KR101347978B1 - Ｂｒｕｔｏｎ 티로신 키나아제의 억제제 - Google Patents

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다니엘 피쉬락
준배 홍
얀 루
매튜 씨 루카스
티모시 디 오웬스
케사브 사르마
제커리 케빈 스위니
죠슈아 폴 거겔리 테이거리
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 출원에는 Btk 를 억제하는 일반식 A 에 따른 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112011068819648-pct00373

[식 중, 변수 Z* 는 본원에 기재된 바와 같이 정의됨]. 본원에 개시되어 있는 화합물은 Btk 의 활성을 조정하고, 과도한 Btk 활성과 관련된 질환을 치료하는데 유용하다. 상기 화합물은 류마티스 관절염과 같은 이상형 B-세포 증식과 관련된 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는데 더욱 유용하다. 식 A 의 화합물 및 하나 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 조성물이 또한 개시되어 있다.

Description

ＢＲＵＴＯＮ 티로신 키나아제의 억제제 {INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE}
본 발명은 브루톤 티로신 키나아제 (Bruton's Tyrosine Kinase, Btk)를 억제하고, 이상형 B-세포 활성화에 의해 야기된 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 신규한 유도체의 이용에 관한 것이다. 본원에 기재된 신규한 5-페닐-1H-피리딘-2-온, 6-페닐-2H-피리다진-3-온, 및 5-페닐-1H-피라진-2-온 유도체는 관절염의 치료에 유용하다.
단백질 키나아제는 인간 효소의 최대 패밀리 중 하나를 구성하고, 포스페이트 기를 단백질에 첨가함으로써 다수의 상이한 신호전달 과정을 조절한다 (Hunter, Cell 1987 50:823-829). 상세하게는, 티로신 키나아제는 티로신 잔기의 페놀 부분 상의 단백질을 인산화한다. 티로신 키나아제 패밀리는 세포 성장, 이동, 및 분화를 조절하는 일원을 포함한다. 비정상적 키나아제 활성은 암, 자가면역 및 염증성 질환을 포함하는 각종 인간 질환에 관련되어 있다. 단백질 키나아제가 세포 신호전달의 핵심 조절자 중에 있기 때문에, 이는 작은 분자의 키나아제 억제제에 의해 세포 기능이 조정되는 표적을 제공하고, 이로써 양호한 약물 설계 표적이 된다. 키나아제-매개의 질환의 치료 과정에 더하여, 키나아제 활성의 선택적 및 효과적 억제제가 또한 세포 신호전달 과정의 연구 및 치료적 관심 대상이 되는 다른 세포 표적의 식별에 유용하다.
자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에 있어서 B 세포가 핵심 역할을 한다는 양호한 증거가 있다. Rituxan 과 같은 B 세포를 감소시키는 단백질-기재의 치료법은 자가항체-유도 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다 (Rastetter 등 Annu Rev Med 2004 55:477). 따라서, B 세포 활성화에서 일부 역할을 하는 단백질 키나아제의 억제제는 B 세포 매개의 질환 병상, 예컨대 자가항체 생산에 대한 유용한 치료제일 수 있다.
B 세포 수용체 (BCR)를 통한 신호전달은 증식 및 분화를 포함하는 B 세포 반응의 범위를 성숙한 항체 생산 세포로 제어한다. BCR 은 B 세포 활성에 대한 핵심 조절 요소이고, 지나친 신호전달은 다수의 자가면역 및/또는 염증성 질환을 야기하는 병원성 자가항체의 형성 및 탈조절된 B 세포 증식을 야기할 수 있다. Bruton 티로신 키나아제 (Btk)는 막 근위이고 즉시 BCR 로부터 후속하는 BCR 비관련 키나아제이다. Btk 의 결핍은 BCR 신호전달을 차단하는 것으로 나타내어졌고, 따라서 Btk 의 억제는 B 세포 매개 질환 과정을 차단하는데 유용한 치료적 접근일 수 있다.
Btk 는 티로신 키나아제의 Tec 패밀리의 일원이고, 조기 B 세포 발달 및 성숙한 B 세포 활성화 및 생존의 결정적인 조절자인 것으로 나타내어졌다 (Khan 등 Immunity 1995 3:283; Ellmeier 등 J. Exp. Med. 2000 192:1611). 인간의 Btk 돌연변이는 병태 X-연관 무감마글로불린증 (XLA)을 야기한다 (Rosen 등 New Eng. J. Med. 1995 333:431 및 Lindvall 등 Immunol. Rev. 2005 203:200 에서 검토됨). 이러한 환자들은 면역 시스템이 손상되었으며, B 세포의 성숙 장애, 감소된 면역글로불린 및 말초 B 세포 수준, 줄어든 T-세포 의존성 면역 반응 그리고 BCR 자극 후 약화된 칼슘 이동을 나타낸다.
자가면역 및 염증성 질환에서 Btk 의 일부 역할에 대한 증거는 또한 Btk-부족 마우스 모델에 의해 제공되었다. 전신 홍반성 루푸스 (SLE)의 임상전 쥣과 모델에서, Btk-부족 마우스는 질환 진행의 현저한 개선을 나타낸다. 또한, Btk-부족 마우스는 콜라겐-유도 관절염에 대해 내성이 있다 (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). 선택적인 Btk 억제제는 마우스 관절염 모델에서 투여량에 의존적인 효력이 있는 것으로 입증되었다 (Pan 등, Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).
Btk 는 또한 질환 과정에 관련될 수 있는 B 세포 외의 세포에 의해 발현된다. 예를 들어, Btk 는 비만 세포에 의해 발현되고, Btk-부족 골수 유래의 비만 세포는 항원 유도의 탈과립 (degranulation) 작용이 손상되었음을 입증한다 (Iwaki 등 J. Biol. Chem. 2005 280:40261). 이는 Btk 가 병적 비만 세포 반응, 예컨대 알레르기 및 천식을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타낸다. 또한 Btk 활성이 부재한, XLA 환자로부터의 단핵백혈구는 자극 후 TNF 알파 생산 감소를 나타낸다 (Horwood 등 J Exp Med 197:1603, 2003). 따라서, TNF 알파 매개 염증은 작은 분자의 Btk 억제제에 의해 조절될 수 있다. 또한, Btk 는 아폽토시스 (apoptosis)에 있어서 일부 역할을 하는 것으로 보고되었고 (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49,) 이로써 Btk 억제제는 특정 B 세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다 (Feldhahn 등 J. Exp. Med. 2005 201:1837).
본 출원은 본원에 하기에 기재되는 바와 같이, 식 A 또는 식 I-III 의 Btk 억제제 화합물, 이의 사용 방법을 제공한다:
본 출원은 하기 식 A 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00001
[식 중:
R 은 H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³, 또는 -R²-R³이고;
R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
R²는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2', -NHC(=O)O, -C(R2')2, -C(=NH)NR2', -S(=O)2, -O, -C(R2')2C(=O), -C(R2')2C(=O)NR2', -C(R2')2 N(R2')C(=O), - OC(R2')2, - C(R2')2NR2' 또는 -C(=NH)이고, 이때 각각의 R2' 는 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
R³은 H 또는 R⁴이고; 이때 R⁴는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬 알킬, 바이시클릭 시클로알킬, 바이시클릭 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬, 또는 스피로헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 아실, 시아노, 옥소, 구아니디노, 히드록실 아미노, 카르복시, 카르바모일, 카르바메이트, 할로 저급 알콕시, 또는 할로 저급 알킬에 의해 임의로 치환되고, 이때 두 저급 알킬 기는 함께 고리를 형성할 수 있고;
X 는 CH 또는 N 이고;
X' 는 CH 또는 N 이고, 단 X 가 N 인 경우 X' 는 CH 이고;
Y¹은 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
Y2' 및 각각의 Y²는 독립적으로 할로겐, 옥심, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 또는 2 이고;
Z* 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
Figure 112011068819648-pct00002
{식 중:
Q 는 C(Y³) 또는 N 이고;
각각의 Y³은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬 은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y⁴는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노이고;
Y5 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 시아노, 또는 저급 할로알킬임}].
본 출원은 하기 식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00003
[식 중:
R 은 H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³, 또는 -R²-R³이고; 이때
R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
R²는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2', -NHC(=O)O, -C(R2')2, -C(=NH)NR2', 또는 -S(=O)2 이고; 이때 각각의 R2' 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R³은 H 또는 R⁴이고; 이때 R⁴는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬 알킬, 바이시클릭 시클로알킬, 바이시클릭 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬, 또는 스피로헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 아실, 시아노, 옥소, 구아니디노, 히드록실 아미노, 카르복시, 카르바모일, 카르바메이트, 할로 저급 알콕시, 또는 할로 저급 알킬에 의해 임의로 치환되고, 이때 두 저급 알킬 기는 함께 고리를 형성할 수 있고;
X 는 CH 또는 N 이고;
X' 는 CH 또는 N 이고, 단 X 가 N 인 경우 X' 는 CH 이고;
Y¹은 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
Y2' 및 각각의 Y²는 독립적으로 할로겐, 옥심, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 또는 2 이고;
각각의 Y³은 독립적으로 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y⁴는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고; 이때
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노이고;
Y5 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 시아노, 또는 저급 할로알킬임].
본 출원은 하기 식 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00004
[식 중:
R 은 H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³, 또는 -R²-R³이고; 이때
R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
R²는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2', -C(R2')2, 또는 -S(=O)2 이고;
각각의 R2' 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R³은 H 또는 R⁴이고;
R⁴는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬 알킬, 바이시클릭 시클로알킬, 바이시클릭 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬, 또는 스피로헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 아실, 시아노, 옥소, 구아니디노, 히드록실 아미노, 카르복시, 카르바모일, 카르바메이트, 할로 저급 알콕시, 또는 할로 저급 알킬에 의해 임의로 치환되고, 이때 두 저급 알킬 기는 함께 고리를 형성할 수 있고;
X 는 CH 또는 N 이고;
X' 는 CH 또는 N 이고, 단 X 가 N 인 경우 X' 는 CH 이고;
Y¹은 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
Y2' 및 각각의 Y²는 독립적으로 할로겐, 옥심, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 또는 2 이고;
각각의 Y³은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y⁴는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고; 이때
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노이고;
Y5 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 시아노, 또는 저급 할로알킬임].
식 II 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고 Y5 는 할로겐이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고, Y5 는 할로겐이고 X 는 CH 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고 X 는 CH 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, X 는 CH 이고 Y2' 는 히드록시메틸이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, X 는 CH 이고, Y2' 은 히드록시메틸이고 Y⁴는 tert-부틸 또는 이소-프로필이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, X 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y⁴는 tert-부틸 또는 이소-프로필이고 R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클릴이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X' 는 CH 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 N 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X' 는 N 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고 Y5 는 할로겐이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고 Y5 는 할로겐이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고 Y5 는 F 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 는 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고 Y5 는 할로겐이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고 Y5 는 F 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고 m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸 또는 이소-프로필이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y5 는 할로겐이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y5 는 할로겐이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 II 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 헤테로시클로알킬이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 헤테로시클로알킬이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y5 는 할로겐이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 헤테로시클로알킬이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고, X 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y⁴는 tert-부틸 또는 이소-프로필이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y⁴는 tert-부틸, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y⁴는 이소-프로필이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 II 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 치환되는 피페라지닐이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 치환되는 피페라지닐이다.
식 II 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 메틸 피페라지닐이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 메틸 피페라지닐이다.
식 II 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R³이고; R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-메틸-피페라진-1-일이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-메틸-피페라진-1-일이다.
식 II 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 에틸 피페라지닐이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 에틸 피페라지닐이다.
식 II 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 모르폴리닐이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 모르폴리닐이다.
식 II 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
본 출원은 하기 식 III 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00005
[식 중:
Q 는 C(Y³) 또는 N 이고;
R 은 H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³, 또는 -R²-R³이고; 이때
R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
R²는 -C(=O), -O, -C(=O)O, -C(=O)NR2', -C(R2')2, -C(R2')2C(=O), -C(R2')2C(=O)NR2', C(R2')2N(R2')C(=O), -O, -C(=NH), 또는 -S(=O)2 이고; 이때 각각의 R2' 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R³은 H 또는 R⁴이고; 이때 R⁴는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬 알킬, 바이시클릭 시클로알킬, 바이시클릭 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬, 또는 스피로헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 아실, 시아노, 옥소, 구아니디노, 히드록실 아미노, 카르복시, 카르바모일, 카르바메이트, 할로 저급 알콕시, 또는 할로 저급 알킬에 의해 임의로 치환되고, 이때 두 저급 알킬 기는 함께 고리를 형성할 수 있고;
X 는 CH 또는 N 이고;
X' 는 CH 또는 N 이고, 단 X 가 N 인 경우 X' 는 CH 이고;
Y¹은 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
Y2' 및 각각의 Y²는 독립적으로 할로겐, 옥심, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 또는 2 이고;
각각의 Y³은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y⁴는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노이고;
Y5 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 시아노, 또는 저급 할로알킬임].
본 출원은 하기 식 III 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00006
[식 중:
Q 는 C(Y³) 또는 N 이고;
R 은 H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³, 또는 -R²-R³이고;
R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
R²는 -C(=O), -O, -C(=O)O, -C(=O)NR2', -C(R2')2, -C(R2')2C(=O), -C(R2')2C(=O)NR2', C(R2')2N(R2')C(=O), -OC(R2')2, -C(=NH), -C(R2')2NR2', 또는 -S(=O)2 이고;
각각의 R2' 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R³은 H 또는 R⁴이고;
R⁴는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬 알킬, 바이시클릭 시클로알킬, 바이시클릭 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬, 또는 스피로헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 아실, 시아노, 옥소, 구아니디노, 히드록실 아미노, 카르복시, 카르바모일, 카르바메이트, 할로 저급 알콕시, 또는 할로 저급 알킬에 의해 임의로 치환되고, 이때 두 저급 알킬 기는 함께 고리를 형성할 수 있고;
X 는 CH 또는 N 이고;
X' 는 CH 또는 N 이고, 단 X 가 N 인 경우 X' 는 CH 이고;
Y¹은 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
Y2' 및 각각의 Y²는 독립적으로 할로겐, 옥심, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 또는 2 이고;
각각의 Y³은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y⁴는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노이고;
Y5 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 시아노, 또는 저급 할로알킬임].
식 III 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고 Y5 는 할로겐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X' 는 CH 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고 X' 는 CH 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 N 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X' 는 N 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고 Y5 는 할로겐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 할로겐이고, X 는 CH 이고 X' 는 CH 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고 Y5 는 할로겐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고 Y5 는 F 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Q 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고 Y5 는 F 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Q 는 N 이고, Y¹은 메틸이고 Y5 는 F 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고 Y2' 는 히드록시메틸이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고 m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고 m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고 m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고 Y5 는 할로겐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고 Y5 는 F 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고 Y⁴는 tert-부틸이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고 Y⁴는 이소-부틸이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고 Y⁴는 tert-부틸이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고 Y⁴는 이소-부틸이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y¹은 메틸, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y5 는 할로겐이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 tert-부틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y5 는 할로겐이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, Y5 는 F 이고, Y¹은 메틸이고, Y⁴는 이소-프로필이고, n 은 0 이고, m 은 0 이다.
식 III 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y5 는 할로겐이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y¹은 메틸이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 CH 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y¹은 메틸이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 N 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y¹은 메틸이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 CH 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y¹은 메틸이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 N 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y¹은 메틸이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 CH 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y¹은 메틸이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 tert-부틸이고, Q 는 N 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y¹은 메틸이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 CH 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, Y¹은 메틸이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Y⁴는 이소-프로필이고, Q 는 N 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R²-R³이고, R¹은 피리딜이고, R²는 -C(CH3)2 이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬 아미노, 저급 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 치환되는 피페라지닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 치환되는 피페라지닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 치환되는 피페라지닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 치환되는 피페라지닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 치환되는 피페라지닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 치환되는 피페라지닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 저급 알킬에 의해 치환되는 피페라지닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 메틸 피페라지닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 메틸 피페라지닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-메틸-피페라진-1-일이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고; R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-메틸-피페라진-1-일이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고; R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-메틸-피페라진-1-일이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고; R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-메틸-피페라진-1-일이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고; R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-메틸-피페라진-1-일이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고; R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-메틸-피페라진-1-일이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고; R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-메틸-피페라진-1-일이다.
식 III 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 에틸 피페라지닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-에틸 피페라진-1-일이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-에틸 피페라진-1-일이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-에틸 피페라진-1-일이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-에틸 피페라진-1-일이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-에틸 피페라진-1-일이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 4-에틸 피페라진-1-일이다.
식 III 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 모르폴리닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 모르폴리닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 모르폴리닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 CH 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 모르폴리닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 모르폴리닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 CH 이고, X' 는 N 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 모르폴리닐이다.
식 III 의 하나의 변형에서, Q 는 N 이고, X 는 N 이고, X' 는 CH 이고, Y5 는 F 이고, Y2' 는 히드록시메틸이고, n 은 0 이고, m 은 0 이고, R 은 -R¹-R³이고, R¹은 피리딜이고, R³은 R⁴이고, R⁴는 모르폴리닐이다.
본 출원은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
6-디메틸아미노-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-디메틸아미노-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-[8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-2-메틸-프로피오니트릴;
6-디메틸아미노-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
1-(5-{3-[6-(시아노-디메틸-메틸)-8-플루오로-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-히드록시메틸-페닐}-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-3-에틸-우레아;
6-시클로프로필-2-(3-{5-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-2-(3-{5-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
4-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-2-(3-{5-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-2-{2-히드록시메틸-3-[5-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-카르보니트릴;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-6-옥소-5-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-{3-[5-(1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[5-(4-히드록시-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']바이피리디닐-6'-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[5-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(3-{5-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
2-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산;
6-tert-부틸-2-(3-{5-[5-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
2-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-N,N-디메틸-이소부티르아미드;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-6-옥소-5-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-2-[3-(5-{5-[1-(4-클로로-부톡시)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-피리딘-2-일아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-2-히드록시메틸-페닐]-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[5-(5-히드록시메틸-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
2-[3-(5-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-2-히드록시메틸-페닐]-6-tert-부틸-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
2-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-N-(2-에톡시-에틸)-이소부티르아미드;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{5-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
2-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드;
6-tert-부틸-2-{3-[5-(5-에틸-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-니코틴산;
2-(3-{5-[5-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-6-tert-부틸-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(3-{5-[5-(1-히드록시-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-2-{3-[5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[5-(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-[2-히드록시메틸-3-(5-{5-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-페닐]-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-2-{3-[5-(4,5-디히드로-옥사졸-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-6-옥소-5-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-2-{3-[5-(5-에틸아미노메틸-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{5-[5-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-2-{3-[5-(5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-2-(3-{5-[5-(1-에틸아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
N-[1-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-1-메틸-에틸]-아세트아미드;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(6-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-2-{3-[5-(1-tert-부틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-6-옥소-5-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온;
8-클로로-6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온;
8-클로로-6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[5-(4-히드록시-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']바이피리디닐-6'-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온;
8-플루오로-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2-{2-히드록시메틸-3-[5-(4-히드록시-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']바이피리디닐-6'-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온;
8-플루오로-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온;
8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[5-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[5-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-(1-에틸-1-히드록시-프로필)-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[5-(4-히드록시-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']바이피리디닐-6'-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-[8-플루오로-2-(3-{5-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-6-일]-2-메틸-프로피오니트릴;
6-시클로프로필-2-{2-히드록시메틸-3-[5-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-8-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-8-히드록시-2-{2-히드록시메틸-3-[5-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-(6-{5-[3-(6-시클로프로필-8-플루오로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산;
2-(6-{5-[3-(6-시클로프로필-8-플루오로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드;
2-(6-{5-[3-(6-시클로프로필-8-플루오로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-N,N-디메틸-이소부티르아미드;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{5-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-(3-{5-[5-(1-히드록시-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-[2-히드록시메틸-3-(5-{5-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-페닐]-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-(3-{5-[5-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-6-시클로프로필-8-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-2-{3-[5-(5-에틸아미노메틸-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-8-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{5-[5-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-(3-{5-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온
2-(3-{6-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-{3-[6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-히드록시메틸-페닐}-8-플루오로-6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{6-[1-(2-히드록시-프로필)-1H-피라졸-4-일아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{6-[1-(2-히드록시-프로필)-1H-피라졸-4-일아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-2-(3-{6-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
N-{6-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일}-N'-메틸-구아니딘; 포름산을 포함하는 화합물;
2-(3-{5-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-6-tert-부틸-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-2-(3-{5-[(1S,5R)-5-(3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(2-메틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
N-{6-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일}-N'-메틸-구아니딘; 및
6-tert-부틸-2-(3-{6-[4-(1,4-디메틸-3-옥소-피페라진-2-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온.
본 출원은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
6-디메틸아미노-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-디메틸아미노-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-[8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-2-메틸-프로피오니트릴;
6-디메틸아미노-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온;
1-(5-{3-[6-(시아노-디메틸-메틸)-8-플루오로-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-히드록시메틸-페닐}-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-3-에틸-우레아;
6-시클로프로필-2-(3-{5-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-2-(3-{5-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온; 및
4-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
본 출원은 염증성 및/또는 자가면역 상태의 치료 방법으로서, 식 A 또는 식 I-III 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 관절염의 치료 방법으로서, 식 A 또는 식 I-III 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 류마티스 관절염의 치료 방법으로서, 상기 식 또는 이의 변형 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 천식의 치료 방법으로서, 식 A 또는 식 I-III 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 B-세포 증식의 억제 방법으로서, 식 A 또는 식 I-III 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 식 A 또는 식 I-III 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물을 투여하는 것을 포함하는 Btk 활성의 억제 방법을 제공하고, 이때 Btk 억제제 화합물이 Btk 활성의 시험관내 생화학적 검정에서 50 μM 이하의 IC50 을 나타낸다.
상기 방법의 하나의 변형에서, Btk 억제제 화합물은 Btk 활성의 시험관내 생화학적 검정에서 100 nM 이하의 IC50 을 나타낸다.
상기 방법의 또 다른 변형에서, 화합물은 Btk 활성의 시험관내 생화학적 검정에서 10 nM 이하의 IC50 을 나타낸다.
본 출원은 염증성 상태의 치료 방법으로서, 식 A 또는 식 I-III 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물과 조합하여 항-염증성 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 공동투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 출원은 관절염의 치료 방법으로서, 식 A 또는 식 I-III 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물과 조합되는 항-염증성 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 공동투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다..
본 출원은 식 A 또는 식 I-III 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 림프종 또는 BCR-ABL1+ 백혈병 세포의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 상기를 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 배합된, 식 A 또는 식 I-III 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 출원은 하기 단계를 포함하는, 식 III 의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
a) 2-디메톡시메틸-6-플루오로-벤조산의 유도체를 히드라진 하이드레이트와 함께 환형화시키는 단계; 및
b) 단계 a) 의 생성물을 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 및 세슘 카르보네이트로 처리하는 단계.
본 출원은 하기 단계를 포함하는, 식 III 의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00007
a) 비극저온성 (non-cryogenic) 온도에서 그리냐르 시약 (Grignard reagent) 및 알킬 리튬의 조합물을 사용하여 아릴 브로마이드를 포르밀화시켜 식 IV 의 화합물을 수득하는 단계;
b) 식 IV (식 중, Y⁴는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)의 화합물을 오르토리튬화 (ortholithiation)시키는 단계; 및
c) 단계 b)의 생성물을 카르복시화시켜 식 V 의 화합물을 형성시키는 단계.
본 출원은 하기 단계를 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00008
d) 식 V 의 화합물을 히드라진과 환형화하여, 식 VI (식 중, Y⁴는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)의 화합물을 형성시키는 단계.
본 출원은 하기 단계를 포함하는, 식 III 의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00009
식 VI 의 화합물을 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 및 금속 카르보네이트로 처리하여 식 VII 의 화합물을 형성시키는 단계.
본 출원은 식 VI 의 화합물을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00010
[식 중:
Q 는 CH 또는 N 이고;
각각의 Y³은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y⁴는 Y4a 또는 Y4b 이고; 이때 Y4a 는 하나 이상의 히드록시, 저급 알콕시, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; Y4b 는 아미노, 저급 알킬 아미노, 또는 저급 디알킬 아미노이고;
Y5 는 할로겐임].
본 출원은 상기 식 IV (식 중, Y5 는 F 이고, Y⁴ 는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고, m 은 0 임)의 화합물을 제공한다.
본 출원은 하기 단계를 추가로 포함하는, 상기 방법을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00011
식 VII 의 화합물을 환원시켜 식 VIII 의 화합물을 형성시키는 단계.
본 출원은 하기 단계를 포함하는, 식 III 의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00012
a) 식 IX (식 중, Y7 은 보론산 또는 피나콜 보로네이트임)의 화합물을, 약 40 ℃ 내지 150 ℃로 팔라듐 촉매, 염기, 및 포스핀의 존재 하에 가열하는 단계; 및
b) 단계 a)의 생성물을 대략 20% 수성 1,4-디옥산으로 처리하여 식 X 의 화합물을 형성시키는 단계.
상기 출원은 상기 방법을 제공하고, 이때 포스핀은 PCy3, 알킬 모노-포스핀 화합물, 아릴 모노-포스핀 화합물, 알킬 디-포스핀 화합물 또는 아릴 디-포스핀 화합물이다.
상기 출원은 상기 방법을 제공하고, 이때 염기는 무기 염기이고, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 칼륨 포스페이트 및 칼륨 아세테이트, 또는 디시클로헥실아민 및 트리에틸아민을 포함하는 아민 염기이다.
상기 출원은 하기 단계를 포함하는, 식 XIII 의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00013
a) 식 XI 의 화합물을 식 XII (식 중, Y6 및 Y8 은 할로겐임)의 화합물로 처리하는 단계;
b) 단계 a)의 생성물을 구리 촉매 및 염기의 존재 하에 약 25 ℃ 내지 150 ℃로 가열하여 식 XIII 의 화합물을 형성시키는 단계.
상기 출원은 상기 방법을 제공하고, 이때 구리 촉매는 구리 요오다이드이다.
상기 출원은 상기 방법을 제공하고, 이때 염기는 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 칼륨 포스페이트 또는 칼륨 아세테이트이다.
상기 출원은 하기 단계를 포함하는, 식 III 의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00014
a) 식 I 의 화합물을 트리포스겐으로 처리하여 식 II 의 화합물을 형성시키는 단계; 및
b) 단계 a)의 생성물을 루이스산과 환형화하여 식 III 의 화합물을 형성시키는 단계.
상기 출원은 상기 방법을 제공하는데, 이때 루이스산은 알루미늄 클로라이드 또는 칼슘 이소프로폭사이드이다.
상기 출원은 식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다,
Figure 112011068819648-pct00015
[식 중:
R 은 H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³, 또는 -R²-R³이고;
R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
R²는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2', -NHC(=O)O, -C(=NH)NR2', 또는 -S(=O)2 이고;
각각의 R2' 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R³은 H 또는 R⁴이고;
R⁴는 저급 알킬, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 히드록시 저급 알킬, 히드록시 저급 알콕시, 저급 알킬 술포닐, 저급 알킬 술폰아미도, 카르바메이트, 카르복시, 에스테르, 아미도, 아실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
X 는 CH 또는 N 이고;
Y¹은 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
각각의 Y²는 독립적으로 할로겐, 옥심, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이다.
각각의 Y³은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬 은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y⁴는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노이고;
Y5 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 또는 저급 할로알킬임].
식 I' 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, Y5 는 할로겐이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, n 은 1 이고 m 은 0 이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이고, n 은 1 이고, m 은 0 이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, Y³은 H 이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, Y²는 메틸이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, Y²는 히드록시메틸이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, Y²는 히드록시에틸이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, Y²는 할로겐이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00016
이고, 이때 Y5 는 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00017
이고, 이때 Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00018
이고, 이때 Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
상기 화합물의 하나의 변형에서, Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00019
이고, 이때 Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다.
식 I' 의 하나의 변형에서,
R 는 -R¹-R²-R³이고;
R¹은 페닐 또는 피리딜이고;
R²는 -C(=O)이고;
R³은 R⁴이고;
R⁴는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 모르폴린 또는 피페라진이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R²-R³이고;
R¹은 페닐 또는 피리딜이고;
R²는 -C(=O)이고;
R³은 R⁴이고;
R⁴는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 모르폴린 또는 피페라진이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R²-R³이고;
R¹은 페닐 또는 피리딜이고;
R²는 -C(=O)이고;
R³은 R⁴이고;
R⁴는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 모르폴린 또는 피페라진이다.
식 I' 의 하나의 변형에서, R 은 -R¹-R²-R³이고;
R¹은 페닐 또는 피리딜이고;
R²는 -C(=O)이고;
R³은 R⁴이고;
R⁴는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 모르폴린 또는 피페라진이다.
상기 출원은 식 II' 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00020
[식 중:
R 는 H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³, 또는 -R²-R³이고;
R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
R²는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2', 또는 -S(=O)2 이고;
각각의 R2' 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R³은 H 또는 R⁴이고;
R⁴는 저급 알킬, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
X 는 CH 또는 N 이고;
Y¹은 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
각각의 Y²는 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이다.
각각의 Y³은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y⁴는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노이고;
Y5 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 또는 저급 할로알킬임].
식 II' 의 하나의 변형에서, Y¹은 메틸이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, Y5 는 할로겐이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, X 는 CH 이다.
상기 화합물의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이다.
상기 화합물의 하나의 변형에서, n 은 1 이고 m 은 0 이다.
상기 화합물의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이고, n 은 1 이고, m 은 0 이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, Y³은 H 이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, Y²는 메틸이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, Y²는 히드록시메틸이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, Y²는 히드록시에틸이다.
식 II 의 하나의 변형에서, Y²는 할로겐이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00021
이고
이때, Y5 는 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00022
이고
이때 Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00023
이고
이때, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00024
이고
이때, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00025
이고
이때, Y5 는 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
R 은 -R¹-R²-R³이고;
R¹은 페닐 또는 피리딜이고;
R²는 -C(=O)이고;
R³은 R⁴이고;
R⁴는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 모르폴린 또는 피페라진이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00026
이고
이때, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
R 은 -R¹-R²-R³이고;
R¹은 페닐 또는 피리딜이고;
R²는 -C(=O)이고;
R³은 R⁴이고;
R⁴는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 모르폴린 또는 피페라진이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00027
이고
이때, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R 은 -R¹-R²-R³이고;
R¹은 페닐 또는 피리딜이고;
R²는 -C(=O)이고;
R³은 R⁴이고;
R⁴는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 모르폴린 또는 피페라진이다.
식 II' 의 하나의 변형에서, Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00028
이고
이때, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
R 은 -R¹-R²-R³이고;
R¹은 페닐 또는 피리딜이고;
R²는 -C(=O)이고;
R³은 R⁴이고;
R⁴는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 모르폴린 또는 피페라진이다.
상기 출원은 식 III' 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00029
[식 중:
Q 는 C(Y³) 또는 N 이고;
R 는 H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³, 또는 -R²-R³이고;
R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
R²는 -C(=O), -O, -C(=O)O, -C(=O)NR2', 또는 -S(=O)2 이고;
각각의 R2' 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R³은 H or R⁴이고;
R⁴는 저급 알킬, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 아실, 시아노, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
X 는 CH 또는 N 이고;
Y¹은 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
각각의 Y²는 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이다.
각각의 Y³은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y⁴는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노이고;
Y5 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 또는 저급 할로알킬임].
식 III'의 하나의 변형에서 Y¹은 메틸이다.
식 III'의 하나의 변형에서 X 는 CH 이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y5 는 F 이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y5 는 Cl 이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y5 는 Br 이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y5 는 메틸이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y5 는 히드록시메틸이다.
식 III'의 하나의 변형에서 n 은 1 이고 m 은 0 이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y5 는 F 이고, n 은 1 이고, m 은 0 이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y³은 H 이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y²는 메틸이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y²는 히드록시메틸이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y²는 히드록시에틸이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y²는 할로겐이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00030
이고
이때, Y5 는 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00031
이고
이때, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00032
이고
이때, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00033
이고
이때, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00034
이고
이때, Y5 는 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
R 은 -R¹-R²-R³이고;
R¹은 페닐 또는 피리딜이고;
R²는 -C(=O)이고;
R³은 R⁴이고;
R⁴는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 모르폴린 또는 피페라진이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00035
이고
이때, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
R 은 -R¹-R²-R³이고;
R¹은 페닐 또는 피리딜이고;
R²는 -C(=O)이고;
R³은 R⁴이고;
R⁴는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 모르폴린 또는 피페라진이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00036
이고
이때, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R 은 -R¹-R²-R³이고;
R¹은 페닐 또는 피리딜이고;
R²는 -C(=O)이고;
R³은 R⁴이고;
R⁴는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 모르폴린 또는 피페라진이다.
식 III'의 하나의 변형에서 Y⁴는
Figure 112011068819648-pct00037
이고
이때, Y5 및 Y6 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
R 은 -R¹-R²-R³이고;
R¹은 페닐 또는 피리딜이고;
R²는 -C(=O)이고;
R³은 R⁴이고;
R⁴는 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 모르폴린 또는 피페라진이다.
상기 출원은 식 IV'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00038
[식 중:
R 는 H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³, 또는 -R²-R³이고;
R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
R²는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2', -NHC(=O)O, -C(=NH)NR2', 또는 -S(=O)2 이고;
각각의 R2' 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R³은 H 또는 R⁴이고;
R⁴는 저급 알킬, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 히드록시 저급 알킬, 히드록시 저급 알콕시, 저급 알킬 술포닐, 저급 알킬 술폰아미도, 카르바메이트, 카르복시, 에스테르, 아미도, 아실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
Y¹은 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
각각의 Y²는 독립적으로 할로겐, 옥심, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이다.
각각의 Y³은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y⁴는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노이고;
Y5 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 또는 저급 할로알킬임].
식 IV' 의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이다.
상기 출원은 식 V' 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00039
[식 중:
R 는 H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³, 또는 -R²-R³이고;
R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
R²는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2', 또는 -S(=O)2 이고;
각각의 R2' 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R³은 H 또는 R⁴이고;
R⁴는 저급 알킬, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
Y¹은 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
각각의 Y²는 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이다.
각각의 Y³은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y⁴는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노이고;
Y5 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 또는 저급 할로알킬임].
식 V' 의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이다.
상기 출원에서 식 VI' 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112011068819648-pct00040
[식 중:
Q 는 C(Y³) 또는 N 이고;
R 는 H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³, 또는 -R²-R³이고;
R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
R²는 -C(=O), -O, -C(=O)O, -C(=O)NR2', 또는 -S(=O)2 이고;
각각의 R2' 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R³은 H 또는 R⁴이고;
R⁴는 저급 알킬, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 시클로알킬, 알킬 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 저급 알킬, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 아실, 시아노, 또는 할로-저급 알킬에 의해 임의로 치환되고;
Y¹은 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
각각의 Y²는 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이다.
각각의 Y³은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 저급 알킬이고, 이때 저급 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
Y⁴는 Y4a, Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고;
Y4a 는 H 또는 할로겐이고;
Y4b 는 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬이고;
Y4c 는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 아미노, 시아노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 저급 시클로알킬이고;
Y4d 는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노이고;
Y5 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 히드록시알킬, 또는 저급 할로알킬임].
식 VI' 의 하나의 변형에서, Y5 는 F 이다.
상기 출원은 염증성 및/또는 자가면역 상태의 치료 방법으로서, 상기 식 또는 이의 변형 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 출원은 관절염의 치료 방법으로서, 상기 식 또는 이의 변형 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 출원은 류마티스 관절염의 치료 방법으로서, 상기 식 또는 이의 변형 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 출원은 천식의 치료 방법으로서, 상기 식 또는 이의 변형 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 출원은 B-세포 증식의 억제 방법으로서, 상기 식 또는 이의 변형 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 출원은 상기 식 또는 이의 변형 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물을 투여하는 것을 포함하는 Btk 활성의 억제 방법을 제공하고, 이때 Btk 억제제 화합물은 Btk 활성의 시험관내 생화학적 검정에서 50 μM 이하의 IC50 를 나타낸다.
상기 방법의 하나의 변형에서, Btk 억제제 화합물은 Btk 활성의 시험관내 생화학적 검정에서 100 nM 이하의 IC50 를 나타낸다.
상기 방법의 하나의 변형에서, 화합물은 Btk 활성의 시험관내 생화학적 검정에서 10 nM 이하의 IC50 를 나타낸다.
상기 출원은 염증성 상태의 치료 방법으로서, 상기 식 또는 이의 변형 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물과 조합되는 항-염증성 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 공동투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 출원은 관절염의 치료 방법으로서, 상기 식 또는 이의 변형 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물과 조합되는 항-염증성 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 공동투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 출원은 상기 식 또는 이의 변형 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 림프종 또는 BCR-ABL1+ 백혈병 세포의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 의한 상기의 치료 방법을 제공한다.
상기 출원은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 배합되는, 상기 식 또는 이의 변형 중 어느 하나의 Btk 억제제 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 출원에는 5-페닐-1H-피리딘-2-온, 6-페닐-2H-피리다진-3-온 및 일반식 A 또는 식 I-III 에 따른 5-페닐-1H-피라진-2-온 유도체가 개시되어 있다:
Figure 112011068819648-pct00041
Figure 112011068819648-pct00042
본 출원은 Btk 억제제 화합물을 포함하는 일반식 I'-VI' 의 화합물을 제공하고, 이때 변수 Q, R, X, X', Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y5, m, 및 n 은 본원에 정의된 바와 같다.
Figure 112011068819648-pct00043
