CN102341383A - 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了根据通式(A)的化合物，其中，变量Z*如本文中所述定义，所述化合物抑制Btk。本文公开的化合物可以用于调节Btk的活性和治疗与过度Btk活性相关的疾病。所述化合物还可以用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎性和自身免疫疾病如类风湿性关节炎。还公开了含有式(A)化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。

Description

布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
本发明涉及抑制布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸激酶(Btk)并且可以用于治疗由异常B细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病的新型衍生物的用途。本文所述的新型5-苯基-1H-吡啶-2-酮，6-苯基-2H-哒嗪-3-酮和5-苯基-1H-吡嗪-2-酮衍生物可以用于治疗关节炎。
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T.Hunter，Cell 1987 50：823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。
关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等，Annu Rev Med2004 55：477)。因此，在B细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的治疗剂。
通过B细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非BCR相关的激酶。Btk的缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。
Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity 1995 3：283；Ellmeier等，J.Exp.Med.2000 192：1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(在Rosen等New Eng.J.Med.1995 333：431和Lindvall等Immunol.Rev.2005 203：200中综述)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动用。
关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.Immunol.1993 94：459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Z.Pan等，Chem.Med Chem.2007 2：58-61)。
Btk还由除了B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等J.Biol.Chem.2005 280：40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFα生成(Horwood等J ExpMed 197：1603，2003)。因此，TNFα介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000 178：49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn等J.Exp.Med.2005 201：1837)。
本申请提供式A或式I-III的Btk抑制剂化合物，它的使用方法，如本文下面所述：
本申请提供式A化合物，
其中：
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；其中
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-NHC(＝O)O、-C(R2’)2、-C(＝NH)NR2’、-S(＝O)2、-O、-C(R2’)2C(＝O)、-C(R2’)2C(＝O)NR2’、-C(R2’)2N(R2’)C(＝O)、-OC(R2’)2、-C(R2’)2NR2’或-C(＝NH)，其中
每个R2’独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
R3是H或R4；其中R4是低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；
X是CH或N；
X’是CH或N，条件是当X是N时，X’是CH；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
Y2’和每个Y2独立地是卤素、肟或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1或2；并且
Z*选自由下列基团组成的组：
Figure BDA0000088577500000031
其中：
Q是C(Y3)或N；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；其中
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、羟基低级烷基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、氰基或低级卤代烷基；
或其药用盐。
本申请提供式I化合物，
其中：
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；其中
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-NHC(＝O)O、-C(R2’)2、-C(＝NH)NR2’或-S(＝O)2；其中每个R2’独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；其中R4是低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；
X是CH或N；
X’是CH或N，条件是当X是N时，X’是CH；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
Y2’和每个Y2独立地是卤素、肟或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1或2；
每个Y3独立地是卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；其中
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、氰基或低级卤代烷基；
或其药用盐。
本申请提供式II的化合物，
Figure BDA0000088577500000061
其中：
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；其中
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-C(R2’)2或-S(＝O)2；其中每个R2’独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；其中R4是低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；
X是CH或N；
X’是CH或N，条件是当X是N时，X’是CH；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
Y2’和每个Y2独立地是卤素、肟或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1或2；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；其中
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、氰基或低级卤代烷基；
或其药用盐。
在式II的一个变体中，Y1是甲基并且Y5是卤素。
在式II的一个变体中，X是CH。
在式II的一个变体中，Y1是甲基，Y5是卤素并且X是CH。
在式II的一个变体中，Y1是甲基，Y5是F，n是0，m是0并且X是CH。
在式II的一个变体中，Y1是甲基，Y5是F，n是0，m是0，X是CH并且Y2’是羟甲基。
在式II的一个变体中，Y1是甲基，Y5是F，n是0，m是0，X是CH，Y2’是羟甲基并且Y4是叔丁基或异丙基。
在式II的一个变体中，Y1是甲基，Y5是F，n是0，m是0，X是CH，Y2’是羟甲基，Y4是叔丁基或异丙基并且R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环基。
在式II的一个变体中，X’是CH。
在式II的一个变体中，X是N。
在式II的一个变体中，X’是N。
在式II的一个变体中，X是CH，Y1是甲基并且Y5是卤素。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y1是甲基并且Y5是卤素。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y1是甲基并且Y5是F。
在式II的一个变体中，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y1是甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y1是甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是N，Y1是甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，X是N，X’是CH，Y1是甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y2’是羟甲基。
在式II的一个变体中，Y2’是羟甲基，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y2’是羟甲基并且Y5是卤素。
在式II的一个变体中，Y2’是羟甲基并且Y5是F。
在式II的一个变体中，Y2’是羟甲基，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y2’是羟甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，X是CH，X’是CH，Y5是F，n是0并且m是0。
在式II的一个变体中，Y4是叔丁基。
在式II的一个变体中，Y4是叔丁基或异丙基。
在式II的一个变体中，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y5是卤素，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y5是F，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0并且m是0。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0并且m是0。
在式II的一个变体中，Y4是异丙基。
在式II的一个变体中，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y5是卤素，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y5是F，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0并且m是0。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式II的一个变体中，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是杂环烷基。
在式II的一个变体中，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是杂环烷基。
在式II的一个变体中，Y5是卤素，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是杂环烷基。
在式II的一个变体中，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式II的一个变体中，Y1是甲基，X是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，Y4是叔丁基或异丙基，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，Y4是叔丁基，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，Y4是异丙基，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式II的一个变体中，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是被低级烷基取代的哌嗪基。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是被低级烷基取代的哌嗪基。
在式II的一个变体中，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是甲基哌嗪基。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是甲基哌嗪基。
在式II的一个变体中，R是-R1-R3；R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-甲基-哌嗪-1-基。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-甲基-哌嗪-1-基。
在式II的一个变体中，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是乙基哌嗪基。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是乙基哌嗪基。
在式II的一个变体中，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是吗啉基。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是吗啉基。
在式II的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
本申请提供式III的化合物，
其中：
Q是C(Y3)或N；
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；其中
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-O、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-C(R2’)2、-C(R2’)2C(＝O)、-C(R2’)2C(＝O)NR2’、C(R2’)2N(R2’)C(＝O)、-O、-C(＝NH)或-S(＝O)2；
其中每个R2’独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；其中R4是低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；
X是CH或N；
X’是CH或N，条件是当X是N时，X’是CH；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
Y2’和每个Y2独立地是卤素、肟或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1或2；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、羟基低级烷基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、氰基或低级卤代烷基；
或其药用盐。
本申请提供式III化合物，
Figure BDA0000088577500000131
其中：
Q是C(Y3)或N；
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-O、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-C(R2’)2、-C(R2’)2C(＝O)、-C(R2’)2C(＝O)NR2’、C(R2’)2N(R2’)C(＝O)、-OC(R2’)2、-C(＝NH)、-C(R2’)2NR2’或-S(＝O)2；
每个R2’独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；
X是CH或N；
X’是CH或N，条件是当X是N时，X’是CH；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
Y2’和每个Y2独立地是卤素、肟或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1或2；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、羟基低级烷基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、氰基或低级卤代烷基；
或其药用盐。
在式III的一个变体中，Y1是甲基并且Y5是卤素。
在式III的一个变体中，X是CH。
在式III的一个变体中，X’是CH。
在式III的一个变体中，X是CH并且X’是CH。
在式III的一个变体中，X是N。
在式III的一个变体中，X’是N。
在式III的一个变体中，Q是CH。
在式III的一个变体中，Q是N。
在式III的一个变体中，X是CH，Y1是甲基并且Y5是卤素。
在式III的一个变体中，X是CH，Y1是甲基，Y5是卤素，X是CH并且X’是CH。
在式III的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y1是甲基并且Y5是卤素。
在式III的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y1是甲基并且Y5是F。
在式III的一个变体中，X是CH，X’是CH，Q是CH，Y1是甲基并且Y5是F。
在式III的一个变体中，X是CH，X’是CH，Q是N，Y1是甲基并且Y5是F。
在式III的一个变体中，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y1是甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y1是甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y1是甲基，Y5是F，n是0，m是0并且Y2’是羟甲基。
在式III的一个变体中，X是CH，X’是N，Y1是甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，X是N，X’是CH，Y1是甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y1是甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是N，Y1是甲基，Y5是F，n是0并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是N，X’是CH，Y1是甲基，Y5是F，n是0并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是CH，Y1是甲基，Y5是F，n是0并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是N，Y1是甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是N，X是N，X’是CH，Y1是甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y2’是羟甲基。
在式III的一个变体中，Y2’是羟甲基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y2’是羟甲基并且Y5是卤素。
在式III的一个变体中，Y2’是羟甲基并且Y5是F。
在式III的一个变体中，Y2’是羟甲基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y2’是羟甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，X是CH，X’是CH，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是CH，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，X是CH，X’是CH，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是CH，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，X是CH，X’是CH，Y5是F，n是0，m是0并且Y4是叔丁基。
在式III的一个变体中，Q是CH，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，X是CH，X’是CH，Y5是F，n是0，m是0并且Y4是异丁基。
在式III的一个变体中，Q是CH，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，X是CH，X’是N，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是CH，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，X是N，X’是CH，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是N，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，X是CH，X’是CH，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是N，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，X是CH，X’是CH，Y5是F，n是0，m是0并且Y4是叔丁基。
在式III的一个变体中，Q是N，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，X是CH，X’是CH，Y5是F，n是0，m是0并且Y4是异丁基。
在式III的一个变体中，Q是N，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，X是CH，X’是N，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是N，Y2’是羟甲基，Y1是甲基，X是N，X’是CH，Y5是F，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y5是卤素，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y5是F，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是N，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是N，X’是CH，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是CH，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是N，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是N，X是N，X’是CH，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是叔丁基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y5是卤素，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y5是F，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是N，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是N，X’是CH，Yw’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是CH，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是N，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，Q是N，X是N，X’是CH，Y2’是羟甲基，Y5是F，Y1是甲基，Y4是异丙基，n是0，并且m是0。
在式III的一个变体中，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y5是卤素，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是杂环烷基。
在式III的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是杂环烷基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，Y1是甲基，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是被一个或多个低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是CH，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是CH，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是N，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是N，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，Y1是甲基，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是N，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是N，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，Y1是甲基，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是CH，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是CH，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是N，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是N，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，Y1是甲基，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是N，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是N，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是任选被低级烷基取代的杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，Y1是甲基，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是CH，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是CH，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是N，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是N，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，Y1是甲基，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是N，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是叔丁基，Q是N，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，Y1是甲基，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是CH，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是CH，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是N，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是N，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，Y1是甲基，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是N，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，Y4是异丙基，Q是N，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R2-R3，R1是吡啶基，R2是-C(CH3)2，R3是R4，并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
在式III的一个变体中，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是被低级烷基取代的哌嗪基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是被低级烷基取代的哌嗪基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是被低级烷基取代的哌嗪基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是被低级烷基取代的哌嗪基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是被低级烷基取代的哌嗪基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是被低级烷基取代的哌嗪基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是被低级烷基取代的哌嗪基。
在式III的一个变体中，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是甲基哌嗪基。
在式III的一个变体中，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是甲基哌嗪基。
在式III的一个变体中，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-甲基-哌嗪-1-基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3；R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-甲基-哌嗪-1-基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3；R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-甲基-哌嗪-1-基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3；R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-甲基-哌嗪-1-基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3；R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-甲基-哌嗪-1-基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3；R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-甲基-哌嗪-1-基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3；R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-甲基-哌嗪-1-基。
在式III的一个变体中，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是乙基哌嗪基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-乙基哌嗪-1-基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-乙基哌嗪-1-基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-乙基哌嗪-1-基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-乙基哌嗪-1-基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-乙基哌嗪-1-基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是4-乙基哌嗪-1-基。
在式III的一个变体中，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是吗啉基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是吗啉基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是吗啉基。
在式III的一个变体中，Q是CH，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是吗啉基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是吗啉基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是CH，X’是N，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是吗啉基。
在式III的一个变体中，Q是N，X是N，X’是CH，Y5是F，Y2’是羟甲基，n是0，m是0，R是-R1-R3，R1是吡啶基，R3是R4，并且R4是吗啉基。
本申请提供选自由下列各项组成的组中的化合物：
6-二甲氨基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-二甲氨基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮；
2-[8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈；
6-二甲氨基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
1-(5-{3-[6-(氰基-二甲基-甲基)-8-氟-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-羟甲基-苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-乙基-脲；
6-环丙基-2-(3-{5-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-异喹啉-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
4-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-2-(3-{5-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-甲腈；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{3-[5-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(4-羟基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
2-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
2-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-异丁酰胺；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-6-氧代-5-[5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-[3-(5-{5-[1-(4-氯-丁氧基)-2，2，2-三氟-乙基]-吡啶-2-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-2-羟甲基-苯基]-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-羟甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
2-[3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-2-羟甲基-苯基]-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
2-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-N-(2-乙氧基-乙基)-异丁酰胺；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
2-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺；
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-乙基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-烟酸；
2-(3-{5-[5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(3-{5-[5-(1-羟基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-[2-羟甲基-3-(5-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-2-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(4，5-二氢-
Figure BDA0000088577500000281
唑-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶-2-基氨基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(5-乙基氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(异丙基氨基-甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(5，6-二氢-4H-[1，3]
Figure BDA0000088577500000291
嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]
Figure BDA0000088577500000292
嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1-乙基氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
N-[1-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺；
6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(6-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]
Figure BDA0000088577500000293
嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-{3-[5-(1-叔丁基-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮；
8-氯-6-环丙基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-(1-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮；
8-氯-6-环丙基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(4-羟基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮；
8-氟-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-{2-羟甲基-3-[5-(4-羟基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮；
8-氟-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-(1-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮；
8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-6-(1-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-(1-乙基-1-羟基-丙基)-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[5-(4-羟基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮；
2-[8-氟-2-(3-{5-[5-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈；
6-环丙基-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-8-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-8-羟基-2-{2-羟甲基-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮；
2-(6-{5-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸；
2-(6-{5-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺；
2-(6-{5-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-异丁酰胺；
6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-8-氟-2-(3-{5-[5-(1-羟基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-8-氟-2-[2-羟甲基-3-(5-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-2-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮；
2-(3-{5-[5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-6-环丙基-8-氟-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-2-{3-[5-(5-乙基氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(异丙基氨基-甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-8-氟-2-(3-{5-[5-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮
2-(3-{6-[1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-异喹啉-1-酮；
2-{3-[6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{6-[1-(2-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{6-[1-(2-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{6-[1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
N-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基}-N′-甲基-胍；与甲酸的化合物；
2-(3-{5-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[(1S，5R)-5-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(2-甲基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
N-{6-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基}-N′-甲基-胍；和
6-叔丁基-2-(3-{6-[4-(1，4-二甲基-3-氧代-哌嗪-2-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮。
本申请提供选自由下列各项组成的组中的化合物：
6-二甲氨基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
6-二甲氨基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮；
2-[8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基-氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙腈；
6-二甲氨基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；
1-(5-{3-[6-(氰基-二甲基-甲基)-8-氟-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-羟甲基-苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-乙基-脲；
6-环丙基-2-(3-{5-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-异喹啉-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮；
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮；和
4-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
本申请提供用于治疗炎性和/或自身免疫病症的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的式A或式I-III的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供用于治疗关节炎的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的式A或式I-III的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供用于治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的上式或其变体的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供用于治疗哮喘的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的式A或式I-III的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供抑制B细胞增殖的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的式A或式I-III的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供用于抑制Btk活性的方法，该方法包括给药式A或式I-III的任一个的Btk抑制剂化合物，其中所述Btk抑制剂化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一个变体中，所述Btk抑制剂化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示出100纳摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的另一个变体中，所述化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示出10纳摩尔浓度以下的IC50。
本申请提供用于治疗炎性病症的方法，所述方法包括向需要它的患者共同给药治疗有效量的抗炎化合物以及式A或式I-III的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供用于治疗关节炎的方法，该方法包括向需要它的患者共同给药治疗有效量的抗炎化合物以及式A或式I-III的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供用于通过向需要它的患者给药治疗有效量的式A或式I-III的任一个的Btk抑制剂化合物，治疗淋巴瘤或BCR-ABL1+白血病细胞的方法。
本申请提供药物组合物，所述药物组合物包含式A或式I-III的任一个的Btk抑制剂化合物，且混合有至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
本申请提供制备式III化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用水合肼将2-二甲氧基甲基-6-氟-苯甲酸的衍生物环化；和
b)用2-氯-6-氟苯甲醛和碳酸铯处理步骤a)的产物。
本申请提供制备式III化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将芳基溴在非深冷的温度使用格式试剂和烷基锂的组合甲酰化以产生式IV化合物；
b)将式IV化合物邻位锂化，其中Y4是低级烷基或环烷基；和
c)将步骤b)的产物羧基化以形成式V化合物。
本申请提供上述方法，所述方法还包括以下步骤：
Figure BDA0000088577500000342
d)用肼将式V化合物环化以形成式VI化合物，其中Y4是低级烷基或环烷基。
本申请提供制备式III化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0000088577500000351
用2-氯-6-氟苯甲醛和金属碳酸盐处理式VI化合物以形成式VII化合物。
本申请提供式VI化合物
Figure BDA0000088577500000352
其中：
Q是CH或N；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a或Y4b；其中Y4a是低级烷基或环烷基，其任选被一个或多个羟基、低级烷氧基或卤素取代；并且Y4b是氨基、低级烷基氨基或低级二烷基氨基；并且
Y5是卤素。
本申请提供上述式IV化合物，其中Y5是F，Y4是低级烷基或环烷基，并且m是0。
本申请提供上述方法，所述方法还包括以下步骤：
将式VII化合物还原以形成式VIII化合物。
本申请提供制备式III化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0000088577500000361
a)在钯催化剂、碱和膦存在下，将式IX化合物加热到约40℃至150℃，其中Y7是硼酸或频哪醇硼酸酯；和
b)用大约20％1，4-二
Figure BDA0000088577500000362
烷水溶液处理步骤a)的产物以形成式X化合物。
本申请提供上述方法，其中所述膦是PCy3、烷基单膦化合物、芳基单膦化合物、烷基二膦化合物或芳基二膦化合物。
本申请提供上述方法，其中所述碱是无机碱，是碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾和乙酸钾，或胺碱，包括二环己胺和三乙胺。
本申请提供制备式XIII化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0000088577500000363
a)用化合物XII处理式XI化合物，其中Y6和Y8是卤素；
b)在铜催化剂和碱存在下，将步骤a)的产物加热到约25℃至150℃，以形成式XIII化合物。
本申请提供上述方法，其中所述铜催化剂是碘化铜。
本申请提供上述方法，其中所述碱是碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或乙酸钾。
本申请提供制备式III化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)用三光气处理式I化合物以形成式II化合物；和
b)用路易斯酸将步骤a)的产物环化以形成式III化合物。
本申请提供上述方法，其中路易斯酸是氯化铝或异丙氧化钙。
本申请提供式I’化合物，
Figure BDA0000088577500000372
其中：
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-NHC(＝O)O、-C(＝NH)NR2’或-S(＝O)2；
每个R2’独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基或杂环烷基烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、低级烷氧基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氨基、氨基甲酸酯、羧基、酯、酰氨基、酰基、卤代基、硝基、氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
X是CH或N；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
每个Y2独立地是卤素、肟或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1、2或3；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；并且
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基或低级卤代烷基；或其药用盐。
在式I’的一个变体中，Y1是甲基。
在式I’的一个变体中，Y5是卤素。
在式I’的一个变体中，X是CH。
在式I’的一个变体中，Y5是F。
在式I’的一个变体中，n是1并且m是0。
在式I’的一个变体中，Y5是F，n是1，并且m是0。
在式I’的一个变体中，Y3是H。
在式I’的一个变体中，Y2是甲基。
在式I’的一个变体中，Y2是羟甲基。
在式I’的一个变体中，Y2是羟乙基。
在式I’的一个变体中，Y2是卤素。
在式I’的一个变体中，Y4是
Figure BDA0000088577500000391
其中，Y5是卤素、低级烷基或低级卤代烷基。
在式I’的一个变体中，其中Y4是
Figure BDA0000088577500000392
其中，Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。
在式I’的一个变体中，其中Y4是
Figure BDA0000088577500000393
其中，Y5和Y6独立地是H或低级烷基。
在上述化合物的一个变体中，其中Y4是
Figure BDA0000088577500000394
其中，Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。
在式I’的一个变体中，
R是-R1-R2-R3；
R1是苯基或吡啶基；
R2是-C(＝O)；
R3是R4；并且
R4是吗啉或哌嗪，其任选被一个或多个低级烷基取代。
在式I’的一个变体中，R是-R1-R2-R3；
R1是苯基或吡啶基；
R2是-C(＝O)；
R3是R4；并且
R4是吗啉或哌嗪，其任选被一个或多个低级烷基取代。
在式I’的一个变体中，R是-R1-R2-R3；
R1是苯基或吡啶基；
R2是-C(＝O)；
R3是R4；并且
R4是吗啉或哌嗪，其任选被一个或多个低级烷基取代。
在式I’的一个变体中，R是-R1-R2-R3；
R1是苯基或吡啶基；
R2是-C(＝O)；
R3是R4；并且
R4是吗啉或哌嗪，其任选被一个或多个低级烷基取代。
本申请提供式II’化合物，
其中：
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’或-S(＝O)2；
每个R2’独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基或杂环烷基烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、氰基或卤代-低级烷基取代；X是CH或N；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
每个Y2独立地是卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1、2或3；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；并且
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基或低级卤代烷基；或其药用盐。
在式II’的一个变体中，Y1是甲基。
在式II’的一个变体中，Y5是卤素。
在式II’的一个变体中，X是CH。
在上述化合物的一个变体中，Y5是F。
在上述化合物的一个变体中，n是1并且m是0。
在上述化合物的一个变体中，Y5是F，n是1，并且m是0。
在式II’的一个变体中，Y3是H。
在式II’的一个变体中，Y2是甲基。
在式II’的一个变体中，Y2是羟甲基。
在式II’的一个变体中，Y2是羟乙基。
在式II的一个变体中，Y2是卤素。
在式II’的一个变体中，Y4是
其中，Y5是卤素、低级烷基或低级卤代烷基。
在式II’的一个变体中，Y4是
Figure BDA0000088577500000422
其中，Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。
在式II’的一个变体中，Y4是
Figure BDA0000088577500000423
其中，Y5和Y6独立地是H或低级烷基。
在式II’的一个变体中，Y4是
Figure BDA0000088577500000424
其中，Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。
在式II’的一个变体中，Y4是
Figure BDA0000088577500000425
其中，Y5是卤素、低级烷基或低级卤代烷基；
R是-R1-R2-R3；
R1是苯基或吡啶基；
R2是-C(＝O)；
R3是R4；并且
R4是吗啉或哌嗪，其任选被一个或多个低级烷基取代。
在式II’的一个变体中，Y4是
Figure BDA0000088577500000431
其中，Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；
R是-R1-R2-R3；
R1是苯基或吡啶基；
R2是-C(＝O)；
R3是R4；并且
R4是吗啉或哌嗪，其任选被一个或多个低级烷基取代。
在式II’的一个变体中，Y4是
Figure BDA0000088577500000432
其中，Y5和Y6独立地是H或低级烷基；
R是-R1-R2-R3；
R1是苯基或吡啶基；
R2是-C(＝O)；
R3是R4；并且
R4是吗啉或哌嗪，其任选被一个或多个低级烷基取代。
在式II’的一个变体中，Y4是
Figure BDA0000088577500000433
其中，Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；
R是-R1-R2-R3；
R1是苯基或吡啶基；
R2是-C(＝O)；
R3是R4；并且
R4是吗啉或哌嗪，其任选被一个或多个低级烷基取代。
本申请提供式III’化合物，
Figure BDA0000088577500000441
其中：
Q是C(Y3)或N；
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-O、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’或-S(＝O)2；
每个R2’独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基或杂环烷基烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基或卤代-低级烷基取代；
X是CH或N；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
每个Y2独立地是卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1、2或3；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、羟基低级烷基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；和
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基或低级卤代烷基；或其药用盐。
在式III’的一个变体中，Y1是甲基。
在式III’的一个变体中，X是CH。
在式III’的一个变体中，Y5是F。
在式III’的一个变体中，Y5是Cl。
在式III’的一个变体中，Y5是Br。
在式III’的一个变体中，Y5是甲基。
在式III’的一个变体中，Y5是羟甲基。
在式III’的一个变体中，n是1并且m是0。
在式III’的一个变体中，Y5是F，n是1，并且m是0。
在式III’的一个变体中，Y3是H。
在式III’的一个变体中，Y2是甲基。
在式III’的一个变体中，Y2是羟甲基。
在式III’的一个变体中，Y2是羟乙基。
在式III’的一个变体中，Y2是卤素。
在式III’的一个变体中，Y4是
Figure BDA0000088577500000461
其中，Y5是卤素、低级烷基或低级卤代烷基。
在式III’的一个变体中，Y4是
其中，Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。
在式III’的一个变体中，Y4是
其中，Y5和Y6独立地是H或低级烷基。
在式III’的一个变体中，Y4是
Figure BDA0000088577500000464
其中，Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。
在式III’的一个变体中，
其中，Y5是卤素、低级烷基或低级卤代烷基；
R是-R1-R2-R3；
R1是苯基或吡啶基；
R2是-C(＝O)；
R3是R4；并且
R4是吗啉或哌嗪，其任选被一个或多个低级烷基取代。
在式III’的一个变体中，Y4是
其中，Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；
R是-R1-R2-R3；
R1是苯基或吡啶基；
R2是-C(＝O)；
R3是R4；并且
R4是吗啉或哌嗪，其任选被一个或多个低级烷基取代。
在式III’的一个变体中，Y4是
Figure BDA0000088577500000471
其中，Y5和Y6独立地是H或低级烷基；
R是-R1-R2-R3；
R1是苯基或吡啶基；
R2是-C(＝O)；
R3是R4；并且
R4是吗啉或哌嗪，其任选被一个或多个低级烷基取代。
在式III’的一个变体中，Y4是
Figure BDA0000088577500000472
其中，Y5和Y6独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；
R是-R1-R2-R3；
R1是苯基或吡啶基；
R2是-C(＝O)；
R3是R4；并且
R4是吗啉或哌嗪，其任选被一个或多个低级烷基取代。
本申请提供式IV’化合物，
Figure BDA0000088577500000481
其中：
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-NHC(＝O)O、-C(＝NH)NR2’或-S(＝O)2；
每个R2’独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基或杂环烷基烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、低级烷氧基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氨基、氨基甲酸酯、羧基、酯、酰氨基、酰基、卤代基、硝基、氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
每个Y2独立地是卤素、肟或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1、2或3；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；并且
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基或低级卤代烷基；或其药用盐。
在式IV’的一个变体中，Y5是F。
本申请提供式V’化合物，
Figure BDA0000088577500000491
其中：
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’或-S(＝O)2；
每个R2’独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基或杂环烷基烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、氰基或卤代-低级烷基取代；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
每个Y2独立地是卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1、2或3；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；并且
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基或低级卤代烷基；或其药用盐。
在式V’的一个变体中，Y5是F。
本申请提供式VI’化合物，
Figure BDA0000088577500000511
其中：
Q是C(Y3)或N；
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-O、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’或-S(＝O)2；
每个R2’独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基或杂环烷基烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基或卤代-低级烷基取代；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
每个Y2独立地是卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1、2或3；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、羟基低级烷基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；并且
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基或低级卤代烷基；或其药用盐。
在式VI’的一个变体中，Y5是F。
本申请提供一种用于治疗炎性和/或自身免疫病症的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的上述式或其变体中任何一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供一种用于治疗关节炎的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的上述式或其变体中任何一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供用于治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的上述式或其变体中任何一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供用于治疗哮喘的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的上述式或其变体中任何一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供一种抑制B细胞增殖的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的上述式或其变体中任何一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供一种用于抑制Btk活性的方法，该方法包括给药上述式或其变体中任何一个的Btk抑制剂化合物，其中所述Btk抑制剂化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一个变体中，所述Btk抑制剂化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示出100纳摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一个变体中，所述化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示出10纳摩尔浓度以下的IC50。
本申请提供一种用于治疗炎性病症的方法，该方法包括向需要它的患者共同给药治疗有效量的抗炎化合物以及上述式或其变体中任何一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供一种用于治疗关节炎的方法，该方法包括向需要它的患者共同给药治疗有效量的抗炎化合物以及上述式或其变体中任何一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供一种用于通过向需要它的患者给药治疗有效量的上述式或其变体中任何一个的Btk抑制剂化合物，治疗淋巴瘤或BCR-ABL1+白血病细胞的方法。
本申请提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含上述式或其变体中任何一个的Btk抑制剂化合物，且混合有至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
本申请公开了根据通式A或式I-III的5-苯基-1H-吡啶-2-酮，6-苯基-2H-哒嗪-3-酮和5-苯基-1H-吡嗪-2-酮衍生物：
Figure BDA0000088577500000531
Figure BDA0000088577500000541
本申请提供通式I’-VI’化合物，所述化合物包含Btk抑制剂化合物，其中变量Q、R、X、X’、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、m和n如本文所定义。
Figure BDA0000088577500000542
Figure BDA0000088577500000551
在本发明的一个实施方案中，提供根据通式I的化合物。在本发明的一个实施方案中，提供根据通式II的化合物。在本发明的一个实施方案中，提供根据通式III的化合物。在本发明的一个实施方案中，提供根据通式I’的化合物。在本发明的一个实施方案中，提供根据通式II’的化合物。在本发明的一个实施方案中，提供根据通式III’的化合物。在本发明的一个实施方案中，提供根据通式IV’的化合物。在本发明的一个实施方案中，提供根据通式V’的化合物。在本发明的一个实施方案中，提供根据通式VI’的化合物。
短语“如上文定义”是指如说明书或最宽权利要求中提供的每个基团的最宽定义。在提供的所有的其它方面、变体和实施方案中，可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义的取代基保留在说明书中提供的最宽定义。
通式A或式I-III和I’-VI’的化合物抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)。上游激酶对Btk的活化导致磷脂酶-Cγ的活化，所述磷脂酶-Cγ的活化又刺激促炎介体的释放。通式A或式I-III和I’-VI’的化合物，其在5-苯基-1H-吡啶-2-酮、6-苯基-2H-哒嗪-3-酮和5-苯基-1H-吡嗪-2-酮环体系上结合侧链1H-喹啉-4-酮、3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮和2H-异喹啉-1-酮，与具有其它侧链的类似物相比，显示出意想不到的增强的抑制活性。值得注意的是，在不饱和侧链上Y5的卤素取代在人全血中产生意想不到的10倍的效力增加。式A或式I-III和I’-VI’的化合物可以用于治疗关节炎和其它抗炎和自身免疫疾病。因而根据式A或式I-III和I’-VI’的化合物可以用于治疗关节炎。式A或式I-III和I’-VI’的化合物可以用于抑制细胞中的Btk并且用于调节B细胞发展。本发明还包括药物组合物，其包含式A或式I-III和I’-VI’的化合物并且混合有药用载体、赋形剂或稀释剂。
如本文使用的，短语“一(a)”或“一(an)”种实体是指一种或多种该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种(a)”(或“一种(an)”)，“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中可交换使用。
短语“如上文定义”是指如说明书或最宽权利要求中提供的每个基团的最宽定义。在下面提供的所有的其它实施方案中，可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义的取代基保留在说明书中提供的最宽定义。
如在此说明书中使用的，不管在过渡性短语中或在权利要求的主体中，术语″包含″和″包括″应当被解释为具有开放式的含义。即，该术语应当被解释为与短语″至少具有″或″至少包括″同义。当在方法的上下文中使用时，术语″包含″是指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语″包含″是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。
如本文中所用的，除非另外具体指出，单词″或″的使用是“和/或”的“包括”意思，而不是“或/或”的“排它”意思。
本文中使用的术语″独立地″是指变量被用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R″出现两次并且被定义为″独立地为碳或氮″的化合物中，两个R″可以是碳，两个R″可以是氮，或者一个R″可以是碳并且另一个是氮。
在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中，任何变量出现多于一次时，其在每一次出现时的定义独立于其在每一次另外出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合只有在这些化合物导致稳定的化合物的情况下是允许的。
在键末端处的符号″*″或划过键的″------″分别是指官能团或其它化学部分与其作为一部分的分子的余下部分的连接点。因此，例如：MeC(＝O)OR4，其中或
Figure BDA0000088577500000562
划入环体系中的键(与在明确的顶点处连接相反的)是指该键可以连接到任何适宜的环原子。
如本文中所用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以、但不是必须发生，并且是指该描述包括事件或情形发生的情况，和它不发生的情况。例如，“任选取代的”是指任选取代的部分可以结合氢原子或取代基。
短语“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且是指该描述包括单键、双键或叁键。如果取代基被指定为是″键″或″不存在″，则连接到该取代基上的原子直接连接。
本文使用的术语″约″是指大致地、在...的附近、粗略地或大约。当术语″约″与一个数值范围一起使用时，它通过将边界延伸高于和低于所列出的数值而改变该范围。通常，本文使用的术语″约″将数值改变到高于和低于所述的值20％的方差。
式A或式I-III和I’-VI’的某些化合物可以显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可以相互转化的物种存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子之间的迁移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下，酮形式占优势，而在酚类中，烯醇形式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮/烯醇
Figure BDA0000088577500000571
酰胺/亚氨酸
Figure BDA0000088577500000572
和脒
Figure BDA0000088577500000573
互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别常见的，并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
本文使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。列出药理学的通用原理的标准参考作品包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(2001)。可以将本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法用于实施本发明。但是，描述的是优选的材料和方法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、试剂等可获自商业来源，除非另外指出。
本文所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合，如“杂烷基芳基”，“卤代烷基杂芳基”，“芳基烷基杂环基”，“烷基羰基”，“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一至两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”是指具有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基，苯基乙基，和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟烷基″包括2-羟基乙基，2-羟基丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-(羟甲基)，3-羟基丙基等。因而，如本文中所用的，术语“羟烷基”用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂(hetero))芳基或(杂(het))芳基是指芳基或杂芳基。
如本文中所用的术语“螺环烷基”是指螺环的环烷基，诸如，例如，螺[3.3]庚烷。如本文中所用的术语螺杂环烷基是指螺环的杂环烷基，诸如，例如，2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷。
如本文中所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文中定义的低级烷基。如本文中所用的术语″烷基羰基″表示式-C(＝O)R的基团，其中R是如本文中定义的烷基。术语C1-6酰基是指基团-C(＝O)R含1-6个碳原子。如本文中所用的术语″芳基羰基″表示式C(＝O)R的基团，其中R是芳基；如本文中所用的术语″苯甲酰基″是其中R是苯基的″芳基羰基″。
如本文中所用的术语“酯”表示式-C(＝O)OR的基团，其中R是如本文所定义的低级烷基。
如本文中所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的未分支或支链的饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所用的″C1-10烷基″是指由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括，但不限于，低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基和辛基。
当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一至两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”表示基团R′R″-，其中R′是苯基，并且R″是如本文中定义的亚烷基，其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但是不限于苄基，苯基乙基，3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或″芳烷基″被类似地解释，不同之处在于R′是芳基。术语″(杂)芳基烷基″或″(杂)芳烷基″被类似地解释，不同之处在于R′任选是芳基或杂芳基。
术语“卤代烷基”或“卤代-低级烷基”或“低级卤代烷基”是指含1至6个碳原子的直链或支链烃残基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。
如本文中所用的术语″亚烷基(alkylene或alkylenyl)″表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外，亚烷基的开放价态不连接到相同的原子上。亚烷基的实例包括但是不限于：亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基-亚丙基，1，1-二甲基-亚乙基，亚丁基，2-乙基亚丁基。
如本文中所用的术语″烷氧基″表示-O-烷基，其中烷基如上定义，诸如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，包括它们的异构体。如本文中所用的″低级烷氧基″表示具有如上面定义的″低级烷基″基团的烷氧基。如本文中所用的″C1-10烷氧基″是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。
术语“PCy3”是指被三个环状部分三取代的膦。
术语“卤代烷氧基”或“卤代-低级烷氧基”或“低级卤代烷氧基”是指低级烷氧基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。
如本文中所用的术语″羟烷基″或″羟基低级烷基″表示如本文中定义的烷基或低级烷基，其中在不同碳原子上的1至3个氢原子被羟基代替。
如本文中所用的术语″烷基磺酰基″和″芳基磺酰基″是指式-S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文中定义。如本文中所用的术语“杂烷基磺酰基”表示式-S(＝O)2R的基团，其中R是如本文中定义的“杂烷基”。
如本文中所用的术语″烷基磺酰氨基″和″芳基磺酰氨基″是指式-NR′S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，R′是氢或C1-3烷基，并且烷基和芳基如本文中所定义。
如本文中所用的术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。如本文中所用的″C3-7环烷基″是指由在碳环中的3至7个碳构成的环烷基。
如本文中所用的术语羧基-烷基是指烷基部分，其中一个氢原子已经被羧基代替，其中应理解，杂烷基的连接点是通过碳原子。术语“羧基(carboxy或carboxyl)”是指-CO2H部分。
如本文中所用的术语″杂芳基”或″杂芳族″是指5至12个环原子的单环或双环基团，其具有至少一个芳族或部分不饱和的环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N，O，或S杂原子，其余环原子是碳，其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族或部分不饱和的环上。如本领域中技术人员周知的，杂芳基环比它们的全碳副本具有更低的芳族特性。因此，对于本发明而言，杂芳基只需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，
Figure BDA0000088577500000601
嗪基、吡咯基，吡唑基，咪唑基，
Figure BDA0000088577500000602
唑基，4，5-二氢-
Figure BDA0000088577500000603
唑基，5，6-二氢-4H-[1，3]
Figure BDA0000088577500000604
唑基，异
Figure BDA0000088577500000605
唑，噻唑，异噻唑，三唑啉，噻二唑和
Figure BDA0000088577500000606
二唑啉(oxadiaxoline)，它们可以任选被1个或多个，优选1或2个取代基取代，所述的取代基选自：羟基，氰基，烷基，烷氧基，硫代，低级卤代烷氧基，烷硫基，卤代，低级卤代烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，硝基，烷氧基羰基和氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基，烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例包括但不限于，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并
Figure BDA0000088577500000607
唑，苯并异
Figure BDA0000088577500000608
唑，苯并噻唑，萘啶基，5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶基和苯并异噻唑。双环部分可以在任一环上任选取代，但是连接点在含有杂原子的环上。
如本文中所用的术语″杂环基″、″杂环烷基″或″杂环″表示由一个或多个环，优选1至2个环(包括螺环系统)组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个环杂原子(选自N，O或S(O)0-2)，并且其可以任选独立地被一个或多个，优选1个或2个取代基取代，所述的取代基选自：羟基，氧代，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，烷硫基，卤素，低级卤代烷基，羟烷基，硝基，烷氧基羰基，氨基，烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，除非另外指出。杂环基的实例包括但不限于，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六氢氮杂
Figure BDA0000088577500000611
基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，
Figure BDA0000088577500000612
唑烷基，噻唑烷基，异
Figure BDA0000088577500000613
唑烷基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，奎宁环基和咪唑啉基。实例还可以是双环的，诸如，例如，3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷或八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]
Figure BDA0000088577500000614
嗪。其杂环烷基(和衍生物)包括其离子形式。
通常使用的缩写包括：乙酰基(Ac)，偶氮二异丁腈(AIBN)，大气压(Atm)，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)，叔丁氧羰基(Boc)，焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl pyrocarbonate)或boc酸酐(BOC2O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，三氟化二乙氨基硫(DAST)，二亚苄基丙酮(dba)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，氢化二异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，1，1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)，1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(ea、EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，二乙醚(Et2O)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲
Figure BDA0000088577500000615
六氟磷酸盐乙酸(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，高压液相色谱(HPLC)，异丙醇(IPA)，六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyl disilazane)(LiHMDS)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间氯过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，N-羧基酸酐(NCA)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基-吡咯烷酮(NMP)，氯铬酸吡啶
Figure BDA0000088577500000616
(PCC)，重铬酸吡啶
Figure BDA0000088577500000617
(PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异丙基(i-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)，2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)，三氟甲磺酸根或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，1，1′-双-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA0000088577500000621
四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，三甲代甲硅烷基或Me3Si(TMS)，一水合对甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，和N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)。当用于烷基部分时，包括前缀正(n)，异(i-)，仲(sec-)，叔(tert-)和新(neo)的常规命名法具有它们的惯用含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry(有机化学中的命名法)，IUPAC 1979Pergamon Press，牛津)。
在下面的表中提供由本发明包含并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供下面的这些实施例和制备以使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且实践本发明。它们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅为示例性的并且是其代表。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。如果在画出的结构和给出该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线指示，则所述结构或结构的一部分将解释为包含其全部立体异构体。
表I描述了根据通式A或式I-III的吡啶酮化合物的实例。
表I.
