KR101308803B1 - 신규한 피리디논 및 피리다지논 - Google Patents

신규한 피리디논 및 피리다지논 Download PDF

Info

Publication number
KR101308803B1
KR101308803B1 KR1020107016014A KR20107016014A KR101308803B1 KR 101308803 B1 KR101308803 B1 KR 101308803B1 KR 1020107016014 A KR1020107016014 A KR 1020107016014A KR 20107016014 A KR20107016014 A KR 20107016014A KR 101308803 B1 KR101308803 B1 KR 101308803B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
mmol
methyl
lower alkyl
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020107016014A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100093130A (ko
Inventor
놀란 제임스 듀드니
조슈아 케네디-스미스
라마 케이 콘드루
브레들리 이 로
얀 루
조엘 맥킨토시
티모시 디 오웬스
마이클 소스
재커리 케빈 스위니
조슈아 폴 거젤리 테이거리
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20100093130A publication Critical patent/KR20100093130A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101308803B1 publication Critical patent/KR101308803B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

본 출원은 Btk 를 억제하는, 하기 화학식 I-III 에 따른 5-페닐-1H-피리딘-2-온 및 6-페닐-2H-피리다진-3-온 유도체를 개시하고 있다. 본원에 개시된 화합물은 Btk 의 활성을 조절하고, 과도한 Btk 활성과 관련된 질환을 치료하는데 유용하다. 상기 화합물은 추가로 류마티스 관절염과 같은 지나친 B 세포 증식과 관련된 염증성 및 자가 면역 질환을 치료하는데 유용하다. 또한 화학식 I-III 의 화합물 및 하나 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 조성물이 개시되어 있다.
Figure 112010046342510-pct00083

[식 중, 변수 R, X, Y1, Y2, Y3, Y4, n 및 m 은 본원에 기재된 바와 같이 정의됨].

Description

신규한 피리디논 및 피리다지논 {NOVEL PYRIDINONES AND PYRIDAZINONES}
본 발명은 Btk 를 억제하고, 지나친 B 세포 활성화에 의해 야기된 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 신규한 유도체의 이용에 관한 것이다. 본원에 기재된 신규한 5-페닐-1H-피리딘-2-온 및 6-페닐-2H-피리다진-3-온 유도체는 관절염의 치료에 유용하다.
단백질 키나아제는 인간 효소의 최대 패밀리 중 하나를 구성하고, 포스페이트 기를 단백질에 첨가함으로써 다수의 상이한 신호전달 과정을 조절한다 (Hunter, Cell 1987 50:823-829). 상세하게는, 티로신 키나아제는 티로신 잔기의 페놀 부분 상의 단백질을 인산화한다. 티로신 키나아제 패밀리는 세포 성장, 이동, 및 분화를 조절하는 일원을 포함한다. 비정상적 키나아제 활성은 암, 자가면역 및 염증성 질환을 포함하는 각종 인간 질환에 관련되어 있다. 단백질 키나아제가 세포 신호전달의 핵심 조절자 중에 있기 때문에, 이는 작은 분자의 키나아제 억제제에 의해 세포 기능이 조정되는 표적을 제공하고, 이로써 양호한 약물 설계 표적이 된다. 키나아제-매개의 질환의 치료 과정에 더하여, 키나아제 활성의 선택적 및 효과적 억제제가 또한 세포 신호전달 과정의 연구 및 치료적 관심 대상이 되는 다른 세포 표적의 식별에 유용하다.
자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에 있어서 B 세포가 핵심 역할을 한다는 양호한 증거가 있다. Rituxan 과 같은 B 세포를 감소시키는 단백질-기재의 치료법은 자가항체-유도 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다 (Rastetter 등 Annu Rev Med 2004 55:477). 따라서, B 세포 활성화에서 일부 역할을 하는 단백질 키나아제의 억제제는 B 세포 매개의 질환 병상, 예컨대 자가항체 생산에 대한 유용한 치료제일 수 있다.
B 세포 수용체 (BCR)를 통한 신호전달은 증식 및 분화를 포함하는 B 세포 반응의 범위를 성숙한 항체 생산 세포로 제어한다. BCR 은 B 세포 활성에 대한 핵심 조절 요소이고, 지나친 신호전달은 다수의 자가면역 및/또는 염증성 질환을 야기하는 병원성 자가항체의 형성 및 탈조절된 B 세포 증식을 야기할 수 있다. Bruton 티로신 키나아제 (Bruton's Tyrosine Kinase; Btk)는 막 근위이고 즉시 BCR 로부터 후속하는 BCR 비관련 키나아제이다. Btk 의 결핍은 BCR 신호전달을 차단하는 것으로 나타내어졌고, 따라서 Btk 의 억제는 B 세포 매개 질환 과정을 차단하는데 유용한 치료적 접근일 수 있다.
Btk 는 티로신 키나아제의 Tec 패밀리의 일원이고, 조기 B 세포 발달 및 성숙한 B 세포 활성화 및 생존의 결정적인 조절자인 것으로 나타내어졌다 (Khan 등 Immunity 1995 3:283; Ellmeier 등 J. Exp. Med. 2000 192:1611). 인간의 Btk 돌연변이는 병태 X-연관무감마글로불린증 (XLA)을 야기한다 (Rosen 등 New Eng. J. Med. 1995 333:431 및 Lindvall 등 Immunol. Rev. 2005 203:200 에서 검토됨). 이러한 환자들은 면역 시스템이 손상되었으며, B 세포의 성숙 장애, 감소된 면역글로불린 및 말초 B 세포 수준, 줄어든 T-세포 의존성 면역 반응 그리고 BCR 자극 후 약화된 칼슘 이동을 나타낸다.
자가면역 및 염증성 질환에서 Btk 의 일부 역할에 대한 증거는 또한 Btk-부족 마우스 모델에 의해 제공되었다. 전신 홍반성 루푸스 (SLE)의 임상전 쥣과 모델에서, Btk-부족 마우스는 질환 진행의 현저한 개선을 나타낸다. 또한, Btk-부족 마우스는 콜라겐-유도 관절염에 대해 내성이 있다 (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). 선택적인 Btk 억제제는 마우스 관절염 모델에서 투여량에 의존적인 효력이 있는 것으로 입증되었다 (Pan 등, Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).
Btk 는 또한 질환 과정에 관련될 수 있는 B 세포 외의 세포에 의해 발현된다. 예를 들어, Btk 는 비만 세포에 의해 발현되고, Btk-부족 골수 유래의 비만 세포는 항원 유도의 탈과립 (degranulation) 작용이 손상되었음을 입증한다 (Iwaki 등 J. Biol. Chem. 2005 280:40261). 이는 Btk 가 병적 비만 세포 반응, 예컨대 알레르기 및 천식을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타낸다. 또한 Btk 활성이 부재한, XLA 환자로부터의 단핵백혈구는 자극 후 TNF 알파 생산 감소를 나타낸다 (Horwood 등 J Exp Med 197:1603, 2003). 따라서, TNF 알파 매개 염증은 작은 분자의 Btk 억제제에 의해 조절될 수 있다. 또한, Btk 는 아포토시스 (apoptosis)에 있어서 일부 역할을 하는 것으로 보고되었고 (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49,) 이로써 Btk 억제제는 특정 B 세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다 (Feldhahn 등 J. Exp. Med. 2005 201:1837,).
본 출원은 하기 본원에 기재되는 바와 같이, 화학식 I-III 의 Btk 억제제 화합물, 이들의 이용 방법을 제공한다:
본 출원은 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112010046342510-pct00001
[식 중,
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 또는 할로-저급 알킬로 임의로 치환되고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NH, 또는 -S(=O)2 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; 이때 R4 는 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 또는 할로-저급 알킬로 임의로 치환되고;
X 는 CH 또는 N 이고;
Y1 은 H 또는 저급 알킬이고;
각각의 Y2 는 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
Y3 은 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
M 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고; 이때 Y4a 는 H 또는 할로겐이고; Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고; Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노임].
본 출원은 또한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112010046342510-pct00002
[식 중:
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3, 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬로 임의로 치환되고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2', -NHC(=O)O, -C(=NH)NR2', 또는 -S(=O)2 이고; 이때, R2' 는 H 또는 저급 알킬이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; 이때, R4 는 저급 알킬, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 히드록시 저급 알킬, 히드록시 저급 알콕시, 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설폰아미도, 카르바메이트, 카르복시, 에스테르, 아미도, 아실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬로 임의로 치환되고;
X 는 CH 또는 N 이고;
Y1 는 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
각각의 Y2 는 독립적으로 할로겐, 옥심, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
Y3 은 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고; 이때 Y4a 는 H 또는 할로겐이고; Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고; Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노임].
화학식 I 의 하나의 변형에서, Y1 은 메틸이다.
화학식 I 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이다.
화학식 I 의 하나의 변형에서, n 은 1 이고, m 은 0 이다.
화학식 I 의 하나의 변형에서, Y3 은 H 이다.
화학식 I 의 하나의 변형에서, Y2 는 메틸이다. 화학식 I 의 하나의 변형에서, Y2 는 히드록시메틸이다. 화학식 I 의 하나의 변형에서, Y2 는 히드록시에틸이다. 화학식 I 의 하나의 변형에서, Y2 는 할로겐이다.
화학식 I 의 하나의 변형에서, Y4 는
Figure 112010046342510-pct00003
이고, 이때 Y5 는 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다. 화학식 I 의 하나의 변형에서, Y4 는
Figure 112010046342510-pct00004
이고, 이때 Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다. 화학식 I 의 하나의 변형에서, Y4 는
Figure 112010046342510-pct00005
이고, 이때 Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다. 화학식 I 의 하나의 변형에서, Y4 는
Figure 112010046342510-pct00006
이고, 이때 Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 I 의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; 이때 R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된, 모르폴린 또는 피페라진이다.
하나의 변형에서, 화학식 I 은 하기 화학식의 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (I-2):
Figure 112010046342510-pct00007
,
하기 화학식의 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (I-3):
Figure 112010046342510-pct00008
또는 하기 화학식의 6-디메틸아미노-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (I-1):
Figure 112010046342510-pct00009
.
본 출원은 하기 화학식 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112010046342510-pct00010
[식 중,
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 또는 할로-저급 알킬로 임의로 치환되고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NH, 또는 -S(=O)2 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; 이때 R4 는 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 또는 할로-저급 알킬로 임의로 치환되고;
X 는 CH 또는 N 이고;
Y1 은 H 또는 저급 알킬이고;
각각의 Y2 는 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
Y3 은 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
M 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고; 이때 Y4a 는 H 또는 할로겐이고; Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고; Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노임].
본 출원은 또한 하기 화학식 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112010046342510-pct00011
[식 중:
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3, 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬로 임의로 치환되고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2', 또는 -S(=O)2 이고; 이때, R2' 는 H 또는 저급 알킬이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; 이때, R4 는 저급 알킬, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 또는 할로-저급 알킬로 임의로 치환되고;
X 는 CH 또는 N 이고;
Y1 는 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
각각의 Y2 는 독립적으로 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
Y3 은 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고; 이때 Y4a 는 H 또는 할로겐이고; Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고; Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노임].
화학식 II 의 하나의 변형에서, Y1 은 메틸이다.
화학식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이다.
상기 화합물의 하나의 변형에서, n 은 1 이고, m 은 0 이다.
화학식 II 의 하나의 변형에서, Y3 은 H 이다.
화학식 II 의 하나의 변형에서, Y2 는 메틸이다. 화학식 II 의 하나의 구현예에서, Y2 는 히드록시메틸이다. 화학식 II 의 하나의 변형에서, Y2 는 히드록시에틸이다. 화학식 II 의 하나의 변형에서, Y2 는 할로겐이다.
화학식 II 의 하나의 변형에서, Y4 는
Figure 112010046342510-pct00012
이고, 이때 Y5 는 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다. 화학식 II 의 하나의 변형에서, Y4 는
Figure 112010046342510-pct00013
이고, 이때 Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다. 화학식 II 의 하나의 변형에서, Y4 는
Figure 112010046342510-pct00014
이고, 이때 Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다. 화학식 II 의 하나의 변형에서, Y4 는
Figure 112010046342510-pct00015
이고, 이때 Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 II 의 하나의 변형에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된, 모르폴린 또는 피페라진이다.
하나의 변형에서, 화학식 II 는 하기 화학식의 7-디메틸아미노-3-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1H-퀴놀린-4-온 (II-2):
Figure 112010046342510-pct00016
,
하기 화학식:
Figure 112010046342510-pct00017
또는 하기 화학식의 7-tert-부틸-3-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1H-퀴놀린-4-온 (II-1)이다:
Figure 112010046342510-pct00018
.
본 출원은 하기 화학식 III 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112010046342510-pct00019
[식 중,
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 또는 할로-저급 알킬로 임의로 치환되고;
R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NH, 또는 -S(=O)2 이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; 이때 R4 는 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 또는 할로-저급 알킬로 임의로 치환되고;
X 는 CH 또는 N 이고;
Y1 은 H 또는 저급 알킬이고;
각각의 Y2 는 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
Y3 은 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
M 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고; 이때 Y4a 는 H 또는 할로겐이고; Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고; Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노임].
본 출원은 하기 화학식 III 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112010046342510-pct00020
[식 중:
R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3, 또는 -R2-R3 이고;
R1 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬로 임의로 치환되고;
R2 는 -C(=O), -O, -C(=O)O, -C(=O)NR2', 또는 -S(=O)2 이고; 이때, R2' 는 H 또는 저급 알킬이고;
R3 은 H 또는 R4 이고; 이때, R4 는 저급 알킬, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 아실, 시아노, 또는 할로-저급 알킬로 임의로 치환되고;
X 는 CH 또는 N 이고;
Y1 는 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
각각의 Y2 는 독립적으로 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
Y3 은 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고; 이때 Y4a 는 H 또는 할로겐이고; Y4b 는 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고; Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노임].
화학식 III 의 하나의 변형에서, Y1 은 메틸이다.
화학식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이다.
화학식 III 의 하나의 변형에서, n 은 1 이고, m 은 0 이다.
화학식 III 의 하나의 변형에서, Y3 은 H 이다.
화학식 III 의 하나의 변형에서, Y2 는 메틸이다. 화학식 III 의 하나의 변형에서, Y2 는 히드록시메틸이다. 화학식 III 의 하나의 변형에서, Y2 는 히드록시에틸이다. 화학식 III 의 하나의 변형에서, Y2 는 할로겐이다.
화학식 III 의 하나의 변형에서, Y4 는
Figure 112010046342510-pct00021
이고, 이때 Y5 는 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다. 화학식 III 의 하나의 변형에서, Y4 는
Figure 112010046342510-pct00022
이고, 이때 Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다. 화학식 III 의 하나의 변형에서, Y4 는
Figure 112010046342510-pct00023
이고, 이때 Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다. 화학식 III 의 하나의 변형에서, Y4 는
Figure 112010046342510-pct00024
이고, 이때 Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다.
화학식 III 의 하나의 구현예에서, R 은 -R1-R2-R3 이고; R1 은 페닐 또는 피리딜이고; R2 는 -C(=O) 이고; R3 은 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된, 모르폴린 또는 피페라진이다.
하나의 변형에서, 화학식 III 의 화합물은 하기 화학식의 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (III-3):
Figure 112010046342510-pct00025
,
하기 화학식의 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (III-2):
Figure 112010046342510-pct00026
,
또는 하기 화학식의 6-디메틸아미노-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (III-1)이다:
Figure 112010046342510-pct00027
.
