CN106366012A - 一种制备4‑碘‑3‑硝基苯甲酰胺的方法 - Google Patents

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赵绪亮
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马腾
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    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药4‑碘‑3‑硝基苯甲酰胺的制备方法，本方法以4‑碘‑3‑硝基苯甲酸甲酯为原料，与氨气或氨水发生胺解反应制备4‑碘‑3‑硝基苯甲酰胺，反应条件温和，操作简便，收率高于80﹪，纯度(HPLC)不低于99.5﹪。

Description

一种制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药4-碘-3-硝基苯甲酰胺的制备方法。
背景技术
本发明涉及的是一种具有PARP-1抑制活性的新型抗肿瘤药，药物名称为iniparib(BSI-201)，化学名称4-碘-3-硝基苯甲酰胺，结构式如(Ⅰ)所示。
该药物通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞发生凋亡，可用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌等肿瘤疾病，并且可增强放疗及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。Ⅲ期临床研究结果显示，加用iniparib(BSI-201)可使中位无进展生存期显著增加。
在现有技术中，关于4-碘-3-硝基苯甲酰胺化学合成的文献资料较少，专利US5670518实施例的制备中提供了一种利用4-碘-3-硝基苯甲酸制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺的方法。以4-碘-3-硝基苯甲酸(Ⅱ)为原料，与氯化亚砜反应制得相应的酰氯(Ⅲ)后，再与浓氨水反应得到4-碘-3-硝基苯甲酰胺(Ⅰ)，反应式如下：
该方法以4-碘-3-硝基苯甲酸(Ⅱ)为原料，以DMF为溶剂，与氯化亚砜反应制得酰氯(Ⅲ)后，向氨水滴加酰氯(Ⅲ)，反应完成后向反应瓶中加入冰水，析出固体，抽滤，用冷水淋洗即得到粗品，粗品用乙腈重结晶。该方法使用具有强烈腐蚀性和刺激性的氯化亚砜。生成的中间体酰氯(Ⅲ)不稳定，且酰氯与氨水反应时放出大量的氯化氢气体和氨气，反应剧烈，需低温进行。该方法使用具有强烈腐蚀性的氯化亚砜，反应剧烈，使反应难以控制，易发生副反应引入杂质，影响产品含量。且该路线使用DMF作溶剂，DMF沸点高，难以回收利用，对环境造成的污染大。后处理时加入大量的水，而产物4-碘-3-硝基苯甲酰胺可溶于热水，在冷水中也有部分溶解，因此造成产物的损失，导致收率降低，该路线的总收率为40.6﹪。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺的改进方法，以克服现有技术反应难于控制易于发生副反应引入杂质，影响产品含量，产品收率低的不足，本发明以4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯为原料发生胺解反应制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺，因为苯环上连有-I和-NO2这两个吸电子基团，使4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯的酯键更容易断裂，与氨的交换反应比苯环上没有吸电子基团的芳香酯类更容易发生，因而反应条件温和，操作简便，收率和纯度都有较大的提高。
本发明技术方案如下：
将4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯溶在溶剂中，向反应瓶中通氨气或加入氨水发生胺解反应得到4-碘-3-硝基苯甲酰胺粗品，粗品重结晶得到4-碘-3-硝基苯甲酰胺纯品，反应方程式为：
反应温度为10～35℃，优选10～25℃，特别优选15～25℃。该反应在室温下即可进行，无需升温或降温，操作简单且节约能源、降低了成本。
反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或几种。优选溶剂为甲醇或乙醇。4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯与溶剂的比例为1g:5～15mL，与现有技术所使用的溶剂DMF相比，这两种溶剂价格便宜，毒性低，容易回收利用，对环境造成的污染较小。
TLC监测反应进程确定反应终点，展开剂体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:1。反应结束后，后处理简单。以4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯与氨气反应时，将溶剂直接蒸干即可得到4-碘-3-硝基苯甲酰胺粗品。与氨水反应时，将反应液用合适的溶剂例如乙醚、乙酸乙酯等提取后再蒸干即可得到粗品。
粗品用乙醇或乙腈重结晶，可得到纯品，粗品与重结晶溶剂的比例为1g:3～10mL，优选1g:5～10mL。
本发明方法制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺(Ⅰ)的收率高于80﹪，纯度(HPLC)不低于99.5﹪。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
将3.7g 4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯、30mL甲醇投入反应瓶中，35℃搅拌，通氨气，TLC监测反应进程，展开剂体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:1。反应完成后，将反应液蒸干得3.3g黄色固体粗品。粗品用19.8mL乙醇重结晶，抽滤，得黄色晶体，真空干燥得3.0g 4-碘-3-硝基苯甲酰胺，HPLC纯度99.75﹪，收率85.2﹪。
实施例2
将3.7g 4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯、42mL乙醇投入反应瓶中，20℃搅拌，通氨气，TLC监测反应进程，展开剂体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:1。反应完成后，将反应液蒸干得3.1g黄色固体粗品。粗品用31mL乙腈重结晶，抽滤，得黄色晶体。真空干燥得2.9g 4-碘-3-硝基苯甲酰胺，HPLC纯度99.86﹪，收率82.4﹪。
实施例3
将10g 4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯、120mL叔丁醇投入反应瓶中，加入50mL氨水(25﹪～28﹪)，25℃搅拌反应，TLC监测反应进程，展开剂体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:1，反应完成后，以200mL乙酸乙酯提取，提取液蒸干得8.6g黄色固体粗品，粗品用85mL乙醇重结晶，得黄色晶体。真空干燥得8.1g 4-碘-3-硝基苯甲酰胺，HPLC纯度99.65﹪，收率85.2﹪。
实施例4
将10g 4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯、100mL甲醇投入反应瓶中，加入50mL氨水(25﹪～28﹪)，25℃搅拌反应。TLC监测反应进程，展开剂体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:1，反应完成后，以200mL乙酸乙酯提取后蒸干，得8.4g黄色固体粗品。粗品用75mL乙醇重结晶，得黄色晶体。真空干燥得7.8g 4-碘-3-硝基苯甲酰胺，HPLC纯度99.73﹪，收率82.0﹪。

Claims (10)

1.一种制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺的方法，步骤如下：
将4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯溶在溶剂中，向溶解液中通氨气或加入氨水发生胺解反应得到4-碘-3-硝基苯甲酰胺粗品，粗品重结晶得到4-碘-3-硝基苯甲酰胺纯品，反应式为：
2.根据权利要求1所述的制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺的方法，其特征在于溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺的方法，其特征在于所用溶剂为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1所述的制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺的方法，其特征在于4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯与溶剂的比例为1g:5～15mL。
5.根据权利要求1所述的制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺的方法，其特征在于反应终点用TLC监测控制，展开剂体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:1。
6.根据权利要求1所述的制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺的方法，其特征在于反应的温度为15～25℃。
7.根据权利要求1所述的制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺的方法，其特征在于粗品重结晶使用的重结晶溶剂为乙醇或乙腈。
8.根据权利要求1所述的制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺的方法，其特征在于粗品重结晶中粗品与重结晶溶剂的比例为1g:3～10mL。
9.根据权利要求1所述的制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺的方法，其特征在于粗品重结晶中粗品与重结晶溶剂的比例为1g:5～10mL。
10.根据权利要求1所述的制备4-碘-3-硝基苯甲酰胺的方法，其特征在于所用氨水浓度为25﹪～28﹪。
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