BR112015002590A2 - compostos heteroaromáticos como inibidores de tirosina cinase de bruton (btk) - Google Patents

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Abstract

compostos heteroaromáticos como inibidores de tirosina cinase de bruton (btk) a presente invenção abrange compostos da fórmula (i) em que os grupos a, cy, xi e y são definidos aqui, os quais são adequados para o tratamento de uma doença escolhida a partir de artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, linfoma de célula b, esclerose múltipla, artrite reumatoide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença intestinal inflamatória, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, espondilite ancilosante e uveíte.

Description

Relatório Descritivo da Patente de invenção para COMPOSTOS HETEROAROMÁTICOS COMO INIBIDORES DE TIROSl· NA CINASE DE BRUTON (ΒΤΚΓ
DADOS DO PEDIDO [001] Este pedido reivindica o benefício ao pedido provisório US no. serial 61/681.684 depositado em 10 de Agosto de 2012.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
CAMPO TÉCNICO [002] A presente invenção refere-se a novos compostos que inibem a BTK e seu uso como medicamentos.
INFORMAÇÃO ANTECEDENTE [003] Membros da família da proteína cinase de enzimas humanas desempenham papéis reguladores importantes em uma multidão de processos de transdução de sinal distintas devido a sua modificação pós-translacional de proteínas especificas por meio da adição de um grupo fosfato (Hunter, Cell, 1987 50, 823-829). Tirosina cinase de Bruton (8TK) é um membro da família Tec e desempenha um papel crítico no desenvolvimento de célula B, ativação e produção de anticorpo.
[004] A contribuição da BTK para a biologia de célula B é exemplificada na imunodeficiência de agamaglobulinemia ligada ao X (XLA) em seres humanos (revisada em Líndvall, Immunol Rev 2005, 203, 200-215 que exibe a sinalização de cálcio atenuada no comprometimento de BCR, necessita de células B maduras na periferia devido ao bloqueio entre os estágios pró- e pré-células B e tem níveis inferiores de anticorpos circulantes do que os indivíduos sadios normais. O resultado de recentes experiências clínicas corn célula B esgotando moléculas anti-CD20 em doenças tal como artrite reumatoide (RA) e esclerose múltipla (MS) suportam a hipótese que as células B oferecem um modo de intervenção importante para controlar os distúrbios au
2/118 toímunes (Townsend et at 2010). Como tal, a atenuação da proliferação e ativação de célula B por meio da inibição de BTK pede oferecer beneficio terapêutico similar e é consistente com a resistência demonstrada de camundongos deficientes de BTK à artrite induzida por colágeno (Jansson, 1993, Clin Exp Immunol 94, 459-xxx) e encefalite autoimune experimental (Svensson et al. 2002 e Manqla et al 2004). Similarmente, a eficácia clínica observada com um corpo neutralizador ao fator estimulador de célula B BlyS suporta um papel para as células B na patofísiologia do lúpus eritematoso sistêmico (SLE) (La Cava 2010). Dada a necessidade para a BTK para a produção de autoanticorpos, incluindo anticorpos anti-DNA, em modelos de murino de SLE (Steinberg et aL 1982; Golding et aL, 1983; Scribner et al., 1987; Seldin et al.,1987; Satterthwaíte et al, 1998; Takeshita et al., 1998; Whyburn et. ah, 2003), inibidores de BTK podem oferecer benefício terapêutico aos pacientes com SLE.
[005] Dentro das células mieloides, a transdução de sinal de BTK é necessária para a liberação estimulada de citocinas inflamatórias tal como o TNF de monócitos estimulados (Norwood, J Exp Med, 10 2003, 1603-xxx) e para a organização cítoesquelética de actina ideal e reabsorção óssea lacunar em osteoclastos isolados (Danks, 2011, J Bone and Mineral Research, 26, 182- 192). Mastócitos derivados da medula óssea necessitando de BTK exibem a desgranulação induzida pela ativação prejudicada e liberação de citocina (ref). Dado o papel de BTK em processos de transdução de sinal através de múltiplos tipos de célula implicados na patogênese de distúrbios autoimunes e distúrbios alérgicos, a inibição da atividade de BTK pode fornecer benefício clínico em doenças tais como RA, MS, SLE, asma e distúrbios alérgicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [006] A invenção compreende uma nova classe de compostos
3/118 heteroaromáticos e métodos para preparar e usar os mesmos. Estes compostos são utéis para o tratamento de distúrbios autoimunes e alérgicos pelo fato de que eles exibem bom efeito inibidor na BTK.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [007] Em uma primeira modalidade genérica, é fornecido um composto da fórmula (I)
Y CO [008] Anel A é:
[009] R1 é N(R3)2 ou hidrogênio;
[0010] Cy é arila ou heteroarila cada qual é substituída por R2 θ opcíonalmente substituída por halogênio, halo alquila, alquila e alcóxí;
[0011} R2 é escolhido a partir de:
[0012] L-Ar, alquila e Ομ6 alcóxi, cada Ar, alquila e alcóxí é opcionalmente substituído por halogênio, halo CM alquila, CM alquila, R3-S(O)m-, -CN, -C(O)-N(R3)2 ou alcóxi;
[0013] L é um Hgador escolhido a partir de uma ligação,O, >C(O), (CHA-, -O-fCHzV-, -N(R3)-, “N(R3)-(CH2)n-, -(CH2)n-N(R3)-, -C(O)N(R3E -C(O)-N(R3)-(CH2)n“, 44(R3)-C(O)-N(R3)-, -N(R3)-C(O)-, -S(O)mN(R3)- e -N(R3)-S(O)m-, em que o -CH2- em cada L pode ter 1-2 hidro
4/118 gênios substituídos por Ο^3 aiquíla, os referidos grupos aiquíla podem opcionalmente dclizar para formar um anel de C3^ dcloalquila;
[0014] Ar é carbocído, heterodclíla ou heteroarila;
[0015] X1 é um lígador escolhido a partir de uma ligação, -(CH2)n-;
[0016] Y é escolhido a partir de CrC10 espirocido opcionalmente contendo 0-1 átomo de nitrogênio no anel, um nitrogênio contendo heterociclo mono ou bicíclíco, carbocído, arila, cada qual substituído por um R4;
[0017] R4é
pode não ser hidrogênio,
5/118 [0018] cada n é independentemente 1 -4;
[0019] cada m é independentemente 0-2;
[0020] cada R3 é independentemente escolhido dentre hidrogênio ou C-m alquila;
[0021] cada R5 é independentemente escolhido dentre hidrogênio, CM alquíla, C-m alcóxi, C-|_4 alquilC-M alcóxi, [0022] -(ÇH2)n-heterociclo e heterociclo cada hsterociclo opcionalmente substituído por haíogênio, OH e R3-S(O)m-;
[0023] cada grupo definido acima para Cy, R^-R5, X-ι e Y podem ser onde possível parcialmente ou oompletamente halogenados;
[0024] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) de acordo com a modalidade aqui anteriormente e em que [0026] Anel A é:
o
[0027] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0028] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteriormente e em que [0029] Cy é fenila, piridinila, piridaánila, pírimidinila ou pirazinila cada qual é substituída por R2 e opcionaímente substituída por F, Cl ou C-m alcóxi;
[0030] R2 é escolhido a partir de:
[0031] L-Ar e Ci.3 alcóxi, cada Ar e C-^ alcóxi é opcionaímente substituído por F, Cl, alquíla, R3-S(O)2-, -CM, -C(O)-NH(R3) e C1.3 alcóxi;
[0032] L é um ligador escolhido a partir de uma ligação, O, >C(O),
6/118
-CH2-, -O-CH2-, -NH-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)NH- e -N(R3)-S(O)m-;
[0033] Ar é feníia, piridiníla, piridazinila, pirimidiníla, pírazínüa, benzóxazolíla, indolila, ísoíndolíla, benzofuranila, benzimidazclíla, benzotíazolila, píperidinila, píperaziníla ou pÍrrolídinHa [0034] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0035] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (1) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteriormente e em que [0036] Cy é fenila ou piridiníla, cada qual é substituída por R2 e opcionalmente substituída por F, Cl ou Cí_2 alcóxi;
[0037] R2 é escolhido a partir de:
[0038] L-Ar e Ct.3 alcóxi, cada Ar e Cv3 alcóxi é opcionalmente substituído por F, Cl, CM alquila, CH3-S(O)2-, -CN, -C(O)-NH(R3) e C->..2 alcóxi;
[0039] L é um ligador escolhido a partir de uma ligação, O, >C(O), -CH2-, -O-CH2-, -NH-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)NH- e -N(R3)-S(O)m-;
[0040] Ar é fenila, piridiníla, piridazinila, pirimidiníla, piraziníla, benzoxazoiila, indolila, ísoíndolíla, benzofuranila, benzimidazolila, benzotiazollla ou piperídinila [0041] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteriormente e em que [0043] Cy é fenila ou piridiníla, cada qual é substituída por R2 e opcionalmente substituída por F, Cl ou Ci_2 alcóxi;
[0044] R2 ê escolhido a partir de:
[0045] L-Ar e Ci.3 alcóxi, cada Ar e C1.3 alcóxi é opcionalmente substituído por F, Çí, alquila, CH3-S(O)2-, -CN, -C(O)-NH(CH3) e
7/118
C^.2 alcóxí;
[0046] L é um ligador escolhido a partir de uma ligação. O, >C(O), -CHr, -O-CH2-, -NH-, -NH-CH2-, -CH2~NH-·, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O> NH-e-N(H)-S(O)2-;
[0047] Ar é fenila, piridinila, benzoxazolila ou piperidinila [0048] oü um saí farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0049] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteriormente e em que [0050] X1 é um ligador escolhido a partir de uma ligação e --(CH2)n-;
[0051] Y é escolhido a partir de:
[0052] um espirociçlo escolhido a partir de
[0053] um heterociclo escolhido a partir de piperidinila e pirrolídinila;
[0054] e fenila cada heterociclo ou fenila substituído por um R4;
[0055] R4 é
[0056] ser hidrogênio p‘5em que R5 não pode [0057] mente haíogerado [0058] cada R5 é independentemente escolhdo dentre hidrogênio, C-j-3 aiquila, halo aiquila, C;-3 alquilC··,^ alcóxi, ~CH2-heterociclo e
8/118 heteroddo cada heterociclo opdonalmente substituído por F, Ci, OH e CH3-S(O)2- e cada heteroddo escolhido a partir de pirrolidinila, piperidinila, morfolinila e 1,4-oxazepano, [0059] ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0060] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteríormente e em que [0061] Xi é um íigador escolhido a partir de uma hgação e -(€Η2)Π-;
[0062] Y é escolhido a partir de:
[0063] um espiroddo escolhido a partir de
[0064] um heteroddo escolhido a partir de piperidinila e pírrolidiníia;
[0065] e fenila cada heteroddo ou fenila substituído por um R4;
[0066] R4 é
ÍCHaV-Nμη
X3 ~ halogêntó ou hidrogênio, ,N.
[0067] cada R5 é independentemente escolhido dentre hidrogênio, Cí-3 alquila, -CF3, Ci_3 alquílC:_3 alcóxi, -CH2-heterocido e heteroddo cada heteroddo opcionalmente substituído por F, Cl, OH e CH3-S(O)2e cada heteroddo escolhido a partir de pirrolidinila, piperidinila e 1,4oxazepano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0068] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula
9/118 (I) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteriormente e em que [0069] Çys é
10/118
[0070] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0071] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteriormente © em que [0072] X-Y =
11/118
[0073] ou um [0074] sai farmaceutícamente aceitável do mesmo.
[0075] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteríormente e em que [0076] Anel A é:
[0077] ou um sal farmaceutícamente aceitável [0078] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (1) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteriormente e em que [0079] AnelAé:
12/118 [0080] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0081] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (l) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteríormente e em que [0082] Anel A é:
NHS [0083] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0084] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteriormente e em que [0085] Anel A é:
o [0086] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0087] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (!) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteriormente e em que [0088] R2 é [0089] L-Ar;
[0090] L é um ligador escolhido a partir de uma ligação, O, e -O[0091] n é 1-3;
[0092] Ar é carbóciclo ou heterociclp;
[0093] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13/118 [0094] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteriormente e em que [0095] Ar é C3.5 cicloalquila ou tetra-hidrofuranila;
[0096] n = 1;
[0097] ou um saí farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0098] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui antenormente e em que
L-Ar é;
[00100] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00101] Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer dentre as modalidades aqui anteriormente e em que [00102] R2 é:
[00103] , ~och2ch3, -och2ch2ch3, -och3, -ocf3 ou -“OCH2CF3;
[00104] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00105] Em outra modalidade, a invenção fornece compostos na Tabela I que podem ser feitos na visão dos esquemas gerais, exemplos e métodos conhecidos na técnica.