본 출원은 염증성 및/또는 자가면역 병태의 치료 방법으로서, 상기 화학식 중 어느 하나 또는 이의 변형의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 관절염의 치료 방법으로서, 상기 화학식 중 어느 하나 또는 이의 변형의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 B 세포 증식을 억제하는 방법으로서, 상기 화학식 중 어느 하나 또는 이의 변형의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 Btk 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 화학식 중 어느 하나 또는 이의 변형의 Btk 억제제 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하고, 이때, Btk 억제제 화합물은 Btk 활성의 생체외 생화학적 검정에서 50 마이크로몰 이하의 IC50 를 나타낸다.
상기 방법의 하나의 변형에서, Btk 억제제 화합물은 Btk 활성의 생체외 생화학적 검정에서 100 나노몰 이하의 IC50 을 나타낸다.
상기 방법의 하나의 변형에서, 화합물은 Btk 활성의 생체외 생화학적 검정에서 10 나노몰 이하의 IC50 을 나타낸다.
본 출원은 염증성 병태의 치료 방법으로서, 상기 화학식 중 어느 하나 또는 이의 변형의 Btk 억제제 화합물과 조합하여 항-염증성 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 공동투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 화학식 중 어느 하나 또는 이의 변형의 Btk 억제제 화합물과 조합하여 항-염증성 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 공동투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 상기 화학식 중 어느 하나 또는 이의 변형의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 림프종 또는 BCR-ABL1+ 백혈병 세포의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 상기를 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 배합된, 상기 화학식 중 어느 하나 또는 이의 변형의 Btk 억제제 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 화학식 I-III 의 화합물을 제공하고, 식 중, 변수 R, X, Y1, Y2, Y3, Y4, n, 및 m 은 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 I-1 내지 I-155 의 예시된 Btk 억제제 화합물을 포함하는 화학식 I 에 따른 화합물이 제공된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 II-1 및 II-2 의 예시된 Btk 억제제 화합물을 포함하는 화학식 II 에 따른 화합물이 제공된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 III-1 내지 III-36 의 예시된 Btk 억제제 화합물을 포함하는 화학식 III 에 따른 화합물이 제공된다.
본 출원은 화학식 I-III 에 따른 5-페닐-1H-피리딘-2-온 및 6-페닐-2H-피리다진-3-온 유도체를 개시한다:
Figure 112010046342510-pct00028
어구 "상기 본원에 정의된 바와 같은"은 본원에 또는 가장 넓은 청구범위에 제공된 바와 같은 각각의 기에 대한 가장 넓은 정의를 지칭한다. 모든 다른 측면, 제공된 변형예 및 구현예에서, 각 구현예에 존재할 수 있고, 명확하게 정의되지 않은 치환기는 본 발명의 개요에서 제공된 가장 넓은 정의를 보유한다.
화학식 I-III 의 화합물은 Bruton 티로신 키나아제 (Btk)를 억제한다. 선행하는 키나아제에 의한 Btk 의 활성화는 포스포리파제-Cγ 의 활성화를 일으키고, 결과적으로 선-염증성 매개체의 방출을 자극한다. 5-페닐-1H-피리딘-2-온 및 6-페닐-2H-피리다진-3-온 고리계 상의 1H-퀴놀린-4-온, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및 2H-이소퀴놀린-1-온의 측쇄를 포함하는 화학식 I-III 의 화합물은, 다른 측쇄를 가진 유사물에 비해 예상밖으로 증가된 저해 활성을 나타낸다. 화학식 I-III 의 화합물은 관절염 및 기타 항-염증성 및 자가면역 질환의 치료에 유용하다. 화학식 I-III 에 따른 화합물은 따라서, 관절염의 치료에 유용하다. 화학식 I-III 의 화합물은 세포의 Btk 를 억제하고, B 세포 발달을 조정하는데 유용하다. 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 배합된, 화학식 I-III 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 추가로 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 어구 관사 개체는 그 개체 중 하나 이상을 지칭한다; 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 상기와 같이, 용어 관사, "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환하여 사용될 수 있다.
어구 "상기 본원에 정의된 바와 같은"은 발명의 개요 또는 가장 넓은 청구범위에서 제공된 바와 같이 각 기에 대한 가장 넓은 정의를 지칭한다. 하기 제공된 모든 기타 구현예에서, 각 구현예에서 존재할 수 있고 명확하게 정의되지 않은 치환기는 발명의 개요에서 제공된 가장 넓은 정의를 보유한다.
연결 어구 또는 청구범위의 주요부에서, 본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다" 및 "포함하는" 은 제한을 두지 않은 의미를 가지는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 가지는" 또는 "적어도 포함하는" 과 유사한 의미로 해석되어야 한다. 과정에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는" 은, 상기 과정이 기술된 단계를 적어도 포함하지만, 추가의 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는" 은, 화합물 또는 조성물이 기술된 특징 또는 요소를 적어도 포함하지만, 또한 추가의 특징 또는 요소를 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상세하게 제시되지 않는 한, 단어 "또는" 은 "및/또는"의 "포함적" 의미로 사용되지만, "양자택일 (either/or)"의 "배제적" 의미로 사용되지는 않는다.
용어 "독립적으로" 는 동일한 화합물 내에 동일하거나 또는 상이한 정의를 가지는 변수의 존재 또는 부재에 상관없이, 변수가 임의의 하나의 경우에서 적용되는 것을 나타내는 것으로 본원에서 사용된다. 따라서, R" 가 2회 나타나고, "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서는, 모든 R"가 탄소일 수 있고, 모든 R"가 질소일 수 있거나, 또는 하나의 R"가 탄소이고 다른 하나는 질소일 수 있다.
임의의 변수가 본 발명에서 청구되거나 사용된 화합물을 표현하고 기재하는 화학식 또는 임의의 부분으로 1회 초과 존재하는 경우, 각 존재에서의 그 정의는 모든 다른 존재에서의 그 정의에 대해 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 상기 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에서만 허용가능하다.
결합의 말단의 부호 "*" 또는 결합을 통하여 그어진 "
Figure 112010046342510-pct00029
"은 각각 일부인 분자의 잔기에 대한 관능기 또는 다른 화학적 부분의 결합 지점을 지칭한다. 따라서, 예를 들어:
Figure 112010046342510-pct00030
(식 중, R4 는
Figure 112010046342510-pct00031
또는
Figure 112010046342510-pct00032
).
고리계에 그어진 결합 (별개의 정점에서 연결되는 것과 대조적임)은 그 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.
용어 "임의적" 또는 "임의로" 는 뒤이어 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요가 없을 수 있는 것을 의미하고, 상기 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환되는" 은 임의로 치환되는 부분이 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
어구 "임의적 결합" 은 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하고, 상기 기술은 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 치환기가 "결합" 또는 "부재"인 것으로 지시되는 경우, 치환기에 결합된 원자는 직접 연결된다.
용어 "약" 은 대충, 또는 쯤의 범위로 대략을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 제시된 수치의 초과 및 미만으로 한계를 연장함으로써 그 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약" 은 수치를 정해진 수치의 초과 및 미만으로 20% 차이 만큼 변경하는 것으로 본원에서 사용된다.
화학식 I-III 의 특정 화합물은 호변이성을 나타낼 수 있다. 호변이성질체 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자 이전 반응의 호변이성질체는 2개의 원자 사이의 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 생성된다. 호변이성질체는 일반적으로 평형으로 존재하고, 개별 호변이성질체를 단리하려는 시도는 통상적으로 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 달려 있다. 예를 들어, 다수의 지방족 알데히드 및 케톤, 예컨대 아세트알데히드에서는, 케토 형태가 우세하지만; 페놀에서는, 에놀 형태가 우세하다. 공통의 양성자 이전 반응의 호변이성질체는 케토/에놀 (-C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산 (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) 및 아미딘 (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 아미드/이미드산 및 아미딘 호변이성질체 두 개는 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리에서 특히 흔히 있고, 본 발명은 모든 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한다.
본원에 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 관련되는 당업자에 의해 보통 이해되는 의미를 가진다. 당업자에게 공지되어 있는 다양한 방법론 및 물질이 본원에서 참고된다. 약학의 일반 원리를 제시하는 표준 참고 문헌에는 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) 가 포함된다. 당업자에게 공지되어 있는 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명을 실시하는데 활용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기재되어 있다. 하기 상술 및 예시에서 참고되는 물질, 시약 등은 달리 주지되지 않는 한, 상업적 공급업체로부터 입수가능하다.
본원에 기재된 정의는 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴," "할로알킬헤테로아릴," "아릴알킬헤테로시클릴," "알킬카르보닐," "알콕시알킬," 등을 형성하기 위해 부가될 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬," 또는 "히드록시알킬,"에서와 같이, 다른 용어에 후속하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 상세하게-지정된 기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되는, 상기 정의된 바와 같이, 알킬기를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1 내지 2개의 페닐 치환기를 가지는 알킬기를 지칭하고, 따라서 벤질, 페닐에틸, 및 비페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬" 은 1 내지 2개의 알킬아미노 치환기를 가지는 알킬 기이다. "히드록시알킬" 에는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-(히드록시메틸), 3-히드록시프로필 등이 포함된다. 따라서, 본원에 정의되는 바와 같이, 용어 "히드록시알킬" 은 하기 정의되는 헤테로알킬 기의 부분집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아실" 은 R 이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬인 화학식 -C(=O)R 의 기를 나타낸다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬카르보닐"은 R 이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 C(=O)R 의 기를 나타낸다. 용어 C1 - 6아실은 R 이 수소 또는 C1 - 5알킬인 -C(=O)R 기를 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴카르보닐" 은 R 이 아릴 기인 화학식 C(=O)R 의 기를 의미하고; 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "벤조일" 은 R 이 페닐인 "아릴카르보닐" 기를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 10 의 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화, 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용되는 바와 같은 "C1 -10 알킬"은 탄소수 1 내지 10 의 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예에는 비제한적으로, 저급 알킬 기, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸이 포함된다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬," 또는 "히드록시알킬,"에서와 같이 다른 용어에 후속하는 접미사로서 사용된 경우, 이는 다른 상세하게 지정된 기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬" 은 라디칼 R'R"- 을 나타내고, 이때, R' 는 페닐 라디칼이고, R" 은 페닐알킬 부분의 결합 지점이 알킬렌 라디칼 상에 있을 것이라는 인식 하에 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이다. 아릴알킬 라디칼의 예에는 비제한적으로, 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필이 포함된다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 은 R' 가 아릴 라디칼인 것을 제외하고 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬" 은 R' 가 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고 유사하게 해석된다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로-저급 알킬" 또는 "저급 할로알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭하고, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐" 은 달리 제시되지 않는 한, 탄소수 1 내지 10 의 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼 (예를 들어, (CH2)n) 또는 탄소수 2 내지 10 의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼 (예를 들어, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌 기의 열린 원자가는 동일한 원자에 결합되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예에는 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시" 는 -O-알킬 기를 의미하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 (이들의 이성질체를 포함)이다. 본원에 사용된 바와 같은 "저급 알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 가진 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같은 "C1 -10 알콕시" 는 알킬이 C1 - 10 인 -O-알킬을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "히드록시알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타내고, 이때 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자는 히드록실 기로 대체된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐" 은 화학식 -S(=O)2R 의 기를 지칭하고, 이때, R 은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의되는 바와 같다. 본원에 정의되는 바와 같은 용어 "헤테로알킬설포닐" 은 화학식 -S(=O)2R 의 기를 나타내고, 이때 R 은 본원에 정의되는 바와 같은 "헤테로알킬"이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬설포닐아미노" 및 "아릴설포닐아미노" 는 화학식 -NR'S(=O)2R 의 기를 지칭하고, 이때, R 은 각각 알킬 또는 아릴이고, R' 는 수소 또는 C1 - 3알킬이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의되는 바와 같다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 8 의 포화 카르보시클릭 고리, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "C3 - 7시클로알킬" 은 카르보시클릭 고리 내 3 내지 7개의 탄소로 구성된 시클로알킬을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 카르복시-알킬은 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점이 탄소 원자를 통한다는 인식 하에 하나의 수소 원자가 카르복실로 대체되는 알킬 부분을 지칭한다. 용어 "카르복시" 또는 "카르복실" 은 -CO2H 부분을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족" 은 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점이 방향족 고리 상에 존재할 것이라는 인식 하에, 하나 이상의 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하고, 남은 고리 원자는 탄소인, 고리 당 원자수 4 내지 8 의 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 고리 원자수 5 내지 12 의 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼을 의미한다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 모두 탄소인 그 상대 고리보다 적은 방향족 특징을 가진다. 따라서, 본 발명의 목적 상에서, 헤테로아릴 기는 약간의 방향족 특징의 정도만을 필요로 한다. 헤테로아릴 부분의 예에는 고리 원자수 5 내지 6 및 헤테로원자수 1 내지 3 의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이 포함되고, 비제한적으로, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 알킬술피닐, 알킬설포닐, 할로겐, 아미노, 알킬아미노,디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 및 디알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카르보닐 및 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 알킬카르보닐아미노 및 아릴카르보닐아미노로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸린, 티아디아졸 및 옥사디악솔린이 포함된다. 바이시클릭 부분의 예에는 비제한적으로, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸이 포함된다. 바이시클릭 부분은 어느 고리 상에 임의로 치환될 수 있다; 그러나 결합 지점은 헤테로원자를 함유한 고리 상에 존재한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클" 은 하나 이상의 고리 헤테로원자 (N,O 또는 S(O)0- 2 로부터 선택됨)를 포함한 고리 당 원자수 3 내지 8 의 스피로시클릭 고리계를 포함하는, 하나 이상의 고리, 바람직하게 1 내지 2개의 고리로 이루어진 1가 포화 시클릭 라디칼을 나타내고, 이는 달리 제시되지 않는 한, 히드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 라디칼의 예에는 비제한적으로, 아제티디닐, 피롤리디닐, 헥사히드로아제피닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 퀴누클리디닐 및 이미다졸리닐이 포함된다.
