ES2607644T3 - Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton - Google Patents

Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton Download PDF

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Fariborz Firooznia
Daniel Fishlock
Jun-Bae Hong
Yan Lou
Matthew C. Lucas
Thimothy D. Owens
Keshab Sarma
Zachary Kevin Sweeney
Joshua Paul Gergely Taygerly
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en; 6-terc-Butil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6- dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona, 6-terc-Butil-2-(3-{5-[5-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-2-hidroximetilfenil)- 8-fluoro-2H-ftalazin-1-ona, 6-terc-Butil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro piridin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona, éster terc-butílico del ácido 4-(6-{5-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetilfenil]-1-metil-2- oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilamino}-piridin-3-il)-piperazin-1-carboxílico, 6-terc-Butil-8-fluoro-2-[2-hidroximetil-3-(5-{5-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-piridin-2-ilamino}-1-metil-6- oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-fenil]-2H-ftalazin-1-ona, 6-terc-Butil-2-{3-[5-(5-etilaminometil-piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-2-hidroximetil-fenil}-8- fluoro-2H-ftalazin-1-ona y 6-terc-Butil-2-(3-{5-[5-(1-etilamino-1-metil-etil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-2- hidroximetil-fenil)-8-fluoro-2H-ftalazin-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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En una variación de la Fórmula III, Q es N, X es CH, X’ es N, Y1 es metilo, Y5 es F, n es 0 y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Q es N, X es N, X’ es CH, Y1 es metilo, Y5 es F, n es 0 y m es 0 En una variación de la Fórmula III, Y2’ es hidroximetilo. En una variación de la Fórmula III, Y2’ es hidroximetilo, n es 0 y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Y2’ es hidroximetilo e Y5 es halógeno. En una variación de la Fórmula III, Y2’ es hidroximetilo e Y5 es F. En una variación de la Fórmula III, Y2’ es hidroximetilo, n es 0 y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Y2’ es hidroximetilo, Y5 es F, n es 0 y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Y2’ es hidroximetilo, Y1 es metilo, Y5 es F, n es 0 y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Y2’ es hidroximetilo, Y1 es metilo, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, n es 0 y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Q es CH, Y2’ es hidroximetilo, Y1 es metilo, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, n es 0 y m
es 0.
En una variación de la Fórmula III, Q es CH, Y2’ es hidroximetilo, Y1 es metilo, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, n es 0, m es 0 e Y4 es terc-butilo. En una variación de la Fórmula III, Q es CH, Y2’ es hidroximetilo, Y1 es metilo, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, n es 0, m es
0 e Y4 es iso-butilo. En una variación de la Fórmula III, Q es CH, Y2’ es hidroximetilo, Y1 es metilo, X es CH, X’ es N, Y5 es F, n es 0 y m es
0. En una variación de la Fórmula III, Q es CH, Y2’ es hidroximetilo, Y1 es metilo, X es N, X’ es CH, Y5 es F, n es 0 y m es
0. En una variación de la Fórmula III, Q es N, Y2’ es hidroximetilo, Y1 es metilo, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, n es 0 y m es
0.
En una variación de la Fórmula III, Q es N, Y2’ es hidroximetilo, Y1 es metilo, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, n es 0, m es 0 e Y4 es terc-butilo. En una variación de la Fórmula III, Q es N, Y2’ es hidroximetilo, Y1 es metilo, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, n es 0, m es
0 e Y4 es iso-butilo. En una variación de la Fórmula III, Q es N, Y2’ es hidroximetilo, Y1 es metilo, X es CH, X’ es N, Y5 es F, n es 0 y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Q es N, Y2’ es hidroximetilo, Y1 es metilo, X es N, X’ es CH, Y5 es F, n es 0 y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Y4 es terc-butilo. En una variación de la Fórmula III, Y4 es terc-butilo, n es 0 y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Y1 es metilo, Y4 es terc-butilo, n es 0y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Y5 es halógeno, Y1 es metilo, Y4 es terc-butilo, n es 0y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es terc-butilo, n es 0y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Y2’ es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es terc-butilo, n es 0y m es 0. En una variación de la Fórmula III, X es CH, X’ es CH, Y2’ es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es terc-butilo, n es
0 y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Q es CH, X es CH, X’ es CH, Y2’ es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es terc-butilo, n es 0y m es 0.
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En una variación de la Fórmula III, Q es CH, X es CH, X’ es N, Y2’ es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es
terc-butilo, n es 0y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Q es CH, X es N, X’ es CH, Y2’ es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es terc-butilo, n es 0y m es 0.
En una variación de la Fórmula III, Q es N, X es CH, X’ es CH, Y2’ es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es
terc-butilo, n es 0y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Q es N, X es CH, X’ es N, Y2’ es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es terc-butilo, n es 0y m es 0.
En una variación de la Fórmula III, Q es N, X es N, X’ es CH, Y2’ es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es terc-butilo, n es 0y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Y4 es iso-propilo. En una variación de la Fórmula III, Y4 es iso-propilo, n es 0y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Y1 es metilo, Y4 es iso-propilo, n es 0 y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Y5 es halógeno, Y1 es metilo, Y4 es iso-propilo, n es 0y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es iso-propilo, n es 0y m es 0.
En una variación de la Fórmula III, Y2' es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es iso-propilo, n es 0y m es 0. En una variación de la Fórmula III, X es CH, X' es CH, Y2' es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es iso-propilo, n es 0 y m es 0.
En una variación de la Fórmula III, Q es CH, X es CH, X' es CH, Y2' es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es
iso-propilo, n es 0y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Q es CH, X es CH, X' es N, Y2' es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es iso-propilo, n es 0y m es 0.
En una variación de la Fórmula III, Q es CH, X es N, X' es CH, Y2' es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es
iso-propilo, n es 0y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Q es N, X es CH, X' es CH, Y2' es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es iso-propilo, n es 0y m es 0.
En una variación de la Fórmula III, Q es N, X es CH, X' es N, Y2' es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es iso-propilo,
n es 0y m es 0. En una variación de la Fórmula III, Q es N, X es N, X' es CH, Y2' es hidroximetilo, Y5 es F, Y1 es metilo, Y4 es iso-propilo, n es 0y m es 0.
En una variación de la Fórmula III, R es -R1-R3, R1 es piridilo, R3 es R4, y R4 es heterocicloalquilo.
En una variación de la Fórmula III, Y2' es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R3, R1 es piridilo, R3 es R4, y R4 es heterocicloalquilo. En una variación de la Fórmula III, Y5 es halógeno, Y2' es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R3, R1 es piridilo, R3 es
R4, y R4 es heterocicloalquilo.
En una variación de la Fórmula III, Y5 es F, Y2' es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R3, R1 es piridilo, R3 es R4, y R4 es heterocicloalquilo. En una variación de la Fórmula III, X es CH, X' es CH, Y5 es F, Y2' es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R3, R1 es
piridilo, R3 es R4, y R4 es heterocicloalquilo.
En una variación de la Fórmula III, Q es CH, X es CH, X' es CH, Y5 es F, Y2' es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R3, R1 es piridilo, R3 es R4, y R4 es heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6. En una variación de la Fórmula III, Q es CH, X es CH, X' es N, Y5 es F, Y2' es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R3,
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En una variación de la Fórmula III, Y4 es terc-butilo, Q es CH, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es terc-butilo, Q es CH, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, Y1 es metilo, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino
o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es terc-butilo, Q es CH, X es CH, X’ es N, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o hetero cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es terc-butilo, Q es CH, X es N, X’ es CH, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o hetero cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es terc-butilo, Q es N, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o hetero cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es terc-butilo, Q es N, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, Y1 es metilo, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino
o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es terc-butilo, Q es N, X es CH, X’ es N, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es terc-butilo, Q es N, X es N, X’ es CH, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es iso-propilo, Q es CH, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es iso-propilo, Q es CH, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, Y1 es metilo, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es iso-propilo, Q es CH, X es CH, X’ es N, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es iso-propilo, Q es CH, X es N, X’ es CH, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es iso-propilo, Q es N, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es iso-propilo, Q es N, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, Y1 es metilo, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino
o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es iso-propilo, Q es N, X es CH, X’ es N, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, Y4 es iso-propilo, Q es N, X es N, X’ es CH, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R2-R3, R1 es piridilo, R2 es -C(CH3)2, R3 es R4, y R4 es alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En una variación de la Fórmula III, R es -R1-R3, R1 es piridilo, R3 es R4, y R4 es piperazinilo sustituido con alquilo C1-6.
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En una variación de la Fórmula III, Q es CH, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, Y2’ es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R3, R1 es piridilo, R3 es R4, y R4 es morfolinilo.
En una variación de la Fórmula III, Q es CH, X es CH, X’ es N, Y5 es F, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R3, R1 es piridilo, R3 es R4, y R4 es morfolinilo.
En una variación de la Fórmula III, Q es CH, X es N, X’ es CH, Y5 es F, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R3, R1 es piridilo, R3 es R4, y R4 es morfolinilo.
En una variación de la Fórmula III, Q es N, X es CH, X’ es CH, Y5 es F, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R3, R1 es piridilo, R3 es R4, y R4 es morfolinilo.
En una variación de la Fórmula III, Q es N, X es CH, X’ es N, Y5 es F, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R3, R1 es piridilo, R3 es R4, y R4 es morfolinilo.
En una variación de la Fórmula III, Q es N, X es N, X’ es CH, Y5 es F, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, R es -R1-R3, R1 es piridilo, R3 es R4, y R4 es morfolinilo.
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
6-terc-Butil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona, 6-terc-Butil-2-(3-{5-[5-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-2-hidroximetilfenil)-8-fluoro-2H-ftalazin-1-ona, 6-terc-Butil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona, éster terc-butílico del ácido 4-(6-15-[3-(6-terc-Butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroxi-metil-fenil]-1-metil-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino}-piridin-3-il)-piperazin-1-carboxílico, 6-terc-Butil-8-fluoro-2-[2-hidroximetil-3-(5-{5-[(2-metoxi-etil-amino)-metil]-piridin-2-ilamino}-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-fenil]-2H-ftalazin-1-ona, 6-terc-Butil-2-{3-[5-(5-etilaminometil-piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-2-hidroximetil-fenil}8-fluoro-2H-ftalazin-1-ona, y 6-terc-Butil-2-(3-{5-[5-(1-etilamino-1-metil-etil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-2hidroximetil-fenil)-8-fluoro-2H-ftalazin-1-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona el uso de los compuestos anteriormente mencionados para la preparación de un medicamento para tratar una dolencia inflamatoria y/o autoinmunitaria.
La presente invención proporciona el uso de los compuestos anteriormente mencionados para la preparación de un medicamento para tratar la artritis.
La presente invención proporciona el uso de los compuestos anteriormente mencionados para la preparación de un medicamento para tratar la artritis reumatoide.
La presente invención proporciona el uso de los compuestos anteriormente mencionados para la preparación de un medicamento para tratar el asma.
La presente invención proporciona el uso de los compuestos anteriormente mencionados para la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación de linfocitos B.
La presente invención proporciona el uso de los compuestos anteriormente mencionados para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de la Btk, en el que el compuesto inhibidor de Btk presenta una CI50 de 50 micromolar o menos en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de Btk.
En una variación del uso anterior, el compuesto inhibidor de Btk presenta una CI50 de 100 nanomolar o menos en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de Btk.
En otra variación del uso anterior, el compuesto presenta una CI50 de 10 nanomolar o menos en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de Btk.
La presente invención proporciona el uso de los compuestos anteriormente mencionados para la preparación de un medicamento para tratar una dolencia inflamatoria.
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en la que:
Q es CH o N;
5 cada Y3 es independientemente H, halógeno o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno;
m es 0 o1; Y4 s Y4a o Y4b; en el que Y4a es alquilo C1-6 o cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, 10 alcoxi C1-6, o halógeno; e Y4b es amino, alquil C1-6-amino o dialquilo C1-6-amino; e Y5 es halógeno.
La solicitud proporciona el compuesto de referencia anterior de fórmula IV, en el que Y5 es F, Y4 es alquilo C1-6 o cicloalquilo y m es 0. 15 La solicitud proporciona los procesos anteriores, que comprenden además la etapa de:
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20 reducir el compuesto de fórmula VII para formar un compuesto de fórmula VIII.
La solicitud proporciona un proceso de preparación el compuesto de referencia de Fórmula III, que comprende las etapas de:
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de 40 ºC a 1 50 ºC, en presencia de un catalizador de paladio, una base y una fosfina; y b) tratar el producto de la etapa a) con 1,4-dioxano acuoso aproximadamente al 20 % para formar un compuesto de fórmula X.
30 La solicitud proporciona los procesos anteriores, en el que la fosfina es PCy3, un compuesto de mono alquil-fosfina, un compuesto de mono aril-fosfina, un compuesto de alquil di-fosfina o un compuesto de aril di-fosfina.
La solicitud proporciona los procesos anteriores, en los que la base es una base inorgánica que es carbonato potásico, 35 carbonato de cesio, fosfato potásico y acetato potásico, o una base de amina, incluyendo diciclohexilamina y trietilamina.
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La solicitud proporciona un proceso para preparar el compuesto de referencia de Fórmula XIII, que comprende las etapas de:
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5 a) tratar un compuesto de fórmula XI con un compuesto de XII, en el que Y6 e Y8 son halógeno; b) calentar el producto de la etapa a) a aproximadamente de 25 ºC a 150 ºC en presencia de un catalizador de cobre y una base para formar un compuesto de fórmula XIII.
La solicitud proporciona los procesos anteriores, en los que el catalizador de cobre es yoduro de cobre.
10 La solicitud proporciona los procesos anteriores, en el que la base es carbonato potásico, carbonato de cesio, fosfato potásico o acetato potásico.