본 발명의 하나의 구현예에서, 일반식 I 에 따른 화합물이 제공되어 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 일반식 II 에 따른 화합물이 제공되어 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 일반식 III 에 따른 화합물이 제공되어 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 일반식 I' 에 따른 화합물이 제공되어 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 일반식 II' 에 따른 화합물이 제공되어 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 일반식 III' 에 따른 화합물이 제공되어 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 일반식 IV' 에 따른 화합물이 제공되어 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 일반식 V' 에 따른 화합물이 제공되어 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 일반식 VI' 에 따른 화합물이 제공되어 있다.
어구 "상기 본원에 정의된 바와 같은"은 설명 또는 가장 넓은 청구범위에서 제공된 바와 같이 각 기에 대한 가장 넓은 정의를 지칭한다. 제공된 모든 기타 양태, 변수 및 구현예에서, 각 구현예에서 존재할 수 있고 명확하게 정의되지 않은 치환기는 설명에서 제공된 가장 넓은 정의를 보유한다.
일반식 A 또는 식 I-III 및 I'-VI' 의 화합물은 Bruton 티로신 키나아제 (Btk)를 억제한다. 상류 (upstream) 키나아제에 의한 Btk 의 활성화는 포스포리파아제-Cγ의 활성화를 일으키고, 결과적으로 선-염증성 (pro-inflammatory) 매개체의 방출을 자극한다. 5-페닐-1H-피리딘-2-온, 6-페닐-2H-피리다진-3-온, 및 5-페닐-1H-피라진-2-온 고리 시스템에 1H-퀴놀린-4-온, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및 2H-이소퀴놀린-1-온의 측쇄가 삽입되는, 일반식 A 또는 식 I-III 및 I'-VI'의 화합물은 다른 측쇄를 가진 유사체와 비교시 예상밖의 억제 활성 증가를 나타낸다. 특히, 불포화 측쇄 상의 Y5 에서의 할로겐 치환은 인간 전혈 중 효능에 있어서 예상밖의 10-배 증가를 일으킨다. 식 A 또는 식 I-III 및 I'-VI' 의 화합물은 관절염 및 기타 항-염증성 및 자가면역 질환의 치료에 있어서 유용하다. 따라서 식 A 또는 식 I-III 및 I'-VI' 에 따른 화합물은 관절염의 치료에 유용하다. 식 A 또는 식 I-III 및 I'-VI' 화합물은 세포 중 Btk 를 억제하고 B-세포 발달을 조정하는데 유용하다. 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 배합되는 식 A 또는 식 I-III 및 I'-VI' 의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 추가로 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 어구 관사 개체는 그 개체 중 하나 이상을 지칭한다; 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 상기와 같이, 용어 관사, "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환하여 사용될 수 있다.
어구 "상기 본원에 정의된 바와 같은"은 설명 또는 가장 넓은 청구범위에서 제공된 바와 같이 각 기에 대한 가장 넓은 정의를 지칭한다. 하기 제공된 모든 기타 구현예에서, 각 구현예에서 존재할 수 있고 명확하게 정의되지 않은 치환기는 설명에서 제공된 가장 넓은 정의를 보유한다.
연결 어구 또는 청구범위의 주요부에서, 본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다" 및 "포함하는" 은 제한을 두지 않은 의미를 가지는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 가지는" 또는 "적어도 포함하는" 과 유사한 의미로 해석되어야 한다. 과정에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는" 은, 상기 과정이 기술된 단계를 적어도 포함하지만, 추가의 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는" 은, 화합물 또는 조성물이 기술된 특징 또는 요소를 적어도 포함하지만, 또한 추가의 특징 또는 요소를 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상세하게 제시되지 않는 한, 단어 "또는" 은 "및/또는"의 "포함적" 의미로 사용되지만, "양자택일 (either/or)"의 "배제적" 의미로 사용되지는 않는다.
용어 "독립적으로" 는 동일한 화합물 내에 동일하거나 또는 상이한 정의를 가지는 변수의 존재 또는 부재에 상관없이, 변수가 임의의 하나의 경우에서 적용되는 것을 나타내는 것으로 본원에서 사용된다. 따라서, R" 가 2회 나타나고, "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서는, 모든 R"가 탄소일 수 있고, 모든 R"가 질소일 수 있거나, 또는 하나의 R"가 탄소이고 다른 하나는 질소일 수 있다.
임의의 변수가 본 발명에서 청구되거나 사용된 화합물을 표현하고 기재하는 식 또는 임의의 부분으로 1회 초과 존재하는 경우, 각 존재에서의 그 정의는 모든 다른 존재에서의 그 정의에 대해 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 상기 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에서만 허용가능하다.
결합의 말단의 부호 "*" 또는 결합을 통하여 그어진 "
Figure 112011068819648-pct00044
"은 각각 일부인 분자의 잔기에 대한 관능기 또는 다른 화학적 부분의 결합 지점을 지칭한다. 따라서, 예를 들어:
Figure 112011068819648-pct00045
(식 중, R⁴는
Figure 112011068819648-pct00046
또는
Figure 112011068819648-pct00047
).
고리계에 그어진 결합 (별개의 정점에서 연결되는 것과 대조적임)은 그 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.
용어 "임의적" 또는 "임의로" 는 뒤이어 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 그럴 필요가 없을 수 있는 것을 의미하고, 상기 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환되는" 은 임의로 치환되는 부분이 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
어구 "임의적 결합" 은 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하고, 상기 설명은 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 치환기가 "결합" 또는 "부재"인 것으로 지시되는 경우, 치환기에 결합된 원자는 직접 연결된다.
용어 "약" 은 대충, 또는 쯤의 범위로 대략을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 제시된 수치의 초과 및 미만으로 한계를 연장함으로써 그 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약" 은 수치를 정해진 수치의 초과 및 미만으로 20% 차이 만큼 변경하는 것으로 본원에서 사용된다.
식 A 또는 식 I-III 및 I'-VI' 의 특정 화합물은 호변이성을 나타낼 수 있다. 호변이성질체 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자 이전 반응의 호변이성질체는 2개의 원자 사이의 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 생성된다. 호변이성질체는 일반적으로 평형으로 존재하고, 개별 호변이성질체를 단리하려는 시도는 통상적으로 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 달려 있다. 예를 들어, 다수의 지방족 알데히드 및 케톤, 예컨대 아세트알데히드에서는, 케토 형태가 우세하지만; 페놀에서는, 에놀 형태가 우세하다. 공통의 양성자 이전 반응의 호변이성질체는 케토/에놀 (-C(=O)-CH-
Figure 112011068819648-pct00048
-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산 (-C(=O)-NH-
Figure 112011068819648-pct00049
-C(-OH)=N-) 및 아미딘 (-C(=NR)-NH-
Figure 112011068819648-pct00050
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 아미드/이미드산 및 아미딘 호변이성질체 두 개는 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리에서 특히 흔히 있고, 본 발명은 모든 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한다.
본원에 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 관련되는 당업자에 의해 보통 이해되는 의미를 가진다. 당업자에게 공지되어 있는 다양한 방법론 및 물질이 본원에서 참고된다. 약학의 일반 원리를 제시하는 표준 참고 문헌에는 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) 가 포함된다. 당업자에게 공지되어 있는 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명을 실시하는데 활용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기재되어 있다. 하기 상술 및 예시에서 참고되는 물질, 시약 등은 달리 주지되지 않는 한, 상업적 공급업체로부터 입수가능하다.
본원에 기재된 정의는 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴," "할로알킬헤테로아릴," "아릴알킬헤테로시클릴," "알킬카르보닐," "알콕시알킬," 등을 형성하기 위해 부가될 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬," 또는 "히드록시알킬,"에서와 같이, 다른 용어에 후속하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 상세하게-지정된 기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되는, 상기 정의된 바와 같이, 알킬기를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1 내지 2개의 페닐 치환기를 가지는 알킬기를 지칭하고, 따라서 벤질, 페닐에틸, 및 비페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬" 은 1 내지 2개의 알킬아미노 치환기를 가지는 알킬 기이다. "히드록시알킬" 에는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-(히드록시메틸), 3-히드록시프로필 등이 포함된다. 따라서, 본원에 정의되는 바와 같이, 용어 "히드록시알킬" 은 하기 정의되는 헤테로알킬 기의 부분집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "스피로시클로알킬"은 스피로시클릭 시클로알킬 기, 예컨대 스피로[3.3]헵탄을 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 스피로헤테로시클로알킬은 스피로시클릭 헤테로시클로알킬, 예컨대 2,6-디아자 스피로[3.3]헵탄을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아실" 은 R 이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬인 식 -C(=O)R 의 기를 나타낸다. 상기 용어 또는 본원에 사용되는 바와 같은 "알킬카르보닐"은 R 이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 식 C(=O)R 의 기를 나타낸다. 용어 C1 - 6아실은 탄소수가 6 인 -C(=O)R 기를 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴카르보닐" 은 R 이 아릴 기인 식 C(=O)R 의 기를 의미하고; 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "벤조일" 은 R 이 페닐인 "아릴카르보닐" 기를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "에스테르"는 식 -C(=O)OR (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬임)의 기를 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 10 의 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화, 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용되는 바와 같은 "C1 -10 알킬"은 탄소수 1 내지 10 의 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예에는 비제한적으로, 저급 알킬 기, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸이 포함된다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬," 또는 "히드록시알킬,"에서와 같이 다른 용어에 후속하는 접미사로서 사용된 경우, 이는 다른 상세하게 지정된 기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬" 은 라디칼 R'R"- 을 나타내고, 이때, R' 는 페닐 라디칼이고, R" 은 페닐알킬 부분의 결합 지점이 알킬렌 라디칼 상에 있을 것이라는 인식 하에 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이다. 아릴알킬 라디칼의 예에는 비제한적으로, 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필이 포함된다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 은 R' 가 아릴 라디칼인 것을 제외하고 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬" 은 R' 가 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고 유사하게 해석된다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로-저급 알킬" 또는 "저급 할로알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭하고, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐" 은 달리 제시되지 않는 한, 탄소수 1 내지 10 의 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼 (예를 들어, (CH2)n) 또는 탄소수 2 내지 10 의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼 (예를 들어, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 열린 원자가의 알킬렌 기는 동일한 원자에 결합되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예에는 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시" 는 -O-알킬 기를 의미하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체이다. 본원에 사용된 바와 같은 "저급 알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 가진 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같은 "C1 -10 알콕시" 는 알킬이 C1 - 10 인 -O-알킬을 지칭한다.
용어 "PCy₃" 는 3개의 시클릭 부분에 의해 삼치환된 포스핀을 지칭한다.
용어 "할로알콕시" 또는 "할로-저급 알콕시" 또는 "저급 할로알콕시" 는 저급 알콕시 기를 지칭하고, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "히드록시알킬" 또는 "히드록시 저급 알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고, 이때 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자(들)는 히드록실 기로 대체된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬술포닐" 및 "아릴술포닐" 은 식 -S(=O)2R 의 기를 지칭하고, 이때 R 은 각각 알킬 또는 아릴이고 알킬 및 아릴은 본원에 정의되는 바와 같다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로알킬술포닐" 은 식 -S(=O)2R 의 기를 나타내고, 이때 R 은 본원에 정의된 바와 같은 "헤테로알킬"이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬술포닐아미노" 및 "아릴술포닐아미노" 는 화학식 -NR'S(=O)2R 의 기를 지칭하고, 이때, R 은 각각 알킬 또는 아릴이고, R' 는 수소 또는 C1 - 3알킬이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의되는 바와 같다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 8 의 포화 카르보시클릭 고리, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "C3 - 7시클로알킬" 은 카르보시클릭 고리 내 3 내지 7개의 탄소로 구성된 시클로알킬을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 카르복시-알킬은 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점이 탄소 원자를 통한다는 인식 하에 하나의 수소 원자가 카르복실로 대체되는 알킬 부분을 지칭한다. 용어 "카르복시" 또는 "카르복실" 은 -CO2H 부분을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족" 은 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점이 방향족 또는 부분 불포화 고리 상에 존재할 것이라는 인식 하에, 하나 이상의 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하고, 남은 고리 원자는 탄소인, 고리 당 원자수 4 내지 8 의 적어도 하나의 방향족 또는 부분 불포화 고리를 가지는 고리 원자수 5 내지 12 의 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼을 의미한다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 모두 탄소인 그 상대 고리보다 적은 방향족 특징을 가진다. 따라서, 본 발명의 목적 상에서, 헤테로아릴 기는 약간의 방향족 특징의 정도만을 필요로 한다. 헤테로아릴 부분의 예에는 고리 원자수 5 내지 6 및 헤테로원자수 1 내지 3 의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이 포함되고, 비제한적으로, 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로겐, 아미노, 알킬아미노,디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 및 디알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카르보닐 및 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 알킬카르보닐아미노 및 아릴카르보닐아미노로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사졸릴, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸린, 티아디아졸 및 옥사디악솔린이 포함된다. 바이시클릭 부분의 예에는 비제한적으로, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 나프티리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,6]나프티리디닐 및 벤즈이소티아졸이 포함된다. 바이시클릭 부분은 어느 고리 상에 임의로 치환될 수 있다; 그러나 결합 지점은 헤테로원자를 함유한 고리 상에 존재한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클" 은 하나 이상의 고리 헤테로원자 (N,O 또는 S(O)0-2 로부터 선택됨)를 포함한 고리 당 원자수 3 내지 8 의 스피로시클릭 고리계를 포함하는, 하나 이상의 고리, 바람직하게 1 내지 2개의 고리로 이루어진 1가 포화 시클릭 라디칼을 나타내고, 이는 달리 제시되지 않는 한, 히드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 라디칼의 예에는 비제한적으로, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 헥사히드로아제피닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 퀴누클리디닐 및 이미다졸리닐이 포함된다. 또한 예로서 바이시클릭 화합물, 예컨대 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄, 2,5-디아자-바이시클로[2.2.2]옥탄, 또는 옥타히드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진을 들 수 있다. 이의 헤테로시클로알킬 (및 유도체)은 이의 이온 형태를 포함한다.
흔히 사용되는 약어에는 하기가 포함된다: 아세틸 (Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴 (AIBN), 기압 (Atm), 9-보라바이시클로[3.3.1]노난 (9-BBN 또는 BBN), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 디-tert-부틸 피로카르보네이트 또는 boc 무수물 (BOC2O), 벤질 (Bn), 부틸 (Bu), 화학 초록집 등록 번호 (Chemical Abstracts Registration Number, CASRN), 벤질옥시카르보닐 (CBZ 또는 Z), 카르보닐 디이미다졸 (CDI), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST), 디벤질리덴아세톤 (dba), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디클로로메탄 (DCM), 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디-이소-프로필아조디카르복실레이트 (DIAD), 디-이소-부틸알루미늄하이드라이드 (DIBAL 또는 DIBAL-H), 디-이소-프로필에틸아민 (DIPEA), N,N-디메틸 아세트아미드 (DMA), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센 (dppf), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI), 에틸 (Et), 에틸 아세테이트 (ea, EtOAc), 에탄올 (EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (EEDQ), 디에틸 에테르 (Et2O), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산 (HATU), 아세트산 (HOAc), 1-N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 이소프로판올 (IPA), 리튬 헥사메틸 디실라잔 (LiHMDS), 메탄올 (MeOH), 용융점 (mp), MeSO2- (메실 또는 Ms), 메틸 (Me), 아세토니트릴 (MeCN), m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 질량 스펙트럼 (ms), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-카르복시무수물 (NCA), N-클로로숙신이미드 (NCS), N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 페닐 (Ph), 프로필 (Pr), 이소-프로필 (i-Pr), 제곱 인치당 파운드 (psi), 피리딘 (pyr), 실온 (rt 또는 RT), tert-부틸디메틸실릴 또는 t-BuMe2Si (TBDMS), 트리에틸아민 (TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO), 트리플레이트 또는 CF3SO2- (Tf), 트리플루오로아세트산 (TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-디온 (TMHD), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 박층 크로마토그래피 (TLC), 테트라히드로푸란 (THF), 트리메틸실릴 또는 Me3Si (TMS), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실 (Ts), 및 N-우레탄-N-카르복시무수물 (UNCA). 접두사 노르말 (n), 이소 (i-), 2차 (sec-), 3차 (tert-) 및 neo 를 포함하는 통상적인 명명법은 알킬 부분과 함께 사용되는 경우 이들의 통상적인 의미를 가진다 (J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
본 발명에 의해 포함되는 본 발명의 범위 내의 대표적인 화합물의 예는 하기 표에 제공된다. 이러한 후속하는 실시예 및 제조는 당업자가 본 발명을 더욱 명백하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 단지 이를 설명하고 표현하기 위한 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 AUTONOMTM™ v.4.0, IUPAC 체계적 명명법의 생성을 위한 Beilstein Institute 컴퓨터 시스템을 기준으로 한다. 표현된 구조 및 그 구조에 제시된 명칭 사이의 불일치가 존재하는 경우, 표현된 구조에 부가의 가중치가 부여되어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어, 볼드체 또는 점선으로 제시되지 않으면, 구조 또는 그 구조의 일부는 이의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
표 I 는 일반식 A 또는 식 I-III 에 따른 피리디논 화합물의 예를 표현한다.
표 I
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Figure 112011068819648-pct00053
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본원에서 기재된 피리디논 및 피리다지논 유도체는 키나아제 억제제, 특히 Btk 억제제이다. 상기 억제제는 포유동물에 있어서, Btk 억제 및/또는 B 세포 증식의 억제에 반응하는 질환을 포함하는, 키나아제 억제에 반응하는 하나 이상의 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 임의 특정한 이론에 구속되기를 바라지 않으면서, 본 발명의 화합물과 Btk 의 상호작용은 Btk 활성의 억제를 일으키고, 이에 따라 상기 화합물의 약학적 효용을 도모하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 Btk 활성의 억제, 및/또는 B 세포 증식의 억제에 반응하는 질환을 가지는 포유동물, 예를 들어 인간을 치료하는 방법으로서, 본원에 제공된 하나 이상의 화학적 물질의 유효량을 상기 질환을 가진 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 유효한 농도는 예를 들어 화합물의 혈중농도를 검정하거나, 또는 이론적으로, 생체유용성 (bioavailability)을 계산함으로써, 실험적으로 알아낼 수 있다. Btk 에 더하여 영향받을 수 있는 다른 키나아제에는 비제한적으로, 다른 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제가 포함된다.
키나아제는 기본적인 세포 과정, 예컨대 증식, 분화, 및 사멸 (아폽토시스)을 제어하는 신호전달 경로에 있어서 주목할 만한 역할을 한다. 비정상 키나아제 활성은 다양한 암, 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및 급성 염증 반응을 포함하는, 광범위한 질환에 연관됨이 나타내어졌다. 주요한 세포 신호전달 경로에서의 키나아제의 광범위한 역할은 신호전달 경로 및 키나아제를 표적화하는 신규한 약물을 확인할 수 있는 의미 있는 기회를 제공한다.
하나의 구현예는 Btk 활성 및/또는 B 세포 증식의 억제에 반응하는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 또는 급성 염증성 반응을 가지는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물을 사용하여 영향받을 수 있는 자가면역 및/또는 염증성 질환에는 비제한적으로 하기가 포함된다: 건선, 알레르기, 크론씨병, 과민성대장 증후군, 쇼그린 병 (Sjogren's disease), 조직 이식 거부 (tissue graft rejection), 및 이식한 장기의 초급성 거부 반응, 천식, 전신 홍반성 루푸스 (및 관련 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염 (ANCA-관련 및 기타 맥관염), 자가면역 용혈성 및 혈소판감소 상태, 굿패스쳐 증후군 (Goodpasture's syndrome) (및 관련된 사구체신염 및 폐출혈), 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈성 쇼크 (septic shock), 및 중증 근무력증.
본원에 제공된 적어도 하나의 화학적 물질이 항염증제와 병용하여 투여되는 치료 방법이 본원에 포함되어 있다. 항염증제에는 비제한적으로 NSAID, 비특이 및 COX-2 특이 시클로옥스게나제 (cyclooxgenase) 효소 억제제, 금화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양괴사인자 수용체 (TNF) 수용체 길항물질, 면역억제제 및 메토트렉세이트가 포함된다.
NSAID 의 예에는 비제한적으로, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨 및 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨, 및 히드록시클로로퀸이 포함된다. NSAID 의 예에는 또한 COX-2 특이 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및/또는 에토리콕시브가 포함된다.
일부 구현예에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트에는 비제한적으로, 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트가 포함된다.
상기 항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 또는 프레드니손일 수 있다.
추가의 구현예에서 항염증제는 금 화합물, 예컨대 금 나트륨 티오말레이트 또는 오라노핀이다.
본 발명은 또한 항염증제가 대사 저해제, 예컨대 디히드로폴레이트 환원효소 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 예컨대 레플루노미드인 구현예를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 하나 이상의 항염증성 화합물이 항-C5 단일클론 항체 (예컨대 에쿨리주마브 또는 펙셀리주마브), 항-TNF 알파 단일클론 항체인 TNF 길항물질, 예컨대 엔타네르셉트, 또는 인플릭시마브인 조합물에 관련된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하나 이상의 활성제가 면역억제제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크로리무스, 아자티오프린, 및 미코페놀레이트 모페틸로부터 선택되는 면역억제제 화합물인 조합물에 관련된다.
BTK 를 발현하는 B 세포 및 B 세포 전구체는 비제한적으로 B 세포 림프종, 림프종 (호지킨 (Hodgkin's) 및 비-호지킨 림프종 포함), 모양 세포성 림프종, 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수성 백혈병 및 만성 및 급성 림프성 백혈병을 포함하는, B 세포 악성 종양의 병상에 관련된 것으로 나타내어졌다.
BTK 는 B-계열 림프성 세포에서 Fas/APO-1 (CD-95) 사멸 유도 신호 복합체 (DISC)의 억제제인 것으로 나타내어졌다. 백혈병/림프종 세포의 운명은 DISC 에 의해 활성화된 카스페이스 (caspase)의 길항하는 전아폽토시스 (proapoptotic)의 효과 및 BTK 및/또는 이의 기질과 관련된 상류 항-아폽토시스 조절 메커니즘 사이의 균형 상태로 존재할 수 있다 (Vassilev 등, J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).
또한 Btk 억제제가 화학요법 감작제 (chemosensitizing agent)로서 유용하고, 이로써 다른 화학요법 약물, 특히, 아폽토시스를 유도하는 약물과 병용하여 유용한 것이 발견되었다. 화학요법 감작 Btk 억제제와 병용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예에는 토포이소메라제 I 억제제 (캠토테신 또는 토포테칸), 토포이소메라제 II 억제제 (예를 들어 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 멜파란 및 BCNU), 튜불린 유도제 (예를 들어 택솔 및 빈블라스틴), 및 생물 제제 (biological agent) (예를 들어 항체, 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소 (immunotoxin), 및 시토킨)가 포함된다.
Btk 활성은 또한 염색체 9 및 22 의 부분의 전좌로부터 생성된 bcr-abl 융합 유전자를 발현하는 일부 백혈병과 연관되었다. 상기 비정상성은 만성 골수성 백혈병에서 흔히 관찰된다. Btk 는 bcr-abl 세포에서 아폽토시스를 피하는 하류 생존 신호를 개시하는 bcr-abl 키나아제에 의해 구조적으로 인산화된다. (Feldhahn 등 J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852)
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여의 투여량 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽, 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 기타 투여 경로 중에서 연속 (정맥내 드립 (drip)) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피 (침투 증강제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡입제 및 좌제 투여를 포함하는 다른 투여 경로에 의해 투여되는 경우 효과적이다. 고통의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투약 계획을 사용하는 바람직한 투여 방식은 일반적으로 경구이다.
본 발명의 화합물(들) 그리고 이의 약학적으로 사용가능한 염은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태로 배치될 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태는 추가의 활성 화합물 또는 성분 없이 또는 이와 함께 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여량 형태는 의도된 1일 투여량의 사용 범위에 상응하는 임의 적합한 활성 성분의 유효량을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 경구용으로는 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형물, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 충전 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여용으로는 좌제의 형태로; 또는 비경구용으로는 무균 주사 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 대표적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(들) (w/w)을 함유할 것이다. 상기 용어 "제제" 또는 "투여량 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형물 둘다를 포함하는 것으로 의도되고, 당업자는 표적 기관 또는 조직 및 목적하는 용량 및 약동학적 매개변수에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "부형제" 는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 및 다른 방식으로도 비바람직하지 않은, 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 화합물을 지칭하며, 수의학적 사용 그리고 인간의 약학적 사용을 위해 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 관해 선택되는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 배합하여 투여될 것이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 및 다른 방식으로도 비바람직하지 않은, 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며, 수의학적 및 인간의 약학적 사용을 위해 허용가능한 것을 포함한다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 또한 무-염 형태로 부재한활성 성분에 바람직한 약동학적 특성을 초기에 제공할 수 있고, 체내의 그 치료적 활성에 관하여 활성 성분의 약력학에 더욱 정적으로 영향을 미칠 수 있다. 어구 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 약학적으로 허용가능하고, 모(parent) 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 가지는 염을 의미한다. 상기와 같은 염에는 하기가 포함된다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 함께 형성되는 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 무기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우 형성되는 염.
고체형 제제에는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 카세제, 좌제, 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에 있어서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합능을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합되고, 목적하는 모양 및 크기로 압축된다. 적당한 담체에는, 비제한적으로, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀를로오스, 나트륨 카르복시메틸셀를로오스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 고체형 제제는 상기 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 제형물은 또한 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형물을 포함한다. 이들은 사용되기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 적당한 착색제, 향미료, 안정화제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀를로오스, 나트륨 카르복시메틸셀를로오스, 및 기타 널리 공지된 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예컨대, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입) 용으로 제형화될 수 있고, 앰플, 예비 충전 시린지, 소부피 주입의 단위 용량 형태 또는 방부제가 첨가된 다용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)가 포함되고, 이는 제형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 사용 전 적당한 비히클, 예컨대, 무균의 무발열원수로 구성되기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해, 또는 무균 고체의 무균 단리에 의해 수득되는, 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적당한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강 내 국소 투여에 적당한 제형물에는 유향 기제, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중의 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적당한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서의 투여용으로 제형화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 활성 성분을 균질하게, 예를 들어, 교반에 의해 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 용이한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 하기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분사체가 적합한 것으로서 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 점적기, 피펫 또는 분사를 이용하여 비강에 직접적으로 적용된다. 제형물은 단일 또는 다용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다용량 형태의 경우에는, 환자에게 적합한, 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 분사의 경우에는, 예를 들어 계량형 원자화 분사 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강 내 투여를 포함하는 에어로졸 투여용으로, 특히 기도로의 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 5 마이크론 이하 정도를 가질 것이다. 이와 같은 입자 크기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 미분화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적당한 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄소 (CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체를 가진 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 용이하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적당한 분말 기제, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀를로오스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩의 카트리지 또는 캡슐로 제공될 수 있다.
원하는 경우, 제형물은 활성 성분의 서방형 또는 제어 방출형 투여에 적당한 장용성 제피 (enteric coating)로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달계는 화합물의 서방형 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달계 내의 화합물은 흔히 피부 접착용 고체 지지체에 부착된다. 관심 대상인 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대, 아존 (1-도데실아자시클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 전달계는 수술 또는 주사에 의해 피하를 통해 피하층 내로 삽입된다. 피하 이식은 지질 용해성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화한다.
적합한 제형물은 약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, Martin 편저, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 또는 이들의 치료적 활성을 떨어뜨리지 않은 채, 특정한 투여 경로용 수많은 제형물을 제공하기 위해 명세서의 교시 내에서 제형물을 개질할 수 있다.
물 또는 기타 비히클 중에 더욱 용해성이도록 하는 본 화합물의 개질은, 예를 들어, 소수의 개질 (염 제형화, 에스테르화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있고, 이는 당업 기술에 널리 알려져 있다. 또한 환자의 최대 유익한 효과를 위해 본 화합물의 약동학을 이용하기 위해, 특정한 화합물의 투여 경로 및 투여량 계획을 변경하는 것은 당업기술에 널리 알려져 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량" 은 개인에 있어서 질환의 증상을 감소시키기 위해 요구되는 양을 의미한다. 상기 용량은 각각의 특정 경우에서 개별 요건으로 조정될 것이다. 그 투여량은 수많은 요인, 예컨대 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 일반적 건강 상태, 환자가 치료되는 기타 약제, 투여 경로 및 형태 및 주치의의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계 내에서 달라질 수 있다. 경구 투여를 위해, 1일 당 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg 체중의 1일 투여량이 단일 요법 및/또는 병용 요법에서 적당할 것이다. 바람직한 1일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70 kg 사람에게 투여시, 투여량 범위는 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g 일 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여, 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여로서 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 보다 소량의 투여량으로 시작된다. 그 후에, 개별 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지 투여량은 소량의 증가량으로 증가된다. 본원에 기재된 질환을 치료하는 숙련자는, 과도한 실험 없이 개인적 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용에 따라, 제시된 질환 및 환자에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 알아낼 수 있을 것이다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이와 같은 형태에 있어서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 패키지 제제일 수 있고, 이때 패키지는 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지 그 자체일 수 있고, 또는 패키지 형태에서 적합한 수의 이들 중 어느 하나일 수 있다.
실시예
실시예 1. 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드
Figure 112011068819648-pct00071
4-브로모-2-플루오로-6-메틸 벤조산 (200 g)을 1L 의 THF 에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 (180 g, 1.3 eq)로 분할해서 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 약 3 시간 동안 교반하고, 그 후 수성 암모늄 히드록시드 (400 ml)를 첨가함으로써 켄칭시킨다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하고 그 후 감압 하에 약 0.5L 부피까지 농축시켰다. 생성된 슬러리를 1L 의 물을 첨가함으로써 희석하였다. 침전된 생성물을 여과시켜 단리하고, 물로 세정하고 (3 x 300 ml), 약 60 ℃에서 진공 하 건조시켜, 174 g (87% 단리된 수율)의 생성물을 수득하였다.
실시예 2. 4-시클로프로필-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드
Figure 112011068819648-pct00072
4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드 (10 g), 시클로프로필보론산 (4.87 g, 1.25 eq), 트리시클로헥실포스핀 (725 mg, 0.06 eq), 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물 (446 mg, 0.01 eq) 및 칼륨 카르보네이트 (17.9 g, 3 eq)의 톨루엔 (100 ml) 및 물 (10 ml) 중의 혼합물을 비활성 (질소) 환경에서 약 24 시간 동안 환류 하 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 약 60℃로 냉각시키고 10% 수성 암모늄 히드록시드 (60 ml)로 처리하고 그 후 에틸 아세테이트 (60 ml)로 처리하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 염수로 세정하고 여과하여 분체 (particulate material)를 제거하였다. 추출물을 감압 하에 약 30 ml 까지 농축시켜 슬러리를 수득하였다. 이를 헵탄 (80 ml) 및 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석하고 그 후 가열하고 환류시켜 모든 고체를 용해시켰다. 생성된 용액이 실온으로 서서히 냉각되어, 생성물이 결정화되도록 하였다. 침전된 생성물을 여과시켜 단리하고, 에틸 아세테이트-헵탄 (1:1) 혼합물 (60 ml)로 세정하고, 약 60℃에서 진공 하 건조시켜 6.85 g (82.3% 단리된 수율)의 생성물을 수득하였다.
실시예 3. 6-시클로프로필-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure 112011068819648-pct00073
4-시클로프로필-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드 (37.2 g, 0.19 mol)의 2-메틸테트라히드로푸란 (MeTHF; 223 ml) 중의 용액에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (29.8 g, 0.25 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 60℃로 가열하고, 그 후 대략 100 mL 의 MeTHF 를 진공 하에 증류시켜 메탄올을 제거하였다. 반응 혼합물을 55℃로 다시 가열하고, THF 중 칼륨 tert-부톡시드 1 M 용액 (289 ml, 0.29 mol)을 적가하였다. 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 HCl 1 M 용액 (289 ml, 0.29 mol)에 붓고, 그 후 결정화를 위해 THF/MeTHF 를 60℃에서 증류시켰다. 증류 도중, IPA (223 ml)를 서서히 첨가하였다. 대부분의 THF/MeTHF 를 제거한 후, 용액을 주변 온도로 냉각시켰다. 목적하는 생성물을 IPA/물로부터 결정화시키고, 여과시켜 수합하고 물 및 저온 IPA로 세정하였다. 필터 케이크를 50℃에서 진공 하 건조시켜 30.1 g 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (77% 단리된 수율). MS (ESI) 204 (M + H)+.
실시예 4. 2-클로로-6-(6-시클로프로필-8-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈알데히드.
Figure 112011068819648-pct00074
방법 A: 1 L 반응기 내에, 6-시클로프로필-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (65 g, 0.32 mol), 2-브로모-6-클로로벤즈알데히드 (84.2 g, 0.38 mol), 구리(I) 요오다이드 (12.2 g, 64.0 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (88.4 g, 0.64 mol)를 충전하였다. 반응기를 비우고 질소로 다시 채웠다. 이러한 일련의 과정을 3회 반복하였다. 그 후, DMF (650 ml)를 첨가하고 생성된 혼합물을 20시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 약 70℃로 냉각시키고, THF (975 ml)를 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 그 다음 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. THF 를 증류제거하면서, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 결정화를 대략 60℃에서 DMF/IPA/H2O (10/5/2)를 사용하여 수행하고, 그 물질을 서서히 냉각시키면서 밤새 숙성시켰다. 목적하는 생성물을 여과시켜 수합하고 IPA/H2O 로 세정하였다. 필터 케이크를 진공 하에 70℃에서 밤새 건조시켜 65.4g 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (60% 단리된 수율). MS (ESI) 341, 343 (M + H)+.
방법 B: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 6-시클로프로필-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (2 g, 9.84 mmol) 및 HMDS (14.0 ml)를 넣고, TFA (22.4 mg, 15.2 μl, 0.2 mmol)를 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 122℃로 가열하고, 그 후 과량의 HMDS 를 회전식 증발기에 의해 증류시켰다. 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 (1.64 g, 10.3 mmol), 칼륨 카르보네이트 (1.36 g, 9.84 mmol), 에톡시트리메틸실란 (3.49 g, 29.5 mmol) 및 DMF (20.0 ml)를 생성된 잔류물에 첨가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, IPA 6 mL 및 물 14 mL 을 용액에 첨가하여 생성물을 결정화시켰다. 약 4 시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 결정질 생성물을 여과시켜 수합하고 IPA/H2O 로 세정하였다. 필터 케이크를 50℃의 진공 오븐 하에 밤새 건조시켜 1.97g 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (59% 단리된 수율). MS (ESI) 341, 343 (M + H)+.
실시예 5. 2-(3-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure 112011068819648-pct00075
2-클로로-6-(6-시클로프로필-8-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤즈알데히드 (64.6 g, 0.19 mol)를 DCM (650 ml)에 용해시키고, 그 후 IPA (325 ml)를 용액에 첨가하였다. 4℃에서, NaBH₄(7.15 g, 0.19 mol)를 반응 혼합물에 분할하여 첨가하고, 그 후 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (170 mL)로 켄칭시키고, 그 후 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. DCM 층을 상 분리시켜 수합하고, DCM 을 증류시키고, IPA 를 동시에 첨가하였다. 목적하는 생성물을 IPA 로부터 결정화하고, 여과시켜 수합하고, 저온 IPA 로 세정하였다. 필터 케이크를 진공 하에 70℃에서 건조시켜, 56.3 g 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (86.6% 단리된 수율). MS (ESI) 343, 345 (M + H)+.
실시예 6. 6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온.
Figure 112011068819648-pct00076
2 L 반응기에 2-(3-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (62.5 g, 0.18 mol), 1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (108 g, 0.25 mol), PCy₃(3.2 g, 11.5 mmol), Pd(OAc)₂ (1.27 g, 5.7 mmol) 및 K2CO3 (54.6 g, 0.38 mol)을 순서대로 첨가하였다. 반응기를 비우고 질소로 다시 채웠다. 이러한 일련의 과정을 3회 반복하였다. 그 후, 20% 수성 1,4-디옥산 (1 L)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완만한 환류 하에 88℃로 가열하고, 1시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 추가 7 g 의 1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온을 반응 용액에 첨가하여 반응을 완료시켰다. 2시간의 반응 시간 후, 배쓰 온도를 70℃로 냉각시키고, 온도를 70℃ 초과로 유지하면서 600 mL 의 물을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 물질이 시딩 (seeding)에 의해 나타나기 시작하였고, 슬러리를 5℃로 냉각시켰다. 고체 물질을 여과시켜 수합하고, MeOH (300 mL)로 세정하였다. 미정제 고체를 DCM (1.3 L) 및 MeOH (150 ml)과 함께 다시 용해시켰다. 물 (390 mL) 중 트리티오시아누르산 트리나트륨 염 (100 g)을 용액에 첨가하고, 그 후 생성된 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 강력하게 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. DCM 층을 상 분리에 의해 수합하고, 활성탄 (22 g)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후 얇은 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 가열하여 질소 분위기 하에 DCM 를 증류시키고, DCM 을 대신하기 위해 에탄올을 첨가하였다. 시딩에 의해 목적하는 생성물이 에탄올로부터 결정화되기 시작하였고, 결정 물질을 5℃로 냉각시킨 후 여과시켜 수합하고, 저온 EtOH 로 세정하였다. 필터 케이크를 70℃의 진공 오븐 하에 건조시켜 91.7 g 의 표제 화합물을 오프 화이트 (off-white) 고체로서 수득하였다 (83% 단리된 수율).
Figure 112011068819648-pct00077
실시예 7. 3-tert-부틸-5-플루오로-벤즈알데히드
Figure 112011068819648-pct00078
브로모-3-tert-부틸-5-플루오로벤젠 (323.2g, 1.4 mole)을 THF (3.3 L)에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. iPrMgCl (THF 중 2M 용액, 0.5 eq, 350 mL)를 20 분에 걸쳐서 첨가한 다음, nBuLi (헥산 중 2.5M 용액, 1.0 eq, 560 mL)를 2 시간에 걸쳐서 첨가하였다. DMF (4 eq, 450 mL)를 1 시간에 걸쳐서 첨가한 후 45 분 동안 교반하고, 3M HCl (1000 mL)로 켄칭시켰다. 그 층을 분리시키고, 수성 분획을 물 (1L)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (1L)로 추출하였다. 유기 분획을 조합하고, 물 (2 x 2L)로 세정하였다. 유기 분획을 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였고 (252 g, quant), 이를 다음 반응에서 바로 사용하였다.
실시예 8. 1-tert-부틸-3-디메톡시메틸-5-플루오로-벤젠
Figure 112011068819648-pct00079
3-tert-부틸-5-플루오로-벤즈알데히드 (252 g, 1.4 mole)를 메탄올 (4 vol, 1000 ml) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (1 vol, 252 ml)에 용해시켰다. 톨루엔술폰산 (3.4 %w/w, 6 g)을 한 번에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.12 vol, 30 mL)을 첨가하고, 반응물을 오일로 농축시키고, 그 후 에틸 아세테이트 (3L) 및 NaHCO₃(수성 포화, 1 L) 및 물 (1 L)에 강력한 혼합 하에 재현탁시켰다. 그 유기상을 추가의 물 (1 L)로 세정하고, 폴리시 (polish) 여과시키고 그 후 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였고 (311.2 g, 98.5%), 이를 다음 반응에서 바로 사용하였다.
실시예 9. 4-tert-부틸-2-디메톡시메틸-6-플루오로-벤조산
Figure 112011068819648-pct00080
1-tert-부틸-3-디메톡시메틸-5-플루오로-벤젠 (333 g, 1.47 mole)을 THF (10 vol, 3.3 L)에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. secBuLi (시클로헥산 중 1.4M, 1.0 eq, 1000 mL)를 1.5 시간에 걸쳐서 적가하였다. 용액을 -70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 강력한 교반을 지속하면서 CO2 기체를 소결 유리 기체 분산 튜브를 통해 반응물에 첨가하였다. 용액으로부터 과량의 CO2 를 방출시키기 위해 적당히 새어나오게 하면서 반응물을 강력한 교반 하에 가온시켰다. 내부 온도가 +10℃에 도달하게 되면, 반응을 물 (3 L)로 켄칭시킨 다음, 진한 HCl (1.15 eq, 140 mL)로 켄칭시켰다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (1 L)로 추출하고, 조합된 유기 분획을 조합하고 물로 세정하고 (2 x 1 L), 그 후 헵탄으로 용매 대체하여 농축시켰다. 생성된 미세 결정을 여과시키고, 헵탄으로 세정하고 그 후 실온에서 진공 하 N2 일소 하에 건조시켜, 220.3 g (55.3%)을 수득하였다.
실시예 10. 6-tert-부틸-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온
Figure 112011068819648-pct00081
4-tert-부틸-2-디메톡시메틸-6-플루오로-벤조산 (220.3 g, 0.815 mole)을 에탄올 (2 vol, 440 mL) 및 아세트산 (0.5 vol, 110 mL)에 용해시켰다. 히드라진 하이드레이트 (1.5 eq, 61 mL)를 첨가하고, 용액을 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시킨 후 얼음 배쓰에 두고 그 후 여과시키고 저온 에탄올로 세정하였다. 미세 백색 결정을 100℃에서 진공 오븐 내에 N2 일소 하에 건조시켜, 154.7 g (86%)의 6-tert-부틸-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온을 수득하였다.
실시예 11. 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-클로로-벤즈알데히드
Figure 112011068819648-pct00082
3 L 둥근 바닥 플라스크에 6-tert-부틸-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온 (132.3 g, 0.6 mol), 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 (104.8 g, 0.66 mol) 및 세슘 카르보네이트 (117.4 g, 0.36 mol)를 첨가하였다. 그 플라스크를 비우고 질소로 3회 다시 채웠다. 그 후, 에톡시트리메틸실란 (142 g, 1.2 mol) 및 DMF (1.6 L)를 반응 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 4 시간 교반한 후, 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 반응을 800 mL 의 H2O 의 적가에 의해 켄칭시켰다. 목적하는 생성물이 DMF 및 물의 혼합물로부터 침전되기 시작했다. 5℃로 냉각시킨 후 고체를 여과시켜 수합하고, DMF/물 (2/1, 750 mL, 6℃로 예비냉각됨) 및 H2O (400 mL)로 세정하였다. 필터 케이크를 65℃의 진공 오븐 하에 밤새 건조시켜 147 g 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (68.2% 단리된 수율). MS (ESI) 358, 360 (M + H)+.
실시예 12. 6-tert-부틸-2-(3-클로로-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온
Figure 112011068819648-pct00083
2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-클로로-벤즈알데히드 (125 g, 0.35 mol)를 실온에서 교반 하에 DCM (1 L)에 용해시키고, 그 후 0.5 L 의 IPA 를 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 4℃로 냉각시키고, NaBH₄(5.9 g, 0.16 mol)를 분할해서 첨가하였다. 30 분 교반한 후, 반응을 H2O (200 mL)를 첨가하여 켄칭시켰다. 그 유기층을 상분리시켜 수합하고, 약 80℃에서 동시에 추가 IPA (1.6 L)를 첨가하면서 DCM 을 용액으로부터 증류제거시켰다. 목적하는 생성물이 대략 30℃에서 시딩에 의해 IPA 로부터 결정화되기 시작했고, 그 후 물 (750 mL)을 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 5℃로 냉각시키고 여과시켜 결정 물질을 수합하였다. 그 필터 케이크를 IPA/물 (2/1, 450 mL, 5℃로 예비가열됨)로 세정하고, 65℃의 진공 오븐 하에 밤새 건조시켜 82.3 g 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (65.5% 단리된 수율). MS (ESI) 360, 362 (M + H)+.
실시예 13.
Figure 112011068819648-pct00084
출발 브로마이드 (200 g), 피나콜라토 디붕소 (161 g), Pd(OAc)₂ (2.38 g), X-Phos (7.57 g), KOAc (242 g), 및 디옥산 (1200 mL)의 혼합물을 교반하고 3회 탈기하였다. 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열한 후 65℃로 냉각시켰다. 그 슬러리를 하나의 셀라이트 패드 (100 g)를 통해 여과시켰다. 그 케이크를 800 mL 의 디옥산으로 세정하였다. 여과액을 진공 하에 800 mL 까지 증류시켰다. 잔류물을 65℃로 가열하였다. 헵탄 (1200 mL)을 1 시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 얼음 배쓰 내에서 4 시간 동안 추가 냉각시켰다. 생성물을 여과시켜 단리하고 5 ℃로 예비냉각된 헵탄 (500 mL)과 디옥산 (250 mL)의 혼합 용액으로 세정하였다. 그 케이크를 70 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 생성물인, 1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온을, 갈색 고체로서 수득하였다 (178 g, 79 % 수율).
실시예 14. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온
Figure 112011068819648-pct00085
2 L 반응기에 6-tert-부틸-2-(3-클로로-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온 (64 g, 0.18 mol), 1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (90.5 g, 0.21 mol), PCy₃(3.0 g, 10.7 mmol), Pd(dba)₂ (3.1 g, 5.4 mmol) 및 K2CO3 (49 g, 0.36 mol)를 순서대로 첨가하였다. 반응기를 비우고 질소로 다시 채웠다. 이러한 일련의 과정을 3회 반복하였다. 그 후, 20% 수성 1,4-디옥산을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완만한 환류 하에 88℃로 가열하고 1.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 2시간의 반응 시간 후, 배쓰 온도를 80℃로 낮추고, 온도를 70℃ 초과로 유지하면서 1.3 L 의 IPA 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 물질이 나타나기 시작되고, 슬러리를 교반 하에 실온으로 냉각시켰다. 고체 물질을 여과시켜 수합하고, IPA, 물 및 그 후 IPA 로 다시 세정하였다. 미정제 고체를 DCM (780 mL) 및 MeOH (100 ml)과 함께 다시 용해시켰다. 그 용액에 트리티오시아누르산 트리나트륨 염의 15% 수용액 (490 ml)을 첨가하고, 그 후 생성된 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 활성탄 (9.7 g) 및 규조토 (9.7 g)를 용액에 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 추가 2 시간 실온에서 교반하고, 그 후 얕은 패드의 규조토를 통해 여과시켰다. DCM 층을 상 분리시켜 수합하고, 수성 층을 추가 DCM (490 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 HCl 1.0 M 용액 (780 mL)으로 희석하고, 그 후 DCM 을 회전식 증발기로 진공 하에 제거하였다. 증발 도중, IPA 를 혼합물에 첨가하여 DCM 을 완전히 제거하였다. 산성 수용액을 NH4OH 30% 용액으로 적정하여 그 물질을 주변 온도에서 액적으로 수득하였다. 목적하는 생성물이 IPA/물로부터 결정화되기 시작했고, 결정 물질을 여과시켜 수합하고, 물 및 IPA 로 세정하였다. 필터 케이크를 60℃의 진공 오븐 하에 건조시켜 92.4 g 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (83.5% 단리된 수율).
Figure 112011068819648-pct00086
실시예 15.
Figure 112011068819648-pct00087
출발 브로마이드 (39.8 g), 피나콜라토 디붕소 (30.7 g), Pd(OAc)₂ (0.46 g), X-Phos (1.46 g), KOAc (46.0 g), 및 디옥산 (240 mL)의 혼합물을 교반하고 3회 탈기하였다. 그 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열한 후 65℃로 냉각시켰다. 그 슬러리를 하나의 셀라이트 패드 (27 g)를 통해 여과시켰다. 그 케이크를 240 mL 의 디옥산으로 세정하였다. 여과액을 진공 하에 160 mL 까지 증류시켰다. 잔류물을 65℃로 가열하였다. 헵탄 (240 mL)을 1 시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 얼음 배쓰 내에서 4 시간 동안 추가로 냉각시켰다. 생성물을 여과시켜 단리하고 5℃로 예비냉각된 헵탄 (100 mL)과 디옥산 (50 mL)의 혼합 용액으로 세정하였다. 그 케이크를 70℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다 (37.5 g, 84 % 수율).
실시예 16. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)프탈라진-1(2H)-온
Figure 112011068819648-pct00088
2 mL 바이얼에 1-메틸-3-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 (171 mg, 0.39 mmol), 6-tert-부틸-2-(3-클로로-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온 (100 mg, 0.28 mmol), 칼륨 카르보네이트 (76.6 mg, 0.55 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (4.7 mg, 16.6 μmol) 및 Pd(dba)₂ (4.78 mg, 8.31 μmol)를 첨가하였다. 그 바이얼을 비우고 질소로 다시 채웠다. 이러한 일련의 과정을 3회 반복하였다. 그 후, 20% 수성 1,4-디옥산 (1.5 ml)을 반응 혼합물에 주사기로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완만한 환류 하에 96℃로 가열하고 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, DCM (1 mL) 및 트리티오시아누르산 트리나트륨 염 15% 수용액 (1 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 후 생성된 용액을 40℃에서 4 시간 동안 교반하고 20 mg 의 활성탄의 첨가 후 추가 4 시간 동안 교반하고, 그 후 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 DCM 으로 세정하였다. DCM 층을 상 분리시켜 수합하고, 수성 층을 추가 DCM 으로 추출하였다. 조합된 유기물을 IPA 로 희석하고, DCM 을 완전히 증류 제거하였다. 목적하는 생성물을 IPA 로부터 결정화시키고, 여과시켜 수합하고 IPA 로 세정하였다. 필터 케이크를 50℃의 진공 오븐 하에 건조시켜 120 mg 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (68% 단리된 수율). MS (ESI) 640 (M + H)+.
실시예 17.
Figure 112011068819648-pct00089
단계 1
5-브로모-1-메틸-3-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 (22 g, 55.9 mmol, Eq: 1.00)의 THF (300 ml) 중의 용액에 1.1 당량에 상당하는 60% 나트륨 하이드라이드를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 10 분 동안 실온에서 교반하고, 그 후 70 ℃의 내부 온도로 가열하고 12 시간 동안 교반하였다. 다음 날 TLC (95/5 MC/MeOH)를 따라 반응을 완료하였다. 조심스럽게 물, 이어서 EtOAc (각 300 mL)를 첨가하고 분할하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고 어두운색 오일로 농축시켰다. 플래시 정제시켜 (메틸렌 클로라이드 : 에틸 아세테이트), 24.5 g 의 생성물을 황갈색 (tan)의 고체로서 수득하였다. MS ES M+1 = 493, 495.
단계 2
Schwarz 시약인 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄 히드로클로라이드 (4.42 g, 17.1 mmol, Eq: 1.3)의 THF (100 ml) 중의 실온의 슬러리에 tert-부틸 5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (6.5 g, 13.2 mmol, Eq: 1.00)의 THF (200 ml) 중의 용액을 모두 함께 첨가하였다. 슬러리는 점차적으로 황색 용액이 되었다. 10 분에 TLC (95:5 MC:MeOH)로 검사하였고, 이는 출발 물질 및 새로운 생성물이 존재함을 나타냈다. 40 분 후에도 여전히 완료되지 않았다. 반응 혼합물을 ~100g 의 SiOH (Merck 60)에 붓고, 10 분 교반한 후 여과시키고 농축하였다. 플래시 (MC:EtOAc 90:10 → 20:80)시켜 목적하는 생성물을 무색 고체로서 용리시켰다 (2.45g). MS ES M+1 = 408, 410.
단계 3
(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.45 mmol)의 DCM (49 ml) 중의 용액에 1-메틸피페라진 (491 mg, 4.9 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.3 g, 6.12 mmol) 및 아세트산 (294 mg, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃ (섭씨 온도)로 가열하고 밤새 교반하였다. 그 반응물을 DCM 으로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트로 세정하고 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0% → 20% 메탄올의 구배를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.08 g (89.5%) 의 (5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 4
(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.08 g, 2.19 mmol), 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (1.19 g, 2.41 mmol), X-Phos (105 mg, 0.2 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (63 mg, 0.1 mmol), 및 트리칼륨 포스페이트 (931 mg, 4.39 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 (microwave) 바이얼에 첨가하였다. 그 바이얼의 마개를 닫고 퍼지 (purge)하였다. 물 (3.5 ml) 및 n-부탄올 (14.0 ml)을 주사기로 첨가하고, 그 바이얼을 질소로 퍼지하였다. 반응물을 115℃ (섭씨 온도)에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 미정제 반응물의 LCMS 스펙트럼은 예상된 완전히 보호된 생성물 및 하나 또는 두 보호기의 손실의 증거를 나타냈다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0% → 15% 메탄올의 구배를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. BOC 및 아세테이트 보호기 둘다를 가지거나 갖지 않는 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하였다. 아세트산 2-(5-{tert-부톡시카르보닐-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤질 에스테르의 대략적 수율은 87% 이었다.
단계 5
아세트산 2-(5-{tert-부톡시카르보닐-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤질 에스테르 (1.5 g, 1.92 mmol)를 19 mL 의 디옥산에 용해시켰다. 리튬 히드록시드 모노하이드레이트 (404 mg, 9.62 mmol)를 19 mL 의 물에 용해시키고, 적가하였다. 반응물을 50℃ (섭씨 온도)에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트로 세정하고 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (20 ml)에 용해시키고, 140℃ (도)의 마이크로웨이브 반응기 내에서 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 0% → 15% 메탄올의 구배를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 DCM 으로 희석하고 다시 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 수조 내에서 가열하여 용액을 형성하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 실온에서 정치시켰다. 형성된 고체를 여과시키고 건조시켜 185 mg 의 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온을 수득하였다. 두번째 수득한 결정으로 88 mg 의 생성물을 수득하였다 (조합된 수득량은 273 mg (22.3%)임).
Figure 112011068819648-pct00090
실시예 18.
Figure 112011068819648-pct00091