Figure BDA0000088577500000622
Figure BDA0000088577500000631
Figure BDA0000088577500000641
Figure BDA0000088577500000651
Figure BDA0000088577500000661
Figure BDA0000088577500000671
Figure BDA0000088577500000681
Figure BDA0000088577500000691
Figure BDA0000088577500000701
Figure BDA0000088577500000711
Figure BDA0000088577500000721
Figure BDA0000088577500000731
Figure BDA0000088577500000741
Figure BDA0000088577500000751
Figure BDA0000088577500000761
Figure BDA0000088577500000771
Figure BDA0000088577500000791
Figure BDA0000088577500000811
Figure BDA0000088577500000821
Figure BDA0000088577500000831
Figure BDA0000088577500000841
本文描述的吡啶酮和哒嗪酮衍生物是激酶抑制剂，特别是Btk抑制剂。这些抑制剂可以用于治疗哺乳动物中的一种或多种响应激酶抑制的疾病，包括响应Btk抑制和/或B细胞增殖的抑制的疾病。不希望束缚于任何特定的理论，相信本发明化合物与Btk的相互作用导致Btk活性的抑制，并因此得到这些化合物药学应用。因此，本发明包括用于治疗具有响应Btk活性的抑制和/或抑制B细胞增殖的疾病的哺乳动物，例如人的方法，该方法包括：向具有这样的疾病的哺乳动物给药有效量的至少一种在本文中提供的化学实体。可以在实验上例如通过测定化合物的血液浓度，或理论上通过计算生物利用度，确定有效浓度。除了Btk之外，还可能受到影响的其它激酶包括但不限于，其它酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。
激酶在控制基本细胞过程如增殖、分化和死亡(细胞凋亡)的信号传导路径方面起着显著的作用。异常的激酶活性已经暗示于各种疾病中，所述的疾病包括多种癌症、自身免疫和/或炎性疾病和急性炎性反应。激酶在关键细胞信号传导路径中的多面性作用提供识别靶向激酶和信号传导路径的新药物的显著机会。
一个实施方案包括治疗具有自身免疫和/或炎性疾病或响应Btk活性和/或B细胞增殖的抑制的急性炎性反应的患者的方法。
使用根据本发明的化合物和组合物可以影响的自身免疫和/或炎性疾病包括但不限于：银屑病，变态反应，局限性肠炎，肠易激综合征，舍格伦病，组织移植物排斥反应和移植器官的超急性排斥反应，哮喘，系统性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)，皮肌炎，多发性硬化，硬皮病，血管炎(ANCA-相关的和其它的血管炎)，自身免疫溶血性和血小板减少性症状，古德帕斯综合征(和相关的肾小球肾炎和肺出血)，动脉粥样硬化，类风湿性关节炎，慢性的特发性血小板减少性紫癜(ITP)，艾迪生病，帕金森病，阿尔茨海默病，糖尿病，脓毒性休克和重症肌无力。
本文中包括的是治疗方法，其中将本文中提供的至少一种化学实体与抗炎药组合给药。抗炎药包括但不限于：NSAID，非特异性和COX-2特异性环氧合酶酶抑制剂，金化合物，皮质类固醇类，甲氨蝶呤，肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂，免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
NSAID的实例包括但不限于，布洛芬，氟比洛芬，萘普生和萘普生钠，双氯芬酸，双氯芬酸钠和米索前列醇的组合，舒林酸，苯
Figure BDA0000088577500000861
丙酸，二氟尼柳，吡罗昔康，吲哚美辛，依托度酸，非诺洛芬钙，酮洛芬，萘丁美酮钠，柳氮磺吡啶，托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂如塞来考昔，伐地考昔，芦米考昔和/或艾托考昔。
在一些实施方案中，抗炎药是水杨酸酯或盐。水杨酸酯或盐包括但不限于乙酰基水杨酸或阿斯匹林，水杨酸钠以及水杨酸胆碱和水杨酸镁。
抗炎药还可以是皮质类固醇类。例如，皮质类固醇类可以是可的松，地塞米松，甲泼尼龙，泼尼松龙，泼尼松龙磷酸钠，或泼尼松。
在另外的实施方案中，抗炎药是金化合物如金硫丁二钠或金诺芬。
本发明还包括其中抗炎药是代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤或二氢乳清酸盐脱氢酶抑制剂如来氟米特的实施方案。
本发明的其它实施方案涉及其中至少一种抗炎化合物是抗-C5单克隆抗体(如依库珠单抗或培克珠单抗)，TNF拮抗剂如依那西普(entanercept)或英利昔单抗的组合，所述英利昔单抗是一种抗-TNFα单克隆抗体。
本发明的再其它的实施方案涉及其中至少一种活性药是免疫抑制剂化合物如选自甲氨蝶呤，来氟米特，环胞素，他克莫司，硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯中的免疫抑制剂化合物的组合。
表达BTK的B细胞和B细胞前体已经暗示于B细胞恶性的病理学中，B细胞恶性包括但不限于B细胞淋巴瘤，淋巴瘤(包括何杰金和非何杰金淋巴瘤)，毛细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，慢性的和急性的髓细胞源性白血病和慢性的和急性的淋巴细胞白血病。
已经表明BTK是在B-系淋巴样细胞中Fas/APO-1(CD-95)死亡诱导信号传导复合物(DISC)的抑制剂。白血病/淋巴瘤细胞的命运可能在于由DISC活化的半胱天冬蛋白酶的反向前细胞凋亡作用和包括BTK和/或其底物的上游抗细胞凋亡调节机理之间的平衡(Vassilev等，J.Biol.Chem.1998，274，1646-1656)。
还发现BTK抑制剂可以用作化学敏化剂，因此可以用于与其它化学治疗药组合，所述的化学治疗药特别是诱导细胞凋亡的药。可以与化学敏化BTK抑制剂组合使用的其它化学治疗药的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或托泊替康)，拓扑异构酶II抑制剂(如道诺霉素和依托泊苷)，烷化剂(如环磷酰胺，美法仑和BCNU)，微管蛋白导向的药剂(如泰素和长春碱)和生物制剂(例如抗体如抗CD20抗体，IDEC 8，免疫毒素和细胞因子)。
Btk活性已经与一些表达由部分染色体9和22的易位导致的bcr-abl融合基因的白血病相关。这种异常通常在慢性髓细胞源性白血病中观察到。Btk本质上由bcr-abl激酶磷酸化，这引发在bcr-abl细胞中防止细胞凋亡的下游生存信号(N.Feldhahn等，J.Exp.Med.2005 201(11)：1837-1852)。
可以以广泛种类的口服给药剂型和载体配制本发明的化合物。口服给药可以是片剂，包被片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳剂，糖浆或混悬剂的形式。在其它给药途径中，当由包括持续(静脉内滴注)局部肠胃外，肌内，静脉内，皮下，透皮(其可以包含渗透增强剂)，含服，经鼻，吸入和栓剂给药的其它给药途径给药时，本发明的化合物是有效的。优选的给药方式通常是使用常规日服剂量方案进行口服，所述日服剂量方案可以根据痛苦的程度和患者对活性成分的反应进行调节。
本发明的一种化合物或多种化合物以及它们的药用盐，与一种或多种常用赋形剂，载体或稀释剂一起可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以包括常规比例的常用的成分，存在另外的活性化合物或要素，或不存在另外的活性化合物或要素，并且所述单位剂型可以包含与所意欲使用的日剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。所述药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉末剂，持续释放制剂或液体如溶液，混悬剂，乳剂，酏剂或填充胶囊使用，进行口服应用；或以用于直肠或阴道施用的栓剂形式使用；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式使用。典型的制剂包含约5％到约95％的一种活性化合物或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂并且本领域的技术人员将理解活性成分可以根据靶器官或组织并且根据需要的剂量和药物代谢动力学参数而以不同制剂存在。
术语“赋形剂”用于本文时指用于制备药物组合物的、通常是安全无毒并且没有生物学上或其它方面不适宜的化合物，并且包括可用于兽医使用以及人药物应用的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种根据意欲给药的途径和标准的药物实践选择的适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。
“药用的”是指其可以用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其它方面都没有不适宜的药物组合物，并且包括其对于兽医以及人类药物用途是可接受的。
活性成分的“药用盐”形式也可以在开始赋予活性成分需要的药物代谢动力学性质，所述药物代谢动力学性质在非盐形式中是缺乏的，并且就其体内治疗活性而论，可能甚至正面影响活性成分的药效学。短语化合物的“药用盐”指药物学上可接受的并且具有母体化合物的需要的药理活性的盐。所述盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成；或与有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡糖庚酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等形成；或(2)当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱金属离子，碱土离子或铝离子替换时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散的细粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂或包封材料。在粉末中，所述载体通常是细碎固体，其是与细碎活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要的结合能力的载体以适合比例混合，并且被压制成需要的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。除了活性成分之外，固体形式的制剂可以包含着色剂，香料，稳定剂，缓冲剂，人工和天然的甜味剂，分散剂，增稠剂，溶解剂等。
液体制剂也适合于口服施用，包括液体制剂，包括乳剂，糖浆，酏剂，水溶液，水性混悬剂。这些包括意欲在即将使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以以溶液形式例如以丙二醇水溶液的形式制备或可以包含乳化剂，如卵磷脂，去水山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶。可以通过将活性成分溶解在水中并加入适合的着色剂，香料，稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过将细碎的活性成分与粘性物质如天然或合成的树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠及其它的熟知的悬浮剂一起分散在水中来制备水性混悬剂。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外施用(例如通过注射例如推注，或连续输注)并且可以以单位剂型在安瓿，预装注射器，小体积的输注液中或在多剂量容器中与加入的防腐剂一起存在。所述组合物可以采用这样的形式，如在油性或水性赋形剂中的混悬剂，溶液或乳剂形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以包含配制剂如防腐剂，湿润剂，乳化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式存在，所述粉末通过无菌分离灭菌固体获得或通过从溶液中冻干获得，其在使用前用适合的赋形剂例如无菌的无热原的水进行重构。
可以配制本发明的化合物，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片用于给表皮的局部给药。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括：锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。
可以将本发明的化合物配制作为栓剂施用。首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，并且例如通过搅拌均匀分散活性成分。接着，将融化的均匀混合物倾入合宜尺寸的模具中，使其冷却并且固化。
可以将本发明的化合物配制用于阴道施用。阴道栓剂，棉球，乳膏剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾剂除了活性成分外，还包含如本领域已知是合适的载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的雾化喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡眼包装中，这些包装中的粉末剂可以通过吸入器给药。
当需要时，可以用适合于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶衣制备制剂。例如，本发明的化合物可以在透皮或皮下药物递送装置中配制。当所述化合物的持续释放是需要的时并且当患者顺应治疗方案是重要的时，这些递送系统是有利的。在透皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘附性固体支持物。目的化合物还可以与渗透增强剂例如月桂氮
Figure BDA0000088577500000901
酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)组合。将持续释放递送系统通过外科手术或注射皮下插入皮下层。皮下植入物在脂溶性膜例如硅橡胶或可生物降解的聚合物例如聚乳酸(polyactic acid)中包封化合物。
在<雷明顿：药物科学和实践(Remington：The Science and Practice ofPharmacy)1995，由E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州>中描述了适合的制剂以及药物载体，稀释剂和赋形剂。有经验的制剂科学家可以在本发明说明书教导的范围内改变制剂以提供多种制剂，其用于给药的具体途径，而不使本发明的组合物不稳定或有损它们的治疗活性。
使本发明的化合物在水或其它赋形剂中的溶解度增高的它们的修饰，例如可以容易地通过较小的修饰实现(形成盐，酯化等)，这都在本领域普通技能的范围内。也在本领域普通技能范围内的是，改变给药途径和具体化合物的剂量方案从而使本发明化合物的药物代谢动力学在患者中获得最大的有益效果。
用于本文时，术语″治疗有效量″是指减轻个体中的疾病的症状所需要的量。将在每个具体病例中，根据个体需要调整剂量。取决于多种因素，该剂量可以在广泛范围内改变，所述因素如待治疗的疾病的严重性，患者的年龄和一般健康状况，治疗患者的其它药物，给药的途径和形式，和涉及的执业医生的偏好和经验。对于口服给药，在每天约0.01和约1000mg/kg体重之间的日剂量应该在单一治疗和/或组合治疗情况中是适合的。优选的日剂量在每天约0.1和约500mg/kg体重之间，更优选在每天0.1和约100mg/kg体重之间，最优选在每天1.0和约10mg/kg体重/天之间。因此，对于给药给70kg的人，剂量范围是约7mg到0.7g/天。日剂量可以以单一剂量或以分剂量进行给药，典型地在1-5个剂量/天。一般而言，用比化合物的最佳剂量少的较小剂量开始治疗。随后，通过小增量增加剂量直到达到个体患者的最佳效果。治疗本文所述疾病的本领域普通技术人员能够不经过过度实验和根据个人的知识经验和本申请的公开内容来确定本发明化合物对于给定疾病和患者的治疗有效量。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊和在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的包装形式的这些中的任何一种。
实施例
实施例1.4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000088577500000921
将4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸(200g)溶解在1L的THF中并用羰基二咪唑(180g，1.3当量)逐份处理。将反应混合物在环境温度搅拌约3小时，然后通过添加水性氢氧化铵(400ml)猝灭。将得到的反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后在减压下浓缩到约0.5L体积。通过添加1L水稀释得到的浆液。将沉淀的产物用过滤分离，用水洗涤(3x 300ml)，在约60℃在真空下干燥，获得174g(87％分离收率)产物。
实施例2.4-环丙基-2-氟-6-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000088577500000922
将甲苯(100ml)和水(10ml)中的4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(10g)、环丙基硼酸(4.87g，1.25当量)、三环己基膦(725mg，0.06当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(446mg，0.01当量)和碳酸钾(17.9g，3当量)的混合物在惰性(氮)环境中在回流下搅拌约24h。然后将反应混合物冷却到约60℃并用10％水性氢氧化铵(60ml)处理，然后用乙酸乙酯(60ml)处理。将层分离，并用盐水洗涤有机相并过滤以除去微粒物料。将萃取物在减压下浓缩到约30ml，获得浆液。将其用庚烷(80ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释，然后加热到回流以溶解全部固体。将得到的溶液缓慢冷却到室温以容许产物结晶出来。将沉淀的产物通过过滤分离，用乙酸乙酯-庚烷(1∶1)混合物(60ml)洗涤，在约60℃在真空下干燥，获得6.85g(82.3％分离收率)产物。
实施例3.6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0000088577500000931
向2-甲基四氢呋喃(MeTHF；223ml)中的4-环丙基-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(37.2g，0.19mol)的溶液添加1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(29.8g，0.25mol)。将混合物加热到60℃达2小时，然后在真空下蒸馏约100mL的MeTHF以便除去甲醇。将反应混合物再次加热到55℃，并滴加THF中叔丁醇钾的1M溶液(289ml，0.29mol)。在60℃搅拌1小时以后，容许反应混合物冷却到室温并倾倒入HCl的1M溶液(289ml，0.29mol)中，然后在60℃蒸馏出THF/MeTHF用于结晶。在蒸馏期间，缓慢添加IPA(223ml)。在除去大部分THF/MeTHF以后，将溶液冷却到环境温度。将所需产物从IPA/水结晶出来，通过过滤收集并用水和冷IPA洗涤。将滤饼在50℃在真空下干燥，得到30.1g标题化合物(77％分离收率)，为白色固体。MS(ESI)204(M+H)+。
实施例4.2-氯-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲醛。
Figure BDA0000088577500000932
方法A：在1L反应器中，装入6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(65g，0.32mol)、2-溴-6-氯苯甲醛(84.2g，0.38mol)、碘化铜(I)(12.2g，64.0mmol)和碳酸钾(88.4g，0.64mol)。将反应器抽空并用氮气再充气。将该顺序重复三次。然后，添加DMF(650ml)并将得到的混合物加热到120℃达20小时。将反应混合物冷却到约70℃，并添加THF(975ml)。然后，容许得到的混合物冷却到环境温度，接着通过C盐(Celite)垫过滤。将滤液在真空下浓缩，蒸馏掉THF。在约60℃用DMF/IPA/H2O(10/5/2)进行结晶，并将物料在缓慢冷却情况下陈化过夜。将所需产物通过过滤收集并用IPA/H2O洗涤。将滤饼在70℃在真空下干燥过夜，得到65.4g标题化合物(60％分离收率)，为黄色固体。MS(ESI)341，343(M+H)+。
方法B：向100mL圆底烧瓶装入6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(2g，9.84mmol)和HMDS(14.0ml)，并将TFA(22.4mg，15.2μl，0.2mmol)添加到悬浮液中。将得到的混合物加热到122℃达5小时，然后用旋转蒸发器蒸馏过量的HMDS。将2-氯-6-氟苯甲醛(1.64g，10.3mmol)、碳酸钾(1.36g，9.84mmol)、乙氧基三甲基硅烷(3.49g，29.5mmol)和DMF(20.0ml)添加到得到的残留物，并将反应混合物在搅拌的情况下加热到80℃历时5小时。容许溶液冷却到室温，并将IPA 6mL和水14mL添加到溶液以将产物结晶出来。在环境温度搅拌约4小时以后，通过过滤收集结晶产物并用IPA/H2O洗涤。将滤饼在50℃在真空烘箱下干燥过夜，得到1.97g标题化合物(59％分离收率)，为黄色固体。MS(ESI)341，343(M+H)+。
实施例5.2-(3-氯-2-(羟甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0000088577500000941
将2-氯-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯甲醛(64.6g，0.19mol)溶解在DCM(650ml)中，然后将IPA(325ml)添加到溶液。在4℃，将NaBH4(7.15g，0.19mol)逐份添加到反应混合物，然后将得到的溶液搅拌1小时。将反应用水(170mL)猝灭，然后通过C盐垫过滤混合物。通过相分离收集DCM层，并将DCM蒸馏出并同时添加IPA。将需要的产物从IPA结晶出来，通过过滤收集，并用冷IPA洗涤。将滤饼在70℃在真空下干燥，得到56.3g标题化合物(86.6％分离收率)，为白色固体。MS(ESI)343，345(M+H)+。
实施例6.6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮。
Figure BDA0000088577500000951
向2L反应器顺序添加2-(3-氯-2-(羟甲基)苯基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(62.5g，0.18mol)、1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(108g，0.25mol)、PCy3(3.2g，11.5mmol)、Pd(OAc)2(1.27g，5.7mmol)和K2CO3(54.6g，0.38mol)。将反应器抽空并用氮气再充气。将该顺序重复三次。然后，将20％水性1，4-二
Figure BDA0000088577500000952
烷(1L)添加到反应混合物。将得到的混合物加热到88℃以温和回流并在氮气氛下搅拌1小时。将另外7g的1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮添加到反应溶液以便推动反应完成。在2小时的反应时间以后，使浴温下降到70℃，并在使温度保持在高于70℃的情况下将600mL水缓慢添加到反应混合物。在放入晶种的情况下物料开始出来，并将浆液冷却到5℃。用过滤收集固体物料，并用MeOH(300mL)洗涤。将粗制固体再次用DCM(1.3L)和MeOH(150ml)溶解。将水(390mL)中的三聚硫氰酸三钠盐(100g)添加到溶液，然后在环境温度将得到的混合物剧烈搅拌2小时并通过C盐垫过滤。通过相分离收集DCM层，并在添加活性炭(22g)以后，将得到的混合物在室温再搅拌2小时，然后通过短的C盐垫过滤。在氮气氛下加热滤液以蒸馏DCM，并添加乙醇以替换DCM。在放入晶种的情况下，所需产物开始从乙醇结晶出来，并在冷却到5℃以后通过过滤收集晶体物料，并用冷EtOH洗涤。在70℃在真空烘箱下干燥滤饼，得到91.7g标题化合物(83％分离收率)，为灰白色固体。MS(ESI)607(M+H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 0.82-0.91(m，2H)1.04-1.14(m，2H)2.01-2.13(m，1H)2.20(s，3H)2.38-2.46(m，4H)2.97-3.09(m，4H)3.58(s，3H)4.15-4.36(m，2H)4.77(t，J＝4.34Hz，1H)6.59(dd，J＝7.55，1.89Hz，1H)6.99(dd，J＝13.60，1.51Hz，1H)7.21(d，J＝9.06Hz，1H)7.26(d，J＝1.51Hz，1H)7.28-7.38(m，4H)7.39-7.46(m，1H)7.48-7.56(m，1H)7.85(d，J＝3.02Hz，1H)8.37(s，1H)8.57(d，J＝2.27Hz，1H)。
实施例7.3-叔丁基-5-氟-苯甲醛
Figure BDA0000088577500000961
将溴-3-叔丁基-5氟苯(323.2g，1.4摩尔)溶解在THF(3.3L)中并冷却-10℃。经过20分钟添加iPrMgCl(THF中2M溶液，0.5当量，350mL)，接着经过2小时添加nBuLi(己烷中2.5M溶液，1.0当量，560mL)。经过1小时添加DMF(4当量，450mL)，然后搅拌45分钟并用3M HCl(1000mL)猝灭。将层分离，用水(1L)稀释水性部分并用乙酸乙酯(1L)萃取。将有机部分合并并用水(2x 2L)洗涤。将有机部分浓缩，提供橙色油状物(252g，定量的)，直接用于接下来的反应中。
实施例8.1-叔丁基-3-二甲氧基甲基-5-氟-苯
将3-叔丁基-5-氟-苯甲醛(252g，1.4摩尔)溶解在甲醇(4体积，1000ml)和原甲酸三甲酯(1体积，252ml)中。以一份添加甲苯磺酸(3.4％w/w，6g)并将得到的溶液在室温搅拌1小时。添加三乙胺(0.12体积，30mL)并将反应物浓缩到油状物，然后在剧烈混合的情况下再悬浮在乙酸乙酯(3L)和NaHCO3(饱和水溶液，1L)和水(1L)中。将有机相用另外的水(1L)洗涤，精密(polish)过滤然后浓缩，提供橙色油状物(311.2g，98.5％)，直接用于下一个反应中。
实施例9.4-叔丁基-2-二甲氧基甲基-6-氟-苯甲酸
Figure BDA0000088577500000971
将1-叔丁基-3-二甲氧基甲基-5-氟-苯(333g，1.47摩尔)溶解在THF(10体积，3.3L)中并冷却到-70℃。经过1.5小时滴加secBuLi(环己烷中，1.4M，1.0当量，1000mL)。将溶液在-70℃搅拌1小时，然后将CO2气体经由烧结玻璃气体分散管添加到反应，同时保持剧烈搅拌。在足够通气以从溶液释放过量CO2的情况下，在剧烈搅拌情况下使反应温热。一旦内部温度已经达到+10℃，则将反应用水(3L)接着用浓HCl(1.15当量，140mL)猝灭。将水性部分萃取到乙酸乙酯(1L)并将合并的有机部分合并并用水(2x 1L)洗涤，然后浓缩，用庚烷替换溶剂。将得到的细小晶体过滤，用庚烷洗涤，然后在N2吹扫情况下在真空下在室温干燥，提供220.3g(55.3％)。
实施例10.6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮
Figure BDA0000088577500000972
将4-叔丁基-2-二甲氧基甲基-6-氟-苯甲酸(220.3g，0.815摩尔)溶解在乙醇(2体积，440mL)和乙酸(0.5体积，110mL)中。添加水合肼(1.5当量，61mL)并将溶液在80℃搅拌6小时。将混合物冷却到室温过夜，然后在冰浴中冷却，然后过滤并用冷乙醇洗涤。将细小白色晶体在N2吹扫情况下在真空烘箱中在100℃干燥，提供154.7g(86％)的6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮。
实施例11.2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-氯-苯甲醛
Figure BDA0000088577500000981
向3L圆底烧瓶添加6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮(132.3g，0.6mol)、2-氯-6-氟苯甲醛(104.8g，0.66mol)和碳酸铯(117.4g，0.36mol)。将烧瓶抽空并用氮气再充气三次。然后，将乙氧基三甲基硅烷(142g，1.2mol)和DMF(1.6L)添加到反应烧瓶，并将得到的混合物加热到60℃。在4小时搅拌以后，容许溶液冷却到环境温度并通过滴加800mL的H2O猝灭反应。所需产物开始从DMF和水混合物沉淀。在冷却到5℃以后通过过滤收集固体，并用DMF/水(2/1，750mL，预冷到6℃)和H2O(400mL)洗涤。将滤饼在65℃的真空烘箱下干燥过夜，提供147g标题化合物(68.2％分离收率)，为黄色固体。MS(ESI)358，360(M+H)+。
实施例12.6-叔丁基-2-(3-氯-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮
Figure BDA0000088577500000982
在室温在搅拌情况下将2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-氯-苯甲醛(125g，0.35mol)溶解在DCM(1L)中，然后将0.5L的IPA添加到溶液。将得到的溶液冷却到4℃，并逐份添加NaBH4(5.9g，0.16mol)。在30分钟搅拌以后，通过添加H2O(200mL)猝灭反应。通过相分离收集有机层，并在约80℃从溶液蒸馏出DCM，同时添加另外的IPA(1.6L)。在放入晶种的情况下，所需产物在约30℃开始从IPA结晶出来，然后将水(750mL)滴加到溶液。将得到的溶液冷却到5℃并过滤以收集晶体物料。将滤饼用IPA/水(2/1，450mL，预冷到5℃)洗涤，并在65℃的真空烘箱下干燥过夜，得到82.3g的标题化合物(65.5％分离收率)，为白色固体。MS(ESI)360，362(M+H)+。
实施例13.
Figure BDA0000088577500000991
将起始溴化物(200g)、频哪醇合二硼(pinacolato diboron)(161g)、Pd(OAc)2(2.38g)、X-Phos(7.57g)、KOAc(242g)和二烷(1200mL)的混合物搅拌并脱气三次。将混合物在100℃加热2小时然后冷却到65℃。将浆液通过C盐垫(100g)过滤。将饼用800mL二烷洗涤。将滤液在真空下蒸馏到800mL。将残留物加热到65℃。经过1小时缓慢添加庚烷(1200mL)。将浆液冷却到室温并在冰浴中进一步冷却4小时。通过过滤分离产物，并用预冷到5℃的庚烷(500mL)和二
Figure BDA0000088577500000994
烷(250mL)的混合溶液洗涤。将饼在70℃真空烘箱中干燥过夜。获得产物，1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮，为棕色固体(178g，79％收率)。
实施例14.6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮
向2L反应器顺序添加6-叔丁基-2-(3-氯-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮(64g，0.18mol)、1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(90.5g，0.21mol)、PCy3(3.0g，10.7mmol)、Pd(dba)2(3.1g，5.4mmol)和K2CO3(49g，0.36mol)。将反应器抽空并用氮气再充气。将该顺序重复三次。然后，将20％水性1，4-二烷添加到反应混合物。将得到的混合物加热到88℃以温和回流并在氮气氛下搅拌1.5小时。在2小时反应时间以后，将浴温降到80℃，并在将温度保持高于70℃的情况下将1.3L的IPA缓慢添加到反应混合物。物料开始出来，并容许在搅拌情况下将浆液冷却到室温。用过滤收集固体物料，并用IPA、水洗涤，然后再次用IPA洗涤。再次用DCM(780mL)和MeOH(100ml)溶解粗固体。向溶液添加三聚硫氰酸三钠盐，15％水溶液(490ml)，然后在环境温度将得到的混合物剧烈搅拌2小时。在向溶液添加活性炭(9.7g)和硅藻土(9.7g)以后，将得到的混合物在室温再搅拌2小时，然后通过短的硅藻土垫过滤。通过相分离收集DCM层，并将水性层用另外的DCM(490ml)萃取。将合并的有机物用HCl，1.0M溶液(780mL)稀释，然后在真空下用旋转蒸发器除去DCM。在蒸发期间，将IPA添加到混合物以完全捕捉(chase)DCM。在环境温度用NH4OH，30％溶液滴定酸性水溶液以使物料逐滴出来。所需产物开始从IPA/水结晶出来，并用过滤收集晶体物料，用水和IPA洗涤。将滤饼在60℃的真空烘箱下干燥，得到92.4g标题化合物(83.5％分离收率)，为黄色固体。MS(ESI)624(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 1.38(s，9H)2.20(s，3H)2.39-2.46(m，4H)2.99-3.07(m，4H)3.58(s，3H)4.30-4.39(m，2H)4.58(t，J＝5.31Hz，1H)7.21(d，J＝9.09Hz，1H)7.29(d，J＝2.53Hz，1H)7.35(dd，J＝9.09，3.03Hz，1H)7.37-7.43(m，2H)7.49(d，J＝7.58Hz，1H)7.74(dd，J＝13.14，2.02Hz，1H)7.87(dd，J＝4.04，2.53Hz，2H)8.36(s，1H)8.50(d，J＝2.53Hz，1H)8.53(d，J＝3.5Hz，1H)。
实施例15.