흔히 사용되는 약어에는 하기가 포함된다: 아세틸 (Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴 (AIBN), 기압 (Atm), 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (9-BBN 또는 BBN), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 디-tert-부틸 피로카르보네이트 또는 boc 무수물 (BOC2O), 벤질 (Bn), 부틸 (Bu), 화학 초록집 등록 번호 (Chemical Abstracts Registration Number, CASRN), 벤질옥시카르보닐 (CBZ 또는 Z), 카르보닐 디이미다졸 (CDI), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST), 디벤질리덴아세톤 (dba), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디클로로메탄 (DCM), 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디-이소-프로필아조디카르복실레이트 (DIAD), 디-이소-부틸알루미늄하이드라이드 (DIBAL 또는 DIBAL-H), 디-이소-프로필에틸아민 (DIPEA), N,N-디메틸 아세트아미드 (DMA), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센 (dppf), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI), 에틸 (Et), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 에탄올 (EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (EEDQ), 디에틸 에테르 (Et2O), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산 (HATU), 아세트산 (HOAc), 1-N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 이소-프로판올 (IPA), 리튬 헥사메틸 디실라잔 (LiHMDS), 메탄올 (MeOH), 용융점 (mp), MeSO2- (메실 또는 Ms), 메틸 (Me), 아세토니트릴 (MeCN), m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 질량 스펙트럼 (ms), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-카르복시무수물 (NCA), N-클로로숙신이미드 (NCS), N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 페닐 (Ph), 프로필 (Pr), 이소-프로필 (i-Pr), 제곱 인치당 파운드 (psi), 피리딘 (pyr), 실온 (rt 또는 RT), tert-부틸디메틸실릴 또는 t-BuMe2Si (TBDMS), 트리에틸아민 (TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO), 트리플레이트 또는 CF3SO2- (Tf), 트리플루오로아세트산 (TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-디온 (TMHD), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 박층 크로마토그래피 (TLC), 테트라히드로푸란 (THF), 트리메틸실릴 또는 Me3Si (TMS), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실 (Ts), N-우레탄-N-카르복시무수물 (UNCA). 접두사 노르말 (n), 이소 (i-), 2차 (sec-), 3차 (tert-) 및 neo 를 포함하는 통상적인 명명법은 알킬 부분과 함께 사용되는 경우 이들의 통상적인 의미를 가진다 (Rigaudy and Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
본 발명에 의해 포함되는 본 발명의 범위 내의 대표적인 화합물의 예는 하기 표에 제공된다. 이러한 후속하는 실시예 및 제조는 당업자가 본 발명을 더욱 명백하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 단지 이를 설명하고 표현하기 위한 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 AUTONOMTM v.4.0, IUPAC 체계적 명명법의 생성을 위한 Beilstein Institute 컴퓨터 시스템을 기준으로 한다. 표현된 구조 및 그 구조에 제시된 명칭 사이의 불일치가 존재하는 경우, 표현된 구조에 더 많은 가중치가 부여되어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어, 볼드체 또는 점선으로 제시되지 않으면, 구조 또는 그 구조의 일부는 이의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
표 I 은 X 는 CH 또는 N 인 화학식 I-III 에 따른 피리디논 화합물의 실시예를 표현한다. 상기 화합물은 하기 실시예에 기재되는 바와 같은 절차에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112010046342510-pct00033
Figure 112010046342510-pct00034
Figure 112010046342510-pct00035
Figure 112010046342510-pct00036
Figure 112010046342510-pct00037
Figure 112010046342510-pct00038
Figure 112010046342510-pct00039
Figure 112010046342510-pct00040
Figure 112010046342510-pct00041
Figure 112010046342510-pct00042
Figure 112010046342510-pct00043
Figure 112010046342510-pct00044
Figure 112010046342510-pct00045
Figure 112010046342510-pct00046
Figure 112010046342510-pct00047
Figure 112010046342510-pct00048
Figure 112010046342510-pct00049
Figure 112010046342510-pct00050
Figure 112010046342510-pct00051
Figure 112010046342510-pct00052
Figure 112010046342510-pct00053
Figure 112010046342510-pct00054
본원에서 기재된 피리디논 및 피리다지논 유도체는 키나아제 억제제, 특히 Btk 억제제이다. 상기 억제제는 포유동물에 있어서, Btk 억제 및/또는 B 세포 증식의 억제에 반응하는 질환을 포함하는, 키나아제 억제에 반응하는 하나 이상의 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 임의 특정한 이론에 구속되기를 바라지 않으면서, 본 발명의 화합물과 Btk 의 상호작용은 Btk 활성의 억제를 일으키고, 이에 따라 상기 화합물의 약학적 효용을 도모하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 Btk 활성의 억제, 및/또는 B 세포 증식의 억제에 반응하는 질환을 가지는 포유동물, 예를 들어 인간을 치료하는 방법으로서, 본원에 제공된 하나 이상의 화학적 물질의 유효량을 상기 질환을 가진 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 유효한 농도는 예를 들어 화합물의 혈중농도를 검정하거나, 또는 이론적으로, 생체유용성 (bioavailability)을 계산함으로써, 실험적으로 알아낼 수 있다. Btk 에 더하여 영향받을 수 있는 다른 키나아제에는 비제한적으로, 다른 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제가 포함된다.
키나아제는 기본적인 세포 과정, 예컨대 증식, 분화, 및 사멸 (아포토시스)을 제어하는 신호전달 경로에 있어서 주목할 만한 역할을 한다. 비정상 키나아제 활성은 다양한 암, 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및 급성 염증 반응을 포함하는, 광범위한 질환에 연관됨이 나타내어졌다. 주요한 세포 신호전달 경로에서의 키나아제의 광범위한 역할은 신호전달 경로 및 키나아제를 표적화하는 신규한 약물을 확인할 수 있는 의미 있는 기회를 제공한다.
하나의 구현예는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 또는 Btk 활성 및/또는 B 세포 증식의 억제에 반응하는 급성 염증성 반응을 가지는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물을 사용하여 영향받을 수 있는 자가면역 및/또는 염증성 질환에는 비제한적으로 하기가 포함된다: 건선, 알레르기, 크론씨병, 과민성대장 증후군, 쇼그린 병 (Sjogren's disease), 조직 이식 거부 (tissue graft rejection), 및 이식한 장기의 초급성 거부 반응, 천식, 전신 홍반성 루푸스 (및 관련 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염 (ANCA-관련 및 기타 맥관염), 자가면역 용혈성 및 혈소판감소 상태, 굿패스쳐 증후군 (Goodpasture's syndrome) (및 관련된 사구체신염 및 폐출혈), 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈성 쇼크 (septic shock), 및 중증 근무력증.
본원에 제공된 하나 이상의 화학적 물질이 항염증제와 병용하여 투여되는 치료 방법이 본원에 포함되어 있다. 항염증제에는 비제한적으로 NSAID, 비특이 및 COX-2 특이 시클로옥스게나제 (cyclooxgenase) 효소 억제제, 금화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양괴사인자 수용체 (TNF) 수용체 길항물질, 면역억제제 및 메토트렉세이트가 포함된다.
NSAID 의 예에는 비제한적으로, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨 및 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨, 및 히드록시클로로퀸이 포함된다. NSAID 의 예에는 또한 COX-2 특이 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및/또는 에토리콕시브가 포함된다.
일부 구현예에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트에는 비제한적으로, 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트가 포함된다.
상기 항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 또는 프레드니손일 수 있다.
추가의 구현예에서 항염증제는 금 화합물, 예컨대 금 나트륨 티오말레이트 또는 오라노핀이다.
본 발명은 또한 항염증제가 대사 저해제, 예컨대 디히드로폴레이트, 환원효소 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 예컨대 레플루노미드인 구현예를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 하나 이상의 항염증성 화합물이 항-C5 단일클론 항체 (예컨대 에쿨리주마브 또는 펙셀리주마브), 항-TNF 알파 단일클론 항체인 TNF 길항물질, 예컨대 엔타네르셉트, 또는 인플릭시마브인 조합물에 관련된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하나 이상의 활성제가 면역억제제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크로리무스, 아자티오프린, 및 미코페놀레이트 모페틸로부터 선택되는 면역억제제 화합물인 조합물에 관련된다.
BTK 를 발현하는 B 세포 및 B 세포 전구체는 비제한적으로 B 세포 림프종, 림프종 (호지킨 (Hodgkin's) 및 비-호지킨 림프종 포함), 모양 세포성 림프종, 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수성 백혈병 및 만성 및 급성 림프성 백혈병을 포함하는, B 세포 악성 종양의 병상에 관련된 것으로 나타내어졌다.
BTK 는 B-계열 림프성 세포에서 Fas/APO-1 (CD-95) 사멸 유도 신호 복합체 (DISC)의 억제제인 것으로 나타내어졌다. 백혈병/림프종 세포의 운명은 DISC 에 의해 활성화된 카스페이스 (caspase)의 길항하는 전아포토시스 (proapoptotic)의 효과 및 BTK 및/또는 이의 기질과 관련된 상향 항-아포토시스 조절 메커니즘 사이의 균형 상태로 존재할 수 있다 (Vassilev 등, J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).
또한 Btk 억제제가 화학요법 감작제 (chemosensitizing agent)로서 유용하고, 이로써 다른 화학요법 약물, 특히, 아포토시스를 유도하는 약물과 병용하여 유용한 것이 발견되었다. 화학요법 감작 Btk 억제제와 병용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예에는 토포이소메라제 I 억제제 (캠토테신 또는 토포테칸), 토포이소메라제 II 억제제 (예를 들어 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 멜파란 및 BCNU), 튜불린 유도제 (예를 들어 택솔 및 빈블라스틴), 및 생물 제제 (biological agent) (예를 들어 항체, 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소 (immunotoxin), 및 시토킨)가 포함된다.
Btk 활성은 또한 염색체 9 및 22 의 부분의 전좌로부터 생성된 bcr-abl 융합 유전자를 발현하는 일부 백혈병과 연관되었다. 상기 비정상성은 만성 골수성 백혈병에서 흔히 관찰된다. Btk 는 bcr-abl 세포에서 아포토시스를 피하는 하향 생존 신호를 개시하는 bcr-abl 키나아제에 의해 구조적으로 인산화된다. (Feldhahn 등 J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852)
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여의 투여량 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽, 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로 중에서 연속 (정맥내 드립 (drip)) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피 (침투 증강제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡입제 및 좌제 투여를 포함하는 다른 투여 경로에 의해 투여되는 경우 효과적이다. 고통의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투약 계획을 사용하는 바람직한 투여 방식은 일반적으로 경구이다.
본 발명의 화합물(들) 그리고 이의 약학적으로 사용가능한 염은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태로 배치될 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태는 추가의 활성 화합물 또는 성분 없이 또는 이와 함께 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여량 형태는 의도된 1일 투여량의 사용 범위에 상응하는 임의 적합한 활성 성분의 유효량을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 경구용으로는 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형물, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 충전 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여용으로는 좌제의 형태로; 또는 비경구용으로는 무균 주사 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 대표적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(들) (w/w)을 함유할 것이다. 상기 용어 "제제" 또는 "투여량 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형물 둘다를 포함하는 것으로 의도되고, 당업자는 표적 기관 또는 조직 및 목적하는 용량 및 약동학적 매개변수에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "부형제" 는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 및 다른 방식으로도 비바람직하지 않은, 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 화합물을 지칭하며, 수의학적 사용 그리고 인간의 약학적 사용을 위해 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 관해 선택되는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 배합하여 투여될 것이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 및 다른 방식으로도 비바람직하지 않은, 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며, 수의학적 및 인간의 약학적 사용을 위해 허용가능한 것을 포함한다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 또한 무-염 형태로 부재한활성 성분에 바람직한 약동학적 특성을 초기에 제공할 수 있고, 체내의 그 치료적 활성에 관하여 활성 성분의 약력학에 더욱 정적으로 영향을 미칠 수 있다. 어구 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 약학적으로 허용가능하고, 모(parent) 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 가지는 염을 의미한다. 상기와 같은 염에는 하기가 포함된다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 함께 형성되는 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 무기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우 형성되는 염.
고체형 제제에는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 카세제, 좌제, 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에 있어서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합능을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합되고, 목적하는 모양 및 크기로 압축된다. 적당한 담체에는, 비제한적으로, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 고체형 제제는 상기 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 제형물은 또한 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형물을 포함한다. 이들은 사용되기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 적당한 착색제, 향미료, 안정화제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 기타 널리 공지된 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예컨대, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주사) 용으로 제형화될 수 있고, 앰플, 예비 충전 시린지, 소부피 주입의 단위 용량 형태 또는 방부제가 첨가된 다용량 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)가 포함되고, 이는 제형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 사용 전 적당한 비히클, 예컨대, 무균의 무발열원수로 구성되도록, 용액으로부터의 동결건조에 의해, 또는 무균 고체의 무균 단리에 의해 수득되는, 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적당한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강 내 국소 투여에 적당한 제형물에는 유향 기제, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적당한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서의 투여용으로 제형화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 활성 성분을 균질하게, 예를 들어, 교반에 의해 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 용이한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 상기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분사체가 적합한 것으로서 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 점적기, 피펫 또는 분사를 이용하여 비강에 직접적으로 적용된다. 제형물은 단일 또는 다용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다용량 형태의 경우에는, 환자에게 적합한, 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 분사의 경우에는, 예를 들어 계량형 원자화 분사 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강 내 투여를 포함하는 에어로졸 투여용으로, 특히 기도로의 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 5 마이크론 이하 정도를 가질 것이다. 이와 같은 입자 크기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 미분화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적당한 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄소 (CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체를 이용하여 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 용이하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적당한 분말 기제, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩의 카트리지 또는 캡슐로 제공될 수 있다.
원하는 경우, 제형물은 활성 성분의 서방형 또는 제어 방출형 투여에 적당한 장 코팅물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달계는 화합물의 서방형 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달계 내의 화합물은 흔히 피부 접착용 고체 지지체에 부착된다. 관심 대상인 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대, 아존 (1-도데실아자시클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 전달계는 수술 또는 주사에 의해 피하를 통해 피하층 내로 삽입된다. 피하 이식은 지질 용해성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화한다.
적합한 제형물은 약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, Martin 편저, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 또는 이들의 치료적 활성을 떨어뜨리지 않은 채, 특정한 투여 경로용 수많은 제형물을 제공하기 위해 명세서의 교시 내에서 제형물을 개질할 수 있다.
물 또는 기타 비히클 중에 더욱 가용성이도록 하는 본 화합물의 개질은, 예를 들어, 소수의 개질 (염 제형화, 에스테르화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있고, 이는 당업 기술에 널리 알려져 있다. 또한 환자의 최대 유익한 효과를 위해 본 화합물의 약동학을 이용하기 위해, 특정한 화합물의 투여 경로 및 투여량 계획을 변경하는 것은 당업기술에 널리 알려져 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량" 은 개인에 있어서 질환의 증상을 감소시키기 위해 요구되는 양을 의미한다. 상기 용량은 각각의 특정 경우에서 개별 요건으로 조정될 것이다. 그 투여량은 수많은 요인, 예컨대 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 일반적 건강 상태, 환자가 치료되는 기타 약제, 투여 경로 및 형태 및 주치의의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계 내에서 달라질 수 있다. 경구 투여를 위해, 1일 당 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg 체중의 1일 투여량이 단일 요법 및/또는 병용 요법에서 적당할 것이다. 바람직한 1일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70 kg 사람에게 투여시, 투여량 범위는 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g 일 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여, 대표적으로 1일 당 1 내지 5회 투여로서 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 보다 소량의 투여량으로 시작된다. 그 후에, 개별 환자에 대한 적합한 효과에 도달할 때까지 투여량은 소량의 증가량으로 증가된다. 본원에 기재된 질환을 치료하는 숙련자는, 과도한 실험 없이 개인적 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용에 따라, 제시된 질환 및 환자에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 알아낼 수 있을 것이다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이와 같은 형태에 있어서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 패키지 제제일 수 있고, 이때 패키지는 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지 그 자체일 수 있고, 또는 패키지 형태에서 적합한 수의 이들 중 어느 하나일 수 있다.
실시예
실시예 1: 2-(3-브로모-페닐)-3-(3-t-부틸-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르
(3-브로모-페닐)-아세트산 벤질 에스테르 (1 g, 4.12 mmol)를 에틸 포르메이트 (8 mL, 99 mmol)에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드 (60%, 660 mg, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 이를 2 M HCl 수용액으로 켄칭하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다.
상기 물질 (0.65 g) 및 3-t-부틸-아닐린 (0.37 mL, 2.48 mmol)을 1mL 에탄올 중에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 중 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 5 → 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 2-(3-브로모-페닐)-3-(3-t-부틸-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 (0.5 mg)를 수득하였다. MS (ESI) 402 (M+H)+.
실시예 2: 3-(3-브로모-페닐)-7-tert-부틸-1H-퀴놀린-4-온
2-(3-브로모-페닐)-3-(3-tert-부틸-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 (151mg, 0.388 mmol)에 10g 의 폴리인산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 90 분 동안 가열하였다. 80 mL 의 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 3일 동안 공기 건조시켜, 3-(3-브로모-페닐)-7-tert-부틸-1H-퀴놀린-4-온 (123mg. 0.345mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 356 (M+H)+.