TABELA DE COMPOSTOS E ATIVIDADE BIOLÓGICA
14/118
Exemplo Estrutura IC50de BTK (nM) Método de HPLC RT (min) m/z [M*H]
1 Co r'z\ ^/v V 1 i é—x Q 2600 A 4,13 401,2
2 P ó NH2 \s=V ll ,N ''X 0 33 A 4,08 431,3
3 rbl cy^O J \ ο. ?□ 810 A 4,06 431,3
4 -4 NH rS nh2 \=v O^-fF H ;n ,o - A 2,56 382,4
15/118
Exemplo Estrutura IC50de BTK <nM] HStodó de HPLC RT (min) m/z [M*H]
5 *Ί - A 2,59 438,4
6 NH. 6íí>r4 IL'N Ò-r Q A 2,75 405,4
7 NHa ys-'-'' ‘ II / ÒT - A 2,83 417,3
8 ri Vn r? nh, \,w lL N - A 2,61 391,2
16/118
Exemplo Estrutura ICSOde BTK (nM) Método de HPLC RT (min) m/z [M4-H]
9 Q O NH, J / [1 > b-r 0 14 A 4,11 415,3
10 l /T^b o*/ o<w\h ri 1¾ ’V=7 ° ví Q - A 4,14 494,3
11 o /;=:'V^-HJ FV-fí NH., Li ΙλΓ 0 5500 A 2,80 494,2
12 Q ' ^s=O FÍ NH2 b^< c<ví y q O-ç” o - A 2,67 422,3
17/118
Êxempío Estrutura IC5Ó de BTK(nM) Método de HPLC :RT (min) fân/z ) ii t Ar [IVKH]
13 V r -> Z t 'k J 1 «x jr~~“' r / z—X o - A 2,56 409,3
14 (f? NHj \s=« Ò-r· ô 7800 A 2,81 419,4
15 0 d nhz y=^ La Z~A v./NY^' 0: - A 2,89 394,4
16 f0 NH2 XgaJ ó<#vt4 La ò<- 0 580 A 2,77 365,3
18/118
Exemplo Estrutura JC50cfe BTK (nM) Ί ‘ Méto- dó de HPLC RT (min) m/z PVKH]
17 0 ryá NHa o'^ y 0 4800 A 2,60 418,4
18 ú 'r ÍM: V—~~J *“V o - A 2,72 371,4
19 Xo o mh2 yA ο<ίΓ^ il / LzSf - A 2,84 433,3
20 O'jQ'ui H Ci p W H > V '—\\ O 30 A 3,03 815,2
19/118
Exemplo Estrutura IC50 de BTK (nM) Método de HPLC RT (min) m/z [M+H]
21 N O /TVa fyl··.. cAví 0 A f A \ /v.,/ õ 98 A 2,85 466,3
22 / o -'Cr^ 0 Nr, cÁX iL a ^~~~y \\ 7,6 A 2,91 447,3
23 NH, r J IL a b 10 A 2,97 434,3
24 Q V \ k Λ I & íP z 'o 9,4 A 3,02 451,3
20/118
Exemplo Estrutura IC50 de BTK (nW) Método de HPLC RT (min) m/z ]WH]
25 0) 5,1 A 3,03 527,3
26 F F Jj / °nrs br .0 22 A 3,03 560,3
27 Qo NH O nh2 O^qrÁ L * δν 0 300 A 2,84 457,3
21/118
Exemplo Estrutura ÍC5Q de BTK(nM) Método de HPLC RT (min) m/z [Μ-ί-Η]
28 0° NH, Xs=Z ° i5 ^•N cH 3,5 A 2,85 429,3
29 ó NH. V^' C< ÓÁ H VI Z / A \ N-~Z '0 3,2 A 2,83 417,3
30 Çí /—z °Â Ò 1 57 A 2,54 474,35
31 ρ·^Ο Λ l NHÇ \ssd X’ i o V'T 11 zN ò-Z Q·· 80 A 2,86 429,35
22/118
Exemplo Estrutura 1C50 de BTK(nM) Método de HPLC RT (min) m/z [M+H]
32 ó NH,. \=sV 11 > á-X 0 150 A 2,81 429,35
33 kÂk 1 ò 9,7 A 2,83 417,35
34 f-O »„,o oXA ,N N^/^Sr O 21 A 2,78 394,35
35 ó NH,2 '•^:=-· 8 jõ 0,77 A 2,96 444,3
23/118
Exemplo Estrutura IC50 de BTK (nW) Método de HPLC RT (min) m/z
36 / o 230 A 2,67 474,3
37 \_ ( ( w /==^ z~í 0 38 A 2,51 500,3
38 z-Λ \ o y° χχ^Ρ b 13 A 2,84 455,3
39 o nh2 x^' P N α 290 A 2,65 377,2
24/118
Exemplo Estrutura ICSOde BTK (nM) Método de HPLC RT (min) mfz P+H]
40 H Í V 4,9 A 2,89 443,2
41 A '-^...... Q 0,73 A 2,99 456,3
42 o-O 6 nh2 Xe^ N ~ !* z Q N S k^z^N-^A^ 64 A 2,92 417,4
43 J\ /¾^ o.=/ í í 1 k i Çh 1 Ã J í aF z-^ o 51 A 2,93 429,4
25/118
Exemplo Estrutura IC50 de BTK(nM) Método do HPLC RT (min) m/z P*H1
44 P-0 rS L θ Vi Il n h2n··' a Νγ^ & 1 A 2,68 392,4
45 nh2 \»=v 0 · V AJ 10 A 2,83 431,4
46 f/ NH \-a=7 Jl· 2 J O^vA I λΝ HN-A D 1,2 A 2,85 417,4
47 ro j:· 1 c· \Á II ZN ’'N vZNr* o j 10 A 2,84 431,4
26/118
Exemplo Estrutura IC50 de BTK(nM) Método de HPLC RT (min) m/z WH1
48 i / o 90 A 2,97 443,4
49 50 o. o y_z r^CX á A-, P ò A ° \ 180 3 A A 2,96 Q X, ç^· ^1IJf
2,98 434,3
51 f 1 NH, Vs2 i - Γ 1 ,N fir O 1,7 A 3,00 434,3
27/118
Exemplo Estrutura ICSOde BTK (nM) Método de HPLC RT (mín) m/z P+Hl
52 % ω—V °\ ò 18 A 3,02 446,3
53 %-z Z^S / T \ | f s\ \ V 2 Λλ, \ A 14 Á 3,00 446,3
54 «o o NH, \==V JL /n Κ2^~Λ __ 0,73 A 3,00 432,4
55 O^C_V O nhã cúqrV II A ^~N Q <o 6.6 A 2,93 417,4
28/118
Exemplo Estrutura IC50 dé BTK (rt) Método de HPLC RT (min) m/z [M+H]
56 j-O nh2 Ò *~~NÍ 15 A 2,95 429,4
57 7 ò 3,2 A 2,99 446,3
58 rO (/SA 1 ,N *~N. .............................../ “..................; 1,1 A 3,01 458,3
59 O y—Z / ãc r%XlSh ”\ ' ô 8,9 A 2,75 429,4
29/118
Exemplo Estrutura IC50 de BTK(nM) I Método de HPLC RT (min) m/z P$+H]
60 NH : W /fÀ NH, | yN O'<^ o 41 A 2,82 473,4
61 ΑΆ>— ci °Ã α ° NH ó NHj 'ys®'· N A 780 A 2,86 548,1
62 r>F f/ \H,; Vs*' L /N f \ Z^- \\ 0 93 A 2,97 435,3
63 F p-OA . <3 NH, o3d K Uz< Q 660 A 3,08 485,3
30/118
Exemplo Estrutura IC50de BTK (nW) Método de HPLC RT (min) m/z [M+HJ
64 NH» \;S^ 0 1 > O-r 0 6500 A 2,79 495,1
65 rQ,0 fS n KIH2 \s^ FA, 11 / /A, \__ g 330 B 0,65 495,1
66 rM X NHj oF<Í L ,N ^-N Ofp b 43 A 3,10 469,2
67 Q ÇrFX A ò J z<3 38 A 2,95 447,3
31/118
Exemplo Estrofe ra 1050 de BTK (nM) Método de HPLC RT (min) m/z [IVHHJ
68 rS ° nh2 trhíA 1 A Ò-r s 41 A 3,08 451,4
69 XV V> α NH. \X ΛΓ La \ N-~X '~~Z \\ 0 43 A 3.20 485,3
70 pW O NHj ο1#ιΓ^ íL zN /X O 45 A 3,07 451,3
71 ò y χκχο rtf )f Γ 7 X / 2?-“Z O 14 A 3,04 431,4
32/118
Exemplo Estrutura ICSOde BTK (nM) Método de HPLC RT (min) m/z |»H]
72 ο NH, \sfV O^vi |l a Ο 4 A 3,04 431A
73 p^ÇZ^ rS F N:Hè G o / \ /¾ \ zN-~-Z 0 9,3 A 3,00 435,3
74 / ir' O'ÁJ/ r^L XF / S NH, N X o - A 2,89 453,3
75 í^\ (j nh2 ysv crArà IL /N o 6600 A 2,91 442,3
33/118
Exemplo Estrutura IC50 de . BTK (nM) Wétodo de HPLC RT (min) m/z P*H]
76 rQ /A, % crV^ h > Ò-r 61 A 2,92 442,4
77 O--Q hK H ' N—\ Q 1,9 A 2,72 543,3
78 o JÍ4 Q7 0 2,1 A 2,95 472,2
79 C 6,4 A 3,05 460,2
34/118
Exemplo Estrutura IC50 de BTK (hM) Método de HPLC RT (min) m/z P*H]
80 rO /'S ÍT \ A 1 > Ό O 0,93 A 3,04 458,4
81 0O ó nh£. 1 7» * k Cs 0,79 A 2,91 458,3
82 %-Λ·-σί· c> x 2 A 2 95 472,2
83 % V7 <7γ’^Ό~ο °γζ^ fj 1 2,1 A 2,99 484,3
35/118
Exemplo Estrutura IC50 de BTK(nM) Método de HPLC mr (mm) m/z [M^HÍ
84 85 o, ,^·: ΐκ yJ ò 52 A 3.10 474,2
O \:=;J y 0 300 A 3,11 486,2
86 o-^O F? NH2 \zrF °'Ar\ F ^y~\ 95 A 3,03 457,4
87 τ· V? í Jff·^ L -F II aF 1 | 4,3 A 2,87 469,3
36/118
Exemplo Estrutura IC50 de BTK (nM) Método de HPLC RT (min) m/z
88 p—CZ^ rS NH2 V==-' ° iCS K o 21 A 2,96 443,4-
89 pFZC A IjtHj \==^ 0 ON O 34 A 2,98 455,3
90 Í^O O NHj Ç-sU f) o z—- ã / / \ ,=-Z N H 90 B 0,55 460,1
91 p'^CZ/ TV 0 Λ> η,ν·^ ' ^ 0- 0,79 A 2,94 470,3
37/118
Exemplo Estrutura IC50 de ΒΊΓΚ (nM) Método de HPLC RT (min) m/z [M+H]
92 ρΌ A ' N.-:.. y=:' Ávp J > «q A V yZ 0 0,89 A 2,88 470,3
93 O NHj, \ss^’ 0- 33 A 2,80 514,3
94 o. O, y-N^___/ // NH., XsC o^yrA L A 0 8200 A 2,75 436,3
95 γ'Α L F \__/ΝγΑϊϊί O 4600 A 2,71 399,3
38/118
Exemplo Estrutura ÍC50d© BTK(nM) Método de HPLC RT (mm) m/z [M*H]
96 ζΤ - tA; °5 o ti 4,8 A 2,95 434,3
97 ó NHj Λ 0 : 0,8 A 2,93 458,3
98 x A to x\ — cjrnx °í 0 n 0,7 A 2,69 515,4
99 0 o 1» ^'CW^ M|. o x 3,2 A 2,76 557,3
39/118
Exemplo Estrutura IC50 de BTK (nM) Método de HPLC RT (min) m/z [M+H]
100 rO Ní^ Χγ4Ν l“X /·” 0,8 A 2,63 501,3
101 p-^Q r% NHp. X;^ C' W ,N1 '2 V Í*^-N oH 9,2 A 2,71 445,4
102 X rs NH2 \s=-' jl > ΖΆ ) --o 2,7 A 2,83 457,3
103 0 r XWyXF 0 τ' ) ^\ z-4 z« o 2,8 A 3,13 445,2
40/118
Exemplo Estrutura SC50de BTK (nM) Método de HPLC RT (min) m/z [M+H]
104 4Á Ο 19 A 2,79 422,4
105 fi NHy >'> A/ -A A tA[ 13 Á 2,77 410,3
106 / A\ <7 Nt-ι, y=v ^Άι I ___ c 13 A 2,81 422,4
107 A 1 \ .-. A2<A J::-! \=4 A - 3,3 A 2,81 422,4 j
417118
Exemplo Estrutura: ICSOde BTK (nW) Método de HPLC RT (min) m/z pkH}
108 Λ Γ 7 Xqrp ;n Q Q l·^o 14 A 2,75 448,3
109 P ο-χ 0 F NiHj Xss^ CA X <N 00*^ 24 A 2,86 436,3
110 o í 'Όγ-=τΡ ° :i / Z“4 o 0,87 A 3,09 457,3
111 A NH, X^ ^nri · hx'’ N oH 16 A 2,77 410,4
42/118
Exemplo Estrutura ÍCSOde BTK (nM) Método de HPLC RT (min) m/z PH-H]
112 0-4 ri NHj ° I > b ^•N 0H 6,7 A 2,82 408,4
113 / nh5 JGn h2n ^4 ¢/ A 4,3 A 2,85 420,4
114 p-iO F% NH2 1 > o 3,4 A 2,87 459,3
115 r f ... \L-F Çi^ ó nh2 cr>rr\>. x> H/< N \__ .....—..... Q 3,5 A 2,82 462,3
43/118
Exemplo Estrutura IC50 de BTK (nM) Método de HPLC RT (mm) m/z [M+H]
116 p F· %L-f l O NH, \=Z X / o'Xr'Z 11 N X. Ail. X O * 12 A 2,78 450,3
117 p-O o NH. \s»N j z CívA Á> H,N' Α^Ύ'Ζ· 0 u A 3,52 459,2
118 P-O A γπ 4 y=N °Xr4 HaN^^x^ 0,5 A 3.49 471,2
119 w2 Mn ° JL N h2n^X 11 A 3,25 471,3
44/118
Exemplo Estrutura 1C50 de STK (nM) Método de HRLC RT (min) m/z [M+H]
120 Ô NH, \s^N i > h2n O 3,5 A 3,29 459,2
121 ?-O fS ΧΓ ηΛ \........../ Q 0,2 A 3,13 472,2
122 C) V ^<rp X / X 0 17 A 2,91 471,3
123 rO 7 A Ná. yr-' I > HSN Q 9,1 A 2,88 459,3
45/118
Exemplo Estrutura 1CS0 de BTK (nM) Método de HPLC RT (min) m/z [M*H]
124 Cl O 11 N Vz ~N oH 10 B 1,73 444,1
125 ΰ ~ 7,5 8 0,85 424,0
126 o jry o 28 A 2,98 424,3
127 p-7 rS \'··, V==7 o<ig<4 Ã ZN HjN' Μη 15 8 0,86 436
46/118
Exemplo Estrutura IC50 de BTK(nM) Método de HPLC RT (min) m/z JWH]
128 :P. Γ X? XY b. 0 0,9 A 3,02 446,4
129 ó NH, \X T / G ií'É, V t 0 29 8 0,85 446,1
130 r Γ ' X < > NHZ 0,ÀI$ H;N ·« 0 6,4 A 3 434,4
131 £ F Xf ó nh2 XX Q^XX A ^0κ.γχ o 28 ............... ί B 0,80 433,9
47/118
Exemplo Estrutura IC50 de BTK (nM) Método de HPLC RT (min) m/z P+HJ
132 /3 ó' nh2 CtTTÁ JL A VÍ4y% Õ 1,9 B 1,02 451,5
133 V rs NH, c<VÍ íl Z N HX^Ny^ /Λ 8,4 A 2,64 368,3
134 A d NHj: eZ>i''í II N Q óK 120 B 0,59 438,3
135 V ? F X. o NH; XíA 1 a ^N ' Ã’··^ & v 26 A 2,83 454,3
48/118
Exemplo Estrutura ICSO de BTK(nM) | Método de HPLC r................. RT (min) m/z [M+H]
136 \z P „,p 0 IiÁ Ηχ ^“N 14 B 0,91 466
137 F f J-F fW * X, Ari 7Λ \ 1,6 B 0,89 494,1
138 >5 NH* \s^ Ü*SpN %— 0 2,2 B 0,86 440,1
139 _ o X=A y? s 16 B 0,56 428,1
49/118
Exemplo Estrutura IC5G dé BTK(nM) Método de HPLC RT (min) m/z [M+Hl
140 Vo XXzaX Xj à—Z V V -r* o 0,9 . B 0,90 436,2
141 p :P x4~ f F. / w ¢1¾ \sS< 0 1$ O \; -— ....... Q 14 B 0,87 450,0
142 AÁ oH 29 B 0,82 438,0
143 P F F F i 0 37 B 0,85 450,0
50/118
Exemplo Estrutura !C50 de BTK (nM) Método de HPLC RT (min) m/z (M+HJ
144 XH;. \:=F 0jA «Η 72 B 0,80 438,1
145 o y b nh2 y=y crsfC J! y ΗΛ'· ΙΪ v 0 3,5 A 3,17 458,4
146 e F X O o N!-t2 V I ? . < <1 22 A 2,95 482,4
147 ^.F A NH? ysX JI τ o >^-- P 9,2 B 0,84 432,0
51/118
Exemplo Estrutura IC5Õ de BTK(nW Método de HPLC RT (min) m/z [M*H]
148 . p~r v-k < 7 nh? y=^ J / õ<v> Y~' 3,0 A 3,03 456,3
149 y k? '^5. M ) ™ - o 100 B 0,78 480,4
150 o-^CZ/ NH.e 'y?^ H/T^í 1' X^hk |l· 0,8 B 0,83 471,2
151 o \ OvyCP <7 o 0,7 8 0,78 471,3
52/118
I ) Exemplo Estrutura ÍC50 de BTK (nM) feétodo de HPLC RT (min): m/z (M-í-H]
152 b k Yu zP ^sz/^χ ί flM 1.5 B 0,73 459,3
153 O~ Λ Ύ >=>' cYYYs jl > ' K & 2,3 B 0,68 396,1
154 \ >° I k^Y p/> \ k/YzM i /~ V fe * 0,6 B 0,71 408,3
155 / 0 o NH2 \:=-·' 0ÍbíV Η,Ν·''/ ?’ Q 7,3 B 0,69 396,2
53/118
Exemplo Estruture ICSOde BTK (nM) Método de HPLC RT (mm) m/z [M+HJ
156 Ο-Ά3· Á NH.. \s=7 0 1¼ K Q 16 B 0,70 420,4 [M-HJ+
157 1 - H“° o 2,0 B 0,86 434,6
158 CT o NH.. \=4 J® o' W lí iqbr^ b.^ Q 6,3 B 0,80 442,1
159 0 rS wh? y=< / c.i |[ N }V* !\ K 0 : 20 B 0,75 430,2
54/118
Exemplo Estrutura ICSOde BTK (nM) Método de HPLC RT (mín): m/z W+Hl
160 ο—χ'ρ l f nh2 ''Λ-Ά <y'VÍ 1 > HX'V o. 1,4 B 0,87 462,1
161 O ΝΗέ y=^ cF ><F 1 > h2n'<^^ O ; 1,1 B 0,87 454, 462,8
162 / !J- * . \™ õ ; V ÍL· Z—SHA' ..-d l x^F 1 o 1 9,2 B 0,91 450,2
163 Çf p NH, \=U oFF Π ;.N ι^ν'^'Ί < '> e: 4,8 B 0,86 464,5
55/118
Exemplo Estrutura ·].................................................. 1C5Ô de BTK(nM) Método de HPLC RT (mm): m/z [M+H]
164 v. 0,5 B 0,90 476,2
165 T O. X // 15 8 0 89 440,2 [M-HJ+ 443,2
166 r? Nl-tg \=S/ Ο*|Γ% o o 6,6 B 1,06 420,3
167 nh2 \=a 1 A αχ 0 0,9 B 0,75 422,2
56/118
Exemplo Estrutura lC50de BTK (nM) Método de HPLC RT (min) m/z [MtH]
168 O *z”**>Aí***^·: Jl > 'b''' 1,2 B 0,84 436,3
00106] ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00107] A presente invenção também se refere a metabolites, e profármacos de compostos da fórmula (I).