단계 1
5-브로모-2-니트로-피리딘 (7.0g, 35 mmol), (1-메톡시-2-메틸-프로페닐옥시)-트리메틸-실란 (12.0 g, 69 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (1.0 g, 1.75 mmol), 및 아연 플루오라이드 (1.8 g, 17.5 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 질소로 퍼지하였다. 트리-tert-부틸포스핀 (3.5mL 의 톨루엔 중 1.0 M 용액) 및 140 mL 의 DMF 를 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ (섭씨 온도)에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중 0% → 15% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.88 g (24%) 의 2-메틸-2-(6-니트로피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2
2-메틸-2-(6-니트로피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.88 g, 8.4 mmol)를 THF 에 용해시키고, 200 mg 의 10% 탄소 상 팔라듐을 첨가하였다. 반응물을 5 시간 동안 50 psi 의 압력의 수소에 노출시켰다. NMR 은 환원이 완료되지 않았음을 나타냈다. 탄소 상 팔라듐을 더 첨가하고, 반응물을 수시간 동안 50 psi 의 수소에 다시 노출시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켜 1.5 g (92%) 의 2-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 정제 과정 없이 사용하였다.
단계 3
2-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (1.5 g, 7.7 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (2.05 g, 7.7 mmol), 세슘 카르보네이트 (7.53 g, 23.1 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (353 mg, 0.385 mmol), 및 잔포스 (Xantphos)(446 mg, 0.77 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 질소로 퍼지하였다. 탈기된 디옥산 (50 ml)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ (섭씨 온도)로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 헥산 중 0% → 50% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.8 g (62%) 의 2-[6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 4
2-[6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (1.8 g, 4.75 mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (3.0 g, 11.9 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (137 mg, 0.24 mmol), X-Phos (227 mg, 0.475 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (1.4 g, 14.25 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 플라스크를 아르곤으로 퍼지하였다. 탈기된 디옥산 (25 ml)을 첨가하고, 반응물을 100℃ (섭씨 온도)로 아르곤 하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 디옥산 및 소량의 DCM 으로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르에 의해 분말화하고, 여과시키고 건조시켜 1.14 g (56%) 의 2-메틸-2-{6-[1-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노]-피리딘-3-일}-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였고, 이를 추가 정제 과정 없이 사용하였다.
단계 5
2-메틸-2-{6-[1-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노]-피리딘-3-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (417 mg, 0.98 mmol), 2-브로모-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤즈알데히드 (327 mg, 0.81 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (34 mg, 0.041 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이얼에 첨가하였다. 그 바이얼의 마개를 닫고, 질소로 퍼지하였다. 1 mL 의 물에 용해된 세슘 카르보네이트 (792 mg, 2.43 mmol) 및 디옥산 (8 ml)을 주사기에 의해 첨가하였다. 그 바이얼을 질소로 2회 퍼지하였다. 반응물을 100℃ (섭씨 온도)에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 50/50 혼합물 중의 0% → 7% 메탄올의 구배를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 450 mg (89%) 의 2-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-포르밀-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 6
2-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-포르밀-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (450 mg, 0.72 mmol)를 20 mL 의 DCM 및 메탄올의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (68 mg, 1.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트로 세정하고 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 50/50 혼합물 중 0% → 7% 메탄올의 구배를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 390 mg (87%) 의 2-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 7
2-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (390 mg, 0.62 mmol)를 디옥산 (5 ml)에 용해시켰다. 리튬 히드록시드 모노하이드라이드 (78 mg, 1.86 mmol)를 5 mL 의 물에 용해시키고, 적가하였다. 반응물을 50 ℃ (섭씨 온도)에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 1 M HCL 에 의해 산성화시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 용액을 형성시키고, 이를 실온으로 냉각시키고, 실온에서 수시간 동안 정치시켰다. 비결정질 고체를 여과시키고, 건조하여 325 mg (86%) 의 2-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산을 수득하였다. 상기 물질의 일부를 아세토니트릴로부터 재결정하여 결정질 고체를 수득하였다.
Figure 112011068819648-pct00092
실시예 19.
Figure 112011068819648-pct00093
2-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 (50 mg, 0.08 mmol), 모르폴린 (11 mg, 0.12 mmol), EDC (23 mg, 0.12 mmol), 및 DMAP (15 mg, 0.12 mmol)를 1 mL 의 DCM 에 용해시키고 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기층을 묽은 암모늄 클로라이드, 그 후 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0% → 10% 메탄올의 구배를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 40 mg (74%) 의 6-tert-부틸-2-(3-{5-[5-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온을 수득하였다. MS:M+H+=681
Figure 112011068819648-pct00094
실시예 20.
2-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-N,N-디메틸-이소부티르아미드. I-21 에 따라 제조됨.
Figure 112011068819648-pct00095
실시예 21.
2-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-N-(2-에톡시-에틸)-이소부티르아미드. I-21 에 따라 제조됨.
Figure 112011068819648-pct00096
실시예 22.
Figure 112011068819648-pct00097
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온. 250 mL 둥근 바닥 플라스크 내에, DMF (10mL) 중의 6-브로모-피리딘-3-올 (4.69 g, 26.95 mmol) 및 3-요오도-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.63g, 26.95 mmol) 및 Cs2CO3 (12.26 g, 37.73 mmol)를 아르곤 하 교반 하에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 그 후 반응물을 물 (200 mL)에 부었다. 미정제 생성물을 EtOAc (3X 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 헥산 중 10% EtOAc 를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 2.62 g (수율 30%)의 3-(6-브로모-피리딘-3-일옥시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 23.
Figure 112011068819648-pct00098
3-(6-브로모-피리딘-3-일옥시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.08g, 3.28mmol)의 DCM (30mL) 중의 용액에, TFA (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. LCMS 및 TLC 는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 그리하여 모든 용매 및 과량의 TFA 를 증발시켰다. 잔여 갈색 고체 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-브로모-피리딘 트리플루오로-아세트산 염 (1.06g, 95% 수율)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
실시예 24.
Figure 112011068819648-pct00099
5-(아제티딘-3-일옥시)-2-브로모-피리딘 트리플루오로-아세트산 염 (0.5 g, 1.46 mmol)의 디클로로메탄 (20mL) 중의 용액에, 포름알데히드 수용액 (37%, 0.58 mL, 7.29 mmol)을 첨가하였다. 그 후 Na(OAc)3BH (0.774g, 3.65mmoL)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 45 분 동안 교반하였다. 반응을 물 (30mL)로 켄칭시키고, 그 후 디클로로메탄 (3x 20mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수 및 물로 완전히 세정하였다. 용매를 증발시켜, 2-브로모-5-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘 (0.37g, 수율 98%)을 수득하였고, 이는 다음 단계에 사용되기에 충분히 순수하였다.
실시예 25.
Figure 112011068819648-pct00100
2-브로모-5-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘 (0.327g, 1.32mmol) 및 3-아미노-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (0.321g, 1.58mmol)의 디옥산 (5.5mL) 중의 용액에 Cs2CO3 (0.645g, 1.98mmol), 잔포스 (0.153g, 0.264mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 전체에 걸쳐 아르곤으로 15 분 동안 버블링(bubble)하였다. 최종적으로 Pd (OAc)₂ (0.03g, 0.132mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 아르곤 하에 3 시간 동안 가열하였다. TLC 는 2-브로모-5-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘이 없음을 나타낸다. 반응 혼합물을 물 (30mL)로 처리하고, 디클로로메탄 (3X 20mL)으로 추출하였다. 유기상을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 분리기에 로딩 (load)하였다. DCM 중 3-5% MeOH 를 사용하여 5-브로모-1-메틸-3-[5-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온을 녹색 고체 (200mg, 40% 수율)로서 사용하였다.
실시예 26.
Figure 112011068819648-pct00101
마이크로웨이브 반응 바이얼 내에, 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-클로로-벤질 에스테르 (329mg, 0.818mmol), 비스-피나코-디붕소 (416mg, 1.637mmol), KOAc (241mg, 2.454mmol) 및 Xphos (39mg, 0.0818mmol) 및 디옥산 (4mL)을 첨가하였다. 아르곤을 15 분 동안 전체에 걸쳐 버블링시킨 후, Pd(dba)₂(24mg, 0.0409mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀폐시키고, 이를 18 시간 동안 60℃로 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc (5mL)로 희석하고, NaHCO₃(농축됨) (1X10mL) 및 물 (10mL)로 세정하였다. 그 후 그 유기상을 농축시키고, 헥산 중 25% EtOAc 에 의한 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (330mg, 81%).
실시예 27.
Figure 112011068819648-pct00102
마이크로웨이브 반응 바이얼 내에, 5-브로모-1-메틸-3-[5-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 (74mg, 0.2024mmol) 및 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (100mg, 0.2024mmol)를 n-부탄올 (2.5ml) 및 물 (0.5ml) 중의 K3PO4 (86mg, 0.4048mg), xphos (9.6mg, 0.02024mmol)와 함께 첨가한다. 15 분 동안 전체에 걸쳐 아르곤 버블링시킨 후 Pd(dba)₂(6mg, 0.01012mmol)를 첨가한다. 튜브를 밀폐시키고, 반응물을 100℃로 가열한다. 반응을 그 온도에서 2 시간 동안 유지한다. LCMS 는 커플링 반응이 완료되었고, 최종 생성물 및 그의 아세테이트의 혼합물이 형성됨을 나타낸다. 적색 반응 혼합물을 MeOH (5mL)로 희석한다. LiOH 모노하이드레이트 (84mg, 10eq)의 1mL 물 중의 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨다. LCMS 는 아세테이트의 가수분해가 완료됨을 나타낸다. 그 후 MeOH 를 회전식 증발기로 제거하였다. 그 후 잔류물을 물 (10mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3X 10mL). 조합된 유기상을 농축시키고, 1/1 EtOAc / 헥산 중 5-10% MeOH 를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제시켜, 생성물 80mg 을 수득하였다. EtOiPr 로부터 재결정화시켜, 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온을 밝은 갈색 결정 60mg 으로서 수득하였다. Mp: >300℃.
Figure 112011068819648-pct00103
실시예 28.
반응식 I
Figure 112011068819648-pct00104
이러한 실시예는 6-tert-부틸-2-{3-[5-(4,5-디히드로-옥사졸-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온의 합성을 설명한다.
단계 1. 1-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-3-(2-히드록시-에틸)-티오우레아의 제조.
Figure 112011068819648-pct00105
5-브로모-3-아미노-1-메틸-2-피리돈 (500 mg, 2.46 mmol)의 클로로포름 (12 mL) 중의 용액에 포화 나트륨 바이카르보네이트 (12 mL)의 수용액을 첨가하였다. 강력하게 교반된 혼합물에 티오포스겐 (0.2 mL, 2.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 분별 깔때기로 이동시켰다. 클로로포름 상을 수합하고, 수상을 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 다시 추출하였다. 그 유기상을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 조합하였다. 신속하게 교반되는 용액에 에탄올아민 (0.16 mL, 2.7 mmol)을 서서히 적가하였다. 물질을 1.5 시간 동안 교반하고, 침전된 생성물을 여과시켜 수합하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜, 목적하는 생성물을 밝은 백색-황색 고체로서 수득하였다 (515 mg). (M-H)- = 304 / 306 m/e.
단계 2. 5-브로모-3-(4,5-디히드로-옥사졸-2-일아미노)-1-메틸-1H-피리딘-2-온의 제조.
Figure 112011068819648-pct00106
1-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-3-(2-히드록시-에틸)-티오우레아 (306 mg, 1 mmol)의 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 용액에 수성 2N 나트륨 히드록시드 (1.25 mL, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 강력한 교반 하에 파라-톨루엔 술포닐 클로라이드 (210 mg, 1.1 mmol)의 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 용액을 2 분에 걸쳐서 적가하였다. 물질을 1 시간 동안 교반한 후 용매 및 휘발성 물질을 회전식 증발기로 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (15 mL)에 녹이고, 분별 깔때기 내에서 진탕하였다. 그 유기상을 수합하고, 수상을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 다시 추출하였다. 그 유기상을 조합하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증류 제거하였다. 미정제물을 메틸렌 클로라이드 중 7% 메탄올을 사용하여 용리되는 제조용 TLC 로 정제하여, 목적하는 생성물을 밝은 녹색-회색 고체로서 수득하였다 (243 mg). (M+H)+ = 272 / 274 m/e.
단계 3. 6-tert-부틸-2-{3-[5-(4,5-디히드로-옥사졸-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온의 제조.
Figure 112011068819648-pct00107
5-브로모-3-(4,5-디히드로-옥사졸-2-일아미노)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (111 mg, 0.41 mmol), 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (201 mg, 0.41 mmol), X-Phos (15 mg, 0.033 mmol) 및 3염기의 칼륨 포스페이트 (174 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 n-부탄올 / 물 (4:1, 8.1 mL)에 녹이고, 진공 탈기시켰다. 팔라듐(0) 비스(디벤질리덴아세톤) (10 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 진공 탈기시킨 후, 100℃로 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 3 시간 후 그 물질을 주변 온도로 냉각시켰다. 그 물질을 디클로로메탄 (40 mL) 및 물 (40 mL)에 녹이고, 분별 깔때기 내에서 진탕하였다. 디클로로메탄 상을 수합하고 염수 용액 (40 mL)으로 세정하였다. 수상을 메틸렌 클로라이드 (2 X 30 mL)로 다시 추출하고, 유기상을 조합하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고 증류 제거하였다. 잔여 n-부탄올을 펌프/회전식 증발기에서 제거하였다. 크로마토그래피 (제조용 TLC [3개의 플레이트], 11 % 메탄올/디클로로메탄 - 메탄올은 5% 트리에틸아민을 함유함)시켜 반정도 순수한 생성물을 수득하였다. 물질을 다시 크로마토그래피 (제조용 TLC [2개의 플레이트], 5% 트리에틸아민을 함유하는 12% 메탄올/디클로로메탄 - 메탄올 사용)시켜 표제 화합물을 오프 화이트 결정질 고체로서 수득하였다 (25 mg).
Figure 112011068819648-pct00108
실시예 29.
Figure 112011068819648-pct00109
단계 1
(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.22 mmol), 에탄아민 (6.12 mL 의 THF 중의 2.0 M 용액), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (649 mg, 3.06 mmol), 및 아세트산 (147 mg, 2.45 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이얼에 첨가하였다. 그 바이얼의 마개를 닫고 40℃ (섭씨 온도)의 샌드 배쓰 (sand bath)에서 밤새 가열하였다. TLC 및 LCMS 분석은 반응이 미완료되었음을 나타내었다. 또 다른 6 mL 의 에탄아민을 그 바이얼에 첨가하고, 반응물을 40℃ (섭씨 온도)에서 밤새 다시 가열하였다. 반응물을 DCM 으로 희석하고 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트로 세정하고 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 10% 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 340 mg (63.5%) 의 (5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-(5-에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2
아세트산 2-{5-[tert-부톡시카르보닐-(5-에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤질 에스테르를, (5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-(5-에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 (5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 사용한다는 것 이외에는 화합물 I-15 에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 그 생성물을 DCM 중의 0% → 20% 메탄올의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 220 mg (대략 78%) 의, BOC 및 아세테이트 보호기를 가지거나 갖지 않는 목적하는 화합물을 수득하였다.
단계 3
6-tert-부틸-2-{3-[5-(5-에틸아미노메틸-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온을, 출발 물질이 아세트산 2-(5-{tert-부톡시카르보닐-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤질 에스테르 대신 아세트산 2-{5-[tert-부톡시카르보닐-(5-에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤질 에스테르인 것 이외에 화합물 I-15 에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 동일한 정제 및 결정화 절차를 또한 사용하여 27 mg (15.3%) 의 최종 화합물을 수득하였다.
Figure 112011068819648-pct00110
실시예 30. 6-tert-부틸-2-{3-[5-(5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온
Figure 112011068819648-pct00111
단계 1 1-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-3-(3-히드록시-프로필)-티오우레아의 제조.
Figure 112011068819648-pct00112
상기 물질의 제조는, 3-아미노-1-프로판올이 에탄올아민을 대신하는 것 이외에 상기 실시예 28, 단계 1 에 나타낸 바와 유사하다.
단계 2 5-브로모-3-(5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-1H-피리딘-2-온의 제조
Figure 112011068819648-pct00113
상기 물질의 제조는 상기 실시예 28, 단계 2 에 나타낸 바와 유사하다.
단계 3
6-tert-부틸-2-{3-[5-(5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온의 제조.
실시예 31.
Figure 112011068819648-pct00114
5-브로모-3-(5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (180 mg, 0.63 mmol), 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (300 mg, 0.61 mmol), X-Phos (24 mg, 0.05 mmol) 및 3염기의 칼륨 포스페이트 (260 mg, 1.22 mmol)의 혼합물을 n-부탄올 / 물 (4:1, 8.1 mL)에 녹이고, 진공 탈기시켰다. 팔라듐(0) 비스(디벤질리덴아세톤) (15 mg, 0.026 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 진공 탈기시킨 후 아르곤 분위기 하에 100℃로 가열하였다. 50 분 후, 물질을 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 회전식 증발기 / 펌프에 배치하고, 용매를 증류시켜 휘발성분을 없앴다. 물질을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (40 mL)에 녹이고, 분별 깔때기 내에서 진탕하였다. 그 유기상을 수합하고 수상을 에틸 아세테이트 (2 X 30 mL)로 다시 추출하였다. 그 유기상을 수합하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 증류시켜 휘발성분을 없앴다. 크로마토그래피 (제조용 TLC: 38 cm x 20 cm 큰 용량 플레이트를 사용함 - 20 cm 기재에 로딩하고, 대략 30 cm 높이 [3개의 플레이트]에서 작업함, 12 % 메탄올/디클로로메탄 - [메탄올은 5% 트리에틸아민을 함유함]으로 용리시킴)시켜, 55 mg 의 반정도 순수한 생성물을 수득하였다. 그 물질을 고온의 헥산 중의 디클로로메탄으로부터 분말화시켜 표제 화합물을 오프 화이트 결정질 고체로서 수득하였다 (44 mg).
Figure 112011068819648-pct00115
실시예 32.
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온 (35303-138) (240 mg, 385 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 m-CPBA (83mg, ~77% 대략 1mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1.0 N NaOH 으로 세정하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 약간 어두운 녹색의 물질이 존재하는 혼합 고체를 수득하였다. 최소량의 메탄올에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 컬럼에 로딩시켰다. 플래시 크로마토그래피 (순 메틸렌 클로라이드 → 90:10:0.1 메틸렌 클로라이드:메탄올: 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 용매를 제거한 후 85 mg 의 맑은 생성물을 수득하였다. LCMS M+1 = 643).
실시예 33.
Figure 112011068819648-pct00116
상기 실시예는 "(+/-)-6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온"의 합성을 설명한다.
단계 1 (+/-)-1-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-3-(3-히드록시-1-메틸-프로필)-티오우레아의 제조.
Figure 112011068819648-pct00117
상기 물질의 제조는 (+/-)-3-아미노-부탄-1-올이 에탄올아민을 대신하는 것 이외에 상기 실시예 28, 단계 1 에 나타낸 바와 유사하다.
단계 2 (+/-)-5-브로모-1-메틸-3-(4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아미노)-1H-피리딘-2-온의 제조.
Figure 112011068819648-pct00118
이러한 물질의 제조는 상기 실시예 28, 단계 2 에 나타낸 바와 유사하다.
단계 3 (+/-)-6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온의 제조.
실시예 34.
Figure 112011068819648-pct00119
상기 물질의 제조는 상기 실시예 29, 단계 3 에 나타낸 바와 유사하다. (M+H)+=546 m/e
Figure 112011068819648-pct00120
실시예 35.
Figure 112011068819648-pct00121
불꽃 건조된 (flame-dried) 밀폐 튜브 반응 바이얼 내에 아르곤 분위기 하에 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-프로판-2-올 (750mg, 4.375mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-바이페닐 (307mg, 0.875mmol)을 첨가한 후 LiN(TMS)2 (THF 중 1M, 13.5mL, 13.5mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀폐시키고, 이를 90℃까지 18 시간 동안 가열하였다. 그 후 어두운 색 반응 혼합물을 EtOAc (10mL)로 희석하였다. HCl (2M) (10 방울)을 교반 하에 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 농축시키고, ISCO 분리 컬럼에 로딩하고, 5% MeOH / (1/1 EtOAC / 헥산)에 용리시켜 2-(6-아미노-피리딘-3-일)-프로판-2-올을 고체로서 수득하였다 (635mg, 수율 95%).
실시예 36.
Figure 112011068819648-pct00122
불꽃 건조된 밀폐 튜브 반응 바이얼에, 2-(6-아미노-피리딘-3-일)-프로판-2-올 (530mg, 3.484mmol)을 무수 디옥산 (13mL)에 용해시킨다. 그 후 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1.022g, 3.83mmol), Cs2CO3 (3.4g, 10.45mmol) 및 잔포스 (0.2g, 0.3482mmol)를 첨가한다. 15 분 동안 전체에 걸쳐 아르곤 버블링시킨 후, Pd(OAc)₂(39mg, 0.1742mmol)를 첨가한다. 그 튜브를 밀폐시키고, 120℃로 가열하였다. 반응을 그 온도에서 6 시간 동안 유지하였다. 그 후 반응물을 EtOAc (10mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc (3X10mL)로 세정하였다. 조합된 여과액을 농축시키고, 1/1 EtOAC / 헥산 중 5-10% MeOH 을 사용하여 ISCO 분리 컬럼에 의해 정제하여 5-브로모-3-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 녹색 고체로서 수득하였다 (710mg, 수율 60%).
실시예 37.
Figure 112011068819648-pct00123
마이크로웨이브 반응 바이얼 내에, 5-브로모-3-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (68.4mg, 0.2024mmol) 및 보로네이트 (100mg, 0.2024mmol)를 n-부탄올 (2.5ml) 및 물 (0.5ml) 중 K3PO4 (86mg, 0.4048mg), xphos (9.6mg, 0.02024mmol)과 함께 첨가한다. 15 분 동안 전체에 걸쳐 아르곤 버블링시킨 후, Pd(dba)₂ (6mg, 0.01012mmol)를 첨가한다. 튜브를 밀폐시키고 반응물을 100℃로 가열한다. 반응을 그 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. LCMS 는 커플링 반응이 완료되었고, 최종 생성물과 그의 아세테이트의 혼합물이 형성됨을 나타낸다. 적색 반응 혼합물을 MeOH (5mL)로 희석하였다. LiOH 모노하이드레이트 (84mg, 10eq)의 1mL 물 중의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. LCMS 는 아세테이트의 가수분해가 완료됨을 나타낸다. 그 후 MeOH 를 회전식 증발기에 의해 제거하였다. 그 후 잔류물을 물 (10mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3X 10mL). 조합된 유기상을 농축시키고, 1/1 EtOAc / 헥산 중의 5-10% MeOH 을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여, 생성물 60mg 을 수득하였다. EtOiPr 및 헥산으로부터 재결정화시켜, 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{5-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온을 밝은 갈색 결정 40mg 으로서 수득하였다.
Figure 112011068819648-pct00124
실시예 38. 2-(3-브로모-페닐)-3-(3-t-부틸-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르
Figure 112011068819648-pct00125
(3-브로모-페닐)-아세트산 벤질 에스테르 (1 g, 4.12 mmol)를 에틸 포르메이트 (8 mL, 99 mmol)에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드 (60%, 660 mg, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 이를 2 M 수성 HCl 로 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다.
이러한 물질 (0.65 g) 및 3-t-부틸-아닐린 (0.37 mL, 2.48 mmol)을 1mL 에탄올 중에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배 용리 5 → 20% 에틸 아세테이트/헥산) 2-(3-브로모-페닐)-3-(3-t-부틸-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다 (0.5 mg). MS (ESI) 402 (M+H)+.
실시예 39. 3-(3-브로모-페닐)-7-tert-부틸-1H-퀴놀린-4-온
Figure 112011068819648-pct00126
2-(3-브로모-페닐)-3-(3-tert-부틸-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 (151mg, 0.388mmol)에 10g 의 폴리인산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 90 분 동안 가열하였다. 80 mL 의 물을 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 물로 세정하고, 3 일 동안 공기 건조시켜 3-(3-브로모-페닐)-7-tert-부틸-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다 (123mg. 0.345mmol). MS (ESI) 356 (M+H)+.
실시예 40. 7-tert-부틸-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-1H-퀴놀린-4-온
Figure 112011068819648-pct00127
3-(3-브로모-페닐)-7-tert-부틸-1H-퀴놀린-4-온 (119mg, 0.334mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (102mg, 0.401mmol), 및 칼륨 아세테이트 (98mg, 1.0mmol)를 2mL 의 DMSO 를 함유한 밀폐 용기에 넣었다. 아르곤을 혼합물을 통해 1 분 동안 버블링시켰다. 디클로로메탄 (8.0mg, 0.0098mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 1 분 동안 버블링시키고, 마개를 단단히 밀폐하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 7-tert-부틸-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다 (77mg, 0.19mmol). MS (ESI) 404.1 (M+H)+.
실시예 41. 화합물 II-1 의 제조: 7-tert-부틸-3-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1H-퀴놀린-4-온
Figure 112011068819648-pct00128
5-브로모-1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 (19mg, 0.050mmol), 7-tert-부틸-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-1H-퀴놀린-4-온 (20mg, 0.05mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.0mg, 0.0052mmol), 및 탄산나트륨 (16mg, 0.15mmol)의 2mL 1,2-디메톡시에탄 및 1mL 물 중의 용액을 170℃에서 12.5 분 동안 마이크로웨이브하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 7-tert-부틸-3-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다 (5.7mg, 0.0085mmol). MS (ESI) 590.1 (M+H)+.
실시예 42. 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-3-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르
Figure 112011068819648-pct00129
(3-브로모-2-메틸-페닐)-아세트산 벤질 에스테르 (421mg, 1.32mmol)를 에틸 포르메이트 (2.5mL, 31mmol)에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드 (95%, 67mg, 2.6mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 이를 1M 수성 HCl 로 켄칭하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다.
상기 물질의 일부 및 N,N-디메틸-벤젠-1,3-디아민 (96mg, 0.70mmol)을 1mL 에탄올 중에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 중 건조시키고 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 5 → 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-3-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다 (164mg, 0.407mmol). MS (ESI) 405.0 (M+H)+.
실시예 43. 3-(3-브로모-2-메틸-페닐)-7-디메틸아미노-1H-퀴놀린-4-온
Figure 112011068819648-pct00130
2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-3-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 (100mg, 0.248mmol)에 4g 폴리인산을 첨가하였다. 이를 140℃에서 10 분 동안 교반하였다. 50 ml 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시키고 물로 세정하였다. 여과액을 10%메탄올/디클로로메탄 용액으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 생성된 잔류물을 그 침전물과 조합하고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 3-(3-브로모-2-메틸-페닐)-7-디메틸아미노-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다 (22mg, 0.062mmol). MS (ESI) 357.0 (M+H)+.
실시예 44. 1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온
Figure 112011068819648-pct00131
5-브로모-1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 (1.00g, 2.55mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (1.94g, 7.64mmol), 칼륨 아세테이트 (750mg, 7.64mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐(121mg, 0.254mmol), 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0) (73mg, 0.13mmol)을 15 ml 탈기된 1,4-디옥산에 용해시켰다. 용기의 상부 공간을 비우고, 아르곤으로 5회 다시 충전하였다. 이를 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 8% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온을 수득하였다 (0.798g, 1.81mmol). MS (ESI) 441.2 (M+H)+.
실시예 45. 화합물 II-2 의 제조: 7-디메틸아미노-3-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1H-퀴놀린-4-온
Figure 112011068819648-pct00132
메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (27mg, 0.062mmol), 3-(3-브로모-2-메틸-페닐)-7-디메틸아미노-1H-퀴놀린-4-온 (22mg, 0.062mmol), 칼륨 포스페이트 (26mg, 0.12mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (1.7mg, 0.0036mmol), 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0) (1.0mg, 0.0018mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부 공간을 비우고 아르곤으로 4회 다시 충전하였다. 이를 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 7-디메틸아미노-3-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다 (14mg, 0.024mmol). MS (ESI) 591.1 (M+H)+.
실시예 46. 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온.
Figure 112011068819648-pct00133
트리포스겐 (0.85 g, 2.9 mmol)의 DCM (10 mL) 중의 용액에 3-플루오로페네틸아민 (1 g, 7.2 mmol)의 DCM (5 mL) 중의 용액을 첨가한 다음, TEA (1.4 g, 14.4 mmol)를 주변 온도에서 적가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하고, 그 후 하나의 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 DCM 으로 세정하였다. 그 후 여과액을 0℃의 AlCl₃(3.8 g, 28.8 mmol)의 DCM (25 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (15 mL) 그 후 10% HCl (5 mL)로 켄칭시켰다. 그 유기층을 상 분리에 의해 수합하고 수성 층을 DCM 으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액 및 염수 용액으로 세정하고, MgSO₄에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (0.75 g, 63% 수율). MS (ESI) 166.1 (M+H)+.
실시예 47. 6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00134
6-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.56g, 9.45mmol)을 에탄올 중 25mL 33%디메틸아민을 함유한 밀폐 용기에 넣었다. 이를 150℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트를 사용하는 용리)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (787mg, 4.14mmol). MS (ESI) 191.1 (M+H)+.
실시예 48. 2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00135
6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (762mg, 4.01mmol), 제1구리 요오다이드 (153mg, 0.802mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (554mg, 4.01mmol)를 밀폐형 용기에 넣었다. 6 mL DMSO 및 1,3-디브로모벤젠 (1.89g, 8.01mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 2 분 동안 버블링시키고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 제1구리 요오다이드 (153mg, 0.802mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 추가 24 시간 동안 가열하였다. 이를 디클로로메탄에 의해 희석하고 하나의 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 그 여과액을 디클로로메탄 및 5% 수성 암모늄 히드록시드 사이로 분할하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (939mg, 2.72mmol). MS (ESI) 345.0 (M+H)+.
실시예 49. 6-디메틸아미노-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00136
2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (163mg, 0.472mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (144mg, 0.567mmol), 및 칼륨 아세테이트 (138mg, 1.42mmol)를 2mL DMSO 를 함유한 밀폐 용기에 넣었다. 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 1 분 동안 버블링시켰다. [1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄 (12mg, 0.015mmol)과 함께 첨가하였다. 아르곤을 계속해서 혼합물 전체에 걸쳐 1 분 더 버블링시키고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (137mg, 0.349mmol). MS (ESI) 393.2 (M+H)+ .
실시예 50. 화합물 I-1* 의 제조: 6-디메틸아미노-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00137
2mL 1,2-디메톡시에탄 및 1mL 물 중의 5-브로모-1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 (67mg, 0.17mmol), 6-디메틸아미노-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (67mg, 0.17mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20mg, 0.017mmol), 및 탄산나트륨 (54mg, 0.51mmol)를 170℃로 12.5 분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (40mg, 0.069mmol). MS (ESI) 579.2 (M+H)+.
실시예 51. 6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00138
6-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (149mg, 0.903mmol)을 3mL 1,4-디옥산에 용해시켰다. 아르곤을 상기 용액 전체에 걸쳐 1 분 동안 버블링하고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (205mg, 0.903mmol)을 첨가하였다. 이를 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1M 수성 나트륨 히드록시드 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (54mg, 0.33mmol). MS (ESI) 164.1 (M+H)+.
실시예 52. 6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00139
6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (54mg, 0.33mmol)을 에탄올 중 5mL 33% 디메틸아민을 함유한 밀폐 튜브에 넣었다. 이를 150℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 이를 진공 중 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 50 → 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (39mg, 0.21mmol). MS (ESI) 189.1 (M+H)+.
실시예 53. 2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00140
6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (39mg, 0.21mmol), 제1구리 요오다이드 (8.0mg, 0.041mmol), 및 칼륨 카르보네이트 (29mg, 0.21mmol)를 밀폐 용기에 넣었다. 3mL DMSO 및 1,3-디브로모벤젠 (98mg, 0.42mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 2 분 동안 버블링하고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (45mg, 0.13mmol). MS (ESI) 345.0 (M+H)+.
실시예 54. 화합물 III-1 의 제조: 6-디메틸아미노-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00141
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (58mg, 0.13mmol), 2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (45mg, 0.13mmol), 칼륨 포스페이트 (56mg, 0.26mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (3.7mg, 0.0078mmol), 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0) (2.2mg, 0.0038mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부 공간을 비우고 아르곤으로 4회 다시 충전하였다. 이를 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (45mg, 0.078mmol). MS (ESI) 577.1 (M+H)+.
실시예 55. 1,3-디브로모-2-브로모메틸-벤젠
Figure 112011068819648-pct00142
2,6-디브로모톨루엔 (2.50g, 10.0mmol)을 20 mL 사염화탄소에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (1.87g, 10.5mmol) 및 그 다음으로 벤조일 퍼옥시드 (73mg, 0.30mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 분 동안 환류 하에 가열하였다. 50 mL 석유 에테르를 첨가하였다. 이를 여과시키고 진공 중 농축시켜 1,3-디브로모-2-브로모메틸-벤젠을 수득하였다 (3.52g, 10.7mmol).
Figure 112011068819648-pct00143
실시예 56. 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00144
1,3-디브로모-2-브로모메틸-벤젠 (3.35g, 10.2mmol)에 칼륨 아세테이트 (4.00g, 40.8mmol) 및 25mL N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 이를 70℃에서 20 분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 0 → 5% 에틸 아세테이트 헥산)에 의해 정제하여 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르를 수득하였다 (1.92g, 6.23mmol).
Figure 112011068819648-pct00145
실시예 57. 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00146
6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (50mg, 0.27mmol), 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르 (164mg, 532mmol), 제1구리 요오다이드 (10mg, 0.053mmol), 및 칼륨 카르보네이트 (37mg, 0.27mmol)를 밀폐 용기에 넣었다. 3mL DMSO 를 첨가하였다. 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 2 분 동안 버블링시키고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 30 → 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르를 수득하였다 (48mg, 0.12mmol). MS (ESI) 417.0 (M+H)+.
실시예 58. 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00147
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (43mg, 0.097mmol), 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (40mg, 0.097mmol), 칼륨 포스페이트 (41mg, 0.19mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (2.7mg, 0.0057mmol), 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0) (1.6mg, 0.0028mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부 공간을 비우고 아르곤으로 4회 다시 충전하였다. 이를 100℃에서 110 분 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤질 에스테르를 수득하였다 (33mg, 0.051mmol). MS (ESI) 649.2 (M+H)+.
실시예 59. 화합물 III-3 의 제조: 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00148
2ml 테트라히드로푸란, 1ml 메탄올, 및 1 ml 물 중의 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤질 에스테르 (29mg, 0.045mmol)에 1M 리튬 히드록시드 수용액 (0.13mL, 0.13mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (20mg, 0.033mmol). MS (ESI) 607.2 (M+H)+.
실시예 60. 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00149
6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (50mg, 0.27mmol), 제1구리 요오다이드 (10mg, 0.053mmol), 및 칼륨 카르보네이트 (37mg, 0.27mmol)를 밀폐 용기에 넣었다. 3mL DMSO 및 2,6-디브로모톨루엔 (133mg, 0.532mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 2 분 동안 버블링시키고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (43mg, 0.12mmol). MS (ESI) 357 (M+H)+.
실시예 61. 화합물 III-2 의 제조: 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00150
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (69mg, 0.16mmol), 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (36mg, 0.10mmol), 칼륨 포스페이트 (43mg, 0.20mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (2.9mg, 0.0061mmol), 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0) (1.7mg, 0.0030mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부 공간을 비우고 아르곤으로 4회 다시 충전하였다. 이를 100℃에서 110 분 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (46mg, 0.078mmol). MS (ESI) 591.1 (M+H)+.
실시예 62. 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00151
6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (150mg, 0.789mmol), 제1구리 요오다이드 (30mg, 0.16mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (109mg, 0.789mmol)를 밀폐 용기에 넣었다. 3 mL DMSO 및 2,6-디브로모톨루엔 (395mg, 1.58mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 2 분 동안 버블링시키고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 제1구리 요오다이드 (30mg, 0.16mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 추가 24 시간 동안 가열하였다. 이를 디클로로메탄에 의해 희석하고 하나의 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 그 여과액을 디클로로메탄 및 5% 수성 암모늄 히드록시드 사이로 분할하였다. 디클로로메탄 층을 염수로 세정하였다. 조합된 수성 층을 디클로로메탄으로 세정하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (181mg, 0.504mmol). MS (ESI) 361.1 (M+H)+.
실시예 63. 화합물 I-3* 의 제조: 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00152
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (77mg, 0.18mmol), 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (63mg, 0.18mmol), 칼륨 포스페이트 (74mg, 0.35mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (5.0mg, 0.010mmol), 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0) (3.0mg, 0.0052mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부 공간을 비우고 아르곤으로 4회 다시 충전하였다. 이를 100℃에서 110 분 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (33mg, 0.056mmol). MS (ESI) 593.3 (M+H)+.
실시예 64. 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00153
6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (150mg, 0.789mmol), 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르 (487mg, 1.58mmol), 제1구리 요오다이드 (30mg, 0.16mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (109mg, 0.789mmol)를 밀폐 용기에 첨가하였다. 3 mL DMSO 를 첨가하였다. 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 2 분 동안 버블링시키고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 제1구리 요오다이드 (30mg, 0.16mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 추가 24 시간 동안 가열하였다. 이를 디클로로메탄에 의해 희석하고 하나의 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 그 여과액을 디클로로메탄 및 5% 수성 암모늄 히드록시드 사이로 분할하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르를 수득하였다 (93mg, 0.22mmol). MS (ESI) 417.1 (M+H)+.
실시예 65. 화합물 I-2* 의 제조: 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00154
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (60mg, 0.14mmol), 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (46mg, 0.11mmol), 칼륨 포스페이트 (47mg, 0.22mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (3.1mg, 0.0065mmol), 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0) (1.9mg, 0033mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부 공간을 비우고 아르곤으로 4회 다시 충전하였다. 이를 100℃에서 110 분 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이를 2mL 테트라히드로푸란, 1 mL 메탄올, 및 1 mL 물에 용해시켰다. 1M 리튬 히드록시드 수용액 (0.33mL, 0.33mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (36mg, 0.059mmol). MS (ESI) 609.1 (M+H)+.
실시예 66. 아세트산 2-브로모-6-(6-메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00155
아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (224mg, 0.482mmol)의 5mL 1,4-디옥산 중의 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (109mg, 0.48mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트 및 1M 수성 NaOH 사이로 분할하였다. 유기층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 40 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 아세트산 2-브로모-6-(6-메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르를 수득하였다 (93mg, 0.23mmol). MS (ESI) 404.8 (M+H)+.
실시예 67. 2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00156
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (96mg, 0.22mmol), 아세트산 2-브로모-6-(6-메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (88mg, 0.22mmol), 칼륨 포스페이트 (46mg, 0.22mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (6.2mg, 0.013mmol), 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0) (3.7mg, 0064mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부 공간을 비우고 아르곤으로 4회 다시 충전하였다. 이를 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이를 2mL 테트라히드로푸란, 1 mL 메탄올, 및 1 mL 물에 용해시켰다. 1M 리튬 히드록시드 수용액 (0.65mL, 0.65mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (43mg, 0.072mmol). MS (ESI) 595 (M+H)+.
실시예 68. 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00157
밀폐 튜브 내의 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (422mg, 1.01mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (308mg, 1.21mmol), 및 칼륨 아세테이트 (298mg, 3.03mmol)에 5 mL 디메틸술폭시드를 첨가하였다. 아르곤을 상기 혼합물 전체에 걸쳐 3 분 동안 버블링시켰다. 디클로로메탄 (25mg, 0.030mmol)을 가진 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 첨가하였다. 아르곤을 계속해서 혼합물 전체에 걸쳐 1 분 더 버블링시키고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 30 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르를 수득하였다 (251mg, 0.541mmol). MS (ESI) 487.2 (M+Na)+.
실시예 69. 6-디메틸아미노-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00158
5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피리딘-2-온 (35mg, 0.13mmol), 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (58mg, 0.13mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14mg, 0.012mmol), 및 탄산나트륨 (40mg, 0.38mmol)를 2mL 1,2-디메톡시에탄 및 1mL 물에 용해시켰다. 이를 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이를 3mL 테트라히드로푸란, 1.5 mL 메탄올, 및 1.5mL 물에 용해시켰다. 1M 리튬 히드록시드 수용액 (0.38mL, 0.38mmol)을 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (39mg, 0.078mmol). MS (ESI) 499.2 (M+H)+.
실시예 70. 1-메틸-4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진
Figure 112011068819648-pct00159
10 mL 디메틸술폭시드 중의 5-브로모-2-니트로-피리딘 (2.00g, 9.85mmol)에 칼륨 카르보네이트 (2.72g, 19.7mmol), 1-메틸피페라진 (1.64mL, 14.8mmol), 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (36mg, 0.097mmol)를 첨가하고, 120℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 1M 수성 HCl 를 사용하여 산성으로 만들고, 디클로로메탄 및 물 사이로 분할하였다. 수성 층을 2M 수성 탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 물에 의해 분말화하여 1-메틸-4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진을 수득하였다 (1.82g, 8.19mmol). MS (ESI) 223.1 (M+H)+.
실시예 71. 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아민
Figure 112011068819648-pct00160
1-메틸-4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진 (1.748g, 7.865mmol)을 175mg 10% 탄소 상 팔라듐을 함유한 30mL 메탄올 중에서 수소 기체 분위기 하에 5 시간 동안 교반하였다. 이를 여과시키고 진공 중 농축시켜 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아민을 수득하였다 (1.485g, 7.724mmol). MS (ESI) 193.1 (M+H)+.
실시예 72. 5-브로모-1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온
Figure 112011068819648-pct00161
5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아민 (1.06g, 5.53mmol), 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1.23g, 4.61mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (400mg, 0.691mmol), 및 세슘 카르보네이트 (4.50g, 13.8mmol)에 45mL 1,4-디옥산 및 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0) (422mg, 0.461mmol)을 첨가하였다. 이를 120℃의 오일 배쓰 내에서 6 시간 동안 아르곤 하에 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 희석된 수성 나트륨 바이카르보네이트 사이로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (2 → 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용한 구배 용리)에 의해 정제하여 5-브로모-1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온을 수득하였다 (484mg, 1.28mmol). MS (ESI) 380.0 (M+H)+.
실시예 73. 5-브로모-1-메틸-3-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-1H-피리딘-2-온
Figure 112011068819648-pct00162
상기 화합물을 5-브로모-1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) 365.0 (M+H)+.
실시예 74. 6-(에틸-메틸-아미노)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00163
6-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.00g, 12.1mmol)을 N-에틸메틸아민 (4.0mL, 47mmol)을 함유한 밀폐 튜브 내에 넣었다. 이를 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 이를 진공 중 건조시키고 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트를 사용하는 용리)에 의해 정제하여 6-(에틸-메틸-아미노)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (2.10g, 10.3mmol). MS (ESI) 205.1 (M+H)+.
실시예 75. 아세트산 2-브로모-6-[6-(에틸-메틸-아미노)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00164
6-(에틸-메틸-아미노)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.07g, 10.1 mmol), 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르 (6.25, 20.3mmol), 제1구리 요오다이드 (386mg, 2.03 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (1.40, 10.1 mmol)를 밀폐 용기 내에 넣었다. 30 mL DMSO 를 첨가하였다. 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 3 분 동안 버블링시키고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 제1구리 요오다이드 (386mg, 2.03mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 추가 24 시간 동안 가열하였다. 이를 300mL 에틸 아세테이트 및 300mL 물로 희석하였다. 20 분 동안 교반한 후, 이를 하나의 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 그 층을 분리시켰다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 아세트산 2-브로모-6-[6-(에틸-메틸-아미노)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-벤질 에스테르를 수득하였다 (1.21g, 2.81 mmol). MS (ESI) 433.0 (M+H)+.
실시예 76. 5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피리딘-2-온
Figure 112011068819648-pct00165
3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (469mg, 1.76mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 (205mg, 2.11mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0) (80mg, 0.087mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-바이나프탈렌 (82mg, 0.13mmol), 및 세슘 카르보네이트 (801mg, 2.46mmol)를 10mL 톨루엔을 함유한 밀폐된 바이얼 내에 첨가하였다. 이를 130℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 50 mL 물에 부었다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 용리)에 의해 정제하여 5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피리딘-2-온을 수득하였다 (271mg, 0.957mmol). MS (ESI) 284.9 (M+H)+.
실시예 77. 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00166
밀폐 튜브 내의 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (420mg, 1.01mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (308mg, 1.21mmol), 및 칼륨 아세테이트 (298mg, 3.03mmol)에 5 mL 디메틸술폭시드를 첨가하였다. 아르곤을 상기 혼합물 전체에 걸쳐 3 분 동안 버블링시켰다. 디클로로메탄 (25mg, 0.030mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 첨가하였다. 아르곤을 계속해서 혼합물 전체에 걸쳐 1 분 더 버블링시키고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 아세트산 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르를 수득하였다 (183mg, 0.396mmol). MS (ESI) 463.1 (M+H)+.
실시예 78. 6-디메틸아미노-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00167