실시예 3: 7-tert-부틸-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-1H-퀴놀린-4-온
3-(3-브로모-페닐)-7-tert-부틸-1H-퀴놀린-4-온 (119mg, 0.334mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (102mg, 0.401mmol), 및 칼륨 아세테이트 (98mg, 1.0mmol)를 2mL 의 DMSO 를 함유한 밀봉된 용기 내에 넣었다. 혼합물에 아르곤을 1 분 동안 버블링 (bubble)시켰다. DCM 을 함유한 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (8.0mg, 0.0098 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 아르곤을 1 분 동안 버블링시키고, 뚜껑을 완전히 밀봉했다. 생성된 혼합물은 80℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 에틸아세테이트 및 물로 분할시켰다. 에틸아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여, 7-tert-부틸-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-1H-퀴놀린-4-온 (77mg, 0.19mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 404.1 (M+H)+.
실시예 4: 7-tert-부틸-3-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1H-퀴놀린-4-온 (II-1)
2mL 1,2-디메톡시에탄 및 1mL 물 중의 5-브로모-1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 (19mg, 0.050mmol), 7-tert-부틸-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-1H-퀴놀린-4-온 (20mg, 0.05mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.0mg, 0.0052mmol), 및 탄산 나트륨 (16mg, 0.15mmol)의 용액을 170℃에서 12.5 분 동안 마이크로웨이브 (microwave)시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC 로 정제하여 (5% 메탄올/DCM), 7-tert-부틸-3-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1H-퀴놀린-4-온 (5.7mg, 0.0085mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 590.1 (M+H)+.
실시예 5: 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-3-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르
(3-브로모-2-메틸-페닐)-아세트산 벤질 에스테르 (421mg, 1.32mmol)를 에틸 포르메이트 (2.5mL, 31mmol)에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드 (95%, 67mg, 2.6mmol)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 이를 1M HCl 수용액으로 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다.
상기 물질의 일부 및 N,N-디메틸-벤젠-1,3-디아민 (96mg, 0.70mmol)을 1mL 에탄올 중에 18 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 중 농축하고 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 5 → 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-3-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 (164mg, 0.407mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 405.0 (M+H)+.
실시예 6: 3-(3-브로모-2-메틸-페닐)-7-디메틸아미노-1H-퀴놀린-4-온
2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-3-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 (100mg, 0.248mmol)에 4g 폴리인산을 첨가하였다. 이를 140℃에서 10 분 동안 교반하였다. 50 ml 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 물로 세정하였다. 여과액을 10% 메탄올/DCM 용액으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 생성된 잔류물을 침전물과 조합하고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/DCM)로 정제하여 3-(3-브로모-2-메틸-페닐)-7-디메틸아미노-1H-퀴놀린-4-온 (22mg, 0.062mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 357.0 (M+H)+.
실시예 7: 1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온
5-브로모-1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 (1.00g, 2.55mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (1.94g, 7.64mmol), 칼륨 아세테이트 (750mg, 7.64mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(121mg, 0.254mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (73mg, 0.13mmol)을 15 ml 탈기된 1,4-디옥산에 용해시켰다. 용기의 상부공간의 공기를 제거하고, 아르곤으로 5 회 재충전 (backfill)하였다. 이를 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 8% 메탄올/DCM)로 정제하여, 1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (0.798g, 1.81mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 441.2 (M+H)+.
실시예 8: 7-디메틸아미노-3-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1H-퀴놀린-4-온 (II-2)
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (27mg, 0.062mmol), 3-(3-브로모-2-메틸-페닐)-7-디메틸아미노-1H-퀴놀린-4-온 (22mg, 0.062mmol), 칼륨 포스페이트 (26mg, 0.12mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (1.7mg, 0.0036mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (1.0mg, 0.0018mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부공간의 공기를 제거하고, 아르곤으로 4 회 재충전하였다. 이를 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC 로 정제하여 (5% 메탄올/DCM), 7-디메틸아미노-3-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1H-퀴놀린-4-온 (14mg, 0.024mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 591.1 (M+H)+.
실시예 9: 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
5-플루오로-인단-1-온 (4.00g, 26.6mmol)을 40mL DCM 및 40mL 메탄설폰산 중에 용해시켰다. 이를 0℃로 냉각시키고, 나트륨 아지드 (3.46g, 53.2mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 용액을 20% 수산화나트륨 수용액을 천천히 첨가함으로써 염기성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 DCM 및 물로 분할하였다. DCM 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 50 → 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.72g, 16.5mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 166.1 (M+H)+.
실시예 10: 6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
6-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.56g, 9.45mmol)을 에탄올 중 25mL 33% 디메틸아민을 함유한 밀봉된 용기 내에 넣었다. 이를 150℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트를 사용한 용리)로 정제하여, 6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (787mg, 4.14mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 191.1 (M+H)+.
실시예 11: 2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (762mg, 4.01mmol), 요오드화구리 (153mg, 0.802mmol) 및 탄산칼륨 (554mg, 4.01mmol)을 밀봉된 유형의 용기에 넣었다. 6 mL DMSO 및 1,3-디브로모벤젠 (1.89g, 8.01mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 아르곤을 2 분 동안 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 요오드화구리 (153mg, 0.802mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 추가 24 시간 동안 가열하였다. 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 DCM 및 5% 수산화 암모늄 수용액으로 분할하였다. DCM 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (939mg, 2.72mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 345.0 (M+H)+.
실시예 12: 6-디메틸아미노-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (163mg, 0.472mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (144mg, 0.567mmol), 및 칼륨 아세테이트 (138mg, 1.42mmol)를 2mL DMSO 를 함유한 밀봉된 용기 내에 넣었다. 혼합물에 아르곤을 1 분 동안 버블링시켰다. DCM 을 함유한 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (12mg, 0.015mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 계속해서 1 분 더 아르곤을 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이를 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (30% 에틸 아세테이트/헥산), 6-디메틸아미노-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (137mg, 0.349mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 393.2 (M+H)+.
실시예 13: 6-디메틸아미노-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (I-1)
2mL 1,2-디메톡시에탄 및 1mL 물 중 5-브로모-1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 (67mg, 0.17mmol), 6-디메틸아미노-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (67mg, 0.17mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20mg, 0.017mmol), 및 탄산 나트륨 (54mg, 0.51mmol)을 170℃로 12.5 분 동안 마이크로 웨이브에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/DCM)로 정제하여, 6-디메틸아미노-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (40mg, 0.069mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 579.2 (M+H)+.
실시예 14: 6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온
6-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (149mg, 0.903mmol)을 3mL 1,4-디옥산에 용해시켰다. 상기 용액에 1 분 동안 아르곤을 버블링시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (205mg, 0.903mmol)을 첨가하였다. 이를 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1M 수산화나트륨 수용액으로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (54mg, 0.33mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 164.1 (M+H)+.
실시예 15: 6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온
6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (54mg, 0.33mmol)을 에탄올 중 5mL 33% 디메틸아민을 함유한 밀봉된 튜브 내에 넣었다. 이를 150℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 이를 진공 중 농축하고 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 50 → 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (39mg, 0.21mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 189.1 (M+H)+.
실시예 16: 2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온
6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (39mg, 0.21mmol), 요오드화구리 (8.0mg, 0.041 mmol), 및 탄산칼륨 (29mg, 0.21mmol)을 밀봉된 용기 내에 넣었다. 3mL DMSO 및 1,3-디브로모벤젠 (98mg, 0.42mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 아르곤을 2 분 동안 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (45mg, 0.13mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 345.0 (M+H)+.
실시예 17: 6-디메틸아미노-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (III-1)
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (58mg, 0.13mmol), 2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (45mg, 0.13mmol), 칼륨 포스페이트 (56mg, 0.26mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (3.7mg, 0.0078mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (2.2mg, 0.0038mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부공간의 공기를 제거하고, 아르곤으로 4 회 재충전하였다. 이를 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC (5% 메탄올/DCM)로 정제하여, 6-디메틸아미노-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (45mg, 0.078mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 577.1 (M+H)+.
실시예 18: 1,3-디브로모-2-브로모메틸-벤젠
2,6-디브로모톨루엔 (2.50g, 10.0mmol)을 20 mL 사염화탄소에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (1.87g, 10.5mmol)를 첨가한 다음, 벤조일 퍼옥시드 (73mg, 0.30mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 분 동안 환류 하에 가열시켰다. 50 mL 석유 에테르를 첨가하였다. 이를 여과시키고, 진공 중 농축하여, 1,3-디브로모-2-브로모메틸-벤젠 (3.52g, 10.7mmol)을 수득하였다. 1HNMR (300MHz, CDCl3) δ 4.83 (s, 3H), 7.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 및 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H).
실시예 19: 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르
1,3-디브로모-2-브로모메틸-벤젠 (3.35g, 10.2mmol)에 칼륨 아세테이트 (4.00g, 40.8mmol) 및 25mL N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 이를 70℃에서 20 분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 0 → 5% 에틸 아세테이트 헥산)로 정제하여, 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르 (1.92g, 6.23mmol)를 수득하였다. 1HNMR (300MHz, CDCl3) δ 2.12 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 및 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H).
실시예 20: 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르
6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (50mg, 0.27mmol), 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르 (164mg, 532mmol), 요오드화구리 (10mg, 0.053mmol), 및 탄산칼륨 (37mg, 0.27mmol)을 밀봉된 용기 내에 넣었다. 3mL DMSO 를 첨가하였다. 혼합물에 아르곤을 2 분 동안 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 30 → 40% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여, 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (48mg, 0.12mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 417.0 (M+H)+.
실시예 21: 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤질 에스테르
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (43mg, 0.097mmol), 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (40mg, 0.097mmol), 칼륨 포스페이트 (41mg, 0.19mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (2.7mg, 0.0057mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (1.6mg, 0.0028mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부공간의 공기를 제거하고, 아르곤으로 4 회 재충전하였다. 이를 100℃에서 110 분 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/DCM)로 정제하여, 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤질 에스테르 (33mg, 0.051mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 649.2 (M+H)+.
실시예 22: 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (III-3)
2ml THF, 1ml 메탄올, 및 1 ml 물 중의 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤질 에스테르 (29mg, 0.045 mmol)에 1M 수산화리튬 수용액 (0.13mL, 0.13mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC로 정제하여 (5% 메탄올/DCM), 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (20mg, 0.033mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 607.2 (M+H)+.
실시예 23: 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온
6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (50mg, 0.27mmol), 요오드화구리 (10mg, 0.053mmol), 및 탄산칼륨 (37mg, 0.27mmol)을 밀봉된 용기 내에 넣었다. 3mL DMSO 및 2,6-디브로모톨루엔 (133mg, 0.532mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 아르곤을 2 분 동안 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (43mg, 0.12mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 357 (M+H)+.
실시예 24: 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (III-2)
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (69mg, 0.16mmol), 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (36mg, 0.10mmol), 칼륨 포스페이트 (43mg, 0.20mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (2.9mg, 0.0061mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (1.7mg, 0.0030mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부공간의 공기를 제거하고, 아르곤으로 4 회 재충전하였다. 이를 100℃에서 110 분 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 10% 메탄올/DCM)로 정제하여, 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (46mg, 0.078mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 591.1 (M+H)+.
실시예 25: 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (150mg, 0.789mmol), 요오드화구리 (30mg, 0.16mmol) 및 탄산칼륨 (109mg, 0.789mmol)을 밀봉된 용기 내에 넣었다. 3 mL DMSO 및 2,6-디브로모톨루엔 (395mg, 1.58mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 아르곤을 2 분 동안 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 요오드화구리 (30mg, 0.16mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 추가 24 시간 동안 가열하였다. 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 DCM 및 5% 수산화 암모늄 수용액으로 분할하였다. DCM 층을 염수로 세정하였다. 조합된 수층을 DCM 로 세정하였다. 조합된 DCM 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (181mg, 0.504mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 361.1 (M+H)+.
실시예 26: 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (I-3)
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (77mg, 0.18mmol), 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (63mg, 0.18mmol), 칼륨 포스페이트 (74mg, 0.35mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (5.0mg, 0.010mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (3.0mg, 0.0052mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부공간의 공기를 제거하고, 아르곤으로 4 회 재충전하였다. 이를 100℃에서 110 분 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/ DCM)로 정제하여, 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (33mg, 0.056mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 593.3 (M+H)+.
실시예 27: 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르
6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (150mg, 0.789mmol), 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르 (487mg, 1.58mmol), 요오드화구리 (30mg, 0.16mmol) 및 탄산칼륨 (109mg, 0.789mmol)을 밀봉된 용기 내에 넣었다. 3 mL DMSO 를 첨가하였다. 혼합물에 아르곤을 2 분 동안 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 요오드화구리 (30mg, 0.16mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 추가 24 시간 동안 가열하였다. 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 DCM 및 5% 수산화 암모늄 수용액으로 분할하였다. DCM 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (93mg, 0.22mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 417.1 (M+H)+.
실시예 28: 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (I-2)
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (60mg, 0.14mmol), 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (46mg, 0.11mmol), 칼륨 포스페이트 (47mg, 0.22mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (3.1mg, 0.0065mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (1.9mg, 0.0033mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부공간의 공기를 제거하고, 아르곤으로 4 회 재충전하였다. 이를 100℃에서 110 분 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 이를 2mL THF, 1 mL 메탄올, 및 1 mL 물에 용해시켰다. 1M 수산화리튬 수용액 (0.33mL, 0.33mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/ DCM)로 정제하여, 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (36mg, 0.059mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 609.1 (M+H)+.
실시예 29: 아세트산 2-브로모-6-(6-메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르
5mL 1,4-디옥산 중 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (224mg, 0.482mmol)의 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (109mg, 0.48mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 이를 에틸아세테이트 및 1M NaOH 수용액으로 분할하였다. 유기층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 40 → 50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여, 아세트산 2-브로모-6-(6-메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (93mg, 0.23mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 404.8 (M+H)+.
실시예 30: 2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112010046342510-pct00055
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (96mg, 0.22mmol), 아세트산 2-브로모-6-(6-메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (88mg, 0.22mmol), 칼륨 포스페이트 (46mg, 0.22mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (6.2mg, 0.013mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (3.7mg, 0064mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부공간의 공기를 제거하고, 아르곤으로 4 회 재충전하였다. 이를 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 이를 2mL THF, 1 mL 메탄올, 및 1 mL 물에 용해시켰다. 1M 수산화리튬 수용액 (0.65mL, 0.65mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC로 정제하여 (5% 메탄올/ DCM), 2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (43mg, 0.072mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 595 (M+H)+.
실시예 31: 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르
밀봉된 튜브 내의 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (422mg, 1.01mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (308mg, 1.21mmol), 및 칼륨 아세테이트 (298mg, 3.03mmol)에 5 mL 디메틸술폭시드를 첨가하였다. 상기 혼합물에 3 분 동안 아르곤을 버블링시켰다. DCM 을 함유한 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (25mg, 0.030mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 계속해서 1 분 더 아르곤을 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이를 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 30 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (251mg, 0.541mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 487.2 (M+Na)+.
실시예 32: 6-디메틸아미노-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112010046342510-pct00056
5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피리딘-2-온 (35mg, 0.13mmol), 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (58mg, 0.13mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14mg, 0.012mmol), 및 탄산 나트륨 (40mg, 0.38mmol)을 2mL 1,2-디메톡시에탄 및 1mL 물에 용해시켰다. 이를 120℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브시켰다. 이를 에틸아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 이를 3mL THF, 1.5 mL 메탄올, 및 1.5mL 물에 용해시켰다. 1M 수산화리튬 수용액 (0.38mL, 0.38mmol)을 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC로 정제하여 (5% 메탄올/DCM), 6-디메틸아미노-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (39mg, 0.078mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 499.2 (M+H)+.