[00108] A presente invenção também se refere a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
[00109] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) - ou os saís farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como medicamentos.
[00110] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso em um método para tratamento de um paciente.
[00111 j Em outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento de doenças autoimunes e distúrbios alérgicos.
[00112] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula (I) - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo - para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças autoimunes e distúrbios alérgicos.
[00113] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento de doenças autoimunes e distúrbios alérgicos compreen
57/118 dendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) - ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - a um paciente.
[00114] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma preparação farmacêutica contendo como substância ativa um ou mais compostos de fórmula (I)- ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos opcionalmente em combinação com excipientes e/ou veículos convencionais.
Definições [00115] Termos que não são especificamente definidos aqui têm os significados que estão evidentes ao homem versado na luz da descrição global e no contexto como um todo.
[00116] Quando aqui usado, as seguintes definições aplicam-se, a menos que de outra maneira declarado:
[00117] O uso do prefixo Cx.y, em que xey cada qual representa um número natural, indica que a estrutura de cadeia ou anel ou combinação de estrutura de cadeia e anel como um todo, especificado e mencionado em associação direto, pode consistir em um máximo de y e um mínimo de x átomos de carbono.
[00118] Alquíla denota cadeias de hidrocarboneto, monovalentes, saturadas, que podem estar presentes igualmente na forma de cadeia linear (não ramificada) e ramificada. De uma aiquila é substituída, a substituição pode ocorrer independentemente uma da outra, por mono ou políssubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono transportando hidrogênio.
[00119] Por exemplo, o termo CAalquíla incluí, por exemplo, H3C-, H3C-CH2- H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, h3c-ch2-ch2-ch2-, h3cCH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, h3c-ch2-ch2-ch2CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)ΟΗ2-ΟΗ2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CHs)2-CH2-, H3C-CH(CH3>
58/118
CH(CH3> e H3C-CH2-CH(CH2GH3)-.
[00120] Outros exemplos de alquila são metila (Me; -ΟΉ3), etila (Et; -CH2CH3), 1-propila (n-propila; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propiia (i-Pr; isopropila; -CH(CH3)2), 1-butila (n-butila; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-
1- propila (/so-butiia; /-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butila (sec-butila; seo-Bu; -CH(CHs)CH2CH3), 2-mefiF2-propila (terc-butila; PBu; -C(CH3)3), 1pentiia (n-pentila; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (CH(CH3)CH2CH2CH3)1 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butila (/sopentila; -CH2CH2CH(CH3)2)) 2-metil~2-butila (-Ο(ΟΗ3)2ΟΗ2ΟΗ3), 3-metil-
2- butila (-CH(QH3)CH(GH3)2)j 2,2-dimefíl-l-propila (neo-pentila; CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butiia (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (nhexila; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3),
3- hexila (-CH{CH2CH3)(GH2GH2CH3)), 2-metH-2-pentila (-
C(CH3)2CH2CH2CH3)! 3-metil-2-pentiia (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)1 4metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(GH3)2), S-metil-S-pentiia (C(GH3)(CH2CH3)2), 2-ρΐβ0Ρ3-ρ6η0ί3 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)I 2,3dimetiI-2-butíla (-G(CH3)2GH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-dimetil-1 -butila (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2dimetil-1-butíla (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-dimetil-l-butila (CH2CH2C(CH3)3), a-metiM-pentila (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-metil1-pentila (-CH2CH2CH(GH3)CH2CH3), 1-heptila (π-heptila), 2-metil-1hexiia, 3-metil-l-hexiia, 2,2-dimeti!-1-pentiIa, 2,3-dimetiM-pentiia, 2,4dimetil-1-pentila, 3,3-dimetil-1-pentila, 2,2,3-trimetii-1-butila, 3-etiMpentila, 1-octila (n-octila), 1-nonila (n-nonil); 1-decila (n-decila) etc. [00121] Pelos termos propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila etc. sem qualquer outra definição são pretendidos grupos hídroçarboneto saturados com o número correspondente de átomos de carbono, em que todas as formas isoméricas são estão incluídas.
[00122] A definição acima para alquila da mesma forma aplica-se
59/118 se a alquila fizer parte de outro grupo (combinado) tal como, por exemplo, Cx.yaíquiiamino ou Cx_yalcóxi.
[00123] Ao contrário da alquila, alquenfla consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são unidos juntamente por uma ligação dupla de C-C e um átomo de carbono pode apenas fazer parte de uma ligação dupla de C-C. De em uma alquila como aqui anteriormente definido tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar uma segunda ligação, a alqueníla correspondente é formada.
[00124] Alqueníla pode opcionalmente estar presente na orientação eis ou trans ou E ou Z com respeito à(s) ligação(ões) dupla(s).
[00125] Ao contrário da alquila, alquinila consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são unidos juntamente por uma ligação tripla de C-C. Se em uma alquila como aqui anteriormente definido tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em cada caso em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar duas outras ligações, a alquimia correspondente é formada.
[00126] Haioalquíla (haloalquenila, haloalquinila) é derivada da alquila previamente definida (alquenila, alquinila) substituindo-se um ou mais átomos de hidrogênio da cadeia de hidrocarboneto independentemente um do outro por átomos de haiogênio, que podem ser idênticos ou diferentes. De uma haloalquila (haloalquenila, haloalquinila) deve ser também substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma das outras, na forma de mono ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono transportando hidrogênio.
60/118 (00127] Exemplos of haloalquiía (haloalquenila, haioalquinila) são CF3í -CHF?, -CH2F, -CF2CF3, -CHEGES, -CHAGES, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2GH3, -GF=GF2, -CC1=CH2, -CBr™CH2, -C=C-ÇF3, -CHFCH2ÇH3, -CHFCH2CF3 etc, [00128] Haiogênio refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
[00129] Cicloalquila é feita dos subgrupos anéis de hidrocarbonetc monocíclicos, anéis de hidrocarboneto bicíclícos e anéis de espirohidrocarboneto. Os sistemas são saturados. Em anéis de hidrocarboneto bicíclícos, dois anéis são unidos juntamente para que tenham pelo menos dois átomos de carbono juntamente, [00130] Se uma cicloalquila deve ser substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma das outras, na forma de mono ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono transportando hidrogênio. Cicloalquila propriamente dita pode estar ligada como um substituinte para a molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.
[00131] Exemplos de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, oiolo-heptila. Grupos correspondentes são um exemplo:
ciclo-hexila [00132] Espirociclo é um anel de espiro-hidrocarboneto, um átomo de carbono (espiroatomo) pertence a dois anéis juntamente.
[00133] Arila denota carbociolos mono, bi ou tricíclicos com pelo menos um carbociclo aromático.
[00134] Preferivelmente, denota um grupo monocíclico com seis átomos de carbono (fenila) ou um grupo bicíclíco com nove ou dez átomos de carbono (dois anéis de seis membros ou um anel de seis membros com um anel de cinco membros), em que o segundo anel
61/118 pode da mesma forma ser aromático ou, entretanto, pode da mesma forma ser saturado ou parcialmente saturado.
[00135] Se uma arifa deve ser substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma das outras, na forma de mono ou políssubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono transportando hidrogênio. Arila propriamente dita pode estar ligada como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel .
[00136] Exemplos de arila são fenila e naftíla.
[00137] A definição acima de arila da mesma forma aplica-se se arila fizer parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em arilamino, arilóxi ou arilalquíla.
[00138] Heterociclila denota sistemas de anel, que são derivados da cicloalquiia previamente definida ou espírocíclo substituindo-se um ou mais dos grupos -CH2- independentemente um do outro nos anéis de hidrocarbpnetò pelos grupos -O-, -S- ou -NH-, em que um total de não mais do que cinco heteroátomos pode estar presente, pelo menos um átomo de carbono pode estar presente entre dois átomos de oxigênio e entre dois átomos de enxofre ou entre um átomo de oxigênio e um de enxofre e o anel como um todo deve ter estabilidade química. Heteroátomos podem opcionalmente estar presentes em todos os estágios de oxidação possíveis (enxofre sulfóxido -SO-, sulfona -SO2; nitrogênio -» N-óxido).
[00139] De uma heterociclila é substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma das outras, na forma de mono ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de nitrogênio e/ou carbono transportando hidrogênio. Heterociclila propriamente dita pode estar ligada como um substituinte à molécula pormeio de cada posição adequada do sistema de anel.
[00140] Exemplos deheteroclclilasão tetra-hidrofuranila, tetra
62/118 hidropiranila, piperidíniía, piperazinila, pírrolidiniía, morfolínila, ou os seguintes espirocíclos heterocíclicos
[00141] Heteroarila denota anéis heteroaromátícos monocídicos ou anéis poiicíclicos com pelo menos um anel heteroaromático. que comparados com a correspondente ariía ou cicloalquila, em vez de um ou mais átomos de carbono, um ou mais heteroátomo idênticos ou diferentes, selecionados independentemente um do outro dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio, em que o resultante grupo deve ser químicamente estável. O pré-requisito para a presença de heteroarila é um heteroátomo e um sistema heteroaromático.
[00142] Se uma heteroarila deve ser substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma das outras, na forma de mono ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de nitrogênio e/ou de carbono transportando hidrogênio. Heteroarila propriamente dita pode estar ligada como um substituínte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel, ambos carbono e nitrogênio.
[00143] Exemplos de heteroarila são, piridinila, piridaziníla, pírimídiníla, pírazínOa, benzoxazolila, indolila, isoindolila, benzofuraníla, benzimídazolila, benzotiazolila, e similares.
[00144] Heteroátomos podem opcionalmente estar presentes e todas os possíveis estágios de oxidação (enxofre -> sulfóxido -SO-, sulfona -SO2; nitrogênio -> N-óxido).
[00145] Carbociclos incluem anéis de hídrocarboneto contendo de três a doze átomos de carbono. Estes carbociclos podem ser sistemas
63/118 de anel aromáticos ou não aromáticos. Os sistemas de anel não aromáticos podem ser mono ou polinsaturados. Carbociclos preferidos incluem, porém não são limitados à cicíopropíla, ciclobutila, ciclopentiIa, ciclopenteniia, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptaniía, cicloheptenila, feniía, indanila, indenila, benzociclobutaniía, di-hidronaftila, tetra-hidronaftila, naftila, deca-hidronaffila, benzociclo-heptanila e benzociclo-hepteníla, [00146] Todos os sistemas cíclicos e acíciicos definidos nesta seção aqui anteriormente devem ser entendidos como opdonalmente parcialmente ou completamente halogenados onde possível e a menos que de outra maneira indicado.
Estereoguímica/soivatos/hidratos: A menos que especificamente indicado, em toda a especificação e reivindicções anexas, uma dada formula química ou nome deve abranger taütômeros e todos os estereoísômeros, isômeros óticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, díastereômeros, isômeros E/Z, etc.) e racematos dos mesmos bem como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de díastereômeros, ou misturas de quaisquer formas anteriores onde tais isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, inciuindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos e sais da invenção podem existor em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similares. Em geral, as formas solvatdas tais como hidratos são considerados equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos da invenção.
[00147] Sais: A frase farmaceuticamente aceitável e empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, dentro escopo do diagnóstico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgi
64/118 ca, ou outro problema ou complicação, e comensuráveí com uma relação benefício/risco razoável.
[00148] Quando aqui usado sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se aos derivados dos compostos descritos em que o composto de origem é modificado preparando-se saís de base ou ácidos dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e similares.
[00149] Por exemplo, tais sais incluem acetatos, ascorbates, benzenossuifonatos, benzoates, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, brometos/bromidratos, Ca-edetatos/edetatos, cansilatos, carbonatos, cloretos/cloridratos, citratos, edisilatos, etano dissuifonatos, estolates esilatos, fumaratos, gíuceptatos, gliconatos, glutamatos, glicolatos, glicoliíarsnilatos, hexilresorcinatos, hidrabamínas, hídroximaleatos, hidroxinaftoatos, iodetos, isotíonatos, iactatos, lactobionatos, maiatos, maleates, mandelates, metanossulfonatos, mesilates, metilbrometos, metíinítrates, metílsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalates, pamoates, pantotenatos, fenil acetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionates, salicilatos, estearatos, subacetatos, sucinatos, sulfamídas, sulfates, tanatos, tartaratos, teoclatos, teluenossulfonatos, trietiodetos, amônio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etifenodiaminas, meglumirias e procaínas.