La solicitud proporciona un proceso de preparación del compuesto de referencia de fórmula III, que comprende las 15 etapas de:
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a) tratar un compuesto de fórmula I con trifosgeno para formar un compuesto de fórmula II; y 20 b) ciclación del producto de la etapa a) con un ácido de Lewis para formar un compuesto de fórmula III.
La solicitud proporciona los procesos anteriores, en los que el ácido de Lewis es cloruro de aluminio o isopropóxido de calcio.
25 La solicitud proporciona un compuesto de referencia de Fórmula I’,
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en la que:
30 R es H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 o -R2-R3; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, nitro, amino, amido, ciano, oxo o haloalquilo C1-6;
35 R2 es -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2, -NHC(=O)O, -C(=NH)NR2 o -S(=O)2; cada R2 es independientemente H o
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cada R2’ es independientemente H o alquilo C1-6;
R3 es H o R4; R4 es alquilo C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilo heteroarilo, heteroarilo alquilo, cicloalquilo,
5 alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, nitro, amino, ciano o haloalquilo C1-6; X es CH o N; Y1 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
10 cada Y2 es independientemente halógeno o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, carboxi, amino y halógeno; n es 0, 1, 2 o3. cada Y3 es independientemente H, halógeno, o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido
15 con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno; m es 0 o1; Y4 es Y4a, Y4b, Y4c, Y4d;
Y4a es H o halógeno;
20 Y4b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en C1-6 haloalquilo, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C1-6; Y4c es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C1-6; y Y4d es amino, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6; e
25 Y5 es halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30 En una variación de la Fórmula II’, Y1 es metilo.
En una variación de la Fórmula II’, Y5 es halógeno.
En una variación de la Fórmula II’, X es CH. 35 En una variación del compuesto anterior, Y5 es F.
En una variación del compuesto anterior, n es 1 y m es 0.
40 En una variación del compuesto anterior, Y5 es F, n es 1 y m es 0.
En una variación de la Fórmula II’, Y3 es H.
En una variación de la Fórmula II’, Y2 es metilo. 45 En una variación de la Fórmula II’, Y2 es hidroximetilo.
En una variación de la Fórmula II’, Y2 es hidroxietilo.
50 En una variación de la Fórmula II, Y2 es halógeno.
En una variación de la Fórmula II’, Y4 es
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en la que, Y5 es halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En una variación de la Fórmula II’, Y4 es
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en la que, Y5 e Y6 son independientemente H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; R es -R1-R2-R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 es -C(=O); R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, opcionalmente sustituida con uno o más alquilo C1-6.
La solicitud proporciona un compuesto de referencia de Fórmula III’,
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en la que:
Q es C(Y3) o N; R es H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 o -R2-R3; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, nitro, amino, amido, ciano, oxo o haloalquilo C1-6; R2 es -C(=O), -O, -C(=O)O, -C(=O)NR2 o -S(=O)2;
cada R2’ es independientemente H o alquilo C1-6;
R3 es H o R4; R4 es alquilo C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilo heteroarilo, heteroarilo alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, nitro, amino, amido, acilo, ciano o haloalquilo C1-6; X es CH o N; Y1 es H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6; cada Y2 es independientemente halógeno o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, carboxi, amino y halógeno; n es 0, 1, 2 o 3. cada Y3 es independientemente H, halógeno o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno; m es 0 o1; Y4 es Y4a, Y4b, Y4c, Y4d;
Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en haloalquilo, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C1-6; Y4c es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, amino, ciano y alcoxi C1-6; y Y4d es amino, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6; e
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Y5 es halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, o haloalquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una variación de la Fórmula III’, Y1 es metilo. 5 En una variación de la Fórmula III’, X es CH. En una variación de la Fórmula III’, Y5 es F. 10 En una variación de la Fórmula III’, Y5 es Cl. En una variación de la Fórmula III’, Y5 es Br. En una variación de la Fórmula III’, Y5 es metilo. 15 En una variación de la Fórmula III’, Y5 es hidroximetilo. En una variación de la Fórmula III’, n es 1 y m es 0. 20 En una variación de la Fórmula III’, Y5 es F, n es 1 y m es 0. En una variación de la Fórmula III’, Y3 es H. En una variación de la Fórmula III’, Y2 es metilo. 25 En una variación de la Fórmula III’, Y2 es hidroximetilo. En una variación de la Fórmula III’, Y2 es hidroxietilo. 30 En una variación de la Fórmula III’, Y2 es halógeno. En una variación de la Fórmula III’, Y4 es
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en la que, Y5 es halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En una variación de la Fórmula III’, Y4 es
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40 En una variación de la Fórmula III’, Y4 es
en la que, Y5 e Y6 son independientemente H o alquilo C1-6. En una variación de la Fórmula III’, Y4 es
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en la que:
R es H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 o -R2-R3; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, nitro, amino, amido, ciano, oxo o haloalquilo C1-6; R2 es -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2 , -NHC(=O)O, -C(=NH)NR2 o -S(=O)2;
cada R2 es independientemente H o alquilo C1-6;
R3 es H o R4; R4 es alquilo C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilo heteroarilo, heteroarilo alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxi C1-6 alcoxi, alquil C1-6-sulfonilo, alquil C1-6-sulfonamido, carbamato, carboxi, éster, amido, acilo, halo, nitro, amino, ciano, oxo o haloalquilo C1-6; Y1 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; cada Y2 es independientemente halógeno, oxima o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, carboxi, amino y halógeno; n es 0, 1, 2 o 3. cada Y3 es independientemente H, halógeno, o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno; m es 0 o1; Y4 es Y4a Y4b Y4c o Y4d;
Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en C1-6 haloalquilo, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C1-6; Y4c es cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C1-6; y Y4d es amino, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6; e
Y5 es halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una variación de la Fórmula IV’, Y5 es F.
La solicitud proporciona un compuesto de referencia de Fórmula V’,
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La solicitud proporciona un método para tratar el asma que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de Btk de una cualquiera de las anteriores Fórmulas o sus variaciones.
5 La solicitud proporciona un método para inhibir la proliferación de linfocitos B que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de Btk de una cualquiera de las anteriores Fórmulas o sus variaciones.
La solicitud proporciona un método para inhibir la actividad de Btk que comprende administrar el compuesto inhibidor 10 de Btk de una cualquiera de las anteriores Fórmulas o sus variaciones, en el que el compuesto inhibidor de Btk presenta una CI50 de 50 micromolar o menos en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de Btk.
En una variación del anterior método, el compuesto inhibidor de Btk presenta una CI50 of 100 nanomolar o menos en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de Btk.
15 En una variación del anterior método, el compuesto presenta una CI50 de 10 nanomolar o menos en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de Btk.
La solicitud proporciona un método para tratar una dolencia inflamatoria que comprende administrar simultáneamente 20 a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio junto con el compuesto inhibidor de Btk de una cualquiera de las anteriores Fórmulas o sus variaciones.
La solicitud proporciona un método para tratar la artritis que comprende administrar simultáneamente a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio junto con el compuesto 25 inhibidor de Btk de una cualquiera de las anteriores Fórmulas o sus variaciones.
La solicitud proporciona un método para tratar un linfoma o células BCR-ABL1+ de leucemia administrando a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de Btk de una cualquiera de las anteriores Fórmulas o sus variaciones.
30 La solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto inhibidor de Btk de una cualquiera de las anteriores Fórmulas o sus variaciones, premezclados con al menos un transportador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
35 La presente solicitud desvela compuestos de referencia derivados de 5-fenil-1H-piridin-2-ona,
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En una realización de la presente solicitud, se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula genérica I. En una realización de la presente solicitud, se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula genérica II. En una realización de la presente solicitud, se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula genérica III. En una realización de la presente solicitud, se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula genérica I’. En una realización de la presente solicitud, se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula genérica II’. En una realización de la presente solicitud, se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula genérica III’. En una realización de la presente solicitud, se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula genérica IV’. En una realización de la presente solicitud, se proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula genérica V’. En una realización de la presente solicitud, se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula genérica VI’.
La expresión "como se ha definido anteriormente" se refiere a la definición más amplia para cada grupo como se proporciona en la descripción de la reivindicación más amplia. En todos los otros aspectos, variaciones y realizaciones proporcionadas, los sustituyentes que puede estar presentes en cada realización y que no se definen explícitamente conservan la definición más amplia proporcionada en la descripción.
Los compuestos anteriormente mencionados inhiben la tirosina quinasa de Bruton (Btk). La activación de Btk por las quinasas anteriores da como resultado la inactivación de la fosfolipasa-Cγ que, a su vez, estimula la liberación de mediadores proinflamatorios. Los compuestos anteriormente mencionados presentan inesperadamente actividad inhibidora aumentada en comparación con análogos con otras cadenas secundarias. De forma notable, la sustitución del halógeno en Y5 de las cadenas secundarias insaturadas produce un inesperado aumento de 10 veces en la potencia en sangre completa humana. Los compuestos anteriormente mencionados son útiles en el tratamiento de la artritis y otras enfermedades antiinflamatorias y autoinmunitarias. Los compuestos anteriormente mencionados son, de acuerdo con ello, útiles para el tratamiento la artritis. Los compuestos anteriormente mencionados son útiles para inhibir Btk en células y para modular el desarrollo de linfocitos B. La presente invención comprende además composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriormente mencionados premezclados con un transportador, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La frase "un" o "una" entidad, como se usa en el presente documento, se refiere uno o más de dicha entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Como tal, los términos "un" (o "una"), "uno o más" y "al menos uno" pueden usarse de forma intercambiable en el presente documento.
La expresión "como se ha definido anteriormente" se refiere a la definición más amplia para cada grupo según se proporciona en la descripción de la reivindicación más amplia. En todas las otras realizaciones proporcionadas más adelante, los sustituyentes que pueden estar presentes en cada definición y que no se definen explícitamente conservan la definición más amplia proporcionada en la descripción.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, tanto en una frase transicional como en el cuerpo de la reivindicación, las expresiones "comprende(n)" y "que comprende" deben interpretase como poseedoras de un significado de final abierto. Es decir, los términos deben interpretarse sinónimamente con la frase "que tiene al menos"
o "incluyendo al menos". Cuando se usa en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas enumeradas, pero pueden incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto o composición, la expresión "que comprende" significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes enumerados, pero también puede incluir características o componentes adicionales.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique específicamente lo contrario, la palabra "o" se usa en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no el sentido "exclusivo" de "ambos/o".
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Los derivados reivindicados en el presente documento son inhibidores de quinasa, en particular, inhibidores de Btk. Estos inhibidores pueden ser útiles para tratar una o más enfermedades sensibles a la inhibición de quinasa, incluyendo enfermedades sensibles a la inhibición de Btk y/o a la inhibición de la proliferación de linfocitos B, en mamíferos. Aunque sin desear quedar ligado por teoría particular alguna, se cree que la interacción de los compuestos de la invención con Btk da como resultado la inhibición de la actividad de Btk y de esta manera, la utilidad farmacéutica de estos compuestos. De acuerdo con ello, la solicitud incluye el uso de al menos una entidad química proporcionada en el presente documento para tratar un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que tiene una enfermedad sensible a la inhibición o actividad de Btk, y/o inhibir la proliferación de linfocitos B. Una concentración eficaz puede discernirse experimentalmente, por ejemplo, evaluando la concentración del compuesto en sangre, o, teóricamente, calculando la biodisponibilidad. Otras quinasas que pueden verse afectadas además de Btk incluyen otras tirosina quinasas y serina/treonina quinasas.
Las quinasas tienen papeles notables en las rutas de señalización que controlan procesos celulares fundamentales tales como la proliferación, diferenciación, y muerte (apoptosis). Se ha implicado la actividad quinasa anómala en una amplia gama de enfermedades, incluyendo cánceres múltiples, enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias, y reacciones inflamatorias agudas. El papel multifacético en las rutas de señalización celular proporciona una oportunidad significativa para identificar fármacos novedosos que se dirigen a las quinasas y a las rutas de señalización.
Una realización de la solicitud incluye un método para tratar a un paciente que tiene una enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria, o una reacción inflamatoria aguda sensible a la inhibición de la actividad de Btk y/o la proliferación de linfocitos B.
Las enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias que pueden verse afectadas por el uso de compuestos y composiciones de acuerdo con la invención incluyen: psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Sjogren, rechazo del injerto de tejido, y rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, lupus sistémico eritematoso (y glomerulonefritis asociada), dermatomiositis, esclerosis múltiple, escleroderma, vasculitis (vasculitis asociada a ANCA y otras vasculitis), estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunitarios, síndrome de Goodpasture (y glomerulonefritis y hemorragia pulmonar asociadas), ateroesclerosis, artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, choque séptico, y miastenia grave.
Incluidos en esta solicitud están métodos de tratamiento en los que se administra al menos una entidad química proporcionada en el presente documento junto con un agente antiinflamatorio. Los agentes antiinflamatorios incluyen los AINE, inhibidores de la ciclooxigenasa no específicos e inhibidores de la ciclooxigenasa específicos de COX-2, compuestos de oro, corticoesteroides, metotrexato, antagonistas de los receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), inmunosupresores y metotrexato.
Los ejemplos de AINE incluyen ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno de sodio, diclofenaco, combinaciones de diclofenaco de sodio y misoprostol, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolaco, fenoprofeno de calcio, ketoprofeno, nabumetona de sodio, sulfasalazina, tolmetin de sodio, e hidroxicloroquina. Los ejemplos de AINE incluyen también inhibidores específicos de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib y/o etoricoxib.
En algunas realizaciones de esta solicitud, el agente antiinflamatorio es un salicilato. Los salicilatos incluyen ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato de sodio, y colina y salicilatos de magnesio.