5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1H-피리딘-2-온 (47mg, 0.17mmol), 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (77mg, 0.17mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19mg, 0.016mmol), 및 탄산나트륨 (53mg, 0.50mmol)을 2mL 1,2-디메톡시에탄 및 1mL 물에 용해시켰다. 이를 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이를 3mL 테트라히드로푸란, 1.5mL 메탄올, 및 1.5mL 물에 용해시켰다. 1M 리튬 히드록시드 수용액 (0.5mL, 0.5mmol)을 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC (5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 용리)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (37mg, 0.075mmol). MS (ESI) 497.1 (M+H)+.
실시예 79. 1-{5-[3-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-3-에틸-우레아
Figure 112011068819648-pct00168
1-에틸-3-[1-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-우레아 (50mg, 0.16mmol), 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (65mg, 0.16mmol), 칼륨 포스페이트 (66mg, 0.31mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (4.4mg, 0.0092mmol), 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0) (2.6mg, 0.0045mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부 공간을 비우고 아르곤으로 4회 다시 충전하였다. 이를 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이를 2mL 테트라히드로푸란, 1 mL 메탄올, 및 1 mL 물에 용해시켰다. 1M 리튬 히드록시드 수용액 (0.47mL, 0.47mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 1-{5-[3-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-3-에틸-우레아를 수득하였다 (33mg, 0.068mmol). MS (ESI) 488.1(M+H)+.
실시예 80. 5-브로모-1-메틸-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-1H-피리딘-2-온
Figure 112011068819648-pct00169
5-브로모-1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 (2.3g, 5.9mmol)을 30mL 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 보란 테트라히드로푸란 착물 (2.5g, 29mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 이를 진공 중 건조시켰다. 에탄올을 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 환류시켰다. 이를 진공 중 건조시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-1-메틸-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-1H-피리딘-2-온을 수득하였다 (500mg, 1.32mmol). MS (ESI) 381.0 (M+H)+.
실시예 81. (6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011068819648-pct00170
6-클로로-니코틴산 (3.00g, 19.0mmol)의 30mL 디메틸포름아미드 중의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (10.9g, 20.9mmol), 1-메틸피페라진 (2.30g, 22.1mmol). 및 트리에틸아민 (2.18g, 21.5mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (3% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 용리)에 의해 정제하여 (6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온을 수득하였다. (2.50g, 9.33mmol)
실시예 82. 5-브로모-1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온
Figure 112011068819648-pct00171
(6-클로로-피리딘-3-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (2.00g, 7.46mmol)의 10 mL 디메틸포름아미드 중의 용액에 3-아미노-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1.80g, 8.95mmol) 및 나트륨 하이드라이드 (537mg, 22.4mmol)를 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 이를 물에 의해 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 중 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 0 → 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 5-브로모-1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온을 수득하였다 (900mg, 1.94mmol). MS (ESI) 406.0 (M+H)+.
실시예 83. 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-3-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르
Figure 112011068819648-pct00172
(3-브로모-2-메틸-페닐)-아세트산 벤질 에스테르 (421mg, 1.32mmol)를 에틸 포르메이트 (2.5mL, 31mmol)에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드 (95%, 67mg, 2.6mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 이를 1M 수성 HCl 에 의해 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다.
상기 물질의 일부 및 N,N-디메틸-벤젠-1,3-디아민 (96mg, 0.70mmol)를 1mL 에탄올 중에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 중 건조시키고 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 5 → 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-3-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다 (164mg, 0.407mmol). MS (ESI) 405.0 (M+H)+.
실시예 84. 3-(3-브로모-2-메틸-페닐)-7-디메틸아미노-1H-퀴놀린-4-온
Figure 112011068819648-pct00173
2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-3-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-아크릴산 에틸 에스테르 (100mg, 0.248mmol)에 4g 폴리인산을 첨가하였다. 이를 140℃에서 10 분 동안 교반하였다. 50 ml 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시키고 물로 세정하였다. 여과액을 10%메탄올/디클로로메탄 용액으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 생성된 잔류물을 침전물과 조합하고, 플래시 크로마토그래피(구배 용리 2 → 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 3-(3-브로모-2-메틸-페닐)-7-디메틸아미노-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다 (22mg, 0.062mmol). MS (ESI) 357.0 (M+H)+.
실시예 85. 7-디메틸아미노-3-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1H-퀴놀린-4-온
Figure 112011068819648-pct00174
메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (27mg, 0.062mmol), 3-(3-브로모-2-메틸-페닐)-7-디메틸아미노-1H-퀴놀린-4-온 (22mg, 0.062mmol), 칼륨 포스페이트 (26mg, 0.12mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (1.7mg, 0.0036mmol), 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0) (1.0mg, 0.0018mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부 공간을 비우고 아르곤으로 4회 다시 충전하였다. 이를 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 제조용 TLC (5% 메탄올/디클로로메탄) 에 의해 정제하여 7-디메틸아미노-3-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다 (14mg, 0.024mmol). MS (ESI) 591.1 (M+H)+.
실시예 86. 2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00175
6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (762mg, 4.01mmol), 제1구리 요오다이드 (153mg, 0.802mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (554mg, 4.01mmol)를 밀폐형 용기 내에 넣었다. 6 mL DMSO 및 1,3-디브로모벤젠 (1.89g, 8.01mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 2 분 동안 버블링시키고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 제1구리 요오다이드 (153mg, 0.802mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 추가 24 시간 동안 가열하였다. 이를 디클로로메탄에 의해 희석하고 하나의 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 그 여과액을 디클로로메탄 및 5% 수성 암모늄 히드록시드 사이로 분할하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (939mg, 2.72mmol). MS (ESI) 345.0 (M+H)+.
실시예 87. 6-디메틸아미노-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00176
2-(3-브로모-페닐)-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (163mg, 0.472mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (144mg, 0.567mmol), 및 칼륨 아세테이트 (138mg, 1.42mmol)를 2mL DMSO 를 함유한 밀폐 용기에 넣었다. 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 1 분 동안 버블링시켰다. 디클로로메탄 (12mg, 0.015mmol)과의 [1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 첨가하였다. 아르곤을 계속해서 혼합물 전체에 걸쳐 1 분 더 버블링시키고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (137mg, 0.349mmol). MS (ESI) 393.2 (M+H)+.
실시예 88. 6-디메틸아미노-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00177
2mL 1,2-디메톡시에탄 및 1mL 물 중의 5-브로모-1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 (67mg, 0.17mmol), 6-디메틸아미노-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (67mg, 0.17mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20mg, 0.017mmol), 및 탄산나트륨 (54mg, 0.51mmol)을 마이크로웨이브에서 12.5 분 동안 170℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (40mg, 0.069mmol). MS (ESI) 579.2 (M+H)+.
실시예 89. 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00178
6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (50mg, 0.27mmol), 제1구리 요오다이드 (10mg, 0.053mmol), 및 칼륨 카르보네이트 (37mg, 0.27mmol)를 밀폐 용기 내에 넣었다. 3mL DMSO 및 2,6-디브로모톨루엔 (133mg, 0.532mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 2 분 동안 버블링시키고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (43mg, 0.12mmol). MS (ESI) 357 (M+H)+.
실시예 90. 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00179
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (69mg, 0.16mmol), 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 (36mg, 0.10mmol), 칼륨 포스페이트 (43mg, 0.20mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (2.9mg, 0.0061mmol), 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0) (1.7mg, 0.0030mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부 공간을 비우고 아르곤으로 4회 다시 충전하였다. 이를 100℃에서 110 분 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (46mg, 0.078mmol). MS (ESI) 591.1 (M+H)+.
실시예 91. 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00180
6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (150mg, 0.789mmol), 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르 (487mg, 1.58mmol), 제1구리 요오다이드 (30mg, 0.16mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (109mg, 0.789mmol)를 밀폐 용기 내에 넣었다. 3 mL DMSO 를 첨가하였다. 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 2 분 동안 버블링시키고, 마개를 단단히 닫았다. 이를 150℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 제1구리 요오다이드 (30mg, 0.16mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 추가 24 시간 동안 가열하였다. 이를 디클로로메탄에 의해 희석하고 하나의 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 그 여과액을 디클로로메탄 및 5% 수성 암모늄 히드록시드 사이로 분할하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 25 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르를 수득하였다 (93mg, 0.22mmol). MS (ESI) 417.1 (M+H)+.
실시예 92. 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00181
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (60mg, 0.14mmol), 아세트산 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (46mg, 0.11mmol), 칼륨 포스페이트 (47mg, 0.22mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (3.1mg, 0.0065mmol), 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0) (1.9mg, 0033mmol)에 4mL 의 탈기된 1:3 물/n-부탄올을 첨가하였다. 용기의 상부 공간을 비우고 아르곤으로 4회 다시 충전하였다. 이를 100℃에서 110 분 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이를 2mL 테트라히드로푸란, 1 mL 메탄올, 및 1 mL 물에 용해시켰다. 1M 리튬 히드록시드 수용액 (0.33mL, 0.33mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 2 → 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (36mg, 0.059mmol). MS (ESI) 609.1 (M+H)+.
실시예 93. 6-클로로-피리다진-3-일아민
Figure 112011068819648-pct00182
3,6-디클로로-피리다진 (7.5 g, 50.35 mmol)을 에탄올성 암모니아 (100 mL)에 용해시키고, 압력 용기 내에 (130℃)에서 밤새 가열하였다. 그 후 에탄올을 감압 하에 증발시키고 미정제물을 EtOAc/헥산 (6:4)을 사용하는 실리카겔 (230-400 메쉬) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (4 g, 61 %).
실시예 94. 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-일아민
Figure 112011068819648-pct00183
6-클로로-피리다진-3-일아민 (4 g, 31 mmol)의 메탄올 (60 mL) 중의 용액에 NaHCO₃(5.2 g, 62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, Br₂(4.9 g, 31 mmol)를 적가하였다. 그 후 생성된 반응 혼합물을 추가로 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응물 덩어리를 감압 하에 농축시키고, 미정제물을 EtOAc/헥산 (8:2)을 사용하는 실리카겔 (100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-일아민을 고체로서 수득하였다 (2.3 g, 36 %).
실시예 95. 4-브로모-6-클로로-2H-피리다진-3-온
Figure 112011068819648-pct00184
NaNO2 (1 g, 13.20 mmol)의 진한 H2SO₄(15 mL) 중의 냉각된 용액 (0-5℃)에 50 mL 의 아세트산 중의 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-일아민 (2.3 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 1 시간 동안 20℃에서 교반한 다음, 물 (75 mL)을 첨가하고, 5 시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, Na2SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 미정제물을 EtOAc/헥산 (8:2)을 사용하는 실리카겔 (100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-6-클로로-2H-피리다진-3-온을 황색을 띠는 고체.로서 수득하였다 (2.2 g, 95 %).
실시예 96. 4-브로모-6-클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온
Figure 112011068819648-pct00185
4-브로모-6-클로로-2H-피리다진-3-온 (5.02g, 23.97 mmol)을 40 ml 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 세슘 카르보네이트 (9.37g, 28.76 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후, 요오도메탄 (5.103g, 35.95 mmol)을 20 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 침천물을 여과해내고 농축시키고, 생성된 잔류물을 20 ml 디클로로메탄으로 처리하였다. 불용성 물질을 다시 여과해내고 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 진공 중 농축시켜 4-브로모-6-클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온을 수득하였다 (5.223 g, 23.37 mmol). MS (ESI) 224.9 (M+H)+.
실시예 97. 6-클로로-2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-피리다진-3-온
Figure 112011068819648-pct00186
1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (806 mg, 8.3 mmol)을 40 ml 디옥산에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (1.793g, 15.98 mmol)을 첨가하였다. 최종적으로 4-브로모-6-클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온 (1.7 g, 7.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 150 ml Erlenmeyer 플라스크로 이동시키고, 15 ml 1 M 염화수소 용액을 사용하여 산성화시키고, 그 후 ph 가 약 8 에 도달할 때까지 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 처리하였다. 이를 각 100 mL 의 디클로로메탄으로 2회 추출하고; 그 유기상을 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고, 진공 중 농축시켜 1.5 g 의 밝은 오렌지색 고체를 수득하였다. 상기 미정제 물질을 디클로로메탄과 헥산의 혼합물에 의해 분말화하였다. 현탁액을 여과해내고, 생성된 필터 케이크를 고 진공 하에 건조시켜 6-클로로-2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다 (967 mg, 4.03 mmol). MS (ESI) 240.0 (M+H)+.
실시예 98. 아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00187
6-클로로-2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-피리다진-3-온 (0.09g, 0.376 mmol), 아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-(4,4,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2일)-벤질 에스테르 (0.191g, 0.414 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (0.428g, 1.31 mmol)를 2 ml 디옥산/0.2 ml 물의 탈기된 용액으로 처리하였다. 5 분의 교반 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.031g, 0.038 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브에서 30 분 동안 135℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀를로오스에서 여과시키고, 10 mL 의 디옥산으로 세정하고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 20 분 동안)에 의해 정제하여 미정제 아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-벤질 에스테르 (0.200g, 0.371 mmol)를 수득하였다. MS (ESI) 540.1 (M+H)+.
실시예 99. 6-시클로프로필-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-페닐}-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00188
아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-벤질 에스테르 (0.200g, 0.371 mmol)를 2 ml 테트라히드로푸란, 1 ml 물 및 1 ml 메탄올에 용해시켰다. 1 M 리튬 히드록시드 수용액 (1.1 ml, 1.11 mmol)을 첨가하고, 수 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 디클로로메탄/암모늄 클로라이드 용액으로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올 20 분 동안)에 의해 정제하여 6-시클로프로필-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-페닐}-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (0.087g, 0.175 mmol). MS (ESI) 597.2 (M+H)+.
실시예 100. 아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00189
6-클로로-2-메틸-4-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-2H-피리다진-3-온 (0.070g, 0.2 mmol), 아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-(4,4,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2일)-벤질 에스테르 (0.102g, 0.221 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (0.228g, 0.7 mmol)를 1 ml 디옥산/0.1 ml 물의 탈기된 용액으로 처리하였다. 5 분의 교반 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.016g, 0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 30 분 동안 135℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀를로오스에서 여과시키고; 5 mL 의 디옥산으로 세정하고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올 20 분 동안)에 의해 정제하여 미정제 아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-벤질 에스테르를 수득하였다 (0.121g, 0.187 mmol). MS (ESI) 671.1 (M+Na)+.
실시예 101. 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2일아미노]-6-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00190
아세트산 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-벤질 에스테르 (0.121g, 0.187 mmol)를 2 ml 테트라히드로푸란, 1 ml 물 및 1 ml 메탄올에 용해시켰다. 1 M 리튬 히드록시드 수용액 (0.560 ml, 0.561 mmol)을 첨가하고, 수 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 디클로로메탄/암모늄 클로라이드 용액으로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올 20 분 동안)에 의해 정제하여 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2일아미노]-6-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (0.070 g, 0.115 mmol). MS (ESI) 607.2 (M+H)+.
실시예 102. 4-이소프로페닐-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112011068819648-pct00191
4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (4g, 17.46 mmol), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (3.228g, 19.21 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (19.913g, 61.11 mmol)를 15 ml 디옥산/5 ml 물의 탈기된 용액으로 처리하였다. 5 분의 교반 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.718 g, 0.873 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브에서 40 분 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀를로오스에서 여과시키고; 20 ml 디옥산으로 세정하고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 120 g 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 50 분 동안)에 의해 정제하여 4-이소프로페닐-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다 (2.94 g, 15.45 mmol). MS (ESI) 191.3 (M+H)+.
실시예 103. 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112011068819648-pct00192
디아조메탄의 형성: N-니트로소-N-메틸우레아 (9.1g, 61.8 mmol)를 50 ml 칼륨히드록시드 용액 (50 ml 물 중의 23.9g)과 50 ml 디에틸 에테르의 0℃의 2상 혼합물에 교반 하에 분할하여 첨가하였다. 그 유기상의 색상이 무색에서 황색으로 변화하였다. 2상 혼합물을 40 분 동안 0℃에서 강력히 교반하였다. 디아조메탄을 함유하는 유기층을 분리시켰다. 디아조메탄 용액을 메틸 스티렌에 첨가하는 것에 의한 시클로프로판화: 4-이소프로페닐-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.94g, 15.45 mmol)를 15 ml 디에틸 에테르에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.173g, 0.773 mmol)를 첨가하였다. 황색 유기상 (디아조메탄 함유)을 적가하였다. 총 20 ml 의 유기상 (대략 4 당량의 디아조메탄)을 반응이 완료될 때까지 첨가하였다. 디아조메탄을 메틸 스티렌 중간체에 첨가함으로써 질소의 방출을 관찰할 수 있다. 반응 혼합물을 셀를로오스에서 여과시키고; 디에틸 에테르로 세정하고; 농축시키고; 잔류물 (갈색 액체)을 40 g 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트 15 분 동안)에 의해 정제하여 2.9 g 의 미정제 밝은 황색 액체를 수득하였다. NMR 은 8% 2-메틸벤조산 메틸 에스테르를 나타낸다. 미정제 잔류물을 110 g 플래시 크로마토그래피 (구배 용리 Hex 중 0-20% EtOAc 30 분 동안)로 정제하여 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다 (2.75g, 13.46 mmol). MS (ESI) 268.9 (M+ Na+ + ACN).
실시예 104. 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산
Figure 112011068819648-pct00193
2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르 (2.75g, 13.46 mmol)를 메탄올 및 5 M 나트륨 히드록시드 수용액 (20.46 ml, 102.32 mmol)으로 처리하였다. 이러한 용액을 4 시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올이 증발할 때까지 농축시켰다. 백색 고체를 수득하였다. 고체를 50 ml 물에 가열 하에 용해시킨 후 얼음 배쓰에서 냉각시키고; 10 ml 진한 염산을 사용하여 산성화시켰다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과시켰고, 물로 세정하고; 고 진공 하에 밤새 건조시켜 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산을 수득하였다 (2.18g, 11.46 mmol). MS (ESI) 189.1 (M-H)-.
실시예 105. 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조일 클로라이드
Figure 112011068819648-pct00194
2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조산 (2.139g, 11.243 mmol) 밀 오염화인 (2.575g, 12.37 mmol)을 교반 하에 50 ml 플라스크에 충전하였다. 상기 두 고체는 100℃에서 용해되었다. 반응 혼합물을 N₂분위기의 환류 콘덴서를 사용하여 120℃에서 2 시간 교반하였다. 그 후 생성된 인 옥실클로라이드를 반응 혼합물로부터 140℃에서 증류 제거하였다. 전체 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 반응 혼합물은 용액으로서 여전히 잔존하였다. 목적하는 생성물을 Kugelrohr 증류 (150℃ / 4 mbar)에 의해 증류시켜 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조일 클로라이드를 수득하였다 (1.92g, 9.2 mmol).
실시예 106. N-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤즈아미드
Figure 112011068819648-pct00195
3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐아민 (2.91g, 9.2mmol), 2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤조일 클로라이드 (1.92g, 9.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.41 ml, 13.8 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.112 g, 0.92 mmol)을 20 ml 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고; 침전물을 여과해내고; 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고; 2 M 포스페이트 완충제 pH 5.5, 그 후 물 및 염수로 세정하고; 황산나트륨에서 건조시키고; 여과시키고; 농축시켰다. 4.69g 의 오일을 수득하였다. 미정제물을 80g 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트 25 분 동안, 그 후 헥산 중 20-100 % 에틸 아세테이트 30 분 동안)에 의해 정제하여 N-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤즈아미드를 수득하였다 (3.51g, 7.185 mmol). MS (ESI) 510 (M+ Na+).
실시예 107. 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-3-히드록시-7-(1-메틸-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00196
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (2.28g, 16.17 mmol)을 교반 하에 13 ml 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고; 에틸렌 글리콜/얼음 배쓰 혼합물에 의해 -15℃로 냉각시켰다. 헥산 중 부틸리튬 2.5 M (6.16 ml, 15.4 mmol)을 적가하고, 온도를 대략 -15℃에서 유지하고, 추가 30 분 -15℃에서 교반하였다. N-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-2-메틸-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤즈아미드의 20 ml 무수 테트라히드로푸란 중의 용액을 10 분의 기간에 걸쳐서 -15℃의 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 후 3.55 mL 의 디메틸포름아미드를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 이를 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 25 mL 의 1 M 칼륨 수소 술페이트 용액에 의해 켄칭시키고; 에틸 아세테이트/물로 추출하고; 유기상을 염수로 세정하고; 황산나트륨에서 건조시키고; 여과시키고 농축시켰다. 2.71 g 의 갈색 오일을 수득하였다. 디클로로메탄 및 헥산에 의해 결정화시켜, 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-3-히드록시-7-(1-메틸-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (1.134g, 2.2 mmol). MS (ESI) 516.0 (M-H)-.
실시예 108. 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-7-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온
2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-3-히드록시-7-(1-메틸-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.134g, 2.2 mmol)을 실온에서 13 ml 디클로로메탄에 용해시키고; 트리에틸아민 (1.31 ml, 9.44 mmol)을 첨가한 다음 메탄술포닐 클로라이드 (0.478g, 4.171 mmol)를 첨가하였다. 이를 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였으나 LCMS 에 따르면 이는 이미 10 분 내에 완료되었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/물로 추출하고; 유기상을 염수로 세정하고; 황산나트륨에서 건조시키고; 여과시키고; 농축하여 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-7-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (1.094g, 2.2 mmol). MS (ESI) 520.0 (M+ Na+).
실시예 109. 2-(2-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00198
2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-7-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.102g, 0.205 mmol) 및 1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (0.1g, 0.227 mmol)을 2.5 ml 디옥산에 가열 하에 용해시키고; 0.5 mL 의 물을 첨가한 다음 세슘 카르보네이트 (0.259g, 0.795 mmol)를 첨가하였다. 그 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.019g, 0.023 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브에 의해 30 분 동안 135℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀를로오스에서 여과시키고; 디옥산으로 세정하고; 농축시키고; 잔류물을 24 g 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 디클로로메탄 5 분 동안, 그 후 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 25 분 동안, 그 후 디클로로메탄 9:1 메탄올 10 분 동안)에 의해 정제하여 2-(2-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (0.095g, 0.13 mmol). MS (ESI) 732.2 (M+H)+.
실시예 110. 2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00199
2-(2-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.095g, 0.13 mmol)을 3 ml 디옥산에 용해시켰다. 3 M 의 염산 수용액 (0.22 ml, 0.39 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트/나트륨 바이카르보네이트 용액으로 추출하고; 유기상을 염수로 세정하고; 황산나트륨에서 건조시키고; 농축시켰다. 미정제물을 12 g 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 30 분 동안)에 의해 정제하여 2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (0.045g, 0.0728 mmol). MS (ESI) 618.3 (M+H)+.
실시예 111. 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00200
메탄술폰산 (100 mL)을 5-브로모인다논 (25 g, 46 mmol)의 0℃의 CH2Cl2 (200 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 나트륨 아지드 (10.5g, 162 mmol)를 상기 혼합물에 분할해서 서서히 첨가하였다. 나트륨 아지드의 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하였고, NaOH (20 wt%)의 수성 혼합물을 혼합물이 약간 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 조합된 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 혼합물을 실리카겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0% → 50% EtOAc/헥산 그 후 0% → 7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 11.5 g 의 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다. MS (ESI) 226.1 (M + H)+.
실시예 112. 6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00201
톨루엔 (210 mL) 및 H2O (15 mL) 중 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (16.9 g, 74.7 mmol), 시클로프로필보론산 (9.45 g, 1.5 당량), 트리시클로헥실포스핀 (1.04 mg, 0.025 당량), 및 K3PO4 헥사하이드레이트 (50 g, 2 당량)가 충전된 둥근 바닥 플라스크에 Pd(OAc)₂ (100 mg, 0.05 당량)를 첨가하였다. 조합된 혼합물을 4 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 톨루엔으로 세정하였다. 그 유기상을 분할시키고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 에서 건조시키고, 여과시키고 오일로 농축시켰다. 헥산을 첨가하여 6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 황갈색의 고체로서 수득하였다 (13.6 g). MS (ESI) 187.1 (M + H)+.
실시예 113. 2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤즈알데히드
Figure 112011068819648-pct00202
둥근 바닥 플라스크를 6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (13.4 g, 5 mmol), 2,6-디브로모-벤즈알데히드 (47.5 g, 72.0 mmol), Pd₂(dba)₃·CHCl₃(660 mg, 0.72 mmol), 잔포스 (832 mg, 1.44 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (46.8 g, 144 mmol)로 충전하였다. 그 바이얼을 아르곤으로 플러싱 (flush)하고, 140 mL 의 디옥산을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 30 mL 의 물 및 60 mL 의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, Solka-Floc® 에서 여과시켰다. 그 유기상을 분리시키고, 염수로 세정한 다음, Na2SO4 에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고 수득된 갈색 덩어리를 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르에 의해 분말화하여, 6.5 g 의 2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤즈알데히드를 수득하였다. 디에틸 에테르를 더 첨가함으로써 두번째 수득한 7.5 g 의 물질을 수합하였다. MS (ESI) 370.0 (M + H)+.
실시예 114. 2-(3-브로모-2-히드록시메틸-페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00203
2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤즈알데히드 (5.0 g, 13.5 mmol)의 60 mL 의 톨루엔 및 10 mL 의 THF 중의 -10 ℃의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (740 mg, 20 mmol)를 분할해서 첨가하였다. 30 분 후 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 디에틸 에테르로 분할시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 여과시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.7 g 의 2-(3-브로모-2-히드록시메틸-페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 372.0 (M + H)+.
실시예 115. 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-6-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00204
2-(3-브로모-2-히드록시메틸-페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (3.70 g, 9.9 mmol), 1-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (4.38 g, 9.9 mmol), Pd₂(dba)₃·CHCl₃(229 mg, 0.25 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-I-프로필-1,1'-바이페닐 (238 mg, 0.50 mmol), 및 K3PO4 헥사하이드레이트 (7.5g, 20 mmol)로 충전된 플라스크에 40 mL 의 4:1 디옥산:물을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시키고, Solka-Floc®에서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 그 유기상을 분할시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 어두운색 오일을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 3.2 g 의 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 606.1 (M + H)+.
실시예 116. 6-tert-부틸-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112011068819648-pct00205
실시예 117. 1-(4-tert-부틸-페닐)-3-클로로-프로판-1-온
Figure 112011068819648-pct00206
교반 하의 0℃의 디클로로메탄 (300mL) 중의 알루미늄 클로라이드 (29.33g, 220mmol)에 t-부틸 벤젠 (31 mL, 200 mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (19 mL, 200mmol)의 디클로로메탄 중의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 실온으로 밤새 교반하였다. 그 후 다음날 오전, TLC 는 모든 t-부틸 벤젠이 소비되었음을 나타내었고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 거품이 나는 것 (effervescence)이 중지될 때까지 교반 하에 물 (약 120 mL)을 적가하였다. 최종적으로, 층을 분리시키고, 유기층을 물 (3X150mL) 그 후 염수 (1X150mL)로 세정하였다. 디클로로메탄 층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 펌핑 (pump)하여 건조시켜, 표제 화합물을 밝은 황갈색 분말로서 수득하였다. (45.6g)
실시예 118. 5-tert-부틸-인단-1-온
Figure 112011068819648-pct00207
1-(4-tert-부틸-페닐)-3-클로로-프로판-1-온 (45.6g, 447 mmol)을 진한 황산 (200mL)에 녹이고, 생성된 혼합물을 2.5 시간 동안 교반 하에 100℃로 가열하였다. TLC 는 모든 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 약 1Kg 의 분쇄된 얼음에 매우 조심스럽게 부었다. 그 후 일부 디에틸 에테르를 첨가하고, 대략 실온으로 냉각될 때까지 혼합물을 조심스럽게 교반하였다. 에틸 아세테이트 (1200 mL)을 첨가하고, 분할 후, 그 층을 분리시켰다. 그 후 산성 층을 에틸 아세테이트 (2X200mL)로 추가로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 포화 나트륨 바이카르보네이트 (5X300mL)로 세정하였다. 최종적으로 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 펌핑하여 건조시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (15.764g).
실시예 119. 6-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00208
디클로로메탄 (150 mL) 중의 5-tert-부틸-인단-1-온 (15.7g, 83.4mmol)에 메탄술폰산 (100mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 후 나트륨 아지드 (10.83g, 2 eq)를 15 분에 걸쳐서 조심스럽게 분할해서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 약 2.5 시간 동안 교반하였다. TLC 분석에 의해 모든 5-tert-부틸-인단-1-온이 소비되었음을 확인하였다. 교반 하에 0℃에서 나트륨 히드록시드 (20%) 수용액을 pH = 14 가 될 때까지 매우 조심스럽게 첨가하였다. 그 후 디클로로메탄 (1000 mL) 및 물 (500 mL)을 첨가하였고, 이는 거대한 에멀젼을 생성하였다. 그 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄 (2X200mL)으로 추가로 추출하였다. 최종적으로 조합된 디클로로메탄 층을 염수 (9X200mL)로 세정하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 농축시키고 펌핑하여 건조시킨 후, 13.5g 의 미정제 생성물을 황갈색의 고체로서 얻었다. 헥산 중 10% → 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 400 g Analogix 컬럼 상에서 정제시켜 올바른 이성질체를 백색 분말로서 수득하였고 (7.22g) ((M+H)+ =204), 목적하지 않는 이성질체를 백색 분말로서 수득하였다 (1.555g).
실시예 120. 아세트산 2-브로모-6-(6-tert-부틸-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00209
6-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (4g, 19.67 mmol), 아세트산 2,6-디브로모-벤질 에스테르 (12.1g, 2eq), 3염기의 칼륨 포스페이트 (8.35g, 2 eq) 및 구리 요오다이드 (787mg, 0.2 eq)를 디옥산 (40mL)에 녹였다. 최종적으로 N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (1.24 mL, 0.4eq)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 가열하여 환류시키고, 그 이후 구리 요오다이드 (394mg, 0.1eq) 및 N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.62 mL, 0.2 eq)을 더 첨가하였다. 추가 64 시간 동안 교반한 후, 구리 요오다이드 (400 mg, 0.1 eq)를 더 첨가하였다. 총 168 시간 동안 환류 하에 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 (300mL) 및 물 (100mL)을 첨가하고, 분할시키고, 층을 분리하였다. 추가의 물 (2X100mL)로 세정한 후, 최종적으로 염수 (1X100mL)로 세정하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 4.45 g 의 미정제 생성물을 수득하였다. 240 g Analogix 컬럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 백색 거품이 이는 고체로서 수득하였고 (516mg) ((M+H)+ = 431), 6-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 회수하였다 (2.188g).
실시예 121. 아세트산 2-(6-tert-부틸-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00210
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (208 mg, 1 eq), 아세트산 2-브로모-6-(6-tert-부틸-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (203 mg, 0.472 mmol), XPHOS (14mg, 0.06eq), 3염기의 칼륨 포스페이트 (200mg, 2 eq), n-부탄올 (2.8mL) 및 물 (0.93mL)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전시키고, 그 후 질소 기체를 혼합물 전체에 걸쳐 10 분 동안 버블링시킨 후, Pd(dba)₂ (8 mg, 0.03 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 분 동안 100℃로 가열하였고, TLC 분석에 의하면 출발 물질은 잔존하지 않았다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 층을 분할시키고 분리시키고 물 (2X40mL)로 그 후 염수 (1X40mL)로 추가로 세정하였다. 최종적으로, 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 농축시키고 펌핑시켜 건조하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 임의 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다 ((M+H)+ = 664).
실시예 122. 6-tert-부틸-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00211
아세트산 2-(6-tert-부틸-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤질 에스테르 (0.472 mmol)를 THF (7mL) 및 메탄올 (3mL) 및 물 (5mL)에 녹이고, 그 후 리튬 히드록시드 모노하이드레이트 (40 mg, 2 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 오전, TLC 에 의하면 반응은 완료되었고, 대부분의 THF 및 메탄올을 55℃에서 감압 하에 제거하였다. 그 후 에틸 아세테이트 (75mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하고, 층을 분할한 후 분리시켰다. 다음으로, 에틸 아세테이트 층을 물 (2X30mL), 염수 (1X30mL)로 세정한 후 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 286 mg 의 미정제 생성물을 수득하였다. 디클로로메탄 중 6% 메탄올 중의 두 20X40 cm 1000 μM 플레이트 상에서 용리되는 제조용 박층 크로마토그래피 정제시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (99mg)로서 수득하였다 ((M+H)+= 622).
실시예 123. [2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (I)
Figure 112011068819648-pct00212
10 ml THF 중의 6-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온(1.9 g, 5.5 mmole), Q-phos (0.0632 g, 0.11mmole) 및 Pd(dba)₂ (0.0781g, 0.11 mmole)를 아르곤 하에 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 15 ml (0.55 M)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 다음으로 초기량의 1/3 의 Q-phos, Pd(dba)₂ 및 아연 에놀레이트를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 가열하여 반응을 완료시켰다. 목적하는 생성물 (2 g ; 95.6% 수율)을 용리액으로서의 헥산 중 10% - 40% 에틸 아세테이트에 의한 실라카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
실시예 124. 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세트산 (II):
Figure 112011068819648-pct00213
tert-부틸 에스테르 (I) (1 g, 5.7 mmole)를 40 ml 메탄올에 용해시키고, 상기 용액에 6 ml 물 중 LiOH 모노하이드레이트 (0.72 g, 17.3 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 진공 중 농축시키고, HCl 2N 에 의해 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물 (1.8 g; 97% 수율)을 다음 단계에서 추가 정제 과정 없이 사용하였다.
실시예 125. 2-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세트아미드 (III):
Figure 112011068819648-pct00214
22 ml 클로로포름 중의 카르복실산 (II) (2.3 g, 7 mmole)에 EEDQ (2.07 g, 8.4 mmole) 및 암모늄 바이카르보네이트 (1.66 g, 21 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 아미드를 물 (20 ml)의 첨가에 의해 침전시켰다. 고체를 여과시키고, 물로 세정하고 진공 중 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 분말화시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켜 1.4 g 아미드 (III)를 수득하였다 (63% 수율).
실시예 126. [2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세토니트릴 (IV):
Figure 112011068819648-pct00215
아미드 (III) (1.3 g, 4 mmole)를 5 ml THF 및 10 ml DMF 에 현탁시켰다. 상기 혼합물에 시아누르산 클로라이드 (0.370 g, 2 mmole)를 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이로 분할하고; 유기층을 5% 나트륨 바이카르보네이트로 세정한 다음, 염수로 세정하고, 그 후 황산나트륨에서 건조시켰다. 용리액으로서 헥산 중 75% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.2 g (98% 수율)의 니트릴 (IV)을 수득하였다.
실시예 127. 1-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-시클로프로판카르보니트릴 (V):
Figure 112011068819648-pct00216
나트륨 하이드레이트 (0.228 g, 60%, 5.72 mmole)의 15 ml DMF 중의 현탁액에 니트릴 (IV) (1.2 g, 3.9 mmole)을 첨가하고, 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 1.5 ml DMF 중의 1,2-디브로모-에탄 (1.1 g, 5.8 mmole)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 나트륨 하이드레이트 (0.114 g, 2.86 mmole)를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 약 10 분 동안 30-35℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이로 분할하고, 유기층을 나트륨 아세테이트에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 헥산 중 30% - 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 (V) 1 g (77% 수율)을 수득하였다.
실시예 128. 1-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-시클로프로판카르발데히드 (VI):
니트릴 (V) (0.722 g, 2.17 mmole)의 3 ml 디클로로메탄 및 9 ml 톨루엔 중의 -50℃에서 냉각된 용액에, DIBAH (4.8 ml, 4.77 mmole)를 적가하였다. -50℃에서 1 시간 교반한 후, 반응을 5 ml HCl 1N 에 의해 켄칭시키고, 실온으로 가온시키고, 0.5 시간 교반하였다. 다음으로, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고; 유기층을 HCl 0.5N, 탄산나트륨 5% 용액, 염수에 의해 세정하고, 그 후 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 30%-60% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 알데히드 (VI) 0.075 g (10.3% 수율)를 수득하였다.
실시예 129. 6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (VII):
Figure 112011068819648-pct00218
DAST (0.042 g, 0.26 mmole)의 1.5 ml 디클로로메틸렌 중의 용액에 0.5 ml 디클로로메틸렌 중의 알데히드 (VI) (0.075 g, 0.22 mmole)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 얼음 배쓰 내에서 냉각 후에, 물 5 ml 를 반응 혼합물에 첨가한 다음 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 5% 나트륨 바이카르보네이트 용액 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 제조용 TLC 로 정제하여 화합물 (VII) 0.068 g (87% 수율)을 수득하였다.
실시예 130. 6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (VIII):
Figure 112011068819648-pct00219
화합물 (VII) (0.068 g, 0.19 mmole)을 TFA 1 ml 에 용해시키고, 1.5 시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각된 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 염수로 세정한 다음, 나트륨 바이카르보네이트 5% 용액으로 세정하고, 다시 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메틸렌 중 5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 제조용 TLC 로 정제하여, 화합물 (VIII) 0.030 g (66% 수율)을 수득하였다. .
실시예 131. 2-브로모-6-[6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-벤즈알데히드 (IX):
Figure 112011068819648-pct00220
마이크로웨이브 튜브 내 아르곤 하 화합물 (VIII) (0.030 g, 0.12 mmole), 2,6-디브로모-벤즈알데히드 (0.064 g, 0.25 mmole), 세슘 카르보네이트 (0.054 g, 0.16 mmole) 및 잔포스 (0.002 G, 0.004 mmole)의 혼합물에 Pd(dba)₂ (0.0014 g, 0.0024 mmole)를 첨가하였다. 튜브를 밀폐시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이로 분할하였고, 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 제조용 TLC 에 의해 정제하여, 0.024 g (48% 수율)을 수득하였다.
실시예 132. 2-[6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤즈알데히드 (X):
Figure 112011068819648-pct00221
1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,45,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (0.025 g, 0.057 mmole) 및 벤즈알데히드 IX (0.024 g, 0.057 mmole)를 0.5 ml n-부탄올에 용해시켰다. 아르곤 하의 상기 용액에 K3PO4 (0.024 g, 0.114 mmole), 물 0.150 ml, Xphos (0.0027 g, 0.0057 mmole) 및 Pd(dba)₂ (0.0016 g, 0.0028 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 가열하고, 냉각 후 에틸 아세테이트 및 염수 사이로 분할하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고 잔류물을 실리카겔 제조용 TLC 로 정제하여, 0.025 g (67% 수율) 의 X 를 수득하였다.
실시예 133. 6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (XI)
Figure 112011068819648-pct00222
2-[6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤즈알데히드 (0.025 g, 0.038 mmole)를 THF (2 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 NaBH₄(0.006 g, 0.015 mmole)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반하였고, 그 후 이를 얼음물 (4 ml)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC 에 의해 정제하여 6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (XI), 0.020 g (80% 수율)을 수득하였다.
실시예 134. 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00223
메탄술폰산 (100 mL)을 5-브로모인다논 (25 g, 46 mmol)의 CH2Cl2 (200 mL) 중의 0℃의 용액에 첨가하였다. 나트륨 아지드 (10.5g, 162 mmol)를 상기 혼합물에 서서히 분할해서 첨가하였다. 나트륨 아지드 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하고, NaOH (20 wt%)의 수성 혼합물을 혼합물이 약간 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 조합된 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 혼합물을 실리카겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0% → 50% EtOAc/헥산 그 후 0% → 7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 11.5 g 의 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다. MS (ESI) 226.1 (M + H)+.
실시예 135. 6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온:
Figure 112011068819648-pct00224
톨루엔 (210 mL) 및 H2O (15 mL) 중의 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (16.9 g, 74.7 mmol), 시클로프로필보론산 (9.45 g, 1.5 당량), 트리시클로헥실포스핀 (1.04 mg, 0.025 당량), 및 K3PO4 헥사하이드레이트 (50 g, 2 당량)로 충전된 둥근 바닥 플라스크에 Pd(OAc)₂(100 mg, 0.05 당량)를 첨가하였다. 조합된 혼합물을 4 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 톨루엔으로 세정하였다. 그 유기상을 분할하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 에서 건조시키고, 여과시키고 오일로 농축시켰다. 헥산을 첨가하여, 황갈색의 고체로서의 6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 생성하였다 (13.6 g). MS (ESI) 187.1 (M + H)+.
실시예 136. 2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤즈알데히드
Figure 112011068819648-pct00225
둥근 바닥 플라스크를 6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (13.4 g, 5 mmol), 2,6-디브로모-벤즈알데히드 (47.5 g, 72.0 mmol), Pd₂(dba)₃·CHCl₃(660 mg, 0.72 mmol), 잔포스 (832 mg, 1.44 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (46.8 g, 144 mmol)로 충전하였다. 그 바이얼을 아르곤으로 플러싱하고, 140 mL 의 디옥산을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 30 mL 의 물 및 60 mL 의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, Solka-Floc®에서 여과시켰다. 그 유기상을 분리시키고 염수로 세정한 다음, Na2SO4 에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고 수득된 갈색 덩어리를 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르에 의해 분말화하여 6.5 g 의 2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤즈알데히드를 수득하였다. 디에틸 에테르를 더 첨가함으로써 두번째 수득한 7.5 g 의 물질을 수합하였다. MS (ESI) 370.0 (M + H)+.
실시예 137. 2-(3-브로모-2-히드록시메틸-페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온:
Figure 112011068819648-pct00226
2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤즈알데히드 (5.0 g, 13.5 mmol)의 60 mL 의 톨루엔 및 10 mL 의 THF 중의 -10℃의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (740 mg, 20 mmol)를 분할해서 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 디에틸 에테르로 분할하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.7 g 의 2-(3-브로모-2-히드록시메틸-페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 372.0 (M + H)+.
실시예 138.
Figure 112011068819648-pct00227
6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-6-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온: 2-(3-브로모-2-히드록시메틸-페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (3.70 g, 9.9 mmol), 1-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (4.38 g, 9.9 mmol), Pd₂(dba)₃·CHCl₃(229 mg, 0.25 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-I-프로필-1,1'-바이페닐 (238 mg, 0.50 mmol), 및 K3PO4 헥사하이드레이트 (7.5g, 20 mmol)로 충전된 플라스크에 40 mL 의 4:1 디옥산:물을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시키고, Solka-Floc® 에서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 유기상을 분할하고 물 및 염수로 세정하였다. 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 어두운색 오일을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여, 3.2 g 의 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 606.1 (M + H)+.
실시예 139.
Figure 112011068819648-pct00228
1.55 g 의 (PPh3)2PdCl2 및 5.0 g 의 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로 충전된 플라스크에 25 mL 의 DMF 를 첨가하였다. 그 후 9.58 g 의 트리부틸-(1-에톡시-비닐)-스타난을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 포화 암모늄 카르보네이트, 물 및 염수로 세정한 후, 용액을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고 진공 중 농축시켰다. 생성된 혼합물을 THF 에 용해시키고, 3.0 M 수성 HCl 로 처리하여 가수분해를 수행하였다. 그 후 혼합물을 물 및 디에틸 에테르 사이로 분할하였다. 그 유기상을 포화 나트륨 바이카르보네이트, 물, 및 염수로 연속하여 세정한 후, 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과 후, 용액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.28 g 의 6-아세틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다.
실시예 140.
Figure 112011068819648-pct00229
680 mg 의 6-아세틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 25 mL 의 THF 중의 0℃로 냉각된 슬러리에 3.6 mL 의 THF 중의 3.0 M MeMgBr 를 서서히 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 암모늄 클로라이드의 얼음물 중의 용액에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 그 유기상을 분할하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 380 mg 의 6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다.
실시예 141.
Figure 112011068819648-pct00230
10 ml THF 중의 6-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온(1.9 g, 5.5 mmole), Q-phos (0.0632 g, 0.11mmole) 및 Pd(dba)₂ (0.0781g, 0.11 mmole)를 아르곤 하의 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 15 ml (0.55 M)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후 초기량 1/3 의 Q-phos, Pd(dba)₂ 및 아연 에놀레이트를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 가열하여 반응을 완료시켰다. 2 g 의 [2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 용리액으로서 헥산 중 10% - 40% 에틸 아세테이트에 의한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