Figure BDA0000088577500001011
将起始溴化物(39.8g)、频哪醇合二硼(30.7g)、Pd(OAc)2(0.46g)、X-Phos(1.46g)、KOAc(46.0g)和二
Figure BDA0000088577500001012
烷(240mL)的混合物搅拌并脱气三次。将混合物在100℃加热2小时然后冷却到65℃。将浆液通过C盐垫(27g)过滤。将饼用240mL二
Figure BDA0000088577500001013
烷洗涤。将滤液在真空下蒸馏到160mL。将残留物加热到65℃。经过1小时缓慢添加庚烷(240mL)。将浆液冷却到室温并在冰浴中进一步冷却4小时。将产物用过滤分离并用预冷到5℃的庚烷(100mL)和二烷(50mL)的混合溶液洗涤。将饼在70℃真空烘箱中干燥过夜。获得产物，为浅棕色固体(37.5g，84％收率)。
实施例16.6-叔丁基-8-氟-2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
Figure BDA0000088577500001021
向2mL管瓶添加1-甲基-3-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(171mg，0.39mmol)、6-叔丁基-2-(3-氯-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮(100mg，0.28mmol)、碳酸钾(76.6mg，0.55mmol)、三环己基膦(4.7mg，16.6μmol)和Pd(dba)2(4.78mg，8.31μmol)。将管瓶抽空并用氮气再充气。将该顺序重复三次。然后，将20％水性1，4-二
Figure BDA0000088577500001022
烷(1.5ml)通过注射器添加到反应混合物。将得到的混合物加热到96℃用于温和回流并搅拌5小时。在冷却到室温以后，将DCM(1mL)和三聚硫氰酸三钠盐，15％水溶液(1ml)添加到反应混合物，然后将得到的溶液在40℃搅拌4小时并在添加20mg活性炭以后再搅拌4小时，然后通过C盐垫过滤并用DCM洗涤。通过相分离收集DCM层，并将水层用另外的DCM萃取。将合并的有机物用IPA稀释，并将DCM完全蒸馏出。将所需产物从IPA结晶出来，用过滤收集并用IPA洗涤。将滤饼在50℃的真空烘箱下干燥，得到120mg标题化合物(68％分离收率)，为黄色固体。MS(ESI)640(M+H)+。
实施例17.
Figure BDA0000088577500001031
步骤1
向THF(300ml)中5-溴-1-甲基-3-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(22g，55.9mmol，当量：1.00)的溶液添加等于1.1当量的60％氢化钠。在添加完成以后在室温搅拌10分钟，然后加热到内部温度为70℃并搅拌12小时。通过TLC(95/5MC/MeOH)，第二天反应完成。仔细添加水，然后添加EtOAc(各300mL)并分配。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩成深色油状物。急骤纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯)，得到24.5g产物，为棕黄色固体。MS ES M+1＝493，495。
步骤2
在室温向THF(100ml)中Schwarz试剂(Schwarz Reagent)，双(环戊二烯基)锆盐酸盐(4.42g，17.1mmol，当量：1.3)的浆液一次添加THF(200ml)中的5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.5g，13.2mmol，当量：1.00)的溶液。浆液逐渐成为黄色溶液。在10min检验TLC(95∶5MC∶MeOH)显示起始物料和新产物存在。在40分钟以后还没有完成。将反应混合物倾倒到～100g的SiOH(Merck 60)上并搅拌10分钟，之后过滤并浓缩。急骤(色谱)(MC∶EtOAc 90∶10至20∶80)以洗脱所需产物，为无色固体。2.45g。MS ES M+1＝408，410。
步骤3
向DCM(49ml)中的(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.45mmol)的溶液添加1-甲基哌嗪(491mg，4.9mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，6.12mmol)和乙酸(294mg，4.9mmol)。将反应混合物加热到40℃(摄氏度)并搅拌过夜。将反应物用DCM稀释，用饱和的水性碳酸氢钠洗涤，干燥并浓缩。使用DCM中0％至20％甲醇的梯度通过急骤色谱法纯化粗产物，得到1.08g(89.5％)的(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯。
步骤4
将(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.08g，2.19mmol)、乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯(1.19g，2.41mmol)、X-Phos(105mg，0.2mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(63mg，0.1mmol)和磷酸三钾(931mg，4.39mmol)添加到20ml微波管瓶。将管瓶加盖并吹扫。用注射器添加水(3.5ml)和正丁醇(14.0ml)并用氮气吹扫管瓶。将反应在115℃(摄氏度)加热2.5小时。粗反应物的LCMS谱显示预期的完全保护的产物以及失去一个或两个保护基的证据。将反应物通过C盐过滤并浓缩。使用DCM中0％至15％甲醇的梯度通过急骤色谱法纯化粗产物。将含有有和没有BOC和乙酸酯保护基两者的所需产物的级分合并。乙酸2-(5-{叔丁氧基羰基-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯的近似收率是87％。
步骤5
将乙酸2-(5-{叔丁氧基羰基-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯(1.5g，1.92mmol)溶解在19ml二
Figure BDA0000088577500001051
烷中。将一水合氢氧化锂(404mg，9.62mmol)溶解在19ml水中并滴加。将反应在50℃(摄氏度)加热2小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和水性碳酸氢钠洗涤，干燥并浓缩。将残留物溶解在1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(20ml)中并在140℃(度)的微波反应器中加热30分钟。将反应物浓缩并将残留物使用DCM中0％至15％甲醇的梯度用急骤色谱法纯化。将残留物用DCM稀释并再次浓缩。添加乙酸异丙酯并将混合物在水浴中加热以形成溶液。将溶液冷却到室温并容许在室温放置过夜。将形成的固体过滤并干燥，得到185mg的6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮。第二批晶体产生88mg产物，组合收率为273mg(22.3％)。MS：(M+H)+＝638；MP＝235.0-238.0℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000088577500001052
ppm 1.39(s，9H)2.12(s，3H)2.19-2.41(m，8H)3.60(s，3H)4.32-4.40(m，2H)4.58-4.63(m，1H)4.60-4.61(m，1H)7.25(d，J＝8.59Hz，1H)7.34-7.44(m，3H)7.52(s，2H)7.52-7.54(m，1H)7.74(dd，J＝13.14，1.52Hz，1H)7.87(d，J＝1.52Hz，1H)8.04(d，J＝2.02Hz，1H)。
实施例18.
Figure BDA0000088577500001061
步骤1
将5-溴-2-硝基-吡啶(7.0g，35mmol)、(1-甲氧基-2-甲基-丙烯基氧基)-三甲基-硅烷(12.0g，69mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(1.0g，1.75mmol)和氟化锌(1.8g，17.5mmol)添加到圆底烧瓶并用氮气吹扫。通过注射器添加三叔丁基膦(3.5ml的甲苯中1.0M溶液)和140ml的DMF。将反应混合物在80℃(摄氏度)加热过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，添加水，并分离层。将有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。使用己烷中0％至15％乙酸乙酯的梯度用急骤色谱法纯化粗产物得到1.88g(24％)的2-甲基-2-(6-硝基吡啶-3-基)-丙酸甲酯。
步骤2
将2-甲基-2-(6-硝基吡啶-3-基)-丙酸甲酯(1.88g，8.4mmol)溶解在THF中并添加200mg的10％碳载钯。将反应暴露于50psi压力的氢气达5小时。NNR显示还原是不完全的。添加更多的碳载钯并将反应再次暴露于50psi的氢气达数小时。将反应物通过C盐过滤并浓缩，得到1.5g(92％)的2-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯，其在不进一步纯化的情况下使用。
步骤3
将2-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯(1.5g，7.7mmol)、3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(2.05g，7.7mmol)、碳酸铯(7.53g，23.1mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(353mg，0.385mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(446mg，0.77mmol)添加到圆底烧瓶并将烧瓶用氮气吹扫。通过注射器添加脱气的二
Figure BDA0000088577500001071
烷(50ml)。将反应混合物在100℃(摄氏度)加热过夜。将反应混合物通过C盐过滤并浓缩。使用己烷中0％至50％乙酸乙酯的梯度用急骤色谱法纯化粗产物，得到1.8g(62％)的2-[6-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-2-甲基-丙酸甲酯。
步骤4
将2-[6-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-2-甲基-丙酸甲酯(1.8g，4.75mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.0g，11.9mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(137mg，0.24mmol)、X-Phos(227mg，0.475mmol)和乙酸钾(1.4g，14.25mmol)添加到圆底烧瓶并将烧瓶用氩气吹扫。添加脱气的二
Figure BDA0000088577500001072
烷(25ml)并在氩气下在100℃(摄氏度)将反应加热2.5小时。将粗反应混合物通过C盐过滤，用二
Figure BDA0000088577500001073
烷和小量的DCM洗涤，并浓缩。将残留物用乙醚研磨，过滤并干燥，得到1.14g(56％)的2-甲基-2-{6-[1-甲基-2-氧代-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基]-吡啶-3-基}-丙酸甲酯，将其在不进一步纯化的情况下使用。
步骤5
将2-甲基-2-{6-[1-甲基-2-氧代-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基]-吡啶-3-基}-丙酸甲酯(417mg，0.98mmol)、2-溴-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苯甲醛(327mg，0.81mmol)和Pd(dppf)Cl2-DCM(34mg，0.041mmol)添加到20ml微波管瓶。将管瓶加盖并用氮气吹扫。将碳酸铯(792mg，2.43mmol)溶解在1ml水中并通过注射器添加二
Figure BDA0000088577500001081
烷(8ml)。将管瓶用氮气吹扫两次。将反应在100℃(摄氏度)加热1小时。将反应冷却到室温。添加乙酸乙酯和水并将层分离。将有机层用水洗涤，干燥，并浓缩。使用乙酸乙酯和己烷50/50混合物中的0％至7％甲醇梯度用急骤色谱法纯化粗产物，得到450mg(89％)的2-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-甲酰基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯。
步骤6
将2-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-甲酰基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯(450mg，0.72mmol)溶解在20ml的DCM和甲醇的1∶1混合物中。添加硼氢化钠(68mg，1.8mmol)并将反应在室温搅拌30分钟。将反应用饱和水性氯化铵猝灭。添加乙酸乙酯并分离层。将有机层用饱和水性碳酸氢钠洗涤，干燥，并浓缩。使用乙酸乙酯和己烷的50/50混合物中的0％至7％甲醇梯度用急骤色谱法纯化残留物，得到390mg(87％)的2-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯。
步骤7
将2-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯(390mg，0.62mmol)溶解在二
Figure BDA0000088577500001082
烷(5ml)中。将一水合氢氧化锂(78mg，1.86mmol)溶解在5ml水中并滴加。将反应在50℃(摄氏度)加热三小时。将反应混合物浓缩，添加乙酸乙酯并分离层。将水层用1M HCL酸化。添加乙酸乙酯并分离层。将有机层干燥并浓缩。将乙酸异丙酯添加到残留物并加热混合物以形成溶液，将其冷却到室温并容许在室温静置数小时。将无定形固体过滤并干燥，得到325mg(86％)的2-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸。将一部分该物料从乙腈重结晶，提供晶体固体。MS：(M+H)+＝612；MP＝218.0-220.0℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000088577500001091
ppm1.38(s，9H)1.46(s，6H)3.17(d，J＝4.91Hz，1H)3.60(s，3H)4.27-4.42(m，2H)4.57-4.66(m，1H)7.26(d，J＝8.69Hz，1H)7.33-7.45(m，3H)7.54(s，2H)7.75(d，J＝13.22Hz，1H)7.87(s，1H)8.18(d，J＝2.27Hz，1H)8.51(d，J＝2.64Hz，1H)8.60(s，1H)8.65(d，J＝1.89Hz，1H)12.35(br s，1H)。
实施例19.
Figure BDA0000088577500001092
将2-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸(50mg，0.08mmol)、吗啉(11mg，0.12mmol)、EDC(23mg，0.12mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)溶解在1ml的DCM中，并在氮气下在室温搅拌过夜。添加乙酸乙酯和饱和的水性氯化铵并分离层。将有机层用稀氯化铵洗涤，然后用饱和的水性碳酸氢钠洗涤，干燥，并浓缩。使用DCM中0％至10％甲醇的梯度通过急骤色谱法纯化粗产物，得到40mg(74％)的6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮。MS：(M+H)+＝681。1H NMR(300MHz，氯仿-d)
Figure BDA0000088577500001101
ppm 1.43(s，9H)1.53(s，6H)3.45(br.s，7H)3.71(s，3H)3.76(br.s.，1H)4.41(br.s.，2H)6.85(d，J＝8.69Hz，1H)7.31-7.43(m，3H)7.48-7.61(m，4H)7.96(s，1H)8.15(s，1H)8.30(s，1H)8.69(s，1H)。
实施例20.
2-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-异丁酰胺。如对于I-21所制备。MS：(M+H)+＝639。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000088577500001102
ppm1.38(s，9H)1.41(s，6H)3.60(s，3H)4.30-4.39(m，2H)4.57-4.65(m，1H)7.25-7.45(m，5H)7.50(d，J＝7.55Hz，1H)7.69-7.79(m，1H)7.87(d，J＝1.51Hz，1H)8.06(d，J＝2.27Hz，1H)8.51(d，J＝2.64Hz，1H)8.64(s，1H)8.66(d，J＝2.64Hz，1H)。
实施例21.
2-(6-{5-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-吡啶-3-基)-N-(2-乙氧基-乙基)-异丁酰胺。如对于I-21所制备。MS：(M+H)+＝683。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000088577500001103
ppm 1.01(t，J＝6.99Hz，3H)1.38(s，9H)1.41(s，6H)3.15(m，2H)3.59(s，3H)4.31-4.40(m，2H)4.54-4.65(m，1H)7.24(d，J＝8.69Hz，1H)7.29-7.56(m，6H)7.70-7.79(m，1H)7.84-7.89(m，1H)8.14(s，1H)8.51(d，J＝2.64Hz，1H)8.55-8.60(m，1H)8.65(d，J＝2.27Hz，1H)。
实施例22.
Figure BDA0000088577500001104
6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮。在250mL圆底烧瓶中，在氩气下在搅拌情况下在DMF(10mL)中添加6-溴-吡啶-3-醇(4.69g，26.95mmol)和3-碘-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7.63g，26.95mmol)和Cs2CO3(12.26g，37.73mmol)。将反应在90℃加热过夜。然后将反应物倾倒到水(200mL)上。将粗产物用EtOAc(3X 50mL)萃取。将有机萃取物浓缩并用己烷中10％EtOAc通过急骤色谱法纯化，得到产物2.62g(收率30％)的3-(6-溴-吡啶-3-基氧基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，为浅棕色固体。
实施例23.
Figure BDA0000088577500001111
向DCM(30mL)中3-(6-溴-吡啶-3-基氧基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.08g，3.28mmol)的溶液添加TFA(10mL)。使混合物在室温搅拌2小时。LCMS和TLC显示反应完全。因此蒸发全部溶剂和过量的TFA。将残留的棕色固体5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-溴-吡啶三氟-乙酸盐(1.06g，95％收率)直接用于下一步骤。
实施例24.
Figure BDA0000088577500001112
在二氯甲烷(20mL)中5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-溴-吡啶三氟-乙酸盐(0.5g，1.46mmol)的溶液中添加甲醛水溶液(37％，0.58mL，7.29mmol)。然后小心添加Na(OAc)3BH(0.774g，3.65mmoL)。将反应在氩气下在室温搅拌45分钟。将反应用水(30mL)猝灭，然后用二氯甲烷(3x 20mL)萃取。将合并的有机相用盐水和水充分洗涤。蒸发溶剂得到2-溴-5-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶(0.37g，收率98％)，其对于下一步骤是足够纯的。
实施例25.
Figure BDA0000088577500001121
向二
Figure BDA0000088577500001122
烷(5.5mL)中2-溴-5-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶(0.327g，1.32mmol)和3-氨基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.321g，1.58mmol)的溶液添加Cs2CO3(0.645g，1.98mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(0.153g，0.264mmol)并使氩气鼓泡通过反应混合物达15分钟。最终添加Pd(OAc)2(0.03g，0.132mmol)。将反应在氩气下在100℃加热3小时。TLC显示2-溴-5-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶消失。将反应混合物用水(30mL)处理并用二氯甲烷(3X 20mL)萃取。将有机相浓缩并加载到硅胶柱分离上。使用DCM中3-5％MeOH得到5-溴-1-甲基-3-[5-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮，为绿色固体(200mg，40％收率)。
实施例26.
Figure BDA0000088577500001131
在微波反应管瓶中，添加乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-氯-苄酯(329mg，0.818mmol)、双-频哪醇-二硼(416mg，1.637mmol)、KOAc(241mg，2.454mmol)和Xphos(39mg，0.0818mmol)以及二
Figure BDA0000088577500001132
烷(4mL)。将氩气鼓泡通过达15分钟，然后添加Pd(dba)2(24mg，0.0409mmol)。将管密封并将它加热到60℃达18小时。然后将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用NaHCO3(浓)(1X10mL)和水(10mL)洗涤。然后将有机相浓缩并用己烷中25％EtOAc在硅胶柱上纯化，得到乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯，为黄色油状物(330mg，81％)。
实施例27.
Figure BDA0000088577500001141
在微波反应管瓶中，添加5-溴-1-甲基-3-[5-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮(74mg，0.2024mmol)和乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯(100mg，0.2024mmol)以及正丁醇(2.5ml)和水(0.5ml)中的K3PO4(86mg，0.4048mg)、xphos(9.6mg，0.02024mmol)。将氩气鼓泡通过15分钟，然后添加Pd(dba)2(6mg，0.01012mmol)。将管密封并将反应加热到100℃。将反应在所述温度保持2小时。LCMS显示偶联反应完成并形成了终产物及其乙酸酯的混合物。将红色反应混合物用MeOH(5mL)稀释。添加1mL水中的一水合LiOH(84mg，10当量)的溶液并使反应在室温搅拌3小时。LCMS显示乙酸酯的水解完成。然后经由旋转蒸发器除去MeOH。然后将残留物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(3X 10mL)萃取。将合并的有机相浓缩并用1/1EtOAc/己烷中5-10％MeOH在硅胶柱上纯化，得到产物80mg。从EtOiPr重结晶得到6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮，为浅棕色晶体60mg。熔点：＞300℃。MS(E-喷雾)：611(M+1)；HNMR(CDCl3，400MHz)：δ1.4(s，9H，t-Bu)，2.4(s，3H，N-CH3)，3.1(m，2H，CH2)，3.8(m，2H，CH2)，3.7(s，3H，N-CH3)，4.4(b，2H，CH2)，4.7(t，1H，CH)，6.8(d，1H)，7.1(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.55(m，4H)，7.75(d，1H)，7.8(br，1H，NH)，8.3(d，1H)，8.55(d，1H)。
实施例28.
方案I
Figure BDA0000088577500001151
该实施例说明了6-叔丁基-2-{3-[5-(4，5-二氢-
Figure BDA0000088577500001152
唑-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮的合成。
步骤1.制备1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-(2-羟基-乙基)-硫脲。
Figure BDA0000088577500001153
向氯仿(12mL)中5-溴-3-氨基-1-甲基-2-吡啶酮(500mg，2.46mmol)的溶液添加饱和碳酸氢钠水溶液(12mL)。通过滴加向剧烈搅拌的混合物添加硫光气(0.2mL，2.7mmol)。将混合物搅拌1小时，然后转移到分液漏斗。收集氯仿相并将水相用二氯甲烷(10mL)反萃取。将有机相合并在100mL圆底烧瓶中。经由缓慢滴加向快速搅拌的溶液添加乙醇胺(0.16mL，2.7mmol)。将物料搅拌1.5小时并通过过滤收集沉淀的产物。将固体在真空烘箱中干燥，提供所需产物，为浅黄白色固体(515mg)。(M-H)-＝304/306m/e。
步骤2.制备5-溴-3-(4，5-二氢-
Figure BDA0000088577500001161
唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
Figure BDA0000088577500001162
向四氢呋喃(8mL)中的1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-(2-羟基-乙基)-硫脲(306mg，1mmol)的溶液添加水性2N氢氧化钠(1.25mL，2.5mmol)。在剧烈搅拌情况下，经由滴加经过2分钟添加四氢呋喃(4mL)中的对甲苯磺酰氯(210mg，1.1mmol)的溶液。将物料搅拌1小时，然后在旋转蒸发器上除去溶剂和挥发物。将剩余物放入乙酸乙酯(25mL)和水(15mL)中并在分液漏斗中振荡。收集有机相并将水相用乙酸乙酯(2X 20mL)反萃取。将有机相合并，经硫酸镁干燥，过滤并汽提。将粗物质用制备型TLC纯化，用二氯甲烷中7％甲醇洗脱，提供所需产物，为浅灰绿色固体(243mg)。(M+H)+＝272/274m/e。
步骤3.制备6-叔丁基-2-{3-[5-(4，5-二氢-
Figure BDA0000088577500001163
唑-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮。
将5-溴-3-(4，5-二氢-
Figure BDA0000088577500001172
唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(111mg，0.41mmol)、乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯(201mg，0.41mmol)、X-Phos(15mg，0.033mmol)和磷酸三钾(174mg，0.82mmol)的混合物放入正丁醇/水(4∶1，8.1mL)中并真空脱气。添加钯(0)双(二亚苄基丙酮)(10mg，0.02mmol)并将混合物真空脱气然后在氩气氛下加热到100℃。在3小时以后，将物料冷却到环境温度。将物料放入二氯甲烷(40mL)和水(40mL)中并在分液漏斗中振荡。将二氯甲烷相收集并用盐水溶液(40mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(2X 30mL)反萃取并将有机相合并，经硫酸镁干燥，过滤并汽提。将残留的正丁醇在泵/旋转蒸发器上除去。色谱法(制备型TLC[3板]，11％甲醇/二氯甲烷-甲醇含有5％三乙胺)提供半纯产物。将物料第二次层析(制备型TLC[2板]，使用12％甲醇/二氯甲烷-甲醇含有5％三乙胺)，其提供标题化合物，为灰白色结晶固体(25mg)。(M+H)+＝518m/e；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000088577500001173
ppm 1.38(s，9H)3.56(s，3H)3.69-3.83(m，2H)4.25(t，J＝8.5Hz，2H)4.29-4.36(m，2H)4.65(m，1H)7.35-7.54(m，5H)7.74(dd，J＝13.3，1.7Hz，1H)7.87(d，J＝1.7Hz，1H)8.49(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例29.
Figure BDA0000088577500001181
步骤1
将(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.22mmol)、乙胺(6.12ml，THF中的2.0M溶液)、三乙酰氧基硼氢化钠(649mg，3.06mmol)和乙酸(147mg，2.45mmol)添加到20ml微波管瓶。将管瓶加盖并在40℃(摄氏度)沙浴中加热过夜。TLC和LCMS分析显示反应是不完全的。将另外6ml乙胺添加到管瓶并将反应再次在40℃(摄氏度)加热过夜。将反应物用DCM稀释并用饱和水性碳酸氢钠洗涤，干燥并浓缩。使用DCM中10％甲醇通过急骤色谱法纯化粗产物，提供340mg(63.5％)的(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-(5-乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。
步骤2
使用对于化合物I-15描述的步骤，不同之处在于，使用(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-(5-乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯代替(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，制备乙酸2-{5-[叔丁氧基羰基-(5-乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯。使用DCM中0％至20％甲醇梯度通过急骤色谱法纯化产物，得到220mg(约78％)含有和不含BOC和乙酸酯保护基的所需化合物。
步骤3
使用对于化合物I-15所描述的步骤，不同之处在于起始原料是乙酸2-{5-[叔丁氧基羰基-(5-乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯代替乙酸2-(5-{叔丁氧基羰基-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯，制备6-叔丁基-2-{3-[5-(5-乙基氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮。也使用相同的纯化和结晶步骤，提供27mg(15.3％)最终化合物。MS：(M+H)+＝583；MP＝265.0-268.0℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000088577500001191
ppm 1.01(t，J＝7.07Hz，3H)1.35-1.41(m，9H)3.54-3.63(m，5H)4.37(br.s.，2H)4.55-4.64(m，1H)7.24(d，J＝8.59Hz，1H)7.36(d，J＝2.53Hz，1H)7.38-7.44(m，2H)7.50(d，J＝7.58Hz，1H)7.52-7.58(m，1H)7.70-7.77(m，1H)7.87(d，J＝2.02Hz，1H)8.10(d，J＝2.02Hz，1H)8.51(d，J＝2.53Hz，1H)8.54(s，1H)8.63(d，J＝2.53Hz，1H)。
实施例30.6-叔丁基-2-{3-[5-(5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮
Figure BDA0000088577500001201
步骤1  制备1-(5-嗅-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-(3-羟基-丙基)-硫脲。
Figure BDA0000088577500001202
该物料的制备类似于以上实施例28，步骤1中所显示的，但是用3-氨基-1-丙醇取代乙醇胺。
步骤2  制备5-嗅-3-(5，6-二氢-4H-[1，3]
Figure BDA0000088577500001203
嗪-2-基氨基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0000088577500001204
该物料的制备类似于以上实施例28，步骤2中所显示的。
步骤3
制备6-叔丁基-2-{3-[5-(5，6-二氢-4H-[1，3]
Figure BDA0000088577500001211
嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-8-氟-2H-酞嗪-1-酮。
实施例31.
Figure BDA0000088577500001212
将5-溴-3-(5，6-二氢-4H-1，3-
Figure BDA0000088577500001213
嗪-2-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(180mg，0.63mmol)、乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯(300mg，0.61mmol)、X-Phos(24mg，0.05mmol)和磷酸三钾(260mg，1.22mmol)的混合物放入正丁醇/水(4∶1，8.1mL)中并真空脱气。添加钯(0)双(二亚苄基丙酮)(15mg，0.026mmol)并将混合物真空脱气，然后在氩气氛下加热到100℃。在50分钟以后，将物料冷却到环境温度。将混合物放到旋转蒸发器/泵上并将溶剂汽提。将物料放入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)中并在分液漏斗中振荡。收集有机相并将水相用乙酸乙酯(2×30mL)反萃取。将有机相合并，经硫酸镁干燥，过滤并汽提。色谱法(制备型TLC：使用38cm x 20cm大容量板-装载到20cm基质上并运行到约30cm高度[3板]，用12％甲醇/二氯甲烷-[甲醇含有5％三乙胺]洗脱)提供55mg半纯产物。将物料从热的己烷中的二氯甲烷研磨，提供标题化合物，为灰白色结晶固体(44mg)。(M+H)+＝532m/e；1H NMR(300MHz，氯仿-d)
Figure BDA0000088577500001214
ppm 1.43(s，9H)1.86-1.94(m，2H)3.44(t，J＝5.8Hz，2H)3.66(s，3H)3.75-3.86(m，1H)4.26(t，J＝5.5Hz，2H)4.32-4.39(m，2H)7.33(dd，J＝6.04，3.40Hz，1H)7.37(d，J＝2.27Hz，1H)7.48-7.52(m，2H)7.51-7.53(m，1H)7.55(s，1H)8.27(d，J＝2.6Hz，1H)8.32(d，J＝2.3Hz，1H)。
实施例32.
向6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮(35303-138)(240mg，385μmol，当量：1.00)的溶液添加m-CPBA(83mg，以～77％大约1mmol，1.0当量)。将反应在室温搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释并用1.0N NaOH洗涤。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供含有存在的一些深绿色物料的混合固体。溶解在最小量的甲醇中，用二氯甲烷稀释并加载到柱上。通过急骤色谱法纯化(纯二氯甲烷至90∶10∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)，在除去溶剂以后，提供85mg的纯净产物。LCMS M+1＝643)。
实施例33.
Figure BDA0000088577500001221
该实施例说明“(+/-)-6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]
Figure BDA0000088577500001222
嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮”的合成。
步骤1  制备(+/-)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-(3-羟基-1-甲基-丙基)-硫脲。
该物料的制备类似于以上实施例28，步骤1中所显示的，但是用(+/-)-3-氨基-丁-1-醇取代乙醇胺。
步骤2
制备(+/-)-5-溴-1-甲基-3-(4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]
Figure BDA0000088577500001232
嗪-2-基氨基)-1H-吡啶-2-酮。
Figure BDA0000088577500001233
该物料的制备类似于以上实施例28，步骤2中所显示的。
步骤3  制备(+/-)-6-叔丁基-8-氟-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]
Figure BDA0000088577500001234
嗪2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-酞嗪-1-酮。
实施例34.
Figure BDA0000088577500001241
该物料的制备类似于以上实施例29，步骤3中所显示的。(M+H)+＝546m/e；1H NMR(400MHz，氯仿-d)
Figure BDA0000088577500001242
ppm  1.21(d，J 6.6Hz，3H)1.42(s，9H)1.53-1.67(m，1H)1.89-1.98(m，1H)3.51-3.59(m，1H)3.65(s，3H)4.15-4.23(m，1H)4.26-4.32(m，1H)4.38(br s，2H)7.32-7.51(m，1H)7.44(d，J＝2.53Hz，1H)7.48-7.53(m，3H)7.55(s，1H)7.56-7.70(m，1H)8.28(d，J＝2.02Hz，1H)8.40(d，J＝2.02Hz，1H)。
实施例35.
Figure BDA0000088577500001243
在火焰干燥的密封管反应管瓶中，在氩气氛下，添加2-(6-氯-吡啶-3-基)-丙-2-醇(750mg，4.375mmol)、2-(二环己基膦基)-联苯(307mg，0.875mmol)，然后添加LiN(TMS)2(1M，THF中，13.5mL，13.5mmol)。将管密封并将它加热直到90℃达18小时。然后将深色反应混合物用EtOAc(10mL)稀释。在搅拌情况下添加HCl(2M)(10滴)。然后将反应混合物浓缩并加载到ISCO分离柱上并用5％MeOH/(1/1EtOAC/己烷)洗脱，提供2-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙-2-醇，为固体(635mg，收率95％)。
实施例36.
在火焰干燥的密封管反应管瓶中，在无水二
Figure BDA0000088577500001252
烷(13mL)中溶解2-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙-2-醇(530mg，3.484mmol)。然后添加3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(1.022g，3.83mmol)、Cs2CO3(3.4g，10.45mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(0.2g，0.3482mmol)。将氩气鼓泡通过15分钟，之后添加Pd(OAc)2(39mg，0.1742mmol)。将管密封并加热到120℃。将反应保持在所述温度达6小时。然后将反应物用EtOAc(10mL)稀释并通过C盐过滤。将滤饼用EtOAc(3X10mL)洗涤。将合并的滤液浓缩并用1/1EtOAC/己烷中5-10％MeOH在ISCO分离柱上纯化，提供5-溴-3-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(710mg，收率60％)，为绿色固体。
实施例37.