[00150] Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com cations de metais como alumínio, cálcio, iitio, magnésio, potássio, sódio, zinco e similares (da mesma forma veja, Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et aL, J. Pharm. Scí., (1977), 66, 1-19).
[00151] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Ge
65/118 raímente, tais sais podem ser preparados reagindo-se a forma de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em ágia ou em um diíuente orgânico como éter, acetato de etila, etanoL isopropanol, ou acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos.
[00152] Saís de outros ácidos do que aqueles mencionados acima os quais, por exemplo, são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (por exemplo, trifluoroacetatos), da mesma forma compreendem uma parte da invenção.
[00153] Algumas notações abreviadas e suas estruturas correspondentes são listadas abaixo;
[00154] Em uma representação tal como, por exemplo
-Ô, [00155] a linha sólida significa que o sistema de anel pode ser ligado à molécula por meio do átomo de carbono 1, 2 ou 3, e é desse modo equivalente à seguinte representação
[00156] Por uma quantidade terapeuficamente eficaz para os propósitos desta invenção é significada uma quantidade de substância que é capaz de prevenir sintomas de doença ou aliviar estes sintomas, ou que prolongam a sobrevivência de um paciente tratado.
LISTA DE ABREVIAÇÕES
Ac Acetíia
ACN Acetonitrila
aq Aquoso
ATP Trifosfato de adenosina
Bn Benzila
Bu Butila
Boc terc-butHoxicarbonila
66/118
cat Catalisador
cone concentrado
d dia(s)
TLC Cromatografia de camada fina
DEA N} A-di-isopropi letila m i na
DMAP 4-N, A-dimetnaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF N, N-dimetilformamida
DMSO Dimetiisulfoxido
dppf 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC 1 -Etii-3”(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida
ESI lonízação por eletrovaporização
Et Etila
Et2O dieti I éter
EtOAc acetate de etila
EtOH Etanol
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotnazol-1 -H)-A A. A, Atetrametil-urônio
Hep Heptano
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
/ Iso
LC cromatografia líquida
□HMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
sin. Solução
mCPBA Ácido 3-cloroperoxbenzoico
Me Metila
MeOH Metanol
min Minutos
MPLC cromatografia líquida de média pressão
MS espectrometria de massa
MBS A-bromo~sucinímida
N1S A-iodo-sucinimida
NMM A-metilmorfoíina
67/118
NMP A/-metilpirrolidona
NP fase normal
N.a. não disponível
PBS solução salina tamponada por fosfato
Ph Feníla
Pr Propila
Pyr Piridina
rac Racêmico
Rf(Rf) fator de retenção
RP fase reversa
RT Tempo de retenção (HPLC)
rt temperatura ambiente
TBAF íluoreto de tetrabutilamônio
TBDMS terc-butildimetílsilila
TBME terc-butilmetiléter
TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1 -íl> N, N, Ν', N'~ tetrametilurônio
tBu terc-butila
TEA Tríetiiamjha
temp Temperatura
tert Terciário
Tf Tritlato
TFA ácido trifluoroacético
THF Tetra-hidrofurano
TMS Trímetilsilila
TRIS trisÇhidroximetilj-áminometano
Ts p-Tosila
TsOH ácido p-toluenossulfônico
UV Ultravioleta
Ό0157] Aspectos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir dos seguintes exemplos detalhados que ilustram os fundamentos da invenção por meio de exemplo sem restringir seu escopo:
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE ACORDO COM A INVENÇÃO
68/118
MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS [00158] Condições de reação ideais e tempos de reação podem variar dependendo dos reagent.es particulares usados. A menos que de outra maneira especificado, solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação podem ser facilmente selecionados por alguém de experiência ordinária na técnica. Procedimentos específicos são fornecidos na seção de Exemplos Sintéticos. Intermediários e produtos podem ser purificados por cromatografia em sílica-gel, recristalização e/ou HPLC de fase reversa (RHPLC). Enantiômeros discretos podem ser obtidos por resolução de produtos racêmicos usando HPLC quiraL Métodos de purificação de RHPLC usados em qualquer lugar a partir de 0-100% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido fórmico ou 0,1 % de TFA e usados em uma das seguintes colunass: [00159] a) Coluna Waters Sunfire OBD Cl 8 5 pm 30x150 mm.
[00160] b) Coluna Waters XBridge OBD C18 5 pm 30x150 mm.
[00161] c) Coluna Waters ODB C8 5 pm 19x150 mm.
[00162] d) Coluna Waters Atlantis ODB C18 5 pm 19x50 mm, [00163] e) Coluna Waters Atlantis T3 OBD 5 pm 30x100 mm.
[00164] f) Coluna Phenomenex Gemini Axia C18 5 pm 30x100 mm. Métodos de HPLC:
Método de Análise de LC/MS Analítico A:
Coluna: Coluna Thermo Scientific, Aquasil C18, 50 x 2,1 mm, 5 pm Gradiente:
Tempo (min) 0,1% de Ácido Fórmico em Água 0,1% de Ácido Fórmico em ACN Fluxo (ml/min)
0 90 10 0,5
0,5 90 10 0,5
1,5 1 99 0,5
69/118
Tempo (min) 0,1% de Ácido Fórmico em Água 0,1% de Ácido Fórmico em ACM Fluxo (mí/mín)
2,5 1 99 0,5
3,3 90 10 0,5
4,0 90 10 0,5
Método de Análise de LC/MS Analítico B:
Coluna: Coluna Waters BEH 2,1 xSOmm C18 1,7 pm
Gradiente:
Tempo (min) 95% de Água/5% de ACN (0,05% de TFA) ACM (0,05%TFA) Fluxo (ml/min)
0 90 10 0,8
1,19 0 100 0,8
1,7 0 100 0,8
Ό0165] Os compostos de acordo com a invenção são preparados pelos métodos de síntese descritos aqui a seguir em que os substituintes das fórmulas gerais têm os significados dados aqui anteríormente. Estes métodos são entendidos como uma ilustração da invenção sem restringir sua matéria objeto e o escopo dos compostos reivindicados para estes exemplos. Onde a preparação de compostos de partida não é descrita, eles são comercialmente obtidos ou podem ser preparados analogamente aos compostos conhecidos ou métodos descritos aqui. Substâncias descritas na literatura são preparadas de acordo com os métodos publicados de síntese.
[00166] Os compostos de fórmula I podem ser preparados como mostrado no Esquema Ia e Ib abaixo.
70/118
Esquema 1a
Py lg !
[00167] Mo esquema Ia, um heterociclo A é tratado com uma base adequada e reagido com um grupo XrY contendo um grupo de saída (LG) B para proporcionar o composto da fórmula geral (I).
Esquema 1b:
Y
[00168] No esquema lb, C (onde X - O, N, S ou NH2) é condensado com D para proporcionar o composto da fórmula geral (I).
EXEMPLOS SINTÉTICOS
Método 1
Síntese do Intermediário 1 -1
TsClTEA, DMAP
CH?GIS [00169] Uma solução de R-1 (5,0 g, 23 mmoí) em CH2CI2 é tratada com TEA (6,5 mL, 47 mmol) e DMAP (0,57 g, 4,7 mmol). A mistura é agitada durante 24 h em seguida concentrada em vácuo.
[00170] O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com cloreto de amônío aquoso saturado e salmoura. Os orgânicos são coletados e
71/118 voláteis são removidos em vácuo. O resíduo bruto é triturado com Et2O e o sóíído filtrado e coletado para proporcionar 1-1 (5,6 g, 65%) m/z 367,9 [M+].
[00171] Os intermediários seguintes foram preparados de uma maneira similar.
Estrutura Intermediário m/z
OTs Λ Xo 1-2 396,3 [M+H]
JXO 1-3 356,0 [M+Hl
Método 2
Síntese do Intermediário I-4 e separação dos diastereômeros I-5 e I-6.
R-6 I-4 1-5 !-6 [00172] Em uma solução de PPh3CH3Br (578 g, 1,62 moi) em THF (3,5 L) é adicionado uma solução de n-Buü (600 mL, 1,5 mol) a -78°C sob N2. A mistura é agitada a 0°C durante 1 h, em seguida R-2 (200 g,
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1,08 mol) em THF (2,0 L) é adicionado à mistura reacional a 0°C. A mistura é permitida aquecer em temperatura ambiente, agitada durante 1 h, em seguida vertida em H2O e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4 concentradas e purificadas por cromatografia flash (SiO2s Hep a 25%EtOAc em Hep) para produzir o composto R-3 (70 g, 36%).
[00173] Em uma solução de R-3 (20 g, 109 mmol) em Et2O (150 mL) é adicionado Zn-Cu (56,2 g, 436 mmol) a 10°C sob N2. Cloreto de tricloroacetíla (39,7 g, 218 mmol) em DME (150 mL) é adicionado. A mistura é permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 2 dias. A mistura é tratada com NaHCO3 aquoso e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia flash (SiO2, Hep a 25%EtOAc em Hep) para produzir R-4 (11 g, 34%).
[00174] Em uma solução de R-4 (35,5 g, 121 mmol) em NH4CI saturado (64,7 g, 1,21 mol) em MeOH (400 ml.) é adicionado Zn (79,1 g, 1,21 mol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 8 h. A mistura é tratada com H2O e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia flash (SiO2, Hep a 25%EtOAc em Hep) para proporcionar R-5 (19 g, 69%).
[00175] À mistura de R-5 (19 g, 84,3 mmol) em THF (200 mL) ê adicionado NaBH4 (12,8 g, 337,2 mmol) a 0°C e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 6 h. A mistura é tratada com MeOH e HZO, em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia flash (SiO2, Hep a 50%EtOAc em Hep) para produzir R-6 (12 g, 63%).
[00176] Á mistura de R-6 (22 g, 96,8 mmol) e pírídina (23,2 g, 290,4 mmol) em CH2CI2 (300 mL) é adicionado TsCI (27,7 g. 145,2 mmol) a
73/118
0°C e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é tratada com H2O e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia flash (SíO2, Hep a 40%EtOAc em Hep) para produzir 1-4 (26,6 g, 72%) m/z 382,2 [M+H]. 1-4 é separado por cromatografia flash (SiO2, Hep a 40%EtOAc em Hep) para produzir diastereômeros 1-5 (mlz 382,2 [M+H]) e 1-6 (mtz 382,2 [M+H]).
Método 3
Síntese do Intermediário 1-8
[00177] Em uma solução de R-7 (15,0 g, 97 mmol) em CH2I2 (350 mL) é adicionado isoamilnitrito (58,7 g, 580 mmol). A solução é agitada durante 15 min em temperatura ambiente em seguida aquecida a 70’C durante 2 h. A mistura é resfriada em temperatura ambiente em seguida dividida entre EtOAc e bissulfito de sódio aquoso. Os orgânicos são coletados, secados em MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia flash (SiO2, Hep a 50%EtOAo em Hep) para produzir o 1-7 (13,1 g, 51%) m/z 266,8 [M+f IJ.
[00178] Uma solução de 1-7 (2,0 g, 7,5 mmol), ácido 4fenoxífeníiborônico (2,0 g, 9,3 mmol) e bis(di-terc-butil(4dimetilaminofenil)fosfína)dícloropaládio(H) (1,5 g, 2,1 mmol) em DMF (20 mL) e Cs2CO3 aquoso a 2M (10 mL) é aquecida a 120cC durante 2h. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, em seguida dividida entre EtOAc e NH4CI aquoso. Os orgânicos são coletados, secados em MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia flash (SiO2, 10-30% de EtOAc em Hep) para produzir 1-8 (1,6 g, 69%). m/z 309,1 [M+H]
74/118
Método 4
Síntese do Intermediário 1-9 o
F?-8 i-9 [00179] Em malonitrila (7,55 g, 114 mmol) em THF (200 mL) a 0° C é adicionado hidrato de sódio (dispersão a 60% em óleo minerai, 4,57 g, 114 mmoi) lentamente sob uma corrente de nitrogênio. Depois de 10 min, R-8 (27 g, 115 mmoi) é adicionado e o banho de geío removido. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1,5h, em seguida dímetiisulfato é adicionado, em seguida aquecido em refluxo durante 2 h. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, em seguida trietilamina e hídrazina são adicionados.
[00180] A mistura é aquecida em refluxo durante 2 h, em seguida concentrada em vácuo, diluída com água e extraída com 10% de MeOH em EtOAc. Os orgânicos são coletados, secados em MgSO4, filtrados e concentrados. O bruto é purificado por cromatografia flash (SiO2, 0-100% de EtOAc em Hep) para proporcionar I-9 (5,7 g, 18%). m/z 277,5 [M+Hj
Método 5
Síntese do Intermediário 1-10
N
í-i no [00181] Em uma solução de 1-1 (200 mg, 0,54 mmoi) em DMSO
75/118 (2,5 mL) foi adicionado KCN (71 mg, 1,1 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C durante 18 h, em seguida resfriada em temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e água. Os orgânicos foram coletados, secados em MgSO4j filtrados e concentrados em vácuo para proporcionar MO (quant, 120 mg), m/z 223,1 [M+H] [00182] Os intermediários seguintes foram preparados de uma maneira similar
Estrutura Intermediário m/z
M iii v-N Λ o H1 181,0 [M-fBu]
N M yO 0 M2 211,1 [M+H]
δ M3 195,4 [M-tBu] ....................................................
Método 6
Síntese do intermediário 1-14
MO M4 [00183] Em uma solução de 1-10 (250 mg, 1,1 mmol) em DMF (2
76/118 mL) é adicionado 20% (p/p) de (NH^S aquoso (2 ml., 5,9 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 17 h, em seguida diluída com água, O sólido branco resultante é filtrado e coletado para produzir 1-14 (160 mg, 55%). m/z 257,0 [M+H] [00184] Os intermediários seguintes foram preparados de uma maneira similar
Estrutura Intermediário m/z
h2n^s o 1-15 271,1 [M+H]
KJM^S V-N O 1-16 189,0 [M-tBlí]
H2N„^S M7 245,0 [M+H]
u Ç)'^O M8 285,1 [M+H]
Método 7
Síntese do Intermediário 1-19
77/118
M3 MS
OH [00185] Uma solução de M3 (422 mg, 1,69 mmol) em EtOH (8,4 ml) é tratada com 50% (p/p) de hidroxílamina aquosa (1,1 ml, 16,9 mmol). A solução é aquecida a 70°C durante 2 h, em seguida os voláteis são removidos em vácuo para proporcionar 1-19 (478 mg, quant) m/z 284,1 [M+HJ.
[00186] Os intermediários seguintes foram preparados de maneira similar
intermediário m/z
ÇH Η2ΝγΝ L-NyO 1-20 244,1 [M+H]
Wétodo 8
Síntese do Intermediário 1-21
121 [00188] Em uma solução de I-8 (200 mg, 0,65 mmol) e Cs2CO3 (423 mg, 1,30 mmol) em DMF (3 mL) é adicionado 1-1 (262 mg, 0,71 mmol). A mistura é aquecida a 60°C durante 18 h, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SiO2, Hep a
78/118
50% de EfOAc em Hep) para produzir 1-21 (217 mg, 66%) m/z 504,2 [M+H].