실시예 142.
Figure 112011068819648-pct00231
[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 5.7 mmole)를 40 ml 메탄올에 용해시키고, 상기 용액에 6 ml 물 중의 LiOH 모노하이드레이트 (0.72 g , 17.3 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 진공 중 농축시키고, HCl 2N 에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 생성된 1.8 g 의 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세트산을 다음 단계에서 추가 정제 과정 없이 사용하였다.
실시예 143.
Figure 112011068819648-pct00232
2.3g 의 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세트산의 22 mL 의 클로로포름 중의 용액에 EEDQ (2.07 g, 8.4 mmole) 및 암모늄 바이카르보네이트 (1.66 g, 21 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 아미드를 물 (20 ml)의 첨가에 의해 침전시켰다. 고체를 여과시키고, 물로 세정하고 진공 중 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 분말화하여, 여과시키고 진공 중 건조시켜 1.4 g 의 2-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세트아미드를 수득하였다.
실시예 144.
Figure 112011068819648-pct00233
1.3 g 의 2-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세트아미드의 5 mL 의 THF 및 10 mL 의 DMF 중의 현탁액에 370 mg 의 시아누르산 클로라이드를 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이로 분할하였다. 유기층을 5% 나트륨 바이카르보네이트로 세정한 다음, 염수로 세정한 후 황산나트륨에서 건조시켰다. 용리액으로서 헥산 중 75% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.2 g 의 [2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세토니트릴을 수득하였다.
실시예 145.
Figure 112011068819648-pct00234
228 mg 의 60% 나트륨 하이드라이드의 15 ml DMF 중의 현탁액에 1.2 g 의 [2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4 -테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아세토니트릴을 첨가하고, 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 1.5 ml DMF 중의 1.1 g 의 1,2-디브로모-에탄을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반한 후 나트륨 하이드라이드 (0.114 g, 2.86 mmole)를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 약 10 분 동안 30-35℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이로 분할하였고, 유기층을 나트륨 아세테이트에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 헥산 중 30% - 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1 g 의 1-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-시클로프로판카르보니트릴을 수득하였다.
실시예 146.
Figure 112011068819648-pct00235
722 mg 의 1-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-시클로프로판카르보니트릴의 3 mL 의 디클로로메탄 및 9 ml 톨루엔 중의 -50℃로 냉각된 용액에 4.8 mL 의 THF 중 1.0 M DIBAL 을 적가하였다. -50℃에서 1 시간 교반 후, 반응을 5 ml 의 1N HCl 로 켄칭시키고, 실온으로 가온시키고, 0.5 시간 교반하였다. 그 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 0.5 N HCl, 탄산나트륨 5% 용액, 및 염수로 세정하였다. 황산나트륨에서의 건조 및 진공 중 용매의 제거 후, 잔류물을 헥산 중 30%-60% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.075 g 의 1-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-시클로프로판카르발데히드를 수득하였다.
실시예 147.
Figure 112011068819648-pct00236
DAST (0.042 g, 0.26 mmole)의 1.5 ml 디클로로메틸렌 중의 용액에 0.5 mL 의 디클로로메틸렌 중의 75 mg 의 1-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-시클로프로판카르발데히드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 얼음 배쓰 내에서 냉각 후, 5 mL 의 물을 반응 혼합물에 첨가한 다음 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 5% 나트륨 바이카르보네이트 용액 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 제조용 TLC 로 정제하여 0.068 g 의 6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다.
실시예 148.
Figure 112011068819648-pct00237
68 mg 의 6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 1 mL 의 TFA 중의 용액을 1.5 시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 염수로 세정한 다음 나트륨 바이카르보네이트 5% 용액으로 세정하고, 다시 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 제조용 TLC 에 의해 정제하여 30 mg 의 6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다.
실시예 149.
Figure 112011068819648-pct00238
아르곤 하 마이크로웨이브 튜브 내의 30 mg 의 6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 64 mg 의 2,6-디브로모-벤즈알데히드, 54 mg 의 세슘 카르보네이트 및 2 mg 의 잔포스의 혼합물에 14 mg 의 Pd(dba)₂를 첨가하였다. 튜브를 밀폐시키고 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이로 분할시키고, 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 제조용 TLC 에 의해 정제하여 0.024 g 의 2-브로모-6-[6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-벤즈알데히드를 수득하였다.
실시예 150.
Figure 112011068819648-pct00239
메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (0.025 g, 0.057 mmole) 및 24 mg 2-브로모-6-[6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-벤즈알데히드를 0.5 ml n-부탄올에 용해시켰다. 아르곤 하의 상기 용액에 K3PO4 (0.024 g, 0.114 mmole), 물 0.150 ml, Xphos (0.0027 g, 0.0057 mmole) 및 Pd(dba)₂ (0.0016 g, 0.0028 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 가열하고, 냉각 후 에틸 아세테이트 및 염수 사이로 분할하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고 잔류물을 실리카겔 제조용 TLC 에 의해 정제하여, 0.025 g 의 2-[6-(1-디플루오로메틸-시클로프로필)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤즈알데히드를 수득하였다.
실시예 151.
Figure 112011068819648-pct00240
기계적 교반기가 설치된 3 L 플라스크 중의 25.0 g (166.15 mmol) 5-플루오로인다논에 280 ml 디클로로메탄 및 200 ml 메탄술폰산을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15.15 g (233.1 mmol) 나트륨 아지드를 20 분에 걸쳐서 분할해서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 490 ml 20% 수성 나트륨 히드록시드를 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 MgSO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 16.76 g (61%)의 목적하는 6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀리논 이성질체를 수득하였다.
실시예 152.
Figure 112011068819648-pct00241
30 ml THF 에 용해된 2.5 g (15.13 mmol) 6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀리논 및 5.5 ml (60.54 mmol) 이소부티로니트릴에 톨루엔 중 91 ml (45.42 mmol) 0.5 M KHMDS 를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 12 시간 강력하게 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 및 염수 사이로 분할하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트/헥산에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3.23 g (100%) 의 생성물 2-메틸-2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-프로피오니트릴을 수득하였다.
실시예 153.
Figure 112011068819648-pct00242
20 ml 탈기된 디옥산에 용해된 1.3 g (6.07 mmol) 2-메틸-2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-프로피오니트릴에 6.40 g (24.27 mmol) 2,6-디브로모벤즈알데히드, 3.96 g (12.14 mmol) 세슘 카르보네이트, 70 mg (0.121 mmol) Pd(dba)₂, 및 105 mg (0.182 mmol) 잔포스를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 110℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트에서 여과시키고 디옥산으로 헹구었다. 그 후 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.10 g (46%) 2-[2-(3-브로모-2-포르밀페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-2-메틸프로피오니트릴을 수득하였다.
실시예 154.
Figure 112011068819648-pct00243
H2O (16 mL) 중의 NaOH (5.4 g, 8 당량)를 상기 시아노시클로프로판 (5.6 g, 16.9 mmol)의 EtOH (50 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 9 시간 동안 100℃로 가열하였고, 그 후 이를 실온으로 냉각시키고, 원래 부피의 반으로 진공 중 농축시키고, 1N HCl 에 의해 중성화하였다. 그 후 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 시클로프로판카르복실산 생성물을 수득하였다 (5.9 g, 99%).
실시예 155.
Figure 112011068819648-pct00244
LiCl (2.5 g, 5 당량)를 상기 시클로프로판카르복실산 (4.2 g, 12.0 mmol)의 벤젠 (60 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 탈기시키고, 그 후 Pb(OAc)₄(6.6 g, 1.25 당량)를 첨가하였다. 추가 45 분 동안 실온에서 탈기를 계속하였고, 이 시점에서 혼합물을 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 실리카겔에 로딩하고, 진공 중 농축시키고, 바로 크로마토그래피하여 (SiO2, 20% → 80% EtOAc/헥산) PMB-클로로시클로프로판 생성물을 수득하였다 (1.11 g, 27%). 미반응된 출발 물질 (~2.2 g)을 구배 2% → 8% MeOH/DCM 를 따른 추가 용리에 의한 컬럼으로부터 회수될 수 있다.
실시예 156.
Figure 112011068819648-pct00245
상기 PMB-클로로시클로프로판 (1.11 g, 3.3 mmol)의 TFA (20 mL) 중의 용액을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 이를 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc 에 재용해시키고, 포화 NaHCO3, H2O, 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 그 후 유기층을 Na2SO4 에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 클로로시클로프로판 생성물을 수득하였다 (660 mg, 92%).
실시예 157.
Figure 112011068819648-pct00246
기계적 교반기가 설치된 3 L 플라스크 내의 25.0 g (166.15 mmol) 5-플루오로인다논에 280 ml 디클로로메탄 및 200 ml 메탄술폰산을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15.15 g (233.1 mmol) 나트륨 아지드를 20 분에 걸쳐서 분할해서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 490 ml 20% 수성 나트륨 히드록시드를 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 층을 분리시키고, 그 유기상을 MgSO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 16.76 g (61%) 의 목적하는 6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀리논 이성질체를 수득하였다.
실시예 158.
Figure 112011068819648-pct00247
30 ml THF 에 용해된 2.5 g (15.13 mmol) 6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀리논 및 5.5 ml (60.54 mmol) 이소부티로니트릴에 톨루엔 중 91 ml (45.42 mmol) 0.5 M KHMDS 를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 12 시간 동안 강력히 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 및 염수 사이로 분할하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.23 g (100%) 의 생성물 2-메틸-2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-프로피오니트릴을 수득하였다.
실시예 159.
Figure 112011068819648-pct00248
20 ml 탈기된 디옥산에 용해된 1.3 g (6.07 mmol) 2-메틸-2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-프로피오니트릴에 6.40 g (24.27 mmol) 2,6-디브로모벤즈알데히드, 3.96 g (12.14 mmol) 세슘 카르보네이트, 70 mg (0.121 mmol) Pd(dba)₂, 및 105 mg (0.182 mmol) 잔포스를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 110℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트에서 여과시키고, 디옥산으로 헹구었다. 그 후 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.10 g (46%) 2-[2-(3-브로모-2-포르밀페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-2-메틸프로피오니트릴을 수득하였다.
실시예 160.
Figure 112011068819648-pct00249
6-tert-부틸-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조: 6-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.709 g, 8.4 mmol) 및 2,3-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) (3.85g, 2 eq)을 디옥산 (130ml)에 녹이고, 생성된 혼합물을 4 일 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 대부분의 디옥산을 55℃에서 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (300ml) 및 2N NaOH (100mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 분할시키고, 층을 분리하였다. 후속하여 2N NaOH (3 X 100 mL), 물 (1 X 125 ml) 및 최종적으로 염수 (1 X 125mL)로 다시 세정하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다 (1.783 g). 헥산 중 30 % 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 상에서 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 황갈색 분말로서 수득하였다 (779 mg). MS (ESI) 202.0 (M+H)+.
실시예 161. 2-브로모-6-(6-tert-부틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤즈알데히드의 제조:
Figure 112011068819648-pct00250
6-tert-부틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (272 mg, 1.35 mmol), 2,6-디브로모-벤즈알데히드 (891 mg, 2.5 eq), 잔포스 (35 mg, 0.045eq) 및 세슘 카르보네이트 (616 mg, 1.4 eq)를 디옥산 (2.7mL)에 녹였다. 그 후 질소를 용액 전체에 걸쳐 10 분 동안 버블링시킨 후, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (23 mg, 0.03eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS 에 의하면 목적하는 생성물은 관찰되지 않았다. 그 후 구리 요오다이드 (55mg, 0.02eq) 및 세슘 카르보네이트 (320 mg, 0.73eq) 및 추가의 디옥산 (4mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반 하에 30 시간 동안 100℃로 가열하였고, TLC 에 의하면 반응은 이제 완료되었다. 실온으로 냉각 후, 에틸 아세테이트 (175 ml) 및 물 (50mL)을 첨가하였다. 층을 분할하고 분리시켰다. 그 후 유기층을 물 (3X50ml) 및 최종적으로 염수 (1X50mL)로 세정한 후, 황산마그네슘에서 건조하고, 여과시키고 농축시켰다. 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 → 20% 에틸 아세테이트의 단계식 구배로 용리하여 실리카겔 상에서 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황갈색 분말로서 수득하였다 (215 mg). MS (ESI) 346.0 (M+H)+.
실시예 162.
Figure 112011068819648-pct00251
2-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-2-메틸-프로피온알데히드의 제조: 6-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (5g, 14.4 mmol), SPHOS (361 mg, 0.06eq), 세슘 카르보네이트 (5.65 g, 1.2 eq) 및 팔라듐 아세테이트 (130 mg, 0.04eq)을 개방된 밀폐 튜브에 배치시키고, 디옥산 (58 mL)에 녹였다. 아르곤을 용액 전체에 걸쳐 약 15 분 동안 버블링시킨 후, 이소부티르알데히드 (2.9 mL, 2 eq)을 첨가하고, 혼합물에 대해서는 마개를 닫고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응은 아직 완료되지 않았고, 그리하여 추가 팔라듐 아세테이트 (65mg) 및 SPHOS (181 mg) 및 이소부티르알데히드 (1.5mL)를 첨가하고, 그 반응물을 80℃에서 추가 24 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 반응은 아직 완료되지 않았고, 그리하여 팔라듐 아세테이트 (30mg) 및 SPHOS (90 mg)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 추가 24 시간 동안 교반하였다. 3 일 후, 출발 물질은 잔존하지 않았고, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (300ml) 및 물 100ml)을 첨가하고 그 층을 분할시키고 분리시켰다. 에틸 아세테이트 층을 염수 (100ml)로 세정하고 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 점도 높은 무색 오일로서 수득하였다 (428mg). MS (ESI) 338.0 (M+H)+.
실시예 163.
Figure 112011068819648-pct00252
2-메틸-2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-프로피온알데히드의 제조: 2-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-2-메틸-프로피온알데히드 (420mg, 1.25 mmol)를 트리플루오로아세트산 (5ml)에 녹이고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산을 60 ℃에서 감압 하에 제거한 후 에틸 아세테이트 (5X)와 동시증발 (coevaporation)시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (175ml)에 녹인 후 물 (3X50ml) 및 최종적으로 염수 (1X50mL)로 세정하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 → 순 에틸 아세테이트의 구배로 용리하여 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (228 mg). MS (ESI) 218.0 (M+H)+.
실시예 164.
Figure 112011068819648-pct00253
2-브로모-6-[6-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-벤즈알데히드의 제조: 2-메틸-2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-프로피온알데히드 (224 mg, 1.03mmol), 2,6-디브로모-벤즈알데히드 (1.09g, 4eq), 잔포스 (27mg, 0.03eq) 및 세슘 카르보네이트 (470 mg, 1.4 eq)를 디옥산 (2 ml)에 녹이고 아르곤을 혼합물 전체에 걸쳐 10 분 동안 버블링시킨 후, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (18 mg, 0.03 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 배치하고, 2.5 시간 동안 교반 하에 100℃로 가열하였고, TLC 및 LC/MS 분석에 의하면 이때까지 모든 출발 물질은 소비되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (175ml) 및 물 (50mL)을 첨가하고, 층을 분할시키고 분리시켰다. 에틸 아세테이트 층을 염수 (1X50ml)로 세정한 후 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 → 40% 에틸 아세테이트 범위의 구배로 용리하여 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 분말로서 수득하였다 (302 mg). MS (ESI) 400.0 (M+H)+.
실시예 165.
Figure 112011068819648-pct00254
2-(6-아제티딘-1-일-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-브로모-벤즈알데히드
5-아제티딘-1-일-인단-1-온:
Figure 112011068819648-pct00255
5-플루오로-1-인다논 (7.44g, 49.5mmol), 아제티딘 HCl (5.1g, 54.4mmol) 및 K2CO3 (13.6g, 99 mmol)을 60 mL 의 DMSO 에 녹였다. 반응 혼합물을 100 C 에서 6 시간 동안 가열하였다.
혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이로 분할하였다. 수성 층을 250 mL 의 에틸 아세테이트로 추가 추출하였다. 조합된 유기층을 250 mL 분량의 물로 3회 세정하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)시켜 3.41 g 의 생성물을 수득하였다.
실시예 166.
Figure 112011068819648-pct00256
6-아제티딘-1-일-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온. 5-아제티딘-1-일-인단-1-온 (1.9g, 10.14 mmol) 및 메탄 술폰산 (10.8 ml)을 CH2Cl2 (100 ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 나트륨 아지드 (1.32g, 20.29 mmol)를 30 분에 걸쳐서 조심스럽게 분할해서 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 0℃의 수성 20% NaOH 를 서서히 첨가하였다.
혼합물을 물 및 CH2Cl2 사이로 분할하였다. 수성 층을 100 mL 의 CH2Cl2 로 추가로 추출하였다. 조합된 유기층을 200 mL 분량의 물로 3 회 세정하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산)시켜, 1.02 g 의 목적하는 이성질체를 수득하였다.
실시예 167.
Figure 112011068819648-pct00257
2-(6-아제티딘-1-일-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-브로모-벤즈알데히드: 6-아제티딘-1-일-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.0g, 4.94mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (011g, 0.22mmol) 및 세슘 카르보네이트 (2.26g, 6.92mmol)를 디옥산 (50ml)에 녹인 후, 질소를 혼합물 전체에 걸쳐 10 분 동안 버블링시켰다. 비스 (디벤질리덴아세톤) 팔라듐(0) (0.085g, 0.14mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (0.93g, 4.94mmol)를 첨가한 후 반응 혼합물을 100 ℃에서 82 시간 동안 가열하였다.
혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이로 분할하였다. 수성 층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 조합된 유기층을 100 mL 분량의 물로 3회 세정하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)시켜 0.74 g 의 생성물을 수득하였다.
실시예 168.
Figure 112011068819648-pct00258
180 mg 2-[2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-2-메틸-프로피온알데히드 (0.54 mmol, 1 eq)를 20 mL 의 에탄올 및 THF 의 1:1 혼합물 중에서 0 ℃로 냉각시켰다. 20 mg 나트륨 보로하이드라이드 (0.54 mmol, 1 eq)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물, 그 후 2 방울의 글레이셜 아세트산 (glacial acetic acid)으로 켄칭시키고, 5분 동안 교반하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 포화 bicarb 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 에틸 아세테이트를 MgSO₄에서 건조시키고, 농축시켜 180 mg 6-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (M+H = 340)을 수득하였고, 이를 정제과정 없이 다음 반응에서 바로 사용하였다.
이전 반응으로부터의 잔류물 (180 mg, 0.53 mmol, 1 eq.)을 DMF 및 THF 의 1:1 혼합물에 용해시키고, 0.2 ml 2-(2-클로로-에톡시)-테트라히드로피란 (3.2 mmol, 6 eq)을 첨가한 다음, 80 mg 나트륨 하이드라이드 (95% 건성, 3.2 mmol, 6 eq)를 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 냉각시키고, 2 ml 물로 켄칭시키고, 농축시켜 건조하고 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 컬럼에 바로 로딩하여 140 mg 6-{1,1-디메틸-2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-에틸}-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다. MS (ESI) 468.0 (M+H)+.
실시예 169.
Figure 112011068819648-pct00259
140 mg 6-{1,1-디메틸-2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-에틸}-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.3 mmol, 1 eq)을 5 ml 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 그 혼합물을 16 시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 농축시켜 건조하고, 층을 에틸 아세테이트 및 포화 나트륨 바이카르보네이트 사이로 분할하고, 분리시키고, 에틸 아세테이트를 염수로 세정하고, MgSO₄에서 건조시키고 농축시켜 75 mg 6-[2-(2-히드록시-에톡시)-1,1-디메틸-에틸]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였고 (M+ H = 264), 이를 다음 단게에서 정제 과정 없이 사용하였다.
실시예 170.
Figure 112011068819648-pct00260
5 ml 디옥산 중의 조합된 0.131 g (0.5 mmol, 1 eq) 6-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 0.528 g 2,6-디브로모벤즈알데히드 (2 mmol, 4 eq), 6 mg 잔포스 (0.01 mmol, 0.02 eq), 9 mg 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0.015 mmol, 0.03 eq), 및 0.326 g 세슘 카르보네이트 (1 mmol, 2.0 eq)를 혼합물 전체에 걸쳐 1 분 동안 아르곤 기체로 버블링시키고, 반응 용기를 밀폐시키고, 100 ℃에서 13 시간 동안 가열하고, 뜨거울 때 소결 유리 깔때기를 통해 여과시키고, 농축시키고 CH2Cl2 중 5% → 10% 메탄올로 용리되는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 148 mg 을 수득하였다. 회전식 증발 (Rotovape)시키고, 크로마토그래피하여 (헥산 중 10% → 30% ea) 고체인, 325 mg 2-브로모-6-{6-[2-(2-히드록시-에톡시)-1,1-디메틸-에틸]-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-벤즈알데히드를 수득하였다. MS (ESI) 446.0 (M+H)+.
실시예 171.
Figure 112011068819648-pct00261
4-브로모-2-메틸벤조산 (100.04 g, 465 mmol), 500 mL 의 무수 메탄올, 및 5 mL 의 진한 황산을 24 시간 동안 질소 하에 환류하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 500 mL EtOAc 로 희석하고 200 mL 1 M 수성 NaOH, 200 mL 물, 및 200 mL 염수로 세정하였다. 용액을 MgSO₄에서 건조시키고 진공 중 농축시켜 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트를 맑은 무색 액체로서 수득하였다 (100.06 g, 437 mmol).
Figure 112011068819648-pct00262
실시예 172.
Figure 112011068819648-pct00263
시클로프로필보론산 (25.08 g, 292 mmol), 무수 3염기의 칼륨 포스페이트 (178.12 g, 839 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (6.925 g, 14.5 mmol), 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (55.93 g, 244 mmol), 및 600 mL 의 톨루엔을 교반 바, 셉텀 (septum), 및 질소 입구가 설치된 1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 혼합물을 빠르게 교반시키고, 65 mL 의 물을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 30 분 동안 살포하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (3.321 g, 3.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15 분 동안 살포하였다. 플라스크를 마개로 밀폐시키고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 150 mL 물을 첨가하고 실온으로 냉각시켰다. 2상 시스템을 규조토를 통해 여과시켜 고체를 제거하고 필터 케이크를 EtOAc 로 세정하였다. 여과액의 상을 분리시키고 유기상을 2 x 200 mL 5% NaHCO3, 2 x 200 mL 10% Na2S2O3, 및 200 mL 염수로 세정하였다. 용액을 MgSO₄에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔여 액체를 진공 증류시켰다. 분획을 수합하고 108-111℃/3 torr 에서 증류시켜 메틸 4-시클로프로필-2-메틸벤조에이트를 맑은 무색 액체로서 수득하였다 (32.30 g, 170 mmol).
Figure 112011068819648-pct00264
실시예 173.
Figure 112011068819648-pct00265
메틸 4-시클로프로필-2-메틸벤조에이트 (32.00 g, 168 mmol), 250 mL 의 5 M 수성 나트륨 히드록시드, 및 150 mL 의 메탄올을 85℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시켰다. 백색 잔류물을 500 mL 의 물에 용해시키고, 용액을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 120 mL 의 진한 염산을 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 수성 혼합물을 2 x 250 mL EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 250 mL 염수로 세정하였다. 용액을 MgSO₄에서 건조시키고 진공 중 농축시켜 4-시클로프로필-2-메틸벤조산을 오프 화이트 고체로서 수득하였다 (29.52 g, 168 mmol). MS (ESI) MS (ESI) 175.0 (M-H)-.
실시예 174.
Figure 112011068819648-pct00266
4-시클로프로필-2-메틸벤조산 (25.01 g, 142 mmol) 및 오염화인 (32.84 g, 158 mmol)을 교반 바, 환류 콘덴서, 및 염화칼슘 건조 튜브 (기체 트랩으로서 묽은 NaOH 수용액을 통해 배기됨)가 설치된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 혼합물을 120℃의 배쓰 온도에서 2 시간 동안 환류하였다. POCl3 부산물을 대기압에서 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 진공 증류시켰다. 분획을 수합하고 116-118℃/3 torr 에서 증류시켜 4-시클로프로필-2-메틸벤조일 클로라이드를 맑은 무색 액체로서 수득하였다 (26.39 g, 136 mmol).
Figure 112011068819648-pct00267
실시예 175.
Figure 112011068819648-pct00268
[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐아민 (21.28 g, 67.3 mmol) 및 무수 피리딘 (6.5 mL, 80 mmol)의 50 mL 의 무수 톨루엔 중의 용액에 4-시클로프로필-2-메틸벤조일 클로라이드 (13.25 g, 68.1 mmol)의 50 mL 무수 톨루엔 중의 용액을 적가하였다. 첨가하자 마자 침전물이 즉시 형성되었다. 혼합물을 주변 온도에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 125 mL 헥산으로 희석하고, 침전물을 여과해냈다. 여과액을 2 x 200 mL 1.0 M KHSO4, 2 x 200 mL 5% NaHCO3, 및 250 mL 물로 세정하였다. 용액을 MgSO₄에서 건조시키고 진공 중 농축시켜 N-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-4-시클로프로필-2-메틸-벤즈아미드를 광택이 있는 밝은 갈색 고체로서 수득하였다 (31.54 g, 66.4 mmol). MS (ESI) 474, 476.0 (M+H)+.
실시예 176.
Figure 112011068819648-pct00269
오븐 건조된 1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 바, 셉텀, 및 질소 입구를 설치하였다. N₂분위기를 확립하고 유지하였다. 플라스크에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (25 g, 180 mmol) 및 300 mL 무수 억제제 비함유 THF 로 충전하였다. 얼음/아세톤 배쓰 내에서 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 빠르게 교반시키고 n-부틸리튬 (58 mL, 150 mmol)의 헥산 중의 58 mL 의 2.5 M 용액을 20 분에 걸쳐서 주사기 펌프를 사용하여 적가하였다. 맑은 호박색 용액을 -15℃에서 30분 동안 교반하였다. 100 mL 의 무수 THF 에 용해된 N-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-4-시클로프로필-2-메틸-벤즈아미드 (16.65 g, 35.1 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐서 주사기 펌프를 사용하여 적가하였다. 어두운 석류색 용액을 -15℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 (40 mL, 520 mmol)를 한번에 첨가하였다. 색상이 어두운 보라색에서 어두운 호박색으로 변화했고, 용액을 -5℃로 가온시켰다. 반응물을 -5℃에서 10 분 교반한 후, 얼음 배쓰를 제거하고 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. [55 mL 일부량을 별도의 실험용으로 제거하였음] 어두운 호박색 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고 125 mL 의 3 N 염산을 첨가함으로써 반응을 켄칭시켜 pH 2 의 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 1000 mL EtOAc 및 500 mL 물에 부었다. 상을 분리시키고 그 유기상을 500 mL 5% 수성 NaHCO₃및 500 mL 염수로 세정하였다. 용액을 Na2SO₄에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (구배 용리, 0 → 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-6-시클로프로필-3-히드록시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (10.42 g, 20.7 mmol). MS (ESI) 500.0, 502.0 (M-H)-.
실시예 177.
Figure 112011068819648-pct00270
2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-6-시클로프로필-3-히드록시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (3.52 g, 7.00 mmol) 및 트리에틸아민 (4.0 mL, 29 mmol)의 50 mL 의 무수 CH2Cl2 중의 빠르게 교반되는 용액에 0.85 mL 의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼지하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 25 mL 의 CH2Cl2 및 50 mL 의 물을 첨가하고 상을 분리시켰다. 그 유기상을 50 ml 염수로 세정하였다. 용액을 MgSO₄에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (구배 용리, 0 → 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-6-시클로프로필-2H-이소퀴놀린-1-온을 호박색 수지로서 수득하였다 (2.90 g, 5.99 mmol). MS (ESI) 484, 486 (M + H)+.
실시예 178.
Figure 112011068819648-pct00271
메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (99 mg, 0.22 mmol), 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-6-시클로프로필-2H-이소퀴놀린-1-온 (120 mg, 0.248 mmol), 2 mL 디옥산, 및 세슘 카르보네이트의 물 (370 mg/420 μL) 중의 용액을 교반 바 및 셉텀이 설치된 4 mL 반응 바이얼에 충전하였다. 혼합물을 질소로 15 분 동안 살포하였다. 디클로로메탄 (12 mg, 0.015 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 1:1 착물을 첨가하였다. 반응을 질소로 5 분 동안 살포하였다. 그 바이얼을 밀폐시키고 90℃에서 16 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 5 mL 의 5% NaHCO₃및 10 mL 의 EtOAc 사이로 분할시키고, 상을 분리시켰다. 그 유기상을 5 mL 의 물 및 5 mL 의 염수로 세정하고, Na2SO₄에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. C18 역상 플래시 크로마토그래피 (구배 용리, 10 → 95% 아세토니트릴 + 0.1% TFA/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 1 mL 의 포화 NaHCO₃를 모여진 생성물 분획에 첨가하고 진공 중 농축시켰다. 잔여 수성 혼합물을 2 x 10 mL CH2Cl2 로 추출하고, Na2SO4 에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 2-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-시클로프로필-2H-이소퀴놀린-1-온을 부서지기 쉬운 호박색 포말로서 수득하였다 (70 mg, 0.097 mmol). MS (ESI) 718 (M + H)+.
실시예 179.
Figure 112011068819648-pct00272
2-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-시클로프로필-2H-이소퀴놀린-1-온 (56 mg , 0.078 mmol)을 3 mL 무수 THF 에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (466 μL, 466 mmol)의 THF 중의 1.0 M 용액을 첨가하고 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 8 mL 의 물 및 10 mL 의 CH2Cl2 사이로 분할하고 상을 분리시켰다. 그 유기상을 8 mL 의 1.0 M KHSO₄및 8 mL 의 포화 수성 NaHCO₃으로 세정하였다. Na2SO₄에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. C18 역상 플래시 크로마토그래피 (구배 용리, 10 → 95% 아세토니트릴 + 0.1% TFA/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제시켰다. 1 mL 의 포화 NaHCO₃을 모여진 생성물 분획에 첨가하고 진공 중 농축시켰다. 잔여 수성 혼합물을 2 x 10 mL CH2Cl2 로 추출하고, Na2SO4 에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온을 오프 화이트 고체로서 수득하였다 (29 mg, 0.048 mmol). MS (ESI) 604 (M + H)+.
실시예 180.
Figure 112011068819648-pct00273
셉텀 및 질소 입구가 설치된 20 mL 반응 바이얼에 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0) (168 mg, 0.183 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (253 mg, 0.902 mmol), 및 10 mL 의 디옥산을 충전하여 촉매 용액을 제조하였다. 혼합물을 15 분 동안 질소로 살포한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.
2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-6-시클로프로필-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.85 g, 5.88 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.17 g, 11.9 mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (3.01 g 11.9 mmol), 및 20 mL 의 디옥산을 셉텀 및 질소 입구가 설치된 40 mL 반응 바이얼에 충전하였다. 모든 비스(피나콜라토)디붕소가 용해될 때까지 가열하고 교반하였다. 실온으로 냉각시키면서 혼합물을 5 분 동안 초음파분해시켰다. 혼합물을 15 분 동안 질소로 살포하였다. 상기 제조된 촉매 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 23 시간 동안 교반하였다. 7 시간 후에 126 mg 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켜 고체를 제거하였다. 용매를 여과액으로부터 진공 중 제거하였다. 잔류물을 100 mL Et2O 에 용해시키고 50 mL 물 및 50 mL 염수로 세정하였다. 용액을 MgSO₄에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (구배 용리, 0 → 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 헥산으로부터 재결정화하여 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-6-시클로프로필-2H-이소퀴놀린-1-온을 오프 화이트 결정질 고체로서 수득하였다 (1.16 g, 2.18 mmol). MS (ESI) 532 (M + H)+.
실시예 181.
Figure 112011068819648-pct00274
메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (104 mg, 0.256 mmol), 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-6-시클로프로필-2H-이소퀴놀린-1-온 (124 mg, 0.233 mmol), 2 mL 디옥산, 200 μL DMF, 및 세슘 카르보네이트의 물 (450 μL, 1.2 mmol) 중의 0.86 mg/μL 용액을 교반 바 및 셉텀이 설치된 4 mL 반응 바이얼에 충전하였다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 살포하였다. 디클로로메탄 (10 mg, 0.012 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 1:1 착물을 첨가하였다. 반응물을 질소로 5 분 동안 살포하였다. 바이얼을 밀폐시키고 90℃에서 16 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 반응 혼합물을 300 mg C18 카트리지 (cartridge)를 통해 여과시켰다. 그 카트리지를 4 mL EtOAc, 4 mL 물, 및 4 mL EtOAc 로 세정하였다. 여과액 상을 분리시키고 그 유기상을 5 mL 의 물 및 5 mL 의 염수로 세정하였다. 용액을 Na2SO₄에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. C18 역상 플래시 크로마토그래피 (구배 용리, 10 → 95% 아세토니트릴 + 0.1% TFA/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 1 mL 의 포화 NaHCO₃를 모여진 생성물 분획에 첨가하고 진공 중 농축시켰다. 잔여 수성 혼합물을 2 x 10 mL CH2Cl2 로 추출하고, Na2SO4 에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온을 오프 화이트 고체로서 수득하였다 (80 mg, 0.13 mmol). MS (ESI) 617 (M + H)+.
실시예 182.
Figure 112011068819648-pct00275
메틸-3-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (96 mg, 0.25 mmol), 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-6-시클로프로필-2H-이소퀴놀린-1-온 (124 mg , 0.233 mmol), 2 mL 디옥산, 및 세슘 카르보네이트의 물 (450 μL, 1.2 mmol) 중의 0.86 mg/μL 용액을 교반 바 및 셉텀이 설치된 4 mL 반응 바이얼에 충전하였다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 살포하였다. 디클로로메탄 (10 mg, 0.012 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 1:1 착물을 첨가하였다. 반응물을 질소로 5 분 동안 살포하였다. 바이얼을 밀폐시키고 90℃에서 16 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 반응 혼합물을 300 mg C18 카트리지를 통해 여과시켰다. 카트리지를 4 mL EtOAc, 4 mL 물, 및 4 mL EtOAc 로 세정하였다. 여과액 상을 분리시키고 그 유기상을 5 mL 의 물 및 5 mL 의 염수로 세정하였다. 용액을 Na2SO₄에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. C18 역상 플래시 크로마토그래피 (구배 용리, 10 → 95% 아세토니트릴 + 0.1% TFA/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 1 mL 의 포화 NaHCO₃을 모여진 생성물 분획에 첨가하고 진공 중 농축시켰다. 잔여 수성 혼합물을 2 x 10 mL CH2Cl2 로 추출하고, Na2SO4 에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 6-시클로프로필-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온을 오프 화이트 고체로서 수득하였다 (73 mg, 0.12 mmol). MS (ESI) 590 (M + H)+.
실시예 183.
Figure 112011068819648-pct00276
새롭게 증류된 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.476 g, 3.37 mmol)을 교반 하에 10 ml 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고 에틸렌 글리콜/건성 얼음 배쓰 혼합물에 의해 -40℃로 냉각시켰다. 헥산 중 2.5 M 의 N-부틸리튬 (1.26 ml, 3.16 mmol)을 적가하고 온도를 대략 -40℃로 유지하고 추가 30 분 동안 -40℃에서 교반하였다. N-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-4-시클로프로필-2-메틸-벤즈아미드 (0.200 g, 0.421 mmol)의 5 ml 무수 테트라히드로푸란 중의 용액을 10 분 기간에 걸쳐서 반응 혼합물에 -40℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.435 g, 33.7 mmol)의 2 ml 무수 THF 중의 용액을 매우 단시간 내에 즉시 첨가하였다. 이 후 반응 혼합물을 0℃까지 가온시켰다. 이를 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 5 mL 의 10% 염산 수용액을 첨가하고, 30 분 동안 주변 온도에서 교반하고; 에틸 아세테이트로 추출하고; 물 및 염수로 세정하였다. 그 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 0.223g 의 오렌지색 점성 물질 (gum)을 수득하였다. 잔류물을 24 g 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 30 분 동안)에 의해 정제하여 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-6-시클로프로필-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (0.066 g, 0.132 mmol). MS (ESI) 522.0 (M+Na)+.
실시예 184.
Figure 112011068819648-pct00277
2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-6-시클로프로필-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.045g, 0.0903 mmol), 1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (0.040g, 0.0903 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (0.089 g, 0.271 mmol)를 1.5 mL 의 디옥산/0.5 mL 의 물의 탈기된 용액으로 처리하였다. 5 분의 교반 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.007g, 0.009 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 135℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀를로오스에서 여과시키고, 10 mL 의 디옥산으로 세정하고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 20 분 동안)에 의해 정제하여 2-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-{1-메틸-5-[5-모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-시클로프로필-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (0.043 mg, 0.0587 mmol). MS (ESI) 732.2 (M+H)+.
실시예 185.
Figure 112011068819648-pct00278
2-(2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-{1-메틸-5-[5-모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-시클로프로필-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.043 mg, 0.0587 mmol)을 2 ml 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고 얼음 배쓰에 의해 0℃로 냉각시켰다. THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (0.064ml, 0.0646 mmol)을 첨가하고, 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다.
이 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 그 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 20 분 동안)에 의해 정제하여 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (0.010 g, 0.0162 mmol). MS (ESI) 618.2 (M+H)+.
실시예 186.
Figure 112011068819648-pct00279
모르폴린 (2.98 ml, 34.4 mmol), tert-부톡시-아세트산 (4.485g, 34.4 mmol) 및 HATU (13.093g, 34.4 mmol)를 15 ml 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 유기상을 물, 나트륨 바이카르보네이트 용액, 1M HCl 용액 및 최종적으로 염수로 세정하였다. 그 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 2-tert-부톡시-1-모르폴린-4-일-에탄온을 수득하였다 (2.170g, 10.78 mmol).
실시예 187.
Figure 112011068819648-pct00280
새롭게 증류된 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (1.3 g, 9.48 mmol)을 8 ml 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고 에틸렌 글리콜/건성 얼음 배쓰 혼합물에 의해 -40℃로 냉각시켰다. 헥산 중 2.5 M 의 N-부틸리튬 (2.7 ml, 8.43 mmol)을 적가하고, 온도를 대략 -40℃에서 유지하고 추가 30 분 동안 -40℃에서 교반하였다. N-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-4-시클로프로필-2-메틸-벤즈아미드 (1 g, 2.11 mmol)의 3 ml 무수 테트라히드로푸란 중의 용액을 10 분 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 -40℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 2-tert-부톡시-1-모르폴린-4-일-에탄온 (2.248 g, 11.17 mmol)의 4 ml 무수 테트라히드로푸란 중의 용액을 단시간 내에 즉시 첨가하였다. 이 후 반응 혼합물을 0℃까지 가온시켰다. 이를 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 2.3 mL 의 10% 염산 수용액을 첨가하고, 30 분 동안 주변 온도에서 교반하고; 에틸 아세테이트로 추출하고; 물 및 염수로 세정하였다. 그 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고; 여과시키고; 농축시키고; 오렌지색 점성 물질을 수득하였다. 잔류물을 100 g 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 30 분 동안)에 의해 정제하여 화합물 A: 2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-3-tert-부톡시메틸-6-시클로프로필-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (0.485 g, 0.85 mmol). MS (ESI) 594.1 (M+Na)+.
실시예 188.
Figure 112011068819648-pct00281
2-[3-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-3-tert-부톡시메틸-6-시클로프로필-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.100g, 0.175 mmol), 1-메틸-3-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 (0.079g, 0.193 mmol), 세슘 카르보네이트 (0.200g, 0.613 mmol)를 2 mL 의 디옥산 및 0.5 mL 의 물로 처리하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.014g, 0.0175 mmol)을 첨가하고, 35 분 동안 마이크로웨이브에서 135℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고; 디클로로메탄으로 세정하고; 농축시키고; 12g 실리카겔 컬럼 로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 25 분 동안)에 의해 정제하여; 124 mg 의 갈색 점성 물질을 수득하였다.
미정제 물질을 3 ml 디옥산에 용해시키고; 0.4 ml 6 N HCl 용액으로 처리하고; 밀폐된 마이크로웨이브 바이얼 내에서 30초 동안 히트건 (heat gun)으로 가열하고; 에틸 아세테이트 및 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 추출하였다. 유기상을 농축시키고, 12 g 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-30% 메탄올을 25 분 동안 사용함)에 의해 정제하여 6-시클로프로필-3-히드록시메틸-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (0.023g, 0.038 mmol). MS (ESI) 606.1 (M+H)+.
실시예 189.
Figure 112011068819648-pct00282
5-플루오로, 3-아미노톨루이딘 (4.00 g, 32.0 mmol)의 글레이셜 아세트산 (193 mL) 중의 맑은 용액에 파라포름알데히드 (9.40 g, 313 mmol)를 첨가한 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (9.48 g, 151 mmol)를 첨가하였다. 버블링을 발생시켰고, 탁한 백색 혼합물을 실온에서 교반하였다. 7 시간 후, 반응 혼합물을 매우 저온의 0.1M NaOH 용액 (400mL)에 붓고, 수용액을 CH2Cl2 (2x200mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 보라색 오일을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0%-5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (3-플루오로-5-메틸-페닐)-디메틸-아민을 황색의 오일로서 수득하였다 (2.84g, 58 %).
실시예 190.
Figure 112011068819648-pct00283
(3-플루오로-5-메틸-페닐)-디메틸-아민 (2.82 g, 18.4 mmol)의 아세토니트릴 (28 mL) 중의 용액에 암모늄 아세테이트 (0.142 g, 1.84 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (3.27 g, 18.4 mmol)의 아세토니트릴 (23 mL) 중의 용액을 0℃에서 순차적으로 적가하였다. 1 시간 후, 실온에서, 용매를 EtOAc로 교체하고, 용액을 포화 NaHCO₃(수성)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 오렌지색 유성 (oily) 잔류물을 수득하였다. 상기 오일을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 5 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)-디메틸-아민을 아이보리색 고체로서 수득하였다 (3.96 g, 93 %).
실시예 191.
Figure 112011068819648-pct00284
0℃에서 iPrMgCl (9.10mL, 2.0M THF, 1.2 eq.)의 THF (14 mL) 중의 용액에 nBuLi (22.3mL, 1.6 M 헥산, 2.4 eq.)를 첨가하였다. 10 분 후, 이제 황색의 균질한 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이에 (4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페닐)-디메틸-아민 (3.52g, 15.2 mmol)의 THF (18 mL) 중의 용액을 첨가하였다. 황색이 사라진 다음, 20 분 후의 TLC 는 출발 물질을 나타내지 않았다. CO2(g)를 반응 혼합물에 캐뉼라에 의해 이동시키고, 이를 20 분 후에 실온으로 가온시키고, 1N NaOH 에 첨가하였다. 수성 층을 1N HCl(수성) 에 의해 산성화하고 EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과시키고, 진공 중 건조시켜 미정제 고체를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 40%-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-디메틸아미노-2-플루오로-6-메틸-벤조산을 백색 고체로서 수득하였다 (2.91g, 97 %).
실시예 192.
Figure 112011068819648-pct00285
4-디메틸아미노-2-플루오로-6-메틸-벤조산 (0.896 g, 4.54 mmol)의 THF (11mL) 중의 현탁액에 카르보닐디이미다졸 (0.958g, 5.91mmol)을 첨가하였다. 용액이 버블링에 의해 균질하게 되었다. 30 분 후, 상기 용액을 진한 암모늄 히드록시드 (7 mL)에 첨가하고, 용액이 탁하게 되었다. 용매를 1 시간 후 제거한 다음, 잔류물을 H2O 에 녹이고 여과하여 4-디메틸아미노-2-플루오로-6-메틸-벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (0.696 g, 78 %).
실시예 193.
Figure 112011068819648-pct00286
디메틸포름아미드-디메틸아세탈 (0.551 mL, 3.90 mmol)과의 4-디메틸아미노-2-플루오로-6-메틸-벤즈아미드 (0.696 g, 3.55 mmol)의 THF (3 mL) 중의 현탁액을 60℃로 가열하였다. 14 시간 후, 용매를 제거하여 4-디메틸아미노-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-2-플루오로-6-메틸-벤즈아미드를 오일로서 수득하였고, 이는 결과적으로는 백색 고체로서 분쇄화되었다 (0.890g, 100 %).
실시예 194
Figure 112011068819648-pct00287
4-디메틸아미노-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-2-플루오로-6-메틸-벤즈아미드 (0.709 g, 2.82 mmol)의 THF (2 mL) 중의 맑은 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (2.8 mL, 1.0 M THF, 1.0 eq.)를 첨가하고, 생성된 갈색의 균질 반응 혼합물을 환류하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 1M 시트르산 (1 eq.)으로 켄칭하였고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과시키고, 진공 중 농축시켜 황색 고체를 수득하였고, 이를 제조용 플레이트 (CH2Cl2 중 50 % 60/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 6-디메틸아미노-8-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온을 백색 고체로서 수득하였다 (0.104 g, 18 %).
실시예 195.
Figure 112011068819648-pct00288
2-브로모-6-클로로-3-플루오로-벤즈알데히드: 질소 분위기 하 2-브로모-4-클로로-1-플루오로-벤젠 (2.90g, 13.9mmol)의 30 mL 테트라히드로푸란 중의 -78℃ 용액에 리튬 디이소프로필아미드 용액 (테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 1.8M, 10.0mL, 18.0mmol)을 내부 반응 온도가 -69℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 후, 디메틸포름아미드 (1.39mL, 18.0mmol)를 내부 온도가 -69℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. -78℃에서 30 분 후, 반응을 포화 암모늄 히드록시드 수용액에 의해 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (0 → 5% 에틸 아세테이트/헥산에 의한 구배 용리)에 의해 정제하여 2-브로모-6-클로로-3-플루오로-벤즈알데히드를 수득하였다 (440mg, 1.85mmol). MS (ESI) 236.9 (M+H)+.
실시예 196.
Figure 112011068819648-pct00289
구리 (II) 술페이트 (3.56g, 22 mmol, 1.2 eq)를 15 ml 물에 용해시키고, 약 10 g 얼음을 첨가하고, 균질화될 때까지 교반하였다. 얼음을 주기적으로 첨가함으로써 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, KCN (6.05 g, 93 mmol, 5 eq)을 내부 온도계를 따라 서서히 첨가하였다. 침전물이 첨가 마지막 무렵에 용해된다. NaHCO₃(12.5 g, 149 mmol, 8 eq), 및 벤젠 (20 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가열하였다. 별도의 플라스크 내에서, 2,6-디브로모4-플루오로아닐린 (Aldrich, 5.0g, 19 mmol, 1 eq)을 8 ml 물 및 13 ml 아세트산에 용해시켰다. H2SO4 (5.6 g, 2.8 eq)를 적가하였다. 혼합물은 뜨거워지고 균질화된다. 5℃로 냉각시키고, 10 ml 물에 용해된 NaNO2 (1.4 g, 20 mmol, 1.1 eq.)를 빠른 교반 하에 온도를 10℃로 유지하면서 (내부 온도계) 서서히 첨가하였다. 15 분 교반한 후, 빠른 교반 하에 CuCN 용액을 50 에서 계속 가열하면서 CuCN 용액에 디아조늄 용액을 20 분에 걸쳐서 적가하였다. 45 분 더 50℃에서 교반하고, 수조 내에서 실온으로 냉각시키고, 벤젠으로 2회 추출하고, 벤젠을 1 N NaOH 으로 세정하고, 수성 물질을 에테르로 다시 1회 추출하고, 조합하고 염수로 세정하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 회전식 증발시키고, 크로마토그래피시켜 (헥산 중 5% ea) 핑크색 고체를 수득하였다 (2.22 g). M+ H = 278.
실시예 197.
Figure 112011068819648-pct00290
2.2 g 2,6-디브로모-4-플루오로-벤조니트릴 (8 mmol, 1 eq)을 10 ml CH2Cl2 중에서 0℃로 냉각시키고, 8.7 mL 의 CH2Cl2 중 DIBAL 의 1 M 용액을 5 분에 걸쳐서 첨가하였다. 30 분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 20 ml 에테르를 첨가한 후, 10 ml 3 N HCl 로 켄칭시켰다. 교반하고, 40℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 회전식 증발시키고 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용리함)하여, 2.1 g 고체를 수득하였다. 고체를 10 ml THF 에 용해시키고, 5 ml 1 N HCl 를 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 건조시켜 고체 (1.68 g)의 2,6-디브로모-4-플루오로-벤즈알데히드를 수득하였다. MS (ESI) 281.0 (M+H)+.
실시예 198.
Figure 112011068819648-pct00291
0.948 g (3.4 mmol, 2 eq) 2,6-디브로모-4-플루오로-벤즈알데히드, 0.320 g (1.7 mmol, 1 eq) 6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 29 mg 잔포스 (0.050 mmol, 0.03 eq), 19 mg 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0.033 mmol, 0.02 eq), 및 1.09 g 세슘 카르보네이트 (3 mmol, 2.0 eq)를 5 ml 디옥산 중에서 조합하고, 아르곤 기체를 혼합물 전체에 걸쳐 1 분 동안 버블링하고, 반응 용기를 밀폐시키고 100℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 80 ℃로 냉각시키고 14 시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 2회, 염수로 세정하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 회전식 증발시키고 크로마토그래피 (헥산 중 10% → 30% ea)하여, 고체 (325 mg)인 2-브로모-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-플루오로-벤즈알데히드를 수득하였다. MS (ESI) 391.0 (M+H)+.
실시예 199.
Figure 112011068819648-pct00292
히드록실아민 히드로클로라이드 (18.4 mg, 0.26 mmol) 및 NaOMe (14 mg, 0.26mmol)의 MeOH (2 mL) 중의 혼합물에 THF (2 mL) 중의 알데히드 (100mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 64 mg (57%) 의 목적하는 옥심을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 623.0 (M+H)+.
실시예 200.
Figure 112011068819648-pct00293
건성 THF 중의 5-브로모-피리딘-2-일아민 (100 mg, 0.578 mmol)의 교반 용액에 아세트산 무수물 (70.25 mg, 0.693 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. THF 를 증류 제거하고 이에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 NaHCO₃용액으로 세정하고 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-아세트아미드를 수득하였다 (100 mg, 80%). 이를 추가 정제 과정 없이 다음 단계에 적용하였다.
실시예 201.
Figure 112011068819648-pct00294
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-아세트아미드 (1 g, 4.6 mmol)의 30 ml CH3CN 중의 교반 용액에 ClCF2COONa (848 mg, 5.58 mmol)를 첨가한 다음, 18-크라운-6 (244 mg, 0.93mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이에 메틸렌 디클로라이드를 첨가하고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 N-[5-브로모-1-디플루오로메틸-1H-피리딘-(2E)-일리덴]-아세트아미드를 수득하였다. 이를 정제 과정 없이 다음 단계에 적용하였다.
실시예 202.
Figure 112011068819648-pct00295
미정제 N-[5-브로모-1-디플루오로메틸-1H-피리딘-(2E)-일리덴]-아세트아미드 (1g)의 10ml CH3CN 중의 교반 용액에 물 (10ml) 중의 1% KHSO₄를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 임의 후처리작업 (workup) 없이 상기 미정제물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-브로모-1-디플루오로메틸-1H-피리딘-2-온 (550 mg, 52%)을 얻었다.
실시예 203.
Figure 112011068819648-pct00296
5-브로모-1-디플루오로메틸-1H-피리딘-2-온 (1g, 4.46 mmol)의 7 ml 아세트산 중의 교반 용액에 브롬 (0.24ml, 4.46 mmol)을 0℃에서 적가한 후 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압 하에 제거하였다. 이에 에틸 아세테이트를 첨가하고 수성 NaHCO₃용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,5-디브로모-1-디플루오로메틸-1H-피리딘-2-온을 수득하였다 (900 mg, 66.5%).
실시예 204.
Figure 112011068819648-pct00297
고체 NaBH₄(44 mg, 1.16 mmol)를 옥심 (120 mg, 0.19 mmol) 및 NiCl2·6H2O (276 mg, 1.16 mmol)의 MeOH (2 mL) 중의 용액에 0℃에서 4회로 분할해서 첨가하였다. 기체 발생이 중지된 후, 용액을 실온으로 가온시키고, 실온에서 30 분 동안 유지하였다. 수성 HCl (2 mL)을 적가하였고 (기체 발생), 생성된 현탁액을 실온에서 30 분 동안 강력하게 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 의 첨가에 의해 pH~7 로 만들고 EtOAc (3x15 mL)로 추출하고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (0-15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 40 mg (34%) 의 목적하는 아민을 오프 화이트 포말로서 수득하였다.
실시예 205.