Figure BDA0000088577500001261
在微波反应管瓶中，添加5-溴-3-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(68.4mg，0.2024mmol)和硼酸酯(100mg，0.2024mmol)以及正丁醇(2.5ml)和水(0.5ml)中的K3PO4(86mg，0.4048mg)、xphos(9.6mg，0.02024mmol)。将氩气鼓泡通过15分钟然后添加Pd(dba)2(6mg，0.01012mmol)。将管密封并将反应加热到100℃。将反应在所述温度保持2小时。LCMS显示偶联反应完成并且形成了终产物及其乙酸酯的混合物。将红色反应混合物用MeOH(5mL)稀释。添加1mL水中的一水合LiOH(84mg，10当量)的溶液并使反应在室温搅拌3小时。LCMS显示乙酸酯的水解完成。然后经由旋转蒸发器除去MeOH。然后将残留物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(3X 10mL)萃取。将合并的有机相浓缩并用1/1EtOAc/己烷中的5-10％MeOH在硅胶柱上纯化，得到产物60mg。从EtOiPr和己烷重结晶得到6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮，为浅棕色晶体40mg。Mp：200.0-205.0℃。MS(E-喷雾)：584(M+1)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ1.4(s，9H，t-Bu)，1.55(s，6H，2Me)，3.7(s，3H，N-CH3)，4.4(d，2H，O-CH2)，6.8(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.4(d，1H)，7.5-7.6(m，4H)，7.9(br，1H，NH)，8.3(d，1H)，8.35(dd，1H)，8.7(d，1H)。
实施例38.2-(3-溴-苯基)-3-(3-叔丁基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯
Figure BDA0000088577500001271
将(3-溴-苯基)-乙酸苄酯(1g，4.12mmol)溶解在甲酸乙酯(8mL，99mmol)中。添加氢化钠(60％，660mg，16.5mmol)。在搅拌过夜以后，将其用2M水性HCl猝灭。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用水洗涤，用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。
将该物料(0.65g)和3-叔丁基-苯胺(0.37mL，2.48mmol)在1mL乙醇中搅拌18小时。将其真空浓缩并用急骤色谱法纯化(梯度洗脱，5至20％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(3-溴-苯基)-3-(3-叔丁基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯(0.5mg)。MS(ESI)402(M+H)+。
实施例39.3-(3-溴-苯基)-7-叔丁基-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000088577500001272
向2-(3-溴-苯基)-3-(3-叔丁基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯(151mg，0.388mmol)添加10g多磷酸。将得到的混合物在140℃加热90分钟。添加80mL水。将混合物搅拌40分钟。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，并空气干燥3天，产生3-(3-溴-苯基)-7-叔丁基-1H-喹啉-4-酮(123mg.0.345mmol)。MS(ESI)356(M+H)+。
实施例40.7-叔丁基-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000088577500001281
将3-(3-溴-苯基)-7-叔丁基-1H-喹啉-4-酮(119mg，0.334mmol)、双(频哪醇合)二硼(102mg，0.401mmol)和乙酸钾(98mg，1.0mmol)放置在含有2mLDMSO的密封容器中。使氩气鼓泡通过混合物达1分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(8.0mg，0.0098mmol)。将氩气鼓泡通过混合物达1分钟并将盖紧密密封。将得到的混合物在80℃加热18小时，之后在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，25至50％乙酸乙酯/己烷)，产生7-叔丁基-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1H-喹啉-4-酮(77mg，0.19mmol)。MS(ESI)404.1(M+H)+。
实施例41.制备化合物II-1：7-叔丁基-3-(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000088577500001282
将2mL 1，2-二甲氧基乙烷和1mL水中的5-溴-1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮(19mg，0.050mmol)、7-叔丁基-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1H-喹啉-4-酮(20mg，0.05mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.0mg，0.0052mmol)和碳酸钠(16mg，0.15mmol)的溶液在170℃微波12.5分钟。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过制备型TLC纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，产生7-叔丁基-3-(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-1H-喹啉-4-酮(5.7mg，0.0085mmol)。MS(ESI)590.1(M+H)+。
实施例42.2-(3-溴-2-甲基-苯基)-3-(3-二甲氨基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯
将(3-溴-2-甲基-苯基)-乙酸苄酯(421mg，1.32mmol)溶解在甲酸乙酯(2.5mL，31mmol)中。添加氢化钠(95％，67mg，2.6mmol)。在搅拌30分钟以后，将其用1M水性HCl猝灭。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用水洗涤，用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。
将一部分该物料和N，N-二甲基-苯-1，3-二胺(96mg，0.70mmol)在1mL乙醇中搅拌18小时。将其真空浓缩并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，5至20％乙酸乙酯/己烷)，产生2-(3-溴-2-甲基-苯基)-3-(3-二甲氨基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯(164mg，0.407mmol)。MS(ESI)405.0(M+H)+。
实施例43.3-(3-溴-2-甲基-苯基)-7-二甲氨基-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000088577500001301
向2-(3-溴-2-甲基-苯基)-3-(3-二甲氨基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯(100mg，0.248mmol)添加4g多磷酸。将其在140℃搅拌10分钟。添加50ml水并搅拌混合物。将得到的沉淀过滤并用水洗涤。将滤液用10％甲醇/二氯甲烷溶液萃取。将有机层经过无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将得到的残留物与沉淀物合并并用急骤色谱法纯化(梯度洗脱，2至5％甲醇/二氯甲烷)，产生3-(3-溴-2-甲基-苯基)-7-二甲氨基-1H-喹啉-4-酮(22mg，0.062mmol)。MS(ESI)357.0(M+H)+。
实施例44.1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0000088577500001302
将5-溴-1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮(1.00g，2.55mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.94g，7.64mmol)、乙酸钾(750mg，7.64mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(121mg，0.254mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(73mg，0.13mmol)溶解在15ml脱气的1，4-二
Figure BDA0000088577500001303
烷中。将容器的顶部空间抽空并用氩气再充气5次。将其在110℃加热3小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，2至8％甲醇/二氯甲烷)，产生1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(0.798g，1.81mmol)。MS(ESI)441.2(M+H)+。
实施例45.制备化合物II-2：7-二甲氨基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000088577500001311
向甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(27mg，0.062mmol)、3-(3-溴-2-甲基-苯基)-7-二甲氨基-1H-喹啉-4-酮(22mg，0.062mmol)、磷酸钾(26mg，0.12mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(1.7mg，0.0036mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(1.0mg，0.0018mmol)添加4mL脱气的1∶3水/正丁醇。将容器顶部空间抽空并用氩气再充气4次。将其在100℃加热1小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过制备型TLC纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，产生7-二甲氨基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-1H-喹啉-4-酮(14mg，0.024mmol)。MS(ESI)591.1(M+H)+。
实施例46.6-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
Figure BDA0000088577500001312
在环境温度向DCM(10mL)中的三光气(0.85g，2.9mmol)的溶液添加DCM(5mL)中的3-氟乙氧苯基胺(1g，7.2mmol)的溶液，接着滴加TEA(1.4g，14.4mmol)。将得到的溶液搅拌2小时，然后通过C盐垫过滤并用DCM洗涤。然后在0℃将滤液添加到DCM(25mL)中的AlCl3(3.8g，28.8mmol)的悬浮液。容许得到的溶液温热到室温并搅拌16小时。将反应用水(15mL)然后用10％HCl(5mL)猝灭。通过相分离收集有机层并将水层用DCM萃取。将合并的DCM层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤，经过MgSO4干燥，真空浓缩，并用急骤色谱法纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，提供6-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.75g，63％收率)。MS(ESI)166.1(M+H)+。
实施例47.6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001321
将6-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.56g，9.45mmol)放置在含有25mL在乙醇中33％二甲胺的密封容器中。将其在150℃加热7小时。将得到的溶液在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并用急骤色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)，产生6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(787mg，4.14mmol)。MS(ESI)191.1(M+H)+。
实施例48.2-(3-溴-苯基)-6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001322
将6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(762mg，4.01mmol)、碘化亚铜(153mg，0.802mmol)和碳酸钾(554mg，4.01mmol)放置在密封型容器中。添加6mL DMSO和1，3-二溴苯(1.89g，8.01mmol)。将氩气鼓泡通过混合物达2分钟并将盖紧密关闭。将其在150℃加热24小时。添加碘化亚铜(153mg，0.802mmol)并将混合物在150℃加热另外24小时。将其用二氯甲烷稀释并通过C盐垫过滤。将滤液在二氯甲烷和5％水性氢氧化铵之间分配。将二氯甲烷层经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，25至100％乙酸乙酯/己烷)，产生2-(3-溴-苯基)-6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(939mg，2.72mmol)。MS(ESI)345.0(M+H)+。
实施例49.6-二甲氨基-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
将2-(3-溴-苯基)-6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(163mg，0.472mmol)、双(频哪醇合)二硼(144mg，0.567mmol)和乙酸钾(138mg，1.42mmol)放置在含有2mL DMSO的密封容器中。将氩气鼓泡通过混合物达1分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(12mg，0.015mmol)。继续将氩气再鼓泡通过混合物1分钟并将盖紧密关闭。将其在80℃加热18小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，产生6-二甲氨基-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(137mg，0.349mmol)。MS(ESI)393.2(M+H)+。
实施例50.制备化合物I-1 ＊ ：6-二甲氨基-2-(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001341
将2mL 1，2-二甲氧基乙烷和1mL水中的5-溴-1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮(67mg，0.17mmol)、6-二甲氨基-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(67mg，0.17mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(20mg，0.017mmol)和碳酸钠(54mg，0.51mmol)在微波中加热至170℃达12.5分钟。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，2至5％甲醇/二氯甲烷)，产生6-二甲氨基-2-(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(40mg，0.069mmol)。MS(ESI)579.2(M+H)+。
实施例51.6-氟-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001342
将6-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(149mg，0.903mmol)溶解在3mL 1，4-二
Figure BDA0000088577500001343
烷中。将氩气鼓泡通过该溶液达1分钟并添加2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(205mg，0.903mmol)。将其在100℃加热24小时。将得到的混合物在乙酸乙酯和1M水性氢氧化钠之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，产生6-氟-2H-异喹啉-1-酮(54mg，0.33mmol)。MS(ESI)164.1(M+H)+。
实施例52.6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001351
将6-氟-2H-异喹啉-1-酮(54mg，0.33mmol)放置在含有5mL的乙醇中33％二甲胺的密封管中。将其在150℃加热3.5小时。将其真空浓缩并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，50至100％乙酸乙酯/己烷)，产生6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮(39mg，0.21mmol)。MS(ESI)189.1(M+H)+。
实施例53.2-(3-溴-苯基)-6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001352
将6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮(39mg，0.21mmol)、碘化亚铜(8.0mg，0.041mmol)和碳酸钾(29mg，0.21mmol)放置在密封容器中。添加3mLDMSO和1，3-二溴苯(98mg，0.42mmol)。将氩气鼓泡通过混合物达2分钟并将盖紧密关闭。将其在150℃加热5小时。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(25％乙酸乙酯/己烷)，产生2-(3-溴-苯基)-6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮(45mg，0.13mmol)。MS(ESI)345.0(M+H)+。
实施例54.制备化合物III-1：6-二甲氨基-2-(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001361
向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(58mg，0.13mmol)、2-(3-溴-苯基)-6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮(45mg，0.13mmol)、磷酸钾(56mg，0.26mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(3.7mg，0.0078mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(2.2mg，0.0038mmol)添加4mL脱气的1∶3水/正丁醇。将容器顶部空间抽空并用氩气再充气4次。将其在100℃加热2小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过制备型TLC纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，产生6-二甲氨基-2-(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(45mg，0.078mmol)。MS(ESI)577.1(M+H)+。
实施例55.1，3-二溴-2-溴甲基-苯
将2，6-二溴甲苯(2.50g，10.0mmol)溶解在20mL四氯化碳中。添加N-溴琥珀酰亚胺(1.87g，10.5mmol)，接着添加过氧化苯甲酰(73mg，0.30mmol)。将得到的混合物加热回流90分钟。添加50mL石油醚。将其过滤并真空浓缩，产生1，3-二溴-2-溴甲基-苯(3.52g，10.7mmol)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.83(s，3H)，7.02(t，J＝8Hz，1H)，和7.55(d，J＝8Hz，2H)。
实施例56.乙酸2，6-二溴-苄酯
Figure BDA0000088577500001371
向1，3-二溴-2-溴甲基-苯(3.35g，10.2mmol)添加乙酸钾(4.00g，40.8mmol)和25mL N，N-二甲基甲酰胺。将其在70℃加热20分钟。将得到的混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯层用水洗涤，用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，0至5％乙酸乙酯己烷)，产生乙酸2，6-二溴-苄酯(1.92g，6.23mmol)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.12(s，3H)，5.42(s，2H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，和7.58(d，J＝8Hz，2H)。
实施例57.乙酸2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苄酯
Figure BDA0000088577500001372
将6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮(50mg，0.27mmol)、乙酸2，6-二溴-苄酯(164mg，532mmol)、碘化亚铜(10mg，0.053mmol)和碳酸钾(37mg，0.27mmol)放置在密封容器中。添加3mL DMSO。将氩气鼓泡通过混合物达2分钟并将盖紧密关闭。将其在150℃加热5小时。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，30至40％乙酸乙酯/己烷)，产生乙酸2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(48mg，0.12mmol)。MS(ESI)417.0(M+H)+。
实施例58.乙酸2-(6-二甲氨基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-6-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苄酯
Figure BDA0000088577500001381
向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(43mg，0.097mmol)、乙酸2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(40mg，0.097mmol)、磷酸钾(41mg，0.19mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(2.7mg，0.0057mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(1.6mg，0.0028mmol)添加4mL脱气的1∶3水/正丁醇。将容器顶部空间抽空并用氩气再充气4次。将其在100℃加热110分钟。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，2至5％甲醇/二氯甲烷)，产生乙酸2-(6-二甲氨基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-6-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苄酯(33mg，0.051mmol)。MS(ESI)649.2(M+H)+。
实施例59.制备化合物III-3：6-二甲氨基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001391
向2ml四氢呋喃、1ml甲醇和1ml水中的乙酸2-(6-二甲氨基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-6-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苄酯(29mg，0.045mmol)添加1M氢氧化锂水溶液(0.13mL，0.13mmol)。在搅拌18小时以后，将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过制备型TLC纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，产生6-二甲氨基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(20mg，0.033mmol)。MS(ESI)607.2(M+H)+。
实施例60.2-(3-溴-2-甲基-苯基)-6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001392
将6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮(50mg，0.27mmol)、碘化亚铜(10mg，0.053mmol)和碳酸钾(37mg，0.27mmol)放置在密封容器中。添加3mLDMSO和2，6-二溴甲苯(133mg，0.532mmol)。将氩气鼓泡通过混合物达2分钟并将盖紧密关闭。将其在150℃加热5小时。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，产生2-(3-溴-2-甲基-苯基)-6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮(43mg，0.12mmol)。MS(ESI)357(M+H)+。
实施例61.制备化合物III-2：6-二甲氨基-2-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮
向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(69mg，0.16mmol)、2-(3-溴-2-甲基-苯基)-6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮(36mg，0.10mmol)、磷酸钾(43mg，0.20mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(2.9mg，0.0061mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(1.7mg，0.0030mmol)添加4mL脱气的1∶3水/正丁醇。将容器顶部空间抽空并用氩气再充气4次。将其在100℃加热110分钟。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，2至10％甲醇/二氯甲烷)，产生6-二甲氨基-2-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(46mg，0.078mmol)。MS(ESI)591.1(M+H)+。
实施例62.2-(3-溴-2-甲基-苯基)-6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001411
将6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(150mg，0.789mmol)、碘化亚铜(30mg，0.16mmol)和碳酸钾(109mg，0.789mmol)放置在密封容器中。添加3mL DMSO和2，6-二溴甲苯(395mg，1.58mmol)。将氩气鼓泡通过混合物达2分钟并将盖紧密关闭。将其在150℃加热24小时。添加碘化亚铜(30mg，0.16mmol)并将混合物在150℃再加热24小时。将其用二氯甲烷稀释并通过C盐垫过滤。将滤液在二氯甲烷和5％水性氢氧化铵之间分配。将二氯甲烷层用盐水洗涤。将合并的水层用二氯甲烷洗涤。将合并的二氯甲烷层经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，25至50％乙酸乙酯/己烷)，产生2-(3-溴-2-甲基-苯基)-6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(181mg，0.504mmol)。MS(ESI)361.1(M+H)+。
实施例63.制备化合物I-3 ＊ ：6-二甲氨基-2-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001412
向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(77mg，0.18mmol)、2-(3-溴-2-甲基-苯基)-6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(63mg，0.18mmol)、磷酸钾(74mg，0.35mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(5.0mg，0.010mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(3.0mg，0.0052mmol)添加4mL脱气的1∶3水/正丁醇。将容器顶部空间抽空并用氩气再充气4次。将其在100℃加热110分钟。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，2至5％甲醇/二氯甲烷)，产生6-二甲氨基-2-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(33mg，0.056mmol)。MS(ESI)593.3(M+H)+。
实施例64.乙酸2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯
6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(150mg，0.789mmol)、乙酸2，6-二溴-苄酯(487mg，1.58mmol)、碘化亚铜(30mg，0.16mmol)和碳酸钾(109mg，0.789mmol)放置在密封容器中。添加3mL DMSO。将氩气鼓泡通过混合物达2分钟并将盖紧密关闭。将其在150℃加热24小时。添加碘化亚铜(30mg，0.16mmol)并将混合物在150℃再加热24小时。将其用二氯甲烷稀释并通过C盐垫过滤。将滤液在二氯甲烷和5％水性氢氧化铵之间分配。将二氯甲烷层经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，25至50％乙酸乙酯/己烷)，产生乙酸2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(93mg，0.22mmol)。MS(ESI)417.1(M+H)+。
实施例65.制备化合物I-2 ＊ ：6-二甲氨基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(60mg，0.14mmol)、乙酸2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(46mg，0.11mmol)、磷酸钾(47mg，0.22mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(3.1mg，0.0065mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(1.9mg，0033mmol)添加4mL脱气的1∶3水/正丁醇。将容器顶部空间抽空并用氩气再充气4次。将其在100℃加热110分钟。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将其溶解在2mL四氢呋喃、1mL甲醇和1mL水中。添加1M氢氧化锂水溶液(0.33mL，0.33mmol)。在搅拌18小时以后，将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，2至5％甲醇/二氯甲烷)，产生6-二甲氨基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(36mg，0.059mmol)。MS(ESI)609.1(M+H)+。
实施例66.乙酸2-溴-6-(6-甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯
Figure BDA0000088577500001441
向5mL 1，4-二烷中乙酸2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(224mg，0.482mmol)的溶液添加2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(109mg，0.48mmol)。在搅拌4小时以后，将其在乙酸乙酯和1M水性NaOH之间分配。将有机层用水洗涤，用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，40至50％乙酸乙酯/己烷)，产生乙酸2-溴-6-(6-甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(93mg，0.23mmol)。MS(ESI)404.8(M+H)+。
实施例67.2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001443
向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(96mg，0.22mmol)、乙酸2-溴-6-(6-甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(88mg，0.22mmol)、磷酸钾(46mg，0.22mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(6.2mg，0.013mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(3.7mg，0064mmol)添加4mL脱气的1∶3水/正丁醇。将容器顶部空间抽空并用氩气再充气4次。将其在100℃加热2小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将其溶解在2mL四氢呋喃、1mL甲醇和1mL水中。添加1M氢氧化锂水溶液(0.65mL，0.65mmol)。在搅拌18小时以后，将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过制备型TLC纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，产生2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(43mg，0.072mmol)。MS(ESI)595(M+H)+。
实施例68.乙酸2-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯
Figure BDA0000088577500001451
向密封管中的乙酸2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(422mg，1.01mmol)、双(频哪醇合)二硼(308mg，1.21mmol)和乙酸钾(298mg，3.03mmol)添加5mL二甲亚砜。将氩气鼓泡通过该混合物达3分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(25mg，0.030mmol)。继续将氩气再鼓泡通过混合物1分钟并将盖紧密关闭。将其在80℃加热18小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，30至50％乙酸乙酯/己烷)，产生乙酸2-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯(251mg，0.541mmol)。MS(ESI)487.2(M+Na)+。
实施例69.6-二甲氨基-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001461
将5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡啶-2-酮(35mg，0.13mmol)、乙酸2-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯(58mg，0.13mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(14mg，0.012mmol)和碳酸钠(40mg，0.38mmol)溶解在2mL 1，2-二甲氧基乙烷和1mL水中。将其在120℃微波30分钟。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将其溶解在3mL四氢呋喃、1.5mL甲醇和1.5mL水中。添加1M氢氧化锂水溶液(0.38mL，0.38mmol)。将其搅拌3小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过制备型TLC纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，产生6-二甲氨基-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(39mg，0.078mmol)。MS(ESI)499.2(M+H)+。
实施例70.1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪
Figure BDA0000088577500001462
向10mL二甲亚砜中的5-溴-2-硝基-吡啶(2.00g，9.85mmol)添加碳酸钾(2.72g，19.7mmol)、1-甲基哌嗪(1.64mL，14.8mmol)和碘化四丁基铵(36mg，0.097mmol)并在120℃加热18小时。用1M水性HCl使混合物成酸性并在二氯甲烷和水之间分配。用2M水性碳酸钠使水层成碱性并用二氯甲烷萃取。将有机层经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并用水研磨，产生1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪(1.82g，8.19mmol)。MS(ESI)223.1(M+H)+。
实施例71.5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺
在氢气气氛下将1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪(1.748g，7.865mmol)在30mL含有175mg 10％碳载钯的甲醇中搅拌5小时。将其过滤并真空浓缩，产生5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺(1.485g，7.724mmol)。MS(ESI)193.1(M+H)+。
实施例72.5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮
向5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺(1.06g，5.53mmol)、3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(1.23g，4.61mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(400mg，0.691mmol)和碳酸铯(4.50g，13.8mmol)添加45mL 1，4-二
Figure BDA0000088577500001473
烷和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(422mg，0.461mmol)。将其在氩气下在120℃油浴中加热6小时。将其在乙酸乙酯和稀的水性碳酸氢钠之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，2至5％甲醇/二氯甲烷)，产生5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮(484mg，1.28mmol)。MS(ESI)380.0(M+H)+。
实施例73.5-溴-1-甲基-3-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡啶-2-酮
类似于5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮制备该化合物。MS(ESI)365.0(M+H)+。
实施例74.6-(乙基-甲基-氨基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001482
将6-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(2.00g，12.1mmol)放置在含有N-乙基甲胺(4.0mL，47mmol)的密封管中。将其在150℃加热24小时。将其真空浓缩并通过急骤色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)，产生6-(乙基-甲基-氨基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(2.10g，10.3mmol)。MS(ESI)205.1(M+H)+。
实施例75.乙酸2-溴-6-[6-(乙基-甲基-氨基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苄酯
Figure BDA0000088577500001483
将6-(乙基-甲基-氨基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(2.07g，10.1mmol)、乙酸2，6-二溴-苄酯(6.25，20.3mmol)、碘化亚铜(386mg，2.03mmol)和碳酸钾(1.40，10.1mmol)放置在密封容器中。添加30mL DMSO。将氩气鼓泡通过混合物达3分钟并将盖紧密关闭。将其在150℃加热24小时。添加碘化亚铜(386mg，2.03mmol)并将混合物在150℃再加热24小时。将其用300mL乙酸乙酯和300mL水稀释。在搅拌20分钟以后，将其通过C盐垫过滤。将层分离。将乙酸乙酯层经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，25至50％乙酸乙酯/己烷)，产生乙酸2-溴-6-[6-(乙基-甲基-氨基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苄酯(1.21g，2.81mmol)。MS(ESI)433.0(M+H)+。
实施例76.5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0000088577500001491
将3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(469mg，1.76mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(205mg，2.11mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(80mg，0.087mmol)、2，2’-双(二苯基膦基-1，1’-联萘(82mg，0.13mmol)和碳酸铯(801mg，2.46mmol)放置在含有10mL甲苯的密封管瓶中。将其在130℃加热18小时。将得到的混合物倾倒到50mL水中。将其用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱)，产生5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡啶-2-酮(271mg，0.957mmol)。MS(ESI)284.9(M+H)+。
实施例77.乙酸2-(6-二甲氨基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯
Figure BDA0000088577500001501
向密封管中的乙酸2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(420mg，1.01mmol)、双(频哪醇合)二硼(308mg，1.21mmol)和乙酸钾(298mg，3.03mmol)添加5mL二甲亚砜。将氩气鼓泡通过该混合物达3分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(25mg，0.030mmol)。继续将氩气再鼓泡通过混合物1分钟并将盖紧密关闭。将其在80℃加热18小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，25至50％乙酸乙酯/己烷)，产生乙酸乙酸2-(6-二甲氨基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯(183mg，0.396mmol)。MS(ESI)463.1(M+H)+。
实施例78.6-二甲氨基-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001502
将5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡啶-2-酮(47mg，0.17mmol)、乙酸2-(6-二甲氨基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯(77mg，0.17mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(19mg，0.016mmol)和碳酸钠(53mg，0.50mmol)溶解在2mL 1，2-二甲氧基乙烷和1mL水中。将其在120℃微波30分钟。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将其溶解在3mL四氢呋喃、1.5mL甲醇和1.5mL水中。添加1M氢氧化锂水溶液(0.5mL，0.5mmol)。将其搅拌3小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过制备型TLC纯化(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，产生6-二甲氨基-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮(37mg，0.075mmol)。MS(ESI)497.1(M+H)+。
实施例79.1-{5-[3-(6-二甲氨基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-3-乙基-脲
Figure BDA0000088577500001511
向1-乙基-3-[1-甲基-2-氧代-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-脲(50mg，0.16mmol)、乙酸2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(65mg，0.16mmol)、磷酸钾(66mg，0.31mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(4.4mg，0.0092mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(2.6mg，0.0045mmol)添加4mL脱气的1∶3水/正丁醇。将容器顶部空间抽空并用氩气再充气4次。将其在100℃加热2小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将其溶解在2mL四氢呋喃、1mL甲醇和1mL水中。添加1M氢氧化锂水溶液(0.47mL，0.47mmol)。在搅拌3小时以后，将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过制备型TLC纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，产生1-{5-[3-(6-二甲氨基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-3-乙基-脲(33mg，0.068mmol)。MS(ESI)488.1(M+H)+。
实施例80.5-溴-1-甲基-3-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0000088577500001521
将5-溴-1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮(2.3g，5.9mmol)溶解在30mL四氢呋喃中。添加硼烷四氢呋喃复合物(2.5g，29mmol)。在搅拌18小时以后，将其真空浓缩。添加乙醇。将其回流1小时。将其真空浓缩并通过急骤色谱法纯化，产生5-溴-1-甲基-3-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡啶-2-酮(500mg，1.32mmol)。MS(ESI)381.0(M+H)+。
实施例81.(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BDA0000088577500001522
向30mL二甲基甲酰胺中的6-氯-烟酸(3.00g，19.0mmol)的溶液添加(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(10.9g，20.9mmol)、1-甲基哌嗪(2.30g，22.1mmol)和三乙胺(2.18g，21.5mmol)。在搅拌18小时以后，将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层经过无水硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(用3％甲醇/二氯甲烷洗脱)，产生(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(2.50g，9.33mmol)。
实施例82.5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0000088577500001531
向10mL二甲基甲酰胺中(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(2.00g，7.46mmol)的溶液添加3-氨基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(1.80g，8.95mmol)和氢化钠(537mg，22.4mmol)。在搅拌18小时以后，将其用水猝灭。将其用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经过无水硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，0至5％甲醇/二氯甲烷)，产生5-溴-1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮(900mg，1.94mmol)。MS(ESI)406.0(M+H)+。
实施例83.2-(3-溴-2-甲基-苯基)-3-(3-二甲氨基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯
Figure BDA0000088577500001532
将(3-溴-2-甲基-苯基)-乙酸苄酯(421mg，1.32mmol)溶解在甲酸乙酯(2.5mL，31mmol)中。添加氢化钠(95％，67mg，2.6mmol)。在搅拌30分钟以后，将其用1M水性HCl猝灭。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用水洗涤，用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。
将一部分该物料和N，N-二甲基-苯-1，3-二胺(96mg，0.70mmol)在1mL乙醇中搅拌18小时。将其真空浓缩并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，5至20％乙酸乙酯/己烷)，产生2-(3-溴-2-甲基-苯基)-3-(3-二甲氨基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯(164mg，0.407mmol)。MS(ESI)405.0(M+H)+。
实施例84.3-(3-溴-2-甲基-苯基)-7-二甲氨基-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000088577500001541
向2-(3-溴-2-甲基-苯基)-3-(3-二甲氨基-苯基氨基)-丙烯酸乙酯(100mg，0.248mmol)添加4g多磷酸。将其在140℃搅拌10分钟。添加50ml水并搅拌混合物。将得到的沉淀过滤并用水洗涤。将滤液用10％甲醇/二氯甲烷溶液萃取。将有机层经过无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将得到的残留物与沉淀物合并，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，2至5％甲醇/二氯甲烷)，产生3-(3-溴-2-甲基-苯基)-7-二甲氨基-1H-喹啉-4-酮(22mg，0.062mmol)。MS(ESI)357.0(M+H)+。
实施例85.7-二甲氨基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-1H-喹啉-4-酮
Figure BDA0000088577500001542
向甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(27mg，0.062mmol)、3-(3-溴-2-甲基-苯基)-7-二甲氨基-1H-喹啉-4-酮(22mg，0.062mmol)、磷酸钾(26mg，0.12mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(1.7mg，0.0036mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(1.0mg，0.0018mmol)添加4mL脱气的1∶3水/正丁醇。将容器顶部空间抽空并用氩气再充气4次。将其在100℃加热1小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过制备型TLC纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，产生7-二甲氨基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-1H-喹啉-4-酮(14mg，0.024mmol)。MS(ESI)591.1(M+H)+。
实施例86.2-(3-溴-苯基)-6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001551
将6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(762mg，4.01mmol)、碘化亚铜(153mg，0.802mmol)和碳酸钾(554mg，4.01mmol)放置在密封型容器中。添加6mL DMSO和1，3-二溴苯(1.89g，8.01mmol)。将氩气鼓泡通过混合物达2分钟并将盖紧密关闭。将其在150℃加热24小时。添加碘化亚铜(153mg，0.802mmol)并将混合物在150℃再加热24小时。将其用二氯甲烷稀释并通过C盐垫过滤。将滤液在二氯甲烷和5％水性氢氧化铵之间分配。将二氯甲烷层经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，25至100％乙酸乙酯/己烷)，产生2-(3-溴-苯基)-6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(939mg，2.72mmol)。MS(ESI)345.0(M+H)+。
实施例87.6-二甲氨基-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
将2-(3-溴-苯基)-6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(163mg，0.472mmol)、双(频哪醇合)二硼(144mg，0.567mmol)和乙酸钾(138mg，1.42mmol)放置在含有2mL DMSO的密封容器中。将氩气鼓泡通过混合物达1分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(12mg，0.015mmol)。继续将氩气再鼓泡通过混合物1分钟并将盖紧密关闭。将其在80℃加热18小时。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，产生6-二甲氨基-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(137mg，0.349mmol)。MS(ESI)393.2(M+H)+。
实施例88.6-二甲氨基-2-(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001562
将2mL 1，2-二甲氧基乙烷和1mL水中的5-溴-1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮(67mg，0.17mmol)、6-二甲氨基-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(67mg，0.17mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(20mg，0.017mmol)和碳酸钠(54mg，0.51mmol)在微波中加热到170℃达12.5分钟。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，2至5％甲醇/二氯甲烷)，产生6-二甲氨基-2-(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(40mg，0.069mmol)。MS(ESI)579.2(M+H)+。
实施例89.2-(3-溴-2-甲基-苯基)-6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001571
将6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮(50mg，0.27mmol)、碘化亚铜(10mg，0.053mmol)和碳酸钾(37mg，0.27mmol)放置在密封容器中。添加3mLDMSO和2，6-二溴甲苯(133mg，0.532mmol)。将氩气鼓泡通过混合物达2分钟并将盖紧密关闭。将其在150℃加热5小时。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，产生2-(3-溴-2-甲基-苯基)-6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮(43mg，0.12mmol)。MS(ESI)357(M+H)+。