El agente antiinflamatorio puede ser también un corticoesteroide. Por ejemplo, el corticoesteroide puede ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisolona fosfato de sodio, o prednisona.
En realizaciones adicionales de la solicitud, el agente antiinflamatorio es un compuesto de oro tal como tiomalato de sodio oro o auranofina.
La solicitud incluye también realizaciones en las que el agente antiinflamatorio es un inhibidor metabólico tal como un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, tal como metotrexato o un inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa, tal como leflunomida.
Otras realizaciones de la solicitud se refieren a combinaciones en las que al menos un compuesto antiinflamatorio es un anticuerpo monoclonal dirigido contra C5 (tal como eculizumab o pexelizumab), un antagonista de TNF, tal como entanercept, o infliximab, que es un anticuerpo monoclonal dirigido contra TNF alfa.
Otras realizaciones más de la solicitud se refieren a combinaciones en las que al menos un principio activo es un compuesto inmunosupresor tal como un compuesto inmunosupresor seleccionado entre metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, y micofenolato de mofetilo.
Los linfocitos B y los precursores de linfocitos B que expresan BTK se han implicado en la patología de neoplasias
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40 Ejemplo 4. 2-cloro-6-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)benzaldehído (compuesto de referencia).
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Método A: En un reactor de 1 l, se cargaron 6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (65 g, 0,32 mol), 2-bromo-6-clorobenzaldehído (84,2 g, 0,38 mol), yoduro de cobre (I) (12,2 g, 64,0 mmol) y carbonato potásico (88,4 g, 0,64 mol). El reactor se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esta secuencia se repitió tres veces. Después, se añadió DMF (650 ml) y la mezcla resultante se calentó a 120 ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 70 ºC y se añadió THF (975 ml). Después, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, seguido de filtración a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró al vacío con retiro por destilación de THF. La cristalización se realizó con DMF/IPA/H2O (10/5/2) a aproximadamente 60 ºC, y el material se maduró durante una noche con refrigeración lenta. El producto deseado se recogió por filtración y se lavó con IPA/H2O. La torta de filtro se secó al vacío a 70 ºC durante una noche para proporcionar 65,4 g del compuesto del título (rendimiento aislado del 60 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (IEN) 341,343 (M + H)+.
Método B: En un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargaron 6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (2 g, 9,84 mmol) y HMDS (14,0 ml), y se añadió TFA (22,4 mg, 15,2 μl, 0,2 mmol) en la suspensión. La mezcla resultante se calentó a 122 ºC durante 5 h, después el exceso de HMDS se retiró por destilación con un evaporador rotatorio. Se añadieron 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (1,64 g, 10,3 mmol), carbonato potásico (1,36 g, 9,84 mmol), etoxitrimetilsilano (3,49 g, 29,5 mmol) y DMF (20,0 ml) al residuo resultante y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC con agitación durante 5 h. La solución se dejó enfriar a TA y se añadieron 6 ml de IPA y 14 ml de agua a la solución para retirar el producto por cristalización. Después de agitar durante aproximadamente 4 h a temperatura ambiente, se recogió producto cristalino por filtración y se lavó con IPA/H2O. La torta de filtro se secó en un horno de vacío a 50 ºC durante una noche para proporcionar 1,97 g del compuesto del título (rendimiento aislado del 59 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (IEN) 341,343 (M + H)+.
Ejemplo 5. 2-(3-cloro-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (compuesto de referencia).
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Se disolvió 2-cloro-6-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)benzaldehído (64,6 g, 0,19 mol) en DCM (650 ml), después se añadió IPA (325 ml) a la solución. A 4 ºC, se añadió en porciones NaBH4 (7,15 g, 0,19 mol) a la mezcla de reacción, después la solución resultante se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua (170 ml), después la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. La capa de DCM se recogió mediante separación de fases, y se retiró DCM por destilación y se añadió IPA al mismo tiempo. El producto deseado se retiró por cristalización en IPA, se recogió por filtración y se lavó con IPA frío. La torta de filtro se secó al vacío a 70 ºC para proporcionar 56,3 g del compuesto del título (rendimiento aislado del 86,6 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) 343, 345 (M
+ H)+.
Ejemplo 6. 6-Ciclopropil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia).
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En un reactor de 2 l se añadieron en orden 2-(3-cloro-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (62,5 g, 0,18 mol), 1-metil-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1H-piridin-2-ona (108 g, 0,25 mol), PCy3 (3,2 g, 11,5 mmol), Pd(OAc)2 (1,27 g, 5,7 mmol) y K2CO3 (54,6 g, 0,38 mol). El reactor se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esta secuencia se repitió tres veces. Después, se añadió 1,4-dioxano acuoso al 20 % (1 l) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se calentó a 88 ºC para un reflujo cuidadoso y se agitó durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 7 g más de 1-metil-3-[5-(4-metil-piperazin-1il)-piridin-2-ilamino]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1H-piridin-2-ona a la solución de reacción para empujar la reacción a finalización. Después de un tiempo de reacción de 2 h, la temperatura del baño se disminuyó a 70 ºC y se añadieron lentamente 600 ml de a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura por encima de 70 ºC. El material comenzó a salir con la siembra y la suspensión se enfrió a 5 ºC. El material sólido se recogió con filtración, y se lavó con MeOH (300 ml). El sólido en bruto se disolvió con DCM (1,3 l) y MeOH (150 ml) de nuevo. Se añadió sal trisódica del ácido tritiocianúrico (100 g) en agua (390 ml) a la solución, después la mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró a través de un lecho de Celite. La capa de DCM se recogió mediante separación de fases y después de añadir carbono activado (22 g), la mezcla resultante se agitó durante 2 h más a TA, después se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se calentó para destilar DCM en una atmósfera de nitrógeno, y se añadió etanol para reemplazar el DCM. El producto deseado comenzó a cristalizarse en etanol con siembra, y el material cristalino se recogió por filtración después de refrigeración a 5 ºC y se lavó con EtOH frío. La torta de filtro se secó en un horno de vacío a 70 ºC para proporcionar 91,7 g del compuesto del título (rendimiento aislado del 83 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) 607 (M + H)+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 -0,91 (m, 2 H) 1,04 -1,14 (m, 2 H) 2,01 -2,13 (m, 1 H) 2,20 (s, 3 H) 2,38 -2,46 (m, 4 H) 2,97 3,09 (m, 4 H) 3,58 (s, 3 H) 4,15 -4,36 (m, 2 H) 4,77 (t, J = 4,34 Hz, 1 H) 6,59 (dd, J = 7,55, 1,89 Hz, 1 H) 6,99 (dd, J = 13,60, 1,51 Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 9,06 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,28 -7,38 (m, 4 H) 7,39 -7,46 (m, 1 H) 7,48 -7,56 (m, 1 H) 7,85 (d, J = 3,02 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,57 (d, J = 2,27 Hz, 1 H).
Ejemplo 7. 3-terc-Butil-5-fluoro-benzaldehído (compuesto de referencia)
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Se disolvió bromo-3-terc-butil-5-fluorobenceno (323,2 g, 1,4 moles) en THF (3,3 l) y se enfrió a -10 ºC. Se añadió iPrMgCl (solución 2 M en THF, 0,5 equiv., 350 ml) durante 20 min, seguido de nBuLi (solución 2,5 M en hexanos, 1,0 equiv., 560 ml) durante dos horas. Se añadió DMF (4 equiv., 450 ml) durante una hora, después e agitó durante 45 minutos y se inactivó con HCl 3 M (1000 ml). Las capas se separaron y la fracción acuosa se diluyó con agua (1 l) y se extrajo con acetato de etilo (1 l). Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (2 x 2 l). La fracción orgánica se concentró para proporcionar un aceite de color naranja (252 g, cuant), usado directamente en la siguiente reacción.
Ejemplo 8. 1-terc-Butil-3-dimetoximetil-5-fluoro-benceno (compuesto de referencia)
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Se disolvió 3-terc-butil-5-fluoro-benzaldehído (252 g, 1,4 moles) en metanol (4 vol, 1000 ml) y ortoformiato de trimetilo (1 vol, 252 ml). Se añadió en una porción ácido toluenosulfónico (3,4 %p/p, 6 g) y la solución resultante se agitó a ta durante 1 hora. Se añadió trietilamina (0,12 vol, 30 ml) y la reacción se concentró hasta un aceite y después se resuspendió en acetato de etilo (3 l) y NaHCO3 (ac. sat., 1 l) y agua (1 l) con mezclado vigoroso. La fase orgánica se lavó con más cantidad de agua (1 l), se filtró mediante pulido y después se concentró para proporcionar un aceite de color naranja (311,2 g, 98,5 %) que se usó directamente en la siguiente reacción.
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Ejemplo 12. 6-terc-Butil-2-(3-cloro-2-hidroximetil-fenil)-8-fluoro-2H-ftalazin-1-ona (compuesto de referencia)
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5 Se disolvió 2-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-cloro-benzaldehído (125 g, 0,35 mol) en DCM (1 l) con agitación a TA y después se añadieron 0,5 l de IPA a la solución. La solución resultante se enfrió a 4 ºC y se añadió en porciones NaBH4 (5,9 g, 0,16 mol). Después de 30 min de agitación, la reacción se interrumpió añadiendo H2O (200 ml). La capa orgánica se recogió mediante separación de fases, y el DCM se retiró por destilación de la solución añadiendo más cantidad de IPA (1,6 l) al mismo tiempo a aproximadamente 80 ºC. El producto deseado comenzó a
10 cristalizarse en IPA a aproximadamente 30 ºC con siembra, después se añadió gota a gota agua (750 ml) a la solución. La solución resultante se enfrió a 5 ºC y se filtró para recoger el material cristalino. La torta de filtro se lavó con IPA/agua (2/1,450 ml, preenfriada a 5 ºC) y se secó en un horno de vacío a 65 ºC durante una noche para proporcionar 82,3 g del compuesto del título (rendimiento aislado del 65,5 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) 360, 362 (M + H)+.
15 Ejemplo 13 (compuesto de referencia).
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20 Una mezcla del bromuro de partida (200 g), pinacolato diboro (161 g), Pd(OAc)2 (2,38 g), X-Phos (7,57 g), KOAc (242 g) y dioxano (1200 ml) se agitó y se desgasificó tres veces. La mezcla se calentó a 100 ºC durante 2 horas, después se enfrió a 65 ºC. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite (100 g). La torta se lavó con 800 ml de dioxano. El filtrado se destiló al vacío a 800 ml. El residuo se calentó a 65 ºC. Se añadió lentamente heptano (1200 ml) durante 1 h. La suspensión se enfrió a ta y se enfrió adicionalmente en un baño de hielo durante 4 horas. El producto
25 se aisló por filtración y se lavó con una solución mixta de heptano (500 ml) y dioxano (250 ml) que se había preenfriado a 5 ºC. La torta se secó durante una noche en un horno de vacío a 70 ºC. El producto, 1-metil-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1H-piridin-2-ona, se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (178 g, rendimiento del 79 %).
30 Ejemplo 14. 6-terc-Butil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona
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En un vial de 2 ml se añadieron 1-metil-3-(5-(morfolin-4-carbonil)piridin-2-ilamino)-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (171 mg, 0,39 mmol), 6-terc-Butil-2-(3-cloro-2-hidroximetil-fenil)-8fluoro-2H-ftalazin-1-ona (100 mg, 0,28 mmol), carbonato potásico (76,6 mg, 0,55 mmol), triciclohexilfosfina (4,7 mg, 16,6 μmol) y Pd(dba)2 (4,78 mg, 8,31 μmol). El vial se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno. Esta secuencia se 5 repitió tres veces. Después, se añadió 1,4-dioxano acuoso al 20 % (1,5 ml) a la mezcla de reacción mediante una jeringa. La mezcla resultante se calentó a 96 ºC para un reflujo cuidadoso y se agitó durante 5 h. Después de enfriar a TA, se añadieron DCM (1 ml) y sal trisódica del ácido tritiocianúrico, solución acuosa al 15 % (1 ml) a la mezcla de reacción, después la solución resultante se agitó a 40 ºC durante 4 h y adicionalmente durante 4 h después de la adición de 20 mg de carbono activado, después se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con DCM. La capa de
10 DCM se recogió mediante separación de fases y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de DCM. Los extractos orgánicos combinados se diluyeron con IPA y se retiró por destilación DCM por completo. El producto deseado se retiró por cristalización en IPA, se recogió por filtración y se lavó con IPA. La torta de filtro se secó en un horno de vacío a 50 ºC para proporcionar 120 mg del compuesto del título (rendimiento aislado del 68 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (IEN) 640 (M + H)+.
15 Ejemplo 17 (compuesto de referencia).
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20 Etapa 1
A una solución de 5-bromo-1-metil-3-(5-(morfolin-4-carbonil)piridin-2-ilamino)piridin-2(1H)-ona (22 g, 55,9 mmol, Eq: 1,00) en THF (300 ml) se le añadió hidruro sódico al 60 % equivalente a 1,1 equiv. Se agitó a ta durante 10 minutos después de que se completara la adición y después se calentó a una temperatura interna de 70 ºC y se agitó durante
25 12 horas. Al días siguiente, la reacción se había completado según TLC (95/5 de MC/MeOH). Se añadió cuidadosamente agua, después EtOAc (cada uno 300 ml) y se repartió. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite de color oscuro. Se purificó instantáneamente (Cloruro de metileno:Acetato de etilo) para proporcionar 24,5 g de producto en forma de un sólido de color castaño. EM ES M+1=493,495.