[00189] Os intermediários seguintes foram preparados de maneira similar:
Estrutura Intermediário m/z
/ O 0 yY ÍTo Q^X· 1-22 492,2 [M+H]
0—/ \ - f o w o-4 rí '—φί )=O 1-23 518,2 [M^H]
o~.Z~Ú o / 7 VL... o 8 U..N q )\ 1-24 518,2 [M+H]
Ί l 1-25 NA
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Método 9
Síntese do Intermediário 1-26
[00190] Em uma solução de 1-6 (800 mg, 2,6 mmol) em THE (40 mL) é adicionado R-8 (650 mg, 3,0 mmol), tri-n-octil fosfina (3,0g, 8,0 mmoBeADDP (1,1’-(azodicarboníl)dípiperidina) (2,1 g, 8,2 mmol). A mistura é agitada durante 48 h, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é dividido entre NH4CI aquoso saturado e EtOAc. Os orgânicos são lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia flash (SiO2, Hep a 30% de EtOAc em Hep) para produzir 1-24 (1,1 g, 84%) m/z 506,1 [M+H].
[00191] Os intermediários seguintes são preparados de maneira similar:
Estrutura intermediário m/z
í r 1-26 NA
k 1-26 NA
80/118
Estrutura Intermediário m/z
_fQ / A O~-<, O N X'-X. /° kH / I-27 417,9 [M+H]
ο N A. 1-28 NA
v ___j .......
Método 10
Síntese do Intermediário 1-30
[00192] Uma solução de N21 (260 mg, 0,52 mmol) em 1:1 dioxano/água (8 mL) é tratada com LiOH (120 mg, 5,0 mmol). A mistura é aquecida em refluxo durante 2 h, em seguida os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo é acidificado em pH = 4 com HCI aquoso a 2M, extraído com EtOAc, lavado com salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo é dissolvido em DMF (4 mL) e tratado com píridina (80 uL, 1,0 mmol) e anidrido de Boc (80 mg, 1,0 mmol). A solução é agitada durante 10 min, em seguida bicarbonate de amônío (95 mg, 1,2 mmol) é adicionado. A mistura é agitada du
81/118 rante 16 h, em seguida os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo é dividido entre EtOAc e NH4CI aquoso saturado. Os orgânicos são lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SiO2, 2080% de EtOAc em Hep, em seguida 20% de MeOH em CH2CI2) para produzir 1-29 (180 mg, 75%) m/z 475,0 [M+HJ.
[00193] Em uma solução agitada de I-29 (180 mg, 0,38 mmol) em CH2CI2 (3 ml) é adicionado TFA (2 ml). A solução é agitada em temperatura ambiente durante 3 h, em seguida os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo é dividido entre NaHCO3 aquoso saturado e EtOAc. Os orgânicos são coletados, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo para proporcionar 1-30 (130 mg, 92%) m/z 375,0 [M+H], [00194] Os intermediários seguintes foram preparados de maneira similar:
Estrutura Intermediário m/z
yO o b / HeN-X /X/ O Λ X/NH 1-31
p X ''θ Q \ ) I-32
82/118
Estrutura Intermediário m/z
0 A Vv H2N—C o E-N H 1-33
0—Z o hM X=/ O N 'Qr H 1-34
„çy° N H 1-35
Ο—ζ \ P \ y h2n—C O N { T \_-NH 1-36
83/118
Estrutura intermediário m/z
o-X\ o /7 \ / h2n-A >=/ O NHa 1-37
O—Z \ f O 1-38
p X/ O N 1-39
Método 11
Síntese do Intermediário 1-41
[00195] Em uma solução de R-9 (5,00 g, 23,6 mmol) em THF (50 mL) é adicionado à dispersão a 60% de hidreto de sódio em oleo mineral (1,41 g, 35,1 mmol). A mistura é agitada durante 5 min em tem
84/118 peratura ambiente, em seguida carbonato de dietila (5,7 mL, 47,4 mmol). A reação e agitada durante 30 min em temperatura ambiente, em seguida aquecida em refluxo durante 2 h. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, em seguida dividida entre NH4CI aquoso saturado e EtOAc. Os orgânicos são coletados e concentrados em vácuo para proporcionar um resíduo que é purificado por cromatografia f/ash (SiOg, Hep a 70% de EtOAc em Hep) para produzir 1-40 (6,2 g, 93%) m/z 285,1 [IVHHJ.
[00196] Em uma solução resfriada (0°C) de M0 (5,2 g, 18,3 mmol) em CH2CI2 (46 ml.) é adicionado SO2CI2 (1,5 mL, 18,3 mmol). A mistura é permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 30 min, em seguida tratada com água, extraída com OH2CI2, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar 1-41 (quant) m/z 318,9 [M+H],
Método 12
Síntese do Intermediário I-43
[00197] Uma solução de 1-15 (400 mg, 1,48 mmol) e 1-41 (943 mg, 2,96 mmol) em /-PrOH (15 mL) é tratada com piridina (0,36 mL, 4,44 mmol). A mistura é aquecida a 60QC durante 3 dias, em seguida os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo é purificado por cromatogratia flash (SiO2, Hep a 40% de EtOAc em Hep) para produzir M2 (240 mg, 30%) m/z 535,2 [M*H].
[00198] Uma solução de M2 (240 mg, 0,45 mmol) em MeOH (3
85/118 mL), THF (1 mL) e NaOH aquoso a 5M (0,5 mL) é aquecida a 60°C durante 3 h. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, em seguida acidificada em pH ™ 1 com HCI aquoso a 6M. A mistura é extraída com CH2CI2, em seguida filtrada através de um separador de fase®, em seguida os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo é dissolvido em DMF (2 mL) e tratado com piridina (324 mg, 4,1 mmoi), anidrido de Boc (327 mg, 0,45 mmoi), seguido por bicarbonate de amônío (215 mg, 2,72 mmol). A mistura é agitada durante 3 h, em seguida os voláteis são removidos em vácuo para proporcionar um resíduo que é purificado por cromatografia flash (SiO2, CH2CI2 a 5% de MeOH em ÇH2CI2). O material purificado é dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e tratado com HÇ| a 4,0M em díoxano (1,1 mL). A mistura é agitada durante 1 h, em seguida os voláteis são removidos em vácuo para proporcionar um resíduo, que é purificado por cromatografia flash (SiO2, CH2CI2 a 20% de MeOH em CH2CI2 contendo 2,5%TEA) para produzir M3 (134 mg, 73%) m/z 405,9 [M+HJ.
[00199] Os seguintes compostos são feitos de maneira similar:
Estrutura Intermediário m/z
nh2 íXn 0« i-44 380,8 [M+H]
NHa Ç % οχ ' ^X7 kX V-NH M5 380,4 [M+H]
86/118
[00200] Em uma solução de 1-14 (160 mg, 0,62 mmol) e M1 (298 mg, 0,94 mmol) em ÀPrOH (6,2 mL) é adicionado piridina (0,15 mL, 1,9 mmol). A solução é aquecida a 70°C durante 24h, em seguida os voláteis são removidos em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia fes/? (SiO2, Hep a 40% de EtOAc em Hep) para produzir 1-46 (144 mg, 44%) m/z 521,2 [M+H], [00201] Uma solução de I-46 (144 mg, 0,28 mmol) em MeOH (2 mL) e NaOH aquoso a 3M (2 mL) é aquecida a 65°C durante 3 h, em seguida resfriada em temperatura ambiente. O sólido é filtrado, coletado e secado, em seguida dissolvido em DMF (2 mL) e tratado com TBTU (71 mg, 0,22 mmol). A mistura é agitada durante 15 min, em seguida tratada com amônia a 7M em MeOH (7 mL). A mistura é agitada durante 20 min, em seguida os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo é dividido entre água e EtOAc, e os orgânicos são coletados e concentrados. O bruto é purificado por cromatografia f/ash (Hep a
87/118
EtOAc). O composto resultante é dissolvido em CH2CÍ2 (2 mL) e tratado com TFA (1 mL). O mistura reacional é agitada durante 2 h, em seguida os voláteis são removidos em vácuo. O bruto é dividido entre CH2CI2 e Na2CO3 aquoso a 10% (p/p) e CH2C12. Os orgânicos são coletados e filtrados através de um separador de fase® para proporcionar depois da remoção dos voláteis 1-47 (58 mg; 53%) m/z 392,1 [M+H]. Método 14
Síntese do Intermediário 1-51
[00202] Uma solução de I-20 (500 mg, 2,1 mmol) e propriolato de media (0,35 mL, 4,1 mmol) em MeOH (10 mL) é aquecida a 65°C durante 4 h. A mistura é concentrada em vácuo, em seguida dissolvida em difenil éter (2 mL) e aquecida a 200°C durante 1 h. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia flash (SiO2, Hep a EtOAc) para produzir M8 (317 mg, 50%) m/z 310,2 [M+HJ.
[00203] Em uma solução de 1-48 (317 mg, 1,0 mmol) e p-TsOH Pyr (461 mg, 2,1 mmol) em CH2CI2 (5 mL) é adicionado NIS (461 mg, 2,1 mmol). A mistura é agitada no escuro em temperatura ambiente durante 24 h. A mistura é tratada com Na2SO3 aquoso saturado, em seguida filtrado através de um separador de fase. Os orgânicos são coletados
88/118 e concentrados em vácuo para proporcionar um resíduo, que é purificado por cromatografia flash (SiO2: Hep a 80% de EtOAc em Hep) para proporcionar 1-49 (339 mg, 76%) m/z 436,0 [M+H].
[00204] A mistura de 1-49 (339 mg, 0,78 mmol), ácido 4fenoxilfenílborônico (333 mg, 1,56 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládío(0) (90 mg, 0,078 mmol), e K3PO4 (827 mg, 3,89 mmol) em díoxano (4 mL) é aquecida a 100°C no micro-ondas durante 45 min. A mistura é resfriada e concentrada em vácuo para proporcionar um resíduo, que é purificado por cromatografia flash (SiO2, Hep a 80% de EtOAc em Hep) para proporcionar 1-50 (302 mg, 81 %) m/z 478,2 [M+HJ.
[00205] Uma solução de 1-50 (372 mg, 0,78 mmol) em MeOH (1,5 mL), THF (1 mL) e NaOH aquoso a 3M (3 mL) é aquecida em temperatura ambiente durante 20 h, em seguida acidificada em pH ~ 5 com HCI aquoso concentrado. Os voláteis são removidos em vácuo e o resíduo triturado com a mistura de CH2CI2 e MTBE. O sólido é filtrado, coletado e secado. O sólido é dissolvido em DMF (2 mL) e tratado com piridina (0,1 mL, 1,2 mmol), anidrido de Boc (69 mg, 0,87 mmol), seguido por bicarbonate de amônio (96 mg, 1,2 mmol). A mistura é agitada durante 16 h, em seguida dividida entre água e CH2CI2· A mistura é filtrada através de um separador de fase® e os orgânicos são concentrados em vácuo para proporcionar um resíduo, que é purificado por cromatografia flash (SiO2, CH2CI2 a 5% de MeOH em CH2CI2). O material purificado é dissolvido em CH2CI2 (2 mL) e tratado com HCI a 4,0M em dioxano (4 mL). A mistura é agitada durante 2 h, em seguida os voláteis são removidos em vácuo para proporcionar um resíduo, que é purificado por trituração com MTBEiEtOAc para produzir 1-51 (75 mg, 22%) m/z 393,1 [M+H].
[00206] Os seguintes intermediários são preparados de maneira similar:
89/118
Estrutura Intermediário m/z
Í-52 403,2 [M+H]
Método 15
Síntese do Intermediário 1-54
í-53 [00207] Em uma solução de 1-9 (1,50 g, 5,4 mmol) em DMF (20 mL) é adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,26 g, 6,5 mmol). A mistura é agitada durante 5 min, em seguida 1-1 (2,39 g, 6,5 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida a 70°C durante 18 h, em seguida resfriada em temperatura ambiente. A mistura é dividida entre EtOAc e água, em seguida os orgânicos são coletados, secados em Na2SO4: filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SiO2, Hep a 70% de EtOAc em Hep) para proporcionar I-53 (1,2 g, 47%) m/z 472,2 [M+HJ.
[00208] Uma solução de I-53 (1,00 g, 2,2 mmol) em AcOH (5 mL) e HCI aquoso concentrado (1 mL) é aquecida a 90°C durante 10 h. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, em seguida vertida em gelo. A mistura é basíficada em pH 9 10 por adição de hidróxido de amônio, em seguida extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purifica
90/118 dc· por RHPLC para proporcionar i-54 (0,39 g, 48%) m/z 390,1 [M+H], [00209] Os intermediários seguintes são preparados de maneira similar:
Intermediário m/z
V..Á C~ ô» 1-54 378,1 [M+H]
HO NH, f : ./n è H 1-55 418,2 [M+H]
* οί'θ 1-56
/H= V 7 ω-'ν* H 1-57 404,1 [M-í-H]
NH, Q 1-58 404,1 [M+H]
91/118
Método 16
Síntese do Exemplo 9
[00211] Em uma solução de I-7 (2,00 g, 7,5 mmol) em DMF (20 mL) são adicionados Cs2CO3 (4,9 g, 15 mmol) e 1-3 (4,0 g, 11 mmol). A mistura reacíonal é aquecida a 60°C durante 24 h, em seguida resfriada em temperatura ambiente. A mistura é dividida entre EtOAc e água. Os orgânicos são coletados, lavados com água, secados em MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia ffesh (SÍO2, Hep a 30% de EtOAc em Hep) para proporcionar I59 (2,10 g, 62%) m/z 445,0 [M+HJ.
[00212] Em uma solução de 1-59 (7,00 g, 15,6 mmol) em 1:1 díoxano:água (50 mL) é adicionado LiOH (3,00 g, 125 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 2h, em seguida os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo é acidífícado com HCI a 2 N aquoso em pH = 4, em seguida diluído com EtOAc. lavado com salmoura, secado em NâaSOzf, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo é dissolvido em DMF (30 mL) e tratado com anidrido de Boc (2,22 g, 28 mmol), seguido por bicarbonate de amônio (2,21 g, 28 mmol) e piridina (2,2 mL, 28 mmol). A mistura é agitada durante 16 h, em seguida os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo é dividido entre EtOAc
92/118 e NH4CI aquoso saturado, em seguida os orgânicos são coletados, lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia fíash (SiO2, 20-80% de EtOAc em Hep, em seguida 20% de MeOH em CH2CÍ2) para proporcionar 1-60 (3,8 g. 61 %) m/z 421,0 [M+H].
[00213] Em uma solução de pínacol éster de ácido 4benzilfenilborôníco (47 mg, 0,16 mmol) em DME (1 mL) é adicionado uma solução de 1-19 (45 mg, 0,11 mmol) em DME (1 mL). Nesta solução é adicionado K2CO3 a 1 M aquoso (1 mL) e SiliaCat DPP-Pd (50 mg, 0,01 mmol). A mistura é aquecida a 100°C durante 16 h, em seguida concentrada em vácuo. O bruto foi purificado por RHPLC para proporcionar um resíduo, que é dissolvido em DCE e tratado com HCI a 4,0M em dioxano (0,5 mL). A mistura é agitada durante 16 h, em seguida os voláteis são removidos em vácuo. Ao resíduo é adicionado uma solução de ácido acrílico (7,7 mg, 0,11 mmol), EDC (23 mg, 0,12 mmol), e DIEA (35 uL, 0,20 mmol) em DMA (0,8 mL). A mistura reacional é agitada durante 4 h, em seguida os voláteis foram removidos em vácuo para proporcionar um resíduo que foi purificado por RHPLC para proporcionar o exemplo 9 (12 mg, 26%).