실시예 33: 1-메틸-4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진
10 mL 디메틸술폭시드 중의 5-브로모-2-니트로-피리딘 (2.00g, 9.85mmol)에 탄산칼륨 ( 2.72g, 19.7mmol), 1-메틸피페라진 (1.64mL, 14.8mmol), 및 테트라부틸요오드화 암모늄 (36mg, 0.097mmol)을 첨가하고, 120℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1M HCl 수용액으로 산성으로 만들고, DCM 및 물로 분할하였다. 수층을 2M 탄산 나트륨 수용액으로 염기성으로 만들고, DCM 으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 물로 분말화하여, 1-메틸-4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진 (1.82g, 8.19mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 223.1 (M+H)+.
실시예 34: 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아민
1-메틸-4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진 (1.748g, 7.865mmol)을 175mg 탄소 상의 10% 팔라듐을 함유한 30mL 메탄올 중에서 수소 기체 분위기 하에 5 시간 동안 교반하였다. 이를 여과시키고, 진공 중 농축하여, 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아민 (1.485g, 7.724mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 193.1 (M+H)+.
실시예 35: 5-브로모-1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온
Figure 112010046342510-pct00057
5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아민 (1.06g, 5.53mmol), 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1.23g, 4.61mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (400mg, 0.691mmol), 및 탄산 세슘 (4.50g, 13.8mmol)에 45mL 1,4-디옥산 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (422mg, 0.461mmol)을 첨가하였다. 이를 120℃ 오일조 내에서 6 시간 동안 아르곤 하에 가열하였다. 이를 에틸아세테이트 및 희석된 중탄산나트륨 수용액으로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/ DCM)로 정제하여, 5-브로모-1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 (484mg, 1.28mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 380.0 (M+H)+.
실시예 36: 5-브로모-1-메틸-3-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-1H-피리딘-2-온
Figure 112010046342510-pct00058
상기 화합물을 5-브로모-1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) 365.0 (M+H)+.
실시예 37: 6-(에틸-메틸-아미노)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
6-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.00g, 12.1mmol)을 N-에틸메틸아민 (4.0mL, 47mmol)을 함유한 밀봉된 튜브 내에 넣었다. 이를 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 이를 진공 중 농축하고 플래시 크로마토그래피 (에틸아세테이트로 용리)로 정제하여, 6-(에틸-메틸-아미노)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.10g, 10.3mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 205.1 (M+H)+.
실시예 38: 아세트산 2-브로모-6-[6-(에틸-메틸-아미노)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-벤질 에스테르
Figure 112010046342510-pct00059
6-(에틸-메틸-아미노)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.07g, 10.1 mmol), 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르 (6.25, 20.3mmol), 요오드화구리 (386mg, 2.03 mmol) 및 탄산칼륨 (1.40, 10.1 mmol)을 밀봉된 용기 내에 넣었다. 30 mL DMSO 를 첨가하였다. 혼합물에 아르곤을 3 분 동안 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 요오드화구리 (386mg, 2.03mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 추가 24 시간 동안 가열하였다. 이를 300mL 에틸 아세테이트 및 300mL 물로 희석하였다. 20 분 동안 교반한 후, 이를 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 층이 분리되었다. 에틸아세테이트 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 아세트산 2-브로모-6-[6-(에틸-메틸-아미노)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-벤질 에스테르 (1.21g, 2.81 mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 433.0 (M+H)+.
실시예 39: 5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피리딘-2-온
3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (469mg, 1.76mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 (205mg, 2.11mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (80mg, 0.087mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-비나프탈렌 (82mg, 0.13mmol), 및 탄산 세슘 (801mg, 2.46mmol)을 10mL 톨루엔을 함유한 밀봉된 바이알 내에 넣었다. 이를 130℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 50 mL 물에 넣었다. 이를 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여, 5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피리딘-2-온 (271mg, 0.957mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 284.9 (M+H)+.
실시예 40: 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르
밀봉된 튜브 내의 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (420mg, 1.01mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (308mg, 1.21mmol), 및 칼륨 아세테이트 (298mg, 3.03 mmol)에 5 mL 디메틸술폭시드를 첨가하였다. 상기 혼합물에 아르곤을 3 분 동안 버블링시켰다. DCM 을 함유한 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (25mg, 0.030mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 계속해서 1 분 더 아르곤을 버블링시키고, 뚜껑을 단단히 닫았다. 이를 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (183mg, 0.396mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 463.1 (M+H)+.
실시예 41: 6-디메틸아미노-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112010046342510-pct00060
5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피리딘-2-온 (47mg, 0.17mmol), 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (77mg, 0.17mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19mg, 0.016mmol), 및 탄산 나트륨 (53mg, 0.50mmol)을 2mL 1,2-디메톡시에탄 및 1mL 물에 용해시켰다. 이를 120℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브시켰다. 이를 에틸아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 이를 3mL THF, 1.5mL 메탄올, 및 1.5mL 물에 용해시켰다. 1M 수산화리튬 수용액 (0.5mL, 0.5mmol)을 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC로 정제하여 (5% 메탄올/ DCM 로 용리), 6-디메틸아미노-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온 (37mg, 0.075mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 497.1 (M+H)+.
실시예 42: 1-{5-[3-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-3-에틸-우레아
Figure 112010046342510-pct00061
1-에틸-3-[1-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-우레아 (50mg, 0.16mmol), 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (65mg, 0.16mmol), 칼륨 포스페이트 (66mg, 0.31mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (4.4mg, 0.0092mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (2.6mg, 0.0045mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부공간의 공기를 제거하고, 아르곤으로 4 회 재충전하였다. 이를 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 이를 2mL THF, 1 mL 메탄올, 및 1 mL 물에 용해시켰다. 1M 수산화리튬 수용액 (0.47mL, 0.47mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC로 정제하여 (5% 메탄올/DCM), 1-{5-[3-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-3-에틸-우레아 (33mg, 0.068mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 488.1(M+H)+.
실시예 43: 5-브로모-1-메틸-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-1H-피리딘-2-온
Figure 112010046342510-pct00062
5-브로모-1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 (2.3g, 5.9mmol)을 30mL THF 에 용해시켰다. 보란 THF 착물 (2.5g, 29mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 이를 진공 중 농축하였다. 에탄올을 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 환류시켰다. 이를 진공 중 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 5-브로모-1-메틸-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-1H-피리딘-2-온 (500mg, 1.32mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 381.0 (M+H)+.
실시예 44: (6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
30mL 디메틸포름아미드 중의 6-클로로-니코틴산 (3.00g, 19.0mmol)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (10.9g, 20.9 mmol), 1-메틸피페라진 (2.30g, 22.1mmol) 및 트리에틸아민 (2.18g, 21.5mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 에틸아세테이트 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (3% 메탄올/ DCM 으로 용리)로 정제하여, (6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (2.50g, 9.33mmol)을 수득하였다.
실시예 45: 5-브로모-1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온
Figure 112010046342510-pct00063
10 mL 디메틸포름아미드 중의 (6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (2.00g, 7.46 mmol)의 용액에 3-아미노-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1.80g, 8.95mmol) 및 나트륨 하이드라이드 (537mg, 22.4mmol)를 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 이를 물로 켄칭시켰다. 이를 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 0 → 5% 메탄올/DCM)로 정제하여, 5-브로모-1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 (900mg, 1.94mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 406.0 (M+H)+.
실시예 56: 6-클로로-피리다진-3-일아민
3,6-디클로로-피리다진 (7.5 g, 50.35 mmol)을 에탄올 암모니아 (100 mL)에 용해시키고, (130 ℃)에서 압력 용기에서 밤새 가열하였다. 그 후 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 미정제물을 EtOAc/헥산 (6:4)을 사용하는 실리카겔 (230-400 메쉬) 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4 g, 61 %)을 고체로서 수득하였다.
실시예 57: 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-일아민
메탄올 (60 mL) 중의 6-클로로-피리다진-3-일아민 (4 g, 31 mmol)의 용액에 NaHCO3 (5.2 g, 62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 RT 에서 교반한 후, Br2 (4.9 g, 31 mmol)를 적가하였다. 그 후 생성된 반응 혼합물을 16 시간 동안 RT 에서 추가로 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 질량체를 감압 하에 농축시키고, 미정제물을 EtOAc/헥산 (8:2)을 사용하는 실리카겔 (100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-일아민 (2.3 g, 36 %)을 고체로서 수득하였다.
실시예 58: 4-브로모-6-클로로-2H-피리다진-3-온
진한 H2SO4 (15 mL) 중의 NaNO2 (1 g, 13.20 mmol)의 냉각된 용액 (0-5 ℃)에 50 mL 의 아세트산 중의 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-일아민 (2.3 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 1 시간 동안 20 ℃에서 교반한 다음, 물 (75 mL)을 첨가하고, 교반을 5 시간 동안 RT 에서 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 미정제물을 EtOAc/헥산 (8:2)을 사용하는 실리카겔 (100-200 메쉬) 크로마토그래피로 정제하여, 4 (2.2 g, 95 %)의 노르스름한 고체를 수득하였다.
실시예 59: 4-브로모-6-클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온
4-브로모-6-클로로-2H-피리다진-3-온 (5.02g, 23.97 mmol)을 40 ml 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 탄산 세슘 (9.37g, 28.76 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후에, 요오도메탄 (5.103g, 35.95 mmol)을 20분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 RT 에서 교반하였다. 침전물을 여과제거시키고, 농축하고, 생성된 잔류물을 20 ml DCM 으로 처리하였다. 불용성 물질을 다시 여과제거시키고, DCM 으로 세정하였다. 여과액을 진공 중 농축하여, 4-브로모-6-클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온 (5.223 g, 23.37 mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 224.9 (M+H)+
실시예 60: 6-클로로-2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-피리다진-3-온
1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (806 mg, 8.3 mmol)을 40 ml 디옥산에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (1.793g, 15.98 mmol)를 첨가하였다. 최종적으로 4-브로모-6-클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온 (1.7 g, 7.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 RT 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 150 ml Erlenmeyer 플라스크로 옮기고, 15 ml 1 M 염산 수용액로 산성화시킨 후, ph 가 약 8 에 도달할 때까지 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 이를 각각 100 ml 의 DCM 으로 2회 추출하고; 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축하여, 1.5 g 의 밝은 오렌지색 고체를 수득하였다. 상기 미정제 물질을 DCM 및 헥산의 혼합물로 분말화하였다. 상기 현탁액을 여과제거시키고, 생성된 여과 케이크를 고 진공 하에 건조시켜, 6-클로로-2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-피리다진-3-온 (967 mg, 4.03 mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 240.0 (M+H)+
실시예 61: 아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-벤질 에스테르
6-클로로-2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-피리다진-3-온 (0.09g, 0.376 mmol), 아세트산 2-(6시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-(4,4,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2일)-벤질 에스테르 (0.191g, 0.414 mmol) 및 탄산 세슘 (0.428g, 1.31 mmol)을 2 ml 디옥산/0.2 ml 물의 탈기된 용액으로 처리하였다. 5 분의 교반 후에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.031g, 0.038 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브에서 30 분 동안 135℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀룰로오스에서 여과시키고, 10 ml 의 디옥산으로 세정하고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 DCM 중 0-10% 메탄올, 20 분 동안)로 정제하여, 미정제 아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-벤질 에스테르 (0.200g, 0.371 mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 540.1 (M+H)+
실시예 62: 6-시클로프로필-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-페닐}-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112010046342510-pct00064
아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-벤질 에스테르 (0.200g, 0.371 mmol)를 2 ml THF, 1 ml 물 및 1 ml 메탄올에 용해시켰다. 1 M 수산화리튬 수용액 (1.1 ml, 1.11 mmol)을 첨가하고, 수 시간 동안 RT 에서 교반하였다. 이를 DCM /염화암모늄 용액으로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 DCM 중 0-10% 메탄올, 20 분 동안)로 정제하여, 6-시클로프로필-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-페닐}-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.087g, 0.175 mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 597.2 (M+H)+
실시예 63: 아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-벤질 에스테르
6-클로로-2-메틸-4-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-2H-피리다진-3-온 (0.070g, 0.2 mmol), 아세트산 2-(6시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-(4,4,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2일)-벤질 에스테르 (0.102g, 0.221 mmol) 및 탄산 세슘 (0.228g, 0.7 mmol)을 1 ml 디옥산/0.1 ml 물의 탈기된 용액으로 처리하였다. 5 분의 교반 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.016g, 0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 135℃로 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀룰로오스에서 여과시키고; 5 ml 의 디옥산으로 세정하고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 DCM 중 0-10% 메탄올, 20 분 동안)로 정제하여, 미정제 아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-벤질 에스테르 (0.121g, 0.187 mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 671.1 (M+Na)+
실시예 64: 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2일아미노]-6-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112010046342510-pct00065
아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-벤질 에스테르 (0.121g, 0.187 mmol)를 2 ml THF, 1 ml 물 및 1 ml 메탄올에 용해시켰다. 1 M 수산화리튬 수용액 (0.560 ml, 0.561 mmol)을 첨가하고, 수 시간 동안 RT 에서 교반하였다. 이를 DCM /염화암모늄 용액으로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 DCM 중 0-10% 메탄올, 20 분 동안)로 정제하여, 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2일아미노]-6-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.070 g, 0.115 mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 607.2 (M+H)+
실시예 65: 4-이소프로페닐-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (4g, 17.46 mmol), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (3.228g, 19.21 mmol) 및 탄산 세슘 (19.913g, 61.11 mmol)을 15 ml 디옥산/5 ml 물의 탈기된 용액으로 처리하였다. 5 분의 교반 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.718 g, 0.873 mmol)을 첨가하고, 120℃로 40 분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀루로오스에서 여과시키고; 20 ml 디옥산으로 세정하고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 120 g 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트, 50 분 동안)로 정제하여, 4-이소프로페닐-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.94 g, 15.45 mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 191.3 (M+H)+
실시예 66: 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르
디아조메탄의 형성: N-니트로소-N-메틸우레아 (9.1g, 61.8 mmol)를 50 ml 수산화칼륨 용액 (50 ml 물 중 23.9g) 및 50 ml 디에틸 에테르의 2 상 혼합물에 0℃에서 교반하면서 나누어 첨가하였다. 유기상의 색상이 무색에서 황색으로 변화하였다. 2 상 혼합물을 40 분 동안 0℃에서 강력히 교반하였다. 디아조메탄을 함유하는 유기층을 분리하였다. 디아조메탄 용액을 메틸 스티렌에 첨가하는 것에 의한 시클로프로판화: 4-이소프로페닐-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.94g, 15.45 mmol)를 15 ml 디에틸 에테르에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.173g, 0.773 mmol)를 첨가하였다. 황색 유기상 (디아조메탄 함유)을 적가하였다. 총 20 ml 의 유기상 (대략 4 당량의 디아조메탄)을 반응이 완료될 때까지 첨가하였다. 디아조메탄을 메틸 스티렌 중간생성물에 첨가함으로써 질소가 방출되는 것이 관찰된다. 반응 혼합물을 셀룰로오스에 여과시키고; 디에틸 에테르로 세정하고; 농축시켰다; 상기 잔류물 (갈색 액체)을 40 g 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트, 15 분 동안)로 정제하여, 2.9 g 의 미정제 담황색 액체를 수득하였다. NMR 은 8% 2-메틸벤조산 메틸 에스테르를 나타낸다. 미정제 잔류물을 110 g 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 Hex 중 0-20% EtOAc, 30 분 동안)로 다시 정제하여, 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르 (2.75g, 13.46 mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 268.9 (M+ Na+ + ACN)
실시예 67: 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산
2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르 (2.75g, 13.46 mmol)를 메탄올 및 5 M 수산화나트륨 수용액 (20.46 ml, 102.32 mmol)으로 처리하였다. 상기 용액을 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올이 증발될 때까지 농축하였다. 백색 고체를 수득하였다. 고체를 50 ml 물에 가열 하에 용해시킨 후 얼음조 (ice bath)로 냉각시키고; 10 ml 진한 염산으로 산성화하였다. 백색 침전물이 형성되었고; 이를 여과시키고; 물로 세정하고; 고 진공 하에 밤새 건조시켜, 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산 (2.18g, 11.46 mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 189.1 (M-H)-
실시예 68: 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조일 클로라이드
2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산 (2.139g, 11.243 mmol) 및 오염화인 (2.575g, 12.37 mmol)를 50 ml 플라스크에 교반 하에 넣었다. 상기 두 개의 고체를 100℃에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 환류 콘덴서로 N2 분위기 하에 교반하였다. 그 후, 생성된 인 옥실클로라이드를 반응 혼합물로부터 140℃에서 증류제거시켰다. 전체 반응 혼합물을 RT 로 냉각시켰고, 반응 혼합물은 용액으로서 여전히 잔존하였다. 목적하는 생성물을 Kugelrohr 증류 (150℃ / 4 mbar)로 증류시켜, 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조일 클로라이드 (1.92g, 9.2 mmol)를 수득하였다.
