CN103896859A - 合成胞嘧啶的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成胞嘧啶的工艺，工艺如下：以3-羟基丙烯腈化合物及O-甲基异脲化合物或S-甲基异硫脲化合物或S-乙基异硫脲化合物或S-苄基异硫脲化合物为原料；制备时，将催化剂及有机溶剂投入反应釜中搅拌后，再投入原料；升温到50～90℃反应8～12小时；蒸出溶剂，得到中间体；向中间体中加入浓盐酸，升温至70～100℃保温1～2小时；加入水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加氢氧化钠溶液调节pH为7～7.5，冷却至10～15℃；冷却后过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶。优点是：本发明工艺步骤简单、生产周期短且成本低；而且本发明原料转化率高，合成的产品质量好、收率高，适合工业化生产。

Description

合成胞嘧啶的工艺
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，尤其是涉及一种合成胞嘧啶的工艺。
背景技术
胞嘧啶即4-氨基-2-羟基嘧啶，是核酸中嘧啶型碱基之一，也是精细化工、农药和医药的重要中间体；尤其在医药领域主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定，抗癌药物吉西他滨、依诺他滨以及5-氟胞嘧啶等。现有的胞嘧啶的合成方法主要包括官能团转化法和Pinner合成法；官能团转化法是以2-巯基-6-嘧啶酮为原料合成胞嘧啶，或者以尿嘧啶或2，4-二硫嘧啶为底物，经水解等过程合成胞嘧啶；这种合成方法存在操作繁琐、生产周期长、产生的副产物多并对环境污染严重等缺点；Pinner合成法是以3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈为原料合成胞嘧啶，这种是目前工业化生产胞嘧啶的主要方法，3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈一般通过乙腈在醇钠作用下与CO反应生成3-羟基丙烯腈钠盐，再与盐酸醇溶液反应合成的；但是，用这种方法生产的胞嘧啶其原料价格较贵，而且总收率比较低；因此有必要予以改进。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术存在的不足，提供一种合成胞嘧啶的工艺，其具有工艺步骤简单，原料转化率高、生产周期短，生产安全性好且适合工业化大规模连续生产的特点。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种合成胞嘧啶的工艺，其工艺步骤如下：以3-羟基丙烯腈化合物及O-烃基异脲化合物或S-烃基异硫脲化合物为原料；制备时，先将催化剂及有机溶剂投入反应釜中，搅拌均匀后，依次投入3-羟基丙烯腈化合物及O-烃基异脲化合物或S-烃基异硫脲化合物；升温到50～90℃并环合反应8～12小时得到环合反应液；蒸出环合反应液中的溶剂，得到中间体；向中间体中加入浓盐酸，升温至70～100℃并保温1～2小时；加入水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至10～15℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶。
所述3-羟基丙烯腈化合物与O-烃基异脲化合物或S-烃基异硫脲化合物的摩尔比为1:0.55～1.25。
所述3-羟基丙烯腈化合物与催化剂的摩尔比为1:2.2～2.75。
所述3-羟基丙烯腈化合物为3-羟基丙烯腈钠盐或3-羟基丙烯腈钾盐；所述O-烃基异脲化合物为O-甲基异脲硫酸盐、O-甲基异脲硫酸单甲酯盐、O-甲基异脲盐酸盐、O-甲基异脲溴化氢盐或O-甲基异脲碘化氢盐中的任意一种；所述S-烃基异硫脲化合物为S-甲基异硫脲硫酸盐、S-甲基异硫脲硫酸单甲酯盐、S-甲基异硫脲盐酸盐、S-甲基异硫脲溴化氢盐、S-甲基异硫脲碘化氢盐或S-乙基异硫脲硫酸盐、S-乙基异硫脲硫酸单乙酯盐、S-乙基异硫脲盐酸盐、S-乙基异硫脲溴化氢盐、S-乙基异硫脲碘化氢盐或S-苄基异硫脲盐酸盐、S-苄基异硫脲溴化氢盐、S-苄基异硫脲碘化氢盐中的任意一种。
所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯或二甲苯中的任意一种。
本发明的合成方程式如下：
Figure BDA0000481117260000031
其中，I为3-羟基丙烯腈化合物，M1=Na或K；II为O-烃基异脲化合物或S-烃基异硫脲化合物，其中，X=O或S，R=CH3、C2H5或C6H5CH2，M2为H2SO4、CH3OSO3H、C2H5OSO3H、HCl、HBr或HI；III为中间体。
本发明和现有技术相比所具有的优点是：本发明中的3-羟基丙烯腈化合物可直接进行环合反应，减少了其与盐酸醇溶液反应生成3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈这一步骤，让工艺更加简单，生产周期更短且成本更低，大大降低了劳动操作与能耗；3-羟基丙烯腈化合物替代3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈不但降低了反应温度、缩短了反应时间且反应条件更温和，即使在伯醇中也可以很好的进行环合反应；采用O-烃基异脲化合物或S-烃基异硫脲化合物替代尿素或硫脲进行环合反应，其生产安全性好，收率更稳定；本发明的原料转化率高，后处理方便，收率高达91%，HPLC＞99.0%，适合工业化生产。
具体实施方式
以下所述仅为本发明的较佳实施例，并不因此而限定本发明的保护范围。
