CN103274946A

CN103274946A - 抗肿瘤试剂4-碘-3-硝基苯甲酰胺的制备方法及关键中间体

Info

Publication number: CN103274946A
Application number: CN2013101702806A
Authority: CN
Inventors: 翟富民; 郭夏; 宋雪梅
Original assignee: Jiangsu Foolproof Creationism Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Foolproof Creationism Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2013-05-09
Filing date: 2013-05-09
Publication date: 2013-09-04

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种4-碘-3-硝基苯甲酰胺的制备方法，步骤如下：在有机溶剂中，化合物I与氰化亚铜发生腈基化反应得到中间体II；将制得的中间体II进行重氮化-碘代-消除反应，得到中间体III；中间体III水解得到目标化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺。

Description

抗肿瘤试剂4-碘-3-硝基苯甲酰胺的制备方法及关键中间体

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及4-碘-3-硝基苯甲酰胺的制备方法及其关键中间体。

背景技术

4-碘-3-硝基苯甲酰胺，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，作为抗肿瘤试剂，目前处于临床研究阶段。具有良好的临床前景。

目前其主要制备方法如下：

主要缺点是反应的选择性差，收率低，纯度低。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种4-碘-3硝基苯甲酰胺新的制备方法，该方法能明显改进4-碘-3-硝基苯甲酰的产率和质量。

具体步骤如下：

(1)在有机溶剂中，化合物I与氰化亚铜发生腈基化反应得到中间体II；

(2)将步骤(1)制得的中间体II进行重氮化-碘代-消除反应，得到中间体III；

(3)将步骤(2)制得的中间体III水解得到目标化合物TM。

其中，化合物I为4-溴-2-硝基苯胺。

化合物II为4-腈基-2-硝基苯胺。

化合物III为4-碘-3-硝基苯腈。

化合物TM为4-碘-3硝基苯甲酰胺。

步骤(1)、步骤(2)或步骤(3)的反应温度为-50～160℃。

步骤(1)、步骤(2)或步骤(3)中的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、吡啶、乙腈、甲醇、乙醇、水中的一种或多种。

步骤(1)中化合物I与氰化亚铜的摩尔比为1∶1.2。

步骤(2)中化合物II与III与亚硝酸钠、碘化钾的摩尔比为1∶1.5∶2。

步骤(3)中的水解试剂为硫酸或盐酸。

优选下述条件：步骤(1)的反应温度为较佳的为-15～160℃，更佳的为80～90℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～22h，更佳的为5～6h。所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、丙酮、甲醇和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选N，N-二甲基甲酰胺；溶剂的用量为化合物I的1～12倍，更佳的为8～10倍(此处的比例为体积质量比)。

步骤(2)可采用重氮化消除反应，优选下述条件：化合物II在亚硝酸钠、盐酸、碘化钾的作用下，进行重氮化反应，反应的温度较佳的为20～150℃，更佳的为20～30℃；反应的时间较佳的为以检测反应完全为止，一般为2～24h，优选2～10h。所述的溶剂为水；溶剂的用量为化合物III的10～15倍，更佳的为10～12倍。

步骤(3)为化合物III在酸存在的条件下进行水解反应，反应的温度较佳的为-15～160℃，更佳的为80～90℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为3～10h，优选5～6h。

本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。

本发明所用的试剂和原料均市售可得。

本发明的有益效果在于提供了一种4-碘-3-硝基苯甲酰胺新的制备方法，该制备方法能明显提高产品的产率和纯度。

实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1：4-腈基-2-硝基苯胺(化合物II)的制备。

于500ml三口烧瓶中，加入21.6g(0.1mol)化合物I、氰化亚铜10克(0.12mol)，200mlDMF，搅拌，升温至60℃反应5h，TLC点样检测，显示反应完毕，冷却至室温，蒸馏，去除溶剂，得到残留物，乙酸乙酯提取(20ml×3)，减压蒸馏，乙醇重结晶，得到微红色固体14.5g，收率：70.2％。

MS(+1)：164。

1HNMR：d(ppm，CDCl3)，8.19(s，1H)，7.64-7.65(d，1H)，6.92-6.93(d，1H)，4.237-4.24(br，2H)。

实施例2：4-碘-3-硝基苯腈(化合物III)的制备

向一2L三口瓶中加入32.6g中间体II(0.2mol)，蒸馏水540mL，浓盐酸50mL，机械搅拌，冰浴降温至0-5℃，反应液为黄色浆状。将20.7g亚硝酸钠(0.3mol)溶于230mL水中，缓慢滴加入上述反应体系中，有部分固体溶解，控制体系内温度0-5℃，继续搅拌加毕，控温反应3h。抽滤，得到黄色固体和滤液，将滤液转至3L三口瓶中。将66g碘化钾(0.4mol)溶于148mL水中，缓慢滴加到反应体系中，产生大量气泡加毕，继续搅拌2h，抽滤，得橙红色滤饼，于60℃鼓风干燥至恒重，得橙红色固体47.6g，收率86.8％。

MS(+1)：275。

1HNMR：d(ppm，CDCl3)，8.21(s，1H)，8.02-8.03(d，1H)，7.67-7.68(d，1H)。

实施例3：4-碘-3-硝基苯甲酰胺(化合物TM)的制备

于250ml三口烧瓶中，加入27.5g(0.1mmol)化合物III、200ml浓盐酸，搅拌，升温至80℃反应5h，TLC点样检测，显示反应完毕，冷却至室温，析出固体，抽滤，真空干燥，得到白色固体26.3g，收率：90.1％。

MS(+1)：293。

HNMR：d(ppm，CDCl3)，8.65(s，1H)，8.11-8.12(d，1H)，8.08-8.09(d，1H)，6.12-6.13(s，2H)。

Claims

1.一种4-碘-3-硝基苯甲酰胺的制备方法，包含以下步骤：

(3)将步骤(2)制得的中间体III水解得到目标化合物TM。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)的反应温度为-50～160℃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)中的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、吡啶、乙腈、甲醇、乙醇、水中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物I与氰化亚铜的摩尔比为1∶1.05～1∶1.5。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的碘化反应是进行重氮化-消除反应得到的。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中化合物III与亚硝酸钠、KI的摩尔比为1∶1.5∶2。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中水解试剂为硫酸、盐酸。

8.根据权利要求1所述的制备方法，关键中间III体用于制备4-碘-3硝基苯甲酰胺以及其它抗肿瘤药物。