[00214] Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira similar: Exemplos 1-8,10-27, 94-96 Método 17
Síntese do Exemplo 28
Ex 28
93/118 [00215] Em uma solução de 1-30 (75 mg, 0;20 mmol) em DMF (2 mL) são adicionados DIEA (0,3 mL), TBTU (96 mg, 0,30 mmol) e ácido acrílico (22 mg, 0,30 mmol). A mistura é agitada durante 12 h em temperatura ambiente, em seguida tratada com água. A mistura é extraída com EtOAc, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia fíash (30 a 90% de EtOAc em Hep) para produzir o exemplo 28 (36 mg, 42%).
[00216] Os seguintes compostos são preparados de maneira similar: Exemplos 29, 33, 39, 42, 45,47, 55, 88
Método 18
Síntese do Exemplo 38
L32
Ex38 [00217] Em uma solução de 1-32 (70 mg, 0,18 mmol) em DMF (3 mL) são adicionados DIEA (1 mL), TBTU (116 mg, 0,36 mmol) e R-10 (17 mg, 0,20 mmol). A mistura é agitada durante 12 h em temperatura ambiente, em seguida tratada com água. A mistura é extraída com EtOAc, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O bruto é purificado por RHPLC para produzir o exemplo 38 (38 mg, 46%).
[00218] Os seguintes compostos são preparados de maneira similar: Exemplos 31, 32, 43, 48, 49, 56
Método 19
Síntese do Exemplo 37
94/118
[00219] Em uma solução de I-32 (25 mg, 0,064 mmol) em DMF (2 mL) são adicionados DIEA (0,4 mL), TBTU (32 mg, 0,080 mmol) e R11 (10 mg, 0,080 mmol). A mistura é agitada durante 12 h em temperatura ambiente, em seguida tratada com água. A mistura é extraída com EtOAc, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia flash (SiO2, 30 a 70% de EtOAc em Hep) para produzir o exemplo 37 (5 mg, 16%).
[00220] Os seguintes compostos são preparados de maneira similar: Exemplos 30, 36
Método 20
Síntese do Exemplo 40
J-32
Ex40 [00221] Em uma solução de 1-32 (100 mg, 0,26 mmol) em CH2C12 (2 mL) é adicionado EDO (60 mg, 0,31 mmol) seguido por ácido acrílico (22 mg, 0,31 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diretamente purificada por cromatografia flash (SiO2, CH2CI2 a 5% de MeOH em CH2CI2) para produzir o exemplo 40 (15 mg, 13%).
[00222] Os seguintes compostos foram feitos de maneira similar: Exemplos 86, 8S (R-10 usado no togar do ácido acrílico)
95/118
Método 21 .
Síntese do Exemplo 60
Oa.üM MCI roí d!O>»on ?} SOC. CicA. ü-MA. acrj'ifcai.-W
Ácido acrílico [00223] Em uma solução de 1-60 (43 mg, 0,10 mmol) em DME (2 mL) é adicionado R-12 (65 mg, 0,18 mmol), SiliaCat DPP-Pd (50 mg, 0,01 mmol) e carbonato de potássio (500 mg). A mistura é aquecida a 140°C em um micro-ondas durante 2 h, em seguida concentrada em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia flash (SiO2, 0 a 4% de MeOH em CH2CI2) para produzir 1-61 (38 mg, 72%) m/z 519,2 [M+H].
[00224] 1-61 (38 mg, 0,073 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (2 mL) e tratado com HCÍ a 4,0M em dioxano (3 mL). A mistura é agitada durante 2 h em temperatura ambiente, em seguida os voláteis são removidos em vácuo. O resíduo é dissolvido em CH2CÍ2 (2 mL) e tratado com ácido acrílico (5 mg, 0,073 mmol) e EDC (14 mg, 0,073 mmol). A mistura é agitada durante 1 h em temperatura ambiente, em seguida dividida entre água e CH2CI2. A mistura é filtrada através de um separador de fase®, e os orgânicos são coletados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia flash (SiO2, CH2CI2 a 8% de MeOH em CH2CÍ2) para produzir o exemplo 60 (13 mg, 57%).
[00225] Os seguintes compostos foram feitos de maneira similar: Exemplo 61 Método 22
96/118
Síntese do Exemplo 72
[00226] Um frasco é carregado com 1-60 (4,0 g, 9,5 mmoi), ácido 4hidroxifenilborôníco (1,9 g, 14 mmoi), bis(di-tam-butií(4dimetíiaminofenil)fosfina)dicioropaiádío(ll) (0,67 g, 0,95 mmoi), carbonato de potássio (2,5 g, 18 mmoi) e tratado com DMF (40 mL) e água (10 mL). A mistura é aquecida no micro-ondas a 140°C durante 90 min. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, em seguida tratada com NH4CI aquoso saturado, extraída com EtOAc, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia flash (SiO2> 20 a 50% de EtOAc em Hep) para produzir 1-62 (2.0 g, 54%) m/z [M+H], [00227] Em uma solução de 1-62 (90 mg, 0,23 mmoi) em CH2CI2 (7 mL) é adicionado ácido 3-tolilborônico (95 mg, 0,70 mmoi), Cu(Oac)2 (300 mg), piridina (1 mL), TEA (1 mL) e peneiras moleculares (4A). A mistura é agitada em temperatura ambiente ao ar livre durante 12 h. A mistura foi filtrado através de uma almofada de süica-geL e os voláteis do filtrado são removidos em vácuo. O bruto é purificado por RHPLC para proporcionar 1-63 (61 mg, 55%) m/z 477,1 [M+H].
[00228] Em uma solução de 1-63 (55 mg, 0,115 mmoi) em CH2CI2 (3 mL) é adicionado TEA (1 mL). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 h, em seguida tratada com Na2CO3 aquoso saturado. As camadas são separadas, e os voláteis dos orgânicos são re
97/118 movidos em vácuo para proporcionar um resíduo. O resíduo é dissolvido em DMF (4 mL) e tratado com ácido acrílico (0,6 mL) e EDC (38 mg, 0,25 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 12 h e em seguida díretamente purificada por RHPLC para produzir o exemplo 72 (17 mg, 34%).
[00229] Os seguintes compostos são preparados de maneira similar: Exemplos 62-71, 73-76
Método 23
Síntese do Exemplo 90
[00230] Em uma solução de i-31 (0,20 g, 0,55 mmol) em DMA (3 mL) são adicionados DIEA (0,15 mL, 0,86 mmol) e R-13 (0,12 g, 0,71 mmol). A mistura é aquecida a 50c'C durante 18 h, em seguida resfriada em temperatura ambiente. A mistura é dividida entre água e EtOAc. Os orgânicos são coletados, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por RHPLC para proporcionar I64 (0,15 g, 62%) m/z 447,1 [M+H], [00231] Em uma solução de 1-64 (70 mg, 0,16 mmoi) em DMF (2 mL) são adicionados TBTU (60 mg, 0,19 mmol) e DIEA (0,06 mL, 0,19 mmol). A mistura é agitada durante 5 min, em seguida tratada com uma solução a 2,0M de metilamina em THF (0,24 mL, 0,47 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 16 h, em seguida tratada com cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura é extraída com EtOAc, secada em Na2SO4. filtrada e concentrada em vácuo. O
98/118 bruto è purificado por RHPLC para proporcionar o exemplo 90 (7 mg, 10%),
Método 24
Síntese do Exemplo 93
[00232] Em uma solução de 1-31 (100 mg, 0,28 mmol) em CH2CI2 (5 mL) são adicionados TBTU (91 mg, 0,28 mmol) e R-14 (preparados de acordo com J. Med. Chem. 2001, 44, 2719-2734, 70 mg, 0,41 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida filtrada e purificada por cromatografia flash (SiO2, CH2CI2 a 10% de MeOH com 1% de hidróxido de amônio) para produzir o exemplo 93 (58 mg, 41%).
Método 25
Síntese do Exemplo 58
Exsa [00233] Em uma solução de í-47 (29 mg, 0,074 mmol) em CH5CI2 (2 mL) são adicionados EDC (92 mg, 0,38 mmol) e R-10 (20 mg, 0,24 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1h, em seguida dividida entre água e CH2CI2. A mistura é filtrada através de um separador de fase®, e os orgânicos são coletados e concentrados
99/118 em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia flash (SiO2, 20 a 100% de EtOAc em Hep) para produzir o exemplo 58 (23 mg, 68%).
[00234] Os seguintes compostos são feitos de maneira similar:
Exemplos 78, 85, 52, 53
Método 26
Síntese do Exempla 79
M3
Bx79 [00235] Em uma solução de 1-43 (65 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 (2 mL) é adicionado EDO (37 mg, 0,19 mmol) seguido por ácido acrílico (14 mg, 0,19 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diretamente purificada por cromatografia flash (SiO2, CH2CI2 a 5% de MeOH em CH2CI2) para produzir o exemplo 79 (14 mg, 19%).
[00236] Os seguintes compostos foram feitos de maneira similar: Exemplos 34,50,51, 57,84
Método 27
Síntese do Exemplo 77
[00237] Uma solução de morfolína (35 mg, 0,4 mmol), ácido (E)-4
100/118 bromo-but-2-enoíco (79 mg, 0,48 mmol) e base de Hunig (0,21 mL, 1,2 mrnol) em DMF (2 ml) é agitada durante 18 h. Nesta mistura é adicionado EDC (71 mg, 0,37 mmoi). A mistura é agitada durante 5 min, em seguida tratada com 1-54 (120 mg, 0,31 mmol) e agitada durante 18 h. Cloreto de amônio aquoso saturado é adicionado (4 mL) e a mistura é extraída com EtOAc, secada em sulfato de sódio, concentrada, e em seguida purificada por TLC preparativa (SiO2: 30% de MeOH em EtOAc) para fornecer o exemplo 77 (64 mg, 38%).
[00238] Os seguintes compostos são feitos de maneira similar: Exemplos 98-100
Método 28
Síntese do Exemplo 80
ÊXStí [00239] Uma solução de I-57 (200 mg, 0,51 mmol) em DMF (2 mL) é tratada com DÍEA (150 mg, 1,1 mmol), EDC (130 mg, 0,67 mmol), seguido por ácido acrílico (0,05 mL, 0,67 mmol). A solução é agitada durante 16 h, em seguida tratada com cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura é extraída com EtOAc, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia flash (SiO2, EtOAc a 10% de MeOH em EtOAc) para proporcionar o exemplo 80 (52 mg, 23%).
[00240] Os seguintes compostos são preparados de maneira similar: Exemplos 35, 44, 54, 81, 82
Método 29
Síntese do Exemplo 41
101/118
[00241] Em uma solução de ί-53 (100 mg, 0,26 mmol) em DMF (2 mL) são adicionados EDC (54 mg, 0,28 mmol) e R-10 (23 mg, 0,28 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 16 h, em seguida dividida entre cloreto de amônio aquoso saturado e EtOAc. Os orgânicos são coletados, secados em Na2SO4s filtrados e concentrados. O bruto é purificado por cromatografia flash (SiO2, EtOAc a 10% de MeOH em EtOAc) para produzir o exemplo 41 (24 mg, 21%).
[00242] Os seguintes compostos são preparados de maneira similar: Exemplos 83,91, 92
Método 30
Síntese do Exemplo 87
[00243] Em uma solução do sal de bis HCI de 1-51 (55 mg, 0,12 mmol) em CH2CI2 (1,7 mL) são adicionados TEA (29 mg, 0,29 mmol), EDC (34 mg, 0,17 mmol) e R-10 (15 mg, 0,17 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 h, em seguida dividida entre água e CH2CI2, em seguida filtrada através de um separador de fase®. Os orgânicos são coletados e concentrados em vácuo para proporcionar um resíduo, que é purificado por cromatografia flash (SiO2, CH2CI2
102/118 a 45% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o exemplo 87 (25 mg, 46%).
[00244] Os seguintes compostos foram preparados de maneira similar:
Exemplos 59, 46 (ácido acrílico usado no lugar de R-10)
Método 31
Síntese do Exemplo 97
[00245] Em uma suspensão de NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 160 mg, 4,0 mmol) em DMF (5 mL) é adicionado 1-9 (0,93 g, 3,35 mmol). Depois de 5 min de agitação, uma solução de 1-67 (1,28 g, 3,35 mmol) em DMF (5 mL) é adicionada. A mistura é aquecida a 70°C durante a noite, em seguida resfriada em temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e água. Os orgânicos são coletados e lavados com água e salmoura, secados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia flash (SíO2, 0-70% de EtOAc em Heptano) para proporcionar 1-68 (0,59 g, 37%) m/z 486,7 [M+H], [00246] 1-68 (0,59 g, 1,22 mmol) ê diluído com EtOH (1 mL) e água (0,5 mL) e ácido hidrido(dímeülfosfinoso kP) [hidrogênio bis(dimetilfosfiníto-kP)] platina (Π) (0,07 g, 0,163 mmol) é adicionado. A
103/118 mistura é aquecida a 80°C durante a noite, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo e dissolvido em ΟΗ2Οί2, em seguida filtrado e concentrado para proporcionar 1-69 (0,28 g, 45%) m/z 504,7 [M+H].
[0Q247] i-69 (50 mg, 0,1 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (0,8 mL) e
TFA (0,08 mL). A mistura é agitada durante 3 h, em seguida dividida entre CH2ÇI2 e NaHCO3 saturado aquoso. Os orgânicos são combinados e concentrados para produzir um resíduo que é tratado com uma solução pré-agitada (15 min) de ácido acrílico (10 yL, 0,13 mmol), EDO (3,5 mg, 0,18 mmol) e base de Hunig (70 yL, 0,38 mmol) em DMF (1,0 mL). A mistura é agitada durante a noite, em seguida diluída com cloreto de amônio saturado aquoso e extraída com EtOAc. Os orgânicos são combinados, lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia flash (SíO2) para proporcionar o exemplo 97 (5 mg, 88%).
Método 32
Síntese do Exemplo 101
[00248] Em uma solução de 3-amino~4-cíanopirazol (100 g, 0,9 mol) em DMF (1 L) é adicionado NBS (197,5 g, 1,1 mol), e a mistura é agitada durante 10 h em temperatura ambiente. A mistura é concentrada em vácuo, em seguida dissolvida em EtOAc e lavada com salmoura (8 x). Os orgânicos são coletados e concentrados em vácuo para propor
104/118 cíonar ί-70 (50 g, 29%) m/z 187,0 [M+J.
[00249] Um frasconete é carregado com 1-70 (1,0 g, 5,35 mmol), 2fenóxi-5-(4,4,5,5-tetramefil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (2,07 g, 6,95 mmol), tetrads(trifenilfosfina) paládio (0) (0,62 g, 0,535 mmol) e dissolvido em carbonate de potássio aquoso (10 mL, 2,0 M) e DME (6 mL). A mistura é aquecida a 130°C durante 3 h em um micro-ondas. A mistura é filtrada, em seguida diluída com água, extraída com EtOAc, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SiO2, 0-100% de EtOAc em heptanes) para produzir 1*71 (1,18 g, 80%) m/z 278,0 [M+H].