30
76
Etapa 2
A una suspensión de reactivo de Schwarz, clorhidrato de bis(ciclopentadienil)circonio (4,42 g, 17,1 mmol, Eq: 1,3), en THF (100 ml) a ta se le añadió 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il(5-(morfolin-4-carbonil)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo (6,5 g, 13,2 mmol, Eq: 1,00) en una solución de THF (200 ml) todo de una vez. La suspensión se volvió gradualmente una solución de color amarillo. Se comprobó por TLC a 10 min (95:5 de MC:MeOH) mostrando que estaban presentes material de partida y un nuevo producto. Después de 40 minutos todavía no había finalizado. Se vertió la mezcla de reacción en ~100 g de SiOH (Merck 60) y se agitó 10 minutos antes de filtrar y de concentrar. Se sometió a cromatografía ultrarrápida (90:10 a 20:80 de MC:EtOAc) para eluir el producto deseado en forma de un sólido incoloro. 2,45 g. EM ES M+1 = 408, 410.
Etapa 3
A una solución de éster terc-butilílico del ácido (5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)(5-formil-piridin-2-il)-carbámico (1,0 g, 2,45 mmol) en DCM (49 ml) se le añadieron 1-metilpiperazina (491 mg, 4,9 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (1,3 g, 6,12 mmol) y ácido acético (294 mg, 4,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 ºC (grados centígrados) y se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 0 % al 20 % de metanol en DCM para dar 1,08 g (89,5 %) de éster terc-butílico del ácido (5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-carbámico.
Etapa 4
Se añadieron éster terc-butílico del ácido (5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-[5-(4-metil-piperazin-1ilmetil)-piridin-2-il]-carbámico (1,08 g, 2,19 mmol), 2-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-benciléster del ácido acético (1,19 g, 2,41 mmol), X-Phos (105 mg, 0,2 mmol), bis(dibencilidenoacetona)paladio (63 mg, 0,1 mmol) y fosfato tripotásico (931 mg, 4,39 mmol) en un vial para microondas de 20 ml. El vial se tapó y se purgó. Se añadieron agua (3,5 ml) y n-butanol (14,0 ml) con una jeringa y el vial se purgó con nitrógeno. La reacción se calentó a 115 ºC (grados centígrados) durante 2,5 h. El espectro de CLEM de la reacción en bruto mostró el producto totalmente protegido esperado más una evidencia de la pérdida de uno o ambos grupos protectores. La reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 0 % al 15 % de metanol en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado con y sin los grupos protectores de BOC y el acetato se combinaron. El rendimiento aproximado de 2-(5-{terc-butoxicarbonil-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)6-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-benciléster del ácido acético fue 87 %.
Etapa 5
Se disolvió 2-(5-{terc-butoxicarbonil-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amino}-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-benciléster del ácido acético (1,5 g, 1,92 mmol) en 19 ml de dioxano. Se disolvió monohidrato de hidróxido de litio (404 mg, 9,62 mmol) en 19 ml de agua y se añadió gota a gota. La reacción se calentó a 50 ºC (grados centígrados) durante 2 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en 1,1,1,3,3,3hexafluoro-2-propanol (20 ml) y calentó en un reactor de microondas a 140 ºC (grados) durante 30 min. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 0 % al 15 % de metanol en DCM. El residuo se diluyó con DCM y se concentró de nuevo. Se añadió acetato de isopropilo y la mezcla se calentó en un baño de agua para formar una solución. La solución se enfrió a TA y se dejó reposar a TA durante una noche. El sólido que se formó se filtró y se secó para dar 185 mg de 6-terc-butil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona. Un segundo cultivo de cristales produjo 88 mg de producto para un rendimiento combinado de 273 mg (22,3 %). EM: (M + H)+ = 638; PF = 235,0-238,0 ºC. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (s, 9 H) 2,12 (s, 3 H) 2,19 -2,41 (m, 8 H) 3,60 (s, 3 H) 4,32 -4,40 (m, 2 H) 4,58 -4,63 (m, 1 H) 4,60 -4,61 (m, 1 H) 7,25 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,34 -7,44 (m, 3 H) 7,52 (s, 2 H) 7,52 -7,54 (m, 1 H) 7,74 (dd, J = 13,14, 1,52 Hz, 1 H) 7,87 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 2,02 Hz, 1 H).
77
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Etapa 1
Se añadieron 5-bromo-2-nitro-piridina (7,0 g, 35 mmol), (1-metoxi-2-metil-propeniloxi)-trimetil-silano (12,0 g, 69 mmol), bis(dibencilidenoacetona)paladio (1,0 g, 1,75 mmol) y fluoruro de cinc (1,8 g, 17,5 mmol) a un matraz de fondo redondo y se purgaron con nitrógeno. Se añadieron mediante una jeringa tri-terc-butilfosfina (3,5 ml de una solución 1,0 M en tolueno) y 140 ml de DMF. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC (grados centígrados) durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se añadió agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 0 % al 15 % de acetato de etilo en hexanos para producir 1,88 g (24 %) de éster metílico del ácido 2-metil-2-(6-nitropiridin-3-il)-propiónico.
Etapa 2
Se disolvió éster metílico del ácido 2-metil-2-(6-nitropiridin-3-il)-propiónico (1,88 g, 8,4 mmol) en THF y se añadieron 200 mg de paladio al 10 % sobre carbono. La reacción se expuso a hidrógeno a una presión de 0,34 MPa (50 psi) durante 5 h. La RMN mostró que la reducción estaba incompleta. Se añadió más cantidad de paladio sobre carbono y la reacción se expuso de nuevo a hidrógeno a 0,34 MPa (50 psi) durante varias horas. La reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar 1,5 g (92 %) de éster metílico del ácido 2-(6-amino-piridin-3-il)-2-metil-propiónico que se usó sin purificación.
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Etapa 3
Se añadieron éster metílico del ácido 2-(6-amino-piridin-3-il)-2-metil-propiónico (1,5 g, 7,7 mmol), 3,5dibromo-1-metil-1H-piridin-2-ona (2,05 g, 7,7 mmol), carbonato de cesio (7,53 g, 23,1 mmol), bis(dibencilidenoacetona)paladio (353 mg, 0,385 mmol) y Xantphos (446 mg, 0,77 mmol) a un matraz de fondo redondo y el matraz se purgó con nitrógeno. Se añadió dioxano desgasificado (50 ml) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC (grados centígrados) durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 0 % al 50 % de acetato de etilo en hexanos para dar 1,8 g (62 %) de éster metílico del ácido 2-[6-(5-bromo-1metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-2-metil-propiónico.
Etapa 4
Se añadieron éster metílico del ácido 2-[6-(5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-2-metil-propiónico (1,8 g, 4,75 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,0 g, 11,9 mmol), bis(dibencilidenoacetona)paladio (137 mg, 0,24 mmol), X-Phos (227 mg, 0,475 mmol) y acetato potásico (1,4 g, 14,25 mmol) a un matraz de fondo redondo y el matraz se purgó con argón. Se añadió dioxano desgasificado (25 ml) y la reacción se calentó a 100 ºC (grados centígrados) en una atmósfera de argón durante 2,5 h. La mezcla de reacción bruta se filtró a través de celite, se lavó con dioxano y una pequeña cantidad de DCM y se concentró. El residuo se trituró con éter etílico, se filtró y se secó para dar 1,14 g (56 %) de éster metílico del ácido 2-metil-2-{6-[1-metil-2-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidro-piridin-3ilamino]-piridin-3-il}-propiónico que se usó sin purificación adicional.
Etapa 5
Se añadieron éster metílico del ácido 2-metil-2-{6-[1-metil-2-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidro-piridin-3-ilamino]-piridin-3-il}-propiónico (417 mg, 0,98 mmol), 2-bromo-6-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-benzaldehído (327 mg, 0,81 mmol) y Pd(dppf)Cl2-DCM (34 mg, 0,041 mmol) e un vial para microondas de 20 ml. El vial se tapó se purgó con nitrógeno. Se añadieron carbonato de cesio (792 mg, 2,43 mmol) disuelto en 1 ml de agua y dioxano (8 ml) a través de una jeringa. El vial se purgó dos veces con nitrógeno. La reacción se calentó a 100 ºC (grados centígrados) durante 1 h. La reacción se enfrió a TA. Se añadieron acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 0 % al 7 % de metanol en una mezcla 50/50 de acetato de etilo y hexanos para dar 450 mg (89 %) de éster metílico del ácido 2-(6-{5-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-formil-fenil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilamino}-piridin3-il)-2-metil-propiónico.
Etapa 6
Se disolvieron éster metílico del ácido 2-(6-{5-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-foimyl-fenil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilamino}-piridin3-il)-2-metil-propiónico (450 mg, 0,72 mmol) en 20 ml de una mezcla 1:1 de DCM y metanol. Se añadió borohidruro sódico (68 mg, 1,8 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 30 min. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 0 % al 7 % de metanol en una mezcla 50/50 de acetato de etilo y hexanos para dar 390 mg (87 %) de éster metílico del ácido 2-(6-{5-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-piridin-3-ilamino}-piridin-3-il)-2-metil-propiónico.
Etapa 7
Se disolvió éster metílico del ácido 2-(6-{5-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilamino}piridin-3-il)-2-metil-propiónico (390 mg, 0,62 mmol) en dioxano (5 ml). Se disolvió monohidruro de hidróxido de litio (78 mg, 1,86 mmol) en 5 ml de agua y se añadió gota a gota. La reacción se calentó a 50 ºC (grados centígrados) durante tres horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 M. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se secó y se concentró. Se añadió acetato de isopropilo al residuo y la mezcla se calentó para formar una solución que se enfrió a TA y se dejó reposar a TA durante varias horas. El sólido amorfo se filtró y se secó para dar 325 mg (86 %) de ácido 2-(6-{5-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilamino}piridin-3-il)-2-metil-propiónico. Una porción de este material se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar un sólido cristalino. EM: (M + H)+= 612; PF = 218,0-220,0 ºC. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (s, 9 H) 1,46 (s, 6 H) 3,17 (d, J = 4,91 Hz, 1 H) 3,60 (s, 3 H) 4,27 -4,42 (m, 2 H) 4,57 -4,66 (m, 1 H) 7,26 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 7,33 -7,45 (m, 3 H) 7,54 (s, 2 H) 7,75 (d, J = 13,22 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,18 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,51 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 8,60 (s, 1 H) 8,65 (d, J = 1,89 Hz, 1 H) 12,35 (s a, 1 H).
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6-terc-Butil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(1-metil-azetidin-3-iloxi)-piridin-2-ilamino]-6oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona. En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadieron 6-bromo-piridin-3-ol (4,69 g, 26,95 mmol) y éster terc-butílico del ácido 3-yodo-azetidin-1-carboxílico (7,63 g, 26,95 mmol) y Cs2CO3 (12,26 g, 37,73 mmol) en DMF (10 ml) con agitación en una atmósfera de argón. La reacción se
5 calentó a 90 ºC durante una noche. Después, la reacción se vertió sobre agua (200 ml). El producto en bruto se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La extracción orgánica se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida con 10 % de EtOAc en Hexanos para proporcionar 2,62 g de producto (rendimiento 30 %) de éster terc-butílico del ácido 3-(6-bromo-piridin-3-iloxi)-azetidin-1-carboxílico en forma de un color pardo claro.
10 Ejemplo 23 (compuesto de referencia).
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A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(6-bromo-piridin-3-iloxi)-azetidin-1-carboxílico (1,08 g, 3,28 mmol) en
15 DCM (30 ml) se le añadió TFA (10 ml). La mezcla se dejó en agitación a TA durante 2 h. Los análisis de CLEM y TLC mostraron que la reacción se había completado. Por lo que se evaporó todo el disolvente y el TFA excesivo. El residuo, sal del ácido 5-(Azetidin-3-iloxi)-2-bromo-piridina trifluoroacético sólida de color pardo (1,06 g, rendimiento del 95 %), se usó directamente para la siguiente etapa.
20 Ejemplo 24 (compuesto de referencia).
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En una solución de sal del ácido 5-(azetidin-3-iloxi)-2-bromo-piridintrifluoroacético (0,5 g, 1,46 mmol) en diclorometano
25 (20 ml), se añadió una solución acuosa de formaldehído (37 %, 0,58 ml, 7,29 mmol). Después se añadió cuidadosamente Na(OAc)3BH (0,774 g, 3,65 mmol). La reacción se agitó a TA en una atmósfera de argón durante 45 min. La reacción se interrumpió con agua (30 ml) y después se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó concienzudamente con salmuera y agua. La evaporación del disolvente proporcionó 2-bromo-5-(1-metil-azetidin-3-iloxi)-piridina (0,37 g, rendimiento 98 %), que fue lo suficientemente puro para la
30 siguiente etapa.
Ejemplo 25 (compuesto de referencia).
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A una solución de 2-bromo-5-(1-metil-azetidin-3-iloxi)-piridina (0,327 g, 1,32 mmol) y 3-amino-5-bromo-1metil-1H-piridin-2-ona (0,321 g, 1,58 mmol) en dioxano (5,5 ml) se le añadieron Cs2CO3 (0,645 g, 1,98 mmol), xantphos (0,153 g, 0,264 mmol) y se burbujeó argón a través de mezcla de reacción durante 15 min. Se añadió Pd(OAc)2 (0,03 g, 0,132 mmol) al final. La reacción se calentó a 100 ºC en una atmósfera de argón durante 3 h. El
5 análisis de TLC mostró que la 2-bromo-5-(1-metil-azetidin-3-iloxi)-piridina se había ido. La mezcla de reacción se trató con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La fase orgánica se concentró y se cargó sobre una columna de separación de gel de sílice. El uso de MeOH al 3-5 % en DCM dio 5-bromo-1-metil-3-[5-(1metil-azetidin-3-iloxi)-piridin-2-ilamino]-1H-piridin-2-ona en forma de un sólido de color verde (200 mg, rendimiento del 40 %).