实施例90.6-二甲氨基-2-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮
向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(69mg，0.16mmol)、2-(3-溴-2-甲基-苯基)-6-二甲氨基-2H-异喹啉-1-酮(36mg，0.10mmol)、磷酸钾(43mg，0.20mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(2.9mg，0.0061mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(1.7mg，0.0030mmol)添加4mL脱气的1∶3水/正丁醇。将容器顶部空间抽空并用氩气再充气4次。将其在100℃加热110分钟。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，2至10％甲醇/二氯甲烷)，产生6-二甲氨基-2-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(46mg，0.078mmol)。MS(ESI)591.1(M+H)+。
实施例91.乙酸2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯
Figure BDA0000088577500001582
将6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(150mg，0.789mmol)、乙酸2，6-二溴-苄酯(487mg，1.58mmol)、碘化亚铜(30mg，0.16mmol)和碳酸钾(109mg，0.789mmol)放置在密封容器中。添加3mL DMSO。将氩气鼓泡通过混合物达2分钟并将盖紧密关闭。将其在150℃加热24小时。添加碘化亚铜(30mg，0.16mmol)并将混合物在150℃再加热24小时。将其用二氯甲烷稀释并通过C盐垫过滤。将滤液在二氯甲烷和5％水性氢氧化铵之间分配。将二氯甲烷层经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，25至50％乙酸乙酯/己烷)，产生乙酸2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(93mg，0.22mmol)。MS(ESI)417.1(M+H)+。
实施例92.6-二甲氨基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001591
向1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(60mg，0.14mmol)、乙酸2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(46mg，0.11mmol)、磷酸钾(47mg，0.22mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(3.1mg，0.0065mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(1.9mg，0033mmol)添加4mL脱气的1∶3水/正丁醇。将容器顶部空间抽空并用氩气再充气4次。将其在100℃加热110分钟。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将其溶解在2mL四氢呋喃、1mL甲醇和1mL水中。添加1M氢氧化锂水溶液(0.33mL，0.33mmol)。在搅拌18小时以后，将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，2至5％甲醇/二氯甲烷)，产生6-二甲氨基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(36mg，0.059mmol)。MS(ESI)609.1(M+H)+。
实施例93.6-氯-哒嗪-3-基胺
Figure BDA0000088577500001601
将3，6-二氯-哒嗪(7.5g，50.35mmol)溶解在氨的乙醇溶液(100mL)中并在压力容器中在(130℃)加热过夜。然后将乙醇在减压下蒸发并将粗物质使用EtOAc/己烷(6∶4)通过硅胶(230-400目)急骤色谱法纯化，提供标题化合物(4g，61％)，为固体。
实施例94.4-溴-6-氯-哒嗪-3-基胺
Figure BDA0000088577500001602
向甲醇(60mL)中的6-氯-哒嗪-3-基胺(4g，31mmol)的溶液添加NaHCO3(5.2g，62mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后滴加Br2(4.9g，31mmol)。然后将得到的反应混合物在室温另外搅拌16小时。在反应完成以后，将反应物质在减压下浓缩，将粗物质使用EtOAc/己烷(8∶2)通过硅胶(100-200目)色谱法纯化，提供4-溴-6-氯-哒嗪-3-基胺(2.3g，36％)，为固体。
实施例95.4-溴-6-氯-2H-哒嗪-3-酮
Figure BDA0000088577500001611
向浓H2SO4(15mL)中的NaNO2(1g，13.20mmol)的冷却溶液(0-5℃)添加50mL乙酸中的4-溴-6-氯-哒嗪-3-基胺(2.3g，11mmol)。然后将反应混合物在20℃搅拌1小时，接着添加水(75mL)并在室温继续搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc萃取，经过Na2SO4干燥，在减压下浓缩并将粗物质使用EtOAc/己烷(8∶2)通过硅胶(100-200目)色谱法纯化，提供4-溴-6-氯-2H-哒嗪-3-酮(2.2g，95％)，微黄色固体。
实施例96.4-溴-6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
将4-溴-6-氯-2H-哒嗪-3-酮(5.02g，23.97mmol)溶解在40ml二甲基甲酰胺中。添加碳酸铯(9.37g，28.76mmol)。在5分钟以后，经过20分钟滴加碘甲烷(5.103g，35.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将沉淀滤去并浓缩，将得到的残留物用20ml二氯甲烷处理。将不溶性物料再次滤去并用二氯甲烷洗涤。将滤液真空浓缩，产生4-溴-6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(5.223g，23.37mmol)。MS(ESI)224.9(M+H)+。
实施例97.6-氯-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮
将1-甲基-1H-吡唑-3-胺(806mg，8.3mmol)溶解在40ml二
Figure BDA0000088577500001614
烷中。添加叔丁醇钾(1.793g，15.98mmol)。最终添加4-溴-6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(1.7g，7.61mmol)并将混合物在环境温度搅拌3小时。将反应混合物转移到150ml锥形瓶中并用15ml 1M盐酸水溶液酸化，然后用饱和碳酸氢钠溶液处理直到pH达到约8。将它每次用100ml二氯甲烷萃取两次；并将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，提供1.5g浅橙色固体。将粗物料用二氯甲烷和己烷的混合物研磨。滤去悬浮物并将得到的滤饼在高真空下干燥，产生6-氯-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮(967mg，4.03mmol)。MS(ESI)240.0(M+H)+。
实施例98.乙酸2-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2基)-6-[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苄酯
Figure BDA0000088577500001621
将6-氯-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮(0.09g，0.376mmol)、乙酸2-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2基)-6-(4，4，5，-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2基)-苄酯(0.191g，0.414mmol)和碳酸铯(0.428g，1.31mmol)用2ml二烷/0.2ml水的脱气溶液处理。在5分钟搅拌以后，添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)配合物(0.031g，0.038mmol)并在微波中加热到135℃达30分钟。将反应混合物经过纤维素过滤，用10ml二烷洗涤并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱，二氯甲烷中的0-10％甲醇，20分钟)，产生粗制乙酸2-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2基)-6-[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苄酯(0.200g，0.371mmol)。MS(ESI)540.1(M+H)+。
实施例99.6-环丙基-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001631
将乙酸2-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2基)-6-[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苄酯(0.200g，0.371mmol)溶解在2ml四氢呋喃、1ml水和1ml甲醇中。添加1M氢氧化锂水溶液(1.1ml，1.11mmol)并在室温搅拌数小时。将其用二氯甲烷/氯化铵溶液萃取并将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物用硅胶色谱法纯化(梯度洗脱，二氯甲烷中的0-10％甲醇，20分钟)，产生6-环丙基-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.087g，0.175mmol)。MS(ESI)597.2(M+H)+。
实施例100.乙酸2-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2基)-6-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯
Figure BDA0000088577500001632
将6-氯-2-甲基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮(0.070g，0.2mmol)、乙酸2-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2基)-6-(4，4，5，-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2基)-苄酯(0.102g，0.221mmol)和碳酸铯(0.228g，0.7mmol)用1ml二烷/0.1ml水的脱气溶液处理。在5分钟搅拌以后，添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)配合物(0.016g，0.02mmol)并将混合物在微波中加热到135℃达30分钟。将反应混合物经过纤维素过滤，用5ml二
Figure BDA0000088577500001641
烷洗涤并真空浓缩。将残留物用硅胶色谱法纯化(梯度洗脱，二氯甲烷中的0-10％甲醇，20分钟)，产生粗制乙酸2-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2基)-6-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯(0.121g，0.187mmol)。MS(ESI)671.1(M+Na)+。
实施例101.6-环丙基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2基氨基]-6-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001642
将乙酸2-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2基)-6-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄酯(0.121g，0.187mmol)溶解在2ml四氢呋喃、1ml水和1ml甲醇中。添加1M氢氧化锂水溶液(0.560ml，0.561mmol)并在室温搅拌数小时。将它用二氯甲烷/氯化铵溶液萃取并将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残留物用硅胶色谱法纯化(梯度洗脱，二氯甲烷中的0-10％甲醇，20分钟)，产生6-环丙基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2基氨基]-6-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.070g，0.115mmol)。MS(ESI)607.2(M+H)+。
实施例102.4-异丙烯基-2-甲基-苯甲酸甲酯
将4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(4g，17.46mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(3.228g，19.21mmol)和碳酸铯(19.913g，61.11mmol)用15ml二
Figure BDA0000088577500001652
烷/5ml水的脱气溶液处理。在5分钟搅拌以后，添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)配合物(0.718g，0.873mmol)并在微波中加热到120℃达40分钟。将反应混合物经过纤维素过滤；用20ml二
Figure BDA0000088577500001653
烷洗涤并真空浓缩。将残留物通过120g硅胶色谱法纯化(梯度洗脱，己烷中的0-50％乙酸乙酯，在50分钟期间)，产生4-异丙烯基-2-甲基-苯甲酸甲酯(2.94g，15.45mmol)。MS(ESI)191.3(M+H)+。
实施例103.2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000088577500001654
重氮甲烷的形成：在0℃在搅拌下将N-亚硝基-N-甲基脲(9.1g，61.8mmol)分份添加到50ml氢氧化钾溶液(23.9g，在50ml水中)和50ml乙醚的两相混合物。有机相的颜色从无色变成黄色。将两相混合物在0℃剧烈搅拌40分钟。将含有重氮甲烷的有机层分离。通过将重氮甲烷溶液添加到甲基苯乙烯而环丙烷化：将4-异丙烯基-2-甲基-苯甲酸甲酯(2.94g，15.45mmol)溶解在15ml乙醚中并冷却到0℃。添加乙酸钯(II)(0.173g，0.773mmol)。滴加黄色有机相(含有重氮甲烷)。添加总共20ml有机相(大约4当量的重氮甲烷)，直到反应完成。观察到通过将重氮甲烷添加到甲基苯乙烯中间体而释放氮。将反应混合物经过纤维素过滤；用乙醚洗涤；浓缩；将残留物(棕色液体)用40g硅胶色谱纯化(梯度洗脱，己烷中0-100％乙酸乙酯，15分钟)，获得2.9g粗制的浅黄色液体。NMR显示8％2-甲基苯甲酸甲酯。再次将粗制残留物用110g急骤色谱纯化(梯度洗脱，己烷中0-20％EtOAc，30分钟)，提供2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酸甲酯(2.75g，13.46mmol)MS(ESI)268.9(M+Na++ACN)。
实施例104.2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酸
Figure BDA0000088577500001661
将2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酸甲酯(2.75g，13.46mmol)用甲醇和5M氢氧化钠水溶液(20.46ml，102.32mmol)处理。将该溶液加热到80℃达4小时。将反应混合物浓缩直到将甲醇蒸发。得到白色固体。在加热下将固体溶解在50ml水中，然后用冰浴冷却；用10ml浓盐酸酸化。形成白色沉淀，过滤；用水洗涤；在高真空下干燥过夜，产生2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酸(2.18g，11.46mmol)MS(ESI)189.1(M-H)-。
实施例105.2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酰氯
Figure BDA0000088577500001662
在搅拌下将2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酸(2.139g，11.243mmol)和五氯化磷(2.575g，12.37mmol)装入到50ml烧瓶中。这两种固体在100℃溶解。在N2气氛中用回流冷凝器将反应混合物在120℃搅拌2小时。其后，在140℃将得到的三氯氧化磷(phosphorus oxylchloride)从反应混合物蒸馏掉。将全部反应混合物冷却到室温，反应混合物仍然保持为溶液。将所需产物用Kugelrohr蒸馏(150℃/4毫巴)蒸馏，得到2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酰氯(1.92g，9.2mmol)。
实施例106.N-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000088577500001671
将3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基胺(2.91g，9.2mmol)，2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酰氯(1.92g，9.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(2.41ml，13.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.112g，0.92mmol)溶解在20ml无水四氢呋喃中。将反应混合物回流过夜；滤去沉淀；浓缩并用乙酸乙酯萃取；用pH 5.5的2M磷酸盐缓冲液洗涤，然后用水和盐水洗涤；经硫酸钠干燥；过滤；浓缩。获得4.69g油状物。将粗物质用80g硅胶色谱纯化(梯度洗脱，己烷中0-20％乙酸乙酯，25分钟，然后是己烷中20-100％乙酸乙酯，30分钟)，得到N-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酰胺(3.51g，7.185mmol)MS(ESI)510(M+Na+)。
实施例107.2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-3-羟基-7-(1-甲基-环丙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001672
在搅拌下将2，2，6，6-四甲基哌啶(2.28g，16.17mmol)溶解在13ml无水四氢呋喃中；借助于乙二醇/冰浴混合物冷却到-15℃。滴加己烷中2.5M丁基锂(6.16ml，15.4mmol)并将温度保持在约-15℃并在-15℃另外搅拌30分钟。在-15℃经过10分钟的时间将20ml无水四氢呋喃中的N-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-2-甲基-4-(1-甲基-环丙基)-苯甲酰胺的溶液滴加到反应混合物。将反应混合物搅拌2小时。其后，以一份添加3.55ml二甲基甲酰胺。容许反应混合物温热到室温。将它在室温搅拌2小时，然后冷却到0℃，用25ml的1M硫酸氢钾溶液猝灭；用乙酸乙酯/水萃取；将有机相用盐水洗涤；经硫酸钠干燥；过滤并浓缩。获得2.71g棕色油。用二氯甲烷和己烷结晶得到2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-3-羟基-7-(1-甲基-环丙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.134g，2.2mmol)MS(ESI)516.0(M-H)-。
实施例108.2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-7-(1-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮
在室温将2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-3-羟基-7-(1-甲基-环丙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.134g，2.2mmol)溶解在13ml二氯甲烷中；添加三乙胺(1.31ml，9.44mmol)，接着添加甲磺酰氯(0.478g，4.171mmol)。将它在室温搅拌1.5小时，但是根据LCMS其已经在10分钟内完成。将反应混合物用二氯甲烷/水萃取；将有机相用盐水洗涤；经硫酸钠干燥；过滤；浓缩，提供2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-7-(1-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮(1.094g，2.2mmol)MS(ESI)520.0(M+Na+)。
实施例109.2-(2-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-(1-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮
在加热下将2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-7-(1-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮(0.102g，0.205mmol)和1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(0.1g，0.227mmol)溶解在2.5ml二
Figure BDA0000088577500001692
烷中；添加0.5ml水，接着添加碳酸铯(0.259g，0.795mmol)。其后，添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)配合物(0.019g，0.023mmol)并用微波加热到135℃达30分钟。将反应混合物经过纤维素过滤；用二
Figure BDA0000088577500001693
烷洗涤；浓缩；将残留物用24g硅胶色谱纯化(梯度洗脱，二氯甲烷5分钟，然后是25分钟期间二氯甲烷中0-10％甲醇，然后是二氯甲烷9∶1甲醇10分钟)，产生2-(2-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-(1-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮(0.095g，0.13mmol)MS(ESI)732.2(M+H)+。
实施例110.2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-(1-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001694
将2-(2-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-(1-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮(0.095g，0.13mmol)溶解在3ml二
Figure BDA0000088577500001701
烷中。在室温添加3M盐酸水溶液(0.22ml，0.39mmol)。将它搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯/碳酸氢钠溶液萃取；将有机相用盐水洗涤；经硫酸钠干燥；浓缩。将粗物质用12g硅胶色谱纯化(梯度洗脱，二氯甲烷中0-10％甲醇，在30分钟期间)，产生2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-(1-甲基-环丙基)-2H-异喹啉-1-酮(0.045g，0.0728mmol)MS(ESI)618.3(M+H)+。
实施例111.6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001702
在0℃将甲磺酸(100mL)添加到CH2Cl2(200mL)中的5-溴茚满酮(25g，46mmol)的溶液。分份将叠氮化钠10.5g，162mmol)缓慢添加到该混合物。在添加叠氮化钠完成以后，将混合物再搅拌30分钟，并添加NaOH(20重量％)的水性混合物直到混合物略微是碱性的。将混合物用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层在减压下蒸发。在硅胶上通过急骤柱色谱法(0％至50％EtOAc/己烷，然后0％至7％MeOH/CH2Cl2)纯化混合物，提供11.5g的6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。MS(ESI)226.1(M+H)+。
实施例112.6-环丙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001703
向装有甲苯(210mL)和H2O(15mL)中的6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(16.9g，74.7mmol)、环丙基硼酸(9.45g，1.5当量)、三环己基膦(1.04mg，0.025当量)和六水合K3PO4(50g，2当量)的圆底烧瓶添加Pd(OAc)2(100mg，0.05当量)。将合并的混合物在100℃加热4小时。将反应混合物冷却，过滤并用甲苯洗涤。将有机相分配并用水和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油状物。添加己烷产生6-环丙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，为棕黄色固体(13.6g)。MS(ESI)187.1(M+H)+。
实施例113.2-溴-6-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯甲醛
Figure BDA0000088577500001711
将圆底烧瓶用6-环丙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(13.4g，5mmol)、2，6-二溴-苯甲醛(47.5g，72.0mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(660mg，0.72mmol)、xanthphos(832mg，1.44mmol)和碳酸铯(46.8g，144mmol)装料。将管瓶用氩气冲洗，添加140mL二
Figure BDA0000088577500001712
烷，并将反应混合物在110℃加热4h。将反应混合物冷却到室温并添加30mL水和60mL乙酸乙酯，之后经过
Figure BDA0000088577500001713
过滤。分离有机相并用盐水洗涤，接着经过Na2SO4干燥。在过滤以后，除去溶剂并将获得的棕色物质用二氯甲烷和乙醚研磨，提供6.5g的2-溴-6-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯甲醛。通过添加更多乙醚收集第二批的7.5g物料。MS(ESI)370.0(M+H)+。
实施例114.2-(3-溴-2-羟甲基-苯基)-6-环丙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001714
在-10℃向60mL甲苯和10mL的THF中的2-溴-6-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯甲醛(5.0g，13.5mmol)的溶液分份添加硼氢化钠(740mg，20mmol)。在30分钟以后，将反应混合物用水猝灭并分配到乙醚中。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩以后，通过硅胶色谱法纯化提供3.7g的2-(3-溴-2-羟甲基-苯基)-6-环丙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，为无色固体。MS(ESI)372.0(M+H)+。
实施例115.6-环丙基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-6-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
向装有2-(3-溴-2-羟甲基-苯基)-6-环丙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(3.70g，9.9mmol)、1-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(4.38g，9.9mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(229mg，0.25mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(238mg，0.50mmol)和六水合K3PO4(7.5g，20mmol)的烧瓶添加40mL的4∶1二
Figure BDA0000088577500001722
烷∶水并将混合物加热至回流4小时，冷却并经过
Figure BDA0000088577500001723
过滤，用乙酸乙酯冲洗。分配并将有机相用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供深色油状物。通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇)提供3.2g的6-环丙基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，为无色固体。MS(ESI)606.1(M+H)+。
实施例116.制备6-叔丁基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001731
方案1
Figure BDA0000088577500001732
实施例117.1-(4-叔丁基-苯基)-3-氯-丙-1-酮
在搅拌情况下在0℃向二氯甲烷(300mL)中的氯化铝(29.33g，220mmol)滴加二氯甲烷中的叔丁基苯(31mL，200mmol)和3-氯丙酰氯(19mL，200mmol)的溶液。在添加完成以后，将反应混合物从0℃到室温搅拌过夜。然后次日晨，TLC显示消耗了全部叔丁基苯，并且将反应混合物冷却到0℃。在搅拌情况下，以逐滴方式添加水(约120mL)直到泡腾停止。最终，分离层，并将有机层用水(3X150mL)洗涤，然后用盐水(1X150mL)洗涤。将二氯甲烷层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并抽吸至干燥，提供标题化合物，为浅棕黄色粉末(45.6g)。
实施例118.5-叔丁基-茚满-1-酮
Figure BDA0000088577500001742
将1-(4-叔丁基-苯基)-3-氯-丙-1-酮(45.6g，447mmol)放入浓硫酸(200mL)中并在搅拌情况下将得到的混合物加热到100℃达2.5小时。TLC显示已经消耗了全部起始物料。在冷却到室温以后，非常小心地将反应混合物倾倒到约1Kg碎冰上。然后添加一些乙醚并将混合物小心地搅拌直到它已经冷却到约室温。添加乙酸乙酯(1200mL)并在分配以后，将层分离。然后进一步将酸性层用乙酸乙酯(2X200mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠(5X300mL)洗涤。最终将乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并抽吸至干燥，提供标题化合物，为无色油状物(15.764g)。
实施例119.6-叔丁基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001751
向二氯甲烷(150mL)中的5-叔丁基-茚满-1-酮(15.7g，83.4mmol)添加甲磺酸(100mL)并将得到的混合物冷却到0℃。然后经过15分钟逐份小心地添加叠氮化钠(10.83g，2当量)。将得到的混合物在0℃搅拌约2.5小时。TLC分析证实已经消耗了全部5-叔丁基-茚满-1-酮。在搅拌下在0℃非常小心地添加氢氧化钠水溶液(20％)直到pH＝14。然后添加二氯甲烷(1000mL)和水(500mL)，其产生大量乳液。将层分离并将水层用二氯甲烷(2X200mL)进一步萃取。最终将合并的二氯甲烷层用盐水(9X200mL)洗涤，经硫酸镁干燥并通过C盐床层过滤。在浓缩并抽吸至干燥以后，存在13.5g粗产物，为棕黄色固体。在400g Analogix柱上纯化，用己烷中的10％至60％乙酸乙酯的梯度洗脱，提供正确的异构体，为白色粉末(7.22g)((M+H)+＝204)，和不需要的异构体(1.555g)，为白色粉末。
实施例120.乙酸2-溴-6-(6-叔丁基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯
Figure BDA0000088577500001752
将6-叔丁基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(4g，19.67mmol)、乙酸2，6-二溴-苄酯(12.1g，2当量)、磷酸钾(8.35g，2当量)和碘化铜(787mg，0.2当量)放入二
Figure BDA0000088577500001753
烷(40mL)中。最终添加N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(1.24mL，0.4当量)并将得到的混合物加热至回流24小时，在所述时间以后添加更多的碘化铜(394mg，0.1当量)和N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.62mL，0.2当量)。再搅拌64小时，然后添加更多的碘化铜(400mg，0.1当量)。继续回流搅拌总计168小时。冷却到室温，然后添加乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)，分配并分离层。用另外的水(2X100mL)洗涤，然后最终用盐水(1X100mL)洗涤。将乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供4.45g粗产物。在240g Analogix柱上的纯化提供标题化合物，为白色泡沫固体(516mg)((M+H)+＝431)并回收6-叔丁基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(2.188g)。
实施例121.乙酸2-(6-叔丁基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苄酯
将1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(208mg，1当量)、乙酸2-溴-6-(6-叔丁基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(203mg，0.472mmol)、XPHOS(14mg，0.06当量)、磷酸钾(200mg，2当量)、正丁醇(2.8mL)和水(0.93mL)装料到50mL圆底烧瓶，，然后将氮气鼓泡通过混合物达10分钟，之后添加Pd(dba)2(8mg，0.03当量)。将得到的混合物加热到100℃达40分钟，并且通过TLC分析，不存在起始原料残留。将反应混合物冷却到室温，然后添加乙酸乙酯(150mL)和水(40mL)。分配并分离层并进一步用水(2X40mL)洗涤，然后用盐水(1X40mL)洗涤。最终，将乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩并抽吸至干燥，提供标题化合物，在没有任何进一步纯化的情况下将其用于下一步骤((M+H)+＝664)。
实施例122.6-叔丁基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001771
将乙酸2-(6-叔丁基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苄酯(0.472mmol)放入THF(7mL)和甲醇(3mL)以及水(5mL)中，然后添加一水合氢氧化锂(40mg，2当量)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。次日晨，通过TLC，反应完成，并且在55℃在减压下除去大部分THF和甲醇。然后添加乙酸乙酯(75mL)和水(30mL)并将层分配然后分离。接着，将乙酸乙酯层用水(2X30mL)、盐水(1X30mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供286mg粗产物。制备型薄层色谱法纯化，在两个20X40cm 1000μM板上在二氯甲烷中的6％甲醇中洗脱，提供标题化合物(99mg)，为白色粉末((M+H)+＝622)。
实施例123.[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-乙酸叔丁酯(I)
Figure BDA0000088577500001772
在氩气下将10ml THF中的6-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.9g，5.5毫摩尔)、Q-phos(0.0632g，0.11毫摩尔)和Pd(dba)2(0.0781g，0.11毫摩尔)添加到2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌15ml(0.55M)。将反应混合物在室温搅拌16小时。接着，添加初始量三分之一的Q-phos、Pd(dba)2和烯醇化锌并将混合物在70℃加热1小时以使反应完成。将所需产物(2g；95.6％收率)通过急骤色谱法分离，使用硅胶柱色谱，以己烷中的10％-40％乙酸乙酯作为洗脱液。
实施例124.2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-乙酸(II)：
Figure BDA0000088577500001781
将叔丁酯(I)(1g，5.7毫摩尔)溶解在40ml甲醇中并且向此溶液添加在6ml水中的一水合LiOH(0.72g，17.3毫摩尔)。将混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩，用HCl 2N酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。在不进一步纯化的情况下，将残留物(1.8g；97％收率)用于下一步骤中。
实施例125.2-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-乙酰胺(III)：
Figure BDA0000088577500001782
向22ml氯仿中的羧酸(II)(2.3g，7毫摩尔)添加EEDQ(2.07g，8.4毫摩尔)和碳酸氢铵(1.66g，21毫摩尔)。在室温将混合物搅拌16小时以后，通过添加水(20ml)而使酰胺沉淀。将固体过滤，用水洗涤并真空干燥。将残留物用己烷中50％乙酸乙酯研磨，过滤并真空干燥，提供1.4g酰胺(III)，63％收率。
实施例126.[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-乙腈(IV)：
Figure BDA0000088577500001791
将酰胺(III)(1.3g，4毫摩尔)悬浮在5ml THF和10ml DMF中。向该混合物添加氰尿酰氯(0.370g，2毫摩尔)，并在于室温搅拌0.5小时以后，将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配；将有机层用5％碳酸氢钠洗涤，接着用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。使用己烷中75％乙酸乙酯作为洗脱液，在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化，提供1.2g(98％收率)腈(IV)。
实施例127.1-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-环丙烷甲腈(V)：
Figure BDA0000088577500001792
向15ml DMF中的氢氧化钠(0.228g，60％，5.72毫摩尔)的悬浮液添加腈(IV)(1.2g，3.9毫摩尔)，并在于室温搅拌15分钟以后添加1.5ml DMF中的1，2-二溴-乙烷(1.1g，5.8毫摩尔)。将得到的混合物在室温搅拌0.5小时，然后添加更多的氢氧化钠(0.114g，2.86毫摩尔)并将反应混合物在30-35℃加热约10分钟。在冷却以后将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，将有机层经过乙酸钠干燥并真空浓缩。用己烷中30％-50％乙酸乙酯通过硅胶柱色谱法纯化，提供化合物(V)1g(77％收率)。
实施例128.1-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-环丙烷甲醛(VI)：
向在-50℃冷却的3ml二氯甲烷和9ml甲苯中的腈(V)(0.722g，2.17毫摩尔)的溶液滴加DIBAH(4.8ml，4.77毫摩尔)。在-50℃搅拌1小时以后，将反应用5ml HCl 1N猝灭，放置以温热到室温并搅拌0.5小时。接着，将混合物用乙酸乙酯萃取；将有机层用HCl 0.5N、碳酸钠5％溶液、盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥并真空浓缩。使用己烷中30％-60％乙酸乙酯通过硅胶柱色谱法纯化残留物，提供醛(VI)0.075g(10.3％收率)。
实施例129.6-(1-二氟甲基-环丙基)-2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(VII)：
向1.5ml二氯甲烷中的DAST(0.042g，0.26毫摩尔)的溶液添加0.5ml二氯甲烷中的醛(VI)(0.075g，0.22毫摩尔)。将该混合物在室温搅拌16小时。在冰浴中冷却以后，将5ml水添加到反应混合物，接着添加乙酸乙酯。将有机层用5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物用硅胶制备型TLC纯化，提供化合物(VII)0.068g，87％收率。
实施例130.6-(1-二氟甲基-环丙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(VIII)：
Figure BDA0000088577500001811
将化合物(VII)(0.068g，0.19毫摩尔)溶解在1ml TFA中并加热到70℃达1.5小时。向冷却到室温的反应混合物添加乙酸乙酯并将溶液用盐水洗涤，接着用5％碳酸氢钠溶液洗涤，并再次用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。用二氯甲烷中5％甲醇通过硅胶制备型TLC纯化残留物，提供化合物(VIII)0.030g，66％收率。
实施例131.2-溴-6-[6-(1-二氟甲基-环丙基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-苯甲醛(IX)：
在氩气下向微波管中的化合物(VIII)(0.030g，0.12毫摩尔)、2，6-二溴-苯甲醛(0.064g，0.25毫摩尔)、碳酸铯(0.054g，0.16毫摩尔)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(0.002G，0.004毫摩尔)的混合物添加Pd(dba)2(0.0014g，0.0024毫摩尔)。将管密封并将反应混合物在100℃加热16小时。在冷却以后，将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。用己烷中40％乙酸乙酯作为洗脱液通过硅胶制备型TLC纯化残留物，提供0.024g，48％收率。
实施例132.2-[6-(1-二氟甲基-环丙基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯甲醛(X)：
Figure BDA0000088577500001821
将1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，45，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(0.025g，0.057毫摩尔)和苯甲醛IX(0.024g，0.057毫摩尔)溶解在0.5ml正丁醇中。在氩气下向该溶液添加K3PO4(0.024g，0.114毫摩尔)、水0.150ml、Xphos(0.0027g，0.0057毫摩尔)和Pd(dba)2(0.0016g，0.0028毫摩尔)。将混合物在100℃加热1小时并在冷却后在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩并用硅胶制备型TLC纯化残留物，提供0.025g(67％收率)的X。
实施例133.6-(1-二氟甲基-环丙基)-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(XI)
Figure BDA0000088577500001831
将2-[6-(1-二氟甲基-环丙基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯甲醛(0.025g，0.038毫摩尔)溶解到THF(2ml)中。向该溶液添加NaBH4(0.006g，0.015毫摩尔)并将混合物在室温搅拌0.5小时，其后将它用冰水(4ml)猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物用制备型TLC纯化，提供6-(1-二氟甲基-环丙基)-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(XI)，0.020g(80％收率)。
实施例134.6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500001832
在0℃将甲磺酸(100mL)添加到CH2Cl2(200mL)中的5-溴茚满酮(25g，46mmol)的溶液。分份将叠氮化钠(10.5g，162mmol)缓慢添加到该混合物。在叠氮化钠的添加完成以后，将混合物再搅拌30分钟，并添加NaOH(20重量％)的水性混合物直到混合物略微是碱性的。将混合物用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层在减压下蒸发。将混合物在硅胶上用急骤柱色谱法纯化(0％至50％EtOAc/己烷，然后0％至7％MeOH/CH2Cl2)提供11.5g的6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。MS(ESI)226.1(M+H)+。
实施例135.6-环丙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮：
Figure BDA0000088577500001841
向装有甲苯(210mL)和H2O(15mL)中的6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(16.9g，74.7mmol)、环丙基硼酸(9.45g，1.5当量)、三环己基膦(1.04mg，0.025当量)和六水合K3PO4(50g，2当量)的圆底烧瓶添加Pd(OAc)2(100mg，0.05当量)。将合并的混合物在100℃加热4小时。将反应混合物冷却，过滤并用甲苯洗涤。将有机相分配并用水和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油状物。添加己烷产生6-环丙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，为棕黄色固体(13.6g)。MS(ESI)187.1(M+H)+。
实施例136.2-溴-6-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯甲醛
Figure BDA0000088577500001842
将圆底烧瓶用6-环丙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(13.4g，5mmol)、2，6-二溴-苯甲醛(47.5g，72.0mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(660mg，0.72mmol)、xanthphos(832mg，1.44mmol)和碳酸铯(46.8g，144mmol)装料。将管瓶用氩气吹扫，添加140mL二
Figure BDA0000088577500001843
烷，并将反应混合物在110℃加热4h。将反应混合物冷却到室温并添加30mL水和60mL乙酸乙酯，之后经过
Figure BDA0000088577500001844
过滤。分离有机相并用盐水洗涤，接着经过Na2SO4干燥。在过滤以后，除去溶剂并将获得的棕色物质用二氯甲烷和乙醚研磨，得到6.5克2-溴-6-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯甲醛。通过添加更多乙醚收集第二批的7.5克物料。MS(ESI)370.0(M+H)+。
实施例137.2-(3-溴-2-羟甲基-苯基)-6-环丙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮：
Figure BDA0000088577500001851
在-10℃分份向60mL甲苯和10mL的THF中的2-溴-6-(6-环丙基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯甲醛(5.0g，13.5mmol)的溶液添加硼氢化钠(740mg，20mmol)。在30分钟以后，将反应混合物用水猝灭并分配到乙醚中。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩以后，通过硅胶色谱法纯化得到3.7g的2-(3-溴-2-羟甲基-苯基)-6-环丙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，为无色固体。MS(ESI)372.0(M+H)+。
实施例138.
6-环丙基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-6-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮：向装有2-(3-溴-2-羟甲基-苯基)-6-环丙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(3.70g，9.9mmol)、1-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(4.38g，9.9mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(229mg，0.25mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(238mg，0.50mmol)和六水合K3PO4(7.5g，20mmol)的烧瓶添加40mL的4∶1二
Figure BDA0000088577500001861
烷∶水，并将混合物加热至回流4小时，冷却并经过
Figure BDA0000088577500001862
过滤，用乙酸乙酯冲洗。分配并用水和盐水洗涤有机相。经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供深色油状物。通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇)提供3.2g的6-环丙基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基}-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，为无色固体。MS(ESI)606.1(M+H)+。
实施例139.
Figure BDA0000088577500001863
向装有1.55g的(PPh3)2PdCl2和5.0g的6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的烧瓶添加25mL的DMF。然后添加9.58g的三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷，并将反应混合物加热到110℃并搅拌直到反应完成。将反应混合物经过C盐过滤并用乙醚稀释。在用饱和碳酸铵、水和盐水洗涤以后，将溶液经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将得到的混合物溶解在THF中并用3.0M水性HCl处理以实现水解。然后将混合物在水和乙醚之间分配。将有机相用饱和碳酸氢钠、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥。在过滤以后，将溶液浓缩并用急骤色谱法纯化，得到3.28g的6-乙酰基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
实施例140.
向冷却到0℃的25mL THF中的680mg的6-乙酰基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的浆液缓慢添加3.6mL的3.0M MeMgBr在THF中的溶液。在1小时以后，将混合物倾倒到冰水中的氯化铵溶液中。添加乙酸乙酯并将有机相分配，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤色谱法纯化提供380mg的6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
实施例141.
Figure BDA0000088577500001871
在氩气下将10ml THF中的6-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.9g，5.5毫摩尔)、Q-phos(0.0632g，0.11毫摩尔)和Pd(dba)2(0.0781g，0.11毫摩尔)添加到2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌15ml(0.55M)。将反应混合物在室温搅拌16小时。接着添加初始量三分之一的Q-phos、Pd(dba)2和烯醇化锌并将混合物在70℃加热1小时以使反应完成。使用硅胶柱色谱法，用己烷中10％-40％乙酸乙酯作为洗脱液，通过急骤色谱法分离2g的[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-乙酸叔丁酯。
实施例142.
将[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-乙酸叔丁酯(1g，5.7毫摩尔)溶解在40ml甲醇中，并向该溶液添加在6ml水中的一水合LiOH(0.72g，17.3毫摩尔)。将混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩，用HCl 2N酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。在不进一步纯化的情况下，将得到的1.8g的2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-乙酸用于下一步骤。
实施例143.
Figure BDA0000088577500001881
向22ml氯仿中2.3g的2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-乙酸的溶液添加EEDQ(2.07g，8.4毫摩尔)和碳酸氢铵(1.66g，21毫摩尔)。在室温将混合物搅拌16小时以后，通过添加水(20ml)而使酰胺沉淀。将固体过滤，用水洗涤并真空干燥。将残留物用己烷中50％乙酸乙酯研磨，过滤并真空干燥，提供1.4g的2-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-乙酰胺。
实施例144.
Figure BDA0000088577500001882
向5mL的THF和10mL的DMF中的1.3g的2-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-乙酰胺的悬浮液添加370mg氰尿酰氯并且在于室温搅拌0.5小时以后，将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层用5％碳酸氢钠洗涤，接着用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。使用己烷中75％乙酸乙酯作为洗脱液，在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化，提供1.2g的[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-乙腈。
实施例145.
Figure BDA0000088577500001891
向15ml DMF中228mg的60％氢化钠的悬浮液添加1.2g的[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-乙腈并且在于室温搅拌15分钟以后，添加1.5ml DMF中1.1g的1，2-二溴-乙烷。将得到的混合物在室温搅拌0.5小时，然后添加更多的氢化钠(0.114g，2.86毫摩尔)并将反应混合物在30-35℃加热约10分钟。在冷却以后，将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，并将有机层经过乙酸钠干燥并真空浓缩。用己烷中30％-50％乙酸乙酯通过硅胶柱色谱法纯化，提供1g的1-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-环丙烷甲腈。
实施例146.
Figure BDA0000088577500001892
向在-50℃冷却的3ml二氯甲烷和9ml甲苯中722mg的1-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-环丙烷甲腈的溶液滴加4.8mL的1.0M DIBAL在THF中的溶液。在-50℃搅拌1小时以后，将反应用5ml的1N HCl猝灭，放置以温热到室温并搅拌0.5小时。接着将混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用0.5N HCl、5％碳酸钠溶液和盐水洗涤。在经硫酸钠干燥并真空除去溶剂以后，使用己烷中30％-60％乙酸乙酯用硅胶柱色谱法纯化残留物，提供0.075g的1-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-环丙烷甲醛。
实施例147.
Figure BDA0000088577500001901
向1.5ml二氯甲烷中的DAST(0.042g，0.26毫摩尔)的溶液添加在0.5ml二氯甲烷中的75mg的1-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-环丙烷甲醛。将该混合物在室温搅拌16小时。在冰浴中冷却以后，将5ml水添加到反应混合物，随后添加乙酸乙酯。将有机层用5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。用硅胶制备型TLC纯化残留物提供0.068g的6-(1-二氟甲基-环丙基)-2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
实施例148.