[00250] Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 100 mg, 2,5 mmol) é adicionado à solução de 1-71 (530 mg, 1,9 mmol) em DMF (7,5 mL). A mistura é agitada durante 5 min, em seguida tratada com 1-1 (840 mg, 2,3 mmol) e aquecida a 70°C durante 18 h. A solução é resfriada em temperatura ambiente, em seguida dividida entre EtOAc e água. Os orgânicos são coletados, secados, filtrados e concentrados em vácuo para proporcionar um resíduo, que é purificado por cromatografia flash (SiO2> 0-100% de EtOAc em heptanes) para produzir I-72 (310 mg, 35%) m/z 473,2.[M+H].
[00251] 1-72 (0,31 g, 0,66 mmol) é diluído com EtOH (5 mL) e água (0,5 mL) e Hídrido(ácido dimetilfosfinoso kP) [hidrogênio bis(dimetilfosfiníto-kP)] platina (II) (28 mg, 0,066 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida a 80°C durante a noite, em seguida concentrada em vácuo, O resíduo é dissolvido em CH2CI2, em seguida filtrado e concentrado para proporcionar um resíduo que é dissolvido em TFA (5 mL) e agitado durante 3 h em temperatura ambiente, em seguida concentrado em vácuo. O resíduo é dissolvido em MeOH e passado através de um cartucho Agilent Stratospheres PL-HCO3 MP SPE e concentrado em vácuo para proporcionar I- 73 (0,25 g, 98%) m/z 391,2 [M+HJ.
105/118 [00252] 1-73 (110 mg, 0,28 mmol) é tratado com uma solução préagitada (15 min) de ácido acrílico (21 pL, 0,13 mmoi) e EDO (65 mg, 0,34 mmoi) em DMF (2,0 mL). A mistura é agitada durante a noite, em seguida diluída com cloreto de amônio saturado aquoso e extraída com EtOAc. Os orgânicos são combinados, lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia flash (SiO2, 10% de MeOH em EtOAc) para proporcionar o exemplo 101 (32 mg, 26%).
[00253] Os seguintes compostos são feitos de maneira similar: Exemplos 102-103,110
Método 33
Síntese do Exemplo 122
P7Õ
[00254] Em uma solução de 1-71 (1,1 g, 3,97 mmol) em DMF (20 mL) é adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 190 mg, 4,76 mmol). A mistura é agitada durante 5 min, em seguida tratada com 1-4 (1,82 g, 4,76 mmoi) e aquecida a 70°C durante 18 h. A mistura é resfriada, em seguida dividida entre EtOAc e água. Os orgânicos são coletados, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo para produzir um resíduo, que é purificado por cromatografia flash
106/118 (SiO2, 0-80% de EtOAc em heptanes) para produzir 1-74 (520 mg, 27%) m/z 487,3 [M+HJ e 1-75 (500 mg, 26%) m/z 487,3 (M+HJ.
[00255] 1-74 (250 mg, 0,514 mmol) é diluído com EtOH (5 mL) e água (0,5 ml.) e Hídrido(ácido dimetilfosfinoso kP) [hidrogênio bis(dimetilfosfinito-kP)] platina (11) (22 mg, 0,051 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida a 80GC durante a noite, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em CH2CI2; em seguida filtrado e concentrado para proporcionar um resíduo, que é dissolvido em TFA (5 mL) e agitado durante 3 h em temperatura ambiente, em seguida concentrado em vácuo. O resíduo é dissolvido em MeOH e passado através de um cartucho Agilent Stratospheres PL-HCO3 MP SPE e concentrado em vácuo para proporcionar I- 76 (0,206 g, 98%) m/z 405,3 [M+H], [00256] 1-76 (254 mg, 0,63 mmol) é tratado com uma solução préagitada (15 min) de R-10 (69 mg, 0,82 mmol) e EDO (144 mg, 0,75 mmol) em DMF (2,0 ml). A mistura é agitada durante a noite, em seguida diluída com cloreto de amônio saturado aquoso e extraída com EtOAc. Os orgânicos são combinados, lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por cromatografia flash (SIO2, 10% de MeOH em EtOAc) para proporcionar o exemplo 122 (48 mg, 16%).
[00257] Os seguintes compostos são feitos de maneira similar: Exemplos 114,117-120,123,150-152 Método 34
Síntese do Exemplo 104
107/118
[00258] Um frasconete é carregado com 8-70 (0,50 g, 2,67 mmol), ácido 4-isopropoxíborônico (0,58 g, 3,21 mmol), tetracis(trífenílfosfína) paládio (0) (0,43 g, 0,37 mmol) e dissolvido em carbonato de potássio aquoso (4 mL, 2,0 M) e DME (3 mL). A mistura ê aquecida a 130°C durante 3 h em um micro-ondas. A mistura é filtrada, em seguida diluída com água, extraída com EtOAc, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2, 0-80% de EtOAc em heptanos) para produzir 1-77 (0,473 g, 73%) m/z 243,5 [M+H].
[00259] Hídreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 55 mg, 1,37 mmol) é adicionado à solução de 8-77 (300 mg, 1,24 mmol) em DMF (5 mL). A mistura é agitada durante 5 min, em seguida tratada com 1-1 (550 mg, 1,47 mmol) e aquecida a 70°C durante 18 h. A solução é resfriada em temperatura ambiente, em seguida dividida entre EtOAc e água. Os orgânicos são coletados, secados, filtrados e concentrados em vácuo para proporcionar um resíduo, que é purificado por cromatografia flash (SíO2, 0-100% de EtOAc em heptanos) para produzir 8-78 (200 mg, 37%) m/z 438,6 [M+H], [00260] 1-78 (190 mg, 0,43 mmol) é diluído com EtOH (4 mL) e água (2 mL) e Hidrido(ácído dimetilfosfinoso kP) [hidrogênio
108/118 bís(dímetiífosfínito-RP)] platina (II) (11 mg, 0,026 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida a 80°C durante a noite, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em CH2CI2, em seguida filtrado e concentrado para proporcionar um resíduo, que é dissolvido em CH2Ci2 (5 mL) e TFA (1 mL) e agitado durante a noite em temperatura ambiente, em seguida concentrado em vácuo. O resíduo é dissolvido em MeOH e passado através de um cartucho Agilent Stratospheres PL-HCO3 MP SPE e concentrado em vácuo para proporcionar I-79 (110 mg, 71%).
[00261] 1-79 (40 mg, 0,11 mmol) e ácido acrílico (10 mg, 0,14 mmol) em DMF (5 mL) são tratados com HATU (88 mg, 0,17 mmol) e base de Hunig (60 pL, 0,34 mmol) em DMF (2,0 mL). A mistura é agitada durante a noite, em seguida concentrada em vácuo. O bruto é purificado por RHPLC para proporcionar o exemplo 105 (25 mg, 54%).
[00262] Os seguintes compostos são feitos de maneira similar: Exemplos 104, 106-109, Τ11-113, 115-116, 124, 133s 134-136, 138139,141-144,147-149,166 Método 35
[00253] Um frasconete é carregado com 1-70 (0,45 g, 2,41 mmol),
109/118 ácido 4-n-propoxiborônico (0,48 g, 2,65 mmol), tetracís(trifenilfosfina) paládio (0) (0,28 g, 0,24 mmol) e dissolvido em carbonato de potássio aquoso (4,8 mL, 2,0 M) e dioxano (2 mL). A mistura é aquecida a 13O0C durante a noite. A mistura é filtrada, em seguida diluída com água, extraída com EtOAc, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SíO2j 0-6% de MeOH em CH2CI2) para produzir 1-80 (0,400 g, 69%) m/z 242,4 [M+].
[00264J Hídreto de sodio (dispersão a 60% em óleo mineral, 33 mg, 0,82 mmol) ê adicionado à solução de 1-80 (200 mg, 0,74 mmol) em DMF (5 mL). A mistura é agitada durante 5 min, em seguida tratada com 1-6 (318 mg, 0,82 mmol) e aquecida a 70°C durante 18 h. A mistura é concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash (SiO2, 35% de EtOAc em heptanes) para produzir 1-81 (130 mg, 39%) m/z 452,9 [M+H], [00265] 1-81 (130 mg, 0,29 mmol) é diluída com EtOH (1,5 mL) e água (0,5 mL) e Hidrido(ácido dimetilfosfinoso kP) [hidrogênio bis(dimeti!fosfinito-kP)j platina (II) (13 mg, 0,029 mmoi) é adicionado. A mistura é aquecida a 80°C durante a noite, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc, em seguida filtrado e concentrado para proporcionar um resíduo que é dissolvido em CH2CI2 (1 mL) e TFA (1 mL) e agitado durante 1 h em temperatura ambiente, em seguida concentrado em vácuo. O resíduo é dissolvido em MeOH e passado através de um cartucho Agilent Stratospheres PL-HCO3 MP SPE e concentrado em vácuo para proporcionar í-82 (80 mg, 84%).
[00266] I-82 (130 mg, 0,35 mmol) é tratado com uma solução préagitada (15 min) de ácido acrílico (30 mg, 0,42 mmol) e EDO (81 mg, 0,42 mmol) em DMF (2,0 mL). A mistura é agitada durante a noite, em seguida diluída com cloreto de amônio saturado aquoso e extraída com EtOAc. Os orgânicos são combinados, secados em Na2SO4, fil
110/118 irados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por RHPLC para proporcionar o exemplo 125 (30 mg, 20%).
[00267] Os seguintes compostos são feitos de maneira similar:
Exemplos 130,132,145-146, 153, 155-156,159,162-163, 165
Método 36
Síntese do Exemplo 126
[00268] Hídreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 80 mg, 2,02 mmol) é adicionado a uma solução de 1-80 (445 mg, 1,84 mmol) em DMF (5 mL). A mistura é agitada durante 5 min, em seguida tratada com 1-4 (770 mg, 2,02 mmol) e aquecida a 70°C durante 18 h. A mistura é diluída com cloreto de amônio aquoso saturado, extraída com EtOAc, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia fíash (SiO2, 0- 6% de MeOH em CH2CÍ2) para produzir 1-81 (200 mg, 24%) e I-84 (300 mg, 36%) m/z 452,5 [M+H].
[00269] 1-84 (300 mg, 0,66 mmol) é diluído com EtOH (1,5 mL) e água (0,5 mL) e Hidrido(ácido dimetilfosfinoso kP) [hidrogênio bis(dimetilfosfinito-kP)] platina (II) (28 mg, 0,066 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida a 80°C durante 72 h, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc, em seguida filtrada e con
111/118 centrada para proporcionar um resíduo, que é dissolvido em CH2CI2 (1 mL) e TFA (1 ml.) e agitada durante 1 h em temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em MeOH e passado através de um cartucho Agilent Stratospheres PL-HCO3 MP SPE e concentrado em vácuo para proporcionar I-85 (270 mg).
[00270] !-85 (80 mg, 0,22 mmol) é tratado com uma solução préagitada (15 min) de ácido acrílico (19 mg, 0,26 mmol) e EDC (50 mg, 0,26 mmol) em DMF (2,0 mL). A mistura é agitada durante a noite, em seguida diluída com cloreto de amônio saturado aquoso e extraída com EtOAc. Os orgânicos são combinados, secados em Na-jSOz;, filtrados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por RHPLC para proporcionar 0 exemplo 126 (7 mg, 8%).
[00271] Os seguintes compostos são feitos de maneira similar: Exemplos 131
Método 37
Síntese do Exemplo 140
Ex 140 [00272] 1-82 (80 mg, 0,22 mmol) é tratado com uma solução préagitada (15 min) de R-10 (24 mg, 0,28 mmol) e EDO (50 mg, 0,26 mmol) em DMF (2,0 mL). A mistura é agitada durante a noite, em seguida diluída com cloreto de amônio saturado aquoso e extraída com EtOAc. Os orgânicos são combinados, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por RHPLC para proporcionar o exemplo 140 (14 mg, 15%).
112/118 [00273] Os seguintes compostos são feitos de maneira similar:
Exemplo 128,137,154,157-158,160-161,164,167-168
Método 38
Síntese do Exemplo 127
H !-85
Ex's 27 [00274] I-85 (70 mg, 0,19 mmol) é tratado com uma solução préagítada (15 min) de R-10 (21 mg, 0,25 mmol) e EDO (44 mg, 0,23 mmol) em DMF (2.0 mL). A mistura é agitada durante a noite, em seguida diluída com cloreto de amônio saturado aquoso e extraída com EtOAc. Os orgânicos são combinados, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O bruto é purificado por RHPLC para proporcionar o exemplo 127 (13 mg, 16%).
[00275] Os seguintes compostos são feitos de maneira similar: Exemplo 129
DESCRIÇÃO DAS PROPRIEDADES BIOLÓGICAS
Ensaio de BTK [00276] Um ensaio de HTRF (Cisbio KinEASE-TK cat # 62TK0PEC) foi realizado para quantificar a capacidade dos compostos teste de inibir a fosforilação mediada por BTK do substrato. Os ensaios foram agrupados em placas de 384 cavidades, onde 6nM de BTK rotulada por His humana de tamanho natural (Life Technologies cat # PV3587) e o composto teste em concentrações variadas foram pré-incubadas durante 15 minutos a 28°C. EM seguida, 1 uM de substrato TK-biotina e 30 uM de ATP foram adicionados e incubados durante um adicional
113/118 de 30 minutos a 28°C. A fosforiiação foi detectada adicionando-se 62,5πΜ de Estreptavidina-XL665 e Criptato de Anticorpo TK diluído 1:100 em tampão de detecção de HTRF (Cisbio cat # 62SDBRDF) e incubado durante 60 minutos em RT. A placa foi lida em urna leitora de placa Envision e a fluorescência é medida em 620nm (criptato) e 665nm (XL665). Uma relação é calculada (665/620) e convertida em POC em relação às cavidades de controle e absolutas.
Tampão de ensaio:
[00277] 50mM de HEPES (Invitrogen #15630), 0,01 % de Brij-35 (sigma #B4184), 10 mM de MgCl2 (Sigma M1028), 1mM de EGTA (Ambion AM9262) e 100uM de ortovanadato de sódio ( Sigma S6508), 1 mM de DTT (Sigma 05545) e 10 nM de tampão de enzima suplementar (Cisbio caí# 61SEBALB).
[00278] Os compostos preferidos para o tratamento de distúrbios autoimunes exibem a inibição seletiva de BTK sobre outras cinases tal como EGFR. Os compostos descritos aqui mostram uma faixa de seletividades em relação ao EGFR quando medidas em ensaios celulares (atividade de BTK medida por expressão de CD69 em células CD19+ primárias; atividade de EGFR medida por fosforiiação de EGFR em células A431). Veja Tabela II.