탈기된 디옥산 (5 mL)을 Ar 분위기 하의 아미노피리돈 (601 mg, 1.44 mmol), 2-클로로피리딘 (378 mg, 1.44 mmol), Pd(dba)₂ (42 mg, 0.072 mmol), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-1H-이미다졸륨 클로라이드 (62 mg, 0.14 mmol), 및 t-BuOK (242 mg, 2.15 mmol)를 함유하는 테플론 셉텀이 설치된 밀폐된 튜브에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4.5 시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, H2O (25 ml) 및 염수 (25 mL)로 세정하고, MgSO₄에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를 SiO2 겔 크로마토그래피 (0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 620 mg (67%) 의 목적하는 디아미노피리딘을 오프 화이트 비결정질 분말로서 수득하였다.
실시예 206.
Figure 112011068819648-pct00298
Pd/C (10%, 30 mg)의 H2O (2 mL) 중의 슬러리를 카르바메이트 (601 mg, 0.93 mmol)의 탈기된 MeOH (50 mL) 중의 현탁액에 피펫에 의해 첨가하였다. 현탁액에 H2 풍선을 설치하고 실온에서 18 시간 동안 강력히 교반하였다. 현탁액을 Celite®를 통해 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 갈색 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (0-15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 추가로 정제하여 342 mg (72%) 의 목적하는 디아미노피리딘을 맑은 포말로서 수득하였다.
실시예 207.
Figure 112011068819648-pct00299
아세틸 클로라이드 (9 μL, 0.12 mmol)을 디아미노피리딘 (58 mg, 0.11 mmol)의 CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 0℃ 용액에 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 실온에서 1.0 시간 동안 유지하였다. 용액을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO₃(2x 10 ml) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4 에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 갈색 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (0-12% MeOH/CH2Cl2)에 의해 추가 정제하여 32 mg (52%) 의 목적하는 아세트아미드를 맑은 포말로서 수득하였다.
실시예 208.
Figure 112011068819648-pct00300
탈기된 톨루엔 (5 mL)을 Ar 분위기 하의 아미노이미다졸 (117 mg, 0.56 mmol), 디브로모피리돈 (167 mg, 0.67 mmol), Pd(dba)₂ (29 mg, 0.03 mmol), 잔포스 리간드 935 mg, 0.06 mmol), 및 Cs2CO3 (550 mg, 1.68 mmol)를 함유하는 테플론 셉텀이 설치된 밀폐된 튜브에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 유지하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 갈색 잔류물을 SiO2 겔 크로마토그래피 (0-4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 추가 정제하여 75 mg (30%) 의 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. (M+H)+ = 297.
실시예 209.
Figure 112011068819648-pct00301
브로모피리돈 (60 mg, 0.15 mmol), 보로네이트 (75 mg, 0.15 mmol), Pd(dba)₂ (4 mg, 0.0075 mmol), XPhos 리간드 (7 mg, 0.015 mmol), K3PO4 (63 mg, 0.3 mmol)의 t-BuOH (3.0 ml) 및 H2O (0.3 mL) 중의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100℃에서 3 시간 동안 유지하였다. 용매의 제거 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-8% MeOH/DCM)에 의해 정제한 다음, 제조용 TLC (5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 7 mg (10%) 의 목적하는 생성물을 황색 필름으로서 수득하였다. (M+1)+ = 513.
실시예 210.
Figure 112011068819648-pct00302
2-클로로-5-클로로메틸-피리딘 (486 mg, 3 mmol), 2-메톡시 에틸아민 (310ul, 3.6 mmol) 및 트리에틸아민 (300 uL)의 10 ml 아세토니트릴 중의 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이로 분할하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-8% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 287 mg (48%) 의 목적하는 아민을 무색 액체로서 수득하였다. MS (ESI) 201.0 (M+H)+.
실시예 211.
Figure 112011068819648-pct00303
클로로피리딘 (160 mg, 0.8 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (210 mg, 096 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (210 ul, 1.2 mmol)의 10 ml DCM 중의 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 용매를 진공 중 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 215 mg (90%) 의 목적하는 카르바메이트를 무색 액체로서 수득하였다.
실시예 212.
Figure 112011068819648-pct00304
클로로피리딘 (42 mg, 0.14 mmol), 아미노피리딘 (58 mg, 0.14 mmol), Pd(dba)₂ (4 mg, 0.0075 mmol), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-1H-이미다졸륨 클로라이드 (6 mg, 0.014 mmol), KOtBu (24 mg, 0.21 mmol)의 디옥산 (5.0 mL) 중의 혼합물을 실시예 210 에 기재된 방법 (절차 3)을 사용하여 반응시켰다. 그 후 생성물의 혼합물을 농축시키고 TFA:DCM (1:1, 5 ml)에 재용해시키고 실온에서 2 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 28 mg (35%) 의 목적하는 2차 아민을 밝은 황색 필름으로서 수득하였다. MS (ESI) 583.0 (M+H)+.
실시예 213.
Figure 112011068819648-pct00305
Pd/C (10%, 40 mg)의 H2O (2 mL) 중의 슬러리를 니트로이미다졸 (300 mg, 0.1.23 mmol)의 탈기된 EtOH (10 mL) 중의 용액에 피펫에 의해 첨가하였다. 반응물에 H2 풍선을 설치하고 실온에서 18 시간 동안 강력히 교반하였다. 현탁액을 Celite?를 통해 여과시키고 진공 중 농축시켜 271 mg 의 공기 민감성 2-아미노이미다졸을 수득하였고, 이를 바로 절차 6 에 기재된 조건에 따라 PhMe (5 mL) 중의 N-메틸-3,5-디브로모피리돈 (260 mg, 1.0 mmol), Pd(dba)₂ (52 mg, 0.05 mmol), 잔포스 리간드 (58 mg, 0.10 mmol), 및 Cs2CO3 (577 mg, 3.0 mmol)와 반응시켜 100 mg (25%) 의 목적하는 생성물을 갈색 포말로서 수득하였다.
실시예 214.
Figure 112011068819648-pct00306
브로모피리돈 (60 mg, 0.15 mmol) 및 보로네이트 (70 mg, 0.15 mmol)에 대해 실시예 209 (절차 7)에 기재된 조건을 사용하여 스즈키 (Suzuki) 커플링 및 아세테이트 비누화를 실시하였다. 용매의 제거 후, 정제되지 않은 잔류물 (30 mg)을 TFA:DCM (1:1, 5 ml)로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 유지하여 SEM 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 15 mg (30%) 의 목적하는 2-아미노이미다졸을 밝은 황색 필름으로서 수득하였다. MS (ESI) 485.0 (M+H)+.
실시예 215.
Figure 112011068819648-pct00307
아세톤 (3 mL) 중의 페닐 클로로포르메이트 (2.32 mL, 3 당량)를 칼륨티오시아네이트 (1.79 g, 3 당량)의 아세톤 (12 mL) 중의 현탁액에 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 슬러리를 10 분 동안 60℃로 가열한 후, 이를 주변 온도로 냉각시켰다. 상기 슬러리에 아세톤 (5 ml) 중의 아미노피리돈 (1.25 g, 6.15 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후 혼합물을 여과시키고, 디클로로메탄으로 세정하고, 진공 중 농축시키고, 크로마토그래피 (50% → 100% EtOAc/헥산)하여 약간 불순한 브로모 페닐 카르바메이트를 수득하였다 (1.80 g, ~77%).
실시예 216.
Figure 112011068819648-pct00308
메틸 히드라진 (500 μL, 2 당량)을 브로모 페닐 카르바메이트 (1.80 g, ~4.70 mmol)의 THF (30 mL) 중의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 슬러리를 Et2O (30 mL)로 희석하고, 여과시키고 추가의 Et2O (30 mL)로 세정하여 브로모 히드라지드를 수득하였다 (800 mg, 51%).
실시예 217.
Figure 112011068819648-pct00309
EtOH (50 mL)에 현탁된 브로모 히드라지드 (800 mg, 2.39 mmol)를 48 시간 동안 환류하였다. LCMS 에서 결정되는 바에 따라 완료시, 슬러리를 Et2O (50 mL)로 희석하고, 여과시키고, 추가의 Et2O (25 mL)로 세정하여 브로모 트리아졸리논을 수득하였다 (575 mg, 80%).
실시예 218.
Figure 112011068819648-pct00310
2-클로로-5-클로로메틸-피리딘 (1 g, 6.2 mmol)을 15 ml 건성 에탄올에 용해시켰다. 얼음 배쓰 내에서 냉각시킨 후 NaH (248 mg 60%, 6.2 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 이후, 반응을 15 ml 얼음-물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2x50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5%-10% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 400 mg 의 2-클로로-5-에톡시메틸-피리딘을 수득하였다 (수율 37%).
실시예 219.
Figure 112011068819648-pct00311
3-아미노-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (392 mg, 1.93 mmol)을 13 ml n-부탄올에 배치하였다. 아르곤 하의 상기 혼합물에 하기를 첨가하였다: Pddba2 (55.2 mg, 0.096 mmol), XPhos (91.2 mg, 0.191 mmol), 아세트산 2-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (900 mg, 1.93 mmol), 칼륨 포스페이트 (814 mg, 3.84 mmol) 및 4 ml 물. 혼합물을 아르곤 하에 밀폐된 플라스크 내에서 45 분 동안 100-110℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메틸렌 중 5% 메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 450 mg 의 아세트산 2-(5-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-6-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르를 수득하였다 (49% 수율).
실시예 220.
Figure 112011068819648-pct00312
2-클로로-5-에톡시-피리딘 (23 mg, 0.134 mmol)을 2 ml 디옥산에 용해시켰다. 상기 용액에 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)-이미다졸리늄 클로라이드 (12 mg, 0.028 mmol), Pd2dba3 (12 mg, 0.013 mmol), 화합물 (II) (56 mg, 0.143 mmol) 및 NaOtBu (20 mg, 0.21 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메틸렌 중 5% 메탄올을 사용하는 제조용 TLC 에 의해 정제하여 23 mg 의 6-디메틸아미노-2-{3-[5-(5-에톡시메틸-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다 (31% 수율).
실시예 221.
Figure 112011068819648-pct00313
3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (200 mg, 0.75 mmol)의 4 ml 디옥산 중의 용액을 아르곤이 충전된 마이크로웨이브 튜브에 배치하였다. 상기 용액에 잔포스 (13 mg, 0.022mmol), Pd2dba3 (16.8 mg, 18.3 mmol), 5-메틸-이속사졸-3-일아민 (73.6 mg, 0.75 mmol) 및 나트륨 페녹시드 (127.6 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀폐시키고 마이크로웨이브 조사를 사용하여 150℃에서 가열하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 분말화시켰다. 생성된 혼합물을 여과시켜 100 mg (47% 수율) 의 5-브로모-1-메틸-3-(5-메틸-이속사졸-3-일아미노)-1H-피리딘-2-온을 수득하였고, 이를 추가 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 222.
Figure 112011068819648-pct00314
2-[3-(5-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-2-히드록시메틸-페닐]-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (40 mg, 0.095mmol)을 1.5 ml 디옥산과 0.5 mL 의 에탄올의 혼합물 중에 배치하였다. 상기 혼합물에 시아노-아세트산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르를, 처음에는 1 당량 (17.4 mg, 0.095 mmol)으로 첨가하였고, 그 후에는 3 일의 기간에 걸쳐서 5 당량의 이러한 시약을 2-4 시간 간격으로 더욱 첨가하였다. 상기 시간 도중, 반응 혼합물을 50-60℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메틸렌 중 5% 메탄올을 사용하여 제조용 TLC 에 의해 정제하여 12 mg (26% 수율)의 2-시아노-N-{5-[3-(6-디메틸아미노-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-아세트아미드를 수득하였다.
실시예 223.
Figure 112011068819648-pct00315
2-브로모-5-히드록시 피리딘 (1.0 g, 5.75 mmol) 및 이미다졸 (0.59 g, 8.63 mmol)의 50 mL 의 건성 디클로로메탄 중의 용액에 tert-부틸-클로로-디메틸-실란을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2x50 mL 분량의 물로 세정하고, Mg2SO₄에서 건조시키고 과립형 실리카로 농축시켰다. 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 맑은 황색 오일을 수득하였다 (1.1 g, 3.8 mmol).
실시예 224.
Figure 112011068819648-pct00316
밀폐가능한 튜브 내에 5 mL 의 건성 1,4-디옥산 중의 3-아미노-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (0.38 g, 1.9 mmol), 2-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피리딘 (0.54 g, 1.9 mmol), 및 Cs2CO3 (0.85 g, 2.6 mmol)를 조합하였다. 혼합물을 아르곤에 의해 10 분 동안 버블링시켰다. 현탁액에 Pd2(dba)₃ (0.12 g, 0.13 mmol) 및 잔포스 (0.15 g, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀폐시키고, 밤새 85℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트에서 여과시키고, 농축시키고 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 제조용 플레이트에서 정제하여 0.46g (1.1 mmol)의 목적하는 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 225.
Figure 112011068819648-pct00317
5-브로모-3-(5-히드록시-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-피리딘-2-온의 35 mL 의 건성 THF 중의 용액에 THF 중의 0℃의 1M TBAF (2.59 mL, 2.59 mmol) 첨가하였다. 반응물을 20 분 동안 교반하고, 10 mL 의 물로 켄칭시켰다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트 사이로 분할하고, Mg2SO₄에서 건조시키고 농축시켜 0.78 g 백색 고체로서 목적하는 페놀을 수득하였다.
실시예 226.
Figure 112011068819648-pct00318
4 mL 의 건성 DMF 중에 5-브로모-3-(5-히드록시-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (0.1 g, 0.34 mmol), 2-브로모-아세트아미드 (0.05 g, 0.37 mmol) 및 K2CO3 (0.09 g, 0.68 mmol)를 실온에서 조합하였다. 현탁액을 2 시간 동안 60℃에서 교반하고 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하고, Mg2SO₄에서 건조시키고 농축시켜 0.08 g 의 목적하는 생성물을 어두운 녹색 고체로서 수득하였다.
실시예 227.
Figure 112011068819648-pct00319
밀폐된 바이얼 내에 3 mL 의 건성 DMF 중 5-브로모-3-(5-히드록시-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (0.1 g, 0.34 mmol), (2-브로모-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란 (0.155 g, 0.34 mmol) 및 K2CO3 (0.09 g, 0.68 mmol)를 조합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하고, Mg2SO4 에서 건조시키고, 농축시키고 3:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 제조용 플레이트에서 정제하였다. 목적하는 보호된 알코올을 광택이 있는 고체로서 수득하였다 (45 mg, 0.1 mmol).
실시예 228.
Figure 112011068819648-pct00320
TBS 보호된 알코올 (80 mg, 0.13 mmol)의 1.5 mL 의 1:2 메틸렌 클로라이드/메탄올 중의 용액에 3 방울의 진한 HCl 을 첨가하였다. 용액을 밀폐된 바이얼 내에서 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 6 당량의 MP-카르보네이트 수지에 의해 중성화하고, 여과시키고, 농축시키고 메틸렌 클로라이드 중 5% 메탄올을 사용하는 제조용 플레이트에서 정제하여 13 mg 의 목적하는 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 229.
Figure 112011068819648-pct00321
10 mL 의 건성 DMF 중의 2-브로모-6-요오도-피리딘-3-올 (6.0 g, 20 mmol), 2-브로모-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란 (5.3 g, 22 mmol), 및 K2CO3 (5.6 g, 40 mmol)를 튜브에 밀폐시켰다. 비균질 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 200 mL 분량의 물을 교반되는 반응물에 첨가하였다. 형성된 백색 침전 (precipitous) 고체를 진공 하에 여과시키고, 소량의 분량의 물로 여러번 세정하고, 60℃의 진공 오븐에서 건조시켜 8.62 g (18.9 mmol)의 약간 밝은 핑크색 고체를 수득하였다.
실시예 230.
Figure 112011068819648-pct00322
4 mL 의 건성 DMF 에 86 mg (3.4 mmol)의 NaH (광유 중 95%)을 실온에서 현탁시켰다. 상기 현탁액에 2-메톡시-에탄올 (0.37 g, 4.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 교반하였다. 2-브로모-3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-6-요오도-피리딘 (1.5 g, 3.3 mmol)의 2.5 mL 의 건성 DMF 중의 용액을 반응물에 첨가하고 조합된 현탁액을 2 시간 동안 100℃로 가열하고 밤새 실온으로 냉각시켰다. 반응을 100 mL 의 물에 의해 켄칭시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 조합된 유기 물질을 농축시키고 10-20% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 맑은 오일로서 단리하였다 (0.47 g, 1.04 mmol).
실시예 231.
Figure 112011068819648-pct00323
10 mL 의 건성 1,4-디옥산 중 3-아미노-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (0.18 g, 0.86 mmol), tert-부틸-{2-[4-요오도-2-(2-메톡시-에톡시)-페녹시]-에톡시}-디메틸-실란 (0.47 g, 1.04 mmol), 및 Cs2CO3 (0.42 g, 1.3 mmol)을 밀폐가능한 바이얼 내에서 조합하였다. 혼합물을 10 분 동안 아르곤으로 버블링시켰다. 상기 혼합물에 Pd(OAc)₂ (19 mg, 0.09 mmol) 및 잔포스 (10 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀폐시키고 3 시간 동안 100℃로 가열하였다. 물질을 셀라이트에서 여과시키고, 과립형 실리카에 건성 로딩하고, 30-75% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 크로마토그래피시켜 0.19 g (0.35 mmol)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 232.
Figure 112011068819648-pct00324
25 mL 둥근 바닥 플라스크 내에서 3 mL 의 1,4-디옥산 및 0.75 mL 물 중의 브로모 피리딘 (0.18 g, 0.35 mmol), 보로네이트 (0.14 g, 0.29 mmol), 및 Cs2CO3 (0.24 g, 0.73 mmol)를 조합하였다. 아르곤을 10 분 동안 교반 용액 전체에 걸쳐 버블링시켰다. 상기 용액에 PdCl2(dppf) (12 mg, 0.015 mmol)를 첨가하고 반응물을 3 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 2 mL 메탄올로 희석하고 0.75 mL 의 1 M NaOH 를 첨가하였다. 혼합물을 추가 2 시간 교반한 다음, 물 및 CHCl3 에 의한 수성 후처리 작업을 실시하였다. 미정제 농축된 물질을 2 mL 의 건성 THF 로 희석하고 1 M TBAF 의 THF 중의 용액 (0.15 mL, 0.15 mmol)을 적가하고 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 하나의 분량의 10 mL 의 물을 첨가하여 반응을 켄칭시킨 다음, CHCl3 로 수성 후처리 작업을 실시하였다. 물질을 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 제조용 플레이트에서 정제하여, 13.1 mg (0.02 mmol) 의 목적하는 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 233.
Figure 112011068819648-pct00325
아르곤을 전체에 걸쳐 버블링시키면서, 5-브로모-2-니트로-피리딘(1.0 g, 4.93 mmol), 피롤리딘-2-온 (0.42 g, 4.93 mmol), 및 Cs2CO3 (2.25 g, 6.9 mmol)의 15 mL 의 건성 톨루엔 중의 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 교반되는 현탁액에 Pd2(dba)₃ (0.81 g, 0.2 mmol) 및 Binap (0.25 g, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 80℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트에서 여과시키고, 농축시키고, 과립형 실리카 상에 건성 로딩하였다. 반응물을 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다 (0.821 g, 3.9 mmol).
실시예 234.
Figure 112011068819648-pct00326
건성 아르곤 충전된 플라스크에 Pd/C 를 첨가하였다. 촉매를 10 mL 의 건성 메탄올에 의해 조심스럽게 습윤시켰다. 1-(6-메틸-피리딘-3-일)-피롤리딘-2-온 (0.82g, 4.0 mmol)을 10 mL 건성 디클로로메탄 및 20 mL 건성 메탄올로 희석하고 촉매의 현탁액에 첨가하였다. 3개의 연속되는 H2 풍선을 반응 혼합물 전체에 걸쳐 버블링시켰다. 반응물을 H₂분위기 하에 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 Solka-Floc?에서 여과시키고, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 헹구었다. 진한 여과액에 의해 목적하는 아미노 피리딘의 백색 고체를 수득하였다 (0.69 g, 3.9 mmol).
실시예 235.
Figure 112011068819648-pct00327
5 mL 의 건성 1,4-디옥산 중의 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (0.17 g, 0.94 mmol), 1-(6-아미노-피리딘-3-일)-피롤리딘-2-온 (0.25 g, 0.94 mmol), 및 Cs2CO3 (0.43 g, 1.3 mmol)를 밀폐가능한 튜브 내에서 조합하였다. 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 버블링시켰다. 현탁액에 Pd2(dba)₃(0.06 g, 0.07 mmol) 및 잔포스 (0.08 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀폐시키고 밤새 80℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트에서 여과시키고, 농축시키고 2% MeOH/DCM 를 사용하는 제조용 플레이트에서 정제시켜 0.08g (0.2 mmol)의 밝은 녹색 고체를 수득하였다.
실시예 236. 4-tert-부틸-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-벤즈아미드
Figure 112011068819648-pct00328
30.95 g (347 mmol) 의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 교반 바 및 셉텀이 설치된 500 mL Erlenmeyer 플라스크에서 측량하였다. 200 mL CH2Cl2 를 첨가하였다. 질소 분위기를 확립하고 유지하였다. 용액을 얼음 배쓰/수조 내에서 교반하였다. 34 mL (174 mmol) 의 4-tert-부틸벤조일 클로라이드를 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시켜 제거하고 CH2Cl2 로 세정하였다. 용매를 여과액으로부터 회전식 증발기로 제거하고 60℃/4 torr 에서 건조시켜 45.79 g 의 표제 화합물을 밝은 황색 수지로서 수득하였다. MS (ESI) 248 (M - H)-.
실시예 237. 2-(4-tert-부틸-페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸.
Figure 112011068819648-pct00329
상기 제조된 모든 4-tert-부틸-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-벤즈아미드 (174 mmol)를 교반 바 및 셉텀이 설치된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 질소 분위기를 확립하고 유지하였다. 50 mL (685 mmol) 의 티오닐 클로라이드를 20 분에 걸쳐서 적가하였다. 플라스크를 히트건으로 가온하여 일부 수지를 용해시키고 반응을 개시하였다. 반응 혼합물이 고체화되었다. 플라스크를 히트건으로 가온시켜 모든 고체를 용해시켰다. 실온으로 냉각시켰다. 묽은 스트림 (stream)의 반응 용액을 500 mL 의 교반되는 Et2O 에 부었다. 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과시켜 수합하고 Et2O 로 완전히 세정하였다. 수합된 고체를 300 mL 물에 용해시키고 25% NaOH 에 의해 중성화하였다. 황색 수용액을 2 x 200 mL Et2O 로 추출하였다. 황색 추출물을 200 염수로 세정하고, MgSO₄에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기에서 제거하여 28.50 g 의 표제 화합물을 광택이 있는 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 232 (M + H)+.
실시예 238. 5-tert-부틸-2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-벤즈알데히드
Figure 112011068819648-pct00330
오븐 건조된 250 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에 온도계, 교반 바, 셉텀, 및 질소 입구를 설치하였다. 8.02 g (34.7 mmol)의 2-(4-tert-부틸-페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸을 첨가하였다. N₂분위기를 확립하고 유지하였다. 100 mL 의 무수 THF 를 첨가하였다. 맑은 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 빠르게 교반하고 17 mL (43 mmol) 의 n-부틸리튬의 헥산 중의 2.5 M 용액을 10 분에 걸쳐서 적가하였다. 맑은 호박색 용액을 -20℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 적색-호박색이고 탁하게 되었다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 빠르게 교반시키고 온도를 -60℃ 미만으로 유지하는 속도로 12 mL 의 DMF 를 적가하였다. -78℃에서 15 분 동안 교반하였다. -20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 100 mL 의 0.5 M 수성 KHSO4 로 켄칭시켰다. 수상은 여전히 강한 염기성이었다. pH 가 ~2 가 될 때까지 1.0 M KHSO₄를 더욱 첨가하였다. 2상 용액을 300 mL Et2O 로 희석하였다. 상을 분리시키고 수상을 100 mL Et2O 로 희석하였다. 조합된 유기상을 200 mL 염수로 세정하고, K2CO3 에서 건조시켰다. 120 g 의 실리카겔을 통해 여과시키고 300 mL Et2O 로 세정하여 바탕 불순물을 제거하였다. 용매를 회전식 증발기로 제거하여 8.18 g 의 표제 화합물을 맑은 황색 액체로서 수득하였다. MS (ESI) 260 (M + H)+.
실시예 239. 2-(4-tert-부틸-2-1,3-디옥시난-2-일-페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸
Figure 112011068819648-pct00331
8.10 g (31.2 mmol) 의 5-tert-부틸-2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-벤즈알데히드를 교반 바 및 Dean-Stark 트랩이 설치된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 측량하였다. 300 mL 의 벤젠을 첨가하고 교반하여 맑은 황색 용액을 수득하였다. 383 mg (1.52 mmol) 의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 첨가하였다. 11.3 mL (156 mmol) 의 1,3-프로판디올을 첨가하였다. 용액을 가열하여 17 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 200 mL 의 50% 포화 수성 NaHCO3, 200 mL 의 물, 및 200 mL 염수로 세정하였다. MgSO₄에서 건조시키고 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 10% EtOAc/CH2Cl2 에 의한 등용매 용리를 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.93 g 의 표제 화합물을 맑은 황색 수지로서 수득하였다. MS (ESI) 318 (M + H)+.
실시예 240. 2-(4-tert-부틸-2-1,3-디옥시난-2-일-6-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸.
Figure 112011068819648-pct00332
4.92 g (15.5 mmol)의 진공-건조된 2-(4-tert-부틸-2-1,3-디옥시난-2-일-페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸을 함유하는 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 바, 셉텀, 및 질소 입구를 설치하였다. N₂분위기를 확립하고 유지하였다. 100 mL 의 무수 THF 를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 빠르게 교반시키고 7.5 mL (19 mmol) 의 n-부틸리튬의 헥산 중의 2.5 M 용액을 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 맑은 황색 용액을 -17℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액이 짙은 적색-오렌지색이 되었다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 빠르게 교반시키고 30 mL 무수 THF 에 용해된 5.89 g (18.7 mmol) 의 N-플루오로벤젠술폰이미드를 10 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5 분 동안 교반하였다. -20℃에서 30 분 동안 교반하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 150 mL 의 50% 포화 수성 NH4Cl 및 300 mL Et2O 에 부었다. 상을 분리시키고 그 유기상을 150 mL 물 및 150 mL 염수로 세정하였다. Na2SO₄에서 건조시키고 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 25% EtOAc/CH2Cl2 에 의한 등용매 용리를 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 헥산으로부터 재결정하여 1.88 g 의 표제 화합물을 밝은 호박색 결정으로서 수득하였다. MS (ESI) 336 (M + H)+.
실시예 241. 5-tert-부틸-7-플루오로-3-히드록시-3H-이소벤조푸란-1-온.
Figure 112011068819648-pct00333
1.8 g (5.4 mmol) 의 2-(4-tert-부틸-2-1,3-디옥시난-2-일-6-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸을 교반 바 및 환류 콘덴서가 설치된 200 mL 둥근 바닥 플라스크에서 측량하였다. 75 mL 의 에탄올을 첨가하고 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 50 mL 의 50% 수성 황산을 첨가하였다. 18 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 400 mL 물에 부었다. 수성 혼합물을 2 x 200 mL CH2Cl2 로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 200 mL 염수로 세정하였다. Na2SO₄에서 건조시키고 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 고 진공 하에 건조시켜 1.29 g 의 표제 화합물을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 223 (M - H)-.
실시예 242. 6-tert-부틸-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온.
Figure 112011068819648-pct00334
1.2 g (5.4 mmol) 의 5-tert-부틸-7-플루오로-3-히드록시-3H-이소벤조푸란-1-온을 교반 바, 콘덴서 및 질소 입구가 설치된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 측량하였다. 7.5 mL (100 mmol) 의 히드라진 모노하이드레이트를 첨가하였다. 10 mL 의 글레이셜 아세트산을 첨가하였다. 질소 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL 의 교반되는 물에 부었다. 수성 혼합물을 2 x 50 mL CH2Cl2 로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO₄에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 0 → 100% EtOAc/CH2Cl2 에 의한 구배 용리를 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 898 mg 의 표제 화합물을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 221 (M + H)+.
실시예 243. 2-브로모-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤즈알데히드.
Figure 112011068819648-pct00335
1518 mg (5.75 mmol) 의 2,6-디브로모벤즈알데히드, 506 mg (2.30 mmol) 의 6-tert-부틸-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온, 1499 mg (4.60 mmol) 의 세슘 카르보네이트, 42 mg (0.22 mmol) 의 구리(I) 요오다이드, 및 115 mg (0.479 mmol) 의 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린을 교반 바 및 셉텀 마개가 설치된 20 mL 반응 바이얼에서 측량하였다. 8 mL 의 무수 디옥산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15 분 동안 퍼지하였다. 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 mL 의 10% MeOH/CH2Cl2 및 25 mL 의 물 사이로 분할하였다. 상을 분리시키고 수상을 25 mL 의 10% MeOH/CH2Cl2 로 추출하였다. 여과시켜 안정한 에멀젼을 깨뜨렸다. 조합된 유기 추출물을 75 mL 의 염수로 세정하고, MgSO₄에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 0 → 40% EtOAc/헥산에 의한 구배 용리를 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 406 mg 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 이중선 403, 405 (M + H)+.
실시예 244. 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤즈알데히드.
Figure 112011068819648-pct00336
88 mg (0.20 mmol) 의 1-메틸-3-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 및 81 mg (0.20 mmol) 의 2-브로모-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤즈알데히드를 교반 바 및 셉텀 마개가 설치된 4 mL 반응 바이얼에서 측량하였다. 2 mL 의 디옥산을 첨가하였다. 222 μL 의 세슘 카르보네이트의 0.88 mg/μL 수용액을 첨가하였다. 디클로로메탄과의 7.8 mg (0.0096 mmol) 의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 1:1 착물을 첨가하였다. 반응물을 질소로 5 분 동안 살포하였다. 바이얼을 마개로 밀폐시키고 100℃에서 60 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL CH2Cl2 및 10 mL 물에 부었다. 상을 분리시키고 수상을 5 mL CH2Cl2 로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, Na2SO₄에서 건조시키고 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 100% 헥산 → 100% 5:6:1 헥산:CH2Cl2:2-PrOH 에 의한 구배 용리를 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 2-PrOH 로부터 재결정시켰다. 고 진공 하에 120℃에서 밤새 건조시켜 77 mg 의 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 637 (M + H)+.
실시예 245. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온.
Figure 112011068819648-pct00337
69 mg 의 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-벤즈알데히드를 교반 바 및 마개가 설치된 20 mL 반응 바이얼에서 측량하였다. 2 mL 의 CH2Cl2 및 2 mL MeOH 를 첨가하고 교반하여 맑은 호박색 용액을 수득하였다. 14 mg 의 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 5 mL 의 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭시켰다. 상을 분리시키고 수상을 2 x 2 mL CH2Cl2 로 추출하였다. 조합된 유기상을 5 mL 의 포화 수성 NaHCO3 로 세정하였다. Na2SO₄에서 건조시키고 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 잔류물을 이소프로필 아세테이트로부터 결정화하여 52 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 639 (M + H)+.
실시예 246. 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-클로로-프로판-1-온
Figure 112011068819648-pct00338
4-브로모-2-플루오로-벤조일 클로라이드 (26.79g, 113 mmol)의 디클로로에탄 중의 용액을 알루미늄 클로라이드 (15g, 113 mmol)의 디클로로에탄 중의 실온의 교반되는 현탁액에 첨가하였다. 산 클로라이드를 첨가한 후에 현탁액이 어두운 색의 용액으로 변화하였다. 온도를 얼음-배쓰를 사용하여 유지하였다. 산 클로라이드가 소비될 때까지 에틸렌 기체를 반응 혼합물 전체에 걸쳐 3 시간 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4 M 염산 용액 (34 ml, 134 mmol)으로 켄칭하였다. 그 유기상을 분리시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물, 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 여과시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 미정제 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-클로로-프로판-1-온 (27.45g, 103 mmol)을 수득하였고 이를 다음 단계에 적용시켰다.
실시예 247. 5-브로모-7-플루오로-인단-1-온
Figure 112011068819648-pct00339
1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-클로로-프로판-1-온 (27.45g, 103 mmol)을 알루미늄 클로라이드 (164g, 1.23 mol) 및 염화나트륨 (43.19g, 0.739 mol)의 130℃의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 기계적 교반기에 의해 교반하고 6 시간 동안 180℃로 가열하였다. 혼합물 전체를 얼음 및 진한 염산염 용액 (122 ml, 1.24 mol)으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 유기상을 물, 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 여과시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-7-플루오로-인단-1-온을 수득하였다 (5g, 21.8 mmol).
실시예 248. 6-브로모-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112011068819648-pct00340
5-브로모-7-플루오로-인단-1-온 (2.07g, 90.7 mmol)을 15 ml 디클로로메탄에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 메탄술폰산 (10.6 ml, 163 mmol)을 첨가하였다. 그 후 나트륨 아지드 (1.18g, 18.14 mmol)를 그 용액에 매우 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 교반하였다. 40 mL 의 20% 나트륨 히드록시드 용액을 0℃의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 여과시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 5-브로모-7-플루오로-인단-1-온을 수득하였다 (2g, 81.95 mmol). MS (ESI) 244.0 (M + H)+.
실시예 249. 6-시클로프로필-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (I)
Figure 112011068819648-pct00341
압력 플라스크 내에 아르곤 하에 배치된 6-브로모-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.6 g, 6.5 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.182 g, 0.65 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (0.072 g, 0.032 mmol)의 15 ml 톨루엔 중의 혼합물에 시클로프로필 보론산 (1.12 g, 13 mmol), 칼륨 포스페이트 (6.9 g, 32.5 mmol) 및 1.5 ml 물을 첨가하였다. 플라스크를 밀폐시키고, 혼합물을 교반 하에 4 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 그 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 0.93 g (71.5% 수율)의 I 를 수득하였다.
실시예 250. 6-시클로프로필-8-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (II)
Figure 112011068819648-pct00342
압력 튜브 내에 배치된 화합물 I (0.272 g, 1.32 mmol)의 8 ml 디옥산 중의 용액에 DDQ (0.301 g, 1.32 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 튜브를 밀폐시키고 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 교반 하에 가열하였다. 냉각 후 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 그 유기상을 1N NaOH 및 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (75% 에틸 아세테이트/ 헥산 → 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 90 mg (33% 수율)의 II 를 수득하였다.
실시예 251. 2-클로로-6-(6-시클로프로필-8-플루오로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤즈알데히드 (III)
Figure 112011068819648-pct00343
압력 튜브 내에 화합물 II (0.285 g, 1.4 mmol)의 6 ml 디옥산 중의 용액에 2-브로모-6-클로로-벤즈알데히드 (1.2 g, 5.6 mmol), 세슘 카르보네이트 (0.912 g, 2.8 mmol) 및 구리 요오다이드 (0.053g, 0.28 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 튜브를 밀폐시키고 혼합물을 100℃에서 교반 하에 18 시간 동안 가열하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 0.260 g (54% 수율)의 III 를 수득하였다.
실시예 252. 2-(3-클로로-2-히드록시메틸-페닐)-6-시클로프로필-8-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (IV)
Figure 112011068819648-pct00344
화합물 III (0.26 g, 0.76 mmol)의 15 ml 건성 THF 중의 얼음 배쓰 내에서 0℃에서 냉각된 현탁액에 초수화물 (superhydride) 1M (1.5 ml, 1.5 mmol)의 THF 중의 용액을 첨가하였다. 0.5 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 반응을 포화 암모늄 클로라이드에 의해 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜 0.25 g (96% 수율) 의 IV 를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 과정 없이 사용하였다.
실시예 253. 6-시클로프로필-2-(3-{5-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (V)
Figure 112011068819648-pct00345
아르곤 하의 압력 튜브 내에 배치된 화합물 IV (0.2 g, 0.58 mmol), XPhos (0.027 g, 0.058), 및 Pd(dba)₂ (0.016 g, 0.029 mmol)의 4 ml n-부탄올 중의 혼합물에 화합물 A (0.255 g, 0.58 mmol), 칼륨 포스페이트 (0.246 g, 1.18 mmol) 및 1 ml 물을 첨가하였다. 튜브를 밀폐시키고 혼합물을 100℃에서 교반 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 그 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5% 메탄올, 0.5% 진한 수성 NH4OH)에 의해 2회 정제하여 0.1 g (27% 수율) 의 V 를 수득하였다. 상기 물질을 14 ml 이소프로필 아세테이트 및 8 ml 디클로로메탄의 고온 혼합물에 용해시켰다. 0℃로 냉각 후, 생성된 현탁액을 여과시켜 0.070 g 의 결정질 V 를 수득하였다.
실시예 254. N-{1-[6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-1-메틸-에틸}-2-클로로-아세트아미드
Figure 112011068819648-pct00346
5-브로모-3-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (4.7g, 13.9 mmol)을 클로로 아세토니트릴 (28 ml)에 현탁시켰다. 아세트산 (2.4 ml)을 주변 온도의 현탁액에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 진한 황산의 용액 (2.4 ml)을 냉각된 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반한 후 얼음에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 나트륨 바이카르보네이트를 서서히 첨가하여 산성 혼합물을 중성화하였다. 백색 침전물을 수합하여 N-{1-[6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-1-메틸-에틸}-2-클로로-아세트아미드 (4g, 70%)를 오프 화이트 고체로서 수득하였다. MS (H+) = 415.0.
실시예 255. 3-[5-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112011068819648-pct00347
N-{1-[6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-1-메틸-에틸}-2-클로로-아세트아미드 (2.97g, 7.2 mmol) 및 티오우레아 (0.655g, 8.6 mmol)를 에탄올 (35ml)/아세트산 (8 ml) 혼합물에 현탁시키고 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 나트륨 바이카르보네이트를 첨가하고 (ph=8) 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 3-[5-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 황색 고체로서 수득하였다 (2.2g, 91%). MS (H+) = 339.0.
실시예 256. 아세트산 2-{5-[5-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤질 에스테르
Figure 112011068819648-pct00348
3-[5-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (160 mg, 0.474 mmol), 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (235mg, 0.474 mmol), x-phos (34mg, 0.0712 mmol), 칼륨 포스페이트 (252 mg, 1.186 mmol)를 디옥산 (4ml) 및 물 (1ml)에 용해시켰다. 최종적으로 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (41mg, 0.0712 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브에서 125℃로 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 디옥산으로 세정하고, 부분적으로 농축시켜 24g SiOH 컬럼에 건성 로딩하였다. 30 분 동안 DCM 중 0-10% MeOH (1% NH4OH 를 함유함)를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 아세트산 2-{5-[5-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤질 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (159 mg, 54%). MS (H+) 625.2.
실시예 257. 2-(3-{5-[5-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-6-tert-부틸-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온
Figure 112011068819648-pct00349
아세트산 2-{5-[5-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤질 에스테르 (159 mg, 0.0255mmol)를 디옥산 (3ml)에 용해시켰다. 2 M 리튬 히드록시드 모노하이드레이트 용액 (0.76 ml, 1.53 mmol)을 첨가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하고 MeOH을 첨가하고, 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 고 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-(3-{5-[5-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-6-tert-부틸-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온을 오프 화이트 결정질 생성물로서 수득하였다 (101mg, 68%). MS (H+) = 583.3.
실시예 258. N-(2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)프로판-2-일)아세트아미드
Figure 112011068819648-pct00350
5-브로모-3-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (180mg, 0.532 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml)에 용해시켰다. 아세트산 (0.5 ml)을 실온에서 첨가한 후, 0℃로 냉각시켰다. 진한 황산 용액 (0.5 ml)을 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 나트륨 바이카르보네이트를 서서히 첨가하여 산성 혼합물을 중성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc 1:1 헥산 중 0-10% MeOH 를 사용하여 24g 컬럼에 의해 정제하여 N-(2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)프로판-2-일)아세트아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (69mg, 34%). MS (H+) = 379.0.
실시예 259. 5-브로모-3-[5-(1-에틸아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112011068819648-pct00351
N-(2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)프로판-2-일)아세트아미드 (417 mg, 1.1 mmol)를 THF (40 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 환류하고 10 M 보란 디메틸 술파이드 착물 (165 μl, 1.65 mmol)을 환류되는 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하였다. 그 후, 0.5 ml 6 M 염산 용액을 첨가하고, 5 분 동안 환류 하에 교반한 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 그 후 3M 나트륨 히드록시드 용액을 첨가한 다음, 물 을 첨가하고, 그 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이를 염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 5-브로모-3-[5-(1-에틸아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 수득하였다 (73mg, 18%).
Figure 112011068819648-pct00352
실시예 260. 6-tert-부틸-2-(3-{5-[5-(1-에틸아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온
Figure 112011068819648-pct00353
2 mL 마이크로웨이브 바이얼에 5-브로모-3-(5-(2-(에틸아미노)프로판-2-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (70 mg, 192 μmol) 및 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 (123 mg, 249 μmol), X-PHOS (13.7 mg, 28.7 μmol) 및 3염기의 칼륨 포스페이트 (102 mg, 39.7 μl, 479 μmol)를 첨가하였다; 이를 디옥산 (2 ml), DMF (2 ml) 및 물 (1.00 ml)에 용해시켰다. 최종적으로 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (16.5 mg, 28.7 μmol)을 첨가하였다. 그 바이얼을 마개로 닫고 마이크로웨이브에 의해 120℃로 45 분 동안 가열한 후, 여과시키고 디옥산으로 세정하고, 농축시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 24g, DCM 중 0% → 10% MeOH)에 의해 정제하여 70 mg 의 보호된 중간체를 수득하였다. 상기 중간체를 디옥산 (2ml) 및 0.5 mL 의 3 M NaOH 용액으로 처리하고 실온에서 9 시간 동안 교반한 후 24 g 실리카겔 컬럼에 로딩하고 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 12 g, Hex 1:1 EtOAc 중 0% → 10% MeOH (NH4OH 를 함유함))에 의해 정제하여 6-tert-부틸-2-(3-{5-[5-(1-에틸아미노-1-메틸-에틸)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온을 밝은 녹색 결정질 생성물로서 수득하였다 (29mg, 24%). MS (H+) = 611.2 / mp= 195-200℃.
Figure 112011068819648-pct00354
Bruton 티로신 키나아제 ( Btk ) 억제 검정
상기 검정은 여과를 통해 방사성 33P 인산화된 생성물을 포착하는 것이다. Btk, 비오틴화된 (biotinylated) SH2 펩티드 기질 (Src 상동), 및 ATP 의 상호작용은 펩티드 기질의 인산화를 일으킨다. 비오틴화 생성물은 결합된 스트렙타아비딘 세파로오스 비드 (streptavidin sepharose bead)이다. 모든 결합된, 방사표지된 생성물은 신틸레이션 계수기에 의해 검출된다.
검정된 플레이트는 96-웰 폴리프로필렌 (Greiner) 및 96-웰 1.2 ㎛ 친수성 PVDF 필터 플레이트 (Millipore)이다. 본원에 기록된 농도는 최종 검정 농도이다: DMSO 중의 10-100 μM 화합물 (Burdick and Jackson), 5-10 nM Btk 효소 (His-태깅됨, 완전장 (full-length)), 30 μM 펩티드 기질 (Biotin-Aca-AAAEEIYGEI-NH2), 100 μM ATP (Sigma), 8 mM 이미다졸 (Sigma, pH 7.2), 8 mM 글리세롤-2-포스페이트 (Sigma), 200 μM EGTA (Roche Diagnostics), 1 mM MnCl2 (Sigma), 20 mM MgCl2 (Sigma), 0.1 mg/ ml BSA (Sigma), 2 mM DTT (Sigma), 1 μCi 33P ATP (Amersham), 20% 스트렙타아비딘 세파로오스 비드 (Amersham), 50 mM EDTA (Gibco), 2 M NaCl (Gibco), 2 M NaCl w/ 1% 인산 (Gibco), microscint-20 (Perkin Elmer).
IC50 측정은 표준 96-웰 플레이트 검정 템플레이트로부터 생성된 데이터를 활용하여 화합물 당 10 의 데이터점으로부터 계산된다. 하나의 대조군 화합물 및 7개의 미공지된 억제제를 각각의 플레이트 상에서 시험하였고, 각각의 플레이트를 2회 시험하였다. 전형적으로, 화합물을 100 μM 에서 출발하여 3 nM 에서 종결되는 단계 희석 (half-log)으로 희석하였다. 대조군 화합물은 스타우로스포린이었다. 펩티드 기질의 부재 하에 백그라운드를 계수하였다. 총 활성을 펩티드 기질의 존재 하에 측정하였다. 하기 프로토콜을 사용하여 Btk 억제를 측정하였다.
1) 샘플 제제: 시험 화합물을 검정 완충제 (이미다졸, 글리세롤-2-포스페이트, EGTA, MnCl2, MgCl2, BSA) 중의 단계 희석 증가량으로 희석하였다.
2) 비드 제제
a.) 500 g 에서 원심분리하여 비드를 헹굼
b.) PBS 및 EDTA 로 비드를 재구성하여, 20% 비드 슬러리를 제조함
3) 기질 (검정 완충제, DTT, ATP, 33P ATP)을 함유하지 않은 반응 혼합물 및 기질 (검정 완충제, DTT, ATP, 33P ATP, 펩티드 기질)을 함유한 혼합물을 30℃에서 15분 동안 예비 인큐베이션함.
4) 검정을 시작하기 위해, 효소 완충제 (이미다졸, 글리세롤-2-포스페이트, BSA) 중 10 μL Btk 및 10μL 의 시험 화합물을 10 분 동안 실온에서 예비 인큐베이션함.
5) 기질을 함유하지 않거나 또는 함유한 30 μL 반응 혼합물을 Btk 및 화합물에 첨가함.
6) 50 μL 총 검정 혼합물을 30 분 동안 30℃에서 인큐베이션함.
7) 40 μL 의 검정물을 필터 플레이트에서의 150 μL 비드 슬러리로 이동시켜 반응을 중지시킴.
8) 30분 후 필터 플레이트를 하기 단계로 세정함
a. 3 x 250 μL 의 NaCl
b. 3 x 250 μL 의, 1% 인산을 함유한 NaCl
c. 1 x 250 μL 의 H2O
9) 플레이트를 1시간 동안 65℃에서 또는 밤새 실온에서 건조시킴
10) 50 μL microscint-20 을 첨가하고, 신틸레이션 계수기로 33P cpm 을 계수함.
cpm 의 원 데이터 (raw data)로부터 % 활성을 계산함
% 활성 = (샘플 - bkg) / (총 활성 - bkg) x 100
단일부위 용량 반응 S자형 모델을 이용하여, % 활성으로부터 IC50 을 계산함
y = A + ((B - A) / (1 + ((x / C)D))))
x = 화합물의 농도, y = % 활성, A = 최소, B = 최대, C = IC50, D = 1 (경사 기울기)
CD69 발현에 의해 측정되는 전혈 중 B 세포 활성화 억제
혈액 중 B 세포의 B 세포 수용체 매개의 활성화를 억압하는 Btk 억제제의 능력을 시험하는 절차는 하기와 같다:
인간 전혈 (HWB)을 다음과 같은 제한조건을 가진 건강한 자원자로부터 얻는다: 24 시간 약물 복용하지 않는 비흡연자. 혈액을 나트륨 헤파린으로 응고방지된 Vacutainer 튜브로 정맥 천자에 의해 채혈한다. 시험 화합물을 목적하는 출발 약물 농도의 10배까지 PBS (20x)로 희석한 다음, PBS 중의 10% DMSO 로 3배 단계 희석하여 9 점 용량 반응 곡선을 생성시킨다. 5.5μl 의 각 화합물 희석물을 2세트로 하여 2ml 96-웰 V 바닥 플레이트 (Analytical Sales and Services, #59623-23)에 첨가하고; 5.5μl 의 PBS 중의 10% DMSO 를 대조군 및 비자극 웰에 첨가한다. HWB (100μl)를 각 웰에 첨가하고, 혼합한 후 플레이트를 37℃, 5% CO2, 100% 습도에서 30분 동안 인큐베이션한다. 염소 F(ab')2 항-인간 IgM (Southern Biotech, #2022-14 ) (10μl 의 500μg/ml 용액, 50μg/ml 최종 농도)를 각 웰 (비자극 웰 제외)에 혼합하면서 첨가하고, 그 플레이트를 추가 20 시간 동안 인큐베이션한다.
20 시간의 인큐베이션의 종결 무렵에, 샘플을 형광-프로브-표지된 항체 (15 μl PE 쥐 항-인간 CD20, BD Pharmingen, #555623, 및/또는 20 ul APC 쥐 항-인간 CD69, BD Pharmingen #555533)와 함께 30분 동안, 37C, 5% CO2, 100% 습도에서 인큐베이션한다. 보상 조정 및 초기 전압 설정을 위한 단일 염색물, 비염색물 및 유도된 대조군이 포함되어 있다. 그 후 샘플을 1ml 의 1X Pharmingen Lyse 완충제 (BD Pharmingen # 555899)에 의해 용해시키고, 플레이트를 1800 rpm 에서 5분 동안 원심분리한다. 상청액을 흡입에 의해 제거하고, 잔여 펠릿을 또 다른 1ml 의 1X Pharmingen Lyse 완충제로 다시 용해시키고, 플레이트를 상기와 같이 회전시킨다. 상청액을 뽑아내고, 잔여 펠릿을 FACs 완충제 (PBS + 1% FBS)로 세정한다. 최종 회전 후, 상청액을 제거하고 펠릿을 180μl 의 FACs 완충제 중에 재현탁시킨다. 샘플을 BD LSR II 유세포분석기 (flow cytometer)의 HTS 96 웰 시스템에서 실시되기에 적합한 96 웰 플레이트로 이동시킨다.
사용된 형광단 (fluorophore)의 적절한 여기 및 방출 파장을 사용하여, 데이터를 획득하고, % 양성 세포 값을 Cell Quest Software 를 사용하여 얻는다. 결과를 FACS 분석 소프트웨어 (Flow Jo)를 사용하여 초기에 분석한다. 시험 화합물의 IC50 은 항-IgM 에 의한 자극 후 또한 CD20-양성인 CD69-양성 세포의 % (비자극 백그라운드용 8개의 웰의 평균치를 뺀 후의 8개의 대조군 웰의 평균치)를 50% 만큼 감소시키는 농도로서 정의된다. IC50 값을 XLfit 소프트웨어 버전 3, 방정식 201 을 사용하여 계산한다.
상기 검정의 대표적인 화합물의 데이터는 하기 표 II 에 나열된다.
표 II.
Figure 112011068819648-pct00355
B 세포 활성화 억제 - Ramos 세포 중의 B 세포 FLIPR 검정
본 발명의 화합물에 의한 B 세포 활성화의 억제를, 항-IgM 자극 B 세포 반응에 대한 시험 화합물의 효과를 측정함으로써 증명한다.
FLIPR 검정은 항-IgM 항체에 의한 자극으로부터 세포내 칼슘이 증가하는 것에 대한 가능한 억제제 효과를 측정하는 세포 기재의 기능적 방법이다. Ramos 세포 (인간 Burkitt 림프종 세포주. ATCC-No. CRL-1596)를 증식용 배지 (하기 기재됨)에서 배양하였다. 검정 하루 전, Ramos 세포를 새로운 증식용 배지 (상기와 동일함)에 재현탁시키고, 조직 배양 플라스크 내에 0.5 x 106/mL의 농도로 설정하였다. 검정 당일, 세포를 계수하고, 조직 배양 플라스크 내에 1μM FLUO-3AM (TefLabs Cat 번호 0116, 무수 DMSO 및 10% 플루론산 중에서 제조됨)으로 보충된 증식용 배지에서 1 x 106/mL의 농도로 설정하고, 37℃ (4% CO2)에서 1 시간 동안 인큐베이션한다. 세포외 염료를 제거하기 위해, 세포를 원심분리 (5분, 1000 rpm)에 의해 수합하고, 1 x 106 세포/mL 로 FLIPR 완충제 (하기 기재됨)에 재현탁시킨 후, 웰 당 1 x 105 세포로 96-웰 폴리-D-리신 코팅된 흑색/투명 플레이트 (BD Cat 번호 356692)에 분배하였다. 시험 화합물을 100 μM 내지 0.03 μM (7개의 농도, 하기 세부사항) 범위의 다양한 농도로 첨가하고, 30 분 동안 실온에서 세포와 함께 인큐베이션시켰다. Ramos 세포 Ca2 + 신호전달을 10 μg/mL 항-IgM (Southern Biotech, Cat 번호 2020-01)의 첨가에 의해 자극하고, FLIPR (Molecular Devices, 480nM 여기에서 아르곤 레이저를 포함한 CCD 카메라를 사용하여 96 웰 플레이트의 이미지를 포착함)에서 측정하였다.
배지/완충제:
성장 배지: L-글루타민 (Invitrogen, Cat 번호 61870-010), 10% 우태아혈청 (FBS, Summit Biotechnology Cat 번호 FP-100-05); 1mM 나트륨 피루베이트 (Invitrogen Cat 번호 11360-070)을 함유한 RPMI 1640 배지.
FLIPR 완충제: HBSS (Invitrogen, Cat 번호 141175-079), 2mM CaCl2 (Sigma Cat 번호 C-4901), HEPES (Invitrogen, Cat 번호 15630-080), 2.5mM 프로베네시드 (Sigma, Cat 번호 P-8761), 0.1% BSA (Sigma, Cat 번호 A-7906), 11mM 글루코오스 (Sigma, Cat 번호 G-7528)
화합물 희석 세부사항:
100 μM 의 최고의 최종 검정 농도를 달성하기 위해, 24 μL 의 10 mM 화합물 저장 용액 (DMSO 중에 제조됨)을 직접 576 μL 의 FLIPR 완충제에 첨가한다. 시험 화합물을 FLIPR 완충제 (Biomek 2000 로봇 피펫터 (robotic pipettor)를 사용함)로 희석하고, 이는 하기 희석식을 생성한다: 비히클, 1.00 x 10-4 M, 1.00 x 10-5, 3.16 x 10-6, 1.00 x 10-6, 3.16 x 10-7, 1.00 x 10-7, 3.16 x 10-8.
검정 및 분석:
칼슘의 세포내 증가는, 최대 - 최소 통계자료 (Molecular Devices FLIPR 조절 및 통계자료 익스포팅 (exporting) 소프트웨어를 사용하여 자극성 항체의 첨가에 의해 야기된 피크에서 정지된 기준치 (resting baseline)를 빼는 것)를 사용하여 기록하였다. 비선형 곡선 적합화 (curve fit) (GraphPad Prism 소프트웨어)를 사용하여 IC50 을 측정하였다.
여러 경로에 의해 투여되는 주제 화합물의 약학 조성물을 상기 실시예에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112011068819648-pct00356
상기 성분들을 혼합하고, 각각 약 100 mg 을 함유하도록 캡슐 내로 분배하고; 1 개의 캡슐은 1 일 총 투여량과 유사할 것이다.
Figure 112011068819648-pct00357
상기 성분들을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 그 후, 상기 제형물을 건조시키고, 적당한 타정기를 이용하여 정제 (약 20 mg의 활성 화합물 함유)로 형성시킨다.
Figure 112011068819648-pct00358
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성시킨다.
Figure 112011068819648-pct00359
활성 성분을 주사용수의 일부에 용해시킨다. 그 후, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여, 용액을 등장성이 되게 한다. 나머지 주사용수로 용액의 중량을 보충하고, 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과시키고, 무균 조건 하에서 패키징한다.
Figure 112011068819648-pct00360
상기 성분들을 함께 용융시키고, 증기조 상에서 혼합하고, 총 중량 2.5 g 을 함유하도록 몰드에 붓는다.
Figure 112011068819648-pct00361
마우스 콜라겐 유도성 관절염 ( mCIA )
0일째, 마우스의 꼬리 기부 또는 등의 여러 지점에 완전 프로인트 보조물질 (Complete Freund's Adjuvant; CFA) 중 제 2형 콜라겐의 에멀젼을 (i.d.) 주사한다. 콜라겐 면역 조치 이후, 동물은 21 내지 35 일째 쯤에 관절염을 나타낼 것이다. 관절염의 발병은 21일째에 불완전 프로인트 보조물질 (IFA; i.d.) 중 콜라겐의 전신 투여에 의해 동시발생된다 (보강 (boost)된다). 보강되는 신호인 경미한 관절염 (점수 1 또는 2; 하기 점수 상술을 참조)의 임의 발병에 대해 20일째 이후로 매일 동물을 조사한다. 보강된 후에, 마우스의 점수를 매기고, 처방 시간 (전형적으로 2-3 주) 및 투약 빈도, 매일 (QD) 또는 매일 2회 (BID)로 후보 치료제를 투여한다.
래트 콜라겐 유도성 관절염 ( rCIA )
0일째, 래트의 등의 여러 위치에 불완전 프로인트 보조물질 (IFA) 중 솟과 제 2형 콜라겐의 에멀젼을 피내 (i.d.) 주사한다. 콜라겐 에멀젼의 보강 주사를 7일째 쯤에 꼬리 기부 또는 등의 대체 부위에 제공한다 (i.d.). 관절염은 일반적으로 초기 콜라겐 주사 후 12-14일째에 관찰된다. 동물은 14 일째 이후로 하기 기재된 바와 같은 관절염의 발생에 대해 평가될 수 있다 (관절염 평가). 2차 도전 시점에서 출발하는 예방 방식으로 처방 시간 (전형적으로 2-3 주) 및 투약 빈도, 매일 (QD) 또는 매일 2회 (BID)로 동물에 후보 치료제를 투여한다.
관절염 평가:
양쪽 모델에서, 발 및 사지 관절에 발생된 염증을, 하기 기재된 기준을 따라 4개의 발의 평가를 포함하는 채점 시스템을 사용하여 수량화한다:
채점: 1= 발 또는 하나의 발가락의 부종 및/또는 발적.
2= 2개 이상의 관절의 부종.
3= 2개 초과의 관절을 포함한 발의 심한 부종.
4= 전체 발 및 발가락의 중증의 관절염.
기준치 측정을 위해 평가를 0일째에 하였고, 첫 징후 또는 부종에서 다시 시작하여, 실험이 끝날때까지 1주 당 3회 이하로 평가한다. 각 마우스의 관절염 지수는 개별 발의 4개의 점수를 더하고, 동물 당 최대 점수를 16점으로 부여함으로써 수득된다.
래트 생체내 천식 모델
수컷 갈색-노르웨이 래트를 0.2 ml 명반 중 100 μg 의 OA (오브알부민)로 매주 1 회 3주 동안 (0일째, 7일째, 및 14일째) 복강내 감작시킨다. 21일째 (최종 감작한 후 1주째), 그 래트에 OA 에어로졸 도전 (45분 동안 1% OA)하기 0.5 시간 전에 비히클 또는 화합물 제형을 피하에 q.d. 투여하고, 도전한 지 4 또는 24 시간 후에 종결시킨다. 희생 시점에, 혈청 및 혈장을 각각 혈청 테스트 및 PK 를 위해 모든 동물로부터 채혈한다. 기관캐뉼라를 삽입하고, 폐를 PBS로 세척 3X 한다. BAL 유체를 총 백혈구 수 및 백혈구 감별 계수를 위해 분석한다. 세포 중 일부 (20-100 μl)의 총 백혈구 수를 Coulter Counter 로 측정한다. 백혈구 감별 계수를 위해, 50-200 μl 의 샘플을 Cytospin 에서 원심분리하고, 슬라이드를 Diff-Quik 로 염색한다. 단핵 백혈구, 호산구, 호중구 및 림프구의 비율을 표준 형태학적 기준을 사용하여 광현미경 하에 계수하고, % 로 표현한다. 대표적인 Btk 억제제는 대조군의 수준과 비교시 OA 감작 및 도전된 래트의 BAL 에서 총 백혈구 수의 감소를 나타낸다.
상기 발명은 명확성과 이해를 위해, 설명 및 예시의 방법으로 상세하게 기재되었다. 변화 및 변경이 첨부된 청구항의 범위내에서 실시될 수 있다는 점은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 상술은 설명하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 상술에 관한 것이 아니라, 대신 청구항의 권리 범위인 균등물 (equivalents)의 전체 범위와 함께 하기 첨부된 청구항에 관하여 결정되어야 한다.
상기 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개문헌은 본원에서 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 공개문헌이 개별적으로 표시되는 것처럼 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전체가 참고로 포함된다.