实施例1：一种合成胞嘧啶的工艺，其工艺步骤如下：将甲醇钠（35.7g，0.66mol）与270mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次投入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和O-甲基异脲硫酸盐（40.6g，0.165mol）；升温至60℃并环合反应12小时得到环合反应液；在常压下蒸出甲醇，得到中间体，再往中间体中加入95mL浓盐酸，升温至70℃并保温2小时；保温后再往溶液中加入60mL水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至10℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶29.8g，收率89.4%，HPLC含量99.3%。
实施例2：将甲醇钠（44.6g，0.825mol）与270mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次投入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和O-甲基异脲硫酸单甲酯盐（69.8g，0.375mol）；升温至60℃并环合反应10小时得到环合反应液；在常压下蒸出甲醇，得到中间体，再往中间体中加入105mL浓盐酸，升温至90℃并保温1小时；保温后再往溶液中加入50mL水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至10℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.2g，收率90.6%，HPLC含量99.1%。
实施例3：将甲醇钠（35.7g，0.66mol）与270mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次投入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和S-甲基异硫脲硫酸盐（45.9g，0.165mol）；升温至60℃并环合反应12小时得到环合反应液；在常压下蒸出甲醇，得到中间体；再往中间体中加入95mL浓盐酸，升温至90℃并保温1小时；保温后再往溶液中加入60mL水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至10℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.0g，收率90.0%，HPLC含量99.2%。
实施例4：将甲醇钠（40.5g，0.75mol）与270mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次投入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和S-甲基异硫脲碘化氢盐（78.5g，0.36mol）；升温至60℃并环合反应10小时得到环合反应液；在常压下蒸出甲醇，得到中间体；再往中间体中加入100mL浓盐酸，升温至90℃并保温1小时；保温后再往溶液中加入60mL水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至10℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.3g，收率90.9%，HPLC含量99.0%。
实施例5：将甲醇钠（35.7g，0.66mol）与270mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次投入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和S-乙基异硫脲盐酸盐（50.6g，0.36mol）；升温至60℃并环合反应12小时得到环合反应液；在常压下蒸出甲醇，得到中间体；再往中间体中加入100mL浓盐酸，升温至90℃并保温1小时；保温后再往溶液中加入60mL水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至10℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶29.9g，收率89.7%，HPLC含量99.2%。
实施例6：将甲醇钠（40.5g，0.75mol）与270mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次投入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和S-苄基异硫脲溴化氢盐（89.0g，0.36mol）；升温至60℃并环合反应10小时得到环合反应液；在常压下蒸出甲醇，得到中间体；再往中间体中加入100mL浓盐酸，升温至90℃并保温1小时；保温后再往溶液中加入60mL水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至10℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.2g，收率90.6%，HPLC含量99.0%。
实施例7：将乙醇钠（51.0g，0.75mol）与270mL乙醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次投入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和O-甲基异脲硫酸单甲酯盐（67.0g，0.36mol）；升温至70℃并环合反应10小时得到环合反应液；在常压下蒸出乙醇，得到中间体；再往中间体中加入100mL浓盐酸，升温至100℃并保温1小时；保温后再往溶液中加入60mL水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至10℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.1g，收率90.3%，HPLC含量99.1%。