10 Ejemplo 26 (compuesto de referencia).
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15 En un vial de reacción para microondas, se añadieron 2-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-cloro-benciléster del ácido acético (329 mg, 0,818 mmol), bis-pinaco-diboro (416 mg, 1,637 mmol), KOAc (241 mg, 2,454 mmol) y Xphos (39 mg, 0,0818 mmol) y dioxano (4 ml). Se burbujeó argón a través durante 15 min y después se añadió Pd(dba)2 (24 mg, 0,0409 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 60 ºC durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con NaHCO3 (concentrado) (1 x 10 ml) y agua (10 ml).
20 Después, la fase orgánica se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc al 25 % en Hex para dar 2-(6-terc-butil-8-fluor o-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-benciléster del ácido acético en forma de un aceite de color amarillo (330 mg, 81 %).
Ejemplo 27 (compuesto de referencia). 25
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A una solución de 5-bromo-3-amino-1-metil-2-piridona (500 mg, 2,46 mmol) en cloroformo (12 ml) se le añadió una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado (12 ml). A la mezcla en agitación vigorosa se le añadió tiofosgeno (0,2 ml, 2,7 mmol) mediante adición gota a gota. La mezcla se agitó durante 1 hora y después se transfirió a un embudo de decantación. La fase de cloroformo se recogió y la fase acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno
5 (10 ml). Las fases orgánicas se combinaron en un matraz de fondo redondo de 100 ml. A la solución en agitación rápida se le añadió etanolamina (0,16 ml, 2,7 mmol) mediante adición lenta gota a gota. El material se agitó durante 1,5 horas y el producto precipitado se recogió por filtración. El sólido se secó en un horno de vacío, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido de color blanco-amarillo claro (515 mg). (M-H)-= 304 / 306 m/e.
10 Etapa 2. Preparación de 5-bromo-3-(4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino)-1-metil-1H-piridin-2-ona.
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A una solución de 1-(5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-3-(2-hidroxi-etil)-tiourea (306 mg, 1 mmol) en
15 tetrahidrofurano (8 ml) se le añadió hidróxido sódico acuoso 2 N (1,25 ml, 2,5 mmol). Con agitación vigorosa, se añadió una solución de cloruro de para-toluenosulfonilo (210 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) mediante una adición gota a gota durante 2 minutos. El material se agitó durante 1 hora y después el disolvente y los volátiles se retiraron en el evaporador rotatorio. El resto se recogió en acetato de etilo (25 ml) y agua (15 ml) y se agitó en un embudo de decantación. La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x
20 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se separaron. El material en bruto se purificó por TLC preparativa, eluyendo con metanol al 7 % en cloruro de metileno para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color verde-gris claro (243 mg). (M + H)+ = 272 / 274 m/e.
Etapa 3. Preparación de 6-terc-butil-2-{3-[5-(4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)25 2-hidroximetil-fenil}-8-fluoro-2H-ftalazin-1-ona.
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Una mezcla de 5-bromo-3-(4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino)-1-metil-1H-piridin-2-ona (111 mg, 0,41 mmol),
30 2-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-bencil éster del ácido acético (201 mg, 0,41 mmol), X-Phos (15 mg, 0,033 mmol) y fosfato potásico tribásico (174 mg, 0,82 mmol) se recogió en n-butanol/agua (4:1,8,1 ml) y desgasificó al vacío. Se añadió bis(dibencilidenoacetona) paladio (0) (10 mg, 0,02 mmol) y la mezcla se desgasificó al vacío y después se calentó a 100 ºC en una atmósfera de argón. Después de 3 horas el material se enfrió a temperatura ambiente. El material se recogió en diclorometano (40 ml) y agua (40 ml) y se
35 agitó en un embudo de decantación. La fase de diclorometano se recogió y se lavó con una solución de salmuera (40 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno (2 x 30 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se separaron. El n-butanol residual se retiró en el evaporador de
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bomba/rotatorio. La cromatografía (TLC preparativa [3 placas], metanol al 11 %/diclorometano -metanol que contenía 5 % de trietilamina) proporcionó producto semi puro. El material se sometió a cromatografía una segunda vez (TLC preparativa [2 placas], usando metanol al 12 %/diclorometano -metanol que contenía 5 % de trietilamina) lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanquecino (2 mg). (M + H)+ = 518 m/e; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (s, 9 H) 3,56 (s, 3 H) 3,69 -3,83 (m, 2 H) 4,25 ( J=8,5 Hz, 2 H) 4,29 -4,36 (m, 2 H) 4,65 (m, 1 H) 7,35 -7,54 (m, 5 H) 7,74 (dd, J = 13,3, 1,7Hz, 1 H) 7,87 (d, J = 1,7H; 1 H) 8,49 (d, J = 2,6 Hz, 1 H).
Ejemplo 29 (compuesto de referencia).
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Etapa 1
Se añadieron éster terc-butílico del ácido (5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-(5-formil-piridin-2-il)-carbámico (50 mg, 1,22 mmol), etanamina (6,12 ml de una solución 2,0 M en THF), triacetoxiborohidruro sódico (649 mg, 3,06 mmol) y ácido acético (147 mg, 2,45 mmol) en un vial para microondas de 20 ml. El vial se tapó y se calentó en un baño de arena a 40 ºC (grados centígrados) durante una noche. Los análisis de TLC y CLEM mostraron la reacción estaba incompleta. Se añadieron 6 ml más de etanamina al vial y la reacción se calentó de nuevo a 40 ºC (grados centígrados) durante una noche. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando metanol al 10 % en DCM para dar 340 mg (63,5 %) de éster terc-butílico del ácido (5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-(5-etilaminometil-piridin-2-il)-carbámico.
Etapa 2
Se preparó 2-{5-[terc-butoxicarbonil-(5-etilaminometil-piridin-2-il)-amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}6-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-bencil éster del ácido acético usando el procedimiento descrito para el compuesto I-15, excepto porque se usó éster terc-butílico del ácido (5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-(5-etilaminometil-piridin-2-il)-carbámico en lugar de éster terc-butílico del ácido (5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-carbámico. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 0 % al 20 % de metanol en DCM para dar 220 mg (aproximadamente 78 %) del compuesto deseado con y sin los grupos protectores BOC y de acetato grupos.
Etapa 3
Se preparó 6-terc-Butil-2-{3-[5-(5-etilaminometil-piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-2hidroximetil-fenil}-8-fluoro-2H-ftalazin-1-ona usando el procedimiento descrito para el compuesto I-15, excepto porque el material de partida fue 2-{5-[terc-butoxicarbonil-(5-etilaminometil-piridin-2-il)-amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}-6-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-bencil éster del ácido acético en lugar de
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2-(5-{terc-butoxicarbonil-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-6(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-bencil éster del ácido acético. Los mismos procedimientos de purificación y cristalización se usaron también para dar 27 mg (15,3 %) del compuesto final. EM: (M + H)+= 583; PF = 265,0-268,0 ºC. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,35 -1,41 (m, 9 H) 3,54 -3,63 (m, 5 H)
5 4,37 (s a, 2 H) 4,55 -4,64 (m, 1 H) 7,24 (d, J = 8,59Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 2,53Hz, 1 H) 7,38 -7,44 (m, 2 H) 7,50 (d, J = 7,58Hz, 1 H) 7,52 -7,58 (m, 1 H) 7,70 -7,77 (m, 1 H) 7,87 (d, J = 2,02Hz, 1 H) 8,10 (d, J = 2,02Hz, 1 H) 8,51 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 8,63 (d, J = 2,53 Hz, 1 H).
Ejemplo 30. 6-terc-butil-2-{3-[5-(5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il]-210 hidroximetil-fenil}-8-fluoro-2H-ftalazin-1-ona (compuesto de referencia)
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Etapa 1 Preparación 1-(5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-3-(3-hidroxi-propil)-tiourea.
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Las preparación de este material es análoga a la mostrada en el ejemplo 28, etapa 1 anterior, pero sustituyendo 3-amino-1-propanol por etanolamina.
Etapa 2 Preparación de 5-bromo-3-(5,6-dihidro-4H-[ 1,3]oxazin-2-ilamino)-1-metil-1H-piridin-2-ona
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La preparación de este material es análoga a la mostrada en el ejemplo 28, etapa 2 anterior.
Etapa 3
Preparación de 6-terc-butil-2-{3-[5-(5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il]-2-hidroximetil-fenil}-8-fluoro-2H-ftalazin-1-ona. Ejemplo 31 (compuesto de referencia).
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Una mezcla de 5-bromo-3-(5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (180 mg, 0,63 mmol), 2-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-bencil éster del ácido acético (300 mg, 0,61 mmol), X-Phos (24 mg, 0,05 mmol) y fosfato potásico tribásico (260 mg, 1,22 mmol) se recogió en n-butanol/agua (4:1, 8,1 ml) y se desgasificó al vacío. Se añadió bis(dibencilidenoacetona) paladio (0) (15 mg, 0,026 mmol) y la mezcla se desgasificó al vacío y después calentó a 100 ºC en una atmósfera de argón. Después de 50 minutos, el material se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se puso en un evaporador rotatorio/bomba y el disolvente se destiló. El material se recogió en acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml) y se agitó en un embudo de decantación. La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y se separaron. La cromatografía (TLC preparativa: usa placas de alta capacidad de 38 cm x 20 cm -carga sobre la base de 20 cm y se ejecuta a aproximadamente 30 cm de altura [3 placas], eluida con metanol al 12 %/diclorometano-[metanol contiene 5 % de trietilamina)]) proporcionó 55 mg de producto semi-puro. El material se trituró en diclorometano caliente en hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanquecino (44 mg). (M + H)+ = 532 m/e; RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,43 (s, 9 H) 1,86 -1,94 (m, 2 H) 3,44 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 3,75 -3,86 (m, 1 H) 4,26 (t, J = 5,5 Hz, 2 H) 4,32 -4,39 (m, 2 H) 7,33 (dd, J = 6,04, 3,40 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,48 -7,52 (m, 2 H) 7,51 -7,53 (m, 1 H) 7,55 (s, 1H) 8,27 (d, J = 2,6Hz, 1 H) 8,32 (d, J = 23 Hz, 1 H).
Ejemplo 32 (compuesto de referencia).
A una solución de 6-terc-butil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (35303-138) (240 mg, 385 μmol, Eq: 1,00) se le añadió m-CPBA (83 mg, a ~77 % aproximadamente 1 mmol, 1,0 equiv.). La reacción se agitó durante una noche a ta. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con NaOH 1,0 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido mixto con un poco de material verde oscuro presente. Se disolvió en una cantidad mínima de metanol, se diluyó con cloruro de metileno y se cargó en una columna. La purificación por cromatografía ultrarrápida (de cloruro de metileno puro a 90:10:0,1 de cloruro de metileno:metanol: hidróxido de amonio) proporcionó 85 mg de producto limpio después de retirar el disolvente. CLEM M+1 = 643).
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Etapa 3 Preparación de (+/-)-6-terc-Butil-8-fluoro-2-{2-hidroximetil-3-[1-metil-5-(4-metil-5,6-dihidro-4H(1,3)oxazin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-fenil}-2H-ftalazin-1-ona.
Ejemplo 34 (compuesto de referencia).
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La preparación de este material es análoga a la mostrada en el ejemplo 29, etapa 3 anterior. (M + H)+ = 546 m/e; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 1,42 (s, 9 H) 1,53 -1,67 (m, 1 H) 1,89 -1,98 (m, 1 H) 10 3,51 -3,59 (m, 1 H) 3,65 (s, 3 H) 4,15 -4,23 (m, 1 H) 4,26 -4,32 (m, 1 H) 4,38 (s a, 2 H) 7,32 -7,51 (m, 1 H) 7,44 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,48 -7,53 (m, 3 H) 7,55 (s, 1H) 7,56 -7,70 (m, 1 H) 8,28 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,40 (d, J = 2,02 Hz, 1 H).
Ejemplo 35 (compuesto de referencia).
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En un vial de reacción de tubo de cierre hermético secado a la llama, en una atmósfera de argón, se añadió 2-(6-cloro-piridin-3-il)-propan-2-ol (750 mg, 4,375 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo (307 mg, 0,875 mmol) y después se añadió LiN(TMS)2 (1 M en THF, 13,5 ml, 13,5 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó hasta
20 90 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción oscura después se diluyó con EtOAc (10 ml). Se añadió con agitación HCl (2 M) (10 gotas). Después, la mezcla de reacción se concentró y se cargó en una columna de separación ISCO y se eluyó con MeOH al 5 %/(1/1 de EtOAC/Hexano) para proporcionar 2-(6-Amino-piridin-3-il)-propan-2-ol en forma de un sólido (635 mg, rendimiento 95 %).
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En un vial de reacción de tubo de cierre hermético secado a la llama, se disolvió 2-(6-amino-piridin-3-il)-propan-2-ol (530 mg, 3,484 mmol) en dioxano anhidro (13 ml). Después se añadieron 3,5-dibromo-1-metil-1H-piridin-2-ona (1,022 g, 3,83 mmol), Cs2CO3 (3,4 g, 10,45 mmol) y Xantphos (0,2 g, 0,3482 mmol). Se burbujeó argón a través durante 15 min antes de añadir Pd(OAc)2 (39 mg, 0,1742 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a
5 120 ºC. La reacción se mantuvo a esa temperatura durante 6 h. Después, la reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se filtró a través de celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc (3 x 10 ml). El filtrado combinado se concentró y se purificó en una columna de separación ISCO con MeOH al 5-10 % en 1/1 de EtOAC/Hexano para proporcionar 5-bromo-3-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-1H-piridin-2-ona (710 mg, rendimiento 60 %) en forma de un sólido de color verde.