Claims (31)

  1. 하기 식 III 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112013047915701-pct00375

    [식 중:
    Q 는 C(Y³) 또는 N 이고;
    R 은 H, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³, 또는 -R²-R³이고;
    R¹은 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 옥소, 또는 할로-C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R²는 -C(=O), -O, -C(R2')2, -C(R2')2C(=O), -C(R2')2C(=O)NR2', C(R2')2N(R2')C(=O), -C(=NH), -C(R2')2NR2', 또는 -S(=O)2 이고;
    각각의 R2' 는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R³은 H 또는 R⁴이고;
    R⁴는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬 아미노, C1-6 디알킬 아미노, 헤테로시클로알킬, C1-10 알킬 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬 C1-10 알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알킬 아미노, C1-6 디알킬 아미노, 히드록시, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 또는 할로 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되고;
    X 는 CH 이고;
    X' 는 CH 이고;
    Y¹은 메틸이고;
    각각의 Y²는 독립적으로 할로겐, 옥심, 또는 C1-6 알킬이고, 이때 C1-6 알킬은 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, 카르복시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Y2' 는 히드록시 메틸이고;
    n 은 0 이고;
    각각의 Y³은 독립적으로 H 이고;
    m 은 0 이고;
    Y⁴는 Y4b, Y4c, 또는 Y4d 이고;
    Y4b 는 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C1-6 알킬이고;
    Y4c 는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬이고;
    Y4d 는 하나 이상의 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노이고;
    Y5 는 할로겐이고;
    상기에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하고, 고리 원자수 5 내지 12 의 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼이고;
    헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S(O)0-2 로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 당 원자수가 3 내지 8 인, 1 또는 2개의 고리로 이루어진 1가 포화 시클릭 라디칼임].
  2. 제 1 항에 있어서, Y5 가 F 인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, Q 가 CH 인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, Q 가 N 인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, Y⁴ 가 tert-부틸인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, Y⁴ 가 tert-부틸인 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서, Y⁴ 가 이소-프로필인 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서, Y⁴ 가 이소-프로필인 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서, R 은 -R¹-R³이고; R¹은 피리딜이고; R³은 R⁴이고; R⁴는 하나 이상의 C1-6 알킬에 의해 치환되는 헤테로시클로알킬인 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서, R 은 -R¹-R³이고; R¹은 피리딜이고; R³은 R⁴이고; R⁴는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬인 화합물.
  11. 제 7 항에 있어서, R 은 -R¹-R³이고; R¹은 피리딜이고; R³은 R⁴이고; R⁴는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬인 화합물.
  12. 제 8 항에 있어서, R 은 -R¹-R³이고; R¹은 피리딜이고; R³는 R⁴이고; R⁴는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬인 화합물.
  13. 제 5 항에 있어서, R 은 -R¹-R²-R³이고; R¹은 피리딜이고; R²는 -C(CH3)2 이고; R³은 R⁴이고; R⁴는 C1-6 알킬 아미노, C1-6 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬인 화합물.
  14. 제 6 항에 있어서, R 은 -R¹-R²-R³이고; R¹은 피리딜이고; R²는 -C(CH3)2 이고; R³은 R⁴이고; R⁴는 C1-6 알킬 아미노, C1-6 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬인 화합물.
  15. 제 7 항에 있어서, R 은 -R¹-R²-R³이고; R¹은 피리딜이고; R²는 -C(CH3)2 이고; R³은 R⁴이고; R⁴는 C1-6 알킬 아미노, C1-6 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬인 화합물.
  16. 제 8 항에 있어서, R 은 -R¹-R²-R³이고; R¹은 피리딜이고; R²는 -C(CH3)2 이고; R³은 R⁴이고; R⁴는 C1-6 알킬 아미노, C1-6 디알킬 아미노, 또는 하나 이상의 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 염증성 및/또는 자가면역 상태를 치료하기 위해 사용되는 약학 조성물.
  18. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 배합되는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 Btk 억제제 화합물을 포함하는 염증성 및/또는 자가면역 상태를 치료하기 위한 약학 조성물.
  19. 염증성 및/또는 자가면역 상태를 치료하는데 사용되는 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 화합물.
  20. 하기 단계를 포함하는 제 2 항의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112013047915701-pct00376