실시예 69: N-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤자미드
3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐아민 (2.91g, 9.2mmol), 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조일 클로라이드 (1.92g, 9.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.41 ml, 13.8 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.112 g, 0.92 mmol)을 20 ml 무수 THF 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고; 침전물을 여과 제거시키고; 에틸 아세테이트로 추출하고; 2 M 포스페이트 완충제 pH 5.5 로 세정한 후, 물 및 염수로 세정하고; 황산나트륨으로 건조하고; 여과시키고; 농축하였다. 4.69g 의 오일을 수득하였다. 미정제물을 80g 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트, 25 분 동안, 그 후 헥산 중 20-100 % 에틸 아세테이트 30 분 동안)로 정제하여, N-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤자미드 (3.51g, 7.185 mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 510 (M+ Na+)
실시예 70: 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-3-히드록시-7-(1-메틸-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (2.28g, 16.17 mmol)을 13 ml 무수 THF 에 교반하에 용해시키고; 에틸렌 글리콜/얼음조 혼합물에 의해 -15℃로 냉각시켰다. 헥산 중 부틸리튬, 2.5 M (6.16 ml, 15.4 mmol)을 적가하고, 온도를 -15℃ 쯤에서 유지하고, 추가 30 분 동안 -15℃에서 교반하였다. 20 ml 무수 THF 중의 N-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤자미드의 용액을 10 분 동안 -15℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 3.55 ml 의 디메틸포름아미드를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 로 가온시켰다. 이를 2 시간 동안 RT 에서 교반한 후, 0℃로 냉각하고, 25 ml 의 1 M 황산수소칼륨 용액으로 켄칭시키고; 에틸 아세테이트/물로 추출하고; 유기상을 염수로 세정하고; 황산나트륨으로 건조시키고; 여과시키고, 농축하였다. 2.71 g 의 갈색 오일을 수득하였다. DCM 및 헥산을 이용하여 결정화시켜, 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-3-히드록시-7-(1-메틸-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.134g, 2.2 mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 516.0 (M-H)-
실시예 71: 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-7-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온
2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-3-히드록시-7-(1-메틸-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.134g, 2.2 mmol)을 13 ml DCM 에 RT 에서 용해시키고; 트리에틸아민 (1.31 ml, 9.44 mmol)을 첨가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드 (0.478g, 4.171 mmol)를 첨가하였다. 이를 1.5 시간 동안 RT 에서 교반하였으나, 이는 LCMS 에 의하면 10 분 내에 이미 완료되어 있었다. 반응 혼합물을 DCM /물로 추출하고; 유기상을 염수로 세정하고; 황산나트륨으로 건조시키고; 여과시키고; 농축하여, 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-7-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.094g, 2.2 mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 520.0 (M+ Na+)
실시예 72: 2-(2-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온
2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-7-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.102g, 0.205 mmol) 및 1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (0.1g, 0.227 mmol)을 2.5 ml 디옥산에 가열 하에 용해시키고; 0.5 ml 의 물 다음에 탄산 세슘 (0.259g, 0.795 mmol)을 첨가하였다. 그 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.019g, 0.023 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브로 30 분 동안 135℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀룰로오스에서 여과시키고; 디옥산으로 세정하고; 농축하고; 잔류물을 24 g 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 DCM 5 분 동안, 이후 DCM 중 0-10% 메탄올 25 분 동안, 그 후 DCM 9:1 메탄올 10 분 동안)로 정제하여, 2-(2-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.095g, 0.13 mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 732.2 (M+H)+
실시예 73: 2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112010046342510-pct00066
2-(2-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.095g, 0.13 mmol)을 3 ml 디옥산에 용해시켰다. 3 M 의 염산 수용액 (0.22 ml, 0.39 mmol)을 RT 에서 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트/중탄산나트륨 용액으로 추출하고; 유기상을 염수로 세정하고; 황산나트륨으로 건조시키고; 농축하였다. 미정제물을 12 g 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 DCM 중 0-10% 메탄올 30 분 동안)로 정제시켜, 2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.045g, 0.0728 mmol)을 수득하였다. MS (ESI) 618.3 (M+H)+
실시예 74: 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
메탄설폰산 (100 mL)을 CH2Cl2 (200 mL) 중 5-브로모인다논 (25 g, 46 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 아지드 (10.5g, 162 mmol)를 상기 혼합물에 천천히 나누어 첨가하였다. 나트륨 아지드 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하고, 혼합물이 약간 염기성이 될 때까지 NaOH (20 wt%)의 수성 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 조합된 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0% → 50% EtOAc/헥산 이후, 0% → 7% MeOH/CH2Cl2)로 혼합물을 정제하여, 11.5 g 의 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다. MS (ESI) 226.1 (M + H)+.
실시예 75: 6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
톨루엔 (210 mL) 및 H2O (15 mL) 중의 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (16.9 g, 74.7 mmol), 시클로프로필보론산 (9.45 g, 1.5 당량), 트리시클로헥실포스핀 (1.04 mg, 0.025 당량), 및 K3PO4 헥사히드레이트 (50 g, 2 당량)로 충전된 둥근 바닥 플라스크에 Pd(OAc)2 (100 mg, 0.05 당량)를 첨가하였다. 조합된 혼합물을 4 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 톨루엔으로 세정하였다. 유기상을 분할하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축하였다. 헥산의 첨가로 인해, 황갈색 고체로서 6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (13.6 g)을 수득하였다. MS (ESI) 187.1 (M + H)+.
실시예 76: 2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤즈알데히드
둥근 바닥 플라스크를 6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (13.4 g, 5 mmol), 2,6-디브로모-벤즈알데히드 (47.5 g, 72.0 mmol), Pd2 (dba)3·CHCl3 (660 mg, 0.72 mmol), xanthphos (832 mg, 1.44 mmol), 및 탄산 세슘 (46.8 g, 144 mmol)로 충전하였다. 바이알에 아르곤을 주입하고, 140 mL 의 디옥산을 첨가하고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, Solkaflok 에서 여과 전에 30 mL 의 물 및 60 mL 의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세정한 다음, Na2SO4 로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고, 수득된 갈색 질량체를 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르로 분말화하여, 6.5 g 의 2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤즈알데히드를 수득하였다. 두번째로 수득되는 7.5 g 의 물질을 보다 많은 디에틸 에테르를 첨가하여 수합하였다. MS (ESI) 370.0 (M + H)+.
실시예 77: 2-(3-브로모-2-히드록시메틸-페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
-10 ℃에서 60 mL 의 톨루엔 및 10 mL 의 THF 중의 2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤즈알데히드 ( 5.0 g, 13.5 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (740 mg, 20 mmol)를 나누어 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 분할하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜, 3.7 g 의 2-(3-브로모-2-히드록시메틸-페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 372.0 (M + H)+.
실시예 78: 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-6-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112010046342510-pct00067
2-(3-브로모-2-히드록시메틸-페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (3.70 g, 9.9 mmol), 1-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (4.38 g, 9.9 mmol), Pd2 (dba)3·CHCl3 (229 mg, 0.25 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-I-프로필-1,1'-비페닐 (238 mg, 0.50 mmol), 및 K3PO4 헥사히드레이트 (7.5g, 20 mmol)로 충전된 플라스크에 40 mL 의 4:1 디옥산:물을 넣고, 혼합물을 4 시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시키고, Solka-Floc®에서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 분할시키고, 유기상을 물 및 염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 어두운 색의 오일을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올)로 정제하여, 3.2 g 의 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 606.1 (M + H)+.
실시예 80: 1-(4-tert-부틸-페닐)-3-클로로-프로판-1-온
0 ℃의 DCM (300mL) 중의 염화알루미늄 (29.33g, 220mmol)에 DCM 중의 t-부틸 벤젠 (31 mL, 200 mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (19 mL, 200mmol)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0 ℃로부터 RT 까지 밤새 교반하였다. 그 후 다음날 오전, 모든 t-부틸 벤젠이 소비되었음은 TLC 에서 나타내어졌고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 비등 작용이 중지될 때까지 적하 방식으로 물 (약 120 mL)을 첨가하였다. 최종적으로 층이 분리되었고, 유기층을 물 (3X150mL)로 세정한 후, 염수 (1X150mL)로 세정하였다. DCM 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 펌핑시켜 (pump) 건조하여, 밝은 황갈색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (45.6g).
실시예 81: 5-tert-부틸-인단-1-온
1-(4-tert-부틸-페닐)-3-클로로-프로판-1-온 (45.6g, 447 mmol)을 진한 황산 (200mL)에 녹이고, 생성된 혼합물을 교반하면서 2.5 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 모든 출발 물질이 소비되었음은 TLC 에서 나타내어졌다. RT 로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 약 1Kg 의 분쇄된 얼음에 매우 조심스럽게 부었다. 그 후 약간의 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 약 RT 로 냉각될 때까지 조심스럽게 교반하였다. 에틸 아세테이트 (1200 mL)를 첨가하고, 분할 후, 층이 분리되었다. 그 후 산성 층을 에틸 아세테이트 (2X200mL)로 추가로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 (5X300mL)로 세정하였다. 최종적으로 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 펌핑시켜 건조하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (15.764g).
실시예 82: 6-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
DCM (150 mL) 중의 5-tert-부틸-인단-1-온 (15.7g, 83.4mmol)에 메탄설폰산 (100mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 나트륨 아지드 (10.83g, 2 eq)를 15 분에 걸쳐서 조심스럽게 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 약 2.5 시간 동안 교반하였다. TLC 분석하여, 모든 5-tert-부틸-인단-1-온이 소비되었음을 확인하였다. 0℃에서 교반하면서, pH = 14 일 때까지 수산화나트륨 수용액 (20%)을 매우 조심스럽게 첨가하였다. 그후 DCM (1000 mL) 및 물 (500 mL)을 첨가하였고, 이는 큰 에멀젼을 생성시켰다. 상기 층이 분리되었고, 수층을 디클로로메탄 (2X200mL)으로 추가로 추출하였다. 최종적으로 조합된 DCM 층을 염수 (9X200mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 농축시키고, 펌핑시켜 건조한 후, 13.5g 의 미정제 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다. 헥산 중 10% → 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 400 g Analogix 컬럼 상에서 정제하여, 목적하는 이성질체 (7.22g) ((M+H)+ =204)를 백색 분말로서 수득하였고, 목적하지 않는 이성질체 (1.555g)를 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 83: 아세트산 2-브로모-6-(6-tert-부틸-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르
6-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (4g, 19.67 mmol), 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르 (12.1g, 2eq), 3염기의 칼륨 포스페이트 (8.35g, 2 eq) 및 요오드화구리 (787mg, 0.2 eq)를 디옥산 (40mL)에 녹였다. 최종적으로 N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (1.24 mL, 0.4eq)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 보다 많은 요오드화구리 (394mg, 0.1eq) 및 N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.62 mL, 0.2 eq)을 첨가하였다. 추가 64 시간 동안 교반한 후, 보다 많은 요오드화구리 (400 mg, 0.1 eq)를 첨가하였다. 총 168 시간 동안 계속해서 환류하면서 교반하였다. RT 로 냉각시킨 후, 에틸아세테이트 (300mL) 및 물 (100mL)을 첨가하고, 분할시키고, 층을 분리시켰다. 추가의 물 (2X100mL)로 세정한 후, 최종적으로 염수 (1X100mL)로 세정하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축하여, 4.45 g 의 미정제 생성물을 수득하였다. 240 g Analogix 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 백색 거품있는 고체 (516mg) ((M+H)+ = 431)로서 수득하였고, 6-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.188g)을 회수하였다.
실시예 84: 아세트산 2-(6-tert-부틸-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤질 에스테르
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (208 mg, 1 eq), 아세트산 2-브로모-6-(6-tert-부틸-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (203 mg, 0.472 mmol), XPHOS (14mg, 0.06eq), 3염기의 칼륨 포스페이트 (200mg, 2 eq), n-부탄올 (2.8mL) 및 물 (0.93mL)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전한 후, 혼합물에 질소 기체를 10 분 동안 버블링시킨 후, Pd(dba)2 (8 mg, 0.03 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 분 동안 100℃로 가열하였으며, TLC 분석에 의하면, 출발 물질은 남아 있지 않았다. 반응 혼합물을 RT 로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 층을 분할시키고, 분리시키고, 물 (2X40mL) 다음에 염수 (1X40mL)로 추가로 세정하였다. 최종적으로, 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 펌핑시켜 건조하여, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 어떠한 정제 단계도 없이 다음 단계에서 사용하였다 ((M+H)+ = 664).
실시예 85: 6-tert-부틸-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112010046342510-pct00068
아세트산 2-(6-tert-부틸-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤질 에스테르 (0.472 mmol)를 THF (7mL) 및 메탄올 (3mL) 및 물 (5mL)에 녹인 후, 수산화리튬 모노하이드레이트 (40 mg, 2 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 다음날 오전, 반응을 TLC 를 이용하여 완료시키고, 대부분의 THF 및 메탄올을 감압 하에 55℃에서 제거하였다. 그 후 에틸 아세테이트 (75mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하고, 층을 분할시킨 후 분리시켰다. 이후, 에틸 아세테이트 층을 물 (2X30mL), 염수 (1X30mL)로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축하여, 286 mg 의 미정제 생성물을 수득하였다. 디클로로메탄 중 6% 메탄올 중의 2개의 20X40 cm 1000 μM 플레이트 상에서 용리되는 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (99mg)을 백색 분말로서 수득하였다 ((M+H)+= 622).
실시예 86: [2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (I)
10 ml THF 중의 6-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온(1.9 g, 5.5 mmole), Q-phos (0.0632 g, 0.11mmole ) 및 Pd(dba)2 ( 0.0781g, 0.11 mmole)를 아르곤 하에 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 15 ml (0.55 M)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 후, Q-phos 의 초기량 중 1/3, Pd(dba)2 및 아연 에놀레이트를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 가열하여, 반응을 완료시켰다. 목적하는 생성물 (2 g ; 95.6% 수율)을 용리액이 헥산 중 10% - 40% 에틸아세테이트인 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
실시예 87: 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세트산 (II)
tert-부틸 에스테르 (I) (1 g, 5.7 mmole)를 40 ml 메탄올에 용해시키고, 상기 용액에 6 ml 물 중의 LiOH 모노하이드레이트 (0.72 g , 17.3 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 교반한 후, 진공 중 농축시키고, HCl 2N 으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 잔류물 (1.8 g; 97% 수율)을 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 88: 2-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세트아미드 (III)
22 ml 클로로포름 중의 카르복실산 (II) (2.3 g, 7 mmole)에 EEDQ (2.07 g, 8.4 mmole ) 및 중탄산 암모늄 (1.66 g, 21 mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 교반한 후, 아미드를 물 (20 ml)의 첨가에 의해 침전시켰다. 상기 고체를 여과시키고, 물로 세정하고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 50% 에틸아세테이트로 분말화하고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜, 1.4 g 아미드 (III)를 수득하였다 (63% 수율).