10 Ejemplo 37 (compuesto de referencia).
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15 En un vial de reacción para microondas, se añadió 5-bromo-3-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-1H-piridin-2-ona (68,4 mg, 0,2024 mmol) y boronato (100 mg, 0,2024 mmol) junto con K3PO4 (86 mg, 0,4048 mg), xphos (9,6 mg, 0,02024 mmol) en n-butanol (2,5 ml) y agua (0,5 ml). Se burbujeó argón a través durante 15 min y después se añadió Pd(dba)2 (6 mg, 0,01012 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó la reacción a 100 ºC. La reacción se mantuvo a esa temperatura durante 2 h. El
20 análisis de CLEM mostró que la reacción de acoplamiento se había realizado y se formaron la mezcla de producto final y su acetato. La mezcla de reacción de color rojo se diluyó con MeOH (5 ml). Se añadió una solución de monohidrato de LiOH (84 mg, 10 equiv.) en 1 ml de agua y la reacción se dejó en agitación a ta durante 3 h. El análisis de CLEM mostró que la hidrólisis de acetato estaba completa. Después, se retiró MeOH mediante evaporación rotatoria. Después, el residuo se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada
25 se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice con MeOH al 5-10 % en 1/1 de EtOAc/Hexano para dar el producto 60 mg. La recristalización en EtOiPr y hexano produjo 6-terc-butil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{5-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona en forma de un cristal de color pardo claro 40 mg. Pf: 200,0-205,0 ºC. EM (E-nebulización): 584 (M+1); RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,4 (s, 9H, t-Bu), 1,55 (s, 6H, 2Me), 3,7 (s, 3H, N-CH3), 4,4
30 (d, 2H, O-CH2), 6,8 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,9 (a, 1H, NH), 8,3 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,7 (d, 1H).
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sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente acetato de etilo del de 25 al 50 %/hexanos) para producir 7-terc-Butil3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-quinolin-4-ona (77 mg, 0,19 mmol). EM (IEN) 404,1 (M + H)+.
Ejemplo 41. Preparación del compuesto II-1: 7-terc-Butil-3-(3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-1H-quinolin-4-ona (compuesto de referencia)
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10 Una solución de 5-bromo-1-metil-3-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-1H-piridin-2-ona (19 mg, 0,050 mmol), 7-terc-Butil-3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-lH-quinolin-4-ona (20 mg, 0,05 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (6,0 mg, 0,0052 mmol) y carbonato sódico (16 mg, 0,15 mmol) en 2 ml de 1,2-dimetoxietano y 1 ml de agua se sometió a microondas a 170 ºC durante 12,5 minutos. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
15 magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por TLC preparativa (metanol al 5 %/diclorometano) para producir 7-terc-butil-3-(3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-1Hquinolin-4-ona (5,7 mg, 0,0085 mmol). EM (IEN) 590,1 (M + H)+.
Ejemplo 42. Éster etílico del ácido 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-3-(3-dimetilamino-fenilamino)-acrílico (compuesto de 20 referencia)
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Se disolvió éster bencílico del ácido (3-bromo-2-metil-fenil)-acético (421 mg, 1,32 mmol) en formiato de etilo (2,5 ml, 31 mmol). Se añadió hidruro sódico (95 %, 67 mg, 2,6 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, esto se inactivó 25 con HCl ac. 1 M. Esto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío.
Una porción de este material y N,N-dimetil-benceno-1,3-diamina (96 mg, 0,70 mmol) se agitaron en 1 ml de etanol durante 18 horas. Esto se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente de 30 acetato de etilo del 5 al 20 %/hexanos) para producir éster etílico del ácido 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-3-(3-dimetilamino-fenilamino)-acrílico (164 mg, 0,407 mmol). EM (IEN) 405,0 (M + H)+.
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Ejemplo 49. 6-dimetilamino-2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
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5 Se depositaron 2-(3-bromo-fenil)-6-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (163 mg, 0,472 mmol), bis(pinacolato)diboro (144 mg, 0,567 mmol) y acetato potásico (138 mg, 1,42 mmol) en un recipiente cerrado herméticamente con 2 ml de DMSO. Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 1 minuto. Se añadió complejo de [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (12 mg, 0,015 mmol). Se continuó burbujeando
10 argón a través de la mezcla durante un minuto más y la tapa se cerró firmemente. Esto se calentó a 80 ºC durante 18 horas. Esto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30 %/hexanos) para producir 6-dimetilamino-2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)fenil]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (137 mg, 0,349 mmol). EM (IEN) 393,2 (M + H)+.
15 Ejemplo 50. Preparación del compuesto I-1*: 6-dimetilamino-2-(3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
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20 Se calentaron a 170 ºC 5-bromo-1-metil-3-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-1H-piridin-2-ona (67 mg, 0,17 mmol), 6-dimetilamino-2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (67 mg, 0,17 mmol), tetraquis(tiifenilfosfina)paladio (0) (20 mg, 0,017 mmol) y carbonato sódico (54 mg, 0,51 mmol) en 2 ml 1,2-dimetoxietano y 1 ml de agua durante 12,5 minutos en el microondas. La mezcla resultante se repartió entre
25 acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente de metanol del 2 al 5 %/diclorometano) para producir 6-dimetilamino-2-(3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (40 mg, 0,069 mmol). EM (IEN) 579,2 (M + H)+.
30 Ejemplo 51. 6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
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Se disolvió 6-fluoro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (149 mg, 0,903 mmol) en 3 ml de 1,4-dioxano. Se burbujeó argón 35 a través de esta solución durante 1 minuto y se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (205 mg, 0,903 mmol).
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Esto se calentó a 100 ºC durante 24 horas. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico ac.1 M. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50 %/hexanos) para producir 6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (54 mg, 0,33 mmol). EM (IEN) 164,1 (M + H)+
Ejemplo 52. 6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
imagen112
Se depositó 6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (54 mg, 0,33 mmol) en un tubo cerrado herméticamente con 5 ml de
10 dimetilamina al 33 %en etanol. Esto se calentó a 150 ºC durante 3,5 horas. Esto se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente de acetato de etilo del 50 al 100 %/hexanos) para producir 6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (39 mg, 0,21 mmol). EM (IEN) 189,1 (M + H)+.
Ejemplo 53. 2-(3-bromo-fenil)-6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia) 15
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Se depositaron 6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (39 mg, 0,21 mmol), yoduro cuproso (8,0 mg, 0,041 mmol) y carbonato potásico (29 mg, 0,21 mmol) en un recipiente cerrado herméticamente. Se añadieron 3 ml de DMSO y de
20 1,3-dibromobenceno (98 mg, 0,42 mmol). Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 2 minutos y la tapa se cerró firmemente. Esto se calentó a 150 ºC durante 5 horas. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 25 %/hexanos) para producir 2-(3-bromo-fenil)-6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (45 mg, 0,13 mmol). EM (IEN) 345,0 (M + H)+.
25 Ejemplo 54. Preparación del compuesto III-1: 6-dimetilamino-2-(3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
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30 A 1-metil-3-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1H-piridin-2-ona (58 mg, 0,13 mmol), 2-(3-bromo-fenil)-6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (45 mg, 0,13 mmol), fosfato potásico (56 mg, 0,26 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenilo (3,7 mg, 0,0078 mmol) y bis(dibencilidinoacetona)paladio (0) (2,2 mg, 0,0038 mmol) se le añadieron 4 ml de 1:3 de agua/n-butanol
35 desgasificado. El espacio de cabeza del recipiente se evacuó y se cargó de nuevo con argón 4 veces. Esto se calentó a 100 ºC durante 2 horas. Esto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con
96
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por TLC preparativa (metanol al 5 %/diclorometano) para producir 6-dimetilamino-2-(3-{1-metil-5-[5-(morfolin4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona (45 mg, 0,078 mmol). EM (IEN) 577,1 (M + H)+.
Ejemplo 55. 1,3-Dibromo-2-bromometil-benceno (compuesto de referencia)
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10 Se disolvió 2,6-dibromotolueno (2,50 g, 10,0 mmol) en 20 ml de tetracloruro de carbono. Se añadió N-bromosuccinimida (1,87 g, 10,5 mmol), seguido de peróxido de benzoílo (73 mg, 0,30 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 90 minutos. Se añadieron 50 ml éter de petróleo. Esto se filtró y se concentró al vacío para producir 1,3-dibromo-2-bromometil-benceno (3,52 g, 10,7 mmol). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 4,83 (s, 3H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), and 7,55 (d, J = 8 Hz, 2H).
15 Ejemplo 56. 2,6-Dibromo-bencilo éster del ácido acético
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20 A 1,3-sibromo-2-bromometil-benceno (3,35 g, 10,2 mmol) se le añadieron acetato potásico (4,00 g, 40,8 mmol) y 25 ml de N,N-dimetilformamida. Esto se calentó a 70 ºC durante 20 minutos. La mezcla resultante se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente de acetato de etilo del 0 al 0 %/hexanos) para producir 2,6-dibromo-bencil éster del ácido acético (1,92 g, 6,23 mmol). RMN 1H (300 MHz,
25 CDCl3) δ 2,12 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), and 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H).
Ejemplo 57. 2-Bromo-6-(6-dimetilamino-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-bencil éster del ácido acético (compuesto de referencia)
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Se depositaron 6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (50 mg, 0,27 mmol), 2,6-dibromo-bencil éster del ácido acético (164 mg, 532 mmol), yoduro cuproso (10 mg, 0,053 mmol) y carbonato potásico (37 mg, 0,27 mmol) en un recipiente cerrado herméticamente. Se añadieron 3 ml de DMSO. Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 2 minutos y la
35 tapa se cerró firmemente. Esto se calentó a 150 ºC durante 5 horas. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente de acetato de etilo del 30 al 30 %/hexanos) para producir 2-bromo-6-(6-dimetilamino-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-bencil éster del ácido acético (48 mg, 0,12 mmol). EM (IEN) 417,0 (M + H)+.
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Ejemplo 60. 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
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5 Se depositaron 6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (50 mg, 0,27 mmol), yoduro cuproso (10 mg, 0,053 mmol) y carbonato potásico (37 mg, 0,27 mmol) en un recipiente cerrado herméticamente. Se añadieron 3 ml de DMSO y 2,6-dibromotolueno (133 mg, 0,532 mmol). Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 2 minutos y la tapa se cerró firmemente. Esto se calentó a 150 ºC durante 5 horas. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se
10 purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30 %/hexanos) para producir 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (43 mg, 0,12 mmol). EM (IEN) 357 (M + H)+.
Ejemplo 61. Preparación del compuesto III-2: 6-dimetilamino-2-(2-metil-3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
15
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A 1-metil-3-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1H-piridin-2-ona (69 mg, 0,16 mmol), 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (36 mg, 0,10 mmol), fosfato 20 potásico (43 mg, 0,20 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenilo (2,9 mg, 0,0061 mmol) y bis(dibencilidinoacetona)paladio (0) (1,7 mg, 0,0030 mmol) se les añadieron 4 ml de 1:3 de agua/n-butanol desgasificado. El espacio de cabeza del recipiente se evacuó y se cargó de nuevo con argón 4 veces. Esto se calentó a 100 ºC durante 110 minutos. Esto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida
25 (elusión en gradiente de metanol del 2 al 10 %/diclorometano) para producir 6-dimetilamino-2-(2-metil-3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2Hisoquinolin-1-ona (46 mg, 0,078 mmol). EM (IEN) 591,1 (M + H)+.
Ejemplo 62. 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-6-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona 30
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Se depositaron 6-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (150 mg, 0,789 mmol), yoduro cuproso (30 mg, 0,16 mmol) y carbonato potásico (109 mg, 0,789 mmol) en un recipiente cerrado herméticamente. Se añadieron 3 ml
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de DMSO y 2,6-dibromotolueno (395 mg, 1,58 mmol). Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 2 minutos y la tapa se cerró firmemente. Esto se calentó a 150 ºC durante 24 horas. Se añadió yoduro cuproso (30 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se calentó a 150 ºC durante 24 horas más. Esto se diluyó con diclorometano y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se repartió entre diclorometano e hidróxido de amonio ac. al 5 %. La capa de diclorometano se lavó 5 con salmuera. Las capas acuosas combinadas se lavaron con diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente de acetato de etilo del 25 al 50 %/hexanos) para producir 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-6-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-isoqui-nolin-1-ona (181 mg, 0,504 mmol). EM (IEN) 361,1 (M
+ H)+.
10 Ejemplo 63. Preparación del compuesto I-3*: 6-dimetilamino-2-(2-metil-3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
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15 A 1-metil-3-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1H-piridin-2-ona (77 mg, 0,18 mmol), 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-6-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (63 mg, 0,18 mmol), fosfato potásico (74 mg, 0,35 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenilo (5,0 mg, 0,010 mmol) y bis(dibencilidinoacetona)paladio (0) (3,0 mg, 0,0052 mmol) se les añadieron 4 ml de 1:3 de agua/n-butanol
20 desgasificado. El espacio de cabeza del recipiente se evacuó y se cargó de nuevo con argón 4 veces. Esto se calentó a 100 ºC durante 110 minutos. Esto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente de metanol del 2 al 5 %/diclorometano) para producir 6-dimetilamino-2-(2-metil-3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)
25 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (33 mg, 0,056 mmol). EM (IEN) 593,3 (M + H)+.