TABELA II
Exemplo ÍC50 de célula B CD63 (nM) IC50 de A431p-EGFR (nM)
54 1,2 6,6
46 2,0 120
161 2,1 400
164 1,5 420
41 1 430
81 0,9 790
16© 4,5 1200
78 2.5 1800
165 10 3700
T14/118
Exemplo ICso de célula B CD69 (nM) IC50 de A431p-EGFR (nM)
107 8,2 4200
28 9 4700
103 15 5200
112 41 5800
113 24 6300
115 7,8 6400
40 20 >10000
100 30 >10000
158 58 >10000
Ό0279] Inibição da ativação de célula B medida por expressão de CD69 [00280] Células CD 19+ primárias foram purificadas a partir de células mononucleares de sangue periférico congelado saudáveis (AlíCells, Emeryville, CA) e negativamente selecionadas por separação magnética, >97% de pureza (Stemcell Technologies, Vancouver, CA). As células foram coletadas e semeadas em uma placa de base plana 96 em uma concentração de 2x1 oAcavidade em meios RPMI contendo 10% de FBS, descansadas durante 1 hora a 37°C. As células foram tratadas com inibidor em duplicatas ou controle de veiculo em 1 % de concentração final de DMSO durante 1 hora a 37CC, 5% de CO2. As células foram em seguida estimuladas com 12,5ug/ml de IgD antihumano de F(ab!)2 de Cabra (SouthernBiotech, Birmingham, AL) durante 18-24 horas a 37°C, 5% de CO2. As células foram coletadas e manchadas para APC-CD19, clone HIB19 e PE-CD69, clone FN5Q (anticorpos adquiridos de BD Bíoscíence, San Jose, CA). As células B foram analisadas por citometria de fluxo usando um Citômetro de Fluxo BD LSRH ou BD FACsCanto. As células viáveis foram controladas, e a porcentagem de CD69 foi determinada usando o software FlowJo. inibição da autofosforilação de EGFR em células epiteliais humanas A431 estimuladas com o fator de crescimento epitelial
115/118 [00281] Células A431 (Al CC # CR.L-1555 FZ) são descongeladas e semeadas em DMEM contendo 10% de FBS em uma placa tratada de cultura de tecido de 384 cavidades em 15.000 células/cavidades. Após a incubação durante 24 horas a 37°C, 5% de CO2, as células são tratadas com composto teste (1% de concentração final de DMSO) e incubadas durante 16 horas a 37°C, 5% de CO2. EGF (Millipore, 01-107) é adicionado em uma concentração final de 60 ng/mL e incubado durante 10 minutos. O meio é removido, as células são lisadas, e fosfo EGFR é medido (Meso Scale Diagnostics, N31CB-1).
Uso Terapêutico [00282] Com base em suas propriedades biológicas, os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, ou seus tautômeros, racemates, enantiômeros, díastereômeros, misturas dos mesmos e os saís das formas anteriormente mencionadas são adedquados para tratar distúrbios autoimunes e alérgicos pelo fato de que eies exibem bom efeito inibidor em BTK.
[00283] Tais doenças incluem, por exemplo: artrite reumatoide, lúpus entematoso sistêmico, escleroderma. asma, rinite alérgica, eczema alérgico, linfoma de célula B, esclerose múltipla, artrite reumatoide juvenil, artnte idiopática juvenil, doença intestinal inflamatória, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, espondiiite ancilosante e uveíte.
[00284] Os compostos de fórmula (I) podem ser usados Isoladamente ou em combinação com outras substâncias ativas de acordo com a invenção, opcionalmente da mesma forma em combinação com outras substâncias farmacologiçamente ativas.
[00285] Preparações adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções - particularmente soluções para injeção (s.c., Lv„ i.m;) e infusão - elixires, emulsões ou pôs díspersíveis. O teor do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve(m)
116/118 estar na faixa de 0,1 a 90 % em pese, preferivelmente 0,5 a 50 % em peso da composição como um todo, isto é, em quantidades que são suficientes para obter a faixa de dosagem específica abaixo. As doses específicas podem, se necessário, serem dadas várias vezes ao dia. [00286] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando-se a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo, díluentes inertes tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes tal como amido de milho ou ácido alginico tal como amido ou gelatina, lubrificantes tal como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para liberação atrasada, tal como carboximetil celulose, ftalafo de acetato de celulose, ou acetato de polivinila. Os comprimidos podem da mesma forma compreender várias camadas.
[00287] Comprimidos revestidos podem ser preparados, por conseguinte, revestindo-se os núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com substâncias normaímente usadas para revestimentos de comprimido, por exemplo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter a liberação atrasada ou impedir incompatibilidades, o núcleo pode da mesma forma consistir em várias camadas. Similarmente, o revestimento de comprimido pode consistir em várias camadas para obter a liberação atrasada, possivelmente usando os excipientes mencionados acima para os comprimidos.
[00288] Xaropes ou elixires contendo as substâncias ativas ou combinações dos mesmos de acordo com a invenção podem adicionalmente conter um adoçante tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um realçador de sabor, por exemplo, flavorizante tal como vanilina ou extrato de laranja. Eles podem da mesma forma conter adjuvants de suspensão ou espessantes tal como carboximetil celulose sódica, agentes de umectação tais como, por exemplo, produtos de
117/118 condensação de álcoois graxos com óxido de etíleno, ou preservativos tais como p-hidroxibenzoatos.
[00289] Soluções para injeção e Infusão são preparadas de maneira usual, por exemplo, com a adição de agentes isotônicos, preservativos tais como p-hidroxibenzoatos, ou estabilizadores tais como saís de metal de álcali de ácido etilenodiamina tetraacético, opcionalmente usando emulsificantes e/ou dispersantos, enquanto se água for usada como o diluente, por exemplo, solventes orgânicos podem opcionalmente ser usados como agentes de solvatação ou auxiliares de dissolução, e transferidos em frasconetes de injeção ou ampolas ou frascos de infusão.
[00290] Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas pode, por exemplo, ser preparadas misturando-se as substâncias ativas com veículos inertes tal como lactose ou sorbitol e acondicionado-os em cápsulas de gelatina.
[00291] Supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, misturando-se com veículos fornecidos para este propósito tais como gorduras neutras ou polietílenoglicoi ou ous derivados dos mesmos.
[00292] Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoim ou de gergelim), álcoois mono ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glícerol), veículos tais como por exemplo, pós minerais naturais (por exemplo, caulins, argílas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, ácido siHcico altamente dispersos e silicatos), açúcares (por exemplo, cana-de-açúcar, lactose e glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, licores de sulfito gastos, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e lauril sulfato de sódio).
[00293] As preparações são administradas pelos métodos usuais,
118/118 preferivelmente por rotina oral ou transdérmica, mais preferivelmente por rotina oral. Para administração oral, os comprimidos podem, claro, conter, além dos veículos anteriormente mencionados, aditivos tais corno citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio juntamente com vários aditivos tal como amido, preferivelmente amido de batata, gelatina e similares. Além disso, lubrificantes tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco podem ser usados ao mesmo tempo para o processo de fabricação do comprimido. No caso da suspensão aquosa, as substâncias ativas podem ser combinadas com vários realçadores de sabors ou corantes além dos excipientes mencionados acima.
[00294] Para uso parenteral, as soluções das substâncias ativas com veículos líquidos podem ser usados.
[00295] A dosage para uso intravenoso é de 1 - 1000 mg por hora, preferivelmente entre 5 e 500 mg por hora.
[00296] Entretanto, pode algumas vezes ser necessário afastar quantidades especificadas, dependendo do peso corporal, da rotina dé administração, da resposta individual ao fármaco, da natureza de sua formulação e o tempo ou intervalo em que o fármaco é administrado. Desse modo, em alguns casos pode ser suficiente usar menos do que a dose mínima dada acima, ao passo que o limite superior pode ter que ser excedido. Quando administrando grandes quantidades, pode ser aconselhável dívidí-los em várias doses menores distribuídas ao longo do dia, [00297] Todos os documentos de patente e não patente ou literatura citados neste pedido estão aqui Incorporados por referência em sua totalidade.

Claims (35)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da fórmula (I)
    caracterizado pelo fato de que
    Rt é N(R3)2 ou hidrogênio;
    Cy é arila ou heteroarila cada qual é substituída por R2 e opcionalmente substituída por halogênio, halo C-m alquila, C-i.4 alquila e CM alcóxi;
    R2 é escolhido a partir de:
    L-Ar, C1.6 alquila e C·^ alcóxi, cada Ar, Ci.6 alquila e Ct.s alcóxi é opcionalmente substituído por halogênio, halo CM alquila, CM alquila, R3-S(O)nr, -CN, -C(O)-N(R3)2 ou ^..4 alcóxi;
    L é um ligador escolhido a partir de uma ligação, O, >C(O), Λ- ~O-(CH2)n-, <R>, -N(R3)-(CH2)n-, -(CH2)n-N(R3)-, -C(Q)N(R3)~, -CfOANCRsXCHzV, -Ν(Η3)-Ο(Ο)-Ν(Κ3)-, -N(R3)-C(O)-, -S(O)mN(R3)- e -N(R3)-SiO)m-, em que o -CH2- em cada L pode ter 1-2 hidrogênios substituídos por alquila, os referidos grupos C-i.3 alquila po
  2. 2/35 dem opcionalmente ciclizar para formar um anel de C3.6 cícloalquüa;
    Ar é carbociclo. heterociclila ou heteroanla;
    Xi é um ligador escolhido a partir de uma ligação, -(CH2)n-;
    Y é escolhido a partir de C7-Cw espirociclo opcionalmente contendo 0-1 átomo de nitrogênio no anel, um nitrogênio contendo heterocicio mono ou bicíclico, carbociclo, arila, cada qual substituído por u m R4 ;
    R4 é
    cada n é independentemente 1-4;
    cada m é independentemente 0-2;
    cada R3 é independentemente escolhido dentre hidrogênio
  3. 3/35 ou ÇM alquila;
    cada R§ é independentemente escolhido dentre hidrogênio, C-m alquila, CM alcóxí, CM alquHCM alcóxi, -(CH2)n-heterocícfo e heterociclo cada heterociclo opcionalmente substituído por halogênio, OH e RrS(Ok; | cada grupo definido acima para Cy, RrR5í X1 e Y pode ser onde possível parcialmente ou completamente halogenados;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
    Anel A é:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado peto fato de que
    Cy é fenila, piridinila, piridaziníla, pirimidinila ou pirazinila cada qual é substituída por R2e opcionalmente substituída por F, Cl ou Ci.4 alcóxi;
    R2 é escolhido a partir de:
    L~Ar e C-i.3 alcóxi, cada Ar e C-1..3 aícóxi é opcionalmente substituído por F, Cl, Cw alquila, R3-S(O)r, -CN, -C(O)-NH(R3) e Ci.3 alcóxi;
    L é um íigador escolhido a partir de uma ligação, O, >C(O), -CH2x -O-CHs-, -NH-, -NH-CHs-, -CH2-NH-, -CÇO-NH-CHr. -NH-C(O)NH-e-N(R3)~S(O)m-;
    Ar é fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, benzoxazoiila, índolila, isoindolila, benzofuraniia, benzimidazolila, benzoti
  4. 4/35 azólila, piperídinila, piperazinila ou pirrolidinila ou um sal farmaceutícamente aceitável do mesmo.
    4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que
    Cy é feníla ou piridinila, cada qual é substituída por R2 e opcionalmente substituída por F, Cl ou C-._2 alcóxi;
    R2 é escolhido a partir de:
    L-Ar e alcóxi, cada Ar e CV3 alcóxi é opcionalmente substituído por F, Cl, CM aiquíla, CH3-S(Ó)2-, -CN, -C(O)-NH(R3) e alcóxi;
    L é um íigador escolhido a partir de uma ligação, O, >C(O), -CH2-, -O-CH2-, -NH-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)NH-S-N(R3>S(OM
    Ar é feníla, piridinila, piridazínila, pirlmidinlla, pirazínlla, benzoxazolíla, indolila, isoindolila, benzofuranila, benzimidazolila, benzotiazoíila ou piperídinila, ou um sal farmaceutícamente aceitável do mesmo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que
    Cy é feníla ou piridinila, cada qual é substituída por R2 e opcionalmente substituída por F, Cl ou CX alcóxi;
    R2 é escolhido a partir de:
    L-Ar e Ci..3 alcóxi, cada Ar e alcóxi é opcionalmente substituído por F, Cl, CM aiquíla, CH3-S(O)2-, -CN, -C(O)-NH(CH3) e C-f.2 alcóxi;
    L é um íigador escolhido a partir de uma ligação, O, >C(O), -CH2-, -O-CH2-, -NH-, -NH~CH2-, -CH2-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)NH-e-N(H)-S(O)2-;
    Ar é feníla, piridinila, benzoxazolila ou piperídinila ou um sal farmaceutícamente aceitável do mesmo.
    5/35
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que
    X-í é um lígador escolhido a partir de uma ligação e -(CH2)n-;
    ¥ é escolhido a partir de:
    um espirocicio escolhido a partir de
    um heterociclo escolhido a partir de piperidinila e pirrolidiniía;
    e fenila cada heterociclo ou fenila substituído por um R4;
    R4é
    em que R$ não pode ser hidrogênio
    9v o m t Η l ou cada R4 é opcionalmente halogenado;
    cada R5 é índependentemente escolhido dentre hidrogênio, Cí-3 alquila, halo C<„3 alquiía, alquílC ;_3 alcóxi, -CH2-heterociclo e heterociclo cada heterociclo opcionalmente substituído por F, Cl, OH e CH3-S(O)2- e cada heterociclo escolhido a partir de pirrolidiniia, piperidinila, morfolinila e 1,4-oxazepano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que
    X-ι é um lígador escolhido a partir de uma ligação e ~(CH2)n-;
    6/35
    Y é escolhido a partir de:
    um espirooíclo escolhido a partir de
    um heterociclo escolhido a partir de píperidiníla e pirrolidiniía;
    e feniia cada heterociclo ou fenila substituído por um R4;
    R4 é
    cada R5 é independentemente escolhido dentre hidrogênio, Ci_3 aíquda, -CF3, C·^ alquilC^ alcóxi, -CH2-heterociclo e heterociclo cada heterociclo opcionalmente substituído por F, Cl, OH e Ch! 3-S(O)2e cada heterociclo escolhido a partir de pirrolidinila, piperidiniIa e 1,4oxazepano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
    7/35
    8/35
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que
    X-Y =
    9/35
    ou um saí farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que
    Anel A é:
    ceuticamente aceitável do mesmo
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que
    Anel A é:
    10/35
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que
    Anel A é:
    NH, / y
    A 7'
    S^N ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que
    Anel A é :
    :h2n
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que
    Bé
    L-Ar;
    L é um ligador escolhido a partir de uma ligação, O, e -O(8H2)r; i n é 1-3;
    11/35
    Ar é carboddo ou heterodclo;
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracteri- zado pelo fato de que
    Ar é C3.5 cidoaiquila ou tetra-hídrofuranila;
    π = 1.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracteri- zado pelo fato de que
    L-Ar ê!
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que
    R2 é:
    , -OCH2CH3, -OCH2CH2CH31 -OCH3, -OCF3 ou -OCH2CF3.
  18. 18. Composto, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir de:
    12/35
    13/35
    14/35
    15/35
    16/35
    17/35
    18/35
  19. 19/35
  20. 20/35
  21. 21/35
  22. 22/35
  23. 23/35
  24. 24/35
  25. 25/35
    ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
    19. Composto, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir de:
  26. 26/35
  27. 27/35
  28. 28/35
  29. 29/35
  30. 30/35
  31. 31/35
  32. 32/35
  33. 33/35
  34. 34/35
  35. 35/35
    ou os saís farmaceutícamente aceitáveis do mesmo.
    20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    21. Método de tratar uma doença escolhida a partir de artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, asma, riníte alérgica, eczema alérgico, linfoma de célula B, esclerose múltipla, artrite reumatoide juvenil, artrite ídiopátíca juvenil, doença intestinal ínflamatóría, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite psoriátíca, espondilite ancilosante e uveíte, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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