실시예 89: [2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4 -테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세토니트릴 (IV)
아미드 (III) (1.3 g, 4 mmole)를 5 ml THF 및 10 ml DMF 에 현탁시켰다. 상기 혼합물에 시아누릭 클로라이드 (0.370 g, 2 mmole)를 첨가하고, RT 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 염수로 분할시키고; 유기층을 5% 중탄산나트륨으로 세정한 다음, 염수로 세정하고, 그 후 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 헥산 중의 75% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 1.2 g (98% 수율)의 니트릴 (IV)을 수득하였다.
실시예 90: 1-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-시클로프로판카르보니트릴 (V)
15 ml DMF 중의 나트륨 히드레이트 (0.228 g, 60%, 5.72 mmole)의 현탁액에 니트릴 (IV) ( 1.2 g, 3.9 mmole )을 첨가하고, 15 분 동안 RT 에서 교반한 후, 1.5 ml DMF 중의 1,2-디브로모-에탄 ( 1.1 g, 5.8 mmole )을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 RT 에서 교반한 후, 보다 많은 나트륨 히드레이트 (0.114 g, 2.86 mmole )를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 10 분 동안 30-35℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸아세테이트 및 염수로 분할시키고, 유기층을 나트륨 아세테이트로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 헥산 중 30% - 50% 에틸아세테이트를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (V) 1 g ( 77% 수율)을 수득하였다.
실시예 91: 1-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-시클로프로판카르발데히드 (VI)
-50℃로 냉각된 3 ml DCM 및 9 ml 톨루엔 중의 니트릴 (V) (0.722 g, 2.17 mmole)의 용액에 DIBAH (4.8 ml, 4.77 mmole)를 적가하였다. 1 시간 동안 -50℃에서 교반한 후, 반응을 5 ml HCl 1N 로 켄칭시키고, RT 로 가온되도록 정치시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고; 유기층을 HCl 0.5N, 탄산 나트륨 5% 용액, 염수로 세정하고, 그 다음에 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30%-60% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 알데히드 (VI) 0.075 g ( 10.3% 수율)을 수득하였다.
실시예 92: 6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (VII)
1.5 ml 디클로로메틸렌 중의 DAST ( 0.042 g, 0.26 mmole)의 용액에 0.5 ml 디클로로메틸렌 중의 알데히드 (VI) (0.075 g, 0.22 mmole )를 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 교반하였다. 얼음조 내에서 냉각시킨 후, 물 5 ml 를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 제조용 TLC 로 정제하여, 화합물( VII) 0.068 g을 수득하였다 (87% 수율).
실시예 93: 6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (VIII)
화합물 (VII) ( 0.068 g, 0.19 mmole)을 TFA 1 ml 에 용해시키고, 70℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. RT 로 냉각된 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하고, 용액을 염수로, 그 다음 중탄산나트륨 5% 용액으로, 다시 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 디클로로메틸렌 중의 5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 제조용 TLC 로 정제하여, 화합물 ( VIII) 0.030 g 을 수득하였다 (66% 수율).
실시예 94: 2-브로모-6-[6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-벤즈알데히드 (IX)
아르곤 하의 마이크로웨이브 튜브 내의 화합물 (VIII) (0.030 g, 0.12 mmole), 2,6-디브로모-벤즈알데히드 ( 0.064 g, 0.25 mmole ), 탄산 세슘 ( 0.054 g, 0.16 mmole) 및 Xantphos (0.002 G, 0.004 mmole)의 혼합물에 Pd(dba)2 (0.0014 g, 0.0024 mmole)를 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸아세테이트 및 염수로 분할시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 40% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 제조용 TLC 로 정제하여, 0.024 g 을 수득하였다 (48% 수율).
실시예 95: 2-[6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6-{1-메틸-5-[5-( 모르폴린-4-카르보닐) -피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤즈알데히드 (X)
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (0.025 g, 0.057 mmole) 및 벤즈알데히드 IX (0.024 g, 0.057 mmole)를 0.5 ml n-부탄올에 용해시켰다. 아르곤 하의 상기 용액에 K3PO4 (0.024 g, 0.114 mmole), 물 0.150 ml, Xphos (0.0027 g, 0.0057 mmole) 및 Pd(dba)2 (0.0016 g, 0.0028 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 가열하고, 냉각 후, 에틸아세테이트 및 염수로 분할시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중 농축하고, 잔류물을 실리카겔 제조용 TLC 로 정제하여, X 0.025 g 을 수득하였다 (67% 수율).
실시예 96: 6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (XI)
Figure 112010046342510-pct00069
2-[6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤즈알데히드 (0.025 g, 0.038 mmole)를 THF (2 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 NaBH4 (0.006 g, 0.015 mmole)를 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 얼음물 (4 ml)로 켄칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 제조용 TLC 를 사용하여 정제하여, 6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (XI) 0.020 g 을 수득하였다 (80% 수율).
실시예 97: Bruton 티로신 키나아제 ( Btk ) 억제 검정
상기 검정은 여과를 통해 방사성 33P 인산화된 생성물을 포착하는 것이다. Btk, 비오티닐화된 (biotinylated) SH2 펩티드 기질 (Src 상동), 및 ATP 의 상호작용은 펩티드 기질의 인산화를 일으킨다. 비오티닐화 생성물은 결합된 스트렙타비딘 세파로오스 비드 (streptavidin sepharose bead)이다. 모든 결합된, 방사표지된 생성물은 신틸레이션 계수기에 의해 검출된다.
검정된 플레이트는 96-웰 폴리프로필렌 (Greiner) 및 96-웰 1.2 ㎛ 친수성 PVDF 여과기 플레이트 (Millipore)이다. 본원에 기록된 농도는 최종 검정 농도이다: DMSO 중의 10-100 μM 화합물 (Burdick and Jackson), 5-10 nM Btk 효소 (His-태깅됨, 완전장 (full-length)), 30 μM 펩티드 기질 (Biotin-Aca-AAAEEIYGEI-NH2), 100 μM ATP (Sigma), 8 mM 이미다졸 (Sigma, pH 7.2), 8 mM 글리세롤-2-포스페이트 (Sigma), 200 μM EGTA (Roche Diagnostics), 1 mM MnCl2 (Sigma), 20 mM MgCl2 (Sigma), 0.1 mg/ ml BSA (Sigma), 2 mM DTT (Sigma), 1 μCi 33P ATP (Amersham), 20% 스트렙타비딘 세파로오스 비드 (Amersham), 50 mM EDTA (Gibco), 2 M NaCl (Gibco), 2 M NaCl w/ 1% 인산 (Gibco), microscint-20 (Perkin Elmer).
IC50 측정은 표준 96-웰 플레이트 검정 템플레이트로부터 생성된 데이터를 활용하여 화합물 당 10 의 데이터점으로부터 계산된다. 하나의 대조군 화합물 및 7개의 미공지된 억제제를 각각의 플레이트 상에서 시험하였고, 각각의 플레이트를 2회 시험하였다. 대표적으로, 화합물을 100 μM 에서 시작하여 3 nM 에서 종결되는 계열 희석 (half-log)으로 희석하였다. 대조군 화합물은 스타우로스포린이었다. 배경을 펩티드 기질의 부재 하에 계수하였다. 총 활성을 펩티드 기질의 존재 하에 측정하였다. 하기 프로토콜을 사용하여 Btk 억제를 측정하였다.
1) 샘플 제제: 시험 화합물을 검정 완충제 (이미다졸, 글리세롤-2-포스페이트, EGTA, MnCl2, MgCl2, BSA) 중의 계열 희석 증가량으로 희석하였다.
2) 비드 제제
a.) 500 g 에서 원심분리하여 비드를 헹굼
b.) PBS 및 EDTA 로 비드를 재구성하여, 20% 비드 슬러리를 제조함
3) 기질 (검정 완충제, DTT, ATP, 33P ATP)을 함유하지 않은 반응 혼합물 및 기질 (검정 완충제, DTT, ATP, 33P ATP, 펩티드 기질)을 함유한 혼합물을 30℃에서 15분 동안 예비 인큐베이션함.
4) 검정을 시작하기 위해, 효소 완충제 (이미다졸, 글리세롤-2-포스페이트, BSA) 중 10 μL Btk 및 10μL 의 시험 화합물을 10 분 동안 RT 에서 예비 인큐베이션함.
5) 기질을 함유하지 않거나 또는 함유한 30 μL 반응 혼합물을 Btk 및 화합물에 첨가함.
6) 50 μL 총 검정 혼합물을 30 분 동안 30℃에서 인큐베이션함.
7) 40 μL 의 검정을 여과기 플레이트에서의 150 μL 비드 슬러리로 옮겨서, 반응을 중지시킴.
8) 30분 후 여과기 플레이트를 하기 단계로 세정함
a. 3 x 250 μL NaCl
b. 3 x 250 μL 1% 인산을 함유한 NaCl
c. 1 x 250 μL H2O
9) 플레이트를 1시간 동안 65℃에서 또는 밤새 RT 에서 건조시킴
10) 50 μL microscint-20 을 첨가하고, 신틸레이션 계수기로 33P cpm 을 계수함.
원 데이터 (raw data)로부터 % 활성을 cpm 으로 계산함
% 활성 = (샘플 - bkg) / (총 활성 - bkg) x 100
단일부위 용량 반응 시그모이달 (sigmoidal) 모델을 이용하여, % 활성으로부터 IC50 을 계산함
Figure 112010046342510-pct00070
x = 농축된 화합물, y = % 활성, A = 최소, B = 최대, C = IC50, D = 1 (경사 기울기)
대표적인 결과는 하기 표 II 에 있다:
표 II.
Figure 112010046342510-pct00071
실시예 98: B 세포 활성화 억제 - Ramos 세포 중의 B 세포 FLIPR 검정
본 발명의 화합물에 의한 B 세포 활성화의 억제를, 항-IgM 자극 B 세포 반응에 대한 시험 화합물의 효과를 측정함으로써 증명한다.
B 세포 FLIPR 검정은 항-IgM 항체에 의한 자극으로부터 세포내 칼슘이 증가하는 것의 잠재적 억제제 효과를 측정하는 세포 기재의 기능적 방법이다. Ramos 세포 (인간 Burkitt 림프종 세포주. ATCC-No. CRL-1596)를 증식용 배지 (하기 기재됨)에서 배양하였다. 검정 전 어느 날, Ramos 세포를 신선한 증식용 배지 (상기와 동일함)에 재현탁시키고, 조직 배양 플라스크 내의 0.5 x 106/mL의 농도로 설정하였다. 검정 당일, 세포를 계수하고, 조직 배양 플라스크 내의 1μM FLUO-3AM(무수 DMSO 및 10% 플루론산 중에서 제조된, TefLabs Cat 번호 0116)으로 보충된 증식용 배지에서 1 x 106/mL의 농도로 설정하고, 37℃ (4% CO2)에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 세포외 염료를 제거하기 위해, 세포를 원심분리 (5분, 1000 rpm)에 의해 수합하고, 1 x 106 세포/mL 로 FLIPR 완충제 (하기 기재됨)에 재현탁시킨 후, 웰 당 1 x 105 세포로 96-웰 폴리-D-리신 코팅된 흑색/투명 플레이트 (BD Cat 번호 356692)에 분배하였다. 시험 화합물을 100 μM 내지 0.03 μM (7개의 농도, 하기 세부사항) 범위의 다양한 농도로 첨가하고, 30 분 동안 RT 에서 세포와 함께 인큐베이션시켰다. Ramos 세포 Ca2 + 신호전달을 10 μg/mL 항-IgM (Southern Biotech, Cat 번호 2020-01)의 첨가에 의해 자극하고, FLIPR (Molecular Devices, 480nM 여기에서 아르곤 레이저를 포함한 CCD 카메라를 사용하여 96 웰 플레이트의 이미지를 포착함) 상에서 측정하였다.
배지/완충제:
성장 배지: L-글루타민 (Invitrogen, Cat 번호 61870-010), 10% 우태아혈청 (FBS, Summit Biotechnology Cat 번호 FP-100-05); 1mM 나트륨 피루베이트 (Invitrogen Cat. No. 11360-070)을 함유한 RPMI 1640 배지.
FLIPR 완충제: HBSS (Invitrogen, Cat 번호 141175-079), 2mM CaCl2 (Sigma Cat 번호 C-4901), HEPES (Invitrogen, Cat 번호 15630-080), 2.5mM 프로베네시드 (Sigma, Cat 번호 P-8761), 0.1% BSA (Sigma, Cat 번호 A-7906), 11mM 글루코오스 (Sigma, Cat 번호 G-7528)
화합물 희석 세부사항: 100 μM 의 최고의 최종 검정 농도를 달성하기 위해, 24 μL 의 10 mM 화합물 저장 용액 (DMSO 중에 제조됨)을 직접 576 μL 의 FLIPR 완충제에 첨가한다. 시험 화합물을 FLIPR 완충제 (Biomek 2000 로봇 피펫터 (robotic pipettor)를 사용함)에서 희석하고, 이는 하기 희석 도식: 비히클, 1.00 x 10-4 M, 1.00 x 10-5, 3.16 x 10-6, 1.00 x 10-6, 3.16 x 10-7, 1.00 x 10-7, 3.16 x 10-8 을 생성한다.
칼슘의 세포내 증가는, 최대 - 최소 통계자료 (Molecular Devices FLIPR 조절 및 통계자료 익스포팅 (exporting) 소프트웨어를 사용하여 자극성 항체의 첨가에 의해 야기된 피크에서 정지된 기준치 (resting baseline)를 빼는 것)를 사용하여 기록하였다. 비선형 곡선 적합 (curve fit) (GraphPad Prism 소프트웨어)을 사용하여 IC50 을 측정하였다.
실시예 99: 약학적 조성물
Figure 112010046342510-pct00072
상기 성분들을 혼합하고, 각각 약 100 mg 을 함유하도록 캡슐 내로 분배하고; 1 개의 캡슐은 1 일 총 투여량과 유사할 것이다.
Figure 112010046342510-pct00073
상기 성분들을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 그 후, 상기 제형물을 건조시키고, 적당한 타정기를 이용하여 정제 (약 20 mg의 활성 화합물 함유)로 형성시킨다.
Figure 112010046342510-pct00074
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성시킨다.
Figure 112010046342510-pct00075
활성 성분을 주사용수의 일부에 용해시킨다. 그 후, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여, 용액을 등장성이 되게 한다. 나머지 주사용수로 용액의 중량을 보충한 후, 0.2 마이크론 막 여과기를 통해 여과시키고, 무균 조건 하에서 패키징한다.
Figure 112010046342510-pct00076
상기 성분들을 함께 용융시키고, 증기조 상에서 혼합하고, 총 중량 2.5 g 을 함유하도록 몰드에 붓는다.
Figure 112010046342510-pct00077
실시예 100: 마우스 콜라겐 유도성 관절염 ( mCIA )
0일째, 마우스의 꼬리 기부 또는 등의 여러 지점에 완전 프로인트 보조물질 (Complete Freund's Adjuvant; CFA) 중 제 2형 콜라겐의 에멀젼을 (i.d.) 주사하였다. 콜라겐 면역화에 따라서, 동물은 21 내지 35 일째 쯤에 관절염을 나타낼 것이다. 관절염의 발병은 21일째에 불완전 프로인트 보조물질 (IFA; i.d.) 중 콜라겐의 전신 투여에 의해 동시발생된다 (부스트된다). 부스트되는 신호인 경미한 관절염 (점수 1 또는 2; 하기 점수 상술을 참조)의 임의의 발병에 대해 20일째 이후로 매일 동물을 조사한다. 부스트된 후에, 마우스의 점수를 매기고, 처방 시간 (대표적으로 2-3 주) 및 투약 빈도, 매일 (QD) 또는 매일 2회 (BID)로 후보 치료제를 투여한다.