Figure BDA0000088577500001911
将在1mL TFA中的68mg的6-(1-二氟甲基-环丙基)-2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的溶液加热到70℃达1.5小时。在将反应混合物冷却到室温以后，添加乙酸乙酯并将溶液用盐水洗涤，接着用5％碳酸氢钠溶液洗涤，并再次用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。用二氯甲烷中5％甲醇通过硅胶制备型TLC纯化残留物，提供30mg的6-(1-二氟甲基-环丙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
实施例149.
在氩气下向微波管中30mg的6-(1-二氟甲基-环丙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、64mg的2，6-二溴-苯甲醛、54mg的碳酸铯和2mg的4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)的混合物添加14mg的Pd(dba)2。将管密封并将反应混合物在100℃加热16小时。在冷却以后，将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。用己烷中40％乙酸乙酯作为洗脱液通过硅胶制备型TLC纯化残留物，提供0.024g的2-溴-6-[6-(1-二氟甲基-环丙基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-苯甲醛。
实施例150.
Figure BDA0000088577500001921
将甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(0.025g，0.057毫摩尔)和24mg 2-溴-6-[6-(1-二氟甲基-环丙基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-苯甲醛溶解在0.5ml正丁醇中。在氩气下向此溶液添加K3PO4(0.024g，0.114毫摩尔)、0.150ml水、Xphos(0.0027g，0.0057毫摩尔)和Pd(dba)2(0.0016g，0.0028毫摩尔)。将混合物在100℃加热1小时并在冷却以后在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩并将残留物用硅胶制备型TLC纯化，提供0.025g的2-[6-(1-二氟甲基-环丙基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯甲醛。
实施例151.
Figure BDA0000088577500001922
向装有机械搅拌器的3L烧瓶中的25.0g(166.15mmol)5-氟茚满酮添加280ml二氯甲烷和200ml甲磺酸。将混合物冷却到0℃并经过20分钟分份添加15.15g(233.1mmol)叠氮化钠。将混合物在0℃搅拌2h，然后经过30分钟滴加490ml 20％水性氢氧化钠。分离层并将有机相经过MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，提供16.76g(61％)所需的6-氟-3，4-二氢异喹啉酮异构体。
实施例152.
向溶解在30ml THF中的2.5g(15.13mmol)6-氟-3，4-二氢异喹啉酮和5.5ml(60.54mmol)异丁腈添加91ml(45.42mmol)0.5M KHMDS在甲苯中的溶液。将混合物加热到70℃并剧烈搅拌12小时。将混合物冷却到室温，用水猝灭，在乙酸乙酯和盐水之间分配并经过MgSO4干燥。用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，提供3.23g(100％)的产物2-甲基-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-丙腈。
实施例153.
Figure BDA0000088577500001932
向溶解在20ml脱气的二
Figure BDA0000088577500001933
烷中的1.3g(6.07mmol)2-甲基-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-丙腈添加6.40g(24.27mmol)2，6-二溴苯甲醛、3.96g(12.14mmol)碳酸铯、70mg(0.121mmol)Pd(dba)2和105mg(0.182mmol)4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)。将混合物加热到110℃达3h，冷却到室温，并经过C盐过滤，用二
Figure BDA0000088577500001934
烷冲洗。然后将混合物浓缩并用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，提供1.10g(46％)2-[2-(3-溴-2-甲酰基苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-2-甲基丙腈。
实施例154.
将H2O(16mL)中的NaOH(5.4g，8当量)添加到EtOH(50mL)中的上述氰基环丙烷(5.6g，16.9mmol)的溶液。然后将该混合物加热到100℃达9h，其后将它冷却到室温，真空浓缩到初始体积的一半，并用1N HCl中和。然后将混合物用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，并真空浓缩，提供环丙烷甲酸产物(5.9g，99％)。
实施例155.
将LiCl(2.5g，5当量)添加到苯(60mL)中的以上环丙烷甲酸(4.2g，12.0mmol)的溶液。将混合物脱气30分钟，其后添加Pb(OAc)4(6.6g，1.25当量)。在室温将脱气继续进行另外45分钟，在该点将混合物加热到100℃达2h。在冷却以后，将混合物加载到硅胶上，真空浓缩，并直接进行色谱(SiO2，20％至80％EtOAc/己烷)，提供PMB-氯环丙烷产物(1.11g，27％)。通过进一步用随后的梯度2％至8％MeOH/DCM洗脱，可以将未反应的起始物料(～2.2g)从柱回收。
实施例156.
Figure BDA0000088577500001951
将TFA(20mL)中的以上PMB-氯环丙烷(1.11g，3.3mmol)的溶液在80℃加热2小时。其后将它冷却到室温，并真空浓缩。将获得的残留物再溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO3、H2O和盐水顺序地洗涤。然后将有机层经过Na2SO4干燥，并真空浓缩，提供氯环丙烷产物(660mg，92％)。
实施例157.
向装有机械搅拌器的3L烧瓶中的25.0g(166.15mmol)5-氟茚满酮添加280ml二氯甲烷和200ml甲磺酸。将混合物冷却到0℃并经过20分钟分份添加15.15g(233.1mmol)叠氮化钠。将混合物在0℃搅拌2小时，然后经过30分钟滴加490ml 20％水性氢氧化钠。分离层并将有机相经过MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，提供16.76g(61％)所需的6-氟-3，4-二氢异喹啉酮异构体。
实施例158.
Figure BDA0000088577500001953
向溶解在30ml THF中的2.5g(15.13mmol)6-氟-3，4-二氢异喹啉酮和5.5ml(60.54mmol)异丁腈添加91ml(45.42mmol)0.5M KHMDS在甲苯中的溶液。将混合物加热到70℃并剧烈搅拌12小时。将混合物冷却到室温，用水猝灭，在乙酸乙酯和盐水之间分配并经过MgSO4干燥。通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，提供3.23g(100％)的产物2-甲基-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-丙腈。
实施例159.
Figure BDA0000088577500001961
向溶解在20ml脱气二
Figure BDA0000088577500001962
烷中的1.3g(6.07mmol)2-甲基-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-丙腈添加6.40g(24.27mmol)2，6-二溴苯甲醛、3.96g(12.14mmol)碳酸铯、70mg(0.121mmol)Pd(dba)2和105mg(0.182mmol)4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽。将混合物加热到110℃达3h，冷却到室温，并经过C盐过滤，用二
Figure BDA0000088577500001963
烷冲洗。然后将混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，提供1.10g(46％)2-[2-(3-溴-2-甲酰基苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-2-甲基丙腈。
实施例160.
Figure BDA0000088577500001964
制备6-叔丁基-2H-异喹啉-1-酮：将6-叔丁基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.709g，8.4mmol)和2，3-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)(3.85g，2当量)放入二
Figure BDA0000088577500001965
烷(130mL)中并将得到的混合物加热到100℃达4天。在容许冷却到室温以后，在55℃在减压下除去大部分二
Figure BDA0000088577500001966
烷。将乙酸乙酯(300mL)和2NNaOH(100mL)添加到残留物，并将混合物分配并分离层。随后，再次用2N NaOH(3X 100mL)、水(1X 125mL)并最终用盐水(1X 125mL)洗涤。将乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供粗产物(1.783g)。在硅胶上纯化，用己烷中30％乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物(779mg)，为浅棕黄色粉末。MS(ESI)202.0(M+H)+。
实施例161.制备2-溴-6-(6-叔丁基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯甲醛：
将6-叔丁基-2H-异喹啉-1-酮(272mg，1.35mmol)、2，6-二溴-苯甲醛(891mg，2.5当量)、xanthphos(35mg，0.045eq)和碳酸铯(616mg，1.4当量)放入二
Figure BDA0000088577500001972
烷(2.7mL)中。然后将氮气鼓泡通过溶液达10分钟，之后添加双(二亚苄基丙酮)钯(23mg，0.03当量)。将得到的混合物在100℃搅拌过夜。通过TLC和LCMS观察到不存在所需产物。接着添加碘化铜(55mg，0.02eq)和碳酸铯(320mg，0.73当量)以及更多的二
Figure BDA0000088577500001973
烷(4mL)。在搅拌情况下将得到的混合物加热到100℃达30小时，通过TLC，目前反应完成。在冷却到室温以后，添加乙酸乙酯(175mL)和水(50mL)。将层分配，并分离。然后将有机层用水(3X50mL)洗涤，并最终用盐水(1X50mL)洗涤，之后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化，用己烷中5％乙酸乙酯至20％乙酸乙酯的阶式梯度洗脱，提供标题化合物，为浅棕黄色粉末(215mg)。MS(ESI)346.0(M+H)+。
实施例162.
Figure BDA0000088577500001981
制备2-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙醛：将6-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(5g，14.4mmol)、SPHOS(361mg，0.06当量)、碳酸铯(5.65g，1.2当量)和乙酸钯(130mg，0.04当量)放置在敞开的密封管中并放入二
Figure BDA0000088577500001982
烷(58mL)。将氩气鼓泡通过溶液达约15分钟，然后添加异丁醛(2.9mL，2当量)并将混合物加盖并在80℃搅拌过夜。次日反应仍然没有完成，因此添加另外的乙酸钯(65mg)和SPHOS(181mg)以及异丁醛(1.5mL)并将反应在80℃再搅拌24小时。在该点，反应仍然没有完成，因此添加另外的乙酸钯(30mg)和SPHOS(90mg)并将反应在100℃再搅拌24小时。在3天以后，没有初始物料残留，将反应物冷却到室温。添加乙酸乙酯(300ml)和水(100mL)，分配并分离层。将乙酸乙酯层用盐水(100mL)洗涤并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。在硅胶上纯化，用己烷中20％乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物，为稠的无色油状物(428mg)。MS(ESI)338.0(M+H)+。
实施例163.
Figure BDA0000088577500001983
制备2-甲基-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-丙醛：将2-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙醛(420mg，1.25mmol)放入三氟乙酸(5mL)中并将得到的混合物在80℃搅拌2.5小时，然后冷却到室温。在60℃在减压下除去三氟乙酸，然后与乙酸乙酯(5X)共蒸发。将残留物放入乙酸乙酯(175mL)中，然后用水(3X50mL)洗涤，并最终用盐水(1X50mL)洗涤。将乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供粗产物。在硅胶上纯化，用己烷中50％乙酸乙酯至纯乙酸乙酯的梯度洗脱，提供标题化合物，为白色粉末(228mg)。MS(ESI)218.0(M+H)+。
实施例164.
Figure BDA0000088577500001991
制备2-溴-6-[6-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯甲醛：将2-甲基-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-丙醛(224mg，1.03mmol)、2，6-二溴-苯甲醛(1.09g，4当量)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xanthphos)(27mg，0.03当量)和碳酸铯(470mg，1.4当量)放入二
Figure BDA0000088577500001992
烷(2mL)中并将氩气鼓泡通过混合物达10分钟，之后添加双(二亚苄基丙酮)钯(18mg，0.03当量)。将得到的混合物在氩气氛下放置并在搅拌情况下加热到100℃达2.5小时，经过所述时间，通过TLC和LC/MS分析，已经消耗了全部起始物料。在冷却到室温以后，添加乙酸乙酯(175mL)和水(50mL)并将层分配和分离。将乙酸乙酯层用盐水(1X50mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供粗产物。在硅胶上纯化，用己烷中5％乙酸乙酯至40％乙酸乙酯范围内的梯度洗脱，提供标题化合物，为浅黄色粉末(302mg)。MS(ESI)400.0(M+H)+。
实施例165.
Figure BDA0000088577500002001
2-(6-氮杂环丁烷-1-基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-溴-苯甲醛
5-氮杂环丁烷-1-基-茚满-1-酮：
Figure BDA0000088577500002002
将5-氟-1-茚满酮(7.44g，49.5mmol)、氮杂环丁烷HCl(5.1g，54.4mmol)和K2CO3(13.6g，99mmol)放入60ml的DMSO中。将反应混合物在100C加热6小时。
将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将水层进一步用250mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用三份250mL的水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩。柱色谱法(0-40％EtOAc/己烷)提供3.41g产物。
实施例166.
Figure BDA0000088577500002003
6-氮杂环丁烷-1-基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。将5-氮杂环丁烷-1-基-茚满-1-酮(1.9g，10.14mmol)和甲磺酸(10.8ml)添加到CH2Cl2(100ml)。将反应混合物冷却到0℃并经过30分钟以分份方式小心地添加叠氮化钠(1.32g，20.29mmol)，然后将反应混合物在0℃搅拌2小时。在反应完成以后，在0℃向它缓慢添加20％NaOH水溶液。
将混合物在水和CH2Cl2之间分配。将水层进一步用100mL的CH2Cl2萃取。将合并的有机层用三份200mL的水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩。柱色谱法(0-60％EtOAc/己烷)提供1.02g所需的异构体。
实施例167.
2-(6-氮杂环丁烷-1-基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-溴-苯甲醛：将6-氮杂环丁烷-1-基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.0g，4.94mmol)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(011g，0.22mmol)和碳酸铯(2.26g，6.92mmol)放入二
Figure BDA0000088577500002012
烷(50ml)中，然后将氮气鼓泡通过混合物达10分钟。添加双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.085g，0.14mmol)和碘化铜(l)(0.93g，4.94mmol)，然后将反应混合物在100℃加热82小时。
将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将水层进一步用100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用三份100mL的水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩。柱色谱法(0-50％EtOAc/己烷)提供0.74g产物。
实施例168.
Figure BDA0000088577500002013
将180mg 2-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-2-甲基-丙醛(0.54mmol，1当量)在20ml的乙醇和THF的1∶1混合物中冷却到0℃。添加20mg硼氢化钠(0.54mmol，1当量)并将混合物在0℃搅拌1小时。用水然后用2滴冰醋酸猝灭，搅拌5分钟，并将混合物在真空下浓缩以除去大部分溶剂，添加饱和的碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯2x萃取，经过MgSO4干燥乙酸乙酯，并浓缩，提供180mg 6-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(M+H＝340)，在不纯化的情况下将其直接用于下一个反应。
将来自在前反应的残留物(180mg，0.53mmol，1当量)溶解在DMF和THF的1∶1混合物中，并添加0.2ml 2-(2-氯-乙氧基)-四氢-吡喃(3.2mmol，6当量)，接着添加80mg氢化钠(95％干的，3.2mmol，6当量)，并将混合物加热到90℃过夜。冷却，用2ml水猝灭，浓缩到干燥并直接加载在硅胶柱上，用己烷中50％乙酸乙酯洗脱，提供140mg 6-{1，1-二甲基-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-乙基}-2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。MS(ESI)468.0(M+H)+。
实施例169.
将140mg 6-{1，1-二甲基-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-乙基}-2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.3mmol，1当量)溶解在5ml三氟乙酸中，并将混合物加热到80℃达16小时。将反应物浓缩到干燥，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配，分离层并用盐水洗涤乙酸乙酯，MgSO4干燥并浓缩，提供75mg 6-[2-(2-羟基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，M+H＝264，其在不纯化的情况下用于下一步骤中。
实施例170.
Figure BDA0000088577500002031
将0.131g(0.5mmol，1当量)6-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、0.528g 2，6-二溴苯甲醛(2mmol，4当量)、6mg 4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(0.01mmol，0.02当量)、9mg双(二亚苄基丙酮)钯(0.015mmol，0.03当量)和0.326g碳酸铯(1mmol，2.0当量)合并在5ml二
Figure BDA0000088577500002032
烷中，将氩气鼓泡通过混合物达1分钟，密封反应容器并在100℃加热13小时，在热的时通过烧结玻璃漏斗过滤，浓缩，并在硅胶柱上纯化，用CH2Cl2中5％至10％甲醇洗脱，提供148mg。旋转蒸发，进行色谱(己烷中10％至30％ea)，提供固体，325mg 2-溴-6-{6-[2-(2-羟基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯甲醛。MS(ESI)446.0(M+H)+。
实施例171.
Figure BDA0000088577500002033
在氮气下将4-溴-2-甲基苯甲酸(100.04g，465mmol)、500mL无水甲醇和5mL浓硫酸在回流搅拌24小时。冷却到室温并真空浓缩。将残留物用500mL EtOAc稀释并用200mL 1M水性NaOH、200mL水和200mL盐水洗涤。将溶液经过MgSO4干燥并真空浓缩，获得4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯，为澄清无色液体(100.06g，437mmol)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)ppm 2.59(s，3H)3.89(s，3H)7.39(d，J＝8.29Hz，1H)7.42(s，1H)7.79(d，J＝8.67Hz，1H)。
实施例172.
Figure BDA0000088577500002041
将环丙基硼酸(25.08g，292mmol)、无水磷酸钾(178.12g，839mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(6.925g，14.5mmol)、4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(55.93g，244mmol)和600mL甲苯装入配有搅拌子、隔板和氮气入口的1000mL圆底烧瓶中。将混合物快速搅拌并添加65mL水。将混合物用氮气鼓泡30分钟。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.321g，3.63mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡15分钟。将烧瓶用盖密封并在90℃搅拌过夜。添加150mL水并容许冷却到室温。将两相体系通过硅藻土过滤以除去固体并用EtOAc洗涤滤饼。分离滤液相并用2x 200mL 5％NaHCO3、2x 200mL 10％Na2S2O3和200mL盐水洗涤有机相。将溶液经过MgSO4干燥并真空浓缩。真空蒸馏残留的液体。收集在108-111℃/3托蒸馏的馏分，获得4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯，为澄清的无色液体(32.30g，170mmol)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)ppm 0.71-0.80(m，2H)0.98-1.07(m，2H)1.83-1.95(m，1H)2.58(s，3H)3.87(s，3H)6.87-6.96(m，2H)7.83(d，J＝7.91Hz，1H)。
实施例173.
Figure BDA0000088577500002042
将4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(32.00g，168mmol)、250mL的5M水性氢氧化钠和150mL的甲醇在85℃搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩。将白色残留物溶解在500mL水中，在冰浴中冷却溶液，并添加120mL的浓盐酸。形成白色沉淀。用2x 250mL EtOAc萃取水性混合物。合并有机萃取物并用250mL盐水洗涤。将溶液经过MgSO4干燥并真空浓缩，获得4-环丙基-2-甲基苯甲酸，为灰白色固体(29.52g，168mmol)。MS(ESI)MS(ESI)175.0(M-H)-。
实施例174.
Figure BDA0000088577500002051
将4-环丙基-2-甲基苯甲酸(25.01g，142mmol)和五氯化磷(32.84g，158mmol)装入配有搅拌子、回流冷凝器和氯化钙干燥管的100mL圆底烧瓶中，所述氯化钙干燥管通过作为气体收集器的NaOH稀水溶液排气。将混合物在120℃的浴温回流2小时。在大气压通过蒸馏除去POCl3副产物。真空蒸馏残留物。收集在116-118℃/3托蒸馏的馏分，获得4-环丙基-2-甲基苯甲酰氯，为澄清的无色液体(26.39g，136mmol)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)ppm 0.77-0.86(m，2H)1.06-1.16(m，2H)1.87-1.99(m，1H)2.54(s，3H)6.93-7.03(m，2H)8.14(d，J＝8.29Hz，1H)。
实施例175.
向50mL无水甲苯中[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基胺(21.28g，67.3mmol)和无水吡啶(6.5mL，80mmol)的溶液逐滴添加在50mL无水甲苯中的4-环丙基-2-甲基苯甲酰氯(13.25g，68.1mmol)的溶液。在添加时立即形成沉淀。在氮气下在环境温度将混合物搅拌过夜。将反应混合物用125mL己烷稀释并滤去沉淀。将滤液用2x 200mL 1.0MKHSO4、2x 200mL 5％NaHCO3和250mL水洗涤。将溶液经过MgSO4干燥并真空浓缩，获得N-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-4-环丙基-2-甲基-苯甲酰胺，为蜡状浅棕色固体(31.54g，66.4mmol)。MS(ESI)474，476.0(M+H)+。
实施例176.
将烘干的1000mL圆底烧瓶配置搅拌子、隔板和氮气进口。建立并保持N2气氛。将烧瓶用2，2，6，6-四甲基哌啶(25g，180mmol)和300mL无水无抑制剂的THF装料。将溶液在冰/丙酮浴中冷却到-15℃。快速搅拌并使用注射泵经过20分钟逐滴添加58mL的正丁基锂在己烷中的2.5M溶液(58mL，150mmol)。将澄清的琥珀色溶液在-15℃搅拌30分钟。使用注射泵经过20分钟逐滴添加溶解在100mL无水THF中的N-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-4-环丙基-2-甲基-苯甲酰胺(16.65g，35.1mmol)的溶液。将深石榴色溶液在-15℃搅拌1小时。以一份添加二甲基甲酰胺(40mL，520mmol)。颜色改变色彩，从深紫色变成深琥珀色，将溶液温热到-5℃。将反应在-5℃搅拌10分钟，然后除去冰浴并容许在环境温度搅拌1小时。[移出55mL部分用于单独的实验]将深琥珀色溶液在冰浴中冷却至0℃并通过添加125mL的3N盐酸猝灭反应，提供pH为2的溶液。将反应混合物倾倒到1000mL EtOAc和500mL水中。分离相并用500mL 5％水性NaHCO3和500mL盐水洗涤有机相。将溶液经过Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物用急骤色谱法纯化(梯度洗脱，0至50％EtOAc/己烷)，获得2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-环丙基-3-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，为浅黄色固体(10.42g，20.7mmol)。MS(ESI)500.0，502.0(M-H)-。
实施例177.
Figure BDA0000088577500002071
向2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-环丙基-3-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(3.52g，7.00mmol)和三乙胺(4.0mL，29mmol)在50mL无水CH2Cl2中的快速搅拌的溶液添加0.85mL甲磺酰氯。将烧瓶用氮气吹扫并在室温搅拌过夜。添加25mL的CH2Cl2和50mL水并分离相。将有机相用50ml盐水洗涤。将溶液经过MgSO4干燥并真空浓缩。将残留物用急骤色谱法纯化(梯度洗脱，0至50％EtOAc/己烷)，获得2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-环丙基-2H-异喹啉-1-酮，为琥珀色树脂(2.90g，5.99mmol)。MS(ESI)484，486(M+H)+。
实施例178.
Figure BDA0000088577500002081
将甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(99mg，0.22mmol)、2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-环丙基-2H-异喹啉-1-酮(120mg，0.248mmol)、2mL二
Figure BDA0000088577500002082
烷和碳酸铯水溶液(370mg/420μL)装入配有搅拌子和隔板的4mL反应管瓶中。将混合物用氮气鼓泡15分钟。添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1配合物(12mg，0.015mmol)。将反应物用氮气鼓泡5分钟。将管瓶密封并在90℃搅拌16小时。冷却到室温，将反应混合物在5mL的5％NaHCO3和10mL的EtOAc之间分配，并分离相。将有机相用5mL水和5mL盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并真空浓缩。通过C18反相急骤色谱法纯化(梯度洗脱，10至95％乙腈+0.1％TFA/水+0.1％TFA)。将1mL饱和NaHCO3添加到汇集的产物级分并真空浓缩。用2x 10mL CH2Cl2萃取剩余的水性混合物，经过Na2SO4干燥，并真空浓缩，获得2-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-环丙基-2H-异喹啉-1-酮，为脆性琥珀色泡沫。(70mg，0.097mmol)。MS(ESI)718(M+H)+。
实施例179.
Figure BDA0000088577500002091
将2-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-环丙基-2H-异喹啉-1-酮(56mg，0.078mmol)溶解在3mL无水THF中。添加THF中氟化四丁基铵的1.0M溶液(466μL，466mmol)并在室温搅拌15分钟。将反应混合物在8mL水和10mL的CH2Cl2之间分配并分离相。将有机相用8mL的1.0M KHSO4和8mL饱和水性NaHCO3洗涤。经过Na2SO4干燥并真空浓缩。通过C18反相急骤色谱法纯化(梯度洗脱，10至95％乙腈+0.1％TFA/水+0.1％TFA)。将1mL饱和NaHCO3添加到汇集的产物级分并真空浓缩。用2x 10mL CH2Cl2萃取剩余的水性混合物，经过Na2SO4干燥，并真空浓缩，获得6-环丙基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，为灰白色固体。(29mg，0.048mmol)。MS(ESI)604(M+H)+。
实施例180.
Figure BDA0000088577500002092
通过将配有隔板和氮气入口的20mL反应管瓶用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(168mg，0.183mmol)、三环己基膦(253mg，0.902mmol)和10mL二
Figure BDA0000088577500002101
烷装料而制备催化剂溶液。将混合物用氮气鼓泡15分钟，然后在室温搅拌1小时。
将2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-环丙基-2H-异喹啉-1-酮(2.85g，5.88mmol)、乙酸钾(1.17g，11.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.01g 11.9mmol)和20mL二烷装入配有隔板和氮气入口的40mL反应管瓶中。加热并搅拌直到全部双(频哪醇合)二硼已经溶解。将混合物超声处理5分钟，同时将它冷却至室温。将混合物用氮气鼓泡15分钟。经由注射器添加以上制备的催化剂溶液。将反应混合物在80℃搅拌23小时。在7小时以后添加126mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。将反应混合物冷却到室温并过滤以除去固体。从滤液真空除去溶剂。将残留物溶解在100mLEt2O中并用50mL水和50mL盐水洗涤。将溶液经过MgSO4干燥并真空浓缩。通过急骤色谱法纯化残留物(梯度洗脱，0至25％EtOAc/己烷)。从己烷重结晶，获得2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-6-环丙基-2H-异喹啉-1-酮，为灰白色结晶固体(1.16g，2.18mmol)。MS(ESI)532(M+H)+。
实施例181.
Figure BDA0000088577500002103
将甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(104mg，0.256mmol)、2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-6-环丙基-2H-异喹啉-1-酮(124mg，0.233mmol)、2mL二
Figure BDA0000088577500002111
烷、200μL DMF和0.86mg/μL碳酸铯水溶液(450μL，1.2mmol)装入配有搅拌子和隔板的4mL反应管瓶中。将混合物用氮气鼓泡5分钟。添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1配合物(10mg，0.012mmol)。将反应物用氮气鼓泡5分钟。将管瓶密封并在90℃搅拌16小时。冷却到室温并通过300mg C18筒(cartridge)过滤反应混合物。将筒用4mL EtOAc、4mL水和4mL EtOAc洗涤。分离滤液相并将有机相用5mL水和5mL盐水洗涤。将溶液经过Na2SO4干燥并真空浓缩。通过C18反相急骤色谱法纯化(梯度洗脱，10至95％乙腈+0.1％TFA/水+0.1％TFA)。将1mL饱和NaHCO3添加到汇集的产物级分并真空浓缩。用2x 10mL CH2Cl2萃取剩余的水性混合物，经过Na2SO4干燥，并真空浓缩，获得6-环丙基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，为灰白色固体。(80mg，0.13mmol)。MS(ESI)617(M+H)+。
实施例182.
Figure BDA0000088577500002112
将甲基-3-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(96mg，0.25mmol)、2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-6-环丙基-2H-异喹啉-1-酮(124mg，0.233mmol)、2mL二
Figure BDA0000088577500002113
烷和0.86mg/μL碳酸铯水溶液(450μL，1.2mmol)装入配有搅拌子和隔板的4mL反应管瓶中。将混合物用氮气鼓泡5分钟。添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1配合物(10mg，0.012mmol)。将反应物用氮气鼓泡5分钟。将管瓶密封并在90℃搅拌16小时。冷却到室温并通过300mgC18筒过滤反应混合物。将筒用4mL EtOAc、4mL水和4mL EtOAc洗涤。分离滤液相并将有机相用5mL水和5mL盐水洗涤。将溶液经过Na2SO4干燥并真空浓缩。通过C18反相急骤色谱法纯化(梯度洗脱，10至95％乙腈+0.1％TFA/水+0.1％TFA)。将1mL饱和NaHCO3添加到汇集的产物级分并真空浓缩。用2x 10mL CH2Cl2萃取剩余的水性混合物，经过Na2SO4干燥，并真空浓缩，获得6-环丙基-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮，为灰白色固体(73mg，0.12mmol)。MS(ESI)590(M+H)+。
实施例183.
将新蒸馏的2，2，6，6-四甲基哌啶(0.476g，3.37mmol)在搅拌下溶解在10ml无水四氢呋喃中并借助于乙二醇/干冰浴混合物冷却到-40℃。滴加己烷中2.5M的正丁基锂(1.26ml，3.16mmol)并将温度保持在约-40℃，并在-40℃另外搅拌30分钟。经过10分钟的时间将5ml无水四氢呋喃中的N-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-4-环丙基-2-甲基-苯甲酰胺(0.200g，0.421mmol)的溶液滴加到-40℃的反应混合物。将反应混合物另外搅拌1小时。其后，立即在非常短的时间内添加2ml无水THF中的N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.435g，33.7mmol)的溶液。然后，容许反应混合物温热到0℃。将它在0℃搅拌1小时。添加5ml的10％盐酸水溶液并在环境温度搅拌30分钟；用乙酸乙酯萃取；用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。获得0.223g橙色胶质。将残留物用24g硅胶色谱纯化(梯度洗脱，二氯甲烷中0-10％甲醇，30分钟)，产生2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-环丙基-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(0.066g，0.132mmol)MS(ESI)522.0(M+Na)+。
实施例184.
将2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-环丙基-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(0.045g，0.0903mmol)、1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(0.040g，0.0903mmol)和碳酸铯(0.089g，0.271mmol)用1.5ml二
Figure BDA0000088577500002132
烷/0.5ml水的脱气溶液处理。在搅拌5分钟以后，添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)配合物(0.007g，0.009mmol)并在微波中加热到135℃达30分钟。将反应混合物经过纤维素过滤，用10ml二
Figure BDA0000088577500002133
烷洗涤，并真空浓缩。将残留物用硅胶色谱法纯化(梯度洗脱，二氯甲烷中0-10％甲醇，20分钟)，产生2-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{1-甲基-5-[5-吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-环丙基-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(0.043mg，0.0587mmol)MS(ESI)732.2(M+H)+。
实施例185.
Figure BDA0000088577500002141
将2-(2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{1-甲基-5-[5-吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-6-环丙基-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(0.043mg，0.0587mmol)溶解在2ml无水四氢呋喃中并用冰浴冷却到0℃。添加氟化四丁基铵，THF中的1M溶液(0.064ml，0.0646mmol)，并在0℃搅拌1小时。
然后，将反应混合物用乙酸乙酯/水萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残留物用硅胶色谱法纯化(梯度洗脱，二氯甲烷中0-10％甲醇，20分钟)，产生6-环丙基-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(0.010g，0.0162mmol)MS(ESI)618.2(M+H)+。
实施例186.
Figure BDA0000088577500002142
将吗啉(2.98ml，34.4mmol)、叔丁氧基-乙酸(4.485g，34.4mmol)和HATU(13.093g，34.4mmol)溶解在15ml二甲基甲酰胺中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将它用乙酸乙酯萃取并将有机相用水、碳酸氢钠溶液、1M HCl溶液洗涤，并最终用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，提供2-叔丁氧基-1-吗啉-4-基-乙酮(2.170g，10.78mmol)。
实施例187.
Figure BDA0000088577500002151
将新蒸馏的2，2，6，6-四甲基哌啶(1.3g，9.48mmol)溶解在8ml无水四氢呋喃中并借助于乙二醇/干冰浴混合物冷却到-40℃。滴加正丁基锂，己烷中2.5M(2.7ml，8.43mmol)并将温度保持在约-40℃，并在-40℃另外搅拌30分钟。经过10分钟的时间，将3ml无水四氢呋喃中的N-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-4-环丙基-2-甲基-苯甲酰胺(1g，2，11mmol)的溶液滴加到-40℃的反应混合物。将反应混合物另外搅拌1小时。其后，立即在非常短的时间内，添加4ml无水四氢呋喃中的2-叔丁氧基-1-吗啉-4-基-乙酮(2.248g，11.17mmol)的溶液。然后，容许反应混合物温热到0℃。将它在0℃搅拌1小时。添加2.3ml的10％盐酸水溶液，并在环境温度搅拌30分钟；用乙酸乙酯萃取；用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥；过滤；浓缩；获得橙色胶质。将残留物用100g硅胶色谱纯化(梯度洗脱，己烷中0-50％乙酸乙酯，30分钟)，产生化合物A：2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-3-叔丁氧基甲基-6-环丙基-2H-异喹啉-1-酮(0.485g，0.85mmol)MS(ESI)594.1(M+Na)+。
实施例188.
Figure BDA0000088577500002161
将2-[3-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苯基]-3-叔丁氧基甲基-6-环丙基-2H-异喹啉-1-酮(0.100g，0.175mmol)、1-甲基-3-(5-吗啉-4-基-吡啶-2基氨基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(0.079g，0.193mmol)、碳酸铯(0.200g，0.613mmol)用2ml二
Figure BDA0000088577500002162
烷和0.5ml水处理。添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)配合物(0.014g，0.0175mmol)并在微波加热到135℃达35分钟。将反应混合物过滤；用二氯甲烷洗涤；浓缩；用二氯甲烷中0-10％甲醇，25分钟，通过12g硅胶柱色谱纯化；获得124mg的棕色胶质。
将粗物料溶解在3ml二
Figure BDA0000088577500002163
烷中；用0.4ml 6N HCl溶液处理；在密封的微波管瓶中用加热枪加热30秒；用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液萃取。将有机相浓缩，用二氯甲烷中0-30％甲醇，25分钟，通过12g硅胶色谱纯化，产生6-环丙基-3-羟甲基-2-{2-羟甲基-3-[1-甲基-5-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮(0.023g，0.038mmol)MS(ESI)606.1(M+H)+。
实施例189.
Figure BDA0000088577500002164
向冰醋酸(193mL)中5-氟，3-氨基甲苯胺(4.00g，32.0mmol)的透明溶液添加多聚甲醛(9.40g，313mmol)，接着添加氰基硼氢化钠(9.48g，151mmol)。发生鼓泡，并将混浊白色混合物在室温搅拌。在7小时以后，将反应混合物倾倒到冰冷的0.1M NaOH溶液(400mL)中，并将水溶液用CH2Cl2(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，提供紫色油状物，将其用急骤色谱法纯化(SiO2，0％-5％EtOAc/己烷)，提供(3-氟-5-甲基-苯基)-二甲基-胺，为黄色色彩的油状物(2.84g，58％)。
实施例190.