Ejemplo 64. 2-Bromo-6-(6-dimetilamino-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-bencil éster del ácido acético (compuesto de referencia)
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30 Se depositaron 6-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (150 mg, 0,789 mmol), 2,6-dibromo-bencil éster del ácido acético (487 mg, 1,58 mmol), yoduro cuproso (30 mg, 0,16 mmol) y carbonato potásico (109 mg, 0,789 mmol) en un recipiente cerrado herméticamente. Se añadieron 3 ml de DMSO. Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 2 minutos y la tapa se cerró firmemente. Esto se calentó a 150 ºC durante 24 horas. Se añadió yoduro cuproso (30 mg, 35 0,16 mmol) y la mezcla se calentó a 150 ºC durante 24 horas más. Esto se diluyó con diclorometano y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se repartió entre diclorometano e hidróxido de amonio ac. al 5 %. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente de acetato de etilo del 25 al 50 %/hexanos) para producir 2-bromo-6-(6-dimetilamino-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-bencil éster del ácido acético (93 mg, 0,22 mmol). 40 EM (IEN) 417,1 (M + H)+.
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Ejemplo 67. 2-(2-Hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-6-metilamino-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
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5 A 1-metil-3-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1H-piridin-2-ona (96 mg, 0,22 mmol), 2-bromo-6-(6-metilamino-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-bencil éster del ácido acético (88 mg, 0,22 mmol), fosfato potásico (46 mg, 0,22 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenilo (6,2 mg, 0,013 mmol) y bis(dibencilidinoacetona)paladio (0) (3,7 mg, 0064 mmol) se les añadieron 4 ml de 1:3 de
10 agua/n-butanol desgasificado. El espacio de cabeza del recipiente se evacuó y se cargó de nuevo con argón 4 veces. Esto se calentó a 100 ºC durante 2 horas. Esto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. Esto se disolvió en 2 ml tetrahidrofurano, 1 ml de metanol y 1 ml de agua. Se añadió una solución ac. 1 M de hidróxido de litio (0,65 ml, 0,65 mmol). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
15 de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por TLC preparativa (metanol al 5 %/diclorometano) para producir 2-(2-Hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-6metilamino-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (43 mg, 0,072 mmol). EM (IEN) 595 (M + H)+.
20 Ejemplo 68. 2-(6-Dimetilamino-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-bencil éster del ácido acético (compuesto de referencia)
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25 A 2-bromo-6-(6-dimetilamino-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-bencil éster del ácido acético (422 mg, 1,01 mmol), bis(pinacolato)diboro (308 mg, 1,21 mmol) y acetato potásico (298 mg, 3,03 mmol) en un tubo cerrado herméticamente se les añadieron 5 ml de dimetilsulfóxido. Se burbujeó argón a través de esta mezcla durante 3 minutos. Se añadió complejo de [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (25 mg, 0,030 mmol). Se continuó burbujeando argón a través de la mezcla durante un minuto más y la tapa se cerró
30 firmemente. Esto se calentó a 80 ºC durante 18 horas. Esto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente de acetato de etilo del 30 al 30 %/hexanos) para producir 2-(6-dimetilamino-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-bencil éster del ácido acético (251 mg, 0,541 mmol). EM (IEN) 487,2 (M+Na)+.
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bicarbonato sódico acuoso diluido. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente con metanol del 2 al 5 %/diclorometano) para producir 5-bromo-1-metil-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-1H-piridin-2-ona (484 mg, 1,28 mmol). EM (IEN) 380,0 (M + H)+.
Ejemplo 73. 5-Bromo-1-metil-3-(5-morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-1H-piridin-2-ona (compuesto de referencia)
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10 Este compuesto se preparó de manera análoga a 5-bromo-1-metil-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]1H-piridin-2-ona. EM (IEN) 365,0 (M + H)+.
Ejemplo 74. 6-(Etil-metil-amino)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
15 Se depositó 6-fluoro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (2,00 g, 12,1 mmol) en un tubo cerrado herméticamente con N-etilmetilamina (4,0 ml, 47 mmol). Esto se calentó a 150 ºC durante 24 horas. Esto se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con acetato de etilo) para producir
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20 6-(Etil-metil-amino)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (2,10 g, 10,3 mmol). EM (IEN) 205,1 (M + H)+.
Ejemplo 75. 2-Bromo-6-[6-(etil-metil-amino)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-bencil éster del ácido acético (compuesto de referencia)
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Se depositaron 6-(Etil-metil-amino)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (2,07 g, 10,1 mmol), 2,6-dibromo-bencil éster del ácido acético (6,25, 20,3 mmol), yoduro cuproso (386 mg, 2,03 mmol) y carbonato potásico (1,40, 10,1 mmol) en un recipiente cerrado herméticamente. Se añadieron 30 ml de DMSO. Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 3 30 minutos y la tapa se cerró firmemente. Esto se calentó a 150 ºC durante 24 horas. Se añadió yoduro cuproso (386 mg, 2,03 mmol) y la mezcla se calentó a 150 ºC durante 24 horas más. Esto se diluyó con 300 ml de acetato de etilo y 300 ml de agua. Después de agitar durante 20 minutos, esto se filtró a través de una capa de celite. Las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente de acetato de etilo del 25 al 50 %/hexanos) para producir
35 2-bromo-6-[6-(etil-metil-amino)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-bencil éster del ácido acético (1,21 g, 2,81 mmol). EM (IEN) 433,0 (M + H)+.
104 Ejemplo 76. 5-bromo-1-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1H-piridin-2-ona (compuesto de referencia)
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5 Se depositaron 3,5-dibromo-1-metil-1H-piridin-2-ona (469 mg, 1,76 mmol), 1-Metil-1H-pirazol-3-ilamina (205 mg, 2,11 mmol), tris(dibencilidinoacetona)dipaladio (0) (80 mg, 0,087 mmol), 2,2’-bis(difenilfosfino-1,1’-binaftaleno (82 mg, 0,13 mmol) y carbonato de cesio (801 mg, 2,46 mmol) en un vial cerrado herméticamente con 10 ml de tolueno. Esto se calentó a 130 ºC durante 18 horas. La mezcla resultante se vertió en 50 ml de agua. Esto se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se
10 concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexanos) para producir 5-bromo-1-metil-3-(1-metil-1H-pira-zol-3-ilamino)-1H-piridin-2-ona (271 mg, 0,957 mmol). EM (IEN) 284,9 (M + H)+.
Ejemplo 77. 2-(6-Dimetilamino-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-bencil éster del ácido acético (compuesto de referencia)
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imagen132
A 2-bromo-6-(6-dimetilamino-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-bencil éster del ácido acético (420 mg, 1,01 mmol), bis(pinacolato)diboro (308 mg, 1,21 mmol) y acetato potásico (298 mg, 3,03 mmol) en un tubo cerrado 20 herméticamente se les añadieron 5 ml de dimetilsulfóxido. Se burbujeó argón a través de esta mezcla durante 3 minutos. Se añadió complejo de [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (25 mg, 0,030 mmol). Se continuó burbujeando argón a través de la mezcla durante un minuto más y la tapa se cerró firmemente. Esto se calentó a 80 ºC durante 18 horas. Esto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó
25 por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente de acetato de etilo del 25 al 50 %/hexanos) para producir 2-(6-dimetilamino-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-bencil éster del ácido acético (183 mg, 0,396 mmol). EM (IEN) 463,1 (M + H)+.
Ejemplo 78. 6-dimetilamino-2-{2-hidroximetil-3-[1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro30 piridin-3-il]-fenil}-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
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Ejemplo 81. (6-Cloro-piridin-3-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (compuesto de referencia)
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5 A una solución de ácido 6-cloro-nicotínico (3,00 g, 19,0 mmol) en 30 ml de dimetilformamida se le añadieron hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (10,9 g, 20,9 mmol), 1-metilpiperazina (2,30 g, 22,1 mmol) y trietilamina (2,18 g, 21,5 mmol). Después de agitar durante 18 horas, esto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con metanol al 3 %/diclorometano) para producir
10 (6-cloro-piridin-3-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (2,50 g, 9,33 mmol).
Ejemplo 82. 5-Bromo-1-metil-3-[5-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-1H-piridin-2-ona (compuesto de referencia)
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A una solución de (6-cloro-piridin-3-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (2,00 g, 7,46 mmol) en 10 ml de dimetilformamida se le añadieron 3-amino-5-bromo-1-metil-1H-piridin-2-ona (1,80 g, 8,95 mmol) e hidruro sódico (537 mg, 22,4 mmol). Después de agitar durante 18 horas, esto se inactivó con agua. Esto se extrajo con acetato de
20 etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión en gradiente de metanol del 0 al 5 %/diclorometano) para producir 5-bromo-1-metil-3-[5-(4-metil-piperazin-1-carbon-il)-piridin-2-ilamino]-1H-piridin-2-ona (900 mg, 1,94 mmol). EM (IEN) 406,0 (M + H)+.
25 Ejemplo 83. Éster etílico del ácido 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-3-(3-dimetilamino-fenilamino)-acrílico (compuesto de referencia)
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30 Se disolvió éster bencílico del ácido (3-bromo-2-metil-fenil)-acético (421 mg, 1,32 mmol) en formiato de etilo (2,5 ml, 31 mmol). Se añadió hidruro sódico (95 %, 67 mg, 2,6 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, esto se inactivó con HCl ac. 1 M. Esto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se lavó
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Ejemplo 89. 2-(3-Bromo-2-metil-fenil)-6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
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5 Se depositaron 6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (50 mg, 0,27 mmol), yoduro cuproso (10 mg, 0,053 mmol) y carbonato potásico (37 mg, 0,27 mmol) en un recipiente cerrado herméticamente. Se añadieron 3 ml de DMSO y 2,6-dibromotolueno (133 mg, 0,532 mmol). Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 2 minutos y la tapa se cerró firmemente. Esto se calentó a 150 ºC durante 5 horas. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se
10 purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30 %/hexanos) para producir 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (43 mg, 0,12 mmol). EM (IEN) 357 (M + H)+.
Ejemplo 90. 6-Dimetilamino-2-(2-metil-3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
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A 1-Metil-3-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1H-piridin-2-ona (69 mg, 0,16 mmol), 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-6-dimetilamino-2H-isoquinolin-1-ona (36 mg, 0,10 mmol), fosfato 20 potásico (43 mg, 0,20 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenilo (2,9 mg, 0,0061 mmol) y bis(dibencilidinoacetona)paladio (0) (1,7 mg, 0,0030 mmol) se les añadieron 4 ml de 1:3 de agua/n-butanol desgasificado. El espacio de cabeza del recipiente se evacuó y se cargó de nuevo con argón 4 veces. Esto se calentó a 100 ºC durante 110 minutos. Esto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida
25 (elusión en gradiente de metanol del 2 al 10 %/diclorometano) para producir 6-dimetilamino-2-(2-metil-3-{1-metil-5-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)2H-isoquinolin-1-ona (46 mg, 0,078 mmol). EM (IEN) 591,1 (M + H)+.
Ejemplo 91. 2-Bromo-6-(6-dimetilamino-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-bencil éster del ácido acético 30 (compuesto de referencia)
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A una solución de 6-cloro-piridazin-3-ilamina (4 g, 31 mmol) en metanol (60 ml) se le añadió NaHCO3 (5,2 g, 62 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a TA, después se añadió gota a gota Br2 (4,9 g, 31 mmol). Después, la mezcla de reacción resultante se agitó adicionalmente durante 16 h a TA. Después de que se completara
5 la reacción, la masa de reacción se concentró a presión reducida, el material en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (malla 100-200) usando EtOAc/Hexano (8:2) para proporcionar 4-bromo-6-cloro-piridazin-3-ilamina (2,3 g, 36 %) en forma de un sólido.
Ejemplo 95. 4-Bromo-6-cloro-2H-piridazin-3-ona (compuesto de referencia) 10
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A una solución enfriada (0-5 ºC) de NaNO2 (1 g, 13,20 mmol) en H2SO4 conc. (15 ml) se le añadió 4-bromo-6-cloro-piridazin-3-ilamina (2,3 g, 11 mmol) en 50 ml de ácido acético. Después, la mezcla de reacción se
15 agitó durante 1 h a 20 ºC, seguido de la adición de agua (75 ml) y se continuó agitando durante 5 h a TA. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y se purificó en bruto mediante cromatografía de gel de sílice (malla 100-200) usando EtOAc/Hexano (8:2) para proporcionar 4-bromo-6-cloro-2H-piridazin-3-ona (2,2 g, 95 %) en forma de un sólido de color amarillento.
20 Ejemplo 96. 4-bromo-6-cloro-2-metil-2H-piridazina-3-ona (compuesto de referencia)
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Se disolvió 4-bromo-6-cloro-2H-piridazin-3-ona (5,02 g, 23,97 mmol) en 40 ml de dimetilformamida. Se añadió
25 carbonato de cesio (9,37 g, 28,76 mmol). Después de 5 min, se añadió gota a gota yodometano (5,103 g, 35,95 mmol) durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó 3 horas a TA. El precipitado se retiró por filtración y se concentró y el residuo resultante se trató con 20 ml de diclorometano. El material insoluble se retiró de nuevo por filtración y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío para producir 4-bromo-6-cloro-2-metil-2H-piridazina-3-ona (5,223 g, 23,37 mmol). EM (IEN) 224,9 (M + H)+.
30 Ejemplo 97. 6-Cloro-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-piridazin-3-ona (compuesto de referencia)
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35 Se disolvió 1-metil-1H-pirazol-3-amina (806 mg, 8,3 mmol) en 40 ml de dioxano. Se añadió terc-butóxido potásico (1,793 g, 15,98 mmol). Finalmente, se añadió 4-bromo-6-cloro-2-metil-2H-piridazina-3-ona (1,7 g, 7,61 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se transfirió en un matraz Erlenmeyer de 150 ml y se acidificó con 15 ml de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, después se trató con una solución saturada de bicarbonato sódico hasta que el pH alcanzó aproximadamente 8. Se extrajo dos veces con 100 ml de
40 diclorometano cada una; y la fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para dar 1,5 g de un aceite de color naranja claro. Este material en bruto se trituró con una mezcla de diclorometano y hexano. La
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microondas. La mezcla de reacción se filtró sobre celulosa; se lavó con 20 ml de dioxano y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de 120 g (elusión en gradiente de acetato de etilo al 0-50 % en hexano durante 50 min) para producir éster metílico del ácido 4-Isopropenil-2-metil-benzoico (2,94 g, 15,45 mmol). EM (IEN) 191,3 (M + H)+.