    식 VI 의 화합물을 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 및 금속 카르보네이트로 처리하여 식 VII 의 화합물을 형성시키는 단계.
  21. 제 20 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112013047915701-pct00377

    식 VII 의 화합물을 환원시켜 식 VIII 의 화합물을 형성시키는 단계.
  22. 하기 단계를 포함하거나:
    a) 2-디메톡시메틸-6-플루오로-벤조산의 유도체를 히드라진 하이드레이트와 함께 환형화시키는 단계; 및
    b) 단계 a) 의 생성물을 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 및 세슘 카르보네이트로 처리하는 단계; 또는
    하기 단계를 포함하는:
    Figure 112013047915701-pct00378

    a) 비극저온성 (non-cryogenic) 온도에서 그리냐르 시약 (Grignard reagent) 및 알킬 리튬의 조합물을 사용하여 아릴 브로마이드를 포르밀화시켜 식 IV 의 화합물을 수득하는 단계;
    b) 식 IV (식 중, Y⁴는 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬임)의 화합물을 오르토리튬화 (ortholithiation)시키는 단계; 및
    c) 단계 b)의 생성물을 카르복시화시켜 식 V 의 화합물을 형성시키는 단계,
    제 4 항의 화합물의 제조 방법.
  23. 하기 단계를 포함하는, 제 4 항의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112013047915701-pct00379

    a) 식 IX (식 중, Y7 은 보론산 또는 피나콜 보로네이트임)의 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 및 포스핀의 존재 하에 약 40℃ 내지 150℃로 가열하는 단계; 및
    b) 단계 a)의 생성물을 20% 수성 1,4-디옥산으로 처리하여 식 X 의 화합물을 형성시키는 단계.
  24. 하기 식 VI 의 화합물:
    Figure 112013047915701-pct00380

    [식 중:
    Q 는 CH 또는 N 이고;
    각각의 Y³은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 이때 C1-6 알킬은 히드록시, C1-6 알콕시, 아미노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    m 은 0 이고;
    Y⁴는 Y4a 또는 Y4b 이고;
    Y4a 는 하나 이상의 히드록시, C1-6 알콕시, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고;
    Y4b 는 아미노, C1-6 알킬 아미노, 또는 C1-6 디알킬 아미노이고;
    Y5 는 할로겐임].
  25. 제 22 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112013047915701-pct00381

    d) 식 V 의 화합물을 히드라진과 함께 환형화시켜 식 VI (식 중, Y⁴는 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬임)의 화합물을 형성시키는 단계.
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Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8258134B2 (en) * 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
EP2300459B1 (en) * 2008-07-02 2013-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors
ES2660418T3 (es) 2008-07-16 2018-03-22 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos
PL2411393T3 (pl) 2009-03-23 2014-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pochodne skondensowanego pirymidynodionu jako modulatory TRPA1
KR101580714B1 (ko) 2010-06-03 2016-01-04 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 인산화효소(ｂｔｋ)의 억제제의 용도
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
CN103201277B (zh) * 2010-09-01 2015-11-25 吉利德康涅狄格有限公司 哒嗪酮、其制备方法及使用方法
US9249123B2 (en) 2010-09-01 2016-02-02 Genentech, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof
EP2709997B1 (en) 2011-05-17 2016-06-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AU2012275275A1 (en) * 2011-06-28 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Methods and compositions for inhibition of bone resorption
JP2014520863A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 ファーマサイクリックス，インク． Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの阻害剤
EP2744804B1 (en) * 2011-08-17 2017-05-17 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN110801454A (zh) * 2011-10-19 2020-02-18 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的用途
UA111756C2 (uk) * 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
WO2013067264A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 Genentech, Inc. 8-fluorophthalazin-1 (2h) - one compounds as inhibitors of btk activity
AR088642A1 (es) * 2011-11-03 2014-06-25 Genentech Inc Compuestos de piperazina alquilados
KR101673728B1 (ko) 2011-12-09 2016-11-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 브루톤 티로신 키나아제의 억제제
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
CN104662018B (zh) 2012-04-20 2017-10-24 阿迪维纳斯治疗有限公司 取代的杂双环化合物、组合物及其医疗应用
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
AU2013299557B2 (en) 2012-08-10 2017-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors
RU2015111133A (ru) 2012-09-13 2016-11-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы тирозинкиназы брутона
CN104812746B (zh) * 2012-11-16 2017-03-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
CA2891634A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
MX2015010983A (es) * 2013-03-05 2015-10-26 Hoffmann La Roche Inhibidores de tirosina-cinasa de bruton.
RU2618529C2 (ru) * 2013-03-05 2017-05-04 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы тирозинкиназы брутона
KR20160061911A (ko) 2013-04-08 2016-06-01 데니스 엠. 브라운 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과
DK2989106T3 (en) 2013-04-25 2017-03-20 Beigene Ltd CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS
CN104177338B (zh) * 2013-05-22 2018-04-03 南京勇山生物科技有限公司 一类布鲁顿激酶抑制剂
CN104211703B (zh) * 2013-05-30 2018-04-03 南京勇山生物科技有限公司 一类作为布鲁顿激酶抑制剂的稠杂环化合物
US9326985B2 (en) * 2013-07-03 2016-05-03 Genentech, Inc. Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds
CA2919068C (en) * 2013-07-26 2018-03-20 Carna Biosciences, Inc. Triazine derivative
KR20160099081A (ko) 2013-07-26 2016-08-19 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법
ES2709509T3 (es) 2013-08-12 2019-04-16 Pharmacyclics Llc Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2
CN107011441B (zh) 2013-09-13 2020-12-01 百济神州(广州)生物科技有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
US9512084B2 (en) * 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
JP6275846B2 (ja) * 2013-12-05 2018-02-07 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 求電子性官能基を有するヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドン化合物
US9802920B2 (en) * 2013-12-13 2017-10-31 Hoffman-La Roche Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
KR102003754B1 (ko) 2014-07-03 2019-07-25 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
CN111303159A (zh) * 2014-10-02 2020-06-19 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(btk)介导的疾病的吡唑甲酰胺化合物
CN104402828A (zh) * 2014-11-05 2015-03-11 定陶县友帮化工有限公司 一种3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
EP3042903B1 (en) 2015-01-06 2019-08-14 Impetis Biosciences Ltd. Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
HRP20211511T1 (hr) 2015-07-02 2021-12-24 Acerta Pharma B.V. Čvrsti oblici i formulacije (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-n-(piridin-2-il)benzamida
RU2608128C1 (ru) * 2015-11-12 2017-01-13 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России) Способ лечения больных с х-сцепленной агаммаглобулинемией
WO2017123695A1 (en) * 2016-01-13 2017-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isoquinolones as btk inhibitors
BR112018076622A2 (pt) * 2016-06-22 2019-04-02 Fochon Pharmaceuticals Ltd pirrolo[2,3-d]piridazin-4-onas e pirazolo[3,4-d]piridazin-4-onas substituídas como inibidores de proteína cinase
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
WO2018017153A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Biogen Ma Inc. Succinate forms and compositions of bruton's tyrosine kinase inhibitors
JP7402685B2 (ja) 2016-08-16 2023-12-21 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー （ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラ－ヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの結晶形、その調製、及びその使用
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
WO2018053437A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
US11071721B2 (en) 2016-12-02 2021-07-27 Genentech, Inc. Bicyclic amide compounds and methods of use thereof
WO2018102785A2 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic t cells in combination with kinase inhibitors
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
EP3652178B1 (en) 2017-07-14 2024-01-24 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic ketone compounds and methods of use thereof
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
KR102613433B1 (ko) 2017-10-11 2023-12-13 주식회사 대웅제약 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN111278809A (zh) 2017-10-31 2020-06-12 豪夫迈·罗氏有限公司 二环砜类和亚砜类、以及其使用方法
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
CA3085366A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Petra Pharma Corporation Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
CN111961035B (zh) * 2019-05-20 2022-11-01 南京科技职业学院 一类含有羟基异喹啉类结构的化合物、药物组合物以及其应用
WO2023152888A1 (ja) * 2022-02-10 2023-08-17 カルナバイオサイエンス株式会社 フルオロイソキノリン化合物およびその製造法
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008033854A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
WO2008033857A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides, method of making, and method of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022562A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
BRPI0519287A2 (pt) * 2004-12-24 2009-01-06 Astrazeneca Ab derivados de amida
JP5587193B2 (ja) 2007-10-23 2014-09-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なキナーゼ阻害剤
CN101952283B (zh) 2007-12-14 2013-04-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物
ES2420846T3 (es) * 2008-02-05 2013-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas piridinonas y piridazinonas
US7683064B2 (en) 2008-02-05 2010-03-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
PE20100851A1 (es) * 2008-06-24 2011-01-31 Hoffmann La Roche PIRIDIN-2-ONAS Y PIRIDAZIN-3-ONAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE Btk
EP2300459B1 (en) * 2008-07-02 2013-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008033854A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
WO2008033857A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides, method of making, and method of use thereof

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