Figure BDA0000088577500002171
在0℃向乙腈(28mL)中(3-氟-5-甲基-苯基)-二甲基-胺(2.82g，18.4mmol)的溶液顺序逐滴添加乙酸铵(0.142g，1.84mmol)和在乙腈(23mL)中N-溴琥珀酰亚胺(3.27g，18.4mmol)的溶液。在1小时以后，在室温，将溶剂转换成EtOAc，并将溶液用饱和NaHCO3(水性)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，提供橙色油质残留物。通过急骤色谱法纯化该油状物(SiO2，5％EtOAc/己烷)提供(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)-二甲基-胺，为象牙色固体(3.96g，93％)。
实施例191.
Figure BDA0000088577500002172
在0℃，向THF(14mL)中iPrMgCl的溶液(9.10mL，2.0M THF，1.2当量)添加nBuLi(22.3mL，1.6M己烷，2.4当量)。在10分钟以后，将目前黄色的均匀溶液冷却到-78℃，并且向其添加THF(18mL)中的(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)-二甲基-胺(3.52g，15.2mmol)的溶液。在黄颜色消失后，20分钟以后的TLC显示没有起始物料。将CO2(g)导管转移到反应混合物中，将其温热到室温，在20分钟以后，添加到1N NaOH。将水层用1NHCl(水性)酸化并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，提供粗固体，将其用急骤色谱法纯化(SiO2，40％-100％EtOAc/己烷)，提供4-二甲氨基-2-氟-6-甲基-苯甲酸，为白色固体(2.91g，97％)。
实施例192.
Figure BDA0000088577500002181
向THF(11mL)中4-二甲氨基-2-氟-6-甲基-苯甲酸(0.896g，4.54mmol)的悬浮液添加羰基二咪唑(0.958g，5.91mmol)。在鼓泡情况下，溶液变均匀。在30分钟以后，将该溶液添加到浓氢氧化铵(7mL)，并且溶液变混浊。在1小时后除去溶剂以后，将残留物放入H2O中并过滤，提供4-二甲氨基-2-氟-6-甲基-苯甲酰胺，为白色固体(0.696g，78％)。
实施例193.
将THF(3mL)中4-二甲氨基-2-氟-6-甲基-苯甲酰胺(0.696g，3.55mmol)与二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(0.551mL，3.90mmol)的悬浮液加热到60℃。在14小时以后，除去溶剂，提供4-二甲氨基-N-[1-二甲氨基-甲-(E)-亚基]-2-氟-6-甲基-苯甲酰胺，为油状物，其最终破碎(crash out)成为白色固体(0.890g，100％)。
实施例194
Figure BDA0000088577500002191
向THF(2mL)中4-二甲氨基-N-[1-二甲氨基-甲-(E)-亚基]-2-氟-6-甲基-苯甲酰胺(0.709g，2.82mmol)的澄清溶液添加叔丁醇钾(2.8mL，1.0MTHF，1.0当量)，并将得到的棕色、均匀反应混合物回流。在1h以后，将反应混合物用1M柠檬酸(1当量)猝灭，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，提供黄色固体，将其用制备板纯化(CH2Cl2中50％60/10/1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供6-二甲氨基-8-氟-2H-异喹啉-1-酮，为白色固体(0.104g，18％)。
实施例195.
Figure BDA0000088577500002192
2-溴-6-氯-3-氟-苯甲醛：以内部反应温度不超过-69℃的速率，在氮气氛下向30mL四氢呋喃中2-溴-4-氯-1-氟-苯(2.90g，13.9mmol)的-78℃溶液添加二异丙氨基锂溶液(1.8M，在四氢呋喃/庚烷/乙苯中，10.0mL，18.0mmol)。在-78℃1小时以后，以内部温度不超过-69℃的速率添加二甲基甲酰胺(1.39mL，18.0mmol)。在-78℃30分钟以后，将反应用饱和氢氧化铵水溶液猝灭。将得到的混合物用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤色谱法纯化(梯度洗脱，用0至5％乙酸乙酯/己烷)，产生2-溴-6-氯-3-氟-苯甲醛(440mg，1.85mmol)。MS(ESI)236.9(M+H)+。
实施例196.
Figure BDA0000088577500002201
将硫酸铜(II)(3.56g，22mmol，1.2当量)溶解在15ml水中，添加约10g冰，搅拌直到均匀。在具有内部温度计的情况下，缓慢添加KCN(6.05g，93mmol，5当量)，同时通过周期性地加冰而将温度保持低于20℃。沉淀在添加结束时溶解。添加NaHCO3(12，5g，149mmol，8当量)和苯(20ml)。将该混合物加热到50℃。在单独的烧瓶中，将2，6-二溴4-氟苯胺(奥德里奇(Aldrich)，5.0g，19mmol，1当量)溶解在8ml水和13ml乙酸中。滴加H2SO4，(5.6g，2.8当量)。混合物变热并变均匀。冷却到5℃，在快速搅拌情况下缓慢添加溶解在10ml水中的NaNO2(1.4g，20mmol，1.1当量)，将温度保持在10℃(内部温度计)。搅拌15分钟，然后经过20分钟逐滴将重氮盐溶液添加到CuCN溶液，同时仍然在快速搅拌下在50加热CuCN溶液。在50℃搅拌另外45分钟，在水浴中冷却到室温，苯萃取2x，1N NaOH洗涤苯，用乙醚反萃取水性物1x，合并，盐水洗涤，MgSO4干燥。旋转蒸发，进行色谱(己烷中5％ea)，提供粉色固体，2.22g。M+H＝278。
实施例197.
Figure BDA0000088577500002211
将10ml CH2Cl2中2.2g 2，6-二溴-4-氟-苄腈(8mmol，1当量)冷却到0℃，经过5分钟添加8.7ml的DIBAL在CH2Cl2中的1摩尔浓度溶液。容许经过30分钟温热到室温。添加20ml乙醚，然后用10ml 3N HCl猝灭。在40℃加热下搅拌1小时。冷却，乙酸乙酯稀释，水、盐水洗涤，MgSO4干燥。旋转蒸发，进行色谱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，提供2.1g固体。将固体溶解在10ml THF中，添加5ml 1N HCl。在室温搅拌30分钟，乙酸乙酯稀释，水、盐水洗涤，MgSO4干燥。在减压除去溶剂，提供固体，1.68g 2，6-二溴-4-氟-苯甲醛。MS(ESI)281.0(M+H)+。
实施例198.
Figure BDA0000088577500002212
将0.948g(3.4mmol，2当量)2，6-二溴-4-氟-苯甲醛、0.320g(1.7mmol，1当量)6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、29mg 4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(0.050mmol，0.03当量)、19mg双(二亚苄基丙酮)钯(0.033mmol，0.02当量)和1.09g碳酸铯(3mmol，2.0当量)合并在5ml二烷中，将氩气鼓泡通过混合物达1分钟，密封反应容器并在100℃加热3小时，然后冷却到80℃并加热14小时。冷却，乙酸乙酯稀释，水2x、盐水洗涤，MgSO4干燥。旋转蒸发，进行色谱(己烷中10％至30％ea)，提供固体，325mg 2-溴-6-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氟-苯甲醛。MS(ESI)391.0(M+H)+。
实施例199.
Figure BDA0000088577500002221
向MeOH(2mL)中盐酸羟胺(18.4mg，0.26mmol)和NaOMe(14mg，0.26mmol)的混合物添加在THF(2mL)中的乙醛(100mg，0.18mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜，然后冷却到室温。将溶剂在减压下蒸发并将残留物用急骤色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，提供64mg(57％)所需的肟，为棕色固体。MS(ESI)623.0(M+H)+。
实施例200.
Figure BDA0000088577500002222
向无水THF中5-溴-吡啶-2-基胺(100mg，0.578mmol)的搅拌溶液添加乙酸酐(70.25mg，0.693mmol)。将反应混合物在20℃搅拌12小时。将THF蒸馏出并向其添加乙酸乙酯。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤并通过无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺(100mg，80％)。在不进一步纯化的情况下，将其进行到下一步骤。
实施例201.
向30ml CH3CN中N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺(1g，4.6mmol)的搅拌溶液添加ClCF2COONa(848mg，5.58mmol)，接着添加18-冠-6(244mg，0.93mmol)。将反应混合物加热至回流12小时。然后将反应混合物冷却下来并且在减压下除去溶剂。向其添加二氯甲烷并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，提供粗制N-[5-溴-1-二氟甲基-1H-吡啶-(2E)-亚基]-乙酰胺。在不纯化的情况下，将其进行下一步骤。
实施例202.
Figure BDA0000088577500002232
向10ml CH3CN中粗制N-[5-溴-1-二氟甲基-1H-吡啶-(2E)-亚基]-乙酰胺(1g)的搅拌溶液添加在水中的1％KHSO4(10ml)。将反应混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却并且在减压下除去溶剂。在不进行任何处理的情况下，使用己烷中10％乙酸乙酯通过柱色谱法将此粗物质纯化，得到5-溴-1-二氟甲基-1H-吡啶-2-酮(550mg，52％)。
实施例203.
Figure BDA0000088577500002233
在0℃向7ml乙酸中5-溴-1-二氟甲基-1H-吡啶-2-酮(1g，4.46mmol)的搅拌溶液逐滴添加溴(0.24ml，4.46mmol)，然后在室温将反应混合物搅拌12小时。在减压下除去乙酸。向其加入乙酸乙酯并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。使用己烷中5％乙酸乙酯通过柱色谱将其纯化，提供3，5-二溴-1-二氟甲基-1H-吡啶-2-酮(900mg，66.5％)。
实施例204.
Figure BDA0000088577500002241
在0℃向MeOH(2mL)中肟(120mg，0.19mmol)和NiCl2·6H2O(276mg，1.16mmol)的溶液分4份添加固体NaBH4(44mg，1.16mmol)。气体发生停止后，使溶液温热至室温并在室温保持30分钟。逐滴添加水性HCl(2mL)(气体发生)并且在室温将得到的悬浮液剧烈搅拌30分钟。在添加饱和水性NaHCO3的情况下使混合物达到pH～7，用EtOAc(3x15mL)萃取，并在真空中浓缩。用SiO2凝胶色谱法(0-15％MeOH/CH2Cl2)将残留物纯化，得到40mg(34％)所需的胺，为灰白色泡沫。
实施例205.
Figure BDA0000088577500002242
在Ar气氛下将脱气的二烷(5mL)添加到容纳氨基吡啶酮(601mg，1.44mmol)、2-氯吡啶(378mg，1.44mmol)、Pd(dba)2(42mg，0.072mmol)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)-1H-咪唑鎓氯化物(62mg，0.14mmol)和t-BuOK(242mg，2.15mmol)的配有聚四氟乙烯隔片的密封管。将混合物在100℃保持4.5小时。将混合物冷却到室温，用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，并真空浓缩。将得到的棕色固体用SiO2凝胶色谱纯化(0-5％MeOH/CH2Cl2)，提供620mg(67％)所需二氨基吡啶，为灰白色非晶粉末。
实施例206.
Figure BDA0000088577500002251
将H2O(2mL)中Pd/C(10％，30mg)的浆液经由移液管添加到氨基甲酸酯(601mg，0.93mmol)在脱气MeOH(50mL)中的悬浮液。所述悬浮液配有H2气球并在室温剧烈搅拌18小时。将悬浮液通过
Figure BDA0000088577500002252
过滤并真空浓缩。将棕色残留物用SiO2凝胶色谱法进一步纯化(0-15％MeOH/CH2Cl2)，提供342mg(72％)所需二氨基吡啶，为透明的泡沫。
实施例207.
Figure BDA0000088577500002253
在0℃将乙酰氯(9微升(microL)，0.12mmol)滴加到二氨基吡啶(58mg，0.11mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液。容许溶液温热到室温并在室温保持1.0小时。将溶液用CH2Cl2(10mL)稀释，用饱和NaHCO3(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，并真空浓缩。将棕色残留物用SiO2凝胶色谱法进一步纯化(0-12％MeOH/CH2Cl2)，提供32mg(52％)所需乙酰胺，为透明的泡沫。
实施例208.
Figure BDA0000088577500002261
在Ar气氛下将脱气的甲苯(5mL)添加到含有氨基咪唑(117mg，0.56mmol)、所述二溴吡啶酮(167mg，0.67mmol)、Pd(dba)2(29mg，0.03mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)配体(935mg、0.06mmol)和Cs2CO3(550mg，1.68mmol)的配有聚四氟乙烯隔片的密封管，并将得到的混合物保持在100℃过夜。真空除去溶剂，并将棕色残留物用SiO2凝胶色谱法进一步纯化(0-4％MeOH/CH2Cl2)，提供75mg(30％)所需产物，为白色固体。(M+H)+＝297。
实施例209.
Figure BDA0000088577500002271
将t-BuOH(3.0mL)和H2O(0.3mL)中溴吡啶酮(60mg，0.15mmol)、所述硼酸酯(75mg，0.15mmol)、Pd(dba)2(4mg，0.0075mmol)、XPhos配体(7mg，0.015mmol)、K3PO4(63mg，0.3mmol)的混合物在微波反应器中保持在100℃达3小时。在除去溶剂以后，将残留物用急骤色谱法(0-8％MeOH/DCM)接着用制备型TLC(5％MeOH/DCM)纯化，提供7mg(10％)所需产物，为黄色膜(M+1)+＝513。
实施例210.
Figure BDA0000088577500002272
将10ml乙腈中2-氯-5-氯甲基-吡啶(486mg，3mmol)、2-甲氧基乙胺(310ul，3.6mmol)和三乙胺(300uL)的混合物加热到60℃过夜。真空除去溶剂。将残留物在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥。将残留物用急骤色谱法(0-8％MeOH/DCM)纯化，提供287mg(48％)所需的胺，为无色液体。MS(ESI)201.0(M+H)+。
实施例211.
Figure BDA0000088577500002281
将10ml DCM中氯吡啶(160mg，0.8mmol)、二碳酸二叔丁酯(210mg，096mmol)和二异丙基乙胺(210ul，1.2mmol)的混合物保持在室温过夜。真空除去溶剂。将残留物用急骤色谱法纯化(0-25％EtOAc/己烷)，提供215mg(90％)所需的氨基甲酸酯，为无色液体。
实施例212.
Figure BDA0000088577500002282
使用实施例210(程序3)中描述的方法，使二
Figure BDA0000088577500002283
烷(5.0mL)中氯吡啶(42mg，0.14mmol)、氨基吡啶(58mg，0.14mmol)、Pd(dba)2(4mg，0.0075mmol)、氯化1，3-双(2，6-二异丙基苯基)-1H-咪唑鎓(6mg，0.014mmol)、KOtBu(24mg，0.21mmol)的混合物反应。然后将产物混合物浓缩并再溶解在TFA∶DCM(1∶1，5mL)中并在室温保持2小时。将反应混合物浓缩并将残留物用急骤色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，提供28mg(35％)所需的仲胺，为浅黄色膜。MS(ESI)583.0(M+H)+。
实施例213.
Figure BDA0000088577500002291
将H2O(2mL)中Pd/C(10％，40mg)的浆液经由移液管添加到硝基咪唑(300mg，0.1.23mmol)在脱气EtOH(10mL)中的溶液。所述反应配有H2气球并在室温剧烈搅拌18小时。将悬浮液通过
Figure BDA0000088577500002292
过滤并真空浓缩，提供271mg空气敏感性的2-氨基咪唑，将其根据程序6中描述的条件直接与N-甲基-3，5-二溴吡啶酮(260mg，1.0mmol)、Pd(dba)2(52mg，0.05mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)配体(58mg，0.10mmol)和Cs2CO3(577mg，3.0mmol)在PhMe(5mL)中反应，提供100mg(25％)所需产物，为棕色泡沫。
实施例214.
Figure BDA0000088577500002293
使用实施例209(程序7)中描述的条件，所述溴吡啶酮(60mg，0.15mmol)和所述硼酸酯(70mg，0.15mmol)经历铃木(Suzuki)偶联和乙酸酯皂化。在除去溶剂以后，将未纯化的残留物(30mg)用TFA∶DCM(1∶1，5mL)处理并在室温保持2小时以除去SEM保护基。将反应混合物浓缩并将残留物用制备型薄层色谱法纯化(5％MeOH/DCM)，提供15mg(30％)的所需2-氨基咪唑，为浅黄色膜。MS(ESI)485.0(M+H)+。
实施例215.
经过5分钟将丙酮(3mL)中的氯甲酸苯酯(2.32mL，3当量)滴加到硫氰酸钾(1.79g，3当量)在丙酮(12mL)中的悬浮液。在搅拌10分钟以后，将浆液加热到60℃达10分钟，其后将它冷却到环境温度。向该浆液添加在丙酮(5mL)中的氨基吡啶酮(1.25g，6.15mmol)并将混合物搅拌过夜。然后将混合物过滤，用二氯甲烷洗涤，真空浓缩，并进行色谱(50％至100％EtOAc/己烷)，提供略微不纯的氨基甲酸溴苯酯(1.80g，～77％)。
实施例216.
Figure BDA0000088577500002302
将甲基肼(500μL，2当量)滴加到氨基甲酸溴苯酯(1.80g，～4.70mmol)在THF(30mL)中的溶液。在搅拌1小时以后，将浆液用Et2O(30mL)稀释，过滤，并用更多的Et2O(30mL)洗涤，提供溴酰肼(800mg，51％)。
实施例217.
Figure BDA0000088577500002311
将悬浮在EtOH(50mL)中的溴酰肼(800mg，2.39mmol)回流48小时。如通过LCMS所确定，在完成时，将浆液用Et2O(50mL)稀释，过滤，并用更多的Et2O(25mL)洗涤，提供溴三唑啉酮(575mg，80％)。
实施例218.
Figure BDA0000088577500002312
将2-氯-5-氯甲基-吡啶(1g，6.2mmol)溶解在15ml无水乙醇中。在冰浴中冷却以后，将NaH(248mg 60％，6.2mmol)添加到该溶液。将反应温热到室温并搅拌16小时。在此时以后，将反应用15ml冰-水猝灭并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使用己烷中5％-10％乙酸乙酯，将残留物用柱色谱法纯化，提供400mg的2-氯-5-乙氧基甲基-吡啶(收率37％)。
实施例219.
Figure BDA0000088577500002321
将3-氨基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(392mg，1.93mmol)放到13ml正丁醇中。在氩气下向该混合物添加：Pddba2(55.2mg，0.096mmol)、XPhos(91.2mg，0.191mmol)、乙酸2-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯(900mg，1.93mmol)、磷酸钾(814mg，3.84mmol)和4ml水。在100-110℃在氩气下使混合物在密封烧瓶中加热45分钟。在冷却以后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使用二氯甲烷中5％甲醇，将残留物用柱色谱法纯化，提供450mg的乙酸2-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-6-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄酯(49％收率)。
实施例220.
将2-氯-5-乙氧基-吡啶(23mg，0.134mmol)溶解在2ml二烷中。在氩气下向该溶液添加氯化1，3-双-(2，6-二异丙基苯基)-咪唑鎓(12mg，0.028mmol)、Pd2dba3(12mg，0.013mmol)、化合物(II)(56mg，0.143mmol)和NaOtBu(20mg，0.21mmol)。在氩气下将混合物在100℃加热6小时。在冷却以后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使用二氯甲烷中5％甲醇，将残留物用制备型TLC纯化，提供23mg的6-二甲氨基-2-{3-[5-(5-乙氧基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟甲基-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(31％收率)。
实施例221.
Figure BDA0000088577500002331
将3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(200mg，0.75mmol)在4ml二
Figure BDA0000088577500002332
烷中的溶液放在用氩气填充的微波管中。向该溶液添加4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(13mg，0.022mmol)、Pd2dba3(16.8mg，18.3mmol)、5-甲基-异
Figure BDA0000088577500002333
唑-3-基胺(73.6mg，0.75mmol)和苯酚钠(127.6mg，1.1mmol)。将管密封并使用微波辐照在150℃加热。在冷却以后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯研磨。将得到的混合物过滤，提供100mg(47％收率)的5-溴-1-甲基-3-(5-甲基-异
Figure BDA0000088577500002334
唑-3-基氨基)-1H-吡啶-2-酮，在不另外纯化的情况下将其用于下一步骤中。
实施例222.
Figure BDA0000088577500002341
将2-[3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-2-羟甲基-苯基]-6-二甲氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(40mg，0.095mmol)放在1.5ml二
Figure BDA0000088577500002342
烷和0.5ml乙醇的混合物中。向该混合物添加氰基-乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，首先添加1当量(17.4mg，0.095mmol)，然后经过3天的时间，以2-4小时间隔添加另外5当量的该试剂。在此时间期间，将反应混合物在50-60℃加热。在冷却以后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使用二氯甲烷中5％甲醇，将残留物用制备型TLC纯化，提供12mg(26％收率)的2-氰基-N-{5-[3-(6-二甲氨基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-乙酰胺。
实施例223.
向50mL无水二氯甲烷中2-溴-5-羟基吡啶(1.0g，5.75mmol)和咪唑(0.59g，8.63mmol)的溶液添加叔丁基-氯-二甲基-硅烷。将得到的悬浮液在室温搅拌过夜。将混合物用2x50mL份的水洗涤，经过Mg2SO4干燥并浓缩到粒状二氧化硅上。用1∶1乙酸乙酯/己烷将混合物在硅胶柱上用急骤色谱法纯化，提供澄清的黄色油状物(1.1g，3.8mmol)。
实施例224.
Figure BDA0000088577500002351
在可密封的管中，将3-氨基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.38g，1.9mmol)、2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡啶(0.54g，1.9mmol)和Cs2CO3(0.85g，2.6mmol)合并在5mL无水1，4-二
Figure BDA0000088577500002352
烷中。将混合物用氩气鼓泡10分钟。向悬浮液添加Pd2(dba)3(0.12g，0.13mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.15g，0.26mmol)。将容器密封并在85℃加热过夜。将冷却的混合物经过C盐过滤，浓缩并在制备板上用1∶1乙酸乙酯/己烷纯化，提供0.46g(1.1mmol)的所需产物，为浅黄色固体。
实施例225.
Figure BDA0000088577500002353
在0℃向35mL无水THF中的5-溴-3-(5-羟基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮的溶液添加在THF中的1M TBAF(2.59mL，2.59mmol)。将反应物搅拌20分钟并用10mL水猝灭。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，经过Mg2SO4干燥并浓缩，提供0.78g所需的酚，为白色固体。
实施例226.
在室温在4mL无水DMF中，合并5-溴-3-(5-羟基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.1g，0.34mmol)、2-溴-乙酰胺(0.05g，0.37mmol)和K2CO3(0.09g，0.68mmol)。将悬浮液在60℃搅拌2小时并在室温搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，经过Mg2SO4干燥并浓缩，提供0.08g所需产物，为深绿色固体。
实施例227.
Figure BDA0000088577500002362
在密封管瓶中，在3mL无水DMF中合并5-溴-3-(5-羟基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.1g，0.34mmol)、(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(0.155g，0.34mmol)和K2CO3(0.09g，0.68mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配，经过Mg2SO4干燥，浓缩并在制备板上用3∶1乙酸乙酯/己烷纯化。获得所需的被保护的醇，为蜡状固体(45mg，0.1mmol)。
实施例228.
Figure BDA0000088577500002371
向TBS保护的醇(80mg，0.13mmol)在1.5mL的1∶2二氯甲烷/甲醇中的溶液添加3滴浓HCl。在室温将溶液在密封管瓶中搅拌3小时。将反应物用6当量的MP-碳酸酯树脂中和并过滤，浓缩，并在制备板上用在二氯甲烷中的5％甲醇纯化，提供13mg的所需产物，为浅棕色固体。
实施例229.
Figure BDA0000088577500002372
将在10mL无水DMF中的2-溴-6-碘-吡啶-3-醇(6.0g，20mmol)、2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(5.3g，22mmol)和K2CO3(5.6g，40mmol)密封在管中。将不均匀的混合物加热到50℃过夜。将200mL份的水添加到搅拌的反应物。形成白色崖壁状固体，在真空下过滤，用若干小份的水洗涤，并在60℃的真空烘箱中干燥，提供8.62g(18.9mmol)略微浅粉色固体。
实施例230.
Figure BDA0000088577500002381
在室温将86mg(3.4mmol)的NaH(95％，矿物油中)悬浮在4mL无水DMF中。向该悬浮液添加2-甲氧基-乙醇(0.37g，4.9mmol)并将混合物搅拌1小时。将2-溴-3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-6-碘-吡啶(1.5g，3.3mmol)在2.5mL无水DMF中的溶液添加到反应物，将合并的悬浮液加热到100℃达2小时并冷却到室温过夜。将反应用100mL水猝灭并用乙醚萃取。将合并的有机物料浓缩并用10-20％乙酸乙酯/己烷的梯度通过硅胶色谱法纯化。分离所需的产物，为澄清的油状物(0.47g，1.04mmol)。
实施例231.
在可密封的管瓶中，在10mL无水1，4-二
Figure BDA0000088577500002383
烷中合并3-氨基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.18g，0.86mmol)、叔丁基-{2-[4-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氧基]-乙氧基}-二甲基-硅烷(0.47g，1.04mmol)和Cs2CO3(0.42g，1.3mmol)。将混合物用氩气鼓泡10分钟。将Pd(OAc)2(19mg，0.09mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(10mg，0.17mmol)添加到该混合物。将反应物密封并加热到100℃达3小时。将物料经过C盐过滤，干燥加载到粒状二氧化硅上，并用30-75％乙酸乙酯/己烷的梯度进行色谱，提供0.19g(0.35mmol)的所需产物。
实施例232.
Figure BDA0000088577500002391
在25mL圆底烧瓶中，在3mL的1，4-二烷和0.75mL水中合并所述溴吡啶(0.18g，0.35mmol)、所述硼酸酯(0.14g，0.29mmol)和Cs2CO3(0.24g，0.73mmol)。将氩气鼓泡通过搅拌的溶液达10分钟。向该溶液添加PdCl2(dppf)(12mg，0.015mmol)并将反应在100℃加热3小时。将冷却的混合物用2mL甲醇稀释并添加0.75mL的1M NaOH。将混合物搅拌另外2小时，接着用水和CHCl3水性整理(work up)。将粗制的浓缩物料用2mL无水THF稀释并滴加在THF中1M TBAF的溶液(0.15mL，0.15mmol)，并将反应在室温搅拌30分钟。添加1份10mL水以猝灭反应，接着用CHCl3水性整理。用5％甲醇/二氯甲烷将物料在制备板上纯化，提供13.1mg(0.02mmol)的所需产物，为浅棕色固体。
实施例233.
Figure BDA0000088577500002393
在将氩气鼓泡通过的同时，将15mL无水甲苯中5-溴-2-硝基-吡啶(1.0g，4.93mmol)、吡咯烷-2-酮(0.42g，4.93mmol)和Cs2CO3(2.25g，6.9mmol)的混合物搅拌10分钟。向搅拌的悬浮液添加Pd2(dba)3(0.81g，0.2mmol)和Binap(0.25g，0.4mmol)。将反应加热到80℃过夜。将冷却的混合物经过C盐过滤，浓缩并干燥加载到粒状二氧化硅上。将反应物在硅胶柱上用急骤色谱法纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供所需产物，为浅棕色固体(0.821g，3.9mmol)。
实施例234.
Figure BDA0000088577500002401
向干燥氩气填充的烧瓶添加Pd/C。小心地将催化剂用10mL无水甲醇润湿。将1-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮(0.82g，4.0mmol)用10mL无水二氯甲烷和20mL无水甲醇稀释，并添加到催化剂的悬浮液。将三个连续气球的H2鼓泡通过反应混合物。将反应在室温在H2气氛下搅拌4小时。将悬浮液经过
Figure BDA0000088577500002402
过滤并用甲醇和乙酸乙酯冲洗。浓缩滤液提供的白色固体为所需的氨基吡啶(0.69g，3.9mmol)。
实施例235.
Figure BDA0000088577500002403
在可密封管中，在5mL无水1，4-二
Figure BDA0000088577500002404
烷中合并3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.17g，0.94mmol)、1-(6-氨基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮(0.25g，0.94mmol)和Cs2CO3(0.43g，1.3mmol)。将混合物用氩气鼓泡10分钟。向悬浮液添加Pd2(dba)3(0.06g，0.07mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.08g，0.13mmol)。将容器密封并在80℃加热过夜。将冷却的混合物经过C盐过滤，浓缩，并用2％MeOH/DCM在制备板上纯化，提供0.08g(0.2mmol)的浅绿色固体。
实施例236.4-叔丁基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺
将30.95g(347mmol)的2-氨基-2-甲基-1-丙醇称重到配有搅拌子和隔板的500mL锥形瓶中。添加200mL CH2Cl2。建立并维持氮气氛。在冰/水浴中搅拌溶液。经过30分钟滴加34mL(174mmol)的4-叔丁基苯甲酰氯。形成白色沉淀。在室温搅拌过夜。通过过滤除去固体并用CH2Cl2洗涤。在旋转蒸发器上从滤液除去溶剂并在60℃/4托干燥，获得45.79g标题化合物，为浅黄色树脂。MS(ESI)248(M-H)-。
实施例237.2-(4-叔丁基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000088577500002412
唑。
Figure BDA0000088577500002413
将以上制备的全部4-叔丁基-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺(174mmol)装入配有搅拌子和隔板的500mL圆底烧瓶中。建立并维持氮气氛。经过20分钟滴加50mL(685mmol)亚硫酰氯。用加热枪温热烧瓶以溶解一些树脂并启动反应。使反应混合物凝固。用加热枪温热烧瓶以溶解全部固体。冷却到室温。将反应溶液以细流倾倒到500mL搅拌的Et2O中。形成白色沉淀。通过过滤收集沉淀并用Et2O充分洗涤。将收集的固体溶解在300mL水中并用25％NaOH中和。用2x 200mL Et2O萃取黄色水溶液。用200盐水洗涤黄色萃取物，经过MgSO4干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂，获得28.50g标题化合物，为蜡状白色固体。MS(ESI)232(M+H)+。
实施例238.5-叔丁基-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000088577500002421
唑-2-基)-苯甲醛
Figure BDA0000088577500002422
将烘干的250mL 3-颈圆底烧瓶配置温度计、搅拌子、隔板和氮气入口。添加8.02g(34.7mmol)的2-(4-叔丁基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000088577500002423
唑。建立并维持N2气氛。添加100mL无水THF。将澄清的溶液冷却到-78℃。快速搅拌并经过10分钟滴加17mL(43mmol)的正丁基锂在己烷中的2.5M溶液。在-20℃将澄清的琥珀色溶液搅拌4小时。反应混合物变成红-琥珀色并混浊。将混合物冷却到-78℃。快速搅拌并以将温度保持低于-60℃的速率滴加12mL的DMF。在-78℃搅拌15分钟。在-20℃搅拌1小时。在室温搅拌1小时。用100mL的0.5M水性KHSO4猝灭。水相仍然是强碱性的。添加更多的1.0M KHSO4直到pH为～2。将两相溶液用300mL Et2O稀释。分离相并用100mL Et2O萃取水相。将合并的有机相用200mL盐水洗涤并经过K2CO3干燥。通过120g硅胶过滤并通过用300mL Et2O洗涤以除去基线杂质。在旋转蒸发器上除去溶剂，获得8.18g标题化合物，为澄清的黄色液体。MS(ESI)260(M+H)+。
实施例239.2-(4-叔丁基-2-1，3-二
Figure BDA0000088577500002424
英烷(dioxinan)-2-基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000088577500002425
唑
将8.10g(31.2mmol)的5-叔丁基-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-唑-2-基)-苯甲醛称重到配有搅拌子和Dean-Stark分水器的500mL圆底烧瓶中。添加300mL的苯并搅拌，获得澄清的黄色溶液。添加383mg (1.52mmol)的对甲苯磺酸吡啶鎓。添加11.3mL(156mmol)的1，3-丙二醇。将溶液加热至回流17小时。冷却到室温。将反应混合物用200mL的50％饱和水性NaHCO3、200mL水和200mL盐水洗涤。经过MgSO4干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。用10％EtOAc/CH2Cl2使用等度洗脱用硅胶急骤色谱法纯化，获得4.93g标题化合物，为透明的黄色树脂。MS(ESI)318(M+H)+。
实施例240.2-(4-叔丁基-2-1，3-二
Figure BDA0000088577500002433
英烷-2-基-6-氟-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-唑。
Figure BDA0000088577500002435
将含有4.92g(15.5mmol)真空干燥的2-(4-叔丁基-2-1，3-二
Figure BDA0000088577500002436
英烷-2-基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000088577500002437
唑的200mL圆底烧瓶配置搅拌子、隔板和氮气入口。建立并维持N2气氛。添加100mL的无水THF。将溶液冷却到-78℃。快速搅拌并经过5分钟滴加7.5mL(19mmol)正丁基锂在己烷中的2.5M溶液。在-17℃将澄清的黄色溶液搅拌3小时。溶液变成深橙红色。将溶液冷却到-78℃。快速搅拌并经过10分钟滴加溶解在30mL无水THF中的5.89g(18.7mmol)的N-氟苯磺酰亚胺。将反应混合物在-78℃搅拌5分钟。在-20℃搅拌30分钟。在室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒到150mL的50％饱和水性NH4Cl和300mL Et2O中。分离相并用150mL水和150mL盐水洗涤有机相。经过Na2SO4干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。用25％EtOAc/CH2Cl2使用等度洗脱通过硅胶急骤色谱法纯化。将分离的产物从己烷重结晶，获得1.88g标题化合物，为浅琥珀色晶体。MS(ESI)336(M+H)+。
实施例241.5-叔丁基-7-氟-3-羟基-3H-异苯并呋喃-1-酮。
Figure BDA0000088577500002441
将1.8g(5.4mmol)的2-(4-叔丁基-2-1，3-二
Figure BDA0000088577500002442
英烷-2-基-6-氟-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000088577500002443
唑称重到配有搅拌子和回流冷凝器的200mL圆底烧瓶中。添加75mL乙醇并搅拌，获得澄清溶液。添加50mL的50％水性硫酸。回流搅拌18小时。将反应混合物倾倒到400mL水中。用2x 200mLCH2Cl2萃取水性混合物。合并有机萃取物并用200mL盐水洗涤。经过Na2SO4干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。在高真空下干燥，获得1.29g标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)223(M-H)-。
实施例242.6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮。
Figure BDA0000088577500002444
将1.2g(5.4mmol)的5-叔丁基-7-氟-3-羟基-3H-异苯并呋喃-1-酮称重到配有搅拌子、冷凝器和氮气入口的25mL圆底烧瓶中。添加7.5mL(100mmol)一水合肼。添加10mL冰醋酸。在100℃在氮气下搅拌过夜。将反应混合物倾倒到100mL搅拌的水中。用2x 50mL CH2Cl2萃取水性混合物。将合并的萃取物经过Na2SO4干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。使用0→100％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱通过硅胶急骤色谱法纯化，获得898mg标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)221(M+H)+。
实施例243.2-溴-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苯甲醛。
Figure BDA0000088577500002451
将1518mg(5.75mmol)的2，6-二溴苯甲醛、506mg(2.30mmol)的6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮、1499mg(4.60mmol)碳酸铯、42mg(0.22mmol)碘化铜(I)和115mg(0.479mmol)的4，7-二甲氧基-1，10-菲咯啉称重到配有搅拌子和隔板盖的20mL反应管瓶中。添加8mL无水二
Figure BDA0000088577500002452
烷。将反应混合物用氮气吹扫15分钟。在100℃搅拌16小时。将反应混合物在25mL的10％MeOH/CH2Cl2和25mL的水之间分配。分离相并将水相用25mL的10％MeOH/CH2Cl2萃取。过滤以破坏稳定的乳液。将合并的有机萃取物用75mL盐水洗涤，经过MgSO4干燥，并在旋转蒸发器上除去溶剂。使用0→40％EtOAc/己烷梯度洗脱通过硅胶急骤色谱法纯化，获得406mg标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)双峰403，405(M+H)+。
实施例244.2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯甲醛。
Figure BDA0000088577500002461
将88mg(0.20mmol)的1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮和81mg(0.20mmol)的2-溴-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苯甲醛称重到配有搅拌子和隔片盖的4mL反应管瓶中。添加2mL二
Figure BDA0000088577500002462
烷。添加222μL的0.88mg/μL碳酸铯水溶液。添加7.8mg(0.0096mmol)的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1配合物。将反应物用氮气鼓泡5分钟。将管瓶用盖密封并在100℃搅拌60分钟。将反应混合物倾倒到10mLCH2Cl2和10mL水中。分离相并用5mL CH2Cl2萃取水相。合并有机萃取物，经过Na2SO4干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。使用100％己烷至100％5∶6∶1己烷∶CH2Cl2∶2-PrOH的梯度洗脱通过硅胶急骤色谱法纯化。将产物从2-PrOH重结晶。在高真空下在120℃干燥过夜，获得77mg标题化合物，为浅黄色固体。MS(ESI)637(M+H)+。
实施例245.6-叔丁基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-酞嗪-1-酮.