实施例8：将异丙醇钠（61.6g，0.75mol）与270mL异丙醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次投入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和O-甲基异脲硫酸单甲酯盐（67.0g，0.36mol）；升温至70℃并环合反应8小时得到环合反应液；在常压下蒸出异丙醇，得到中间体；再往中间体中加入100mL浓盐酸，升温至100℃并保温1小时；保温后再往溶液中加入60mL水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至10℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.4g，收率91.2%，HPLC含量99.2%。
实施例9：将叔丁醇钠（63.4g，0.66mol）与270mL叔丁醇投入反应釜中并搅拌均匀；依次投入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和O-甲基异脲硫酸单甲酯盐（61.4g，0.33mol）；升温至50℃并环合反应8小时得到环合反应液；在常压下蒸出叔丁醇，得到中间体；再往中间体中加入95mL浓盐酸，升温至100℃并保温1小时；保温后再往溶液中加入60mL水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至10℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.4g，收率91.2%，HPLC含量99.1%。
实施例10：将叔丁醇钾（74.1g，0.66mol）与300mL甲苯投入反应釜中并搅拌均匀；依次投入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和O-甲基异脲硫酸单甲酯盐（61.4g，0.33mol）；升温至90℃并环合反应8小时得到环合反应液；减压蒸出甲苯，得到中间体；再往中间体中加入95mL浓盐酸，升温至100℃并保温1小时；保温后再往溶液中加入60mL水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至15℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.2g，收率90.6%，HPLC含量99.1%。
实施例11：将叔丁醇钾（74.1g，0.66mol）与300mL二甲苯投入反应釜中并搅拌均匀；依次投入3-羟基丙烯腈钠盐（27.3g，0.3mol）和O-甲基异脲硫酸单甲酯盐（61.4g，0.33mol），升温至90℃并环合反应8小时得到环合反应液；减压蒸出二甲苯，得到中间体；再往中间体中加入95mL浓盐酸，升温至100℃并保温1小时；保温后再往溶液中加入60mL水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至15℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.1g，收率90.3%，HPLC含量99.0%。
实施例12：将叔丁醇钾（74.1g，0.66mol）与300mL甲苯投入反应釜中并搅拌均匀；依次投入3-羟基丙烯腈钾盐（32.1g，0.3mol）和O-甲基异脲硫酸单甲酯盐（61.4g，0.33mol）；升温至90℃并环合反应8小时得到环合反应液；减压蒸出甲苯，得到中间体；再往中间体中加入95mL浓盐酸，升温至100℃并保温1小时；保温后再往溶液中加入60mL水进行热过滤，把所得的滤液冷却至室温；向滤液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至15℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶30.0g，收率90.0%，HPLC含量99.0%。
使用本发明制备胞嘧啶，其制备的工艺步骤更简单、生产周期短、成本低，且大大降低了劳动操作与能耗；而且本发明原料转化率高，合成的产品质量好、收率高，适合工业化生产。

Claims (5)

1.一种合成胞嘧啶的工艺，其特征在于：其工艺步骤如下：以3-羟基丙烯腈化合物及O-烃基异脲化合物或S-烃基异硫脲化合物为原料；制备时，先将催化剂及有机溶剂投入反应釜中，搅拌均匀后，依次投入3-羟基丙烯腈化合物及O-烃基异脲化合物或S-烃基异硫脲化合物；升温到50～90℃并环合反应8～12小时得到环合反应液；蒸出环合反应液中的溶剂，得到中间体；向中间体中加入浓盐酸，升温至70～100℃并保温1～2小时；加入水进行热过滤，把得到的滤液冷却至室温；向滤液中滴加氢氧化钠溶液调节pH值，当pH为7～7.5时，冷却至10～15℃；冷却后进行过滤、水洗，烘干后即可得到胞嘧啶。
2.根据权利要求1所述的合成胞嘧啶的工艺，其特征在于：所述3-羟基丙烯腈化合物与O-烃基异脲化合物或S-烃基异硫脲化合物的摩尔比为1:0.55～1.25。
3.根据权利要求2所述的合成胞嘧啶的工艺，其特征在于：所述3-羟基丙烯腈化合物与催化剂的摩尔比为1:2.2～2.75。
4.根据权利要求3所述的合成胞嘧啶的工艺，其特征在于：所述3-羟基丙烯腈化合物为3-羟基丙烯腈钠盐或3-羟基丙烯腈钾盐；所述O-烃基异脲化合物为O-甲基异脲硫酸盐、O-甲基异脲硫酸单甲酯盐、O-甲基异脲盐酸盐、O-甲基异脲溴化氢盐或O-甲基异脲碘化氢盐中的任意一种；所述S-烃基异硫脲化合物为S-甲基异硫脲硫酸盐、S-甲基异硫脲硫酸单甲酯盐、S-甲基异硫脲盐酸盐、S-甲基异硫脲溴化氢盐、S-甲基异硫脲碘化氢盐或S-乙基异硫脲硫酸盐、S-乙基异硫脲硫酸单乙酯盐、S-乙基异硫脲盐酸盐、S-乙基异硫脲溴化氢盐、S-乙基异硫脲碘化氢盐或S-苄基异硫脲盐酸盐、S-苄基异硫脲溴化氢盐、S-苄基异硫脲碘化氢盐中的任意一种。
5.根据权利要求1或4所述的合成胞嘧啶的工艺，其特征在于：所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯或二甲苯中的任意一种。
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