CN105646318A - 一种2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法 Download PDF

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于凌波
马汝建
尚慕宏
袁晓斌
张金保
邱继平
刘洋
邢少廷
于涵
张磊
周平
蒋天琪
刘祥伟
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Abstract

本发明涉及一种2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，首先由化合物<b>1</b>和甲基黄酰氯在碱性条件下反应，得到化合物<b>2</b>，然后与氰化钠反应生成化合物<b>3</b>，接着化合物<b>3</b>在碱性条件下反应最终化合物<b>4</b><b>；</b>反应式如下：

Description

一种2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及的化合物2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法。
背景技术
化合物2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸(CAS：1211526-53-2)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸这个物质虽有报道，但文献中对该化合物的合成方法鲜有报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法，本发明分三步，首先由化合物1和甲基黄酰氯在碱性条件下反应，得到化合物2，然后与氰化钠反应生成化合物3，接着化合物3在碱性条件下反应最终化合物4；反应式如下：
。
本发明缩写的中文释义：Boc叔丁氧羰基；TLC薄层色谱法；Rf比移值，第一步反应溶剂为二氯甲烷，第二步反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，第三步反应溶剂为水或乙醇或其混合溶液。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，通过三步合成2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的方法，该方法路线短，收率可高达38.4%，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：将化合物1(5.0g,23.4mmol)和三乙胺(2.9g,28.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，然后0摄氏度滴加甲磺酰氯(3.22g,28.13mmol),滴加完毕，室温搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1,Rf=0.5)显示反应完毕。反应液用水淬灭,有机相用饱和氯化铵溶液洗涤,干燥旋干，得到化合物2（6.6g）,收率：100%。
将化合物2(6.6g,23.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL）中，然后再加入氰化钠(2.9g,58.6mmol），室温反应1h，向反应液中加水,水相用乙酸乙酯萃取数次，合并有机相，干燥并真空浓缩至干，得到化合物3(3.1g），收率62%。
将化合物3(2.0g，9.0mmol）溶解于乙醇(40mL)和水(40mL)中，然后加入氢氧化钾(2.0g,36.0mmol),室温搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1,Rf=0.0)显示反应完毕，然后真空浓缩掉大部分乙醇，然后用1N盐酸调节PH到3～4，水相用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干燥得到化合物4(1.3g)，收率62%。
1 DMSO，δ1.35(s,9H)2.22-2.37(m,4H)2.89(q,J=8.16Hz,1H)3.69-3.88(m,4H)12.10(s.,1H)。

Claims (4)

1.一种2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：首先由化合物1和甲基黄酰氯在碱性条件下反应，得到化合物2，然后与氰化钠反应生成化合物3，接着化合物3在碱性条件下反应最终化合物4；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法，其特征是：第一步反应溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法，其特征是，第二步反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法，其特征是，第三步反应溶剂为水、乙醇或其混合溶液。
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Non-Patent Citations (1)

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Title
DMYTRO S. RADCHENKO ET AL.: "Cyclobutane-Derived Diamines: Synthesis and Molecular Structure", 《J. ORG. CHEM.》 *

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