Figure BDA0000088577500002463
将69mg的2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯甲醛称重到配有搅拌子和盖的20mL反应管瓶中。添加2mL的CH2Cl2和2mL MeOH并搅拌，获得澄清的琥珀色溶液。添加14mg硼氢化钠。在室温搅拌3小时。用5mL饱和水性NH4Cl猝灭。分离相并将水相用2x 2mL CH2Cl2萃取。将合并的有机相用5mL饱和的水性NaHCO3洗涤。经过Na2SO4干燥并在旋转蒸发器上除去溶剂。将残留物从乙酸异丙酯结晶，获得52mg的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)639(M+H)+。
实施例246.1-(4-溴-2-氟-苯基)-3-氯-丙-1-酮
Figure BDA0000088577500002471
在室温将4-溴-2-氟-苯甲酰氯(26.79g，113mmol)在二氯乙烷中的溶液添加到氯化铝(15g，113mmol)在二氯乙烷中的搅拌的悬浮液。在添加酰基氯以后，悬浮液变成深色溶液。通过冰浴保持温度。将乙烯气体鼓泡通过反应混合物达3小时，直到酰基氯耗尽。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃并用4M盐酸溶液(34ml，134mmol)猝灭。分离有机相并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩以后，获得粗制1-(4-溴-2-氟-苯基)-3-氯-丙-1-酮(27.45g，103mmol)，将其进行到下一步骤。
实施例247.5-溴-7-氟-茚满-1-酮
Figure BDA0000088577500002472
在130℃将1-(4-溴-2-氟-苯基)-3-氯-丙-1-酮(27.45g，103mmol)添加到氯化铝(164g，1.23mol)和氯化钠(43.19g，0.739mol)的浆液。将混合物用机械搅拌器搅拌并加热到180℃达6小时。将全部混合物用冰和浓盐酸溶液(122ml，1.24mol)猝灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩以后，通过硅胶色谱法纯化提供5-溴-7-氟-茚满-1-酮(5g，21.8mmol)。
实施例248.6-溴-8-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0000088577500002481
将5-溴-7-氟-茚满-1-酮(2.07g，90.7mmol)溶解在15ml二氯甲烷中并冷却到0℃。添加甲磺酸(10.6ml，163mmol)。其后，将叠氮化钠(1.18g，18.14mmol)非常缓慢地添加到溶液。将反应在0℃搅拌2小时。在0℃将40ml的20％氢氧化钠溶液缓慢添加到混合物。在添加以后，将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩以后，获得5-溴-7-氟-茚满-1-酮(2g，81.95mmol)。MS(ESI)244.0(M+H)+。
实施例249.6-环丙基-8-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I)
Figure BDA0000088577500002482
向在氩气下放置在压力烧瓶中的6-溴-8-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.6g，6.5mmol)、三环己基膦(0.182g，0.65mmol)和Pd(OAc)2(0.072g，0.032mmol)在15ml甲苯中的混合物添加环丙基硼酸(1.12g，13mmol)、磷酸钾(6.9g，32.5mmol)和1.5ml水。将烧瓶密封并将混合物在搅拌下在100℃加热4小时。在冷却以后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物用急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)提供0.93g(71.5％收率)的I。
实施例250.6-环丙基-8-氟-2H-异喹啉-1-酮(II)
Figure BDA0000088577500002491
在氩气下，向放置在压力管中的化合物I(0.272g，1.32mmol)在8ml二
Figure BDA0000088577500002492
烷中的溶液添加DDQ(0.301g，1.32mmol)。将管密封并在搅拌情况下将混合物在100℃加热18小时。在冷却以后，将反应物用乙酸乙酯稀释并将有机相用1N NaOH和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物用急骤色谱法纯化(75％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)，提供90mg(33％收率)的II。
实施例251.2-氯-6-(6-环丙基-8-氟-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯甲醛(III)
Figure BDA0000088577500002493
在氩气下，向压力管中的化合物II(0.285g，1.4mmol)在6ml二
Figure BDA0000088577500002494
烷中的溶液添加2-溴-6-氯-苯甲醛(1.2g，5.6mmol)、碳酸铯(0.912g，2.8mmol)和碘化铜(0.053g，0.28mmol)。将管密封并在搅拌情况下将混合物在100℃加热18小时。在冷却以后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物用急骤色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，提供0.260g(54％收率)的III。
实施例252.2-(3-氯-2-羟甲基-苯基)-6-环丙基-8-氟-2H-异喹啉-1-酮(IV)
Figure BDA0000088577500002501
向在冰浴中在0℃冷却的化合物III(0.26g，0.76mmol)在15ml无水THF中的悬浮液添加三乙基氢化硼锂(superhydride)在THF中的1M溶液(1.5ml，1.5mmol)。在0℃搅拌0.5小时以后，将反应用饱和氯化铵猝灭并用乙酸乙酯稀释。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，提供0.25g(96％收率)的IV，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤中。
实施例253.6-环丙基-2-(3-{5-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-异喹啉-1-酮(V)
Figure BDA0000088577500002502
在氩气下向放在压力管中的化合物IV(0.2g，0.58mmol)、XPhos(0.027g，0.058)和Pd(dba)2(0.016g，0.029mmol)在4ml正丁醇中的混合物添加化合物A(0.255g，0.58mmol)、磷酸钾(0.246g，1.18mmol)和1ml水。将管密封并在搅拌下将混合物在100℃加热1.5小时。在冷却以后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物用急骤色谱法纯化两次(5％甲醇，0.5％浓水性NH4OH，在二氯甲烷中)，提供0.1g(27％收率)的V。将该物料溶解在14ml乙酸异丙酯和8ml二氯甲烷的热混合物中。在冷却到0℃以后，将得到的悬浮液过滤，提供0.070g晶体V。
实施例254.N-{1-[6-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-1-甲基-乙基}-2-氯-乙酰胺
将5-溴-3-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(4.7g，13.9mmol)悬浮在氯乙腈(28ml)中。在环境温度将乙酸(2.4ml)添加到悬浮液并冷却到0℃。将硫酸浓溶液(2.4ml)缓慢添加到冷却的悬浮液。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后倾倒到冰中。添加乙酸乙酯。缓慢添加碳酸氢钠以中和酸性混合物。收集白色沉淀，提供N-{1-[6-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-1-甲基-乙基}-2-氯-乙酰胺(4g，70％)，为灰白色固体。MS(H+)＝415.0。
实施例255.3-[5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
将N-{1-[6-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-1-甲基-乙基}-2-氯-乙酰胺(2.97g，7.2mmol)和硫脲(0.655g，8.6mmol)悬浮在乙醇(35ml)/乙酸(8ml)混合物中并回流过夜。容许反应混合物冷却到室温。添加水并将混合物冷却到0℃。添加碳酸氢钠(ph＝8)，然后将它用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，提供3-[5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(2.2g，91％)，为黄色固体。MS(H+)＝339.0。
实施例256.乙酸2-{5-[5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯
Figure BDA0000088577500002521
将3-[5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(160mg，0.474mmol)、乙酸2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄酯(235mg，0.474mmol)、x-phos(34mg，0.0712mmol)、磷酸钾(252mg，1.186mmol)溶解在二
Figure BDA0000088577500002522
烷(4ml)和水(1ml)中。最终，添加双(二亚苄基丙酮)钯(41mg，0.0712mmol)并在微波中加热到125℃达30分钟。将反应混合物过滤，用二
Figure BDA0000088577500002523
烷洗涤，部分浓缩并干燥加载到24g SiOH柱。用在DCM中的0-10％MeOH(含有1％NH4OH)，30分钟，通过色谱法纯化，提供乙酸2-{5-[5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯(159mg，54％)，为黄色固体。MS(H+)625.2。
实施例257.2-(3-{5-[5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮
Figure BDA0000088577500002531
将乙酸2-{5-[5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-6-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苄酯(159mg，0.0255mmol)溶解在二
Figure BDA0000088577500002532
烷(3ml)中。添加2M一水合氢氧化锂溶液(0.76ml，1.53mmol)并在室温搅拌3小时。添加MeOH并将混合物用色谱法纯化。将分离的产物在50℃在高真空下干燥，提供2-(3-{5-[5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮(101mg，68％)，为灰白色结晶产物。MS(H+)＝583.3。
实施例258.N-(2-(6-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基)丙-2-基)乙酰胺
Figure BDA0000088577500002533
将5-溴-3-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(180mg，0.532mmol)溶解在乙腈(10ml)中。在室温添加乙酸(0.5ml)，然后冷却到0℃。将硫酸浓溶液(0.5ml)缓慢添加到冷却的溶液。容许在添加以后将反应混合物温热到室温并搅拌过夜。将反应混合物倾倒到冰中并添加乙酸乙酯。缓慢添加碳酸氢钠以中和酸性混合物，并将它用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩。将粗物料用在EtOAc 1∶1己烷中的0-10％MeOH通过24g柱纯化，提供N-(2-(6-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基)丙-2-基)乙酰胺(69mg，34％)，为黄色固体。MS(H+)＝379.0。
实施例259.5-溴-3-[5-(1-乙氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0000088577500002541
将N-(2-(6-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基)丙-2-基)乙酰胺(417mg，1.1mmol)溶解在THF(40ml)中。将该溶液回流并将10M硼烷二甲基硫配合物(165μl，1.65mmol)缓慢添加到回流的混合物。将反应混合物回流2.5小时。接着，添加0.5ml 6M盐酸溶液，并在回流搅拌5分钟以后将它冷却到室温。接着添加3M氢氧化钠溶液，然后添加水，并将物料用乙酸乙酯萃取。将它用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质用在DCM中的0-10％MeOH的硅胶色谱法纯化，提供5-溴-3-[5-(1-乙氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(73mg，18％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6 ppm 1.14(t，J＝7.18Hz，3H)1.70(s，6H)2.67(m，2H)3.52(s，3H)7.44(d，J＝9.06Hz，1H)7.58(d，J＝2.27Hz，1H)7.86(dd，J＝8.69，2.64Hz，1H)8.45(d，J＝2.64Hz，1H)8.73(d，J＝2.64Hz，1H)8.76-8.88(m，1H)8.99(s，1H)。
实施例260.6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1-乙氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮
Figure BDA0000088577500002551
向2mL微波管瓶添加5-溴-3-(5-(2-(乙氨基)丙-2-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(70mg，192μmol)和2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基乙酸酯(123mg，249μmol)、X-PHOS(13.7mg，28.7μmol)和磷酸钾(102mg，39.7μl，479μmol)；将它溶解在二
Figure BDA0000088577500002552
烷(2ml)、DMF(2ml)和水(1.00ml)中。最终，添加双(二亚苄基丙酮)钯(16.5mg，28.7μmol)。将管瓶加盖并在微波中加热到120℃达45分钟，然后过滤，用二
Figure BDA0000088577500002553
烷洗涤，并浓缩。将粗物质用急骤色谱法纯化(硅胶，24g，在DCM中的0％至10％MeOH)，提供70mg被保护的中间体。将该中间体用二
Figure BDA0000088577500002554
烷(2ml)和0.5ml的3M NaOH溶液处理，并在室温搅拌9小时，然后加载在24g硅胶柱上并通过急骤色谱法纯化(硅胶，12g，在己烷1∶1EtOAc中的0％至10％MeOH(含有NH4OH))，提供6-叔丁基-2-(3-{5-[5-(1-乙氨基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-羟甲基-苯基)-8-氟-2H-酞嗪-1-酮(29mg，24％)，为浅绿色结晶产物。MS(H+)＝611.2/mp＝195-200℃。
.1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 1.05(t，J＝7.07Hz，3H)1.43(s，9H)1.46(s，3H)2.38(d，J＝7.07Hz，2H)3.71(s，3H)3.73-3.80(m，1H)4.42(d，J＝5.56Hz，2H)6.82(d，J＝8.59Hz，1H)7.36(dd，J＝6.06，3.03Hz，1H)7.39(d，J＝2.53Hz，1H)7.50-7.58(m，4H)7.60-7.68(m，1H)7.90(s，1H)8.26(d，J＝2.02Hz，1H)8.29(d，J＝2.53Hz，1H)8.71(d，J＝2.02Hz，1H)。
布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制测定
该测定是通过过滤捕获放射性33P磷酸化产物。Btk，生物素化的SH2肽底物(Src同源性)与ATP的相互作用导致肽底物的磷酸化。生物素化的产物是结合的链霉抗生物素蛋白琼脂糖珠。所有结合的、放射性标记的产物通过闪烁计数器检测。
测定的板是96-孔聚丙烯(Greiner)和96孔1.2μm亲水性PVDF过滤板(Millipore)。在此处报道的浓度是最终测定浓度：在DMSO(Burdick andJackson)中的10-100μM化合物，5-10nM Btk酶(His-标记的，全长)，30μM肽底物(生物素-Aca-AAAEEIYGEI-NH2)，100μM ATP(西格玛(Sigma))，8mM咪唑(西格玛，pH 7.2)，8mM甘油-2-磷酸(西格玛)，200μM EGTA(罗氏诊断(Roche Diagnostics))，1mM MnCl2(西格玛)，20mM MgCl2(西格玛)，0.1mg/ml BSA(西格玛)，2mM DTT(西格玛)，1μCi 33P ATP(Amersham)，20％链霉抗生物素蛋白琼脂糖珠(Amersham)，50mM EDTA(Gibco)，2MNaCl(Gibco)，2M NaCl w/1％磷酸(Gibco)，microscint-20(铂尔金爱尔默(Perkin Elmer))。
使用从标准的96孔板测定模板产生的数据，从每个化合物的10个数据点计算IC50测定值。在每个板上测试一种对照化合物和七种未知抑制剂，每个板进行两次。典型地，以半对数(half-log)稀释化合物，从100μM开始并且以3nM结束。对照化合物是星形孢菌素。在不存在肽底物时计数背景。在存在肽底物时，测定总活性。使用下列方法来测定Btk抑制。
1)样品制备：将测试化合物以半对数增量，在测定缓冲液(咪唑，甘油-2-磷酸，EGTA，MnCl2，MgCl2，BSA)中稀释。
2)珠制备
a.)通过在500g离心漂洗珠
b.)用PBS和EDTA重构所述珠，产生20％珠的浆状物
3)在30℃预温育不含底物的反应混合物(测定缓冲液，DTT，ATP，33P ATP)和具有底物的混合物(测定缓冲液，DTT，ATP，33P ATP，肽底物)达15分钟。
4)为了起始测定，在室温预温育10μL在酶缓冲液(咪唑，甘油-2-磷酸，BSA)中的Btk和10μL的测试化合物达10分钟。
5)将30μL不含有或含有底物的反应混合物加入到Btk和化合物中。
6)在30℃温育50μL的总测定混合物达30分钟。
7)将40μL的测定物转移到过滤板中的150μL珠浆状物中来终止反应。
8)在30分钟后，用下列步骤洗涤过滤板：
a.3x 250μL NaCl
b.3x 250μL NaCl，其包含1％磷酸
c.1x 250μL H2O
9)在65℃干燥板1小时或在室温干燥板过夜
10)加入50μL microscint-20并在闪烁计数器上计数33P cpm。
从以cpm表示的原始数据计算百分比活性
百分比活性＝(样品-bkg)/(总活性-bkg)x 100
使用一位点(one-site)剂量反应S形曲线模型从百分比活性计算IC50
y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D))))
x＝化合物(cmpd)浓度，y＝％活性，A＝min，B＝max，C＝IC50，D＝1(希尔(hill)斜率)
通过CD69表达测量的全血中的B细胞活化的抑制
用于测试Btk抑制剂抑制在人血液中B细胞的B细胞受体介导的活化的能力的程序如下：
人全血(HWB)获自健康志愿者，满足以下限制：24hr不用药，不吸烟者。通过静脉穿刺将血液收集到用肝素钠抗凝化的Vacutainer管中。测试化合物在PBS中稀释至10倍所需初始药物浓度(20x)，接着在10％的在PBS中的DMSO中三倍系列稀释，得到9点的剂量响应曲线。将5.5μl的每种化合物稀释液一式两份添加到2ml 96孔V型底的板(Analytical Sales andServices，#59623-23)上；向对照和无刺激孔中添加5.5μl的10％在PBS中的DMSO。向每孔添加HWB(100μl)，在混合后将板在37C，5％CO2，100％湿度温育30分钟。在搅拌下向每孔(无刺激孔除外)添加羊F(ab’)2抗人IgM(Southern Biotech，#2022-14)(10μl的500μg/ml溶液，50μg/ml最终浓度)，并且将板温育另外20小时。
在20小时温育结束时，将样品与荧光探针标记的抗体(15μl PE小鼠抗人CD20，BD Pharmingen，#555623，和/或20μl APC小鼠抗人CD69，BD Pharmingen#555533)在37C，5％CO2，100％湿度温育30分钟。包括用于补偿调节和初始电压设置的诱导对照、未染色的和单染色剂。然后将样品用1ml的1X Pharmingen Lyse Buffer(BD Pharmingen#555899)裂解，并且将板在1800rpm离心5分钟。通过抽吸除去上清液，将残留的团粒用另外1ml的1X Pharmingen Lyse Buffer再次裂解，并且将板如前离心(spun down)。吸出上清液，将残留的团粒在FACs缓冲液(PBS+1％FBS)中洗涤。在最后旋转后，除去上清液，并且将团粒重悬浮在180μl的FACs缓冲液中。将样品转移至适于在BD LSR II流式细胞器的HTS 96孔体系上运行的96孔板。
采用适合所用荧光团的激发和发射波长，获取数据并且采用Cell QuestSoftware获得百分比阳性细胞值。结果最初用FACS分析软件(Flow Jo)分析。测试化合物的IC50定义为使CD69阳性细胞的百分比下降50％的浓度，所述CD69阳性细胞在用抗IgM刺激后也是CD20阳性的(8个对照孔的平均，在扣除8个无刺激背景的孔的平均值后)。IC50值是使用XLfit软件版本3，公式201计算的。
该测定的代表性化合物的数据列于下表II中。
表II.
Figure BDA0000088577500002591
在Ramos细胞中抑制B细胞活化-B细胞FLIPR测定
通过测定测试化合物对于抗-IgM刺激的B细胞应答的影响，证明本发明的化合物对B细胞活化的抑制。B细胞FLIPR测定是测定潜在抑制剂对于由抗-IgM抗体刺激导致的细胞内钙增加的影响的、基于细胞的功能方法。将Ramos细胞(人Burkitt’s淋巴瘤细胞系。ATCC-No.CRL-1596)培养在生长培养基(下述)中。在测定前一天，将Ramos细胞重悬浮在新鲜的生长培养基(与上相同)中并且以0.5x 106/mL的浓度放置在组织培养瓶中。在测定当天，对细胞计数并且将其以1x 106/mL的浓度放入在组织培养瓶中补充了1μM FLUO-3AM(TefLabs目录号0116，在无水DMSO和10％嵌段聚醚酸(Pluronic acid)中制备)的生长培养基中，并且在37℃(4％CO2)温育1小时。为了去除细胞外染料，通过离心(5分钟，1000rpm)收集细胞，并以1x 106细胞/mL重悬浮在FLIPR缓冲液(下述)中，接着以1x 105细胞/孔分配在96-孔聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明的板(BD目录号356692)中。加入从100μM到0.03μM范围内的各个浓度(7个浓度，下面详述)的测试化合物，并且使其与细胞一起在室温温育30分钟。通过加入10μg/mL抗-IgM(Southern Biotech，目录号2020-01)刺激Ramos细胞Ca2+信号传导并且在FLIPR(Molecular Devices，使用具有在480nM激发的氩激光器的CCD照相机捕获96孔板的图像)上测量。
介质/缓冲液：
生长培养基：RPMI 1640培养基，其含有L-谷氨酰胺(Invitrogen，目录号61870-010)，10％胎牛血清(FBS，Summit Biotechnology目录号FP-100-05)；1mM丙酮酸钠(Invitrogen目录号11360-070)。
FLIPR缓冲液：HBSS(Invitrogen，目录号141175-079)，2mM CaCl2(西格玛，目录号C-4901)，HEPES(Invitrogen，目录号15630-080)，2.5mM丙磺舒(西格玛，目录号P-8761)，0.1％BSA(西格玛，目录号A-7906)，11mM葡萄糖(西格玛，目录号G-7528)。
化合物稀释细节：
为了获得100μM的最高最终测定浓度，将24μL的10mM化合物贮存溶液(在DMSO中制备)直接加入576μL的FLIPR缓冲液。将测试化合物稀释在FLIPR缓冲液中(使用Biomek 2000自动移液器)得到下列稀释方案：赋形剂，1.00x 10-4M，1.00x 10-5，3.16x 10-6，1.00x 10-6，3.16x 10-7，1.00x 10-7，3.16x 10-8。
测定和分析：
使用最大-最小统计(使用Molecular Devices FLIPR对照和统计输出软件，从由加入所述刺激抗体导致的峰减去静止的基线)报道钙的细胞内增加。使用非线性曲线拟合(GraphPad Prism软件)确定IC50。
用于经由几种路径给药的主题化合物的药物组合物是如该实施例中所述制备的。
用于口服给药的组合物(A)
Figure BDA0000088577500002611
将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一个胶囊接近于总的每日剂量。
用于口服给药的组合物(B)
将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物(C)
Figure BDA0000088577500002613
Figure BDA0000088577500002621
将这些成分混合，形成口服给药的混悬剂。
肠胃外制剂(D)
Figure BDA0000088577500002622
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂(E)
Figure BDA0000088577500002623
在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，倾倒入容纳2.5g总重量的模具中。
局部制剂(F)
Figure BDA0000088577500002624
Figure BDA0000088577500002631
小鼠胶原诱导的关节炎(mCIA)
在第0天，将小鼠用II型胶原在完全弗氏佐剂(CFA)中的乳剂注射，在尾巴基部或在背部上的几个位置皮内注射(i.d.)。在胶原免疫之后，动物将在约21至35天出现关节炎。关节炎的发作通过在第21天系统给药在不完全弗氏佐剂(IFA；i.d.)中的胶原而同步(增强)。在第20天之后每天检查动物轻微关节炎(1或2分；参考下面的评分描述)的任何发作，这是增强的信号。在增强后，将小鼠评分并且将候选的治疗剂以预定的时间(典型地2-3周)和剂量给药频率剂量给药，每天一次(QD)或每天两次(BID)。
大鼠胶原诱导的关节炎(rCIA)
在第0天，将大鼠用II型牛胶原在不完全弗氏佐剂(IFA)中的乳剂注射，在背部上的几个位置皮内注射(i.d.)。在约第7天在尾巴基部或背部的备选位点提供胶原乳剂的加强注射(i.d.)。在初始胶原注射之后的12-14天通常观察到关节炎。从第14天起，如下面所述(关节炎的评价)可以评价动物的关节炎的进展。将动物用候选的治疗剂以预防的方式，开始于二次激发时剂量给药，并且以预定的时间(典型地2-3周)和剂量给药频率剂量给药，每天一次(QD)或每天两次(BID)。
关节炎的评价：
在两种模型中，使用评分系统对爪和肢关节的炎症发展进行定量，所述的评分系统包括按照下面所述的标准对4个爪的评估：
评分：1＝爪或一个趾的肿胀和/或发红。
2＝两个或更多个关节肿胀。
3＝爪的总体肿胀，涉及多于两个关节。
4＝整个爪和趾的严重关节炎。
如下进行评估：在第0天进行基线测量，在第一个征候或肿胀时再次开始，每周可达三次，直至实验结束。通过将四个单爪评分加和来获得每只小鼠的关节炎指数，每只动物的最大分数为16。
大鼠体内哮喘模型
将雄性棕挪威(Brown-Norway)大鼠用在0.2ml明矾中的100μgOA(卵清蛋白)每周i.p.致敏一次，致敏三周(第0，7和14天)。在第21天(最后致敏后一周)，将大鼠用赋形剂或化合物制剂皮下q.d.剂量下药，0.5小时后进行OA气溶胶激发(1％OA，历时45分钟)并且在激发4或24小时后终止。在处死时，从所有动物收集血清和血浆用于分别进行血清学研究和PK。插入气管套管并且将肺用PBS灌洗3X。分析BAL流体的总白细胞数和差别白细胞计数。细胞等份试样(20-100μl)中的总白细胞数是通过Coulter Counter确定的。对于差别白细胞计数，将50-200μl样品在Cytospin中离心并且用Diff-Quik将载玻片染色。采用标准形态学标准，在光学显微镜下计数单核细胞、嗜酸性粒细胞、中性白细胞和淋巴细胞的比例，并且用百分比表示。Btk的代表性抑制剂显示：OA致敏的和激发的大鼠的BAL中总白细胞计数与对照水平相比下降。
已经通过举例说明和实施例的方式比较详细地描述了上述发明，以用于阐述和理解的目的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在后附权利要求的范围内进行改变和改进。因此，应该理解上述说明意在是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应该参考上述说明书而确定，而应该参考下列后附的权利要求以及由权利要求授权的等价物的全部范围而确定。
将本申请中引用的全部专利，专利申请和出版物的全部内容通过引用并入本文以满足全部目的到这样的程度，就如同每个专利，专利申请或出版物是分别指明的一样。

Claims (31)

1.式A的化合物，
Figure FDA0000088577490000011
其中：
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-NHC(＝O)O、-C(R2’)2、-C(＝NH)NR2’、-S(＝O)2、-O、-C(R2’)2C(＝O)、-C(R2’)2C(＝O)NR2’、-C(R2’)2N(R2’)C(＝O)、-OC(R2’)2、-C(R2’)2NR2’或-C(＝NH)，
每个R2’独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；
X是CH或N；
X’是CH或N，条件是当X是N时，X’是CH；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
Y2’和每个Y2独立地是卤素、肟或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1或2；并且
Z*选自由下列基团组成的组：
Figure FDA0000088577490000021
其中：
Q是C(Y3)或N；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、羟基低级烷基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、氰基或低级卤代烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，
Figure FDA0000088577490000031
其中：
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-NHC(＝O)O、-C(R2’)2、-C(＝NH)NR2’或-S(＝O)2；
每个R2’独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；
X是CH或N；
X’是CH或N，条件是当X是N时，X’是CH；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
Y2’和每个Y2独立地是卤素、肟或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1或2；
每个Y3独立地是卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、氰基或低级卤代烷基；
或其药用盐。
3.根据权利要求1的式II化合物，
其中：
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-C(R2’)2或-S(＝O)2；
每个R2’独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；
X是CH或N；
X’是CH或N，条件是当X是N时，X’是CH；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
Y2’和每个Y2独立地是卤素、肟或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1或2；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、氰基或低级卤代烷基；
或其药用盐。
4.根据权利要求1的式III化合物，
其中：
Q是C(Y3)或N；
R是H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3或-R2-R3；
R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；
R2是-C(＝O)、-O、-C(＝O)O、-C(＝O)NR2’、-C(R2’)2、-C(R2’)2C(＝O)、-C(R2’)2C(＝O)NR2’、C(R2’)2N(R2’)C(＝O)、-OC(R2’)2、-C(＝NH)、-C(R2’)2NR2’或-S(＝O)2；
每个R2’独立地是H或低级烷基；
R3是H或R4；
R4是低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；
X是CH或N；
X’是CH或N，条件是当X是N时，X’是CH；
Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；
Y2’和每个Y2独立地是卤素、肟或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
n是0、1或2；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a、Y4b、Y4c或Y4d；
Y4a是H或卤素；
Y4b是低级烷基，其任选被选自由卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4c是低级环烷基，其任选被选自由低级烷基、低级卤代烷基、卤素、羟基、羟基低级烷基、氨基、氰基和低级烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代；
Y4d是氨基，其任选被一个或多个低级烷基、烷氧基低级烷基或羟基低级烷基取代；并且
Y5是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基、氰基或低级卤代烷基；
或其药用盐。
5.权利要求4所述的化合物，其中Y1是甲基并且Y5是卤素。
6.权利要求5所述的化合物，其中X是CH并且X’是CH。
7.权利要求6所述的化合物，其中Y5是F，n是0，并且m是0。
8.权利要求7所述的化合物，其中Y2’是羟甲基。
9.权利要求8所述的化合物，其中Q是CH。
10.权利要求8所述的化合物，其中Q是N。
11.权利要求9所述的化合物，其中Y4是叔丁基。
12.权利要求10所述的化合物，其中Y4是叔丁基。
13.权利要求9所述的化合物，其中Y4是异丙基。
14.权利要求10所述的化合物，其中Y4是异丙基。
15.权利要求11所述的化合物，其中
R是-R1-R3；R1是吡啶基；R3是R4；并且R4是被一个或多个低级烷基取代的杂环烷基。
16.权利要求12所述的化合物，其中
R是-R1-R3；R1是吡啶基；R3是R4；并且R4是杂环基，其任选被低级烷基取代。
17.权利要求13所述的化合物，其中
R是-R1-R3；R1是吡啶基；R3是R4；并且R4是杂环基，其任选被低级烷基取代。
18.权利要求14所述的化合物，其中
R是-R1-R3；R1是吡啶基；R3是R4；并且R4是杂环基，其任选被低级烷基取代。
19.权利要求11所述的化合物，其中
R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R2是-C(CH3)2；R3是R4；并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
20.权利要求12所述的化合物，其中
R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R2是-C(CH3)2；R3是R4；并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
21.权利要求13所述的化合物，其中
R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R2是-C(CH3)2；R3是R4；并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
22.权利要求14所述的化合物，其中
R是-R1-R2-R3；R1是吡啶基；R2是-C(CH3)2；R3是R4；并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
23.一种用于治疗炎性和/或自身免疫病症的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的权利要求1-22中任何一项所述的Btk抑制剂化合物。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-22中任何一项所述的Btk抑制剂化合物且混合有至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
25.权利要求1-22中任何一项的化合物，所述化合物用于治疗炎性和/或自身免疫病症。
26.一种制备权利要求8所述的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
用2-氯-6-氟苯甲醛和金属碳酸盐处理式VI化合物以形成式VII化合物。
27.权利要求26所述的方法，所述方法还包括下列步骤：
Figure FDA0000088577490000092
还原式VII化合物以形成式VIII化合物。
28.一种制备权利要求10所述的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a)用水合肼将2-二甲氧基甲基-6-氟-苯甲酸的衍生物环化；和
b)用2-氯-6-氟苯甲醛和碳酸铯处理步骤a)的产物；或者
包括下列步骤：
Figure FDA0000088577490000093
a)将芳基溴在非深冷的温度使用格式试剂和烷基锂的组合甲酰化以产生式IV化合物；
b)将式IV化合物邻位锂化，其中Y4是低级烷基或环烷基；和
c)将步骤b)的产物羧基化以形成式V化合物，并且任选还包括下列步骤：
Figure FDA0000088577490000101
d)用肼将式V化合物环化以形成式VI化合物，其中Y4是低级烷基或环烷基。
29.一种制备权利要求10所述的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
Figure FDA0000088577490000102
a)在钯催化剂、碱和膦存在下，将式IX化合物加热到约40℃至150℃，其中Y7是硼酸或频哪醇硼酸酯；和
b)用大约20％1，4-二
Figure FDA0000088577490000103
烷水溶液处理步骤a)的产物以形成式X化合物。
30.式VI化合物
Figure FDA0000088577490000104
其中：
Q是CH或N；
每个Y3独立地是H、卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；
m是0或1；
Y4是Y4a或Y4b；
Y4a是低级烷基或环烷基，其任选被一个或多个羟基、低级烷氧基或卤素取代；
Y4b是氨基、低级烷基氨基或低级二烷基氨基；并且
Y5是卤素。
31.如上所述的发明。
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