Ejemplo 103. Éster metílico del ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoico (compuesto de referencia)
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Formación de Diazometano: Se añadió N-nitroso-N-metilurea (9,1 g, 61,8 mmol) con agitación en porciones a una mezcla bifásica de 50 ml de solución de hidróxido potásico (23,9 g en 50 ml de agua) y 50 ml de éter dietílico a 0 ºC. El color de la fase orgánica cambió de incoloro a amarillo. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 40 min a 0 ºC. La capa orgánica que contenía diazometano se separó. Se sometió a ciclopropanación añadiendo solución de diazometano a metil estireno: Se disolvió éster metílico del ácido 4-Isopropenil-2-metil-benzoico (2,94 g, 15,45 mmol) en 15 ml de éter dietílico y se enfrió a 0 ºC. Se añadió acetato de paladio (II) (0,173 g, 0,773 mmol). La fase orgánica de color amarillo (que contenía diazometano) se añadió gota a gota. En total se añadieron 20 ml de la fase orgánica (aproximadamente 4 equiv. de diazometano) hasta que se completó la reacción. Obsérvese la liberación de nitrógeno añadiendo diazometano al intermedio de metil estireno. La mezcla de reacción se filtró sobre celulosa; se lavó con éter dietílico; concentrado; El residuo (líquido de color pardo) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de 40 g (elusión en gradiente de acetato de etilo al 0-100 % en hexano durante 15 min). Se obtuvieron 2,9 g de un líquido en bruto de color amarillo. La RMN mostró un 8 % de éster metílico del ácido 2-metilbenzoico. El residuo en bruto se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida de 110 g (elusión en gradiente de EtOAc al 0-20 % en Hex durante 30 min) para dar éster metílico del ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoico (2,75 g, 13,46 mmol) EM (IEN) 268,9 (M+ Na+ + ACN).
Ejemplo 104. Ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoico (compuesto de referencia)
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Se trató éster metílico del ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoico (2,75 g, 13,46 mmol) con metanol y una solución acuosa 5 M de hidróxido sódico (20,46 ml, 102,32 mmol). Esta solución se calentó a 80 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta que el metanol se evaporó. Se obtuvo un sólido de color blanco. El sólido se disolvió en 50 ml de agua con agitación, después se enfrió con un baño de hielo; se acidificó con 10 ml de ácido clorhídrico conc. Se formó un precipitado de color blanco; se filtró; se lavó con agua; se secó a alto vacío durante una noche para producir ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoico (2,18 g, 11,46 mmol) EM (IEN) 189,1 (M-H)-.
Ejemplo 105. Cloruro de 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoílo (compuesto de referencia)
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Se cargaron ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoico (2,139 g, 11,243 mmol) y pentacloruro de fósforo (2,575 g, 12,37 mmol) en un matraz de 50 ml con agitación. Estos dos sólidos se disolvieron a 100 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 120 ºC con un condensador de reflujo en una atmósfera de N2. Después, se retiró por destilación el oxicloruro de fósforo resultante a 140 ºC de la mezcla de reacción. Toda la mezcla de reacción se enfrió a TA y la mezcla de reacción todavía permaneció como una solución. El producto deseado se destiló mediante destilación de Kugelrohr (150 ºC/4 mbar) para dar cloruro de 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoílo (1,92 g, 9,2 mmol).
Ejemplo 106. N-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzamida (compuesto de referencia)
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Se disolvieron 3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenilamina (2,91 g, 9,2 mmol), cloruro de 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoílo (1,92 g, 9,2 mmol), N,N-diisopropiIetilamina (2,41 ml, 13,8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,112 g, 0,92 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche; el precipitado se retiró por filtración; se concentró y se extrajo con acetato de etilo; se lavó con tampón fosfato pH 5,5 2 M, después con agua y salmuera; se secó sobre sulfato sódico; se filtró; se concentró. Se obtuvieron 4,69 g de un aceite. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de 80 g (elusión en gradiente de acetato de etilo al 0-20 % en hexano durante 25 min, después acetato de etilo al 20-100 % en hexano durante 30 min) para dar N-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-2-metil-4-(1metil-ciclopropil)-benzamida (3,51 g, 7,185 mmol) EM (IEN) 510 (M+ Na+). Ejemplo 107. 2-[3-Bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-3-hidroxi-7-(1-metil-ciclopropil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
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Se disolvió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,28 g, 16,17 mmol) en 13 ml de tetrahidrofurano anhidro con agitación; se enfrió por medio de una mezcla de baño de etilenglicol/hielo a -15 ºC. Se añadió gota a gota butillitio, 2,5 M en hexanos, (6,16 ml, 15,4 mmol) y la temperatura se mantuvo a aproximadamente -15 ºC y se agitó adicionalmente durante 30 min a -15 ºC. Se añadió gota a gota una solución de N-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzamida en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro durante un periodo de 10 minutos a la mezcla de reacción a -15 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después de eso, se añadieron 3,55 ml de dimetilformamida en una porción. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA. Se agitó durante 2 horas a TA, después se enfrió a 0 ºC, se inactivó con 25 ml de una solución 1 M de hidrógeno sulfato potásico; se extrajo con acetato de etilo/agua; la fase orgánica se lavó con salmuera; se secó sobre sulfato sódico; se filtró y se concentró. Se obtuvieron 2,71 g de un aceite de color pardo. LA cristalización con diclorometano y hexano dio 2-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]3-hidroxi-7-(1-metil-ciclopropil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (1,134 g, 2,2 mmol) EM (IEN) 516,0 (M-H)-.
Ejemplo 108. 2-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-7-(1-metilciclopropil)-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia)
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Se disolvió 2-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-3-hidroxi-7-(1-metilciclopropil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (1,134 g, 2,2 mmol) en 13 ml de diclorometano a TA; se añadieron trietilamina (1,31 ml, 9,44 mmol), seguido de la adición de cloruro de metanosulfonilo (0,478 g, 4,171 mmol). Se agitó durante 1,5 horas a TA pero ya había finalizado en 10 minutos de acuerdo con CLEM. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano/agua; la fase orgánica se lavó con salmuera; se secó sobre sulfato sódico; se filtró; se concentró para dar 2-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-7-(1-metil-ciclopropil)-2H-isoquinolin-1-ona (1,094 g, 2,2 mmol) EM (IEN) 520,0 (M+ Na+).
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5 A una solución agitada de 5-bromo-piridin-2-ilamina (100 mg, 0,578 mmol) en THF seco se le añadió anhídrido acético (70,25 mg, 0,693 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 ºC durante 12 h. El THF se retiró por destilación y a esto se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La retirada del disolvente proporcionó N-(5-bromo-piridin-2-il)-acetamida (100 mg, 80 %). Esto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 Ejemplo 201.
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15 A una solución agitada de N-(5-bromo-piridin-2-il)-acetamida (1 g, 4,6 mmol) en 30 ml de CH3CN se le añadió ClCF2COONa (848 mg, 5,58 mmol), seguido de 18-Corona-6 (244 mg, 0,93 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. A esto se añadió cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para formar la N-[5-bromo-1-difluorometil-1H-piridin-(2E)-ilideno]-acetamida en bruto. Esto se llevó a
20 la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 202 (compuesto de referencia).
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25 A una solución agitada de la N-[5-bromo-1-difluorometil-1H-piridin-(2E)-ilideno]-acetamida en bruto (1 g) en 10 ml de CH3CN se le añadió KHSO4 al 1 % en agua (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. Sin ningún tratamiento, este material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10 % en hexano para obtener
30 5-bromo-1-difluorometil-1H-piridin-2-ona (550 mg, 52 %).
Ejemplo 203 (compuesto de referencia).
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35 A una solución agitada de 5-bromo-1-difluorometil-1H-piridin-2-ona (1 g, 4,46 mmol) en 7 ml de ácido acético se le añadió gota a gota bromo (0,24 ml, 4,46 mmol) a 0 ºC y después la mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. Se retiró ácido acético a presión reducida. A esto se añadió acetato de etilo y se lavó con una solución ac. de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en
40 columna usando acetato de etilo al 5 % en hexano para proporcionar 3,5-dibromo-1-difluorometil-1H-piridin-2-ona (900 mg, 66,5 %).
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Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (2,32 ml, 3 equiv.) en acetona (3 ml) a una suspensión de tiocianato potásico (1,79 g, 3 equiv.) en acetona (12 ml) durante 5 min. Después de agitar durante 10 min, la suspensión se calentó a 60 ºC durante 10 min, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente. A esta suspensión se le añadió aminopiridona (1,25 g, 6,15 mmol) en acetona (5 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. Después, la mezcla se
5 filtró, se lavó con diclorometano, se concentró al vacío y se sometió a cromatografía (EtOAc del 50 % al 100 %/Hexanos) para dar un carbamato de bromofenilo ligeramente impuro (1,80 g, -77 %).
Ejemplo 216 (compuesto de referencia).
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Se añadió gota a gota metil hidrazina (500 μl, 2 equiv.) a una solución de carbamato bromofenilo (1,80 g, -4,70 mmol) en THF (30 ml). Después de agitar 1 h, la suspensión se diluyó con Et2O (30 ml), se filtró y se lavó con más Et2O (30 ml) para dar bromohidrazida (800 mg, 51 %).
Ejemplo 217 (compuesto de referencia).
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20 Se calentó a reflujo bromo hidrazida (800 mg, 2,39 mmol) suspendida en EtOH (50 ml) durante 48 h. Después de que se completara, según se determinó por CLEM, la suspensión se diluyo con Et2O (50 ml), se filtró y se lavó con más Et2O (25 ml) para dar bromo triazolinona (575 mg, 80 %).
Ejemplo 218 (compuesto de referencia). 25
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Se disolvió 2-cloro-5-clorometil-piridina (1 g, 6,2 mmol) en 15 ml de etanol seco. Después de enfriar en un baño de hielo, se añadió gota a gota NaH (248 mg 60 %, 6,2 mmol) a esta solución. La reacción se calentó a ta y se agitó
30 durante 16 horas. Después de este tiempo, la reacción se interrumpió con 15 ml de hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 5 %-10 % en hexano para proporcionar 400 mg de 2-cloro-5-etoximetil-piridina (rendimiento 37 %).
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Se combinaron en un vial que puede cerrarse herméticamente 3-amino-5-bromo-1-metil-1H-piridin-2-ona (0,18 g, 0,86 mmol), terc-butil-{2-[4-yodo-2-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-etoxi}-dimetil-silano (0,47 g, 1,04 mmol) y Cs2CO3 (0,42 g, 1,3 mmol) en 10 ml de 1,4-dioxano seco. La mezcla se burbujeó con argón durante 10 minutos. A esta mezcla se le añadió Pd(OAc)2 (19 mg, 0,09 mmol) y xantphos (10 mg, 0,17 mmol). La reacción se cerró herméticamente y se
5 calentó a 100 ºC durante 3 h. El material se filtró sobre celite, se cargó en seco sobre sílice granular y se sometió a cromatografía con un gradiente del 30-75 % de acetato de etilo/hexanos para dar 0,19 g (0,35 mmol) del producto deseado.
Ejemplo 232 (compuesto de referencia). 10
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Se combinaron en un matraz de fondo redondo de 25 ml la bromopiridina (0,18 g, 0,35 mmol), el boronato (0,14 g, 0,29 mmol) y Cs2CO3 (0,24 g, 0,73 mmol) en 3 ml de 1,4-dioxano y 0,75 ml de agua. Se burbujeó argón a través de la 15 solución en agitación durante diez minutos. A esta solución se le añadió PdCl2(dppf) (12 mg, 0,015 mmol) y la reacción se calentó durante 3 horas a 100 ºC. La mezcla enfriada se diluyó con 2 ml de metanol y se añadieron 0,75 ml de NaOH 1 M. La mezcla se agitó durante 2 horas más, seguido de un tratamiento acuoso con agua y CHCl3. El material concentrado en bruto se diluyó con 2 ml de THF seco y una solución de TBAF 1 M en THF (0,15 ml, 0,15 mmol) se añadieron gota a gota y la reacción se agitó a TA durante 30 minutos. Una porción de 10 ml de agua se añadió para
20 detener la reacción, seguido de un tratamiento acuoso con CHCl3. El material se purificó en una placa prep. con metanol al 5 %/cloruro de metileno para dar 13,1 mg (0,02 mmol) del producto deseado en forma de un sólido de color pardo claro.
Ejemplo 233 (compuesto de referencia). 25
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Una mezcla de 5-bromo-2-nitro-piridina (1,0 g, 4,93 mmol), pirrolidin-2-ona (0,42 g, 4,93 mmol) y Cs2CO3 (2,25 g, 6,9 mmol) en 15 ml de tolueno seco se agitó durante 10 minutos mientras se burbujeaba argón a su través. A la
30 suspensión agitada se añadió Pd2(dba)3 (0,81 g, 0,2 mmol) y Binap (0,25 g, 0,4 mmol). La reacción se calentó a 80 ºC durante una noche. La mezcla enfriada se filtró sobre celite, se concentró y se cargó en seco sobre sílice granular. La reacción se purificó con cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 80 %/hexano para dar el producto deseado en forma de un sólido de color pardo claro (0,821 g, 3,9 mmol).
35 Ejemplo 234 (compuesto de referencia).
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