的状態の処置に使用するための薬剤の製造における、請求項1から8のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、AIDS、敗血症性ショック、鬱血性心不全、虚血性心臓疾患または乾癬の処置に使用するための薬剤の製造における、請求項1から8のいずれかに記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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