실시예 101: 래트 콜라겐 유도성 관절염 ( rCIA )
0일째, 래트의 등의 여러 위치에 불완전 프로인트 보조물질 (IFA) 중 솟과 제 2형 콜라겐의 에멀젼을 피내 (i.d.) 주사한다. 콜라겐 에멀젼의 보강 접종을 7일째 쯤에 꼬리 기부 또는 등의 대체 부위에 제공한다 (i.d.). 관절염은 일반적으로 초기 콜라겐 주사 후 12-14일째에 관찰된다. 동물은 14 일째 이후로 하기 기재된 바와 같은 관절염의 발생에 대해 평가될 수 있다 (관절염 평가). 2차 투여 (secondary challenge) 시 시작하는 예방 방식으로 처방 시간 (대표적으로 2-3 주) 및 투약 빈도, 매일 (QD) 또는 매일 2회 (BID)로 동물에 후보 치료제를 투여한다.
실시예 102: 관절염 평가
양쪽 모델에서, 발 및 사지 관절에 발생된 염증을, 하기 기재된 기준을 따라 4개의 발의 평가를 포함하는 채점 시스템을 사용하여 수량화한다:
채점: 1= 발 또는 하나의 발가락의 부종 및/또는 발적.
2= 2개 이상의 관절의 부종.
3= 2개 초과의 관절을 포함한 발의 심한 부종.
4= 전체 발 및 발가락의 중증의 관절염.
기준치 측정을 위해 평가를 0일째에 하였고, 첫 징후 또는 부종에서 다시 시작하여, 실험이 끝날때까지 1주 당 3회 이하로 평가한다. 각 마우스의 관절염 지수는 개별 발의 4개의 점수를 더하고, 동물 당 최대 점수를 16점으로 부여함으로써 수득된다.
상기 발명은 명확성과 이해를 위해, 설명 및 예시의 방법으로 상세하게 기재되었다. 변화 및 변경이 첨부된 청구항의 범위내에서 실시될 수 있다는 점은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 상술은 설명하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 상술에 관한 것이 아니라, 대신 청구항의 권리 범위인 균등물 (equivalents)의 전체 범위와 함께 하기 첨부된 청구항에 관하여 결정되어야 한다.
상기 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개문헌은 본원에서 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 공개문헌이 개별적으로 표시되는 것처럼 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전체가 참고로 포함된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I 또는 III 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112012064805291-pct00084

    [식 중:
    R 은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3, 또는 -R2-R3 이고;
    R1 은 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 또는 트리아졸릴이고, 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 저급 할로알킬로 임의로 치환되고;
    R2 는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2', -NHC(=O)O, -C(=NH)NR2', 또는 -S(=O)2 이고; 이때, R2' 는 H 또는 저급 알킬이고;
    R3 은 H 또는 R4 이고; 이때, R4 는 저급 알킬, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 히드록시 저급 알킬, 히드록시 저급 알콕시, 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설폰아미도, 카르바메이트, 카르복시, 에스테르, 아미도, 아실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소, 또는 저급 할로알킬로 임의로 치환되고;
    X 는 CH 또는 N 이고;
    Y1 는 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
    각각의 Y2 는 독립적으로 할로겐, 옥심, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
    Y3 은 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    m 은 0 또는 1 이고;
    Y4 는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고; 이때 Y4a 는 H 또는 할로겐이고; Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 알킬이고; Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고; Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬로 임의로 치환되는 아미노이고;
    여기서, 저급 알킬은 C1-6 알킬이고; 히드록시 저급 알킬은 히드록시 C1-6 알킬이고; 저급 알콕시는 C1-6 알콕시이고; 저급 할로알킬은 C1-6 할로알킬이고; 히드록시 저급 알콕시는 히드록시 C1-6 알콕시이고; 저급 알킬 설포닐은 C1-6 알킬 설포닐이고; 저급 알킬 설폰아미도는 C1-6 알킬 설폰아미도이고; 저급 할로알콕시는 C1-6 할로알콕시이고; 저급 시클로알킬은 C3-8 시클로알킬이고; 알콕시 저급 알킬은 알콕시 C1-6 알킬이고;
    여기서, 알킬은 C1-10 알킬이고; 알콕시는 C1-10 알콕시이고; 아릴은 C6-12 아릴이고; 헤테로아릴은 하나 이상의 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하고, 남은 고리 원자는 탄소인, 고리 당 원자수 4 내지 8 의 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 고리 원자수 5 내지 12 의 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼을 의미하고; 시클로알킬은 C3-8 시클로알킬이고; 헤테로시클로알킬은 N,O 또는 S(O)0-2 로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함한 고리 당 원자수 3 내지 8 의 스피로시클릭 고리계를 포함하는, 하나 또는 두개의 고리로 이루어진 1가 포화 시클릭 라디칼을 의미하고; 아릴알킬은 아릴로 치환된 알킬이고; 알킬아릴은 알킬로 치환된 아릴이고; 알킬 헤테로아릴은 알킬로 치환된 헤테로아릴이고; 헤테로아릴 알킬은 헤테로아릴로 치환된 알킬이고; 알킬 시클로알킬은 알킬로 치환된 시클로알킬이고; 시클로알킬 알킬은 시클로알킬로 치환된 알킬이고; 알킬 헤테로시클로알킬은 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 헤테로시클로알킬 알킬은 헤테로시클로알킬로 치환된 알킬임].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 III 의 화합물.
  5. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서, Y1 이 메틸인 화합물.
  6. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서, X 가 CH 인 화합물.
  7. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서, n 이 1 이고, m 이 0 인 화합물.
  8. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서, Y3 이 H 인 화합물.
  9. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서, Y2 가 메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸 또는 할로겐인 화합물.
  10. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서, Y4 가
    Figure 112012064805291-pct00085
    이고, 이때 Y5 가 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    Figure 112012064805291-pct00086
    이고, 이때 Y5 및 Y6 이 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고,
    Figure 112012064805291-pct00087
    이고, 이때 Y5 및 Y6 이 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, 또는
    Figure 112012064805291-pct00088
    이고, 이때 Y5 및 Y6 이 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬인 화합물
    (여기서, 저급 알킬은 C1-6 알킬이고; 저급 할로알킬은 C1-6 할로알킬임).
  11. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서, R 이 -R1-R2-R3 이고; 이때 R1 은 피리딜이고; R2 는 -C(=O)이고; R3 는 R4 이고; R4 는 하나 이상의 저급 알킬로 임의로 치환되는, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 화합물(여기서, 저급 알킬은 C1-6 알킬임).
  12. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 배합되는, 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물로서, R 은 -R1-R2-R3 이고, R1 은 피리딜이고, R2 는 -C(=O) 이고, R3 는 모르폴리닐이고, X 는 CH 이고, Y4 는 디메틸아미노인 Btk 억제제 화합물을 포함하는, 관절염, 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 약학적 조성물.
  13. 제 2 항에 있어서, 염증성 및/또는 자가면역 병태의 치료, 또는 B 세포 증식의 억제를 위한 약제의 제조를 위해 사용되는 화학식 I 의 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020107016014A 2008-02-05 2009-01-27 신규한 피리디논 및 피리다지논 KR101308803B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2620408P 2008-02-05 2008-02-05
US61/026,204 2008-02-05
US12251008P 2008-12-15 2008-12-15
US61/122,510 2008-12-15
PCT/EP2009/050875 WO2009098144A1 (en) 2008-02-05 2009-01-27 Novel pyridinones and pyridazinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100093130A KR20100093130A (ko) 2010-08-24
KR101308803B1 true KR101308803B1 (ko) 2013-09-13

Family

ID=40413736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107016014A KR101308803B1 (ko) 2008-02-05 2009-01-27 신규한 피리디논 및 피리다지논

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP2242749B1 (ko)
JP (1) JP5259739B2 (ko)
KR (1) KR101308803B1 (ko)
CN (1) CN101932573B (ko)
AR (1) AR070408A1 (ko)
AU (1) AU2009211514B2 (ko)
BR (1) BRPI0907915A2 (ko)
CA (1) CA2710462C (ko)
CL (1) CL2009000229A1 (ko)
CO (1) CO6290767A2 (ko)
CR (1) CR11598A (ko)
CY (1) CY1114114T1 (ko)
DK (1) DK2242749T3 (ko)
EC (1) ECSP10010384A (ko)
ES (1) ES2420846T3 (ko)
HK (1) HK1146826A1 (ko)
HR (1) HRP20130615T1 (ko)
IL (1) IL206357A (ko)
MA (1) MA32064B1 (ko)
MX (1) MX2010008197A (ko)
MY (1) MY158411A (ko)
NZ (1) NZ586916A (ko)
PE (1) PE20091484A1 (ko)
PL (1) PL2242749T3 (ko)
PT (1) PT2242749E (ko)
RU (1) RU2505538C2 (ko)
SI (1) SI2242749T1 (ko)
TW (1) TWI382024B (ko)
WO (1) WO2009098144A1 (ko)
ZA (1) ZA201005539B (ko)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2728016C (en) 2008-06-24 2017-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
ES2513915T3 (es) * 2009-04-24 2014-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
NZ598985A (en) 2009-09-04 2013-07-26 Biogen Idec Inc Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CA2798634C (en) * 2010-05-07 2019-04-16 Gilead Connecticut, Inc. Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use
EP2394998A1 (en) * 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
AR082590A1 (es) * 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
CA2834077A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR112014003582A2 (pt) * 2011-08-17 2017-03-14 Hoffmann La Roche inibidores da tirosina quinase de bruton
UA111756C2 (uk) * 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
US9365566B2 (en) 2012-03-27 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cinnoline derivatives
SG11201406311UA (en) 2012-04-05 2014-11-27 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP6182593B2 (ja) 2012-04-20 2017-08-16 アドヴィーナス セラピューティクス リミテッド 置換ヘテロ二環化合物、組成物及び医薬並びにそれらの用途
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
JP2015531781A (ja) * 2012-09-13 2015-11-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
WO2014076104A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP6042995B2 (ja) * 2012-11-30 2016-12-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトン型チロシンキナーゼの阻害薬
RU2618529C2 (ru) * 2013-03-05 2017-05-04 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы тирозинкиназы брутона
CN105143215B (zh) * 2013-03-05 2017-12-08 豪夫迈·罗氏有限公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
ES2619125T3 (es) 2013-04-25 2017-06-23 Beigene, Ltd. Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de proteína cinasa
CN104177338B (zh) * 2013-05-22 2018-04-03 南京勇山生物科技有限公司 一类布鲁顿激酶抑制剂
KR101815360B1 (ko) * 2013-07-03 2018-01-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 아마이드 화합물
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
CA2929918C (en) * 2013-12-05 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
JP6507234B2 (ja) * 2014-10-02 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトンチロシンキナーゼ（ｂｔｋ）によって介入される障害の処置における使用のためのピラゾールカルボキサミド化合物
US10570118B2 (en) * 2016-01-13 2020-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isoquinolones as BTK inhibitors
AU2017240609B2 (en) 2016-03-31 2021-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoquinolinyl triazolone complexes
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
CA3031443A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Biogen Ma Inc. Succinate of pyrimidinyl derivatives and solid forms thereof as bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN109563099B (zh) 2016-08-16 2023-02-03 百济神州有限公司 一种化合物的晶型、其制备和用途
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
JP2019529419A (ja) 2016-09-19 2019-10-17 エムイーアイ ファーマ，インク． 併用療法
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
CN106967073A (zh) * 2017-04-24 2017-07-21 刘双伟 一种治疗类风湿性关节炎的药物
CN108164536A (zh) * 2017-05-08 2018-06-15 刘双伟 一种用于治疗类风湿性关节炎的新的化合物的合成方法
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
EP3867242A1 (en) 2018-10-15 2021-08-25 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
AU2020272937A1 (en) 2019-04-09 2021-10-21 Nurix Therapeutics, Inc. 3-substituted piperidine compounds for Cbl-b inhibition, and use of a Cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus
US11530229B2 (en) 2019-05-17 2022-12-20 Nurix Therapeutics, Inc. Cyano cyclobutyl compounds for CBL-B inhibition and uses thereof
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021091575A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
MX2022006672A (es) 2019-12-04 2022-08-08 Nurix Therapeutics Inc Compuestos bifuncionales para la degradacion de btk a traves de la via de proteosomas de ubiquitina.
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2007021795A2 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2007027594A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
WO2007136465A2 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3951395B2 (ja) * 1996-12-13 2007-08-01 田辺製薬株式会社 ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体
EE04799B1 (et) * 1999-03-12 2007-04-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ühendid, mis on kasulikud põletikuvastaste vahenditena, nende ühendite valmistamise meetodid ja neid sisaldavad farmatseutilised kompositsioonid
ES2232306B1 (es) * 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
RU2423351C2 (ru) * 2004-12-16 2011-07-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирид-2-оны, применимые как ингибиторы протеинкиназ семейства тес для лечения воспалительных, пролиферативных и иммунологически-опосредованных заболеваний
EP1831174B1 (en) * 2004-12-24 2011-03-02 AstraZeneca AB Amide derivatives
BRPI0608252A2 (pt) * 2005-03-10 2010-04-06 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2007021795A2 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2007027594A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
WO2007136465A2 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009211514B2 (en) 2014-02-20
MX2010008197A (es) 2010-08-23
EP2242749B1 (en) 2013-04-10
HK1146826A1 (en) 2011-07-15
CY1114114T1 (el) 2016-07-27
JP2011511027A (ja) 2011-04-07
ECSP10010384A (es) 2010-09-30
PL2242749T3 (pl) 2013-09-30
CN101932573A (zh) 2010-12-29
DK2242749T3 (da) 2013-06-17
EP2242749A1 (en) 2010-10-27
WO2009098144A1 (en) 2009-08-13
IL206357A (en) 2013-12-31
RU2010136665A (ru) 2012-03-20
ZA201005539B (en) 2011-04-28
TW200938538A (en) 2009-09-16
CO6290767A2 (es) 2011-06-20
PT2242749E (pt) 2013-07-16
BRPI0907915A2 (pt) 2015-07-28
NZ586916A (en) 2012-06-29
ES2420846T3 (es) 2013-08-27
IL206357A0 (en) 2010-12-30
JP5259739B2 (ja) 2013-08-07
AR070408A1 (es) 2010-04-07
RU2505538C2 (ru) 2014-01-27
PE20091484A1 (es) 2009-10-03
TWI382024B (zh) 2013-01-11
CA2710462A1 (en) 2009-08-13
SI2242749T1 (sl) 2013-07-31
MA32064B1 (fr) 2011-02-01
MY158411A (en) 2016-10-14
AU2009211514A1 (en) 2009-08-13
HRP20130615T1 (en) 2013-08-31
CN101932573B (zh) 2014-06-11
CA2710462C (en) 2015-11-24
CR11598A (es) 2010-10-27
KR20100093130A (ko) 2010-08-24
CL2009000229A1 (es) 2010-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101308803B1 (ko) 신규한 피리디논 및 피리다지논
KR101347978B1 (ko) Ｂｒｕｔｏｎ 티로신 키나아제의 억제제
KR101320763B1 (ko) 키나아제 억제제로서의 신규 페닐피라지논
CA2728016C (en) Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
TW201311669A (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）之抑制劑
KR20150054994A (ko) 브루톤 티로신 키나아제의 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160629

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee